JP2001019656A - ベンゾ［ａ］アントラセン−１，７，１２−トリオン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 抗ヘリコハ゛クター・ヒ゜ロリ剤の提供。 【解決手段】 抗ヘリコハ゛クター・ヒ゜ロリ活性を有するベンゾ
［ａ］アントラセン−１，７，１２−トリオン誘導体又
はその塩。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は，医薬，殊に抗ヘリコハ
゛クター・ヒ゜ロリ剤として有用な新規なヘ゛ンソ゛[a]アントラセン-1,7,12
-トリオン化合物，その医薬並びにヘ゛ンソ゛[a]アントラセン-1,7,12-ト
リオン誘導体を有効成分とする抗ヘリコハ゛クター・ヒ゜ロリ剤に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】ヘリコハ゛クター・ヒ゜ロリは(Helicobacter pylori)
は，１９８３年に発見された病原性細菌であり，消化性
潰瘍（例えば胃潰瘍又は十二指腸潰瘍等），炎症（例え
ば胃炎等），胃カ゛ン等の消化管上部の疾患，MALT(mucosa
-associated lymphoid tissue)リンハ゜腫もしくは慢性心
疾患の背景病原因子と言われている。現在，ヘリコハ゛クター・ヒ゜
ロリ感染症の治療に関する研究は活発になされており，該
治療法としては，除菌を目的としたもの，再発防止を目
的としたもの等下記の如く多数報告されている。例え
ば，ヒ゛スマス，抗生物質，フ゜ロトンホ゜ンフ゜阻害剤(PPI)又は抗潰
瘍剤等の単剤投与若しくは前記薬物等を組み合わせた多
剤併用法(2剤併用，3剤併用)が挙げられる(内科，特
集，78巻1号，1996，南江堂)。しかしながら，上記治療
法は，例えば投与回数の頻度の多さ，常用量以上の大量
投与を要する場合があること，薬物投与による下痢・便
秘等の発症，耐性菌の発生等まだまだ解決しなければな
らない点が多い。従って，単独で利用可能な抗ヘリコハ゛クター・
ヒ゜ロリ作用を有する化合物の創製が熱望されている。一方
公知物Ochromycinone（Tetrahedron Letters， 16， 14
49-1452，1967），Tetrangomycin（J. Org. Chem. 31，
2920-2925， 1966）又はFujianmycin A（J. Antibio
t. 38， 513-515， 1985）が抗ヘリコハ゛クター・ヒ゜ロリ活性を有
することは現在まで何等示唆されていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は，優れた抗ヘリ
コハ゛クター・ヒ゜ロリ作用を有するヘ゛ンソ゛[a]アントラセン-1,7,12-トリオン
誘導体又はその塩及び該誘導体もしくはその塩からなる
医薬，またはOchromycinone，Tetrangomycin又はFujian
mycin Aを有効成分とする抗ヘリコハ゛クター・ヒ゜ロリ剤を提供す
ることを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記状況
下，天然に存在する多くの微生物が生産する物質につい
て鋭意検討した結果，ストレフ゜トミセス(Streptomyces)属に属
する微生物を培地に培養することによって，当該培地中
に抗ヘリコハ゛クター・ヒ゜ロリ活性を有する新規物質が生産されて
いることを見出し，当該物質を単離することにより本発
明を完成した。さらに公知物，Ochromycinone，Tetrango
mycin及びFujianmycin Aも生産されており，当該公知
物を検討した結果，抗ヘリコハ゛クター・ヒ゜ロリ活性を有すること
を見出した。即ち本発明は，(1) 下記式

【０００５】

【化３】 で示されるヘ゛ンソ゛[a]アントラセン-1,7,12-トリオン化合物又はその
塩，(2)上記(1)記載のヘ゛ンソ゛[a]アントラセン-1,7,12-トリオン化合
物又はその塩を有効成分とする医薬，又は(3)下記式

【０００６】

【化４】 で示されるヘ゛ンソ゛[a]アントラセン-1,7,12-トリオン誘導体からなる
群より選ばれたいずれかの化合物又はその塩を有効成分
とする抗ヘリコハ゛クター・ヒ゜ロリ剤である。

【０００７】

【発明の実施の形態】以下，本発明につき詳述する。本
発明ヘ゛ンソ゛[a]アントラセン-1,7,12-トリオン誘導体又はその塩はスト
レフ゜トミセス(Streptomyces)属に属する当該化合物生産菌を
栄養培地にて培養し，当該化合物を蓄積させた培養物か
ら常法によって得られる。当該化合物の製造方法におい
て使用する微生物は，ストレフ゜トミセス属に属し当該化合物の
生産を有する微生物であればいずれも用いることができ
る。このような微生物としては，例えば，鹿児島県屋久
島で採集された土壌から分離されたストレフ゜トミセス(Streptom
yces)属に属する放線菌ストレフ゜トミセスエスヒ゜ー (Streptomyces sp.) Q57219株を挙げることが
できる。菌株の菌学的性状は次の通りである。 [Q57219株の菌学的性質] １．形態 菌株は各種有機及び無機培地において良く生育し，基生
菌糸の色調はうす黄茶色を呈する。気菌糸は，イースト
・麦芽寒天培地，オートミール寒天培地及びスターチ・
無機塩寒天培地上で良く形成され，灰白色から灰色を呈
する。気菌糸はよく発達した基生菌糸上に着生し，単純
分岐で，その先端に最大５０個程度の胞子が連鎖し，成
熟に従って湾曲しコイル状になる。液体培養で基生菌糸
の断片化は見られない。電子顕微鏡による観察では，胞
子の形状は円筒〜楕円形，大きさは１．０〜１．９μｍ
×０．６〜１．２μｍで，その面造は平滑である。胞子
嚢，運動性胞子等の特殊な器官は観察されない。 ２．各種寒天培地上の性状 各種寒天培地上の性状は，下表１，２及び３に示すとお
りである。特に記載しない限り，28℃で21日間培養し，
常法にしたがって観察したものである。色調の記載につ
いては色の標準（日本色彩研究所）によった。

【０００８】

【表１】 （注）Ｇ：生育程度及び基生菌糸の色相，Ａ：気菌糸の
着生及びその色相 Ｓ：可溶性色素生理的性質

【０００９】

【表２】 （注j生育温度は各温度（5，10， 15， 20， 24， 28，
32， 37， 40，45， 50℃）で，7-21日までの観察結
果，ミルクに対す骰・pは37℃で3-21日までの観察結
果，それ以外は特に指摘のないかぎり，28℃で２週間後
の観察結果を示す。炭素源の資化性

【００１０】

【表３】 （注）＋ ：生育する，±：生育が疑わしい，−：生育
しない

【００１１】菌体成分の化学分析 Lechvalierらの方法(Lechvalier， MP. et al; PP277-3
38 in DIETZ，A et aled.， Actinomycete Taxonomy，
SIM Special Publication No. 6， 1980)に従い菌株の
酸加水分解物の分析を行った結果，LL-シ゛アミノヒ゜メリン酸が
検出された(細胞壁タイフ゜I)。 上記諸性状より，菌株はストレフ゜トミセス (Streptomyces) 属
に属する菌株と判断された。そこで，菌株をストレフ゜トミセス
エスヒ゜ー (Streptomyces sp.) Q57219と命名した。菌株は通
産省工業技術院生命工学工業技術研究所に受託番号FERM
P-17283号として寄託されている。また，微生物は人工
的に又は自然に変異を起こしやすいので，本発明におい
て用いられるストレフ゜トミセス エスヒ゜ー (Streptomyces sp.) Q5
7219株は，天然から分離された微生物の他に，これに紫
外線，X線，化学薬剤などで人工的に変異させたもの及
びそれらの天然変異株についても包含する。

【００１２】（製造法）本発明化合物及び本発明抗ヘリコハ
゛クター・ヒ゜ロリ剤の有効成分（以下本発明有効成分という）
はストレフ゜トミセス属に属し，本発明有効成分の生産を有する
微生物を培養することによって得られる。培養は一般微
生物の培養方法に準じて行われる。 培養に用いられる培地としては，ストレフ゜トミセス エスヒ゜ー (Str
eptomycessp.) Q57219株が利用する栄養源を含有する培
地であればよく，合成培地，半合成培地または天然培地
が用いられる。培地に添加する栄養物として公知のもの
を使用できる。培地の組成は，例えば炭素源としてはL-ア
ラヒ゛ノース，D-キシロース，D-ク゛ルコース，D-フラクトース，シュークロース，イノシト
ール，L-ラムノース，ラフィノース，D-マンニトール，マンノース，メリヒ゛オース，ラクト
ース，D-カ゛ラクトース，マルトース，トレハロース，サリシン，キサンチン，キチン，テ゛
ンフ゜ン，フ゛ト゛ウ糖，テ゛キストリン，ク゛リセリン，植物油等が挙げられ
る。窒素源としては肉エキス，ヘ゜フ゜トン，ク゛ルテンミール，綿実粕，
大豆粉，落花生粉，魚粉，コーンスチーフ゛リカー，乾燥酵母，酵
母エキス，塩化アンモニウム，硫酸アンモニウム，硝酸アンモニウム，尿酸そ
の他の有機，無機の窒素源が用いられる。また，金属塩
としては，ナトリウム，カリウム，マク゛ネシウム，カルシウム，亜鉛，鉄，コ
ハ゛ルトなどの硫酸塩，硝酸塩，炭酸塩，リン酸塩などが必要
に応じて添加される。さらに，必要に応じてメチオニン，システイ
ン，シスチン，チオ硫酸塩，オレイン酸メチル，ラート゛油，シリコン油，界面
活性剤などの生成促進化合物または消泡剤を添加するこ
ともできる。 また金属塩として，Na，K，Mg，Ca，Zn，Fe等の硫酸
塩，塩酸塩，硝酸塩，燐酸塩，炭酸塩等が必要に応じて
添加される。さらに必要に応じてハ゛リン，ロイシン，イソロイシン，ス
レオニン，フェニルアラニン，トリフ゜トファン，メチオニン，リシ゛ン，アルキ゛ニン，システ
イン，シスチン等の他，通常知られているアミノ酸類や，オレイン酸メ
チル，ラート゛油，シリコン油，界面活性剤等の抗生物質生成促進
化合物または消泡剤が適宜使用される。これらのもの以
外でも，該生産菌が利用し，本発明の新規抗生物質の生
産に役立つものであれば何れでも使用することができ
る。培養法としては，一般の抗生化合物の生産方法と同
様に行えばよく，その培養方法は固体培養でも液体培養
でもよい。

【００１３】液体培養の場合は静置培養，撹拌培養，振
盪培養等のいずれを実施してもよいが，特に通気撹拌培
養が好ましい。また，培養温度は生産菌が発育し，本発
明の化合物を生産する温度，すなわち15℃乃至37℃の範
囲で適宜変更出来るが，およそ25℃乃至30℃が好まし
い。培地のpHは4乃至9の範囲で適宜変更できるが，pH6乃
至8が好ましい。培養時間は種々の条件によって異なり，
1日乃至30日くらいである。培養物から目的化合物を採取
するには，微生物の生産する代謝産物に用いる通常の抽
出，分離，精製の手段が適宜利用される。培養物中の目
的化合物は培養物をそのままか，又は遠心分離あるいは
培養物に濾過助剤を加え濾過して得られた培養濾液ある
いは菌体に，メタノール，エタノール，アセトン,酢酸エチル，クロロホルム，ヘ゛
ンセ゛ン，トルエン等の有機溶媒を加えて抽出する。 また培養濾液あるいは上記抽出物を適宜の担体に接触さ
せ，濾液中の目的化合物を吸着させ，次いで適当な溶媒
で溶出する事により目的化合物を抽出する事ができる。
更に詳しく述べるならば，例えばアンハ゛ーライトXAD-2，タ゛イヤイ
オンHP20，タ゛イヤイオンCHP20Pまたはタ゛イヤイオンSP900のごとき多
孔性吸着樹脂に接触させて目的化合物を吸着させる。つ
いでメタノール，エタノール，アセトン，アセトニトリル等の有機溶剤と水の
混合液を用いて目的物を溶出させる。この時の溶媒の混
合比は，目的化合物が最も効率よく溶出しうる値にする
ことはいうまでもない。すなわち溶媒比率を低濃度より
段階的，または連続的に高濃度まで上げて行くことによ
り，目的化合物の含まれる比率の，より高い画分を得る
ことが出来る。

【００１４】つぎに上記の各操作法を用いて得られた目
的化合物含有画分は常用の吸着担体，例えば活性炭，アル
ミナ，シリカケ゛ル，セルロース等を担体に用いたカラムクロマトク゛ラフィーや，
シリカケ゛ル系ODS逆相担体等のカラムを用いた高速液体クロマトク゛ラフ
ィー(HPLC)や遠心液々分配クロマトク゛ラフィ-等の常法により，更
に純粋に分離精製することができる。 本発明有効成分は，塩基と塩を形成する。無機塩基若し
くは有機塩基との塩としてナトリウム，カリウム，マク゛ネシウム，カルシウ
ム，アルミニウムなど無機塩基，メチルアミン，エチルアミン，エタノールアミンな
どの有機塩基，リシ゛ン，オルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩等
を挙げることができる。 本発明有効成分は，不斉炭素原子を有するので立体異性
体が存在する。本発明にはこれら立体異性体をすべて包
含し，さらに水和物，各種溶媒和物等も含まれる。更
に，本発明には，結晶多形を有する物もあり，それらの
結晶形をすべて包含するものである。

【００１５】以下に本発明有効成分の製剤化法，投与方
法を詳述する。 本発明有効成分やその製薬学的に許容される塩の1種又
は2種以上を有効成分として含有する医薬組成物は，通
常用いられている製剤用の担体や賦形剤，その他の添加
剤を用いて，錠剤，散剤，細粒剤，顆粒剤，カフ゜セル剤，
丸剤，液剤，注射剤，坐剤，軟膏，付剤等に調製され，
経口的又は非経口的に投与される。 本発明有効成分のヒトに対する臨床投与量は適用される患
者の症状，体重，年令や性別等を考慮して適宜決定され
る。 本発明による経口投与のための固体組成物としては，錠
剤，散剤，顆粒剤等が用いられる。このような固体組成
物においては，一つ又はそれ以上の活性化合物が，少な
くとも一つの不活性な希釈剤，例えば乳糖，マンニトール，フ゛
ト゛ウ糖，ヒト゛ロキシフ゜ロヒ゜ルセルロース，微結晶セルロース，テ゛ンフ゜ン，ホ゜リ
ヒ゛ニルヒ゜ロリト゛ン，メタケイ酸アルミン酸マク゛ネシウムと混合される。組成
物は，常法に従って，不活性な希釈剤以外の添加剤，例
えばステアリン酸マク゛ネシウムのような潤滑剤や繊維素ク゛リコール酸カル
シウムのような崩壊剤，ラクトースのような安定化剤，溶解補助
剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ
糖，セ゛ラチン，ヒト゛ロキシフ゜ロヒ゜ルセルロース，ヒト゛ロキシフ゜ロヒ゜ルメチルセルロース
フタレートなどの糖衣または胃溶性あるいは腸溶性化合物のフ
ィルムで被膜してもよい。

【００１６】経口投与のための液体組成物は，薬剤的に
許容される乳濁剤，溶液剤，懸濁剤，シロッフ゜剤，エリキシル剤
等を含み，一般的に用いられる不活性な希釈剤，例えば
精製水，エチルアルコールを含む。この組成物は不活性な希釈剤
以外に溶解補助剤，湿潤剤，懸濁剤のような補助剤，甘
味剤，風味剤，芳香剤，防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては，無菌の水性又は非
水性の溶液剤，懸濁剤，乳濁剤を包含する。水性の溶液
剤，懸濁剤の希釈剤としては，例えば注射剤用蒸留水及
び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤，懸濁剤の
希釈剤としては，例えばフ゜ロヒ゜レンク゛リコール，ホ゜リエチレンク゛リコー
ル，オリーフ゛油のような植物油，エチルアルコールのようなアルコール
類，ホ゜リソルヘ゛ート80(商品名)等がある。このような組成物
は，さらに等張化剤，防腐剤，湿潤剤，乳化剤，分散
剤，安定化剤(例えば，ラクトース)，溶解補助剤のような添
加剤を含んでもよい。これらは例えばハ゛クテリア保留フィルターを
通す濾過，殺菌剤の配合又は照射によって無菌化され
る。これらは又無菌の固体組成物を製造し，使用前に無
菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもで
きる。

【００１７】本発明有効成分の溶解性が低い場合には，
可溶化処理をしてもよい。可溶化処理としては，医薬製
剤に適用できる公知の方法，例えば界面活性剤(ホ゜リオキシエ
チレン硬化ヒマシ油類，ホ゜リオキシエチレンソルヒ゛タン高級脂肪酸エステル類，
ホ゜リオキシエチレンホ゜リオキシフ゜ロヒ゜レンク゛リコール類，ショ糖脂肪酸エステル類
等)を添加する方法，薬物と可溶化剤例えば高分子(ハイト゛
ロキシフ゜ロヒ゜ルメチルセルロース(HPMC)，ホ゜リヒ゛ニルヒ゜ロリト゛ン(PVP)，ホ゜リエ
チレンク゛リコール(PEG)等の水溶性高分子，カルホ゛キシメチルエチルセルロース
(CMEC)，ハイト゛ロキシフ゜ロヒ゜ルメチルセルロースフタレート(HPMCP)，メタアクリル
酸メチル-メタアクリル酸共重合体(オイト゛ラキ゛ットL，S，商品名;ローム・ア
ント゛・ハース社製)等の腸溶性高分子)との固体分散体を形成
する方法が挙げられる。 更に必要により，可溶性の塩にする方法，サイクロテ゛キストリン
等を用いて包接化合物を形成させる方法等も採用でき
る。可溶化の手段は，目的とする薬物に応じて適宜変更
できる[「最近の製剤技術とその応用I」，内海勇ら，医薬
シ゛ャーナル157-159(1983)及び「薬学モノク゛ラフNo.1，生物学的利
用能」，永井恒司ら，ソフトサイエンス社，78-82](1988)参照]。 このうち，好ましくは，薬物と可溶化剤との固体分散体
を形成させ溶解性を改善する方法が採用される(特開昭5
6-49314号，FR2460667号参照)。

【００１８】本発明有効成分は単独ばかりでなく，他の
抗菌剤と組み合わせて（好ましくは１〜３種）使用する
ことができる。このような他の抗菌剤とは，例えば,ニトロ
イミタ゛ソ゛ール抗生物質(例えばチニタ゛ソ゛ール及びメトロニタ゛ソ゛ール),テトラ
サイクリン系薬剤(例えば,テトラサイクリン,ミノサイクリン,ト゛キシサイクリン),ヘ゜ニ
シリン系薬剤(例えばアモキシシリン，アンヒ゜シリン，タランヒ゜シリン，ハ゛カンヒ゜
シリン，レナンヒ゜シリン，メス゛ロシリン，スルタミシリン)，セファロスホ゜リン系薬剤
（例えば，セファクロル，セファト゛ロキシル，セファレキシン，セフホ゜ト゛キシムフ゜ロ
キセチル，セフィキシム，セフシ゛ニル，セフチフ゛テン，セフオチアムヘクセチル，セフタメット
ヒ゜ホ゛キシル，セフロキシムアクセチル)，ヘ゜ネム系薬剤（例えば，フロヘ゜ネ
ム，リチヘ゜ネムアコキシル)，マクロライト゛系薬剤（例えば，エリスロマイシン，
オレアント゛マイシン，シ゛ョサマイシン，ミテ゛カマイシン，ロキタマイシン，クラリスロマイシ
ン，ロキシスロマイシン，アシ゛スロマイシン)，リンコマイシン系薬剤(例えば，リン
コマイシン，クリンタ゛マイシン)，アミノク゛リコシト゛系薬剤(例えば，ハ゜ロモマイ
シン)，キノロン系薬剤(例えば，オフロキサシン，レホ゛フロキサシン，ノルフロキサ
シン，エノキサシン，シフ゜ロフロキサシン，ロメフロキサシン，トスフロキサシン，フレロキサシ
ン，スハ゜フロキサシン，テマフロキサシン，ナシ゛フォキサシン，ク゛レハ゜フロキサシン，ハ゜
ス゛フォキサシン)並びにニトロフラントインを上げることができる。ま
た，酸に関連した疾患の治療に用いられる医薬化合物
{例えば，酸ホ゜ンフ゜阻害剤(オメフ゜ラソ゛ール及びランソフ゜ラソ゛ール)}又
はH2アンタコ゛ニスト(例えば，ラニチシ゛ン，シメチシ゛ン及びファモチシ゛ン)と
本発明化合物との組み合わせも，本発明の範囲内に含ま
れる。

【００１９】

【実施例】以下，実施例にて具体的に本発明を説明する
が，本発明はこれらに限定されるものではない。 実施例1ク゛ルコース 10g，ホ゜テトスターチ20g，ホ゜リヘ゜フ゜トン5g，酵母エキス5g，炭
酸カルシウム4g，蒸留水1Lを含む培地(pH7.0)を100mlずつ500
ml容の三角フラスコに分注し，120℃で20分間滅菌した。ヘ゛ネッ
ト寒天培地に良く生育させたストレフ゜トミセス エスヒ゜ー (Strepto
myces sp.)Q57219株をかき取って接種し，28℃，220回
転/分の条件で3日間振とう培養した。同様に作製した培
地6本に上記培養液を3%の割合で植菌し，28℃，220回転
/分の条件で3日間振とう培養し，種培養液とした。つぎ
に生産培地として，テ゛キストリン50g，コーンスティーフ゜リカー30g，ホ゜リ
ヘ゜フ゜トン1g，炭酸カルシウム5g，蒸留水1Lを含む培地(pH7.0)を
100mlずつ500ml容の三角フラスコ200本に分注し，120℃で20
分間滅菌した。この培地に種培養液を3%の割合で植菌
し，28℃，220回転/分の条件で5日間振とう培養した。こ
のようにして培養した20Lの培養液を濾過後、濾液をダ
イヤイオンHP-20（三菱化学社製）を用いたカラムクロ
マトグラフィーに付し、アセトンで溶出した。この粗精
製物をヘキサン及びメタノール／水（9：1）によって二
層分配し、メタノール／水（9：1）抽出画分5.36g得
た。この粗抽出物をシリカゲル 60（メルク社製）を用
いたカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／
メタノール(20：1)で溶出することにより2種の活性画分
#1, #2を得た。画分#1はシリカゲル 60（メルク社製）
を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／
酢酸エチル（1：2）で溶出することにより3種の活性画
分#3, #4, #5を得た。画分#2はシリカゲル 60（メルク
社製）を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキ
サン／酢酸エチル（3：1）で溶出することにより活性画
分#6を得た。最後に画分#3はCOSMOSIL 5C18-AR（ナカ
ライテスク社製）およびメタノール／水（60：40）を用
いたHPLCにより精製し、化合物A 1.9mg（保持時間22.8
分）を単離した。画分#6はCOSMOSIL 5C18-AR（ナカライ
テスク社製）およびメタノール／水（83：17）を用いた
HPLCにより精製し、化合物B 7.8mg（保持時間16.2分）
を単離した。画分#4はCOSMOSIL 5C18-AR（ナカライテス
ク社製）およびメタノール／水（60：40）を用いたHPLC
により精製し、化合物C 6.0mg（保持時間20.8分）を単
離した。画分#5はCOSMOSIL 5C18-AR（ナカライテスク社
製）およびメタノール／水（60：40）を用いたHPLCによ
り精製し、化合物D 5.9mg（保持時間25.9分）を単離し
た。

【００２０】理化学的性状 化合物A (1)色及び形状:黄色粉末 (2)分子量:322 (3)分子式:C₁₉H₁₄O₅ (4)マススヘ゜クトル(FAB-Mass):323[M+H]⁺ (5)紫外線吸収スヘ゜クトル(メタノール中):λmax 206(ε25800)，
265(ε29700)，402(ε4800)nm (6)赤外線吸収スヘ゜クトル(反射測定法):図1に示す。 (7)¹H-NMRスヘ゜クトル(CDCl₃中，500MHz):図2に示す。 (8)¹³C-NMRスヘ゜クトル(CDCl₃中，125MHz):図3に示す。 上記の物理化学的性質から化合物Aの化学構造式は下記
のように決定した。

【００２１】

【化５】

【００２２】化合物B 理化学的性状を解析した結果，Tetrahedron Letters，
16， 1449-1452，1967に記載のOchromycinone（下記
式）と構造が一致した。

【００２３】

【化６】

【００２４】化合物C 理化学的性状を解析した結果，J. Org. Chem. 31， 292
0-2925， 1966に記載のTetrangomycin（下記式）と構造
が一致した。

【００２５】

【化７】

【００２６】化合物D 理化学的性状を解析した結果，J. Antibiot. 38， 513-
515， 1985に記載のFujianmycin A（下記式）と構造が
一致した。

【００２７】

【化８】

【００２８】実施例２ 本発明化合物のインヒ゛トロ活性は以下の方法により測定し
た。 抗菌活性の測定 (1)抗菌物質含有寒天平板の作製 評価する物質を100%シ゛メチルスルホキシト゛(DMSO)に溶解し，2倍
系列希釈した。本希釈液を滅菌丸シャーレに入れ，そこに滅
菌後50℃に保温しておいた10mlのフ゛ルセラ寒天培地(0.1%β
-サイクロテ゛キストリン)を加え，混和後，固めた。DMSOの最終濃度
は1%以下となる。 (2)接種材料の調製と結果判定フ゛ルセラ 寒天培地(5%仔牛血清含有)を用いてマルチカ゛スインキュヘ゛ー
ター(N₂:80%，CO₂:15%，O₂:5%)で37℃にて3日間培養したヘ
リコハ゛クター・ヒ゜ロリ菌，例えばヘリコハ゛クター・ヒ゜ロリATCC43504を，濁
度により約10⁸個/1mlになるようにフ゛ルセラフ゛ロスを用いて調
製した。菌液を，同様にフ゛ルセラフ゛ロスを用いて100倍希釈し
た液を，薬剤を含有する寒天培地に，ミクロフ゜ランターを用い
て約5μlを寒天表面に接種した。接種した寒天平板を，
上記マルチカ゛スインキュヘ゛ーターに37℃で3日間(72時間)培養する。
培養を終了した寒天平板を観察し，増殖の観察されない
最小薬剤濃度をMICとした。その結果，化合物AのMICは0.
2μg/ml，化合物BのMICは0.1μg/mlであった。

【００２９】実施例３ 通性嫌気性菌，好気性菌に対するインヒ゛トロ活性は以下の方
法により測定した。 (1)抗菌物質含有寒天平板の作製 評価する物質を100%シ゛メチルスルホキシト゛(DMSO)に溶解し，2倍
系列希釈した。本希釈液を滅菌丸シャーレに入れ，そこに滅
菌後50℃に保温しておいた10mlのミューラーヒントン寒天培地を
加え，混和後，固めた。DMSOの最終濃度は1%以下となる。 (2)接種材料の調製と結果判定ミューラーヒントンフ゛ロス を用いて，37℃に設定したフラン器で終夜培
養した菌液を，ミューラーヒントンフ゛ロスを用いて約10⁶個/1mlにな
るように希釈調製した。菌液を，薬剤を含有する寒天培
地に，ミクロフ゜ランターを用いて約5μlを寒天表面に接種した。
接種した寒天平板を，37℃のフラン器で18時間培養した。培
養を終了した寒天平板を観察し，増殖の観察されない最
小薬剤濃度をMICとした。その結果，化合物A，B，C，及
びDは，スタフィロコッカス アウレウス(Staphylococcus aureus)FDA2
09P，エシェリシア コリ(Escherichia coli)O-1，シュート゛モナス エルキ゛
ノサ゛(Pseudomonasaeruginosa)NCTC10490のような代的通
性嫌気性菌，好気性菌に対するMICが12.5μg/ml以上の
値を示した。

【００３０】実施例４ 偏性嫌気性菌に対するインヒ゛トロ活性は以下の方法により測
定した。 (1)抗菌化合物含有寒天平板の作製 評価する物質を100%シ゛メチルスルホキシト゛(DMSO)に溶解し，2倍
系列希釈した。希釈液を滅菌丸シャーレに入れ，そこに滅菌
後50℃に保温しておいた10mlのGAM寒天培地を加え，混
和後，固めた。DMSOの最終濃度は1%以下となる。 (2)接種材料の調製と結果判定 GAMフ゛イヨンを用いて，N₂:80%，CO₂:10%，H₂:10%の混合カ゛ス
でカ゛ス置換した嫌気性菌培養装置を用いて37℃にて終夜
培養した菌液を，同じGAMフ゛イヨンを用いて約10⁶個/1mlに
なるように調製した。菌液を，薬剤を含有する寒天培地
に，ミクロフ゜ランターを用いて約5μlを寒天面に接種した。接種
した寒天平板を，上記の37℃に設定してある嫌気性菌培
養装置で18時間培養した。培養を終了した寒天平板を観
察し，増殖の観察されない最小薬剤濃度をMICとした。そ
の結果，化合物A，B，C，及びDは，ヒ゛フィト゛ハ゛クテリウム ヒ゛フィ
タ゛ム(Bifidobacterium bifidum)CAYA21-1，ヘ゜フ゜トストレフ゜ト
コッカス フ゜ロタ゛クタス(Peptostreptococcus productus)CAYA12
-2のような偏性嫌気性菌に対するMICは12.5μg/mlより
大きな値を示した。

【００３１】

【発明の効果】本発明化合物は，ヘリコハ゛クター・ヒ゜ロリに対し
て特異的な抗菌作用を示し，ヒトにおけるヘリコハ゛クター・ヒ゜ロリ
及び動物における関連するヘリコハ゛クター属に属する細菌感染
の治療に有効である。また，本発明抗ヘリコハ゛クター・ヒ゜ロリ剤
は，消化性潰瘍(例えば胃及び十二指腸潰瘍)，炎症(性
または慢性の胃炎もしくは十二指腸炎)，胃癌等の消化
管上部の疾患，MALT(mucosa-associated lymphoid tis
sue)リンハ゜腫もしくは慢性心疾患等の防止(再発防止も含
む)，治療に有効である。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は化合物Aの赤外線吸収スペクトルであ
る。

【図２】 図２は化合物Aの¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルであ
る。

【図３】 図３は化合物Aの¹³Ｃ−ＮＭＲスペクトルで
ある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 渡邊 正人 東京都板橋区小豆沢１−１−８ 山之内製 薬株式会社内 (72)発明者 松本 久夫 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 AA03 CB29 KA04 MA01 MA04 NA14 ZB35 4H006 AA01 AA03 AB26

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式 【化１】 で示されるベンゾ［ａ］アントラセン−１，７，１２−
   トリオン化合物又はその塩。
2. 【請求項２】 請求項１記載のベンゾ［ａ］アントラセ
   ン−１，７，１２−トリオン化合物又はその塩を有効成
   分とする医薬。
3. 【請求項３】下記式 【化２】 で示されるベンゾ［ａ］アントラセン−１，７，１２−
   トリオン誘導体からなる群より選ばれたいずれかの化合
   物又はその塩を有効成分とする抗ヘリコハ゛クター・ヒ゜ロリ剤。