JPH0672150B2 - 抗腫瘍抗生物質ｂｍｙ―４１３３９ - Google Patents
抗腫瘍抗生物質ｂｍｙ―４１３３９Info
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- JPH0672150B2 JPH0672150B2 JP2063930A JP6393090A JPH0672150B2 JP H0672150 B2 JPH0672150 B2 JP H0672150B2 JP 2063930 A JP2063930 A JP 2063930A JP 6393090 A JP6393090 A JP 6393090A JP H0672150 B2 JPH0672150 B2 JP H0672150B2
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- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P31/04—Antibacterial agents
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- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
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- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
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- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
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- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
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- C12R2001/03—Actinomadura
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Description
【発明の詳細な説明】 （発明の産業上の利用分野） 本発明は、本明細書中でBMY−41339と称される新規な抗
腫瘍抗生物質及びアクチノマジュラ ベルコソスポラ
（Actinomadura verrucosospora）のBMY−41339生産菌
株の発酵によるその調製に関する。
腫瘍抗生物質及びアクチノマジュラ ベルコソスポラ
（Actinomadura verrucosospora）のBMY−41339生産菌
株の発酵によるその調製に関する。
（従来の技術及び発明が解決しようとする課題） BMY−41339は、米国特許第4,675,187号に開示されたBBM
−1675複合体の新しく発見された生物活性化合物であ
る。その特許は、アクチノマジュラ ベルコソスポラ菌
株H964−92（ATCC 39334）またはアクチノマジュラ ベ
ルコソスポラ菌株A1327Y（ATCC 39638）を発酵してBBM
−1675複合体と称される潜在的な抗生物質の複合体を生
産すること及びこの複合体を二つの主要な生物活性成
分、即ちBBM−1675A1及びA2、並びに四つの少量成分、
即ちBBM−1675A3、A4、B1及びB2に分離することを開示
している。
−1675複合体の新しく発見された生物活性化合物であ
る。その特許は、アクチノマジュラ ベルコソスポラ菌
株H964−92（ATCC 39334）またはアクチノマジュラ ベ
ルコソスポラ菌株A1327Y（ATCC 39638）を発酵してBBM
−1675複合体と称される潜在的な抗生物質の複合体を生
産すること及びこの複合体を二つの主要な生物活性成
分、即ちBBM−1675A1及びA2、並びに四つの少量成分、
即ちBBM−1675A3、A4、B1及びB2に分離することを開示
している。
米国特許第4,530,835号は、ストレプトミセスsp.ATCC 3
9363を発酵してCL−1577A及びＢと称される抗腫瘍抗生
物質を生産することを開示している。その生産微生物、
ATCC 39363は、米国特許第4,615,975号に於いて、アク
チノマジュラ ベルカスポラ（Actinomadura verrucasp
ora）亜種ベラクチマイシン（veractimycin）と再命名
さられる。BBM−1675A1及びA2は、夫々CL−1577A及びＢ
と同じであると考えられる。
9363を発酵してCL−1577A及びＢと称される抗腫瘍抗生
物質を生産することを開示している。その生産微生物、
ATCC 39363は、米国特許第4,615,975号に於いて、アク
チノマジュラ ベルカスポラ（Actinomadura verrucasp
ora）亜種ベラクチマイシン（veractimycin）と再命名
さられる。BBM−1675A1及びA2は、夫々CL−1577A及びＢ
と同じであると考えられる。
J.Antibiotics38巻（11号）、1605〜1609頁（1985年）
は、アクチノマジュラ ベルコソスポラ菌株H964−62
（ATCC 39334）の発酵培養液から別の抗腫瘍抗生物質の
単離を開示している。成分A1bはアクチノマジュラ プ
ルベラセウス（pulveraceus）ATCC（39100）の発酵によ
り生産される米国特許第4,578,271号に開示された抗腫
瘍抗生物質WS−6049−Ａと同じであると思われる。WS 6
049−Ａ及びＢはBBM−1675A1及びA2に構造に於いて関連
する。
は、アクチノマジュラ ベルコソスポラ菌株H964−62
（ATCC 39334）の発酵培養液から別の抗腫瘍抗生物質の
単離を開示している。成分A1bはアクチノマジュラ プ
ルベラセウス（pulveraceus）ATCC（39100）の発酵によ
り生産される米国特許第4,578,271号に開示された抗腫
瘍抗生物質WS−6049−Ａと同じであると思われる。WS 6
049−Ａ及びＢはBBM−1675A1及びA2に構造に於いて関連
する。
BBM−1675A1,A2及びA1bの構造が解明され、J.Am.Chem.S
oc.109巻、3462〜3464頁（1987）に開示されている。そ
れらは、異例の共役ジーイン部分を特徴とし、これはま
たミクロモノスポラ（micromono−spora）菌株（Progra
m and Abstract of 26th Inter−science Conference o
n Antimicrobial Agents and Chemotherapy（抗菌剤及
び化学療法に関する第26回国際科学会議のプログラム及
びアブストラクト、1986年９月、アブストラクト22
7））により生産されたカリケミシン（calichemicins）
（J.Am.Chem.Soc.109巻:3466〜3468頁,1987年）にも見
られた。
oc.109巻、3462〜3464頁（1987）に開示されている。そ
れらは、異例の共役ジーイン部分を特徴とし、これはま
たミクロモノスポラ（micromono−spora）菌株（Progra
m and Abstract of 26th Inter−science Conference o
n Antimicrobial Agents and Chemotherapy（抗菌剤及
び化学療法に関する第26回国際科学会議のプログラム及
びアブストラクト、1986年９月、アブストラクト22
7））により生産されたカリケミシン（calichemicins）
（J.Am.Chem.Soc.109巻:3466〜3468頁,1987年）にも見
られた。
CL−1577−B4と称される、CL−1577AまたはＢのフラグ
メントが米国特許第4,661,353号に開示されており、一
方BBM−1675C及びＤと称されるBBM−1675A1またはA2の
フラグメントが英国特許出願第2,179,649号Ａに開示さ
れている。
メントが米国特許第4,661,353号に開示されており、一
方BBM−1675C及びＤと称されるBBM−1675A1またはA2の
フラグメントが英国特許出願第2,179,649号Ａに開示さ
れている。
米国共同未決出願第208,330号（1988年６月10日出願）
は、ミクロモノスポラ ケルシナ（chersina）ATCC 537
10の発酵により生産された、 式 を有するBU−3420Tと称される抗腫瘍抗生物質及びその
トリアセテート誘導体を開示している。
は、ミクロモノスポラ ケルシナ（chersina）ATCC 537
10の発酵により生産された、 式 を有するBU−3420Tと称される抗腫瘍抗生物質及びその
トリアセテート誘導体を開示している。
（課題を解決するための手段） 本発明は、抗腫瘍抗生物質BMY−41339、並びにそれを調
製し同時生産物質を実質的に含まない純粋状態で単離す
る方法を提供する。抗生物質は、アクチノマジュラ ベ
ルコソスポラのBMY−41339生産菌株を同化性の炭素源及
び窒素源を含む水性栄養培地中で、相当な量のBMY−413
39が上記の培地中で上記の生物により生産されるまで培
養し、ついで同時に生産される物質を実質的に含まない
上記の培地からBMY−41339を回収することにより得られ
る。
製し同時生産物質を実質的に含まない純粋状態で単離す
る方法を提供する。抗生物質は、アクチノマジュラ ベ
ルコソスポラのBMY−41339生産菌株を同化性の炭素源及
び窒素源を含む水性栄養培地中で、相当な量のBMY−413
39が上記の培地中で上記の生物により生産されるまで培
養し、ついで同時に生産される物質を実質的に含まない
上記の培地からBMY−41339を回収することにより得られ
る。
BMY−41339は、抗菌活性を示し、しかも実験動物中の腫
瘍の増殖を抑制することがわかった。
瘍の増殖を抑制することがわかった。
（詳細な説明） 本発明により提供されるBMY−41339抗生物質は、下記の
構造を有することが決定された。
構造を有することが決定された。
それは分子式C59H80N4O22S5及び分子量1357.65を有す
る。硫黄の分析は、11.3％の計算％に対して9.87％の値
を示した。
る。硫黄の分析は、11.3％の計算％に対して9.87％の値
を示した。
BMY−41339の赤外吸収スペクトル（KBrディスク）は、c
m-1で示される下記の周波数に於ける特徴的な赤外吸収
帯を示す。
m-1で示される下記の周波数に於ける特徴的な赤外吸収
帯を示す。
3534,2955,2920,1720,1670,1590,1575,1405,1425,1395,
1350,1290,1230,1190,1135,1095,1050,1000,970,730. BMY−41339の紫外吸収スペクトルは、メタノール中で測
定した。観察された吸収最大値及び吸光係数は、以下の
とおりであった。 λmax（nm） Log E 318 4.07 277 4.24sh 252 4.44 BMY−41339のプロトン核磁気共鳴スペクトルは、CD3OD
中のBMY−41339の溶液に関して測定した。観察された化
学シフト及びパターンの説明は、以下のとおりである。
1350,1290,1230,1190,1135,1095,1050,1000,970,730. BMY−41339の紫外吸収スペクトルは、メタノール中で測
定した。観察された吸収最大値及び吸光係数は、以下の
とおりであった。 λmax（nm） Log E 318 4.07 277 4.24sh 252 4.44 BMY−41339のプロトン核磁気共鳴スペクトルは、CD3OD
中のBMY−41339の溶液に関して測定した。観察された化
学シフト及びパターンの説明は、以下のとおりである。
BMY−41339のC13核磁気共鳴スペクトルは、CDCl3中の化
合物の溶液に関して測定した。観察された化学シフト
は、以下のとおりであった。
合物の溶液に関して測定した。観察された化学シフト
は、以下のとおりであった。
13.7,16.5,17.5,19.8,22.2,23.4,23.5,29.0,29.6,34.0,
35,1,40.1,47.3,52.6,55.7,56.0（Double Int.）,56.1
（Double Int.）,62.4,64.5,66.7,68.2,68.9,69.2,69.
6,70.2,71.9,76.1,77.1,83.5,86.5,88.5,90.6,97.2,98.
2,99.6（Double Int.）,103.8,107.6,112.6,123.1,124.
9,128.7,129.8,130.8,136.7,144.1,154.0,154.5,160.7,
166.4,174.9,191.5. BMY−41339は、下記の条件下で高圧液体クロマトグラフ
ィー（hplc）にかける時、254nmで90％のピーク面積で
もって12.9分の保持時間を示す。
35,1,40.1,47.3,52.6,55.7,56.0（Double Int.）,56.1
（Double Int.）,62.4,64.5,66.7,68.2,68.9,69.2,69.
6,70.2,71.9,76.1,77.1,83.5,86.5,88.5,90.6,97.2,98.
2,99.6（Double Int.）,103.8,107.6,112.6,123.1,124.
9,128.7,129.8,130.8,136.7,144.1,154.0,154.5,160.7,
166.4,174.9,191.5. BMY−41339は、下記の条件下で高圧液体クロマトグラフ
ィー（hplc）にかける時、254nmで90％のピーク面積で
もって12.9分の保持時間を示す。
HPLCカラム:C−18RP 溶媒系：アセトニトリル：メタノール:0.05M酢酸アンモ
ニウム（32.5,:32.5:35v/v） 溶媒アセトニトリル：メタノール：水（33−33−34v/
v）を用いて1ml/分の流量（直接導入）に於けるサーモ
スプレー（thermospray）イオン化質量分析法は、分子
イオン（Ｍ＋Ｈ）、m/z＝1357を示した。
ニウム（32.5,:32.5:35v/v） 溶媒アセトニトリル：メタノール：水（33−33−34v/
v）を用いて1ml/分の流量（直接導入）に於けるサーモ
スプレー（thermospray）イオン化質量分析法は、分子
イオン（Ｍ＋Ｈ）、m/z＝1357を示した。
BMY−41339は、米国特許第4,675,187号に開示されたア
クチノマジュラ ベルコソスポラ（ATCC 39334の発酵の
少量成分であることが本発明者らにより発見された。そ
の特許は、BBM−1675A1,A2,A3,A4,B1及びB2の生産のた
めの発酵及び単離操作を記載しているが、本発明の主題
である新規なBMY−41339化合物を開示していない。
クチノマジュラ ベルコソスポラ（ATCC 39334の発酵の
少量成分であることが本発明者らにより発見された。そ
の特許は、BBM−1675A1,A2,A3,A4,B1及びB2の生産のた
めの発酵及び単離操作を記載しているが、本発明の主題
である新規なBMY−41339化合物を開示していない。
本発明の方法によりBMY−41339の調製が、以下に詳細に
記載される。
記載される。
微生物 最も好ましい生産生物は、登録番号ATCC 39334としてア
メリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（the Am
erican Type Culture Collection）（ロックビル、メリ
ーランド）に寄託されたアクチノマジュラ ベルコソス
ポラ菌株H964−92及び登録番号ATCC 39638として寄託さ
れたアクチノマジュラ ベルコソスポラ菌株A1327Yであ
る。これらの微生物の充分な説明が、米国特許第4,675,
187号に見られる。
メリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（the Am
erican Type Culture Collection）（ロックビル、メリ
ーランド）に寄託されたアクチノマジュラ ベルコソス
ポラ菌株H964−92及び登録番号ATCC 39638として寄託さ
れたアクチノマジュラ ベルコソスポラ菌株A1327Yであ
る。これらの微生物の充分な説明が、米国特許第4,675,
187号に見られる。
しかしながら、本発明は特別な菌株ATCC 39334または39
638の使用に限定されないことが理解されるべきであ
る。Ｘ−線照射、紫外線照射、ナイトロジェンマスター
ドによる処理、フアージ曝露等の如き既知の手段により
寄託生物から生産し得る、寄託生物のその他のBMY−413
39、生産変異株または突然変異株を含むことが、特に意
図される。
638の使用に限定されないことが理解されるべきであ
る。Ｘ−線照射、紫外線照射、ナイトロジェンマスター
ドによる処理、フアージ曝露等の如き既知の手段により
寄託生物から生産し得る、寄託生物のその他のBMY−413
39、生産変異株または突然変異株を含むことが、特に意
図される。
抗生物質の生産 BMY−41339は、通常の水性栄養培地中でアクチノマジュ
ラ ベルコソスポラ、好ましくはアクチノマジュラ ベ
ルコソスポラATCC 39334もしくは39638またはそのBMY−
41339生産突然変異株もしくは変異株を培養することに
より生産される。生物は、放線菌類に関して知られる栄
養源、すなわち同化性の炭素源及び窒素源と任意の無機
塩及びその他の既知の増殖因子を含む栄養培地中で増殖
される。液中好気性条件が多量の抗生物質の生産に使用
されることが好ましいが、少量の生産に関して、表面培
養及びびんがまた使用し得る。その他の放線菌類の培養
に使用される一般操作が、本発明に適用し得る。
ラ ベルコソスポラ、好ましくはアクチノマジュラ ベ
ルコソスポラATCC 39334もしくは39638またはそのBMY−
41339生産突然変異株もしくは変異株を培養することに
より生産される。生物は、放線菌類に関して知られる栄
養源、すなわち同化性の炭素源及び窒素源と任意の無機
塩及びその他の既知の増殖因子を含む栄養培地中で増殖
される。液中好気性条件が多量の抗生物質の生産に使用
されることが好ましいが、少量の生産に関して、表面培
養及びびんがまた使用し得る。その他の放線菌類の培養
に使用される一般操作が、本発明に適用し得る。
栄養培地は、グリセロース、Ｌ（＋）−アラビノース、
Ｄ−キシロース、Ｄ−リボース、Ｌ−ラムノース、Ｄ−
グリコース、蔗糖、セロビオース、可溶性澱粉、Ｄ−マ
ンニトールまたはイノシトールの如き適当な同化性炭素
源を含むべきである。窒素源として、塩化アンモニウ
ム、硫酸アンモニウム、尿素、硝酸アンモニウム、硝酸
ナトリウム、等が、単独で使用されてもよく、あるいは
ペプトン、肉エキス、酵母エキス、コーンスティープリ
カー、大豆粉、綿実粉、等の如き、有機窒素源と組合せ
て使用されてもよい、また、必要により、栄養無機塩が
添加されて、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アン
モニウム、リン酸塩、硫酸塩、塩化物、臭化物、炭酸
塩、亜鉛、マグネシウム、マンガン、コバルト、鉄等の
源を与えてもよい。
Ｄ−キシロース、Ｄ−リボース、Ｌ−ラムノース、Ｄ−
グリコース、蔗糖、セロビオース、可溶性澱粉、Ｄ−マ
ンニトールまたはイノシトールの如き適当な同化性炭素
源を含むべきである。窒素源として、塩化アンモニウ
ム、硫酸アンモニウム、尿素、硝酸アンモニウム、硝酸
ナトリウム、等が、単独で使用されてもよく、あるいは
ペプトン、肉エキス、酵母エキス、コーンスティープリ
カー、大豆粉、綿実粉、等の如き、有機窒素源と組合せ
て使用されてもよい、また、必要により、栄養無機塩が
添加されて、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アン
モニウム、リン酸塩、硫酸塩、塩化物、臭化物、炭酸
塩、亜鉛、マグネシウム、マンガン、コバルト、鉄等の
源を与えてもよい。
BMY−41339抗生物質の生産は、生産生物の満足な増殖を
促す温度、例えば15℃〜45℃で行なうことができ、都合
よくは約27℃〜32℃の温度で行なわれる。通常、最適の
生産は、約８〜10日の培養期間後に得られる。タンク発
酵が行なわれる場合には、生産生物の斜面培養菌もしく
は土壌培養菌または凍結乾燥培養菌をブロース培地に植
菌することにより、栄養ブロース中で栄養植菌物を生産
することが望ましい。このようにして活性な植菌物を得
た後、それは発酵タンク培地に無菌的に移される。抗生
物質生産は、試験生物として黄色ブドウ球菌209Pを用い
て濾紙円板寒天拡散検定法により監視し得る。
促す温度、例えば15℃〜45℃で行なうことができ、都合
よくは約27℃〜32℃の温度で行なわれる。通常、最適の
生産は、約８〜10日の培養期間後に得られる。タンク発
酵が行なわれる場合には、生産生物の斜面培養菌もしく
は土壌培養菌または凍結乾燥培養菌をブロース培地に植
菌することにより、栄養ブロース中で栄養植菌物を生産
することが望ましい。このようにして活性な植菌物を得
た後、それは発酵タンク培地に無菌的に移される。抗生
物質生産は、試験生物として黄色ブドウ球菌209Pを用い
て濾紙円板寒天拡散検定法により監視し得る。
単離及び精製 BMY−41339は、BBM−1675複合体の少量成分として発酵
中に同時生産される。発酵が完結する時、BBM−1675複
合体は通常の単離操作、例えば酢酸エチルの如き、好適
な有機溶媒による溶媒抽出によりブロースから分離し得
る。有機抽出物は全BBM−1675複合体を含み、これはｎ
−ヘキサンの如き好適な非溶解性溶媒（antisolvent）
の添加により溶液から泥殿させることができる。
中に同時生産される。発酵が完結する時、BBM−1675複
合体は通常の単離操作、例えば酢酸エチルの如き、好適
な有機溶媒による溶媒抽出によりブロースから分離し得
る。有機抽出物は全BBM−1675複合体を含み、これはｎ
−ヘキサンの如き好適な非溶解性溶媒（antisolvent）
の添加により溶液から泥殿させることができる。
BMY−41339を含む、BBM−1675複合体中の種々の生物活
性成分は、下記の実施例に記載されたような通常のクロ
マトグラフィー操作により分離、精製し得る。BMY−413
39は、例えば連続性のクロロホルム−メタノール−酢酸
溶媒系中のシリカゲルによるクロマトグラフィーによ
り、BBM−1675A1と同時精製される。事実、本発明者ら
は、順の相シリカクロマトグラフィによりBBM−1675A1
と混合してBMY−41339を検出しなかった。それは、オク
タデシルシリルシリカ媒体による分析用逆相高圧液体ク
ロマトグラフィ（hplc）によってのみ明らかにされた。
典型的には、BMY−41339の量は、生産されたBBM−1675A
1の量の１〜５％である。これらの二つの成分は、逆相
分析用hplc系中のそれらの異なる保持時間により識別し
得る。例えば、32.5％のアセトニトリル、32.5％のメタ
ノール及び35％の50mMの水性酢酸アンモニウムからなる
溶離剤をpH4.4で使用して、BBM−1675A1はノバパク（NO
VAPAK）C18（ウォーターズ・ディビジョン（Waters Div
ision）、ミリポア・コーポレーション（Millipore Cor
p.））の10cm×0.46cmのカラムから8.8分の保持時間で
溶出するが、一方BMY−41339は12.9分の保持時間で溶出
する。この保持時間の差は、BBM−1675A1からBMY−4133
9の分取分離中に、下記の実施例で利用される。
性成分は、下記の実施例に記載されたような通常のクロ
マトグラフィー操作により分離、精製し得る。BMY−413
39は、例えば連続性のクロロホルム−メタノール−酢酸
溶媒系中のシリカゲルによるクロマトグラフィーによ
り、BBM−1675A1と同時精製される。事実、本発明者ら
は、順の相シリカクロマトグラフィによりBBM−1675A1
と混合してBMY−41339を検出しなかった。それは、オク
タデシルシリルシリカ媒体による分析用逆相高圧液体ク
ロマトグラフィ（hplc）によってのみ明らかにされた。
典型的には、BMY−41339の量は、生産されたBBM−1675A
1の量の１〜５％である。これらの二つの成分は、逆相
分析用hplc系中のそれらの異なる保持時間により識別し
得る。例えば、32.5％のアセトニトリル、32.5％のメタ
ノール及び35％の50mMの水性酢酸アンモニウムからなる
溶離剤をpH4.4で使用して、BBM−1675A1はノバパク（NO
VAPAK）C18（ウォーターズ・ディビジョン（Waters Div
ision）、ミリポア・コーポレーション（Millipore Cor
p.））の10cm×0.46cmのカラムから8.8分の保持時間で
溶出するが、一方BMY−41339は12.9分の保持時間で溶出
する。この保持時間の差は、BBM−1675A1からBMY−4133
9の分取分離中に、下記の実施例で利用される。
BMY−41339の生物学的性質 BMY−41339の抗菌活性が、連続２倍寒天希釈法により種
々のバクテリアに関して測定された。下記の表に示され
るように、BMY−41339は広いスペクトルの抗菌活性を示
す。
々のバクテリアに関して測定された。下記の表に示され
るように、BMY−41339は広いスペクトルの抗菌活性を示
す。
BMY−41339の抗菌活性 生物 MIC（mcg/ml） BMY−41339 E.フアエカリス（faecalis）A20688 .002 E.フアエカリス A25707 .002 E.フアエカリス A25708 .002 黄色ブドウ球菌A9537 .001 黄色ブドウ球菌A20698 .001 黄色ブドウ球菌A24407 .001 大腸菌A15119 .25 大腸菌A20697 .25 大腸菌A9751 .016 肺炎杆菌A9664 １ 肺炎杆菌A20468 １ P.ブルガリス（vulgaris）A21559 .13 緑膿菌（aeruginosa）A9843 .25 緑膿菌A20235 .13 緑膿菌A21508 .25 枯草菌A9506−Ａ .001 BMY−41339の生物内抗腫瘍活性は、標準のP388マウス白
血病モデルに於いて測定した。BMY−41339を用いて行な
った実験の要約が、以下に示される。
血病モデルに於いて測定した。BMY−41339を用いて行な
った実験の要約が、以下に示される。
マウス： DBA/2及び（Balb/c×DBA/2）F1（CDF1）雑種マウスを、
チャールズ・リバー・ブリーディング・カンパニィ（Ch
arles River Breeding Co.）（ウィルミントン、MA）か
ら購入した。それらに食餌及び水を随時与えた。
チャールズ・リバー・ブリーディング・カンパニィ（Ch
arles River Breeding Co.）（ウィルミントン、MA）か
ら購入した。それらに食餌及び水を随時与えた。
腫瘍： P388マウス腹水白血病細胞は、DBA/2マウス中毎週の生
体内継代により保った。
体内継代により保った。
薬剤： エスペラマイシン（Esperamicin）A1及びBMY−41339
を、エタノールに溶解した。エタノール濃度（v/v）が1
0％になるまで、0.9％NaCl（食塩水）で更に希釈した。
それ故、投与は食塩水ビヒクル中の10％エタノール中で
行なった。ip注射のため、化合物の濃度は、注射される
マウスの各群の平均初期体重に応じて調節し、その結
果、所望の投薬量が0.5mlの注射容量中含まれる。注射
容量が0.2mlであった以外は、同じ操作をiv化合物投与
に使用した。
を、エタノールに溶解した。エタノール濃度（v/v）が1
0％になるまで、0.9％NaCl（食塩水）で更に希釈した。
それ故、投与は食塩水ビヒクル中の10％エタノール中で
行なった。ip注射のため、化合物の濃度は、注射される
マウスの各群の平均初期体重に応じて調節し、その結
果、所望の投薬量が0.5mlの注射容量中含まれる。注射
容量が0.2mlであった以外は、同じ操作をiv化合物投与
に使用した。
抗腫瘍評価： 抗腫瘍実験は、106個のP388白血病細胞をipまたはivの
いずれかでCDF1、マウスに移植することにより開始し
た。BMY−41339及びエスペラマイシンA1（陽性の規準化
合物として含まれる）を、２日目のポストインプラント
のみでP388をip移植されたマウスにip注射したか、ある
いは、P388をiv移植されたマウスにiv注射した。２倍の
増分でもって、BMY−41339の８つの異なる投薬量を、行
なった二つの実験の夫々で評価した。
いずれかでCDF1、マウスに移植することにより開始し
た。BMY−41339及びエスペラマイシンA1（陽性の規準化
合物として含まれる）を、２日目のポストインプラント
のみでP388をip移植されたマウスにip注射したか、ある
いは、P388をiv移植されたマウスにiv注射した。２倍の
増分でもって、BMY−41339の８つの異なる投薬量を、行
なった二つの実験の夫々で評価した。
活性は、延長された寿命を基準として判断し、これは薬
剤治療された（Ｔ）マウスのメジアン生存時間（MST）
を腫瘍対照（Ｃ）マウスのMSTで割り100を掛けて計算す
ることにより決定され、T/C（％）で表わされた。T/C
（％）の値が125以上である場合には、これらのモデル
に於いて活性を示すと考えられた。
剤治療された（Ｔ）マウスのメジアン生存時間（MST）
を腫瘍対照（Ｃ）マウスのMSTで割り100を掛けて計算す
ることにより決定され、T/C（％）で表わされた。T/C
（％）の値が125以上である場合には、これらのモデル
に於いて活性を示すと考えられた。
結果： 実験番号8102に於いて、106個のP388細胞でip移植され
た未処置の白血病対照マウスは10日間のメジアン生存時
間を有していた。これと比較して、0.1μg/kgより多いB
MY−41339の１回の注射のみでもって２日目に治療され
たマウスは、135％以上のT/C（％）値により反映される
ように、寿命の有意な延長を有していた。試験された最
高の投薬量3.2μg/kgは140％のT/Cを生じた（1.6μg/kg
は145％のT/Cを生じた）が、過剰の薬剤に関連する毒性
（例えば、過度の体重損失、早死）の明らかな徴候が観
察されず、これは投薬量を更に増加する可能性を示す。
これらの同じ投薬量で、BMY−41339はiv移植された白血
病に対して、iv投与された時に有効でなかったが、最高
の許容投薬量に達したという徴候がまたなかった。陽性
の規準物質として含まれたBBM−1675A1は、これらのモ
デルの両方で活性であった。
た未処置の白血病対照マウスは10日間のメジアン生存時
間を有していた。これと比較して、0.1μg/kgより多いB
MY−41339の１回の注射のみでもって２日目に治療され
たマウスは、135％以上のT/C（％）値により反映される
ように、寿命の有意な延長を有していた。試験された最
高の投薬量3.2μg/kgは140％のT/Cを生じた（1.6μg/kg
は145％のT/Cを生じた）が、過剰の薬剤に関連する毒性
（例えば、過度の体重損失、早死）の明らかな徴候が観
察されず、これは投薬量を更に増加する可能性を示す。
これらの同じ投薬量で、BMY−41339はiv移植された白血
病に対して、iv投与された時に有効でなかったが、最高
の許容投薬量に達したという徴候がまたなかった。陽性
の規準物質として含まれたBBM−1675A1は、これらのモ
デルの両方で活性であった。
P388実験番号8109に於いて、106個のP388細胞でip移植
された未処置の白血病対照マウスは、10.5日のMSTを有
していた。先の研究で評価されたよりも多い投薬量で、
BMY−41339は、0.5〜32μg/kgが投与された時に、寿命
の活性な延長を生じた。観察された最良の効果、171％
のT/Cは、試験された最高の投薬量、32μg/kgで得られ
た。また、BBM−1675A1はこの実験のi.v.P388移植部分
中でこの実験で活性であった。BMY−41339は、評価され
た二つの投薬量で寿命の活性な延長を生じた。139％及
び156％のT/C値は、BMY−41339の16μg/kg及び32μg/kg
のiv注射と夫々相関していた。BBM−1675A1がこの研究
に含まれ、試験された投薬量の一つの活性であった。10
6個のP388細胞でiv移植された、未処置の腫瘍対照マウ
スは９日のMSTを有していた。
された未処置の白血病対照マウスは、10.5日のMSTを有
していた。先の研究で評価されたよりも多い投薬量で、
BMY−41339は、0.5〜32μg/kgが投与された時に、寿命
の活性な延長を生じた。観察された最良の効果、171％
のT/Cは、試験された最高の投薬量、32μg/kgで得られ
た。また、BBM−1675A1はこの実験のi.v.P388移植部分
中でこの実験で活性であった。BMY−41339は、評価され
た二つの投薬量で寿命の活性な延長を生じた。139％及
び156％のT/C値は、BMY−41339の16μg/kg及び32μg/kg
のiv注射と夫々相関していた。BBM−1675A1がこの研究
に含まれ、試験された投薬量の一つの活性であった。10
6個のP388細胞でiv移植された、未処置の腫瘍対照マウ
スは９日のMSTを有していた。
結論： BMY−41339は、確かな実験結果に基いてP388白血病に対
して活性である。最も印象的なことに、充分な投薬量が
投与された時に、BMY−41339は播種iv移植されたP388白
血病モデルに対して活性であった。
して活性である。最も印象的なことに、充分な投薬量が
投与された時に、BMY−41339は播種iv移植されたP388白
血病モデルに対して活性であった。
上で示されたように、BMY−41339は広いスペクトルのバ
クテリアに対して抗菌活性を有する。かくして、その化
合物は、このようなバクテリアによりひき起こされる感
染症に関して、哺乳類及びその他の動物の治療に有用で
ある。更に、それは医療用及び歯科用の装置の殺菌如
き、抗菌剤のその他の通常の用途に使用し得る。
クテリアに対して抗菌活性を有する。かくして、その化
合物は、このようなバクテリアによりひき起こされる感
染症に関して、哺乳類及びその他の動物の治療に有用で
ある。更に、それは医療用及び歯科用の装置の殺菌如
き、抗菌剤のその他の通常の用途に使用し得る。
マウスの実験的な腫瘍、例えばP388白血病に対して示さ
れる著しい抗腫瘍活性は、BMY−41339が哺乳類の腫瘍の
増殖を抑制するのに治療的に有用であることを示す。
れる著しい抗腫瘍活性は、BMY−41339が哺乳類の腫瘍の
増殖を抑制するのに治療的に有用であることを示す。
それ故、本発明は、バクテリア感染または悪性腫瘍に冒
された動物宿主に有効な抗菌もしくは腫瘍抑制投薬量の
BMY−41339またはその製薬組成物を投与することを特徴
とする、上記の宿主の治療方法を提供する。
された動物宿主に有効な抗菌もしくは腫瘍抑制投薬量の
BMY−41339またはその製薬組成物を投与することを特徴
とする、上記の宿主の治療方法を提供する。
その他の局面に於いて、本発明は、不活性な製薬的に許
容し得る担体または希釈剤と組合せて有効な抗菌もしく
は腫瘍抑制量のBMY−41339を含むことを特徴とする製薬
組成物を提供する。これらの組成物は、非経口投与に適
したあらゆる製薬形態でつくることができる。
容し得る担体または希釈剤と組合せて有効な抗菌もしく
は腫瘍抑制量のBMY−41339を含むことを特徴とする製薬
組成物を提供する。これらの組成物は、非経口投与に適
したあらゆる製薬形態でつくることができる。
非経口投与に関する本発明の製剤は、無菌の水性もしく
は非水性の溶液、懸濁液またはエマルジョンを含む。ま
た、それらは、使用の直前に無菌の水、生理食塩水また
はその他の或種の無菌の注射可能な媒体に溶解し得る、
無菌の固体組成物の形態で製造し得る。
は非水性の溶液、懸濁液またはエマルジョンを含む。ま
た、それらは、使用の直前に無菌の水、生理食塩水また
はその他の或種の無菌の注射可能な媒体に溶解し得る、
無菌の固体組成物の形態で製造し得る。
使用されるBMY−41339抗生物質の実際の好ましい量は、
配合される特別な組成物、適用方法並びに治療される、
特別な位置、宿手及び疾患に応じて変化することが理解
される。薬剤の作用を変更する多くの因子、例えば、年
令、体重、性別、食事、投与時間、排泄の時間、宿主の
状態、薬剤の組合せ、反応感受性及び疾患の重度が、当
業者により考慮される。投与は、最大の許容投薬量の範
囲内で、連続的または周期的に行なうことができる。所
定の組の条件に関する最高の適用速度は、上記のガイド
ラインに鑑みて、通常の投薬量投与試験を用いて当業者
により確かめることができる。
配合される特別な組成物、適用方法並びに治療される、
特別な位置、宿手及び疾患に応じて変化することが理解
される。薬剤の作用を変更する多くの因子、例えば、年
令、体重、性別、食事、投与時間、排泄の時間、宿主の
状態、薬剤の組合せ、反応感受性及び疾患の重度が、当
業者により考慮される。投与は、最大の許容投薬量の範
囲内で、連続的または周期的に行なうことができる。所
定の組の条件に関する最高の適用速度は、上記のガイド
ラインに鑑みて、通常の投薬量投与試験を用いて当業者
により確かめることができる。
以下の実施例は、説明の目的のみに示されものであり、
本発明の範囲を限定することを目的とするものではな
い。
本発明の範囲を限定することを目的とするものではな
い。
全ての操作は、生物活性成分の光感受性のため、黄色の
蛍光（シルバニア ゴールド（Sylvania Gold）F40/6
0）の下に、行なった。フラッシュクロマトグラフィー
は、直経10cmのフラッシュクロマトグラフィーカラムで
最大充填10gでもって、スティル（Still）らにより実質
的に記載されたように行なった。物質回収は、典型的に
は充填物質の90％であった。フラッシュクロマトグラフ
ィー用のシリカは、メルク（Merck）No.9385であった。
圧縮窒素を、圧力源として使用した。全ての画分を、35
℃で蒸発乾固し、−20℃で乾燥して貯蔵した。逆相HPLC
は、10mlのDMSOまたはアセトニトリル中の注入当り250m
gの装填量でもって、ライニン・ダイトマックス（Raini
n Dynamax）C18カラム（40mm×25cm）を備えたウォータ
ーズ・デルタープレプ（Watero Delta−Prep）4000を用
いて行なった。全ての精製溶媒はHPLC等級（アメリカン
・ブーディック・アンド・ジャクソン（American Burdi
ck ＆ Jackson））であったが、一方回収溶媒は工業等
級またはACS等級であたった。画分の純度は、ウォータ
ーズ ノバーパクC18カラムで分析用hplcにより測定し
た。
蛍光（シルバニア ゴールド（Sylvania Gold）F40/6
0）の下に、行なった。フラッシュクロマトグラフィー
は、直経10cmのフラッシュクロマトグラフィーカラムで
最大充填10gでもって、スティル（Still）らにより実質
的に記載されたように行なった。物質回収は、典型的に
は充填物質の90％であった。フラッシュクロマトグラフ
ィー用のシリカは、メルク（Merck）No.9385であった。
圧縮窒素を、圧力源として使用した。全ての画分を、35
℃で蒸発乾固し、−20℃で乾燥して貯蔵した。逆相HPLC
は、10mlのDMSOまたはアセトニトリル中の注入当り250m
gの装填量でもって、ライニン・ダイトマックス（Raini
n Dynamax）C18カラム（40mm×25cm）を備えたウォータ
ーズ・デルタープレプ（Watero Delta−Prep）4000を用
いて行なった。全ての精製溶媒はHPLC等級（アメリカン
・ブーディック・アンド・ジャクソン（American Burdi
ck ＆ Jackson））であったが、一方回収溶媒は工業等
級またはACS等級であたった。画分の純度は、ウォータ
ーズ ノバーパクC18カラムで分析用hplcにより測定し
た。
実施例１ BMY−41339の発酵 アクチノマジュラ ベルコソスポラ菌株A1327Y（ATCC 3
9638）の調整物夫々5mlを含む、−70℃で貯蔵された４
個のプラスチック バイアルを、28℃で解凍し、夫々10
0mlの種培地を含む４個の500mlのじゃま板付き三角フラ
スコを植菌するのに使用した（以下、接種段階１と称す
る）。このため及びひき続いてのフラスコ接種段階のた
めの種培地は、10g/の綿実かす、20g/のトウモロコ
シ澱粉、5g/のグルコース１水和物、10g/の乾燥酵
母及び2g/のCaCO3からなるものであった。培地を、オ
ートクレーブ処理の前にpH7.0に調節した。接種段階１
の回転振とう器で28℃で２日間培養した。
9638）の調整物夫々5mlを含む、−70℃で貯蔵された４
個のプラスチック バイアルを、28℃で解凍し、夫々10
0mlの種培地を含む４個の500mlのじゃま板付き三角フラ
スコを植菌するのに使用した（以下、接種段階１と称す
る）。このため及びひき続いてのフラスコ接種段階のた
めの種培地は、10g/の綿実かす、20g/のトウモロコ
シ澱粉、5g/のグルコース１水和物、10g/の乾燥酵
母及び2g/のCaCO3からなるものであった。培地を、オ
ートクレーブ処理の前にpH7.0に調節した。接種段階１
の回転振とう器で28℃で２日間培養した。
接種段階１からの４個のフラスコのうち３個を使用し
て、段階１に記載された物質及び方法により調製された
2000mlの培地を含む３個の4000mlのじゃま板付き三角フ
ラスコの夫々を植菌した（以下、接種段階２と称す
る）。接種段階２を２日間培養し、その時に４個のフラ
スコのうち２個の内容物を、１の種発酵槽の植菌する
のに使用するための無菌アスピレーターフラスコに無菌
プールした（容量、３〜４）。
て、段階１に記載された物質及び方法により調製された
2000mlの培地を含む３個の4000mlのじゃま板付き三角フ
ラスコの夫々を植菌した（以下、接種段階２と称す
る）。接種段階２を２日間培養し、その時に４個のフラ
スコのうち２個の内容物を、１の種発酵槽の植菌する
のに使用するための無菌アスピレーターフラスコに無菌
プールした（容量、３〜４）。
接種段階２で調製された植菌物を、68の逆浸透脱イオ
ン（RODI）水中に構成された10g/の綿実かす、20g/
のトウモロコシ澱粉、5g/のグルコース１水和物、10g
/の乾燥酵母、2g/のCaCO3及び2ml/のポリグリコ
ール消泡剤からなる熱滅菌培地（121℃で１時間）68
を含む110の種発酵槽に無菌的に移した。培地を滅菌
の前にpH6.8〜7.2に調節した。植菌された培養菌を28℃
に保ち、73.6／分の流量で通気した。
ン（RODI）水中に構成された10g/の綿実かす、20g/
のトウモロコシ澱粉、5g/のグルコース１水和物、10g
/の乾燥酵母、2g/のCaCO3及び2ml/のポリグリコ
ール消泡剤からなる熱滅菌培地（121℃で１時間）68
を含む110の種発酵槽に無菌的に移した。培地を滅菌
の前にpH6.8〜7.2に調節した。植菌された培養菌を28℃
に保ち、73.6／分の流量で通気した。
種発酵槽を48時間の期間にわたって培養し、この時に、
種発酵槽の全内容物を、680の無菌培地を含む1100
の生産発酵槽に無菌的に移した。生産培地は、RODI水68
0中に構成された、60g/のさとうきび糖みつ、20g/
のトウモロコシ澱粉、20g/の微細魚粉、0.1g/のC
uSO4・5H2O:2g/のCaCO3、0.5mg/のNaI及び1ml/の
ポリグリコール消泡剤からなっていた（滅菌の前にpHを
6.8〜7.2に調節した）。生産培養菌を、453／分の流
量で通気し、180RPMで撹拌した。培養菌を28℃で８〜10
日間保ち、この時発酵を停止し、抗生物質回収のためブ
ロースを収穫した。BMY−41339の生産は、培養pH及び／
または培養菌に利用可能な酸素の量により影響され得
る。
種発酵槽の全内容物を、680の無菌培地を含む1100
の生産発酵槽に無菌的に移した。生産培地は、RODI水68
0中に構成された、60g/のさとうきび糖みつ、20g/
のトウモロコシ澱粉、20g/の微細魚粉、0.1g/のC
uSO4・5H2O:2g/のCaCO3、0.5mg/のNaI及び1ml/の
ポリグリコール消泡剤からなっていた（滅菌の前にpHを
6.8〜7.2に調節した）。生産培養菌を、453／分の流
量で通気し、180RPMで撹拌した。培養菌を28℃で８〜10
日間保ち、この時発酵を停止し、抗生物質回収のためブ
ロースを収穫した。BMY−41339の生産は、培養pH及び／
または培養菌に利用可能な酸素の量により影響され得
る。
実施例２ BMY−41339の単離及び精製 実施例１の操作により得られた全ブロース（680）
を、等量の酢酸エチルと混合した。ついで珪藻土を添加
し、混合物をフィルタープレス上の珪藻土床により濾過
し、相を分離した。ぬぐい取り式膜エバポレーター（Wi
ped−film evaporator）及び回転エバポレーターを使用
して、酢酸エチル相を８の油に濃縮した。10倍容量の
ヘキサンに油を懸濁し、ついで珪藻土で予め被覆したバ
グフィルターにより濾過することにより、消泡剤を殆ん
ど除去した。残留物質（236g）を19の酢酸エチルで抽
出し、ヘキサン中のスラリー化及び再蒸発の数回のサイ
クルでもって蒸発により珪藻土2.4kgの上に付着した。
珪藻土を、クロマトグラフィーカラムに送るヘキサン中
でスラリーとし、47のヘキサン、14のヘキサン−ト
ルエン、18の塩化メチレン、18のクロロホルム及び
12のメタノールで逐次溶出した。
を、等量の酢酸エチルと混合した。ついで珪藻土を添加
し、混合物をフィルタープレス上の珪藻土床により濾過
し、相を分離した。ぬぐい取り式膜エバポレーター（Wi
ped−film evaporator）及び回転エバポレーターを使用
して、酢酸エチル相を８の油に濃縮した。10倍容量の
ヘキサンに油を懸濁し、ついで珪藻土で予め被覆したバ
グフィルターにより濾過することにより、消泡剤を殆ん
ど除去した。残留物質（236g）を19の酢酸エチルで抽
出し、ヘキサン中のスラリー化及び再蒸発の数回のサイ
クルでもって蒸発により珪藻土2.4kgの上に付着した。
珪藻土を、クロマトグラフィーカラムに送るヘキサン中
でスラリーとし、47のヘキサン、14のヘキサン−ト
ルエン、18の塩化メチレン、18のクロロホルム及び
12のメタノールで逐次溶出した。
BMY−41339は塩化メチレン画分中に溶出し、蒸留する
と、固体物質33gは、この時点で１％より多いBMY−4133
9を含んでいた。
と、固体物質33gは、この時点で１％より多いBMY−4133
9を含んでいた。
フラッシュクロマトグラフィー クロロホルム−メタノール（95:5v/v）を用てシリカに
よるクロマトグラフィーは、主成分、Ｎ−アセトアミド
−ｐ−ヒドロキシベンジルアミンを含む塩化メチレン珪
藻土カラム溶出物からの物質の50％より多くを除去し
た。これは、12.8gの粗複合体を残した。ヘキサン−ア
セトン（1:1v/v）を用いる第二工程は、青色色素を含む
残存汚染物の殆どを除去し、少量のBMY−41339と共に、
主としてBBM−1675A1及びA2からなる7.6gを残した。つ
いで、BBM−1675A2をクロロホルム−ｔ−ブタノール（1
00:6v/v）を用いるクロマトグラフィーにより効果的に
除去し、ここでBBM−1675A1及びBMY−41339は流出した
が、BBM−1675A2は流出しなかった。クロロホルム−メ
タノール−酢酸（95:5:0.1v/v）を用いる最後のフラッ
シュクロマトグラフィー工程で、少量の褐色に顔色を除
去した。これは、約３％のBMY−41339と共に97％の純粋
なBBM−1675A、5.5gを与えた。
よるクロマトグラフィーは、主成分、Ｎ−アセトアミド
−ｐ−ヒドロキシベンジルアミンを含む塩化メチレン珪
藻土カラム溶出物からの物質の50％より多くを除去し
た。これは、12.8gの粗複合体を残した。ヘキサン−ア
セトン（1:1v/v）を用いる第二工程は、青色色素を含む
残存汚染物の殆どを除去し、少量のBMY−41339と共に、
主としてBBM−1675A1及びA2からなる7.6gを残した。つ
いで、BBM−1675A2をクロロホルム−ｔ−ブタノール（1
00:6v/v）を用いるクロマトグラフィーにより効果的に
除去し、ここでBBM−1675A1及びBMY−41339は流出した
が、BBM−1675A2は流出しなかった。クロロホルム−メ
タノール−酢酸（95:5:0.1v/v）を用いる最後のフラッ
シュクロマトグラフィー工程で、少量の褐色に顔色を除
去した。これは、約３％のBMY−41339と共に97％の純粋
なBBM−1675A、5.5gを与えた。
Hplc及び逆抽出 メタノール−アセトニトリル−50mMの酢酸アンモニウム
pH4.4（32.5:32.5:35）を用いるC18での逆相hplcによる
クロマトグラフィーは、BMY−41339からA1の分離を与え
た。カラム流出液の迅速な希釈を、分液漏斗中で等容量
のクロロホルム及び蒸留水を用いて行ない、抽出し、相
分離し、第二容量のクロロホルムで再抽出した。つい
で、合わせたクロロホルム相を蒸発乾固した。この時点
で、BMY−41339画分は約1:1のBMY−41339とBBM−1675A1
との混合物であった。同じ溶媒中の逆相再クロマトグラ
フィーは、同じ逆抽出法の後に、純粋なBMY−41339を与
えた。
pH4.4（32.5:32.5:35）を用いるC18での逆相hplcによる
クロマトグラフィーは、BMY−41339からA1の分離を与え
た。カラム流出液の迅速な希釈を、分液漏斗中で等容量
のクロロホルム及び蒸留水を用いて行ない、抽出し、相
分離し、第二容量のクロロホルムで再抽出した。つい
で、合わせたクロロホルム相を蒸発乾固した。この時点
で、BMY−41339画分は約1:1のBMY−41339とBBM−1675A1
との混合物であった。同じ溶媒中の逆相再クロマトグラ
フィーは、同じ逆抽出法の後に、純粋なBMY−41339を与
えた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｒ 1:03） (72)発明者 ジョン ビュートラー アメリカ合衆国 メリーランド州 12741 ブラドック ハイツ ユーナー アベニ ュー 6917 (72)発明者 パット クラーク アメリカ合衆国 メリーランド州 21701 フレデリック タスカローラ ドライヴ 6614 (72)発明者 ジョン ロス アメリカ合衆国 メリーランド州 21773 マイアーズヴィル プレザント ウォー ク レーン 11310エイ (72)発明者 ジョン ローチ アメリカ合衆国 メリーランド州 21701 フレデリック シャロン ドライヴ 8308 (72)発明者 ゲアリー マスチック アメリカ合衆国 メリーランド州 21701 フレデリック デイズヴィル ロード 11611 (72)発明者 ウィリアム ビー レブハーツ ザ サー ド アメリカ合衆国 メリーランド州 21798 ウッズボロ グラーヴェル ヒル ロー ド 9525
Claims (5)
- 【請求項１】式 を有する抗腫瘍抗生物質BMY−41339。
- 【請求項２】アクチノマジュラ ベルコソスポラのBMY
−41339生産菌株を同化性の炭素源及び窒素源を含む水
性栄養培地中で液内好気性条件下で、相当な量のBMY−4
1339が上記の培地中の培養により生産されるまで培養
し、ついでそれと同時に生産される物質を実質的に含ま
ない培地からBMY−41339を回収することを特徴とする、 式 で表わされる抗腫瘍抗生物質BMY−41339の調製方法。 - 【請求項３】生産微生物がアクチノマジュラ ベルコソ
スポラ菌株H964−92（ATCC 39334）、アクチノマジュラ
ベルコソスポラ菌株A1327Y（ATCC 39638）、及びそれ
らのBMY−41339生産突然変異株または変異株からなる群
から選ばれる、請求項２記載の方法。 - 【請求項４】不活性な製薬的に許容し得る担体または希
釈剤と組合せて有効な抗菌量のBMY−41339を含むことを
特徴とする、抗菌用医薬組成物。 - 【請求項５】不活性な製薬的に許容し得る担体または希
釈剤と組合せて有効な腫瘍抑制量のBMY−41339を含むこ
とを特徴とする、抗腫瘍用医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US323648 | 1981-11-20 | ||
| US07/323,648 US5028536A (en) | 1989-03-15 | 1989-03-15 | Antitumor antibiotic BMY-41339 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03141290A JPH03141290A (ja) | 1991-06-17 |
| JPH0672150B2 true JPH0672150B2 (ja) | 1994-09-14 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2063930A Expired - Lifetime JPH0672150B2 (ja) | 1989-03-15 | 1990-03-14 | 抗腫瘍抗生物質ｂｍｙ―４１３３９ |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5028536A (ja) |
| EP (1) | EP0387860A3 (ja) |
| JP (1) | JPH0672150B2 (ja) |
| CA (1) | CA2012013C (ja) |
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| US5227295A (en) * | 1991-11-08 | 1993-07-13 | Dowelanco | Process for isolating A83543 and its components |
| US5591606A (en) * | 1992-11-06 | 1997-01-07 | Dowelanco | Process for the production of A83543 compounds with Saccharopolyspora spinosa |
| AU685107B2 (en) * | 1993-03-12 | 1998-01-15 | Dow Agrosciences Llc | New A83543 compounds and process for production thereof |
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| US5781032A (en) * | 1996-09-09 | 1998-07-14 | International Business Machines Corporation | Programmable inverter circuit used in a programmable logic cell |
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| CH663155A5 (en) * | 1983-05-16 | 1987-11-30 | Bristol Myers Co | Antitumour antibiotics |
| US4530835A (en) * | 1983-07-08 | 1985-07-23 | Warner-Lambert Company | CL-1577 Antibiotic compounds and their production |
| US4594248A (en) * | 1985-03-15 | 1986-06-10 | Warner-Lambert Company | CL-1577-B4 compound, its production and use |
| IL79519A0 (en) * | 1985-08-27 | 1986-10-31 | Bristol Myers Co | Bbm-1675c and d antitumor antibiotics |
-
1989
- 1989-03-15 US US07/323,648 patent/US5028536A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-03-13 CA CA002012013A patent/CA2012013C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-14 EP EP19900104853 patent/EP0387860A3/en not_active Ceased
- 1990-03-14 JP JP2063930A patent/JPH0672150B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2012013C (en) | 1995-08-22 |
| EP0387860A3 (en) | 1991-10-16 |
| US5028536A (en) | 1991-07-02 |
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| CA2012013A1 (en) | 1990-09-15 |
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