JPH07233186A - 新規ｂｂｍ−１６７５ｄ抗腫瘍性抗生物質 - Google Patents

新規ｂｂｍ−１６７５ｄ抗腫瘍性抗生物質

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JPH07233186A
JPH07233186A JP6195156A JP19515694A JPH07233186A JP H07233186 A JPH07233186 A JP H07233186A JP 6195156 A JP6195156 A JP 6195156A JP 19515694 A JP19515694 A JP 19515694A JP H07233186 A JPH07233186 A JP H07233186A
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bbm
antibiotic
methanol
antitumor
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JP6195156A
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Jerzy Golik
ゴーリック ジャージー
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Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 生物活性成分ＢＢＭ−１６７５Ａ1 またはＢ
ＢＭ−１６７５Ａ2の選択的化学加水分解によって生産
されるＢＢＭ−１６７５Ｄと命名される新規抗腫瘍性抗
生物質。 【効果】 この新規抗生物質は抗菌活性および抗腫瘍活
性の両方を示す。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】
【発明の分野】本発明は新規な抗腫瘍性抗生物質並びに
その製造および分離に関する。
【開示の陳述】本発明の抗腫瘍性化合物はまだ構造に関
して確認されていない。しかし、その特有の物理的、化
学的および生物学的性質を考慮するとＢＢＭ−１６７５
ＣおよびＢＢＭ−１６７５Ｄ抗生物質は新規物質である
と思われる。１９８４年１２月１９日に公表された英国
特許出願第2,１４1,４２５号には、ＢＢＭ−１６７５と
して示される新規抗腫瘍性抗生物質複合体を生成するア
クチノマズラ・ベルコソスポラ (Actinomadura verruco
sospora)株Ｈ９６４−９２（ＡＴＣＣ３9,３３４）また
はアクチノマズラ・ベルコソスポラ (Actinomadura ver
rucosospora)株Ａ１３２７Ｙ（ＡＴＣＣ３9,６３８）の
発酵が開示されている。それに記載されたＢＢＭ−１６
７５複合体の２つの主要生物活性成分はＢＢＭ−１６７
５Ａ1 およびＢＢＭ−１６７５Ａ2 として示された。Ｂ
ＢＭ−１６７５Ａ1 およびＢＢＭ−１６７５Ａ2 抗生物
質、またはそれぞれエスペラマイシン（esperamicin)Ａ
1 およびエスペラマイシンＡ2 として知られる、の構造
はまだ解明されていないが、しかし両成分は優れた抗菌
および抗腫瘍活性を示す。
【０００２】１９８５年７月２３日に発行されたバンジ
(Bunge)ほかに対する米国特許第4,５３0,８３５号に
は、ＣＬ−１５７７ＡおよびＣＬ−１５７７Ｂとして示
される抗腫瘍性抗生物質を生成するアクチノマイシート
(Actinomycete）分離体ＷＰ−４４４（ＡＴＣＣ３9,３
６３）の発酵が開示されている。ＣＬ−１５７７抗生物
質の構造はまだ解明されなかったが、しかし該抗生物質
に与えられた特徴的性質はＣＬ−１５７７ＡおよびＣＬ
−１５７７Ｂが英国特許出願第2,１４1,４２５号に記載
されたＢＢＭ−１６７５抗生物質、殊にＢＢＭ−１６７
５Ａ1 およびＡ2と構造的に類似することを示す。バン
ジ (R.H.Bunge)ほかによりジャーナル・オブ・アンチバ
イオティックス（J. Antibiotics) 、３７（１２）、１
５６６〜１５７１（１９８４）に２主要成分ＰＤ１１4,
７５９およびＰＤ１１5,０２８が分離された生物活性複
合体を生成するアクチノマズラ (Actinomadura）sp.
（ＡＴＣＣ３9,３６３）の発酵が開示されている。ジャ
ーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティー、ケミカ
ル・コミュニケーションズ（J. Chem. Soc., Chem. Com
mun.) 、９１９〜９２０（１９８５）にウイルトン (J.
H. Wilton) ほかが抗生物質ＰＤ１１4,７５９およびＰ
Ｄ１１5,０２８の部分構造の解明を開示した。ＰＤ１１
4,７５９およびＰＤ１１5,０２８抗生物質の生成、分離
および確認はそれぞれ前記ＣＬ−１５７７ＡおよびＣＬ
−１５７７Ｂ抗生物質と同一であると思われる。
【０００３】１９８３年１１月３０日に公表された欧州
特許出願第９5,１５４号にはＷＳ６０４９−ＡおよびＷ
Ｓ６０４９−Ｂとして示される抗腫瘍性抗生物質を生成
するアクチノマズラ・プルベラセウス (Actinomadura p
ulveraceus) sp. nov. No.６０４９（ＡＴＣＣ３9,１０
０）の発酵が開示されている。ＷＳ６０４９抗生物質の
構造はまだ解明されなかったが、しかし解明のために与
えられた特徴的性質はＷＳ６０４９−ＡおよびＷＳ６０
４９−Ｂが英国特許出願第2,１４1,４２５号のＢＢＭ−
１６７５抗生物質および米国特許第4,５３0,８３５号の
ＣＬ−１５７７抗生物質に対する構造に関連することを
示す。しかし、スペクトルデータはＷＳ−６０４９−Ａ
もＷＳ−６０４９−ＢもＢＢＭ−１６７５成分のいずれ
とも同一でないことを示す。さらに欧州特許出願第９５
１５４号に記載された産生菌が英国特許出願第2,１４1,
４２５号に使用されたアクチノマズラ・ベルコソスポラ
(Actinomadura verrucosospora)とはＩＳＰ培地No.
２、３および４上の気生菌糸の色、その可能な乳汁ペプ
トン化、並びにＤ−フルクトース、Ｄ−マンニトール、
トレハロースおよびセルロースのその可能な利用性の点
で明らかに異なることができる。
【０００４】
【発明の概要】本発明により、ＢＢＭ−１６７５Ｃおよ
びＢＢＭ−１６７５Ｄとして示され、またそれぞれＢＭ
Ｙ−２７３０５およびＢＭＹ−２７３０７として知られ
る新規な抗腫瘍性抗生物質が提供され、該物質は、アク
チノマズラ・ベルコソスポラ (Actinomadura verrucoso
spora)のＢＢＭ−１６７５産生株の培養により製造され
る生物活性成分ＢＢＭ−１６７５Ａ1 （エスペラマイシ
ンＡ1 ）またはＢＢＭ−１６７５Ａ2 （エスペラマイシ
ンＡ2 ）の選択的化学加水分解により製造される。生物
活性物質ＢＢＭ−１６７５ＣおよびＢＢＭ−１６７５Ｄ
は普通のクロマトグラフィー操作により分離し、精製す
ることができ、両物質は優れた抗菌および抗腫瘍活性を
示す。
【０００５】
【詳細な説明】本発明はＢＢＭ−１６７５ＣおよびＢＢ
Ｍ−１６７５Ｄとして示され、またそれぞれＢＭＹ−２
７３０５およびＢＭＹ−２７３０７として知られる２つ
の新規な抗腫瘍性抗生物質に関し、該物質はアクチノマ
ズラ・ベルコソスポラ (Actinomadura verrucosospora)
のＢＢＭ−１６７５産生株、最も好ましくはアクチノマ
ズラ・ベルコソスポラ (Actinomadura verrucosospora)
株Ｈ９６４−９２（ＡＴＣＣ３9,３３４）またはアクチ
ノマズラ・ベルコソスポラ (Actinomadura verrucososp
ora)株Ａ１３２７Ｙ（ＡＴＣＣ３9,３６８）、あるいは
それらの突然変異株の培養により産生される生物活性成
分ＢＢＭ−１６７５Ａ1 （エスペラマイシンＡ1 ）また
はＢＢＭ−１６７５Ａ2 （エスペラマイシンＡ2 ）の選
択的化学加水分解により製造される。他の観点において
本発明は、生物活性成分ＢＢＭ−１６７５Ａ1 またはＢ
ＢＭ−１６７５Ａ2 の選択的加水分解によりＢＢＭ−１
６７５Ｃ物質を製造する方法を提供する。他の観点にお
いて本発明は、ＢＢＭ−１６７５Ｃ物質の選択的加水分
解により、あるいはより好ましくは、生物活性成分ＢＢ
Ｍ−１６７５Ａ1 またはＢＢＭ−１６７５Ａ2 から、Ｂ
ＢＭ−１６７５Ｄを製造する方法を提供する。反応混合
物からのＢＢＭ−１６７５ＣおよびＢＢＭ−１６７５Ｄ
の分離および精製は普通のクロマトグラフィー操作によ
り行なうことができる。
【０００６】生物活性物質ＢＢＭ−１６７５ＣおよびＢ
ＢＭ−１６７５Ｄは微生物の広域スペクトルに対する抗
菌活性を示し、また種々のマウス腫瘍系、例えばＰ−３
８８白血病およびＢ−１６黒色腫に対し抑制活性を示す
ことが示された。従って本発明の新たに記載された物質
は抗菌薬として、または哺乳動物腫瘍を抑制する抗腫瘍
薬として使用することができる。抗腫瘍性抗生物質ＢＢ
Ｍ−１６７５Ａ1 （エスペラマイシンＡ1 ）およびＢＢ
Ｍ−１６７５Ａ2 （エスペラマイシンＡ2 ）の構造を解
明するための分解研究の過程中に、２つの不活性フラグ
メント、それぞれ式１および式２の化合物、の分離およ
び確認に導く成分の混合物が生じた。しかし、意外に
も、化学分解が２つの生物活性フラグメントＢＢＭ−１
６７５ＣおよびＢＢＭ−１６７５Ｄの段階的遊離を生ず
ることが認められた。一層意外にも、２つの異なる抗生
物質ＢＢＭ−１６７５Ａ1 およびＡ2 が、図式１に示さ
れるように同一生物活性フラグメントを生ずることが認
められた。なお一層意外にも、小分子量のフラグメント
ＢＢＭ−１６７５ＣおよびＤ（それぞれ親抗生物質ＢＢ
Ｍ−１６７５Ａ1 およびＡ2 の約７０％および５５％の
分子量を有する）が抗腫瘍薬および抗菌薬としてＢＢＭ
−１６７５Ａ2 より一層有効で、ＢＢＭ−１６７５Ａ1
に匹敵することが認められた。
【０００７】
【化１】 ＢＢＭ−１６７５ＣおよびＢＢＭ−１６７５Ｄ物質は、
図式２に示されるように抗生物質ＢＢＭ−１６７５Ａ1
の選択的化学加水分解により製造することができる。
【化２】 出発物質であるＢＢＭ−１６７５Ａ1 化合物は１９８４
年１２月１９日に公表された英国特許出願第2,１４1,４
２５号に記載された手順により製造される。精製された
ＢＢＭ−１６７５Ａ1 成分を鉱酸または有機酸、例えば
塩化水素、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸などで、有機または混合水性−有機不活性溶媒
中で約０℃ないし溶媒の還流温度の温度で、所望のＢＢ
Ｍ−１６７５ＣまたはＢＢＭ−１６７５Ｄが実質量生ず
るまで加水分解する。好ましくは、加水分解はＣ1 〜Ｃ
6 アルコール溶媒中で行なわれ、最も好ましくはアルコ
ーリシスがメタノール中で行なわれる。反応の温度は臨
界的でないが、しかし反応は室温〜６０℃、最も好まし
くは約４０〜６０℃で行なわれる。
【０００８】ＢＢＭ−１６７５Ａ1 の選択的加水分解は
段階的に進行し、ＢＢＭ−１６７５Ｃ抗生物質および式
１の不活性フラグメントを初期に生成する。次に、また
は続けて加水分解条件下で処理すると式３のチオ糖のα
およびβアノマーの混合物の遊離並びに抗生物質ＢＢＭ
−１６７５Ｄの生成を生ずる。反応条件例えば時間、温
度および酸の濃度を変えると抗生物質ＢＢＭ−１６７５
ＣおよびＤが種々の相対量で生ずることは当業者により
認められるべきである。従って、反応の進行を実施例に
記載されるように薄層クロマトグラフィーによりモニタ
ーすることが望ましい。ＢＢＭ−１６７５Ｄ抗生物質の
みを製造することを望むときには選択的加水分解を、記
載するように有機酸例えばｐ−トルエンスルホン酸で行
ない、定量的量のＢＢＭ−１６７５Ｄを生成させること
が好ましい。
【０００９】ＢＢＭ−１６７５ＣおよびＢＢＭ−１６７
５Ｄ物質はまた、図式３に示されるように抗生物質ＢＢ
Ｍ−１６７５Ａ2 の選択的化学加水分解により製造する
ことができる。
【化３】 出発ＢＢＭ−１６７５Ａ2 化合物は１９８４年１２月１
９日に公表された英国特許出願第2,１４1,４２５号に記
載された手順に従って製造される。精製されたＢＢＭ−
１６７５Ａ2 の選択的加水分解は同様に段階的に進行
し、ＢＢＭ−１６７５抗生物質および式２の不活性フラ
グメントが初期に生成される。加水分解条件下で処理を
続けると式３のチオ糖のαおよびβアノマーの混合物の
遊離並びに抗生物質ＢＢＭ−１６７５Ｄの生成が生ず
る。ＢＢＭ−１６７５Ａ2 の選択的化学加水分解に用い
る反応条件は前記ＢＢＭ−１６７５Ａ1 の加水分解に対
して用いたものと実質的に同一である。ＢＢＭ−１６７
５Ａ1 からのＢＢＭ−１６７５Ｄの製造と同様にＢＢＭ
−１６７５Ｄ抗生物質のみを製造することが好ましいと
き、ＢＢＭ−１６７５Ａ2 の加水分解は実質上すべての
ＢＢＭ−１６７５Ａ2 およびＢＢＭ−１６７５ＣがＢＢ
Ｍ−１６７５Ｄに転化するまで行なわれる。最も好まし
くは加水分解は有機酸例えばｐ−トルエンスルホン酸で
行なわれる。
【００１０】記載したように、同じＢＢＭ−１６７５Ｃ
およびＤ抗生物質が２つの異なる抗生物質ＢＢＭ−１６
７５Ａ1 およびＢＢＭ−１６７５Ａ2 から、同時にそれ
ぞれ式１および２の２つの不活性フラグメントおよび式
３のチオ糖を失なって生成されることを見出したことは
本発明の他の利点を与える。従って本発明の他の観点に
おいて、図式４に示されるように、ＢＢＭ−１６７５Ａ
1 およびＡ2 の混合物を選択的に加水分解してＢＢＭ−
１６７５ＣおよびＤを製造する方法が提供される。 図式 ４ BBM-1675A1 ＋ BBM-1675A2 → BBM-1675C → BBM-1675D この利点は発酵工程で生成されるＢＢＭ−１６７５Ａ1
およびＡ2 の相対量が変動し易いことを考えると明らか
になる。ＢＢＭ−１６７５ＣおよびＤの生成は従って本
発明に出発物質として用いるＢＢＭ−１６７５Ａ1 およ
びＡ2 の相対量に無関係である。
【００１１】記載したように、ＢＢＭ−１６７５Ａ1 、
Ａ2 およびＣ抗生物質の加水分解が不活性チオ糖フラグ
メントの遊離を生ずる。前記チオ糖が分離されＢＢＭ−
１６７５Ｃ抗生物質の、従ってＢＢＭ−１６７５Ａ1 お
よびＡ2 抗生物質の化学構造に一層の情報を与えた。式
３の化合物は図式２および３に示される構造を有するチ
オ糖のαおよびβアノマーの混合物として確認された。
さらに、アルコーリシスの生成物、αおよびβアノマー
が分離されたときに確認が可能になった。化合物３Ａ
（α−アノマー）および３Ｂ（β−アノマー）のプロト
ン磁気共鳴スペクトル（３６０ＭＨz ）がそれぞれ図１
２および図１３に示される。スペクトルデータの分析か
ら式３のチオ糖メチルグリコシドは式、
【化４】 の相対的立体化学に仮に帰属される。
【００１２】現時点で絶対立体化学、すなわちＤまたは
Ｌ、はまだ決定されなかった。従って、スペクトルデー
タのこの解釈に基いて式３のチオ糖（メタノリシス中に
とり込まれるアノマーメトキシからＣＨ3 基を欠く）は
抗生物質ＢＢＭ−１６７５Ｃの構造中の成分であり、さ
らに出発ＢＢＭ−１６７５Ａ1 およびＡ2 抗生物質の構
造中の成分であると結論される。ＢＢＭ−１６７５Ｃの物理化学的性質 説明： 無定形固体 紫外吸収スペクトル： 図１参照 装置：ヒューレット・パッカード (Hewlett-Packard)84
58 溶媒：メタノール 濃度：0.０１５５ｇ／ｌ 酸または塩基で有意な変化が認められない。
【００１３】赤外吸収スペクトル：図３参照 装置：ニコレット (Nicolet)5DX FT-IR 主吸収バンド (ＫＢr 、フィルム) 540, 740, 955, 990, 1017, 1065, 1080, 1118, 1150,
1250,1305, 1325, 1340, 1370, 1385, 1440, 1690, 170
5, 1735, 2900,2920, 2930, 2970, 3450 cm-1。 質量スペクトル：図５参照 装置：フィニガン (Finigan) 4500TSQ 方法：高速原子衝撃（ＦＡＢ）イオン化 マトリックス ｍ／ｚ 分子イオン 相対存在量 グリセリン ８５６ [ Ｍ＋Ｈ ]+ １００％ グリセリン＋NaCl ８７８ [ Ｍ＋Ｎa]+ １００％ ジチオトレイトール： ８５６ [ Ｍ＋Ｈ ]+ １００％ ジチオエリトリトール （３：１）（Ｗ：Ｗ） 装置：クレートス(Kratos)MS-50 高分解能 FAB(m/z) ：〔Ｍ＋Ｈ〕+ ＝856.3362 分子量：見掛けＭＷ＝８５５ （上記質量スペクトルデータに基く） 元素組成：Ｃ36Ｈ61Ｎ3Ｏ14Ｓ3 （上記高分解能データに基く）
【００１４】プロトン磁気共鳴スペクトル：図７参照 装置：ＷＭ３６０ブルカー(Bruker) 溶媒：CDCl3 1 Ｈ−ＮＭＲ、３６０ＭＨz 、δ（ppm)：6.54 (1H, dd,
J=7.7, 7.0); 6.21 (1H, brs); 5.87 (1H, d, J=9.6);
5.78 (1H, dd, J=9.6, 1.5) ； 5.66 (1H, brd, J=2.
9)； 4.94 (1H, dd, J=10.3, 1.8); 4.61 (1H, d, J=7.
7); 4.25 (1H, s); 4.09 (1H, q, J=2.6); 3.97 (1H,
t, J=9.6)； 3.92-3.53 (10H); 3.45 (1H, dt, J=10.3,
4.0); 3.37 (3H, s); 2.77 (1H, m); 2.69 (1H, dt,J=
9.9, 5.2); 2.49 (1H, dd, J=10.3, 2.6); 2.48 (3H,
s); 2.30 (2H, m); 2.13 (1H, m); 2.09 (3H, s); 1.50
(2H, m); 1.37 (3H, d,J=5.9); 1.32 (3H, d, J=6.3);
1.08 (6H).13 Ｃ磁気共鳴スペクトル：図９参照 装置：ＷＭ３６０ブルカー(Bruker) 溶媒：CDCl3 13 Ｃ−ＮＭＲ、９0.６ＭＨz 、δ（ppm)：13.7, 17.5,
19.8, 22.3, 22.7, 23.5, 34.2, 35.2, 39.5, 47.7, 5
2.7, 55.8, 56.1, 57.7, 62.4, 64.7, 67.4, 69.3, 69.
8, 71.9, 76.1, 77.1, 77.7, 79.7, 83.2, 88.4, 97.3,
99.7, 123.4, 124.6, 130.1, 193.1。
【００１５】ＢＢＭ−１６７５Ｄの物理化学的性質 説明： 無定形固体 紫外吸収スペクトル： 図２参照 装置：ヒューレット・パッカード (Hewlett-Packard)84
58 溶媒：メタノール 濃度：0.０１ｇ／ｌ 酸または塩基で有意な変化が認められない。
【００１６】赤外吸収スペクトル：図４参照 装置：ニコレット (Nicolet)5DX FT-IR 主吸収バンド (ＫＢr 、フィルム) 735, 755, 910, 960, 1000, 1020, 1085, 1150, 1195,
1250,1310, 1335, 1365, 1385, 1445, 1510, 1685, 172
0, 1735, 2880,2930, 2960, 3400 cm-1。 質量スペクトル：図６参照 装置：フィニガン (Finigan) 4500TSQ 方法：高速原子衝撃（ＦＡＢ）イオン化 マトリックス：チオグリセリン 分子イオン(m/z) ：〔Ｍ＋Ｈ〕+ ＝６９６ 相対存在量： １００％ 装置：クレートス(Kratos)MS-50
【００１７】高分解能 FAB(m/z) ：〔Ｍ＋Ｈ〕+ ＝696.
2794 分子量：見掛けＭＷ＝６９５ （上記質量スペクトルデータに基く） 元素組成：Ｃ29Ｈ49Ｎ3Ｏ12Ｓ2 （上記高分解能データに基く） 〔Ｍ＋Ｈ〕+ および〔（Ｍ＋Ｈ）＋２〕+ 相対存在量の
それらの計算値に対する相関は高分解能ＦＡＢ測定から
得られた元素組成を支持する。 プロトン磁気共鳴スペクトル：図８参照 装置：ＷＭ３６０ブルカー(Bruker) 溶媒：CDCl3 ＋１０％ CD3OD1 Ｈ−ＮＭＲ、３６０ＭＨz 、δ（ppm)：6.43 (1H, dd,
J=4.4, 10.3); 6.13 (1H, s); 5.81 (1H, d, J=8.8);
5.70 (1H, d, J=8.8) ； 5.48 (1H, 6 brs); 4.48 (1H,
d, J=8.1);4.02 (1H, d, J=2.0); 3.95-3.80 (溶媒バ
ッググラウンド); 3.77 (1H,t, J=9.0); 3.70-3.40 (11
H, brm); 3.35 (1H, m); 3.28 (3H, s);3.22 (3H, br
s); 2.66-2.55 (2H, m); 2.38 (3H, s); 2.23-2.12 (2
H, m); 1.42 (1H, brdt); 1.22 (3H, d, J=5.9); 0.94
(3H, d, J=6.6);0.87 (3H, d, J=5.9) 。
【００１８】13Ｃ磁気共鳴スペクトル：図１０および図
１１参照 装置：ＷＭ３６０ブルカー(Bruker) 溶媒：CDCl3 ＋１０％ CD3OD13 Ｃ−ＮＭＲ、９0.６ＭＨz 、δ（ppm)：17.5, 21.6,
22.2, 23.0, 33.4, 39.2, 46.4, 52.3, 55.8, 62.1, 6
7.8, 69.8, 70.1, 71.3, 75.8, 77.1, 78.1, 82.4, 83.
3, 88.2, 97.4, 99.6, 122.6, 124.8, 130.1, 130.8, 1
34.3, 148,7, 192.8 。 ＢＢＭ−１６７５物質の生物学的性質
【００１９】ＢＢＭ−１６７５物質の抗菌活性を種々の
グラム陽性およびグラム陰性微生物に対して測定した。
表１には親ＢＢＭ−１６７５Ａ1 成分並びに本発明のＢ
ＢＭ−１６７５ＣおよびＢＢＭ−１６７５Ｄ物質を含む
抗菌性スクリーニング操作の結果の形でデータが与えら
れる。スクリーニング操作において、各試験化合物を濾
紙片上に含浸した１０μｇ／ｍｌの均一な濃度の溶液で
増殖培地上に置き、抗生物質活性の尺度は濾紙片から生
じた阻止円である。表１に示されるように、ＢＢＭ−１
６７５ＣおよびＤは広域スペクトルの抗菌活性を示し、
それは少なくともＢＢＭ−１６７５Ａ1 成分と同程度に
有効であり、殊にＢＢＭ−１６７５ＣおよびＤ物質がグ
ラム陰性菌の抑制剤として一層有効であった。
【表１】
【００２０】Ｐ−３８８白血病に対する活性 表IIおよびIII にはＰ−３８８白血病の１０6 腹水細胞
の腫瘍接種材料を腹腔内移植し、ＢＢＭ−１６７５
Ａ1 、ＣまたはＤの種々の用量で処置したＣＤＦ1マウ
スによる研究室試験の結果が含まれる。物質は腹腔内注
入により投与した。６匹のマウス群を各投与量に対して
用い、それらに接種翌日に１回量の物質を投与した。１
０匹の食塩水処置対照マウス群を各系列の試験に含ませ
た。表III 中のＢＢＭ−１６７５Ａ1 処置群を直接比較
として含ませた。３０日プロトコルを用い平均生存期間
（日）を各マウス群について測定し、また５日間の終り
の生存数を記録した。マウスの体重を処置前および第４
日に計量した。体重の変化は薬物毒性の尺度とした。各
体重２０ｇのマウスを用い、約２ｇまでの体重減は過度
でないとみなした。ビヒクル処置対照動物は通常９日以
内に死亡した。結果は％Ｔ／Ｃに関して決定し、それは
処置群の平均生存期間とビヒクル処置対照群の平均生存
期間との比の１００倍である。１２５以上の％Ｔ／Ｃに
関する効果は有意抗腫瘍効果が達成されたことを示す。
表IIにおけるスクリーニング結果はＢＢＭ−１６７５Ｃ
物質の当初予想外の抗腫瘍活性の水準を示す。表III に
はＢＢＭ−１６７５Ａ1 ( エスペラマイシンＡ1 ) とＢ
ＢＭ−１６７５ＣおよびＢＢＭ−１６７５Ｄ物質との直
接比較の結果が示される。そのデータはＢＢＭ−１６７
５Ｃが力価および抗腫瘍有効性においてＢＢＭ−１６７
５Ａ1 にほぼ匹敵すること、およびそれらが投与スケジ
ュール依存性でないが、ＢＢＭ−１６７５Ｄは効果が単
にわずかに低いことを示唆する。
【００２１】さらに同じ物質ＢＢＭ−１６７５Ｃおよび
ＢＢＭ−１６７５ＤはまたＢＢＭ−１６７５Ａ2 ( エス
ペラマイシンＡ2 ) 成分から得ることができることが本
発明に報告されている。ＢＢＭ−１６７５ＣおよびＢＢ
Ｍ−１６７５Ｄに対してここに報告されたデータと公表
英国特許出願第2,１４1,４２５号中のＢＢＭ−１６７５
Ａ2 成分に対して報告されたデータとの比較において、
意外にも物質ＢＢＭ−１６７５ＣおよびＤが、それらを
誘導した親ＢＢＭ−１６７５Ａ2 成分よりも抗腫瘍薬と
して一層有効であることが認められる。
【表２】 表 II ＢＢＭ−１６７５ＣのＰ−３８８白血病に及ぼす効果 （第１日処置） 効果 AWC 用量、IP MST MST g 生存数 化合物 mg/kg/ 注射 日 %T/C 第４日 第５日 BBM-1675C 3.2 毒性 毒性 − 0/6 0.8 毒性 毒性 − 0/6 0.2 毒性 毒性 − 0/6 0.05 毒性 毒性 -1.8 1/6 0.0125 11.0 122 -2.5 5/6 0.003125 13.5 150 -2.5 6/6 ビヒクル − 9.0 100 0.4 10/10 腫瘍接種材料：１０6 腹水細胞、i.p.移植 宿 主 ：ＣＤＦ1 おすマウス 評 価 ：ＭＳＴ＝半数生存期間 効 果 ：％Ｔ／Ｃ＝（処置ＭＳＴ／対照ＭＳＴ）
×１００ 基 準 ：％Ｔ／Ｃ≧１２５を有意抗腫瘍活性とみ
なす ＡＷＣ ：平均体重変化（処置−対照）、ｇ、（第
４日）
【００２２】
【表３】 表 III ＢＢＭ−１６７５物質のＰ−３８８白血病に及ぼす効果 効果 AWC 処 置 用量、IP MST MST g 生存数 化合物 スケシ゛ュール mg/kg/ 注射 日 %T/C 第４日 第５日 BBM-1675A1 d.1 0.0512 毒性 毒性 − 0/6 0.0256 毒性 毒性 − 0/6 0.0128 毒性 毒性 -1.8 3/6 0.0064 15.5 172 -0.3 6/6 0.0032 15.0 167 -0.6 6/6 0.0016 15.5 172 0.6 6/6 0.0008 12.5 139 0.3 6/6 0.0004 12.0 133 1.4 6/6 0.0002 11.0 122 0.8 6/6 0.0001 11.5 128 1.4 6/6 BBM-1675C d.1 0.0256 毒性 毒性 − 0/6 0.0128 毒性 毒性 -0.8 3/6 0.0064 11.5 128 -0.3 6/6 0.0032 14.5 161 -0.1 6/6 0.0016 10.5 117 0.0 6/6 0.0008 12.0 133 0.3 6/6 0.0004 11.5 128 0.8 6/6 0.0002 11.0 122 1.4 6/6 0.0001 11.0 122 0.8 6/6 0.00005 10.5 117 1.3 6/6 BBM-1675D d.1 0.0256 9.0 100 0.1 6/6 0.0128 11.5 128 0.3 6/6 0.0064 12.5 139 0.3 6/6 0.0032 12.0 133 0.1 6/6 0.0016 11.5 128 0.8 6/6 0.0008 10.0 111 0.2 6/6 0.0004 10.0 111 0.5 6/6 0.0002 9.5 106 1.7 6/6 0.0001 9.5 106 1.7 6/6 0.00005 9.0 100 2.0 6/6 BBM-1675C d.1→5 0.0032 16.0 178 -1.3 6/6 0.0016 13.5 150 -1.0 6/6 0.0008 13.5 150 -0.3 6/6 0.0004 12.0 133 -0.4 6/6 0.0002 12.0 133 -0.4 6/6 0.0001 11.0 122 -0.4 6/6 0.00005 11.0 122 0.9 6/6 0.000025 8.5 94 2.2 6/6 0.0000125 8.0 89 2.4 6/6 0.00000625 8.0 89 2.4 6/6 ビ ヒ ク ル − 9.0 100 2.4 10/10 ─────────────────────────────────── 腫瘍接種材料：１０6 腹水細胞、i.p.移植 宿 主 ：ＣＤＦ1 めすマウス 評 価 ：ＭＳＴ＝半数生存期間 効 果 ：％Ｔ／Ｃ＝（処置ＭＳＴ／対照ＭＳＴ）
×１００ 基 準 ：％Ｔ／Ｃ≧１２５を有意抗腫瘍活性とみ
なす ＡＷＣ ：平均体重変化（処置−対照）、ｇ、（第
４日）
【００２３】Ｂ１６黒色腫に対する活性 表IVにはマウス中に成長したＢ１６黒色腫を用いる抗腫
瘍試験の結果が含まれる。ＢＤＦ1 マウスを用い、腫瘍
移植片を皮下接種した。６０日プロトコルを用いた。各
群１０匹のマウスを各試験投与量に用い、各群に対する
平均生存期間を測定した。対照動物は試験動物と同経路
で接種し、ビヒクルを注射して処置し、薬物なしでは２
2.５日の平均生存期間を示した。各用量水準に対し、試
験動物を腹腔内注入により、第１、５および９日に試験
化合物で処置した。１２５以上の％Ｔ／Ｃに関する効果
は有意抗腫瘍効果が達成されたことを示す。表IV中の結
果は、直接比較においてＢＢＭ−１６７５ＣがまたＢ１
６黒色腫をもつマウスの治療に有効であり、力価でＢＢ
Ｍ−１６７５Ａ1 にほぼ匹敵したことを示す。
【００２４】
【表４】 表 IＶ ＢＢＭ−１６７５物質のＢ１６黒色腫に対する効果 （第１、５および９日処置） 効果 AWC 用量、IP MST MST g 生存数 化合物 mg/kg/ 注射 日 %T/C 第12日 第10日 BBM-1675A1 0.0032 37.5 167 0.3 10/10 0.0016 37.5 167 0.3 10/10 0.0008 38.5 171 1.4 10/10 0.0004 37.0 164 1.8 10/10 0.0002 34.5 153 2.0 10/10 0.0001 32.0 142 1.9 10/10 BBM-1675C 0.0008 31.5 140 0.6 10/10 0.0004 37.0 164 1.2 10/10 0.0002 31.0 138 0.6 10/10 0.0001 31.5 140 1.0 10/10 0.00005 27.5 122 0.8 10/10 0.000025 25.0 111 0.5 10/10 ビヒクル − 22.5 100 0.3 10/10 ─────────────────────────────── 腫瘍接種材料：１０％プライ0.５ｍl 、ＩＰ 宿 主 ：ＢＤＦ1 めすマウス 評 価 ：ＭＳＴ＝半数生存期間 効 果 ：％Ｔ／Ｃ＝（処置ＭＳＴ／対照ＭＳＴ）
×１００ 基 準 ：％Ｔ／Ｃ≧１２５を有意抗腫瘍活性とみ
なす ＡＷＣ ：平均体重変化（処置−対照）、ｇ、（第
１２日）
【００２５】前記抗菌およびマウス腫瘍のデータにより
示されるように、ＢＢＭ−１６７５ＣおよびＢＢＭ−１
６７５Ｄは従って、感染性疾患に対する哺乳動物および
他の動物の治療処置に抗生物質として、また哺乳動物腫
瘍の成長を治療的に抑制する抗腫瘍薬として有用であ
る。従って本発明は、微生物感染により、また悪性腫瘍
により冒された動物宿主にＢＢＭ−１６７５ＣまたはＢ
ＢＭ−１６７５Ｄあるいはそれらの製剤組成物の有効抗
菌または腫瘍抑制量を投与することを含む前記宿主を治
療処置する方法を提供する。
【００２６】本発明はその範囲内にＢＢＭ−１６７５Ｃ
またはＢＢＭ−１６７５Ｄの有効抗菌または腫瘍抑制量
を不活性な薬学的に許容される担体または希釈剤と組合
せて含有する製剤組成物を含む。そのような組成物はま
た他の活性な抗菌薬または抗腫瘍薬を含むことができ、
所望投与経路に適切な任意の製剤形態に調製することが
できる。そのような組成物の例には経口投与用固体組成
物例えば錠剤、カプセル、丸剤、粉末および顆粒、経口
投与用液体組成物例えば溶液、懸濁液、シロップまたは
エリキシル、並びに非経口投与用調製物例えば無菌の水
性または非水性溶液、懸濁液または乳濁液が含まれる。
それはまた、無菌水、生理的食塩水または若干の無菌注
射可能媒質中に使用の直前に溶解できる無菌固体組成物
の形態に製造することができる。抗菌薬としての使用に
は、ＢＢＭ−１６７５ＣまたはＢＢＭ−１６７５Ｄある
いはそれらの製剤組成物は活性成分の濃度が、処置する
個々の細菌に対する最小阻止濃度より大きいように投与
される。抗腫瘍薬として使用するため、所与哺乳動物宿
主に対するＢＢＭ−１６７５ＣまたはＢＢＭ−１６７５
Ｄの最適用量および規制は当業者によって容易に確認す
ることができる。もちろん、用いるＢＢＭ−１６７５Ｃ
またはＢＢＭ−１６７５Ｄの実際の用量は配合された個
々の組成物、投与の方法、並びに処置される個々の位
置、宿主および疾患により変動することが認められよ
う。薬物の作用を変動させる多くの因子は、年齢、体
重、性、食事、投与の時間、投与の経路、排出速度、患
者の状態、薬物の組合せ、反応感受性および疾患の状態
を含めて考慮される。投与は最大許容量内で連続的また
は定期的に行なうことができる。所与組の条件に対する
最適投与割合は上記指針を考えて普通の用量決定試験を
用いて当業者によって確認することができる。
【００２７】以下の実施例は単に例示のために提供さ
れ、発明の範囲を限定する意図ではない。 ＢＢＭ−１６７５ＣおよびＢＢＭ−１６７５Ｄの化学的
製造および分離 実施例１ ＢＢＭ−１６７５Ａ1 の試料（５０mg）をメタノール2.
５ｍl に溶解し、塩化水素のメタノール中の0.１モル溶
液2.５ｍl を加えた。反応を約５０℃の温度で進行さ
せ、出発物質の消失（約３０分）をシリカゲルプレート
〔アナルテク (Analtech) 、２５０μ、ＣＦ〕上、トル
エン：アセトン（３：２、ｖ／ｖ）を溶離溶媒とした薄
層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により５〜１０分毎に
モニターした。出発物質が消費された後、反応混合物を
メタノール中の飽和NaＨＣＯ3 溶液で中和し、次いで減
圧下に蒸発させると生物活性フラグメントを含む乾燥残
留物が得られた。ＢＢＭ−１６７５Ｃ物質は、ウオルム
(Woelm)シリカゲル（粒径３２〜６３μ）を充てんした
２cm内径×１０cmのカラム上でフラッシュカラムクロマ
トグラフィーにより残留物から分離した。カラムをトル
エン：アセトン（３：２、ｖ／ｖ）で溶離し、３ｍl 画
分を捕集した。各画分をＴＬＣ〔シリカゲル、溶離剤ト
ルエン：アセトン（３：２、ｖ／ｖ）〕により分析し、
ＴＬＣスポットをＵＶ２５４ nｍ光源および硫酸第二セ
リウムスプレー（１０％硫酸中１％硫酸第二セリウムお
よびモリブデン酸2.５％）で可視化した。画分６〜１２
（ＢＢＭ−１６７５Ｃに対するＲf 値は0.２８である）
をプールし、蒸発乾固すると実際上純粋なＢＢＭ−１６
７５Ｃ１２mg（３５％）が得られた。ＢＢＭ−１６７５
Ｃの物理化学的性質は明細書中に示され、化合物の紫
外、赤外、質量、 1Ｈ−ＮＭＲおよび13Ｈ−ＮＭＲの各
スペクトルはそれぞれ図１、図３、図５、図７および図
９に示されている。
【００２８】実施例２ 実施例１の操作の反応時間を延長すると、ＢＢＭ−１６
７５Ｃの量が減少し、化合物３（Ｒf ＝0.６５）および
ＢＢＭ−１６７５Ｄ（Ｒf は基線に留まる）〔ＴＬＣ：
シリカ、トルエン：アセトン（３：２、ｖ／ｖ）〕とし
て示される２つの新生成物が生じ、時間とともに一層顕
著になる。通常ＢＢＭ−１６７５Ｃの生成に伴う化合物
ＢＢＭ−１６７５Ｄは実施例１に記載したクロマトグラ
フカラムからカラムをクロロホルム：メタノール（５：
１、ｖ／ｖ）で溶離することにより分離された。適切な
画分をプールし、蒸発乾固すると実施例１に記載の反応
から実質的に純粋なＢＢＭ−１６７５Ｄ１８mgが得られ
た。ＢＢＭ−１６７５Ｄ物質は溶離剤としてメタノール
中の３０％水を用いて逆相ＴＬＣ〔ワットマン（Whatma
n)ＭＫＣ18Ｆ、２００ミクロン〕においてＲf ＝0.３７
に、および溶離剤としてクロロホルム：メタノール
（５：0.５、ｖ／ｖ）を用いた正相シリカゲルＴＬＣに
おいてＲf ＝0.２２に１つの主スポットを示す。
【００２９】実施例３ ＢＢＭ−１６７５Ｄの収量の実質的は改良は、実施例３
および５の手順によりそれぞれ例示されるように、ＢＢ
Ｍ−１６７５Ａ2 またはＢＢＭ−１６７５Ａ1の化学加
水分解において塩化水素の代りにｐ−トルエンスルホン
酸を用いることにより達成することができる。ＢＢＭ−
１６７５Ａ1 の試料（１5.２mg）をｐ−トルエンスルホ
ン酸のメタノール中の0.０３モル溶液（１ｍl ）で、約
６３℃の温度で約１時間加水分解した。次いで反応混合
物を減圧下に約３０℃で蒸発乾固した。ＢＢＭ−１６７
５Ｄ物質は、ウオルムシリカゲル（粒径３２〜６３μ）
を充てんしたカラムでフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーにより乾燥残留物から分離された。カラムをクロロ
ホルム：メタノール（５：0.５、ｖ／ｖ）で溶離し、捕
集した画分をＴＬＣ〔シリカゲル、溶離剤としてクロロ
ホルム：メタノール（５：0.５、ｖ／ｖ）〕により分析
した。適用したクロマトグラフィー条件は0.２２のＲf
値を有する生物活性ＢＢＭ−１６７５Ｄ物質から不活性
化合物２および３の混合物（７mg）の分離を可能にし
た。適切な画分をプールし、蒸発乾固すると実質上純粋
なＢＢＭ−１６７５Ｄ８mgがほぼ定量的収率で得られ
た。ＢＢＭ−１６７５Ｄの物理化学的性質は明細書中に
示され、化合物の紫外、赤外、質量、 1Ｈ−ＮＭＲおよ
び13Ｃ−ＮＭＲの各スペクトルはそれぞれ図２、図４、
図６、図８および図１０および図１１に示される。
【００３０】実施例４ ＢＢＭ−１６７５Ａ2 の試料（４０mg）を、実施例１記
載の一般操作および分離法に従って、塩化水素のメタノ
ール中の0.５モル溶液５ｍl で、約５０℃で約２時間処
理した。NaＨＣＯ3 で中和し、蒸発乾固した後、残留物
からウオルムシリカゲル（粒径３２〜６３μ）を充てん
したカラム上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに
よりトルエン：アセトン（３：２、ｖ／ｖ）を溶離剤と
して用いてＢＢＭ−１６７５Ｃ物質を分離した。適切な
画分を合わせて蒸発乾固すると、実施例１で分離された
生成物に一致する実質上純粋なＢＢＭ−１６７５Ｃ8.４
mgが得られた。上記クロマトグラフカラムを次いでクロ
ロホルム：メタノール（５：0.２５、ｖ／ｖ）で溶離
し、捕集した画分をプールし、蒸発乾固するとＢＢＭ−
１６７５Ｄが得られた。ＢＢＭ−１６７５Ｄ物質をさら
に、シリカゲルで追加のフラッシュクロマトグラフカラ
ムによりクロロホルム：メタノール（５：0.５、ｖ／
ｖ）を溶離剤として用いて精製した。適切な画分を合わ
せて蒸発乾固すると、実施例３で分離された生成物に一
致する実質上純粋なＢＢＭ−１６７５Ｄ6.３mgが得られ
た。
【００３１】実施例５ ＢＢＭ−１６７５Ａ1 の試料（４9.３mg）をｐ−トルエ
ンスルホン酸のメタノール中の0.０３７Ｍ溶液（1.５ｍ
l ）で、約６０℃の温度で約1.５時間加水分解した。反
応混合物を減圧下に約３０℃で蒸発乾固すると、ＢＢＭ
−１６７５Ｄ並びに不活性化合物１および３を含む残留
物が得られた。残留物からウオルムシリカゲル（粒径３
２〜６３μ）を充てんしたカラム上のフラッシュカラム
クロマトグラフィーによりクロロホルム：メタノール
（５：0.２５、ｖ／ｖ）を溶離剤として用いてＢＢＭ−
１６７５Ｄ生物活性物質を分離した。適切な画分を合せ
て蒸発乾固すると、実施例３において分離された生成物
に一致する実質上純粋なＢＢＭ−１６７５Ｄ２７mgが得
られた。
【００３２】実施例６ ＢＢＭ−１６７５Ｃの試料（5.１mg）を塩化水素のメタ
ノール中の0.５モル溶液（１ｍl ）で、約４０〜５０℃
で一夜加水分解した。NaＨＣＯ3 で中和し、蒸発乾固し
た後、残留物から、ウオルムシリカゲル（粒径３２〜６
３μ）を充てんしたカラム上のフラッシュカラムクロマ
トグラフィーによりクロロホルム：メタノール（５：0.
２５、ｖ／ｖ）を溶離剤として用いてＢＢＭ−１６７５
Ｄ生物活性物質を分離した。適切な画分から、実施例３
で分離された生成物に一致する実質的に純粋なＢＢＭ−
１６７５Ｄが得られた。
【００３３】実施例７ 出発物質ＢＢＭ−１６７５Ａ1 の代りにＢＢＭ−１６７
５Ａ1 とＢＢＭ−１６７５Ａ2 とを含む混合物等モル量
を用いて実施例１および２の一般的操作を繰返すと、そ
れによりＢＢＭ−１６７５ＣおよびＢＢＭ−１６７５Ｄ
物質が生ずる。 実施例８ 出発物質ＢＢＭ−１６７５Ａ1 の代りにＢＢＭ−１６７
５Ａ1 とＢＢＭ−１６７５Ａ2 とを含む混合物等モル量
を用いて実施例５の一般的操作を繰返すと、それにより
ＢＢＭ−１６７５Ｄ物質が生ずる。
【図面の簡単な説明】
【図１】ＢＢＭ−１６７５Ｃの紫外吸収スペクトルを示
す。
【図２】ＢＢＭ−１６７５Ｄの紫外吸収スペクトルを示
す。
【図３】ＢＢＭ−１６７５Ｃの赤外吸収スペクトル（Ｋ
Ｂr 、フィルム）を示す。
【図４】ＢＢＭ−１６７５Ｄの赤外吸収スペクトル（Ｋ
Ｂr 、フィルム）を示す。
【図５】ＢＢＭ−１６７５Ｃの相対存在量質量スペクト
ルを示す。
【図６】ＢＢＭ−１６７５Ｄの相対存在量質量スペクト
ルを示す。
【図７】ＢＢＭ−１６７５ＣのＣＤＣl3中（３６０ＭＨ
z ）のプロトン磁気共鳴スペクトルを示す。
【図８】ＢＢＭ−１６７５ＤのＣＤＣl3＋１０％ＣＤ3
ＯＤ中（３６０ＭＨz ）のプロトン磁気共鳴スペクトル
を示す。
【図９】ＢＢＭ−１６７５ＣのＣＤＣl3中（９0.６ＭＨ
z ）の13Ｃ磁気共鳴スペクトルを示す。
【図１０】ＢＢＭ−１６７５ＤのＣＤＣl3＋１０％ＣＤ
3 ＯＤ中（９0.６ＭＨz ）の13Ｃ磁気共鳴スペクトル
（１１０〜２００ppm ）を示す。
【図１１】ＢＢＭ−１６７５ＤのＣＤＣl3＋１０％ＣＤ
3 ＯＤ中（９0.６ＭＨz ）の13Ｃ磁気共鳴スペクトル
（０〜１１０ppm ）を示す。
【図１２】化合物３Ａ（α−アノマー）のＣＤＣl3中
（３６０ＭＨz ）のプロトン磁気共鳴スペクトルを示
す。
【図１３】化合物３Ｂ（β−アノマー）のＣＤＣl3中
（３６０ＭＨz ）のプロトン磁気共鳴スペクトルを示
す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 //(Ｃ１２Ｐ 1/06 Ａ Ｃ１２Ｒ 1:03）

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 実質的に純粋な形態で、（ａ）無定形固
    体として生じ、（ｂ）メタノール、エタノール、アセト
    ンおよびテトラヒドロフランに可溶性で、クロロホルム
    に難溶性であり、（ｃ）シリカゲル薄層クロマトグラフ
    ィーにおいて、溶媒系クロロホルム：メタノール（５：
    0.５、ｖ／ｖ）で0.２２のＲf 値を示し、逆相シリカゲ
    ル薄層クロマトグラフィーにおいて溶媒系メタノール：
    水（７０：３０、ｖ／ｖ）で0.３７のＲf 値を示し、
    （ｄ）高分解能ＦＡＢ質量分光法により測定して６９５
    の見掛け分子量を有し、（ｅ）２１４ nｍ（ａ＝２7,０
    ００）、２７４ nｍ（ａ＝１2,８００）および３２５ n
    ｍ（ａ＝5,４００）に紫外吸収極大および吸光率を、酸
    または塩基の添加で有意な変化なく示すメタノール溶液
    中の紫外吸収スペクトルを有し、（ｆ）７３５、７５
    ５、９１０、９６０、１０００、１０２０、１０８５、
    １１５０、１１９５、１２５０、１３１０、１３３５、
    １３６５、１３８５、１４４５、１５１０、１６８５、
    １７２０、１７３５、２８８０、２９３０、２９６０、
    および３４００cm-1に主吸収ピークを示す赤外吸収スペ
    クトル（ＫＢr 、フィルム) を有し、（ｇ）６９６の分
    子イオン（Ｍ＋Ｈ〕+ を示す低分解能質量スペクトルを
    有し、（ｈ）テトラメチルシランからの低磁場の6.43
    (1H, dd, J=4.4, 10.3); 6.13 (1H, s); 5.81 (1H, d,
    J=8.8); 5.70 (1H, d, J=8.8)； 5.48 (1H, 6, brs);
    4.48 (1H, d, J=8.1); 4.02 (1H, d, J=2.0); 3.95-3.8
    0 ( 溶媒バックグラウンド); 3.77 (1H,t, J=9.0); 3.7
    0-3.40(11H, brm); 3.35 (1H, m); 3.28 (3H, s); 3.22
    (3H, brs); 2.66-2.55 (2H, m); 2.38 (3H, s); 2.23-
    2.12 (2H, m); 1.42 (1H, brdt); 1.22 (3H, d, J=5.
    9); 0.94 (3H, d, J=6.6); および0.87 (3H, d, J=5.9)
    ppmにシグナルを示すＣＤＣl3＋１０％ＣＤ3 ＯＤ中の
    ３６０ＭＨz プロトン磁気共鳴スペクトルを有し、
    （ｉ）テトラメチルシランから低磁場の17.5, 21.6, 2
    2.2, 23.0, 33.4, 39.2, 46.4, 52.3, 55.8, 62.1, 67.
    8, 69.8, 70.1, 71.3, 75.8, 77.1, 78.1, 82.4, 83.3,
    88.2, 97.4, 99.6, 122.6, 124.8, 130.1, 130.8, 13
    4.3, 148,7, および 192.8 ppmにシグナルを示すＣＤＣ
    l3＋１０％ＣＤ3 ＯＤ中の９0.６ＭＨz 炭素−１３核磁
    気共鳴スペクトルを有する、抗腫瘍性抗生物質ＢＢＭ−
    １６７５Ｄ。
  2. 【請求項２】 ＢＢＭ−１６７５Ａ1 またはＢＢＭ−１
    ６７５Ａ2 を鉱酸または有機酸で、ＢＢＭ−１６７５Ｄ
    が実質量生ずるまで加水分解し、次いでＢＢＭ−１６７
    ５Ｄを反応媒質から回収することを含む抗腫瘍性抗生物
    質ＢＢＭ−１６７５Ｄを製造する方法。
  3. 【請求項３】 ＢＢＭ−１６７５Ｃを鉱酸または有機酸
    で、ＢＢＭ−１６７５Ｄが実質量生ずるまで加水分解
    し、次いでＢＢＭ−１６７５Ｄを反応媒質から回収する
    ことを含む抗腫瘍性抗生物質ＢＢＭ−１６７５Ｄを製造
    する方法。
  4. 【請求項４】 ＢＢＭ−１６７５Ａ1 とＢＢＭ−１６７
    ５Ａ2 との混合物を鉱酸または有機酸で、ＢＢＭ−１６
    ７５Ｄが実質量生ずるまで加水分解し、次いでＢＢＭ−
    １６７５Ｄを反応媒質から回収することを含む抗腫瘍性
    抗生物質ＢＢＭ−１６７５Ｄを製造する方法。
  5. 【請求項５】 ＢＢＭ−１６７５Ｄの有効抗菌量を製剤
    担体または希釈剤と組合せて含む感染症治療用製剤組成
    物。
  6. 【請求項６】 ＢＢＭ−１６７５Ｄの有効腫瘍抑制量を
    製剤担体または希釈剤と組合せて含む悪性腫瘍治療用製
    剤組成物。
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