JPH0426625A - リゾリピン類を有効成分とする抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １策上曳且里公！ 本発明は医薬の分野で有用であり、さらに詳細には腫瘍
細胞の増殖を阻害し、制癌効果を発揮するリゾリピン類
の抗腫瘍剤としての用途に関するものである。

従来二孜蓋 癌化学療法の分野においては、プレオマイシン（Ｂｌｅ
ｏｍｙｃｉｎ）及びアドリアマイシン（Ａｄｒｉａｍｙ
ｃｉｎ）等の多くの微生物代謝産物を臨床的に応用する
ことが試みられ、またこれらは実際に臨床において使用
されている。しかしながら、様々な腫瘍に対してその効
果は必ずしも充分ではなく、また臨床上これらの薬剤に
対する腫瘍細胞の耐性現像が明らかにされるにつれ、そ
の臨床的応用性は複雑化している（第４７回日本癌学会
総会記事、ｌ２頁〜ｌ５頁（１９８８年）参照）。

が　・　しよーと　る　題 本発明が解決しようとする課題は、既存の制癌物質が充
分に効果を発揮できない種類の癌に対して有効性を示す
物質が常に求められている現状に鑑み、制癌作用を有す
る物質を微生物代謝産物中に探索し、種々の°耐性癌に
対して制癌作用を有する物質を見出すことにある。

舌頭を　決　るための 本発明者らは、上記課題を解決すべく、微生物代謝産物
を広くスクリーニングした結果、昭和６３年９月、山梨
県富士山の土壌より分離した放線菌Ａ１６００７株が強
い抗腫瘍作用を有する物質を産生じていること、そして
この化合物は公開特許公報（特開昭５１−１４２５９７
号）記載の抗生物質リゾリピンＸ及びリゾリピンＩであ
ることを見出した。

このリゾリピン類は、前記特開昭５１−１４２５９７号
において、ストレプトミセス属に属する放線菌によって
産生される抗菌性物質であり、特にダラム陽性菌に対し
て強い抗菌作用を有することが明らかにされている。し
かしながら、今日迄に、リゾリピン類が抗腫瘍作用を有
するという知見は得られていない。

即ち、本発明はりシリビン類が抗腫瘍作用を有するとい
う、今日迄に知られていないリゾリピン類の生理活性を
明らかにすると共に、リゾリピン類を抗腫瘍剤として使
用する用途を見出すことにより完成したものである。

本発明に関するリゾリピン類とは式 で示されるリゾリピンＸ及び式 で示されるリゾリピンＩであって、いずれも公知である
（公開特許公報、特開昭５１−１４２５９７号参照）。

本発明者らは微生物の培養濾液中より抗腫瘍活性を有す
る化合物を探索し、有効成分を抽出精製し、単離した化
合物が上記のリゾリピンＸ及び■であると同定した。

放線菌Ａｌ６００７株の培養物中より単離した２種の化
合物（ＢＥ　−１６００７Ａ及びＢ）がリゾリピンＸ及
びＩであることを以下の方法によって同定した。

ＢＥ−１６００７Ｂ　については、Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　
Ｓ　（ｍ　／ｚ　）５９８　［Ｍ　＋　Ｈ］”が得られ
、更に高分解能マススペクトル解析により、分子式がＣ
２，Ｈｕ　Ｏｌ＋　Ｎ　Ｃｌであると推定され、また紫
外部吸収スペクトルから、リゾリビン■であると推定さ
れたので、ＫＢｒ錠剤法により赤外部吸収スペクトルを
測定し、公開特許公報（特開昭５１−１４２５９７号）
記載のりシリビン■の赤外部吸収スペクトルと照合した
ところ細部に至るまで一致した。更に重クロロホルム中
で測定したＢＥ−１６００７Ｂの’Ｈ−ＮＭＲスペクト
ル（３００Ｍ　Ｈｚ　）及び”Ｃ−ＮＭＲスペクトル（
７５Ｍ　Ｈｚ　）も上記特許願記載のりシリビン■のＮ
ＭＲスペクトルと一致した。従ってＢＥ−１６００７Ｂ
物質をリゾリピン■と確認した。

ＢＥ−１６００７Ａ　については、ＦＡＢ−ＭＳ　（７
Ｆ＋／Ｚ）　：６１６［Ｍ＋Ｈ］”が得られ、紫外部吸
収スペクトルから、リゾリピンＸであると推定されたの
で重クロロホルム中で測定した’Ｈ−ＮＭＲスペクトル
（３００ＭＨｚを前記特許願記載のりシリビンＸのＮＭ
Ｒスペクトルと照合したところ一致した。

従って、ＢＥ−１６００７Ａ物質をリゾリピンＸと確認
した。

リゾリピン類の薬理作用 （１）リゾリピンＸ及び工の抗腫瘍活性（ｉｎ　ｖｉｔ
ｒｏ）抗腫瘍性物質リゾリピンＸ及び■のマウス実験腫
瘍細胞に対する増殖阻止作用を決定するため、１ｎｖｉ
ｔｒｏで試験を行った。Ｐ３８８腫瘍細胞に対する１ｎ
ｖｉｔｒｏの抗腫瘍作用試験は、抗腫瘍性物質リゾリピ
ンＸ又はＩをまずジメチルスルホキシドに溶解したのち
、２０％のジメチルスルホキシドを含む細胞培養用培地
（２０％ＤＭＳＯ−ＲＰＭＩ−１６４０培地）で逐次希
釈し、２Ｘ１０’又は３　Ｘ　１０’個の腫瘍細胞を含
む細胞培養用培地（仔牛血清１０％含有ＲＰＭＩ１６４
０培地）　２００７ｎに対し２〃を加えた。３７°Ｃで
７２時間、５％Ｃ０２下で培養したのち、コールタ−カ
ウンターにて生存する細胞数をカウントし、対照群と比
較した。その結果、リゾリピンＸ及びＩはＰ３８８腫瘍
細胞に対し、強い増殖阻止作用を示し、リゾリピンＸ及
びＩの腫瘍細胞の増殖を５０％阻止する濃度（ＩＣｓｏ
）はＰ３８８細胞に対してそれぞれ００２５及び０．０
１１μｇ　／　ｍｌであった。

また、マウス白血病細胞であるＬＬ２１０細胞に対する
増殖阻止作用は４．５　ｘ　１０’個のＬ１２１０細胞
を含む細胞培養用培地（仔牛血清１０％含有ＲＰＭ１１
６４０培地）　２００ＡＬｌに抗腫瘍性物質リゾリピン
Ｘ又はＩを各濃度に希釈して加え、３７℃において７２
時間、５％ＣＯ２下で培養したのち、生存する浮遊細胞
をコールタ−カウンターを用いて計数し、対照群と比較
した。リゾリピンＸ及び■はＬ１２１０細胞に対して増
殖阻止作用を示し、その５０％増殖阻害濃度（ＩＣｓｏ
）はそれぞれ０．０６及び０．００６３ｎｇ／＋１１１
であった。

リゾリピンＸ及び■のヒト癌細胞に対する増殖阻止作用
を決定するため、１ｎｖｉｔｒｏで試験を行った。細胞
は、ヒト大腸癌細胞ＬＳ１８０、ヒト胃癌細胞ＭＫＮ４
５、及びヒト肺癌細胞ＰＣｌ３を使用した。

細胞培養用培地は、ＬＳ　１８０に対しては牛胎児血清
１０％含有ＤＭＥＭ培地、ＭＫＮ４５及びＰＣｌ３に対
しては、牛胎児血清１０％含有ＲＰＭＩ　−１６４０培
地を用いた。リゾリピンＸ又は工をまずジメチルスルホ
キンドに溶解し、次にＰＢＳ　（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　
−ＢｕｆｆｅｒｅｄＳａｌｉｎｅ）で逐次希釈して検液
とした。癌細胞増殖阻害の検定は、３ｘｌＯ’個の癌細
胞を含む細胞培養用培地１００７Ｊを９６穴のマイクロ
プレートに分注し、３７℃で２４時間、５％Ｃ０２下で
培養したのち、上記の検液ｌｉｄを加え、３７°Ｃで更
に７２時間、５％ＣＯ２下で培養したのち、細胞を５０
％トリクロロ酢酸で固定し、０．４％スルホローダミン
Ｂで染色した。

染色された細胞からｌｏｍＭ　　）リス液を用いて色素
を抽出し、５４０ｎｍにおける吸光度を測定して対照群
と比較した。その結果、リゾリピンＸ及び■のいずれも
ヒト癌細胞の増殖を阻止する効果が見られた。

以上の結果を第１表にまとめた。

第１表 （２）リゾリピンＸ及びＩの抗腫瘍活性（ｉｎ　ｖｉｖ
ｏ）リゾリピンＩは移植したマウスＰ３８８腫瘍に対し
て抗腫瘍効果を示すことができる。このことを立証する
ために下記の試験を行った。

マウス（ＣＤＦ、、雌性）１匹あたり１０６個（致死量
）のＰ３８８腫瘍細胞を腹腔内に投与する。リゾリビン
Ｉを５％ＤＭＳＯ含有ＰＢＳ　（ＰｈｏｓｐｈａｔｅＢ
ｕｆｆｅｒｅｄ　５ａｌｉｎｅ）溶液として逐次希釈し
て腹腔内投与した。上記試験結果を第２表にまとめた。

（以下余白） 第２表 リゾリビン のＰ３８８腫蕩ｌ′２に対する効果 （第２表の脚注） １、腫瘍接種、１０６腹水癌細胞、腹腔内２　宿　　主
：ＣＤＦ、雌性マウス ３、治療スケジュール： リゾリピン■、腹腔内投与、第０日〜９日目まで１日１
回投与 ４、　ＭＳＴ　　平均生存期間（日） ５　％Ｔ／Ｃ：　（治療−ＭＳＴ／対照−ＭＳＴ）　ｘ
　１ｏ。

リゾリピンＩの場合、そのマウス（ＩＣＲ，雌性マウス
）に対する急性毒性は４．５ｒｒｗｔ／ｋＱであった。

上述したように、リゾリピンＸ及びＩは、マウス及びヒ
トの癌細胞に対し、顕著な増殖阻止作用を示す。従って
、本発明はヒトを特徴とする特許動物の腫瘍の治療剤と
して有用である。

ＢＥ−１６００７類の製造法について説明する。

本発明者らはリゾリビンＸ及びＩを昭和６３年９月、山
梨県富士山の土壌より分離採取したＡ１６００７株と称
するストレプトミセス属に属する放線菌の培養液中より
単離した。

以下にこの生産菌の菌学的性状を述べる。

１　形態 Ａ１６００７株はよく伸長し分岐する基生菌糸と気菌糸
を形成し、輪生岐及び菌糸の分断は認められない。気菌
糸上には胞子の連鎖（２０個以上）をつくり　その形態
はらせん状である。

胞子の表面は平滑で大きさが１．３　ｘ　Ｏ，５〜０．
９　ｘＯ４μｍ位の卵形であり、胞子のう、鞭毛胞子及
び菌核等の特殊な器官は観察されない。

コロニーはオートミール寒天培地等で気菌糸の成熟と共
に次第に湿潤化することが観察された。

２　各種寒天平板培地における培養性状（２８°Ｃ１１
４日間培養） ３、生育温度（イースト・麦芽寒天培地、１４日間培養
）ｌＯｏＣ生育せず １３°Ｃ：生育及び気菌糸形成良好 １８°Ｃ：生育及び気菌糸形成非常に良好２６°Ｃ：生
育及び気菌系形成非常に良好３０’Ｃ：生育及び気菌系
形成非常に良好３３°Ｃ：生育及び気菌系形成良好 ３７°Ｃ：生育せず ４、生理学的諸性質 （１）ゼラチンの液化　　　　陰性 （グルコース・ペプトン・ゼラチン培地）（２）スター
チの加水分解　　陽性 （スターチ・無機塩寒天培地） （３）脱脂粉乳の凝固　　　　陰性 （スキムミルク培地） （４）脱脂粉乳のペプトン化　陰性 （スキムミルク培地） （５）メラニン様色素の生成　陰性 （６）食塩耐性　　　　食塩含有量１０％以下で生育（
イースト・麦芽寒天培地） ５、炭素源の利用能 プリドハム・ゴドリーブ寒天を基礎培地とし、下記各種
糖を添加して２８℃１４日間培地した。

Ｄ−グルコース Ｄ−キシロース Ｌ−アラビノース Ｌ−ラムノース Ｄ−フルクトース Ｄ−ガラクトース ＋　　ラフィノース ＋　Ｄ−マンニトール イノシトール 士　　サリシン ＋　　シュクロース ＋ ＋ ＋：利用する ±・利用は疑わしい 利用しない ６　細胞壁組成 ＬＬ−ジアミノピメリン酸が検出された。

以上の菌学的諸性質より　Ａｌ６００７株は放線菌スト
レプトミセス属に分類された。したがって、Ａｌ６００
７株をストレプトミセス・エスピ町Ａ１６００７　（Ｓ
ｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｓｐ、　Ａ１６００７）と称す
ることとした。

また、バージズ・マニュアル・オブ・デタミネイティブ
・バクテリオロジ−（Ｂｅｒｇｅｙ’ｓ　Ｍａｎｕａｌ
　ｏｆＤｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｖｅ　Ｂａｃｔｅｒｉｏ
ｌｏｇｙ）、　８版、　１９７４及びインターナショナ
ル・ジャーナル・オブ・ンステマティク・バタテリオロ
ジ−（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌｏ
ｆ　Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ　Ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ
）　１８巻、１９６８などの文献検索の結果、ストレプ
トミセス・シオヤンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　
５ｉｏｙａｅｎｓｉｓ）が近縁の種と推定された。

なお、本菌株は通商産業省工業技術院微生物工業技術研
究所に寄託されており、その微工研受託番号は微工研菌
寄第１１４３８号（ＦＥＲＭ　Ｐ−１１４３８）である
。

本発明で使用する抗腫瘍性物質リゾリピン類を産生する
微生物の変異株は、例えばＸ線若しくは紫外線等の照射
処理、例えばナイトロシェン・マスタード、アザセリン
、亜硝酸、２−アミノプリン若しくはＮ−メチル−Ｎ”
−二トローＮ−二トロソグアニジン（ＮＴＧ）等の変異
誘起剤による処理、ファージ接触、形質転換、形質導入
又は接合等の通常用いられる菌種変換処理方法によりリ
ゾリピン類産生菌を変異させた微生物である。

本発明のリゾリピン類を製造するにあたり、リゾリピン
類の生産菌株Ａ１６００７株を栄養源含を培地に接種し
て好気的に発育させることにより、リゾリピン類を含む
培養物が得られる。栄養源としては、放線菌の栄養源と
して公知のものが使用できる。例えば、炭素源としては
、市販されているブドウ糖、グリセリン、麦芽糖、デン
プン、蔗糖、糖蜜又はデキストリンなどが単独又は混合
物として用いられる。窒素源としては、市販されている
大豆粉、コーンステイープリカー、肉エキス、酵母エキ
ス、綿実粉、ペプトン、小麦胚芽、魚粉、無機アンモニ
ウム塩又は硝酸ナトリウムなどが単独又は混合物として
用いられる。無機塩としては、市販されている炭酸カル
シウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシ
ウム又は各種リン酸塩などを使用することができる。そ
の他必要に応じて、鉄、マンガン、モリブデン、銅又は
亜鉛などの重金属塩を微量添加してもよい。また、発泡
の著しい時には、消泡剤として、例えば大豆油又は亜麻
仁油等の植物油、−オクタデカノール等の高級アルコー
ル類、各種シリコン化合物等を適宜添加しても良い。こ
れらのもの以外でも、該生産菌が利用し、リゾリピン類
の生産に役立つもの例えば３−（Ｎ−モルホリノ）プロ
パンスルホン酸又はホウ酸ナトリウムなどであれば、い
ずれも使用することができる。

培養方法としては、一般の微生物代謝産物の生産方法と
同様に行えばよく、固体培養でも液体培養でもよい。液
体培養の場合は、静置培養、撹拌培養、振盪培養又は通
気培養などのいずれを実施してもよいが、特に振盪培養
又は深部通気撹拌培養が好ましい。培養温度は２０℃〜
３７℃が適当であるが、好ましくは２５°Ｃ〜３０°Ｃ
である。好ましい培地のｐＨは４〜８の範囲で、培養時
間は１２０時間〜３８４時間、好ましくは２４０時間〜
３３６時間である。

培養物から目的とするりシリビン類を採取するには、微
生物の生産する代謝物の培養物から採取するのに通常使
用される分離手段が適宜利用される。

リゾリピン類は培養濾液中及び菌体中に存在するので、
培養濾液又は菌体より通常の分離手段、例えば溶媒抽出
法、イオン交換樹脂法又は吸着若しくは分配クロマトグ
ラフィー法及びゲル濾過法等を単独又は組合せて行うこ
とにより精製できる。また高速液体クロマトグラフィー
や薄層クロマトグラフィーなども抽出精製に利用可能で
ある。

本発明化合物を抗腫瘍剤として使用する際の投与形態と
しては各種の形態を選択でき、例えば錠剤、カプセル剤
、散剤、顆粒剤若しくは液剤等の経口剤、又は例えば溶
液若しくは懸濁液等の殺菌した液状の非経口剤が挙げら
れる。

固体の製剤は、そのまま錠剤、カプセル剤、顆粒剤又は
粉末の形態として製造することもできるが、適当な添加
物を使用して製造することもできる。そのような添加物
としては、例えば乳糖若しくはブドウ糖等の糖類、例え
ばトウモロコン、小麦若しくは米等の澱粉類、例えばス
テアリン酸等の脂肪酸、例えばメタケイ酸アルミン酸マ
グネシウム若しくは無水リン酸カルシウム等の無機塩、
例えばポリビニルピロリドン若しくはポリアルキレング
リコール等の合成高分子、例えばステアリン酸カルンウ
ム若しくはステアリン酸マグネシウム等の脂肪酸塩、例
えばステアリルアルコール若しくはベンジルアルコール
等のアルコール類、例えばメチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロース、エチルセルロース若しくはヒドロ
キシプロピルメチルセルロース等の合成セルロース誘導
体、その他、水、ゼラチン、タルク、植物油、アラビア
ゴム等通常用いられる添加物が挙げられる。

これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び粉末等の固形製
剤は一般的には０．１〜１００重量％、好ましくは５〜
ｌＯＯ重量％の有効成分を含む。

液状製剤は、水、アルコール類又は例えば大豆油、ピー
ナツ油若しくはゴマ油等の植物由来の油導液状製剤にお
いて通常用いられる適当な添加物を使用し、懸濁液、シ
ロップ剤若しくは注射剤等の形態として製造される。

特に、非経口的に筋肉的注射、静脈内注射又は皮下注射
で投与する場合の適当な溶剤としては、例えば注射用蒸
留水、塩酸リドカイン水溶液（筋肉的注射用）、生理食
塩水、ブドウ糖水溶液、エタノル、静脈内注射用液体（
例えばクエン酸及びクエン酸ナトリウム等の水溶液）若
しくは電解質溶液（点滴静注及び静脈内注射用）等、又
はこれらの混合溶液が挙げられる。

又、これらの注射剤は予め溶解したものの他、粉末のま
ま或いは適当な添加物を加えたものを用時溶解する形態
もとり得る。これらの注射液は、通常０．１〜１０重量
％、好ましくは１〜５重量％の有効成分を含む。

又、経口投与の懸濁剤又はシロップ剤等の液剤は、０５
〜１０重量％の有効成分を含む。

本発明の化合物の実際に好ましい投与量は、使用される
化合物の種類、配合された組成物の種類、適用頻度及び
治療すべき特定部位、宿主及び腫瘍によって変化するこ
とに注意すべきである。例えば、−日当りの成人−人当
りの投与量は、経口投与の場合、１０ないし５００　ｍ
Ｑであり、非経口投与、好ましくは静脈内注射の場合、
１日当り１０ないし１００ｍｇである。なお、投与回数
は投与方法及び症状により異なるが、１回ないし５回で
ある。

以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが
、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない
。

実施例１ リゾリピンＸ　ｏ、ｉｇに９０％エタノール３ｍｌを加
え、これにプロピレングリコール１２ｍｆ！、クエン酸
２ｇ及びクエン酸ナトリウム０．３ｇを含む注射用蒸留
水を加えて、全量６００７の注射剤となす。

実施例２ リゾリピンＩ　２０ｇ、乳糖２ｓｏｇ、アビセル５０ｇ
１コーンスターチ４６ｇ及びステアリン酸マグネンウム
４ｇの割合で各種成分を混合し、常法に従って圧縮成型
して１錠２００　ｍｇ中リすリピンエ１０ｍｇを含む錠
剤となす。

１号男 斜面寒天培地に培養した放線菌Ａｌ６００７株をグリセ
リン２％、麦芽精密１％、肉エキス０２％、綿実粉０５
％、酵母エキス０１％、小麦胚芽０５％、硫酸マグネシ
ウム０．２％、塩化ナトリウム０２％、炭酸カルシウム
０．２％、リン酸−カリウム０．１％、硫酸アンモニウ
ム０１％、硫酸第一鉄０．００１％、硫酸亜鉛０００１
％からなる培地（ｐＨ６，７）　１００ｍ１’を含む５
００ｍ１容の培養用三角フラスコ２本に接種し、２８℃
で７２時間、回転振盪機（毎分１８０回転）上で培養し
た。この培養液を１ｍｌずつ、上記の培地１００ｍ１を
含む５００ｍ１容の培養用三角フラスコ５０本に接種し
２８°Ｃで３３６時間、回転振盪機（毎分１８０回転）
上で培養した。培養液（約５１）をそのまま酢酸エチル
３１で抽出し、酢酸エチル抽出液を減圧下に濃縮し、残
渣（約２ｇ）をメタノール５ｍｌに溶解し、メタノール
不溶物を除去してからセファデックスＬＨ−２０（ファ
ルマシア社）のクロマトグラフィー（２，８ｘ　１２０
ｃｙｙ＋）にがけ、メタノールで展開することにより、
リゾリピンＸ及び工を含む分画を得、この分画を減圧下
に濃縮して粗物質２ｏｏｍｇを得た。次にこの粗物質２
００　ｍｇを高速液体クロマトグラフィー（カプセルパ
ック−ｃ１８．資生堂、２×２５ｃｍ、展開溶媒：５０
％アセトニトリル−水）にかけて精製し、はじめにリゾ
リピンＸを含む分画を得、ついでリゾリピン■を含む分
画を得た。それぞれの分画を減圧下に濃縮し、得られた
りシリビンＸ及びＩを更ｌｌセフ７デツク７、　ＬＨ−
２０（１，２Ｘ　１２０ｃｍ、展開溶媒：メタノール）
のカラムにかけて精製し、リゾリピンＸ　（ＢＥ−１６
００７Ａ）　８５．６ｍａ及びリゾリピンｒ　（ＢＥ−
１６００７Ｂ）　３７．５ｍｇヲ得り。

茜涯塚５か果 本発明に記載するリゾリピンＸ及びＩはマウス及びヒト
の癌細胞に対し強い増殖抑制効果を示すことから医薬の
分野で癌の治療剤として有用である。

特許出願人　　萬有製薬株式会社

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）リゾリピンＸ及び／又はリゾリピンＩを有効成分
   として含有する抗腫瘍剤。
2. （２）リゾリピンＸ及び／又はリゾリピンＩを産生する
   微生物又はその変異株を培養してリゾリピンＸ及び／又
   はリゾリピンＩを蓄積させ、採取することを特徴とする
   製法。
3. （３）ストレプトミセス・エスピー（Ｓｔｒｅｐｔｏｍ
   ｙｃｅｓｓｐ．）Ａ１６００７株又はその変異株を培養
   することを特徴とする第２請求項記載の製法。
4. （４）リゾリピンＸ及び／又はリゾリピンＩを産生する
   能力を有するストレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃ
   ｅｓ）属に属する微生物又はその変異株。
5. （５）ストレプトミセス・エスピー（Ｓｔｒｅｐｔｏｍ
   ｙｃｅｓｓｐ．）Ａ１６００７株又はその変異株である
   ことを特徴とする第４請求項記載の微生物。