JPH03232878A - 抗腫瘍性物質ｂｅ―１２４０６類 - Google Patents

抗腫瘍性物質ｂｅ―１２４０６類

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JPH03232878A
JPH03232878A JP1748290A JP1748290A JPH03232878A JP H03232878 A JPH03232878 A JP H03232878A JP 1748290 A JP1748290 A JP 1748290A JP 1748290 A JP1748290 A JP 1748290A JP H03232878 A JPH03232878 A JP H03232878A
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JP
Japan
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formula
formulas
hydrogen atom
antitumor
tables
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Application number
JP1748290A
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English (en)
Inventor
Hiroyuki Suda
寛之 須田
Katsuhisa Ojiri
勝久 小尻
Akira Okura
大倉　彬
Kotaro Funaishi
船石　興太郎
Kenji Kawamura
健二 河村
Masanori Okanishi
岡西　昌則
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
MSD KK
Original Assignee
Banyu Phamaceutical Co Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は医薬の分野で有用であり、さらに詳細には腫瘍
細胞の増殖を阻害し、制癌効果を発揮する新規化合物、
その製法及びその用途並びに該新規化合物を産生ずる新
規微生物に関するものであ従来の技術 癌化学療法の分野においては、プレオマイシン（Ｂｌｅ
ｏｍｙｃｉｎ）及びアドリアマイシン（Ａｃｌｒｉａｍ
ｙｃｉｎ　）等の多くの微生物代謝産物を臨床的に応用
することが試みられ、また、これらは実際に臨床におい
て使用されている。しかしながら、様々な種類の腫瘍に
対してその効果は必ずしも充分ではなく、また臨床土工
れらの薬剤に対する腫瘍細胞の耐性現象が明らかにされ
るにつれ、その臨床的応用性は複雑化している〔第４７
回日本癌学会総会記事、１２頁〜１５頁（１９８８年）
参照〕。
発明が解決しようとする課題 このような状況においては、常に新規制癌物質の開発が
臨床上求められている。即ち、既存の制癌物質に対する
耐性を克服する目的であり、また既存の制癌物質が充分
に効果を発揮できない種類の癌に対して有効性を示す物
質が求められている。
課題を解決するための手段 本発明者らは、抗腫瘍性物質について微生物代謝産物を
広くスクリーニングした結果、後記一般式（Ｉ）で表さ
れる新規な化合物が優れた抗腫瘍作用を示すことを見い
出して本発明を完成した。
即ち、本発明は一般式 ［式中、Ｒ“及びＲ２は、同−又は異なっていてもよく
、水素原子又は式 で表される基を、Ｒ３は水素原子又はメチル基をそれぞ
れ示すコで表される新規な物質である抗腫瘍性物質ＢＥ
−１２４０６類又はその医薬として許容しうる塩、その
製法及びその抗腫瘍剤としての用途並びに該抗腫瘍性物
質ＢＥ−１２４０６類を産生ずる微生物に関するもので
ある。
本発明の抗腫瘍性物質ＢＥ−１２４０６類とは、例えば
下記のＢＥ−１２４０６Ａ、Ｂ、Ｘ、及びＸ３等である
。
前記−形式（１）において、Ｒｏが水素原子を、Ｒ′が
式： で表される基を、Ｒ３がメチル基をそれぞれ示す化合物
をＢＥ−１２４０６Ａと称する。
Ｒｏが水素原子を、Ｒｏが式： で表される基を、Ｒ３が水素原子をそれぞれ示す化合物
をＢＥ−１２４０６Ｂと称する。
で表される基を、Ｒ２が水素原子を、Ｒ３がメチル基を
それぞれ示す化合物をＢＥ−１２４０６Ｘ、と称する。
Ｒｏが水素原子を、Ｒ２が水素原子を、Ｒｏがメチル基
をそれぞれ示す化合物をＢＥ−１２４０６Ｘ２と称する
。
本発明に係わる化合物について、その理化学的性状を以
下に示す。
ＢＥ−１２４０６Ａの理化学的性状 性状：淡黄色アモルファス状固体若しくは結晶分子式：
　Ｃ，、Ｈ２４０゜ 元素分析値：理論値炭素６４．１０％、水素５．１６％
実測値炭素６４．０４％、水素５．１９％マススペクト
ル：　ＦＡＢマススペクトルを第１図に示す。（４６９
，１５（Ｍ＋Ｈ）”）ＵＶスペクトル：メタノール（１
５μ１ｇ／＋ｔ）中で測定したＵＶスペクトルを第２図
に示す。
ＴＲスペクトル：　ＫＢｒ錠剤法によるＴＲスペクトル
を第３図に示す。
”）Ｉ−ＮＭＲスペクトル：ｄ６−ジメチルスルホキシ
ド中で測定した’　Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨ
ｚ）を第４図に示す。
”　Ｃ−ＮＭＲスペクトル：ｄ８−ジメチルスルホキシ
ド中で測定した”　Ｃ−ＮＭＲスペクトル（７５ＭＨｚ
）を第５図に示す。
溶解性：水に溶けにくく、テトラヒドロフラン又はジメ
チルスルホキシドなどの有機溶媒に易溶。
酸性、中性、塩基性物質の区別　中性物質Ｒｆ値・０．
６０（展開溶媒；クロロホルム／メタノール（５：１）
） ０．３６（展開溶媒；クロロホルム／メタノール／アン
モニア水（５０：１０：１））（メルク社製、キーゼル
ゲル６０Ｆ２．　、使用）融点：２３８〜２４３℃（分
解点） 呈色反応：過マンガン酸カリウム反応陽性アニスアルデ
ヒド−硫酸反応陽性 ＢＥ−１２４０６Ｂの理化学的性状 性状：淡黄色アモルファス状固体若しくは結晶分子式：
　Ｃ２，ｌ（２，Ｏ。
元素分析値：理論値炭素６３．４３％、水素４．８８％
実測値炭素６３．２１％、水素４．９０％マススペクト
ル：　ＦＡＢマススペクトルを第６図に示す。（４５５
，１３（Ｍ＋Ｈ）＋）ＵＶスペクトル：メタノール（１
５μｇ　／　ｍＱ　）中で測定したＵＶスペクトルを第
７図に示す。
ＴＲスペクトル：　ＫＢｒＢｒ法によるＴＲスペクトル
を第８図に示す。
Ｈ−ＮＭＲスペクトル　ｄ６−ジメチルスルホキシド中
で測定した’　Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨ２）
を第９図に示す。
”　Ｃ−ＮＭＲスペクトル：ｄ６−ジメチルスルホキシ
ド中で測定した”　Ｃ−ＮＭＲスペクトル（７５ＭＨｚ
）を第１０図に示す。
溶解性：水に溶けにくく、テトラヒドロフラン又はジメ
チルスルホキシドなどの有機溶媒に易溶。
酸性、中性、塩基性物質の区別：中性物質Ｒｆ値：　０
．３４（展開溶媒；クロロホルム／メタノール（５：１
）） ０．３６（展開溶媒；クロロホルム／メタノール／アン
モニア水（５０：　１０　：　１　））（メルク社製、
キーゼルゲル６０Ｆ２．４使用）融点：２３０〜２３５
℃（分解点） 呈色反応：過マンガン酸カリウム反応陽性アニスアルデ
ヒド−硫酸反応陽性 ＢＥ−１２４０６Ｘ、　ノ理化学的性状性状：淡黄色ア
モルファス状固体若しくは結晶分子式：Ｃ，、Ｈ２，０
゜ 元素分析値：理論値炭素６４．１０％、水素５．１６％
実測値炭素６３．９８％、水素５．２１％マススペクト
ル：　ＦＡＢマススペクトルを第１１図に示す。（４６
９，１５（Ｍ＋Ｈ）”）ＵＶスペクトル：メタノール（
１５，ｙ／ｍ９）中で測定したＵＶスペクトルを第１２
図に示す。
ＩＲスペクトル：　ＫＢｒ錠剤法によるＩＲスペクトル
を第１３図に示す。
’　Ｈ−ＮＭＲスペクトル二屯−ジメチルスルホキシド
中で測定した’　Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ
）を第１４図に示す。
’　”　Ｃ−ＮＭＲスペクトル：ｄ、−ジメチルスルホ
キシド中で測定した”　Ｃ−ＮＭＲスペクトル（７５Ｍ
Ｈ２）を第１５図に示す。
溶解性：水に溶けにくく、ジメチルホルムアミド又はジ
メチルスルホキシドなどの有機溶媒には可溶。
酸性、中性、塩基性物質の区別：中性物質Ｒｆ値：　０
．６０（展開溶媒；クロロホルム／メタノール（５：１
）） ０．１６（展開溶媒；クロロホルム／メタノール／アン
モニア水（５０：１０：１））（メルク社製、キーゼル
ゲル６０Ｆ、　、　４使用）呈色反応：過マンガン酸カ
リウム反応陽性ＢＥ−１２４０６Ｘ、　（７）理化学的
性状性状：淡黄色アモルファス状固体若しくは結晶分子
式：ｃ、、ｎ、４ｏ。
元素分析値：理論値炭素７０．８０％、水素４．３８％
実測値炭素７０．６８％、水素４．２５％マススペクト
ル：　ＦＡＢマススペクトルを第１６図に示す。（３２
３（Ｍ＋Ｈ）”） ＵＶスペクトル：メタノール（１５１１ｇ／＋ｄ）中で
測定したＵＶスペクトルを第１７図に示す。
ＩＲスペクトル：　ＫＢｒ錠剤法によるＩＲスペクトル
を第１８図に示す。
’　Ｈ−ＮＭＲスペクトル：ｄｓ−ジメチルスルホキシ
ド中で測定した’　Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨ
７，）を第１９図に示す。
”　Ｃ−ＮＭＲスペクトル　ｄ６−ジメチルスルホキシ
ド中で測定した゛″Ｃ−ＮＭＲＣ−ＮＭＲスペクトル）
を第２０図に示す。
溶解性：水に溶けにくく、ジメチルホルムアミド又はジ
メチルスルホキシドなどの有機溶媒には可溶。
酸性、中性、塩基性物質の区別：中性物質Ｒｆ値：　０
．８６（展開溶媒；クロロホルム／メタノール（５：１
）） ０．４０（展開溶媒；クロロホルム／メタノール／アン
モニア水（５０：１０：１））（メルク社製、キーゼル
ゲル６０Ｆ、　、　４使用）融点＝２７０℃まで明瞭な
融点を示さない。
呈色反応：過マンガン酸カリウム反応陽性上記４化合物
ＢＥ−１２４０６Ａ、　Ｂ、Ｘ、及びＸ、（７）高速液
体クロマトグラフィー（カプセルパックＣ，，，４，６
価Ｘ２５０ｍｍ、資生堂；移動層メタノール／水（７５
：２５）；流速１ｍＱ／ｍｉｎ　；検出ＵＶ（２４２ｎ
ｍ））における保持時間は、各々８．５８．６．４８．
７．６０及び１０．８８分であった。
ＢＥ−１２４０６Ａ、　Ｂ、　Ｘ、及びＸ２の生物学的
活性抗腫瘍性物質ＢＥ−１２４０６Ａ及びＢのマウス実
験腫瘍細胞に対する増殖阻止作用を決定するため、１ｎ
ｖｉｔｒｏで試験を行った。Ｐ３８８腫瘍細胞に対する
１ｎｖｉｔｒｏの抗腫瘍作用試験は、抗腫瘍性物質ＢＥ
−１２４０６Ａ又はＢをまずジメチルスルホキシドに溶
解したのち、２０％ジメチルスルホキシドを含む細胞培
養用培地（２０％ＤＭＳＯ−１２ＰＭＩ−１６４０培地
）で逐次希釈し、２．５Ｘ１０’個の腫瘍細胞を含む細
胞培養用培地（存生血清１０％含有ＲＰＭＩ−１６４０
培地）２００μｅニ対し該希釈液２μ２を加えた。３７
℃で７２時間、５％ＣＯ３下で培養したのち、コールタ
−カウンターにて生存する細胞数をカウントし、対照群
と比較した。その結果、ＢＥ−１２４０６Ａ及びＢはＰ
３８８腫瘍細胞に対し、強い増殖阻止作用を示し、ＢＥ
−１２４０６Ａ及びＢの腫瘍細胞の増殖を５０％阻止す
る濃度（ＩＣ，。）はＰ３８８／Ｓ細胞に対してそれぞ
れ０．８及び７μＮであった。Ｐ３８８／■細胞に対し
てはＢＥ−１２４０６Ａ及びＢのＩＣ，。はそれぞれ０
．２及び７μＨであった。
ここにおいてＰ３８８／Ｓは通常のマウス白血病細胞の
一種であり、Ｐ３８８／Ｖ細胞は制癌物質ビンクリスチ
ンに対して耐性を獲得したＰ３８８白血病細胞である。
更に、ＢＥ−１２４０６Ａ及びＢは制癌物質アドリアマ
イシンに対して耐性を獲得したＰ３８８ハ細胞に対して
も増殖阻止効果を示し、その５０％増殖阻害濃度＜ｒｃ
、。）はそれぞれ０．９及び１１μＭであった。上記の
結果を第１表にまとめた。
更に、ＢＥ−１２４０６Ａ及びＢの実験癌細胞に対する
１ｎｖｉｔｒｏでの増殖阻止作用を、ヒト癌細胞である
ＨｅＬａ細胞及びマウス白血病細胞であるＬ１２１０細
胞について試験した。
ＨｅＬａ細胞を４Ｘ１０’個含む細胞培養用培地（仔牛
血清１０％含有にＥＮ培地）２００μｅに抗腫瘍性物質
ＢＥ１２４０６Ａ又はＢを各濃度に希釈して加え、３７
℃において７２時間、５％ＣＯ２下で培養した後、生存
する付着性細胞を１０％ホルマリンで固定し、０．０１
％クリスタルバイオレットで染色した。染色された細胞
からエチレングリコール−エタノール混液（１：１゜ｖ
７ｖ）を用い、色素を抽出し、５９０ｎｍにおける吸光
度を測定して対照群と比較した。ＢＥ−１２４０６Ａ及
びＢはＨｅＬａ細胞Ｉ胞に対して増殖阻止作用を示し、
その５０％増殖阻害濃度（ＩＣ，。）はそれぞれ１１及
び２０μＭであった。
Ｌ１２１０細胞に対する増殖阻止作用は４．５　Ｘ　１
０’個のＬ１２１０細胞を含む細胞培養用培地（存生血
清１０％含有ＲＰＭＩ−１６４０培地）２００成に抗腫
瘍性物質ＢＥ１２４０６Ａ又はＢを各濃度に希釈して加
え、３７℃において７２時間、５％ＣＯ２下で培養した
後、生存する浮遊細胞をコールタ−カウンターを用いて
計数し、対照群と比較した。ＢＥ−１２４０６Ａ及びＢ
はＬ１２１０細胞に対して増殖阻止作用を示し、その５
０％増殖阻害濃度（ＩＣ，。）はそれぞれ９．６及び６
０μＮであった。上記の結果を第２表にまとめた。
第２表 ＢＥ−１２４０６Ａと称される本発明の化合物は、移植
したマウスＳ−１８０腫瘍（腹水型）に対して抗腫瘍効
果を示した。上記試験においてマウス−匹あたり１０“
個（致死量）のＳ−１８０腫瘍細胞を腹腔内に投与する
。ＢＥ−１２４０６Ａを５％ＤＭＳＯＰＢＳ（Ｐｈｏｓ
ｐｈａｔｅ−Ｂｕｆｆｅｒ−ｅｄ　５ａｌｉｎｅ）で逐
次希釈（Ｃ２，１：４．１：８等）し、腹腔内投与した
。上記試験結果を第３表にまとめた。
第３表 ＢＥ−１２４０６ＡのＳ−１８０腹水癌＋１に対する効
果（第３表の脚注） １．腫瘍接種＝ｌＯ“腹水癌細胞、腹腔内２、宿　　主
・ＩＣＲ雌性マウス ３、治療スケジュール　ＢＥ−１２４０６Ａを第１．４
．７．９及び１３１Ｅｌ目に腹腔 内に投与、 ４、ＭＳＴ：生存中央期間（日） ５、％Ｔ／Ｃ：（治療−ＭＳＴ／対照−ＭＳＴ）　Ｘ　
１００６、基　準：％Ｔ／Ｃ≧１２５の場合に、試験化
合物は、その投与量で顕著な抗腫瘍効果を示 すものと判定した。
ＢＥ−１２４０６Ａの場合、そのマウス（ＩＣＲ１雌性
マウス）に対する急性毒性は１００ｍｇ／ｋｇ、１回の
腹腔内投与において投与後５日目における死亡例は見ら
れなかった。
ＢＥ−１２４０６Ａ、　Ｂ、　Ｘ、及びｘ２ノヒト癌細
胞に対する増殖阻止作用を決定するため、ｉｎ　ｖｉｔ
ｒｏで試験を行った。細胞は、ヒト大腸癌細胞ＤＬＤ−
１、ＬＳ１８０及びヒト肺癌細胞ＰＣｌ３を使用した。
細胞培養用培地は、ＤＬＤ−１、ＬＳ１８０に対しては
牛胎児血清１０％含有ＤＭＥＭ培地、ＰＣｌ３に対して
は、牛胎児血清１０％含有ＲＰＭＩ−１６４０培地を用
いた。ＢＥ−１２４０６Ａ、　Ｂ、　Ｘ、又はＸ２をま
ずジメチルスルホキシドに溶解し、次にＰＢＳ（Ｐｈｏ
ｓｐｈａｔｅ−Ｂｕｆｆｅｒｅｄ　５ａｌｉｎｅ）で逐
次希釈して検液とした。癌細胞増殖阻害の検定は、３×
１０°個の癌細胞を含む細胞培養用培地１００μ２を９
６穴のマイクロプレートに分注し、３７°Ｃで２４時間
、５％ＣＯ２下で培養したのち、上記の検液ｌｉｄを加
え、３７℃で更に７２時間、５％Ｃ０２下で培養したの
ち、細胞を５０％トリクロロ酢酸で固定し、０．４％ス
ルホローダミンＢで染色した。染色された細胞から１０
ｍＭ　トリス液を用いて色素を抽出し、５４０ｎｍにお
ける吸光度を測定して対照群と比較した。その結果、Ｂ
Ｅ１２４０６Ａ、　Ｂ、　Ｘ、及びＸ、のいずれもヒト
癌細胞の増殖を阻止する効果が見られたが、特に、ＢＥ
−１２４０６Ａ及びＸ、はＬＳ１８０ヒト大腸癌細胞に
対し、強い増殖阻止作用を示し、増殖を５０％阻止する
濃度（ＩＣ，。）はそれぞれ１２．０及び３６．３μ河
であった。以上の結果を第４表にまとめた。
第４表 上述したように、前記式（Ｉ）で表される本発明の化合
物は、マウス及びヒトの癌細胞に対し、顕著な増殖阻止
作用を示す。従って、本発明はヒトをはじめとする哺乳
動物の腫瘍、例えば白血病又は肺、胃若しくは結腸等の
腫瘍の治療剤として有用である。
本発明化合物を抗腫瘍剤として使用する場合、有効量の
本発明化合物単独又は有効量の本発明の化合物及び不活
性且つ薬学的に許容しうる担体から成る医薬組成物とし
て使用される。
この医薬組成物は、本発明の化合物と不活性な薬学的担
体とを組み合わせて製造され、各種の処方で経口的、非
経口的若しくは局所的に投与される。適切な組成物の例
としては、錠剤、カプセル、丸剤、粉末、顆粒等の経口
投与用の固形組成物、溶液、サスペンション、エマルジ
ョンのような経口、非経口若しくは局所投与用の液体組
成物を包含する。また、注射による投与の場合、使用直
前に滅菌水、生理的食塩水若しくは他の注射用滅菌溶剤
に溶解しうる滅菌組成物の形で製造することもできる。
薬学的に許容しうる塩の具体例としては、本発明の化合
物に例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム若しくは
炭酸水素ナトリウムのようなアルカリの当量又は例えば
トリエチルアミン若しくは２−アミノエタノールのよう
な有機アミン類を加えることによって形成されるアルカ
リ付加塩である。
本発明の化合物の実際に好ましい投与量は、使用される
化合物の種類、配合された組成物の種類、適用頻度及び
治療すべき特定部位、宿主及び腫瘍によって変化するこ
とに注意すべきである。例えば、−日当りの成人−人当
りの投与量は、経口投与の場合、１０ないし５００ｍｇ
であり、非経口投与、好ましくは静脈内注射の場合、１
日当り１０ないし１００ｍｇである。なお、投与回数は
投与方法及び症状により異なるが、１回ないし５回であ
る。
ＢＥ−１２４０６類の製造法について説明する。
本発明の抗腫瘍性物質ＢＥ−１２４０６類の製造に使用
する微生物又はその変異株は、抗腫瘍性物質ＢＥ−１２
４０６類を産生ずるものならばいずれでも良いが、例え
ば以下の菌学的性状を有する微生物を挙げることができ
る。
（以下余白） １、形態 本菌株は、顕微鏡下で、よく発達した気菌糸の先端より
２０ケ以上の胞子鎖を着生し、らせん状又はループ状に
伸びている。車軸分枝及び菌糸の分断は観察されない。
胞子の大きさは０．２〜０．５μｍ×０．３〜０．６μ
ｍ位で、胞子嚢、及び菌核の形成は認められない。胞子
の表面は平滑である。
２、各種寒天培地における生育状態（２８°Ｃ１１４日
間培養） （１）シュークロース・硝酸塩寒天培地コロニーは平坦
で、淡黄白色の基生菌糸の生育は悪く、気菌糸を着生し
ない。溶解性色素は認められない。
（２）グルコース・アスパラギン寒天培地コロニーは平
坦で、淡黄白色の基生菌糸の生育は良好であるが、気菌
糸を着生しない。溶解性色素は認められない。
（３）グリセリン・アスパラギン寒天培地（ＩＳＰ−５
培地） コロニーは平坦で、生育は旺盛、茶褐色の基生菌糸と粉
状で灰色を帯びた黄茶褐色の気菌糸を豊富に着生する。
黄茶色の溶解性色素の産生が若干認められる。
（４）スターチ・無機塩寒天培地（ＩＳＰ−４培地）コ
ロニーは平坦で、生育は旺盛、淡茶色の基生菌糸と粉状
で灰色を帯びた黄茶褐色の気菌糸を豊富に着生する。溶
解性色素は認められない。
（５）チロシン寒天培Ｍ（ＩＳＰ−７培地）コロニーは
ややしわ状で、生育は旺盛、茶褐色の基生菌糸と粉状で
灰色を帯びた黄茶褐色の気菌糸を豊富に着生する。赤橙
色の溶解性色素の産生が若干認められる。
（６）栄養寒天培地 コロニーは平坦で、淡黄白色の基生菌糸の生育は旺盛で
あるが、気菌糸を着生しない。溶解性色素は認められな
い。
（７）イースト・麦芽寒天培地（ＩＳＰ−２培地）コロ
ニーはややし７わ状で、生育は旺盛、黒褐色の基生菌糸
と粉状で灰色を帯びた黄茶褐色の気菌糸を豊富に着生す
る。溶解性色素は認められない。
（８）オートミール寒天培地Ｃｌ５Ｐ−３培地）コロニ
ーは平坦で、生育は旺盛、緑色を帯びた灰色の基生菌糸
と粉状で灰色を帯びた黄茶褐色の気菌糸を豊富に着生す
る。溶解性色素は認められない。
３、生理的性質 （１）ゼラチンの液化 グルコース・ペプトン・ゼラチン培地（２８℃培養）で
ゼラチンの液化が認められる。
（２）スターチの加水分解 スターチ・無機塩寒天培地（２８℃培養）でスターチの
加水分解が認められる。
（３）脱脂牛乳の凝固・ペプトン化 スキムミルク培地（２８°Ｃ培養）でスキムミルクのペ
プトン化は認められるが、凝固は認められない。
（４）メラニン様色素の生成 ペプトン・イースト鉄寒天培地、チロシン寒天培地及び
トリプトン・イースト液体培地でメラニン様色素の生成
は認められない。
（５）炭素源の利用性（ブリドハム・ゴトリーブ寒天培
地、２８℃培養） Ｄ−グルコース、Ｌ−ラムノース、Ｄ−フラクトース及
びＤ−ガラクトースをよく利用し、Ｄ−キシロース、Ｌ
−アラビノース、ラフィノース、Ｄ−マンニトール及び
サリシンを比較的よく利用し、イノシトール及びシュク
ロースをほとんど利用しない。
（６）生育温度 改変ベネット寒天培地（マルトース１．０％、イースト
エキス０．１％、牛肉エキス０．１％、Ｎ−Ｚアミン・
タイプＡ０．２％、寒天１．６％、ｐｌ（７，３）を用
い、１２℃、２０℃、２８℃、３７℃及び４５°Ｃの各
温度で培養した結果、３７℃以上を除いていずれの温度
でも生育したが、最適温度は２０〜２８℃付近と思われ
る。
（７）食塩耐性 イースト・麦芽寒天培地に食塩を添加した培地を用いて
培養（２８℃）した結果、食塩含有量７％以下で生育す
る。
４、細胞壁のアミノ酸 ＬＬ−ジアミノピメリン酸及びグリシンが検出される。
以上の菌学的性状により、本菌株は放線菌ストレプトミ
セス属に分類され、バーシーズ・マニュアル・オブ・デ
ターミネティブ・バクテリオロジー第８版、１９７４年
（Ｂｅｒｇｅｙ’ｓ　Ｍａｎｕａｌ　ｏｆ　Ｄｅｔｅｒ
ｍｉｎａｔｉｖｅ　Ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ　８ｔｈ
　Ｅｄｉｔｉｏｎ、　１９７４）などの文献検索により
、ストレプトミセス・ラドガースエンシス・サブスピー
シス・カステラレンセ（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｒ
ｕｔｇｅｒｓｅｎｓｉｓ　５ｕｂｓｐ、　ｃａｓｔｅｌ
ａｒｅｎｓｅ）とほぼ一致しているため、本菌株をスト
レプトミセス・ラドガースエンシス・サブスピーシス・
カステラレンセＢＡ−１２４０６（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙ
ｃｅｓｒｕＪｅｒｓｅｎｓｉｓ　５ｕｂｓｐ、　ｃａｓ
ｔｅｌａｒｅｎｓｅ　ＢＡ−１２４０６）と同定した。
なお、本菌株は通商産業省工業技術院微生物工業技術研
究所に寄託されており、その微工研受託番号は微工研菌
寄第１０４１４号（ＦＥＲＭ　Ｐ１０４１４）である。
本発明で使用する抗腫瘍性物質ＢＥ−１２４０６類を産
生ずる微生物の変異株は、例えばＸ線若しくは紫外線等
の照射処理、例えばナイトロジェン・マスタード、アザ
セリン、亜硝酸、２−アミノプリン若しくはＮ−メチル
−Ｎ′−二トローＮ−ニトロソグアニジン（ＮＴＧ）等
の変異誘起剤による処理、ファージ接触、形質転換、形
質導入又は接合等の通常用いられる菌種変換処理方法に
より抗腫瘍性物質ＢＥ１２４０６類産生菌を変異させた
微生物である。
本発明のＢＥ−１２４０６類を製造するにあたり、ＢＥ
−１２４０６類の生産菌株ＢＡ−１２４０６株を栄養源
含有培地に接種して好気的に発育させることにより、Ｂ
Ｅ−１２４０６類を含む培養物が得られる。栄養源とし
ては、放線菌の栄養源として公知のものが使用できる。
例えば、炭素源としては、市販されている、ブドウ糖、
グリセリン、麦芽糖、デンプン、庶糖、糖蜜又はデキス
トリンなどが単独又は混合物として用いられる。窒素源
としては、市販されている、大豆粉、コーンステイープ
リカー、肉エキス、酵母エキス、綿実粉、ペプトン、小
麦胚芽、魚粉、無機アンモニウム塩又は硝酸ナトリウム
などが単独又は混合物として用いられる。無機塩として
は、市販されている、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム
、塩化カリウム、硫酸マグネシウム又は各種リン酸塩な
どを使用することができる。その他必要に応じて、鉄、
マンガン、モリブデン、銅又は亜鉛などの重金属塩を微
量添加してもよい。また、発泡の著しい時には、消泡剤
として、例えば大豆油又は亜麻仁油等の植物油、オクタ
デカノール等の高級アルコール類、各種シリコン化合物
等を適宜添加しても良い。これらのもの以外でも、該生
産菌が利用し、ＢＥ−１２４０６類の生産に役立つもの
、例えば３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸又
はホウ酸ナトリウム等も使用することができる。
培養方法としては、一般の微生物代謝産物の生産方法と
同様に行えばよく、固体培養でも液体培養でもよい。液
体培養の場合は、静置培養、撹拌培養、振盪培養又は通
気培養などのいずれを実施してもよいが、特に振盪培養
又は深部通気撹拌培養が好ましい。培養温度は２０℃〜
３７℃が適当であるが、好ましくは２５℃〜３０’Ｃで
ある。好ましい培地のｐＨは４〜８の範囲で、培養時間
は２４時間〜１９２時間、好ましくは４８時間〜１２０
時間である。
培養物から目的とするＢＥ−１２４０６類を採取するに
は、微生物の生産する代謝物の培養物から採取するのに
通常使用される分離手段が適宜利用される。
ＢＥ−１２４０６類は培養濾液中及び菌体中に存在する
ので、培養濾液又は菌体より通常の分離手段、例えば溶
媒抽出法、イオン交換樹脂法又は吸着若しくは分配クロ
マトグラフィー法及びゲル濾過法等を単独又は組合せて
行うことにより精製できる。また高速液体クロマトグラ
フィーや薄層クロマトグラフィーなども抽出精製に利用
可能である。
（以下余白） 好ましい分離−精製の例としては次の方法が挙げられる
。まず培養液を遠心分離し、菌体を得る。
得られた菌体をメタノール又はアセトン等の有機溶媒を
用いて抽出する。抽出液を濃縮した後、シリカゲルの固
定相に保持させ、クロロホルム／テトラヒドロフランの
混合溶媒で溶出するクロマトグラフィーを行うことによ
り、ＢＥ−１２４０６Ａを含むフラクション及びＢＥ−
１２４０６Ａ及びＢＥ−１２４０６Ｂを含むフラクショ
ンを得る。ＢＥ−１２４０６Ａは、ＢＥ−１２４０６Ａ
を含むフラクションの濃縮過程で結晶状に析出するので
、これを濾取すれば良い。
ＢＥ−１２４０６ＡとＢとの分離は、ＢＥ−１２４０６
Ａ及びＢＥ−１２４０６Ｂを含むフラクションを濃縮し
て得られる混合物について薄層クロマトグラフィーを行
うことによって達成される。この薄層クロマトグラフィ
ーにおいて、シリカゲルの薄層プレートに、ＢＥ１２４
０６Ａ及びＢの混合物を少量のテトラヒドロフランに溶
解して吸着させ、クロロホルム／メタノールで展開する
。ＢＥ−１，２４０６Ａ及びＢに相当するバンドを各々
かきとり、メタノールで抽出した後、シリカゲルを濾去
後、濾液を濃縮する。ＢＥ−１２４０６Ａを含むフラク
ションとＢＥ−１２４０６Ｂを含むフラクションをそれ
ぞれ別々にセファデックスＬＨ−２０のカラムにかけ、
メタノールで展開し、ＢＥ−１２４０６Ａを含む部分を
濃縮すればＢＥ−１２４０６Ａが、ＢＥ−１２４０６Ｂ
を含む部分を濃縮すればＢＥ−１２４０６Ｂが淡黄色の
結晶状物質として得られる。
また、好ましい分離−精製の別の例としては次の方法が
挙げられる。まず培養液を遠心分離し、菌体を得る。得
られた菌体をメタノール又はアセトン等の有機溶媒を用
いて抽出する。抽出液を濃縮した後、シリカゲルの固定
相に保持させ、クロロホルム／メタノールの混合溶媒で
溶出するクロマトグラフィーを行うことにより、ＢＥ−
１２４０６ＡとＢＥ−１２４０６Ｘ、とを含む分画、Ｂ
Ｅ−１２４０６Ｘ、とＢＥ１２４０６Ｘ、とを含む分画
及びＢＥ−１２４０６Ｂを含む分画を得ることができる
。それぞれの分画を減圧下に濃縮乾固し、メタノールに
懸濁したのちに残存する結晶状物質を濾取すれば、ＢＥ
−１２４０６ＡとＢＥ−１２４０６Ｘ１とを含む分画か
らは、ＢＥ−１２４０６Ａを、ＢＥ−１２４０６８を含
む分画からは、Ｂ−１２４０６Ｂを得ることができる。
ＢＥ−１２４０６Ｘ、とＢＥ−１２４０６Ｘ２との分離
は、デベロシル０ＤＳ（山村化学）などを担体とする高
速液体クロマトグラフィーを行えば達成される。ＢＥ−
１２４０６Ｘ、とＢＥ−１２４０６Ｘ、との分画は、そ
れぞれ溶媒抽出などの処理を行ったのち、溶媒を留去し
、残留物にメタノールを懸濁し、残存する結晶状物質を
濾取すれば、ＢＥ−１２４０６Ｘ、を含む分画からはＢ
Ｅ−１２４０６Ｘ、を、ＢＥ−１２４０６Ｘ、を含む分
画からはＢＥ−１２４０６Ｘ２をそれぞれ得ることがで
きる。
次に実施例を挙げ、本発明を具体的に説明する。
しかしながら、本発明は実施例に限定されるものではな
く、実施例の修飾手段はもちろん、本発明によって明ら
かにされたＢＥ−１２４０６類の性状に基づいて、公知
の手段を用いてＢＥ−１２４０６類を生産、濃縮、抽出
、精製する方法すべてを包括する。
失態Ｍ↓ 斜面寒天培地に培養したＢＡ−１２４０６株をグルコー
ス０．１％、デキストリン２．０％、コーングルテンミ
ール１．０％、魚粉０．５％、酵母エキス０．１％、塩
化ナトリウム０．１％、硫酸マグネシウム０．０５％、
塩化カルシウム０．０５％、硫酸第一鉄０．０００２％
、塩化第二銅０．００００４％、塩化マンガン０．００
００４％、塩化コバルト０．００００４％、硫酸亜鉛０
．００００８％、ホウ酸ナトリウム０．００００８％、
モリブデン酸アンモニウム０．０００２４％、及び３−
（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸０．５％からな
る培地（ｐＨ６，７）１００ｍＱを含む５００ｍｇ、容
の三角フラスコ４本に接種し、２８℃で７２時間、回転
振盪機（毎分１８０回転）上で培養した。
この培養液を１−ずつ、上記の培地１００ｍＱを含む５
００＋ｄ容の三角フラスコ１５０本に接種し、２８℃で
１２０時間、回転振盪機（毎分１８０回転）上で培養し
た。
培養液（１５ｆｌ　）を濾過法によって濾過し、得られ
た菌体を脱イオン水５００ｍ１ｌ！で洗浄した後、菌体
にメタノール４．５Ｑを加え室温で１時間撹拌した。濾
過法によってメタノール抽出液を得た。メタノール抽出
をもう一度行い、合わせて約９Ｑのメタノール抽出液を
約８００ｍｅにまて濃縮した。得られた濃縮液を酢酸エ
チル５Ωを用いて抽出し、酢酸エチル抽出液を濃縮した
。得られた残渣にテトラヒドロフラン約２５０ｍｇを加
えて抽出し、沈殿物を除いた溶媒層を濃縮することによ
りＢＥ−１２４０６Ａ及びＢを含む粗物質８．２ｇを得
た。得られた粗物質をクロロホルム／テトラヒドロフラ
ン（３：２）５０Ｍに溶解し、シリカゲルのクロマト塔
（６，５ｘ　３７ｃｍ）にかけ、クロロホルム／テトラ
ヒドロフラン（１：１）で展開するクロマトグラフィー
を行った。本クロマトグラフィーにおいて、ＢＥ−１２
４０６ＡはＢＥ１２４０６Ｂよりも先に溶出されるので
、ＢＥ−１２４０６Ａのみの溶出画分を濃縮し、析出し
た淡黄色物質ＢＥ−１２４０６Ａを濾取し、６７１ｍｇ
を得た。
更に、上記のシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに
おいてＢＥ−１２４０６Ａが溶出されてきたのちに同じ
展開溶媒を用いて溶出を続けると、ＢＥ１２４０６Ｂが
ＢＥ−１２４０６Ａと共に溶出される。このＢＥ１２４
０６複合体画分を濃縮することにより、ＢＥ１２４０６
Ａ及びＢの複合体２８０ｇを得た。
得られたＢＥ−１２４０６複合体１４．４ｍｇをシリカ
ゲルの薄層プレート（２０Ｘ　２０ｃｍ　、米国メルク
社製）を用し１て、クロロホルム／メタノール（５：１
）の展開溶媒で展開する薄層クロマトグラフィーを行っ
た。ＢＥ１２４０６Ｂの部分をかき取ってメタノールで
抽出し、濃縮した後、セファデックスＬＨ−２０（１，
５Ｘ１２０ｃｍ。
ファルマシア社製）のカラムクロマトグラフィーにかけ
、メタノールで展開し、ＢＥ−１２４０６Ｂ画分を得て
濃縮すルコとにより、ＢＥ−１２４０６Ｂ　５．１ｍｇ
を淡黄色結晶状物質として得た。
実施例２ 斜面寒天培地に培養したＢＡ−１２４０６株をグルコー
ス０．１％、デキストリン２．０％、コーングルテンミ
ール１．０％、魚粉０．５％、酵母エキス０．１％、塩
化ナトリウム０．１％、硫酸マグネシウム０．０５％、
塩化カルシウム０．０５％、硫酸第一鉄０．０００２％
、塩化第二銅０．００００４％、塩化マンガン０．００
００４％、・塩化コバルト０．００００４％、硫酸亜鉛
０．００００８％、ホウ酸ナトリウム０．００００８％
、モリブデン酸アンモニウム０．０００２４％、及び３
−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸０．５％から
なる培地（ｐＨ６，７）１００ｍＲを含む５００ｍ９容
の三角フラスコ１本に接種し、２８°Ｃで２４時間、回
転振盪機（毎分２００回転）上で培養した。
この培養液１００ｍＡを上記培地２０Ωを含む３０Ω容
のジャーノアメンタ−１本に接種し、２８℃で８０時間
、毎分２０Ｑの通気量、３００回転の攪拌下で、深層部
通気培養を行った。
培養によって得られた培養液１８ΩのｐＨを、３Ｎ塩酸
を用いて３．０に調整したのち、濾過法によって菌体を
得た。得られた菌体にメタノール１８Ｑを加えて抽出し
、抽出液を減圧下に約２盆まで濃縮し、脱イオン水２．
５Ｑと酢酸エチル１０Ｑとを加え、水層のｐ）Ｉを３Ｎ
苛性ソーダで８．５に調整した。分取した酢酸エチル層
９．５Ωを減圧下に濃縮して得られる残渣にｎ−ヘキサ
ン３００ａｌｌ！を加えて、ｎ−ヘキサン可溶物質を除
いた後、沈殿物４．８２ｇを得た。この沈殿物にメタノ
ール／テトラヒドロフラン（ＣＩ）２５０ｍＱを加えて
溶解し、シリカゲル（ワコーゲルＣ３００、和光紬薬工
業）を加えて減圧下に乾燥させた。この試料をまぶした
シリカゲルをシリカゲルのクロマト塔（４ｃｍ　Ｘ　３
５ｃｍ　、ワコーゲルＣ−３００）にのせ、クロロホル
ム及びクロロホルム／メタノール混液を展開溶媒とする
クロマトグラフィーを行った。はじめにクロロホルム２
ρで溶出したのち、クロロホルム／メタノール（３０：
１）２Ｑとクロロホルム／メタノール（１０：１）ｌと
を用いたグラジェント法による溶出を行った。更にクロ
ロホルム／メタノール（１０：１）Ｉｆｆで溶出を行い
、最後にクロロホルム／メタノール（４：１）ＩＱで溶
出した。クロマトグラフィーにおける溶出のはじめの部
分にＢＥ１２４０６Ａ及びＸｌを含む分画１．５Ωが得
られたので、この分画を減圧下に濃縮乾固してからメタ
ノール約７５蛇に懸濁し、残存する沈殿物を濾取するこ
とにより、ＢＥ−１２４０６Ａ　６６５ｍｇを得た。シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて次にＢＥ−
１２４０６Ｘ。
及びＸ２を含む分画ＩＱを得た。この分画を減圧下に濃
縮乾固して得られる固形物をメタノールに懸濁し、残存
する沈殿物を濾取することにより、ＢＥ１２４０６Ｘ、
及びｘ２を含む粗粉末９４ｍｇを得た。このときに得ら
れる母液をトーヨーパール四−４０Ｆ（３ｃｍＸ５０ｃ
ｍ、東ソー）にかけ、メタノールで展開するクロマトグ
ラフィーを行って、ＢＥ−１２４０６Ｘ、を含む分画１
２５ｍｇ、を得た。この分画を減圧下に濃縮乾固したの
ち、メタノール約５０ｍ（ｌに懸濁し、残存する沈殿物
としてＢＥ−１２４０６Ｘ、　１３ｍｇを得た。このシ
リカゲルクロマトグラフィーにおいて最後にＢＥ−１２
４０６Ｂを含む分画１．５Ｑが得られたので、この分画
を減圧下に濃縮乾固して得られた固形物をメタノール約
５０蛇に懸濁し、残存する沈殿物としてＢＥ−１２４０
６Ｂ　１１６ｍｇを得た。シリカゲルクロマトグラフィ
ーによって得られた上記のＢＥ−１２４０６Ｘ、及びＸ
２を含む和物質９４ｍｇを、デベロシル０ＤＳ（５ａｎ
　Ｘ　５０ｃｍ　、山村化学）を担体カラムとする高速
液体クロマトグラフィーにかけ、アセトニトリル１０．
０１Ｍリン酸１カリウム（６０：４０　；　ｐＨ４，５
）を展開溶媒に用いて、毎分１００成の流速で溶出、分
取することにより、保持時間７０分から８０分の間にＢ
Ｅ−１２４０６Ｘ、を含む分画を得た。この分画を減圧
下に１．Ｏｆｆにまで濃縮したのち、３Ｎ塩酸でｐＨを
３．０に調整し、酢酸エチル３Ｑを用いて抽出した。得
られた酢酸エチル層を減圧下に濃縮乾固したのち、メタ
ノール約６０ｍｆｉを用いて懸濁し、残存する沈殿物を
濾取することにより、ＢＥ−１２４０６Ｘ２４９＋ｎｇ
を得た。
茜ｕｑ熱来 本発明のＢＥ−１２４０６類は、既存の制癌剤に耐性を
有する腫瘍細胞に対しても該制癌剤に耐性を獲得してい
ない細胞と同程度の増殖阻止効果を有することから、医
薬の分野で癌の治療剤として有用である。加えて、本発
明のＢＥ−１２４０６類は他の制癌剤の製造原料として
も有用である。
【図面の簡単な説明】
第１図、第６図、第１１図及び第１６図は各々ＢＥ−１
２４０６Ａ、　Ｂ、　Ｘ、及びＸ２のＦＡＢマススペク
トルの図である。第２図、第７図、第１２図及び第１７
図は各々メタノール中で測定したＢＥ−１２４０６Ａ、
　Ｂ、　Ｘ、及びｘ２１１７）紫外部吸収スペクトルで
ある。第３図、第８図、第１３図及び第１８図は各々Ｋ
Ｂｒ錠剤法によるＢＥ−１２４０６Ａ、Ｂ、　Ｘ、及び
ｘ２の赤外部吸収スペクトルの図である。 第４図、第９図、第１４図及び第１９図は各々ｄ６−シ
メチルスルホキシド中で渭１定したＢＥ−１２４０６Ａ
、Ｂ、　Ｘ。 及びＸ、　（７）’　Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）スペ
クトルノ図である。 第５図、第１Ｏ図、第１５図及び第２０図は各々ｄ６−
シメチルスルホキシド中で測定したＢＥ−１２４０６Ａ
、　Ｂ、　Ｘ及びＸ、ノ”Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）ス
ペクトルノ図である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は、同一又は異なっていても
    よく、水素原子又は式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される基を、Ｒ＾３は水素原子又はメチル基をそれ
    ぞれ示す］で表される抗腫瘍性物質ＢＥ−１２４０６類
    又はその医薬として許容しうる塩。 （２）Ｒ＾１が水素原子を、Ｒ＾２が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される基を、Ｒ＾３がメチル基をそれぞれ示すこと
    を特徴とする第１請求項記載の抗腫瘍剤ＢＥ−１２４０
    ６類又はその医薬として許容しうる塩。 （３）Ｒ＾１が水素原子を、Ｒ＾２が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される基を、Ｒ＾３が水素原子をそれぞれ示すこと
    を特徴とする第１請求項記載の抗腫瘍性物質ＢＥ−１２
    ４０６類又はその医薬として許容されうる塩。 （４）Ｒ＾１が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される基を、Ｒ＾２が水素原子を、Ｒ＾３がメチル
    基をそれぞれ示すことを特徴とする第１請求項記載の抗
    腫瘍性物質ＢＥ−１２４０６類又はその医薬として許容
    しうる塩。（５）Ｒ＾１及びＲ＾２が同時に水素原子を
    、Ｒ＾３がメチル基をそれぞれ示すことを特徴とする第
    １請求項記載の抗腫瘍性物質ＢＥ−１２４０６類又はそ
    の医薬として許容しうる塩。 （６）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は、同一又は異なっていても
    よく、水素原子又は式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される基を、Ｒ＾３は水素原子又はメチル基をそれ
    ぞれ示す］で表される抗腫瘍性物質ＢＥ−１２４０６類
    又はその医薬として許容しうる塩の製造に際し、抗腫瘍
    性物質ＢＥ−１２４０６類を産生する微生物又はその変
    異株を培養して抗腫瘍性物質ＢＥ−１２４０６類を蓄積
    させ、採取することを特徴とする製法。 （７）ストレプトミセス・ラトガースエンシス・サブス
    ピーシス・カステラレンセ（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ
    ｒｕｔｇｅｒｓｅｎｓｉｓ　ｓｕｂｓｐ．ｃａｓｔｅｌ
    ａｒｅｎｓｅ）ＢＡ−１２４０６株又はその変異株を培
    養することを特徴とする第６請求項記載の製法。 （８）抗腫瘍性物質ＢＥ−１２４０６類を産生する微生
    物又はその変異株。 （９）ストレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）
    属に属する微生物又はその変異株であることを特徴とす
    る第８請求項記載の微生物。 （１０）ストレプトミセス・ラトガースエンシス・サブ
    スピーシス・カステラレンセ（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅ
    ｓｒｕｔｇｅｒｓｅｎｓｉｓ　ｓｕｂｓｐ．ｃａｓｔｅ
    ｌａｒｅｎｓｅ）ＢＡ−１２４０６株又はその変異株で
    あることを特徴とする第９請求項記載の微生物。 （１１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は、同一又は異なっていても
    よく、水素原子又は式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される基を、Ｒ＾３は水素原子又はメチル基をそれ
    ぞれ示す］で表される抗腫瘍性物質ＢＥ−１２４０６類
    又はその医薬として許容しうる塩を有効成分とする抗腫
    瘍剤。
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