JPS62116589A - 新規ｂｂｍ―１６７５ｃ抗腫瘍性抗生物質 - Google Patents
新規ｂｂｍ―１６７５ｃ抗腫瘍性抗生物質Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
（１）発明の分野
本発明は新規な抗腫瘍性抗生物質並びにその製造および
分離に関する。
分離に関する。
（２）開示の陳述
本発明の抗腫瘍性化合物はまだ構造に関して確認されて
いない。しかし、その特有の物理的、化学的および生物
学的性質を考慮するとＢＢＭ−１６７５ＣおよびＢＢＭ
−１６７５Ｄ抗生物質は新規物質であると思われる。
いない。しかし、その特有の物理的、化学的および生物
学的性質を考慮するとＢＢＭ−１６７５ＣおよびＢＢＭ
−１６７５Ｄ抗生物質は新規物質であると思われる。
１９８４年１２月１９日に公表された英国特許出願第２
．．１４Ｌ ４２５号には、ＢＢＭ−１６７５として示
される新規抗腫瘍性抗生物質複合体を生成するアクチノ
マズラ・ベルコツスポラ（Ａｃｔｉｎｏｍａｄｕｒａ
ｖｅｒｒｕｃｏｓｏｓｐｏｒａ）株Ｈ９６４−９２（Ａ
ＴＣＣ３９，３３４）またはアクチノマズラ・ベルコツ
スポラ（Ａｃｔｉｎｏｍａｄｕｒａｖｅｒｒｕｃｏｓｏ
ｓｐｏｒａ）株Ａ１３２７Ｙ（ＡＴＣＣ３９，６３８）
の発酵が開示されている。それに記載されたＢＢＭ−１
６７５複合体の２つの主要生物活性成分はＢＢＭ−１６
７５Ａ、およびＢＢＭ−１６７５Ａ２として示された。
．．１４Ｌ ４２５号には、ＢＢＭ−１６７５として示
される新規抗腫瘍性抗生物質複合体を生成するアクチノ
マズラ・ベルコツスポラ（Ａｃｔｉｎｏｍａｄｕｒａ
ｖｅｒｒｕｃｏｓｏｓｐｏｒａ）株Ｈ９６４−９２（Ａ
ＴＣＣ３９，３３４）またはアクチノマズラ・ベルコツ
スポラ（Ａｃｔｉｎｏｍａｄｕｒａｖｅｒｒｕｃｏｓｏ
ｓｐｏｒａ）株Ａ１３２７Ｙ（ＡＴＣＣ３９，６３８）
の発酵が開示されている。それに記載されたＢＢＭ−１
６７５複合体の２つの主要生物活性成分はＢＢＭ−１６
７５Ａ、およびＢＢＭ−１６７５Ａ２として示された。
ＢＢＭ−１６７５Ａ、およびＢＢＭ−１６７５Ａ２抗生
物質、またはそれぞれニスペラマイシン （ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ） Ａ 、およびニスペラマ
イシンＡ２として知られる、の構造はまだ解明されてい
ないが、しかし両成分は優れた抗菌および抗腫瘍活性を
示す。
物質、またはそれぞれニスペラマイシン （ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ） Ａ 、およびニスペラマ
イシンＡ２として知られる、の構造はまだ解明されてい
ないが、しかし両成分は優れた抗菌および抗腫瘍活性を
示す。
１９８５年７月２３日に発行されたバング（Ｂｕｎｇｅ
）ほかに対する米国特許第４，５３０．８３５号には、
ＣＬ−１５７７ＡおよびＣＬ−１５７７Ｂとして示され
る抗腫瘍性抗生物質を生成するアクチノマイシート（Ａ
ｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅ ）分離体ｗｐ−４４４（ＡＴ
ＣＣ３９，３６３）の発酵が開示されている。ＣＬ−１
５７７抗生物質の構造はまだ解明されなかったが、しか
し該抗生物質に与えられた特徴的性質はＣＬ−１５７７
ＡおよびＣＬ−１５７７Ｂが英国特許出願第２，１４１
．４２５号に記載されたＢＢＭ−１６７５抗生物質、殊
にＢＢＭｉ６７５Ａ、およびＡ２と構造的に類似するこ
とを示す。
）ほかに対する米国特許第４，５３０．８３５号には、
ＣＬ−１５７７ＡおよびＣＬ−１５７７Ｂとして示され
る抗腫瘍性抗生物質を生成するアクチノマイシート（Ａ
ｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅ ）分離体ｗｐ−４４４（ＡＴ
ＣＣ３９，３６３）の発酵が開示されている。ＣＬ−１
５７７抗生物質の構造はまだ解明されなかったが、しか
し該抗生物質に与えられた特徴的性質はＣＬ−１５７７
ＡおよびＣＬ−１５７７Ｂが英国特許出願第２，１４１
．４２５号に記載されたＢＢＭ−１６７５抗生物質、殊
にＢＢＭｉ６７５Ａ、およびＡ２と構造的に類似するこ
とを示す。
バング（Ｒ９Ｈ０Ｂｕｎｇｅ）ほかによりジャーナル・
オブ・アンチバイオティックス（Ｊ、 Ａｎｔｉｂｉｏ
ｔｉｃｓ ）、３７ （１２）、１５６６〜１５７１
（１９８４）に２主要底分ＰＤ１１４，７５９およびＰ
Ｄ１１５．０２８が分離された生物活性複合体を生成す
るアクチノマズラ（Ａｃｔｉｎｏｍａｄｕｒａ） ｓｐ
、（ＡＴＣＣ３９，３６３）の発酵が開示されている。
オブ・アンチバイオティックス（Ｊ、 Ａｎｔｉｂｉｏ
ｔｉｃｓ ）、３７ （１２）、１５６６〜１５７１
（１９８４）に２主要底分ＰＤ１１４，７５９およびＰ
Ｄ１１５．０２８が分離された生物活性複合体を生成す
るアクチノマズラ（Ａｃｔｉｎｏｍａｄｕｒａ） ｓｐ
、（ＡＴＣＣ３９，３６３）の発酵が開示されている。
ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティー、ケ
ミカル・コミュニケーションズ（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ
ｌＣｈｅｍ、 Ｃｏｍｍｕｎ、）、９１９〜９２０ （
１９８５）にウィルトン（Ｊ、 Ｈ。
ミカル・コミュニケーションズ（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ
ｌＣｈｅｍ、 Ｃｏｍｍｕｎ、）、９１９〜９２０ （
１９８５）にウィルトン（Ｊ、 Ｈ。
Ｗｉｌｔｏｎ）ほかが抗生物質ＦＤ１１４，７５９およ
びＰＤ１１５，０２８の部分構造の解明を開示した。
びＰＤ１１５，０２８の部分構造の解明を開示した。
ＰＤ１１４，７５９およびＰＤ１１５．０２８抗生物質
の生成、分離および確認はそれぞれ前記ＣＬ−１５７７
ＡおよびＣＬ−１５７７Ｂ抗生物質と同一であると思わ
れる。
の生成、分離および確認はそれぞれ前記ＣＬ−１５７７
ＡおよびＣＬ−１５７７Ｂ抗生物質と同一であると思わ
れる。
１９８３年１１月３０日に公表さた欧州特許出願第９５
．１５４号にはＷＳ６０４９−ＡおよびＷＳ６０４９−
Ｂとして示される抗腫瘍性抗生物質を生成するアクチノ
マズラ・プルベラセウス（Ａｃｔｉｎｏｍａｄｕｒａ
ｐｕｌｖｅｒａｃｅｕｓ） ｓｐ、ｎｏｖ、 Ｎｏ、６
０４９（ＡＴＣＣ３９，１００）の発酵が開示されてい
る。
．１５４号にはＷＳ６０４９−ＡおよびＷＳ６０４９−
Ｂとして示される抗腫瘍性抗生物質を生成するアクチノ
マズラ・プルベラセウス（Ａｃｔｉｎｏｍａｄｕｒａ
ｐｕｌｖｅｒａｃｅｕｓ） ｓｐ、ｎｏｖ、 Ｎｏ、６
０４９（ＡＴＣＣ３９，１００）の発酵が開示されてい
る。
ＷＳ６０４９抗生物質の構造はまだ解明されなかったが
、しかし解明のために与えられた特徴的性質は〜ＶＳ６
０４９−ＡおよびＷＳ６０４９−Ｂが英国特許出願第２
，１４１，４２５号のＢＢＭ−１６７５抗生物質および
米国特許第４．５３０．８３５号のＣＬ−１５７７抗生
物質に対する構造に関連することを示す。しかし、スペ
クトルデータはｗｓ−６０４９−ＡもＷＳ−６０４９−
ＢもＢＢＭ−１６７５成分のいずれとも同一でないこと
を示す。
、しかし解明のために与えられた特徴的性質は〜ＶＳ６
０４９−ＡおよびＷＳ６０４９−Ｂが英国特許出願第２
，１４１，４２５号のＢＢＭ−１６７５抗生物質および
米国特許第４．５３０．８３５号のＣＬ−１５７７抗生
物質に対する構造に関連することを示す。しかし、スペ
クトルデータはｗｓ−６０４９−ＡもＷＳ−６０４９−
ＢもＢＢＭ−１６７５成分のいずれとも同一でないこと
を示す。
さらに欧州特許出願第９５１５４号に記載された、帝生
閑が英国特許出願第２，１４１．４２５号に使用された
アクチノマズラ・ベルコツスポラ（Ａｃｔｉｎｏｍａｄ
ｕｒａ ｖｅｒｒｕｃｏｓｏｓｐｏｒａ）とはＩＳＰ培
地Ｎｏ、 ２．３および４上の気生菌糸の色、その可能
な乳汁ペプトン化、並びにＤ−フルクトース、Ｄ−マン
ニトール、トレハロースおよびセルロースのその可能な
利用性の点で明らかに異なることができる。
閑が英国特許出願第２，１４１．４２５号に使用された
アクチノマズラ・ベルコツスポラ（Ａｃｔｉｎｏｍａｄ
ｕｒａ ｖｅｒｒｕｃｏｓｏｓｐｏｒａ）とはＩＳＰ培
地Ｎｏ、 ２．３および４上の気生菌糸の色、その可能
な乳汁ペプトン化、並びにＤ−フルクトース、Ｄ−マン
ニトール、トレハロースおよびセルロースのその可能な
利用性の点で明らかに異なることができる。
発明の概要
本発明により、ＢＢＭ−１６７５ＣおよびＢＢＭ−１６
７５Ｄとして示され、またそれぞれＢＭＹ−２７３０５
およびＢＭＹ−２７３０７として知られる新規な抗腫瘍
性抗生物質が提供され、該物質は、アクチノマズラ・ベ
ルコツスポラ（八ｃｔ＋ｎｏｍａｄｕｒａ ｖｅｒｒ
ｕｃｏｓｏｓｐｏｒａ）のＢＢ 〜１−１６７５産生株
の培養により製造される生梅活性成分ＢＢＭ−１６７５
１〜１（ニスペラマイシン１へ１）マタハＢＢＭ−ｉ
６７５ 、へ。（ニスペラマイシンＡ２）の選択的化学
加水分解により製造される。
７５Ｄとして示され、またそれぞれＢＭＹ−２７３０５
およびＢＭＹ−２７３０７として知られる新規な抗腫瘍
性抗生物質が提供され、該物質は、アクチノマズラ・ベ
ルコツスポラ（八ｃｔ＋ｎｏｍａｄｕｒａ ｖｅｒｒ
ｕｃｏｓｏｓｐｏｒａ）のＢＢ 〜１−１６７５産生株
の培養により製造される生梅活性成分ＢＢＭ−１６７５
１〜１（ニスペラマイシン１へ１）マタハＢＢＭ−ｉ
６７５ 、へ。（ニスペラマイシンＡ２）の選択的化学
加水分解により製造される。
生物活性物質ＢＢＭ−１６７５ｃおよびＢＢＭ−１６７
５Ｄは普ｉＭのクロマトグラフィー操作により分離し、
精製することができ、両物質は１多れた抗菌および抗腫
瘍活性を示す。
５Ｄは普ｉＭのクロマトグラフィー操作により分離し、
精製することができ、両物質は１多れた抗菌および抗腫
瘍活性を示す。
発明の詳細な説明
本発明はＢＢＭｉ６７５ＣおよびＢＢＭ−１６７５Ｄと
して示され、またそれぞれＢＭＹ−２７３０５およびＢ
ＭＹ−２７３０７として知られる２つの新規な抗腫瘍性
抗生物質に関し、該物質はアクチノマズラ・ベルコツス
ポラ （Ａｃｔｉｎｏｍａｄｕｒａ ｖｅｒｒｕｃｏｓｏｓｐ
ｏｒａ）のＢＢＭ−１６７５産生株、最も好ましくはア
クチノマズラ・ベルコツスポラ（Ａｃｔｉｎｏｍａｄｕ
ｒａ ｖｅｒｒｕｃｏｓｏｓｐｏｒａ）株Ｈ９６４−９
２（ＡＴＣＣ３９，３３４）またはアクチノマズラ・ベ
ルコツスポラ（Ａｃｔ ｉｎｏｍａｄｕｒａｖｅｒｒｕ
ｃｏｓｏｓｐｏｒａ ）株Ａ１３２７Ｙ（ＡＴＣＣ３９
，３６８）、あるいはそれらの突然変異株の培養により
産生される生物活性成分ＢＢＭ−１６７５Ａ ＋（ニス
ペラマイシンＡ、）またはＢＢＭ−１６７５Ａ ２（ニ
スペラマイシンＡ２ ）の選択的化学加水分解により製
造される。他の観点において本発明は、生物活性成分Ｂ
ＢＭ−１６７５Ａ、またはＢＢＭ−１６７５Ａ２の選択
的加水分解によりＢＢＭ−１６７５Ｃ物貿を製造する方
法を提供する。他の観点において本発明は、ＢＢＭ−１
６７５Ｃ物貿の選択的加水分解により、あるいはより好
ましくは、生物活性成分ＢＢＭ−１６７５Ａ、またはＢ
ＢＭ−１６７５Ａ２ から、ＢＢＭ−１６７５Ｄを製造
する方法を提供する。反応混合物からのＢＢＭ−１６７
５ＣおよびＢＢＭ−１６７５Ｄの分離および精製は普通
のクロマトグラフィー操作により行なうことができる。
して示され、またそれぞれＢＭＹ−２７３０５およびＢ
ＭＹ−２７３０７として知られる２つの新規な抗腫瘍性
抗生物質に関し、該物質はアクチノマズラ・ベルコツス
ポラ （Ａｃｔｉｎｏｍａｄｕｒａ ｖｅｒｒｕｃｏｓｏｓｐ
ｏｒａ）のＢＢＭ−１６７５産生株、最も好ましくはア
クチノマズラ・ベルコツスポラ（Ａｃｔｉｎｏｍａｄｕ
ｒａ ｖｅｒｒｕｃｏｓｏｓｐｏｒａ）株Ｈ９６４−９
２（ＡＴＣＣ３９，３３４）またはアクチノマズラ・ベ
ルコツスポラ（Ａｃｔ ｉｎｏｍａｄｕｒａｖｅｒｒｕ
ｃｏｓｏｓｐｏｒａ ）株Ａ１３２７Ｙ（ＡＴＣＣ３９
，３６８）、あるいはそれらの突然変異株の培養により
産生される生物活性成分ＢＢＭ−１６７５Ａ ＋（ニス
ペラマイシンＡ、）またはＢＢＭ−１６７５Ａ ２（ニ
スペラマイシンＡ２ ）の選択的化学加水分解により製
造される。他の観点において本発明は、生物活性成分Ｂ
ＢＭ−１６７５Ａ、またはＢＢＭ−１６７５Ａ２の選択
的加水分解によりＢＢＭ−１６７５Ｃ物貿を製造する方
法を提供する。他の観点において本発明は、ＢＢＭ−１
６７５Ｃ物貿の選択的加水分解により、あるいはより好
ましくは、生物活性成分ＢＢＭ−１６７５Ａ、またはＢ
ＢＭ−１６７５Ａ２ から、ＢＢＭ−１６７５Ｄを製造
する方法を提供する。反応混合物からのＢＢＭ−１６７
５ＣおよびＢＢＭ−１６７５Ｄの分離および精製は普通
のクロマトグラフィー操作により行なうことができる。
生物活性物質ＢＢＭ−１６７５ＣおよびＢＢＭ−１６７
５Ｄは微生物の広域スペクトルに対する抗菌活性を示し
、また種々のマウス腫瘍系、例えばＰ−３８８白血病お
よびＢ−１６黒色腫に対し抑制活性を示すことが示され
た。従って本発明の新たに記載された物質は抗菌薬とし
て、または哺乳動物腫瘍を抑制する抗腫瘍薬として使用
することができる。
５Ｄは微生物の広域スペクトルに対する抗菌活性を示し
、また種々のマウス腫瘍系、例えばＰ−３８８白血病お
よびＢ−１６黒色腫に対し抑制活性を示すことが示され
た。従って本発明の新たに記載された物質は抗菌薬とし
て、または哺乳動物腫瘍を抑制する抗腫瘍薬として使用
することができる。
抗腫瘍性抗生物質ＢＢＭ １６７５Ａ＋ （ニスペ
ラマイシンＡｌ ＞およびＢＢＭ−１６７５Ａ２（ニス
ペラマイシンＡ２）の構造を解明するための分解研究の
過程中に、２つの不活性フラグメント、それぞれ式１お
よび式２の化合物、の分離および確認に導く成分の混合
物が生じた。しかし、意外にも、化学分解が２つの生物
活性フラグメン）ＢＢＭ １６７５ＣおよびＢＢＭ−
１６７５Ｄの段階的遊離を生ずることが認められた。一
層意外にも、２つの異なる抗生物質ＢＢＭ １６７５
Ａ１およびＡ２が、図式１に示されるように同一生物活
性フラグメントを生ずることが認められた。
ラマイシンＡｌ ＞およびＢＢＭ−１６７５Ａ２（ニス
ペラマイシンＡ２）の構造を解明するための分解研究の
過程中に、２つの不活性フラグメント、それぞれ式１お
よび式２の化合物、の分離および確認に導く成分の混合
物が生じた。しかし、意外にも、化学分解が２つの生物
活性フラグメン）ＢＢＭ １６７５ＣおよびＢＢＭ−
１６７５Ｄの段階的遊離を生ずることが認められた。一
層意外にも、２つの異なる抗生物質ＢＢＭ １６７５
Ａ１およびＡ２が、図式１に示されるように同一生物活
性フラグメントを生ずることが認められた。
なお一層意外にも、小分子量のフラグメントＢＢＭ−１
６７５ＣおよびＤ（それぞれ親杭生物質ＢＢＭ−１６７
５Ａ、およびＡ２の約７０％および５５％の分子量を有
する）が抗腫瘍薬および抗菌薬としてＢＢＭ−１６７５
Ａ２より一層有効で、ＢＢＭ−１６７５Ａ、に匹敵する
ことが認められた。
６７５ＣおよびＤ（それぞれ親杭生物質ＢＢＭ−１６７
５Ａ、およびＡ２の約７０％および５５％の分子量を有
する）が抗腫瘍薬および抗菌薬としてＢＢＭ−１６７５
Ａ２より一層有効で、ＢＢＭ−１６７５Ａ、に匹敵する
ことが認められた。
＜＜＜＜
わ入 リス
さ・＼ ト、λ
ｃｏ！ ■ｉ
一層 −ト
１ １ら ｌ
１へΣ″（Σ°（ Ｃｏ区 Ｃｏ区 Ｃｏ）−Ｉ Ｑ：））（ ＢＢＭ−１６７５ＣおよびＢＢＭ−１６７５Ｄ物質は、
図式２に示されるように抗生物質ＢＢＭ−１６７５Ａ、
の選択的加水分解により製造することができる。
１へΣ″（Σ°（ Ｃｏ区 Ｃｏ区 Ｃｏ）−Ｉ Ｑ：））（ ＢＢＭ−１６７５ＣおよびＢＢＭ−１６７５Ｄ物質は、
図式２に示されるように抗生物質ＢＢＭ−１６７５Ａ、
の選択的加水分解により製造することができる。
図式 ２
出発物質であるＢＢＭ−１６７５Ａ、化合物は１９８４
年１２月１９日に公表された英国特許出願第２，１４１
，４２５号に記載された手順により製造される。精製さ
れたＢＢＭ−１６７５Ａ＋成分を鉱酸または有機酸、例
えば塩化水素、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸などで、有機または混合水性−有機不活性
溶媒中で約０℃ないし溶媒の還流温度の温度で、所望の
ＢＢＭ−１６７５ＣまたはＢＢＭ−１６７５Ｄが実質量
生ずるまで加水分解する。好ましくは、加水分解はＣ＋
＝Ｃ６アルコール溶媒中で行なわれ、最も好ましくは
アルコーリシスがメタノール中で行なわれる。反応の温
度は臨界的でないが、しかし反応は室温〜６０℃、最も
好ましくは約４０〜６０℃で行なわれる。
年１２月１９日に公表された英国特許出願第２，１４１
，４２５号に記載された手順により製造される。精製さ
れたＢＢＭ−１６７５Ａ＋成分を鉱酸または有機酸、例
えば塩化水素、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸などで、有機または混合水性−有機不活性
溶媒中で約０℃ないし溶媒の還流温度の温度で、所望の
ＢＢＭ−１６７５ＣまたはＢＢＭ−１６７５Ｄが実質量
生ずるまで加水分解する。好ましくは、加水分解はＣ＋
＝Ｃ６アルコール溶媒中で行なわれ、最も好ましくは
アルコーリシスがメタノール中で行なわれる。反応の温
度は臨界的でないが、しかし反応は室温〜６０℃、最も
好ましくは約４０〜６０℃で行なわれる。
ＢＢＭ−１６７５ＡＩの選択的加水分解は段階的に進行
し、ＢＢＭ−１６７５Ｃ抗生物質および式１の不活性フ
ラグメントを初期に生成する。次に、または続けて加水
分解条件下で処理すると式３のチオ糖のαおよびβアノ
マーの混合物の遊離並びに抗生物質ＢＢＭ−１６７５Ｄ
の生成を生ずる。反応条件例えば時間、温度および酸の
濃度を変えると抗生物質ＢＢＭ−１６７５ＣおよびＤが
種々の相対量で生ずることは当業者により認められるべ
きである。従って、反応の進行を実施例に記載されるよ
うに薄層クロマトグラフィーによりモニターすることが
望ましい。
し、ＢＢＭ−１６７５Ｃ抗生物質および式１の不活性フ
ラグメントを初期に生成する。次に、または続けて加水
分解条件下で処理すると式３のチオ糖のαおよびβアノ
マーの混合物の遊離並びに抗生物質ＢＢＭ−１６７５Ｄ
の生成を生ずる。反応条件例えば時間、温度および酸の
濃度を変えると抗生物質ＢＢＭ−１６７５ＣおよびＤが
種々の相対量で生ずることは当業者により認められるべ
きである。従って、反応の進行を実施例に記載されるよ
うに薄層クロマトグラフィーによりモニターすることが
望ましい。
ＢＢＭ−１６７５Ｄ抗生物質のみを製造することを望む
ときには選択的加水分解を、記載するように有機酸例え
ばｐ−トルエンスルホン酸で行ない、定量的量のＢＢＭ
−１６７５Ｄを生成させることが好ましい。
ときには選択的加水分解を、記載するように有機酸例え
ばｐ−トルエンスルホン酸で行ない、定量的量のＢＢＭ
−１６７５Ｄを生成させることが好ましい。
ＢＢＭ−１６７５ＣおよびＢＢＭ−１６７５Ｄ物質はま
た、図式３に示されるように抗生物質ＢＢＭ １６７
５Ａ２の選択的化学加水分解により製造することができ
る。
た、図式３に示されるように抗生物質ＢＢＭ １６７
５Ａ２の選択的化学加水分解により製造することができ
る。
図式 ３
（α３よひすＴツマ−の屁せ７グノ
出発ＢＢＭ−１６７５Ａ２化合物は１９８４年１２月１
９日に公表された英国特許出願第２．１４１，４２５号
に記載された手順に従って製造される。精製されたＢＢ
Ｍ−１６７５Ａ２の選択的加水分解は同様に段階的に進
行し、ＢＢＭ−１６７５（抗生物質および式２の不活性
フラグメントが初期に生成される。加水分解条件下で処
理を続けると式３のチオ糖のαおよびβアノマーの混合
物の遊離並びに抗生物質ＢＢＭ−１６７５Ｄの生成が生
ずる。
９日に公表された英国特許出願第２．１４１，４２５号
に記載された手順に従って製造される。精製されたＢＢ
Ｍ−１６７５Ａ２の選択的加水分解は同様に段階的に進
行し、ＢＢＭ−１６７５（抗生物質および式２の不活性
フラグメントが初期に生成される。加水分解条件下で処
理を続けると式３のチオ糖のαおよびβアノマーの混合
物の遊離並びに抗生物質ＢＢＭ−１６７５Ｄの生成が生
ずる。
ＢＢＭ−１６７５Ａ２の選択的化学加水分解に用いる反
応条件は前記ＢＢＭ １６７５ Ａ＋の加水分解に対
して用いたものと実質的に同一である。
応条件は前記ＢＢＭ １６７５ Ａ＋の加水分解に対
して用いたものと実質的に同一である。
ＢＢＭ−１６７５Ａ、からのＢＢＭ−１６７５Ｄの製造
と同様にＢＢＭ−１６７５Ｄ抗生物質のみを製造するこ
とが好ましいとき、ＢＢＭ−１６７５Ａ２の加水分解は
実質上すべてのＢＢＭ−１６７５Ａ２およびＢＢＭ−１
６７５ＣがＢＢＭ−１６７５Ｄに転化するまで行なわれ
る。
と同様にＢＢＭ−１６７５Ｄ抗生物質のみを製造するこ
とが好ましいとき、ＢＢＭ−１６７５Ａ２の加水分解は
実質上すべてのＢＢＭ−１６７５Ａ２およびＢＢＭ−１
６７５ＣがＢＢＭ−１６７５Ｄに転化するまで行なわれ
る。
最も好ましくは加水分解は有機酸例えばｐ−）ルエンス
ルホン酸で行なわれる。
ルホン酸で行なわれる。
記載したように、同じＢＢＭ−１６７５ＣおよびＤ抗生
物質が２つの異なる抗生物質ＢＢＭ−１６７５Ａ、およ
びＢＢＭ−１６７５Ａ２から、同時にそれぞれ式１およ
び２の２つの不活性フラグメントおよび式３のチオ糖を
失なって生成されることを見出したことは本発明の他の
利点を与える。従って本発明の他の観点において、図式
４に示されるように、ＢＢＭ−１６７５Ａ＋およびＡ２
の混合物を選択的に加水分解してＢＢＭ−１６７５Ｃお
よびＤを製造する方法が提供される。
物質が２つの異なる抗生物質ＢＢＭ−１６７５Ａ、およ
びＢＢＭ−１６７５Ａ２から、同時にそれぞれ式１およ
び２の２つの不活性フラグメントおよび式３のチオ糖を
失なって生成されることを見出したことは本発明の他の
利点を与える。従って本発明の他の観点において、図式
４に示されるように、ＢＢＭ−１６７５Ａ＋およびＡ２
の混合物を選択的に加水分解してＢＢＭ−１６７５Ｃお
よびＤを製造する方法が提供される。
図式 ４
％式％
この利点は発酵工程で生成されるＢＢＭ−１６７５Ａ、
およびＡ２の相対量が変動し易いことを考えると明らか
になる。ＢＢＭ−１６７５ＣおよびＤの生成は従って本
発明に出発物質として用いるＢＢＭ−１６７５ＡＩおよ
びＡ２の相対量に無関係である。
およびＡ２の相対量が変動し易いことを考えると明らか
になる。ＢＢＭ−１６７５ＣおよびＤの生成は従って本
発明に出発物質として用いるＢＢＭ−１６７５ＡＩおよ
びＡ２の相対量に無関係である。
記載したように、ＢＢＭ １６７５Ａ＋ 、Ａ２およ
びＣ抗生物質の加水分解が不活性チオ糖フラグメントの
金離を生ずる。前記チオ糖が分離されＢＢＭ−１６７５
Ｃ抗生物質の、従ってＢＢＭ−１６７５Ａ、およびＡ２
抗生物質の化学構造に一層の情報を与えた。式３の化合
物は図式２および３に示される構造を有するチオ糖のα
およびβアノマーの混合物として確認された。さらに、
アルコーリシスの生成物、αおよびβアノマーが分離さ
れたときに確認が可能になった。化合物３Ａ（α−アノ
マー）および３Ｂ（β−アノマー）のプロトン磁気共鳴
スペクトル（３６０Ｍ）Ｉｚ）がそれぞれ第１１Ａおよ
び１１Ｂ図に示される。スペクトルデータの分析から式
３のチオ糖メチルグリコシドは式、 の相対的立体化学に仮に帰属される。
びＣ抗生物質の加水分解が不活性チオ糖フラグメントの
金離を生ずる。前記チオ糖が分離されＢＢＭ−１６７５
Ｃ抗生物質の、従ってＢＢＭ−１６７５Ａ、およびＡ２
抗生物質の化学構造に一層の情報を与えた。式３の化合
物は図式２および３に示される構造を有するチオ糖のα
およびβアノマーの混合物として確認された。さらに、
アルコーリシスの生成物、αおよびβアノマーが分離さ
れたときに確認が可能になった。化合物３Ａ（α−アノ
マー）および３Ｂ（β−アノマー）のプロトン磁気共鳴
スペクトル（３６０Ｍ）Ｉｚ）がそれぞれ第１１Ａおよ
び１１Ｂ図に示される。スペクトルデータの分析から式
３のチオ糖メチルグリコシドは式、 の相対的立体化学に仮に帰属される。
現時点で絶対立体化学、すなわちＤまたはＬｌはまだ決
定されなかった。従って、スペクトルデータのこの解釈
に基いて弐３のチオ糖（メタツリシス中にとり込まれる
アノマーメトキシからＣＨ，基を欠く）は抗生物質ＢＢ
Ｍ−１６７５Ｃの構造中の成分であり、さらに出発ＢＢ
Ｍ−１６７５Ａ、およびＡ２抗生物質の構造中の成分で
あると結論される。
定されなかった。従って、スペクトルデータのこの解釈
に基いて弐３のチオ糖（メタツリシス中にとり込まれる
アノマーメトキシからＣＨ，基を欠く）は抗生物質ＢＢ
Ｍ−１６７５Ｃの構造中の成分であり、さらに出発ＢＢ
Ｍ−１６７５Ａ、およびＡ２抗生物質の構造中の成分で
あると結論される。
ＢＢＭ−１６７５Ｃの物理化学的性質
説明：無定形固体
紫外吸収スペクトル：第１図参照
装置：ヒユーレット・パラカード
（Ｈｅｗ １ｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ） ８４５８溶媒
：メタノール 濃度：０．０１５５ｇ／β λｍａｗ （ｎｍ） 吸光率２１０
２１．７７０ ２７４ 肌３４０ ３１３ｓｈ （肩） ４． ｌ ９０酸または
塩基で有意な変化が認められない。
：メタノール 濃度：０．０１５５ｇ／β λｍａｗ （ｎｍ） 吸光率２１０
２１．７７０ ２７４ 肌３４０ ３１３ｓｈ （肩） ４． ｌ ９０酸または
塩基で有意な変化が認められない。
赤外吸収スペクトル：第３図参照
装置； ニー コＬ／ ット（Ｎｉｃｏｌｅｔ） ５Ｄ
ＸＴ−ＩＲ 主吸収バンド（ＫＢｒ、フィルム） ５４０、７４０．９５５．９９０．１０１７．１０６５
゜１０８０、１１１８．１１５０．１２５０．１３０５
゜１３２５、１３４０．１３７０．１３８５．１４４０
゜１６９０、１７０５．１７３５．２９００．２９２０
゜２９３０、２９７０．３４５０ ｃ＋ｒｒ’。
ＸＴ−ＩＲ 主吸収バンド（ＫＢｒ、フィルム） ５４０、７４０．９５５．９９０．１０１７．１０６５
゜１０８０、１１１８．１１５０．１２５０．１３０５
゜１３２５、１３４０．１３７０．１３８５．１４４０
゜１６９０、１７０５．１７３５．２９００．２９２０
゜２９３０、２９７０．３４５０ ｃ＋ｒｒ’。
質量スペクトル：第５図参照
装置：フイニガ：／ （Ｆ ｉｎ ｉｇａｎ） ４５０
０ＴＳＱ方法：高速原子衝撃（ＦＡＢ） イオン化グリ
セリン ８５６ ［：Ｍ＋Ｈ）゛１００％グ
リセリン＋Ｎａｃβ ８７８ ＣＭ ＋ Ｎａ）
” １００％装置：クレートｘ （Ｋｒａｔｏｓ）Ｍ
Ｓ−５０高分解能ＦＡＢ（ｍ／ｚ） ： （Ｍ＋ Ｈ
Ｅ ” ＝８５６．３３６２分子量；見掛けＭＷ＝８５
５ （上記質量スペクトルデータに基く） 元素組成：Ｃ３６Ｈ６１Ｎ３０１４Ｓ３（上記高分解能
データに基く） プロトン磁気共鳴スペクトル：第７図参照装置：ＷＭ３
６０プルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）溶媒： ＣＤＣｌ３ ＩＨ−ＮＭＲ１３６０ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ） ：６．５
４（１Ｈ、ｄｄ、 Ｊ＝７．７．７．０）； ６．２１
（１Ｈ、ｂｒｓ） ； ５．８７ （１Ｈ、ｄ、 Ｊ
＝９．６） ；５．７８（１Ｈ、ｄｄ、 Ｊ＝９．６．
１．５）； ５．６６（１Ｈ、ｂｒｄ、 Ｊ＝２．９）
； ４．９４（１Ｈ、ｄｄ。
０ＴＳＱ方法：高速原子衝撃（ＦＡＢ） イオン化グリ
セリン ８５６ ［：Ｍ＋Ｈ）゛１００％グ
リセリン＋Ｎａｃβ ８７８ ＣＭ ＋ Ｎａ）
” １００％装置：クレートｘ （Ｋｒａｔｏｓ）Ｍ
Ｓ−５０高分解能ＦＡＢ（ｍ／ｚ） ： （Ｍ＋ Ｈ
Ｅ ” ＝８５６．３３６２分子量；見掛けＭＷ＝８５
５ （上記質量スペクトルデータに基く） 元素組成：Ｃ３６Ｈ６１Ｎ３０１４Ｓ３（上記高分解能
データに基く） プロトン磁気共鳴スペクトル：第７図参照装置：ＷＭ３
６０プルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）溶媒： ＣＤＣｌ３ ＩＨ−ＮＭＲ１３６０ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ） ：６．５
４（１Ｈ、ｄｄ、 Ｊ＝７．７．７．０）； ６．２１
（１Ｈ、ｂｒｓ） ； ５．８７ （１Ｈ、ｄ、 Ｊ
＝９．６） ；５．７８（１Ｈ、ｄｄ、 Ｊ＝９．６．
１．５）； ５．６６（１Ｈ、ｂｒｄ、 Ｊ＝２．９）
； ４．９４（１Ｈ、ｄｄ。
Ｊ＝１０．３．１．８）； ４．６１（１Ｈ、ｃｌ、
Ｊ＝７．７）； ４．２５（１Ｈ、ｓ）； ４，
０９（ＬＨ。
Ｊ＝７．７）； ４．２５（１Ｈ、ｓ）； ４，
０９（ＬＨ。
ｑ、 Ｊ＝２．６）； ３．９７（１Ｈ、ｔ、
Ｊ＝９．６）；３．９２−３．５３（ＩＯＨ）； ３
．４５（１Ｈ、ｄｔ。
Ｊ＝９．６）；３．９２−３．５３（ＩＯＨ）； ３
．４５（１Ｈ、ｄｔ。
Ｊ４０．３． ４．０）； ３．３７（３Ｈ，ｓ）；
２．７７（１Ｈ、ｍ）； ２．６９（１Ｈ、ｄｔ。
２．７７（１Ｈ、ｍ）； ２．６９（１Ｈ、ｄｔ。
Ｊ＝９．肌５．２）； ２．４９（１Ｈ、ｄｄ。
Ｊ＝ｌＱ、３．２．６）； ２．４ｇ（３Ｈ，ｓ）；
２．３０（２Ｈ，ｍ）： ２．１３（１Ｈ、ｍ）；２
．０９（３Ｍ、 ｓ）； １．５０（２ｆｔ、 ｍ）
；１．３７（３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝５．９）； １．３
２（３Ｈ。
２．３０（２Ｈ，ｍ）： ２．１３（１Ｈ、ｍ）；２
．０９（３Ｍ、 ｓ）； １．５０（２ｆｔ、 ｍ）
；１．３７（３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝５．９）； １．３
２（３Ｈ。
ｄ、 Ｊ＝６．３）； １．０８（６Ｈ）。
１３Ｃ磁気共鳴スペクトル：第９図参照装置：ＷＭ３６
０プルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）溶媒： ＣＤＣｌ３ １３Ｃ−ＮＭＲ１９０，６ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ） ：１
３．７．１７．５．１９．８．２２．３．２２．７゜２
３．５．３４．２．３５．２．３９．５．４７．７゜５
２．７．５５．８．５６．１．５７．７．６２．４゜６
４．７．６７．４．６９．３．６９．８．７１．９゜７
６．１．７７．１．７７．７．７９．７．８３．２゜８
８．４． ９７．３． ９９．７． １２３．４． １
２４．６゜１３０．１． １９３．１゜ ＢＢＭ−１６７５Ｄの物理化学的性質 説明：無定形固体 紫外吸収スペクトル：第２図参照 装置；ヒユーレット・パラカード （Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ） ８４５８溶媒：
メタノール 濃度：０．０１ｇ／β λｆｆ１２イ（ｎｍ） 吸光率２１４
２７．０００ ２７４ １２．８００ ３２５ ５、４００ 酸または塩基で有意な変化が認められない。
０プルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）溶媒： ＣＤＣｌ３ １３Ｃ−ＮＭＲ１９０，６ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ） ：１
３．７．１７．５．１９．８．２２．３．２２．７゜２
３．５．３４．２．３５．２．３９．５．４７．７゜５
２．７．５５．８．５６．１．５７．７．６２．４゜６
４．７．６７．４．６９．３．６９．８．７１．９゜７
６．１．７７．１．７７．７．７９．７．８３．２゜８
８．４． ９７．３． ９９．７． １２３．４． １
２４．６゜１３０．１． １９３．１゜ ＢＢＭ−１６７５Ｄの物理化学的性質 説明：無定形固体 紫外吸収スペクトル：第２図参照 装置；ヒユーレット・パラカード （Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ） ８４５８溶媒：
メタノール 濃度：０．０１ｇ／β λｆｆ１２イ（ｎｍ） 吸光率２１４
２７．０００ ２７４ １２．８００ ３２５ ５、４００ 酸または塩基で有意な変化が認められない。
赤外吸収スペクトル：第４図参照
装置：ニコレット（Ｎｉｃｏｌｅｔ） ５ＤＫＴ−ＩＲ
主吸収バンド（ＫＢｒ、フィルム）
７３５、 ７５５． ９１０． ９６０． １０００．
１０２０゜１０８５、１１５０．１１９５．１２５０
．１３１０゜１３３５、１３６５．１３８５．１４４５
．１５１０゜１６８５、１７２０．１７３５．２８８０
．２９３０゜２９６０、３４００ ｃ＋ｒｒ’ 。
１０２０゜１０８５、１１５０．１１９５．１２５０
．１３１０゜１３３５、１３６５．１３８５．１４４５
．１５１０゜１６８５、１７２０．１７３５．２８８０
．２９３０゜２９６０、３４００ ｃ＋ｒｒ’ 。
質量スペクトル：第６図参照
装置：フイニガ７ （Ｆｉｎｉｇａｎ） ４５００ＴＳ
Ｑ方法：高速原子衝撃（ＦＡＢ）イオン化マトリックス
：チオグリセリン 分子イオン（ｍ／ｚ）： ＣＭ＋Ｈ） ＝ ６９６相対
存在量：１００％ 装置： りＬ／ −トス（Ｋｒａｔｏｓ）ＭＳ−５０高
分解能ＦＡＢ（ｍ／ｚ） ： ［Ｍ＋Ｈ） ” −６
９６，２７９４分子量：見掛けＭＷ＝６９５ （上記質量スペクトルデータに基く） 元素組成： Ｃ２ｓ Ｈ４９Ｎ ３０ ＋□Ｓ２（上記
高分解能データに基く） ＣＭ＋Ｈ］”およびＣ（Ｍ＋Ｈ）＋２）”相対存在量の
それらの計算値に対する相関は高分解能ＦＡＢ測定から
得られた元素組成を支持する。
Ｑ方法：高速原子衝撃（ＦＡＢ）イオン化マトリックス
：チオグリセリン 分子イオン（ｍ／ｚ）： ＣＭ＋Ｈ） ＝ ６９６相対
存在量：１００％ 装置： りＬ／ −トス（Ｋｒａｔｏｓ）ＭＳ−５０高
分解能ＦＡＢ（ｍ／ｚ） ： ［Ｍ＋Ｈ） ” −６
９６，２７９４分子量：見掛けＭＷ＝６９５ （上記質量スペクトルデータに基く） 元素組成： Ｃ２ｓ Ｈ４９Ｎ ３０ ＋□Ｓ２（上記
高分解能データに基く） ＣＭ＋Ｈ］”およびＣ（Ｍ＋Ｈ）＋２）”相対存在量の
それらの計算値に対する相関は高分解能ＦＡＢ測定から
得られた元素組成を支持する。
プロトン磁気共鳴スペクトル：第８図参照装置：ＷＭ３
６０プルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）溶媒： ＣＤ（１３＋
１０％ＣＤ、ＯＤ’ ＨＮ Ｍ Ｒ−、３６０Ｍ Ｈｚ
ｓ δ（ｐｐｍ） ：６．４３（１Ｈ、ｄｄ、 Ｊ＝４
．４．１０．３）；６．１３（１Ｈ、ｓ）； ５．８
１（１Ｈ、ｄ。
６０プルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）溶媒： ＣＤ（１３＋
１０％ＣＤ、ＯＤ’ ＨＮ Ｍ Ｒ−、３６０Ｍ Ｈｚ
ｓ δ（ｐｐｍ） ：６．４３（１Ｈ、ｄｄ、 Ｊ＝４
．４．１０．３）；６．１３（１Ｈ、ｓ）； ５．８
１（１Ｈ、ｄ。
Ｊ＝８．８）； ５．７０（１Ｈ、ｄ、 Ｊ＝８．８
）；５．４８（１Ｈ、６ｂｒｓ）；４．４８（１１（、
ｄ。
）；５．４８（１Ｈ、６ｂｒｓ）；４．４８（１１（、
ｄ。
Ｊ＝８．１）； ４．０２（１１（、ｄ、 Ｊ＝２．
０）；３．９５−３．８０ （溶媒バッググラウンド
）； ３．７７（１Ｈ、ｔ、 Ｊ＝９．０）；３．
７０−３．４０（１１Ｈ、ｂｒｍ）； ３．３５（ＩＨ
。
０）；３．９５−３．８０ （溶媒バッググラウンド
）； ３．７７（１Ｈ、ｔ、 Ｊ＝９．０）；３．
７０−３．４０（１１Ｈ、ｂｒｍ）； ３．３５（ＩＨ
。
ｍ）； ３．２８（３Ｈ，ｓ）； ３．２２（３Ｈ
。
。
ｂｒｓ）； ２．６６−２．５５（２Ｈ，ｍ）；
２．３８（３Ｈ，ｓ）； ２．２３−２．１２（２Ｈ
，ｍ）；１．４２（１Ｈ、ｂｒｄｔ）； １，２２（
３Ｈ，ｄ。
２．３８（３Ｈ，ｓ）； ２．２３−２．１２（２Ｈ
，ｍ）；１．４２（１Ｈ、ｂｒｄｔ）； １，２２（
３Ｈ，ｄ。
Ｊ＝５．９）； ０．９４（３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６．６
）；０．８７（３１（、ｄ、 Ｊ＝５．９）。
）；０．８７（３１（、ｄ、 Ｊ＝５．９）。
１３Ｃ磁気共鳴スペクトル：第１０Ａおよび１０８図参
照 装置：ＷＭ３６０プルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）溶媒： Ｃ
ＤＣｌ３＋１０％ＣＤ ３ＯＤ１３ＣＮＭＲ，９０，６
ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ） ：１７．５．２１．６．２２．
２．２３．０．３３．４゜３９．２．４６．４．５２．
３．５５．８．６２．１゜６７．８．６９．８．７０．
１．７１，３．７５．８゜７？、１．７８．１，８２．
４．８３．３．８Ｂ、２゜９７．４．９９．６．１２２
．６．１２４．８゜１３０、．１．１３０．８．１３４
．３．１４８．７゜１９２、８゜ ＢＢＭ−１６７５物質の生物学的性質 ＢＢＭ−１６７５物質の抗菌活性を種々のダラム陽性お
よびダラム陰性微生物に対して測定した。
照 装置：ＷＭ３６０プルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）溶媒： Ｃ
ＤＣｌ３＋１０％ＣＤ ３ＯＤ１３ＣＮＭＲ，９０，６
ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ） ：１７．５．２１．６．２２．
２．２３．０．３３．４゜３９．２．４６．４．５２．
３．５５．８．６２．１゜６７．８．６９．８．７０．
１．７１，３．７５．８゜７？、１．７８．１，８２．
４．８３．３．８Ｂ、２゜９７．４．９９．６．１２２
．６．１２４．８゜１３０、．１．１３０．８．１３４
．３．１４８．７゜１９２、８゜ ＢＢＭ−１６７５物質の生物学的性質 ＢＢＭ−１６７５物質の抗菌活性を種々のダラム陽性お
よびダラム陰性微生物に対して測定した。
表１には親ＢＢＭ−１６７５Ａ、成分並びに本発明のＢ
ＢＭ−１６７５ＣおよびＢＢＭ−１６７５Ｄ物質を含む
抗菌性スクリーニング操作の結果の形でデータが与えら
れる。スクリーニング操作において、各試験化合物を濾
紙片上に含浸した１０μｇ／ｍ１２の均一な濃度の溶液
で増殖培地上に置き、抗生物質活性の尺度は濾紙片から
生じた阻止用である。表１に示されるように、ＢＢＭ−
１６７５ＣおよびＤは広域スペクトルの抗菌活性を示し
、それは少くともＢＢＭ−１６７５Δ１成分と同程度に
有効であり、殊にＢＢＭ−１６７５ＣおよびＤ物質がグ
ラム陰性菌の抑制剤として一層有効であった。
ＢＭ−１６７５ＣおよびＢＢＭ−１６７５Ｄ物質を含む
抗菌性スクリーニング操作の結果の形でデータが与えら
れる。スクリーニング操作において、各試験化合物を濾
紙片上に含浸した１０μｇ／ｍ１２の均一な濃度の溶液
で増殖培地上に置き、抗生物質活性の尺度は濾紙片から
生じた阻止用である。表１に示されるように、ＢＢＭ−
１６７５ＣおよびＤは広域スペクトルの抗菌活性を示し
、それは少くともＢＢＭ−１６７５Δ１成分と同程度に
有効であり、殊にＢＢＭ−１６７５ＣおよびＤ物質がグ
ラム陰性菌の抑制剤として一層有効であった。
Ｐ−３８８白血病に対する活性
表■および■にはＰ−３８８白血病の１０６腹水細胞の
腫瘍接種材料を腹腔内移植し、ＢＢＭ−１６７５Ａ、、
ＣまたはＤの種々の用量で処置したＣＤＦ、マウスによ
る研究室試験の結果が含まれる。物質は腹腔的注入によ
り投与した。６匹のマウス群を各投与量に対して用い、
それらに接種翌日に１回量の物質を投与した。１０匹の
食塩水処置対照マウス群を各系列の試験に含ませた。表
■中のＢＢＭ−１６７５Ａ、処置群を直接比較として含
ませた。３０日プロトコルを用い平均生存期間（日）を
各マウス群について測定し、また５日間の終りの生存数
を記録した。マウスの体重を処置前および第４日に計量
した。体重の変化は薬物毒性の尺度とした。各体重２０
ｇのマウスを用い、約２ｇまでの体重域は過度でないと
みなした。
腫瘍接種材料を腹腔内移植し、ＢＢＭ−１６７５Ａ、、
ＣまたはＤの種々の用量で処置したＣＤＦ、マウスによ
る研究室試験の結果が含まれる。物質は腹腔的注入によ
り投与した。６匹のマウス群を各投与量に対して用い、
それらに接種翌日に１回量の物質を投与した。１０匹の
食塩水処置対照マウス群を各系列の試験に含ませた。表
■中のＢＢＭ−１６７５Ａ、処置群を直接比較として含
ませた。３０日プロトコルを用い平均生存期間（日）を
各マウス群について測定し、また５日間の終りの生存数
を記録した。マウスの体重を処置前および第４日に計量
した。体重の変化は薬物毒性の尺度とした。各体重２０
ｇのマウスを用い、約２ｇまでの体重域は過度でないと
みなした。
ビヒクル処置対照動物は通常９日以内に死亡した。
結果は％Ｔ／Ｃに関して決定し、それは処置群の平均生
存期間とビヒクル処置対照群の平均生存期間との比の１
００倍である。１２５以上の％Ｔ／Ｃに関する効果は有
意抗腫瘍効果が達成されたことを示す。表■におけるス
クリーニング結果はＢＢＭ−１６７５Ｃ物質の当初予想
外の抗腫瘍活性の水準を示す。表■にはＢＢＭ−１６７
５ＡＩ（ニスペラマイシンＡ＋）とＢＢＭ−１６７５Ｃ
およびＢＢＭ−１６７５Ｄ物質との直接比較の結果が示
される。そのデータはＢＢＭ−１６’７５Ｃが力価およ
び抗腫瘍有効性においてＢ Ｂ Ｍ−１６７５Ａ。
存期間とビヒクル処置対照群の平均生存期間との比の１
００倍である。１２５以上の％Ｔ／Ｃに関する効果は有
意抗腫瘍効果が達成されたことを示す。表■におけるス
クリーニング結果はＢＢＭ−１６７５Ｃ物質の当初予想
外の抗腫瘍活性の水準を示す。表■にはＢＢＭ−１６７
５ＡＩ（ニスペラマイシンＡ＋）とＢＢＭ−１６７５Ｃ
およびＢＢＭ−１６７５Ｄ物質との直接比較の結果が示
される。そのデータはＢＢＭ−１６’７５Ｃが力価およ
び抗腫瘍有効性においてＢ Ｂ Ｍ−１６７５Ａ。
にほぼ匹敵すること、およびそれらが投与スケジュール
依存性でないが、ＢＢＭ−１６７５Ｄは効果が単にわず
かに低いことを示唆する。
依存性でないが、ＢＢＭ−１６７５Ｄは効果が単にわず
かに低いことを示唆する。
さらに同じ物質ＢＢＭ−１６７５ＣおよびＢＢＭ−１６
７５ＤはまたＢＢＭ １６７５Ａ２（ニスペラマイシ
ンＡ、）成分から得ることができることが本発明に報告
されている。ＢＢＭ−１６７５ＣおよびＢＢＭ−１６７
５Ｄに対してこ＼に報告されたデータと公表英国特許出
願第２．１４１，４２５号中のＢＢＭ−１６７５Ａ２成
分に対して報告されたデータとの比較において、意外に
も物質ＢＢＭ−１６７５ＣおよびＤが、それらを誘導し
た親ＢＢＭ−１６７５Ａ２成分よりも抗腫傷薬として一
層有効であることが認められる。
７５ＤはまたＢＢＭ １６７５Ａ２（ニスペラマイシ
ンＡ、）成分から得ることができることが本発明に報告
されている。ＢＢＭ−１６７５ＣおよびＢＢＭ−１６７
５Ｄに対してこ＼に報告されたデータと公表英国特許出
願第２．１４１，４２５号中のＢＢＭ−１６７５Ａ２成
分に対して報告されたデータとの比較において、意外に
も物質ＢＢＭ−１６７５ＣおよびＤが、それらを誘導し
た親ＢＢＭ−１６７５Ａ２成分よりも抗腫傷薬として一
層有効であることが認められる。
ＢＩ３黒色腫に対する活性
表■にはマウス中に成長したＢＩ３黒色腫を用いる抗腫
瘍試験の結果が含まれる。ＢＤＦ、マウスを用い、腫瘍
移植片を皮下接種した。６０日プロトコルを用いた。各
群１０匹のマウスを各試験投与量に用い、各群に対する
平均生存期間を測定した。対照動物は試験動物と同経路
で接種し、ビヒクルを注射して処置し、薬物なしでは２
２．５日の平均生存期間を示した。各用量水準に対し、
試験動物を腹腔内注入により、第１．５および９日に試
験化合物で処置した。１２５以上の％Ｔ／Ｃに関する効
果は有意抗腫瘍効果が達成されたことを示す。表■中の
結果は、直接比較においてＢＢＭ−１６７５ＣがまたＢ
Ｉ３黒色腫をもつマウスの治療に有効であり、力価でＢ
ＢＭ−１６７５Ａにほぼ匹敵したことを示す。
瘍試験の結果が含まれる。ＢＤＦ、マウスを用い、腫瘍
移植片を皮下接種した。６０日プロトコルを用いた。各
群１０匹のマウスを各試験投与量に用い、各群に対する
平均生存期間を測定した。対照動物は試験動物と同経路
で接種し、ビヒクルを注射して処置し、薬物なしでは２
２．５日の平均生存期間を示した。各用量水準に対し、
試験動物を腹腔内注入により、第１．５および９日に試
験化合物で処置した。１２５以上の％Ｔ／Ｃに関する効
果は有意抗腫瘍効果が達成されたことを示す。表■中の
結果は、直接比較においてＢＢＭ−１６７５ＣがまたＢ
Ｉ３黒色腫をもつマウスの治療に有効であり、力価でＢ
ＢＭ−１６７５Ａにほぼ匹敵したことを示す。
前記抗菌およびマウス腫瘍のデータにより示されるよう
に、ＢＢＭ−１６７５ＣおよびＢＢＭ−１６７５Ｄは従
って、感染性疾患に対する哺乳動物および他ゐ動物の治
療処置に抗生物質として、また哺乳動物腫瘍の成長を治
療的に抑制する抗腫瘍薬として有用である。
に、ＢＢＭ−１６７５ＣおよびＢＢＭ−１６７５Ｄは従
って、感染性疾患に対する哺乳動物および他ゐ動物の治
療処置に抗生物質として、また哺乳動物腫瘍の成長を治
療的に抑制する抗腫瘍薬として有用である。
従って本発明は、微生物感染により、また悪性腫瘍によ
り冒された動物宿主にＢＢＭ−１６７５ＣまたはＢＢＭ
−１６７５Ｄあるいはそれらの製剤組成物の有効抗菌ま
たは腫瘍抑制量を投与することを含む前記宿主を治療処
置する方法を提供する。
り冒された動物宿主にＢＢＭ−１６７５ＣまたはＢＢＭ
−１６７５Ｄあるいはそれらの製剤組成物の有効抗菌ま
たは腫瘍抑制量を投与することを含む前記宿主を治療処
置する方法を提供する。
本発明はその範囲内にＢＢＭ−１６７５ＧまたはＢＢＭ
−１６７５Ｄの有効抗菌または腫瘍抑制量を不活性な製
剤に許容される担体または希釈剤と組合せて含有する製
剤組成物を含む。そのような組成物はまた他の活性な抗
菌薬または抗腫瘍薬を含むことができ、所望投与経路に
適切な任意の製剤形態に調製することができる。そのよ
うな組成物の例には経口投与用固体組成物例えば錠剤、
カプセル、先側、粉末および頚粒、経口投与用液体組成
物例えば溶液、懸濁液、シロップまたはエリキシノペ並
びに非経口投与用調製物例えば無菌の水性または非水性
溶液、懸濁液または乳濁液が含まれる。それらはまた、
無菌水、生理的食塩水または若干の無菌注射可能媒質中
に使用の直前に溶解できる無菌固体組成物の形態に製造
することができる。
−１６７５Ｄの有効抗菌または腫瘍抑制量を不活性な製
剤に許容される担体または希釈剤と組合せて含有する製
剤組成物を含む。そのような組成物はまた他の活性な抗
菌薬または抗腫瘍薬を含むことができ、所望投与経路に
適切な任意の製剤形態に調製することができる。そのよ
うな組成物の例には経口投与用固体組成物例えば錠剤、
カプセル、先側、粉末および頚粒、経口投与用液体組成
物例えば溶液、懸濁液、シロップまたはエリキシノペ並
びに非経口投与用調製物例えば無菌の水性または非水性
溶液、懸濁液または乳濁液が含まれる。それらはまた、
無菌水、生理的食塩水または若干の無菌注射可能媒質中
に使用の直前に溶解できる無菌固体組成物の形態に製造
することができる。
抗菌薬としての使用には、ＢＢＭ−１６７５ＣまたはＢ
ＢＭ−１６７５Ｄあるいはそれらの製剤組成物は活性成
分の濃度が、処置する個々の細菌に対する最小阻止濃度
より大きいように投与される。抗腫瘍薬として使用する
ため、所与哺乳動物宿主に対するＢＢＭ−１６７５Ｃま
たはＢＢＭ−１６７５Ｄの最適用量および規制は当業者
によって容易に確認することができる。もちろん、用い
るＢＢＭ−１６７５ＣまたはＢＢＭ−１６７５Ｄの実際
の用量は配合された個々の組成物、投与の方法、並びに
処置される個々の位置、宿主および疾患により変動する
ことが認められよう。薬物の作用を変動させる多くの因
子は、年令、体重、性、食事、投与の時間、投与の経路
、排出速度、患者の状態、薬物の組合せ、反応感受性お
よび疾患の状態を含めて考慮される。投与は最大許容量
内で連続的または定期的に行なうことができる。所与組
の条件に対する最適投与割合は上記指針を考えて普通の
用量決定試験を用いて当業者によって確言忍することが
できる。
ＢＭ−１６７５Ｄあるいはそれらの製剤組成物は活性成
分の濃度が、処置する個々の細菌に対する最小阻止濃度
より大きいように投与される。抗腫瘍薬として使用する
ため、所与哺乳動物宿主に対するＢＢＭ−１６７５Ｃま
たはＢＢＭ−１６７５Ｄの最適用量および規制は当業者
によって容易に確認することができる。もちろん、用い
るＢＢＭ−１６７５ＣまたはＢＢＭ−１６７５Ｄの実際
の用量は配合された個々の組成物、投与の方法、並びに
処置される個々の位置、宿主および疾患により変動する
ことが認められよう。薬物の作用を変動させる多くの因
子は、年令、体重、性、食事、投与の時間、投与の経路
、排出速度、患者の状態、薬物の組合せ、反応感受性お
よび疾患の状態を含めて考慮される。投与は最大許容量
内で連続的または定期的に行なうことができる。所与組
の条件に対する最適投与割合は上記指針を考えて普通の
用量決定試験を用いて当業者によって確言忍することが
できる。
以下の実施例は単に例示のために提供され、発明の範囲
を限定する意図ではない。
を限定する意図ではない。
ＢＢＭ−１６７５ＣおよびＢＢＭ−１６７５Ｄの化学的
製造および分離、 実施例Ｉ ＢＢＭ−１６７５Ａ、の試料（５０ｍｇ）をメタノール
２．５ｍｌに溶解し、塩化水素のメタノール中の０．１
モル溶液２．５ ｍ Ｉｔを加えた。反応を約５０℃の
温度で進行させ、出発物質の消失（約３０分）をシリカ
ゲルプレート〔アナルテク（Ａｎａｌｔｅｃｈ） 、２
５０ ｐ、ＯＦ）上、トルエン：アセトン（３：２、ｖ
／ｖ）を溶離溶媒としだ薄層クロマトグラフィー（ＧＬ
Ｃ）により６〜１０分毎にモニターした。出発物質が消
費された後、反応混合物をメタノール中の飽和ＮａＨＣ
Ｏ３溶液で中和し、次いで減圧下に蒸発させると生物活
性フラグメントを含む乾燥残留物が得られた。
製造および分離、 実施例Ｉ ＢＢＭ−１６７５Ａ、の試料（５０ｍｇ）をメタノール
２．５ｍｌに溶解し、塩化水素のメタノール中の０．１
モル溶液２．５ ｍ Ｉｔを加えた。反応を約５０℃の
温度で進行させ、出発物質の消失（約３０分）をシリカ
ゲルプレート〔アナルテク（Ａｎａｌｔｅｃｈ） 、２
５０ ｐ、ＯＦ）上、トルエン：アセトン（３：２、ｖ
／ｖ）を溶離溶媒としだ薄層クロマトグラフィー（ＧＬ
Ｃ）により６〜１０分毎にモニターした。出発物質が消
費された後、反応混合物をメタノール中の飽和ＮａＨＣ
Ｏ３溶液で中和し、次いで減圧下に蒸発させると生物活
性フラグメントを含む乾燥残留物が得られた。
ＢＢＭ−１６７５Ｃ物質は、ウォルム（Ｗｏｅｌｍ）シ
リカゲル（粒径３２〜６３μ）を充てんした２ｃｍ内径
Ｘ １０ ｃｍのカラム上でフラッシュカラムクロマト
グラフィーにより残留物から分離した。カラムをトルエ
ン：アセトン（３：２）ｖ／ｖ）で溶離し、３ｍ１画分
を捕集した。各画分をＴＬＣ〔シリカゲル、溶離剤トル
エン：アセトン（３：２）ｖ／ｖ）：ｌにより分析し、
ＴＬＣスポットを１１Ｖ２５４ｎｍ光源および硫酸第二
セリウムスプレー（１０％硫酸中１％硫酸第二セリウム
およびモリブデン酸２．５％）で可視化した。画分６〜
１２（ＢＢＭ−１６７５Ｃに対するＲｔ値は０．２８で
ある）をプールし、蒸発乾固すると実際上純粋なりＢＭ
−１６７５Ｃ１２ｍｇ（３５％）が得られた。
リカゲル（粒径３２〜６３μ）を充てんした２ｃｍ内径
Ｘ １０ ｃｍのカラム上でフラッシュカラムクロマト
グラフィーにより残留物から分離した。カラムをトルエ
ン：アセトン（３：２）ｖ／ｖ）で溶離し、３ｍ１画分
を捕集した。各画分をＴＬＣ〔シリカゲル、溶離剤トル
エン：アセトン（３：２）ｖ／ｖ）：ｌにより分析し、
ＴＬＣスポットを１１Ｖ２５４ｎｍ光源および硫酸第二
セリウムスプレー（１０％硫酸中１％硫酸第二セリウム
およびモリブデン酸２．５％）で可視化した。画分６〜
１２（ＢＢＭ−１６７５Ｃに対するＲｔ値は０．２８で
ある）をプールし、蒸発乾固すると実際上純粋なりＢＭ
−１６７５Ｃ１２ｍｇ（３５％）が得られた。
ＢＢＭ−１６７５Ｃの物理化学的性質は明細書中に示さ
れ、化合物の紫外、赤外、質量、ＩＨ−ＮＭＲおよび”
Ｈ−ＮＭＲの各スペクトルはそれぞれ第１図、第３図、
第５図、第７図および第９図に示されている。
れ、化合物の紫外、赤外、質量、ＩＨ−ＮＭＲおよび”
Ｈ−ＮＭＲの各スペクトルはそれぞれ第１図、第３図、
第５図、第７図および第９図に示されている。
実施例２
実施例１の操作の反応時間を延長すると、ＢＢＭ−１６
７５Ｃの量が減少し、化合物３（Ｒｆ＝０．６５）およ
びＢＢＭ−１６７５Ｄ （Ｒ，は基線に留まる）ＣＴＬ
Ｃニジリカ、トルエン；アセトン（３：２）ｖ／ｖ））
として示される２つの新生酸物が生じ、時間とともに一
層顕著になる。
７５Ｃの量が減少し、化合物３（Ｒｆ＝０．６５）およ
びＢＢＭ−１６７５Ｄ （Ｒ，は基線に留まる）ＣＴＬ
Ｃニジリカ、トルエン；アセトン（３：２）ｖ／ｖ））
として示される２つの新生酸物が生じ、時間とともに一
層顕著になる。
通常ＢＢＭ−１６７５Ｇの生成に伴なう化合物ＢＢＭ−
１６７５Ｄは実施例１に記載したクロマトグラフカラム
からカラムをクロロホルム：メタノール（５：１）ｖ／
ｖ）で溶離することにより分離され適切な両分をプール
し、蒸発乾固すると実施例１に記載の反応から実質的に
純粋なりＢＭ−１６７５Ｄ１８ｍｇが得られた。
１６７５Ｄは実施例１に記載したクロマトグラフカラム
からカラムをクロロホルム：メタノール（５：１）ｖ／
ｖ）で溶離することにより分離され適切な両分をプール
し、蒸発乾固すると実施例１に記載の反応から実質的に
純粋なりＢＭ−１６７５Ｄ１８ｍｇが得られた。
ＢＢＭ−１６７５Ｄ物質は溶離剤としてメタノール中の
３０％水を用いて逆相ＴＬＣＣワットマン（Ｗｈａｔｍ
ａｎ）ＭＫＣ＋ａＦ、 ２００ミクロン〕においてＲｆ
＝０．３１に、および溶離剤としてクロロホルム：メタ
ノール（５：０．５、ｖ／ｖ）を用いた正相シリカゲル
ＴＬＣにおいてＲｆ＝０．２２に１つの主スポットを示
す。
３０％水を用いて逆相ＴＬＣＣワットマン（Ｗｈａｔｍ
ａｎ）ＭＫＣ＋ａＦ、 ２００ミクロン〕においてＲｆ
＝０．３１に、および溶離剤としてクロロホルム：メタ
ノール（５：０．５、ｖ／ｖ）を用いた正相シリカゲル
ＴＬＣにおいてＲｆ＝０．２２に１つの主スポットを示
す。
実施例３
ＢＢＭ−１６７５Ｄの収量の実質的な改良は、実施例３
および５の手順によりそれぞれ例示されるように、ＢＢ
Ｍ １６７５Ａ２またはＢＢＭ−１６７５Ａ、の化学
加水分解において塩化水素の代りにｐ−）ルエンスルホ
ン酸を用いることにより達成することができる。
および５の手順によりそれぞれ例示されるように、ＢＢ
Ｍ １６７５Ａ２またはＢＢＭ−１６７５Ａ、の化学
加水分解において塩化水素の代りにｐ−）ルエンスルホ
ン酸を用いることにより達成することができる。
ＢＢＭ−１６７５ＡＩ の試料（１５，２ｍｇ）をｐ−
トルエンスルホン酸のメタノール中（７）０．０３％ル
溶液（１ｍＡ）で、約６３℃の温度で約１時間加水分解
した。次いで反応混合物を減圧下に約３０℃で蒸発乾固
した。ＢＢＭ−１６７５Ｄ物質は、ウオルムシリカゲル
（粒径３２〜６３μ）を充てんしたカラムでフラッシュ
カラムクロマトグラフィーにより乾燥残留物から分離さ
れた。カラムをクロロホルム：メタノール（５：０．５
）ｖ／ｖ）で溶離し、捕集した両分をＴＬＣＣシリカゲ
ル、溶離剤としてクロロホルム：メタノール（５：０．
５）ｖ／ｖ））により分析した。適用したクロマトグラ
フィー条件は０．２２のＲｒ値を有する生物活性８８Ｍ
−１６７５Ｄ物質から不活性化合物２および３の混合物
（７ｍｇ）の分離を可能にした。適切な画分をプールし
、蒸発乾固すると実質上純粋なりＢｔｌｌ １６７５Ｄ
８ｍｇかはゾ定量的収率で得られた。
トルエンスルホン酸のメタノール中（７）０．０３％ル
溶液（１ｍＡ）で、約６３℃の温度で約１時間加水分解
した。次いで反応混合物を減圧下に約３０℃で蒸発乾固
した。ＢＢＭ−１６７５Ｄ物質は、ウオルムシリカゲル
（粒径３２〜６３μ）を充てんしたカラムでフラッシュ
カラムクロマトグラフィーにより乾燥残留物から分離さ
れた。カラムをクロロホルム：メタノール（５：０．５
）ｖ／ｖ）で溶離し、捕集した両分をＴＬＣＣシリカゲ
ル、溶離剤としてクロロホルム：メタノール（５：０．
５）ｖ／ｖ））により分析した。適用したクロマトグラ
フィー条件は０．２２のＲｒ値を有する生物活性８８Ｍ
−１６７５Ｄ物質から不活性化合物２および３の混合物
（７ｍｇ）の分離を可能にした。適切な画分をプールし
、蒸発乾固すると実質上純粋なりＢｔｌｌ １６７５Ｄ
８ｍｇかはゾ定量的収率で得られた。
ＢＢＭ−１６７５Ｄの物理化学的性質は明細書中に示さ
れ、化合物の紫外、赤外、質量、ｌ）（−ＮＭＲおよび
”Ｃ−ＮＭＲスペクトルはそれぞれ第２図、第４図、第
６図、第８図並びに第１０Ａおよび１０８図に示される
。
れ、化合物の紫外、赤外、質量、ｌ）（−ＮＭＲおよび
”Ｃ−ＮＭＲスペクトルはそれぞれ第２図、第４図、第
６図、第８図並びに第１０Ａおよび１０８図に示される
。
実施例４
ＢＢＭ−１６７５Ａ、の試料（４０ｍｇ）を、実施例１
記載の一般操作および分離法に従って、塩化水素のメタ
ノール中の０．５モル溶液５ｍｌで＼約５０℃で約２時
間処理した。Ｎａ ＨＣ０３で中和し、蒸発乾固した後
、残留物からウオルムシリカゲル（粒径３２〜６３μ）
を充てんしたカラム上のフラッシュカラムクロマトグラ
フィーによりトルエン：アセトン（３： ２、ｖ／ｖ）
を溶離剤として用いてＢＢＭ−１６７５Ｃ物質を分離し
た。
記載の一般操作および分離法に従って、塩化水素のメタ
ノール中の０．５モル溶液５ｍｌで＼約５０℃で約２時
間処理した。Ｎａ ＨＣ０３で中和し、蒸発乾固した後
、残留物からウオルムシリカゲル（粒径３２〜６３μ）
を充てんしたカラム上のフラッシュカラムクロマトグラ
フィーによりトルエン：アセトン（３： ２、ｖ／ｖ）
を溶離剤として用いてＢＢＭ−１６７５Ｃ物質を分離し
た。
適切な両分を合せて蒸発乾固すると、実施例１で分離さ
れた生成物に一致する実質上純粋なりＢＭ−１６７５Ｃ
８，４ｍｇが得られた。
れた生成物に一致する実質上純粋なりＢＭ−１６７５Ｃ
８，４ｍｇが得られた。
上記クロマトグラフカラムを次いでクロロホルム：メタ
ノール（５：０．２５、ｖ／ｖ）で溶離し、捕集した両
分をプールし、蒸発乾固するとＢＢＭ−１６７５Ｄが得
られた。ＢＢＭ−１６７５Ｄ物質をさらに、シリカゲル
で追加のフラッシュクロマトグラフカラムによりクロロ
ホルム：メタノール（５：０．５、ｖ／ｖ）を溶離剤と
して用いて精製した。適切な両分を合せて蒸発乾固する
と、実施例３で分離された生成物に一致する実質上純粋
なりＢＭ−１６７５Ｄ６．３ｍｇが得られた。
ノール（５：０．２５、ｖ／ｖ）で溶離し、捕集した両
分をプールし、蒸発乾固するとＢＢＭ−１６７５Ｄが得
られた。ＢＢＭ−１６７５Ｄ物質をさらに、シリカゲル
で追加のフラッシュクロマトグラフカラムによりクロロ
ホルム：メタノール（５：０．５、ｖ／ｖ）を溶離剤と
して用いて精製した。適切な両分を合せて蒸発乾固する
と、実施例３で分離された生成物に一致する実質上純粋
なりＢＭ−１６７５Ｄ６．３ｍｇが得られた。
実施例５
ＢＢＭ−１６７５ＡＩの試料（４９，３ｍｇ）をｐ−ト
ルエンスルホン酸のメタノール中（７）０．０３７Ｍ溶
液（１，５ｍｊｌりで、約６０℃の温度で約１．５時間
加水分解した。反応混合物を減圧下に約３０℃で蒸発乾
固すると、ＢＢＭ−１６７５Ｄ並びに不活性化合物１お
よび３を含む残留物が得られた。
ルエンスルホン酸のメタノール中（７）０．０３７Ｍ溶
液（１，５ｍｊｌりで、約６０℃の温度で約１．５時間
加水分解した。反応混合物を減圧下に約３０℃で蒸発乾
固すると、ＢＢＭ−１６７５Ｄ並びに不活性化合物１お
よび３を含む残留物が得られた。
残留物から、ウオルムシリカゲル（粒径３２〜６３μ）
を充てんしたカラム上のフラッシュカラムクロマトグラ
フィーによりクロロホルム：メタノール（５：０．２５
、ｖ／ｖ）を溶離剤として用いてＢＢＭ−１６７５Ｄ生
物活性物質を分離した。
を充てんしたカラム上のフラッシュカラムクロマトグラ
フィーによりクロロホルム：メタノール（５：０．２５
、ｖ／ｖ）を溶離剤として用いてＢＢＭ−１６７５Ｄ生
物活性物質を分離した。
適切な両分を合せて蒸発乾固すると、実施例３において
分離された生成物に一致する実質上純粋なりＢＭ １
６７５Ｄ２７ｍｇが得られた。
分離された生成物に一致する実質上純粋なりＢＭ １
６７５Ｄ２７ｍｇが得られた。
実施例６
ＢＢＭ−１６７５Ｃの試料（５，１ｍｇ）を塩化水素の
メタノール中の０．５モル溶液（１ｍｌ）で、約４０〜
５０℃で一夜加水分解した。Ｎａ Ｈ、ＣＯ３で中和し
、蒸発乾固した後、残留物から、ウォルムシリカゲル（
粒径３２〜６３μ）を充てんしたカラム上のフラッシュ
カラムクロマトグラフィーによりクロロホルム：メタノ
ール（５：０．２５、ｖ／ｖ ）を溶離剤として用いて
ＢＢＭ−１６７５Ｄ生物活性物質を分離した。適切な両
分から、実施例３で分離された生成物に一致する実質的
に純粋なりＢＭ−１６７５Ｄが得られた。
メタノール中の０．５モル溶液（１ｍｌ）で、約４０〜
５０℃で一夜加水分解した。Ｎａ Ｈ、ＣＯ３で中和し
、蒸発乾固した後、残留物から、ウォルムシリカゲル（
粒径３２〜６３μ）を充てんしたカラム上のフラッシュ
カラムクロマトグラフィーによりクロロホルム：メタノ
ール（５：０．２５、ｖ／ｖ ）を溶離剤として用いて
ＢＢＭ−１６７５Ｄ生物活性物質を分離した。適切な両
分から、実施例３で分離された生成物に一致する実質的
に純粋なりＢＭ−１６７５Ｄが得られた。
実施例７
出発物質ＢＢＭ−１６７５Ａ、の代りにＢＢＭ−１６７
５Ａ、とＢＢＭ−１６７５Ａ２ とを含む混合物等モル
量を用いて実施例１および２の一般的操作を繰返すと、
それによりＢＢＭ−１６７５ＣおよびＢＢＭ−１６７５
Ｄ物質が生ずる。
５Ａ、とＢＢＭ−１６７５Ａ２ とを含む混合物等モル
量を用いて実施例１および２の一般的操作を繰返すと、
それによりＢＢＭ−１６７５ＣおよびＢＢＭ−１６７５
Ｄ物質が生ずる。
実施例８
出発物質ＢＢＭ−１６７５Ａ、の代りにＢＢＭ−１６７
５Ａ、とＢＢＭ−１６７５Ａ２ とを含む混合物等モル
量を用いて実施例５の一般的操作を繰返すと、それによ
りＢＢＭ−１６７５Ｄ物質が生ずる。
５Ａ、とＢＢＭ−１６７５Ａ２ とを含む混合物等モル
量を用いて実施例５の一般的操作を繰返すと、それによ
りＢＢＭ−１６７５Ｄ物質が生ずる。
第１図はＢＢＭ−１６７５Ｃの紫外吸収スペクトルを示
し、 第２図はＢＢＭ−１６７５Ｄの紫外吸収スペクトルを示
し、 第３図はＢＢＭ−１６７５Ｃの赤外吸収スペクトル（Ｋ
Ｂｒ、フィルム）を示し、 第４図はＢＢＭ−１６７５Ｄの赤外吸収スペクトル（Ｋ
Ｂｒ、フィルム）を示し、 第５図はＢＢＭ−１６７５Ｃの相対存在量質量スペクト
ルを示し、 第６図はＢＢＭ−１６７５Ｄの相対存在量質量スペクト
ルを示し、 第７図はＢＢＭ〜１６７５ＣのＣＤＣｌ３中（３６０Ｍ
Ｈｚ）のプロトン核磁気共鳴スペクトルを示し、 第８図はＢＢＭ−１６７５ＤのＣＤＣｌ３＋１０％ＣＤ
、ＣＤ （３６０Ｍｌｌｚ）のプロトン核磁気共鳴スペ
クトルを示し、 第９図はＢＢＭ−１６７５ＣのＣＤＣｌ３中（９０，６
ＭＨｚ）の１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルを示し、 第１０Ａ図はＢＢＭ−］、６７５ＤのＣＤＣｌ３＋１０
％ＣＤｈＯＤ中（９０，６ＭＨｚ）の１３０磁気共鳴ス
ペクトル（１１０〜２００ｐｐｍ ）を示し、第１０Ｂ
図はＢＢＭ−１６７５ＤのＣＤＣｌ３十１０％ＣＤ３Ｏ
Ｄ中（９０，６ＭＨｚ）の１３０磁気共鳴スペクトル（
０〜１１０ｐｐｍ）を示し、！１１Ａ図は化合物３Ａ（
α−アノマー）のＣＤＣｌ３中（３６０ＭＨ２）のプロ
トン磁気共鳴スペクトルを示し、 第１１Ｂ図は化合物３Ｂ（β−アノマー）のＣＤＣ１，
中＜３６ＱＭｔｌｚ）のプロトン磁気共鳴スペクトルを
示す。 手続補正帯（方式） 昭和 年６１Ａ１・鳴 １、事件の表示 昭和６１年特許願第２０１１９９
号３、補正をする者 事件との関係 出願人 名 称 ブリストルーマイアーズ コムパニ−４、
代理人
し、 第２図はＢＢＭ−１６７５Ｄの紫外吸収スペクトルを示
し、 第３図はＢＢＭ−１６７５Ｃの赤外吸収スペクトル（Ｋ
Ｂｒ、フィルム）を示し、 第４図はＢＢＭ−１６７５Ｄの赤外吸収スペクトル（Ｋ
Ｂｒ、フィルム）を示し、 第５図はＢＢＭ−１６７５Ｃの相対存在量質量スペクト
ルを示し、 第６図はＢＢＭ−１６７５Ｄの相対存在量質量スペクト
ルを示し、 第７図はＢＢＭ〜１６７５ＣのＣＤＣｌ３中（３６０Ｍ
Ｈｚ）のプロトン核磁気共鳴スペクトルを示し、 第８図はＢＢＭ−１６７５ＤのＣＤＣｌ３＋１０％ＣＤ
、ＣＤ （３６０Ｍｌｌｚ）のプロトン核磁気共鳴スペ
クトルを示し、 第９図はＢＢＭ−１６７５ＣのＣＤＣｌ３中（９０，６
ＭＨｚ）の１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルを示し、 第１０Ａ図はＢＢＭ−］、６７５ＤのＣＤＣｌ３＋１０
％ＣＤｈＯＤ中（９０，６ＭＨｚ）の１３０磁気共鳴ス
ペクトル（１１０〜２００ｐｐｍ ）を示し、第１０Ｂ
図はＢＢＭ−１６７５ＤのＣＤＣｌ３十１０％ＣＤ３Ｏ
Ｄ中（９０，６ＭＨｚ）の１３０磁気共鳴スペクトル（
０〜１１０ｐｐｍ）を示し、！１１Ａ図は化合物３Ａ（
α−アノマー）のＣＤＣｌ３中（３６０ＭＨ２）のプロ
トン磁気共鳴スペクトルを示し、 第１１Ｂ図は化合物３Ｂ（β−アノマー）のＣＤＣ１，
中＜３６ＱＭｔｌｚ）のプロトン磁気共鳴スペクトルを
示す。 手続補正帯（方式） 昭和 年６１Ａ１・鳴 １、事件の表示 昭和６１年特許願第２０１１９９
号３、補正をする者 事件との関係 出願人 名 称 ブリストルーマイアーズ コムパニ−４、
代理人
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）実質的に純粋な形態で、 （ａ）無定形固体として生じ、 （ｂ）メタノール、エタノール、酢酸エチル、アセトン
、テトラヒドロフランおよびクロロホルムに可溶性であ
り、 （ｃ）シリカゲル薄層クロマトグラフィーにおいて、溶
媒系トルエン：アセトン（３：２、ｖ／ｖ）で０．２８
のＲ＿ｆ値を示し、 （ｄ）高分解能ＦＡＢ質量分光法により測定して８５５
の見掛け分子量を有し、 （ｅ）２１０ｎｍ（ａ＝２１，７７０）、２７４ｎｍ（
ａ＝９，３４０）および３１３ｎｍ（肩）（ａ＝４，１
９０）に紫外吸収極大および吸光率を、酸または塩基の
添加で有意な変化なく示す実質的に第１図に示されるよ
うなメタノール溶液中の紫外吸収スペクトルを有し、 （ｆ）５４０、７４０、９５５、９９０、 １０１７、１０６５、１０８０、１１１８、１１５０、
１２５０、１３０５、１３２５、１３４０、１３７０、
１３８５、１４４０、１６９０、１７０５、１７３５、
２９００、２９２０、２９３０、２９７０、および ３４５０逆センチメートルに主吸収ピークを示す実質的
に第３図に示されるような赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ
、フィルム）を有し、（ｇ）８５６の分子イオン（Ｍ＋
Ｈ〕＾＋を示す実質的に第５図に示されるような低分解
能質量スペクトルを有し、 （ｈ）テトラメチルシランから低磁場の ６．５４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．７、７．０）；６．２
１（１Ｈ、ｂｒｓ）；５．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．６
）； ５．７８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６、１．５）；
５．６６（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝２．９）；４．９４（１
Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．３、１．８）；４．６１（１Ｈ、
ｄ、Ｊ＝７．７）；４．２５（１Ｈ、ｓ）；４．０９（
１Ｈ、ｑ、Ｊ＝２．６）；３．９７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９
．６）；３．９２−３．５３（１ＯＨ）；３．４５（１
Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１０．３、４．０）；３．３７（３Ｈ、
ｓ）；２．７７（１Ｈ、ｍ）；２．６９（１Ｈ、ｄｔ、
Ｊ＝９．９、５．２）；２．４９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１
０．３、２．６）；２．４８（３Ｈ、ｓ）；２．３０（
２Ｈ、ｍ）；２．１３（１Ｈ、ｍ）；２．０９（３Ｈ、
ｓ）；１．５０（２Ｈ、ｍ）；１．３７（３Ｈ、ｄ、Ｊ
＝５．９）；１．３２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３）および
１．０８（６Ｈ）ｐｐｍにシグナルを示す実質的に第７
図に示されるようなＣＤＣｌ＿３中の３６０ＭＨｚプロ
トン磁気共鳴スペクトルを有し、 （ｉ）テトラメチルシランから低磁場の １３．７、１７．５、１９．８、２２．３、２２．７、
２３．５、３４．２、３５．２、３９．５、４７．７、
５２．７、５５．８、５６．１、５７．７、６２．４、
６４．７、６７．４、６９．３、６９．８、７１．９、
７６．１、７７．１、７７．７、７９．７、８３．２、
８８．４、９７．３、９９．７、１２３．４、１２４．
６、１３０．１、および１９３．１ｐｐｍにシグナルを
示す実質的に第９図に示されるようなＣＤＣｌ＿３中の
９０．６ＭＨｚ炭素−１３核磁気共鳴スペクトルを有す
る、 抗腫瘍性抗生物質ＢＢＭ−１６７５Ｃ。 （２）実質的に純粋な形態で、 （ａ）無定形固体として生じ、 （ｂ）メタノール、エタノール、アセトンおよびテトラ
ヒドロフランに可溶性で、クロロホルムに雑溶性であり
、 （ｃ）シリカゲル薄層クロマトグラフィーにおいて、溶
媒系クロロホルム：メタノール（５：０．５、ｖ／ｖ）
で０．２２のＲ＿ｆ値を示し、逆相シリカゲル薄層クロ
マトグラフィーにおいて溶媒系メタノール：水（７０：
３０）ｖ／ｖ）で０．３７のＲ＿ｆを示し、 （ｄ）高分解能ＦＡＢ質量分光法により測定して６９５
の見掛け分子量を有し、 （ｅ）２１４ｎｍ（ａ＝２７，０００）、２７４ｎｍ（
ａ＝１２，８００）および３２５ｎｍ（ａ＝５，４００
）に紫外吸収極大および吸光率を、酸または塩基の添加
で有意な変化なく示す実質的に第２図に示されるような
メタノール溶液中の紫外吸収スペクトルを有し、 （ｆ）７３５、７５５、９１０、９６０、 １０００、１０２０、１０８５、１１５０、１１９５、
１２５０、１３１０、１３３５、１３６５、１３８５、
１４４５、１５１０、１６８５、１７２０、１７３５、
２８８０、２９３０、２９６０、および３４００逆セン
チメートル に主吸収ピークを示す実質的に第４図に示されるような
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ、フィルム）を有し、 （ｇ）６９６の分子イオン（Ｍ＋Ｈ〕＾＋を示す実質的
に第６図に示されるような低分解能質量スペクトルを有
し、 （ｈ）テトラメチルシランから低磁場の ６．４３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．４、１０．３）；６．
１３（１Ｈ、ｓ）；５．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８）
；５．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８）；５．４８（１Ｈ
、６、ｂｒｓ）；４．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１）；
４．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０）；３．９５−３．８
０（溶媒バックグラウンド）；３．７７（１Ｈ、ｔ、Ｊ
＝９．０）；３．７０−３．４０（１１Ｈ、ｂｒｍ）；
３．３５（１Ｈ、ｍ）；３．２８（３Ｈ、ｓ）；３．２
２（３Ｈ、ｂｒｓ）；２．６６−２．５５（２Ｈ、ｍ）
；２．３８（３Ｈ、ｓ）；２．２３−２．１２（２Ｈ、
ｍ）；１．４２（１Ｈ、ｂｒｄｔ）；１．２２（３Ｈ、
ｄ、Ｊ＝５．９）；０．９４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６）
；および０．８７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９）ｐｐｍ にシグナルを示す実質的に第８図に示されるようなＣＤ
Ｃｌ＿３＋１０％ＣＤ＿３ＯＤ中の３６０ＭＨｚプロト
ン磁気共鳴スペクトルを有し、 （ｉ）テトラメチルシランから低磁場の １７．５、２１．６、２２．２、２３．０、３３．４、
３９．２、４６．４、５２．３、５５．８、６２．１、
６７．８、６９．８、７０．１、７１．３、７５．８、
７７．１、７８．１、８２．４、８３．３、８８．２、
９７．４、９９．６、１２２．６、１２４．８、１３０
．１、１３０．８、１３４．３、１４８．７、および１
９２．８ｐｐｍ にシグナルを示す実質的に第１０図（第１０Ａ＋１０Ｂ
図）に示されるようなＣＤＣｌ＿３＋１０％ＣＤ＿３Ｏ
Ｄ中の９０．６ＭＨｚ炭素−１３核磁気共鳴スペクトル
を有する、 抗腫瘍性抗生物質ＢＢＭ−１６７５Ｄ。 （３）ＢＢＭ−１６７５Ａ＿１またはＢＢＭ−１６７５
Ａ＿２を鉱酸または有機酸で、ＢＢＭ−１６７５Ｃが実
質量生ずるまで加水分解し、次いでＢＢＭ−１６７５Ｃ
を反応媒質から回収することを含む抗腫瘍性抗生物質Ｂ
ＢＭ−１６７５Ｃを製造する方法。 （４）ＢＢＭ−１６７５Ａ＿１またはＢＢＭ−１６７５
Ａ＿２を鉱酸または有機酸で、ＢＢＭ−１６７５Ｄが実
質量生ずるまで加水分解し、次いでＢＢＭ−１６７５Ｄ
を反応媒質から回収することを舎む抗腫瘍性抗生物質Ｂ
ＢＭ−１６７５Ｄを製造する方法。 （５）ＢＢＭ−１６７５Ｃを鉱酸または有機酸で、ＢＢ
Ｍ−１６７５Ｄが実質量生ずるまで加水分解し、次いで
ＢＢＭ−１６７５Ｄを反応媒質から回収することを含む
抗腫瘍性抗生物質ＢＢＭ−１６７５Ｄを製造する方法。 （６）ＢＢＭ−１６７５Ａ＿１とＢＢＭ−１６７５Ａ＿
２との混合物を鉱酸または有機酸で、ＢＢＭ−１６７５
Ｃが実質量生ずるまで加水分解し、次いでＢＢＭ−１６
７５Ｃを反応媒質から回収することを含む抗腫瘍性抗生
物質ＢＢＭ− １６７５Ｃを製造する方法。 （７）ＢＢＭ−１６７５Ａ＿１とＢＢＭ−１６７５Ａ＿
２との混合物を鉱酸または有機酸で、ＢＢＭ−１６７５
Ｄが実質量生ずるまで加水分解し、次いでＢＢＭ−１６
７５Ｄを反応媒質から回収することを含む抗腫瘍性抗生
物質ＢＢＭ− １６７５Ｄを製造する方法。 （８）ＢＢＭ−１６７５ＣまたはＢＢＭ−１６７５Ｄの
有効抗菌量を製剤担体または希釈剤と組合せて含む製剤
組成物。 （９）ＢＢＭ−１６７５ＣまたはＢＢＭ−１６７５Ｄの
有効腫瘍抑制量を製剤担体または希釈剤と組合せて含む
製剤組成物。 （１０）ＢＢＭ−１６７５ＣまたはＢＢＭ−１６７５Ｄ
の有効抗菌量を宿主に投与することを含む微生物感染に
より冒された動物宿主を治療処置する方法。 （１１）ＢＢＭ−１６７５ＣまたはＢＢＭ−１６７５Ｄ
の腫瘍抑制量を宿主に投与することを含む、ＢＢＭ−１
６７５ＣまたはＢＢＭ−１６７５Ｄ感受性の悪性腫瘍に
より冒された動物宿主を治療処置する方法。
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