KR920010226B1 - 새로운 bbm-1675c 및 d 항종양성 항생물질 및 그 제조방법 - Google Patents

새로운 bbm-1675c 및 d 항종양성 항생물질 및 그 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR920010226B1
KR920010226B1 KR1019860007092A KR860007092A KR920010226B1 KR 920010226 B1 KR920010226 B1 KR 920010226B1 KR 1019860007092 A KR1019860007092 A KR 1019860007092A KR 860007092 A KR860007092 A KR 860007092A KR 920010226 B1 KR920010226 B1 KR 920010226B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
bbm
doublet
methanol
cdcl
inorganic
Prior art date
Application number
KR1019860007092A
Other languages
English (en)
Other versions
KR870002269A (ko
Inventor
골리크 저지
Original Assignee
브리스톨-마이어즈 스퀴브 컴페니
아이삭 자아코브스키
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 브리스톨-마이어즈 스퀴브 컴페니, 아이삭 자아코브스키 filed Critical 브리스톨-마이어즈 스퀴브 컴페니
Publication of KR870002269A publication Critical patent/KR870002269A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR920010226B1 publication Critical patent/KR920010226B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P1/00—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
    • C12N1/205—Bacterial isolates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P1/00—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes
    • C12P1/06—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes by using actinomycetales
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
    • C12R2001/03—Actinomadura

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

새로운 BBM-1675C 및 D 항종양성 항생물질 및 그 제조방법
제1도는 BBM-1675C의 자외선 흡수 스펙트럼도임.
제2도는 BBM-1675D의 자외선 흡수 스펙트럼도임.
제3도는 BBM-1675C의 적외선 흡수 스펙트럼도임(KBr,필름).
제4도는 BBM-1675D의 적외선 흡수 스펙트럼도임(KBr,필름).
제5도는 BBM-1675C의 상대적 존재비 질량 스펙트럼도임.
제6도는 BBM-1675D의 상대적 존재비 질량 스펙트럼도임.
제7도는 CDCl3(360MHz) 중에서 BBM-1675C의 양성자 자기 공명 스펙트럼도임.
제8도는 CDCl3+10% CD3OD(360MHz) 중에서 BBM-1675D의 양성자 자기 공명 스펙트럼도임.
제9도는 CDCl3(90.6MHz) 중에서 BBM-1675C의13C 자기 공명 스펙트럼도임.
제10a도는 CDCl3+10% CD3OD(90.6MHz) 중에서 BBM-1675D의13C 자기 공명 스펙트럼도임(100-200ppm).
제10b도는 CDCl3+10% CD3OD(90.6MHz) 중에서 BBM-1675D의13C 자기 공명 스펙트럼도임(0-110ppm).
제11a도는 CDCl3(360MHz) 중에서 화합물 3A(α-애노머)의 양성자 자기 공명 스펙트럼도임.
제11b도는 CDCl3(360MHz) 중에서 화합물 3B(β-애노머)의 양성자 자기 공명 스펙트럼도임.
본 발명은 새로운 항종양성 항생물질 및 그 제조 및 단리방법에 관한 것이다.
본 발명의 항종양성 화합물은 지금까지 그 구조가 밝혀져 있지않다. 그러나 본 발명자는 그 독특한 물리적·화학적 및 생물학적 성질의 관점에서 BBM-1675C 및 BBM-1675D 항생물질이 새로운 물질이라는 사실을 믿고 있다.
1984년 12월 19일자 공개된 영국특허출원 제2,141,425호에는 악티노마두라 베루코소스포라(Actinomadura verrucosospora) 균주 H 964-92(ATCC 39334)나 또는 악티노마두라 베루코소스포라 균주 A 1327Y(ATCC 39638)를 발표시켜 BBM-1675라 명명된 새로운 항종양성의 항생제 복합체를 제조하는 방법이 기재되어 있다. 여기에 기재된 BBM-1675 복합체의 2가지 주용한 생물학적 활성 성분은 BBM-1675A1및 BBM-1675A2로 명명되었다. 각각 에스페라미신 A1및 에스페라미신 A2라고도 알려진 이들 BBM-1675A1및 BBM-1675A2항생물질의 구조는 아직 밝혀지지 않고 있지만 2가지 성분 모두가 탁월한 항균 및 항종양 활성을 나타낸다.
1985년 7월 23일자 등록된 분즈(Bunge)외 공동발명자의 미합중국 특허 제4,530,835호에는 미확인 악티노미세테(Actinomycete) 분리물 WP-444(ATCC 39363)을 발효시켜 CL-1577A 및 CL-1577B라 명명된 항종양성 항생제의 제조방법에 대하여 기재되어 있다. CL-1577 항생제의 구조는 아직 알려져 있지 않지만 이들 항생제에 대한 특성은 CL-1577A 및 CL-1577B의 구조가 BBM-1675 항생제, 특히 상기 영국 특허 제2141425호에 언급된 BBM-1675A1및 A2와 유사함을 나타내준다.
J. Antibiotics, 37(12), 1566-1571 (1984)에서, R.H. Bunge 등은 악티노마두라 sp. (ATCC 39363)을 발효시켜 생물활성적인 복합체를 제조하여 그로부터 2가지 주성분 PD 114,759 및 PD 115,028를 분리시켜는 방법에 대하여 기술하고 있다. J. Chem. Soc. Chem. Commun., 919-920(1985)에서 Witon 등은 항생물질 PD 114,759 및 PD 115,028의 구조를 부분적으로 확인하였다. PD 114,759 및 PD 115,028 항생물질의 생산방법, 분리방법 및 특성은 상기 CL-1755A 및 CL-1577B 항생물질과 각각 동일하다.
1983년 11월 30일에 공개된 유럽 특허출원 제95,154호에는 악티노마두라 풀버라시우스(Actinomadura pulveraceus) sp. nov. 제6049호(ATCC 39100)를 발효시켜서 WS 6049-A 및 WS 6049-B라 명명된 항종양성 항생물질의 제조방법이 기재되어 있다. WS 6049 항생물질의 구조는 아직 밝혀지고 있지 않지만 그 특성은 WS 6049-A 및 WS 6049-B의 구조가 영국 특허 제2,141,425호의 BBM-1675 항생물질과 미국 특허 제4,530,835호의 CL-1577 항생물질과 관련되어 있다는 사실을 나타내고 있다. 그런데 스펙트럼 데이타는 WS 6049-A와 WS 6049-B중의 어느것도 BBM-1675 성분과 동일하지 않다. 더구나 유럽 특허 제95,154호에 서술된 생산 미생물은 ISP 배지 No. 2,3 및 4에서의 기균사체색상, 양성 유펩톤화 및 D-프룩토오스, D-만니톨, 트레할로오스 및 셀룰로오스의 적극적인 이용성등의 점에 있어서 영국 특허 제2,141,425호에 사용된 악티노마두라 베루코소스포라와는 분명히 다르다.
본 발명에 의하여 BBM-1675C 및 BBM-1675D로 명명되고, 또한 각각 BMY-27305 및 BMY-27307로도 알려진 새로운 항종양성 항생물질이 제공된다. 이 물질들은 악티노마누라 베루코소스포라의 BBM-1675 생산 균주를 배양함으로써 생산된 생물학적으로 활성인 성분 BBM-1675A1(에스페라미신 A1) 또는 BBM-1675A2(에스테라미신 A2)를 선택적으로 화학적 가수분해시켜 생산한다. 생물학적 활성물질 BBM-1675C 및 BBM-1675D는 통상의 크로마토그래피법에 의하여 분리 및 정제할 수 있으며 상기 2가지 물질은 우수한 항균 및 항종양 활성을 나타낸다.
본 발명은 BBM-1675C 및 BBM-1675D로 명명되고, 또한 각각 BMY-27305 및 BMY-27307로도 알려진 2가지 새로운 항종양성 항생물질에 관한 것이다. 상기 물질들은 BBM-1675를 생산하는 악티노마누라 베루코소스포라, 가장 적합하기로는 악티노마두라 베루코소스포라 KFCC-10089 균주(1984SUS 5월 21일자 사단법인 한국종균협회에 기탁되고, ATCC 39334에 해당하는 균주) 또는 악티노마두라 베루코소스포라 KFCC-10090 균주(1984년 5월 21일자 사단법인 한국종균협회에 기탁되고, ATCC 39638 해당하는 균주) 또는 이들의 변이균주를 배양함으로써 생산되는 생물학적 활성 성분인 BBM-1675A2(에스페라미신 A1) 또는 BBM-1675A2(에스페라미신 A2)를 선택적으로 화학적 가수분해시켜서 제조한다. 본 발명의 또 다른 측면은 생물학적 활성 성분인 BBM-1675A1또는 BBM-1675A2를 선택적으로 가수분해 시킴으로써 BBM-1675C를 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명의 또 다른 측면은 BBM-1675C 물질의 선택적인 가수분해 반응에 의하여, 더 바람직하게는 생물학적으로 활성성분인 BBM-1675A1또는 BBM-1675A2로부터 BBM-1675D를 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 반응 혼합물로부터의 BBM-1675C와 BBM-1675D의 단리 및 정제를 통상의 크로마토그래피법에 의하여 수행될 수 있다.
생물학적 활성 물질인 BBM-1675C 및 BBM-1675D는 광범위한 세균에 대하여 항균 활성을 나타내는 동시에 P-388 백혈병 및 B 16 흑종과 같은, 마우스의 여러가지 암 조직에 대하여 억제작용을 나타내었다. 그러므로 본 발명의 새로운 물질은 포유동물의 종양을 억제하기 위하여 항균 또는 항종양제로서 사용할 수 있다.
항종양 항생제 BBM-1675A1(에스페라미신 A1) 및 BBM-1675A2(에스페라미신 A2)의 구조를 밝히기 위한 분해 연구 과정에서, 성분들의 혼합물이 제조되었는데 이로부터 각각 구조식 (1) 및 (2)의 두가지 불활성 단편인 화합물들이 분리 및 동정되었다. 놀랍게도 화학적 분해에 의해 2가지 생물학적 성부인 BBM-1675C 및 BBM-1675D가 단계적으로 유리된다는 사실이 밝혀졌다. 더 놀랄만한 사실은 2가지 상이한 항생물질인 BBM-1675A1및 A2가 다음 반응식(1)에 도시된 바와같이 동일한 생물학적 활성 단편을 생산한다는 사실이다. 또 한가지 놀랄만한 사실은 더 작은 분자량을 가진 성분인 BBM-1675C 및 D(모 항생물질인 BBM-1675A1및 A2의 분자량의 각각 약 70%와 55%를 가진)이 항종양제 및 항균제로서 BBM-1675A2보다 더 효과적이고 BBM-1675A1와는 필적할 수 있을 정도라는 것이다.
[반응식 1]
Figure kpo00001
BBM-1675C 및 BBM-1675D 물질은 하기 반응식(2)에 개략된 바와같이 항생물질 BBM-1675A1을 선택적으로 화학적 가수분해 시킴으로써 제조할 수 있다.
[반응식 2]
Figure kpo00002
출발 BBM-1675A1화합물은 1984년 12월 19일 공개된 영국 특허 출원 제2,141,425호에 기재된 방법에 의하여 제조한다. 정제된 BBM-1675A2성분을 약 0℃ 내지 용매의 환류 온도 범위에서 유기 또는 혼합된 물-유기 비반응성 용매 중에서 염화수소, 황산 P-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산 등과 같은 무기 또는 유기산으로 요구되는 상당량의 BBM-1675C 또는 BBM-1675D이 생성될 때까지 가수분해시킨다. 바람직하게는 가수분해 반응을 C1-6알코올 용매 중에서 수행하는 것이 좋으며, 가장 적합한 방법은 메탄올중에서 알코올 분해시키는 것이다. 반응온도는 크게 중요하지는 않지만 대략 주변 온도에서 60℃까지의 오도 범위에서 반응을 진행시키는 것이 적합하며 약 40℃ 내지 60℃ 범위가 가장 적합하다.
BBM-1675A1의 선택적 가수분해 반응은 BBM-1675C 항생물질 및 구조식(1)의 불활성 성분을 최초로 생성시키는 단계적 방법으로 진행한다. 가수분해 조건하에서 후속 또는 계속처리하면 구조식(3)의 티오당(thiosugar)의 α 및 β애노머 혼합물이 유리되어 항생물질 BBM-1675D가 생성된다. 본 기술분야에서 숙련된 자들은 시간, 온도 및 산의 농도 등과 같은 반응조건을 변경시키면 항생물질 BBM-1675C 및 D의 생성량이 상대적으로 변화된다는 사실을 인식할 수 있을 것이다. 그러므로 다음 실시예에서 기재된 바와같은 박충크로마토그래피에 의하여 반응의 진행상태를 감시하는 것이 바람직하다.
BBM-1675D 항생물질만을 제조하고자 하는 경우 상기 P-톨루엔술폰산과 같은 유기산으로 선택적 가수반응을 시킴으로서 정량적으로 BBM-1675D를 생산하는 것이 바람직하다.
또한 BBM-1675C 및 BBM-1675D 물질은 다음 반응식(3)에서 개략적으로 나타낸 바와같이 항생물일 BBM-1675A2를 선택적으로 화학적 가수분해 시킴으로서 제조할 수도 있다.
[반응식 3]
Figure kpo00003
출발 BBM-1675A2화합물은 1984년 12월 19일자로 공개된 영국 특허출원 제2,414,425호에 기재된 방법에 의하여 제조한다. 정제된 BBM-1675A2의 선택적인 가수분해 반응은 먼저 BBM-1675C 항생물질과 구조식(2)의 불활성 단편이 생성되는 식으로 단계적으로 진행된다. 가수분해 조건하에서 계속적으로 처리하면 구조식(3)의 티오당의 α 및 β 혼합물이 유리되어 항생물질 BBM-1675D가 생성된다.
BBM-1675A2의 선택적인 화학적 가수분해에 사용되는 반응조건은 상기 BBM-1675A1의 가수분해에 사용된 것과 실질적으로 같다. BBM-1675D 항생물질만을 생산하고자 하는 경우에는, BBM-1675A1으로부터 BBM-1675D를 생산한 것과 마찬가지로, 실제로 모든 BBM-1675A2와 BBM-1675C가 BBM-1675D로 전환될 때까지 BBM-1675A2를 가수분해시킨다. 가장 바람직하게는 p-톨루엔술폰산과 같은 유기산으로 가수분해를 수행하는 것이 좋다.
전술한 바와같이 동일한 BBM-1675C 및 D 항생물질이 구조식(1) 및 (2)의 2가지 불활성 단편과 구조식 (3) 티오당이 동시에 손실되면서 2가지 상이한 항생물질 BBM-1675A1및 BBM-1675A2로부터 생성된다는 사실은 본 발명의 또한가지 이점이다. 따라서 본 발명의 또다른 측면은 하기 반응식(4)에 도시된 바와같이 BBM-1675A1및 A2의 혼합물을 선택적으로 가수분해시킴으로써 BBM-1675C 및 D를 제조하는 방법을 제공해준다.
[반응식 4]
Figure kpo00004
상기 이점은 발효공정에서 생산되는 BBM-1675A1및 A2의 상대적인 양이 변화할 수 있다는 사실을 고려한다면 명확해진다. 따라서 BBM-1675C 및 D의 생산은 본 발명에서 출발물질로 사용되는 BBM-1675A1및 A2의 상대량과는 관계없다.
전술한 바와같이 BBM-1675A1,A2및 C 항생물질을 가수분해시킴S 불활성 티오당 단편이 방출된다. BBM-1675C 항생물질의 화학구조, 나아가 BBM-1675A1및 A2항생물질의 화학구조에 관한 추가적인 정보를 얻기 위해 상기 티오당을 단리시켰다. 구조식(3)의 하합물은 반응식(2) 및 (3)에 표시된 구조를 갖는 티오당의 α 및 β애노머의 혼합물로 확인되었다. 알코올 분해 생성물인 α 및 β애노머를 단리하자 추가적인 특성화가 가능하게 되었다. 화합물 3A(α-애노머) 및 화합물 3B(β-애노머)의 양성자 자기 공명 스펙트럼(360MHz)을 각각 제11a도 및 제11b도에 나타내었다. 이 스펙트럼 데이타를 분석하여, 구조식(3)의 티오당 메틸 글리코시드의 상대적인 입체 화학구조를 잠정적으로 다음과 같이 나타내었다.
Figure kpo00005
현재로서는, 절대적인 입체 화학구조, 즉 D 또는 L은 아직 결정되지 낳았다. 따라서 스펙트럼 데이타의 분석을 근거로 하여 구조식(3)의 티오당(메타놀리시스 과정에 혼입된 애노머 메톡시로부터 나온 CH3기 보다 적다)은 항생물질 BBM-1675C의 구조의 한 성분이고 나아가, 출발물질 BBM-1675A1및 A2항생물질의 구조의 한 성분인 것으로 결론지어진다.
[BBM-1675C의 물리-화학적 성질]
성 상:무정형 고체
자외선 흡수 스펙트럼:제1도 참조
기 구:휴레트-팩카드 8458
용 매:메탄올
농 도:0.0155g/l
Figure kpo00006
산 또는 염기로 인한 유의 변화는 관찰되지 않았다.
적외선 흡수 스펙트럼:제3도 참조
기 구:니콜레트 5DX FT-IR
주 흡수 밴드(KBr,박막):540, 740, 955, 990, 1017, 1065, 1080, 1118, 1150, 1250, 1305, 1325, 1340, 1370, 1385, 1440, 1690, 1705, 1735, 2900, 2920, 2930, 2970, 3450cm-浙.
질량 스펙트럼:제5도 참조
기 구:피니간 4500 TSQ
방 법:고속 원자 충격(FAB)이온화법
Figure kpo00007
기 구:크라토스 MS-50
고분해성 FAB(m/z):[M+H]+=856.3362
분자량:겉보기 분자량=855
(상기 질량 스펙트럼 데이타를 근거로)
원소 조정:C35H51N3O14S3
(상기 고분해성 데이타를 근거로)
양성자 자기 공명 스펙트럼:제7도 참조
기 구:WM 360브룩커
용 매:CDCl3
Figure kpo00008
13C 자기 공명 스펙트럼:제9도 참조
기 구:WM 360 브룩커
용 매:CDCl3
Figure kpo00009
[BBM-1675D의 물리-화학적 성질]
상 성:무정형 고체
자외선 흡수 스펙트럼:제2도 참조
기 구:휴레트-팩카드 8458
용 매:메탄올
농 도:0.01g/l
Figure kpo00010
산 또는 염기로 인한 유의 변화는 관찰되지 않았다.
적외선 흡수 스펙트럼:제4도 참조
기 구:니콜레트 5DX FT-IR
주 흡수 밴드(KBr,박막):735, 755, 910, 960, 1000, 1020, 1085, 1150, 1195, 1250, 1310, 1335, 1365, 1385, 1445, 1510, 1685, 1720, 1735, 2880, 2930, 2960, 3400cm-1.
질량 스펙트럼:제6도 참조
기 구:피니간 4500 TSQ
방 법:고속 원자 충격(FAB) 이온화법
매트릭스:티오글리세롤
분자이온(m/z):[M+H]-=696
상대 존재비:100%
기 구:크라토스 MS-50
고분해성 FAB(m/z):[M+H]-=696.2794
분자량:겉보기 분자량=695
(상기 질량 스펙트럼 데이타를 근거로)
원소조성:C29N49N3O12S2
(상기 고분해 데이타를 근거로)
이들의 이론치에 대한 [M+H]-및 [(M+H)+2]-상대존재비와의 상관관계는 고분해-FAB 측정에서 유도된 원소조성을 확인해준다.
양성자 자기 공명 스펙트럼:제8도 참조
기 구:WM 360 브룩커
용 매:CDCl3+10% CD3OD
Figure kpo00011
13C 자기 공명 스펙트럼:제10a도 및 10b도 참조
기 구:WM 360 브룩커
용 매:CDCl3+10% CD3OD
Figure kpo00012
[BBM-1675 물질의 생물학적 성질]
BBM-1675 물질의 항균 활성을 여러가지 그램 양성 및 그램 음성균에 대하여 측정하였다. 다음 표 1은 모(母) BBM-1675A1성분과 본 발명의 BBM-1675C 및 BBM-1675D 물질을 포함하는 항균 스크리닝 방법의 결과에 대한 데이타이다. 스크리닝 방법에서, 종이띠에 함침된 용액 ㎖당 10㎍의 균일한 농도의 각 시험화합물을 배지에 놓았다. 항생제 활성의 척도는 종이띠로부터의 결과된 억제대역이다. 표 1에 나타낸 것과 같이 BBM-1675C 및 D 물질을 최소한 BBM-1675A1성분과 같은 효과의 광범위한 항균 활성을 나타내었으며 특히 BBM-1675C 및 D 물질은 그램-음성균의 억제제로서는 더욱 효과적이었다.
[표 1]
Figure kpo00013
[R-388 백혈병에 대한 활성]
표 II 및 III은 P-388 백혈병의 106개의 복수 세포의 종양 접종물을 복강내에 이식시킨다은 투여량을 달리하여 BBM-1675A1,C 또는 D로 처리한 CDF1마우스의 시험 결과를 나타낸 것이다. 이러한 물질들은 복강내 주사 방법에 의하여 투여하였다. 각 투여량에 대해 6마리의 마우스를 1군으로 하여, 접종 1일후 각 물질을 1회 투여하여 처리하였다. 염수로 처리한 10마리의 대조 마우스군을 각 시함대열에 포함시켰다. 표 III에 BBM-1675A1처리군을 직접 비교군으로서 포함시켰다. 각 마우스군의 평균 생존시간(일)을 측정하는데 30일-프로토콜을 이용하였으며 5일째의 생존 마리수를 기록하였다. 마우스들은 처리하기 전에 체중을 달고 다시 제4일에 체중을 달았다. 체중의 변화를 약품 독성의 척도로 삼았다. 각각 20g의 체중을 가진 마우스를 사용하였으며 약 2g까지의 체중손실은 지나친 것으로 생각하지 않았다. 담체처리 대조동물은 통상저그로 9일내에 죽었다. 이와같은 결과를 약물처리군의 평균 생준시간대 담체처리군의 평균 생존시간의 비율에 100을 곱한 값인 %T/C로 나타내었다. %T/C가 125이상인 것을 유의수준의 항종양 효과를 얻은 것으로 한다. 표 II의 스크리닝 결과는 BBM-1675C 물질의 항종양 활성의 예기치 않은 초기 결과를 나타낸다. 표 III에는 BBM-1675A1(에스페라미신 A1)과 BBM-1675C 및 BBM-1675D 물질과의 직접 기교 결과를 나타내었다. 이 데이타는 BBM-1675C가 그 강도와 항종양 효과면에 있어서 BBM-1675A1에 필적할 수 있을 정도이고 스케쥴과는 무관하며, BBM-1675D는 그 효과가 단지 약간 덜할 뿐임을 나타낸다.
이에 더하여 본 발명에서는 동 물질 BBM-1675C와 BBM-1675D가 BBM-1675A2(에스페라미신 A2)성분으로부터도 얻을 수 있다는 사실도 보고된다. 본 발명의 BBM-1675C와 BBM-1675D에 대하여 보고된 데이타와 BBM-1675A2성분에 대하여 보고된 영국 특허출원 제2,141,425호의 데이타를 비교하자 BBM-1675C와 D 물질이 이들이 유도된 모체 BBM-1675A2성분보다 항종양제로서 더 효과적이라는 놀랄만한 사실이 밝혀졌다.
[표 2]
Figure kpo00014
[표 III]
Figure kpo00015
Figure kpo00016
[B16 혹종에 대한 활성]
표 IV는 마우스내에서 자란 B16 혹종을 이용한 항종양 시험의 결과를 나타낸 것이다. BDF1마우스를 이용하여 종양을 피하에 이식접종하였다. 60일-프로토콜을 이용하였다. 각 투여량상 10마리 마우스를 1군으로 하고 각 군의 평균생존시간을 측정하였다. 대조 동물들을 시험동물과 같은 방법으로 접종하여 주사담체로써 처리하였다. 어느 약품도 평균생존시간 22.5일을 나타내지는 않았다. 각 투여 수준에서 시험동물에 시험 화합물을 1일, 5일 및 9일째 되는 날에 복강에 주사하였다. %T/C가 125이상인 것은 유익수준의 항종양 효과가 얻어졌음을 나타낸다. 표 IV에 나타낸 결과는 직접 비교시험에서 BBM-1675C가 B16 혹종을 갖고 있는 마우스를 치료하는데도 효과가 있으며 그 효능에 있어서 BBM-1675A1과 필적할 만한 정도였음을 보여준다.
[표 IV]
Figure kpo00017
따라서 상기의 항균 시험 및 마우스의 종양 데이타가 나타내는 바와같이 BBM-1675C 및 BBM-1675D는 포유류 및 기타 동물의 감염성 질병을 치료하는데 항생제로서 유용할 뿐 아니라 포유동물의 종양의 성장을 치료적으로 억제하는 항종양제로서도 유용하다.
그러므로 본 발명은 BBM-1675C 또는 BBM-1675D, 또는 이들의 약리학적 조성물의 효과적인 항균 또는 종양 억제량을 상기 숙주에 투여하는 것을 특징으로 하는, 미생물에 감염되거나 또는 악성종양에 감염된 동물 숙주를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 본 발명의 범위에 BBM-1675C 또는 BBM-1675D의 효율적인 항균 또는 종양 억제량과 약리학적으로 허용되는 불활성 담체 또는 희석제를 함유하는 제약 조성물을 포함한다. 이러한 조성물에는 기타 활성적인 항균 또는 항종양제가 함유될 수 있으며 소망하는 투여 경로에 적합한 어떠한 제형으로든지 제제할 수 있다. 이러한 조성물의 예로서는 정제, 캡술제, 환제, 산제 및 과립제 등의 경구 투여용 고형제와 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제와 같은 경구 투여용 액제, 그리고 멸균 용액제, 멸균 현탁제 또는 에멀전제와 같은 비경구 투여용 제제가 있다. 이들은 또한 사용 직전에 멸균수, 생리 식염수 또는 기타 멸균된 주사용 메질에 용해시킬 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 제조될 수도 있다.
항균제로 사용하기 위하여 BBM-1675C 또는 BBM-1675D, 또는 이들의 제약 조성물을 활성성분의 농도가 처치할 특수한 세균에 대한 최저 억제 농도보다 큰 농고가 되도록 투여한다. 항종양제로 사용하기 위하여는 주어진 포유류 숙주에 대한 BBM-1675C 또는 BBM-1675D의 최적의 투여량 및 섭생은 본 기술분야에 숙련된 사람이면 쉽게 추정할 수 있을 것이나 그 양은 대체로 0.01-50㎍/㎏체중 범위가 될 것이다. 물론 사용된 BBM-1675C 또는 BBM-1675D의 실질적인 투여량은 제형된 특수 조성물에 따라 변하며, 또한 사용형태 또는 특수위치, 숙주 및 치료할 질병에 따라 변한다는 사실을 인식하여야 될 것이다. 약제의 작용을 달리 할 수 있는 여러가지 인자에는 연령, 체중, 성별, 식이, 투여시간, 투여경로, 배설률, 환자의 증상, 약품의 배합상태, 질병의 심도 등이 있는데, 이에따라 그 효력이 달라질 수 있다. 투약은 최대 내성투여량 범위내에서 계속해서 또는 주기적으로 수행할 수 있다. 주어진 저건하에서의 최적 적용율은 상기 지침에 따라 통상의 투여량 결정 시험을 이용하면 이 기술분야에서 통상의 지식을 가진 사람이면 알 수 있을 것이다.
본 발명의 실시예를 들면 다음과 같다. 그러나 본 실시예로서 본 발명의 범위를 제한시키는 것은 아니다.
[BBM-1675C 또는 BBM-1675D의 화학적 제조방법 및 단리방법]
[실시예 1]
BBM-1675A1시료(500㎎)을 메탄올 2.5㎖에 용해시켜 메탄올중의 염화수소 0.1몰 용액 2.5㎖와 반응시켰다. 이 반응은 약 50℃의 온도에서 진행되며 출발물질의 소실을(약 30분) 용매로서 톨루엔:아세톤(3:2, v/v)을 사용하고 실리카겔 판상(Analtech, 250 미크론, GF)에서 박층크로마토그래피(TLC)에 이해서 5-10분마다 모니터하였다. 출발물질이다 소모된 후에 반응 혼합물을 메탄올 중의 NaFCO3포화용액으로 중화시킨후 감압하에 증발시켜 생물학적 활성성분을 포함하는 건조 잔사를 수득하였다. BBM-1675C 물질은 우오우름(Woelm) 실리카겔(입자크기 62-63 미크론)로 충전된 2cm내경×10cm 칼럼상에 플래쉬 칼럼크로마토그래피에 의하여 잔사로부터 단리시켰다. 이 칼럼을 3㎖분획을 수집하는 톨루엔:아세톤(3:2, v/v)로써 용출시켰다. 각 분획을 TLC[용출제로서 톨루엔:아세톤(3:2, v/v) 실리카겔;에 의하여 분석하고 TLC 스폿트를 UV 254nm 광원과 황상세륨 스프레이(10% 황상중에 황상세륨 1% 및 몰리볼산 2.5%)로 가시화시켰다. 분획 6-12(BBM-1675C의 Rf값 0.28)를 모아 증발건조시켜 실제로 순수한 BBM-1675C 12㎎(35%)을 얻었다.
BBM-1675C 또는 BBM-1675D의 물리·화학적 성질은 명세서에 나타나 있으며 이 화합물의 자외선, 적외선, 질량1H NMR 및13C NMR 스펙트럼은 제1,3,5,7 및 9에 각각 나타내었다.
[실시예 2]
실시예 1의 공정의 반응시간을 연장시키면, BBM-1675C 의 양은 감소하고 화합물 3(Rf=0.65) 및 BBM-1675D(Rf는 기선에 머물러 있음)로 표시된 2가지 새로운 화합물이[tlc:실리카, 톨루엔:아세톤(3:2, v/v)]나타나며 이는 시간이 경과할수록 더 두드러진다.
통상적으로 BBM-1675C 의 생산을 수반하는 BBM-1675D화합물은 클로로포름:메탄올(5:1, v/v)로 칼럼을 용출함오로써 실시예 1에 언급된 크로마토그래피 칼럼으로부터 단리된다. 적당한 분획들을 함께 모아서 증발 건조시켜 실시예 1에 기재된 반응으로부터 순수한 BBM-1675D 18㎎을 수득하였다.
이 BBM-1675D 물질을 용출제로서 메탄올중의 30%의 물을 사용하는 역상 TLC (Whatman MKC18F, 20미크론)에서는 Rf=0.37을 나타내고 용출제로서 클로로포름:메탄올(5:0.5, v/v)을 사용하는 보통상의 실리카겔 TLC에서는 Rf=0.22DP 한개의 주스폿트를 나타낸다.
[실시예 3]
BBM-1675D의 수율은 실시예 3과 5의 방법에 예시된 바와같이 BBM-1675A2또는 BBM-1675A1의 화학적 가수분해에서 염화수소 대신 P-톨루엔술폰산을 사용함으로써 실질적으로 개선될 수 있다.
BBM-1675A2(15.2㎎)시료를 약 1시간동안 약 63℃의 온도에서 메탄올(1㎖)중의 P-톨루엔술폰산 0.03몰 용액으로 가수분해시켰다. 이 반응 혼합물을 감압하에서 약 30℃의 온도로 증발 건조시켰다. BBM-1675D 물질을 우오우름 실리카겔(입자크기 36-63미크론)로 채운 컬럼상에 플래쉬 칼럼크로마토그래피에 의하여 건조 잔사로부터 단리시켰다. 칼럼을 클로로포름:메탄올(5:0.5, v/v)로써 용출시키고 수집된 분획을 TLC[용출제로서 클로로포름:메탄올(5:0.5, v/v)를 포함한 실리카겔]에 의하여 분석하였다. 크로마토그래피 적용조건은 Rf값이 0.22인 생물학적으로 활성인 BBM-1675D 물질로부터 불활성 화합물 2 및 3(7㎎)의 혼합물을 분리시켰다. 적당한 분획을 함께 모아서 증발 건조시켜 거의 정량적인 수율로 순수한 BBM-1675D 9㎎을 수득하였다.
BBM-1675의 물리·화학적 성질은 명세서에 나타나있으며 이 화합물의 자외선, 적외선, 질량,1H NMR 및13C NMR 스펙트럼은 제2,4,6,8 및 결합도 제10a 및 제10b도에 각각 나타내었다.
[실시예 4]
BBM-1675A2시료(40㎎)을 통상의 방법과 실시예 1에 기재된 단리방법에 의하여 약 2시간동안 약 50℃에서 메탄올중의 0.5몰의 염화수소용액 5㎖로 처리하였다. NaHCO3로써 중화시킨 후 증발 건조시켜 BBM-1675C 물질을 잔사로부터 단리시키는데 이때 용출제로서 토루엔:아세톤(3:2, v/v)을 사용하여 우오우름 실리카겔(입자크기 32-63미크론)로 채운 컬럼상에서 플래쉬 칼럼크로마토그래피에서 의하여 잔사로부터 단리시켰다. 적당한 분획을 모아서 증발 건조시켜 실시예 1에서 단리시킨 생성물과 동일한 순수한 BBM-1675C 8.4㎎을 수득하였다.
상기 크로마토그래피 칼럼을 클로로포름:메탄올(5:0.25, v/v)로써 용출시키고 수집된 분획을 함께 모아서 증발 건조시켜 BBM-1675D를 수득하였다. BBM-1675D 물질은 용출제로서 클로로포름:메탄올(5:0.25, v/v)을 사용하여 실리카게로써 부가적으로 플래쉬 크로마토그래피 칼럼에 의하여 더욱 정제하였다. 적당한 분획을 모아서 증발 건조시켜 실시예 3에서 단리시킨 생성물과 동일한 순수한 BBM-1675D 6.3㎎을 수득하였다.
[실시예 5]
BBM-1675A1시료(49.3㎎)을 약60℃에서 메탄올(1.5㎖)중의 P-톨루엔술폰산 0.037M 용액으로 약1.5시간동안 가수분해시켰다. 이 반응 혼합물을 감압하에 약30℃에서 증발 건조시켜 BBM-1675D 및 불활성 화합물 1 및 3을 함유하는 잔사를 얻었다. BBM-1675D 생물학적 활성물질은 용출제로서 클로로포름:메탄올(5:0.25, v/v)을 사용하여 우오우름 실리카겔(입자규격 32-63미크론)로 채운 컬럼상에서 플래쉬 칼럼크로마토그래피로 처리함으로써 잔사로부터 단리시켰다. 적당한 유분을 혼합시켜서 증발시킨 결과 실시예 3에서 단리시킨 생성물과 같은 순수한 BBM-1675D 27㎎이 생성되었다.
[실시예 6]
BBM-1675C 시료(5.1㎎)을 약40-50℃에서 메탄올(1㎖)중의 염화수소 0.5몰 용액으로 한밤동안 가수분해시켰다. NaHCO3로 중화시킨후 증발 건조시켜 BBM-1675D 생물학적 활성물질을 잔사로부터 단리시키데 이때 용출제로서 클로로포름:메탄올(5:0.25, v/v)을 사용하여 우오우름 실리카겔(입자크기 32-63미크론)로 채운 컬럼상에서 플래쉬 칼럼크로마토그래피에 의하여 단리시켰다. 적당한 분획으로부터 실시예 3에서 단리시킨 생성물과 동일한 순수한 BBM-1675D를 얻었다.
[실시예 7]
출발물질 BBM-1675A1을 BBM-1675A1및 BBM-1675A2를 함유하는 혼합물의 동몰량으로 대체시킨 것을 제외하고 실시예 1 및 2의 일반공정을 반복실시하자 BBM-1675C와 BBM-1675D 물질이 생성되었다.
[실시예 8]
출발물질 BBM-1675A1을 BBM-1675A1및 BBM-1675A2를 함유하는 혼합물의 동몰량으로 대체시킨 것을 제외하고 실시예 5의 일반공정을 반복실시하자 BBM-1675D 물질이 생성되었다.

Claims (9)

  1. (a) 무정형 고체이고, (b) 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 아세톤, 테트라히드로퓨란 및 클로로포름에 용해하며, (c) 실리카겔 박층크로마토그래피에서 톨루엔:아세톤(3:2, v/v) 용매계로서 Rf값 0.28을 나타내고, (d) 고분해성 FAB질량 분광기에 의해서 측정한 겉보기 분자량이 855이며, (e) 제1도아세톤(3:2, v/v) 용매계로서 Rf값 0.28을 나타내고, (d) 고분해성 FAB질량 분광기에 의해서 측정한 겉보기 분자량이 855이며, (e) 제1도 313nm(쇼율더)(a=4,190)에서 자외선 흡수 최대치 및 흡수성을 나타내는 자외선 흡수 스펙트럼을 갖고, (f) 제3도에 나타난 바와같이 다음의 점에서 주 흡수 피크를 나타내는 적외선 흡수 스펙트럼(KBr, 박막)을 갖고, 540, 740, 955, 990, 1017, 1065, 1080, 1118, 1150, 1250, 1305, 1325, 1340, 1370, 1385, 1440, 1690, 1705, 1735, 2900, 2920, 2930, 2970 및 3450cm-1 . (g) 제5도에 나타난 바와같이 분자이온[M+H]+856을 나타내는 저분해성 질량 스펙트럼을 가지며, (h) 제7도에 나타난 바와같이 CDCl3중에서 테트라메틸실란으로부터 다음의 점에서 신호를 나타내는 360MHz 양성자 공명 스펙트럼을 갖고, 6.54(1H,dd,J=7.7,7.0); 6.21(1H,brs); 5.87(1H,dd,J=9.6); 5.78(1H,d,J=9.6,1.5); 5.66(1H,brd,J=2.9); 4.94(1H,dd,J=10.3,1.8); 4.61(1H,d,J=7.7); 4.25(1H,s); 4.09(1H,q,J=2.6); 3.97(1H,t,J=9.6; 3.92-3.53(10H); 3.45(1H,dt,J=10.3,4.0); 3.37(3H,s); 2.77(1H,m); 2.69(1H,dt,J=9.9,5.2); 2.49(1H,dd,J=10.3,2.6); 2.48(3H,s); 2.30(2H,m); 2.13(1H,m); 2.09(3H,s); 1.50(2H,m); 1.37(H,d,J=5.9); 1.32(3H,d,J=6.3); 및 1.08(6H) ppm 다운필드. (i) 제9도에 나타난 바와같이 CDCl3중에서 테트라메틸실린으로부터 다음 시그날을 나타내는 90.6MHz 탄소-13 자기 공명 스펙트럼을 갖는 것이 특징인 순수한 형태의 항종양성 항생물질 BBM-1675C. 13.7, 17.5, 19.8, 22.3, 22.7, 23.5, 34.2, 35.2, 39.5, 47.7, 52.7, 55.8, 56.1, 57.7, 62.4, 64.7, 67.4, 69.3, 69.8, 71.9, 76.1, 77.1, 77.7, 79.7, 83.2, 88.4, 97.3, 99.7, 123.4, 124.6, 130.1 및 193.1 ppm 다운필드.
  2. (a) 무정형 고체이고, (b) 메탄올, 에탄올, 아세톤 및 테트라히드로퓨란에 용해하고, 클로로포름에 약간 용해하며, (c) 클로로포름:에탄올(5:0.5,v/v) 용매계의 실리카겔 박층크로마토그래피에서 Rf값 0.22를 나타내고, 메탄올:물(70:30,v/v) 용매계의 역상 실리카겔 박층크로마토그래피에서 Rf값 0.37을 나타내며, (d) 고분해성 FAB질량 분광기에 의해서 측정한 겉보기 분자량이 695이고, (e) 제2도에 나타난 바와같이 산 또는 염기의 첨가에 의해서 뚜렷한 변화가 생기지 않고 메탄올 용액중에서 214nm(a=27,000), 274nm(a=12,800) 및 (a=5,400)에서 자외선 흡수 최대치 및 흡수성을 나타내는 자외선 흡수스펙트럼을 가지며, (f) 제4도에 나타난 바와같이 다음에서 주흡수 피크를 나타내는 적외선 흡수 스펙트럼(KBr, 박막)을 갖고, 735, 755, 910, 960, 1000, 1020, 1085, 1150, 1195, 1250, 1310, 1335, 1365, 1385, 1445, 1510, 1685, 1720, 1735, 2280, 2930, 2960, 3400cm-1. (g) 제3도에 나타난 바와같이 분자이온[M+H]+696을 나타내는 저분해성 질량 스펙트럼을 가지며, (h) 제8도에 나타난 바와같이 CDCl3+10% CD3OD중에서 테트라메틸실란으로부터 다음의 점에서 신호를 나타내는 360MHz 양성자 자기 공명 스펙트럼을 갖고, 6.43(1H,dd,J=4.4,10.3); 6.13(1H,s); 5.81(1H,dd,J=8.8); 5.70(1H,d,J=8.8); 5.48(1H,6brs); 4.48(1H,dd,J=8.1); 4.02(1H,d,J=2.0); 3.95-3.80(용매 백그라운드); 3.77(1H,t,J=9.0); 3.70-3.40(11H,brm); 3.35(1H,m); 3.28(3H,s); 3.22(3H,brs); 2.66-2.55(2H,m); 2.38(3H,s); 2.23-2.12(2H,m); 1.42(1H,brdt); 1.22(3H,d,J=5.9); 0.94(3H,d,J=6.6); 및 0.87(3H,d,J=5.9) ppm 다운필드. (i) 제10도에 나타난 바와같이 CDCl3+10% CD3OD중에서 테트라메틸실란으로부터 다음의 시그날을 나타내는 90.6MHz 탄소-13 자기 공명 스펙트럼을 갖는 것이 특징인 순수한 형태의 항종양성 항생물질 BBM-1675D. 17.5, 21.6, 22.2, 23.0, 33.4, 39.2, 46.2, 52.3, 55.8, 62.1, 67.8, 69.8, 70.1, 71.3, 75.8, 77.1, 78.1, 82.4, 83.3, 82.2, 97.4, 99.6, 122.6, 124.8, 130.1, 130.8, 134.3, 148.7, 및 192.8 ppm.
  3. 상당량의 BBM-1675C가 생성될 때까지 BBM-1675A1또는 BBM-1675A2를 무기 또는 유기산으로 가수분해 시키고, 그 반응매질로부터 BBM-1675C를 회수하는 것을 특징으로 하는 항종양성 항생물질 BBM-1675C의 제조방법.
  4. 상당량의 BBM-1675D가 생성될 때까지 BBM-1675A1또는 BBM-1675A2를 무기 또는 유기산으로 가수분해시키고, 그 반응매질로부터 BBM-1675D의 제조방법.
  5. 상당량의 BBM-1675D가 생성될 때까지 BBM-1675C를 무기 또는 유기산으로 가수분해시키고, 그 반응매질로부터 BBM-1675D를 회수하는 것을 특징으로 하는 항종양성 BBM-1675D의 제조방법.
  6. 상당량의 BBM-1675C가 생성될 때까지 BBM-1675A1과 BBM-1675A2의 혼합물을 무기 또는 유기산으로 가수분해시키고, 그 반응매질로부터 BBM-1675C를 회수하는 것을 특징으로 하는 항종양성 항생물질 BBM-1675C의 제조방법.
  7. 상당량의 BBM-1675C가 생성될 때까지 BBM-1675A1과 BBM-1675A2의 혼합물을 무기 또는 유기산으로 가수분해시키고, 그 반응매질로부터 BBM-1675D를 회수하는 것을 특징으로 하는 항종양성 항생물질 BBM-1675D의 제조방법.
  8. BBM-1675C 또는 BBM-1675D의 효과적인 항균 억제량과 제약학적 담체 또는 희석제를 혼합하여 된 항균 조성물.
  9. BBM-1675C 또는 BBM-1675D의 효과적인 항균 억제량과 제약학적 담체 또는 희석제를 혼합하여 된 종양억제 조성물.
KR1019860007092A 1985-08-27 1986-08-26 새로운 bbm-1675c 및 d 항종양성 항생물질 및 그 제조방법 KR920010226B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US77033585A 1985-08-27 1985-08-27
US770335 1985-08-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR870002269A KR870002269A (ko) 1987-03-30
KR920010226B1 true KR920010226B1 (ko) 1992-11-21

Family

ID=25088206

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019860007092A KR920010226B1 (ko) 1985-08-27 1986-08-26 새로운 bbm-1675c 및 d 항종양성 항생물질 및 그 제조방법

Country Status (26)

Country Link
JP (2) JPH0733393B2 (ko)
KR (1) KR920010226B1 (ko)
AT (1) AT392971B (ko)
AU (1) AU604464B2 (ko)
BE (1) BE905332A (ko)
CA (1) CA1307256C (ko)
CH (1) CH668598A5 (ko)
CY (1) CY1676A (ko)
DE (1) DE3629052C2 (ko)
DK (1) DK170671B1 (ko)
ES (1) ES2002728A6 (ko)
FI (1) FI83422C (ko)
FR (1) FR2586686B1 (ko)
GB (1) GB2179649A (ko)
GR (1) GR862160B (ko)
HK (1) HK793A (ko)
HU (1) HU197915B (ko)
IE (1) IE59204B1 (ko)
IL (1) IL79519A0 (ko)
IT (1) IT1229176B (ko)
LU (1) LU86562A1 (ko)
NL (1) NL8602165A (ko)
PT (1) PT83261B (ko)
SE (2) SE469632B (ko)
SG (1) SG109692G (ko)
ZA (1) ZA865796B (ko)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2177518T3 (es) * 1987-01-30 2002-12-16 American Cyanamid Co Derivados dihidro de los antibioticos ll-e33288.
US4916065A (en) * 1988-06-10 1990-04-10 Bristol-Myers Company BU-3420T Antitumor antibiotic
US5028536A (en) * 1989-03-15 1991-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Antitumor antibiotic BMY-41339
US5086045A (en) * 1989-03-15 1992-02-04 Bristol-Myers Squibb Company Antitumor antibiotic
CA2027601A1 (en) * 1989-11-06 1991-05-07 Koko Sugawara Antitumor antibiotic bu-3983t
CA2039789A1 (en) * 1990-04-27 1991-10-28 Samuel J. Danishefsky Calicheamicinone, derivatives and analogs thereof and methods of making the same
US5116845A (en) * 1990-05-04 1992-05-26 Bristol-Myers Company BU-3420T antitumor antibiotic
US5264586A (en) * 1991-07-17 1993-11-23 The Scripps Research Institute Analogs of calicheamicin gamma1I, method of making and using the same

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3148023A1 (de) * 1981-12-04 1983-06-09 Rudolf Dipl.-Ing. 8901 Oberottmarshausen Fischer Heizungskessel fuer heisse rauchgase
US4578271A (en) * 1982-05-24 1986-03-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Biologically active WS 6049 substances, a process for the production thereof and their pharmaceutical compositions
NZ208013A (en) * 1983-05-16 1987-07-31 Bristol Myers Co Antitumour antibiotic bbm-1675 and production by cultivating actinomadura verrucosospora
JPS606194A (ja) * 1983-06-23 1985-01-12 Meiji Seika Kaisha Ltd 新規抗生物質ｓｆ−２２８８及びその製造法
US4530835A (en) * 1983-07-08 1985-07-23 Warner-Lambert Company CL-1577 Antibiotic compounds and their production

Also Published As

Publication number Publication date
SE9200428L (sv) 1993-08-14
IE59204B1 (en) 1994-01-26
CA1307256C (en) 1992-09-08
DK406086D0 (da) 1986-08-26
CY1676A (en) 1993-10-10
DE3629052A1 (de) 1987-05-07
SE9200428D0 (sv) 1992-02-13
GB2179649B (ko) 1989-10-25
PT83261B (pt) 1989-05-12
SE469632B (sv) 1993-08-09
DK406086A (da) 1987-02-28
IE862280L (en) 1987-02-27
NL8602165A (nl) 1987-03-16
LU86562A1 (fr) 1987-03-06
DK170671B1 (da) 1995-11-27
IT1229176B (it) 1991-07-23
PT83261A (en) 1986-09-01
AT392971B (de) 1991-07-25
ZA865796B (en) 1987-04-29
JPS62116589A (ja) 1987-05-28
HU197915B (en) 1989-06-28
HK793A (en) 1993-01-15
FI83422C (fi) 1991-07-10
IT8621527A0 (it) 1986-08-26
GR862160B (en) 1986-12-31
ES2002728A6 (es) 1988-10-01
FR2586686B1 (fr) 1990-02-02
FI83422B (fi) 1991-03-28
SG109692G (en) 1992-12-24
FI863405A (fi) 1987-02-28
IL79519A0 (en) 1986-10-31
FI863405A0 (fi) 1986-08-22
AU604464B2 (en) 1990-12-20
JPH07233186A (ja) 1995-09-05
HUT44035A (en) 1988-01-28
GB8620118D0 (en) 1986-10-01
GB2179649A (en) 1987-03-11
SE8603597D0 (sv) 1986-08-26
AU6175186A (en) 1987-03-05
JPH0733393B2 (ja) 1995-04-12
BE905332A (fr) 1987-02-26
CH668598A5 (de) 1989-01-13
ATA231786A (de) 1990-12-15
SE8603597L (sv) 1987-02-28
DE3629052C2 (de) 1995-09-28
KR870002269A (ko) 1987-03-30
FR2586686A1 (fr) 1987-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4981792A (en) Immunosuppressant compound
KR920010226B1 (ko) 새로운 bbm-1675c 및 d 항종양성 항생물질 및 그 제조방법
US4837206A (en) Esperamicin derivatives
CN1117734A (zh) 3′-氮丙啶基蒽环衍生物
CN1253464C (zh) 安丝菌素苷类化合物及其药物组合物，其制备方法及其应用
KR100229257B1 (ko) 폴리히드록시시클로펜탄 유도체, 그의 제조방법 및 그의 치료적 용도
DK170892B1 (da) 14-Oxa-1,11-diazatetracyclo[7.4.1.02,7.010,12]tetra-deca-2,4,6-trien-forbindelser, fremgangsmåde til fremstilling heraf, farmaceutiske præparater der indeholder forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af lægemidler og en kultur af mikroorganismen Streptomyces sandaensis
HU205932B (en) Process for producing triacetate derivative of bu-3420t antibioticum and pharmaceutical compositions containing them
US4921700A (en) BBM-1675c and d antitumor antibiotics
KR100862546B1 (ko) 칼로포로사이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 의약
CA2234164C (en) Novel orthosomycins from micromonospora carbonacea
JP3786461B2 (ja) 新生理活性物質
US5091523A (en) Mitomycin derivatives having reduced bone marrow toxicity, processes for their preparation, and the uses thereof
SU961354A1 (ru) 3-Фтор-2,3-дидезоксиаденозин,про вл ющий цитостатическую активность
HU195834B (en) Process for production of antibiotics with antitumor effect and medical compositions containing such active substances
HU208019B (en) Process for producing alkoxy-methyliden-epi-podofillotoxin-glucosides and pharmaceutical compositions containing them
EP0341154A2 (fr) Nouveaux analogues du L-fucose, leur procédé de préparation, application de ces analogues à la préparation de nouveaux glycals, anthracyclines obtenues à l'aide de ces glycals et utilisation desdites anthracyclines en tant que médicaments
JPH05163292A (ja) ３’及び／又は４’位の水酸基を化学修飾したエルサマイシンａ誘導体の製造法
FI70414C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya 4'-jodderivater av antracyklinglykosider
CA2433183A1 (en) Inositolglycans and their uses
JPH0426625A (ja) リゾリピン類を有効成分とする抗腫瘍剤
WO1991017172A1 (en) Novel mycalamides with antitumor and antiviral activity
JPH01100192A (ja) 新規オキセタノシン類およびその用途
JPS6328437B2 (ko)

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E601 Decision to refuse application
E902 Notification of reason for refusal
J2X1 Appeal (before the patent court)

Free format text: APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL

G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 19950826

Year of fee payment: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee