JPH02117676A - Ｂｕ―３４２０ｔ抗腫瘍性抗生物質 - Google Patents

Ｂｕ―３４２０ｔ抗腫瘍性抗生物質

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JPH02117676A
JPH02117676A JP1148201A JP14820189A JPH02117676A JP H02117676 A JPH02117676 A JP H02117676A JP 1148201 A JP1148201 A JP 1148201A JP 14820189 A JP14820189 A JP 14820189A JP H02117676 A JPH02117676 A JP H02117676A
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micromonospora
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JP1148201A
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Hiroaki Ohkuma
大熊　広昭
Masataka Konishi
小西　正隆
Kiyoshi Matsumoto
淳 松本
Toshikazu Oki
俊一 沖
Yutaka Hoshino
豊 星野
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Bristol Myers Co
Original Assignee
Bristol Myers Co
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 （１）発明の分野 本発明はＢＵ−３４２０Ｔと称される新規抗生物質化合
物およびそのトリアセテート誘導体に関する。両化合物
は抗菌、抗真菌および抗腫瘍活性を有する。
（２）従来技術の説明 ＢＵ−３４２０Ｔの構造の解明はそれが共役ジイン部分
を含むことを明らかにした。この異常な部分構造は最近
ニスベラミシン〔ジャーナル・オン・ジ・アメリカン・
ケミカル・ソサイエティ−（Ｊ、　　Ａｍ、Ｃｈｅｍ、
　　Ｓｏｃ、）、１０９．３４６２〜３４６４．１９８
７）およびカリケミシン〔ジャーナル・オン・ジ・アメ
リカン・ケミカル・ソサイエティ−（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃ
ｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）、１０９．３４６６〜３４６８．
１９８７〕、それぞれアクチノマヅラ（Ａｃｔ　ｉｎｏ
ｍａｄｕｒａ）株（米国特許第４．６７５．１８７号参
照）およびミクロモノスポラ（Ｍｉｃｒｏｍｏｎｏｓｐ
ｏｒａ）株〔第２６回インク−サイエンス・コンフエレ
ンス・オン・アンチ・ミクロバイアル・エージエンッ・
アンド・ケモセラピー（２６ｔｈ　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅ
ｎｃｅ　Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅｏｎ　　Ａｎｔｉｍｉｃ
ｒｏｂｉａｌｅ　　Ａｇｅｎｔｓ　　ａｎｄ　　Ｃｈｅ
ｍｏｔｈｅｒａｐｙ）のプログラムおよびアブストラク
ト、１９８６年９月、アブストラクト２２７〕により生
産される非常に強い抗腫瘍抗生物質、中に見出された。
ニスペラマイシンＡ１およびＡ２はそれぞれ米国特許第
４．５３０．８３５号中に開示されたＣＬ−１５７？Ａ
およびＢに一致すると思われる。ニスベラミシンはまた
米国特許第４．５７８．２７１号中に開示された抗生物
質ＷＳ−６０１９Ａおよび已に構造的に関連がある。Ｃ
Ｌ−１５７７−Ｂ。
と称されるＣＬ−１５７？ＡまたはＢのフラグメントは
米国特許第４．６６１．３５３号中に開示され、ＢＢＭ
−１６７５ＣおよびＤと称されるニスペラミシンＡ、ま
たはＡ２のフラグメントは英国公表出願第２．１７９．
６４９Ａ号中に開示されている。
発明の概要 本発明は広範囲の真菌並びにダラム陽性、ダラム陰性お
よび嫌気性菌に対し活性を示す抗生物質ＢＵ−３４２０
Ｔおよびそのトリー〇−アセチル誘導体を提供する。さ
らに、該化合物は試験管内および生体内抗腫瘍活性を示
す。
ＢＵ−３４２０Ｔはミクロモノスポラ・ケルシナ（Ｍｉ
ｃｒｏｍｏｎｏｓｐｏｒａ　ｃｈｅｒｓｉｎａ）のＢＵ
−３４２０Ｔ生産株を、炭素および窒素の同化性源を含
む水性栄養培地中で、液内好気性条件下に、実質量のＢ
Ｕ−３４２０Ｔが前記微生物により前記培地中に生産さ
れるまで培養し、次いで前記培地がらＢＵ−３４２０Ｔ
を回収することにより得られる。
ＢＵ−３４２０Ｔのトリアセテート誘導体はＢＵ−３４
２０Ｔを例えば無水酢酸でアセチル化することにより製
造することができる。
他の観点において、ＢＵ−３４２０Ｔまたはそのトリア
セテート誘導体の有効細菌阻止、真菌阻止または腫瘍阻
止量並びに薬学的に有効な担体を含む哺乳動物宿主中の
細菌、真菌または発癌物質感染の治療に有用な薬学的組
成物が提供される。
他の観点において、本発明は動物宿主中の細菌または真
菌感染を、前記宿主に有効抗真菌また抗菌量のＢＵ−３
４２０Ｔまたはそのトリアセテート誘導体、あるいはそ
れらの薬学的組成物を投与することにより治療する方法
を提供する。
最後に、本発明は哺乳動物宿主中の腫瘍の増殖を、前記
宿主に腫瘍阻止量のＢＵ−３４２０Ｔまたはそのトリア
セテート誘導体、あるいはそれらの薬学的組成物を投与
することにより阻止する方法を提供する。
詳細な説明 本発明のＢＵ−３４２０Ｔ抗生物質はミクロモノスポラ
・ケルシナのＢＵ−３４２０Ｔ生産株の発酵により製造
される。好ましい生産性微生物は、こ＼にミクロモノス
ポラ・ケルシナＭ９５６−１株と称されるミクロモノス
ポラ・ケルシナの新規株ある。この株はインド・クジャ
ラト州において採取された土壌試料から分離された。Ｍ
９５６−１株の生物学的に純粋な培養株はアメリカン・
りイブ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）　（Ａ
ｍｅｒｉｃａｎＴｙｐｅ　　Ｃｕ１ｌｔｕｒｅ　　Ｃｏ
１１ｅｃｔｉｏｎ、　　Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、　　０
．Ｃ，）に寄託され、ＡＴＣＣ５３７１０としてその微
生物の永久コレクションに加えられた。Ｍ２３Ｃ６株の
主要特徴に基いて該株はミクロモノスポラ属に属するも
のであり、Ｍ９５６−１株と関連種との比較研究が、こ
の株が該属の新種として分類されるべきことを示した。
Ｍ９５６−１株は次の性質を有する： 形態学 Ｍ９５６−１株は、長い、よく枝分れし、分断しない栄
養菌糸（幅０．５μｍ）を形成する。気中菌糸は形成さ
れないが、しかし原基的気中菌糸が若干の培地中でとき
どき観察される。単胞子が栄養菌糸上に生ずる。走査電
子顕微鏡は、胞子が形状で球形（１，２〜１．８μｍ）
であり、無情あるいは短または長車軸胞子柄上に着生し
、クラスター状に発達することを示した。単胞子の側部
の対または三幅対もまた担胞子柄の先端にみられる。胞
子の表面は短かく太いとげを有する。
培養特性 Ｍ９５６−１株の増殖はＩＳＰ培地Ｎα２、Ｎα４、お
よびペンネット（Ｂｅｎｎｅｔｔ）の寒天上で中度、ツ
アペック（Ｚａｐｅｋ）のスクロース−ナイトレート寒
天、ＩＳＰ培地Ｎｏ、　５およびＮα７を含む多くの培
地中で貧弱である。栄養菌糸の色は無色ないし炭種黄色
であり、次いで胞子形成復炭オリーブ灰色または黒色に
変る。胞子の濃密塊はＩＳＰ培地Ｎｏ、　２およびペン
ネットの寒天中で形成される。
メラノイドおよび他の診断色素は生成されない。
蛍光黄色拡散性色素はツアペックのスクロースナイトレ
ート寒天およびＴＳＰ培地Ｎｏ、　４中で２８℃で１か
刃径に生成される。Ｍ９５６−１株の培養特性は表１中
に示される。
生理学的特性 生育温度は１８〜４９℃の範囲内である。１５℃および
５０℃で生育が認められない。最適生育は３７〜４４℃
で観察される。ゼラチンは液化され、デンプンは加水分
解される。ＮａＣβ耐性が３％ＮａＣ１で認められるが
、しかし４％ＮａＣＩｔで認められない。チロシナーゼ
活性は陰性である。
プリダム・ゴツトリーブ（Ｐｒｉｄｈａｍ−Ｇｏｔｔｌ
ｉｅｂ）の無機培地中の診断域の利用は次のとおりであ
る：Ｌ−アラビノース、Ｄ−キシロース、スクロース、
メリビオース、ラフィノースおよび溶性デンプン中で陽
性、グリセロール、Ｄ−アラビノース、ＤＩＪボース、
Ｌ−ラムノース、セルロース、イノシトールおよびＤ−
マンニトール中で陰性、並びにラクトースおよびプリシ
ン中で僅少。上記無機培地上の結果と異なり、ラフィノ
ースはルートマン（Ｌｕｅｄｅｍａｎｎ）の有機培地中
で利用されない。αガラクトシダーゼの活性は陽性であ
り、β−キシロシダーゼおよびα−マンノシダーゼは陰
性である。Ｍ９５６−１株の生理学的特性は表２中に示
される。
表２　株Ｍ９５６−１の生理学的特性 加水分解 七°ラチン　　　＋ デンプン　　　＋ ミルク凝固 ペプトン化 生成 ナイトレート　レダクターゼ　＋。
チロシナーゼ 耐性 リゾチーム　０．０１％　士 ＮａＣβ、１−３％　　　＋ ４％ ｐＨ５，５〜１０．５　　　　　＋ 温度 増殖範囲　　　１８℃〜４９℃ 最適増殖　　　３７℃〜４４℃ 増殖なし　　　１５℃および５０℃ 表２　（続き） 株Ｍ９５６−１の生理学的特性 利用０ グリセロール Ｄ−アラビノース し−アラビノース Ｄ−キシロース Ｄ−リボース し−ラムノース Ｄ−グルコース Ｄ−ガラクトース Ｄ−フルクトース Ｄ−マンノース し−ソルボース スクロース ラクトース セロビオース メリビオース トレハロース ラフィノース ＰＧ　　” ＋ ＋ しｄ 十 ＋ ＋ 表２（続き） 株Ｍ９５ ６−１の生理学的特性 ｄ Ｄ−メレジトース 溶性デンプン セルロース ズルシトール イノシトール Ｄ−マンニトール Ｄ−ソルビトール サリシン 活性 α−グルコシダーゼ β−グルコシダーゼ α−ガラクトシダーゼ β−ガラクトシダーゼ β−キシロシダーゼ α−マンノシダーゼ 十 ± ＋ ± ＊ ツアペックのスクロース−ナイトレートブロス中で陽性
、ペブトンーナイトレートブロス中で陰性 ＊＊基礎培地：ｐｃ；ブリダム・コツトリーブの無機培
地（ＩＳＰ培地Ｎα９）、およびＬｄ；ルエデマンの酵
母エキス−ＣａＣＯａ　培地細胞化学 Ｍ９５６−１株の精製細胞壁はメソ−ジアミノピメリン
酸およびグリシンを含むが、３−ヒドロキシジアミノピ
メリン酸を含まない。全細胞氷解物および精製細胞壁は
容易に検出できる量のグルコースおよびマンノース、並
びに微量のキシロースおよびアラビノースを含む。従っ
て、該株はタイプ■細胞壁およびバクーンＤ全細胞糖に
属する。
存在するリン脂質はホスファチジル−グリセロール、ホ
スファチジル−イノシトールおよびホスファチジル−エ
タノールアミンであり、従って型はＰ−ｎ型である。質
里スペクトルは主メナキノン類がＭＫ−９（Ｈ４）およ
びＭＫ−１０（Ｈ４）（約２：１）であることを示す。
グリコラート試験は陽性であり；従って該株はグリコリ
ル−ムラミン酸をペプチドグリカン中に有する。
分類学位置 ルートマン（Ｌｕｅｄｅｒｎａｎｎ）　”および力’７
（−ト（Ｋａｗａｍｏｔｏ）ほか２１ｉ３１の記載によ
れば９５６−１株の次の特性がミクロモノスポラの系統
学に対する診断である： ■）ルートマン（Ｌｕｅｄｅｍａｎｎ、　Ｇ、　Ｍ、）
、属ミクロモノスポラ・オルス：］　７　（Ｇｅｎｕｓ
　ＭｉｃｒｏｍｏｎｏｓｐｏｒａＯｒｓｋｏｖ）　　１
９２３、ｐ、８４６〜８５５゜ブキャナンほか（Ｒ，Ｂ
、　Ｂｕｃｈａｎａｎ　ａｎｄ　Ｎ、　Ｂ、　Ｇｉｂｂ
ｏｎｓ）（編）、ベルゲイズ・マニュアル・オン・テ゛
タミナテイブ・バクテリオロジ−（Ｂｅｒｇｅｙ’　ｓ
　Ｍａｎｕａｌｏｆ　Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｖｅ　Ｂ
ａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ）、８版、１９７４、ザ・ウィ
リアムズ・アンド・ウイルキンス社（Ｔｈｅ　Ｗｉｌｌ
ｉａｍｓ　ａｎｄ　Ｗｉｌｋｉｎｓ　Ｃｏｍｐａｎｙ。
Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ＞中、 ２）　カワモトほか（Ｋａｗａｍｏｔｏ、　　１．、　
Ｔ、　Ｏｋａ　ａｎｄＴ、　Ｎａｒａ　　：ミクロモノ
スポラ・オリポアステロスポラ（Ｍｉｃｒｏｍｏｎｏｓ
ｐｏｒａ　ｏｌｉｖｏａｓｔｅｒｏｓｐｏｒａ）、ミク
ロモノスポラ・サガミエンシス （λｌｉｃｒｏｍｏｎｏｓｐｏｒａ　Ｓａｇａｍｉｅｎ
ｓｉｓ）および関連微生物の細胞壁組成。ジャーナル・
オン・バタテリオロジ−（Ｊ、　Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ、
）、１４６　：５２７〜５３４．１９８１゜ ３）　カワモトほか（Ｋａｗａｍｏｔｏ、　　［、、Ｔ
、　Ｏｋａ　ａｎｄＴ、　Ｎａｒａ　）　　：ミクロモ
ノスポラ株による炭素および窒素利用。アグリカルチュ
ラル・アンド・バイオロジカル・ケミストリー（Ａｇｒ
ｉｃ、Ｂｉｏｌ。
Ｃｈｅｍ、）、４７：２’０３〜２１５．１９８３゜■
）太く短かいとげを有する胞子、２）細胞壁中の３−ヒ
ドロキシ異性体のないメソ−ジアミノピメリン酸、３）
細胞壁中の多最のグルコースおよびマンノース並びに微
量のキシロースおよびアラビノース、４）無色、淡黄〜
波帯黄橙色栄養菌糸、しかし診断色素がない、および５
）糖料用、メリビオースおよびラフィノース中で陽性、
しかしＤ−マンニトール、Ｌ−ラムノース、Ｄ−アラビ
ノースおよびＤ−ＩＪボース中で陰性、６）グリコシダ
ーゼの活性、α−ガラクトシダーゼ中で陽性、β−キシ
ロシダーゼおよびα−マンノシダーゼ中で陰性。
Ｍ９５６−１株の、ミクロモノスポラの２３種からの比
較特性が表３中に示される。胞子形成後の黒化に加えて
、ミクロモノスポラの多くの種は各株毎に多様の色原体
化合物からなる細胞内または細胞外の明瞭な色素沈着に
特徴がある。しかし、Ｍ９５６−１株、Ｍ、フロボサ、
Ｍ、イノシトラ（Ｍ、１ｎｏｓｉｔｏｌａ）　、Ｍ、　
　アラランティアカ　（Ｍ。
ａｕｒａｎｔｉａｃａ）およびＭ、エキノスポラ亜種バ
リダ（Ｍ、　ｅｃｈｉｎｏｓｐｏｒａ　５ｕｂｓｐ、ｐ
ａｌｌｉｄａ）は単に波帯黄橙色栄養菌糸を形成し、従
って非色素生産型である。表４中に示されるように、上
記４種はＭ　９５６−１株とは有意な差異を有する。
Ｍ、カルセア（Ｍ、　ｃｈａｌｃｅａ）　＃よびＭ９５
１−１株はともにクラスター中の車軸胞子柄、診断色素
の欠如、蛍光黄色色素の形成、糖料用のプロフィルおよ
び細胞壁組成からなる共通特徴を有する。
Ｍ、カルセアは、非常に小さいとげを有する胞子、帯赤
橙〜帯赤褐色栄養菌子、ルエデマンの培地中のラフィノ
ースの利用、セルロースの分解および４５℃における増
殖不能の点で本生産株と区別することができる。
従って、Ｍ９５６−１株はミクロモノスポラの新種とし
て分類されると考えられ、ミクロモノスポラ鳴ケルシナ
新種（Ｍｉｃｒｏｍｏｎｏ　５ｐｏｒａ　ｃｈｅｒｓｉ
ｎａｓｐ、　ｎｏｖ、）　（ｃｈｅｒｓｉｎａ、　Ｇｒ
、　　ｆ、　ａｄｊ、ｋｈｅｒｓ＋ｎｏｓ；この微生物
が生息するサバンナ植生を示す「乾燥地域中の生存」）
と名づけられることが提案される。
表４ 増殖色においてＭ９ ５６−１株に類似する ！Ａ、グロフロ　　多毛胞子表面。主メナキノン：ＭＫ
Ｏ，１，ｇｌｏｂｏｓａ）　　−１０（Ｈ４）。グリコ
ラート試験陰性。Ｉ　Ｓ　Ｐ　Ｎｏ、　２培地および栄
養寒天中の橙色菌糸色。ラクトース の利用、β−キシロシダーゼ陽性。
４５℃における増殖の不能。
Ｍ、イノシトラ　いぼ状胞子表面。細胞壁中のメソ（Ｍ
、　１ｎｏｓｉｔｏｌａ）　−および３−ヒドロキシ−
ジアミノピメリン酸；細胞壁中の多量の キシロースおよびグルコースの不 在。橙色菌糸色。Ｄ−マンニ）− ルの利用。増殖範囲：２５〜４０ ℃。β−キシロシダーゼ陽性。
Ｍ、アウランチカ　貧胞子形成に基く暗色の欠如。
（Ｍ、　ａｕｒａｎｔｉｃａ）　　ムーラムノースおよ
びＤ−マンニトールの利用。セルロース分 解。４５℃における増殖の不能。
Ｍ、エキノスポラ　細胞壁中の３−ヒドロキシージ亜種
バリダ　　　アミノピメリン酸および多量の（Ｍ、ｅｃ
ｈｉｎｏｓｐｏｒａ　　キシロース。主メナキノン：５
ｕｂｓｐ、ｐａｌｌｉｄａ）　　ＭＫ−１２ｏ異なる糖
料用プロフィル（陰性：メリビオースお よびラフィノース、陽性：Ｌ− ラムノース）。４５℃における 増殖の不能。
本発明の前記の殊に好ましいＭ９５６−１株の使用また
は前記記載に完全に答える微生物に制限されないことを
理解すべきである。常法例えばＸ線照射、紫外照射、ナ
イトロジエンマスタード処理、ファージ暴露などにより
生ずることができる前記微生物の他のＢＵ−３４２０Ｔ
生産変種または異変体株を含むことが殊に意図される。
ＢＵ−３４２０Ｔの製造 ＢＵ−３４２０Ｔはミクロモノスポラ・ケルシナ新種の
ＢＵ−３４２０Ｔ生産株、好ましくはミクロモノスポラ
・ケルシナＭ９５６−１株（ＡＴＣＣ５３７１０）の特
性を有する株あるいはその変種または変異株を、液内好
気性条件下に水性栄養培地中で培養することにより製造
される。生産性微生物は資化性炭素源例えばＬ−アラビ
ノース、Ｄキシロース、スクロース、メリビオース、ラ
フィノースまたは溶性デンプンを含む栄養培地中で増殖
される。栄養培地はまた資化性窒素源例えば魚粉、ペプ
トン、大豆粉、落花生釉、綿実粕またはコーンステイー
プリカーを含むべきである。栄養無機塩もまた培地中に
混合することができる。
そのような塩はナトリウム、カリウム、アンモニウム、
カルシウム、リン酸、硫酸、塩素、臭素、硝酸、炭酸な
どのイオンを与えることができる普通の塩を含むことが
できる。
ＢＵ−３４２０Ｔの製造は、微生物の満足な増殖を導く
温度例えば１８〜４９℃で行なうことができ、約２８℃
の温度で便宜に行なわれる。
発酵はフラスコ中あるいは種々の容量の実験室用または
工業用発酵槽中で行なうことができる。
タンク発酵が使用されるとき、小容量の培地を微生物の
斜面または土壌培養株あるいは凍結乾燥培養株で接種す
ることにより栄養ブイヨン中に栄養形接種物を生成する
ことが望ましい。この方法で活性接種物を得た後、それ
をＢＵ−３４２０Ｔの大規模生産用発酵タンク培地に無
菌的に継代する。
栄養形接種物が生成される培地は、生産性微生物の良好
な増殖が行なわれる限りタンク中に使用されるものと同
一または異なることができる。
一般に、ＢＵ−３４２０Ｔの最適生産は約３〜４日のイ
ンキュベート期間後に達成される。抗生物質の生成はバ
シラス・サチリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓｓｕｂｔｉｌｉｓ
）　　（ｐＨ８，０）を試験微生物として用いる濾紙デ
ィスク寒天拡散検定によりモニターすることができる。
分離および精製 ＢＵ−３４２０Ｔは普通の分離および精製操作、例えば
溶媒抽出およびクロマトグラフィーにより発酵ブロスか
ら分離することができる。実施例５はＢＵ−３４２０Ｔ
を実質的に純粋な形態で得るための好ましい分離および
精製操作を示す。
実施例３はＢＵ−３４２０Ｔのトリ了セチル誘導体の製
造を示す。この誘導体はＢＵ−３４２０Ｔとアセチル化
剤例えば無水酢酸とを不活性有機溶媒中で反応させるこ
とにより得ることができる。
ＢＵ−３４２０ＴおよびＢＵ−３４２０Ｔトリアセテー
トの物理化学的性質 ＢＵ−３４２０Ｔは青色無定形固体として得られ、その
トリアセテートは橙色針状晶として出現する。ＢＵ−３
４２０Ｔはジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ドおよびジオキサンに可溶性、クロロホルム、酢酸エチ
ル、メタノールおよびエタノールに難溶性、水およびｎ
−ヘキサンに不溶性である。アセテートは有機溶媒例え
ばクロロホルム、メタノールおよびエタノール中に非常
に改良された溶解性を示す。ＢＵ−３４２０Ｔおよびア
セタールの分子式は、アセテートの微量分析、質量スペ
クトルおよび１３Ｃ−ＮＭＲデータ並びにＢＵ−３４２
０Ｔおよびアセテートの比較スペクトル分析に基いてそ
れぞれＣ，、Ｈ，、ＮＯ，およびＣ３１Ｈ２ＳＮ　Ｏｌ
□として決定された。両化合物の物理化学的データは表
５中に要約される。ＢＵ−３４２０ＴのＩＲスペクトル
（第１図）は３４２０．３３５０．２９３０．１６６０
．１６３０．１５８７．１４８０．１３８５．１３００
．１２８０．１１８０および７８５ｃｍ−’に吸収バン
ドを有する。１６３０Ｃｍ　−’におけるカルボニル吸
収は分子中のキノン基を示唆する。アセテートのＩＲス
ペクトルはＢＵ３４２０Ｔの吸収バンドに加えて１７７
０ｃｍ−’に強いカルボニル吸収を示し、エノール（フ
ェノール）アセテートの生成を示す。ＢＵ−３４２０Ｔ
アセテートの’Ｈ−ＮＭＲは１つのメチル（δ：１．２
５ｐｐｍ　）　、３つのアセチルメチル（２，３４，２
，３６および２．４４ｐｐｍ　）　、１つのＯＣＨ，（
３，７９ｐｐｍ　）　、３つのメチン（３，４４，４，
７８および５．０４ｐｐｍ　）　、２つのオレフィン（
６，０５および６、０７　ｐｐｍ）および３つの芳香族
プロトン（７，６２×２および８．０３　ｐｐｍ）を示
す。δ：９．４１および１２、３７　ｐｐｍにおける２
つの他のプロトンはロ、０添加により失なわれる。ＢＵ
−３４２０Ｔのスペクトルはアセテートのそれに類似す
るが、しかし、それは後者に観察された３つのアセチル
メチルシグナルを欠く。１３Ｃ−ＮＭＲにおいてＢＵ３
４２０Ｔアセテートは４個のメチル（δ：１８〜２ｉｐ
ｐｍ）、３個のメチン（３１〜４３ｐｐｍ）、１個のＯ
ＣＲ，（５７，７ｐｐｍ）、６個の第四級（６３〜９９
　ｐｐｍ）、１６個の５ｐ２（１１４〜１５３　ｐｐｍ
）および６個のカルボニル炭素（１６７〜１８３ｐｐｍ
）を含む３６個の炭素シグナルを示した。
表６　　ＢＵ−３４２０Ｔ−トリアセテートの１Ｈ−Ｎ
ＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯｄ　ｓ−Ｈ ６−ＤＣ）Ｉ３ −Ｈ −Ｈ ９−Ｈ ０−Ｈ １３＆１４−８ −Ｈ −ＮＨ −ＣＤＯＨ １、２５（３）１．　ｄ、　Ｊ＝７．３）１ｚ）２．３
３　（３Ｈ，ｓ）、２．３６　（３Ｈ，ｓ）、２．４４
　（３Ｈ，ｓ） ３、５５　（１）１．　ｑ、　Ｊ＝７．３Ｈｚ）３、７
９　（３）１．　ｓ） ４．７８　（ＬＨ，ｓ） ５、０４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝３．８Ｈｚ）６、０５　
（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１．：Ｅｚ）６、０７（ＩＨ，ｄ、
　Ｊ＝１．’３）１ｚ）７、６２　（２Ｈ，Ｓ、　Ｘ２
） ８、０３　（ＬＨ，ｓ） ”　９．４１　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝３．８Ｈｚ）”　　
１２．３７　（１）１．　ｂｒ）０２０添加により消失 　ＣＨ３ １０、１２＆　１５−ＯＣＯＣＨ３ 構造決定 ＢＵ−３４２０Ｔは中性溶液中で２４０．２８７．３９
５．５６８および５９？ｎｍでＵＶ吸収極大を示す。ア
ルカリ性溶液中の吸収およびそのシフトはε−ロドマイ
ジノン（ｒｈｏｄｏｍｙｃｉｎｏｎｅ）目・２）のそれ
１こｍ（以する。ＢＵ−３７４０Ｔのアセチル化はトリ
ー〇−アセチル誘導体を与え、それは２４４．３１３お
よび４８２ｎｍにＵＶ吸収を示した。そのＩＲスペクト
ルはエノールアセテートを示し、　’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ
はＢＵ−３４２０Ｔの３個の芳香族プロトン（δ：　７
．３２．２Ｈおよび７．４２ｐｐｍ）がアセチル化によ
り低磁場シフト（７，６２，２Ｈおよび８．、０３　ｐ
ｐｍ）されたことを示した。２個のキノンカルボニル炭
素（１８０，６および１８２．７　ｐｐｍ）の存在が１
３Ｃ−ＮＭＲにより示唆された。これらのスペクトルデ
ータの分析は抗生物質アセテートに対して次の１．４．
６−）ジアセトキシ−８，９−置換アントラキノン構造
（部分構造Ａ）を示した。従って、分子の残りの部分は
一’Ｈ−および”Ｃ−ＮＭＲデータに基いて１個のＣ−
ＣＬ、１個のＯＣＲ，，３個の−ＣＨ＜、２つの−ＣＨ
＝、２個の＞Ｃ＝、６個の第４級炭素および１個のカル
ボニル基を有するであろう。６つの第４級炭素の中、４
炭素がδ：８８．８．８９．６．９７．３および９９．
４　ｐｐｍに現われ、それは共役ジ−イン構造を強く示
唆する。更にこの部分について、部分構造（Ｂ）が存在
することが’Ｈ−１″Ｃロングレンジ相関実験（ＣＯＬ
ＯＣ）により示された。
この異常な部分構造は最近ニスベラミシン３）およびカ
ルチエミシン４）、それぞれアクチノマヅラ（Ａｃｔｉ
ｎｏｍａｄｕｒａ）株５″およびミクｏモノスポラ株６
１により生産される非常に強い抗腫瘍性抗生物質、中に
見出された。
１）ジャーナル・オン・アンチバイオチックス（Ｊ、　
Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、３３：１３３１〜１３４０
．１９８０゜ ２）ジャーナル・才ブ・アンチバイオチックス（Ｊ、Ａ
ｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、　３３：１３４１〜１３４７
．１９８０゜ ３）ジャーナル・オン・ジ・アメリカン・ケミ力Ｊｌ、
　・’／サイｘ７４−（Ｊ、Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ
、）、１０９：３４６２〜３４６４．１９８７゜ ４）ジャーナル・オン・ジ・アメリカン・ケミカル・ソ
サイエティー（Ｊ、Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ、）、１
０９　　：３４６６〜３４６８．１９８７゜ ５）米国特許第４．６７５．１８７号 ６）第２６回インターサイエンス・コンフェレンス・オ
ン・アンチミクロバイアル・エージェンッ・アンド・ケ
モセラピー（２６ｔｈ　ｆｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅＣｏ
ｎｆｅｒｅｎｃｅ　　ｏｎ　　Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉ
ａｌ　　Ａｇｅｎｔｓ　　ａｎｄＣｈｅｍｏｔｈｅｒａ
ｐｙ）のプログラムおよびアブストラクツ；１９８６年
９月、アフ゛ストラクト２２７゜種々のＮＭＲ試験を考
慮して、次の部分構造が前記帰属構造（ＡおよびＢ）に
加えて誘導された。
トリアセチル−ＢＵ−３４２０Ｔの完全構造はＸ線結晶
学により解明された。従って、８Ｏ−３４２０Ｔの構造
が次のように決定された。帰属構造は抗生物質およびそ
のトリアセテートに対して得られた全スペクトルデータ
で支持される。
ＢＵ−３４２０Ｔ　　　　　　　　　　：　Ｒ＝Ｈ−）
　’ＪアセチルＢＵ　　３４２０Ｔ　：　Ｒ＝ＣＨ３Ｃ
Ｏ＝ＢＵ−３４２０Ｔおよびそのトリアセテート誘導体
の生物学的活性 試験管内抗菌および抗真菌活性 ＢＵ−３４２０Ｔおよびそのアセテートの最小阻止濃度
（ＭＩＣ）を系列寒天希釈法により決定した。栄養寒天
〔エイケン（Ｂｉｋｅｎ）製〕およびＣＡＭ寒天培地〔
ニッスイ　（Ｎｉｓｓｕｉ）製〕をそれぞれ好気性およ
び嫌気性細菌に対して用いた。表７はＢＵ−３４２０Ｔ
およびそのアセテートの試験管内抗菌活性をカナマイシ
ンＡおよびクリンダマイシンと比較して示す。グラム陽
性好気性菌に対してＢＵ−３４２０Ｔおよびそのアセテ
ートは非常に強力な活性を示し、ダラム陰性微生物は少
し少ない感受性であった。また両化合物は嫌気性ダラム
陽性および陰性菌に対してクリンダマイシンよりも非常
に活性であった。いくつかのカナマイシンおよびクリン
ダマイシン耐性菌が両化合物に感受性であった。全体と
して、ＢＵ−３４２０Ｔアセテートが好気性および嫌気
性菌に対してＢＵ−３４２０Ｔより２〜８倍強力であっ
た。
ＢＵ−３４２０Ｔおよびそのアセテートの試験管内抗真
菌活性もまたサブ口（Ｓａｂｏｕｒａｕｄ）デキストロ
ース寒天中で測定した。表８中に示されるように、ＢＵ
−３４２０Ｔアセテートは、アムホテリシンＢに対して
一層感受性であったクリプトコツカス・ネオフォルマン
ス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）
を除いて、試験したすべての微生物に対してアムホテリ
シンＢより有意に強力であった。抗菌活性と同様に、Ｂ
Ｕ−３４２０ＴアセテートはＢＵ−３４２０Ｔよりも４
〜６４倍強力な試験管内抗真菌活性を示した。
生体内活性および急性毒性 ＢＵ−−３４２０Ｔの生体内効力をスタヒロコッカス・
アウレウス・スミス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　
ａｕｒｅｕｓＳｍｉｔｈ）により起こされたマウスの実
験感染で評価した。マウスはブタ胃粘素（ムシン）〔ア
メリカン°ラボラトリ−（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｌａｂｏ
ｒａｔｏｒｙ、　　Ｏｍａｈａ。
Ｎｅｂ、　）製〕の５％懸濁液中の病原体、致死量の１
００倍で腹腔内感染させた。ＢＵ−３４２０Ｔは細菌感
染の直前にマウスに筋肉内に投与した。
マウスを５日間観察して５０％生存！（ＰＤ５．）を決
定した。表９中に示されるように、Ｂ　、Ｕ　−３４２
０Ｔは有利な生体内効力を示し、そのＰＤ３．は０．１
３ｍｇ／ｋｇであると見出された。ＢＵ−３４２０Ｔは
マウスに対する５ｍｇ／ｋｇの筋肉的投与後に毒性を示
さなかった。
（続き） ０．１ ０、０２５ ０、００６３ ０、０１３ ０、００６３ ０．１ ０．０１３ ０、００６３ ０、００３１ ０．００３１ ０．００３１ ０、００６３ ０、００６３ ０、０２５ ０．０１３ ０．１ ０．００３１ ０．０１３ ０．０１３ ０、０２５ ）　Ａ２２５３４ｂ ０．１ ０．０５ ａ；カナマイシン耐性 ｂ；アンピシリン耐性 Ｃ；メチシリン耐性 ｄ；クリンダマイシン耐性 〉１００ ０、０２５ ０．４ ０．４ ０．０５ ０．８ 表９　マウス中のＳ、アウレウス・スミス感染（ｉｐ）
に対するＢＵ−３４２０Ｔの生体内活性 ２、５　　　　　　　　　　　　　　　５　／　５０．
６３　　　　　　　　　　　　　５１５０．１６　　　
　　　　　　　　　　３１５０．０４　　　　　　　　
　　　　　　０１５０．０１　　　　　　　　　　　　
　　０１５Ｐ　Ｄｓｏ　　：　　　　　　　　０．１３
ｍｇ／ｋｇ、　　ｉ　ｍＢＵ−３４２０Ｔの抗腫瘍活性 ＢＵ−３４２０Ｔおよびそのアセテート誘導体を、若干
のマウスおよびヒト腫瘍細胞系に対する試験管内細胞毒
性について、および腫瘍保持マウスにおける生体内抗腫
瘍活性について試験した。
マイトマイシンＣを試験管内および生体内実験の両方に
基準化合物として用いた。８１６−Ｆ１６（マウス黒色
腫）、Ｂ３８８　　（マウス白血病）、Ｐ　３８８／Ｖ
ＣＲ（ビンクリスチン耐性Ｐ３８８）およびモーザー（
ヒト結腸直腸癌）細胞を、ウシ胎児血清（ＦＣ３，１０
％）およびカナマイシン（６０ｍｃｇ／ｍｌを補足した
富化イーグル最少必須培地（ＭＥＭ）中で、並びにＨＣ
Ｔ−１１６（ヒト結腸癌）細胞をＦＣ３（１０％）、ペ
ニシリン（１００μ／ｍｅ＞　　およびストレプトマイ
シン（１００ｍｃｇ／ｍｆ）を補足したマコイ　（Ｍａ
ｃｃｏｙ）の５Ａ培地中で増殖させ、収集し、試験物質
をそれぞれ１．５　Ｘ　１０５．１．２Ｘ１０’、１．
２Ｘ１０’２、５　Ｘ　ｌ　０５および３．０Ｘ１０５
細胞／ｍｌの濃度の９６−または２４−ウェル組織培養
プレートのウェル中に接種した。それらを５％Ｃ０２お
よび９５％空気の増湿雰囲気中で３７℃で７２時間イン
キュベートした。Ｂ１６−ＦＩＯ、モーザーおよびＨＣ
Ｔ−１１６細胞に対する細胞毒性活性は０．００６％ニ
ュートラルレッド溶液で生存細胞を染色した後５４０ｎ
ｍにおける比色分析で測定した。一方、Ｂ３８８および
Ｐ３８８／ＶＣＲ細胞に対する細胞毒性活性は生存細胞
の数を数えることにより決定した。結果は表１０中に要
約される。ＢＵ−３４２０Ｔは試験したマウスおよびヒ
ト腫瘍細胞系の両方に対して強力な細胞毒性を示した。
ヒト腫瘍細胞系、モーザーおよびＨＣＴ−１１６細胞は
マウス腫瘍細胞系８１６−ＦＩＯよりもマイトマイシン
Ｃに対してわずかに一層耐性であると思われるけれども
、それらは逆にＢＵ−３４２０Ｔに対し６〜１２倍感受
性であった。さらに、ＢＵ−３４２０ＴはＶＣＲ感受性
および耐性の両Ｐ３８８細胞に対して同様の細胞毒性を
示した。ＢＵ−３４２０Ｔのアセテート誘導体の細胞毒
性は、殊にモーザー細胞に対して、鋭化合物より強力で
あった。
高分子（ＤＮＡ、ＲＮＡおよびタンパク質）合成に対す
るＢＵ−３４２０Ｔの阻害効果を試験管内で測定した。
培養したＬ１２１０細胞（５×１０５細胞／ｒｄ）をＢ
Ｕ−３４２０Ｔとともに３７℃で１５分間ブレインキュ
ベートした。同位体標識前駆物質、３Ｈ−チミジン、”
Ｃ−ウリジンまたは３Ｈ−ロイシンを培養混合物に加え
、さらに６０分間インキュベートした。冷却した５％ト
リクロロ酢酸で洗浄した後、腫瘍細胞の酸不溶性部分中
に取込まれた放射能を液体シンチレーションカウンター
中で測定した。表１１中に示されるように、ＢＵ−３４
２０ＴはＤＮＡ合成を、ＲＮ／ｌよびタンパク質合成よ
りそれぞれ約５００倍および１０００倍多く阻害した。
ＢＵ−３４２０Ｔおよびそのアセテート誘導体の生体内
抗腫瘍活性を腫瘍保持ＣＤＦ、またはＢＤＦ、マウスに
おいて測定した。めすＣＤＦ、マウスを１０％メラニン
性黒色黒Ｂ１６ブライ０．５−で腹腔内接種した。試験
化合物はマウスに次の処置スケジュールにより腹腔内に
投与した：１日１回第１．２および３日に（ＱＤｘ３）
、第１．５および９日に（Ｑ４ＤＸ３）、並びに第１〜
９日に（ＱＤＸ９）。表１２中に示されるように、ＢＵ
−３４２０Ｔおよびそのアセテート誘導体はともに広い
用量範囲における活性で良好な抗Ｐ３８８効力を与えた
が、それらのＴ／Ｃ値が低水準で維持され、最大Ｔ／Ｃ
値は１３５％であった。
それらは最小有効量に関してマイトマイシンＣより少く
ともｌＯ倍強力であった。８１６系において、両化合物
はＰ３８８系中とはＸ°類似の結果を与えた（表１３）
。
アセテ−）　　　　　　０．０００７　　　　　　　Ｎ
［ｌ”マイトマイシン　ＣＯ５ＮＯ” 京ＮＤ・未テスト ＮＯ” ＮＯ” ＮＯ” ｅｌｆ−３４２０Ｔ フィトマイシン　Ｃ ９，２ 〉１００ １．５ 〉１００ 表１２　　Ｐ３８８白血病に対する抗腫瘍活性（ｉｐ）
Ｂｔｌ−３４２０７ ［ＩＵ−３４２０７− アセテート マイトフィシン　Ｃ ビヒクル ＊１ ３．５ ３．０ ３．５ ３．０ ３．０ ３．５ ２．５ ２．５ ３．０ ２０．０ １４．０ ＱＤＸ　３．１ｐ １．０ ０．５ ０．２５ ０．１３ ０、０６３ ０．０３１ １．０ ０．１３ ０．０３１ ３．０ １．０ ０．３ ０．１ ３５゜ ３５°３ ３０＊５ ３０゜ ３０６″ １３５″３ １２５” ２５ｔｈ３ １３０” １３５＄３ ＋０．８ ＋０．８ ＋０３ ＋１．０ 一層８ ０．５ ＋０５ ＋１，５ ＋０．５ ＋１．０ ＋１．８ ＋２．４ ８Ｏ−３４２０７ ＢＵ−３４２０７− アセテート フィトマイシン　Ｃ ＋２　平均生存時間 ＋３　有意抗腫瘍効果（Ｔ／Ｃ＞　１２５％）１．０ ０．５ ０．２５ ０．１３ ０、０６３ ０．０３１ １．０ ０．５ ０．２５ ２、口 １．０ ２１．５ １８．５ １８．５ １６．５ １６．５ １６．５ ２１、Ｏ １８，５ ２１、Ｏ １５，５ １６，０ ３０，０ １８，０ １３７゜ １３７＊３ ４１” ６Ｉ３ ３７゜ ５６゜ １５２” ３３ｔｈ３ 一〇、５ 一〇５ ＋０，８ ＋０，８ ＋０．８ ＋１０ ＋０．５ ＋０５ ＋０３ ＋１．０ 一〇、３ ＋０５ ＋１０ マイトマイシン ビヒクル ＊　１ ０．２５　　　　　　１５．５　　　　１１１　　　　
　＋０．８１３、５　　　　　　　　　　　＋　１．０
ＢＵ−３４２０Ｔに対しＱＤＸ９．１ｐ１ＢＵ−３４２
０Ｔ−アセテートおよびマイトマイシンＣに対しＱ４　
ＤＸ３、ｉｐ。
＋３　有意抗腫瘍効果（Ｔ／Ｃ≧１２５％）上に示され
るように、ＢＵ−３４２０Ｔおよびそのトリア七チル誘
導体は強力な抗菌および抗真菌活性を有し、従って、そ
のようＩＳ微生物により起こされた疾患に対する哺乳動
物および他の動物の治療処置に有用である。さらに、該
化合物は抗微生物剤の他の普通の適用例えば医療および
歯科設備の消毒に有用であろう。
上に与えられた試験管内および生体内抗腫瘍データはＢ
Ｕ−３４２０Ｔおよびそのドリア七チル誘導体がまた哺
乳動物宿主中の悪性腫瘍の増殖の阻止に治療的に有用で
あることを示す。
本発明は従って、細菌または真菌感染により冒された動
物宿主に有効抗菌または抗真菌量のＢＵ３４２０Ｔまた
はＢＵ−３４２０Ｔトリアセテート、あるいはそれらの
薬学的組成物を投与することを含む前記宿主を治療的に
処置する方法を提（共する。
また、哺乳動物宿主に有効腫瘍阻害量のＢＵ−３４２０
ＴまたはＢＵ−３４２０Ｔトリアセテート、あるいはそ
れらの薬学的組成物を投与することを含む前記晴乳動物
中の悪性腫瘍の増殖を阻害する方法が提供される。
他の観点において、本発明は、有効抗菌または抗真菌量
のＢＵ−３４２ＱＴまたはＢ　Ｕ　−３４２０Ｔトリア
セテートを不活性の薬学的に許容される担体または希釈
剤と組合せて含む薬学的組成物を提供する。
さらに、本発明は、有効腫瘍阻害量のＢＵ−３４２０Ｔ
またはＢＵ−３４２０Ｔトリアセテートを不活性の薬学
的に許容される担体または希釈剤と組合せて含む薬学的
組成物を提供する。
薬学的組成物は他の活性抗微生物または抗腫瘍性物質を
含むことができ、所望投与経路に適する任意の製剤形態
に仕上げることができる。そのような組成物の例には錠
剤、カプセル剤、火剤、粉体または顆粒、経口投与用液
体組成物例えば溶液、懸濁液、シロップまたはエリキシ
ル、並びに非経口投与用調製物例えば無菌の溶液、懸濁
液または乳濁液が含まれる。それらはまた無菌の水、生
理食塩水または若干の他の適当な無菌注射用媒質中に使
用直前に溶解できる無菌固体組成物の形態に製造するこ
とができる。
抗微生物剤としての使用に対し、Ｂ　Ｕ　−３４２０Ｔ
またはＢＵ−３４２０Ｔ）りアセテート、あるいはそれ
らの薬学的組成物は、活性成分の濃度が処置される個々
の微生物に対する最小阻害濃度以上であるように投与さ
れる。抗腫瘍剤としての使用には、所与晴乳動物宿主に
対するＢＵ−３４２０ＴおよびＢＵ−３４２０Ｔトリア
セテートの最適用量および用法は当業者により容易に確
認されることができる。もちろん、使用される化合物の
実際の用量は配合された個々の組成物、適用の様式、並
びに処置される個々の位置、宿主および疾患によって変
動することが認められよう。薬物の作用を変更する多く
の因子が、年令、体重、性、食事、投与の時間、投与の
経路、排出の速度、患者の状態、薬物の組合せ、反応感
受性および疾患の程度を含めて考慮されよう。
以下の実施例は単に例示目的のために提供され、発明の
範囲を制限することは意図されない。
実施例Ｉ ＢＵ−３４２０Ｔの発酵 ミクロモノスポラ種、株ＮｎＭ９５６−１の十分増殖し
た寒天斜面を用いて、１％ラクトース、３％溶性デンプ
ン〔ニチデンカガク　（ＮｉｃｈｉｄｅｎＫａｇａｋｕ
）製〕、１％魚粉〔ホクヨウスイサン（Ｈｏｋｕｙｏ　
５ｕｉｓａｎ）製〕、０．６％ＣａＳ［ｌ−・２Ｈ２０
および０，５％Ｃａｔ：Ｌからなり、ｐＨが滅菌前に７
．０に調整されたシード培地を含む５００−三角フラス
コに接種した。フラスコを回転振とう機（２００ｒｐｍ
）上で３２℃で７日間振とうし、１．５％溶性デンプン
、０．５％グルコース、１％ビート糖みつ〔二ホンテン
サイセイトウ（Ｎｉｈｏｎ　Ｔｅｎ５ａｉ　５ｅｉｔｏ
）製〕、１％魚粉および０．５％ＣａＣ０ａからなるシ
ード培地（ｐＨ７，０）　　ｌ　２　Ｉｔを含む２０１
撹拌ジヤ一発酵槽中に接種した。発酵は２５　（Ｌ　ｒ
ｐｍの撹拌および１２ｊ２毎分の通気下に２８℃で９２
時間行なった。第２シード２１を、前記第２シード培地
と同組成を有する生産培地１２０Ｉ！を含む２００１タ
ンク発酵槽中へ継代した。発酵を２５　Ｏｒｐｍの撹拌
および１２０Ｉ！毎分の通気速度下に２８℃で７３時間
行なった。発酵ブロス中の抗生物質産物をｎ−ＢｕＯＨ
で抽出し、バシラス・サチス（ｐＨ８，０）を試験微生
物として用いる濾紙ディスク拡散法によりモニターした
。抗生物質生産は非常に低く、最大濃度は１βｇ／ｄ未
満であった。
実施例２ ＢＵ−３４２ＱＴの分離および精製 実施例１により得られた採取ブロス（２２０ｊ２”）を
６Ｎ−ＨＣｌでｐＨ２，０に調整し、ｎ−ブタノール（
８０ｊ２）を加え、反応混合物を２時間かくはんした。
混合物をシャープレス（Ｓｈａｒｐｌｅｓ）遠心分離機
〔コクサン（Ｋｏｋｕｓａｎ）　Ｎｏ、　４　Ａ　］に
より有機相および水層に分離した。有機抽出物（６８４
りを真空でときどき水を添加することにより水性濃縮物
（１β）に共沸的に濃縮した。析出した沈殿を傾斜法に
より捕集し、メタノール（２１）中に溶解し、水性濾液
と一緒にした。合せた溶液を、予め７０％水性メタノー
ルで処理したダイアイオン（口１ａｉｏｎ）　ＨＰ−２
０（三菱化成製、φ１０×６５ｃｍ）のカラムに装填し
た。８０％水性メタノールで洗浄した後、活性物質を８
０％水性アセトンで溶離した。溶出液を１２０ａｌｌ！
分画で捕集し、それを、バシラス・サチリスＰＣＩ２１
９を試験菌として用いる濾紙ディスク検定により試験し
た。
活性画分をプールし、真空で蒸発させると暗褐色油状残
留物（６２ｇ）が得られた。残留物をセファデックス（
Ｓｅｐｈａｄｅｘ）　ＬＨ−２０（φ４Ｘ４０ｃｍ）の
カラム上でメタノールを展開溶媒として用いてクロマト
グラフィーにかけた。溶出液を生物検定（Ｂ、サチリス
ＰＣＩ２１９）およびＴＬＣ（Ｓ１０２、キシレン−メ
チルエチルケトン−メタノール＝５　：　５　：　ｌ　
ｖ／ｖ、　Ｒｒｏ、４０）によりモニターし、適当な活
性画分を減圧で濃縮すると暗青色固体５６ｍｇが得られ
た。この固体をさらに、５ｉＯｚプレート〔キーゼルゲ
ル（Ｋ　ｉ　ｅｓａ　ｌ　ｇｅ　１）６０Ｆ２，４、メ
ルク（Ｍｅｒｃｋ）製〕および展開溶媒系としてキシレ
ン−メチルエチルケトン−メタノール（５：　５　：　
１、ｖ　／　ｖ　）を用いる調製用ＴＬＣにより精製し
た。約し０．４０における青色バンドをかき落し、ジオ
キサンで抽出した。抽出物を濃縮するとＢＵ−３４２０
Ｔの均一青色試料（５，７ｍｇ）が得られた。
実施例３ トリアセチルＢＵ−３４２０Ｔ ＢＵ−３４２０Ｔ　（１５ｍｇ）を無水酢酸（１，５ｍ
ｌ）およびピリジン（２ｒｎｌ）に溶解し、混合物を室
温で１８時間放置した。生じた溶液を酢酸エチルｌＯ−
と混合し、水（ｉｏ−）で洗浄した。酢酸エチル層の蒸
発後、残留物を調製用ＴＬＣ（Ｓｉｎ□プレート、キシ
レン−メチルエチルケトン−メタノール＝５：５：１、
ｖ／ｖ、Ｒｔ　Ｏ，３３）により精製した。適当な帯域
を酢酸エチルで抽出し、抽出物を減圧で濃縮した。残留
物を水性アセトニトリルから結晶化すると均一なりＵ−
３４２０Ｔトリアセテートの橙色針状晶が得られた。
実施例４ 好ましい発酵操作 Ａ、振とうフラスコ発酵 ミクロモノスポラ・ケルシナ（Ｍ９５６−１株、ＡＴＣ
Ｃ５３７１０）を維持し、試験管中に酵母−麦芽エキス
寒天の寒天斜面上に継代した。この培地は蒸留水中の麦
芽エキス（１％）、酵母エキス（０，４％）、デキスト
ロース（０，４％）、寒天（１，５％）および炭酸カル
シウム（０，１５％）からなる。各継代で寒天斜面を２
８℃で２週間インキュベートした。生産期のための接種
物を調製するために斜面培養の表面増殖を、蒸留水中の
ラクトース（１，０％）、デキストリン（３，０％）、
魚粉（１，０％）、炭酸カルシウム（０，５％）、硫酸
銅（０，６％）、ヨウ化ナトリウム（１ｍｇ／４２）か
らなる無菌培地１００ｒｄを含む５００ｒｒｔｉ！三角
フラスコに継代した。この栄養培養を２５０　ｒｐｍに
セットした回転振とう機上で２８℃で７日間インキュベ
ートした。この栄養培養液（８％沈降物、ｐＨ７，５）
５−を、蒸留水中のデンプン（１，５％）、グルコース
（０，５％）、ビート糖みつ（１，０％）、魚粉（１，
０％）、炭酸カルシウム（０，５％）、硫酸銅（０，Ｏ
Ｏ５％）およびヨウ化ナトリウム（５ｍｇ／ｍ）からな
る生産培地１００ｍＡ’を含む５００ｄ三角フラスコに
継代した。生産培地を２５Ｏｒρｍのかくはん速度にセ
ットした回転振とう機上で４〜６日間インキュベートし
た。抗生物質生産はＨＰＬＣ分析により、１２０〜１４
４時間で４．５〜５．０μｇ／ｍｌに達した。
Ｂ、タンク発酵 Ｍ９５６−１株（ＡＴＣＣ５３７１０）の凍結栄養培養
液５ｒｎ１．を用いて、ラクトース（１％）、デキスト
リン（３，０％）、魚粉（１，０％）、炭酸カルシウム
（０，５％）および硫酸カルシウム（０，６％）からな
る栄養培地（ＶＭ−１）１００−を含む５００ｍｌ三角
フラスコに接種した。栄養培地を２５　Ｏｒｐｍのかく
はん速度にセットした回転振とう機上で２８℃で５日間
インキュベートした。この栄養培養液（１０％沈降物、
ｐＨ７，１＞２５−を、蒸留水中のデンプン（１，５％
）、グルコース（０，５％）、ビート糖みつ（１％）、
魚粉（１％）および炭酸カリウム（０，５％）からなる
栄養培地（ＶＭ−２）５００ｒｎｌを含む２Ｉ！ガラス
瓶に継代した。この栄養培地を再び２５　Ｏｒｐｍのか
くはん速度にセットした回転振とう機上で２８℃で９６
時間インキュベートした。生じた培養液（１２％沈降物
、ｐＨ７，４）を、蒸留水中のデンプン（１，０％）、
ファルマメディア（Ｐｈａｒｍａｍｅｄｉａ）（０，５
％）、炭酸カルシウム（０，１％）、硫酸銅（０，００
５％）およびヨウ化ナトリウム（０，５ｍｇ／−）から
なる生産培地ｌＯβを含むニュー・フルンスビイック・
マイクロジエン（Ｎｅｗ　ＢｒｕｎｓｗｉｃｋＭｉｃｒ
ｏｇｅｎ）発酵槽中に無菌的にクロスした。生物体を次
の条件下に増殖させた。かくはん速度を２５　Ｏｒｐｍ
にセットし、温度を３０℃にセットし、通気は１０β／
分にセットしブこ。抗生物質生産は、ＨＰＬＣ分析によ
り、９６〜１１０時間後に２．８μｇ／ｍｊ２の最大に
達した。
他の例において、Ｍ９５６−１株（ＡＴＣＣ５３７１０
）の凍結栄養培養液５ｄを栄養培地ＶＭ−１１００−を
含む三角フラスコ中へ接種した。この栄養培地を２５　
Ｏｒｐｍのかくはん速度にセットした回転振とう機上で
２８℃で５日間インキュベートした。この栄養培養液（
１０％沈降物、ｐｉ−１７，１）７０ｍｌを、栄養培地
ＶＭ−２１４００ｍｌを含むガラス瓶に継代し、２５　
Ｏｒｐｍのかくはん速度にセットした回転振とう機上で
２８℃で９６時間インキュベートした。生じた栄養培地
を、蒸留水中のデンプン（１，５％）、グルコース（０
，５％）、ビート糖みつ（１，０％）、魚粉（１，０％
）、炭酸カルシウム（０，５％）およびヨウ化ナトリウ
ム（５ｍＣ’Ａ）からなる生産培地３０Ｉ！を含む５０
Ｉ！呼称容看のビオロフイッテ（Ｂｉｏｌｏｆ　１ｔｔ
ｅ）発酵槽中へ無菌的に継代した。消泡剤を用いて発泡
を制御した。生物体を次の発酵条件下に増殖させた：か
くはんを２５　Ｏｒｐｍの速度にセットし、温度を３０
℃にセットし、通気を３５１／分の速度にセットした。
抗生物質生産は、ＨＰＬＣ分析により、１２０〜１４４
時間で２．４μｇ／ｍｆのピークに達した。
実施例５ 好ましい分離および精製操作 非常に簡単にした方法が発酵ブロスからのＢｔＪ３４２
０Ｔの効率的精製のために開発された。
この方法は次の図式により示すことができる。
精製図式 ％式％ 方法および物質 溶媒はすべて試薬用であり、さらに精製することなく用
いた。酢酸エチル、ヘキサン、トルエン、メタノールお
よびクロロホルムはフィッシャー・サイエンティフィッ
ク社（Ｆｉｓｈｅｒ　５ｃｉｅｒ＋ｔｉｆｉｃＣｏｍｐ
ａｎｙ）　Ａ　ＣＳグレード溶媒であった。テトラヒド
ロフランはアメリカン・バーデイツク・アンド・ジャク
マン・ラボラトリーズ社（Ａ＋Ｔ＋ｅｒｉｃａｎＢｕｒ
ｄｉｃｋ　ａｎｄ　Ｊａｃｋｓｏｎ　Ｌａｂｏｒａｔｏ
ｒｉｅｓ、Ｉｎｃ、）により製造された保存剤を含まな
い高純度溶媒であった。
水はバーンステッド・ナノピュア　（Ｂｕｒｎｓｔｅａ
ｄ〜ａｎｏｐｕｒｅ）　　ＩＩ　Ｄ　３７００シリーズ
・カートリッジ脱・イオン系（ＡＳＴＭ、ＣＡＰ　　Ｎ
ＣＣｌ５タイプ■試薬用水を生ずる）を通したインハウ
ス脱イオン水を示す。酢酸アンモニウムはフィッシャー
・サイエンティフィック社（Ｆｉｓｃｈｅｒ　Ｓｃ’ｉ
ｅｎｔｉｆｉｃＣｏｍｐａｎｙ）からのＡＣ３ＨＰＬＣ
グレード試薬であった。ダイカライド　（Ｄｉｃａｌｉ
ｔｅ）はブレフコ社（Ｇｒｅｆｃｏ、　Ｉｎｃ、、　Ｔ
ｏｒｒａｎｃｅ、　（’ａｌｉｆｏｒｎｉａ）により製
造されたけいそう土であった。
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ＞ ＴＬＣはアナルテク　（Ａｎａ　１ｔｅｃｈ）プＬ／ｍ
ｌ−トシリカゲルＧＨＬＦプレート　（２，５ｃｍＸ　
１０ｃｍ、厚さ０．２５　＋ｎｍ層）で行なった。プレ
ートはワットマン社（Ｗｈａｔｍａｎ、　Ｉｎｃ、　）
から購入したガラスシリンダー［６，４ｃｍ（外径）Ｘ
１１．５ｃｍ高〕中で展開した。タンクは濾紙〔ワード
マン（Ｗｈａｔｍａｎ）　＃　４　）で内張すし、ｔａ
のメタノール、９部のクロロホルム１０ｍ１２を装てん
し、プレートの導入前に平衡させた。展開し、風乾した
プレートをスプレー試薬を用いず可視光で調べた。
分析用Ｈ，Ｐ　Ｌ　Ｃ 分析用ＨＰＬＣ系は次の成分から組立てた：ウォーター
ズ・アソシエーテス（Ｗａｔｅｒｓ　Ａｓ５ｏｃｉａｔ
ｅｓ）モデル６０００Ａソルベント・デリベリ−・シス
テムポンプ；ＨＰ８５Ｂコンピューター、ＨＰ９１２１
ディスク・ドライブ、？４７０Ａプロッターおよび２２
２５Ａシンク・ジェット・プリンターからなるヒユーレ
ット・パラカード（ＨｅｗｌｅｔｔＰａｃｋａｒｄ）１
０４０Ａ　　ＨＰＬＣデテクター系；つオータープ１ア
ソシエーテス（Ｗａｔｅｒｓ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｅｓ）
モデルＵ６にインジェクター、Ｑ−ＢＥＸ＃１００１５
０ＤＳ　（１０μ）カラム［：４．６ｍｍ（内径）Ｘ３
０ｃｍ〕。成分を３１６ステンレス鋼管［１，６ｍｍ（
外径）　−０，２３ｍｍ　（内径）〕で連結した。０．
１　Ｍ酢酸アンモニウム５５部、テトラヒドロフラン４
５部からなる溶離剤を全分析に対して２ｍｌ／分の流量
で送った。
粗抽出物への調製 実施例４の一般的摸作により製造されたｐＨ７，２の粗
発酵ブロス（３５β）をポリプロピレンタンク中で等容
量の酢酸エチル（３Ｍ）と混合し、空気駆動ミキサーを
用いて２時間かくはんした。
４すくいのダイカライド（約２ｋｇ）を懸濁液に混合し
た。生じた混合物を中心懸吊バスケット遠心分離機を用
いて濾過した。濾液に２不混和相を生じさせ、それを次
に分離した。有機酢酸エチル層を回転蒸発器中で減圧で
濃縮すると暗帯緑青色残留物Ａが８４．２　ｇ得られた
。
残留物Ａのダイカライドクロマトグラフィー残留物Ａ（
８４，２ｇ）、クロロホルム（２０〇−）、およびダイ
カライド　（１００ｇ）のスラリーを５００−の丸底フ
ラスコ中に調製した。十分混合した後、スラリーを回転
蒸発器中で真空で蒸発乾固した。生じた残留物をフラッ
シュクロマトグラフィーカラム（：４．１ｃｍ（内径）
Ｘ４６ｃｍ〕中へ乾燥充填した。次の溶離剤：へ牛サン
３１、トルエン１１およびメタノール１１、を用いて加
圧流（窒素、３　ｐｓｉ）で溶離を開始した。トルエン
溶離剤を回転蒸発器中で減圧で濃縮乾燥すると残留物Ｂ
が２１４．２ｍｇ得られた。
残留物ＢのセファデックスＬＨ−２０クロマトクラフィ
ー スペクトラム液体クロマトグラフィーカラム（：２．５
ｃｍ（内径）Ｘ７０ｃｍ、］に、予めクロロホルム／メ
タノール（１：１、ｖ／ｖ）５００ｍｆ中で２４時間膨
潤させたセファデックスＬＨ−２０ゲル〔ファルマシア
・ファイン・ケミカルズ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ　Ｆｉｎ
ｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｎ、Ｊ、）製〕８０ｇを充填
した。３床容量の溶離剤と一夜平衡させた後、クロロホ
ルム／メタノール（１：１、Ｖ／Ｖ）１０−中の残留物
Ｂをカラムの上部に適用し、１．５ｒｄ／分の流量の移
動相で溶離を開始した。初め２６０ｍ１の前留分後、８
７の１０−画分を捕集した。各両分からの一部（２〜３
μｌ）をＴＬＣにより分析した。両分２５〜４０をプー
ルし、減圧で濃縮すると残留物Ｃが７．３　ｍｇ得られ
た。
残留物Ｃの真空液体クロマトグラフィーガラス濾板を有
する半融ガラスブフナーフィルター漏斗〔コンテス・サ
イエンティフィック・グラスウェア（Ｋｏｎｔｅｓ　５
ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、　Ｇｌａｓｓｗａｒｅ）　Ｋ９５
４１００ブフナー漏斗；中位〔Ｍ〕孔径１０〜１５ミク
ロン、１５−容量〕をＴＬＣグレードシリカゲル〔シリ
カ・ゲル（Ｓｉｌｉｃａ　Ｇｅ１６０、Ｃａｔ　＃ｌ　
７３０、Ｅ、メルク（Ｅ、　Ｍｅｒｃｋ、　Ｄａｒｍｓ
ｔａｄｔ。
Ｇｅｒｍａｎｙ）ｉ！〕で４　ｃｍの高さに充填した。
吸着剤を重力下に穏やかにタップし、次いで減圧を適用
することにより沈降させると均一にすき間なく充填され
た硬いケークが生じた。真空を解除し、クロロホルム（
３０ｄ）を吸着剤の表面に適用した。
再び真空を適用し、カラムを吸引乾燥した。
残留物Ｃ（７，３ｍｇ）を゛小量のシリカゲルに予約吸
着させ、カラムの上部に均一に適用した。溶離は弱真空
下に次の溶離剤：クロロホルム（５００ｍｌ）、クロロ
ホルム中の２％メタノール（２００証）、クロロホルム
中の３％メタノール（２００ｒｎｌ）およびクロロホル
ム中の５％メタノール（２００ｄ）、で開始した。クロ
ロホルム中の２％メタノールおよびクロロホルム中の３
％メタノール画分がＴＬＣ分析によりし０．３５に赤紫
色スポットを専ら含むことが示された。これをプールし
、減圧で濃縮するとＢＵ−３４２ＣＩＴが１．３ｍｇ得
られた。
ＢＵ−３４２０Ｔの物理的および化学的性質分離したＢ
Ｕ−３４２０Ｔは次の物理的およびスペクトル特性を有
する： 記述：赤紫色無定形固体 分析用薄層クロマトグラフィ ＣＨＣｎ　：＋／Ｍｅｎ）Ｉ（９：　１）　　　　　　
　０．３５ＣＨＣＩ　３／Ｍｅ（１Ｂ（５：　ｌ）　　
　　　　　　　０．５４キシレン／メチルエチルケトン ／ＭｅＯＨ（５：　５　：　１）　　　　　　　　０．
５３紫外スペクトル：参照Ｎｏ、　８７２７１１５ヒユ
ーレツト・パラカード ８４５２Ａダイオ一ドアレイ分 光光度計 濃度：　１．２５　ｘ　１０−３ｇ　／　１００ｒｎｌ
溶媒：メタノール 中性　５９７ｎｍ ５６８ｒ＋ｍ ９５ｎｍ ８５ｎｍ ３８ｎｍ ｈ 分析用ＨＰＬＣ： 移　動　相　　　　　　　保持時間 ５５％０．１％Ｎ）１．ＯＡｃ／　　　　５．４分４５
％　ＴＨＦ
【図面の簡単な説明】
第１図はＢＵ−３４２０Ｔ　（ＫＢｒ中）の赤外吸収ス
ペクトルを示す。 第２図はＤＭＳＯ−ｄ、中のトリアセチルＢＵ−３４２
０Ｔのプロトン磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ）を
示す。

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物ＢＵ−３４２１Ｔ。
  2. （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物ＢＵ−３４２０Ｔトリアセテート。
  3. （３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するＢＵ−３４２０Ｔを製造する方法であって、ミ
    クロモノスポラ・ケルシナ新種のＢＵ−３４２０Ｔ株を
    、炭素および窒素の資化性源を含む水性栄養培地中で、
    液内好気性条件下に、実質量のＢＵ−３４２０Ｔが前記
    微生物により前記培地中に生産されるまで培養し、前記
    ＢＵ−３４２０Ｔを培地から回収することを含む方法。
  4. （４）ＢＵ−３４２０Ｔ生産株がミクロモノスポラ・ケ
    ルシナＡＴＣＣ５３７１０あるいはその変種または変異
    体である、請求項（３）記載の方法。
  5. （５）炭素および窒素の同化性源を含む培地中で液内好
    気性条件下に培養すると抗生物質ＢＵ−３４２０Ｔを回
    収可能量生産できる微生物ミクロモノスポラ・ケルシナ
    新種（ＡＴＣＣ５３７１０）の生物学的に純粋な培養株
    。
  6. （６）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ のＢＵ−３４２０Ｔを不活性有機溶媒中で、ＢＵ−３４
    ２０Ｔの位置１０、１２および１５にアセチル基を導入
    できるアセチル化剤と反応させることを含む、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＲはＣＨ＿３ＣＯ−である） を有するＢＵ−３４２０Ｔトリアセテートを製造する方
    法。
  7. （７）有効抗菌量のＢＵ−３４２０ＴまたはＢＵ−３４
    ２０Ｔトリアセテートを不活性の薬学的に許容される担
    体または希釈剤と組合せて含む薬学的組成物。
  8. （８）有効抗真菌量のＢＵ−３４２０ＴまたはＢＵ−３
    ４２０Ｔトリアセテートを不活性の薬学的に許容される
    担体または希釈剤と組合せて含む薬学的組成物。
  9. （９）有効腫瘍阻止量のＢＵ−３４２０ＴまたはＢＵ−
    ３４２０Ｔトリアセテートを不活性の薬学的に許容され
    る担体または希釈剤と組合せて含む薬学的組成物。
  10. （１０）細菌感染に冒された動物宿主に有効抗菌量のＢ
    Ｕ−３４２０ＴまたはＢＵ−３４２０Ｔトリアセテート
    を投与することを含む前記宿主を治療的に処置する方法
    。
  11. （１１）真菌感染に冒された動物宿主に有効抗真菌量の
    ＢＵ−３４２０ＴまたはＢＵ−３４２０Ｔトリアセテー
    トを投与することを含む前記宿主を治療的に処置する方
    法。
  12. （１２）宿主に腫瘍阻止量のＢＵ−３４２０ＴまたはＢ
    Ｕ−３４２０Ｔトリアセテートを投与することを含む悪
    性哺乳動物腫瘍の増殖を阻止する方法。
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