JPH07278055A - 抗菌性物質ｂｅ−４０６６５類 - Google Patents
抗菌性物質ｂｅ−４０６６５類Info
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- JPH07278055A JPH07278055A JP9364194A JP9364194A JPH07278055A JP H07278055 A JPH07278055 A JP H07278055A JP 9364194 A JP9364194 A JP 9364194A JP 9364194 A JP9364194 A JP 9364194A JP H07278055 A JPH07278055 A JP H07278055A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】式：
【化１】
［式中、Ｒ1は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｘ
及びＹは同一又は異なって水素原子又はハロゲン原子を
示す］で表される化合物又はその薬学的に許容しうる
塩。 【効果】本発明に係るＢＥ−４０６６５類はＭＲＳＡを
含む各種の病原性微生物に対して顕著な抗菌活性を示
す。従って、これらの病原性微生物を起炎菌とする疾病
に対しての治療剤として有用である。
及びＹは同一又は異なって水素原子又はハロゲン原子を
示す］で表される化合物又はその薬学的に許容しうる
塩。 【効果】本発明に係るＢＥ−４０６６５類はＭＲＳＡを
含む各種の病原性微生物に対して顕著な抗菌活性を示
す。従って、これらの病原性微生物を起炎菌とする疾病
に対しての治療剤として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬の分野で有用であ
り、より具体的には微生物の増殖を阻害して抗菌作用を
発揮する新規化合物群、その製造法及び用途並びに該化
合物を産生する微生物に関するものである。
り、より具体的には微生物の増殖を阻害して抗菌作用を
発揮する新規化合物群、その製造法及び用途並びに該化
合物を産生する微生物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏ
ｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）は化膿性疾患の起炎菌として
知られているが、特に重症患者をかかえる大病院ではメ
チシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ
ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ
ａｕｒｅｕｓ：以下ＭＲＳＡと略す）などの多剤耐性
菌の院内感染が多く、臨床上深刻な問題となっている
［小栗ら、臨床と微生物、１５巻、７〜１５頁（１９８
８年）参照］。かかる状況下、ＭＲＳＡに対して有効な
薬剤の開発が求められている。
ｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）は化膿性疾患の起炎菌として
知られているが、特に重症患者をかかえる大病院ではメ
チシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ
ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ
ａｕｒｅｕｓ：以下ＭＲＳＡと略す）などの多剤耐性
菌の院内感染が多く、臨床上深刻な問題となっている
［小栗ら、臨床と微生物、１５巻、７〜１５頁（１９８
８年）参照］。かかる状況下、ＭＲＳＡに対して有効な
薬剤の開発が求められている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明が解決しようと
する課題は、既存の抗菌剤が充分効果を発揮できない多
剤耐性のＭＲＳＡに対しても、優れた抗菌活性を有する
新規化合物を提供することである。
する課題は、既存の抗菌剤が充分効果を発揮できない多
剤耐性のＭＲＳＡに対しても、優れた抗菌活性を有する
新規化合物を提供することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】上記の課題を解決するた
めに、抗菌活性を有する微生物二次代謝産物を鋭意スク
リーニングした結果、下記一般式［Ｉ］で表される化合
物が優れた抗菌作用を示すことを見いだし本発明を完成
した。
めに、抗菌活性を有する微生物二次代謝産物を鋭意スク
リーニングした結果、下記一般式［Ｉ］で表される化合
物が優れた抗菌作用を示すことを見いだし本発明を完成
した。
【０００５】即ち、本発明は新規な一般式［Ｉ］
【０００６】
【化８】 ［式中、Ｒ は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｘ及
びＹは同一又は異なって水素原子又はハロゲン原子を示
す］で表される抗菌性物質ＢＥ−４０６６５類又はその
薬学的に許容しうる塩、その製造法及び用途、並びにＢ
Ｅ−４０６６５類を生産する能力を有するアクチノプラ
ネス（Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ）属に属する微生物に
関するものである。次に本明細書において使用する用語
について説明する。
びＹは同一又は異なって水素原子又はハロゲン原子を示
す］で表される抗菌性物質ＢＥ−４０６６５類又はその
薬学的に許容しうる塩、その製造法及び用途、並びにＢ
Ｅ−４０６６５類を生産する能力を有するアクチノプラ
ネス（Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ）属に属する微生物に
関するものである。次に本明細書において使用する用語
について説明する。
【０００７】「低級」なる語は、この語の付された基ま
たは化合物の炭素数が６個以下、好ましくは４個以下で
あることを意味する。
たは化合物の炭素数が６個以下、好ましくは４個以下で
あることを意味する。
【０００８】「低級アルキル基」とは炭素数が１〜６個
の直鎖状または分岐状のアルキル基を示し例えば、メチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチ
ル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、
ヘキシル基等が挙げられる。
の直鎖状または分岐状のアルキル基を示し例えば、メチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチ
ル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、
ヘキシル基等が挙げられる。
【０００９】「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原
子、臭素原子又はヨウ素原子を意味し、特に塩素原子又
は臭素原子が好ましい。
子、臭素原子又はヨウ素原子を意味し、特に塩素原子又
は臭素原子が好ましい。
【００１０】以下に本発明に係るＢＥ−４０６６５類の
物理化学的な性状を示す。
物理化学的な性状を示す。
【００１１】ここで、一般式［ＩＩ］においてＸ及びＹ
が共に塩素原子である化合物をＢＥ−４０６６５Ａと称
する。下記にＮＭＲ測定における略号の意味を示す。 ｓ ：シングレット ｄ ：ダブレット ｔ ：トリプレット ｑ ：カルテット ｍ ：マルチプレット ｂｒ：ブロード Ｊ ： カップリング定数 Ｈｚ： ヘルツＢＥ−４０６６５Ａの物理化学的性状 性状 ：黄色アモルファス状固体若しくは結晶 分子式 ：Ｃ44Ｈ44Ｏ14Ｃｌ2 質量分析：［高分解能ＦＡＢ−ＭＳ］ ［Ｍ］+として： 計算値 ８６６．２１０８ 実測値 ８６６．２０９８ 比旋光度：［α］20 D ＝− １８７ °（ｃ１．０，アセ
トン） 紫外吸収スペクトル：λｍａｘ（ＭｅＯＨ，ｎｍ）２３
６，２７５，４２５ 赤外吸収スペクトル：（ＫＢｒ，ｃｍ-1 ）３４２７，１
６８２，１６１６， １４０４，１３７３，１３１７，
１２１７，１０９３，８２２，７００，６１１1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6
，δｐｐｍ） ０．５４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），１．１６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ），１．
３８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．１３（２Ｈ，
ｍ），３．５０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５
９（６Ｈ，ｓ），４．７０ （２Ｈ，ｂｒ ｓ），５．
５１，（２Ｈ，ｓ），６．０６，（２Ｈ，ｓ），７．８
０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ），１０．４（２Ｈ，ｓ），１
６．７（２Ｈ，ｂｒ ｓ）13 Ｃ−ＮＭＲスペクトル（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
6 ，δｐｐｍ）８．２（ｑ），１８．１（ｑ），２
０．５（ｑ），３６．６（ｄ），４６．１（ｄ），４
９．８（ｄ），５６．７（ｑ），７７．９（ｓ），９
６．２（ｄ），１１２．８（ｓ），１１４．６（ｓ），
１１５．７（ｄ），１２１．０（ｓ），１２２．２
（ｓ），１３３．６（ｓ），１３６．２（ｓ），１３
７．０（ｄ），１５６．４（ｓ），１６４．５（ｓ），
１７１．２（ｓ），１７１．３（ｓ），２０８．１
（ｓ） 溶解性 ：メタノール、ジメチルスルホキシド等の有機
溶媒に溶け易く、水に溶けにくい。 酸性、中性、塩基性物質の区別：酸性 薄層クロマトグラフィー：［メルク社製キーゼルゲル６
０Ｆ254］ Ｒｆ値 ０．４９［展開溶媒：クロロホルム−メタノー
ル−水（１４：６：１）］ 呈色反応：硫酸反応 陽性 また本発明化合物は塩の形で存在することができ、その
ような塩としては例えばナトリウム塩、カリウム塩等の
アルカリ金属塩、例えばトリメチルアミン塩、トリエチ
ルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールア
ミン塩、ジエタノールエミン塩、トリエタノールアミン
塩、プロカイン塩等の脂肪族アミン塩、例えばＮ，Ｎ−
ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩、
例えばピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノ
リン塩等の複素環芳香族アミン塩、例えばテトラメチル
アンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジ
ルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアン
モニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチ
ルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニ
ウム塩等の第４級アンモニウム塩、アルギニン塩、リジ
ン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。ＢＥ−４０６６５類の抗菌活性 ＢＥ−４０６６５類の抗菌活性を各種の病原性微生物に
対して測定し、その最少発育阻止濃度を求めた。ＢＥ−
４０６６５Ａについての結果を第１表に示す。
が共に塩素原子である化合物をＢＥ−４０６６５Ａと称
する。下記にＮＭＲ測定における略号の意味を示す。 ｓ ：シングレット ｄ ：ダブレット ｔ ：トリプレット ｑ ：カルテット ｍ ：マルチプレット ｂｒ：ブロード Ｊ ： カップリング定数 Ｈｚ： ヘルツＢＥ−４０６６５Ａの物理化学的性状 性状 ：黄色アモルファス状固体若しくは結晶 分子式 ：Ｃ44Ｈ44Ｏ14Ｃｌ2 質量分析：［高分解能ＦＡＢ−ＭＳ］ ［Ｍ］+として： 計算値 ８６６．２１０８ 実測値 ８６６．２０９８ 比旋光度：［α］20 D ＝− １８７ °（ｃ１．０，アセ
トン） 紫外吸収スペクトル：λｍａｘ（ＭｅＯＨ，ｎｍ）２３
６，２７５，４２５ 赤外吸収スペクトル：（ＫＢｒ，ｃｍ-1 ）３４２７，１
６８２，１６１６， １４０４，１３７３，１３１７，
１２１７，１０９３，８２２，７００，６１１1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6
，δｐｐｍ） ０．５４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），１．１６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ），１．
３８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．１３（２Ｈ，
ｍ），３．５０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５
９（６Ｈ，ｓ），４．７０ （２Ｈ，ｂｒ ｓ），５．
５１，（２Ｈ，ｓ），６．０６，（２Ｈ，ｓ），７．８
０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ），１０．４（２Ｈ，ｓ），１
６．７（２Ｈ，ｂｒ ｓ）13 Ｃ−ＮＭＲスペクトル（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
6 ，δｐｐｍ）８．２（ｑ），１８．１（ｑ），２
０．５（ｑ），３６．６（ｄ），４６．１（ｄ），４
９．８（ｄ），５６．７（ｑ），７７．９（ｓ），９
６．２（ｄ），１１２．８（ｓ），１１４．６（ｓ），
１１５．７（ｄ），１２１．０（ｓ），１２２．２
（ｓ），１３３．６（ｓ），１３６．２（ｓ），１３
７．０（ｄ），１５６．４（ｓ），１６４．５（ｓ），
１７１．２（ｓ），１７１．３（ｓ），２０８．１
（ｓ） 溶解性 ：メタノール、ジメチルスルホキシド等の有機
溶媒に溶け易く、水に溶けにくい。 酸性、中性、塩基性物質の区別：酸性 薄層クロマトグラフィー：［メルク社製キーゼルゲル６
０Ｆ254］ Ｒｆ値 ０．４９［展開溶媒：クロロホルム−メタノー
ル−水（１４：６：１）］ 呈色反応：硫酸反応 陽性 また本発明化合物は塩の形で存在することができ、その
ような塩としては例えばナトリウム塩、カリウム塩等の
アルカリ金属塩、例えばトリメチルアミン塩、トリエチ
ルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールア
ミン塩、ジエタノールエミン塩、トリエタノールアミン
塩、プロカイン塩等の脂肪族アミン塩、例えばＮ，Ｎ−
ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩、
例えばピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノ
リン塩等の複素環芳香族アミン塩、例えばテトラメチル
アンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジ
ルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアン
モニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチ
ルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニ
ウム塩等の第４級アンモニウム塩、アルギニン塩、リジ
ン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。ＢＥ−４０６６５類の抗菌活性 ＢＥ−４０６６５類の抗菌活性を各種の病原性微生物に
対して測定し、その最少発育阻止濃度を求めた。ＢＥ−
４０６６５Ａについての結果を第１表に示す。
【００１２】
【表１】 第１表に示したごとくＢＥ−４０６６５類は、ＭＲＳＡ
を含む各種の病原性微生物に対して顕著な抗菌活性を示
す。従って、これらの病原性微生物を起炎菌とする疾病
に対しての治療剤として有用である。
を含む各種の病原性微生物に対して顕著な抗菌活性を示
す。従って、これらの病原性微生物を起炎菌とする疾病
に対しての治療剤として有用である。
【００１３】次にＢＥ−４０６６５類の製造法について
説明する。本発明の抗菌性物質ＢＥ−４０６６５類の製
造に使用する微生物又はその変異株は、抗菌性物質ＢＥ
−４０６６５類を生産するものならばいずれでも良い
が、例えば以下の菌学的性状を有する微生物が挙げられ
る。 １．形態 Ａ４０６６５株は気菌糸を着生せず、分岐する基生菌糸
に生ずる胞子のう柄の先端に胞子のうを１個ずつ形成す
る。胞子のうの表面は平滑で、その形状は亜球形〜不規
則型であり大きさは６〜１０×１０〜１２μｍ程度であ
る。胞子のうには多数の胞子が内蔵され、成熟した胞子
のうを水中に投じると胞子が放出され、その胞子は遊走
性を示す。 ２．各種寒天平板培地における培養性状（２８゜Ｃ、１
４日間培養）
説明する。本発明の抗菌性物質ＢＥ−４０６６５類の製
造に使用する微生物又はその変異株は、抗菌性物質ＢＥ
−４０６６５類を生産するものならばいずれでも良い
が、例えば以下の菌学的性状を有する微生物が挙げられ
る。 １．形態 Ａ４０６６５株は気菌糸を着生せず、分岐する基生菌糸
に生ずる胞子のう柄の先端に胞子のうを１個ずつ形成す
る。胞子のうの表面は平滑で、その形状は亜球形〜不規
則型であり大きさは６〜１０×１０〜１２μｍ程度であ
る。胞子のうには多数の胞子が内蔵され、成熟した胞子
のうを水中に投じると胞子が放出され、その胞子は遊走
性を示す。 ２．各種寒天平板培地における培養性状（２８゜Ｃ、１
４日間培養）
【００１４】
【表２】 ３．生育温度（イースト・麦芽寒天培地、１４日間培
養） １２゜Ｃ：生育せず ２８゜Ｃ：生
育非常に良好 １６゜Ｃ：生育良好 ３２゜Ｃ：生
育非常に良好 １９゜Ｃ：生育非常に良好 ３７゜Ｃ：生
育せず ２３゜Ｃ：生育非常に良好 ４．生理学的諸性質 （１）ゼラチンの液化 陽性 （グルコース・ペプトン・ゼラチン培地） （２）スターチの加水分解 陽性 （スターチ・無機塩寒天培地） （３）脱脂粉乳の凝固 陰性 （スキムミルク培地） （４）脱脂粉乳のペプトン化 陰性 （スキムミルク培地） （５）メラニン様色素の生成 陽性 （チロシン寒天培地） （６）硝酸塩の還元 陽性 （０．１％硝酸カリウム含有ブロス） （７）チロシンの分解 陰性 （チロシン添加栄養寒天培地） （８）カゼインの分解 陽性 （スキムミルク寒天培地） （９）食塩耐性 食塩含有量２％以下で生育 （イースト・麦芽寒天培地） ５．炭素源の利用能 プリドハム・ゴドリーブ寒天を基礎培地とし、下記各種
糖を添加して２８゜Ｃ１４日間培養した。
養） １２゜Ｃ：生育せず ２８゜Ｃ：生
育非常に良好 １６゜Ｃ：生育良好 ３２゜Ｃ：生
育非常に良好 １９゜Ｃ：生育非常に良好 ３７゜Ｃ：生
育せず ２３゜Ｃ：生育非常に良好 ４．生理学的諸性質 （１）ゼラチンの液化 陽性 （グルコース・ペプトン・ゼラチン培地） （２）スターチの加水分解 陽性 （スターチ・無機塩寒天培地） （３）脱脂粉乳の凝固 陰性 （スキムミルク培地） （４）脱脂粉乳のペプトン化 陰性 （スキムミルク培地） （５）メラニン様色素の生成 陽性 （チロシン寒天培地） （６）硝酸塩の還元 陽性 （０．１％硝酸カリウム含有ブロス） （７）チロシンの分解 陰性 （チロシン添加栄養寒天培地） （８）カゼインの分解 陽性 （スキムミルク寒天培地） （９）食塩耐性 食塩含有量２％以下で生育 （イースト・麦芽寒天培地） ５．炭素源の利用能 プリドハム・ゴドリーブ寒天を基礎培地とし、下記各種
糖を添加して２８゜Ｃ１４日間培養した。
【００１５】 Ｄ−グルコース ＋ ラフィノース ＋ Ｄ−キシロース ＋ Ｄ−マンニトール ＋ Ｌ−アラビノース ＋ イノシトール ＋ Ｌ−ラムノース ＋ サリシン ＋ Ｄ−フルクトース ＋ シュクロース ＋ Ｄ−ガラクトース ＋ ６．菌体成分 細胞壁からは、メソージアミノピメリン酸、３−ヒドロ
キシ−ジアミノピメリン酸およびグリシンが検出され、
細胞壁タイプはＩＩ型であると考えられる。また、分類
上特徴ある全菌体糖成分はアラビノースおよびキシロー
スであり、糖パターンはＤ−型であった。
キシ−ジアミノピメリン酸およびグリシンが検出され、
細胞壁タイプはＩＩ型であると考えられる。また、分類
上特徴ある全菌体糖成分はアラビノースおよびキシロー
スであり、糖パターンはＤ−型であった。
【００１６】以上の菌学的諸性質よりＡ ４０６６５株
は放線菌アクチノプラネス属に属すると考えられる。し
たがってＡ ４０６６５株をアクチノプラネス エスピ
ーＡ４０６６５（Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ ｓｐ．Ａ
４０６６５）と称することとした。
は放線菌アクチノプラネス属に属すると考えられる。し
たがってＡ ４０６６５株をアクチノプラネス エスピ
ーＡ４０６６５（Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ ｓｐ．Ａ
４０６６５）と称することとした。
【００１７】尚、本菌株は通商産業省工業技術院生命工
学工業技術研究所に寄託されており、その受託番号はＦ
ＥＲＭ Ｐ−１４０６９である。
学工業技術研究所に寄託されており、その受託番号はＦ
ＥＲＭ Ｐ−１４０６９である。
【００１８】本発明で使用する抗菌性物質ＢＥ−４０６
６５類を生産する微生物の変異株は、例えばＸ線もしく
は紫外線等の照射処理、例えばナイトロジェンマスター
ド、アザセリン、亜硝酸、２−アミノプリンもしくはＮ
−メチル−Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン（Ｎ
ＴＧ）等の変異誘起剤による処理、ファージ接触、形質
転換、形質導入又は接合等の通常用いられる菌種変換処
理方法によりＢＥ−４０６６５生産菌を変異させた微生
物である。
６５類を生産する微生物の変異株は、例えばＸ線もしく
は紫外線等の照射処理、例えばナイトロジェンマスター
ド、アザセリン、亜硝酸、２−アミノプリンもしくはＮ
−メチル−Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン（Ｎ
ＴＧ）等の変異誘起剤による処理、ファージ接触、形質
転換、形質導入又は接合等の通常用いられる菌種変換処
理方法によりＢＥ−４０６６５生産菌を変異させた微生
物である。
【００１９】本発明のＢＥ−４０６６５類を製造するに
あたり、ＢＥ−４０６６５類の生産菌株を栄養源含有培
地に接種して好気的に発育させることにより、ＢＥ−４
０６６５類を含む培養物が得られる。
あたり、ＢＥ−４０６６５類の生産菌株を栄養源含有培
地に接種して好気的に発育させることにより、ＢＥ−４
０６６５類を含む培養物が得られる。
【００２０】栄養源としては、放線菌の栄養源として公
知のものが使用できる。
知のものが使用できる。
【００２１】例えば、炭素源としては、市販されている
ブドウ糖、麦芽糖、デンプン、庶糖、糖密又はデキスト
リン等を単独又は混合物として用いることができる。
ブドウ糖、麦芽糖、デンプン、庶糖、糖密又はデキスト
リン等を単独又は混合物として用いることができる。
【００２２】窒素源としては、市販されている大豆粉、
コーンステイープリカー、肉エキス、酵母エキス、乾燥
酵母、綿実粉、ペプトン、小麦胚芽、魚粉、ミートミー
ル、脱脂米ヌカ、脱脂肉骨粉、無機アンモニウム塩又は
硝酸ナトリウム等を単独又は混合物として用いることが
できる。
コーンステイープリカー、肉エキス、酵母エキス、乾燥
酵母、綿実粉、ペプトン、小麦胚芽、魚粉、ミートミー
ル、脱脂米ヌカ、脱脂肉骨粉、無機アンモニウム塩又は
硝酸ナトリウム等を単独又は混合物として用いることが
できる。
【００２３】無機塩としては、市販されている炭酸カル
シウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシ
ウム、臭化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム又は各種リン
酸塩等を用いることができる。
シウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシ
ウム、臭化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム又は各種リン
酸塩等を用いることができる。
【００２４】その他必要に応じて、鉄、マンガン、亜
鉛、コバルト、モリブデン等の重金属塩を微量添加する
ことができる。
鉛、コバルト、モリブデン等の重金属塩を微量添加する
ことができる。
【００２５】また、発泡の激しい場合には消泡剤とし
て、例えば大豆油又は亜麻仁油等の植物油、オクタデカ
ノール等の高級アルコール類、各種シリコン化合物等を
適宜添加してもよい。
て、例えば大豆油又は亜麻仁油等の植物油、オクタデカ
ノール等の高級アルコール類、各種シリコン化合物等を
適宜添加してもよい。
【００２６】これら以外でも、該生産菌が利用し、ＢＥ
−４０６６５類の生産に役立つもの、例えば３−（Ｎ−
モルホリノ）プロパンスルホン酸又はホウ酸ナトリウム
等であればいずれも使用することができる。
−４０６６５類の生産に役立つもの、例えば３−（Ｎ−
モルホリノ）プロパンスルホン酸又はホウ酸ナトリウム
等であればいずれも使用することができる。
【００２７】培養方法としては、一般の微生物代謝産物
の生産方法と同様に行なえばよく、固体培養でも液体培
養でもよい。液体培養の場合は、静置培養、攪拌培養、
振とう培養又は通気培養等のいずれを実施してもよい
が、特に振盪培養又は深部通気攪拌培養が望ましい。
の生産方法と同様に行なえばよく、固体培養でも液体培
養でもよい。液体培養の場合は、静置培養、攪拌培養、
振とう培養又は通気培養等のいずれを実施してもよい
が、特に振盪培養又は深部通気攪拌培養が望ましい。
【００２８】培養温度は１６〜３２℃が適当であるが、
好ましくは１９〜３２℃である。好ましい培地のｐＨは
４〜８の範囲で、培養時間は４８時間〜３６０時間、好
ましくは７２時間〜２４０時間である。
好ましくは１９〜３２℃である。好ましい培地のｐＨは
４〜８の範囲で、培養時間は４８時間〜３６０時間、好
ましくは７２時間〜２４０時間である。
【００２９】培養物から目的とするＢＥ−４０６６５類
を採取するには、微生物の生産する代謝物から採取する
のに通常使用される分離手段が適宜利用される。
を採取するには、微生物の生産する代謝物から採取する
のに通常使用される分離手段が適宜利用される。
【００３０】ＢＥ−４０６６５類は培養濾液中及び菌体
中に存在するので、培養濾液または菌体より通常の分離
手段、例えば溶媒抽出法、イオン交換樹脂法又は吸着も
しくは分配クロマトグラフィー法及びゲル濾過法等を単
独又は組み合わせて行なうことにより精製できる。また
高速液体クロマトグラフィーや薄層クロマトグラフィー
等も抽出精製に適宜利用可能である。
中に存在するので、培養濾液または菌体より通常の分離
手段、例えば溶媒抽出法、イオン交換樹脂法又は吸着も
しくは分配クロマトグラフィー法及びゲル濾過法等を単
独又は組み合わせて行なうことにより精製できる。また
高速液体クロマトグラフィーや薄層クロマトグラフィー
等も抽出精製に適宜利用可能である。
【００３１】好ましい分離精製の例としては次の方法が
挙げられる。まず培養液を濾過し、濾液を得る。得られ
た濾液を酢酸エチルなどの有機溶媒を用いて抽出する。
得られた粗抽出物について、メタノール抽出および濃縮
操作等を行なうことにより、ＢＥ−４０６６５類を黄色
粉末として得ることができる。
挙げられる。まず培養液を濾過し、濾液を得る。得られ
た濾液を酢酸エチルなどの有機溶媒を用いて抽出する。
得られた粗抽出物について、メタノール抽出および濃縮
操作等を行なうことにより、ＢＥ−４０６６５類を黄色
粉末として得ることができる。
【００３２】一般式［ＩＩ］で表される化合物は、有機
化学の分野で公知のアルキルエステル化法により一般式
［ＩＩＩ］の化合物に容易に変換することができる。
化学の分野で公知のアルキルエステル化法により一般式
［ＩＩＩ］の化合物に容易に変換することができる。
【００３３】例えばＢＥ−４０６６５ＡをＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド等の不活性溶媒中で、２〜３当量の炭
酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩の存在下に、２〜５
当量のハロゲン化低級アルキル等のアルキル化剤と反応
させ一般式［ＩＩＩ］の化合物に導くことができる。
チルホルムアミド等の不活性溶媒中で、２〜３当量の炭
酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩の存在下に、２〜５
当量のハロゲン化低級アルキル等のアルキル化剤と反応
させ一般式［ＩＩＩ］の化合物に導くことができる。
【００３４】本発明の化合物ＢＥ−４０６６５類は、病
原性微生物の増殖を阻害し抗菌効果を発揮するが、本発
明化合物を抗菌剤として使用する際の投与形態としては
各種の形態を選択でき、例えば錠剤、カプセル剤、散
剤、顆粒剤もしくは液剤などの経口剤、又は例えば溶液
もしくは懸濁液などの殺菌した液状の非経口剤が挙げら
れる。
原性微生物の増殖を阻害し抗菌効果を発揮するが、本発
明化合物を抗菌剤として使用する際の投与形態としては
各種の形態を選択でき、例えば錠剤、カプセル剤、散
剤、顆粒剤もしくは液剤などの経口剤、又は例えば溶液
もしくは懸濁液などの殺菌した液状の非経口剤が挙げら
れる。
【００３５】固体の製剤は、そのまま錠剤、カプセル
剤、顆粒剤又は粉末の形態として製造することもできる
が、適当な添加物を使用して製造することもできる。そ
のような添加物としては、例えば乳糖もしくはブドウ糖
等の糖類、例えばトウモロコシ、小麦もしくは米等のデ
ンプン類、例えばステアリン酸等の脂肪酸類、例えばメ
タケイ酸アルミン酸マグネシウムもしくは無水リン酸カ
ルシウム等の無機塩類、例えばポリビニルピロリドンも
しくはポリアルキレングリコール等の合成高分子類、例
えばステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸マグ
ネシウム等の脂肪酸塩類、例えばステアリルアルコール
もしくはベンジルアルコール等のアルコール類、例えば
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチ
ルセルロースもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース等の合成セルロース誘導体類、又は水、ゼラチン、
タルク、植物油、アラビアゴムなど通常用いられる添加
物が挙げられる。
剤、顆粒剤又は粉末の形態として製造することもできる
が、適当な添加物を使用して製造することもできる。そ
のような添加物としては、例えば乳糖もしくはブドウ糖
等の糖類、例えばトウモロコシ、小麦もしくは米等のデ
ンプン類、例えばステアリン酸等の脂肪酸類、例えばメ
タケイ酸アルミン酸マグネシウムもしくは無水リン酸カ
ルシウム等の無機塩類、例えばポリビニルピロリドンも
しくはポリアルキレングリコール等の合成高分子類、例
えばステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸マグ
ネシウム等の脂肪酸塩類、例えばステアリルアルコール
もしくはベンジルアルコール等のアルコール類、例えば
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチ
ルセルロースもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース等の合成セルロース誘導体類、又は水、ゼラチン、
タルク、植物油、アラビアゴムなど通常用いられる添加
物が挙げられる。
【００３６】これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び粉
末等の固形製剤は一般的には０．１〜１００重量％、好
ましくは５〜１００重量％の有効成分を含む。
末等の固形製剤は一般的には０．１〜１００重量％、好
ましくは５〜１００重量％の有効成分を含む。
【００３７】液状製剤は、水、アルコール類又は例えば
大豆油、ピーナッツ油もしくはゴマ油等の植物由来の油
等液状製剤において通常用いられる適当な添加剤を使用
し、懸濁液、シロップもしくは注射剤等の形態として製
造される。
大豆油、ピーナッツ油もしくはゴマ油等の植物由来の油
等液状製剤において通常用いられる適当な添加剤を使用
し、懸濁液、シロップもしくは注射剤等の形態として製
造される。
【００３８】特に、非経口的に筋肉内注射、静脈内注射
又は皮下注射で投与する場合の適当な溶剤としては、例
えば注射用蒸留水、塩酸リドカイン水溶液（筋肉注射
用）、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール、静脈
内注射用液体（例えばクエン酸及びクエン酸ナトリウム
などの水溶液）もしくは電解質溶液（点滴静注及び静脈
内注射用）等、又はこれらの混合溶液が挙げられる。
又は皮下注射で投与する場合の適当な溶剤としては、例
えば注射用蒸留水、塩酸リドカイン水溶液（筋肉注射
用）、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール、静脈
内注射用液体（例えばクエン酸及びクエン酸ナトリウム
などの水溶液）もしくは電解質溶液（点滴静注及び静脈
内注射用）等、又はこれらの混合溶液が挙げられる。
【００３９】これらの注射剤はあらかじめ溶解したもの
の他に、粉末のままあるいは適当な添加剤を加えたもの
を用時溶解する形態もとり得る。
の他に、粉末のままあるいは適当な添加剤を加えたもの
を用時溶解する形態もとり得る。
【００４０】これらの注射液は通常、０．１〜１０重量
％、好ましくは１〜５重量％の有効成分を含む。
％、好ましくは１〜５重量％の有効成分を含む。
【００４１】また経口投与の懸濁剤又はシロップ剤など
の液剤は、０．５〜１０重量％の有効成分を含む。
の液剤は、０．５〜１０重量％の有効成分を含む。
【００４２】本発明の化合物の好ましい投与量は、使用
される化合物の種類、配合された組成物の種類、適用頻
度及び患者の病状によって変化することに注意すべきで
ある。例えば、１日当りの成人の投与量は、経口投与の
場合、１０〜５００ｍｇであり、非経口投与好ましくは
静脈内注射の場合、１日当り、１０〜１００ｍｇであ
る。なお、投与回数は投与方法及び症状によって異なる
が、１回ないし５回である。
される化合物の種類、配合された組成物の種類、適用頻
度及び患者の病状によって変化することに注意すべきで
ある。例えば、１日当りの成人の投与量は、経口投与の
場合、１０〜５００ｍｇであり、非経口投与好ましくは
静脈内注射の場合、１日当り、１０〜１００ｍｇであ
る。なお、投与回数は投与方法及び症状によって異なる
が、１回ないし５回である。
【００４３】以下に、実施例を挙げて本発明を具体的に
説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるもの
ではない。 実施例１ ＢＥ−４０６６５Ａの製造法 斜面軟寒天培地に接種した放線菌Ａ４０６６５株をグル
コース０．２％、デキストリン２％、ミートミール０．
５％、脱脂米ヌカ０．５％、脱脂肉骨粉０．２％、乾燥
酵母０．１％、硫酸マグネシウム０．０５％、臭化ナト
リウム０．０５％、塩化ナトリウム０．５％、リン酸水
素二カリウム０．１％、硫酸第一鉄０．０００２％、塩
化第二銅０．００００４％、塩化マンガン０．００００
４％、塩化コバルト０．００００４％、硫酸亜鉛０．０
０００８％、ホウ酸ナトリウム０．００００８％及びモ
リブデン酸アンモニウム０．０００２４％からなる培地
（ｐＨ７．２）１００ｍｌを含む５００ｍｌ容の三角フ
ラスコ２本に接種し、２８℃で７２時間、回転振盪機
（毎分１８０回転）上で培養した。
説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるもの
ではない。 実施例１ ＢＥ−４０６６５Ａの製造法 斜面軟寒天培地に接種した放線菌Ａ４０６６５株をグル
コース０．２％、デキストリン２％、ミートミール０．
５％、脱脂米ヌカ０．５％、脱脂肉骨粉０．２％、乾燥
酵母０．１％、硫酸マグネシウム０．０５％、臭化ナト
リウム０．０５％、塩化ナトリウム０．５％、リン酸水
素二カリウム０．１％、硫酸第一鉄０．０００２％、塩
化第二銅０．００００４％、塩化マンガン０．００００
４％、塩化コバルト０．００００４％、硫酸亜鉛０．０
０００８％、ホウ酸ナトリウム０．００００８％及びモ
リブデン酸アンモニウム０．０００２４％からなる培地
（ｐＨ７．２）１００ｍｌを含む５００ｍｌ容の三角フ
ラスコ２本に接種し、２８℃で７２時間、回転振盪機
（毎分１８０回転）上で培養した。
【００４４】この培養液を３ｍｌずつ上記の培地を１０
０ｍｌ含む５００ｍｌ容の三角フラスコ５０本に接種し
２８℃で２４０時間、回転振盪機（毎分１８０回転）上
で培養した。
０ｍｌ含む５００ｍｌ容の三角フラスコ５０本に接種し
２８℃で２４０時間、回転振盪機（毎分１８０回転）上
で培養した。
【００４５】このようにして得られた培養液（５Ｌ）か
ら濾過により菌体を分離し、この濾液のｐＨを１Ｎ塩酸
でｐＨ３に調整してから酢酸エチル５Ｌを加えて抽出し
た。酢酸エチル層を減圧下に濃縮乾固し、メタノール１
００ｍｌを加え活性物質を抽出後、減圧濃縮し得られた
沈殿を濾取して乾燥し、ＢＥ−４０６６５Ａを黄色粉末
として６６７ｍｇ得た。
ら濾過により菌体を分離し、この濾液のｐＨを１Ｎ塩酸
でｐＨ３に調整してから酢酸エチル５Ｌを加えて抽出し
た。酢酸エチル層を減圧下に濃縮乾固し、メタノール１
００ｍｌを加え活性物質を抽出後、減圧濃縮し得られた
沈殿を濾取して乾燥し、ＢＥ−４０６６５Ａを黄色粉末
として６６７ｍｇ得た。
【００４６】以下に本発明の化合物の製剤例を示すが、
本発明の化合物の製剤は本製剤例に限定されるものでは
ない。 製剤例１ 本物質（ＢＥ−４０６６５Ａ） １０部 重質酸化マグネシウム １５部 乳糖 ７５部 を均一に混合して、３５０μｍ以下の粉末状又は細粒状
の散剤とする。この散剤をカプセル容器に入れカプセル
剤とした。 製剤例２ 本物質（ＢＥ−４０６６５Ａ） ４５部 澱粉 １５部 乳糖 １６部 結晶性セルロース ２１部 ポリビニルアルコール ３部 蒸留水 ３０部 を均一に混合した後、破砕造粒して乾燥し、次いで篩別
して直径１４１０〜１７７μｍの大きさの顆粒剤とし
た。 製剤例３ 製剤例２と同様の方法で顆粒剤を作製した後、この顆粒
剤９６部に対してステアリン酸カルシウム３部を加えて
圧縮成形し直径１０ｍｍの錠剤を作製した。 製剤例４ 製剤例２の方法で得られた顆粒剤９０部に対して結晶性
セルロース１０部及びステアリン酸カルシウム３部を加
えて圧縮成形し、直径８ｍｍの錠剤とした後、これにシ
ロップゼラチン、沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加
えて糖衣錠を作製した。 製剤例５ 本物質（ＢＥ−４０６６５Ａ） ０．６部 非イオン系界面活性剤 ２．４部 生理的食塩水 ９７部 を加温混合してからアンプルに入れ、滅菌を行なって注
射剤を作製した。
本発明の化合物の製剤は本製剤例に限定されるものでは
ない。 製剤例１ 本物質（ＢＥ−４０６６５Ａ） １０部 重質酸化マグネシウム １５部 乳糖 ７５部 を均一に混合して、３５０μｍ以下の粉末状又は細粒状
の散剤とする。この散剤をカプセル容器に入れカプセル
剤とした。 製剤例２ 本物質（ＢＥ−４０６６５Ａ） ４５部 澱粉 １５部 乳糖 １６部 結晶性セルロース ２１部 ポリビニルアルコール ３部 蒸留水 ３０部 を均一に混合した後、破砕造粒して乾燥し、次いで篩別
して直径１４１０〜１７７μｍの大きさの顆粒剤とし
た。 製剤例３ 製剤例２と同様の方法で顆粒剤を作製した後、この顆粒
剤９６部に対してステアリン酸カルシウム３部を加えて
圧縮成形し直径１０ｍｍの錠剤を作製した。 製剤例４ 製剤例２の方法で得られた顆粒剤９０部に対して結晶性
セルロース１０部及びステアリン酸カルシウム３部を加
えて圧縮成形し、直径８ｍｍの錠剤とした後、これにシ
ロップゼラチン、沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加
えて糖衣錠を作製した。 製剤例５ 本物質（ＢＥ−４０６６５Ａ） ０．６部 非イオン系界面活性剤 ２．４部 生理的食塩水 ９７部 を加温混合してからアンプルに入れ、滅菌を行なって注
射剤を作製した。
【００４７】
【発明の効果】本発明に係るＢＥ−４０６６５類はＭＲ
ＳＡを含む各種の病原性微生物に対して顕著な抗菌活性
を示す。従って、これらの病原性微生物を起炎菌とする
疾病に対しての治療剤として有用である。
ＳＡを含む各種の病原性微生物に対して顕著な抗菌活性
を示す。従って、これらの病原性微生物を起炎菌とする
疾病に対しての治療剤として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｎ 1/20 Ａ 8828−4Ｂ Ｃ１２Ｐ 7/44 8114−4Ｂ //(Ｃ１２Ｐ 7/44 Ｃ１２Ｒ 1:045） (72)発明者 小尻 勝久 茨城県つくば市大久保３番地 萬有製薬株 式会社つくば研究所内 (72)発明者 須田 寛之 茨城県つくば市大久保３番地 萬有製薬株 式会社つくば研究所内
Claims (7)
- 【請求項１】一般式［Ｉ］ 【化１】 ［式中、Ｒ1は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｘ
及びＹは同一又は異なって水素原子又はハロゲン原子を
示す］で表される化合物又はその薬学的に許容しうる
塩。 - 【請求項２】アクチノプラネス（Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎ
ｅｓ）属に属し、一般式［ＩＩ］ 【化２】 ［式中、Ｘ及びＹは同一又は異なって水素原子又はハロ
ゲン原子を示す］の化合物を産生する能力を有する微生
物又はその変異株を培養し、その培養液及び菌体から一
般式［ＩＩ］で表される化合物を採取することを特徴と
する一般式［ＩＩ］ 【化３】 ［式中、Ｘ及びＹは同一又は異なって水素原子又はハロ
ゲン原子を示す］で表される化合物又はその薬学的に許
容しうる塩の製造法。 - 【請求項３】アクチノプラネス（Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎ
ｅｓ）属に属し、一般式［ＩＩ］ 【化４】 ［式中、Ｘ及びＹは同一又は異なって水素原子又はハロ
ゲン原子を示す］の化合物を産生する能力を有する微生
物又はその変異株を培養し、その培養液及び菌体から一
般式［ＩＩ］で表される化合物を採取し、一般式［Ｉ
Ｉ］の化合物を低級アルキルエステル化することを特徴
とする一般式［ＩＩＩ］ 【化５】 ［式中、Ｒ2は低級アルキル基を示し、Ｘ及びＹは同一
又は異なって水素原子又はハロゲン原子を示す］の化合
物又はその薬学的に許容しうる塩の製法。 - 【請求項４】微生物又はその変異株が、アクチノプラネ
スエスピー（Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ ｓｐ．）であ
る請求項２記載の製法。 - 【請求項５】一般式［Ｉ］ 【化６】 ［式中、Ｒ1は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｘ
及びＹは同一又は異なって水素原子又はハロゲン原子を
示す］で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩
を有効成分とする抗菌剤。 - 【請求項６】一般式［ＩＩ］ 【化７】 ［式中、Ｘ及びＹは同一又は異なって水素原子又はハロ
ゲン原子を示す］の化合物を産生する能力を有するアク
チノプラネス（Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ）属に属する
微生物又はその変異株。 - 【請求項７】微生物が、アクチノプラネス エスピーＡ
４０６６５（Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ ｓｐ．Ａ４０
６６５）である請求項６記載の微生物又はその変異株。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9364194A JPH07278055A (ja) | 1994-04-07 | 1994-04-07 | 抗菌性物質ｂｅ−４０６６５類 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9364194A JPH07278055A (ja) | 1994-04-07 | 1994-04-07 | 抗菌性物質ｂｅ−４０６６５類 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07278055A true JPH07278055A (ja) | 1995-10-24 |
Family
ID=14087994
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9364194A Pending JPH07278055A (ja) | 1994-04-07 | 1994-04-07 | 抗菌性物質ｂｅ−４０６６５類 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07278055A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011036182A (ja) * | 2009-08-11 | 2011-02-24 | Microbial Chem Res Found | 新規化合物ウォークマイシン、その製造方法、及びその用途 |
-
1994
- 1994-04-07 JP JP9364194A patent/JPH07278055A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011036182A (ja) * | 2009-08-11 | 2011-02-24 | Microbial Chem Res Found | 新規化合物ウォークマイシン、その製造方法、及びその用途 |
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