BR112020014960A2 - Composição e método para redução de trombocitopenia - Google Patents

Composição e método para redução de trombocitopenia Download PDF

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George Kenneth Lloyd
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Abstract

são divulgados aqui métodos de redução ou prevenção de trombocitopenia, de uma maneira clinicamente relevante, causada por quimioterapia ou terapia de radiação pela administração de plinabulina a um sujeito.

Description

“COMPOSIÇÃO E MÉTODO PARA REDUÇÃO DE TROMBOCITOPENIA” RELATÓRIO DESCRITIVO
ANTECEDENTES Campo
[001] A presente invenção se refere ao campo da química e da medicina. Mais especificamente, se refere ao método de redução ou melhoria da trombocitopenia com o uso de Plinabulina.
Descrição da Técnica Relacionada
[002] As plaquetas, também conhecidas como trombócitos, são fragmentos de células anucleares existentes no sangue de mamíferos e medeiam a formação e a hemostasia do coágulo sanguíneo. Além disso, as plaquetas liberam fatores de crescimento que desempenham um papel significativo no reparo e regeneração dos tecidos conjuntivos e facilitam a cicatrização de feridas. As plaquetas têm uma vida útil média de cerca de 5 a 10 dias, e seu nível fisiológico no sangue em humanos é normalmente de
150.000 a 450.000/uL. Quando os níveis de plaquetas circulantes de um paciente estão esgotados abaixo da faixa fisiológica, essa condição é conhecida como trombocitopenia.
[003] A trombocitopenia está normalmente associada à formação defeituosa de tampões hemostáticos e sangramento, em que o risco de sangramento é inversamente proporcional à contagem de plaquetas. Para pacientes com câncer, a trombocitopenia grave muitas vezes requer modificação do regime de quimioterapia, comprometendo assim o sucesso final do plano de tratamento antineoplásico. Portanto, é necessário o desenvolvimento de medicamento eficaz no tratamento da trombocitopenia.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[004] Algumas modalidades se referem a um método de redução de trombocitopenia, compreendendo a administração de plinabulina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma a um sujeito em necessidade da mesma.
[005] Algumas modalidades se referem a um método para aumentar a produção de plaquetas em um sujeito, compreendendo a administração de plinabulina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma a um sujeito em necessidade da mesma.
[006] Algumas modalidades se referem a um método para estimular a produção de plaquetas em um sujeito, compreendendo a administração de plinabulina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma a um sujeito em necessidade da mesma.
[007] Algumas modalidades se referem a um método para manter a contagem de plaquetas em um nível normal em um sujeito que recebe uma quimioterapia ou radioterapia, compreendendo a administração de plinabulina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma a um sujeito em necessidade da mesma.
[008] Algumas modalidades se referem a um método de redução da incidência de trombocitopenia em um sujeito, compreendendo a administração de plinabulina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ao sujeito em necessidade da mesma.
[009] Algumas modalidades se referem ao método de aumento da contagem de plaquetas em um paciente que recebe um tratamento quimioterapêutico, compreendendo a administração de plinabulina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ao sujeito em necessidade da mesma.
[0010] Algumas modalidades se referem a um método para prevenir a trombocitopenia em um sujeito que recebe um tratamento quimioterapêutico, compreendendo a administração de plinabulina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ao sujeito em necessidade da mesma.
[0011] Algumas modalidades se referem a um método para aumentar a contagem de plaquetas em um sujeito administrado com gencitabina, compreendendo a administração de plinabulina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma a um sujeito em necessidade da mesma.
[0012] Algumas modalidades se referem a um método de tratamento de trombocitopenia induzido por gencitabina em um sujeito, compreendendo: identificar um paciente com câncer de mama, câncer de ovário, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pâncreas ou câncer de bexiga; e administrar plinabulina a uma dose na faixa de cerca de 1 mg/m2 a cerca de 50 mg/m2.
[0013] Algumas modalidades se referem a um método para estimular a sobrevivência plaquetária, compreendendo a administração de plinabulina a uma dose na faixa de cerca de 1 mg/m2 a cerca de 50 mg/m2.
[0014] Algumas modalidades se referem a uma composição farmacêutica compreendendo cerca de 1 mg a cerca de 100 mg de plinabulina.
[0015] Algumas modalidades se referem a um recipiente estéril compreendendo uma gencitabina e cerca de 1 mg a cerca de 100 mg de plinabulina, em que a gencitabina e a plinabulina são fornecidas em dois recipientes estéreis separados.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0016] A FIG. 1 mostra o efeito da plinabulina e de pegfilgrastim nos efeitos hematológicos induzidos pela gencitabina.
[0017] A FIG. 2 mostra a alteração da contagem de plaquetas do dia 1 ao dia 15 para o grupo administrado com 6 mg de pegfilgrastim e o grupo administrado com 20 mg/m2 de plinabulina.
[0018] A FIG. 3 mostra a porcentagem de pacientes mais de 30% de diminuição de plaquetas em relação à linha de base nos ciclos 1 a 4.
[0019] A FIG. 4 mostra a porcentagem de pacientes em cada grau de trombocitopenia nos grupos tratados com plinabulina a 5, 10 ou 20 mg/m2 e no grupo tratado com pegfilgrastim.
[0020] A FIG. 5 mostra a porcentagem de pacientes em cada grau de trombocitopenia nos grupos tratados com plinabulina 20 mg/m2 e no grupo tratado com pegfilgrastim.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA MODALIDADE PREFERIDA
[0021] Algumas modalidades se referem a um método de redução da incidência de trombocitopenia, compreendendo a administração de plinabulina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma a um sujeito em necessidade da mesma.
[0022] Em algumas modalidades, a trombocitopenia é induzida pela administração de um ou mais agentes quimioterapêuticos ou pela administração de radioterapia.
[0023] Em algumas modalidades, a trombocitopenia é induzida pela administração de um ou mais agentes quimioterapêuticos.
[0024] Em algumas modalidades, a trombocitopenia é induzida pela administração de gencitabina ou uma composição quimioterapêutica compreendendo gencitabina.
[0025] Algumas modalidades se referem a um método para aumentar a contagem de plaquetas em um paciente que recebe um tratamento quimioterapêutico, compreendendo a administração de plinabulina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ao sujeito em necessidade da mesma.
[0026] Algumas modalidades se referem a um método para prevenir a trombocitopenia em um sujeito que recebe um tratamento quimioterapêutico, compreendendo a administração de plinabulina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ao sujeito em necessidade da mesma.
[0027] Algumas modalidades se referem a um método para aumentar a contagem de plaquetas em um sujeito administrado com gencitabina, compreendendo a administração de plinabulina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma a um sujeito em necessidade da mesma.
[0028] Algumas modalidades se referem a um método de tratamento de trombocitopenia induzida por gencitabina em um sujeito, compreendendo: identificar um paciente com um câncer de mama, câncer de ovário, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pâncreas ou câncer de bexiga; e administrar plinabulina a uma dose na faixa de cerca de 1 mg/m2 a cerca de 50 mg/m2.
[0029] A trombocitopenia pode ser categorizada de acordo com os critérios comuns de terminologia do National Cancer Institute (NCI-CTC). A contagem normal de plaquetas para o paciente varia de 150x103 a 400x103/mL. Em algumas modalidades, a trombocitodenia é diagnosticada quando a contagem de plaquetas é <150x103/mL. Em algumas modalidades, a trombocitopenia foi classificada em 4 graus: grau 1: 75.000 a 149.000/mL, grau 2: 50.000 a 74.000/mL, grau 3: 25.000 a 49.000/mL; e grau 4: < 25.000/mL
[0030] Em algumas modalidades, a trombocitopenia foi classificada como leve (contagem de plaquetas Z100 e <150x109/L), moderada (contagem de plaquetas ≥ 50 e <100x109/L) e grave (contagem de plaquetas
<50x109/L).
[0031] Em algumas modalidades, o paciente tem um câncer de mama avançado ou metastático, câncer de mama em estágio inicial, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de próstata metastático refratário. Em algumas modalidades, o paciente tem câncer de cabeça e pescoço, câncer de pulmão, câncer de estômago, câncer de cólon, câncer de pâncreas, câncer de próstata, câncer de mama, câncer de rim, câncer de bexiga, câncer de ovário, câncer de colo de útero, melanoma, glioblastoma, leucemia mieloide, mieloma, linfoma ou leucemia. Em algumas modalidades, o paciente tem carcinoma de células renais, melanoma maligno, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), câncer de ovário, linfoma de Hodgkin ou carcinoma de células escamosas. Em algumas modalidades, o paciente tem câncer de mama, câncer de cólon, câncer retal, câncer de pulmão, câncer de próstata, melanoma, leucemia, câncer de ovário, câncer gástrico, carcinoma de células renais, câncer de fígado, câncer de pâncreas, linfomas e mieloma. Em algumas modalidades, o paciente tem um tumor sólido ou câncer hematológico. Em algumas modalidades, o paciente tem Leucemia Linfocítica Aguda (ALL), Leucemia Mieloide Aguda (AML), Câncer Adrenal, Câncer de Pele de Células Basais e Escamosas, Câncer de Ducto Biliar, Câncer de Bexiga, Câncer de Osso, Câncer de Medula Espinhal, Câncer de Mama, Câncer Cervical, Leucemia Linfocítica Crônica (CLL), Leucemia Mieloide Crônica (CML), Leucemia Mielomonocítica Crônica (CMML), Câncer Colorretal, Câncer Endometrial, Câncer de Esôfago, Câncer de Olhos (Melanoma e Linfoma Ocular), Câncer de Vesícula Biliar, Câncer de Vesícula Biliar, Tumores Carcinoides Gastrointestinais, Tumor estromal Gastrointestinais (GIST), Doença Trofoblástica Gestacional, Linfoma de Hodgkin, Sarcoma de Kaposi, Câncer de Rim, Câncer de Laringe e Hipofaringe, Leucemia, Câncer de Fígado, Câncer de Pulmão, Tumor Carcinoide de Pulmão, Linfoma, Mesotelioma Maligno, Câncer de Pele
Melanoma, Câncer de Pele de Células de Merkel, Mieloma Múltiplo, Síndromes Mielodisplásicas, Câncer de Cavidade Nasal e Seios Paranasais, Câncer de Nasofaringe, Neuroblastoma, Linfoma Não-Hodgkin, Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas, Câncer de Cavidade Oral e Orofaringe, Osteossarcoma, Câncer de Ovário, Câncer De Pâncreas, Câncer de Próstata, Retinoblastoma, Rabdomiossarcoma, Câncer de Glândula Salivar, Câncer de Pele, Câncer de Pulmão de Pequenas Células, Câncer de Intestino Delgado, Sarcoma de Tecidos Moles, Câncer de Estômago, Câncer de Testículo, Câncer de timo, Câncer de Tireoide, Sarcoma Uterino, Câncer Vaginal, Câncer Vulvar, Macroglobulinemia de Waldenstrom ou Tumor de Wilms.
[0032] Algumas modalidades se referem ao tratamento de uma trombocitopenia induzida por quimioterapia (por exemplo, docetaxel, gencitabina) em um sujeito que avançou para câncer de mama metastático, compreendendo identificar um paciente com câncer de mama avançado ou metastático com risco de desenvolver trombocitopenia (por exemplo, trombocitopenia grave ou grau 3 ou 4 trombocitopenia); e administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz de plinabulina.
[0033] Algumas modalidades se referem a um método de tratamento de trombocitopenia (docetaxel, gencitabina, TAC ou TC) em um sujeito com câncer de pulmão de células não pequenas, compreendendo: identificar um paciente com câncer de pulmão de células não pequenas com risco de desenvolver trombocitopenia (por exemplo, trombocitopenia grave ou trombocitopenia grau 3 ou 4); e administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz de plinabulina.
[0034] Algumas modalidades se referem a um método de tratamento de trombocitopenia induzida por quimioterapia (por exemplo, docetaxel, gencitabina, TAC ou TC) em um sujeito com câncer de próstata metastático refratário a hormônio, compreendendo: identificar um paciente com câncer de próstata metastático refratário a hormônio com risco de desenvolver trombocitopenia ( por exemplo, trombocitopenia grave ou trombocitopenia de grau 3 ou 4); e administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz de plinabulina.
[0035] Em algumas modalidades, a trombocitopenia é uma trombocitopenia de grau 3 ou 4. Em algumas modalidades, a trombocitopenia é uma trombocitopenia induzida por fármacos. Em algumas modalidades, a trombocitopenia é uma trombocitopenia induzida por quimioterapia ou radioterapia. Em algumas modalidades, a trombocitopenia é uma trombocitopenia induzida por taxano. Em algumas modalidades, a trombocitopenia não é induzida por taxano ou uma composição quimioterapêutica compreendendo taxano. Em algumas modalidades, a trombocitopenia não é induzida pelo docetaxel.
[0036] Algumas modalidades se referem a um método para estimular a sobrevivência plaquetária, compreendendo a administração de plinabulina a uma dose na faixa de cerca de 1 mg/m2 a cerca de 50 mg/m2. Em algumas modalidades, a plinabulina é administrada a uma dose de cerca de 20 mg/m2.
[0037] Em algumas modalidades, o sujeito tem uma trombocitopenia de grau 1. Em algumas modalidades, o sujeito tem uma trombocitopenia de grau 2. Em algumas modalidades, o sujeito tem uma trombocitopenia de grau 3. Em algumas modalidades, o sujeito tem uma trombocitopenia de grau 4.
[0038] Em algumas modalidades, o sujeito tem uma contagem de plaquetas menor que 150.000/mm3. Em algumas modalidades, o sujeito tem uma contagem de plaquetas menor que 75.000/mm3. Em algumas modalidades, o sujeito tem uma contagem de plaquetas menor que
50.000/mm3. Em algumas modalidades, o sujeito tem uma contagem de plaquetas menor que 25.000/mm3. Em algumas modalidades, o sujeito tem uma contagem de plaquetas menor que 150.000/mm3 e maior que
75.000/mm3. Em algumas modalidades, o sujeito tem uma contagem de plaquetas menor que 75.000/mm3 e maior que 50.000/mm3. Em algumas modalidades, o sujeito tem uma contagem de plaquetas menor que
50.000/mm3 e maior que 25.000/mm3. Em algumas modalidades, o sujeito tem uma contagem de plaquetas menor que 25.000/mm3.
[0039] Em algumas modalidades, a administração de plinabulina ajuda a manter a contagem de plaquetas do paciente acima de cerca de
150.000/mm3. Em algumas modalidades, a administração de plinabulina ajuda a manter a contagem de plaquetas do paciente acima de 75.000/mm3. Em algumas modalidades, a administração de plinabulina ajuda a manter a contagem de plaquetas do paciente acima de 50.000/mm3. Em algumas modalidades, a administração de plinabulina ajuda a manter a contagem de plaquetas do paciente acima de 25.000/mm3. Em algumas modalidades, a administração de plinabulina ajuda a manter a contagem de plaquetas do paciente acima de 75.000/mm3. Em algumas modalidades, a administração de plinabulina ajuda a manter a contagem de plaquetas do paciente na faixa de cerca de 150.000/mm3 a cerca de 450.000/mm3. Em algumas modalidades, a administração de plinabulina ajuda a manter a contagem de plaquetas do paciente na faixa de cerca de 100.000/mm3 a cerca de
500.000/mm3. Em algumas modalidades, a administração de plinabulina ajuda a manter a contagem de plaquetas do paciente na faixa de cerca de
100.000/mm3 a cerca de 400.000/mm3. Em algumas modalidades, a administração de plinabulina ajuda a manter a contagem de plaquetas do paciente na faixa de cerca de 70.000/mm3 a cerca de 450.000/mm3. Em algumas modalidades, a administração de plinabulina ajuda a manter a contagem de plaquetas do paciente na faixa de cerca de 70.000/mm3 a cerca de 400.000/mm3.
[0040] Em algumas modalidades, o método inclui administrar gencitabina. Em algumas modalidades, o método inclui administrar uma ou mais composições quimioterapêuticas adicionais ao sujeito. Em algumas modalidades, o método inclui administrar uma segunda composição quimioterapêutica. Em algumas modalidades, o método inclui administrar uma terceira composição quimioterapêutica. Em algumas modalidades, o método inclui administrar uma quarta composição quimioterapêutica. Em algumas modalidades, o método inclui administrar uma quinta composição quimioterapêutica. Em algumas modalidades, o método inclui administrar uma sexta composição quimioterapêutica. Em algumas modalidades, o método inclui administrar uma sétima composição quimioterapêutica. Em algumas modalidades, o método inclui administrar uma oitava composição quimioterapêutica. Em algumas modalidades, a primeira composição quimioterapêutica e cada uma das composições quimioterapêuticas adicionais são diferentes. Em algumas modalidades, a primeira composição quimioterapêutica e pelo menos uma das composições quimioterapêuticas adicionais são as mesmas. Em algumas modalidades, a primeira composição quimioterapêutica é a mesma que a segunda, terceira, quarta, quinta, quinta, sexta, sétima ou oitava composição quimioterapêutica. Em algumas modalidades, a primeira composição quimioterapêutica é diferente da segunda, terceira, quarta, quinta, quinta, sexta, sétima ou oitava composição quimioterapêutica.
[0041] Em algumas modalidades, o método descrito na presente invenção pode incluir a administração de uma ou mais composições quimioterapêuticas. Em algumas modalidades, a uma ou mais composição quimioterapêutica pode ser administrada após a administração de plinabulina. Em algumas modalidades, a uma ou mais composição quimioterapêutica pode ser administrada antes da administração de plinabulina. Em algumas modalidades, a uma ou mais composição quimioterapêutica pode ser administrada simultaneamente com plinabulina.
[0042] Em algumas modalidades, a uma ou mais composições quimioterapêuticas adicionais (por exemplo, a segunda, terceira, quarta, quinta, sexta, sétima ou oitava composição quimioterapêutica) podem incluir, independentemente, um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste em metotrexato, vinblastina, doxorrubicina, cisplatina, MVAC, docetaxel, trastuzumabe, ciclofosfamida, paclitaxel, AC de dose densa seguido de T (ou seja, doxorrubicina, ciclofosfamida, paclitaxel), TAC (docetaxel, doxorrubicina, ciclofosfamida), , bleomicina,etoposida, vincristina, procarbazina, prednisona, BEACOPP fluoruracil (bleomicina, etoposida, doxorubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, prednisona), gencitabina, ifosfamida, carboplatina, ICE (ifosfamida, carboplatina, etoposida), rituximabe, RICE (rituximabe, ifosfamida, carboplatina, etoposida), CHOP-14 (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, prednisona), mesna, novantrona, MINE (mesna, ifosfamida, novantrona, etoposida), dexametasona, citarabina DHAP (dexametasona, cisplatina, citarabina), metilprednisolona, ESHAP (etoposida, metilprednisolona, cisplatina, citarabina), HiperCVAD e rituximabe (ciclofosfamida, vincristina, doxorubicina, dexametasona, rituximabe), dacarbazina, vinblastina, combinação à base de dacarbazina (dacarbazina, cisplatina, vinblastina), combinação à base de dacarbazine com IL-2 e interferon alfa (dacarbazina, cisplatina, vinblastina, IL-2, interferon alfa), topotecan, MAID (mesna, doxorubicina, ifosfamina, dacarbazina), VeIP (vinblastina, ifosfamida, cisplatina), VIP (etoposida, ifosfamida, cisplatina), TIP (paclitaxel, ifosfamida, cisplatina), gencitabina, CMF clássica (ciclofosfamida, metotrexato, fluoruracila), AC (doxorubicina, ciclofosfamida), FEC (fluoruracila, epirubicina, ciclofosphamide), TC (docetaxel, cyclophosfamida), cisplatina/topotecan, paclitaxel/cisplatina, irincotecan, FOLFOX (fluoruracil, leucovorina, oxaliplatina),
irincotecan/cisplatina, epirubicina/cisplatina/5-fluoruracil, epirubicina/ cisplatina/capecitabina, DT-PACE (dexametasona/talidomida/cisplatina /doxorubicina/ciclofosfamida/etoposida), ET-PACE e bortezomib, EPOCH (etoposida, prednisona, vincristina, ciclofosfamida, doxorubicina), GDP (gencitabina, dexametasona, cisplatina), GDP e rituximabe, FMR (fludarabine, mitoxantrona, rituximabe, CHOP e rituximabe (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, prednisona, rituximabe), cisplatina/paclitaxel, cisplatina/vinorelbina, cisplatina/docetaxel, ciaplatina/etoposida, carboplatina/paclitaxel, carboplatina/docetaxel, FOLFIRINOX, cabazitaxel, etoposida/carboplatina, etoposida/cisplatina. Em algumas modalidades, a uma ou mais composições quimioterapêuticas adicionais (por exemplo, a segunda, terceira, quarta, quinta, sexta, sétima ou oitava composição quimioterapêutica) podem incluir independentemente um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste em metotrexato, vinblastina, doxorrubicina cisplatina, docetaxel, trastuzumabe, ciclofosfamida, paclitaxel, fluoruracil, bleomicina, etoposida, vincristina, procarbazina, prednisona, ifosfamida, carboplatina, mesna, novantrona, citarabina metilprednisolona, rituximab dacirabina, vinblastina, topotecan, gencitabina, irincotecan, epirubicina, 5-fluoruracil, capecitabina, bortezomibe e cabazitaxel.
[0043] Algumas modalidades se referem a um método para estimular a sobrevivência plaquetária, compreendendo a administração de plinabulina a uma dose na faixa de cerca de 1 mg/m2 a cerca de 50 mg/m2. Em algumas modalidades, a plinabulina é administrada em uma dose na faixa de cerca de 1 a 50 mg/m2 da área de superfície corporal. Em algumas modalidades, a plinabulina é administrada em uma dose na faixa de cerca de 1-2, 1-3, 1- 4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-11, 1-12, 1-13, 1-13.75, 1-14, 1-15, 1-16, 1-17, 1-18, 1-19, 1-20, 1-22,5, 1-25, 1-27,5, 1-30, 1,5-2, 1,5-3, 1,5-4, 1,5- 5, 1,5-6, 1,5-7, 1,5-8, 1,5-9, 1,5-10, 1,5-11, 1,5-12, 1,5-13, 1,5-13,75, 1,5-
14, 1,5-15, 1,5-16, 1,5-17, 1,5-18, 1,5-19, 1,5-20, 1,5-22,5, 1,5-25, 1,5- 27,5, 1,5-30, 2,5-2, 2,5-3, 2,5-4, 2,5-5, 2,5-6, 2,5-7, 2,5-8, 2,5-9, 2,5-10, 2,5-11, 2,5-12, 2,5-13, 2,5-13,75, 2,5-14, 2,5-15, 2,5-16, 2,5-17, 2,5-18, 2,5-19, 2,5-20, 2,5-22,5, 2,5-25, 2,5-27,5, 2,5-30, 2,5-7,5, 3-4, 3-5, 3-6, 3- 7, 3-8, 3-9, 3-10, 3-11, 3-12, 3-13, 3-13,75, 3-14, 3-15, 3-16, 3-17, 3-18, 3-19, 3-20, 3-22,5, 3-25, 3-27,5, 3-30, 3,5- 6,5, 3,5-13,75, 3,5-15, 2,5-17,5, 4-5, 4-6, 4-7, 4-8, 4-9, 4-10, 4-11, 4-12, 4-13, 4-13,75, 4-14, 4-15, 4-16, 4- 17, 4-18, 4-19, 4-20, 4-22,5, 4-25, 4-27,5, 4-30, 5-6, 5-7, 5-8, 5-9, 5-10, 5- 11, 5-12, 5-13, 5-13,75, 5-14, 5-15, 5-16, 5-17, 5-18, 5-19, 5-20, 5-22,5, 5-25, 5-27,5, 5-30, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-12, 6-13, 6-13,75, 6-14, 6- 15, 6-16, 6-17, 6-18, 6-19, 6-20, 6-22,5, 6-25, 6-27,5, 6-30, 7-8, 7-9, 7-10, 7-11, 7-12, 7-13, 7-13,75, 7-14, 7-15, 7-16, 7-17, 7-18, 7-19, 7-20, 7-22,5, 7-25, 7-27,5, 7-30, 7,5-12,5, 7,5-13,5, 7,5-15, 8-9, 8-10, 8-11, 8-12, 8-13, 8-13,75, 8-14, 8-15, 8-16, 8-17, 8-18, 8-19, 8-20, 8-22.5, 8-25, 8-27.5, 8- 30, 9-10, 9-11, 9-12, 9-13, 9-13,75, 9-14, 9-15, 9-16, 9-17, 9-18, 9-19, 9- 20, 9-22,5, 9-25, 9-27,5, 9-30, 10-11, 10-12, 10-13, 10-13,75, 10-14, 10- 15, 10-16, 10-17, 10-18, 10-19, 10-20, 10-22,5, 10-25, 10-27,5, 10-30, 11,5-15,5, 12,5-14,5, 7,5-22,5, 8,5-32,5, 9,5-15,5, 15,5-24,5, 5-35, 17,5- 22,5, 22,5-32,5, 25-35, 25,5-24,5, 27,5-32,5, 2-20, 2,5-22,5, ou 9,5-21,5 mg/m2, da área de superfície corporal.
Em algumas modalidades, a plinabulina é administrada em uma dose de cerca de 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 15,5, 16, 16,5, 17, 17,5, 18, 18,5, 19, 19,5, 20, 20,5, 21, 21,5, 22, 22,5, 23, 23,5, 24, 24,5, 25, 25,5, 26, 26,5, 27, 27,5, 28, 28,5, 29, 29,5, 30, 30,5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 mg/m2 da área da superfície corporal.
Em algumas modalidades, a plinabulina é administrada em uma dose menor que cerca de 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14.5, 15, 15,5, 16, 16,5, 17, 17,5, 18, 18,5, 19, 19,5, 20, 20,5, 21, 21,5, 22, 22,5,
23, 23,5, 24, 24,5, 25, 25,5, 26, 26,5, 27, 27,5, 28, 28,5, 29, 29,5, 30, 30,5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 mg/m2 da área da superfície corporal. Em algumas modalidades, a plinabulina é administrada em uma dose maior que cerca de 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 15,5, 16, 16,5, 17, 17,5, 18, 18.5, 19, 19,5, 20, 20,5, 21, 21,5, 22, 22,5, 23, 23,5, 24, 24,5, 25, 25,5, 26, 26,5, 27, 27,5, 28, 28,5, 29, 29,5, 30, 30,5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50 mg/m2 da área da superfície corporal.
[0044] Em algumas modalidades, a dose de plinabulina é de cerca de 5 mg - 300 mg, 5 mg -200 mg, 7,5 mg - 200 mg, 10 mg - 100 mg, 15 mg - 100 mg, 20 mg - 100 mg, 30 mg - 100 mg, 40 mg - 100 mg, 10 mg - 80 mg, 15 mg - 80 mg, 20 mg - 80 mg, 30 mg - 80 mg, 40 mg - 80 mg, 10 mg - 60 mg, 15 mg - 60 mg, 20 mg - 60 mg, 30 mg - 60 mg, ou de cerca de 40 mg - 60 mg. Em algumas modalidades, a plinabulina administrada é de cerca de 20 mg - 60 mg, 27 mg - 60 mg, 20 mg - 45 mg, ou 27 mg - 45 mg. Em algumas modalidades, a plinabulina administrada é de cerca de 5 mg-7,5 mg, 5 mg-9 mg, 5 mg-10 mg, 5 mg-12mg, 5mg-14mg, 5mg-15 mg, 5 mg-16 mg, 5 mg-18 mg, 5 mg-20 mg, 5 mg-22 mg, 5 mg-24 mg, 5 mg-26 mg, 5 mg- 28mg, 5mg-30mg, 5mg-32mg, 5mg-34mg, 5mg-36mg, 5mg-38mg, 5mg- 40mg, 5mg-42mg, 5mg-44mg, 5mg-46mg, 5mg-48mg, 5mg-50mg, 5mg- 52mg, 5mg-54mg, 5mg-56mg, 5mg-58mg, 5mg-60mg, 7 mg-7,7 mg, 7 mg- 9 mg, 7 mg-10 mg, 7 mg-12mg, 7mg-14mg, 7mg-15 mg, 7 mg-16 mg, 7 mg- 18 mg, 7 mg-20 mg, 7 mg-22 mg, 7 mg-24 mg, 7 mg-26 mg, 7 mg-28mg, 7mg-30mg, 7mg-32mg, 7mg-34mg, 7mg-36mg, 7mg-38mg, 7mg-40mg, 7mg-42mg, 7mg-44mg, 7mg-46mg, 7mg-48mg, 7mg-50mg, 7mg-52mg, 7mg-54mg, 7mg-56mg, 7mg-58mg, 7mg-60mg, 9 mg-10 mg, 9 mg-12mg, 9mg-14mg, 9mg-15 mg, 9 mg-16 mg, 9 mg-18 mg, 9 mg-20 mg, 9 mg-22 mg, 9 mg-24 mg, 9 mg-26 mg, 9 mg-28mg, 9mg-30mg, 9mg-32mg, 9mg-
34mg, 9mg-36mg, 9mg-38mg, 9mg-40mg, 9mg-42mg, 9mg-44mg, 9mg- 46mg, 9mg-48mg, 9mg-50mg, 9mg-52mg, 9mg-54mg, 9mg-56mg, 9mg- 58mg, 9mg-60mg, 10 mg-12mg, 10mg-14mg, 10mg-15 mg, 10 mg-16 mg, 10 mg-18 mg, 10 mg-20 mg, 10 mg-22 mg, 10 mg-24 mg, 10 mg-26 mg, 10 mg-28mg, 10mg-30mg, 10mg-32mg, 10mg-34mg, 10mg-36mg, 10mg- 38mg, 10mg-40mg, 10mg-42mg, 10mg-44mg, 10mg-46mg, 10mg-48mg, 10mg-50mg, 10mg-52mg, 10mg-54mg, 10mg-56mg, 10mg-58mg, 10mg- 60mg, 12mg-14mg, 12mg-15 mg, 12 mg-16 mg, 12 mg-18 mg, 12 mg-20 mg, 12 mg-22 mg, 12 mg-24 mg, 12 mg-26 mg, 12 mg-28mg, 12mg-30mg, 12mg-32mg, 12mg-34mg, 12mg-36mg, 12mg-38mg, 12mg-40mg, 12mg- 42mg, 12mg-44mg, 12mg-46mg, 12mg-48mg, 12mg-50mg, 12mg-52mg, 12mg-54mg, 12mg-56mg, 12mg-58mg, 12mg-60mg, 15 mg-16 mg, 15 mg- 18 mg, 15 mg-20 mg, 15 mg-22 mg, 15 mg-24 mg, 15 mg-26 mg, 15 mg- 28mg, 15mg-30mg, 15mg-32mg, 15mg-34mg, 15mg-36mg, 15mg-38mg, 15mg-40mg, 15mg-42mg, 15mg-44mg, 15mg-46mg, 15mg-48mg, 15mg- 50mg, 15mg-52mg, 15mg-54mg, 15mg-56mg, 15mg-58mg, 15mg-60mg, 17 mg-18 mg, 17 mg-20 mg, 17 mg-22 mg, 17 mg-24 mg, 17 mg-26 mg, 17 mg- 28mg, 17mg-30mg, 17mg-32mg, 17mg-34mg, 17mg-36mg, 17mg-38mg, 17mg-40mg, 17mg-42mg, 17mg-44mg, 17mg-46mg, 17mg-48mg, 17mg- 50mg, 17mg-52mg, 17mg-54mg, 17mg-56mg, 17mg-58mg, 17mg-60mg, 20 mg-22 mg, 20 mg-24 mg, 20 mg-26 mg, 20 mg-28mg, 20mg-30mg, 20mg- 32mg, 20mg-34mg, 20mg-36mg, 20mg-38mg, 20mg-40mg, 20mg-42mg, 20mg-44mg, 20mg-46mg, 20mg-48mg, 20mg-50mg, 20mg-52mg, 20mg- 54mg, 20mg-56mg, 20mg-58mg, 20mg-60mg, 22 mg-24 mg, 22 mg-26 mg, 22 mg-28mg, 22mg-30mg, 22mg-32mg, 22mg-34mg, 22mg-36mg, 22mg- 38mg, 22mg-40mg, 22mg-42mg, 22mg-44mg, 22mg-46mg, 22mg-48mg, 22mg-50mg, 22mg-52mg, 22mg-54mg, 22mg-56mg, 22mg-58mg, 22mg- 60mg, 25 mg-26 mg, 25 mg-28mg, 25mg-30mg, 25mg-32mg, 25mg-34mg, 25mg-36mg, 25mg-38mg, 25mg-40mg, 25mg-42mg, 25mg-44mg, 25mg-
46mg, 25mg-48mg, 25mg-50mg, 25mg-52mg, 25mg-54mg, 25mg-56mg, 25mg-58mg, 25mg-60mg, 27 mg-28mg, 27mg-30mg, 27mg-32mg, 27mg- 34mg, 27mg-36mg, 27mg-38mg, 27mg-40mg, 27mg-42mg, 27mg-44mg, 27mg-46mg, 27mg-48mg, 27mg-50mg, 27mg-52mg, 27mg-54mg, 27mg- 56mg, 27mg-58mg, 27mg-60mg, 30mg-32mg, 30mg-34mg, 30mg-36mg, 30mg-38mg, 30mg-40mg, 30mg-42mg, 30mg-44mg, 30mg-46mg, 30mg- 48mg, 30mg-50mg, 30mg-52mg, 30mg-54mg, 30mg-56mg, 30mg-58mg, 30mg-60mg, 33mg-34mg, 33mg-36mg, 33mg-38mg, 33mg-40mg, 33mg- 42mg, 33mg-44mg, 33mg-46mg, 33mg-48mg, 33mg-50mg, 33mg-52mg, 33mg-54mg, 33mg-56mg, 33mg-58mg, 33mg-60mg, 36mg-38mg, 36mg- 40mg, 36mg-42mg, 36mg-44mg, 36mg-46mg, 36mg-48mg, 36mg-50mg, 36mg-52mg, 36mg-54mg, 36mg-56mg, 36mg-58mg, 36mg-60mg, 40mg- 42mg, 40mg-44mg, 40mg-46mg, 40mg-48mg, 40mg-50mg, 40mg-52mg, 40mg-54mg, 40mg-56mg, 40mg-58mg, 40mg-60mg, 43mg-46mg, 43mg- 48mg, 43mg-50mg, 43mg-52mg, 43mg-54mg, 43mg-56mg, 43mg-58mg, 42mg-60mg, 45mg-48mg, 45mg-50mg, 45mg-52mg, 45mg-54mg, 45mg- 56mg, 45mg-58mg, 45mg-60mg, 48mg-50mg, 48mg-52mg, 48mg-54mg, 48mg-56mg, 48mg-58mg, 48mg-60mg, 50mg-52mg, 50mg-54mg, 50mg- 56mg, 50mg-58mg, 50mg-60mg, 52mg-54mg, 52mg-56mg, 52mg-58mg, ou 52mg-60mg.
Em algumas modalidades, a dose de plinabulina é maior que cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 12,5 mg, cerca de 13,5 mg, cerca de 15 mg, cerca de 17,5 mg, cerca de 20 mg, cerca de 22,5 mg, cerca de 25 mg, cerca de 27 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 60 mg, cerca de 70 mg, cerca de 80 mg, cerca de 90 mg, cerca de 100 mg, cerca de 125 mg, cerca de 150 mg ou cerca de 200 mg.
Em algumas modalidades, a dose de plinabulina é cerca de menos de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 12,5 mg, cerca de 13,5 mg, cerca de 15 mg, cerca de 17,5 mg, cerca de 20 mg, cerca de 22,5 mg, cerca de 25 mg, cerca de 27 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 60 mg, cerca de 70 mg,
cerca de 80 mg, cerca de 90 mg, cerca de 100 mg, cerca de 125 mg, cerca de 150 mg ou cerca de 200 mg.
[0045] A composição quimioterapêutica ou agente quimioterapêutico pode ser administrada numa quantidade eficaz adequada para o tratamento. Em algumas modalidades, o método descrito na presente invenção compreende a administração de um ou mais agentes quimioterapêuticos (por exemplo, gencitabina) em uma dose na faixa de cerca de 40-50 mg/kg em doses divididas durante 2-5 dias. Em algumas modalidades, o método descrito na presente invenção compreende a administração de um ou mais agentes quimioterapêuticos em uma dose na faixa de cerca de 10-30, 5-100, 10-200, 10-100, 10-90, 10-80, 10-70, 10- 60, 10-50, 10-40, 10-30, 10-20, 20-200, 20-100, 20-90, 20-80, 20-70, 20- 60, 20-50, 20-40, 20-30, 30-200, 30-100, 30-90, 30-80, 30-70, 30-60, 30- 50, 30-40, 40-200, 40-100, 40-90, 40-80, 40-70, 40-60, 40-50, 50-300, 50- 200, 50-100, 50-90, 50-80, 50-70, 50-60, 60-300, 60-200, 60-100, 60-90, 60-80, 60-70, 70-300, 70-200, 70-100, 70-90, 70-80, 80-300, 80-200, 80- 100, 80-90, ou 90-300, 90-200, 90-100, 100-500, 100-400, 100-300, ou 100-200 mg/kg durante 2-5 dias por ciclo. Em algumas modalidades, o método descrito na presente invenção compreende a administração de um ou mais agentes quimioterapêuticos em uma dose na faixa de cerca de 10- 15 mg/kg em doses divididas durante 7-10 dias ou 3-5 mg/kg duas vezes por semana. Em algumas modalidades, o método descrito na presente invenção compreende a administração de um ou mais agentes quimioterapêuticos em uma dose na faixa de cerca de 10-30, 5-100, 10-200, 10-100, 10-90, 10-80, 10-70, 10-60, 10-50, 10-40, 10-30, 10-20, 20-200, 20-100, 20-90, 20-80, 20-70, 20-60, 20-50, 20-40, 20-30, 30-200, 30-100, 30-90, 30-80, 30-70, 30-60, 30-50, 30-40, 40-200, 40-100, 40-90, 40-80, 40-70, 40-60, 40-50, 50-300, 50-200, 50-100, 50-90, 50-80, 50-70, 50-60, 60-300, 60-200, 60-100, 60-90, 60-80, 60-70, 70-300, 70-200, 70-100, 70-
90, 70-80, 80-300, 80-200, 80-100, 80-90, ou 90-300, 90-200, 90-100, 100- 500, 100-400, 100-300, ou 100-200 mg/kg duas vezes por semana. Em algumas modalidades, o método descrito na presente invenção compreende a administração de um ou mais agentes quimioterapêuticos em uma dose na faixa de cerca de 1-5 mg/kg por dia para a dose inicial e a dose de manutenção.
[0046] Em algumas modalidades, o método compreende ainda a administração (por exemplo, gencitabina) em uma dose na faixa de cerca de 500 a cerca de 1.500 mg/m2. Em algumas modalidades, o método compreende ainda a administração (por exemplo, gencitabina) em uma dose na faixa de cerca de 900 a cerca de 1300 mg/m2. Em algumas modalidades, o método compreende ainda a administração (por exemplo, gencitabina) em uma dose na faixa de cerca de 500 a cerca de 1.500 mg/m2. Em algumas modalidades, o método compreende ainda a administração (por exemplo, gencitabina) em uma dose de cerca de 1.000 mg/m2. Em algumas modalidades, o método compreende ainda a administração (por exemplo, gencitabina) em uma dose de cerca de 1.250 mg/m2. Em algumas modalidades, a gencitabina é administrada nos dias 1 e 8 de cada ciclo de 21 dias. Em algumas modalidades, a gencitabina é administrada nos dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 21 dias. Em algumas modalidades, a gencitabina é administrada diariamente por uma semana. Em algumas modalidades, a gencitabina é administrada uma vez por semana durante sete semanas, depois um descanso de uma semana, e uma vez por semana durante três semanas.
[0047] Em algumas modalidades, o método compreende ainda a administração de um ou mais agentes quimioterapêuticos (por exemplo, gencitabina) em uma dose na faixa de cerca de 10-30, 5-100, 10-200, 10- 100, 10-90, 10-80, 10-70, 10-60, 10-50, 10-40, 10-30, 10-20, 20-200, 20- 100, 20-90, 20-80, 20-70, 20-60, 20-50, 20-40, 20-30, 30-200, 30-100, 30-
90, 30-80, 30-70, 30-60, 30-50, 30-40, 40-200, 40-100, 40-90, 40-80, 40- 70, 40-60, 40-50, 50-300, 50-200, 50-100, 50-90, 50-80, 50-70, 50-60, 60- 300, 60-200, 60-100, 60-90, 60-80, 60-70, 70-300, 70-200, 70-100, 70-90, 70-80, 80-300, 80-200, 80-100, 80-90, ou 90-300, 90-200, 90-100, 100- 500, 100-400, 100-300, ou 100-200 mg/m2 diariamente durante 5 dias por ciclo.
Em algumas modalidades, o método compreende ainda a administração de um ou mais agentes quimioterapêuticos na dose de 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 260, 260, 270, 280, 290, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900 ou 1.000 mg/m2 por ciclo uma vez a cada 4 semanas.
Em algumas modalidades, o método compreende ainda a administração de um ou mais agentes quimioterapêuticos na dose de 10-30, 5-100, 10-200, 10- 100, 10-90, 10-80, 10-70, 10-60, 10-50, 10-40, 10-30, 10-20, 20-200, 20- 100, 20-90, 20-80, 20-70, 20-60, 20-50, 20-40, 20- 30, 30-200, 30-100, 30- 90, 30-80, 30-70, 30-60, 30-50, 30-40, 40-200, 40-100, 40-90, 40-80, 40- 70, 40-60, 40-50, 50-300, 50-200, 50-100, 50-90, 50-80, 50-70, 50-60, 60- 300, 60-200, 60-100, 60-90, 60-80, 60-70, 70-300, 70-200, 70-100, 70-90, 70-80, 80-300, 80-200, 80-100, 80-90, ou 90-300, 90-200, 90-100, 100- 500, 100-400, 100-300 ou 100-2.000 mg/m2 por ciclo, uma vez a cada 3 a 4 semanas, dependendo da extensão da exposição anterior à radioterapia e/ou anterior à quimioterapia.
Em algumas modalidades, o método compreende ainda a administração de um ou mais agentes quimioterapêuticos a uma dose de 50 mg/m2 por ciclo repetido a cada 4 semanas.
Em algumas modalidades, o método compreende ainda a administração de um ou mais agentes quimioterapêuticos (por exemplo, cisplatina) em uma dose na faixa de cerca de 10-30, 5-100, 10-200, 10-100, 10-90, 10-80, 10-70, 10-60, 10-50, 10-40, 10-30, 10-20, 20-200, 20-100, 20-90, 20-80, 20-70, 20-60, 20 -50, 20-40, 20-30, 30-200, 30-100, 30-90,
30-80, 30-70, 30-60, 30-50, 30-40, 40-200, 40-100, 40-90, 40-80, 40-70, 40-60, 40-50, 50-300, 50-200, 50-100, 50-90, 50-80, 50-70, 50-60, 60 - 300, 60-200, 60-100, 60-90, 60-80, 60-70, 70-300, 70-200, 70-100, 70-90, 70-80, 80-300, 80-200, 80-100, 80-90 ou 90-300, 90-200, 90-100, 100- 500, 100-400, 100-300 ou 100-2.000 mg/m2 por ciclo a cada 3 semanas ou a cada 4 semanas. Em algumas modalidades, o método compreende ainda a administração de um ou mais agentes quimioterapêuticos em uma dose de 30-70 ou 40-60 mg/m2 por ciclo uma vez a cada 3 semanas ou a cada 4 semanas. Em algumas modalidades, quando mais de um agente quimioterápico é administrado ao paciente, a dose de cada agente quimioterápico administrado pode ser selecionada independentemente de qualquer uma das faixas de doses descritas na presente invenção.
[0048] Em algumas modalidades, um ou mais agentes quimioterapêuticos são administrados em uma quantidade de cerca de 10- 30, 5-100, 10-500, 10-400, 10-300, 10-200, 10-100, 10-90, 10- 80, 10-70, 10-60, 10-50, 10-40, 10-30, 10-20, 20-500, 20-400, 20-300, 20-200, 20- 100, 20-90, 20-80, 20-70, 20-60, 20-50, 20-40, 20-30, 30-500, 30-400, 30- 300, 30-200, 30-100, 30-90, 30- 80, 30-70, 30-60, 30-50, 30-40, 40-500, 40-400, 40-300, 40-200, 40-100, 40-90, 40-80, 40-70, 40-60, 40-50, 50- 500, 50-400, 50-300, 50-200, 50-100, 50-90, 50-80, 50-70, 50-60, 60-500, 60- 400, 60-300, 60-200, 60-100, 60-90, 60-80, 60-70, 70-500, 70-400, 70- 300, 70-200, 70-100, 70-90, 70-80, 80-500, 80-400, 80-300, 80-200, 80- 100, 80-90, 90-500, 90-400, 90-300, 90-200, 90-100, 100- 500, 100-400, 100-300 ou 100-200 mg por dose.
[0049] Em algumas modalidades, a plinabulina é administrada antes da administração do agente quimioterapêutico ou composição quimioterapêutica. Em algumas modalidades, a plinabulina é administrada simultaneamente com o agente quimioterapêutico ou composição quimioterapêutica. Em algumas modalidades, a plinabulina é administrada após a administração do agente quimioterapêutico ou composição quimioterapêutica.
[0050] Em algumas modalidades, a plinabulina é administrada a cerca de 1 min, 5 min, 10 min, 15 min, 20 min, 25 min, 30 min, 1 h, 1,5 h, 2 h, 2,5 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 8 h, 9 h, 10 h, 11 h ou 12 h após a administração de um agente quimioterapêutico ou composição quimioterapêutica. Em algumas modalidades, a plinabulina é administrada em menos de cerca de 1 min, 5 min, 10 min, 15 min, 20 min, 25 min, 30 min, 1 h, 1,5 h, 2 h, 2,5 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 8 h, 9 h, 10 h, 11 h, 12 h, 13 h, 14 h, 15 h, 16 h, 17 h, 18 h, 19 h, 20 h, 21 h, 22 h, 23 h ou 24 h após a administração de um agente quimioterapêutico ou composição quimioterapêutica. Em algumas modalidades, a plinabulina é administrada em mais de 1 min, 5 min, 10 min, 15 min, 20 min, 25 min, 30 min, 1 h, 1,5 h, 2 h, 2,5 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 8 h, 9 h, 10 h, 11 h, 12 h, 13 h, 14 h, 15 h, 16 h, 17 h, 18 h, 19 h, 20 h, 21 h, 22 h, 23 h ou 24 h após a administração de um agente quimioterapêutico ou composição quimioterapêutica. Em algumas modalidades, a plinabulina é administrada em cerca de 1 min-5 min, 1 min-10 min, 1 min-15 min, 1 min-20 min, 1 min-25 min, 1 min-30 min, 0,25 h-0,5 h, 0,25 h-0,75 h, 0,25 h-1 h, 0,5 h- 1 h, 0,5 h-2 h, 0,5 h-2,5 h, 1 h-2 h, 1 h-3 h, 1 h-5 h após a administração de um agente quimioterapêutico ou composição quimioterapêutica.
[0051] Em algumas modalidades, quando a plinabulina é administrada antes de um agente quimioterapêutico ou administração de composição quimioterapêutica, a plinabulina é administrada em torno de 1 min-5 min, 1 min-10 min, 1 min-15 min, 1 min-20 min, 1 min-25 min, 1 min-30 min, 0,25 h-0,5 h, 0,25 h-0,75 h, 0,25 h-1 h, 0,5 h-1 h, 0,5 h-2 h, 0,5 h-2,5 h, 1 h-2 h, 1 h-3 h ou 1 h-5 h antes da administração de um agente quimioterapêutico ou composição quimioterapêutica. Em algumas modalidades, a plinabulina é administrada a cerca de 1 min, 5 min, 10 min,
15 min, 20 min, 25 min, 30 min, 1 h, 1,5 h, 2 h, 2,5 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 8 h, 9 h, 10 h, 11 h ou 12 h antes da administração de um agente quimioterapêutico ou composição quimioterapêutica. Em algumas modalidades, a plinabulina é administrada em menos de cerca de 1 min, 5 min, 10 min, 15 min, 20 min, 25 min, 30 min, 1 h, 1,5 h, 2 h, 2,5 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 8 h, 9 h, 10 h, 11 h, 12 h, 13 h, 14 h, 15 h, 16 h, 17 h, 18 h, 19 h, 20 h, 21 h, 22 h, 23 h ou 24 h antes da administração de um agente quimioterapêutico ou composição quimioterapêutica. Em algumas modalidades, a plinabulina é administrada em mais de 1 min, 5 min, 10 min, 15 min, 20 min, 25 min, 30 min, 1 h, 1,5 h, 2 h, 2,5 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 8 h, 9 h, 10 h, 11 h, 12 h, 13 h, 14 h, 15 h, 16 h, 17 h, 18 h, 19 h, 20 h, 21 h, 22 h, 23 h ou 24 h antes da administração de um agente quimioterapêutico ou composição quimioterapêutica. Em algumas modalidades, a plinabulina é administrada a cerca de 30 minutos antes da administração de um agente quimioterapêutico ou composição quimioterapêutica.
[0052] Em algumas modalidades, o esquema de tratamento inclui a coadministração de um agente quimioterapêutico ou composição quimioterapêutica e plinabulina no dia 1, 8 de cada ciclo de 21 dias. Em algumas modalidades, o esquema de tratamento inclui a coadministração de um agente quimioterapêutico ou composição quimioterapêutica e plinabulina no dia 1, 8, 15 de cada ciclo de 21 dias. Em algumas modalidades, o esquema de tratamento inclui a coadministração de um agente quimioterapêutico ou composição quimioterapêutica e plinabulina no dia 1 de cada ciclo de 21 dias. Em algumas modalidades, o esquema de tratamento inclui a coadministração de um agente quimioterápico ou composição quimioterapêutica e plinabulina no dia 1 de cada ciclo de 21 dias, e o tratamento é repetido por dois ciclos. Em algumas modalidades, o esquema de tratamento inclui a coadministração de um agente quimioterapêutico ou composição quimioterapêutica e plinabulina no dia 1 de cada ciclo de 21 dias, e o tratamento é repetido por três ciclos.
Em algumas modalidades, o esquema de tratamento inclui a coadministração de um agente quimioterápico ou composição quimioterapêutica e plinabulina no dia 1 de cada ciclo de 21 dias, e o tratamento é repetido por quatro ciclos.
Em algumas modalidades, o esquema de tratamento inclui a coadministração de um agente quimioterápico ou composição quimioterapêutica e plinabulina no dia 1 de cada ciclo de 21 dias, e o tratamento é repetido por cinco ciclos.
Em algumas modalidades, o esquema de tratamento inclui a coadministração de um agente quimioterapêutico ou composição quimioterapêutica e plinabulina uma vez a cada 3 semanas.
Em algumas modalidades, o esquema de tratamento inclui a coadministração de um agente quimioterápico ou composição quimioterapêutica e plinabulina uma vez a cada 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas ou 8 semanas.
Em algumas modalidades, o esquema de tratamento inclui a coadministração de um agente quimioterápico ou composição quimioterapêutica e plinabulina duas vezes a cada 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas ou 8 semanas.
Em algumas modalidades, o esquema de tratamento inclui a coadministração de um agente quimioterápico ou composição quimioterapêutica e plinabulina uma vez a cada 1 semana em um ciclo de tratamento de 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, ou 8 semanas.
Em algumas modalidades, o esquema de tratamento inclui a coadministração de um agente quimioterápico ou composição quimioterapêutica e plinabulina duas vezes a cada 1 semana em um ciclo de tratamento de 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, ou 8 semanas.
Em algumas modalidades, o esquema de tratamento inclui a coadministração de um agente quimioterapêutico ou composição quimioterapêutica e plinabulina no dia 1, dia 8 e 15 do dia de um ciclo de tratamento de 21 dias.
Em algumas modalidades, a coadministração de um agente quimioterápico ou composição quimioterapêutica e plinabulina inclui a administração do agente quimioterapêutico antes da administração de plinabulina.
Em algumas modalidades, a coadministração de um agente quimioterápico ou composição quimioterapêutica e plinabulina inclui que o agente ou composição quimioterapêutica é administrada a cerca de 30 minutos antes da administração da plinabulina.
Em algumas modalidades, a coadministração de um agente quimioterapêutico ou composição quimioterapêutica e plinabulina inclui que o agente ou composição quimioterapêutica é administrada a cerca de 30 minutos a 1 hora antes da administração da plinabulina.
Em algumas modalidades, a coadministração de um agente quimioterapêutico ou composição quimioterapêutica e plinabulina inclui que o agente ou composição quimioterapêutica é administrada a cerca de 30 minutos a 2 hora antes da administração da plinabulina.
Em algumas modalidades, a coadministração de um agente quimioterápico ou composição quimioterapêutica e plinabulina inclui a administração do agente quimioterapêutico após a administração de plinabulina.
Em algumas modalidades, a coadministração de um agente quimioterapêutico ou composição quimioterapêutica e plinabulina inclui a administração do agente quimioterapêutico simultaneamente com a plinabulina.
A composição quimioterapêutica aqui descrita pode ser independentemente a primeira, segunda, terceira, quarta, quinta, sexta, sétima ou oitava composição quimioterapêutica.
Em algumas modalidades, o esquema de tratamento inclui a coadministração de um agente quimioterapêutico ou composição quimioterapêutica e plinabulina todos os dias da semana durante uma semana.
Em algumas modalidades, o esquema de tratamento inclui a coadministração de um agente quimioterápico ou composição quimioterapêutica e plinabulina todos os dias da semana por 2 semanas, 3 semanas ou 4 semanas.
Em algumas modalidades, o esquema de tratamento inclui a coadministração de um agente quimioterapêutico ou composição quimioterapêutica e plinabulina no dia 1 no tratamento semanal.
Em algumas modalidades, o esquema de tratamento inclui a coadministração de um agente quimioterápico ou composição quimioterapêutica e plinabulina no dia 1 e no dia 2 no tratamento semanal.
Em algumas modalidades, o esquema de tratamento inclui a coadministração do agente quimioterapêutico ou composição quimioterapêutica e plinabulina no dia 1, dia 2 e dia 3 no tratamento semanal.
Em algumas modalidades, o esquema de tratamento inclui a coadministração do agente quimioterapêutico ou composição quimioterapêutica e plinabulina no dia 1, dia 2, dia 3 no tratamento semanal.
Em algumas modalidades, o esquema de tratamento inclui a coadministração do agente quimioterapêutico ou composição quimioterapêutica e plinabulina no dia 1, dia 2, dia 3 e dia 4 no tratamento semanal.
Em algumas modalidades, o esquema de tratamento inclui a coadministração do agente quimioterapêutico ou composição quimioterapêutica e plinabulina no dia 1, dia 2, dia 3, dia 4 e dia 5 no tratamento semanal.
Em algumas modalidades, o esquema de tratamento inclui a coadministração do agente quimioterapêutico ou composição quimioterapêutica e plinabulina no dia 1, dia 2, dia 3, dia 4, dia 4, dia 5 e dia 6 no tratamento semanal.
Em algumas modalidades, o esquema de tratamento inclui a coadministração de um agente quimioterápico ou composição quimioterapêutica e plinabulina no dia 1, dia 3 e dia 5 no tratamento semanal.
Em algumas modalidades, a composição quimioterapêutica usada em cada dia de administração pode ser a mesma ou diferente.
Em algumas modalidades, a composição quimioterapêutica usada no primeiro dia de administração é diferente da composição quimioterapêutica usada no restante dos dias de administração.
Em algumas modalidades, a composição quimioterapêutica usada no primeiro dia de administração é igual ou diferente da composição quimioterapêutica usada no segundo dia de administração. Em algumas modalidades, a composição quimioterapêutica usada no primeiro dia de administração é igual ou diferente da composição quimioterapêutica usada no terceiro dia de administração. Em algumas modalidades, a composição quimioterapêutica usada no primeiro dia de administração é igual ou diferente da composição quimioterapêutica usada no quarto dia de administração. Em algumas modalidades, a composição quimioterapêutica usada no primeiro dia de administração é igual ou diferente da composição quimioterapêutica usada no quinto dia de administração. Em algumas modalidades, a composição quimioterapêutica usada no primeiro dia de administração é igual ou diferente da composição quimioterapêutica usada no sexto dia de administração. Em algumas modalidades, a composição quimioterapêutica usada no primeiro dia de administração é igual ou diferente da composição quimioterapêutica usada no sétimo dia de administração.
[0053] Em algumas modalidades, o esquema de tratamento inclui a administração de um agente quimioterápico ou composição quimioterapêutica (por exemplo, o primeiro, o segundo, o terceiro, o quarto, o quinto, o sexto, o sétimo ou o oitavo) uma vez a cada 3 semanas. Em algumas modalidades, o esquema de tratamento inclui a administração de um agente quimioterapêutico ou composição quimioterapêutica uma vez a cada 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas ou 8 semanas. Em algumas modalidades, o esquema de tratamento inclui a administração de um agente quimioterapêutico ou composição quimioterapêutica duas vezes a cada 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas ou 8 semanas. Em algumas modalidades, o esquema de tratamento inclui a administração de um agente quimioterápico ou composição quimioterapêutica uma vez a cada 1 semana em um ciclo de tratamento de 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas ou 8 semanas.
Em algumas modalidades, o esquema de tratamento inclui a administração de um agente quimioterápico ou composição quimioterapêutica duas vezes a cada 1 semana em um ciclo de tratamento de 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas ou 8 semanas.
Em algumas modalidades, o esquema de tratamento inclui a administração de um agente quimioterápico ou composição quimioterapêutica três vezes (por exemplo, dia 1, 2, 3 ou dia 1, 3, 5) a cada semana em um ciclo de tratamento de 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas ou 8 semanas.
Em algumas modalidades, o esquema de tratamento inclui a administração de um agente quimioterapêutico ou composição quimioterapêutica nos dias 1, dia 8 e dia 15 de um ciclo de tratamento de 21 dias.
A composição quimioterapêutica aqui descrita pode ser independentemente a primeira, segunda, terceira, quarta, quinta, sexta, sétima ou oitava composição quimioterapêutica.
Em algumas modalidades, o esquema de tratamento inclui a administração de um agente quimioterapêutico ou composição quimioterapêutica todos os dias da semana durante uma semana.
Em algumas modalidades, o esquema de tratamento inclui a administração de um agente quimioterapêutico ou composição quimioterapêutica todos os dias da semana durante 2 semanas, 3 semanas ou 4 semanas.
Em algumas modalidades, o esquema de tratamento inclui a administração de um agente quimioterapêutico ou composição quimioterapêutica no dia 1 no tratamento semanal.
Em algumas modalidades, o esquema de tratamento inclui a administração de um agente quimioterapêutico ou composição quimioterapêutica no dia 1 e dia 2 no tratamento semanal.
Em algumas modalidades, o esquema de tratamento inclui a administração de um agente quimioterapêutico ou composição quimioterapêutica no dia 1, dia 2 e dia 3 no tratamento semanal. Em algumas modalidades, o esquema de tratamento inclui a administração de um agente quimioterapêutico ou composição quimioterapêutica no dia 1, dia 3, dia 5 no tratamento semanal. Em algumas modalidades, o esquema de tratamento inclui a administração de um agente quimioterapêutico ou composição quimioterapêutica no dia 1, dia 2, dia 3 e dia 4 no tratamento semanal. Em algumas modalidades, o esquema de tratamento inclui a administração de um agente quimioterapêutico ou composição quimioterapêutica no dia 1, dia 2, dia 3, dia 4 e dia 5 no tratamento semanal. O esquema de tratamento inclui a administração de um agente quimioterapêutico ou composição quimioterapêutica no dia 1, dia 2, dia 3, dia 4, dia 5 e dia 6 no tratamento semanal.
[0054] Em algumas modalidades, o esquema de tratamento inclui a administração de plinabulina uma vez a cada 3 semanas. Em algumas modalidades, o esquema de tratamento inclui a administração de plinabulina uma vez a cada 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas ou 8 semanas. Em algumas modalidades, o esquema de tratamento inclui a administração de plinabulina duas vezes a cada 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas ou 8 semanas. Em algumas modalidades, o esquema de tratamento inclui a administração de plinabulina uma vez a cada 1 semana em um ciclo de tratamento de 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas ou 8 semanas. Em algumas modalidades, o esquema de tratamento inclui a administração de plinabulina duas vezes a cada 1 semana em um ciclo de tratamento de 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas ou 8 semanas. Em algumas modalidades, o esquema de tratamento inclui a administração de plinabulina três vezes (por exemplo, dia 1, 2, 3 ou dia 1, 3, 5) a cada 1 semana em um ciclo de tratamento de 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas ou 8 semanas. Em algumas modalidades, o esquema de tratamento inclui a administração de plinabulina dia 1, dia 8 e 15 de um ciclo de tratamento de 21 dias. A composição quimioterapêutica aqui descrita pode ser independentemente a primeira, segunda, terceira, quarta, quinta, sexta, sétima ou oitava composição quimioterapêutica. Em algumas modalidades, o esquema de tratamento inclui a administração de plinabulina todos os dias da semana durante uma semana. Em algumas modalidades, o esquema de tratamento inclui a administração de plinabulina todos os dias da semana por 2 semanas, 3 semanas ou 4 semanas. Em algumas modalidades, o esquema de tratamento inclui a administração de plinabulina no dia 1 no tratamento semanal. Em algumas modalidades, o esquema de tratamento inclui a administração de plinabulina no dia 1 e no dia 2 no tratamento semanal. Em algumas modalidades, o esquema de tratamento inclui a administração de plinabulina no dia 1, dia 2 e dia 3 no tratamento semanal. Em algumas modalidades, o esquema de tratamento inclui a administração de plinabulina no dia 1, dia 3, dia 5 no tratamento semanal. Em algumas modalidades, o esquema de tratamento inclui a administração de plinabulina no dia 1, dia 2, dia 3 e dia 4 no tratamento semanal. Em algumas modalidades, o esquema de tratamento inclui a administração de plinabulina no dia 1, dia 2, dia 3, dia 4 e dia 5 no tratamento semanal. O esquema de tratamento inclui a administração de plinabulina no dia 1, dia 2, dia 3, dia 4, dia 5 e dia 6 no tratamento semanal. Em algumas modalidades, o esquema de tratamento inclui a administração de plinabulina no dia 1 em um ciclo de tratamento de 21 dias cerca de 30 minutos após a administração do agente quimioterapêutico.
[0055] O ciclo de tratamento pode ser repetido desde que o regime seja clinicamente tolerado. Em algumas modalidades, o ciclo de tratamento para o agente quimioterapêutico e plinabulina é repetido por n vezes, em que n é um número inteiro na faixa de 2 a 30. Em algumas modalidades, n é 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10. Em algumas modalidades, um novo ciclo de tratamento pode ocorrer imediatamente após a conclusão do ciclo de tratamento anterior. Em algumas modalidades, um novo ciclo de tratamento pode ocorrer um período de tempo após a conclusão do ciclo de tratamento anterior. Em algumas modalidades, um novo ciclo de tratamento pode ocorrer após 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas ou 7 semanas após a conclusão do ciclo de tratamento anterior.
[0056] Em algumas modalidades, o uso de plinabulina pode reduzir a incidência de trombocitopenia (por exemplo, Grau 1, 2, 3 ou 4) em pelo menos cerca de 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95% ou 100%. Em algumas modalidades, o uso de plinabulina pode reduzir a incidência de trombocitopenia (por exemplo, Grau 1, 2, 3 ou 4) em pelo menos cerca de 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95% ou 100%. Em algumas modalidades, o uso de plinabulina pode reduzir a incidência de trombocitopenia (por exemplo, Grau 1, 2, 3 ou 4) em menos de cerca de 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95% ou 100%. Em algumas modalidades, o uso de plinabulina pode reduzir a incidência de trombocitopenia (por exemplo, Grau 1, 2, 3 ou 4) na faixa de cerca de 5% - 40%, 10%-40%, 12,5%-40%, 5% - 50%, 10%-50%, 12,5%-
50%, 15%-50%, 17,5%-50%, 20%-50%, 25%-50%, 27,5%-50%, 30%-50%, 5% - 60%, 10%-60%, 12,5%-60%, 15%-60%, 17,5%-60%, 20%-60%, 25%- 60%, 27,5%-60%, 30%-60%, 35%-60%, 37,5%-60%, 40%-60%, 45%-70%, ou 50%-80%.
[0057] Tanto a trombocitopenia (TP) quanto a diminuição de ≥30% na contagem de plaquetas estão associadas ao aumento da mortalidade, morbidade e tempo de permanência (LOS) para pacientes, conforme descrito em J Pediatr Hematol Oncol, V33:8 (dezembro de 2011), que é incorporado por referência na sua totalidade. A plinabulina pode reduzir a incidência de trombocitopenia em pelo menos 30%. Em algumas modalidades, a plinabulina pode impedir que a contagem de plaquetas diminua em mais de 30%. Em algumas modalidades, a plinabulina pode impedir que a contagem de plaquetas diminua em mais de 30%. Em algumas modalidades, a plinabulina pode impedir que a contagem de plaquetas diminua em mais de 30%. Em algumas modalidades, a plinabulina pode impedir que a contagem de plaquetas diminua em mais de 20%. Em algumas modalidades, a plinabulina pode impedir que a contagem de plaquetas diminua em mais de 40%. Em algumas modalidades, a plinabulina pode impedir que a contagem de plaquetas diminua em mais de 50%.
[0058] Em algumas modalidades, o uso de plinabulina pode ser de cerca de 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, mais eficaz do que o uso de pegfilgrastim na redução da incidência de trombocitopenia (por exemplo, Grau 1, 2, 3 ou 4). Em algumas modalidades, o uso de plinabulina pode ser maior que cerca de 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 110%, 120%, 130 %, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275% ou 300%, mais eficazes que o uso de pegfilgrastim na redução da incidência de trombocitopenia (por exemplo, Grau 1, 2, 3 ou 4). Em algumas modalidades, o uso de plinabulina pode ser menor que cerca de 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 110%, 120%, 130 %, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450% ou 500% mais eficaz que o uso de pegfilgrastim na redução da incidência de trombocitopenia (por exemplo, Grau 1, 2, 3 ou 4). Em algumas modalidades, o uso de plinabulina pode ser maior que cerca de 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 110%, 120%, 130 %, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450% ou 500% mais eficaz que o uso de pegfilgrastim na redução da incidência de trombocitopenia (por exemplo, Grau 1, 2, 3 ou 4).
[0059] Em algumas modalidades, o uso de plinabulina pode reduzir a duração da trombocitopenia em cerca de 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35 %, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, 10 vezes, 11 vezes, 12 vezes, 13 vezes, 14 vezes, 15 vezes ou 16 vezes. Em algumas modalidades, o uso de plinabulina pode reduzir a duração da trombocitopenia em mais de cerca de 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75 %, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, 10 vezes, 11 vezes, 12 vezes, 13 vezes, 14 vezes, 15 vezes ou 16 vezes. Em algumas modalidades, o uso de plinabulina pode reduzir a duração da trombocitopenia em menos de cerca de 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%,
50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75 %, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, 10 vezes, 11 vezes, 12 vezes, 13 vezes, 14 vezes, 15 vezes ou 16 vezes. Em algumas modalidades, o uso de plinabulina pode reduzir a duração da trombocitopenia na faixa de cerca de 5% a 15 vezes, 20% a 10 vezes ou 50% a 500%.
[0060] Para pacientes que recebem tratamento com gencitabina, em algumas modalidades, o uso de plinabulina pode levar a um aumento da contagem de plaquetas em cerca de 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5 %, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 700%, 800%, 900%, 10 vezes, 11 vezes, 12 vezes, 13 vezes, 14 vezes, 15 vezes ou 16 vezes mais rápido. Para pacientes que recebem tratamento com gencitabina, em algumas modalidades, o uso de plinabulina pode levar a um aumento da contagem de plaquetas em pelo menos cerca de 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160 %, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 600%, 700%, 800%, 900%, 10 vezes, 11 vezes, 12 vezes, 13 vezes, 14 vezes, 15 vezes ou 16 vezes mais rápido. Para pacientes que recebem tratamento com gencitabina, em algumas modalidades, o uso de plinabulina pode levar a um aumento da contagem de plaquetas menor que cerca de 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%,
20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160 %, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 600%, 700%, 800%, 900%, 10 vezes, 11 vezes, 12 vezes, 13 vezes, 14 vezes, 15 vezes ou 16 vezes. Para pacientes que recebem tratamento com gencitabina, em algumas modalidades, o uso de plinabulina pode levar a um aumento da contagem de plaquetas na faixa de cerca de 5% a 15 vezes, 20% a 10 vezes ou 50% a 500%.
[0061] Em algumas modalidades, a plinabulina pode ser de cerca de 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250 %, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, 10 vezes, 11 vezes, 12 vezes, 12 vezes, 13 vezes, 14 vezes, 15 vezes ou 16 vezes mais eficaz que o G-CSF (por exemplo, pegfilgrastim ou filgrastim) na redução da duração da trombocitopenia. Em algumas modalidades, a plinabulina pode ser maior que cerca de 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40 %, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, 10 vezes, 11 vezes, 12 vezes, 12 vezes, 13 vezes, 14 vezes, 15 vezes ou 16 vezes mais eficaz que o G-CSF (por exemplo, pegfilgrastim ou filgrastim) na redução da duração da trombocitopenia. Em algumas modalidades, a plinabulina pode ser menor que cerca de 5%, 10%, 12,5%,
15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40 %, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, 10 vezes, 11 vezes, 12 vezes, 12 vezes, 13 vezes, 14 vezes, 15 vezes ou 16 vezes mais eficaz que o G-CSF (por exemplo, pegfilgrastim ou filgrastim) na redução da duração da trombocitopenia. Em algumas modalidades, a plinabulina pode estar na faixa de cerca de 5% a 15 vezes, 20% a 10 vezes ou 50% a 500% mais eficaz que o G-CSF (por exemplo, pegfilgrastim ou filgrastim) na redução da duração da trombocitopenia.
[0062] O período de administração pode ser um ciclo de tratamento de várias semanas, desde que o tumor permaneça sob controle e o regime seja clinicamente tolerado. Em algumas modalidades, uma dosagem única de Plinabulina ou outro agente terapêutico pode ser administrada uma vez por semana, e de preferência uma vez em cada dentre o dia 1 e dia 8 de um ciclo de tratamento de três semanas (21 dias). Em algumas modalidades, uma dosagem única de Plinabulina ou outro agente terapêutico pode ser administrada uma vez por semana, duas vezes por semana, três vezes por semana, quatro vezes por semana, cinco vezes por semana, seis vezes por semana ou diariamente durante um semana, duas semanas, três semanas, quatro semanas ou cinco semanas de tratamento. A administração pode ocorrer no mesmo dia ou em cada dia da semana no ciclo de tratamento.
[0063] O ciclo de tratamento pode ser repetido desde que o regime seja clinicamente tolerado. Em algumas modalidades, o ciclo de tratamento é repetido por n vezes, em que n é um número inteiro na faixa de 2 a 30. Em algumas modalidades, n é 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10. Em algumas modalidades, um novo ciclo de tratamento pode ocorrer imediatamente após a conclusão do ciclo de tratamento anterior. Em algumas modalidades, um novo ciclo de tratamento pode ocorrer um período de tempo após a conclusão do ciclo de tratamento anterior.
[0064] A administração das composições farmacêuticas descritas na presente invenção pode ser via qualquer um dos modos de administração aceitos para agentes que servem utilidades semelhantes, incluindo, mas sem limitação, por via oral, sublingual, bucal, subcutânea, intravenosa, intranasal, tópica, transdérmica, intradérmica, intraperitoneal, por via intramuscular, intrapulmonar, vaginal, retal ou intraocular. Administrações orais e parentéricas são habituais no tratamento das indicações que são objeto das modalidades preferidas.
[0065] Algumas modalidades se referem a um método de redução de trombocitopenia em um sujeito, compreendendo a administração de plinabulina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma a um sujeito em necessidade da mesma. Em algumas modalidades, a trombocitopenia é induzida por quimioterapia. Em algumas modalidades, a trombocitopenia é induzida pela administração de uma composição quimioterapêutica. A composição quimioterapêutica pode incluir um ou mais agentes quimioterapêuticos. Em algumas modalidades, o agente quimioterapêutico é um análogo de nucleosídeo. Em certas modalidades, o agente quimioterapêutico é a gencitabina.
[0066] Em algumas modalidades, a trombocitopenia é induzida por radioterapia. Algumas modalidades incluem a redução da probabilidade de início ou redução da gravidade de trombocitopenia em um sujeito, compreendendo a administração de plinabulina a um sujeito em necessidade da mesma.
[0067] Algumas modalidades dos métodos anteriores compreendem a administração de plinabulina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e um ou mais agentes quimioterapêuticos adicionais. Em várias modalidades, o agente quimioterapêutico adicional é selecionado do grupo que consiste em ciclofosfamida, doxorrubicina, paclitaxel, carboplatina, cisplatina, irinotecano, topotecano e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ou combinações de dois ou mais dos anteriores, ou combinações de um ou mais do exposto e docetaxel. Em uma modalidade, a plinabulina e um ou mais agentes quimioterapêuticos adicionais são administrados simultaneamente. Em uma dessas modalidades, a administração em combinação é realizada combinando os agentes numa forma de dosagem única. Em outra modalidade, os agentes são administrados sequencialmente. Em uma modalidade, os agentes são administrados pela mesma via, como por via oral ou intravenosa. Em outra modalidade, os agentes são administrados por diferentes vias, como um sendo administrado por via oral e outro sendo administrada i.v.. Em algumas modalidades, o período de tempo entre a administração de um ou mais agentes e a administração do um ou mais agentes coadministrados pode ser de cerca de 1 hora, 2 horas, 3 horas, 5 horas, 8 horas, 10 horas, 12 horas, 15 horas, 18 horas, 20 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 10 dias, 14 dias, 21 dias, 28 dias ou 30 dias. Em algumas modalidades, a plinabulina é administrada antes da administração de um ou mais agentes quimioterapêuticos adicionais. Em outras modalidades, os agentes quimioterapêuticos adicionais são administrados antes da plinabulina.
[0068] Em algumas modalidades, o método descrito na presente invenção compreende coadministrar um ou mais agentes quimioterapêuticos e plinabulina. Em algumas modalidades, o método descrito na presente invenção compreende coadministrar dois agentes quimioterapêuticos e plinabulina. Em algumas modalidades, o método descrito na presente invenção compreende coadministrar três agentes quimioterapêuticos e plinabulina. Em algumas modalidades, o método descrito na presente invenção compreende coadministrar quatro agentes quimioterapêuticos e plinabulina. Para modalidades em que a plinabulina é administrada com um ou mais agentes quimioterapêuticos ou composição quimioterapêutica, o G-CSF também pode ser administrado ao paciente em combinação com a plinabulina.
[0069] Em algumas modalidades, quando um segundo e/ou terceiro agentes quimioterápicos são administrados com o primeiro agente quimioterapêutico e plinabulina, o segundo ou terceiro agente quimioterapêutico pode ser administrado antes, depois ou simultaneamente com a coadministração do primeiro agente quimioterapêutico e plinabulina. Em algumas modalidades, o cronograma de administração do segundo ou terceiro agente quimioterápico pode ser diferente do primeiro agente quimioterapêutico. Em algumas modalidades, o esquema de administração do segundo ou terceiro agente quimioterapêutico pode ser o mesmo que o primeiro agente quimioterapêutico.
[0070] Em algumas modalidades, o agente quimioterapêutico adicional não inclui docetaxel. Em algumas modalidades, o agente quimioterapêutico adicional não inclui um taxano.
[0071] Algumas modalidades compreendem a administração de plinabulina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e radioterapia a um sujeito.
[0072] Algumas modalidades compreendem a administração de plinabulina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, G-CSF e radioterapia a um sujeito. Em algumas modalidades, o paciente também recebe transfusão de plaquetas. Em algumas modalidades, o método descrito na presente invenção também inclui a administração de G-CSF. Em algumas modalidades, o método descrito na presente invenção não inclui a administração de G-CSF.
[0073] Algumas modalidades incluem identificar que um sujeito está sofrendo de trombocitopenia e, em seguida, administrar plinabulina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ao sujeito. Outras modalidades incluem a administração de plinabulina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma a um sujeito antes da detecção de trombocitopenia para reduzir a incidência ou gravidade da mesma. Por exemplo, algumas modalidades incluem a identificação de um sujeito que está em risco de desenvolver trombocitopenia (por exemplo, devido a quimioterapia mielossupressora ou radioterapia), mas ainda não exibe trombocitopenia e, em seguida, administrar plinabulina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ao sujeito.
[0074] Em algumas modalidades, a plinabulina pode ser usada junto com o G-CSF para reduzir, amenizar ou prevenir a trombocitopenia causada por um agente quimioterapêutico ou composição quimioterapêutica ou radioterapia.
[0075] Em algumas modalidades dos métodos anteriores, também é administrado um agente adicional que atua para reduzir a trombocitopenia. Por exemplo, em algumas modalidades, os métodos são praticados sem a administração de um G-CSF (por exemplo, pegfilgrastim ou filgrastim). Em algumas modalidades, os métodos são praticados sem a administração de qualquer agente ativo adicional além dos agentes citados acima.
[0076] Em algumas das modalidades anteriores, o sujeito é um humano.
[0077] Em algumas modalidades, os métodos descritos acima podem ser alcançados através da administração de plinabulina e quaisquer agentes quimioterapêuticos adicionais através de qualquer um dos modos de administração aceitos para agentes que servem utilidades semelhantes, incluindo, mas não se limitando a, oral, administração sublingual, bucal, subcutânea, intravenosa, por via intranasal, tópica, transdérmica, intradérmica, intraperitoneal, intramuscular, intrapulmonar, vaginal, retal ou intraocular. Administrações orais e parentéricas são habituais no tratamento das indicações que são objeto das modalidades preferidas.
[0078] O período de administração pode ser um ciclo de tratamento de várias semanas. Em algumas modalidades, uma dosagem única de Plinabulina ou outro agente terapêutico pode ser administrada uma vez por semana, e de preferência uma vez em cada dentre o dia 1 e dia 8 de um ciclo de tratamento de três semanas (21 dias). Em algumas modalidades, uma dosagem única de Plinabulina ou outro agente terapêutico pode ser administrada uma vez por semana, duas vezes por semana, três vezes por semana, quatro vezes por semana, cinco vezes por semana, seis vezes por semana ou diariamente durante um semana, duas semanas, três semanas, quatro semanas ou cinco semanas de tratamento. A administração pode ocorrer no mesmo dia ou em cada dia da semana no ciclo de tratamento.
[0079] O ciclo de tratamento pode ser repetido desde que o regime seja clinicamente tolerado. Em algumas modalidades, o ciclo de tratamento é repetido por n vezes, em que n é um número inteiro na faixa de 2 a 30. Em algumas modalidades, n é 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10. Em algumas modalidades, um novo ciclo de tratamento pode ocorrer imediatamente após a conclusão do ciclo de tratamento anterior. Em algumas modalidades, um novo ciclo de tratamento pode ocorrer um período de tempo após a conclusão do ciclo de tratamento anterior.
Composições Farmacêuticas
[0080] Algumas modalidades incluem composições farmacêuticas que compreendem plinabulina ou um sal farmaceuticamente eficaz da mesma e um agente quimioterapêutico adicional. Em várias modalidades, o agente quimioterapêutico adicional é selecionado a partir do grupo que consiste em metotrexato, vinblastina, doxorrubicina, cisplatina, MVAC (metotrexato, vinblastina, doxorrubicina e cisplatina), docetaxel, trastuzumabe, ciclofosfamida, paclitaxel, AC de dose densa seguida por T (ou seja,
doxorrubicina, ciclofosfamida, paclitaxel), TAC (docetaxel, doxorrubicina, ciclofosfamida), fluoruracil, bleomicina, etoposida, vincristina, procarbazina, prednisona, BEACOPP (bleomicina, etoposida, doxorubina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, prednisona), gencitabina, ifosfamida, carboplatina, ICE (ifosfamida, carboplatina, etoposida), rituximabe, RICE (rituximabe, ifosfamida, carboplatina, etoposida), CHOP- 14 (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, prednisona), mesna, novantrona, MINE (mesna, ifosfamida, novantrona, etoposida), dexametasona, citarabina DHAP (dexametasona, cisplatina, citarabina), metilprednisolona, ESHAP (etoposida, metilprednisolona, cisplatina, citarabina), HiperCVAD e rituximabe (ciclofosfamida, vincristina, doxorubicina, dexametasona, rituximabe), dacarbazina, vinblastina, combinação à base de dacarbazine (dacarbazina, cisplatina, vinblastina), combinação à base de dacarbazina com IL-2 e interferon alfa (dacarbazina, cisplatina, vinblastina, IL-2, interferon alfa), topotecan, MAID (mesna, doxorubicina, ifosfamina, dacarbazina), VeIP (vinblastina, ifosfamida, cisplatina), VIP (etoposida, ifosfamida, cisplatina), TIP (paclitaxel, ifosfamida, cisplatina), gencitabina, CMF clássica (ciclofosfamida, metotrexato, fluoruracil), AC (doxorubicina, ciclofosfamida), FEC (fluoruracil, epirubicina, ciclofosfamida), TC (docetaxel, ciclofosfamida), cisplatina/topotecan, paclitaxel/cisplatina, irincotecan, FOLFOX (fluoruracil, leucovorin, oxaliplatin), irincotecan/cisplatina, epirubicina/ cisplatina/5-fluoruracil, epirubicina/cisplatina/capecitabina, DT-PACE (dexametasona/talidomida/cisplatina/doxorubicina/ciclofosfamida/etopos ida), ET-PACE e bortezomibe, EPOCH (etoposida, prednisona, vincristina, ciclofosfamida, doxorubicina), GDP (gencitabina, dexametasona, cisplatina), GDP e rituximabe, FMR (fludarabina, mitoxantrona, rituximabe, CHOP e rituximabe (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, prednisona, rituximabe), cisplatina/paclitaxel, cisplatina/vinorelbina, cisplatina/
docetaxel, ciaplatina/etoposida, carboplatina/paclitaxel, carboplatina/ docetaxel, FOLFIRINOX (5-FU/leucovorin, irinotecano e oxaliplatina), cabazitaxel, etoposida/carboplatina, etoposida/cisplatina. Em algumas modalidades, a uma ou mais composições quimioterapêuticas adicionais (por exemplo, a segunda, terceira, quarta, quinta, sexta, sétima ou oitava composição quimioterapêutica) podem incluir independentemente um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste em metotrexato, vinblastina, doxorrubicina cisplatina, docetaxel, trastuzumabe, ciclofosfamida, paclitaxel, fluoruracil, bleomicina, etoposida, vincristina, procarbazina, prednisona, gencitabina, ifosfamida, carboplatina, mesna, novantrona, citarabina metilprednisolona, rituximab dacirabina, vinblastina, topotecan, gencitabina, irincotecan, epirubicina, 5-fluoruracil, capecitabina, bortezomibe e cabazitaxel.
[0081] Em algumas modalidades, a primeira composição quimioterapêutica pode incluir um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste em metotrexato, vinblastina, doxorrubicina, cisplatina, MVAC (metotrexato, vinblastina, doxorrubicina e cisplatina), trastuzumabe, ciclofosfamida, AC de dose densa seguido por T (isto é, doxorrubicina, ciclofosfamida, paclitaxel), fluoruracil, bleomicina, etoposida, vincristina, procarbazina, prednisona, BEACOPP (bleomicina, etoposida, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, prednisona) gencitabina, ifosfamida, carboplatina, ICE (ifosfamida, carboplatina, etoposida), rituximabe, RICE (rituximabe, ifosfamida, carboplatina, etoposida), CHOP- 14 (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, prednisona), mesna, novantrona, MINE (mesna, ifosfamida, novantrona, etoposida), dexametasona, citarabina DHAP (dexametasona, cisplatina, citarabina), metilprednisolona, ESHAP (etoposida, metilprednisolona, cisplatina, citarabina), HiperCVAD e rituximabe (ciclofosfamida, vincristina, doxorubicina, dexametasona, rituximabe), dacarbazina, vinblastina,
combinação à base de dacarbazina (dacarbazina, cisplatina, vinblastina), combinação à base de dacarbazina com IL-2 e interferon alfa (dacarbazina, cisplatina, vinblastina, IL-2, interferon alfa), topotecan, MAID (mesna, doxorubicina, ifosfamina, dacarbazina), VeIP (vinblastina, ifosfamida, cisplatina), VIP (etoposida, ifosfamida, cisplatina), TIP (paclitaxel, ifosfamida, cisplatina). Em algumas modalidades, a gencitabina, CMF clássico (ciclofosfamida, metotrexato, fluoruracil), AC (doxorrubicina, ciclofosfamida), FEC (fluoruracil, epirubicina, ciclofosfamida), cisplatina/topotecan, paclitaxel/cisplatina, irincotecan, FOLFOX (fluoruracil, leucovorin, oxaliplatina), irincotecan/cisplatina, epirubicina/ cisplatina/5-fluoruracil, epirubicina/cisplatina/capecitabina, DT-PACE (dexametasona/talidomida/cisplatina/doxorubicina/ciclofosfamida/etopos ida), ET-PACE e bortezomibe, EPOCH (etoposida, prednisona, vincristina, ciclofosfamida, doxorubicina), GDP (gencitabina, dexametasona, cisplatina), GDP e rituximabe, FMR (fludarabina, mitoxantrona, rituximabe, CHOP e rituximabe (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, prednisona, rituximabe), cisplatina/paclitaxel, cisplatina/vinorelbina, ciaplatina/ etoposida, carboplatina/paclitaxel, FOLFIRINOX (5-FU/leucovorin, irinotecano e oxaliplatina), cabazitaxel, etoposida/ carboplatina, etoposida/cisplatina. Em algumas modalidades, as primeiras composições quimioterapêuticas podem incluir um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste em metotrexato, vinblastina, doxorrubicina, cisplatina, trastuzumabe, ciclofosfamida, fluoruracil, bleomicina, etoposida, vincristina, procarbazina, prednisona, gencitabina, ifosfamida, carboplatina, mesna, novantrona, citarabina metilprednisolona, rituximab dacarbazina, vinblastina, topotecan, gencitabina, irincotecano, epirubicina, 5-fluoruracil, capecitabina e bortezomibe.
[0082] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas descritas acima compreendem um agente adicional que atua para reduzir a trombocitopenia. Por exemplo, em algumas modalidades, as composições farmacêuticas incluem um fator estimulador de colônias de granulócitos (por exemplo, pegfilgrastim ou filgrastim). Exemplos de fármacos com fator estimulador de colônias de granulócitos incluem, entre outros, Neupogen® (Amgen), Tevagrastim® (Teva), Biograstim® (CT Arzneimittel), Ratiograstim® (Ratiopharm GmbH)), Zarxio® (Sandoz GmbH), Filgrastim Hexal® (Hexal AG), Neulasta® (Amgen), Granocyte® and Neutrogin® (Chugai),and Neu-up® (Kyowa Hakko), Rolontis® (Spectrum, eflapegrastim), Aiduo (mecapegfilgrastim, Hengrui).
[0083] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas descritas acima não compreendem nenhum agente adicional que atue para reduzir a trombocitopenia. Por exemplo, em algumas modalidades, as composições farmacêuticas não incluem um fator estimulador de colônias de granulócitos (por exemplo, pegfilgrastim ou filgrastim). Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas não incluem nenhum agente ativo adicional além dos agentes citados nas composições acima.
[0084] Outras modalidades incluem duas ou mais composições farmacêuticas separadas, uma das quais compreende plinabulina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e uma ou mais outras composições farmacêuticas que compreendem agentes quimioterapêuticos adicionais. Em várias modalidades, o agente quimioterapêutico adicional é selecionado do grupo que consiste em ciclofosfamida, doxorrubicina, paclitaxel, carboplatina, cisplatina, irinotecano e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0085] Em algumas modalidades, as composições descritas acima podem incluir ainda um ou mais diluentes farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, o diluente farmaceuticamente aceitável pode incluir kolliphor® (polietileno glicol (15) -hidroxiestearato). Em algumas modalidades, o diluente farmaceuticamente aceitável pode incluir propileno glicol. Em algumas modalidades, os diluentes farmaceuticamente aceitáveis podem incluir kolliphor® e propileno glicol. Em algumas modalidades, os diluentes farmaceuticamente aceitáveis podem incluir kolliphor® e propileno glicol, em que o kolliphor® é cerca de 40% em peso e propileno glicol é cerca de 60% em peso com base no peso total dos diluentes. Em algumas modalidades, a composição pode ainda incluir um ou mais outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0086] Em algumas modalidades, as composições descritas acima podem incluir ainda um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. O termo “veículo farmaceuticamente aceitável” ou “excipiente farmaceuticamente aceitável” inclui todo e qualquer solvente, meio de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e retardadores de absorção e semelhantes. O uso de tais meios e agentes para substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecido na técnica. Exceto na medida em que qualquer meio ou agente convencional é incompatível com o ingrediente ativo, seu uso nas composições terapêuticas é contemplado. Além disso, vários adjuvantes, como os que são comumente usados na técnica, podem ser incluídos. Considerações para a inclusão de vários componentes em composições farmacêuticas são descritas, por exemplo, em Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press, que é aqui incorporado por referência na sua totalidade.
[0087] Alguns exemplos de substâncias, que podem servir como veículos ou componentes farmaceuticamente aceitáveis, são açúcares, como lactose, glicose e sacarose; amidos, tais como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados, tais como carboximetil celulose de sódio, etil celulose e metil celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; lubrificantes sólidos, tais como ácido esteárico e estearato de magnésio; sulfato de cálcio; óleos vegetais, tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de gergelim, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de teobroma; polióis tais como propileno glicol, glicerina, sorbitol, manitol e polietileno glicol; ácido algínico; emulsificantes, como os TWEENS; agentes umidificantes, como lauril sulfato de sódio; agentes corantes; agentes aromatizantes; agentes de comprimidos, estabilizadores; antioxidantes; conservantes; água livre de pirogênio; solução salina isotônica; e soluções tampão de fosfato.
[0088] As composições descritas na presente invenção são de preferência fornecidas na forma de dosagem unitária. Como usado na presente invenção, uma “forma de dosagem unitária” é uma composição que contém uma quantidade de um composto ou composição que é adequada para administração a um animal, de preferência, um sujeito mamífero, em uma dose única, de acordo com as boas práticas médicas. A preparação de uma forma de dosagem única ou unitária, no entanto, não implica que a forma de dosagem seja administrada uma vez por dia ou uma vez por curso de terapia. Tais formas de dosagem são contempladas para serem administradas uma, duas vezes, três ou mais por dia e podem ser administradas como infusão por um período de tempo (por exemplo, de cerca de 30 minutos a cerca de 2-6 horas) ou administradas como uma infusão contínua, e pode ser administradas mais de uma vez durante um curso de terapia, embora uma única administração não seja especificamente excluída. O versado na técnica reconhecerá que a formulação não contempla especificamente todo o curso da terapia e essas decisões são deixadas para os versados na técnica do tratamento, em vez de serem formuladas.
[0089] As técnicas de formulação farmacêutica padrão podem ser usadas para fazer as composições farmacêuticas descritas na presente invenção, como as divulgadas em The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005), incorporada aqui por referência em sua totalidade.
[0090] As composições como descritas acima podem estar em qualquer uma de uma variedade de formas adequadas para uma variedade de rotas para administração, por exemplo, para administração oral, sublingual, bucal, nasal, retal, tópica (incluindo transdérmica e intradérmica), ocular, intracerebral, intracraniana, intratecal, intra-arterial, intravenosa, intramuscular ou outras rotas parentais de administração. O versado na técnica apreciará que as composições orais e nasais incluem composições que são administradas por inalação e feitas com o uso de metodologias disponíveis. Dependendo da rota de administração particular desejada, pode ser usada uma variedade de veículos farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na técnica. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem, por exemplo, cargas sólidas ou líquidas, diluentes, hidrotropias, agentes ativos de superfície e substâncias encapsulantes. Materiais farmaceuticamente ativos opcionais podem ser incluídos, os quais não interferem substancialmente com a atividade do composto ou composição. A quantidade de veículo usado em conjunto com o composto ou a composição é suficiente para fornecer uma quantidade prática de material para administração por dose unitária do composto. As técnicas e composições para tornar as formas de dosagem úteis nos métodos descritos na presente invenção são descritas nas seguintes referências, todas incorporadas por referência aqui: Modern Pharmaceutics, 4th Ed., Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, editors, 2002); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989); and Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 8th Edition (2004).
[0091] Várias formas de dosagem oral, incluindo formas sólidas como comprimidos, cápsulas (por exemplo, cápsula de gel líquido e cápsula de gel sólido), grânulos e pós a granel podem ser usadas. Os comprimidos podem ser comprimidos, triturados, com revestimento entérico, com revestimento de açúcar, com revestimento de filme ou com compressão múltipla,
contendo ligantes, lubrificantes, diluentes, agentes desintegrantes, corantes, agentes aromatizantes, agentes indutores de fluxo e agentes de fusão adequados. As formas de dosagem oral líquida incluem soluções aquosas, emulsões, suspensões, soluções e/ou suspensões reconstituídas a partir de grânulos não efervescentes e preparações efervescentes reconstituídas a partir de grânulos efervescentes, contendo solventes, conservantes, agentes emulsificantes, agentes de suspensão, diluentes, adoçantes, agentes de fusão, corantes e aromatizantes.
[0092] Os transportadores farmaceuticamente aceitáveis adequados para a preparação de formas de dosagem unitárias para administração oral são bem conhecidos na técnica. Os comprimidos compreendem tipicamente adjuvantes convencionais farmaceuticamente compatíveis como diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, manitol, lactose e celulose; ligantes como amido, gelatina e sacarose; desintegrantes como amido, ácido algínico e croscarmelose; lubrificantes como estearato de magnésio, ácido esteárico e talco. Os agentes deslizantes, como o dióxido de silício, podem ser usados para melhorar as características de fluxo da mistura em pó. Agentes de coloração, como os corantes FD&C, podem ser adicionados para a aparência. Adoçantes e agentes aromatizantes, como aspartame, sacarina, mentol, hortelã-pimenta e aromas de frutas, são adjuvantes úteis para comprimidos mastigáveis. As cápsulas compreendem tipicamente um ou mais diluentes sólidos divulgados acima. A seleção dos componentes do transportador depende de considerações secundárias, como sabor, custo e estabilidade da prateleira, que não são críticas e pode ser prontamente feita por um versado na técnica.
[0093] As composições orais também incluem soluções líquidas, emulsões, suspensões e semelhantes. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados para a preparação de tais composições são bem conhecidos na técnica. Os componentes típicos de veículos para xaropes,
elixires, emulsões e suspensões incluem etanol, glicerol, propileno glicol, polietileno glicol, sacarose líquida, sorbitol e água. Para uma suspensão, os agentes de suspensão típicos incluem metil celulose, carboximetil celulose de sódio, AVICEL RC-591, tragacanto e alginato de sódio; agentes umectantes típicos incluem lecitina e polissorbato 80; e conservantes típicos incluem metil parabeno e benzoato de sódio. As composições líquidas orais também podem conter um ou mais componentes, como adoçantes, agentes aromatizantes e corantes divulgados acima.
[0094] Tais composições também podem ser revestidas por métodos convencionais, tipicamente com revestimentos dependentes do pH ou do tempo, de modo que a composição em questão seja liberada no trato gastrointestinal nas proximidades da aplicação tópica desejada ou em vários momentos para estender a ação desejada. Tais formas de dosagem incluem tipicamente, mas sem limitações, um ou mais dentre ftalato de acetato de celulose, ftalato de polivinilacetato, ftalato de hidroxipropil metil celulose, etil celulose, revestimentos de Eudragit, ceras e goma-laca.
[0095] Outras composições úteis para alcançar a administração sistêmica dos compostos em questão incluem formas de dosagem sublingual, bucal e nasal. Tais composições compreendem tipicamente uma ou mais substâncias de enchimento solúveis, tais como sacarose, sorbitol e manitol; e ligantes tais como acácia, celulose microcristalina, carboximetil celulose e hidroxipropil metil celulose. Os agentes deslizantes, lubrificantes, adoçantes, corantes, antioxidantes e aromatizantes divulgados acima também podem ser incluídos.
[0096] Uma composição líquida, que é formulada para uso oftálmico tópico, é formulada de modo que possa ser administrada topicamente no olho. O conforto pode ser maximizado o máximo possível, embora, algumas vezes, considerações sobre a formulação (por exemplo, estabilidade do medicamento) possam exigir menos do que o conforto ideal. No caso de o conforto não poder ser maximizado, o líquido pode ser formulado de forma que o líquido seja tolerável para o paciente para uso oftálmico tópico. Além disso, um líquido oftalmicamente aceitável pode ser embalado para uso único ou conter um conservante para evitar a contaminação por vários usos.
[0097] Para aplicação oftálmica, soluções ou medicamentos são frequentemente preparados com o uso de uma solução salina fisiológica como veículo principal. As soluções oftálmicas podem de preferência ser mantidas a um pH confortável com um sistema tampão apropriado. As formulações também podem conter conservantes, estabilizadores e surfactantes convencionais, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
[0098] Os conservantes que podem ser usados nas composições farmacêuticas divulgadas na presente invenção incluem, mas sem limitações, cloreto de benzalcônio, PHMB, clorobutanol, timerosal, fenilmercúrico, acetato e nitrato fenilmercúrico. Um surfactante útil é, por exemplo, o Tween 80. Da mesma forma, vários veículos úteis podem ser usados nas preparações oftálmicas divulgadas na presente invenção. Esses veículos incluem, mas sem limitações, álcool polivinílico, povidona, hidroxipropil metil celulose, poloxâmeros, carboximetil celulose, hidroxietil celulose e água purificada.
[0099] Ajustadores de tonicidade podem ser adicionados conforme necessário ou conveniente. Eles incluem, mas sem limitações, sais, particularmente cloreto de sódio, cloreto de potássio, manitol e glicerina, ou qualquer outro ajustador de tonicidade aceitável oftalmicamente adequado.
[00100] Vários tampões e meios para ajustar o pH podem ser usados desde que a preparação resultante seja oftalmicamente aceitável. Para muitas composições, o pH estará entre 4 e 9. Por conseguinte, os tampões incluem tampões de acetato, tampões de citrato, tampões de fosfato e tampões de borato. Ácidos ou bases podem ser usados para ajustar o pH dessas formulações, conforme necessário.
[00101] Antioxidantes oftalmicamente aceitáveis incluem, mas sem limitações, metabissulfito de sódio, tiossulfato de sódio, acetilcisteína, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado.
[00102] Outros componentes do excipiente, que podem ser incluídos nas preparações oftálmicas, são agentes quelantes. Um agente quelante útil é o edetato dissódico (EDTA), embora outros agentes quelantes também possam ser usados no local ou em conjunto com ele.
[00103] Para uso tópico, são usados cremes, unguentos, géis, soluções ou suspensões, etc., contendo a composição empregada na presente invenção. As formulações tópicas podem geralmente ser compostas por um veículo farmacêutico, cossolvente, emulsificante, intensificador de penetração, sistema conservante e emoliente.
[00104] Para administração intravenosa, as composições descritas na presente invenção podem ser dissolvidas ou dispersas em um diluente farmaceuticamente aceitável, como uma solução salina ou dextrose. Excipientes adequados podem ser incluídos para atingir o pH desejado, incluindo, mas sem limitação, NaOH, carbonato de sódio, acetato de sódio, HCl e ácido cítrico. Em várias modalidades, o pH da composição final varia de 2 a 8, ou de preferência de 4 a 7. Os excipientes antioxidantes podem incluir bissulfito de sódio, bissulfito de acetona e sódio, formaldeído de sódio, sulfoxilato, tioureia e EDTA. Outros exemplos não limitativos de excipientes adequados encontrados na composição intravenosa final podem incluir fosfatos de sódio ou potássio, ácido cítrico, ácido tartárico, gelatina e carboidratos, como dextrose, manitol e dextrano. Excipientes aceitáveis adicionais são descritos em Powell, et al., Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J Pharm Sci and Tech 1998, 52 238-311 and Nema et al., Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J Pharm Sci and Tech 2011, 65 287-332, os quais são aqui incorporados por referência na sua totalidade.
Os agentes antimicrobianos também podem ser incluídos para obter uma solução bacteriostática ou fungistática, incluindo, entre outros, nitrato fenilmercúrico, timerosal, cloreto de benzetônio, cloreto de benzalcônio, fenol, cresol e clorobutanol.
[00105] As composições para administração intravenosa podem ser fornecidas aos cuidadores na forma de um ou mais sólidos que são reconstituídos com um diluente adequado, como água estéril, solução salina ou dextrose em água, pouco antes da administração. Em outras modalidades, as composições são fornecidas em solução pronta para administrar parenteralmente. Ainda em outras modalidades, as composições são fornecidas em uma solução que é ainda mais diluída antes da administração. Nas modalidades que incluem a administração de uma combinação de um composto descrito na presente invenção e de outro agente, a combinação pode ser fornecida aos cuidadores como uma mistura, ou os cuidadores podem misturar os dois agentes antes da administração ou os dois agentes podem ser administrados separadamente.
[00106] A dose real dos compostos ativos descritos na presente invenção depende do composto específico e da condição a ser tratada; a seleção da dose apropriada está dentro do conhecimento do versado na técnica. Em algumas modalidades, uma dose única de Plinabulina ou outro agente terapêutico pode ser de cerca de 5 mg/m2 a cerca de 150 mg/m2 da área da superfície corporal, de cerca de 5 mg/m2 a cerca de 100 mg/m2 da área da superfície corporal, de cerca de 10 mg/m2 a cerca de 100 mg/m2 da área da superfície corporal, de cerca de 10 mg/m2 a cerca de 80 mg/m2 da área da superfície corporal, de cerca de 10 mg/m2 a cerca de 50 mg/m2 da área da superfície corporal, de cerca de 10 mg/m2 a cerca de 40 mg/m2 da área da superfície corporal, de cerca de 10 mg/m2 a cerca de 30 mg/m2 da área da superfície corporal, de cerca de 13,5 mg/m2 a cerca de 100 mg/m2 da área da superfície corporal, de cerca de 13,5 mg/m2 a cerca de 80 mg/m2 da área da superfície corporal, de cerca de 13,5 mg/m2 a cerca de 50 mg/m2 da área da superfície corporal, de cerca de 13,5 mg/m2 a cerca de 40 mg/m2 da área da superfície corporal, de cerca de 13,5 mg/m2 a cerca de 30 mg/m2 da área da superfície corporal, de cerca de 15 mg/m2 a cerca de 80 mg/m2 da área da superfície corporal, de cerca de 15 mg/m2 a cerca de 50 mg/m2 da área da superfície corporal, ou de cerca de 15 mg/m2 a cerca de 30 mg/m2 da área da superfície corporal. Em algumas modalidades, uma dose única de Plinabulina ou outro agente terapêutico pode ser de cerca de 13,5 mg/m2 a cerca de 30 mg/m2 da área da superfície corporal. Em algumas modalidades, uma dose única de Plinabulina ou outro agente terapêutico pode ser de cerca de 5 mg/m2, cerca de 10 mg/m2, cerca de 12,5 mg/m2, cerca de 13,5 mg/m2, cerca de 15 mg/m2, cerca de 17,5 mg/m2, cerca de 20 mg/m2, cerca de 22,5 mg/m2, cerca de 25 mg/m2, cerca de 27,5 mg/m2, cerca de 30 mg/m2, cerca de 40 mg/m2, cerca de 50 mg/m2, cerca de 60 mg/m2, cerca de 70 mg/m2, cerca de 80 mg/m2, cerca de 90 mg/m2, ou cerca de 100 mg/m2, da área da superfície corporal.
[00107] Em algumas modalidades, uma dose única de Plinabulina ou outro agente terapêutico pode ser de cerca de 5 mg a cerca de 300 mg, de cerca de 5 mg a cerca de 200 mg, de cerca de 7,5 mg a cerca de 200 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 100 mg, de cerca de 15 mg a cerca de 100 mg, de cerca de 20 mg a cerca de 100 mg, de cerca de 30 mg a cerca de 100 mg, de cerca de 40 mg a cerca de 100 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 80 mg, de cerca de 15 mg a cerca de 80 mg, de cerca de 20 mg a cerca de 80 mg, de cerca de 30 mg a cerca de 80 mg, de cerca de 40 mg a cerca de 80 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 60 mg, de cerca de 15 mg a cerca de 60 mg, de cerca de 20 mg a cerca de 60 mg, de cerca de 30 mg a cerca de 60 mg, ou de cerca de 40 mg a cerca de 60 mg. Em algumas modalidades, uma dose única de Plinabulina ou outro agente terapêutico pode ser de cerca de 20 mg a cerca de 60 mg, de cerca de 27 mg a cerca de 60 mg, de cerca de 20 mg a cerca de 45 mg, ou de cerca de 27 mg a cerca de 45 mg. Em algumas modalidades, uma dose única de Plinabulina ou outro agente terapêutico pode ser de cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 12,5 mg, cerca de 13,5 mg, cerca de 15 mg, cerca de 17,5 mg, cerca de 20 mg, cerca de 22,5 mg, cerca de 25 mg, cerca de 27 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 60 mg, cerca de 70 mg, cerca de 80 mg, cerca de 90 mg, cerca de 100 mg, cerca de 125 mg, cerca de 150 mg, ou cerca de 200 mg.
[00108] Em algumas modalidades, as composições descritas na presente invenção podem ser administradas ou usadas em combinação com outros tratamentos, como terapias de radiação ou biológicas.
[00109] Para ilustrar ainda mais esta invenção, os seguintes exemplos estão incluídos. Os exemplos não devem, obviamente, ser interpretados como limitando especificamente a invenção. Variações desses exemplos dentro do escopo das Reivindicações estão ao alcance de um versado na técnica e são consideradas dentro do escopo da invenção, como descrito e reivindicado aqui. O leitor reconhecerá que o versado na técnica, armado com a presente divulgação, e versado na técnica é capaz de preparar e usar a invenção sem exemplos exaustivos.
EXEMPLOS Exemplo 1
[00110] Os efeitos da plinabulina nos parâmetros hematológicos após alterações induzidas pela administração de gencitabina no rato foram avaliados. Os quatro grupos de tratamento e os agentes usados em cada grupo estão listados na tabela 1. O veículo foi preparado com 7,11% de Tween 80 (v/v): 25,5% de propileno glicol (v/v): 67,4% de D5W (v/v). D5W é dextrose a 5% em água para injeção.
Tabela 1. Condições de tratamento nos quatro grupos testados
Nível de Dose Nível de dose de Gr. Tratamento de gencitabina Pegfilgrastim N (mg/kg) ou Plinabulina (mg/kg) Gencitabina + 1 100 0 8 Veículo Veículo + 2 0 0,125 8 Pegfilgrastim Gencitabina + 3 100 7,5 8 Plinabulina Gencitabina + 4 100 0,125 8 Pegfilgrastim
[00111] Plinabulina ou Pegfilgrastim foram primeiro dissolvidos na mistura Tween 80 - PG e depois diluídos com D5W. O item de teste foi dissolvido na mistura Tween 80-PG no dia anterior e armazenado em RF. D5W foi adicionado no dia da dosagem para completar a formulação.
[00112] Os animais foram randomizados com base no peso corporal e/ou nas contagens absolutas de neutrófilos e distribuídos em grupos. Antes do início da administração, quaisquer animais designados considerados inadequados para uso no estudo foram substituídos por animais alternativos obtidos no mesmo transporte e mantidos nas mesmas condições ambientais. Cada animal foi identificado exclusivamente com o uso de tinta indelével. Um período mínimo de aclimatação de 5 dias foi permitido entre a recepção do animal e o início do tratamento, a fim de acostumar os animais ao ambiente de laboratório.
[00113] Para a avaliação laboratorial, o sangue animal foi coletado por punção venosa jugular. As amostras (0,3 mL) foram coletadas em tubos de EDTA. Amostras de sangue adicionais podem ser obtidas (por exemplo, devido à coagulação de amostras não séricas) se a frequência e volume de sangue permitidos não forem excedidos. Após a coleta, as amostras foram transferidas para os Laboratórios Clínicos para análise hematológica usando o Advia e os resultados foram inseridos no sistema Provantis®.
Administração de Agente Indutor
1. Gencitabina; Grupos 1, 3 e 4 Regime de dosagem: Dosagem única no dia 1 Via intravenosa (bolus IV) por ~ 1 minuto a um volume de dose de 5mL/kg.
Grupo 2 recebeu veículo.
2. Pegfilgrastim; Grupos 2 e 4 Regime de dosagem: Dosagem única no Dia 2, 24 horas após a gencitabina Rota de administração: Injeção subcutânea (SC).
Volume da dose: 10 mL/kg, com base na mais recente medição de peso corporal
3. Plinabulina; Grupo 3 Regime de dosagem: Dosagem única no Dia 1, 1 hora após a Gencitabina Rota de administração: Injeção intraperitoneal (IP).
Volume da dose: 10 mL/kg, com base na mais recente medição de peso corporal Grupo 1 recebeu veículo.
[00114] Os pontos de tempo de dosagem para os grupos 1 a 4 incluem os dias -3, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 e 10. Amostras de sangue adicionais podem ser obtidas (por exemplo, devido à coagulação de amostras não séricas) se a frequência e volume de sangue permitidos não forem excedidos. Após a coleta, as amostras serão transferidas para os Laboratórios Clínicos para análise hematológica usando o Advia e os resultados serão inseridos no sistema Provantis®.
[00115] Os resultados do teste são mostrados na figura 1. A plinabulina reduziu a trombocitopenia observada apenas com a gencitabina, as contagens de plaquetas sempre foram maiores que 500 x 103 células/µL, indicando que a plinabulina ajudou a evitar a rápida diminuição da contagem de plaquetas e a impedir o desenvolvimento de trombocitopenia grave. Nos dias 8 e 9, a contagem de plaquetas foi estatisticamente maior no grupo da gencitabina e plinabulina do que no grupo isolado da gencitabina. A recuperação da trombocitopenia induzida pela gencitabina foi mais rápida no grupo da gencitabina e plinabulina do que apenas na gencitabina.
Exemplo 2
[00116] Os efeitos da plinabulina na trombocitopenia são estudados em comparação com o pegfilgrastim. Um estudo de fase 2/3, multicêntrico, randomizado, duplo-cego é realizado com plinabulina versus pegfilgrastim em pacientes com tumores sólidos que recebem quimioterapia mielossupressora com docetaxel. Os pacientes estão em estudo por aproximadamente 5 meses, incluindo triagem, tratamento e acompanhamento.
[00117] Modelo do estudo: Este é um estudo randomizado, multicêntrico, com uma parte aberta de fase 2 e uma parte de dupla ocultação de fase 3. Aproximadamente 190 pacientes estão incluídos neste estudo. Todos os pacientes recebem docetaxel na dose de 75 mg/m2.
[00118] Na Fase 2, apenas pacientes com NSCLC avançado ou metastático após falha na terapia com platina são incluídos. Na fase 3, os pacientes com um dos seguintes diagnósticos são inscritos: câncer de mama avançado ou metastático, que falharam em < 5 antes das linhas de quimioterapia; NSCLC avançado ou metastático que receberam terapia à base de platina anteriormente e têm progressão da doença são intolerantes à terapia à base de platina ou, na opinião do investigador, se beneficiariam da quimioterapia com docetaxel; ou câncer de próstata metastático refratário a hormônios (independente de androgênio).
[00119] A elegibilidade de todos os pacientes será determinada durante um período de triagem de 28 dias.
[00120] Fase 2 (Aberta): Aproximadamente 40 pacientes com NSCLC avançado ou metastático estão inscritos. Os pacientes são divididos aleatoriamente com aproximadamente 10 pacientes inscritos em cada braço, com a designação do braço e a intervenção planejada da seguinte maneira: Braço 1: Docetaxel (75 mg/m2) + pegfilgrastim (6 mg) Braço 2: Docetaxel (75 mg/m2) + plinabulina (20 mg/m2) Braço 3: Docetaxel (75 mg/m2) + plinabulina (10 mg/m2) Braço 4: Docetaxel (75 mg/m2) + plinabulina (5 mg/m2)
[00121] Depois que o estudo é temporariamente fechado para a inscrição na fase 2, é realizada uma análise de PK/PD para determinar o
RP3D. A análise de PK/PD é feita por uma parte independente no momento em que 40 pacientes na Fase 2 concluíram pelo menos o Ciclo 1.
[00122] Fase 3 (Duplo Cego): A fase 3 não começará até que o RP3D tenha sido determinado com base na análise de PK/PD da fase 2, conforme mencionado acima.
[00123] Os critérios de inclusão para a fase 3 incluem câncer de mama avançado ou metastático, que falharam em < 5 antes das linhas de quimioterapia (observe que o tratamento em estudo pode ser o primeiro tratamento quimioterápico para câncer avançado ou metastático); NSCLC avançado ou metastático que já receberam terapia à base de platina e têm progressão da doença são intolerantes à terapia à base de platina ou, na opinião do investigador, se beneficiariam da quimioterapia com docetaxel; câncer de próstata metastático refratário a hormônios (independente de androgênio) (HRPC).
[00124] Uma dose fixa de 40 mg foi selecionada como RP3D após a análise de PK/PD de fase 2. Prevê-se que aproximadamente 150 pacientes estejam inscritos na Fase 3 com um dos seguintes diagnósticos: câncer de mama avançado ou metastático, que falharam em < 5 antes das linhas de quimioterapia; NSCLC avançado ou metastático que receberam terapia à base de platina anteriormente e têm progressão da doença são intolerantes à terapia à base de platina ou, na opinião do investigador, se beneficiariam da quimioterapia com docetaxel; ou câncer de próstata metastático refratário a hormônios (independente de androgênio). Cada paciente elegível é estratificado de acordo com seu tipo de tumor (câncer de mama, NSCLC ou HRPC) e região (Ásia, não Ásia). Os pacientes são divididos aleatoriamente em cada estrato (diagnóstico) com probabilidade igual (razão de 1: 1) ou 75:75, com a designação do braço e a intervenção planejada da seguinte forma: Braço 1: Docetaxel (75 mg/m2) + pegfilgrastim (6 mg) + plinabulina compatível com placebo; Braço 2: Docetaxel (75 mg/m2) + plinabulina (40 mg) + placebo correspondente ao pegfilgrastim.
[00125] Todos os pacientes devem ser pré-medicados com corticosteroides orais, como dexametasona 16 mg por dia (por exemplo, 8 mg bid) por 3 dias, começando 1 dia antes da administração de docetaxel, a fim de reduzir a incidência e a gravidade da retenção de líquidos, bem como a gravidade de reações de hipersensibilidade (consulte o Taxotere® (informações sobre prescrição)). Para o câncer de próstata metastático refratário a hormônios, dado o uso concomitante de prednisona, o regime de pré-medicação recomendado é dexametasona oral 8 mg, 12 horas, 3 horas e 1 hora antes da infusão de docetaxel.
[00126] Os dados de todos os pacientes que receberam a dose de plinabulina RP3D na Fase 2 e na Fase 3 não serão agrupados para avaliar os objetivos primários e secundários do estudo, mas analisados separadamente.
[00127] Tratamentos Administrados: As fases 2 e 3, ciclos 1 a 4, consistem em docetaxel 75 mg/m2 administrado por infusão intravenosa (IV) no Dia 1, durante 60 minutos (± 5 minutos) a cada 21 dias. Na parte da fase 2, no dia 1 de cada ciclo, 1,5 hora (± 10 minutos) após o horário de início da infusão de docetaxel (ou seja, aproximadamente 30 minutos após o final da infusão de docetaxel), os pacientes designados para um braço de plinabulina (braços 2 a 4) conseguiram uma infusão intravenosa única de plinabulina na dose designada por 30 minutos (± 5 minutos). Assim, o tempo de espera entre o final da infusão de docetaxel e o início da infusão de plinabulina é de aproximadamente 30 minutos. No Dia 2 de cada ciclo, ≥ 24 horas após a conclusão da quimioterapia, os pacientes designados para pegfilgrastim (braço 1) recebem uma dose única de pegfilgrastim (6 mg) (injeção subcutânea).
[00128] Na parte da fase 3, no Dia 1 de cada ciclo, 1,5 hora (± 10 minutos) após o horário de início da infusão de docetaxel (ou seja,
aproximadamente 30 minutos após o final da infusão de docetaxel), os pacientes recebem uma dose única de plinabulina ou placebo por via intravenosa durante 30 minutos (± 5 minutos). No dia 2 de cada ciclo, ≥ 24 horas após a conclusão da quimioterapia, os pacientes recebem uma dose única de pegfilgrastim (6 mg) ou placebo (injeção subcutânea).
[00129] Todos os pacientes completam uma visita de acompanhamento de segurança 30 dias (± 2 dias) após a última dose do medicamento do estudo. Se, na opinião do investigador, o paciente se beneficiar de mais de 4 ciclos de docetaxel e pegfilgrastim em aberto, o quinto ciclo não será iniciado até a conclusão da visita de acompanhamento de segurança (neste caso, o acompanhamento de segurança). A visita será realizada no Ciclo 4 do Dia 21). Serão necessárias visitas de acompanhamento para monitorar os AEs relacionados ao tratamento em andamento. Todos os pacientes que de Final de Tratamento devem ser acompanhados pelo menos mensalmente até que os AE(s) se transformem em Grau 1, o evento é considerado crônico ou o paciente recebe outra terapia anticâncer. O método de avaliação de acompanhamento será a critério do Investigador (por exemplo, visita ao local do paciente ou telefonema). Todas as mortes que ocorrem dentro de 30 dias após a administração do medicamento em estudo, independentemente da relação com o medicamento em estudo, devem ser relatadas ao Patrocinador imediatamente e dentro de 24 horas após o conhecimento do evento.
[00130] Os resultados dos testes laboratoriais (hematologia e química sérica) são coletados através de um laboratório central. Os testes laboratoriais de segurança são necessários antes do tratamento no Dia 1 de cada ciclo e podem ser coletados por um laboratório local; no entanto, todas as outras amostras de sangue programadas, de acordo com a tabela de avaliações e procedimentos, também devem ser obtidas para avaliação laboratorial central. O exame de urina é realizado apenas na triagem. As contagens de CD34+ são estabelecidas através de um método de classificação celular ativada por fluorescência (FACS).
[00131] Duração do Tratamento: Os pacientes receberam tratamento com o fármaco do estudo por até 4 ciclos neste estudo; um ciclo de tratamento é de 21 dias; a partir de então, os pacientes podem continuar recebendo docetaxel e pegfilgrastim, a critério do Investigador. Após a conclusão de 4 ciclos, os pacientes completaram uma visita de acompanhamento de segurança 30 dias (± 2 dias) após a última dose do medicamento do estudo. Se, na opinião do investigador, o paciente se beneficiasse de mais de 4 ciclos de docetaxel e pegfilgrastim de rótulo aberto, o quinto ciclo não seria iniciado até a conclusão da visita de acompanhamento de segurança (neste caso, o acompanhamento de segurança). A visita será realizada no Ciclo 4 do Dia 21).
[00132] Farmacocinética: As análises farmacocinéticas não compartimentais são usadas para calcular as concentrações plasmáticas de plinabulina após doses de 5 mg/m2, 10 mg/m2e 20 mg/m2 e docetaxel no ciclo 1 da parte de fase 2 do estudo. Os pacientes na Fase 3 seguem os esquemas de amostragem de PK de plinabulina e docetaxel da Fase 2.
[00133] Os resultados preliminares são mostrados na Figura 2-4. A Fig. 2 mostra a alteração da contagem de plaquetas do dia 1 ao dia 15 para o grupo administrado com 6 mg de pegfilgrastim e o grupo administrado com 20 mg/m2 de plinabulina; A Fig. 3 mostra a porcentagem de pacientes com diminuição de mais de 30% de plaquetas em relação à linha de base nos ciclos 1-4. A Fig. 4 mostra a porcentagem de pacientes em cada grau de trombocitopenia a 5, 10, 20 mg/m2 plinabulina em comparação com 6 mg de pegfilgrastim, e a Fig. 5 mostra a porcentagem de pacientes em cada grau de trombocitopenia no grupo administrado com 20 mg/m2 de plinabulina e o grupo administrado com 6 mg de pegfilgrastim.
[00134] Na Fig. 2, a alteração da porcentagem de plaquetas no grupo pegfilgrastim foi maior que no grupo plinabulina, indicando que a plinabulina foi mais eficaz na manutenção da contagem de plaquetas nos pacientes submetidos à quimioterapia.
A diferença na variação percentual de plaquetas entre os dois grupos também é mostrada na Fig. 2. A Fig. 3 mostra que quase 85% dos pacientes no grupo de pegfilgrastim apresentaram uma diminuição maior que 30% das plaquetas desde a linha de base, enquanto os grupos plinabulina apresentaram porcentagens mais baixas de pacientes com essa diminuição.
Na Fig. 4, o tratamento com plinabulina em várias dosagens (por exemplo, 5, 10 e 20 mg/m2) mostraram menor incidência de trombocitopenia em desenvolvimento do que o grupo pegfilgrastim.
Na Fig. 5, os pacientes do grupo plinabulina (20 mg/m2) não desenvolveram trombocitopenia, enquanto alguns pacientes do grupo pegfilgrastim desenvolveram trombocitopenia.
Os resultados do estudo demonstraram que a plinabulina foi eficaz na redução da incidência de trombocitopenia.

Claims (30)

REIVINDICAÇÕES
1. Método Para Redução de Trombocitopenia, caracterizado por que compreende a administração de plinabulina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma a um sujeito em necessidade da mesma.
2. Método Para Redução de Trombocitopenia, acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que a trombocitopenia é induzida pela administração de um ou mais agentes quimioterapêuticos ou pela administração de radioterapia.
3. Método Para Redução de Trombocitopenia, de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, caracterizado por que a trombocitopenia é induzida pela administração de um ou mais agentes quimioterapêuticos.
4. Método Para Redução de Trombocitopenia, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 3, caracterizado por que a trombocitopenia é induzida pela administração de gencitabina ou uma composição quimioterapêutica compreendendo gencitabina.
5. Método Para Redução de Trombocitopenia, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 3, caracterizado por que a trombocitopenia é induzida pela administração de docetaxel ou uma composição quimioterapêutica compreendendo Docetaxel.
6. Método Para Aumentar Produção de Plaquetas em Paciente, caracterizado por que compreende a administração de plinabulina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ao sujeito em necessidade da mesma.
7. Método Para Estimular Formação de Plaquetas em Paciente, caracterizado por que compreende a administração de plinabulina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ao sujeito em necessidade da mesma.
8. Método Para Aumentar Contagem de Plaquetas em Paciente Recebendo Tratamento Quimioterapêutico, caracterizado por que compreende a administração de plinabulina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ao sujeito em necessidade da mesma.
9. Método Para Prevenir Trombocitopenia em Sujeito Recebendo Tratamento Quimioterapêutico, caracterizado por que compreende a administração de plinabulina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ao sujeito em necessidade da mesma.
10. Método Para Aumentar Contagem de Plaquetas em Sujeito Administrado com Gencitabina, caracterizado por que compreende a administração de plinabulina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma a um sujeito em necessidade da mesma.
11. Método de Tratamento de Trombocitopenia Induzida por Gencitabina em Sujeito, caracterizado por que compreende: identificar um paciente com câncer de mama, câncer de ovário, câncer de pulmão de células não-pequenas, câncer de pâncreas ou câncer de bexiga; e administrar plinabulina numa dose na faixa de 1 mg/m2 a 50 mg/m2.
12. Método Para Estimulação de Sobrevivência Plaquetária, caracterizado por que compreende administrar plinabulina numa dose na faixa de 1 mg/m2 a 50 mg/m2.
13. Método, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 12, caracterizado por que o sujeito tem uma trombocitopenia de grau 1.
14. Método, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 12, caracterizado por que o sujeito tem trombocitopenia de grau 2.
15. Método, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 12, caracterizado por que o sujeito tem trombocitopenia de grau 3.
16. Método, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 12, caracterizado por que o sujeito tem trombocitopenia de grau 4.
17. Método, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 16, caracterizado por que a plinabulina é administrada numa dose na faixa de
2.5 mg/m2 a 17.5 mg/m2.
18. Método, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 16, caracterizado por que a plinabulina é administrada numa dose na faixa de
8.5 mg/m2 a 32.5 mg/m2.
19. Método, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 16, caracterizado por que a plinabulina é administrada numa dose na faixa de
9.5 mg/m2 a 15.5 mg/m2.
20. Método, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 16, caracterizado por que a plinabulina é administrada numa dose na faixa de
15.5 mg/m2 a 24.5 mg/m2.
21. Método, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 16, caracterizado por que a plinabulina é administrada numa dose na faixa de
22.5 mg/m2 a 32.5 mg/m2.
22. Método, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 21, caracterizado por que compreende ainda a administração de gencitabina antes da administração de plinabulina.
23. Método, de acordo com a Reivindicação 22, caracterizado por que a gencitabina é administrada 1 hora antes da administração de plinabulina.
24. Método, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 23, caracterizado por que compreende reduzir uma incidência de uma trombocitopenia em pelo menos 10%.
25. Método, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 23, caracterizado por que compreende reduzir uma incidência de uma trombocitopenia em pelo menos 30%.
26. Método, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 25, caracterizado por que compreende reduzir uma duração de uma trombocitopenia em pelo menos duas vezes.
27. Método, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 25, caracterizado por que compreende reduzir uma duração de uma trombocitopenia em pelo menos 30%.
28. Composição Farmacêutica, caracterizada por que compreende de 1 mg a 100 mg de plinabulina.
29. Composição Farmacêutica, de acordo com a Reivindicação 28, caracterizada por que compreende ainda um excipiente farmaceuticamente aceitável.
30. Recipiente Estéril, compreendendo uma gencitabina e 1 mg a 100 mg de plinabulina, caracterizado por que a gencitabina e a plinabulina são fornecidas em dois recipientes estéreis separados.
BR112020014960-8A 2018-01-24 2019-01-23 Composição e método para redução de trombocitopenia BR112020014960A2 (pt)

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