CN112135614A - 通过施用普那布林减少血小板减少症的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本文公开了通过向对象施用普那布林以临床相关的方式减少或预防由化学疗法或放射疗法引起的血小板减少症的方法。还公开了施用普那布林以增加血小板产生、刺激血小板形成、增加血小板计数和刺激血小板存活。

Description

通过施用普那布林减少血小板减少症的组合物和方法
背景
技术领域
本发明涉及化学和医药领域。更具体地，本发明涉及使用普那布林减少或改善血小板减少症的方法。
相关技术的描述
血小板(Platelets)(也被称为血小板(thrombocytes))是存在于哺乳动物血液中并介导血凝块形成和止血的无核细胞碎片。此外，血小板释放在结缔组织的修复和再生中起重要作用并促进伤口愈合的生长因子。血小板的平均寿命为约5至10天，并且它们在人类中的生理血液水平通常为150,000至450,000/uL。当患者的循环血小板水平降低至低于生理范围时，这种情况被称为血小板减少症。
血小板减少症通常与止血栓形成有缺陷以及出血有关，其中出血的风险与血小板计数成反比。对于癌症患者，严重的血小板减少症通常需要修改化疗方案，从而损害了抗癌治疗计划的最终成功。因此，需要开发有效治疗血小板减少症的药物。
发明概述
一些实施方案涉及减少血小板减少症的方法，其包括向有需要的对象施用普那布林或其药学上可接受的盐。
一些实施方案涉及增加对象的血小板产生的方法，其包括向有需要的对象施用普那布林或其药学上可接受的盐。
一些实施方案涉及刺激对象的血小板产生的方法，其包括向有需要的对象施用普那布林或其药学上可接受的盐。
一些实施方案涉及将接受化学疗法或放射疗法的对象的血小板计数维持在正常水平的方法，其包括向有需要的对象施用普那布林或其药学上可接受的盐。
一些实施方案涉及降低对象的血小板减少症的发生率的方法，其包括向有需要的对象施用普那布林或其药学上可接受的盐。
一些实施方案涉及增加接受化学疗法治疗的患者的血小板计数的方法，其包括向有需要的对象施用普那布林或其药学上可接受的盐。
一些实施方案涉及预防接受化学疗法治疗的对象的血小板减少症的方法，其包括向有需要的对象施用普那布林或其药学上可接受的盐。
一些实施方案涉及增加施用吉西他滨的对象的血小板计数的方法，其包括向有需要的对象施用普那布林或其药学上可接受的盐。
一些实施方案涉及治疗对象中吉西他滨诱导的血小板减少症的方法，其包括：鉴定患有乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、胰腺癌或膀胱癌的患者；和以约1mg/m2至约50mg/m2范围内的剂量施用普那布林。
一些实施方案涉及刺激血小板存活的方法，其包括以约1mg/m2至约50mg/m2范围内的剂量施用普那布林。
一些实施方案涉及药物组合物，其包含约1mg至约100mg的普那布林。
一些实施方案涉及无菌容器，其包含吉西他滨和约1mg至约100mg的普那布林，其中吉西他滨和普那布林被提供在两个单独的无菌容器中。
附图简述
图1显示了普那布林和培非格司亭对吉西他滨诱导的血液作用的影响。
图2显示了施用6mg培非格司亭的组和施用20mg/m2普那布林的组从第1天至第15天血小板计数的变化。
图3显示了在第1-4周期中血小板从基线减少超过30％的患者百分比。
图4显示了用5、10或20mg/m2的普那布林治疗的组和用培非格司亭治疗的组的各级血小板减少症患者的百分比。
图5显示了用20mg/m2普那布林治疗的组和用培非格司亭治疗的组的各级血小板减少症患者的百分比。
优选实施方案的详述
一些实施方案涉及降低血小板减少症发生率的方法，其包括向有需要的对象施用普那布林或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，血小板减少症是由施用一种或多种化学治疗剂或施用放射疗法诱导的。
在一些实施方案中，血小板减少症是由施用一种或多种化学治疗剂诱导的。
在一些实施方案中，血小板减少症由施用吉西他滨或包含吉西他滨的化学治疗组合物诱导的。
一些实施方案涉及增加接受化学疗法治疗的患者的血小板计数的方法，其包括向有需要的对象施用普那布林或其药学上可接受的盐。
一些实施方案涉及预防接受化学疗法治疗的对象的血小板减少症的方法，其包括向有需要的对象施用普那布林或其药学上可接受的盐。
一些实施方案涉及增加施用吉西他滨的对象的血小板计数的方法，其包括向有需要的对象施用普那布林或其药学上可接受的盐。
一些实施方案涉及治疗对象中吉西他滨诱导的血小板减少症的方法，其包括：鉴定患有乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、胰腺癌或膀胱癌的患者；和以约1mg/m2至约50mg/m2范围内的剂量施用普那布林。
血小板减少症可以根据美国国家癌症研究所通用术语标准(the NationalCancer Institute common terminology criteria，NCI-CTC)进行分类。患者的正常血小板计数在150×103个至400×103个/mL的范围内。在一些实施方案中，当血小板计数<150×103个/mL时，诊断为血小板减少症。在一些实施方案中，血小板减少症已被分类为4个等级：1级:75,000至149,000个/mL，2级:50,000至74,000个/mL，3级:25,000至49,000个/mL；和4级：<25,000个/mL
在一些实施方案中，血小板减少症被分类为轻度(血小板计数Z100且<150×109个/L)、中度(血小板计数≥50且<100×109个/L)和重度(血小板计数<50×109个/L)。
在一些实施方案中，患者患有晚期或转移性乳腺癌、早期乳腺癌、非小细胞肺癌、难治性转移性前列腺癌。在一些实施方案中，患者患有头颈癌、肺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、肾癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌、黑素瘤、成胶质细胞瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、淋巴瘤或白血病。在一些实施方案中，患者患有肾细胞癌、恶性黑素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、霍奇金淋巴瘤或鳞状细胞癌。在一些实施方案中，患者患有乳腺癌、结肠癌、直肠癌、肺癌、前列腺癌、黑素瘤、白血病、卵巢癌、胃癌、肾细胞癌、肝癌、胰腺癌、淋巴瘤和骨髓瘤。在一些实施方案中，患者患有实体瘤或血液癌。在一些实施方案中，患者患有急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、肾上腺癌、基底细胞和鳞状细胞皮肤癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑和脊髓肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、结肠直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、眼癌(眼黑素瘤和淋巴瘤)、胆囊癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、妊娠滋养细胞疾病、霍奇金淋巴瘤、卡波西肉瘤、肾癌、喉和下咽癌、白血病、肝癌、肺癌、肺类癌瘤、淋巴瘤、恶性间皮瘤、黑色素瘤皮肤癌、默克尔细胞皮肤癌、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口腔和口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、Waldenstrom巨球蛋白血症或Wilms肿瘤。
一些实施方案涉及治疗患有晚期转移性乳腺癌的对象的化学疗法(例如多西他赛、吉西他滨)诱导的血小板减少症，其包括鉴定处于发展成血小板减少症(例如重度血小板减少症、或3级或4级血小板减少症)的风险的患有晚期转移性乳腺癌的患者；和施用药学上有效量的普那布林。
一些实施方案涉及治疗患有非小细胞肺癌的对象的化学疗法(例如多西他赛、吉西他滨、TAC或TC)血小板减少症的方法，其包括：鉴定处于发展成血小板减少症(例如重度血小板减少症、或3级或4级血小板减少症)的风险的患有非小细胞肺癌的患者；和施用药学上有效量的普那布林。
一些实施方案涉及治疗患有激素难治性转移性前列腺癌的对象的化学疗法(例如多西他赛、吉西他滨、TAC或TC)诱导的血小板减少症的方法，其包括：鉴定处于发展成血小板减少症(例如重度血小板减少症、或3级或4级血小板减少症)的风险的患有激素难治性转移性前列腺癌的患者；和施用药学上有效量的普那布林。
在一些实施方案中，血小板减少症是3级或4级血小板减少症。在一些实施方案中，血小板减少症是药物诱导的血小板减少症。在一些实施方案中，血小板减少症是化学疗法或放射疗法诱导的血小板减少症。在一些实施方案中，血小板减少症是紫杉烷诱导的血小板减少症。在一些实施方案中，血小板减少症不是由紫杉烷或包含紫杉烷的化学治疗组合物诱导的。在一些实施方案中，血小板减少症不是由多西他赛诱导的。
一些实施方案涉及刺激血小板存活的方法，其包括以约1mg/m2至约50mg/m2范围内的剂量施用普那布林。在一些实施方案中，以约20mg/m2的剂量施用普那布林。
在一些实施方案中，对象患有1级血小板减少症。在一些实施方案中，对象患有2级血小板减少症。在一些实施方案中，对象患有3级血小板减少症。在一些实施方案中，对象患有4级血小板减少症。
在一些实施方案中，对象的血小板计数小于150,000个/mm3。在一些实施方案中，对象的血小板计数小于75,000个/mm3。在一些实施方案中，对象的血小板计数小于50,000个/mm3。在一些实施方案中，对象的血小板计数小于25,000个/mm3。在一些实施方案中，对象的血小板计数小于150,000个/mm3且大于75,000个/mm3。在一些实施方案中，对象的血小板计数小于75,000个/mm3且大于50,000个/mm3。在一些实施方案中，对象的血小板计数小于50,000个/mm3且大于25,000个/mm3。在一些实施方案中，对象的血小板计数小于25,000个/mm3。
在一些实施方案中，施用普那布林有助于将患者的血小板计数维持在约150,000个/mm3以上。在一些实施方案中，施用普那布林有助于将患者的血小板计数维持在约75,000个/mm3以上。在一些实施方案中，施用普那布林有助于将患者的血小板计数维持在约50,000个/mm3以上。在一些实施方案中，施用普那布林有助于将患者的血小板计数维持在约25,000个/mm3以上。在一些实施方案中，施用普那布林有助于将患者的血小板计数维持在约75,000个/mm3以上。在一些实施方案中，施用普那布林有助于将患者的血小板计数维持在约150,000个/mm3至约450,000个/mm3的范围内。在一些实施方案中，施用普那布林有助于将患者的血小板计数维持在约100,000个/mm3至约500,000个/mm3的范围内。在一些实施方案中，施用普那布林有助于将患者的血小板计数维持在约100,000个/mm3至约400,000个/mm3的范围内。在一些实施方案中，施用普那布林有助于将患者的血小板计数维持在约70,000个/mm3至约450,000个/mm3的范围内。在一些实施方案中，施用普那布林有助于将患者的血小板计数维持在约70,000个/mm3至约400,000个/mm3的范围内。
在一些实施方案中，所述方法包括施用吉西他滨。在一些实施方案中，所述方法包括向对象施用一种或多种另外的化学治疗组合物。在一些实施方案中，所述方法包括施用第二化学治疗组合物。在一些实施方案中，所述方法包括施用第三化学治疗组合物。在一些实施方案中，所述方法包括施用第四化学治疗组合物。在一些实施方案中，所述方法包括施用第五化学治疗组合物。在一些实施方案中，所述方法包括施用第六化学治疗组合物。在一些实施方案中，所述方法包括施用第七化学治疗组合物。在一些实施方案中，所述方法包括施用第八化学治疗组合物。在一些实施方案中，第一化学治疗组合物和另外的化学治疗组合物中的每一种是不同的。在一些实施方案中，第一化学治疗组合物和另外的化学治疗组合物中的至少一种是相同的。在一些实施方案中，第一化学治疗组合物与第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八化学治疗组合物是相同的。在一些实施方案中，第一化学治疗组合物不同于第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八化学治疗组合物。
在一些实施方案中，本文中所述的方法可以包括施用一种或多种化学治疗组合物。在一些实施方案中，可以在施用普那布林之后施用一种或多种化学治疗组合物。在一些实施方案中，可以在施用普那布林之前施用一种或多种化学治疗组合物。在一些实施方案中，可以与普那布林同时施用一种或多种化学治疗组合物。
在一些实施方案中，所述一种或多种另外的化学治疗组合物(例如，第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八化学治疗组合物)可以独立地包括选自以下的一种或多种试剂：甲氨蝶呤、长春花碱、阿霉素、顺铂、MVAC、多西他赛、曲妥珠单抗、环磷酰胺、紫杉醇、剂量密集型AC随后为T(即，阿霉素、环磷酰胺、紫杉醇)、TAC(多西他赛、阿霉素、环磷酰胺)、氟尿嘧啶、博来霉素、依托泊苷、长春新碱、甲基苄肼、强的松、BEACOPP(博来霉素、依托泊苷、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、甲基苄肼、强的松)、吉西他滨、异环磷酰胺、卡铂、ICE(异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷)、利妥昔单抗、RICE(利妥昔单抗、异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷)、CHOP-14(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松)、美司钠、诺安托(novantrone)、MINE(美司钠、异环磷酰胺、诺安托、依托泊苷)、地塞米松、阿糖胞苷DHAP(地塞米松、顺铂、阿糖胞苷)、甲基强的松龙、ESHAP(依托泊苷、甲基强的松龙、顺铂、阿糖胞苷)、高CVAD和利妥昔单抗(环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松、利妥昔单抗)、达卡巴嗪、长春花碱、基于达卡巴嗪的组合(达卡巴嗪、顺铂、长春花碱)、基于达卡巴嗪的与IL-2和干扰素α的组合(达卡巴嗪、顺铂、长春花碱、IL-2、干扰素α)、拓扑替康、MAID(美司钠、阿霉素、异环磷酰胺、达卡巴嗪)、VeIP(长春花碱、异环磷酰胺、顺铂)、VIP(依托泊苷、异环磷酰胺、顺铂)、TIP(紫杉醇、异环磷酰胺、顺铂)、吉西他滨、CMF经典(环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶)、AC(阿霉素、环磷酰胺)、FEC(氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺)、TC(多西他赛、环磷酰胺)、顺铂/拓扑替康、紫杉醇/顺铂、伊立替康(irincotecan)、FOLFOX(氟尿嘧啶、亚叶酸、奥沙利铂)、伊立替康/顺铂、表柔比星/顺铂/5-氟尿嘧啶、表柔比星/顺铂/卡培他滨、DT-PACE(地塞米松/沙利度胺/顺铂/阿霉素/环磷酰胺/依托泊苷)、ET-PACE和硼替佐米、EPOCH(依托泊苷、强的松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素)、GDP(吉西他滨、地塞米松、顺铂)、GDP和利妥昔单抗、FMR(氟达拉滨、米托蒽醌、利妥昔单抗、CHOP和利妥昔单抗(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松、利妥昔单抗)、顺铂/紫杉醇、顺铂/长春瑞滨、顺铂/多西他赛、顺铂/依托泊苷、卡铂/紫杉醇、卡铂/多西他赛、FOLFIRINOX、卡巴他赛、依托泊苷/卡铂、依托泊苷/顺铂。在一些实施方案中，一种或多种另外的化学治疗组合物(例如，第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八化学治疗组合物)可以独立地包括选自以下中的一种或多种试剂：甲氨蝶呤、长春花碱、阿霉素、顺铂、多西他赛、曲妥珠单抗、环磷酰胺、紫杉醇、氟尿嘧啶、博来霉素、依托泊苷、长春新碱、甲基苄肼、强的松、异环磷酰胺、卡铂、美司钠、诺安托、阿糖胞苷甲基强的松龙、利妥昔单抗达卡巴嗪、长春花碱、拓扑替康、吉西他滨、伊立替康、表柔比星、5-氟尿嘧啶、卡培他滨、硼替佐米和卡巴他赛。
一些实施方案涉及刺激血小板存活的方法，其包括以约1mg/m2至约50mg/m2范围内的剂量施用普那布林。在一些实施方案中，以约1-50mg/m2体表面积范围内的剂量施用普那布林。在一些实施方案中，以以下范围内的剂量施用普那布林：约1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、1-11、1-12、1-13、1-13.75、1-14、1-15、1-16、1-17、1-18、1-19、1-20、1-22.5、1-25、1-27.5、1-30、1.5-2、1.5-3、1.5-4、1.5-5、1.5-6、1.5-7、1.5-8、1.5-9、1.5-10、1.5-11、1.5-12、1.5-13、1.5-13.75、1.5-14、1.5-15、1.5-16、1.5-17、1.5-18、1.5-19、1.5-20、1.5-22.5、1.5-25、1.5-27.5、1.5-30、2.5-2、2.5-3、2.5-4、2.5-5、2.5-6、2.5-7、2.5-8、2.5-9、2.5-10、2.5-11、2.5-12、2.5-13、2.5-13.75、2.5-14、2.5-15、2.5-16、2.5-17、2.5-18、2.5-19、2.5-20、2.5-22.5、2.5-25、2.5-27.5、2.5-30、2.5-7.5、3-4、3-5、3-6、3-7、3-8、3-9、3-10、3-11、3-12、3-13、3-13.75、3-14、3-15、3-16、3-17、3-18、3-19、3-20、3-22.5、3-25、3-27.5、3-30、3.5-6.5、3.5-13.75、3.5-15、2.5-17.5、4-5、4-6、4-7、4-8、4-9、4-10、4-11、4-12、4-13、4-13.75、4-14、4-15、4-16、4-17、4-18、4-19、4-20、4-22.5、4-25、4-27.5、4-30、5-6、5-7、5-8、5-9、5-10、5-11、5-12、5-13、5-13.75、5-14、5-15、5-16、5-17、5-18、5-19、5-20、5-22.5、5-25、5-27.5、5-30、6-7、6-8、6-9、6-10、6-11、6-12、6-13、6-13.75、6-14、6-15、6-16、6-17、6-18、6-19、6-20、6-22.5、6-25、6-27.5、6-30、7-8、7-9、7-10、7-11、7-12、7-13、7-13.75、7-14、7-15、7-16、7-17、7-18、7-19、7-20、7-22.5、7-25、7-27.5、7-30、7.5-12.5、7.5-13.5、7.5-15、8-9、8-10、8-11、8-12、8-13、8-13.75、8-14、8-15、8-16、8-17、8-18、8-19、8-20、8-22.5、8-25、8-27.5、8-30、9-10、9-11、9-12、9-13、9-13.75、9-14、9-15、9-16、9-17、9-18、9-19、9-20、9-22.5、9-25、9-27.5、9-30、10-11、10-12、10-13、10-13.75、10-14、10-15、10-16、10-17、10-18、10-19、10-20、10-22.5、10-25、10-27.5、10-30、11.5-15.5、12.5-14.5、7.5-22.5、8.5-32.5、9.5-15.5、15.5-24.5、5-35、17.5-22.5、22.5-32.5、25-35、25.5-24.5、27.5-32.5、2-20、t2.5-22.5或9.5-21.5mg/m2体表面积。在一些实施方案中，以以下的剂量施用普那布林：约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40mg/m2体表面积。在一些实施方案中，以小于以下的剂量施用普那布林：约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40mg/m2体表面积。在一些实施方案中，以大于以下的剂量施用普那布林：约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50mg/m2体表面积。
在一些实施方案中，普那布林剂量为约5mg-300mg、5mg-200mg、7.5mg-200mg、10mg-100mg、15mg-100mg、20mg-100mg、30mg-100mg、40mg-100mg、10mg-80mg、15mg-80mg、20mg-80mg、30mg-80mg、40mg-80mg、10mg-60mg、15mg-60mg、20mg-60mg、30mg-60mg或约40mg-60mg。在一些实施方案中，所施用的普那布林为约20mg-60mg、27mg-60mg、20mg-45mg或27mg-45mg。在一些实施方案中，所施用的普那布林为约5mg-7.5mg、5mg-9mg、5mg-10mg、5mg-12mg、5mg-14mg、5mg-15mg、5mg-16mg、5mg-18mg、5mg-20mg、5mg-22mg、5mg-24mg、5mg-26mg、5mg-28mg、5mg-30mg、5mg-32mg、5mg-34mg、5mg-36mg、5mg-38mg、5mg-40mg、5mg-42mg、5mg-44mg、5mg-46mg、5mg-48mg、5mg-50mg、5mg-52mg、5mg-54mg、5mg-56mg、5mg-58mg、5mg-60mg、7mg-7.7mg、7mg-9mg、7mg-10mg、7mg-12mg、7mg-14mg、7mg-15mg、7mg-16mg、7mg-18mg、7mg-20mg、7mg-22mg、7mg-24mg、7mg-26mg、7mg-28mg、7mg-30mg、7mg-32mg、7mg-34mg、7mg-36mg、7mg-38mg、7mg-40mg、7mg-42mg、7mg-44mg、7mg-46mg、7mg-48mg、7mg-50mg、7mg-52mg、7mg-54mg、7mg-56mg、7mg-58mg、7mg-60mg、9mg-10mg、9mg-12mg、9mg-14mg、9mg-15mg、9mg-16mg、9mg-18mg、9mg-20mg、9mg-22mg、9mg-24mg、9mg-26mg、9mg-28mg、9mg-30mg、9mg-32mg、9mg-34mg、9mg-36mg、9mg-38mg、9mg-40mg、9mg-42mg、9mg-44mg、9mg-46mg、9mg-48mg、9mg-50mg、9mg-52mg、9mg-54mg、9mg-56mg、9mg-58mg、9mg-60mg、10mg-12mg、10mg-14mg、10mg-15mg、10mg-16mg、10mg-18mg、10mg-20mg、10mg-22mg、10mg-24mg、10mg-26mg、10mg-28mg、10mg-30mg、10mg-32mg、10mg-34mg、10mg-36mg、10mg-38mg、10mg-40mg、10mg-42mg、10mg-44mg、10mg-46mg、10mg-48mg、10mg-50mg、10mg-52mg、10mg-54mg、10mg-56mg、10mg-58mg、10mg-60mg、12mg-14mg、12mg-15mg、12mg-16mg、12mg-18mg、12mg-20mg、12mg-22mg、12mg-24mg、12mg-26mg、12mg-28mg、12mg-30mg、12mg-32mg、12mg-34mg、12mg-36mg、12mg-38mg、12mg-40mg、12mg-42mg、12mg-44mg、12mg-46mg、12mg-48mg、12mg-50mg、12mg-52mg、12mg-54mg、12mg-56mg、12mg-58mg、12mg-60mg、15mg-16mg、15mg-18mg、15mg-20mg、15mg-22mg、15mg-24mg、15mg-26mg、15mg-28mg、15mg-30mg、15mg-32mg、15mg-34mg、15mg-36mg、15mg-38mg、15mg-40mg、15mg-42mg、15mg-44mg、15mg-46mg、15mg-48mg、15mg-50mg、15mg-52mg、15mg-54mg、15mg-56mg、15mg-58mg、15mg-60mg、17mg-18mg、17mg-20mg、17mg-22mg、17mg-24mg、17mg-26mg、17mg-28mg、17mg-30mg、17mg-32mg、17mg-34mg、17mg-36mg、17mg-38mg、17mg-40mg、17mg-42mg、17mg-44mg、17mg-46mg、17mg-48mg、17mg-50mg、17mg-52mg、17mg-54mg、17mg-56mg、17mg-58mg、17mg-60mg、20mg-22mg、20mg-24mg、20mg-26mg、20mg-28mg、20mg-30mg、20mg-32mg、20mg-34mg、20mg-36mg、20mg-38mg、20mg-40mg、20mg-42mg、20mg-44mg、20mg-46mg、20mg-48mg、20mg-50mg、20mg-52mg、20mg-54mg、20mg-56mg、20mg-58mg、20mg-60mg、22mg-24mg、22mg-26mg、22mg-28mg、22mg-30mg、22mg-32mg、22mg-34mg、22mg-36mg、22mg-38mg、22mg-40mg、22mg-42mg、22mg-44mg、22mg-46mg、22mg-48mg、22mg-50mg、22mg-52mg、22mg-54mg、22mg-56mg、22mg-58mg、22mg-60mg、25mg-26mg、25mg-28mg、25mg-30mg、25mg-32mg、25mg-34mg、25mg-36mg、25mg-38mg、25mg-40mg、25mg-42mg、25mg-44mg、25mg-46mg、25mg-48mg、25mg-50mg、25mg-52mg、25mg-54mg、25mg-56mg、25mg-58mg、25mg-60mg、27mg-28mg、27mg-30mg、27mg-32mg、27mg-34mg、27mg-36mg、27mg-38mg、27mg-40mg、27mg-42mg、27mg-44mg、27mg-46mg、27mg-48mg、27mg-50mg、27mg-52mg、27mg-54mg、27mg-56mg、27mg-58mg、27mg-60mg、30mg-32mg、30mg-34mg、30mg-36mg、30mg-38mg、30mg-40mg、30mg-42mg、30mg-44mg、30mg-46mg、30mg-48mg、30mg-50mg、30mg-52mg、30mg-54mg、30mg-56mg、30mg-58mg、30mg-60mg、33mg-34mg、33mg-36mg、33mg-38mg、33mg-40mg、33mg-42mg、33mg-44mg、33mg-46mg、33mg-48mg、33mg-50mg、33mg-52mg、33mg-54mg、33mg-56mg、33mg-58mg、33mg-60mg、36mg-38mg、36mg-40mg、36mg-42mg、36mg-44mg、36mg-46mg、36mg-48mg、36mg-50mg、36mg-52mg、36mg-54mg、36mg-56mg、36mg-58mg、36mg-60mg、40mg-42mg、40mg-44mg、40mg-46mg、40mg-48mg、40mg-50mg、40mg-52mg、40mg-54mg、40mg-56mg、40mg-58mg、40mg-60mg、43mg-46mg、43mg-48mg、43mg-50mg、43mg-52mg、43mg-54mg、43mg-56mg、43mg-58mg、42mg-60mg、45mg-48mg、45mg-50mg、45mg-52mg、45mg-54mg、45mg-56mg、45mg-58mg、45mg-60mg、48mg-50mg、48mg-52mg、48mg-54mg、48mg-56mg、48mg-58mg、48mg-60mg、50mg-52mg、50mg-54mg、50mg-56mg、50mg-58mg、50mg-60mg、52mg-54mg、52mg-56mg、52mg-58mg或52mg-60mg。在一些实施方案中、普那布林的剂量大于约5mg、约10mg、约12.5mg、约13.5mg、约15mg、约17.5mg、约20mg、约22.5mg、约25mg、约27mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约125mg、约150mg或约200mg。在一些实施方案中，普林巴林的剂量为约小于约5mg、约10mg、约12.5mg、约13.5mg、约15mg、约17.5mg、约20mg、约22.5mg、约25mg、约27mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约125mg、约150mg或约200mg。
化学治疗组合物或化学治疗剂可以以适于治疗的有效量来施用。在一些实施方案中，本文中所述的方法包括经2-5天以约40-50mg/kg范围内的剂量分剂量施用一种或多种化学治疗剂(例如吉西他滨)。在一些实施方案中，本文中所述的方法包括经2-5天/周期以以下范围内的剂量施用一种或多种化学治疗剂：约10-30、5-100、10-200、10-100、10-90、10-80、10-70、10-60、10-50、10-40、10-30、10-20、20-200、20-100、20-90、20-80、20-70、20-60、20-50、20-40、20-30、30-200、30-100、30-90、30-80、30-70、30-60、30-50、30-40、40-200、40-100、40-90、40-80、40-70、40-60、40-50、50-300、50-200、50-100、50-90、50-80、50-70、50-60、60-300、60-200、60-100、60-90、60-80、60-70、70-300、70-200、70-100、70-90、70-80、80-300、80-200、80-100、80-90、或90-300、90-200、90-100、100-500、100-400、100-300或100-200mg/kg。在一些实施方案中，本文中所述的方法包括经7-10天以约10-15mg/kg范围内的剂量分剂量或每周两次以约3-5mg/kg范围内的剂量施用一种或多种化学治疗剂。在一些实施方案中，本文中所述的方法包括每周两次以以下范围内的剂量施用一种或多种化学治疗剂：约10-30、5-100、10-200、10-100、10-90、10-80、10-70、10-60、10-50、10-40、10-30、10-20、20-200、20-100、20-90、20-80、20-70、20-60、20-50、20-40、20-30、30-200、30-100、30-90、30-80、30-70、30-60、30-50、30-40、40-200、40-100、40-90、40-80、40-70、40-60、40-50、50-300、50-200、50-100、50-90、50-80、50-70、50-60、60-300、60-200、60-100、60-90、60-80、60-70、70-300、70-200、70-100、70-90、70-80、80-300、80-200、80-100、80-90、或90-300、90-200、90-100、100-500、100-400、100-300或100-200mg/kg。在一些实施方案中，本文中所述的方法包括以约1-5mg/kg/天范围内的剂量的初始剂量和维持剂量施用一种或多种化学治疗剂。
在一些实施方案中，所述方法还包括以约500至约1500mg/m2范围内的剂量施用(例如吉西他滨)。在一些实施方案中，所述方法还包括以约900至约1300mg/m2范围内的剂量施用(例如吉西他滨)。在一些实施方案中，所述方法还包括以约500至约1500mg/m2范围内的剂量施用(例如吉西他滨)。在一些实施方案中，所述方法还包括以约1000mg/m2的剂量施用(例如吉西他滨)。在一些实施方案中，所述方法还包括以约1250mg/m2的剂量施用(例如吉西他滨)。在一些实施方案中，在每个21天周期的第1天和第8天施用吉西他滨。在一些实施方案中，在每个21天周期的第1、8和15天施用吉西他滨。在一些实施方案中，每天施用吉西他滨一周。在一些实施方案中，每周施用一次吉西他滨，持续7周，然后休息一周，然后每周施用一次，持续3周。
在一些实施方案中，所述方法还包括以以下范围内的剂量每天施用一种或多种化学治疗剂(例如吉西他滨)，每个周期5天：约10-30、5-100、10-200、10-100、10-90、10-80、10-70、10-60、10-50、10-40、10-30、10-20、20-200、20-100、20-90、20-80、20-70、20-60、20-50、20-40、20-30、30-200、30-100、30-90、30-80、30-70、30-60、30-50、30-40、40-200、40-100、40-90、40-80、40-70、40-60、40-50、50-300、50-200、50-100、50-90、50-80、50-70、50-60、60-300、60-200、60-100、60-90、60-80、60-70、70-300、70-200、70-100、70-90、70-80、80-300、80-200、80-100、80-90、或90-300、90-200、90-100、100-500、100-400、100-300或100-200mg/m2。在一些实施方案中，所述方法还包括以以下剂量每4周一次施用一种或多种化学治疗剂：5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900或1000mg/m2/周期。在一些实施方案中，所述方法还包括以以下剂量每3至4周一次(取决于先前暴露于放射疗法和/或先前暴露于化学疗法的程度)施用一种或多种化学治疗剂：10-30、5-100、10-200、10-100、10-90、10-80、10-70、10-60、10-50、10-40、10-30、10-20、20-200、20-100、20-90、20-80、20-70、20-60、20-50、20-40、20-30、30-200、30-100、30-90、30-80、30-70、30-60、30-50、30-40、40-200、40-100、40-90、40-80、40-70、40-60、40-50、50-300、50-200、50-100、50-90、50-80、50-70、50-60、60-300、60-200、60-100、60-90、60-80、60-70、70-300、70-200、70-100、70-90、70-80、80-300、80-200、80-100、80-90、或90-300、90-200、90-100、100-500、100-400、100-300或100-2000mg/m2/周期。在一些实施方案中，所述方法还包括以50mg/m2/周期的剂量每4周重复施用一种或多种化学治疗剂。在一些实施方案中，所述方法还包括以以下范围内的剂量每3周或每4周施用一种或多种化学治疗剂(例如顺铂)：约10-30、5-100、10-200、10-100、10-90、10-80、10-70、10-60、10-50、10-40、10-30、10-20、20-200、20-100、20-90、20-80、20-70、20-60、20-50、20-40、20-30、30-200、30-100、30-90、30-80、30-70、30-60、30-50、30-40、40-200、40-100、40-90、40-80、40-70、40-60、40-50、50-300、50-200、50-100、50-90、50-80、50-70、50-60、60-300、60-200、60-100、60-90、60-80、60-70、70-300、70-200、70-100、70-90、70-80、80-300、80-200、80-100、80-90、或90-300、90-200、90-100、100-500、100-400、100-300或100-2000mg/m2/周期。在一些实施方案中，所述方法还包括以30-70或40-60mg/m2/周期的剂量每3周一次或每4周一次施用一种或多种化学治疗剂。在一些实施方案中，当向患者施用多于一种化学治疗剂时，所施用的每种化学治疗剂的剂量可以独立地选自本文中所述的剂量范围中的任一个。
在一些实施方案中，以以下量施用一种或多种化学治疗剂：约10-30、5-100、10-500、10-400、10-300、10-200、10-100、10-90、10-80、10-70、10-60、10-50、10-40、10-30、10-20、20-500、20-400、20-300、20-200、20-100、20-90、20-80、20-70、20-60、20-50、20-40、20-30、30-500、30-400、30-300、30-200、30-100、30-90、30-80、30-70、30-60、30-50、30-40、40-500、40-400、40-300、40-200、40-100、40-90、40-80、40-70、40-60、40-50、50-500、50-400、50-300、50-200、50-100、50-90、50-80、50-70、50-60、60-500、60-400、60-300、60-200、60-100、60-90、60-80、60-70、70-500、70-400、70-300、70-200、70-100、70-90、70-80、80-500、80-400、80-300、80-200、80-100、80-90、90-500、90-400、90-300、90-200、90-100、100-500、100-400、100-300或100-200mg/剂量。
在一些实施方案中，在施用化学治疗剂或化学治疗组合物之前施用普那布林。在一些实施方案中，普那布林与化学治疗剂或化学治疗组合物同时施用。在一些实施方案中，在施用化学治疗剂或化学治疗组合物之后施用普那布林。
在一些实施方案中，在施用化学治疗剂或化学治疗组合物后约1min、5min、10min、15min、20min、25min、30min、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h或12h施用普那布林。在一些实施方案中，在施用化学治疗剂或化学治疗组合物后在少于约1min、5min、10min、15min、20min、25min、30min、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、21h、22h、23h或24h内施用普那布林。在一些实施方案中，在施用化学治疗剂或化学治疗组合物后在超过约1min、5min、10min、15min、20min、25min、30min、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、21h、22h、23h或24h内施用所述普那布林。在一些实施方案中，在施用化学治疗剂或化学治疗组合物后在约1min-5min、1min-10min、1min-15min、1min-20min、1min-25min、1min-30min、0.25h-0.5h、0.25-0.75h、0.25-1h、0.5h-1h、0.5h-2h、0.5h-2.5h、1h-2h、1h-3h、1h-5h内施用普那布林。
在一些实施方案中，当在施用化学治疗剂或化学治疗组合物之前施用普那布林时，在施用化学治疗剂或化学治疗组合物之前约1min-5min、1min-10min、1min-15min、1min-20min、1min-25min、1min-30min、0.25h-0.5h、0.25-0.75h、0.25-1h、0.5h-1h、0.5h-2h、0.5h-2.5h、1h-2h、1h-3h或1h-5h施用普那布林。在一些实施方案中，在施用化学治疗剂或化学治疗组合物之前约1min、5min、10min、15min、20min、25min、30min、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h或12h施用普那布林。在一些实施方案中，在施用化学治疗剂或化学治疗组合物之前在少于约1min、5min、10min、15min、20min、25min、30min、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、21h、22h、23h或24h内施用普那布林。在一些实施方案中，在施用化学治疗剂或化学治疗组合物之前在超过约1min、5min、10min、15min、20min、25min、30min、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、21h、22h、23h或24h内施用普那布林。在一些实施方案中，在施用化学治疗剂或化学治疗组合物之前约30min施用普那布林。
在一些实施方案中，治疗方案包括在每个21天周期的第1天、第8天共同施用化学治疗剂或化学治疗组合物和普那布林。在一些实施方案中，治疗方案包括在每个21天周期的第1、8、15天共同施用化学治疗剂或化学治疗组合物和普那布林。在一些实施方案中，治疗方案包括在每个21天周期的第1天共同施用化学治疗剂或化学治疗组合物和普那布林。在一些实施方案中，治疗方案包括在每个21天周期的第1天共同施用化学治疗剂或化学治疗组合物和普那布林，并且重复治疗两个周期。在一些实施方案中，治疗方案包括在每个21天周期的第1天共同施用化学治疗剂或化学治疗组合物和普那布林，并且重复治疗三个周期。在一些实施方案中，治疗方案包括在每个21天周期的第1天共同施用化学治疗剂或化学治疗组合物和普那布林，并且重复治疗四个周期。在一些实施方案中，治疗方案包括在每个21天周期的第1天共同施用化学治疗剂或化学治疗组合物和普那布林，并且重复治疗五个周期。在一些实施方案中，治疗方案包括每3周一次共同施用化学治疗剂或化学治疗组合物和普那布林。在一些实施方案中，治疗方案包括每1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周一次共同施用化学治疗剂或化学治疗组合物和普那布林。在一些实施方案中，治疗方案包括每1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周两次共同施用化学治疗剂或化学治疗组合物和普那布林。在一些实施方案中，治疗方案包括在1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周的治疗周期中每1周一次共同施用化学治疗剂或化学治疗组合物和普那布林。在一些实施方案中，治疗方案包括在1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周的治疗周期中每1周两次共同施用化学治疗剂或化学治疗组合物和普那布林。在一些实施方案中，治疗方案包括在21天治疗周期的第1天、第8天和第15天共同施用化学治疗剂或化学治疗组合物和普那布林。在一些实施方案中，化学治疗剂或化学治疗组合物和普那布林的共同施用包括在施用普那布林之前施用化学治疗剂。在一些实施方案中，化学治疗剂或化学治疗组合物和普那布林的共同施用包括在施用普那布林之前约30min施用化学治疗剂或组合物。在一些实施方案中，化学治疗剂或化学治疗组合物和普那布林的共同施用包括在施用普那布林之前约30min至1h施用化学治疗剂或组合物。在一些实施方案中，化学治疗剂或化学治疗组合物和普那布林的共同施用包括在施用普那布林之前约30min至2h施用化学治疗剂或组合物。在一些实施方案中，化学治疗剂或化学治疗组合物和普那布林的共同施用包括在施用普那布林之后施用化学治疗剂。在一些实施方案中，化学治疗剂或化学治疗组合物和普那布林的共同施用包括同时施用化学治疗剂与普那布林。本文中所述的化学治疗组合物可以独立地为第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八化学治疗组合物。在一些实施方案中，治疗方案包括每周每天共同施用化学治疗剂或化学治疗组合物和普那布林，持续一周。在一些实施方案中，治疗方案包括每周每天共同施用化学治疗剂或化学治疗组合物和普那布林，持续2周、3周或4周。在一些实施方案中，治疗方案包括在每周治疗的第1天共同施用化学治疗剂或化学治疗组合物和普那布林。在一些实施方案中，治疗方案包括在每周治疗的第1天和第2天共同施用化学治疗剂或化学治疗组合物和普那布林。在一些实施方案中，治疗方案包括在每周治疗的第1天、第2天和第3天共同施用化学治疗剂或化学治疗组合物和普那布林。在一些实施方案中，治疗方案包括在每周治疗的第1天、第2天、第3天共同施用化学治疗剂或化学治疗组合物和普那布林。在一些实施方案中，治疗方案包括在每周治疗的第1天、第2天、第3天和第4天共同施用化学治疗剂或化学治疗组合物和普那布林。在一些实施方案中，治疗方案包括在每周治疗的第1天、第2天、第3天、第4天和第5天共同施用化学治疗剂或化学治疗组合物和普那布林。在一些实施方案中，治疗方案包括在每周治疗的第1天、第2天、第3天、第4天、第5天和第6天共同施用化学治疗剂或化学治疗组合物和普那布林。在一些实施方案中，治疗方案包括在每周治疗的第1天、第3天和第5天共同施用化学治疗剂或化学治疗组合物和普那布林。在一些实施方案中，在每个施用日使用的化学治疗组合物可以相同或不同。在一些实施方案中，在第一个施用日使用的化学治疗组合物不同于在其余施用日使用的化学治疗组合物。在一些实施方案中，在第一个施用日使用的化学治疗组合物与在第二个施用日使用的化学治疗组合物相同或不同。在一些实施方案中，在第一个施用日使用的化学治疗组合物与在第三个施用日使用的化学治疗组合物相同或不同。在一些实施方案中，在第一个施用日使用的化学治疗组合物与在第四个施用日使用的化学治疗组合物相同或不同。在一些实施方案中，在第一个施用日使用的化学治疗组合物与在第五个施用日使用的化学治疗组合物相同或不同。在一些实施方案中，在第一个施用日使用的化学治疗组合物与在第六个施用日使用的化学治疗组合物相同或不同。在一些实施方案中，在第一个施用日使用的化学治疗组合物与在第七个施用日使用的化学治疗组合物相同或不同。
在一些实施方案中，治疗方案包括每3周施用一次化学治疗剂或化学治疗组合物(例如，第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八化学治疗剂或化学治疗组合物)。在一些实施方案中，治疗方案包括每1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周施用一次化学治疗剂或化学治疗组合物。在一些实施方案中，治疗方案包括每1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周施用两次化学治疗剂或化学治疗组合物。在一些实施方案中，治疗方案包括在1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周的治疗周期中每1周施用一次化学治疗剂或化学治疗组合物。在一些实施方案中，治疗方案包括在1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周的治疗周期中每1周施用两次化学治疗剂或化学治疗组合物。在一些实施方案中，治疗方案包括在1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周的治疗周期中每周施用三次(例如，第1、2、3天或第1、3、5天)化学治疗剂或化学治疗组合物。在一些实施方案中，治疗方案包括在21天治疗周期的第1天、第8天和第15天施用化学治疗剂或化学治疗组合物。本文中所述的化学治疗组合物可以独立地为第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八化学治疗组合物。在一些实施方案中，治疗方案包括每周每天施用化学治疗剂或化学治疗组合物，持续一周。在一些实施方案中，治疗方案包括每周每天施用化学治疗剂或化学治疗组合物，持续2周、3周或4周。在一些实施方案中，治疗方案包括在每周治疗的第1天施用化学治疗剂或化学治疗组合物。在一些实施方案中，治疗方案包括在每周治疗的第1天和第2天施用化学治疗剂或化学治疗组合物。在一些实施方案中，治疗方案包括在每周治疗的第1天、第2天和第3天施用化学治疗剂或化学治疗组合物。在一些实施方案中，治疗方案包括在每周治疗的第1天、第3天、第5天施用化学治疗剂或化学治疗组合物。在一些实施方案中，治疗方案包括在每周治疗的第1天、第2天、第3天和第4天施用化学治疗剂或化学治疗组合物。在一些实施方案中，治疗方案包括在每周治疗的第1天、第2天、第3天、第4天和第5天施用化学治疗剂或化学治疗组合物。治疗方案包括在每周治疗的第1天、第2天、第3天、第4天、第5天和第6天化学治疗剂或化学治疗组合物。
在一些实施方案中，治疗方案包括每3周施用一次普那布林。在一些实施方案中，治疗方案包括每1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周施用一次普那布林。在一些实施方案中，治疗方案包括每1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周施用两次普那布林。在一些实施方案中，治疗方案包括在1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周的治疗周期中每1周施用一次普那布林。在一些实施方案中，治疗方案包括在1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周的治疗周期中每1周施用两次普那布林。在一些实施方案中，治疗方案包括在1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周的治疗周期中每1周施用三次(例如，第1、2、3天或第1、3、5天)普那布林。在一些实施方案中，治疗方案包括在21天治疗周期的第1天、第8天和第15天施用普那布林。本文中所述的化学治疗组合物可以独立地为第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八化学治疗组合物。在一些实施方案中，治疗方案包括每周每天施用普那布林，持续一周。在一些实施方案中，治疗方案包括每周每天施用普那布林，持续2周、3周或4周。在一些实施方案中，治疗方案包括在每周治疗的第1天施用普那布林。在一些实施方案中，治疗方案包括在每周治疗的第1天和第2天施用普那布林。在一些实施方案中，治疗方案包括在每周治疗的第1天、第2天和第3天施用普那布林。在一些实施方案中，治疗方案包括在每周治疗的第1天、第3天、第5天施用普那布林。在一些实施方案中，治疗方案包括在每周治疗的第1天、第2天、第3天和第4天施用普那布林。在一些实施方案中，治疗方案包括在每周治疗的第1天、第2天、第3天、第4天和第5天施用普那布林。治疗方案包括在每周治疗的第1天、第2天、第3天、第4天、第5天和第6天施用普那布林。在一些实施方案中，治疗方案包括在21天治疗周期的第1天，在施用化学治疗剂后约30min施用普那布林。
只要方案是临床上耐受的，就可以重复治疗周期。在一些实施方案中，将化学治疗剂和普那布林的治疗周期重复n次，其中n是2至30范围内的整数。在一些实施方案中，n为2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些实施方案中，新的治疗周期可以在完成先前的治疗周期之后立即发生。在一些实施方案中，新的治疗周期可以在完成先前的治疗周期之后的一段时间发生。在一些实施方案中，新的治疗周期可以在完成先前的治疗周期后1周、2周、3周、4周、5周、6周或7周后发生。
在一些实施方案中，使用普那布林可以将血小板减少症(例如，1级、2级、3级或4级)的发生率降低至少约5％、10％、12.5％、15％、17.5％、20％、22.5％、25％、27.5％、30％、32.5％、35％、37.5％、40％、42.5％、45％、47.5％、50％、52.5％、55％、57.5％、60％、62.5％、65％、67.5％、70％、72.5％、75％、77.5％、80％、82.5％、85％、87.5％、90％、95％或100％。在一些实施方案中，使用普那布林可以将血小板减少症(例如，1级、2级、3级或4级)的发生率降低至少约5％、10％、12.5％、15％、17.5％、20％、22.5％、25％、27.5％、30％、32.5％、35％、37.5％、40％、42.5％、45％、47.5％、50％、52.5％、55％、57.5％、60％、62.5％、65％、67.5％、70％、72.5％、75％、77.5％、80％、82.5％、85％、87.5％、90％、95％或100％。在一些实施方案中，使用普那布林可以将血小板减少症(例如，1级、2级、3级或4级)的发生率降低小于约5％、10％、12.5％、15％、17.5％、20％、22.5％、25％、27.5％、30％、32.5％、35％、37.5％、40％、42.5％、45％、47.5％、50％、52.5％、55％、57.5％、60％、62.5％、65％、67.5％、70％、72.5％、75％、77.5％、80％、82.5％、85％、87.5％、90％、95％或100％。在一些实施方案中，使用普那布林可以将血小板减少症(例如，1级、2级、3级或4级)的发生率降低至约5％-40％、10％-40％、12.5％-40％、5％-50％、10％-50％、12.5％-50％、15％-50％、17.5％-50％、20％-50％、25％-50％、27.5％-50％、30％-50％、5％-60％、10％-60％、12.5％-60％、15％-60％、17.5％-60％、20％-60％、25％-60％、27.5％-60％、30％-60％、35％-60％、37.5％-60％、40％-60％、45％-70％或50％-80％。
如J Pediatr Hematol Oncol,V33:8(2011年12月)(其通过引用整体并入)中所述的，血小板减少症(TP)和血小板计数的≥30％的减少与患者的增加的死亡率、发病率和住院时间(LOS)相关。普那布林可以将血小板减少症的发生率降低至少30％。在一些实施方案中，普那布林可以防止血小板计数减少超过30％。在一些实施方案中，普那布林可以防止血小板计数减少超过30％。在一些实施方案中，普那布林可以防止血小板计数减少超过30％。在一些实施方案中，普那布林可以防止血小板计数减少超过20％。在一些实施方案中，普那布林可以防止血小板计数减少超过40％。在一些实施方案中，普那布林可以防止血小板计数减少超过50％。
在一些实施方案中，在降低血小板减少症(例如，1级、2级、3级或4级)的发生率方面，使用普那布林可以比使用培非格司亭的有效性多约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％、200％。在一些实施方案中，在降低血小板减少症(例如，1级、2级、3级或4级)的发生率方面，使用普那布林可以比使用培非格司亭的有效性多大于约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％、200％、225％、250％、275％或300％。在一些实施方案中，在降低血小板减少症(例如1级、2级、3级或4级)的发生率方面，使用普那布林可以比使用培非格司亭的有效性多小于约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％、200％、225％、250％、275％、300％、350％、400％、450％或500％。在一些实施方案中，在降低血小板减少症(例如1级、2级、3级或4级)的发生率方面，使用普那布林可以比使用培非格司亭的有效性多大于约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％、200％、225％、250％、275％、300％、350％、400％、450％或500％。
在一些实施方案中，使用普那布林可以使血小板减少症的持续时间减少约5％、10％、12.5％、15％、17.5％、20％、22.5％、25％、27.5％、30％、32.5％、35％、37.5％、40％、42.5％、45％、47.5％、50％、52.5％、55％、57.5％、60％、62.5％、65％、67.5％、70％、72.5％、75％、77.5％、80％、82.5％、85％、87.5％、90％、95％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％、200％、225％、250％、275％、300％、350％、400％、450％、500％、600％、700％、800％、900％、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍或16倍。在一些实施方案中，使用普那布林可以使血小板减少症的持续时间减少大于约5％、10％、12.5％、15％、17.5％、20％、22.5％、25％、27.5％、30％、32.5％、35％、37.5％、40％、42.5％、45％、47.5％、50％、52.5％、55％、57.5％、60％、62.5％、65％、67.5％、70％、72.5％、75％、77.5％、80％、82.5％、85％、87.5％、90％、95％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％、200％、225％、250％、275％、300％、350％、400％、450％、500％、600％、700％、800％、900％、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍或16倍。在一些实施方案中，使用普那布林可以使血小板减少症的持续时间减少小于约5％、10％、12.5％、15％、17.5％、20％、22.5％、25％、27.5％、30％、32.5％、35％、37.5％、40％、42.5％、45％、47.5％、50％、52.5％、55％、57.5％、60％、62.5％、65％、67.5％、70％、72.5％、75％、77.5％、80％、82.5％、85％、87.5％、90％、95％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％、200％、225％、250％、275％、300％、350％、400％、450％、500％、600％、700％、800％、900％、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍或16倍。在一些实施方案中，使用普那布林可以将血小板减少症的持续时间减少约5％-15倍、20％-10倍或50％-500％的范围。
对于接受吉西他滨治疗的患者，在一些实施方案中，使用普那布林可以使得血小板计数增加快约5％、10％、12.5％、15％、17.5％、20％、22.5％、25％、27.5％、30％、32.5％、35％、37.5％、40％、42.5％、45％、47.5％、50％、52.5％、55％、57.5％、60％、62.5％、65％、67.5％、70％、72.5％、75％、77.5％、80％、82.5％、85％、87.5％、90％、95％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％、200％、225％、250％、275％、300％、350％、400％、450％、500％、600％、700％、800％、900％、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍或16倍。对于接受吉西他滨治疗的患者，在一些实施方案中，使用普那布林可以使得血小板计数增加快至少约5％、10％、12.5％、15％、17.5％、20％、22.5％、25％、27.5％、30％、32.5％、35％、37.5％、40％、42.5％、45％、47.5％、50％、52.5％、55％、57.5％、60％、62.5％、65％、67.5％、70％、72.5％、75％、77.5％、80％、82.5％、85％、87.5％、90％、95％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％、200％、225％、250％、275％、300％、350％、400％、450％、500％、600％、700％、800％、900％、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍或16倍。对于接受吉西他滨治疗的患者，在一些实施方案中，使用普那布林可以使得血小板计数增加小于约5％、10％、12.5％、15％、17.5％、20％、22.5％、25％、27.5％、30％、32.5％、35％、37.5％、40％、42.5％、45％、47.5％、50％、52.5％、55％、57.5％、60％、62.5％、65％、67.5％、70％、72.5％、75％、77.5％、80％、82.5％、85％、87.5％、90％、95％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％、200％、225％、250％、275％、300％、350％、400％、450％、500％、600％、700％、800％、900％、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍或16倍。对于接受吉西他滨治疗的患者，在一些实施方案中，使用普那布林可以使得血小板计数增加约5％-15倍、20％-10倍或50％-500％的范围。
在一些实施方案中，在减少血小板减少症的持续时间方面，普那布林可以比G-CSF(例如，培非格司亭或非格司亭)的有效性多约5％、10％、12.5％、15％、17.5％、20％、22.5％、25％、27.5％、30％、32.5％、35％、37.5％、40％、42.5％、45％、47.5％、50％、52.5％、55％、57.5％、60％、62.5％、65％、67.5％、70％、72.5％、75％、77.5％、80％、82.5％、85％、87.5％、90％、95％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％、200％、225％、250％、275％、300％、350％、400％、450％、500％、600％、700％、800％、900％、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍或16倍。在一些实施方案中，在减少血小板减少症的持续时间方面，普那布林可以比G-CSF(例如，培非格司亭或非格司亭)的有效性多大于约5％、10％、12.5％、15％、17.5％、20％、22.5％、25％、27.5％、30％、32.5％、35％、37.5％、40％、42.5％、45％、47.5％、50％、52.5％、55％、57.5％、60％、62.5％、65％、67.5％、70％、72.5％、75％、77.5％、80％、82.5％、85％、87.5％、90％、95％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％、200％、225％、250％、275％、300％、350％、400％、450％、500％、600％、700％、800％、900％、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍、或16倍。在一些实施方案中，在减少血小板减少症的持续时间的方面，普那布林可以比G-CSF(例如，培非格司亭或非格司亭)的有效性多小于约5％、10％、12.5％、15％、17.5％、20％、22.5％、25％、27.5％、30％、32.5％、35％、37.5％、40％、42.5％、45％、47.5％、50％、52.5％、55％、57.5％、60％、62.5％、65％、67.5％、70％、72.5％、75％、77.5％、80％、82.5％、85％、87.5％、90％、95％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％、200％、225％、250％、275％、300％、350％、400％、450％、500％、600％、700％、800％、900％、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍或16倍。在一些实施方案中，在减少血小板减少症的持续时间的方面，普那布林可以比G-CSF(例如，培非格司亭或filgrastim)的有效性多约5％-15倍、20％-10倍或50％-500％的范围。
只要肿瘤保持在控制之下并且方案在临床上是耐受的，施用期就可以是多周治疗周期。在一些实施方案中，单剂量的普那布林或其它治疗剂可以每周施用一次，并且优选在三周(21天)治疗周期的第1天和第8天中的每一天施用一次。在一些实施方案中，单剂量的普那布林或其它治疗剂可以每周施用一次、每周施用两次、每周施用三次、每周施用四次、每周施用五次、每周施用六次，或在一周、两周、三周、四周或五周治疗周期中每天施用。在治疗周期中，施用可以在每周的相同或不同的天进行。
只要方案在临床上是耐受的，就可以重复治疗周期。在一些实施方案中，重复治疗周期n次，其中n为2至30范围内的整数。在一些实施方案中，n为2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些实施方案中，新的治疗周期可以在完成先前的治疗周期之后立即发生。在一些实施方案中，新的治疗周期可以在完成先前的治疗周期之后的一段时间发生。
可以经由用于具有类似效用的试剂的任何可接受的施用方式施用本文中所述的药物组合物，所述施用方式包括但不限于、舌下、经颊、皮下、静脉内、鼻内、局部、经皮、皮内、腹腔内、肌内、肺内、阴道、直肠或眼内施用。口服和肠胃外施用在治疗作为优选实施方案的对象的适应症中是常规的。
一些实施方案涉及减少对象的血小板减少症的方法，其包括向有需要的对象施用普那布林或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，血小板减少症是化学疗法诱导的。在一些实施方案中，血小板减少症是由施用化学治疗组合物诱导的。化学治疗组合物可以包括一种或多种化学治疗剂。在一些实施方案中，化学治疗剂是核苷类似物。在一些实施方案中，化学治疗剂是吉西他滨。
在一些实施方案中，血小板减少症是放射疗法诱导的。一些实施方案包括降低对象的血小板减少症发作的可能性或降低对象的血小板减少症的严重性，这包括向有需要的对象施用普那布林。
前述方法的一些实施方案包括施用普那布林或其药学上可接受的盐以及一种或多种另外的化学治疗剂。在各种实施方案中，另外的化学治疗剂选自：环磷酰胺、阿霉素、紫杉醇、卡铂、顺铂、伊立替康、拓扑替康及它们药学上可接受的盐、或前述两种或更多种的组合、或前述一种或多种与多西他赛的组合。在一个实施方案中，普那布林和一种或多种另外的化学治疗剂同时施用。在一个此类实施方案中，组合施用是通过将单一剂型的试剂组合来实现的。在另一个实施方案中，序贯施用试剂。在一个实施方案中，通过相同的途径(如口服或静脉内)施用试剂。在另一个实施方案中，通过不同途径(如一种口服施用且另一种静脉内施用)施用试剂。在一些实施方案中，施用一种或多种试剂与施用共同施用的一种或多种试剂之间的时间段可以是约1小时、2小时、3小时、5小时、8小时、10小时、12小时、15小时、18小时、20小时、24小时、36小时、48小时、3天、4天、5天、6天、7天、10天、14天、21天、28天或30天。在一些实施方案中，在施用一种或多种另外的化学治疗剂之前施用普那布林。在其它实施方案中，在施用普那布林之前施用另外的化学治疗剂。
在一些实施方案中，本文中所述的方法包括共同施用一种或多种化学治疗剂和普那布林。在一些实施方案中，本文中所述的方法包括共同施用两种化学治疗剂和普那布林。在一些实施方案中，本文中所述的方法包括共同施用三种化学治疗剂和普那布林。在一些实施方案中，本文中所述的方法包括共同施用四种化学治疗剂和普那布林。对于其中普那布林与一种或多种化学治疗剂或化学治疗组合物一起施用的实施方案，G-CSF也可以与普那布林组合施用于患者。
在一些实施方案中，当第二和/或第三化学治疗剂与第一化学治疗剂和普那布林一起施用时，可以在共同施用第一化学治疗剂和普那布林之前、之后或同时施用第二或第三化学治疗剂。在一些实施方案中，第二或第三化学治疗剂的施用方案可以不同于第一化学治疗剂。在一些实施方案中，第二或第三化学治疗剂的施用方案可以与第一化学治疗剂相同。
在一些实施方案中，另外的化学治疗剂不包括多西他赛。在一些实施方案中，另外的化学治疗剂不包括紫杉烷。
一些实施方案包括向对象施用普那布林或其药学上可接受的盐以及放射疗法。
一些实施方案包括向对象施用普那布林或其药学上可接受的盐、G-CSF以及放射疗法。在一些实施方案中，患者还接受血小板输注。在一些实施方案中，本文中所述的方法还包括施用G-CSF。在一些实施方案中，本文中所述的方法不包括施用G-CSF。
一些实施方案包括鉴定对象患有血小板减少症，然后向对象施用普那布林或其药学上可接受的盐。其它实施方案包括在检测血小板减少症之前向对象施用普那布林或其药学上可接受的盐以降低血小板减少症的发生率或严重性。例如，一些实施方案包括鉴定处于发展成血小板减少症的风险(例如，由于骨髓抑制性化学疗法或放射疗法)中，但尚未表现出血小板减少症的对象，然后向对象施用普那布林或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，可以将普那布林与G-CSF一起使用以减少、改善或预防由化学治疗剂或化学治疗组合物或放射疗法引起的血小板减少症。
在上述方法的一些实施方案中，还施用了用于减少血小板减少症的另外的试剂。例如，在一些实施方案中，在不施用G-CSF(例如，培非格司亭或非格司亭)的情况下实践所述方法。在一些实施方案中，在不施用除上述试剂以外的任何另外的活性剂的情况下实践所述方法。
在一些前述实施方案中，对象是人。
在一些实施方案中，可以经由用于具有类似效用的试剂的任何可接受的施用方式施用普那布林和任何另外的化学治疗剂来实现上述方法，所述施用方式包括但不限于口服、舌下、颊、皮下、静脉内、鼻内、局部、经皮、皮内、腹腔内、肌内、肺内、阴道、直肠或眼内施用。口服和肠胃外施用在治疗作为优选实施方案的对象的适应症中是常规的。
施用期可以是多周治疗周期。在一些实施方案中，单剂量的普那布林或其它治疗剂可以每周施用一次，并且优选在三周(21天)治疗周期的第1天和第8天中的每一天施用一次。在一些实施方案中，单剂量的普那布林或其它治疗剂可以每周施用一次、每周施用两次、每周施用三次、每周施用四次、每周施用五次、每周施用六次，或在一周、两周、三周、四周或五周治疗周期中每天施用。在治疗周期中，施用可以在每周的相同或不同的天进行。
只要方案在临床上是耐受的，就可以重复治疗周期。在一些实施方案中，重复治疗周期n次，其中n为2至30范围内的整数。在一些实施方案中，n为2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些实施方案中，新的治疗周期可以在完成先前的治疗周期之后立即发生。在一些实施方案中，新的治疗周期可以在完成先前的治疗周期之后的一段时间发生。
药物组合物
一些实施方案包括药物组合物，其包含普那布林或其药学上有效的盐以及另外的化学治疗剂。在各种实施方案中，另外的化学治疗剂选自：甲氨蝶呤、长春花碱、阿霉素、顺铂、MVAC(甲氨蝶呤、长春花碱、阿霉素和顺铂)、多西他赛、曲妥珠单抗、环磷酰胺、紫杉醇、剂量密集型AC随后为T(即，阿霉素、环磷酰胺、紫杉醇)、TAC(多西他赛、阿霉素、环磷酰胺)、氟尿嘧啶、博来霉素、依托泊苷、长春新碱、甲基苄肼、强的松、BEACOPP(博来霉素、依托泊苷、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、甲基苄肼、强的松)、吉西他滨、异环磷酰胺、卡铂、ICE(异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷)、利妥昔单抗、RICE(利妥昔单抗、异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷)、CHOP-14(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松)、美司钠、诺安托、MINE(美司钠、异环磷酰胺、诺安托、依托泊苷)、地塞米松、阿糖胞苷DHAP(地塞米松、顺铂、阿糖胞苷)、甲基强的松龙、ESHAP(依托泊苷、甲基强的松龙、顺铂、阿糖胞苷)、高CVAD和利妥昔单抗(环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松、利妥昔单抗)、达卡巴嗪、长春花碱、基于达卡巴嗪的组合(达卡巴嗪、顺铂、长春花碱)、基于达卡巴嗪的与IL-2和干扰素α的组合(达卡巴嗪、顺铂、长春花碱、IL-2、干扰素α)、拓扑替康、MAID(美司钠、阿霉素、异环磷酰胺、达卡巴嗪)、VeIP(长春花碱、异环磷酰胺、顺铂)、VIP(依托泊苷、异环磷酰胺、顺铂)、TIP(紫杉醇、异环磷酰胺、顺铂)、吉西他滨、CMF经典(环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶)、AC(阿霉素、环磷酰胺)、FEC(氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺)、TC(多西他赛、环磷酰胺)、顺铂/拓扑替康、紫杉醇/顺铂、伊立替康、FOLFOX(氟尿嘧啶、亚叶酸、奥沙利铂)、伊立替康/顺铂、表柔比星/顺铂/5-氟尿嘧啶、表柔比星/顺铂/卡培他滨、DT-PACE(地塞米松/沙利度胺/顺铂/阿霉素/环磷酰胺/依托泊苷)、ET-PACE和硼替佐米、EPOCH(依托泊苷、强的松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素)、GDP(吉西他滨、地塞米松、顺铂)、GDP和利妥昔单抗、FMR(氟达拉滨、米托蒽醌、利妥昔单抗、CHOP和利妥昔单抗(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松、利妥昔单抗)、顺铂/紫杉醇、顺铂/长春瑞滨、顺铂/多西他赛、顺铂/依托泊苷、卡铂/紫杉醇、卡铂/多西他赛、FOLFIRINOX(5-FU/亚叶酸、伊立替康和奥沙利铂)、卡巴他赛、依托泊苷/卡铂、依托泊苷/顺铂。在一些实施方案中，一种或多种另外的化学治疗组合物(例如，第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八化学治疗组合物)可以独立地包括选自以下中的一种或多种试剂：甲氨蝶呤、长春花碱、阿霉素、顺铂、多西他赛、曲妥珠单抗、环磷酰胺、紫杉醇、氟尿嘧啶、博来霉素、依托泊苷、长春新碱、甲基苄肼、强的松、吉西他滨、异环磷酰胺、卡铂、美司钠、诺安托、阿糖胞苷甲基强的松龙、利妥昔单抗达卡巴嗪、长春花碱、拓扑替康、吉西他滨、伊立替康、表柔比星、5-氟尿嘧啶、卡培他滨、硼替佐米和卡巴他赛。
在一些实施方案中，第一化学治疗组合物可以包括选自以下的一种或多种试剂：甲氨蝶呤、长春花碱、阿霉素、顺铂、MVAC(甲氨蝶呤、长春花碱、阿霉素和顺铂)、曲妥珠单抗、环磷酰胺、紫杉醇、剂量密集型AC随后为T(即，阿霉素、环磷酰胺、紫杉醇)、氟尿嘧啶、博来霉素、依托泊苷、长春新碱、甲基苄肼、强的松、BEACOPP(博来霉素、依托泊苷、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、甲基苄肼、强的松)、吉西他滨、异环磷酰胺、卡铂、ICE(异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷)、利妥昔单抗、RICE(利妥昔单抗、异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷)、CHOP-14(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松)、美司钠、诺安托、MINE(美司钠、异环磷酰胺、诺安托、依托泊苷)、地塞米松、阿糖胞苷DHAP(地塞米松、顺铂、阿糖胞苷)、甲基强的松龙、ESHAP(依托泊苷、甲基强的松龙、顺铂、阿糖胞苷)、高CVAD和利妥昔单抗(环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松、利妥昔单抗)、达卡巴嗪、长春花碱、基于达卡巴嗪的组合(达卡巴嗪、顺铂、长春花碱)、基于达卡巴嗪的与IL-2和干扰素α的组合(达卡巴嗪、顺铂、长春花碱、IL-2、干扰素α)、拓扑替康、MAID(美司钠、阿霉素、异环磷酰胺、达卡巴嗪)、VeIP(长春花碱、异环磷酰胺、顺铂)、VIP(依托泊苷、异环磷酰胺、顺铂)、TIP(紫杉醇、异环磷酰胺、顺铂)。在一些实施方案中，吉西他滨、CMF经典(环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶)、AC(阿霉素、环磷酰胺)、FEC(氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺)、顺铂/拓扑替康、紫杉醇/顺铂、伊立替康、FOLFOX(氟尿嘧啶、亚叶酸、奥沙利铂)、伊立替康/顺铂、表柔比星/顺铂/5-氟尿嘧啶、表柔比星/顺铂/卡培他滨、DT-PACE(地塞米松/沙利度胺/顺铂/阿霉素/环磷酰胺/依托泊苷)、ET-PACE和硼替佐米、EPOCH(依托泊苷、强的松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素)、GDP(吉西他滨、地塞米松、顺铂)、GDP和利妥昔单抗、FMR(氟达拉滨、米托蒽醌、利妥昔单抗、CHOP和利妥昔单抗(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松、利妥昔单抗)、顺铂/紫杉醇、顺铂/长春瑞滨、顺铂/依托泊苷、卡铂/紫杉醇、FOLFIRINOX(5-FU/亚叶酸、伊立替康和奥沙利铂)、卡巴他赛、依托泊苷/卡铂、依托泊苷/顺铂。在一些实施方案中、第一化学治疗组合物可以包括选自以下的一种或多种试剂：甲氨蝶呤、长春花碱、阿霉素、顺铂、曲妥珠单抗、环磷酰胺、氟尿嘧啶、博来霉素、依托泊苷、长春新碱、甲基苄肼、强的松、吉西他滨、异环磷酰胺、卡铂、美司钠、诺安托、阿糖胞苷甲基强的松龙、利妥昔单抗、达卡巴嗪、长春花碱、拓扑替康、吉西他滨、伊立替康、表柔比星、5-氟尿嘧啶、卡培他滨和硼替佐米。
在一些实施方案中，上述药物组合物包含用于减少血小板减少症的另外的试剂。例如，在一些实施方案中，药物组合物包括粒细胞集落刺激因子(例如，培非格司亭或非格司亭)。粒细胞集落刺激因子药物的实例包括但不限于
Figure BDA0002677792830000311
(Amgen)、
Figure BDA0002677792830000312
(Teva)、
Figure BDA0002677792830000313
(CT Arzneimittel)、
Figure BDA0002677792830000314
(RatiopharmGmbH))、
Figure BDA0002677792830000315
(Sandoz GmbH)、Filgrastim
Figure BDA0002677792830000316
(Hexal AG)、
Figure BDA0002677792830000317
(Amgen)、
Figure BDA0002677792830000318
和
Figure BDA0002677792830000319
(Chugai)以及
Figure BDA00026777928300003110
(Kyowa Hakko)、
Figure BDA00026777928300003111
(Spectrum,eflapegrastim)、艾多(Aiduo)(硫培非格司亭,Hengrui)。
在一些实施方案中，上述药物组合物不包含用于减少血小板减少症的任何另外的试剂。例如，在一些实施方案中，药物组合物不包括粒细胞集落刺激因子(例如，培非格司亭或非格司亭)。在一些实施方案中，药物组合物不包括除上述组合物中所述的试剂以外的任何另外的活性剂。
其它实施方案包括两种或更多种单独的药物组合物(其中一种药物组合物包含普那布林或其药学上可接受的盐)，以及包含另外的化学治疗剂的一种或多种其它药物组合物。在各种实施方案中，另外的化学治疗剂选自:环磷酰胺、阿霉素、紫杉醇、卡铂、顺铂、伊立替康及它们药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，上述组合物还可以包括一种或多种药学上可接受的稀释剂。在一些实施方案中，药学上可接受的稀释剂可以包括
Figure BDA00026777928300003112
(聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯)。在一些实施方案中，药学上可接受的稀释剂可以包括丙二醇。在一些实施方案中，药学上可接受的稀释剂可以包括
Figure BDA0002677792830000321
和丙二醇。在一些实施方案中，药学上可接受的稀释剂可以包括
Figure BDA0002677792830000322
和丙二醇，其中基于稀释剂的总重量，
Figure BDA0002677792830000323
为约40重量％，并且丙二醇为约60重量％。在一些实施方案中，组合物还可以包括一种或多种其它的药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，上述组合物还可以包括一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。此类介质和试剂用于药物活性物质的用途是本领域熟知的。除非到任何常规介质或试剂与活性成分不相容的程度，否则考虑其在治疗组合物中的用途。另外，可以包括各种佐剂，如本领域常用的佐剂。例如，在Gilman等人(编辑)(1990)；Goodman and Gilman’s:The Pharmacological Basis ofTherapeutics,第8版,Pergamon Press(其通过引用整体并入本文)中描述了在药物组合物中包含各种组分的考虑因素。
可用作药学上可接受的载体或其组分的物质的一些实例是糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；粉末黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；固体润滑剂，如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油；多元醇如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化剂，如TWEENS；润湿剂，如十二烷基硫酸钠；着色剂；调味剂；压片剂、稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；和磷酸盐缓冲溶液。
本文所述的组合物优选以单位剂型提供。如本文中所使用的，“单位剂型”是含有一定量的化合物或组合物的组合物，其适于根据良好医学实践以单次剂量施用于动物，优选哺乳动物对象。然而，单一或单位剂型的制备并不意味着剂型每天施用一次或每疗程施用一次。预期此类剂型每天施用一次、两次、三次或更多次，并且可以经一段时间(例如，约30分钟至约2-6小时)作为输注施用或作为连续输注施用，并且在治疗过程中可以给予多于一次，尽管没有明确排除单次施用。技术人员将认可制剂没有明确考虑整个治疗过程，并且这样的决定留给治疗而非制剂领域的技术人员。
标准药物制剂技术可以被用于制备本文中所述的药物组合物，如Remington的TheScience and Practice of Pharmacy,第21版,Lippincott Williams&Wilkins(2005)中公开的那些，该文献通过引用整体并入本文中。
如上所述的组合物可以是各种合适形式中的任何一种，以用于各种施用途径，例如用于口服、舌下、颊、鼻、直肠、局部(包括经皮和皮内)、眼、脑内、颅内、鞘内、动脉内、静脉内、肌内或其它亲本途径的施用。技术人员将理解，口服和鼻的组合物包括通过吸入施用并使用可用的方法制备的组合物。取决于所期望的特定施用途径，可以使用本领域熟知的各种药学上可接受的载体。药学上可接受的载体包括例如固体或液体填充剂、稀释剂、水溶助长剂(hydrotropies)、表面活性剂和包封物质。可以包括任选的药学活性物质，其基本上不会干扰化合物或组合物的活性。与化合物或组合物联合使用的载体的量足以提供实际量的物质，以用于施用每单位剂量的化合物。用于制备可用于本文中所述方法的剂型的技术和组合物描述于以下参考文献，所有文献均通过引用并入本文中：Modern Pharmaceutics,第4版,第9章和第10章(Banker&Rhodes,编辑,2002)；Lieberman等人,PharmaceuticalDosage Forms:Tablets(1989)；和Ansel,Introduction to Pharmaceutical DosageForms，第8版(2004)。
可以使用各种口服剂型，包括诸如片剂、胶囊(例如，液体凝胶胶囊和固体凝胶胶囊)、颗粒和散装粉末的固体形式。片剂可以是压缩的、片剂磨碎物、包有肠溶衣的、包有糖衣的、薄膜包衣的或多重压缩的，含有合适的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂、流动诱导剂和熔化剂。液体口服剂型包括水性溶液、乳剂、混悬剂、由非泡腾颗粒重构的溶液和/或混悬剂，以及由泡腾颗粒重构的泡腾制剂，其含有合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、熔化剂、着色剂和调味剂。
适于制备用于经口施用的单位剂型的药学上可接受的载体是本领域熟知的。片剂通常包含常规的药学上相容的佐剂作为惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、甘露糖醇、乳糖和纤维素；粘合剂，如淀粉、明胶和蔗糖；崩解剂，如淀粉、海藻酸和交联羧甲基纤维素；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石粉。诸如二氧化硅的助流剂可以被用于改善粉末混合物的流动特性。对于外观可以添加着色剂如FD&C染料。甜味剂和调味剂(如阿斯巴甜、糖精、薄荷醇、胡椒薄荷和水果香料)是可咀嚼片剂的有用佐剂。胶囊通常包含上文所公开的一种或多种固体稀释剂。载体组分的选择取决于如味道、成本和贮存稳定性之类的次要考虑因素(并非至关重要的)，并且可以由本领域技术人员容易地进行。
经口的组合物还包括液体溶液、乳剂、混悬剂等。适用于制备此类组合物的药学上可接受的载体是本领域熟知的。用于糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂的载体的典型组分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨糖醇和水。对于混悬剂，典型的悬浮剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、AVICEL RC-591、黄蓍胶和海藻酸钠；典型的润湿剂包括卵磷脂和聚山梨醇酯80；以及典型的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。经口液体组合物还可以含有一种或多种组分，如上文所公开的甜味剂、调味剂和着色剂。
还可以通过常规的方法(通常使用pH或时间依赖性包衣)来包被此类组合物，使得主题组合物在胃肠道中于所期望的局部应用附近释放或在不同的时间释放以延长所期望的作用。此类剂型通常包括但不限于以下中的一种或多种：邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、Eudragit包衣、蜡和虫胶。
用于实现主题化合物全身递送的其它组合物包括舌下、颊和鼻剂型。此类组合物通常包含以下中的一种或多种：可溶性填充物质，如蔗糖、山梨糖醇和甘露醇；和粘合剂，如阿拉伯树胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。还可以包括上文所公开的助流剂、润滑剂、甜味剂、着色剂、抗氧化剂和调味剂。
配制用于局部眼科用途的液体组合物被配制成使得其可以被局部施用至眼睛。可以尽可能地最大化舒适度，虽然有时制剂考虑因素(例如，药物稳定性)相比最佳舒适度的必要性更低。在不能使舒适度最大化的情况下，可以配制液体使得患者可以容忍液体用于局部眼科用途。另外，眼科上可接受的液体可以经包装用于一次性使用，或含有防腐剂以防止经多次使用的污染。
对于眼科应用，通常使用生理盐水溶液作为主要媒介物制备溶液或药物。可优选用适当的缓冲系统将眼科溶液保持在舒适的pH下。制剂还可以含有常规的药学上可接受的防腐剂、稳定剂和表面活性剂。
可以被用于本文中所公开的药物组合物中的防腐剂包括但不限于：苯扎氯铵、PHMB、氯丁醇、硫柳汞、苯基汞、乙酸盐和硝酸苯基汞。有用的表面活性剂是，例如吐温80。同样，各种有用的媒介物可以被用于本文中所公开的眼科制剂中。这些媒介物包括但不限于：聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和纯净水。
可以根据需要或方便地添加张力调节剂。它们包括但不限于盐，特别是氯化钠、氯化钾、甘露糖醇和甘油、或任何其它合适的眼科上可接受的张力调节剂。
可以使用各种缓冲剂和方式来调节pH，只要所得制剂是眼科上可接受的即可。对于许多组合物，pH将为4至9。因此，缓冲剂包括乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂和硼酸盐缓冲剂。根据需要，可以使用酸或碱来调节这些制剂的pH。
眼科上可接受的抗氧化剂包括但不限于：偏亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基化羟基茴香醚和丁基化羟基甲苯。
可以包括在眼科制剂中的其它赋形剂组分是螯合剂。有用的螯合剂是乙二胺四乙酸二钠(EDTA)，尽管其它螯合剂也可以就地使用或与其结合使用。
对于局部使用，使用含有本文中所公开的组合物的乳膏、软膏、凝胶、溶液或混悬剂等。局部制剂通常可以包含药物载体、共溶剂、乳化剂、渗透增强剂、防腐剂系统和柔软剂。
对于静脉内施用，可以将本文中所述的组合物溶解或分散在药学上可接受的稀释剂(如盐水或右旋糖溶液)中。可以包括合适的赋形剂以达到所期望的pH，包括但不限于：NaOH、碳酸钠、乙酸钠、HCl和柠檬酸。在各种实施方案中，最终组合物的pH范围为2至8，或优选地为4至7。抗氧化剂赋形剂可以包括亚硫酸氢钠、丙酮亚硫酸氢钠、甲醛钠、次硫酸盐、硫脲和EDTA。在最终静脉内组合物中发现的合适赋形剂的其它非限制性实例可以包括：磷酸钠或磷酸钾、柠檬酸、酒石酸、明胶和碳水化合物(如右旋糖、甘露糖醇和葡聚糖)。其它可接受的赋形剂描述于Powell等人,Compendium of Excipients for ParenteralFormulations,PDA J Pharm Sci and Tech 1998,52 238-311和Nema等人Excipients andTheir Role in Approved Injectable Products:Current Usage and FutureDirections,PDA J Pharm Sci and Tech 2011,65 287-332中，这两篇文献都通过引用整体并入本文中。还可以包括抗微生物剂以获得抑制细菌或抑制真菌的溶液，包括但不限于：硝酸苯基汞、硫柳汞、苄索氯铵、苯扎氯铵、苯酚、甲酚和氯丁醇。
可以将用于静脉内施用的组合物以一种或多种固体的形式提供给护理人员，所述固体在施用之前不久用合适的稀释剂(如无菌水、盐水或右旋糖)在水中重构。在其它实施方案中，组合物在准备用于肠胃外施用的溶液中提供。在其它的实施方案中，组合物在施用之前进行进一步稀释的溶液中提供。在包括施用本文中所述的化合物与另一种试剂的组合物的实施方案中，该组合物可以作为混合物提供给护理人员，或者护理人员可以在施用之前将两种试剂混合，或者可以将两种试剂单独施用。
本文中所述的活性化合物的实际剂量取决于特定的化合物；和待治疗的病况；合适的剂量的选择完全在技术人员的知识范围内。在一些实施方案中，普那布林或其它治疗剂的单次剂量可以为约5mg/m2至约150mg/m2体表面积、约5mg/m2至约100mg/m2体表面积、约10mg/m2至约100mg/m2体表面积、约10mg/m2至约80mg/m2体表面积、约10mg/m2至约50mg/m2体表面积、约10mg/m2至约40mg/m2体表面积、约10mg/m2至约30mg/m2体表面积、约13.5mg/m2至约100mg/m2体表面积、约13.5mg/m2至约80mg/m2体表面积、约13.5mg/m2至约50mg/m2体表面积、约13.5mg/m2至约40mg/m2体表面积、约13.5mg/m2至约30mg/m2体表面积、约15mg/m2至约80mg/m2体表面积、约15mg/m2至约50mg/m2体表面积或约15mg/m2至约30mg/m2体表面积。在一些实施方案中，普那布林或其它治疗剂的单次剂量可以为约13.5mg/m2至约30mg/m2体表面积。在一些实施方案中，普那布林或其它治疗剂的单次剂量可以为约5mg/m2、约10mg/m2、约12.5mg/m2、约13.5mg/m2、约15mg/m2、约17.5mg/m2、约20mg/m2、约22.5mg/m2、约25mg/m2、约27.5mg/m2、约30mg/m2、约40mg/m2、约50mg/m2、约60mg/m2、约70mg/m2、约80mg/m2、约90mg/m2或约100mg/m2体表面积。
在一些实施方案中，普那布林或其它治疗剂的单次剂量可以为约5mg至约300mg、约5mg至约200mg、约7.5mg至约200mg、约10mg至约100mg、约15mg至约100mg、约20mg至约100mg、约30mg至约100mg、约40mg至约100mg、约10mg至约80mg、约15mg至约80mg、约20mg至约80mg、约30mg至约80mg、约40mg至约80mg、约10mg至约60mg、约15mg至约60mg、约20mg至约60mg、约30mg至约60mg或约40mg至约60mg。在一些实施方案中，普那布林或其它治疗剂的单次剂量可以为约20mg至约60mg、约27mg至约60mg、约20mg至约45mg或约27mg至约45mg。在一些实施方案中，普那布林或其它治疗剂的单次剂量可以为约5mg、约10mg、约12.5mg、约13.5mg、约15mg、约17.5mg、约20mg、约22.5mg、约25mg、约27mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约125mg、约150mg或约200mg。
在一些实施方案中，可以与其它治疗(如放射疗法或生物疗法)组合施用或使用本文中所述的组合物。
为了进一步说明本发明，包括以下实施例。这些实施例当然不应被解释为具体限制本发明。在权利要求范围内的这些实施例的变化在本领域技术人员的能力范围内，并且被认为落入如所描述的和在此要求保护的本发明的范围内。读者将认识到，掌握了本公开内容的本领域技术人员和本领域技术人员能够在没有穷举实施例的情况下准备和使用本发明。
实施例
实施例1
评估了普那布林对大鼠中由施用吉西他滨诱导的变化之后的血液学参数的影响。表1中列出了四个治疗组和每组中所用的试剂。使用7.11％吐温80(v/v)：25.5％丙二醇(v/v)：67.4％D5W(v/v)制备媒介物。D5W是注射用的5％右旋糖水溶液。
表1.在四个测试组中的治疗条件
Figure BDA0002677792830000381
首先将普那布林或培非格司亭溶解在吐温80-PG混合物中，然后用D5W稀释。在前一天将测试项目溶解在吐温80-PG混合物中并在RF下储存。在给药当天加入D5W以完成制剂。
基于体重和/或绝对嗜中性粒细胞计数将动物随机化并分组。在开始给药之前，将被认为不适合在研究中使用的任何所分配的动物替换为从同一批中获得并维持在相同环境条件下的备用动物。使用不可消除的墨水来唯一识别每只动物。在接受动物和开始治疗之间允许5天的最小适应期，以便使动物适应实验室环境。
为了进行实验室评估，通过颈静脉穿刺收集动物血液。将样品(0.3mL)收集在EDTA管中。如果不超过允许的采样频率和血液体积，则可以获得额外的血液样品(例如，由于非血清样品的凝结)。收集后，将样品转移到临床实验室，使用Advia进行血液学分析，并将结果输入到
Figure BDA0002677792830000382
系统中。
施用诱导剂
1.吉西他滨；第1、3和4组
给药方案：在第1天单次给药
以5mL/kg的剂量体积经～1分钟静脉注射(IV快速推注)。
第2组接受媒介物。
2.培非格司亭；第2和4组
给药方案：在吉西他滨之后24小时，在第2天单次给药
施用途径：皮下(SC)注射。
剂量体积：10mL/kg，基于最近的体重测量
3.普那布林；第3组
给药方案：在吉西他滨之后1hr，在第1天单次给药
施用途径：腹膜内(IP)注射。
剂量体积：10mL/kg，基于最近的体重测量
第1组接受媒介物。
第1组至第4组的给药时间点包括第3、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10天。如果不超过允许的采样频率和血液体积，则可以获得额外的血液样品(例如，由于非血清样品的凝结)。收集后，将样品转移到临床实验室，使用Advia进行血液学分析，并将结果输入到
Figure BDA0002677792830000391
系统中。
测试结果示于图1中。普那布林降低了单独使用吉西他滨所观察到的血小板减少症，血小板计数总是大于500×103个细胞/μL，表明普那布林有助于避免血小板计数的快速降低并防止严重的血小板减少症的发展。在第8天和第9天，在吉西他滨和普那布林组中的血小板计数在统计学上大于单独的吉西他滨组。吉西他滨诱导的血小板减少症的恢复在吉西他滨和普那布林组中比单独的吉西他滨更快。
实施例2
与培非格司亭相比，研究了普那布林对血小板减少症的作用。在接受多西他赛骨髓抑制化学疗法的实体瘤患者中，评估了用普那布林相对于用培非格司亭进行的2/3期、多中心、随机化的双盲研究。患者进行了大约5个月的研究，包括筛查、治疗和随访。
研究设计：这是具有开放标记第2期部分和双盲第3期部分的多中心随机化研究。这项研究登记了大约190名患者。所有患者接受剂量为75mg/m2的多西他赛。
在第2期中，只登记在基于铂的疗法失败后患有晚期或转移性NSCLC的患者。在第3期中，登记具有以下诊断之一的患者：已经失败<5次之前的化学疗法系列的晚期或转移性乳腺癌；先前已接受基于铂的疗法并且疾病已经进展的晚期或转移性NSCLC对基于铂的疗法不耐受，或者研究者认为将从多西他赛化学疗法受益；或激素难治性(雄激素非依赖性)转移性前列腺癌。
将在28天的筛查期内确定所有患者的资格。
第2期(开放标记)：登记大约40位患有晚期或转移性NSCLC的患者。随机分配患者，每组登记大约10名患者，其中组的名称和计划的干预如下：
第1组：多西他赛(75mg/m2)+培非格司亭(6mg)
第2组：多西他赛(75mg/m2)+普那布林(20mg/m2)
第3组：多西他赛(75mg/m2)+普那布林(10mg/m2)
第4组：多西他赛(75mg/m2)+普那布林(5mg/m2)
一旦研究在第2期暂时停止登记，就进行PK/PD分析以确定RP3D。PK/PD分析是在第2期40位患者已经完成了至少第1周期时由独立方进行的。
第3期(双盲)：直到已经基于如上所述的第2期的PK/PD分析确定了RP3D，第3期才会开始。
第3期的纳入标准包括：已经失败<5次之前的化学疗法系列的晚期或转移性乳腺癌(注意，研究治疗可以是晚期或转移性癌症的第一次化学疗法治疗)；先前已接受基于铂的疗法并且疾病已经进展的晚期或转移性NSCLC对基于铂的疗法不耐受，或者研究者认为将从多西他赛化学疗法受益；或激素难治性(雄激素非依赖性)转移性前列腺癌(HRPC)。
选择40mg的固定剂量作为阶段第2期PK/PD分析后的RP3D。计划将大约150名患者登记到具有以下诊断之一的第3期：已经失败<5次之前的化学疗法系列的晚期或转移性乳腺癌；先前已接受基于铂的疗法并且疾病已经进展的晚期或转移性NSCLC对基于铂的疗法不耐受，或者研究者认为将从多西他赛化学疗法受益；或激素难治性(雄激素非依赖性)转移性前列腺癌(HRPC)。每个合格的患者根据他或她的肿瘤类型(乳腺癌、NSCLC或HRPC)和地区(亚洲、非亚洲)进行分层。在每个层(诊断)内以相等的概率(1：1的比率)或75：75随机分配患者，其中组名称和计划干预如下：第1组：多西他赛(75mg/m2)+培非格司亭(6mg)+与普那布林匹配的安慰剂；第2组：多西他赛(75mg/m2)+普那布林(40mg)+与培非格司亭匹配的安慰剂。
所有患者必须在施用多西他赛前1天开始用口服皮质类固醇(如地塞米松)16mg/天(例如，8mg每日两次)预先给药3天，以降低流体潴留的发生率和严重性以及超敏反应的严重性(参考
Figure BDA0002677792830000411
Figure BDA0002677792830000412
(处方信息))。对于激素难治性转移性前列腺癌，考虑到同时使用强的松，推荐的预治疗方案是在多西他赛输注前12小时、3小时和1小时口服8mg地塞米松。
来自在第2期和第3期中接受RP3D普那布林剂量的所有患者的数据将不汇集用于评估初级和次级研究终点，而是单独分析。
施用的治疗：第2期和第3期，第1周期至第4周期，由每21天，在第1天经60分钟(±5分钟)的通过静脉内(IV)输注施用的75mg/m2多西他赛组成。在第2期部分中，在每个周期的第1天，在多西他赛输注的开始时间之后1.5小时(±10分钟)(即，在多西他赛输注结束后大约30分钟)，分配至普那布林组(第2-4组)的患者经30分钟(±5分钟)以其所分配的剂量获得单次静脉内输注普那布林。因此，多西他赛输注结束和普那布林输注开始之间的等待时间大约为30分钟。在每个周期的第2天，在完成化学疗法后≥24小时、分配至培非格司亭的患者(第1组)接受单剂量的培非格司亭(6mg)(皮下注射)。
在第3期部分中，在每个周期的第1天，在多西他赛输注开始时间之后1.5小时(±10分钟)(即，在多西他赛输注结束后大约30分钟)，患者经经30分钟(±5分钟)静脉内获得单剂量的普那布林或安慰剂。在每个周期的第2天，在完成化学疗法后≥24小时，患者接受单剂量的培非格司亭(6mg)或安慰剂(皮下注射)。
所有患者在最后剂量的研究药物后30天(±2天)完成安全性随访。如果研究者认为患者将从多于4个周期的多西他赛和开放标记培非格司亭中受益，则直到完成安全随访(在这种情况下，安全性随访将是第4个周期的第21天)，第五个周期才会开始。将需要随访来监测正在进行的与治疗相关的AE。在治疗结束就诊时经历≥2级药物相关毒性的所有患者应至少每月随访，直到AE降至≤1级，该事件被认为是慢性的，或患者接受其它抗癌疗法。随访评估的方法将由研究者自行决定(例如，患者实地访问或打电话)。无论与研究药物的关系如何，在研究药物施用的30天内发生的所有死亡都必须立即报告给发起者，并且在知道该事件的24小时内报告给发起者
经由中心实验室收集实验室测试结果(血液学和血清化学)。在每个周期的第1天的治疗之前需要安全性实验室测试，并且可以由本地实验室收集；然而，还必须获得根据方案评估和程序表的所有其它计划的血液样品用于中心实验室评估。尿液分析仅在筛查处进行。通过荧光激活的细胞分选(FACS)方法建立CD34+计数。
治疗持续时间：在本研究中，患者接受研究药物治疗最多4个周期，治疗周期为21天；此后，患者可以根据研究者的判断继续接受多西他赛和培非格司亭的研究。在4个周期完成后，患者在最后剂量的研究药物后30天(±2天)完成安全性随访。如果研究者认为患者将从多于4个周期的多西他赛和开放标记培非格司亭中受益，则直到完成安全随访(在这种情况下，安全性随访将是第4个周期的第21天)，第五个周期才会开始。
药代动力学：非房室药代动力学分析被用于计算在研究的第2期部分的第1周期中的5mg/m2、10mg/m2和20mg/m2的剂量的普那布林和多西他赛之后普那布林的血浆浓度。第3期中的患者遵循来自第2期的普那布林和多西他赛PK取样方案。
初步结果示于图2-图4中。图2显示了施用6mg培非格司亭的组和施用20mg/m2普那布林的组从第1天至第15天的血小板计数的变化；图3显示了第1-4周期中血小板比基线减少超过30％的患者的百分比。图4显示了与6mg培非格司亭相比，以5、10、20mg/m2普那布林的各级血小板减少症患者的百分比，和图5显示了施用20mg/m2普那布林的组和施用6mg培非格司亭的组的各级血小板减少症患者的百分比。
在图2中，培非格司亭组中血小板百分比的变化大于普那布林组，表明普那布林在进行化学疗法的患者中更有效地维持血小板计数。在图2中还显示了两组之间血小板百分比变化的差异。图3显示，在培非格司亭组中几乎85％的患者经历从基线超过30％的血小板降低，而普那布林组显示经历此类降低的较低百分比的患者。在图4中，不同剂量(例如5、10和20mg/m2)的普那布林治疗显示出比培非格司亭组更低的发展成血小板减少症的发生率。在图5中，普那布林组(20mg/m2)中的患者没有发展成血小板减少症，而培非格司亭组中的一些患者发展成血小板减少症。研究结果表明，普那布林能有效降低血小板减少症的发生率。

Claims (30)

1.减少血小板减少症的方法，其包括向有需要的对象施用普那布林或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述血小板减少症是由施用一种或多种化学治疗剂或施用放射疗法诱导的。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述血小板减少症是由施用一种或多种化学治疗剂诱导的。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述血小板减少症是由施用吉西他滨或包含吉西他滨的化学治疗组合物诱导的。
5.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述血小板减少症是由施用多西他赛或包含多西他赛的化学治疗组合物诱导的。
6.增加患者的血小板产生的方法，其包括向有需要的对象施用普那布林或其药学上可接受的盐。
7.刺激患者的血小板形成的方法，其包括向有需要的对象施用普那布林或其药学上可接受的盐。
8.增加接受化学疗法治疗的患者的血小板计数的方法，其包括向有需要的对象施用普那布林或其药学上可接受的盐。
9.预防接受化学疗法治疗的对象的血小板减少症的方法，其包括向有需要的对象施用普那布林或其药学上可接受的盐。
10.增加施用吉西他滨的对象的血小板计数的方法，其包括向有需要的对象施用普那布林或其药学上可接受的盐。
11.治疗对象中吉西他滨诱导的血小板减少症的方法，其包括：
鉴定患有乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、胰腺癌或膀胱癌的患者；和
以约1mg/m2至约50mg/m2范围内的剂量施用普那布林。
12.刺激血小板存活的方法，其包括以约1mg/m2至约50mg/m2范围内的剂量施用普那布林。
13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述对象患有1级血小板减少症。
14.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述对象患有2级血小板减少症。
15.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述对象患有3级血小板减少症。
16.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述对象患有4级血小板减少症。
17.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中以约2.5mg/m2至约17.5mg/m2范围内的剂量施用普那布林。
18.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中以约8.5mg/m2至约32.5mg/m2范围内的剂量施用普那布林。
19.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中以约9.5mg/m2至约15.5mg/m2范围内的剂量施用普那布林。
20.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中以约15.5mg/m2至约24.5mg/m2范围内的剂量施用普那布林。
21.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中以约22.5mg/m2至约32.5mg/m2范围内的剂量施用普那布林。
22.如权利要求1-21中任一项所述的方法，其还包括在施用普那布林之前施用吉西他滨。
23.如权利要求22所述的方法，其中在施用普那布林前约1小时施用吉西他滨。
24.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其包括将血小板减少症的发生率降低至少10％。
25.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其包括将血小板减少症的发生率降低至少30％。
26.如权利要求1-25中任一项所述的方法，其包括将血小板减少症的持续时间减少至少2倍。
27.如权利要求1-25中任一项所述的方法，其包括将血小板减少症的持续时间减少至少30％。
28.药物组合物，其包含约1mg至约100mg的普那布林。
29.如权利要求26所述的药物组合物，其还包含关于药学上可接受的赋形剂。
30.无菌容器，其包含吉西他滨和约1mg至约100mg的普那布林，其中吉西他滨和普那布林被提供在两个单独的无菌容器中。
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