CN101909693A - 用于治疗增殖性疾病的抗-ctla4抗体与微管蛋白调节剂的组合 - Google Patents

用于治疗增殖性疾病的抗-ctla4抗体与微管蛋白调节剂的组合 Download PDF

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Abstract

所公开的是用于治疗和预防增殖性病症的组合物和方法，所述组合物包括抗-CTLA-4拮抗剂和微管蛋白调节剂。

Description

用于治疗增殖性疾病的抗-CTLA4抗体与微管蛋白调节剂的组合
本申请要求按照35 U.S.C.119(e)于2008年1月8日提交的美国临时申请61/019778以及于2008年5月29日提交的美国临时申请61/056957的权益。所述申请的全部教导引入本申请作为参考。
技术领域
本发明涉及肿瘤学(oncology)领域和改进的治疗方案。
背景技术
据国家癌症研究所评估，仅在美国，有三分之一的人会在其一生中受到癌症的侵袭。而且，大约50％～60％患癌的人最终会死于该疾病。这种疾病的广泛传播性强调了对治疗恶性肿瘤的改进抗癌方案的需要。
由于目前观测到的癌症的多样性，人们已经开发出很多抗癌剂以破坏体内的癌。这些化合物给药于癌患者的目标是破坏或者抑制恶性细胞的生长，同时又使正常的健康细胞不受干扰。抗癌剂按其作用机制进行分类。
一种类型的化疗剂称作金属配位络合物。据信，该类型的化疗剂主导性地在细胞核内形成链间DNA交联(inter-strand DNA cross links)，从而阻止细胞复制。结果，肿瘤生长开始受到阻遏，然后逆转。另一类型的化疗剂称作烷化剂。该类化合物通过将异质组分或分子嵌入到分化的癌细胞的DNA中而发挥作用。正是这种异质部分，破坏了癌细胞的正常功能，并且阻止了癌细胞的增殖。又一类型的化疗剂是抗肿瘤药剂。该类型的药剂阻断、杀死或阻断癌细胞的生长和扩散。再一类抗癌剂包括非类固醇的芳香化酶抑制剂(nonsteroidal aromastase inhibitors)、双功能烷化剂等。
作为化疗剂和免疫治疗剂的组合，化学免疫疗法(Chemoimmunotherapy)是一种治疗癌症的新方法，其同时具有下列药剂的效果，即直接攻击肿瘤细胞使其坏死或凋亡的药剂和调解宿主对肿瘤的免疫反应的药剂。化疗剂可通过产生肿瘤抗原(以创建“多价”肿瘤细胞疫苗的传递抗原的细胞(antigen-presenting cell)形式呈现)和破坏肿瘤构造(tumor architecture)的方式增强免疫疗法的效果，进而促进免疫治疗剂的渗透和免疫人口的扩大。
易普利姆玛(Ipilimumab)是人的抗-人CTLA-4抗体，其阻断CTLA-4与表达在传递抗原的细胞上的CD80和CD86的结合，从而阻断这些分子相互作用所引起的免疫反应的消极下调。由于易普利姆玛不辨识小鼠CTLA-4，所以本发明的研究中使用抗-小鼠CTLA-4抗体(克隆UC10-4F10)，以研究采用化疗剂对CTLA-4阻断的效果。
微管稳定化剂(Microtubule-stabilizing agents)，如伊沙匹隆(ixabepilone，IxempraTM)和紫杉醇(paclitaxel，Taxol
Figure BPA00001181800000021
)，常用于治疗很多类型的癌症，并且是引人注目的与CTLA-4阻断结合的一类药剂。
在本发明的研究中，就几种对每种药剂具有不同灵敏性的鼠科肿瘤模型，试验了微管稳定化剂与CTLA-4阻断的结合。
本发明人首次发现微管调节剂(microtubule-modulating agent)与抗-CTLA-4抑制剂的结合在增殖性疾病(proliferative diseases)的治疗中具有协同益处。本发明的目的是提供有效的组合化疗治疗方案，其中一种或多种微管调节剂与一种或多种抗-CTLA4剂结合用于治疗增殖性疾病。
发明内容
本发明提供同于治疗包括癌症在内的增殖性疾病的协同方法(synergisticmethod)，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物给药协同作用的、治疗有效量的以下物质：(1)至少一种抗增殖剂和(2)抗-CTLA4拮抗剂。
抗增殖剂的非限定性实例为微管稳定剂，如伊沙匹隆、其它埃博霉素(epothilones)，和/或紫杉醇。
现有技术中公知的是，伊沙匹隆是指具有下列结构式(I)的化合物：
Figure BPA00001181800000022
根据IUPAC命名法，化合物(I)还可以称作(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[(1E)-1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-17-氧杂-4-氮杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。术语“(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[(1E)-1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-17-氧杂-4-氮杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮”的使用包括(除非另外指明)化合物(I)的溶剂化物(包括水合物在内)和多晶型物或者它们的盐，如2003年8月12日公布的美国专利6605599中所公开的(I)的形式，为各种目的，将该专利全文引入本申请作为参考。(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[(1E)-1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-17-氧杂-4-氮杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮的药物组合物包括所有药学上可接受的组合物，该组合物包含(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[(1E)-1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-17-氧杂-4-氮杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮以及一种或多种稀释剂、载体和/或赋形剂。包含(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[(1E)-1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-17-氧杂-4-氮杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮的药物组合物的实例之一是IXEMPRATM(Bristol-Myers Squibb Company)。IXEMPRATM所包含的活性成分是(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[(1E)-1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-17-氧杂-4-氮杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，也称作伊沙匹隆，用于静脉内输注(ivinfusion)，包含稀释剂形式的非活性成分，包括无菌、非致热性的52.8％(w/v)的纯化聚氧乙烯化蓖麻油和39.8％(w/v)的脱水酒精(USP)。
用于本发明的方法和组合物中的其它埃博霉素的非限定性实例包括式II的化合物：
式中：
Q选自：
Figure BPA00001181800000041
G选自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂环基(heterocyclo)，
Figure BPA00001181800000042
W为O或NR15；
X为O或H，H；
Y选自O；H，OR16；OR17，OR17；NOR18；H，NHOR19；H，NR20R21；H，H；和CHR22；其中OR17，OR17可以为环状的缩酮；
Z1和Z2独立地选自CH2，O，NR23，S和SO2，其中Z1和Z2中仅有一个可以为杂原子；
B1和B2独立地选自OR24，OCOR25和O-C(＝O)-NR26R27，且当B1为H和Y为OH，H时，它们可以形成六元环的缩酮或缩醛；
D选自NR28R29，NR30COR31和饱和的杂环；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R13、R14、R18、R19、R20、R21、R22、R26和R27独立地选自H，烷基，取代的烷基和芳基，且当R1和R2为烷基时，其可以结合形成环烷基，当R3和R4为烷基时，其可以结合形成环烷基；
R9、R10、R16、R17、R24、R25和R31独立地选自H，烷基和取代的烷基；
R8、R11、R12、R28、R30、R32和R33独立地选自H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，环烷基和杂环基；以及
R15、R23和R29独立地选自H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，环烷基，杂环基，R32C＝O，R33SO2，羟基，O-烷基或O-取代的烷基；以及其药学上可接受的盐和任何的水合物、溶剂化物或者其几何异构体、光学异构体和立体异构体。
式III提供了适用于本发明的方法和组合物的埃博霉素的另一实例：
式中：
P-Q为C-C双键或环氧；
G为
Figure BPA00001181800000052
R选自H，烷基和取代的烷基；
R1选自：
Figure BPA00001181800000053
R2为
Figure BPA00001181800000054
G1选自H，卤素，CN，烷基和取代的烷基；
G2选自H，烷基和取代的烷基；
G3选自O，S和NZ1；
G4选自H，烷基，取代的烷基，OZ2，NZ2Z3，Z2C＝O，Z4SO2和任选取代的糖基(glycosyl)；
G5选自卤素，N3，NCS，SH，CN，NC，N(Z1)3 +和杂芳基；
G6选自H，烷基，取代的烷基，CF3，OZ5，SZ5和NZ5Z6；
G7为CZ7或N；
G8选自H，卤素，烷基，取代的烷基，OZ10，SZ10，NZ10Z11；
G9选自O，S，-NH-NH-和-N＝N-；
G10为N或CZ12；
G11选自H2N，取代的H2N，烷基，取代的烷基，芳基和取代的芳基；
Z1、Z6、Z9和Z11独立地选自H，烷基，取代的烷基，酰基及取代的酰基；
Z2选自H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基和杂环；
Z3、Z5、Z8和Z10独立地选自H，烷基，取代的烷基，酰基，取代的酰基，芳基和取代的芳基；
Z4选自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基和杂环；
Z7选自H，卤素，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，OZ8，SZ8和NZ8Z9；以及
Z12选自H，卤素，烷基，取代的烷基，芳基和取代的芳基；
条件是，当R1为
Figure BPA00001181800000061
时，
G1、G2、G3和G4不能同时具有下列含义：
G1和G2＝H，G3＝O和G4＝H或Z2C＝O，其中Z2＝烷基。
本发明的优选的式III化合物为式IIIa的化合物：
Figure BPA00001181800000062
其中各符号具有如下含义：
P-Q为C-C双键或环氧；
R为H原子或甲基；
G1为H原子，烷基，取代的烷基或卤素原子；
G2为H原子，烷基或取代的烷基；
G3为O原子，S原子或NZ1基团，其中Z1为H原子，烷基，取代的烷基，酰基或取代的酰基；
G4为H原子，烷基，取代的烷基，OZ2基团，NZ2Z3基团，Z2C＝O基团，Z4SO2基团或任选取代的糖基，其中Z2为H原子，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基或杂环基；
Z3为H原子，烷基，取代的烷基，酰基或取代的酰基；和
Z4为烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基或杂环基，条件是，G1、G2、G3和G4不能同时具有下列含义：G1和G2＝H原子，G3＝O原子和G4＝H原子或Z2C＝O，其中Z2＝烷基。
特别优选的式III的化合物为[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(氨甲基)-噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(化合物4)及其药学上可接受的盐。
现有技术中公知的是，紫杉醇是指具有下面结构式(IV)的化合物：
Figure BPA00001181800000071
根据IUPAC命名法，化合物(IV)还可以称作5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉-11-烯-9-酮4，10-二乙酸酯2-苯甲酸酯13-(2R，3S)-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸酯。术语“5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉-11-烯-9-酮4，10-二乙酸酯2-苯甲酸酯13-(2R，3S)-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸酯”的使用包括(除非另外指明)化合物(IV)的溶剂化物(包括水合物在内)和多晶型物或其盐，如1996年4月2日公布的美国专利5504102中所公开的(IV)的形式，为任何目的，将该美国专利的全文地引入本申请作为参考。5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉-11-烯-9-酮4，10-二乙酸酯2-苯甲酸酯13-(2R，3S)-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸酯的药物组合物包括所有药学上可接受的组合物，该组合物包含5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉-11-烯-9-酮4，10-二乙酸酯2-苯甲酸酯13-(2R，3S)-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸酯以及一种或多种稀释剂、载体和/或赋形剂。包含5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉-11-烯-9-酮4，10-二乙酸酯2-苯甲酸酯13-(2R，3S)-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸酯的药物组合物的实例之一是Taxol(Bristol-Myers Squibb Company)。Taxol包含5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉-11-烯-9-酮4，10-二乙酸酯2-苯甲酸酯13-(2R，3S)-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸酯活性成分，也称作紫杉醇，用于静脉内输注，包含稀释剂形式的非活性成分，包括无菌的0.9％氯化钠注射液(USP)，5％葡萄糖注射液(USP)，0.9％氯化钠和5％葡萄糖注射液(USP)，或者终浓度为0.3～.2mg/ml的5％葡萄糖林格注射液。
适用于本发明的方法的抗增殖剂包括但不限于紫杉烷，紫杉醇(紫杉醇在商业上可以Taxol
Figure BPA00001181800000081
得到)，多烯紫衫醇(docetaxel)，盘皮海绵内酯(Discodermolide，DDM)，dictyostatin(DCT)，Peloruside A，埃博霉素，埃博霉素A，埃博霉素B，埃博霉素C，埃博霉素D，埃博霉素E，埃博霉素F，呋喃-埃博霉素D(furano-epothilone D)，脱氧埃博霉素B1(desoxyepothiloneB1)，[17]-脱氢脱氧埃博霉素B，[18]脱氢脱氧埃博霉素B，C12，13-环丙基-埃博霉素A，C6-C8桥接埃博霉素A，反式-9，10-脱氢埃博霉素D，顺式-9，10-脱氢埃博霉素D，16-脱甲基埃博霉素B，埃博霉素B10，discoderomolide，帕土匹龙(Patupilone，EPO-906)，KOS-862，KOS-1584，ZK-EPO，BMS-310705，ABJ-789，XAA296A(Discodermolide)，TZT-1027(soblidotin)，ILX-651(tasidotin盐酸盐)，大田软海绵素(Halichondrin)B，艾日布林(Eribulin)甲磺酸盐(E-7389)，半星海胆素(Hemiasterlin)(HTI-286)，E-7974，自念珠藻环肽(Cyrptophycin)，LY-355703，美登醇(Maytansinoid)免疫偶联物(DM-1)，MKC-1，ABT-751，T1-38067，T-900607，SB-715992(伊斯平斯，ispinesib)，SB-743921，MK-0731，STA-5312，软珊瑚醇(eleutherobin)，17β-乙酰氧基-2-乙氧基-6-氧代-B-高-雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇(17beta-acetoxy-2-ethoxy-6-oxo-B-homo-estra-1，3，5(10)-trien-3-ol)，cyclostreptin，isolaulimalide，laulimalide，4-表-7-脱羟基-14，16-二脱甲基-(+)-盘皮海绵内酯(4-epi-7-dehydroxy-14，16-didemethyl-(+)-discodermolides)和cryptothilone 1，以及本领域公知的其它微管蛋白稳定剂。
短语“微管蛋白调节剂”意指或者稳定微管蛋白或者破坏微管蛋白合成和/或聚合稳定的药剂。
适用于本发明的方法中的抗-CTLA4拮抗剂包括但不限于，抗-CTLA4抗体，人抗-CTLA4抗体，小鼠抗-CTLA4抗体，哺乳动物的抗-CTLA4抗体，人化抗-CTLA4抗体，单克隆抗-CTLA4抗体，多克隆抗-CTLA4抗体，嵌合的抗-CTLA4抗体，MDX-010(易普利姆玛)，CTLA-4单抗(tremelimumab)，抗-CD28抗体，抗-CTLA4 adnectins，抗-CTLA4结构域抗体，单链抗-CTLA4片段，重链抗-CTLA4片段，轻链抗-CTLA4片段，激动共刺激通道的CTLA4的抑制剂，PCT公开文本WO 2001/014424中公开的抗体，PCT公开文本WO 2004/035607中公开的抗体，美国专利申请公开文本2005/0201994中公开的抗体和授权的欧洲专利EP1212422B1中公开的抗体。另外的CTLA-4抗体公开于US 5811097，5855887，6051227和6984720；PCT公开文本WO01/14424和WO 00/37504；以及美国专利申请公开文本2002/0039581和2002/086014中。可用于本发明的方法中的其它抗-CTLA-4抗体包括例如下列出版物中所公开的那些：WO 98/42752；US 6682736和6207156；Hurwitz等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，95(17)：10067-10071(1998)；Camacho等，J.Clin.Oncology，22(145)：Abstract No.2505(2004)(抗体CP-675206)；Mokyr等，Cancer ReS，58：5301-5304(1998)；US 5977318、6682736、7109003和7132281。
另外的抗-CTLA4拮抗剂包括但不限于具有下列能力的任何抑制剂：能够破坏CD28抗原与其同源配体的结合，能够抑制CTLA4与其同源配体的结合，通过共刺激通道增大T细胞反应，能够破坏B7与CD28和/或CTLA4的结合，能够破坏B7对共刺激通道的激活，能够破坏CD80与CD28和/或CTLA4的结合，能够破坏CD80对共刺激通道的激活，能够破坏CD86与CD28和/或CTLA4的结合，能够破坏CD86对共刺激通道的激活和能够破坏共刺激通道(一般是不被激活)。在其它抗-CTLA4拮抗剂中，这当然包括共刺激通道其它成员中CD28，CD80，CD86，CTLA4的小分子抑制剂；共刺激通道其它成员中指向CD28，CD80，CD86，CTLA4的抗体；共刺激通道其它成员中直接抵抗CD28，CD80，CD86，CTLA4的反义分子；共刺激通道其它成员中直接抵抗CD28，CD80，CD86，CTLA4的adnectins；共刺激通道其它成员中CD28，CD80，CD86，CTLA4的RNAi抑制剂(单链和双链的)。
这些文献各自均详细地引入本申请以描述CTLA-4抗体。优选的临床CTLA-4抗体是公开于WO 01/14424中的人单克隆抗体10D1(也称作MDX-010和易普利姆玛，可得自Medarex，Inc.，Bloomsbury，NJ)。
本申请提及的每种抗-CTLA4拮抗剂可以单独给药，也可以与肽抗原(例如gp100)组合给药，或者单独地或者与本申请公开的抗增殖剂一起给药。
本发明还提供用于协同治疗癌症的药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种(1)抗增殖剂和(2)抗-CTLA4拮抗剂。
在本发明的优选实施方案中，抗-CTLA4剂在给药式I、II、III、IIIa和/或IV的化合物的同时、之前或之后给药。
附图说明
图1示出了CTLA-4 mAb与伊沙匹隆的组合在鼠科动物M109肺癌肿瘤异种移植模型中的抗肿瘤活性。如附图所示，观测到了抗-CTLA-4抗体和伊沙匹隆组合的协同作用。
图2示出了CTLA-4 mAb与紫杉醇和伊沙匹隆的组合在鼠科动物CT-26结肠肿瘤模型中的抗肿瘤活性。如附图所示，观测到了抗-CTLA-4抗体与伊沙匹隆的组合以及抗-CTLA-4抗体与紫杉醇的组合的协同作用。
图3示出了采用CTLA-4抗体以及CTLA-4抗体+伊沙匹隆的治疗，使得治疗之后2天CD8+CD107+T细胞数目增加，以及治疗之后7天相对于单独的CTLA-4抗体或伊沙匹隆效果更持久。
图4示出了采用CTLA-4 mAb的治疗，使得CD4+和CD8+激活的T细胞(CD4+CD69+；CD8+CD69+)数目增加，以及将伊沙匹隆或紫杉醇添加至CTLA-4 mAb的治疗在该治疗之后的2天没有改变由CTLA-4 mAb治疗引起的激活的T细胞溶胀。
具体实施方式
本发明提供将微管蛋白调节剂与至少一种抗-CTLA4剂的协同组合预定给药用于治疗和预防增殖性疾病的方法。
最佳的T细胞激活需要T细胞受体与特异性抗原之间的相互作用(Bretscher，P.等，Science，169：1042-1049(1970))(第一信号)以及T细胞表面的共刺激受体与被传递抗原的细胞(APC)表达的共刺激配体的结合(第二信号)。T细胞接收第二信号的失败可导致克隆无反应(Schwartz，R.H.，Science，248：1349-1356(1990))。两种重要的T细胞共刺激受体为CD28和细胞毒性T淋巴细胞关联的抗原4(CTLA-4，CD152)，其APC上的配体为B7-1和B7-2(Linsley，P.S.等，J.Exp.Med.，173：721-730(1991)；Linsley，P.S.等，J.Exp.Med.，174：561-569(1991))。尽管CD28和CTLA-4是Ig总科密切相关的成员(Brunet，J.F.等，Nature，328：267-270(1987))，但是它们起拮抗作用。CD28结构性地表达在T细胞表面(GrosS，J.A.等，J.Immunol.，149：380-388(1992))，而且在与B7-1或B7-2结合时，增强T细胞受体-肽-MHC信号以促进T细胞激活、增殖和IL-2生成(Linsley，P.S.等，J.Exp.Med.，173：721-730(1991)；Alegre，M.L.等，Nat.Rev.Immunol(2002))。在休眠的T细胞上没有发现CTLA-4，但在T细胞激活后的2～3天被上调(Lindsten，T.等，J.Immunol.，151：3489-3499(1993)，WalunaS，T.L.等，Immunity，1：405-413(1994))。CTLA-4还以比CD28更大的亲合力与B7-1和B7-2结合(Linsley，P.S.等，Immunity，1：793-801(1994))并且对抗T细胞激活，干扰IL-2生成和IL-2受体表达，中断激活的T细胞的细胞周期进程(WalunaS，T.L.等，J.Exp.Med.，183：2541-2550(1996)；Krummel，M.F.等，J.Exp.Med.，183：2533-2540(1996)；Brunner，M.C.等，J.Immunol.，162：5813-5820(1999)；Greenwald，R.J.等，Eur.J.Immunol.，32：366-373(2002))。全部T细胞反应是通过综合全部的刺激性和抑制性信号确定的。
由于CTLA-4可能破坏T细胞激活，所以已经在癌症免疫疗法的鼠科动物模型中尝试阻断CTLA-4活性。在移植有致免疫性的肿瘤(immunogenictumor)的小鼠中，给药抗-CTLA-4 Ab会增强肿瘤排斥(Leach，D.R.等，Science，271：1734-1736(1996))，尽管几乎观察不到对致免疫性较差的肿瘤如SM1乳癌或B16黑素瘤的效果。当抗-CTLA-4 Ab与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)-转导的B16细胞疫苗一起给药时可以观察到抗肿瘤免疫性增强并且与脱色素(depigmentation)相关，这表明了至少部分的抗肿瘤反应对对抗“自体”黑素细胞分化抗原是抗原特异性的(van ElsaS，A.等，J.Exp.Med.，190：355-366(1999)；van ElsaS，A.等，J.Exp.Med.，194：481-489(2001))。在原发性前列腺癌的转基因鼠科动物模型中，给药抗-CTLA-4 Ab+GM-CSF-表达的前列腺癌细胞，降低了前列腺癌的发病率和组织学上的严重程度并在正常小鼠中导致前列腺炎，这再次表明了抗原特异性的免疫反应对对抗肿瘤排斥中的自体抗原(Hurwitz，A.A.等，Cancer Res.，60：2444-2448(2000))。而且，由于很多人类肿瘤抗原是正常的自体抗原，所以破坏对自体的耐受性对于癌症免疫疗法的成功是关键性的。鼠科动物模型中源自CTLA-4阻断和肿瘤疫苗结合的有利的肿瘤反应，引起人们在人类癌症免疫疗法中采用CTLA-4阻断的兴趣。
化学免疫疗法，即化疗剂和免疫治疗剂的组合，是治疗癌症的新方法，其结合了直接攻击肿瘤细胞产生肿瘤细胞坏死或凋亡的药剂和调节宿主对肿瘤的免疫反应的药剂的效果。化疗剂可通过产生肿瘤抗原(呈现为创建“多价的”肿瘤细胞疫苗的传递抗原的细胞)和破坏肿瘤构造而增强免疫疗法的效果，进而促进免疫治疗剂渗透和免疫人口扩大。
微管蛋白调节剂破坏或抑制细胞保持正确的微管蛋白组件的能力。对于紫杉醇(商标为Taxol)，其导致有丝分裂异常和抑制，并促进微管装配成钙稳定的聚集结构进而抑制细胞复制。
埃博霉素模拟Taxol
Figure BPA00001181800000122
的生物效应(Bollag等，Cancer Res.，55：2325-2333(1995))，并在竞争研究中充当结合到微管上的Taxol
Figure BPA00001181800000123
的竞争性抑制剂，然而，埃博霉素较Taxol
Figure BPA00001181800000124
的重大优势在于，埃博霉素对于耐多药细胞系(multipledrug-resistant cell line)具有比Taxol
Figure BPA00001181800000125
更低的功效降低(Bollag等(1995))。而且，埃博霉素通过P-糖蛋白自细胞输出的效率也比Taxol低很多(Gerth等(1996))。
伊沙匹隆是帕土匹龙(patupilone)的半合成内酰胺类似物，其结合在微管蛋白上并促进微管蛋白聚合和微管稳定化，进而将细胞抑留在细胞周期的G2/M阶段并引起肿瘤细胞凋亡。
因而，在优选的实施方案中，本发明的治疗方法包括组合给药式I、II、III、IIIa和/或IV或其类似物与一种或多种抗-CTLA4剂。当本申请公开的抗增殖剂与至少一种抗-CTLA4剂组合使用时，具有优异的细胞毒性/抗-肿瘤活性。
用于本发明的方法的优选的埃博霉素类似物为式II的化合物：
Figure BPA00001181800000127
式中：
Q选自：
Figure BPA00001181800000128
Figure BPA00001181800000131
G选自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂环基，
Figure BPA00001181800000132
Figure BPA00001181800000133
W为O或NR15；
X为O或H，H；
Y选自O；H，OR16；OR17，OR17；NOR18；H，NHOR19；H，NR20R21；H，H；和CHR22；其中OR17，OR17可以为环状的缩酮；
Z1和Z2独立地选自CH2，O，NR23，S和SO2，其中Z1和Z2中仅有一个可以为杂原子；
B1和B2独立地选自OR24，OCOR25和O-C(＝O)-NR26R27，且当B1为H和Y为OH，H时，B1和Y可以形成六元环的缩酮或缩醛；
D选自NR28R29，NR30COR31和饱和的杂环；
R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R13，R14，R18，R19，R20，R21，R22，R26和R27独立地选自H，烷基，取代的烷基和芳基，且当R1和R2为烷基时，R1和R2可以结合成环烷基，且当R3和R4为烷基时，R3和R4可以结合成环烷基；
R9，R10，R16，R17，R24，R25和R31独立地选自H，烷基和取代的烷基；
R8，R11，R12，R28，R30，R32和R33独立地选自H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，环烷基和杂环基；
R15，R23和R29独立地选自H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，环烷基，杂环基，R32C＝O，R33SO2，羟基，O-烷基或O-取代的烷基；以及
其药学上可接受的盐或者任何水合物、溶剂化物或几何异构体、光学异构体和立体异构体。
用于本发明的另一优选的埃博霉素为式III的化合物：
Figure BPA00001181800000141
式中：
P-Q为C-C双键或环氧；
G为
Figure BPA00001181800000142
R选自H，烷基，和取代的烷基；
R1选自：
Figure BPA00001181800000143
R2为
Figure BPA00001181800000144
G1选自H，卤素，CN，烷基和取代的烷基；
G2选自H，烷基，和取代的烷基；
G3选自O，S和NZ1；
G4选自H，烷基，取代的烷基，OZ2，NZ2Z3，Z2C＝O，Z4SO2和任选取代的糖基；
G5选自卤素，N3，NCS，SH，CN，NC，N(Z1)3 +和杂芳基；
G6选自H，烷基，取代的烷基，CF3，OZ5，SZ5和NZ5Z6；
G7为CZ7或N；
G8选自H，卤素，烷基，取代的烷基，OZ10，SZ10，NZ10Z11；
G9选自O，S，-NH-NH-和-N＝N-；
G10为N或CZ12；
G11选自H2N，取代的H2N，烷基，取代的烷基，芳基和取代的芳基；
Z1、Z6、Z9和Z11独立地选自H，烷基，取代的烷基，酰基和取代的酰基；
Z2选自H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基和杂环；
Z3、Z5、Z8和Z10独立地选自H，烷基，取代的烷基，酰基，取代的酰基，芳基和取代的芳基；
Z4选自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基和杂环；
Z7选自H，卤素，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，OZ8，SZ8和NZ8Z9；以及
Z12选自H，卤素，烷基，取代的烷基，芳基和取代的芳基；条件是，当R1为
Figure BPA00001181800000151
时，
G1、G2、G3和G4不能同时具有下列含义：
G1和G2＝H，G3＝O和G4＝H或Z2C＝O，其中Z2＝烷基。
本发明的优选的式III的化合物为式IIIa的化合物：
Figure BPA00001181800000152
其中各符号具有下列含义：
P-Q为C-C双键或环氧；
R为H原子或甲基；
G1为H原子，烷基，取代的烷基或卤素原子；
G2为H原子，烷基或取代的烷基；
G3为O原子，S原子或NZ1基团，其中
Z1为H原子，烷基，取代的烷基，酰基或取代的酰基和
G4为H原子，烷基，取代的烷基，OZ2基团，NZ2Z3基团，Z2C＝O基团，Z4SO2基团或任选取代的糖基，其中Z2为H原子，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基或杂环基；
Z3为H原子，烷基，取代的烷基，酰基或取代的酰基；和
Z4为烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基或杂环基，条件是，G1、G2、G3和G4不能同时具有下列含义：G1和G2＝H原子，G3＝O原子和G4＝H原子或Z2C＝O，条件是Z2＝烷基。
特别优选的式III的化合物为[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(氨甲基)-噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(化合物4)及其药学上可接受的盐。
当描述本发明的化合物时，词语“低级烷基”或“低级alk”(作为另一基团的一部分)是指未取代的具有1～6(优选1～4)个碳原子的烷基。
术语“芳烷基”是指通过低级烷基直接连接的芳基。优选的芳烷基为苄基。
术语“芳基”是指环部分具有6～12个碳原子的单环或二环芳烃基团。本申请中芳基的实例为苯基、萘基和联苯基。
术语“杂环基(heterocyclo)”是指完全饱和或不饱和的芳香性或非芳香性环状基团，其为4～7员单环、7～11员二环或10～15员三环环系，所述环系在至少一个含碳原子的环中具有至少一个杂原子。含杂原子的杂环基的每个环可具有1、2、3或4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中氮和硫杂原子还可以任选被氧化，且氮杂原子又可以任选被季铵化。杂环基可以经任何杂原子或碳原子连接。
示例性的单环杂环基包括吡咯烷基，吡咯基，吲哚基，吡唑基，氧杂环丁烷基，吡咯啉基，咪唑基，咪咯啉基，咪唑烷基，噁唑基，噁唑烷基，异噁唑烷基，异噁唑基，噻唑基，噻二唑基，噻唑烷基，异噻唑基，异噻唑烷基，呋喃基，四氢呋喃基，噻吩基，噁二唑基，哌啶基，哌嗪基，2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基，2-氧杂氮杂庚因基(2-oxazepinyl)，氮杂庚因基(azepinyl)，4-哌啶酮基，吡啶基，N-氧代-吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，四氢噻喃基，四氢吡喃基，吗啉基，硫吗啉基，硫吗啉基亚砜，四氢噻喃基砜基，硫吗啉基砜基，1，3-二氧戊环基，四氢-1，1-二氧代噻吩基，二噁烷基，异噻唑烷基，硫杂环丁烷基，硫杂环丙烷基，三嗪基，三唑基，等。
示例性的二环杂环基包括苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并噻吩基，喹啉基，喹啉基-N-氧化物，四氢异喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并吡喃基，中氮茚基，苯并呋喃基，色酮基，香豆素基，噌啉基，喹喔啉基，吲唑基，吡咯并吡啶基，呋喃并吡啶基(如呋喃并[2，3-c]吡啶基，呋喃并[3，1-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)，二氢异吲哚基，二氢喹唑啉基(如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)，苯并异噻唑基，苯并异噁唑基，苯并二嗪基，苯并呋咱基，苯并噻喃基，苯并三唑基，苯并吡唑基，二氢苯并呋喃基，二氢苯并噻吩基，二氢苯并噻喃基，二氢苯并噻喃基砜基，二氢苯并吡喃基，二氢吲哚基，异色满基，异二氢氮杂茚基，二氮杂萘基，酞嗪基，胡椒基，嘌呤基，吡啶并吡啶基，喹唑啉基，四氢喹啉基，噻吩并呋喃基，噻吩并吡啶基，噻吩并噻吩基，等。
当提及一个基团被任选取代时，其可以被1～5个、优选1～3个诸如下列的取代基取代：F，Cl，Br，I，三氟甲基，三氟甲氧基，羟基，低级烷氧基，环烷氧基，杂环氧基，氧代，低级烷酰基，芳氧基，低级烷酰氧基，氨基，低级烷基氨基，芳基氨基，芳烷基氨基，环烷基氨基，杂环基氨基，二取代的胺，其中两个氨基取代基独立地选自：低级烷基，芳基或芳烷基，低级烷酰基氨基，芳酰基氨基，芳烷酰基氨基，取代的低级烷酰基氨基，取代的芳基氨基，取代的芳烷基芳酰基氨基，硫醇，低级烷基硫基，芳基硫基，芳烷基硫基，环烷基硫基，杂环基硫基，低级烷基硫羰基，芳基硫羰基，芳烷基硫羰基，低级烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳烷基磺酰基，磺酰胺(如SO2NH2)，取代的磺酰胺，硝基，氰基，羧基，氨甲酰基(如CONH2)，取代的氨甲酰基(如CONH-低级烷基，CONH-芳基，CONH-芳烷基，或者氮上有两个独立选自低级烷基、芳基或芳烷基取代基的情形)，低级烷氧基羰基，芳基，取代的芳基，胍基和杂环基(如吲哚基，咪唑基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡咯烷基，吡啶基，嘧啶基等)。上面所给出的取代基可以进一步被取代，其可以被下列基团取代：F，Cl，Br，I，任选取代的低级烷基，羟基，任选取代的低级烷氧基，任选取代的芳基，或者任选取代的芳烷基。
本发明的式I、II、III、IIIa和IV化合物的所有立体异构体均包括在内，无论是混合物还是纯净或者基本纯净物的形式。式I化合物的定义包括所有可能的立体异构体及其混合物。式I、II、III、IIIa和IV的定义尤其包括外消旋形式和具有特定活性的分离的光学异构体。
用于本发明的方法的特别优选的埃博霉素类似物为化合物1：[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。另一示例性的埃博霉素为[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(氨甲基)-噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，化合物4。
化合物1，本发明的示例性埃博霉素类似物，是半合成的埃博霉素类似物，具有类似于紫杉醇的作用方式(即微管稳定化)。然而，在临床前期药理研究中，化合物1证实在几个重要方面较紫杉醇具有显著的改进。相对于紫杉醇敏感性肿瘤(A2780、HCT116和LS174T)和更重要的紫杉醇耐受性人结肠肿瘤(HCT116/VM46)，卵巢癌(Pat-7和A2780Tax)和乳癌(Pat-21)模型，化合物1具有令人印象深刻和广谱的抗肿瘤活性。化合物1口服有效；经口给药之后产生的抗肿瘤活性比得上非经胃肠给药所产生的抗肿瘤活性。这些临床前期功效数据表明，化合物1在Taxol
Figure BPA00001181800000181
-不敏感和敏感型疾病中具有改进的临床功效。
化合物2：(R)-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(噻吩-2-基磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂庚因-7-腈盐酸盐。
化合物3：如下所示的CDK抑制剂
Figure BPA00001181800000182
化合物4：1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(氨甲基)-噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。
化合物5：N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-噁唑-2-基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-哌啶-4-甲酰胺。
在本发明的优选实施方案中，式I、II、III、IIIa和/或IV的化合物或其类似物与至少一种抗-CTLA-4药剂共同给药。
至少一种抗增殖剂与至少一种抗-CTLA4剂的组合，还可以包括加入抗增殖性细胞毒性药剂。可用作抗增殖性细胞毒性药剂的化合物的类别如下：
烷化剂(包括但不限于氮芥，氮杂环丙烷衍生物，烷基磺酸酯，亚硝基脲和三氮烯)：尿嘧啶氮芥，甲川氯，环磷酰胺(Cytoxan
Figure BPA00001181800000191
)，异磷酰胺，美法仑，苯丁酸氮芥，哌泊溴烷，三乙烯三聚氰胺，三乙烯硫代磷酰胺(thiophosphoramine)，白消安，卡氮芥，罗氮芥，链佐星，达卡巴嗪和替莫唑胺。
抗代谢物(包括但不限于叶酸拮抗剂，嘧啶类似物，嘌呤类似物和阿糖腺苷脱氨基酶抑制剂)：甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶，氟尿嘧啶脱氧核苷，阿糖胞苷，6-巯基嘌呤，6-硫鸟嘌呤，磷酸氟达拉滨，喷司他丁和吉西他滨。
天然产物及其衍生物(例如，长春花碱，抗肿瘤抗生素，酶，淋巴因子和鬼臼乙叉甙)：长春碱，长春新碱，长春地辛，博来霉素，更生霉素，柔红霉素，阿霉素，表柔比星，伊达比星，Ara-C，紫杉醇(紫杉醇商品为Taxol
Figure BPA00001181800000192
)，普卡霉素，喷司他丁，丝裂霉素-C，L-门冬酰胺酶，干扰素(尤其是IFN-a)，依托泊苷和替尼泊苷。
其它抗增殖性细胞毒性药剂为长春瑞滨，CPT-11，阿那曲唑，来曲唑，卡培他滨，雷洛昔芬，环磷酰胺，异磷酰胺和屈洛昔芬。
至少一种抗增殖剂与至少一种抗-CTLA4剂的组合，还可以加入单独的抗增殖性细胞毒性药剂或者该药剂与放射疗法的组合。
与至少一种抗-CTLA4剂的其它组合可包括另一种共刺激通道激动剂(即免疫兴奋剂)，微管蛋白稳定剂(例如紫杉醇、埃博霉素、紫杉烷等)，IXEMPRATM，达卡巴嗪，铂尔定，多烯紫衫醇，一种或多种肽疫苗，MDX-1379黑素瘤肽疫苗，一种或多种gp100肽疫苗，禽痘-PSA-TRICOMTM疫苗，牛痘-PSA-TRICOMTM疫苗，MART-1抗原，沙格司亭，CTLA-4单抗，联合雄激素消融疗法的组合；易普利姆玛与另一共刺激通道激动剂的组合；易普利姆玛与微管蛋白稳定剂(例如紫杉醇、埃博霉素、紫杉烷等)的组合，易普利姆玛与IXEMPRATM的组合，易普利姆玛与达卡巴嗪的组合，易普利姆玛与铂尔定的组合，易普利姆玛与多烯紫衫醇的组合，易普利姆玛与一种或多种肽疫苗的组合，易普利姆玛与MDX-1379黑素瘤肽疫苗的组合，易普利姆玛与一种或多种gp100肽疫苗的组合，易普利姆玛与禽痘-PSA-TRICOMTM疫苗的组合，易普利姆玛与牛痘-PSA-TRICOMTM疫苗的组合，易普利姆玛与MART-1抗原的组合，易普利姆玛与沙格司亭的组合，易普利姆玛与CTLA-4单抗的组合，和/或易普利姆玛与联合雄激素消融疗法的组合。本发明的组合还可以与众所周知的因其对欲治疗病症的特殊作用而选取的其它疗法共同使用。
可单独使用或者与本申请公开的其它共刺激通道调节剂组合使用(或者与本申请公开的其它化合物组合使用)的本发明的其它共刺激通道调节剂包括但不限于：agatolimod，belatacept，blinatumomab，CD40配体，抗-B7-1抗体，抗-B7-2抗体，抗-B7-H4抗体，AG4263，eritoran，抗-OX40抗体，ISF-154和SGN-70。
词语“放射疗法”包括但不限于，X-射线或γ-射线，其是通过外部应用源如射线束或者通过植入的小放射源提供。
如本申请所提及的，所述至少一种抗增殖剂可以是微管影响剂(microtubule affecting agent)。微管影响剂妨碍细胞有丝分裂并在本领域以其抗增殖性细胞毒性活性而著称。可用于本发明的微管影响剂包括但不限于，别秋水仙碱(NSC 406042)，大田软海绵素B(NSC 609395)，秋水仙碱(NSC757)，秋水仙碱衍生物(例如NSC 33410)，多拉司他汀10(NSC 376128)，美登素(NSC 153858)，根霉素(NSC 332598)，紫杉醇(Taxol
Figure BPA00001181800000201
，NSC 125973)，Taxol衍生物(例如，衍生物(例如，NSC 608832)，硫代秋水仙碱NSC 361792)，三苯甲基半胱氨酸(NSC 83265)，硫酸长春花碱(NSC 49842)，硫酸长春新碱(NSC 67574)，天然和合成的埃博霉素，包括但不限于埃博霉素A，埃博霉素B，埃博霉素C，埃博霉素D，脱氧埃博霉素A，脱氧埃博霉素B，[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7-11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(公开于2001年7月17日出版的US 6262094中)，[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(氨甲基)-噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4-17-二氧杂二环[14.1.0]-十七烷-5，9-二酮(公开于2000年2月17日提交的USSN 09/506481及其中的实施例7和8中)和其衍生物；以及其它微管破坏剂。另外的抗肿瘤药剂包括盘皮海绵内酯(参见Service，Science，274：2009(1996))，雌氮芥，噻氨酯哒唑，MAP4等。这类药剂的实例还可见于科学和专利文献，例如参见Bulinski，J.Cell Sci.，110：3055-3064(1997)；Panda，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，94：10560-10564(1997)；Muhlradt，Cancer Res.，57：3344-3346(1997)；Nicolaou，Nature，387：268-272(1997)；Vasquez，Mol.Biol.Cell.，8：973-985(1997)；Panda，J.Biol.Chem.，271：29807-29812(1996)。
在期望用本发明的化疗方法治疗的同时或之前使异常增殖的细胞休眠的情况下，还可以将下列激素和类固醇(包括合成的类似物)给药于患者：17a-炔雌醇，己烯雌酚，睾酮，泼尼松，氟甲睾酮，丙酸甲雄烷酮，睾内酪，醋酸甲地孕酮，甲基氢化泼尼松，甲基睾酮，泼尼松龙，曲安西龙，氯烯雌醚，羟孕酮，氨鲁米特，雌氮芥，醋酸甲羟孕酮酸酯，醋酸亮丙瑞林，氟他胺，托瑞米芬，戈舍瑞林。
同样适用于本发明的组合化疗方法的是抗血管紧张素如基质金属蛋白酶抑制剂和其它VEGF抑制剂如抗-VEGF抗体，还包括小分子如ZD6474和SU6668。也可以使用Genentech的抗-Her2抗体。适宜的EGFR抑制剂为EKB-569(不可逆抑制剂)。还包括对EGFR免疫特异性的Imclone抗体C225和src抑制剂。
同样适合用作抗增殖性细胞生长抑制剂的是Casodex
Figure BPA00001181800000211
，其致使雄激素依赖的癌成为非增殖性的。细胞生长抑制剂的另一实例是抗雌激素药他莫昔芬，其抑制雌激素依赖的乳癌的增殖或生长。细胞增殖信号传导的抑制剂是细胞生长抑制剂。实例是表皮生长因子抑制剂，Her-2抑制剂，MEK-1激酶抑制剂，MAPK激酶抑制剂，PI3抑制剂，Src激酶抑制剂和PDGF抑制剂。
如上所述，某些抗增殖剂为抗-血管生成和抗脉管药剂，其通过阻断血流至实体瘤，剥夺其营养而使癌细胞休眠。也可以采用去雄(castration)，其同样使得雄激素依赖的癌成为非增殖性的。借助于除外手术中断血流之外的其它手段的饥饿(starvation)，是细胞生长抑制剂的另一实例。特别优选的一类抗脉管的细胞生长抑制剂是考布他汀。其它示例性细胞生长抑制剂包括MET激酶抑制剂，MAP激酶抑制剂，非受体和受体酪氨酸激酶的抑制剂，整联蛋白信号系统的抑制剂和胰岛素样生长因子受体的抑制剂。
因而，本发明提供协同治疗各种癌症的方法，所述癌症包括但不限于：包括膀胱癌(包括加速和转移的膀胱癌)，乳房，结肠(包括结肠直肠癌)，肾，肝，肺(包括小细胞和非小细胞肺癌和肺腺癌)，卵巢，前列腺，睾丸，尿生殖道，淋巴系统，直肠，喉，胰腺(包括外分泌腺的胰腺癌)，食道，胃，胆囊，宫颈，甲状腺和皮肤(包括鳞状细胞癌)在内的癌症；淋巴谱系的生血性肿瘤，包括白血球过多症，急性淋巴细胞性白血病，急性成淋巴细胞性白血病，B细胞淋巴瘤，T细胞淋巴瘤，霍杰金淋巴瘤，非霍杰金淋巴瘤，毛样细胞淋巴瘤，组织细胞性淋巴瘤和Burketts淋巴瘤；骨髓谱系的造血性肿瘤，包括急性和慢性髓细胞性白血病，骨髓增殖异常综合症，髓细胞性白血病和前髓细胞性白血病；中枢和周围神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤，成神经细胞瘤，神经胶质瘤和神经鞘瘤；间质源肿瘤，包纤维肉瘤，眼眶横纹肌肉瘤和骨肉瘤；其它肿瘤，包括黑素瘤，着色性干皮病，角化棘皮瘤，精原细胞瘤，甲状腺囊泡癌和畸胎癌；黑素瘤，不可切除的III或IV期恶性黑素瘤，鳞状细胞癌，小细胞肺癌，非小细胞肺癌，神经胶质瘤，胃肠癌，肾癌，卵巢癌，肝癌，结肠直肠癌，子宫内膜癌，肾癌，前列腺癌，甲状腺癌，成神经细胞瘤，胰腺癌，多形性恶性胶质瘤，子宫颈癌，胃癌，膀胱癌，肝细胞瘤，乳癌，结肠癌和头颈癌，胃癌，生殖细胞瘤，骨癌，骨肿瘤，骨恶性纤维组织细胞瘤；儿童骨恶性纤维组织细胞瘤，肉瘤，小儿肉瘤，鼻部自然杀伤细胞(natural killer)，赘生物，浆细胞赘生物；骨髓增殖异常综合症；成神经细胞瘤；睾丸生殖细胞瘤，眼内黑素瘤，骨髓增殖异常综合症；骨髓增殖异常/骨髓增殖性疾病，滑膜肉瘤，慢性髓细胞性白血病，急性成淋巴细胞性白血病，费城染色体阳性急性成淋巴细胞性白血病(Ph+ALL)，多发性骨髓瘤，急性骨髓性白血病，慢性淋巴细胞性白血病，肥大细胞增殖病及与肥大细胞增殖病有关的任何症状，以及它们的转移灶。另外，病症包括色素性荨麻疹，肥大细胞增殖病如弥漫性肥大细胞增殖病，人类孤立性肥大细胞瘤，以及狗肥大细胞瘤和一些罕见的亚型类天疱疮，红皮病型和细血管扩张型肥大细胞增殖病，与血液病有关的肥大细胞增殖病，如骨髓增殖性或骨髓增殖异常综合症，或者急性白血病，与肥大细胞增殖病有关的骨髓增殖性病症，肥大细胞白血病，连同其它癌症。病症范围内的其它癌症包括但不限于：癌瘤，包括膀胱癌，尿路上皮癌，乳房，结肠，肾，肝，肺，卵巢，胰腺，胃，宫颈，甲状腺，睾丸(尤其是睾丸精原细胞瘤)和皮肤的癌瘤；包括鳞状细胞癌；胃肠道间质瘤(“GIST”)；淋巴谱系的造血性肿瘤，包括白血病，急性淋巴细胞性白血病，急性成淋巴细胞性白血病，B细胞淋巴瘤，T细胞淋巴瘤，霍杰金淋巴瘤，非霍杰金淋巴瘤，毛样细胞淋巴瘤和Burketts淋巴瘤；骨髓谱系的造血性肿瘤，包括急性和慢性髓细胞性白血病和前髓细胞性白血病；间质源肿瘤，包括纤维肉瘤和眼眶横纹肌肉瘤；其它肿瘤，包括黑素瘤，精原细胞瘤，畸胎癌，成神经细胞瘤和神经胶质瘤；中枢和周围神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤，成神经细胞瘤，神经胶质瘤和神经鞘瘤；间质源肿瘤，包括纤维肉瘤，眼眶横纹肌肉瘤和骨肉瘤；以及其它肿瘤，包括黑素瘤，着色性干皮病，角化棘皮瘤，精原细胞瘤，甲状腺囊泡癌，畸胎癌，化疗难治的非精原细胞瘤型生殖细胞瘤和卡波氏肉瘤，及其任意转移灶。
最优选的是，用本发明治疗加速或转移的膀胱癌，胰腺癌，前列腺癌，非小细胞肺癌，结肠直肠癌和乳癌。
在本发明的优选实施方案中，提供协同治疗癌性肿瘤的方法。有利的是，本发明的协同方法减缓肿瘤的发展，降低肿瘤负荷，或者在哺乳动物宿主中产生肿瘤衰退。
本领域的技术人员了解大部分这些化疗剂的安全有效的给药方法。另外，它们的给药方法还记载在标准文献中。
例如，多数化疗剂的给药方法记载在Physicians’Desk Reference(PDR)，e.g.，1996 edition(Medical Economics Company，Montvale，NJ07645-1742，USA)中；其公开内容引入本申请作为参考。
用于本发明的方法的优选式II化合物包括：
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4，13，17-三氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4，13，17-三氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-1，10-二氧杂-13-环十六烯-2，6-二酮；
[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-1，10-二氧杂-13-环十六烯-2，6-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4，14，17-三氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4，14，17-三氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-1，11-二氧杂-13-环十六烯-2，6-二酮；
[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-1，11-二氧杂-13-环十六烯-2，6-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-9-酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-9-酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-3，8，8，10，12，16-六甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-3，8，8，10，12-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13，16-六甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-1-氧杂-13-环十六烯-2，6-二酮；
[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，16-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-1-氧杂-13-环十六烯-2，6-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-6，8，8，10，12-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-1-氮杂-13-环十六烯-2，6-二酮；
[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-1-氮杂-13-环十六烯-2，6-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-4，8，8，10，12，16-六甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-4，8，8，10，12-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-1，5，5，7，9，13-六甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-1-氮杂-13-环十六烯-2，6-二酮；
[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-1，5，5，7，9-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-1-氮杂-13-环十六烯-2，6-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-13-氮杂-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-13-氮杂-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-10-氮杂-1-氧杂-13-环十六烯-2，6-二酮；
[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-10-氮杂-1-氧杂-13-环十六烯-2，6-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-14-氮杂-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-14-氮杂-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-11-氮杂-1-氧杂-13-环十六烯-2，6-二酮；
[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-11-氮杂-1-氧杂-13-环十六烯-2，6-二酮；
[1S-[1R*，3R*，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-N-苯基-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-5，9-二氧代-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-3-甲酰胺；
[1S-[1R*，3R*，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-N-苯基-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-5，9-二氧代-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-3-甲酰胺；
[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*]]-N-苯基-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-2，6-二氧代-1-氧杂-13-环十六烯-16-甲酰胺；
[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*]]-N-苯基-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-2，6-二氧代-1-氧杂-13-环十六烯-16-甲酰胺；
[1S[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)环丙基]-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)环丙基]-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-羟甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-1-氮杂-13(Z)-环十六烯-2，6-二酮；以及
其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物。
用于本发明的方法的优选的式III化合物包括：
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(叠氮基甲基)-噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(氨甲基)-噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-16-[2-[2-[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-噻唑-4-基]-1-甲基-乙烯基]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-1-氧杂-13(Z)-环十六烯-2，6-二酮；
[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-16-[2-[2-(氨甲基)-噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-1-氧杂-13(Z)-环十六烯-2，6-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(戊酰氧基)甲基]-噻唑-4-基]乙烯基]-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(萘甲酰氧基)甲基]-噻唑-4-基]乙烯基]-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-3-[2-[2-[[(2-甲氧基乙氧基)乙酰氧基]甲基]-1-甲基-噻唑-4-基]乙烯基]-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(N-丙酰基氨基)甲基]-噻唑-4-基]乙烯基]-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-(3-乙酰基-2，3-二氢-2-亚甲基-噻唑-4-基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，N-氧化物；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-3-[2-[2-(甲氧基甲基)-噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-[2-(苯氧基甲基)-噻唑-4-基]乙烯基]-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-[(乙硫基)甲基]-噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(乙氧基甲基)-噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(2，3，4，6-四乙酰基-α-葡糖氧基)甲基]-噻唑-4-基]乙烯基]-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(2’，3’，4’，6’-四乙酰基-β-葡糖氧基)甲基]-噻唑-4-基]乙烯基]-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(6’-乙酰基-α-葡糖氧基)甲基]-噻唑-4-基]乙烯基]-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(对甲苯磺酰氧基)甲基]-噻唑-4-基]乙烯基]-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(溴甲基)-噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-(5-溴-2-甲基-噻唑-4-基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(氰基甲基)-噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-16-[2-[2-(氰基甲基)-噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-1-氧杂-13(Z)-环十六烯-2，6-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-3-[2-[2-(1H-咪唑-1-基甲基)-噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-(2-甲酰基-噻唑-4-基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-(2-甲酰基-噻唑-4-基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-(2-乙烯基-噻唑-4-基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-3-[2-[2-(甲氧基亚氨基)-噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[[(苯基甲基)亚氨基]甲基]-噻唑-4-基]乙烯基]-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-(2-乙酰基-噻唑-4-基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-氧杂环丙烷基-噻唑-4-基)乙烯基]-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-3-[2-[2-(2-碘代乙烯基)-噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-(2-乙炔基-噻唑-4-基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(甲基氨基)甲基]-噻唑-4-基]乙烯基]-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-[[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]甲基]-噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-[(二甲基氨基)甲基]-噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-[[二(2-甲氧基乙基)氨基]甲基]-噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-噻唑-4-基]乙烯基]-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-4-[2-(7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-5，9-二氧代-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-3-基)-1-丙烯基]-噻唑-2-羧酸；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-4-[2-(7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-5，9-二氧代-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-3-基)-1-丙烯基]-噻唑-2-羧酸甲基酯；以及
其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物。
式II化合物可根据WO 99/02514中所述的方法制备。式III化合物可根据US 6262094中所述的方法制备。
式I、II、III、IIIa和/或IV的化合物或其类似物可以各种药学上可接受的盐的形式使用。术语“药学上可接受的盐”是指对药剂师明显的盐形式，即那些基本无毒且提供所需药物动力学性质、适口性、吸收性、代谢或排泄性质的盐。选择上同样重要的更实用的其它因素是原料的成本，所得原料药的结晶容易性，收率，稳定性，吸湿性和流动性。便利的是，药物组合物可由活性成分或其药学上可接受的盐连同药学上可接受的载体制得。
适用于本发明的方法和组合物的式I、II、III、IIIa和/或IV化合物或其类似物的药学上可接受的盐包括但不限于，由各种无机酸和有机酸形成的盐，所述酸例如盐酸，羟基甲磺酸，氢溴酸，甲磺酸，硫酸，乙酸，三氟乙酸，马来酸，苯磺酸，甲苯磺酸，氨基磺酸，乙醇酸，硬脂酸，乳酸，苹果酸，扑酸，对氨基苯磺酸，2-乙酰氧基苯甲酸，富马酸，甲苯磺酸，甲磺酸，乙二磺酸，草酸，羟乙基磺酸，并且包括多种其它的药学上可接受的盐，例如硝酸盐，磷酸盐，硼酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，苯甲酸盐，抗坏血酸盐，水杨酸盐，等等。阳离子如季铵离子视作阴离子部分的药学上可接受的反离子。
式I、II、III、IIIa和/或IV化合物或其类似物的优选的盐包括盐酸盐、甲磺酸盐和三氟乙酸盐。另外，式I、II、III、IIIa和/或IV化合物或其类似物的药学上可接受的盐可由碱金属如钠、钾和锂，碱土金属如钙和镁，有机碱如二环己基胺、三丁基胺和吡啶，以及氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成。
本发明的药学上可接受的盐可通过常规的化学方法合成。一般地，盐是由游离的碱或酸与等化学计量量或者过量的成盐无机或有机酸或碱在适宜溶剂或溶剂组合中反应制得。
现有技术中公知的是，易普利姆玛是指抗-CTLA-4抗体，而且是源于转基因鼠的全人IgG1κ抗体，所述转基因鼠具有编码轻链和重链以产生功能性人指令系统的人基因。易普利姆玛还可以其CAS登记号477202-00-9称呼，并且以抗体10DI公开于PCT公开文本WO01/14424中，以任何目的，将该公开文本整体地引入本申请作为参考。具体地，易普利姆玛描述的是人单克隆抗体或者其抗原结合部分(特别是与CTLA4的结合部分)，包括轻链可变区(light chain variable region)和重链可变区(heavy chain variable region)，轻链可变区由SEQ ID NO：5组成，重链可变区由SEQ ID NO：6组成。易普利姆玛的药物组合物包括全部的药学上可接受的组合物，其包含易普利姆玛以及一种或多种稀释剂、载体和/或赋形剂。包含易普利姆玛的药物组合物的实例提供于PCT公开文本WO2007/67959中。易普利姆玛可通过静脉内注射(I.V.)给药。
易普利姆玛的轻链可变区：
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVGSSYLAWYQQKPGQAPRL
LIYGAFSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPWTF
GQGTKVEIK(SEQ ID NO：1)
易普利姆玛的重链可变区：
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYTMHWVRQAPGKGL
EWVTFISYDGNNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAIYY
CARTGWLGPFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO：2)
如本申请的其它地方所述，除本申请公开的抗增殖剂之外，所述一种或多种抗-CTLA4拮抗剂也可以单独给药，或者与肽抗原(例如gp100)组合给药。肽抗原的非限制性实例是gp100肽，其包含或者由选自下列的序列组成：IMDQVPFSV(SEQ ID NO：3)和YLEPGPVTV(SEQ ID NO：4)。这种肽可以经口给药，优选以1mg乳化于Freund佐剂(IFA)中的皮下注射液注射到肢之一中，并且可以在另一肢中注射1mg乳化于IFA中相同的肽或不同的肽。
本发明还包括用于治疗癌症的药物组合物，包括给药治疗有效量的本发明的组合，其含有或者不含药学上可接受的载体或者稀释剂。本发明的具有协同作用的药物组合物包含一种或多种抗增殖剂、式I化合物和药学上可接受的载体。该方法必须使用肿瘤药剂与式I、II、III、IIIa和/或IV或其类似物化合物的组合。本发明的组合物可进一步包含一种或多种药学上可接受的其它活性成分如明矾、稳定剂、杀菌剂、缓冲剂、着色剂、调味剂、佐剂等。本发明的抗肿瘤药剂，式I、II、III、IIIa和/或IV或其类似物化合物以及组合物可以经口给药或者非经胃肠给药，包括静脉内、肌肉内、腹膜内、皮下、直肠或局部给药途径给药。
对于经口给药，本发明的抗肿瘤药剂，式I、II、III、IIIa和/或IV或其类似物化合物以及组合物可以例如片剂或胶囊、粉剂、分散性颗粒或扁囊剂形式给药，或者以水溶液或悬浮液的形式给药。对于经口给用的片剂，常用的载体包括乳糖、玉米淀粉、碳酸镁、滑石和糖，并通常加入润滑剂如硬脂酸镁。对于胶囊形式的经口给药，可使用的载体包括乳糖、玉米淀粉、碳酸镁、滑石和糖。当使用水悬浮液经口给药时，通常加入乳化剂和/或悬浮剂。
另外，甜味剂和/或调味剂可加到经口给药的组合物中。对于肌内、腹膜内、皮下和静脉内施用，通常采用活性成分的无菌溶液，该溶液的pH应适当调整和缓冲。对于静脉内施用，应当控制溶质的总浓度以使制剂等渗压。
为了制备本发明的栓剂，首先融化低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，并将活性成分通过例如搅拌均匀地分散在蜡中。然后将熔融的均匀混合物倒入尺寸方便的模具中以使之冷却固化。
液体制剂包括溶液、悬浮液和乳液。这些制剂的例子是非经胃肠注射用的水溶液或者水/丙二醇溶液。液体制剂还包括鼻内给药的溶液。
适于吸入的气溶胶制剂可以包括溶液和粉末状固体，其可以是与药学上可接受的载体如惰性压缩气体的组合。
还包括固体制剂，其在使用前即刻转换成液体制剂以经口或者非经胃肠给药。这类液体剂型包括溶液、悬浮液和乳液。
式I、II、III、IIIa和/或IV的化合物或其类似物，以及本申请所述的抗-CTLA4剂，还可以经皮递送。经皮递送的组合物可以呈霜剂、洗剂、气溶胶和/或乳液的形式，并且可以如本领域中的惯例那样，包含于基质型或储器型贴剂中。
本发明的组合还可以与众所周知的其它疗法联合使用，所述其它疗法根据其对欲治疗的症状的特定用途选取。
如果配制固定剂量，本发明的组合物的活性成分以下述剂量范围使用。作为选择，抗-CTLA4剂以及I、II、III、IIIa和/或IV化合物或其类似物可以下述剂量范围单独给药。在本发明的优选实施方案中，抗-CTLA4剂以下述剂量范围给药，接着或者同时给药下述剂量范围的式I、II、III、IIIa和/或IV化合物或其类似物。
下面阐述了用于本发明的方法的优选治疗组合和示例性的剂量。其中“式II的化合物”可以式II的任何变体出现，或者本申请所述的式III意图用于化疗组合。优选采用化合物1或化合物4。
尽管该表提供了本发明的式I、II、III、IIIa和式IV化合物以及某些抗癌剂的示例性剂量范围，但是在配制本发明的药物组合物时，临床医生可以根据欲治疗的患者的情况批准使用优选的剂量。例如，式I的化合物可优选以每三周约40mg/m2给药。化合物1可优选以每三周约25～60mg/m2给药。化合物2可优选以每三周约25～500mg/m2的剂量范围给药，只要治疗需要。式IV的化合物可优选以每三周约135～175mg/m2给药。
抗-CTLA4抗体可优选以约0.3～10mg/kg或最大的耐受剂量给药。在本发明的实施方案之一中，CTLA-4抗体的剂量是每三周给药。作为选择，CTLA-4抗体可以逐步增加的剂量方案给药，包括以约3mg/kg的CTLA-4抗体第一剂量，约5mg/kg的CTLA-4抗体第二剂量和约9mg/kg的CTLA-4抗体第三剂量给药。
在另一具体实施方案中，逐步增加的剂量方案包括以约5mg/kg的CTLA-4抗体第一剂量和约9mg/kg的CTLA-4抗体第二剂量给药。
此外，本发明提供逐步增加的剂量方案，其包括大约每六周给药剂量渐增的CTLA-4抗体。
在本发明的一方面，提供逐步增加的剂量方案，其包括给药约3mg/kg的第一CTLA-4抗体剂量，约3mg/kg的第二CTLA-4抗体剂量，约5mg/kg的第三CTLA-4抗体剂量，约5mg/kg的第四CTLA-4抗体剂量和约9mg/kg的第五CTLA-4抗体剂量。在本发明另一方面，提供逐步增加的剂量方案，其包括以5mg/kg的第一剂量，5mg/kg的第二剂量和9mg/kg的第三剂量给药。
实际采用的剂量可随患者的需要以及欲治疗症状的严重性而变化。具体情况的适当剂量的确定是本领域技术人员的能力之内。通常，治疗以小于化合物最佳剂量的较小剂量开始。其后，剂量小量地逐步增加，直至达到该情况下的最佳效果为止。为了方便，可将总的日剂量分成几部分，并根据需要于该天逐份地给药。还可以使用间歇式疗法(例如三周治疗一周或者四周治疗三周)。
一些癌症可用式I、II、III、IIIa和/或IV的化合物以及一种或多种抗-CTLA4剂有效地治疗。这种三元或四元组合可提供更大的功效。当用于这种三元和四元组合中时，可以采用上述剂量。
当采用本发明的方法或组合物时，也可以根据需要，使用在临床环境中调节肿瘤生长或转移的其他药剂。
本发明包括协同治疗癌症的方法，其中抗-CTLA4剂以及式I、II、III、IIIa和/或IV的化合物同时给药或者相继给药。因而，尽管包含抗-CTLA4剂以及式I、II、III、IIIa和/或IV的化合物的药剂会对一具体治疗的组合的给药是有利的，但是在另一治疗中先给药抗-CTLA4剂可能是有利的。还应当理解，抗-CTLA4剂与式I、II、III、IIIa和/或IV的化合物的直接组合，可与治疗癌症(优选癌性肿瘤)的其它方法联合使用，包括但不限于放射疗法和手术。还应当理解，如果需要其它具有协同作用的疗法，则可以在该协同疗法之后或同时给药抑制细胞生长或使之休眠的药剂。
本发明的组合也可以和众所周知的其它治疗剂共同给药，所述其它治疗剂因其对欲治疗的症状的特殊用途而选取。作为选择，当多重组合剂型不合适时，可相继地使用本发明的组合和已知的药学上可接受的药剂。
化疗剂和/或放射治疗可根据本领域公知的治疗方案施用。本领域的技术人员明白的是，化疗剂和/或放射治疗的施用可依据要治疗的疾病以及化疗剂和/或放射治疗对该疾病的已知效果而变化。此外，根据临床医生的知识，所述治疗方案(例如剂量和施用次数)可根据所施用的治疗剂(即抗-CTLA4剂)对该患者的观测效果，以及疾病对所施用的治疗剂的观测反应而变化。
在本发明的方法中，式I、II、III、IIIa或IV的化合物可与抗-CTLA4剂同时或相继地给药。因而，不必将抗-CTLA4治疗剂和式I、II、III、IIIa和/或IV的化合物同时或者基本同时给药。同时或者基本同时给药的好处可在本领域技术人员的能力范围内确定。
另外，一般而言，式I、II、III、IIIa和/或IV的化合物，以及抗-CTLA4剂不必在同一药物组合物中给药，而且因为物理和化学特性不同，它们需要以不同的途径给药。例如，式I、II、III、IIIa或IV的化合物可静脉内给药以产生并保持其良好的血药水平，同时抗-CTLA4剂也可以静脉内给药。作为选择，式I、II、III、IIIa或IV的化合物可经口给药以产生和保持其良好的血药水平，而抗-CTLA4剂则可以静脉内给药。作为选择，式I、II、III、IIIa或IV的化合物可静脉内给药以产生和保持其良好的血药水平，而抗-CTLA4剂则可经口给药。在可能情况下，相同药物组合物中给药方式和给药合理性的确定，是临床医生熟知的。初次给药可根据本领域已知的既定方案进行，然后根据观测效果确定，给药方式和给药次数可由临床医生修正。
式I、II、III、IIIa和/或IV化合物或其类似物及抗-CTLA4剂的具体选择，取决于主治医生的诊断及其对患者状况的判断以及适当的治疗方案。
若式I、II、III、IIIa和/或IV的化合物及抗-CTLA4剂不同时或者基本同时给药，则式I、II、III、IIIa和/或IV的化合物及抗-CTLA4剂的给药开始顺序可以改变。因而，例如，式I、II、III、IIIa和/或IV的化合物或其类似物可以先给药，然后给药抗-CTLA4剂；或者先给药抗-CTLA4剂，然后给药式I、II、III、IIIa和/或IV的化合物。在单个治疗规程中，可以重复着这交替的给药。治疗规程中给药顺序的确定及每种治疗剂给药的重复次数，在评价欲治疗的疾病和患者的状况之后是有经验医师知识范围内的事。例如，可以先给药抗-CTLA4剂。然后通过给药式I、II、III、IIIa和/或IV的化合物或其类似物及需要时任选接续给药细胞生长抑制剂，继续治疗，直至治疗规程完成为止。作为选择，可以给药式I、II、III、IIIa和/或IV的化合物或其类似物之后任选开始给药细胞生长抑制剂。然后给药抗-CTLA4剂以继续治疗，直至治疗规程完成为止。
因而，根据经验和常识，执业医师可以随着治疗的进展根据患者个体的需要，修改治疗组分(治疗剂，即式I、II、III、IIIa和/或IV的化合物或其类似物，抗-CTLA4剂)的每个给药规约。
主治医生，在给药剂量是否治疗有效的判断中，应当考虑患者的一般健康状况以及更明确的征兆如疾病有关症状的缓解，肿瘤生长的抑制，肿瘤的实际缩减，或者转移的抑制。肿瘤的大小可通过标准方法如放射研究例如CAT或MRI扫描进行测量，且可以使用连续的测量判断肿瘤的生长是否被延缓或逆转。还可以利用疾病有关症状如疼痛的缓解以及整体状况的改善帮助判断治疗的有效性。
为了使本发明更容易理解，给出下面的实施例，以进一步说明本发明的具体内容。不应认为本发明的范围受该实施例的限制，本发明的范围包括权利要求中定义的全部主题。
参考文献
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实施例1-评价微管蛋白稳定剂与抗-CTLA4阻断联合在体外SA1N纤维肉瘤肿瘤模型中对肿瘤生长的作用
背景
在临床前研究中，研究易普利姆玛同系物(CTLA-4阻断剂)与伊沙匹隆(微管稳定药剂)的组合的抗肿瘤活性。发明人假定该组合方法可基于其独特的作用机制和细胞靶标产生治疗上的协同作用。
伊沙匹隆引起肿瘤细胞坏死，进而提供肿瘤抗原的来源，并引起肿瘤构造变化，促进T-细胞的启动和渗透，而CTLA-4阻断的mAb则促进肿瘤启动的细胞溶解的T细胞的溶胀和渗透。
方法
对下列3种植入免疫活性小鼠中的不同肿瘤系进行功效研究：SA1N纤维肉瘤，MI09肺癌和EMT-6乳癌。伊沙匹隆和CTLA-4 mAb以其最佳剂量和日程给药：伊沙匹隆，8mg/kg；CTLA-4 mAb，20mg/kg；每4天3个剂量。对于组合组，在每个伊沙匹隆治疗之后的一天给药抗-CTLA-4 mAb。在所选的研究中，对具有完全肿瘤衰退的动物以致命剂量的肿瘤细胞重新攻击，以测定免疫保护的水平。在其它研究中，将CTLA-4 mAb+伊沙匹隆的组合功效直接与CTLA-4 lnAb+紫杉醇进行比较。
结果
易普利姆玛同系物CTLA-4 mAb和伊沙匹隆的组合在所试验的所有肿瘤模型中均显示出协同的抗肿瘤效果，在70～100％的动物中导致持久的完全反应(complete responses)，这证明了该组合比每个单独治疗具有更优异的功效(p＜0.05)。而且，用伊沙匹隆和CTLA-4 mAb治疗的动物抵制后续的肿瘤再攻击，这表明了保护性的记忆免疫反应的发展。相反，如与未进行试验的小鼠(
Figure BPA00001181800000381
mouse)相比在肿瘤生长的延迟所证实的，伊沙匹隆治疗的动物仅表现出部分的保护性。组合治疗具有很好的耐受性，而无明显的毒性增加。CTLA-4 mAb+伊沙匹隆组合比CTLA-4+紫杉醇产生了更优异的功效。
结论
这些发现证明了，伊沙匹隆和易普利姆玛同系物CTLA-4阻断的mAb的组合得到了有效和耐久的抗肿瘤效果，并且保证了易普利姆玛和伊沙匹隆方案在临床试验的研究。
实施例2-评价微管蛋白稳定剂与抗-CTLA4阻断的组合对体内SA1N纤维肉瘤肿瘤模型中的肿瘤生长的效果的方法
化学免疫疗法是新的癌症治疗方法，其包括化疗剂和免疫治疗剂的组合。该方法结合了直接攻击肿瘤细胞致使肿瘤细胞坏死或凋亡的化疗剂和调节宿主对肿瘤抗原的免疫反应的药剂的效果。在多个鼠科肿瘤模型中，评价抗-小鼠CTLA-4阻断抗体(易普利姆玛的鼠科动物同系物)与微管稳定化剂，即紫杉醇(Taxol)和伊沙匹隆(IxempraTM)的组合效果。在下列5个不同的肿瘤系中进行功效研究：SA1N纤维肉瘤，M109肺癌，EMT-6乳癌，CT-26结肠癌和B16黑素瘤。伊沙匹隆、紫杉醇和CTLA-4 mAb以其最佳剂量和日程给药：伊沙匹隆，8mg/kg；紫杉醇，24mg/kg；CTLA-4 mAb，20mg/kg；每4天3个剂量。对于组合组，在每个伊沙匹隆或紫杉醇治疗之后的1天给药抗-CTLA-4 mAb。在选定的研究中，对具有完全肿瘤衰退的动物以致死剂量的肿瘤细胞重新攻击，以测定免疫保护的水平。易普利姆玛同系物CTLA-4mAb与伊沙匹隆的组合在除B16黑素瘤之外的所有受试肿瘤模型中表现出协同的抗肿瘤效果，在70～100％的动物中引起持久的完全反应，证明了比每种单独治疗更优异的功效(p＜0.05)。而且，用伊沙匹隆+CTLA-4 mAb治疗的动物抵抗后续的肿瘤再攻击，这表明了保护性的记忆免疫反应的发展。相反，如肿瘤生长延迟所证实的，伊沙匹隆治疗的动物仅显示部分的保护性。组合治疗耐受性良好。紫杉醇与CTLA-4阻断的组合还在2/5个受试模型中显示出了协同作用。这些发现证明，伊沙匹隆与易普利姆玛同系物CTLA-4阻断mAb的组合得到有效和持久的抗肿瘤效果，并且保证了易普利姆玛和伊沙匹隆方案在临床试验中的研究。
材料和方法
抗体
抗-CTLA-4单克隆抗体(mAb)的杂交瘤细胞，即克隆4F10-UC10(Walunas等，Immunity，1(5)：405-413(Aug.1994))，得自American Tissue TypeCollection(Manassas，VA)。抗体UC10(仓鼠IgG抗-小鼠CTLA-4)由BMS(Protein Therapeutics Division，Hopewell，New Jersey，USA)制备和纯化。抗-CTLA-4保证具有＜0.5EU/mg的内毒素水平，＞95％的纯度和＜5％的高分子量物质。抗-CTLA-4的储液保存在-80℃，且在使用前于4℃解冻。对照抗体由多克隆仓鼠IgG(Jackson ImmunoResearch，West Grove，PA)组成。抗-CTLA-4和仓鼠IgG对照的定量溶液每周于无菌的磷酸盐缓冲的盐水(pH 7.0)中制备。
动物
8～12周龄的雌性BALB/c、A/J或C57/BL6小鼠购自Harlan，Indianapolis，IN。小鼠随意得到食物和水，并保持在符合AALAC规则的受控环境中。
肿瘤模型
肿瘤细胞系保持在体外。当皮下肿瘤达到100～200mm3(既定模型)的中值时或者在检测(初始模型)之前，开始治疗。每周测量肿瘤两次，并按照(长度×宽度2)/2，计算肿瘤尺寸(mm3)。每周称量体重。用于这些研究的肿瘤模型列于表1中。
表1功效研究中所用肿瘤系的特征(MFRa)
 肿瘤系   小鼠品系   起源   I级MHC   CD137L   CD137   B7.1   B7.2
 SA1N   A/J   纤维肉瘤
 EMT-6   Balb/c   乳癌   5   1   1   35   10
 M109   Balb/c   肺癌   2.7   14   1   2   1
 CT-26   Balb/c   结肠癌
 B16-F10-Luc   C57/BL6   黑素瘤
功效研究
给出下述每一具体研究的剂量水平、给药途径和给药日程。抗体和化疗剂腹膜内(i.p.)给药。每个治疗方案包括8～10只小鼠。抗-肿瘤活性，定义为肿瘤生长抑制百分数，计算如下：
％肿瘤生长抑制＝100-[(Tt/To)/(Ct/Co)]/100-(Ct/Co)
其中
Tt＝治疗结束时治疗组的中值肿瘤体积
To＝治疗开始时治疗组的中值肿瘤体积
Ct＝治疗结束时对照组的中值肿瘤体积
Co＝治疗开始时的中值肿瘤体积
另外，用于确定功效的另一参数是测定肿瘤发展至目标尺寸的时间(T-C)，其中对照小鼠(C)的中值肿瘤体积达到目标尺寸的时间(天数)减去治疗小鼠(T)的中值肿瘤体积达到目标尺寸的时间。治疗组达到目标尺寸的时间延迟大于一个肿瘤体积倍增时间(TVDT)被视作积极的结果。
统计分析
利用Wilcoxon检验的非参数分析确定统计的显著性。
结果
SA1N纤维肉瘤是本能地致免疫性的肿瘤系，其对CTLA-4阻断的作用敏感。进行两项研究，以确定CTLA-4阻断与伊沙匹隆或紫杉醇的组合在该肿瘤模型中的效果(见表1)。将动物皮下植入SA1N细胞，并在肿瘤达到100～150mm3时开始治疗。实验组由8只小鼠组成。伊沙匹隆、紫杉醇和CTLA-4腹膜内(IP)给药每4天3个剂量。在组合组中，CTLA-4 mab在每个化疗之后一天给药。
CTLA-4 mAb有效地产生数值为65～90％的肿瘤生长抑制百分数(TGI)，肿瘤生长延迟和25～50％的完全衰退(CR，见表2)。伊沙匹隆在该模型中同样有效地产生92和83％的TGI，一项研究有3/8的小鼠显示完全衰退。而且，当CTLA-4 mAb与伊沙匹隆组合试验时，在两项研究中均观测到协同作用，具有大数值的完全衰退(71.4；87.5％CR，见表2)。
类似地，CTLA-4 mAb与紫杉醇组合的效果在两项独立的研究中进行研究(表2)。紫杉醇在这些研究中显示可变的效果，而CTLA-4 mab在两项研究中显示类似的抗肿瘤效果。不过，在两项研究中，CTLA-4 mAb与紫杉醇的组合均产生协同效果，具有持久的完全反应(见表2)。
表2CTLA-4阻断与不同的微管稳定化剂的组合
在SA1N纤维肉瘤肿瘤模型中的抗肿瘤活性
Figure BPA00001181800000421
a％TGI＝％肿瘤生长抑制，根据对照组的最后测量结果计算。研究9#＝第36天；研究11#＝第34天；研究17#＝第33天
bT-C＝治疗组达到目标尺寸的天数-对照组达到目标尺寸的天数。目标尺寸＝500mm3。研究在下面的天数终止：研究#9为第39天，研究#11为第52天，研究#17为第116天
c在研究#9和#17中，于对照组中观测到一非治疗相关的CR
d组合治疗与单独的CTLA-4 mAb或伊沙匹隆相比，产生显著增强的抗肿瘤活性(p＜0.05)
e组合治疗与单独的CTLA-4 mAb或紫杉醇相比，产生显著增强的抗肿瘤活性(p＜0.05)
实施例3-在EMT-6乳癌肿瘤体内模型中评价微管蛋白稳定剂与抗-CTLA4阻断联合对肿瘤生长的作用的方法
EMT-6是低致免疫性的肿瘤系，其仅在肿瘤确立之前即开始治疗时才对CTLA-4 mAb阻断具有适度的敏感性。如表3中所示，CTLA-4 mAb和伊沙匹隆分别对29和19的T-C产生抗肿瘤效果。紫杉醇是无效的。在T-C＞37天和100％无肿瘤的小鼠的情况下，伊沙匹隆+CTLA-4 mAb的组合产生了协同作用。在该肿瘤模型中，与CTLA-4 mAb单独产生的效果相比，CTLA-4mAb+紫杉醇不产生任何额外的抗肿瘤效果。
表3CTLA-4 mAb与伊沙匹隆或紫杉醇的组合在EMT-6乳房肿瘤模型中的抗肿瘤活性
Figure BPA00001181800000431
a组合治疗较单独的CTLA-4 mAb或伊沙匹隆产生显著增强的抗肿瘤活性(p＜0.05)
在一些研究中，在用CTLA-4 mAb进行的最后治疗之后的第2和第7天，采集相同方案中的小鼠的淋巴结。将淋巴结细胞用CD4、CD8和CD107的单克隆抗体染色，以测定细胞毒素效应器T细胞的数目。如图3中所示，相比于单独的CTLA-4抗体或伊沙匹隆，CTLA-4抗体及CTLA-4抗体+伊沙匹隆在治疗之后第2天增加CD8+CD107+T细胞的数目，并在治疗之后第7天产生更持久稳固的效果。
实施例4-在M109肺癌体内模型中评价微管蛋白稳定剂与抗-CTLA4阻断组合对肿瘤生长的作用的方法
也在M109肺癌模型中研究了CTLA-4 mAb和微管稳定化剂的抗肿瘤效果，该模型是对CTLA-4阻断不敏感的肿瘤系。在这些研究中，于肿瘤植入之后第3天明显感觉到肿瘤时开始用化疗剂治疗。选择该方案以产生可测量的抗肿瘤效果，该抗肿瘤效果在稍晚的时间开始治疗时观测不到。如在SA1N和EMT-6肿瘤系中进行的研究那样，CTLA-4 mAb在化疗治疗之后的1天给药。
CTLA-4 mAb或紫杉醇治疗不产生抗肿瘤效果。另一方面，伊沙匹隆在50％的治疗动物中非常有效地抑制肿瘤生长。紫杉醇+CTLA-4 mAb的组合对肿瘤生长产生适中的效果，肿瘤发生率为80％。而且，伊沙匹隆和CTLA-4mAb的组合较单独的伊沙匹隆产生更好的效果，无肿瘤的小鼠为8/10(20％肿瘤发生率，表2)。
为了测定CTLA-4+伊沙匹隆是否产生能够抵抗二次肿瘤攻击的记忆免疫反应，对无肿瘤97天的动物重新攻击致命的M109细胞接种物。对于该部分的研究，将M109细胞注射到：a)10只未进行试验的小鼠(用于对照肿瘤生长)；和无肿瘤小鼠研究中的：b)5只预先用伊沙匹隆治疗的小鼠和c)8只预先用伊沙匹隆+CTLA-4 mAb治疗的小鼠中。所有对照小鼠在10天之后都逐步长出中值肿瘤体积为1000mm3的肿瘤，而4/5伊沙匹隆治疗的小鼠长出肿瘤(80％)。观察到一只小鼠抵抗M109的再攻击，这表明单独的伊沙匹隆可以产生抗肿瘤免疫反应的效果。相反，仅有2/8伊沙匹隆+CTLA-4 mAb-治疗组的小鼠长出肿瘤(25％)，这表明，将CTLA-4 mAb加到伊沙匹隆中引起能够抵御二次肿瘤攻击的记忆免疫反应(表4，图1)。
表4CTL-4 mAb与微管稳定化剂组合在M109肺癌肿瘤模型中的抗肿瘤活性(M109#40)
Figure BPA00001181800000441
a植入第0天肿瘤发育的动物的百分数
b肿瘤再攻击第95天肿瘤法乐的小鼠的百分数
实施例5-在CT26结肠癌中体内评价微管蛋白稳定剂与抗-CTLA4阻断组合对肿瘤生长的作用的方法
接着，在对伊沙匹隆或紫杉醇不敏感的模型中，即CT26结肠癌模型中，研究CTLA-4 mAb和微管稳定化剂的抗肿瘤效果。在该肿瘤系中，CTLA-4mAb治疗产生适中的抗肿瘤效果，如表4中所示(2/10CR)。即使紫杉醇或伊沙匹隆均不产生任何可测量的抗肿瘤活性，但是CTLA-4 mAb与这些药剂的组合在大多数小鼠中也产生持久的肿瘤抵抗作用(表5，图2)。
表5CTLA-4 mAb和微管稳定化剂的组合在CT26结肠肿瘤模型中的抗肿瘤活性
治疗   剂量(mg/kg) 日程 途径 ％完全衰退/小鼠总数
  CTLA-4 mAb   20   第5，9，13天   IP   2/10
  伊沙匹隆   8   第4，8，12天   IP   0/10
  伊沙匹隆+CTLA-4 mAb   24   第4，8，12天第5，9，13天   IP   7/10a
  紫杉醇   24   第4，8，12天   IP   0/10
  紫杉醇+CTLA-4 mAb   24   第4，8，12天第5，9，13天   IP   5/10b
a组合治疗产生较单独的CTLA-4 mAb或伊沙匹隆显著增强的抗肿瘤活性(p＜0.05)
b组合治疗产生较单独的CTLA-4 mAb或紫杉醇显著增强的抗肿瘤活性(p＜0.05)
在一些研究中，在最后的CTLA-4 mAb治疗之后的2天采集淋巴结，并进行免疫表型。如图4中所示，CTLA-4 mAb治疗增加CD4和CD8激活T细胞(CD4+CD69+；CD8+CD69+)的数目。将伊沙匹隆或紫杉醇加至CTLA-4mAb的治疗，并不改变CTLA-4 mAb治疗所产生的激活T细胞的溶胀。
结论
总之，在几个肿瘤模型中观测到了CTLA-4阻断mAb与伊沙匹隆或紫杉醇的组合的协同作用，这保证了临床试验中对这些组合作用的研究。在EMT-6和M109肿瘤模型中，伊沙匹隆+CTLA-4 mAb组合所实现的效果优于紫杉醇+CTLA-4 mAb。重要的是，将CTLA-4 mAb加到伊沙匹隆中，可产生能够抵抗二次肿瘤攻击的记忆免疫反应。组合治疗溶胀激活和细胞毒性的CD8 T细胞种群，在肿瘤生长抑制中支持协同作用功效(p＜0.05)。其它研究正在进行，以了解这些协同作用的机理。
本发明并不限于上面具体说明的实施方案，本发明的可以变更和修改而不脱离权利要求书的范围。
显然，本发明可以前述说明书和实施例中具体描述的其它方式实施。根据上述教导，本发明可以存在大量的修改和变体，因此，它们均在权利要求书的范围之内。
本发明的背景技术、具体实施方式、附图说明和实施例中所引用的每一篇文件(包括专利，专利申请，杂志文章，摘要，实验室手册，书籍，Genbank编号，SWISS-PROT编号，或者其它出版物)的全部公开内容，均整体地引入本申请作为参考。而且，随之提交的系列表的硬拷贝，除其相应的计算机可读形式之外，均整体地引入本申请作为参考。
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<213>人(Homo sapiens)
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Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1               5                   10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Ser
            20                  25                  30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
        35                  40                  45
Ile Tyr Gly Ala Phe Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
    50                  55                  60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65                  70                  75                  80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
                85                  90                  95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
<210>2
<211>118
<212>PRT
<213>人(Homo sapiens)
<400>2
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Thr Phe Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Thr Gly Trp Leu Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>3
<211>9
<212>PRT
<213>人(Homo sapiens)
<400>3
Ile Met Asp Gln Val Pro Phe Ser Val
1               5
<210>4
<211>9
<212>PRT
<213>人(Homo sapiens)
<400>4
Tyr Leu Glu Pro Gly Pro Val Thr Val
1               5

Claims (18)

1.一种治疗包括癌症在内的增殖性疾病的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物给药协同作用的、治疗有效量的以下物质：(1)至少一种抗-CTLA-4药剂和(2)式I的化合物：
Figure FPA00001181799900011
2.一种治疗包括癌症在内的增殖性疾病的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物给药协同作用的、治疗有效量的以下物质：(1)至少一种抗-CTLA-4药剂和(2)式II的化合物：
Figure FPA00001181799900012
式中：
Q选自：
Figure FPA00001181799900013
G选自：烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环基、
Figure FPA00001181799900021
Figure FPA00001181799900022
W为O或NR15；
X为O或H，H；
Y选自O；H，OR16；OR17，OR17；NOR18；H，NHOR19；H，NR20R21；H，H；和CHR22；其中OR17，OR17可以为环状的缩酮；
Z1和Z2独立地选自CH2、O、NR23、S和SO2，其中Z1和Z2中仅有一个可以为杂原子；
B1和B2独立地选自OR24、OCOR25和O-C(＝O)-NR26R27，且当B1为H且Y为OH，H时，B1和Y可以形成六元环的缩酮或缩醛；
D选自NR28R29、NR30COR31和饱和的杂环；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R13、R14、R18、R19、R20、R21、R22、R26和R27独立地选自H、烷基、取代的烷基和芳基，且当R1和R2为烷基时，R1和R2可以结合形成环烷基，当R3和R4为烷基时，R3和R4可以结合形成环烷基；
R9、R10、R16、R17、R24、R25和R31独立地选自H、烷基和取代的烷基；
R8、R11、R12、R28、R30、R32和R33独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、环烷基和杂环基；
R15、R23和R29独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、环烷基、杂环基、R32C＝O、R33SO2、羟基、O-烷基或者O-取代的烷基；和
其药学上可接受的盐，及其任意水合物、溶剂化物或者几何异构体、光学异构体和立体异构体；
条件是该抗增殖剂与式I的化合物联合给药。
3.根据权利要求1或2的方法，其中式II的化合物为[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；并任选包括给药选自下列的抗增殖剂：化合物1；化合物2；化合物3；化合物4；化合物5；和顺铂。
4.根据权利要求2的方法，其中所述式II化合物中的Q为
X为O；
Y为O；
Z1和Z2独立地为CH2；和
W为NR15。
5.一种用于治疗癌症的药物组合物，其包含至少一种抗-CTLA-4药剂和权利要求1中所述的式I化合物或者权利要求2中所述的式II化合物，以及药学上可接受的载体。
6.根据权利要求5的组合物，其中所述式II化合物选自：
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4，13，17-三氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4，13，17-三氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-1，10-二氧杂-13-环十六烯-2，6-二酮；
[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-1，10-二氧杂-13-环十六烯-2，6-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4，14，17-三氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4，14，17-三氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-1，11-二氧杂-13-环十六烯-2，6-二酮；
[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-1，11-二氧杂-13-环十六烯-2，6-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-9-酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-9-酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-3，8，8，10，12，16-六甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-3，8，8，10，12-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13，16-六甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-1-氧杂-13-环十六烯-2，6-二酮；
[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，16-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-1-氧杂-13-环十六烯-2，6-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-6，8，8，10，12-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-1-氮杂-13-环十六烯-2，6-二酮；
[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-1-氮杂-13-环十六烯-2，6-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-4，8，8，10，12，16-六甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-4，8，8，10，12-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-1，5，5，7，9，13-六甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-1-氮杂-13-环十六烯-2，6-二酮；
[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-1，5，5，7，9-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-1-氮杂-13-环十六烯-2，6-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-13-氮杂-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-13-氮杂-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-10-氮杂-1-氧杂-13-环十六烯-2，6-二酮；
[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-10-氮杂-1-氧杂-13-环十六烯-2，6-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-14-氮杂-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-14-氮杂-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-11-氮杂-1-氧杂-13-环十六烯-2，6-二酮；
[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-11-氮杂-1-氧杂-13-环十六烯-2，6-二酮；
[1S-[1R*，3R*，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-N-苯基-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-5，9-二氧代-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-3-甲酰胺；
[1S-[1R*，3R*，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-N-苯基-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-5，9-二氧代-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-3-甲酰胺；
[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*]]-N-苯基-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-2，6-二氧代-1-氧杂-13-环十六烯-16-甲酰胺；
[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*]]-N-苯基-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-2，6-二氧代-1-氧杂-13-环十六烯-16-甲酰胺；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)环丙基]-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)环丙基]-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；和
[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-羟甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-1-氮杂-13(Z)-环十六烯-2，6-二酮；以及
其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物。
7.根据权利要求6的组合物，其中所述药学上可接受的盐选自盐酸盐，甲磺酸盐和三氟乙酸盐。
8.根据权利要求6的组合物，其中所述式II化合物为[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；并任选包括给药选自下列的抗增殖剂：化合物1；化合物2；化合物3；化合物4；化合物5；和顺铂。
9.一种治疗包括癌症在内的增殖性疾病的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物给药协同作用的、治疗有效量的以下物质：(1)至少一种抗-CTLA-4药剂和(2)式III的化合物：
式中：
P-Q为C-C双键或环氧；
G为
Figure FPA00001181799900072
R选自H，烷基和取代的烷基；
R1选自：
Figure FPA00001181799900073
R2为
Figure FPA00001181799900074
G1选自H、卤素、CN、烷基和取代的烷基；
G2选自H、烷基和取代的烷基；
G3选自O、S和NZ1；
G4选自H、烷基、取代的烷基、OZ2、NZ2Z3、Z2C＝O、Z4SO2和任选取代的糖基；
G5选自卤素、N3、NCS、SH、CN、NC、N(Z1)3 +和杂芳基；
G6选自H、烷基、取代的烷基、CF3、OZ5、SZ5和NZ5Z6；
G7为CZ7或N；
G8选自H、卤素、烷基、取代的烷基、OZ10、SZ10、NZ10Z11；
G9选自O、S、-NH-NH-和-N＝N-；
G10为N或CZ12；
G11选自H2N、取代的H2N、烷基、取代的烷基、芳基和取代的芳基；
Z1、Z6、Z9和Z11独立地选自H、烷基、取代的烷基、酰基和取代的酰基；
Z2选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基和杂环；
Z3、Z5、Z8和Z10独立地选自H、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、芳基和取代的芳基；
Z4选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基和杂环；
Z7选自H、卤素、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、OZ8、SZ8和NZ8Z9；以及
Z12选自H、卤素、烷基、取代的烷基、芳基和取代的芳基；
条件是，当R1为
Figure FPA00001181799900081
时，
G1、G2、G3和G4不能同时具有下列含义：
G1和G2＝H，G3＝O和G4＝H或Z2C＝O，其中Z2＝烷基。
10.根据权利要求9的方法，其中所述化合物具有通式IIIa：
Figure FPA00001181799900082
式中的符号具有下列含义：
P-Q为C-C双键或环氧；
R为H原子或甲基；
G1为H原子、烷基、取代的烷基或卤素原子；
G2为H原子、烷基或取代的烷基；
G3为O原子、S原子或NZ1基团，其中
Z1为H原子、烷基、取代的烷基、酰基或取代的酰基和
G4为H原子、烷基、取代的烷基、OZ2基团、NZ2Z3基团、Z2C＝O基团、Z4SO2基团或任选取代的糖基，其中Z2为H原子、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基或杂环基；
Z3为H原子、烷基、取代的烷基、酰基或取代的酰基；和
Z4为烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基或杂环基，
条件是，G1、G2、G3和G4不能同时具有下列含义：G1和G2＝H原子，G3＝O原子和G4＝H原子或Z2C＝O，其中Z2＝烷基。
11.根据权利要求10的方法，其中所述式III的化合物为1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(氨甲基)-噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，并任选包括给药选自下列的抗增殖剂：化合物1；化合物2；化合物3；化合物4；化合物5；和顺铂。
12.根据权利要求10的方法，其中所述式III的化合物选自：
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(叠氮基甲基)-噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(氨甲基)-噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-16-[2-[2-[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-噻唑-4-基]-1-甲基-乙烯基]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-1-氧杂-13(Z)-环十六烯-2，6-二酮；
[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-16-[2-[2-(氨甲基)-噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-1-氧杂-13(Z)-环十六烯-2，6-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(戊酰氧基)甲基]-噻唑-4-基]乙烯基]-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(萘甲酰氧基)甲基]-噻唑-4-基]乙烯基]-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-3-[2-[2-[[(2-甲氧基乙氧基)乙酰氧基]甲基]-1-甲基-噻唑-4-基]乙烯基]-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(N-丙酰基氨基)甲基]-噻唑-4-基]乙烯基]-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-(3-乙酰基-2，3-二氢-2-亚甲基-噻唑-4-基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，N-氧化物；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-3-[2-[2-(甲氧基甲基)-噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-[2-(苯氧基甲基)-噻唑-4-基]乙烯基]-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-[(乙硫基)甲基]-噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(乙氧基甲基)-噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(2，3，4，6-四乙酰基-α-葡糖氧基)甲基]-噻唑-4-基]乙烯基]-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(2’，3’，4’，6’-四乙酰基-β-葡糖氧基)甲基]-噻唑-4-基]乙烯基]-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(6’-乙酰基-α-葡糖氧基)甲基]-噻唑-4-基]乙烯基]-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(对甲苯磺酰氧基)甲基]-噻唑-4-基]乙烯基]-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(溴甲基)-噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-(5-溴-2-甲基-噻唑-4-基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(氰基甲基)-噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-16-[2-[2-(氰基甲基)-噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-1-氧杂-13(Z)-环十六烯-2，6-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-3-[2-[2-(1H-咪唑-1-基甲基)-噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-(2-甲酰基-噻唑-4-基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-(2-甲酰基-噻唑-4-基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-(2-乙烯基-噻唑-4-基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-3-[2-[2-(甲氧基亚氨基)-噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[[(苯基甲基)亚氨基]甲基]-噻唑-4-基]乙烯基]-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-(2-乙酰基-噻唑-4-基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-氧杂环丙烷基-噻唑-4-基)乙烯基]-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-3-[2-[2-(2-碘代乙烯基)-噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-(2-乙炔基-噻唑-4-基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(甲基氨基)甲基]-噻唑-4-基]乙烯基]-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-[[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]甲基]-噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-[(二甲基氨基)甲基]-噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-[[二(2-甲氧基乙基)氨基]甲基]-噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-噻唑-4-基]乙烯基]-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-4-[2-(7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-5，9-二氧代-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-3-基)-1-丙烯基]-噻唑-2-羧酸；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-4-[2-(7，11-二羟基-8，8，10， 12-四甲基-5，9-二氧代-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-3-基)-1-丙烯基]-噻唑-2-羧酸甲基酯；以及
其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物。
13.一种用于治疗癌症的药物组合物，其包含至少一种抗-CTLA-4药剂和权利要求10的式III化合物，以及药学上可接受的载体。
14.根据权利要求13的组合物，其中式III化合物选自1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(氨甲基)-噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。
15.根据权利要求1、2、5、10或13的方法，其中所述抗-CTLA-4药剂在给药式I或II的化合物之前、同时或之后给药。
16.根据权利要求1、2、5、10或13的方法，所述方法用于治疗选自癌性实体肿瘤和顽固性肿瘤中的一种。
17.根据权利要求1、2、5、10或13的方法，其中所述抗-CTLA-4药剂选自：抗-CTLA-4抗体、抗-CTLA-4 adnectin、抗-CTLA-4 RNAi、单链抗-CTLA-4抗体片段、结构域抗-CTLA-4抗体片段和抗-CTLA-4反义分子。
18.根据权利要求1、2、5、10或13的方法，其中所述抗-CTLA-4药剂选自易普利姆玛和tremelimumab。
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