ES2558568T3 - Combinación de anticuerpo anti-CTLA4 con agentes moduladores de la tubulina para el tratamiento de enfermedades proliferativas - Google Patents
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Abstract
Un agente antiproliferativo y al menos un agente anti-CTLA-4 para su uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas, incluyendo el cáncer, que comprende administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad sinérgica y terapéuticamente, eficaz de 1) al menos un agente anti-CTLA-4 y 2) un agente antiproliferativo, en donde el agente antiproliferativo es un compuesto de fórmula I:**Fórmula** y en el que el agente anti-CTLA-4 es ipilimumab.
Description
(TAXOL®), e ixabepilona (IXEMPRA ™). Se realizaron estudios de eficacia en 5 líneas tumorales diferentes: fibrosarcoma SA1N, carcinoma de pulmón M109, carcinoma mamario EMT-6, carcinoma de colon CT-26 y melanoma B16. Ixabepilona, paclitaxel y el AcMo CTLA-4 se administraron a su dosis y calendario óptimos: ixabepilona, 8 mg/kg; paclitaxel, 24 mg/kg, acmo CTLA–4, 20 mg/kg cada 4 días para 3 dosis. Para el grupo de 5 combinación, el AcMo anti-CTLA-4 se administró un día después de cada tratamiento de ixabepilona o paclitaxel. En estudios seleccionados, los animales con regresiones tumorales completas fueron expuestos a una dosis letal de células tumorales para determinar el nivel de protección inmune. La combinación del homólogo ipilimumab acMo CTLA-4 e ixabepilona mostró un efecto antitumoral sinérgico en todos los modelos tumorales analizados a excepción del melanoma B16, que dan lugar a respuestas completas duraderas en el 70 – 100 % de los animales, lo que 10 demuestra una eficacia superior en comparación con cada tratamiento solo (p <0,05). Adicionalmente, los animales tratados con ixabepilona + AcMo CTLA-4 rechazaron una reexposición posterior al tumor, lo que sugiere el desarrollo de una respuesta inmunitaria de memoria protectora. Por el contrario, los animales tratados con ixabepilona mostraron solo una protección parcial, como es evidente por un retraso en el crecimiento tumoral. Los tratamientos combinados fueron bien tolerados. La combinación de paclitaxel y bloqueo de CTLA-4 también mostró
15 sinergia en 2 de 5 modelos probados. Estos hallazgos proporcionan evidencia de que la combinación de ixabepilona y el homólogo de ipilimumab AcMo de bloqueo de CTLA-4 provoca efectos antitumorales eficaces y duraderos, y requieren investigación del régimen de ipilimumab e ixabepilona en ensayos clínicos.
20
El hibridoma para el anticuerpo monoclonal anti–CTLA–4 (AcMo), el clon 4F10-UC10 (Walunas et al, Immunity, 1 (5):. 405-413 (Agosto 1994)), se obtuvo de la Colección Americana de Cultivos Tipo (Manassas, VA). El anticuerpo 25 UC10 (CTLA-4 IgG anti-ratón de hámster) se produjo y se purificó en BMS (Protein Therapeutics Division, Hopewell, New Jersey, EE.UU.). Se ha certificado que el anti-CTLA-4 tenía niveles de endotoxinas < 0,5 UE /mg, una pureza > 95 % de pureza y <un peso molecular alto < 5 %. Las soluciones madre de anti-CTLA-4 se mantuvieron a -80 °C y se descongelaron a 4 C antes de su uso. El anticuerpo de control consistió en una IgG policlonal de hámster (Jackson ImmunoResearch, West Grove, PA). Se prepararon soluciones de dosificación de anti-CTLA-4 y control de
30 IgG de hámster semanalmente en solución salina estéril tamponada con fosfato (pH 7,0).
Ratones BALB/c, A/J o C57/BL6 de ocho a doce semanas de edad se adquirieron de Harlan, Indianapolis, IN. Los
35 ratones recibieron alimento y agua ad libitum y se mantuvieron en un ambiente controlado de acuerdo a las regulaciones de AALAC.
40 Las líneas celulares tumorales se mantuvieron in vitro. Se iniciaron los tratamientos cuando los tumores subcutáneos alcanzaron una mediana del tamaño de entre 100 -200 mm3 (modelo establecido) o antes de la detección (modelo de iniciación). Los tumores se midieron dos veces a la semana y el tamaño del tumor (mm3) se calculó como (longitud x anchura2)/2. Los pesos corporales se obtuvieron semanalmente. Los modelos tumorales usados en estos estudios se resumen en la Tabla 1.
45
TABLA 1
- Características de las líneas tumorales utilizadas en los estudios de eficacia (MFRa)
- Línea tumoral
- Cepa de ratón Origen MHC de clase I CD137L CD137 B7.1 B7.2
- SA1N
- A/J Fibrosarcoma
- EMT–6
- Balb/c Cáncer de mama 5 1 1 35 10
- M109
- Balb/c Cáncer de pulmón 2,7 14 1 2 1
- CT–26
- Balb/c Colon
- B16–F10–Luc
- C57/BL6 Melanoma
50 Los niveles de dosis, vías y calendarios de dosificación se indican para cada estudio en particular descrito a continuación. Los anticuerpos y los agentes quimioterapéuticos se administraron por vía intraperitoneal (i.p.). Cada régimen de tratamiento consistía en una cohorte de ocho a diez ratones. La actividad antitumoral, definida como inhibición del crecimiento tumoral en porcentaje, se calculó como sigue:
13
- 11
- AcMo CTLA–4 20 Día 11, 15, 19 i.p. 65 6 2/8
- Paclitaxel
- 24 Día 10, 14, 18 i.p. 88 13 3/8
- Paclitaxel
- 24 Día 10, 14, 18 i.p. 122 > 28 7/8 Sinergia terapéuticae
- AcMo CTLA4-4
- 20 Día 11, 15, 19 i.p.
- 17
- AcMo CTLA–4 20 Día 11, 15, 19 i.p. 79 7 2/8
- Paclitaxel
- 24 Día 10, 14, 18 IP 0 0 0/8
- Paclitaxel
- 24 Día 10, 14, 18 i.p. 112 > 95 7/8 Sinergia terapéuticae
- AcMo CTLA–4
- 20 Día 11, 15, 19 i.p.
- a %ICT = % inhibición del crecimiento tumoral calculada sobre la última medición para el grupo control. Estudio9 = Día 36; Estudio 11 = Día 34; Estudio 17 = Día 33 b T–C = Número de días para que el grupo tratado alcance el tamaño diana -número de días para que el grupo control alcance el tamaño diana. Tamaño diana= 500 mm3. Los estudios se terminaron en los siguientes días: Día 39 días para el estudio n.º 9, día 52 para el estudio n.º 11 y día 116 para el estudio n.º 17 c En los estudios n.º 9 y n.º 17 se observó una RC no relacionada con el tratamiento en el grupo control d El tratamiento combinado produjo una mejora significativa de la actividad antitumoral en comparación con el acMo CTLA-4 o la ixabepilona sola (p <0,05) e El tratamiento combinado produjo una mejora significativa de la actividad antitumoral en comparación con el acMo CTLA-4 o el paclitaxel solo (p <0,05)
5 EMT-6 es una línea de tumor inmunogénico bajo con una sensibilidad modesta al bloqueo el AcMo de CTLA-4 solo cuando se inician los tratamientos antes de establecer los tumores. Como se muestra en la Tabla 3, AcMo de CTLA4 e ixabepilona provocaron un efecto antitumoral con una T-C de 29 y 19 respectivamente. Paclitaxel fue ineficaz. La combinación de ixabepilona más AcMo de CTLA-4 produjo un efecto sinérgico con un T-C> 37 días y 100 % de
10 ratones libres de tumores. En este modelo de tumor, el AcMo de CTLA-4 más paclitaxel no mostraron ningún efecto antitumoral adicional en comparación con el efecto provocado por el AcMo de CTLA-4 solo.
TABLA 3
- Actividad antitumoral del AcMo CTLA-4 en combinación con ixabepilona o paclitaxel en el modelo de tumor mamario EMT–6
- N.º de estudio
- Tratamiento Dosis (mg/kg) Programa Vía T–C (días) % de ratones libres de tumor Efecto
- 27
- AcMo CTLA44 20 Día 4, 8, 12 i.p. 29 40
- Ixabepilona
- 8 Día 3, 7, 11 i.p. 19 20
- AcMo CTLA–4
- 20 Día 4, 8, 12 i.p. > 37 100 Sinergia terapéuticaa
- Ixabepilona
- 8 Día 3, 7, 11 i.p.
- Paclitaxel
- 24 0 0
- AcMo CTLA–4
- 20 Día 4, 8, 12 i.p. 37 40 Ninguna
- Paclitaxel
- 24 Día 3, 7, 11 i.p.
- a El tratamiento combinado produjo una mejora significativa de la actividad antitumoral en comparación con el acMo CTLA-4 o la ixabepilona sola (p <0,05)
15 En algunos estudios, los ganglios linfáticos de los ratones bajo el mismo protocolo se recogieron los 2 y 7 días después del último tratamiento con el AcMo CTLA-4. Las células de los ganglios linfáticos se tiñeron con anticuerpos monoclonales frente a CD4, CD8, y CD107 para determinar el número de células T efectoras citotóxicas. Como se muestra e la Figura 3, el tratamiento con anticuerpos CTLA-4 y anticuerpos CTLA-4 más ixabepilona aumentó el número de células T CD8+CD107+ 2 días después del tratamiento, y dio como resultado un efecto más persistente 7
20 días después del tratamiento en relación con los anticuerpos CTLA-4 o ixabepilona de forma individual.
15
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