ES2960585T3

ES2960585T3 - Terapia antineoplásica de combinación con un antagonista de IAP y una molécula anti-PD-1

Info

Publication number: ES2960585T3
Application number: ES18829861T
Authority: ES
Inventors: Grégoire Vuagniaux; Norbert Wiedemann; Bruno Gavillet; Altman Sergio Adrian Szyldergemajn
Original assignee: Debiopharm International SA
Current assignee: Debiopharm International SA
Priority date: 2017-12-21
Filing date: 2018-12-21
Publication date: 2024-03-05
Anticipated expiration: 2038-12-21
Also published as: HRP20231358T1; SI3728313T1; US20210093645A1; FI3728313T3; JP2021506781A; EP4285927A2; WO2019122941A1; CN111542542A; PL3728313T3; EP4285927A3; AU2018386626A1; EP3728313A1; KR20200103737A; IL275389A; EP3728313B1; LT3728313T; EP3728313B9; CA3085389A1; MX2020006534A; RS64738B1

Abstract

Se divulga el uso de un antagonista de IAP para pretratar a un sujeto humano diagnosticado con un cáncer para mejorar la probabilidad de que un tratamiento posterior con una molécula anti-PD-1 dé como resultado una respuesta anticancerígena o para mejorar la capacidad de respuesta del cáncer del sujeto a el posterior tratamiento con la molécula anti-PD-1. También se incluyen métodos de tratamiento del cáncer de un sujeto, comprendiendo los métodos el pretratamiento del sujeto con un antagonista de IAP y el tratamiento posterior del sujeto con una molécula anti-PD-1. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

d e s c r ip c ió n

Terapia antineoplásica de combinación con un antagonista de IAP y una molécula anti-PD-1

Campo de la invención

La presente invención se refiere al uso de un antagonista de IAP para potenciar la inmunogenicidad del microentorno del cáncer de un sujeto antes del tratamiento del sujeto con una molécula anti-PD-1.

Antecedentes de la invención

Varios tipos de cánceres comprenden casos en los que los componentes de las rutas de muerte celular extrínsecas o intrínsecas están genéticamente alterados. Esto puede implicar una sobreexpresión del dominio de muerte asociado a FAS (FADD) o proteínas inhibidoras de apoptosis (IAP), o una falta de expresión de caspasas funcionales. El resultado puede ser resistencia a la muerte celular, un sello distintivo del cáncer. Hoadley et al. (2014) Cell 158: 929-44; The Cáncer Genome Atlas Network (2015) Nat 517: 576-82; Eytan et al. (2016) Cáncer Res 76: 5442-54; Hanahan y Weinberg (2011) Cell 144: 646-74.

Se encuentra una descripción concisa de las rutas de muerte extrínsecas e intrínsecas en Derakhshan et al. (2017) Clin Cáncer Res 23: 1379-87. Brevemente, la ruta extrínseca comienza en un receptor de la superficie celular. Se desencadena por la unión de ligandos de muerte tales como el ligando Fas (FasL), TNFa o TRAIL a sus receptores respectivos (es decir, Fas, TNFR1, TRAILR1/DR4, TRAIL2/DR5) en el lado extracelular. Como consecuencia, FADD se une a los receptores en el lado intracelular y la procaspasa 8 se une al FADD unido al receptor para constituir el complejo de señalización inductor de muerte (DISC). A esto le sigue la activación de la caspasa 8 y luego de la caspasa 3, lo que conduce a la apoptosis. La ruta extrínseca también puede provocar muerte necroptótica, involucrando a FADD, cinasas RIP y proteína similar al dominio de cinasa de linaje mixto (MLKL).

La ruta intrínseca comienza con una agresión a las mitocondrias que da como resultado la liberación al citoplasma de proteínas proapoptóticas tales como el citocromo c y el segundo activador de caspasas derivado de mitocondrias (SMAC). El citocromo c se une al factor activador de proteasas apoptóticas (ApAFI), formando el complejo apoptosoma. El complejo se une a la procaspasa 9, que se activa y a su vez activa la procaspasa 3. SMAC se une a y provoca la degradación o inhibición de las proteínas de la familia de IAP, incluyendo la Ia P1 celular (cIAPI), la IAP2 celular (cIAP2) y la IAP ligada al cromosoma X (XIAP).

Las IAP son proteínas que se definen por la presencia de uno a tres dominios de repeticiones de IAP baculovirales (BIR). Las células humanas expresan 8 IAP diferentes, de las cuales se demostró que XIAP, cIAPI y cIAP2 inhiben la apoptosis inducida por caspasas y la necroptosis mediada por cinasas RIP. Salvesen y Duckett (2002) Nat Rev Mol Cell Biol 3: 401-10. De estas últimas IAP, sóIo XIAP es capaz de unirse directamente a las caspasas e inhibir su función. Derakhshan et al. (Clin Cáncer Res. 15 de marzo de 2017; 23 (6): 1379-1387. doi: 10.1158/ i 078-0432.CCR-16-2172. Publicación electrónica del 30 de diciembre de 2016). cIAPI, cIAP2 y XIAP contienen el denominado dominio RING que tiene actividad ubiquitina ligasa E3. El efecto antiapoptótico de cIAPI y cIAP2 está mediado por su actividad ubiquitina ligasa.

SMAC es una proteína dimérica que contiene, en su extremo amino terminal, la secuencia peptídica Ala-Val-Pro-lle (AVPl), cuya secuencia media en la unión de la proteína a Ios dominios BIR de iAp . Se desarrollaron peptidomiméticos que imitan esta última secuencia peptídica, duplicando así la capacidad de SMAC para unirse a XIAP, cIAPI y cIAP2 (denominadas en el presente documento “miméticos de s Ma C”). Los miméticos de SMAC impiden que XIAP interactúe con las caspasas. Respecto a cIAPI y cIAP2, Ios miméticos de SMAC activan la actividad ubiquitina ligasa E3 de las IAp , provocando su autoubiquitilación y eliminación por degradación proteosómica.

Además de sus efectos inhibidores sobre la apoptosis, las IAP también influyen en una multitud de otros procesos celulares, tales como Ios eventos de señalización dependientes de ubiquitina que regulan la activación del factor de transcripción NF-k B, que impulsa la expresión de genes importantes para la inflamación, la inmunidad, la migración celular y la supervivencia celular. Gyrd-Hansen y Meier (20lO) Nat Rev Cáncer 10: 561-74. Las IAP celulares son fundamentales en la ruta canónica de activación de NF-k B. Derakhshan et al. (2017). La unión de TNFa a TNFR1 da como resultado el reclutamiento del dominio de muerte asociado al receptor 1 de TNF (TRADD) y del factor 2 asociado al receptor de TNF (TRAF2) a TNFR1. Luego, RlP1 y cIAP1/2 se reclutan al complejo activo. La ubiquitinación de RlP1 mediada por IAP celulares finalmente da como resultado la fosforilación del inhibidor de la cinasa NF-k B, IKKp , que fosforila la subunidad lkp inhibidora de NF-k B. Luego, lkp se degrada, liberando las subunidades p5O y RELA de NF-k B que se combinan para formar el factor de transcripción activo NF-k B. Esta participación de t Nf RI previene su señalización apoptótica o necroptótica. La regulación dependiente de IAP de las rutas de señalización de NF-k B tiene un impacto importante en la función del sistema inmunitario, afectando a la inmunidad tanto innata como adaptativa. Beug et al. (2012) Trends Immunol 33: 535-45. Por tanto, se ha demostrado que las IAP regulan la función de varios tipos de células inmunitarias relevantes para las respuestas inmunitarias antitumorales, incluyendo células presentadoras de antígeno, linfocitos y células citolíticas naturales.

Las IAP celulares también son responsables de la ubiquitinación de la cinasa NIK inductora de NF-kB, dando como resultado su degradación proteosómica. Derakhshan et al. (2017). En ausencia de IAP, es decir, en presencia de un antagonista de IAP tal como un mimético de SMAC, NIK se acumula y fosforila IKKa, que fosforila la subunidad p100 inactiva de NF-k B. La subunidad se escinde para dar la subunidad p52 activa, que se combina con RELB para formar un factor de transcripción NF-k B activo. Esta activación no canónica de NF-k B es crucial para la modulación de la inmunidad innata y adaptativa mediante la producción de citocinas. Chesi et al. (2016) Nat Med, 22:1411-20, y las referencias citadas en el mismo. Se demostró que el inhibidor de IAP LBW242 aumenta las respuestas inmunitarias antitumorales al inducir la proliferación y coestimulación de células T en el contexto de un estímulo primario del receptor de células T, lo que conduce a una activación de las células T aumentada y a una eficacia potenciada en un modelo de vacuna profiláctica contra el cáncer. Dougan et al. (2010) J Exp Med 207: 2195-206. Se demostró que los inhibidores de IAP BV6 y birinapant modulan la función de las células presentadoras de antígeno, por ejemplo, al inducir la maduración de las células dendríticas o al convertir los macrófagos protumorales de tipo II en macrófagos proinflamatorios de tipo I. Muller-Sienerth et al. (2011) PLoS One 6: e21556; Knights et al. (2013) Cáncer Immunol Immunother 62: 321-35; Lecis et al. (2013) Cell Death Dis 4: e920. Además, la inhibición de IAP aumenta la susceptibilidad de las células tumorales a los mecanismos efectores mediados por células citolíticas naturales o células T, la granzima B y la perforina. Brinkman et al. (2014) Leuk Lymphoma 55: 645-51; Nachmias et al. (2007) Eur J Immunol 37: 3467-76. Además, los inhibidores de IAP también podrían contribuir a la regulación del sistema inmunitario al modular la expresión de moléculas de punto de control inmunitario en las células inmunitarias. Knights et al. (2013); Pinzón-Ortiz et al. (2016) Cáncer Res 76 (supl. 14): resumen 2343. Cabe señalar que, en ausencia de IAP, es decir, en presencia de un antagonista de IAP tal como un mimético de SMAC, TNFR1 ya no participa en la activación canónica de NF-k B, lo que hace que las células sean sensibles a la apoptosis mediada por TNFa.

Normalmente, la destrucción inmunitaria de las células tumorales es ineficiente. Ahora parece que esto se debe a que los pacientes con cáncer no tienen una reserva significativa de células T capaces de destruir el tumor y/o a que las células de los sistemas inmunitarios adaptativo e innato se mantienen bajo control o son neutralizadas por rutas que inhiben su activación o sus funciones efectoras. En esta supresión son fundamentales las denominadas moléculas de punto de control inmunitario. En los últimos veinte años se han identificado varias de estas moléculas de punto de control. La molécula prototípica de este tipo es el antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos (CTLA-4). Se descubrió que el bloqueo de esta molécula da como resultado la regresión del tumor en modelos murinos. Leach et al. (1996) Science 271: 1734-36. CTLA-4 se expresa en células T activadas, predominantemente en células CD4, y limita las respuestas de las células T al interferir con la actividad del coestimulador maestro de células T CD28. CTLA-4 y c D28 comparten los ligandos CD80 y CD86, por lo que CTLA-4 supera a CD28 debido a su mayor afinidad por estos últimos ligandos. Linsley et al. (1994) Immunity 1: 793-801.

Al igual que CTLA-4, la molécula de punto de control inmunitario PD-1 se expresa en células T activadas. Parry et al. (2005) Mol Cell Biol 25: 9543-53. También activa las fosfatasas SHP2 y Pp 2a . Se cree que la participación de PD-1 interfiere directamente con las funciones efectoras mediadas por TCR y aumenta la migración de células T. Se cree que la molécula de punto de control ejerce su función principalmente en el microentorno del tumor, mientras que Ct LA-4 actúa principalmente en los tejidos linfoides secundarios. Wing et al. (2008) Science 322: 271-5; Peggs et al. (2009) J Exp Med 206: 1717-1725. Los dos ligandos conocidos de PD-1 son PD-l 1 y PD-L2. Dong et al. (1999) Nat Med 5: 1365-9; Latchman et al. (2001) Nat Immunol 261-8; Tseng et al. (2001) J Exp Med 193: 839-46. Las moléculas de ligando comparten homología pero están reguladas de manera divergente. PD-L1 es inducido en células epiteliales y hematopoyéticas activadas por IFNy (producido por células T activadas y células citolíticas naturales). PD-L2 se encuentra inducido en células dendríticas activadas y en algunos macrófagos. La inducción puede ser predominantemente por IL-4. Los ratones con genes inactivados de PD-1 muestran inflamación específica de órganos de aparición tardía. Nishimura et al. (1999) Immunity 11: 141-51; Science 291: 319-22 (20o1). Este fenotipo es mucho menos grave que el observado en ratones con inactivación génica de Ct LA-4. En consecuencia, los efectos clínicos relacionados con el sistema inmunitario de la terapia con anticuerpo anti-PD-1 tienden a ser más leves que los asociados con la terapia con anticuerpo anti-CTLA-4. PD-L1 se expresa en muchos tumores sólidos y PD-L2 en determinados subconjuntos de linfomas de células B. PD-1 presenta una alta expresión en linfocitos infiltrantes de tumores. Dong et al. (2002) Nat Med 8: 793-800; Ansell et al. (2015) N Engl J Med 372: 311-9; Amadzadeh et al. (2009) Blood 114: 1537-44; Sfanos et al. (2009) Prostate 69: 1694-1703.

Los primeros ensayos en humanos de la terapia con anticuerpo anti-PD-1 emplearon el anticuerpo monoclonal nivolumab, un anticuerpo lgG4 completamente humano de Bristol-Myers Squibb/Ono Pharmaceuticals. Se documentaron tasas de respuesta objetiva del 17 % para NSCLC avanzado resistente al tratamiento, del 20 % para el RCC y del 31 % para melanoma. Muchas de estas respuestas fueron duraderas. La supervivencia global fue de 9,9, 22,4 y 16,8 meses, respectivamente. Topalian et al. (2012) N Engl J Med 366: 2443-54; J Clin Oncol 32: 1020 30 (2014). Hasta la fecha, el nivolumab ha sido aprobado en EE. UU., Japón y Europa para el tratamiento de melanoma irresecable o metastásico, carcinoma renal (RCC), carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello metastásico o recurrente (SCCHN), carcinoma de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) metastásico y linfoma de Hodgkin. Iwai et al. (2017) J Biomed Science 24: 36; Balar y Weber (2017) Cáncer Immunol Immunother 66: 55164. También se ha obtenido la aprobación de la FDA para el cáncer urotelial. El anticuerpo monoclonal anti-PD-1 pembrolizumab, un anticuerpo lgG4 humanizado de Merck, también ha sido aprobado para melanoma metastásico, NSCLC metastásico (EE. Uu ., Japón y Europa), así como para cáncer de cabeza y cuello y tumores con alta inestabilidad microsatelital (IMS) de sitios primarios agnósticos (EE. UU.). El atezolizumab, otro anticuerpo del tipo IgGI de Roche/Genentech, inhibe el ligando PD-L1. Obtuvo la aprobación de la FDA para cáncer urotelial (cáncer de vejiga) y NSCLC metastásico. Recientemente aparecieron en el mercado dos anticuerpos contra PD-L1 adicionales. Durvalumab es un anticuerpo IgGlk humano de Medimmune/AstraZeneca que está aprobado por la FDA para cáncer urotelial localmente avanzado o metastásico. Avelumab es un anticuerpo IgGI humano de Merck Serono/Pfizer que ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de carcinoma de células de Merkel metastásico y cáncer urotelial/de vejiga. Moléculas adicionales dirigidas a PD-1 están pasando por ensayos clínicos. Estas incluyen el anticuerpo lgG4 humanizado PDR001 de Novartis, el anticuerpo monoclonal lBl-308 de Innovent Biologics, el anticuerpo monoclonal completamente humanizado cemiplimab (REGN-2810) de Regeneran, el anticuerpo monoclonal lgG4 humanizado camrelizumab (SHR-1210) de Jiangsu Hengrui Medicine, anticuerpo monoclonal BGB-A317 humanizado de BeiGene, el anticuerpo monoclonal BCD-100 de Biocad, el anticuerpo recombinante lgG4K humanizado JS-001 de Shanghai Junshi Biosciences, el anticuerpo monoclonal JNJ-3283 (JNJ-63723283) de Johnson & Johnson, el anticuerpo monoclonal AMP-514 (ahora denominado “MEDI0680”) de Amplimmune (ahora Medimmune [AstraZeneca]), AGEN-2034 de Agenus, el anticuerpo monoclonal humanizado TSR-042 de AnaptysBio y Tesaro, el anticuerpo monoclonal humanizado Sym-021 de Symphogen, el anticuerpo PF-06801591 de Pfizer, la molécula de DART (redireccionamiento de doble afinidad) humanizada tetravalente biespecífica MGD-013 de Macrogenics, el anticuerpo monoclonal humanizado MGA-012 de Macrogenics, el anticuerpo humanizado recombinante LZM-009 de Livzon Pharmaceutical, el anticuerpo monoclonal recombinante humano GLS-010 (AB-122) de Gloria Pharmaceuticals, el anticuerpo monoclonal humanizado lgG4 genolimzumab (CBT-501) de Walvax Biotechnology, el anticuerpo monoclonal Bl 754091 de Boehringer Ingelheim y el anticuerpo monoclonal biespecífico AK-104 de Akeso Biopharma. Moléculas adicionales dirigidas a PD-L1 también están pasando por ensayos clínicos. Estas incluyen el anticuerpo monoclonal CX-072 de CytomX Therapeutics, el anticuerpo monoclonal IgG recombinante completamente humanizado WBP3155 (CS-1001) de CStone Pharmaceuticals, el anticuerpo monoclonal lgG4 humanizado SHR-1316 de Atridia, la milamolécula inhibidora de PD-L1 de Bristol-Myers Squibb, el anticuerpo lgG4 humano BMS-936559 (MDX1105) de Bristol-Myers Squibb, la proteína de fusión bifuncional que selecciona como diana el anticuerpo monoclonal contra PD-L1 y TGFp M-7824 (MSB0011359C) de Merck KGaA, el anticuerpo monoclonal LY-3300054 de Eli Lilly, el nanocuerpo KN-035 de Alphamab, el anticuerpo monoclonal FAZ-053 de Novartis, el anticuerpo IgGI CK-301 de TG Therapeutics, la molécula pequeña oral CA-170 que selecciona como diana PD-L1 y el supresor del dominio V de Ig durante la activación de células T (VISTA) de Aurigene Discovery. En 2015, se había notificado que las tasas de respuesta objetiva para las terapias con anticuerpo anti-PD-1/PD-L1 eran del 17-40 % para el melanoma, del 10-30 % para el cáncer de pulmón, del 12-29 % para el cáncer de riñón, del 25 % para el cáncer de vejiga, del 6-23 % para el cáncer de ovario, del 14-20 % para el cáncer de cabeza y cuello, del 22 % para el cáncer gástrico, del 24 % para el cáncer colorrectal, del 18% para el cáncer de mama triple negativo, del 24% para el mesotelioma y del 87% para el linfoma de Hodgkin. Lejeune (2015) Melanoma Res 25: 373-375. Para obtener una actualización más reciente sobre las tasas de respuesta de nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab y durvalumab, véanse Balar y Weber (2017) e lwai et al. (2017).

Tal como muestran los datos citados anteriormente, las terapias con anticuerpo anti-PD-1/PD-L1 no producen respuestas objetivas impresionantes en la mayoría de los pacientes. Se han propuesto varias terapias de combinación al combinar un inmunomodulador (por ejemplo, un activador de una molécula coestimuladora o un inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario) con un segundo agente, tal como un inhibidor de lAP, un inhibidor de cinasas TOR, un inhibidor de ligasas HDM2, un inhibidor de cinasas PlM, un inhibidor de cinasas HER3, un inhibidor de histona desacetilasa (HDAC), un inhibidor de cinasas Janus, un inhibidor del receptor de FGF, un inhibidor del receptor de EGF, un inhibidor de c-MET, un inhibidor de ALK, un inhibidor de CDK4/6, un inhibidor de PI3K, un inhibidor de BRAF, una célula T-CAR (por ejemplo, una célula T-CAR que selecciona como diana CD19), un inhibidor de MEK o un inhibidor de BCR-ABL (documento WO 2016/054555). Informes recientes han demostrado que los inhibidores de lAP potencian los efectos del inhibidor de punto de control inmunitario anti-PD-1 en modelos de cáncer singénico de ratones inmunocompetentes, lo que indica que son buenos candidatos para su combinación con inmunoterapia para el tratamiento del cáncer. Chesi et al. (2016); Pinzón-Ortiz et al. (2016); Beug et al. (2017) Nat Commun. 15 de febrero; 8. doi: 10.1038/ncomms14278.

De manera similar, se ha propuesto el tratamiento del cáncer mediante la administración de un antagonista de lAP, pero la administración de tal antagonista de lAP solo parece ser insuficiente para tratar determinados cánceres. El principio de las combinaciones de un compuesto mimético de SMAC con un agente inmunoestimulador o inmunomodulador se ha propuesto con el objetivo de potenciar la eficacia de los miméticos de SMAC en el tratamiento del cáncer (documento WO 2017/ i 43449). Actualmente están realizándose ensayos clínicos con Debió 1143 en combinación con avelumab (identificador de ClinicalTrials.gov: NCT03270176), birinapant en combinación con pembrolizumab (identificador de ClinicalTrials.gov: NCT02587962) y LCL-161 en combinación con PDR001 (identificador de ClinicalTrials.gov: NCT02890069). Además, Bo (2017) “Role of Smac in Lung Carcinogenesis and Therapy” doi: 10.1371/journal.pone.0107165 divulga la administración simultánea de Debió 1143 y un anticuerpo anti-PD-1. Sin embargó, ninguno de los métodos de tratamiento proporcionados en la técnica anterior divulga el uso de una terapia de inducción tal como se describe en el presente documento.

Sigue existiendo la necesidad de mejorar las terapias de combinación con el fin de potenciar la eficacia del tratamiento del cáncer o permitir que algunos pacientes con cáncer sean idóneos para tal tratamiento del cáncer. Sumario de la invención

Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, a las composiciones farmacéuticas y a los medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).

Los presentes inventores proponen que un paciente que padece un tumor puede tratarse previamente con un antagonista de IAP, tal como un mimético de SMAC, para potenciar la inmunogenicidad del microentorno tumoral del paciente. El tratamiento previo potencia la eficacia del tratamiento con una molécula anti-PD-1 para provocar una respuesta inmunitaria contra el tumor.

Se espera que el tratamiento previo con un antagonista de IAP tenga varias ventajas distintas con respecto a la administración simultánea con una molécula anti-PD-1. El tratamiento previo altera el microentorno tumoral, haciendo que el tumor sea susceptible a una molécula anti-PD-1 incluso antes de que se administre por primera vez la molécula anti-PD-1. Esto puede aumentar la eficacia del tratamiento con molécula anti-PD-1 en comparación con un tratamiento concurrente con antagonista de IAP y una molécula anti-PD-1. El tratamiento previo también puede reducir el tiempo necesario para observar una respuesta relacionada con el tratamiento con molécula anti-PD-1. Debido a que puede aumentarse la efectividad de la molécula anti-PD-1 mediante el tratamiento previo, puede ser necesario únicamente que al paciente se le administre menos molécula anti-PD-1 durante un periodo de tiempo más corto.

Por tanto, la presente divulgación se refiere a una terapia de inducción que consiste en (el uso de) un antagonista de IAP para tratar previamente un sujeto al que se le ha diagnosticado un cáncer para potenciar la probabilidad de que un tratamiento posterior con una molécula anti-PD-1 dé como resultado una respuesta antineoplásica. Además, o como alternativa, el uso del antagonista de IAP, es decir, la terapia de inducción, está destinada a potenciar la capacidad de respuesta del cáncer del sujeto al tratamiento posterior con una molécula anti-PD-1. Si bien el solicitante no desea estar vinculado a ninguna teoría, es probable que el efecto de potenciación del antagonista de IAP se deba a la capacidad de la molécula para aumentar la inmunogenicidad del microentorno tumoral del sujeto. Por tanto, en un aspecto, la presente invención proporciona un antagonista de proteína inhibidora de apoptosis (IAP) para su uso en un método de tratamiento de cáncer en un sujeto humano, comprendiendo el método:

(i) administrar el antagonista de IAP durante un periodo de inducción, en el que la duración del periodo de inducción se selecciona del intervalo de 1 a 48 días antes de la primera administración de una molécula anti-PD-1; seguido de (ii) administrar una molécula anti-PD-1 después del final del periodo de inducción;

en el que:

la molécula anti-PD-1 es nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab, avelumab, PDR001, IBI-308, cemiplimab, camrelizumab, BGB-A317, BCD-100, JS-001, JNJ-3283, MEDI0680, AGEN-2034, TSR-042, Sym-021, PF-06801591, MGD-013, MGA-012, LZM-009, GLS-010, genolimzumab, Bl 754091, AK-104, CX-072, WBP3155, SHR-1316, milamolécula inhibidora de PD-L1, BMS-936559, M-7824, LY-3300054, KN-035, FAZ-053, CK-301 o CA-170; y

el antagonista de IAP administrado durante el periodo de inducción es Debió 1143, GDC-917/CUDC-427, LCL161, GDC-0152, TL-32711/birinapant, HGS-1029/AEG-40826, Bl 891065, ASTX-660 o APG-1387, preferiblemente, el antagonista de IAP es Debió 1143, LCL161 o birinapant.

En una realización particular, el sujeto que está afligido con un cáncer se trata previamente con el antagonista de IAP durante un periodo de inducción o tratamiento previo de 1 a 28 días, preferiblemente de 5 a 28 días, seguido de la iniciación del tratamiento posterior con una molécula anti-PD-1. Naturalmente, esto significa que no se administra ninguna molécula anti-PD-1 durante el periodo de inducción. El periodo de inducción puede incluir uno o más días sin administración del antagonista de IAP (días libres). Por ejemplo, puede haber uno o más días libres entre la última administración del antagonista de IAP durante el periodo de inducción y la primera administración de la molécula anti-PD-1. Si se usa un antagonista de IAP, que se administra diariamente, el periodo de inducción puede incluir uno o más días sin la administración del antagonista de IAP.

En principio, puede usarse cualquier antagonista de IAP en la terapia de inducción. Preferiblemente, el antagonista de IAP es Debió 1143.

En el periodo de inducción, se usan diversas dosis y pautas para el antagonista de IAP seleccionado. La dosis y la pauta elegidas pueden depender de diversos factores, tales como el tipo de cáncer, las características del paciente y otras terapias a las que puede estar sometiéndose el sujeto, y pueden estar sujetas a la evaluación y experiencia del médico. Por ejemplo, pueden usarse dosis orales de entre 500 y 1800 mg una vez a la semana para LCL-161, incluyendo 500 mg por vía oral una vez a la semana, 1200 mg por vía oral una vez a la semana, 1500 mg por vía oral una vez a la semana, 1800 mg por vía oral una vez a la semana. Puede usarse birinapant a dosis de entre 13 y 47 mg/m2, por ejemplo, 47 mg/m2 los días 1, 8 y 15 de ciclos de 28 días (siendo los días 2-7, 9-14 y 16-28 días libres de birinapant) o 13 mg/m2 dos veces a la semana durante 3 semanas de 4. Debió 1143 se administra por vía oral en una cantidad diaria de aproximadamente 100 a aproximadamente 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 100 a aproximadamente 500 mg, lo más preferiblemente de aproximadamente 100 a aproximadamente 250 mg, o bien cada día durante un periodo de hasta 28 días o bien en ciclos que comprenden entre 5 y 14 días consecutivos de administración seguido de 16 a 5 días libres de Debió 1143, tal como 5 días consecutivos de administración cada 21 días, 14 días consecutivos de administración cada 21 días o de 7 a 10 días consecutivos de administración cada 14 días.

En otra realización, al paciente con cáncer no sólo se le administra el antagonista de IAP antes de, sino también de manera concurrente con, el tratamiento con molécula anti-PD-1. El tratamiento con antagonista de IAP puede continuarse durante todo el periodo durante el cual se administra la molécula anti-PD-1. Alternativamente, puede finalizarse la coadministración del antagonista de IAP antes de la finalización del tratamiento con molécula anti-PD-1, o puede continuarse la administración del antagonista de IAP más allá de la finalización del tratamiento con molécula anti-PD-1.

La terapia de inducción, es decir, el uso de un antagonista de IAP para tratar previamente un paciente con cáncer antes del tratamiento con una molécula anti-PD-1, no está limitada por el tipo de cáncer que aflige al paciente. En una realización particular, el cáncer es de un tipo que se sabe que responde al tratamiento con una molécula anti-PD-1 en una fracción sustancial de los pacientes tratados. Esto incluye, pero no se limita a, los tipos de cánceres para los cuales está autorizada o se recomienda la molécula anti-PD-1 seleccionada para el tratamiento. En una realización específica de la misma, el cáncer es cáncer de cabeza y cuello, melanoma, cáncer urotelial, cáncer de pulmón de células no pequeñas, tumores con alta inestabilidad microsatelital (IMS) a partir de un sitió primario agnóstico o cáncer de riñón. En algunas realizaciones, el cáncer es un cáncer para el cual la fracción de pacientes que responden al tratamiento con una molécula anti-PD-1 es del 10 % o más, preferiblemente del 20 % o más y más preferiblemente del 30 % o más. En otra realización, el cáncer es de un tipo para el cual se ha demostrado que un bajó porcentaje de pacientes (por ejemplo, el 5 % o menos) responden al tratamiento con una molécula anti-PD-1 y para el cual la terapia de inducción según la presente invención mejoraría la tasa de respuesta. Esto incluye, pero no se limita a, los tipos de cánceres para los cuales no está autorizada (aún) o no se recomienda la molécula anti-PD-1 seleccionada para el tratamiento. En una realización específica de la misma, el cáncer es cáncer de páncreas, cáncer colorrectal, mieloma múltiple, cáncer de pulmón de células pequeñas, hepatocarcinoma o cáncer de ovario.

En principio, puede usarse cualquier antagonista de IAP. Preferiblemente, el antagonista de IAP es Debió 1143.

En casos en los que el antagonista de IAP se continúa durante el tratamiento con molécula anti-PD-1, puede usarse el mismo antagonista de IAP, o uno diferente, que en el periodo de inducción, preferiblemente el mismo. Preferiblemente, el antagonista de IAP es Debió 1143. Las dosis y las pautas (ciclos) también pueden ser las mismas o diferentes que en el periodo de inducción, según la evaluación y experiencia del médico. Los ciclos pueden repetirse siempre que se observe un benefició clínico, ya sea sin empeoramiento de los síntomas, ausencia de progresión de la enfermedad tal como se evalúa objetivamente mediante las pautas RECIST/iRECIST, y en ausencia de toxicidad inaceptable o hasta que exista una necesidad clínica de cambiar el enfoque terapéutico.

En principio, la molécula anti-PD-1 administrada después del periodo de inducción puede ser cualquier molécula anti-PD-1. Las moléculas anti-PD-1 específicas incluyen nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab, avelumab, PDR001, IBI-308, cemiplimab, camrelizumab, BGB-A317, BCD-100, JS-001, JNJ-3283, MEDI0680, AGEN-2034, TSR-042, Sym-021, PF-06801591, MGD-013, MGA-012, LZM-009, GLS-010, genolimzumab, Bl 754091, AK-104, CX-072, WBP3155, SHR-1316, milamolécula inhibidora de PD-L1, BMS-936559, M-7824, LY-3300054, KN-035, FAZ-053, CK-301 y CA-170. La molécula anti-PD-1 seleccionada para el tratamiento después del periodo de inducción se administra en una cantidad y con una pauta posológica habitualmente usadas en la práctica clínica. En una realización particular, la molécula anti-PD-1 administrada después del periodo de inducción puede combinarse con una o más de otras terapias antineoplásicas, incluyendo, pero sin limitarse a, otras inmunoterapias (tales como otros inhibidores de punto de control inmunitario, incluyendo, pero sin limitarse a, anticuerpos anti-CTLA4, inhibidores de IDO, terapia celular, vacuna contra el cáncer, otros inmunomoduladores), radioterapia, quimioterapia, quimiorradioterapias, virus oncolíticos, terapias antiangiogénicas (tales como inhibidores de VEGFR) y/o terapias antineoplásicas dirigidas.

En una realización particular, la terapia de inducción de la presente invención está supeditada a o sólo se recomienda después de una evaluación de que el microentorno del cáncer es poco inmunogénico. Por tanto, en algunas realizaciones, el paciente se considera idóneo para la terapia de inducción después de que se haya evaluado que su cáncer es poco inmunogénico. En algunas realizaciones, se ha evaluado que el cáncer es poco inmunogénico. Por ejemplo, en algunas realizaciones, puede haberse evaluado que el cáncer es de baja inmunogenicidad según una de las definiciones proporcionadas a continuación en el presente documento. La evaluación implica normalmente un análisis de un marcador de inmunogenicidad en una muestra biológica del paciente, tal como una biopsia del cáncer (incluyendo biopsia líquida) tomada antes de un tratamiento previo con un antagonista de IAP y un hallazgo de que la presencia, el nivel de expresión o la puntuación derivada del marcador no alcanza un umbral predeterminado. Un marcador preferido es PD-L1 expresado en células cancerosas y/o células inmunitarias. Otros marcadores preferidos incluyen linfocitos infiltrantes de tumores y/o la carga mutacional tumoral.

En otra realización particular, el tratamiento de un paciente con una molécula anti-PD-1 está supeditado a o sólo se recomienda después de una evaluación de que el cáncer es inmunogénico al final del periodo de inducción, es decir, el tratamiento previo con un antagonista de IAP. En algunas realizaciones, puede haberse evaluado que el cáncer al final del periodo de inducción es de alta inmunogenicidad según una de las definiciones proporcionadas a continuación en el presente documento. La evaluación implica normalmente un análisis de un marcador de inmunogenicidad en una muestra biológica del paciente, tal como una biopsia del cáncer (incluyendo biopsia líquida) tomada después de un tratamiento previo del paciente con un antagonista de IAP y un hallazgo de que la presencia, el nivel de expresión o la puntuación derivada del marcador supera un umbral predeterminado. Un marcador preferido es p D-L1 expresado en células cancerosas y/o células inmunitarias. Otros marcadores preferidos incluyen linfocitos infiltrantes de tumores y/o la carga mutacional tumoral.

En aún otra realización particular, durante el tratamiento de inducción, pueden usarse una o más de otras terapias antineoplásicas, tales como radioterapia, quimioterapia, virus oncolíticos, terapias antineoplásicas dirigidas, vacuna contra el cáncer, terapia celular y/o terapias antiangiogénicas. Puede usarse cualquier coterapia contra el cáncer durante el periodo de inducción excepto una terapia con molécula anti-PD-1. Por tanto, no se administra ninguna molécula anti-PD-1 durante el periodo de inducción.

En una realización preferida de la presente invención, se usa Debió 1143 en el periodo de inducción (o como tratamiento previo), así como durante el tratamiento posterior con una molécula anti-PD-1. Durante dicho tratamiento posterior, la molécula anti-PD-1 preferida es nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab, avelumab, PDR001 o Bl-754091. En una realización particularmente preferida de la presente invención, se usa Debió 1143 para el tratamiento de cáncer de cabeza y cuello, melanoma, cáncer urotelial, cáncer de pulmón de células no pequeñas, tumores con alta inestabilidad microsatelital (IMS) a partir de un sitió primario agnóstico, cáncer de riñón, cáncer de páncreas, cáncer colorrectal, mieloma múltiple, cáncer de pulmón de células pequeñas, hepatocarcinoma o cáncer de ovario en un periodo de inducción (o como tratamiento previo) durante una duración de 5 a 28 días, así como durante el tratamiento posterior con una molécula anti-PD-1. Durante dicho tratamiento posterior, la molécula anti-PD-1 preferida es nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab, avelumab, PDROoI o Bl-754091.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 es un gráfico que muestra que el tratamiento con Debió 1143 induce la degradación de cIAPI en tumores de pacientes humanos con cáncer de cabeza y cuello (n=12 pacientes), según el ejemplo 1. El análisis estadístico usó una prueba de la t para datos emparejados y valor de P = 0,045.

La figura 2 es un gráfico que muestra que el tratamiento con Debió 1143 aumenta el número de linfocitos T CD4+ (A) y CD8+ (B) en el tumor de pacientes con cáncer de cabeza y cuello (n=12 pacientes), según el ejemplo 1. El análisis estadístico usó una prueba de la t para datos emparejados. Valor de P para la figura 2(A) = 0,511 y valor de P para la figura 2(B) = 0,020.

La figura 3 es un gráfico que muestra que Debió 1143 aumenta el número de células inmunitarias PD-1+ (A) y células inmunitarias PD-L1+ (B) y tumorales (C) en el tumor de pacientes con cáncer de cabeza y cuello (n=12 pacientes), según el ejemplo 1. El análisis estadístico usó una prueba de la t para datos emparejados. Valor de P para la figura 3(A) = 0,002, valor de P para la figura 3(B) = 0,004 y valor de P para la figura 3(c ) = 0,129.

La figura 4 es un gráfico que muestra que el tratamiento previo con Debió 1143 sensibiliza tumores MC38 a un tratamiento posterior con un anticuerpo anti-PD-L1, tal como se mide mediante la mediana del volumen tumoral. El día de T/C óptimo (día 18): p<0,05 (*) para el tratamiento previo con Debió 1143 sóIo frente a vehículos; p<0,0001 (**) para el tratamiento previo con Debió 1143, luego PD-L1 frente a vehículos; p<0,0001 (**) para el tratamiento previo con Debió 1143, luego combo frente a vehículos; tal como se determina mediante la prueba de la t de Student (bilateral, datos independientes, misma varianza). N=8 ratones por grupo, excepto n=6 para Ios vehículos el día 18. Nota: combo= Debió 1143 anticuerpo anti-PD-Ll.

La figura 5 es un gráfico que muestra que tratamiento previo con birinapant sensibiliza tumores MC38 a un tratamiento posterior con un anticuerpo anti-PD-L1, tal como se mide mediante la mediana del volumen tumoral. El día de T/C óptimo (día 15): p>0,05 para el tratamiento previo con birinapant sólo frente a vehículos; p<0,05 (*) para el tratamiento previo con birinapant, luego PD-L1 frente a vehículos; p<0,001 (**) para el tratamiento previo con birinapant, luego combo frente a vehículos; tal como se determina mediante la prueba de la t de Student (bilateral, datos independientes, misma varianza). N=8 ratones por grupo. Nota: combo= birinapant anticuerpo anti-PD-L1.

La figura 6 es un gráfico que muestra que tratamiento previo con LCL161 sensibiliza tumores MC38 a un tratamiento posterior con un anticuerpo anti-PD-L1, tal como se mide mediante la mediana del volumen tumoral. El día de T/C óptimo (día 15): p<0,05 (*) para el tratamiento previo con LCL161 sólo frente a vehículos; p<0,05 (*) para el tratamiento previo con LCL161, luego PD-L1 frente a vehículos; p<0,001 (**) para el tratamiento previo con LCL161, luego combo frente a vehículos; tal como se determina mediante la prueba de la t de Student (bilateral, datos independientes, misma varianza). N=8 ratones por grupo. Nota: combo= LCL161 anticuerpo anti-PD-L1.

La figura 7 es un gráfico que muestra que tratamiento previo con Debió 1143 sensibiliza tumores CT26 a un tratamiento posterior con un anticuerpo anti-PD-1, tal como se mide mediante la mediana del volumen tumoral. El día de T/C óptimo (día 17): p>0,05 para el tratamiento previo con Debió 1143 sólo frente a vehículos; p<0,05 (*) para el tratamiento previo con Debió 1143, luego PD-1 frente a vehículos; p<0,0001 (**) para el tratamiento previo con Debió 1143, luego combo frente a vehículos; tal como se determina mediante la prueba de la t de Student (bilateral, datos independientes, misma varianza). N=8 ratones por grupo, excepto n=7 para los vehículos el día 17. Nota: combo= Debió 1143 anticuerpo anti-PD-1.

Descripción detallada de la invención

Definiciones

Los términos “antagonista” e “inhibidor” se usan indistintamente y se refieren a una sustancia que interfiere con o inhibe la acción fisiológica de otra. En algunas realizaciones, los términos “antagonista” e “inhibidor” tienen el mismo significado que entiende el experto en la técnica en la primera fecha de prioridad, es decir, el 21 de diciembre de 2017, teniendo en cuenta el conocimiento general común del experto en la primera fecha de prioridad.

El término “anticuerpo” se refiere a una molécula que comprende al menos un dominio de inmunoglobulina que se une a, o es inmunológicamente reactivó con, un antígeno particular. El término incluye anticuerpos completos y cualquier porción de unión a antígeno o cadenas individuales del mismo, y combinaciones de los mismos. En particular, el término “anticuerpo” incluye anticuerpos biespecíficos.

Un tipo de anticuerpo típico comprende al menos dos cadenas pesadas (“HC”) y dos cadenas ligeras (“LC”) interconectadas mediante enlaces disulfuro.

Cada “cadena pesada” comprende un “dominio variable de cadena pesada” (abreviado en el presente documento como “VH”) y un “dominio constante de cadena pesada” (abreviado en el presente documento como “CH”). El dominio constante de cadena pesada comprende normalmente tres dominios constantes, CH1, CH2, y CH3.

Cada “cadena ligera” comprende un “dominio variable de cadena ligera” (abreviado en el presente documento como “VL”) y un “dominio constante de cadena ligera” (“CL”). El dominio constante de cadena ligera (CL) puede ser del tipo kappa o del tipo lambda. Los dominios VH y VL pueden subdividirse adicionalmente en regiones de hipervariabilidad, denominadas regiones determinantes de complementariedad (“CDR”), intercaladas con regiones que están más conservadas, denominadas “regiones de entramado” (“FW”).

Cada VH y VL se compone de tres CDR y cuatro FW, dispuestas desde el extremó amino terminal hasta el extremó carboxilo terminal en el siguiente orden: FW1, CDR1, Fw 2, CDR2, FW3, CDR3, FW4. La presente divulgación presenta, entre otras cosas, secuencias de VH y VL así como las subsecuencias correspondientes a CDR1, CDR2 y CDR3.

Por consiguiente, un experto en la técnica entendería que las secuencias de FW1, FW2, FW3 y FW4 están igualmente divulgadas. Para un VH particular, FW1 es la subsecuencia entre el extremó N-terminal del VH y el extremó N-terminal de H-CDR1, FW2 es la subsecuencia entre el extremó C-terminal de H-CDR1 y el extremó N-terminal de H-CDR2, FW3 es la subsecuencia entre el extremó C-terminal de H-CDR2 y el extremó N-terminal de H-CDR3, y FW4 es la subsecuencia entre el extremó C-terminal de H-CDR3 y el extremó C-terminal del VH. De manera similar, para un VL particular, FW1 es la subsecuencia entre el extremó N-terminal del VL y el extremó N-terminal de L-CDr 1, FW2 es la subsecuencia entre el extremó C-terminal de L-CDR1 y el extremó N-terminal de L-CDR2. FW3 es la subsecuencia entre el extremó C-terminal de L-CDR2 y el extremó N-terminal de L-CDR3, y FW4 es la subsecuencia entre el extremó C-terminal de L-CDR3 y el extremó C-terminal del VL.

Los dominios variables de las cadenas pesadas y ligeras contienen una región que interacciona con un antígeno, y esta región que interacciona con un antígeno también se denomina “sitió de unión a antígeno” o “sitió para la unión a antígeno” en el presente documento. Los dominios constantes de los anticuerpos pueden mediar en la unión de la inmunoglobulina a factores o tejidos del huésped, incluyendo diversas células del sistema inmunitario (por ejemplo, células efectoras) y el primer componente (Clq) del sistema del complemento clásico. Los anticuerpos a modo de ejemplo de la presente divulgación incluyen anticuerpos típicos, pero también fragmentos y variaciones de los mismos tales como scFv, y combinaciones de los mismos en las que, por ejemplo, un scFv se une covalentemente (por ejemplo, a través de enlaces peptídicos o a través de un ligador químico) al extremó N-terminal de la cadena pesada y/o cadena ligera de un anticuerpo típico, o se intercala en la cadena pesada y/o la cadena ligera de un anticuerpo típico. Además, los anticuerpos a modo de ejemplo de la presente divulgación incluyen anticuerpos biespecíficos.

Tal como se usa en el presente documento, el término “anticuerpo” abarca anticuerpos policlonales intactos, anticuerpos monoclonales intactos, fragmentos de anticuerpos (tales como fragmentos Fab, Fab', F(ab')2 y Fv), fragmentos variables de cadena sencilla (scFv ), scFv estabilizados con disulfuro, anticuerpos multiespecíficos tales como anticuerpos biespecíficos, anticuerpos quiméricos, anticuerpos humanizados, anticuerpos humanos, proteínas de fusión que comprenden una porción de determinación de antígeno de un anticuerpo, y cualquier otra molécula de inmunoglobulina modificada que comprende un sitio de unión a antígeno.

Un anticuerpo puede ser de cualquiera de las cinco clases (isotipos) principales de inmunoglobulinas: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, o subclases de las mismas (por ejemplo, IgGI, lgG2, lgG3, lgG4, lgA1 e lgA2), denominándose en función de la identidad de sus dominios constantes de cadena pesada alfa, delta, épsilon, gamma y mu, respectivamente. Las diferentes clases de inmunoglobulinas tienen estructuras de subunidades y configuraciones tridimensionales diferentes y bien conocidas. Los anticuerpos pueden estar desnudos o conjugados con otras moléculas tales como agentes terapéuticos o agentes de diagnóstico para formar inmunoconjugados. En algunas realizaciones, el término “anticuerpo” tiene el mismo significado que entiende el experto en la técnica en la primera fecha de prioridad, es decir, el 21 de diciembre de 2017, teniendo en cuenta el conocimiento general común del experto en la primera fecha de prioridad.

Los términos “respuesta antineoplásica”, “respuesta” o “capacidad de respuesta” se refieren a mejoras radiológicas y clínicas objetivas evaluadas usando los criterios RECIST v 1.1 (Eur. J. Cáncer 45; 2009: 228-247). RECIST es un conjunto de reglas publicadas que definen objetivamente cuándo los pacientes con cáncer mejoran (“responden”), permanecen igual (“estables”) o empeoran (“progresión”) durante los tratamientos. RECIST 1.1 se ha adaptado recientemente para la evaluación de agentes inmunoterápicos iRECIST 1.1. (Seymour, L., et al., iRECIST: Guidelines for response criteria for use in trials testing immunotherapeutics. Lancet Oncol, 2017. 18(3): págs. e143-e152). En la presente invención, se considera que un paciente responde a un tratamiento dado si hay algún beneficio clínico para el paciente según RECIST v 1.1, evaluado como respuesta completa (CR), respuesta parcial (PR) o enfermedad estable (SD), o como que tiene una mayor duración de la respuesta o estabilización de la enfermedad tal como se mide mediante la supervivencia libre de progresión o el estado de supervivencia global.

El término “molécula anti-PD-1” se refiere a inhibidores de PD-1 y a inhibidores de PD-L1. Estos inhibidores incluyen, pero no se limitan a, anticuerpos que seleccionan como diana PD-1 o PD-L1. La molécula anti-PD-1 puede ser una molécula pequeña tal como CA-170 (AUPM-170, Curis, Aurigene, descrita, por ejemplo, en J.J. Lee et al., Journal of Clinical Oncology 35, n.0 15_suppl, DOI: 10.1200/JCO.2017,35.15_suppI.TPs 3099). Además, se describen inhibidores de molécula pequeña de la interacción PD-1/PD-L1 en el documento WO 2018/195321 a .

“Cáncer” se refiere generalmente a una neoplasia maligna, que puede ser metastásica o no metastásica. Por ejemplo, Ios ejemplos no limitativos de cáncer que se desarrolla a partir de tejidos epiteliales tales como el tracto gastrointestinal y la piel incluyen cáncer de piel distinto de melanoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer de pulmón, cáncer de estómago, cáncer de duodeno, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de cuello uterino, cáncer de cuerpo uterino endometrial, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, colangiocarcinoma, cáncer de vesícula biliar, cáncer colorrectal, cáncer de colon, cáncer de vejiga y cáncer de ovario. Los ejemplos no limitativos de sarcoma que se desarrolla a partir de tejidos no epiteliales que tienen origen mesodérmico (estroma) tales como músculos incluyen osteosarcoma, condrosarcoma, rabdomiosarcoma, leiomiosarcoma, liposarcoma, tumores estromales gastrointestinales (GIST) y angiosarcoma. Los ejemplos no limitativos de tumores de origen ectodérmico (ontogenia de la cresta neural) incluyen tumores cerebrales, tumores neuroendocrinos, etc. Además, Ios ejemplos no limitativos de cáncer hemático derivado de órganos hematopoyéticos incluyen linfoma maligno incluyendo linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkin, leucemia incluyendo leucemia mielocítica aguda, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfática aguda, leucemia linfática crónica, y mieloma múltiple. Estos últimos ejemplos de cáncer también se denominan en el presente documento tipos de cáncer.

Los términos “cáncer” y “tumor” (que significa tumor maligno) se usan indistintamente en el presente documento.

El término “terapia concurrente”, “tratamiento concurrente” o “coterapia” se refiere a la administración contemporánea o simultánea tanto del antagonista de IAP como de la molécula anti-PD-1. En alguna realización, el término “terapia concurrente” o “tratamiento concurrente” se refiere a un tratamiento en el que el antagonista de IAP no tiene tiempo suficiente para potenciar la potencia inmunogénica del microentorno de un tumor antes de administrar la molécula anti-PD-1. En algunas realizaciones, Ios términos “tratamiento concurrente”, “coterapia” y “terapia concurrente” tienen el mismo significado que entiende el experto en la técnica en la primera fecha de prioridad, es decir, el 21 de diciembre de 2017, teniendo en cuenta el conocimiento general común del experto en la primera fecha de prioridad.

“Cantidad eficaz” de un antagonista de IAP o una molécula anti-PD-1 significa la cantidad de compuesto que provocará la respuesta antineoplásica biológica o médica que busca el médico.

La expresión “potenciar la potencia inmunogénica del microentorno de un tumor” se refiere a una estimulación del sistema inmunitario en el microentorno tumoral que da como resultado una respuesta inmunitaria aumentada en comparación con un sistema inmunitario no estimulado. En el presente caso, el sistema inmunitario puede estimularse mediante un antagonista de IAP. La estimulación puede aumentar la inmunogenicidad del cáncer, la estimulación puede aumentar la cantidad de células efectoras en el microentorno tumoral y/o la estimulación puede aumentar la sensibilidad de las células efectoras inmunitarias presentes en el microentorno tumoral hacia las células cancerosas. En algunas realizaciones, la expresión “potenciar la potencia inmunogénica del microentorno de un tumor” tiene el mismo significado que entiende el experto en la técnica en la primera fecha de prioridad, es decir, el 21 de diciembre de 2017, teniendo en cuenta el conocimiento general común del experto en la primera fecha de prioridad.

El término “primera administración” de una molécula anti-PD-1, tal como se usa en el presente documento, especifica que la molécula anti-PD-1 se administra por primera vez a un paciente. En algunas realizaciones, el paciente nunca ha sido tratado previamente con una molécula anti-PD-1. En algunas realizaciones, el paciente ha sido tratado con una molécula anti-PD-1, pero el paciente ha recaído o la terapia con molécula anti-PD-1 fue ineficaz. En estas realizaciones, el nivel de molécula anti-PD-1 previamente administrada en el suero se ha reducido suficientemente, por ejemplo, en un 95 %, antes de iniciar la terapia de inducción de la presente invención. En algunas realizaciones, el tiempo entre la última administración de la molécula anti-PD-1 previamente administrada y el inicio de la terapia de inducción de la presente invención representa al menos uno o dos intervalos de administración de dosis (tiempo entre administraciones repetidas) según lo aprobado por agencias reguladoras o lo aceptado por la comunidad médica. En algunas realizaciones, al sujeto no se le ha administrado una molécula anti-PD-1 durante al menos 1,2, 3, 4 o incluso 6 semanas antes del inicio del periodo de inducción.

Los términos “inmunogénico” e “inmunogenicidad”, tal como se usan en el presente documento en relación con el microentorno tumoral, significan provocar o producir una respuesta inmunitaria. En algunas realizaciones, la inmunogenicidad se evalúa determinando el nivel de expresión de PD-L1 revelado mediante inmunotinción en las células cancerosas del paciente.

En algunas realizaciones, la inmunogenicidad se evalúa considerando el nivel de células CD8+ en la muestra de cáncer como marcador. Esta evaluación puede llevarse a cabo usando los materiales y métodos del ejemplo 1 a continuación.

En algunas realizaciones, las muestras de cáncer pueden evaluarse y clasificarse como de inmunogenicidad baja o alta considerando los marcadores anteriormente mencionados en combinación. Por tanto, en algunas realizaciones, la inmunogenicidad se evalúa considerando una combinación de los niveles de expresión de marcadores de PD-L1 junto con el nivel de células CD8+ en la muestra de cáncer. Si, en algunas realizaciones, el tratamiento con antagonista de IAP durante el periodo de inducción aumenta el nivel de expresión de PD-L1 en las células cancerosas del paciente, por ejemplo, en al menos el 1, el 2, el 3 o el 4 % en cuanto a la fracción de células de una muestra de cáncer que muestra tinción para PD-L1 (a cualquier intensidad) en un ensayo de inmunohistoquímica usando un anticuerpo adecuado tal como, por ejemplo, anticuerpo 22c3 pharmDx (Dako, Inc.), se considera que el tratamiento con antagonista de IAP potencia la potencia inmunogénica del microentorno de un tumor. De manera similar, una potenciación en la potencia inmunogénica puede identificarse en algunas realizaciones por medio de un aumento en el nivel de células CD8+ en la muestra de cáncer en al menos el 1, el 2, el 3 o el 4%, cuando se determina usando los materiales y métodos del ejemplo 1 a continuación.

Inhibidor o antagonista de IAP, tal como se usa en el presente documento, significa un compuesto que tiene afinidad por proteínas inhibidoras de apoptosis (abreviadas como IAP). El compuesto es un inhibidor o antagonista de IAP. En algunas realizaciones, el antagonista de IAP muestra la característica de que una interacción entre el antagonista de IAP y cIAPI y/o cIAP2 conduce a la degradación de estas proteínas y a la posterior modulación de NF-k B. En algunas realizaciones, puede usarse este efecto para someter a prueba un compuesto para determinar la actividad inhibidora de IAP: cuando se pone en contacto el posible antagonista de IAP con cIAPI y/o cIAP2 in vitro y se analiza el efecto con una técnica adecuada, incluyendo, pero sin limitarse a, análisis por inmunotransferencia de tipo Western, para un inhibidor de IAP, debe observarse un efecto sobre cIAPI a concentraciones inferiores a 10 |i M, preferiblemente, <1 |i M. En algunas realizaciones, el término “inhibidor de IAP” y “antagonista de IAP” tiene el mismo significado que entiende el experto en la técnica en la primera fecha de prioridad, es decir, el 21 de diciembre de 2017, teniendo en cuenta el conocimiento general común del experto en la primera fecha de prioridad.

En general, el término “terapia de inducción” se refiere a un tipo de tratamiento en el que se administra un fármaco a un paciente para inducir una respuesta en el paciente que potencie la eficacia de otro fármaco que se administra posteriormente. En el contexto de la presente invención, la terapia de inducción implica un “tratamiento previo”. El “tratamiento previo” o la “inducción” se refiere a la administración de un antagonista de IAP durante una determinada cantidad de tiempo antes de la primera administración de la molécula anti-PD-1. El periodo en el que se administra el antagonista de IAP se denomina “periodo de inducción” o “periodo de tratamiento previo”. El periodo de inducción no está particularmente limitado siempre que se potencie la potencia inmunogénica del microentorno de un tumor. En la invención, el periodo de inducción tiene una duración seleccionada del intervalo de 1 a 48 días, preferiblemente de 1 a 28 días, más preferiblemente de 5 a 28 días. En algunas realizaciones, el periodo de inducción es lo suficientemente largo como para potenciar la potencia inmunogénica del microentorno de un tumor. En algunas realizaciones, se aumenta la eficacia del tratamiento con molécula anti-PD-1 en comparación con un tratamiento concurrente sin terapia de inducción con un antagonista de IAP. Luego se administra la molécula anti-PD-1 después del periodo de inducción, es decir, después de haberse potenciado la potencia inmunogénica del microentorno de un tumor. Esto da como resultado una potencia aumentada de la molécula anti-PD-1 porque el sistema inmunitario se ha sensibilizado mediante el antagonista de IAP. En algunas realizaciones, los términos “terapia de inducción”, “tratamiento previo”, “inducción”, “periodo de inducción” y “periodo de tratamiento previo” tienen el mismo significado que entiende el experto en la técnica en la primera fecha de prioridad, es decir, el 21 de diciembre de 2017, teniendo en cuenta el conocimiento general común del experto en la primera fecha de prioridad.

“Mimético de SMAC” significa un inhibidor de molécula pequeña para la inhibición terapéutica de IAP, inhibidor de molécula pequeña que imita el tramo de cuatro aminoácidos N-terminal de la secuencia de SMAC endógeno y está al menos parcialmente compuesto por elementos no peptídicos. La secuencia N-terminal de SMAC endógeno es Ala-Val-Pro-lle (AVPI) y se requiere para la unión a IAP.

El término “sujeto” se refiere a un animal mamífero y, preferiblemente, a una persona humana. Un sujeto humano también se denomina “paciente”.

Terapia de inducción

Los inventores proponen que un paciente que padece un tumor puede tratarse previamente con un antagonista de IAP, tal como un mimético de SMAC, para potenciar la inmunogenicidad del microentorno tumoral del paciente. Posteriormente, el paciente se trata con una molécula anti-PD-1. El tratamiento previo aumenta la probabilidad de que el tumor de un paciente responda a un tratamiento con una molécula anti-PD-1 y/o potencie la eficacia de la respuesta tumoral a una molécula anti-PD-1. El antagonista de IAP puede seleccionarse de entre aquellos que ya están aprobados (para el 21 de diciembre de 2017) o se encuentran actualmente en desarrollo clínico, en particular de entre los siguientes:

Debió 1143 (Debiopharm, n.0 de registro de CAS: 1071992-99-8), GDC-917/CUDC-427 (Curis/Genentech, n.0 de registró de CAS: 1446182-94-0), LCL161 (Novartis, n.o de registró de CAS: 1005342-46-0), GDC-0152 (Genentech, n.o de registró de CAS: 873652-48-3), TL-32711/birinapant (Medivir, n.o de registró de CAS: 1260251-31-7), HGS-1029/AEG-408268 (Aegera, n.o de registró de CAS: 1107664-44-7), Bl 891065 (Boehringer Ingelheim), ASTX-660 (Astex/Otsuka, n.o de registró de CAS: 1605584-14-2), APG-1387 (Ascentage, n.o de registró de CAS: 1802293-83 9), o cualquiera de sus sales aceptables farmacéuticas. Preferiblemente, el antagonista de IAP es Debió 1143.

El tratamiento previo con un antagonista de IAP puede depender de un hallazgo de que el microentorno tumoral del paciente es poco inmunogénico. La inmunogenicidad puede evaluarse en una muestra biológica del paciente, tal como una biopsia tumoral (incluyendo biopsia líquida) tomada antes del tratamiento previo. Los criterios para la inmunogenicidad que pueden emplearse incluyen el nivel de PD-L1 expresado en las células cancerosas o en la totalidad de células presentes en la biopsia del cáncer. También puede ser el porcentaje de células tumorales y/o células inmunitarias que expresan cantidades detectables de PD-L1. El umbral para la inmunogenicidad puede definirlo la comunidad médica, el fabricante/distributor de la molécula anti-PD-1 que va a usarse para el análisis o el médico tratante. Por ejemplo, el nivel de umbral para el tratamiento con pembrolizumab lo ha definido el fabricante (Merck) como más del 50 % de células del cáncer que se tiñen para PD-L1 (a cualquier intensidad) en un ensayó de inmunohistoquímica usando el anticuerpo 22c3 pharmDx (Dako, lnc.) para la terapia de primera línea, y más del 1 % de células que se tiñen para PD-L1 para la terapia de segunda línea. Por tanto, en este ejemplo, los pacientes con cánceres con frecuencias más bajas de células que expresan PD-L1 se considerarían idóneos para el tratamiento previo con un antagonista de IAP. En algunas realizaciones, el tratamiento previo con un antagonista de IAP puede llevarse a cabo hasta que la frecuencia de células que expresan PD-L1 y/o células CD8+ supera los niveles de umbral anteriormente mencionados para alta inmunogenicidad. Los criterios adiciónales pueden incluir el porcentaje de linfocitos o células T CD8+ o células T CD4+ presentes en la biopsia o muestra inicial. Otros criterios de inmunogenicidad adecuados pueden ganar la aceptación por parte de la comunidad médica (por ejemplo, número/porcentaje de células dendríticas, razón de células T CD8+ con respecto a células T reguladoras, carga mutacional tumoral, etc.). La idoneidad también puede evaluarse basándose en múltiples criterios.

Sin estar unidos a una teoría particular, se cree que un aumentó en la expresión del marcador de PD-L1 en células cancerosas después del periodo de inducción es un signó de que se ha potenciado la potencia inmunogénica del microentorno tumoral. Esto es porque una potencia inmunogénica aumentada debe estar asociada con una necesidad aumentada de eludir el sistema inmunitario para la supervivencia de la célula cancerosa. Se cree que la sobreexpresión de PD-L1 es un mecanismo con el que la célula cancerosa puede ocultarse del sistema inmunitario. Por tanto, un mayor nivel de expresión de PD-L1 es un signó de que la célula tumoral está enfrentándose a un sistema inmunitario potenciado en el microentorno tumoral.

El método también puede adaptarse para seleccionar pacientes para el tratamiento con una molécula anti-PD-1 basándose en la inmunogenicidad de su microentorno del cáncer al final de un tratamiento previo con un antagonista de IAP. La inmunogenicidad puede evaluarse en una muestra biológica del paciente, tal como una biopsia tumoral (incluyendo biopsia líquida) tomada al final del tratamiento previo. Los criterios para evaluar la inmunogenicidad y para definir los umbrales pueden ser similares a los que se han descrito en la sección anterior. Los pacientes con cánceres para los cuales el marcador de inmunogenicidad seleccionado supera un umbral predeterminado pueden seleccionarse para el tratamiento con una molécula anti-PD-1.

Métodos para evaluar la inmunogenicidad en biopsias del cáncer

En principio, puede emplearse cualquier método adecuado. Lo más usados son procedimientos basados en inmunohistoquímica y citometría de flujo.

Inmunohistoquímica: la inmunohistoquímica (IHC) es un método capaz de demostrar la presencia y ubicación de proteínas en cortes tisulares. Permite la observación de procesos en el contexto de tejido intacto. Las etapas básicas del protocolo de IHC son las siguientes: fijar e incrustar el tejido, cortar y montar el corte, desparafinar y rehidratar el corte, aplicar un procedimiento de recuperación de antígenos, realizar tinción inmunohistoquímica y observar la tinción bajo el microscopio. En un protocolo de ejemplo, la inmunotinción se realizó en cortes tisulares incrustados en parafina de 4 |im. Brevemente, los portaobjetos se desparafinaron en xileno y se deshidrataron utilizando una serie graduada de etanol, y se bloqueó la peroxidasa endógena con peróxido de hidrógeno al 3 %. Después de la recuperación del epítopo, se lavaron y bloquearon los portaobjetos con solución salina tamponada con TRIS con Tween 20 al 0,1 % (vol.)/suero de cabra normal al 5% (voI.). Se realizó incubación con un anticuerpo primario durante la noche a 40C seguido de incubación con un anticuerpo secundario durante 30 min a temperatura ambiente. Los cortes se lavaron tres veces con solución salina tamponada con TRIS con Tween 20 al 0,1 % (voI.), se tiñeron con diaminobencidina (DAB) y se contratiñeron con hematoxilina. Guancial et al. (2014); Redler, A. et al. (2013) PLoS One. 8: e72224. Los procedimientos pueden llevarse a cabo manualmente o pueden ser parcial o completamente automáticos. En la sección de ejemplos a continuación también se describe un método de IHC específico.

Citometría de flujo: la citometría de flujo es una tecnología biofísica basada en láser empleada en el recuento celular, la clasificación celular, la detección de biomarcadores y la ingeniería de proteínas, que implica suspender células en una corriente de fluido y hacerlas pasar por un aparato de detección electrónico. Permite el análisis multiparamétrico simultáneo de las características físicas y químicas de hasta miles de partículas por segundo. Usando un anticuerpo específico de proteína, la citometría de flujo puede proporcionar información sobre la expresión de la superficie celular y, en algunos casos, marcadores citoplásmicos o nucleares que se usan para entender procesos o poblaciones celulares complejos. Yan, D. et al. (2011) Arthritis Res. Ther. 13: R130.

Composiciones farmacéuticas que comprenden un antagonista de IAP y su administración

Las composiciones farmacéuticas que comprenden un antagonista de IAP pueden administrarse por vía oral, por vía parenteral, mediante pulverización para inhalación, por vía tópica, por vía rectal, por vía nasal, por vía bucal, por vía vaginal o a través de un depósito implantado, preferiblemente mediante administración oral o administración por inyección. Sin embargo, cabe destacar que Ios miméticos de SMAC diméricos normalmente se administran por vía intravenosa. Las composiciones farmacéuticas pueden contener cualquier portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable no tóxico convencional. En algunos casos, el pH de la formulación puede ajustarse con ácidos, bases o tampones farmacéuticamente aceptables para potenciar la estabilidad del agente activo o su forma de administración. Los portadores farmacéuticos convencionales y sus formulaciones se describen, de manera no limitativa, en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19a ed. 1995. El término parenteral, tal como se usa en el presente documento, incluye técnicas de infusión o inyección subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, intrasternal, intratecal, intralesional e intracraneal.

Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además del agente activo (antagonista de IAP, tal como un mimético de SMAC), las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes habitualmente usados en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros emulsionantes, agentes solubilizantes y disolventes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, Ios aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano, y mezclas de Ios mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.

Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, pueden formularse según la técnica conocida usando agentes de suspensión y agentes humectantes o de dispersión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una disolución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una disolución en 1,3-butanodiol. Entre Ios vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran agua, solución de Ringer, disoluciones U.S.P. e ¡sotónicas de cloruro de sodio y dextrosa. Además, como disolvente o medio de suspensión se emplean convencionalmente aceites fijos estériles. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite fijo insípido incluyendo monoglicéridos y diglicéridos sintéticos. Además, en la preparación de inyectables se usan ácidos grasos tales como ácido oleico.

Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, radiación ionizante o mediante la incorporación de un agente activo en forma de una composición sólida estéril que puede disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso. En función de la naturaleza química del antagonista de IAP particular empleado, la esterilización también puede ser mediante esterilización en autoclave o calor seco.

Con el fin de prolongar el efecto del agente activo, a menudo es deseable ralentizar la absorción del agente activo desde la inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con poca solubilidad en agua. La tasa de absorción del agente activo depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño de cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, se logra una absorción retardada de un fármaco administrado por vía parenteral disolviendo o suspendiendo el agente activo en un vehículo oleaginoso. Las formas de depósito inyectables se preparan mediante la microencapsulación del agente activo en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida. En función de la razón de agente activo con respecto a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, puede controlarse la tasa de liberación del agente activo. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el agente activo en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.

Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, pastillas, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el agente activo se mezcla con al menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable inerte tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o: a) cargas o extensores tales como almidones, lactosa, celulosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, croscarmelosa, crospovidona, carboximetilcelulosa, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato de sodio, e) agentes de retardo de disolución tales como parafina, f) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico, laurilsulfato de sodio y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla bentonita y/o i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y pastillas, la forma de dosificación también puede comprender agentes tamponantes.

También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas blandas y duras de gelatina rellenas usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.

Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, pastillas y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden tener una composición que libere el agente activo únicamente, o preferentemente, en una determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente de manera retardada. Los ejemplos de composiciones incrustantes que pueden usarse incluyen ceras y sustancias poliméricas.

La cantidad de agente activo que puede combinarse con excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables para producir una forma de dosificación individual variará en función del antagonista de IAP particular elegido, del modo de administración particular y, posiblemente, del sujeto tratado. Una preparación típica contendrá desde el 1 % hasta el 95 % de agente activo (p/p). Alternativamente, tales preparaciones pueden contener desde el 20 % hasta el 80 % de agente activo. Pueden requerirse dosis más bajas o más altas que las recitadas anteriormente. Las pautas posológicas y los regímenes de tratamiento específicos para cualquier sujeto particular dependerán de varios factores, incluyendo la edad, el peso corporal, el área de superficie corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el momento de la administración, la tasa de excreción, el antagonista de IAP, la combinación de fármacos, la gravedad y el avance de la enfermedad, la afección o Ios síntomas, la disposición del sujeto a la enfermedad, a la afección o a Ios síntomas, y el juicio del médico tratante.

Composiciones farmacéuticas que comprenden una molécula anti-PD-1 y su administración

Las moléculas anti-PD-1 se administran normalmente mediante infusión intravenosa.

El nivolumab está distribuyéndose bajo la marca “OPDIVO”. Se presenta como una disolución de 10 mg/ml que comprende el anticuerpo nivolumab, manitol, ácido pentético, polisorbato 80, cloruro de sodio, citrato de sodio dihidratado y agua. Para su administración, se diluye en cloruro de sodio al 0,9% o dextrosa al 5%. El pembrolizumab está distribuyéndose bajo la marca “KEYTRUDA”. Se presenta como una composición sólida que comprende 50 mg de anticuerpo y los componentes inactivos L-histidina, polisorbato 80 y sacarosa. Para su administración, la composición se suspende en cloruro de sodio al 0,9 %. El atezolizumab (nombre comercial: “TECENTRIQ”) se proporciona como una disolución intravenosa (1200 mg de agente activo/20 ml) que contiene ácido acético glacial, histidina, sacarosa y polisorbato 20. Para su administración, la disolución se diluye con NaCI al 0,9 %. El durvalumab (“IMFINZI”) se presenta como disoluciones de 500 mg/10 ml o 120 mg/2,4 ml en L-histidina, clorhidrato de L-histidina monohidratado, a,a-trehaIosa dihidratado, polisorbato 80 y agua para inyección, USP. El avelumab (“BAVENCIO”) se comercializa como una disolución de 200 mg (agente activo)/10 ml para inyección que contiene manitol, ácido acético, polisorbato 20, hidróxido de sodio y agua. Después de su dilución en NaCI al 0,45 % o al 0,9 %, se administra una dosis apropiada mediante infusión durante 60 min.

Las dosis adecuadas de inhibidores de punto de control son las usadas en la práctica clínica. Una dosis adecuada de nivolumab es de 3 mg/kg de peso corporal. Esta dosis se administra mediante infusión intravenosa durante un periodo de 60 min. Una dosis adecuada de pembrolizumab es de 2 mg/kg de peso corporal. Esta dosis se administra mediante infusión intravenosa durante un periodo de 30 min. La dosis para adulto de atezolizumab es de 1200 mg infundida durante un periodo de 60 min. La dosis recomendada para el durvalumab es de 10 mg/kg de peso corporal administrada mediante infusión intravenosa durante 60 min. Una dosis adecuada para el avelumab es de 10 mg/kg de peso corporal. Estas dosis pueden adaptarse en paralelo con adaptaciones aceptadas en la práctica clínica. La administración de dosis de nivolumab se repite normalmente cada dos semanas, la de pembrolizumab cada tres semanas, la de atezolizumab cada tres semanas, la de durvalumab cada dos semanas y la de avelumab cada dos semanas.

Las cantidades de dosis y las pautas (incluyendo los intervalos de administración de dosis) de la administración de moléculas anti-PD-1 serán las aprobadas por agencias reguladoras. Cualquier modificación de las dosis y las pautas aceptadas por la comunidad médica también se aplicará a la terapia descrita en el presente documento.

Ejemplos

Ejemplo 1: Estudio de ventana de oportunidad preoperatoria de Debió 1143 con o sin cisplatino (CDDP) en pacientes con carcinoma de células escamosas resecable de cabeza y cuello (EUDRACT 2O14-o04655-31) Para este ensayó clínico, se usó Debió 1143 en su base libre y se formuló con almidón y se presentó dentro de cápsulas duras de gelatina.

El objetivo principal de este ensayó clínico fue investigar la actividad farmacodinámica de Debió 1143, solo o en combinación con cisplatino, en pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello. Entre los numerosos objetivos secundarios, también se examinaron los posibles efectos sobre la señalización inmunitaria. El estudió inscribió a pacientes adultos con carcinoma de células escamosas histológicamente demostrado y recientemente diagnosticado de la cavidad bucal, la orofaringe, la hipofaringe o la laringe. Durante un periodo de cribado de dos semanas (días -14 a -1), se tomó y analizó una biopsia tumoral. El tratamiento fue desde el día 1 hasta el día 15 (+/- 2 días) y consistió (en una rama) en la administración diaria v .o. de 200 mg de Debió 1143. Al final de este periodo de tratamiento, se tomó y analizó una segunda biopsia tumoral, y los pacientes se sometieron a cirugía.

Las biopsias se analizaron mediante métodos inmunohistoquímicos. La tinción para cIAPI se llevó a cabo usando un autómata de tinción automática Dako (Agilent). Se utilizó el A cM de ratón EPR4673 (Abcam) a una dilución 1/100, y los portaobjetos con tejido se expusieron al anticuerpo durante 20 min. El tratamiento previo de los portaobjetos fue con disolución de recuperación de dianas EnVision FLEX, pH bajó; se empleó el sistema EnVision FLEX (cromógeno: DAB) para la visualización de la señal. El reactivó y el sistema EnVision Flex eran de Agilent. Se aplicó el mismo protocolo para la tinción de PD-L1. Se usó el A cM de conejo E1L3N (Cell Signaling Technology) a una dilución 1/500.

Las células T se identificaron usando el A cM de conejo contra CD32GV6 de Ventana Roche (proporcionado como disolución lista para usar). Los portaobjetos se procesaron en un autómata Ventana Benchmark Ultra. La exposición al anticuerpo fue durante 20 min. El tratamiento previo de los portaobjetos (64 min) fue con disolución de acondicionamiento celular CC1 (Ventana); se empleó el sistema Optiview (Ventana) (cromógeno: DAB) para la visualización de la señal. La tinción de células T CD8 y CD4 fue mediante el mismo protocolo. El anticuerpo contra CD8 fue el A cM de conejo SP57 y el anticuerpo contra CD4 fue el A cM de conejo SP35. Ambos anticuerpos eran de Ventana Roche y se proporcionaron como disoluciones listas para usar. El anticuerpo seleccionado para la detección de PD-1 fue el A cM de ratón NAT105 que también se proporcionó como disolución lista para usar (Cell Marque). El protocolo para la detección de PD-1 fue el mismo que el usado para la tinción de CD3, excepto porque los tiempos de exposición al anticuerpo y de tratamiento previo fueron cada uno de 16 min.

Se comentan los datos obtenidos a partir de 12 pacientes evaluables. Tal como puede observarse en la figura 1, el tratamiento con Debió 1143 redujo los niveles de cIAPI en los tumores de la mayoría de los pacientes (valor de p de 0,045 usando la prueba de la t para datos emparejados), lo que demuestra que se había alcanzado una concentración tumoral eficaz del mlmétlco de SMAC. El tratamiento también dio como resultado aumentos sustancíales en los linfocitos infiltrantes de tumores tal como se evidencia por los hallazgos de que los números de células T CD4+ y CD8+ en el microentorno tumoral estaban elevados como consecuencia del tratamiento (figura 2). El análisis estadístico de los datos reveló que los números medios de células T CD8+ y CD4+ estaban ambos aumentados, siendo significativo el aumento en el número de células T CD8+ (valor de p de 0,020 con la prueba de la t para datos emparejados) (figura 2(B)). Los porcentajes de células inmunitarias que expresan PD-1 o PD-L1 aumentaron significativamente en los tumores tratados (figura 3(A), valor de p de 0,002 y (B), valor de p de 0,004). En la mayoría de los tumores, también aumentó la frecuencia de células que expresan PD-L1 (figura 3(C)). En conjunto, los datos sugieren fuertemente que el tratamiento con Debió ll43 potencia la inmunogenicidad del microentorno tumoral en los pacientes humanos.

Ejemplo 2: Estudios en animales con el inhibidor de IAP Debió 1143

Se inocularon cinco grupos (n=8) de ratones hembra C57BL/6J adultos (obtenidos de Shanghai Lingchang BIo-Technology Co.) en el flanco inferior derecho con 1 * 106 células de la línea celular de carcinoma de colon singénico MC38. Cuando el tamaño tumoral promedió alcanzó aproximadamente 50 mm3 (día 1), Ios animales recibieron o bien tratamiento previo que consistía en mlmétlco de SMAC Debió 1143 (Debiopharm) v .o. a una dosis de 100 mg/kg o bien vehículo tal como se indica en la tabla 1. La administración de dosis se repitió cada día durante 7 días (día 1-7). Al día siguiente (día 8), a Ios animales de un grupo tratado con vehículo y un grupo tratado previamente con Debió 1143 se les administraron i.p. 10 mg/kg de anticuerpo de control rlgG2b (clon: LTF-2, BloXcell). El anticuerpo de control se administró dos veces a la semana hasta el final del estudio. Otro conjunto de dos grupos (animales tratados previamente con vehículo y con Debió 1143) recibieron i.p. 10 mg/kg de anticuerpo anti-PD-L1 (anticuerpo sustituto de ratón, anti-PD-L1 de ratón, clon: 10F.9G2, BloXcell). La administración se repitió dos veces a la semana al igual que para el anticuerpo de control. Un grupo final de animales tratados previamente con Debió 1143 recibieron anticuerpo anti-PD-L1 y continuaron con Debió 1143 diariamente. Se evaluaron Ios volúmenes tumorales y Ios pesos corporales tres veces a la semana. Se midió el tamaño tumoral en dos dimensiones usando un compás calibrador, y el volumen se expresó en mm3 usando la fórmula: V = 0,5 a x b2 en la que a y b son Ios diámetros largó y corto del tumor, respectivamente.

Los resultados del experimentó se muestran en la figura 4. El tratamiento previo con Debió 1143 soIo (es decir, seguido de la administración de anticuerpo de control) tuvo un modesto efecto antineoplásico (grupo 2). El tratamiento con anticuerpo contra PD-L1 en ausencia de un tratamiento previo con Debió ll43 esencialmente no logró retardar el crecimiento tumoral (grupo 3). La combinación de un tratamiento previo con Debió 1143 seguido de un tratamiento con anticuerpo contra p D-L1 tuvo un profundo efecto antineoplásico (grupo 4). La continuación de Debió 1143 durante el periodo de tratamiento pareció proporcionar un pequeño benefició adicional (grupo 5).

Tabla 1: Diseño experimental

v .o.: por vía oral; i.p.: por vía intraperitoneal; QD: diariamente; BIW: dos veces a la semana

Estos estudios en animales proporcionan evidencias directas de la eficacia de un tratamiento previo con un antagonista de IAP para potenciar la probabilidad y/o la magnitud de una respuesta antitumoral a un tratamiento posterior con una molécula anti-PD-1.

Ejemplo 3: El tratamiento previo con los inhibidores de IAP birinapant y LCL161 potencia la eficacia del anticuerpo anti-pD-L1 en el modelo de MC38

Se inocularon por vía subcutánea 72 ratones hembra C57BL/6J adultos (obtenidos Shanghai Lingchang Bío-Technology Co.) en el flanco inferior derecho con 1x106 células de la línea celular de carcinoma de colon singénico MC-38 en 0,1 ml de PBS. Se midieron los volúmenes tumorales tres veces a la semana en dos dimensiones usando un compás calibrador, y el volumen se expresó en mm3 usando la fórmula: V = (L * W * W)/2, en la que V es el volumen tumoral, L es la longitud tumoral (la dimensión tumoral más larga) y W es la anchura tumoral (la dimensión tumoral más larga perpendicular a L). Todos los animales se asignaron aleatoriamente a los 9 grupos de estudio diferentes con un tamaño tumoral medio de 52 mm3 basándose en el método de aleatorización de “distribución emparejada” (software StudyDirector™, versión 3.1.399.19) y se iniciaron los tratamientos (indicado como día 1). La administración de dosis, así como la medición del peso corporal y tumoral, se llevaron a cabo en una cámara de flujo laminar.

El día 1, parte de los animales recibieron o bien un tratamiento previo de 1 semana que consistía en mimético de SMAC birinapant i.p. a una dosis de 30 mg/kg o bien su vehículo en una pauta de dos veces a la semana tal como se indica en la tabla 2. La otra parte de los animales recibieron o bien un tratamiento previo de 1 semana que consistía en mimético de SMAC LCL161 v.o. a una dosis de 75 mg/kg o bien su vehículo en una pauta de dos veces a la semana tal como se indica en la tabla 2.

El día 8, los animales tratados previamente con vehículo o mimético de SMAC se trataron entonces adicionalmente hasta el final del estudio o bien con 10 mg/kg de anticuerpo de control rlgG2b (clon: LTF-2, BioXcell) i.p. dos veces a la semana o bien con 10 mg/kg de anticuerpo anti-PD-L1 (anticuerpo sustituto de ratón, anti-PD-L1 de ratón, clon: 10F.9G2, BioXcell) i.p. dos veces a la semana. Cada uno de 1 grupo de animales que habían recibido 1 semana de tratamiento previo con birinapant y 1 grupo de animales que habían recibido 1 semana de tratamiento previo con LCL161 continuaron con el mimético de SMAC respectivo durante el periodo de tratamiento con anticuerpo anti-PD-L1 hasta el final del estudio.

Los resultados del experimento se muestran en la figura 5 para birinapant y en la figura 6 para LCL161.

El tratamiento previo con birinapant solo (es decir, seguido de la administración de anticuerpo de control) tuvo un modesto efecto antineoplásico (grupo 2). El tratamiento con anticuerpo anti-PD-L1 en ausencia de un tratamiento previo con birinapant esencialmente no logró retardar el crecimiento tumoral (grupo 3). La combinación de un tratamiento previo con birinapant seguido de un tratamiento con anticuerpo anti-PD-Ll tuvo un efecto antineoplásico significativo (grupo 4). La continuación de birinapant durante el periodo de tratamiento pareció proporcionar un pequeño beneficio adicional (grupo 5).

El tratamiento previo con LCL161 solo (es decir, seguido de la administración de anticuerpo de control) tuvo un modesto efecto antineoplásico (grupo 7). La combinación de un tratamiento previo con LCL161 seguido de un tratamiento con anticuerpo anti-PD-L1 pareció proporcionar un pequeño beneficio adicional al tratamiento previo con LCL161 solo (grupo 8), mientras que la continuación de LCL161 durante el periodo de tratamiento proporcionó un beneficio adicional significativo (grupo 9).

Estos estudios en animales proporcionaron evidencias directas de la eficacia de un tratamiento previo con cualquier antagonista de IAP para potenciar la probabilidad y/o la magnitud de una respuesta antitumoral a un tratamiento posterior con una molécula anti-PD-L1.

Tabla 2: Diseño experimental

v .o.: por vía oral; i.p.: por vía intraperitoneal; QD: diariamente; BIW: dos veces a la semana; sem.: semanas.

Ejemplo 4: La inducción con Debió 1143 potencia la eficacia del anticuerpo anti-PD-1 en el modelo de CT26 Se inocularon cinco grupos (n=8) de ratones hembra BALB/c adultos (obtenidos de Shanghai Lingchang B ío-Technology Co.) en el flanco inferior derecho con 0,5 * 106 células de la línea celular de carcinoma de colon singénico CT26. Cuando el tamaño tumoral promedio alcanzó aproximadamente 50 mm3 (día 1), Ios animales recibieron o bien tratamiento previo que consistía en mimético de SMAC Debió 1143 (Debiopharm) v .o. a una dosis de 100 mg/kg o bien vehículo tal como se indica en la tabla 3a. La administración de dosis se repitió cada día durante 7 días (día 1-7). Tal como se indica en la tabla 3b, al día siguiente (día 8), a Ios animales de un grupo tratado con vehículo y un grupo tratado previamente con Debió 1143 se les administró diariamente vehículo oral hasta el final del estudio. Otro conjunto de dos grupos (animales tratados previamente con vehículo y Debió 1143) recibieron 10 mg/kg de anticuerpo anti-PD-1 (anticuerpo sustituto de ratón, anti-PD-1 de ratón, clon: RMP1-14, BioXcell) i.p. dos veces a la semana. Un grupo final de animales tratados previamente con Debió 1143 recibieron anticuerpo anti-PD-1 y continuaron con Debió 1143 diariamente. Se evaluaron Ios volúmenes tumorales y Ios pesos corporales tres veces a la semana. Se midió el tamaño tumoral en dos dimensiones usando un compás calibrador, y el volumen se expresó en mm3 usando la fórmula: V = 0,5 a * b2 en la que a y b son Ios diámetros largó y corto del tumor, respectivamente.

Los resultados del experimentó se muestran en la figura 7. El tratamiento con anticuerpo anti-PD-1 en ausencia de un tratamiento previo con Debió 1143 esencialmente no logró retardar el crecimiento tumoral (grupo 2). El tratamiento previo con Debió 1143 soIo (es decir, seguido de la administración de vehículo oral) tuvo un modesto efecto antineoplásico (grupo 3). La combinación de un tratamiento previo con Debió 1143 seguido de un tratamiento con anticuerpo anti-PD-1 pareció proporcionar un pequeño benefició adicional al tratamiento previo con Debió 1143 soIo (grupo 4). La continuación de Debió 1143 durante el periodo de tratamiento proporcionó un benefició adicional significativo (grupo 5).

Estos estudios en animales proporcionan evidencias directas de la eficacia de un tratamiento previo con cualquier antagonista de IAP para potenciar la probabilidad y/o la magnitud de una respuesta antitumoral a un tratamiento posterior con cualquier molécula de ICI, en particular moléculas anti-PD-1 o moléculas anti-PD-L1.

Tabla 3a. Plan de tratamiento previo del modelo slngénlco de cáncer de color CT26 subcutáneo en ratones hembra BALB/c

v.o.: por vía oral; i.p.: por vía intraperltoneal; QD: diariamente; BIW: dos veces a la semana; sem.: semanas.

Tabla 3b. Plan de tratamiento continuado del modelo singénico de cáncer de color CT26 subcutáneo en ratones hembra BALB/c

Alcance y equivalencia

Se pretende que la recitación de intervalos de valores en el presente documento simplemente sirva como método abreviado de hacer referencia individualmente a cada valor independiente que se encuentre dentro del intervalo, a menos que se indique lo contrario en el presente documento, y cada valor independiente se incorpora a la memoria descriptiva como si se recitara individualmente en el presente documento. A menos que se indique lo contrario, todos los valores exactos proporcionados en el presente documento son representativos de valores aproximados correspondientes (por ejemplo, puede considerarse que todos los valores a modo de ejemplo exactos proporcionados con respecto a un factor o una medición particular también proporcionan una medición aproximada correspondiente, modificada por “aproximadamente”, cuando sea apropiado).

Se pretende que el uso de todos y cada uno de los ejemplos, o el lenguaje a modo de ejemplo (por ejemplo, “tal como”), proporcionado en el presente documento simplemente ilumine mejor la invención y no suponga una limitación sobre el alcance de la invención, a menos que se indique lo contrario.

La recitación de documentos de patente en el presente documento se realiza únicamente por conveniencia y no refleja ninguna vista de la validez, patentabilidad y/o aplicabilidad de tales documentos de patente. Se pretende que la descripción en el presente documento de cualquier aspecto o realización de la invención usando términos tales como la referencia a un elemento o elementos proporcione respaldo para un aspecto o una realización similar de la invención que “consiste en”, “consiste esencialmente en” o “comprende sustancialmente” ese elemento o elementos particulares, a menos que se indique lo contrario o se contradiga claramente por el contexto (por ejemplo, debe entenderse que una composición descrita como que comprende un elemento particular también describe una composición que consiste en ese elemento, a menos que se indique lo contrario o se contradiga claramente por el contexto).

Claims

r e iv in d ic a c io n e s

1 . Antagonista de proteína inhibidora de apoptosis (IAP) para su uso en un método de tratamiento de cáncer en un sujeto humano, comprendiendo el método:

(i) administrar el antagonista de IAP durante un periodo de inducción, en el que la duración del periodo de inducción se selecciona del intervalo de 1 a 48 días antes de la primera administración de una molécula anti-PD-1; seguido de

(ii) administrar una molécula anti-PD-1 después del final del periodo de inducción;

en el que:

la molécula anti-PD-1 es nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab, avelumab, PDR001, lBl-308, cemiplimab, camrelizumab, BGB-A317, BCD-100, JS-001, JNJ-3283, MEDI0680, AGEN-2034, TSR-042, Sym-021, PF-06801591, MGD-013, MGA-012, LZM-009, GLS-010, genolimzumab, Bl 754091, AK-104, CX-072, WBP3155, SHR-1316, milamolécula inhibidora de PD-L1, BMS-936559, M-7824, LY-3300054, KN-035, FAZ-053, CK-301 o CA-170; y

el antagonista de IAP administrado durante el periodo de inducción es Debió 1143, GDC-917/CUDC-427, LCL161, GDC-0152, TL-32711/birinapant, HGS-1029/AEG-40826, Bl 891065, ASTX-660 o APG-1387, preferiblemente, el antagonista de IAP es Debió 1143, LCL161 o birinapant.
2. Antagonista de IAP para su uso según la reivindicación 1, en el que:

(a) al sujeto humanó se le administra el antagonista de IAP durante un periodo de inducción de 1 a 28 días, seguido de la administración de la molécula anti-PD-1;

(b) al sujeto humanó se le administra el antagonista de IAP durante un periodo de inducción de 5 a 28 días, seguido de la administración de la molécula anti-PD-1;

(c) el antagonista de IAP no se administra en uno o más días durante el periodo de inducción; y/o

(d) la administración del antagonista de IAP se continúa después de haber iniciado la administración con la molécula anti-PD-1, o se administra otro antagonista de lAp de manera concurrente con la molécula anti-PD-1.
3. Antagonista de IAP para su uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que:

(a) el cáncer es un cáncer que se sabe que responde al tratamiento con una molécula anti-PD-1 en el 10 % o más de los pacientes tratados;

(b) el cáncer es cáncer de cabeza y cuello, melanoma, cáncer urotelial, cáncer de pulmón de células no pequeñas, tumores con alta inestabilidad microsatelital (IMS) a partir de un sitió primario agnóstico o cáncer de riñón;

(c) el cáncer es un cáncer con una tasa de respuesta al tratamiento con una molécula anti-PD-1 del 10 % o menos, preferiblemente del 5 % o menos; o

(d) el cáncer es cáncer de páncreas, cáncer colorrectal, mieloma múltiple, cáncer de pulmón de células pequeñas, hepatocarcinoma o cáncer de ovario.
4. Antagonista de IAP para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que se ha evaluado que el cáncer es poco inmunogénico.
5. Antagonista de IAP para su uso según la reivindicación 4, en el que dicha evaluación consiste en un análisis de un marcador de inmunogenicidad en una muestra biológica del paciente tomada antes del periodo de inducción y un hallazgo de que la presencia, el nivel de expresión o la puntuación derivada del marcador no supera un umbral predeterminado.
6. Antagonista de IAP para su uso según la reivindicación 5, en el que:

(a) el marcador es PD-L1 expresado en células cancerosas y/o células inmunitarias; o

(b) el marcador son linfocitos infiltrantes de tumores, preferiblemente células CD8+, o la carga mutacional tumoral.
7. Antagonista de IAP para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la administración del antagonista de IAP durante un periodo de inducción se continúa hasta que se evalúa que el cáncer es de alta inmunogenicidad.
8. Antagonista de IAP para su uso según la reivindicación 7, en el que dicha evaluación consiste en un análisis de un marcador de inmunogenicidad en una muestra biológica del paciente tomada después del periodo de inducción y un hallazgo de que la presencia, el nivel de expresión o la puntuación derivada del marcador supera un umbral predeterminado.
9. Antagonista de IAP para su uso según la reivindicación 8, en el que:

(a) el marcador es PD-L1 expresado en células cancerosas y/o células inmunitarias; o

(b) el marcador son linfocitos infiltrantes de tumores, preferiblemente células CD8+, o la carga mutacional tumoral.
10. Antagonista de IAP para su uso según la reivindicación 5, 6, 8 ó 9, en el que la muestra biológica es una biopsia tumoral o líquida.
11. Antagonista de IAP para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la molécula anti-PD-1 es nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab, avelumab, PDR001 o Bl 754091.
Antagonista de IAP para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que la molécula anti-PD-1 es un anticuerpo contra PD-1 o PD-L1.
13. Antagonista de IAP para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la administración de la molécula anti-PD-1 se combina con una o más de otras terapias antineoplásicas, incluyendo otra inmunoterapia, radioterapia, quimioterapia, quimiorradioterapia, virus oncolíticos, terapias antiangiogénicas y/o terapias antineoplásicas dirigidas.
14. Antagonista de IAP para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el antagonista de IAP es un mimético de segundo activador de caspasas derivado de mitocondrias (SMAC).
15. Antagonista de IAP para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el antagonista de IAP es Debió 1143.