KR20200103737A - Iap 길항제 및 항 pd-1 분자로의 조합 항암 요법 - Google Patents

Iap 길항제 및 항 pd-1 분자로의 조합 항암 요법 Download PDF

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노르베르트 비데만
브루노 가비예
세르지오 아드리안 실데르게마인 알트만
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Abstract

항-PD-1 분자로의 후속 치료가 항암 반응을 발생시키는 가능성을 증진시키거나 항-PD-1 분자로의 후속 치료에 대한 대상체의 암의 반응성을 증진시키기 위해 암으로 진단된 인간 대상체를 사전치료하기 위한 IAP 길항제의 용도가 개시된다. 또한, IAP 길항제로의 대상체의 사전치료 및 항-PD-1 분자로의 대상체의 후속 치료를 포함하는 대상체의 암의 치료 방법이 포괄된다.

Description

IAP 길항제 및 항 PD-1 분자로의 조합 항암 요법
본 발명은 대상체를 항-PD-1 분자로 치료하기 전에 대상체의 암의 미세환경의 면역원성을 증진시키기 위한 IAP 길항제의 용도에 관한 것이다.
다수의 암 유형은 외인성 또는 내재성 세포 사멸 경로의 성분이 유전자적으로 변경된 경우를 포함한다. 이는 사멸 도메인을 통한 FAS-연관물 (FADD) 또는 아폽토시스 단백질 억제제 (IAP)의 과다발현, 또는 기능적 카스파제의 발현 결여를 수반할 수 있다. 그 결과는 암의 특징인 세포 사멸에 대한 내성일 수 있다 (Hoadley et al. (2014) Cell 158: 929-44; The Cancer Genome Atlas Network (2015) Nat 517: 576-82; Eytan et al. (2016) Cancer Res 76: 5442-54; Hanahan and Weinberg (2011) Cell 144: 646-74).
외인성 및 내재성 사멸 경로에 대한 간결한 설명은 문헌 (Derakhshan et al. (2017) Clin Cancer Res 23: 1379-87)에 제공된다. 간단히 말하면, 외인성 경로는 세포 표면 수용체에서 시작된다. 이는 사멸 리간드, 예컨대 Fas 리간드 (FasL), TNFα 또는 TRAIL가 세포외측의 그들 각각의 수용체 (즉, Fas, TNFR1, TRAILR1/DR4, TRAIL2/DR5)에 결합함으로써 유발된다. 그 결과, FADD가 세포내측의 수용체에 결합하고, 프로카스파제 8이 수용체-결합된 FADD에 결합하여 사멸-유도 신호전달 복합체 (DISC)를 구성한다. 카스파제 8 및 이어서 카스파제 3의 활성화가 이어져 아폽토시스가 야기된다. 외인성 경로는 또한 FADD, RIP 키나제 및 혼합된 계통 키나제 도메인-유사 단백질 (MLKL)을 수반하는 괴사성 사멸을 유발할 수 있다.
내재성 경로는 미토콘드리아에 대한 손상으로 시작하여 프로아폽토시스 단백질, 예컨대 시토크롬 c 및 카스파제의 제2 미토콘드리아-유래된 활성화제 (SMAC)의 세포질로의 방출을 발생시킨다. 시토크롬 c는 아폽토시스 프로테아제 활성화 인자 (APAF1)에 결합하여 아폽토솜 복합체를 형성한다. 복합체는 프로카스파제 9에 결합하고, 이는 활성화되어 결국 프로카스파제 3을 활성화시킨다. SMAC는 세포성 IAP1 (cIAP1), 세포성 IAP2 (cIAP2) 및 X- 연결된 IAP (XIAP)를 포함하여 IAP 패밀리 단백질에 결합하여 이의 분해 또는 억제를 유발한다.
IAP는 1 내지 3개의 배큘로바이러스 IAP 반복 (BIR) 도메인의 존재에 의해 정의되는 단백질이다. 인간 세포는 8개의 상이한 IAP를 발현하며, 이 중 XIAP, cIAP1 및 cIAP2는 카스파제-유도된 아폽토시스 및 RIP 키나제-매개된 괴사 (necroptosis)를 억제하는 것으로 밝혀졌다 (Salvesen and Duckett (2002) Nat Rev Mol Cell Biol 3: 401-10). 후자의 IAP 중에서 XIAP만이 카스파제에 직접적으로 결합하여 그들의 기능을 억제할 수 있다 (Derakhshan et al. (Clin Cancer Res. 2017 Mar 15;23(6):1379-1387. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2172. Epub 2016 Dec 30)). cIAP1, cIAP2 및 XIAP는 E3 유비퀴틴 리가제 활성을 갖는 소위 RING 도메인을 함유한다. cIAP1 및 cIAP2의 항-아폽토시스 효과는 그들의 유비퀴틴 리가제 활성에 의해 매개된다.
SMAC는 그의 아미노 말단에 펩티드 서열 Ala-Val-Pro-Ile (AVPI)를 함유하는 이량체 단백질이며, 이 서열은 IAP의 BIR 도메인에 대한 단백질의 결합을 매개한다. 후자의 펩티드 서열을 모방하여 XIAP, cIAP1 및 cIAP2에 결합하는 SMAC의 능력을 복제하는 펩티드모방체가 개발되었다 (본원에서 "SMAC 모방체"로 지칭됨). SMAC 모방체는 XIAP가 카스파제와 상호작용하는 것을 방지한다. cIAP1 및 cIAP2와 관련하여, SMAC 모방체는 IAP의 E3 유비퀴틴 리가제 활성을 활성화하여 프로테아좀 분해에 의한 자동-유비퀴틴화 및 제거를 발생시킨다.
아폽토시스에 대한 그들의 억제 효과 외에도, IAP는 또한 다수의 다른 세포 과정, 예컨대 염증, 면역, 세포 이동 및 세포 생존에 중요한 유전자의 발현을 유도하는 NF-κB 전사 인자의 활성화를 조절하는 유비퀴틴-의존적 신호전달 이벤트에 영향을 끼친다 (Gyrd-Hansen and Meier (2010) Nat Rev Cancer 10: 561-74). 세포성 IAP는 NF-κB 활성화의 정규 경로에서 중요하다 (Derakhshan et al. (2017)). TNFα가 TNFR1에 결합되면 사멸 도메인을 통한 TNF 수용체 1-연관물 (TRADD) 및 TNF 수용체-연관된 인자 2 (TRAF2)가 TNFR1에 동원된다. 이어서, RIP1 및 cIAP1/2가 활성 복합체에 동원된다. RIP1의 세포성 IAP-매개된 유비퀴틴화는 결국 억제성 NF-kB 서브유닛 Ikβ를 인산화시키는 NF-κB 키나제 IKKβ 억제제의 인산화를 발생시킨다. 이어서, Ikβ는 분해되어 조합 시 활성 전사 인자 NF-κB를 형성하는 NF-kB 서브유닛 p50 및 RELA를 유리시킨다. TNFR1의 이러한 개입은 그의 아폽토시스 또는 괴사 신호전달을 방지한다. NF-κB 신호전달 경로의 IAP-의존적 조절은 면역계의 기능에 큰 영향을 끼쳐 선천성 및 적응성 면역 둘 다에 영향을 끼친다 (Beug et al. (2012) Trends Immunol 33: 535-45). 따라서, IAP는 항원-제시 세포, 림프구 및 자연 살해 세포를 포함하여 항-종양 면역 반응에 관련된 몇몇 면역 세포 유형의 기능을 조절하는 것으로 입증되었다.
세포성 IAP는 또한 NF-κB-유도 키나제 NIK의 유비퀴틴화를 담당하여 프로테아좀 분해를 발생시킨다 (Derakhshan et al. (2017)). IAP의 부재 하에서, 즉 SMAC 모방체와 같은 IAP 길항제의 존재 하에서, NIK는 IKKα를 축적하고 인산화하여 비활성 NF-κB 서브유닛 p100을 인산화한다. 서브유닛은 활성 서브유닛 p52로 절단되고, 이는 RELB와 조합하여 활성 NF-kB 전사 인자를 형성한다. NF-kB의 이러한 비정규적 활성화는 시토카인 생성에 의한 선천성 및 적응성 면역의 조정에 중요하다 (Chesi et al. (2016) Nat Med, 22: 1411-20, 및 그에 인용된 참조문). IAP 억제제 LBW242는 1차 T-세포 수용체 자극과 관련하여 T-세포 증식 및 공동-자극을 유도하여 항-종양 면역 반응을 증가시켜 T-세포 활성화를 증가시키고 예방적 암 백신 모델에서 효능을 증가시키는 것으로 밝혀졌다 (Dougan et al. (2010) J Exp Med 207: 2195-206). IAP 억제제 BV6 및 비리나판트는, 예컨대 수지상 세포 성숙을 유도하거나 프로-종양 II형 대식세포를 프로-염증성 I형 대식세포로 전환함으로써 항원-제시 세포의 기능을 조정하는 것으로 밝혀졌다 (Muller-Sienerth et al. (2011) PLoS One 6: e21556; Knights et al. (2013) Cancer Immunol Immunother 62: 321-35; Lecis et al. (2013) Cell Death Dis 4: e920). 또한, IAP 억제는 자연 살해 세포- 또는 T 세포-매개된 이펙터 메커니즘 그랜자임 B 및 퍼포린에 대한 종양 세포의 감수성을 증가시킨다 (Brinkmann et al. (2014) Leuk Lymphoma 55: 645-51; Nachmias et al. (2007) Eur J Immunol 37: 3467-76). 또한, IAP 억제제는 또한 면역 세포에서 면역 체크포인트 분자의 발현을 조정함으로써 면역계 조절에 기여할 수 있다 (Knights et al. (2013); Pinzon-Ortiz et al. (2016) Cancer Res 76 (14 Suppl): abstract 2343). IAP의 부재 하에서, 즉 SMAC 모방체와 같은 IAP 길항제의 존재 하에서, TNFR1은 더 이상 정규 NF-kB 활성화에 개입하지 않아 세포를 TNFα-매개된 아폽토시스에 민감하게 한다는 것이 주목된다.
전형적으로, 종양 세포의 면역 파괴는 비효율적이다. 이것은 현재 암 환자가 종양을 파괴할 수 있는 T 세포의 상당한 저장고를 갖지 않고/않거나 적응성 및 선천성 면역계의 세포가 억제되거나 그들의 활성화 또는 이펙터 기능을 억제하는 경로에 의해 중화되기 때문인 것으로 보인다. 이 억제의 도구는 소위 면역 체크포인트 분자이다. 지난 20년 동안 몇몇 이러한 체크포인트 분자가 확인되었다. 이 유형의 프로토타입 분자는 세포독성 T 림프구 항원 4 (CTLA-4)이다. 이 분자를 차단하면 뮤린 모델에서 종양 퇴행을 발생시키는 것으로 밝혀졌다 (Leach et al. (1996) Science 271: 1734-36). CTLA-4는 활성화된 T 세포에서, 주로 CD4 세포에서 발현되고, 마스터 T 세포 공동-자극자 CD28의 활성을 방해함으로써 T 세포 반응을 제한한다. CTLA-4 및 CD28은 리간드 CD80 및 CD86을 공유하며, 이에 따라 CTLA-4는 후자의 리간드에 대한 그의 높은 친화성으로 인해 CD28을 능가한다 (Linsley et al. (1994) Immunity 1: 793-801).
CTLA-4와 같이, 면역 체크포인트 분자 PD-1은 활성화된 T 세포에서 발현된다 (Parry et al. (2005) Mol Cell Biol 25: 9543-53). 또한, 포스파타제 SHP2 및 PP2A를 활성화한다. PD-1의 개입은 TCR-매개된 이펙터 기능을 직접적으로 방해하고 T 세포 이동을 증가시키는 것으로 생각된다. 체크포인트 분자는 주로 종양 미세환경에서 그의 기능을 발휘하는 것으로 여겨지는 반면, CTLA-4는 주로 2차 림프 조직에서 작용한다 (Wing et al. (2008) Science 322: 271-5; Peggs et al. (2009) J Exp Med 206: 1717-1725). PD-1의 2개의 공지된 리간드는 PD-L1 및 PD-L2이다 (Dong et al. (1999) Nat Med 5: 1365-9; Latchman et al. (2001) Nat Immunol 261-8; Tseng et al. (2001) J Exp Med 193: 839-46). 리간드 분자는 상동성을 공유하지만 다르게 조절된다. PD-L1은 IFNγ (활성화된 T 세포 및 자연 살해 세포에 의해 생성됨)에 의해 활성화된 조혈 및 상피 세포에서 유도된다. PD-L2는 활성화된 수지상 세포 및 일부 대식세포에서 유도된 것으로 밝혀졌다. 유도는 주로 IL-4에 의해 이루어질 수 있다. PD-1 녹아웃 마우스는 후기-발현형의 기관-특이적 염증을 나타낸다 (Nishimura et al. (1999) Immunity 11: 141-51; Science 291: 319-22 (2001)). 이 표현형은 CTLA-4 녹아웃 마우스에서 관찰된 것보다 훨씬 덜 심각하다. 상응하게, 항-PD-1 요법의 임상 면역-관련된 효과는 항-CTLA-4 요법과 연관된 것보다 경미한 경향이 있다. PD-L1은 많은 고형 종양에서 발현되고, PD-L2는 B 세포 림프종의 특정 서브세트에서 발현된다. PD-1은 종양-침윤 림프구에서 고도로 발현된다 (Dong et al. (2002) Nat Med 8: 793-800; Ansell et al. (2015) N Engl J Med 372: 311-9; Amadzadeh et al. (2009) Blood 114: 1537-44; Sfanos et al. (2009) Prostate 69: 1694-1703).
항-PD-1 요법의 최초의 인간 시험은 브리스톨-마이어스 스퀴브/오노 파마슈티칼스 (Bristol-Myers Squibb/Ono Pharmaceuticals)로부터의 완전 인간 IgG4 항체인 모노클로날 항체 니볼루맙을 사용하였다. 진행된 치료-불응성 NSCLC의 경우 17%, RCC의 경우 20%, 흑색종의 경우 31%의 객관적 반응률이 기록되었다. 이들 반응 중 다수는 오래 지속되었다. 전체 생존율은 각각 9.9, 22.4 및 16.8개월이었다 (Topalian et al. (2012) N Engl J Med 366: 2443-54; J Clin Oncol 32: 1020-30 (2014)). 현재, 니볼루맙은 미국, 일본 및 유럽에서 절제 불가능하거나 전이성인 흑색종, 신장 암종 (RCC), 두경부의 전이성 또는 재발성 편평 세포 암종 (SCCHN), 전이성 비소세포 폐 암종 (NSCLC) 및 호지킨 림프종의 치료에 대해 승인되었다 (Iwai et al. (2017) J Biomed Science 24: 36; Balar and Weber (2017) Cancer Immunol Immunother 66: 551-64). 요로상피암에 대한 FDA 승인도 획득되었다. 머크 (Merck)로부터의 인간화 IgG4 항체인 모노클로날 항-PD-1 항체 펨브롤리주맙도 전이성 흑색종, 전이성 NSCLC (미국, 일본 및 유럽) 뿐만 아니라 두경부암 및 애그노스틱 (agnostic) 일차 부위로부터 미소부수체 불안정성 (MSI)이 높은 종양 (미국)에 대해 승인되었다. 로슈/제넨텍 (Roche/Genentech)으로부터의 IgG1 유형의 또 다른 항체인 아테졸리주맙은 리간드 PD-L1을 억제한다. 이것은 요로상피암 (방광암) 및 전이성 NSCLC에 대해 FDA의 승인을 얻었다. 최근 시장에 2개의 추가 PD-L1 항체가 나왔다. 두르발루맙은 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암에 대해 FDA 승인을 받은 메디뮨/아스트라제네카 (Medimmune/AstraZeneca)로부터의 인간 IgG1k 항체이다. 아벨루맙은 전이성 메르켈 세포 암종 및 요로상피/방광암의 치료에 대해 FDA에 의해 승인된 머크 세로노/화이자 (Merck Serono/Pfizer)의 인간 IgG1 항체이다. PD-1에 대해 지시되는 추가의 분자는 임상 시험 진행 중이다. 이들은 노바르티스 (Novartis)로부터의 인간화 IgG4 항체 PDR001, 이노벤트 바이올로직스 (Innovent Biologics)로부터의 모노클로날 항체 IBI-308, 레제네론 (Regeneron)으로부터의 완전-인간화 모노클로날 항체 세미플리맙 (REGN-2810), 지앙수 헹루이 메디슨 (Jiangsu Hengrui Medicine)으로부터의 인간화 IgG4 모노클로날 항체 캄렐리주맙 (SHR-1210), 베이젠 (BeiGene)으로부터의 BGB-A317 모노클로날 인간화 항체, 바이오카드 (Biocad)로부터의 모노클로날 항체 BCD-100, 상하이 준시 바이오사이언시스 (Shanghai Junshi Biosciences)로부터의 인간화 IgG4K 재조합 항체 JS-001, 존슨 & 존슨 (Johnson & Johnson)으로부터의 JNJ-3283 (JNJ-63723283) 모노클로날 항체, 앰플리뮨 (Amplimmune) (현재 메디뮨 [아스트라젠네카])으로부터의 모노클로날 항체 AMP-514 (현재 "MEDI0680"으로 지칭됨), 아제누스 (Agenus)에 의한 AGEN-2034, 아나프티스바이오 (AnaptysBio) 및 테사로 (Tesaro)로부터의 인간화 모노클로날 항체 TSR-042, 심포젠 (Symphogen)으로부터의 인간화 모노클로날 항체 Sym-021, 화이자로부터의 PF-06801591 항체, 마크로제닉스 (Macrogenics)로부터의 이중-특이적 사가 인간화 DART (이중-친화성 재-표적화) 분자 MGD-013, 마크로제닉스로부터의 MGA-012 인간화 모노클로날 항체, 리브존 파마슈티칼 (Livzon Pharmaceutical)로부터의 재조합 인간화 항체 LZM-009, 글로리아 파마슈티칼스 (Gloria Pharmaceuticals)로부터의 인간 재조합 모노클로날 항체 GLS-010 (AB-122), 왈박스 바이오테크놀로지 (Walvax Biotechnology)로부터의 IgG4 인간화 모노클로날 항체 게놀림주맙 (CBT-501), 베링거 인겔하임 (Boehringer Ingelheim)으로부터의 모노클로날 항체 BI 754091 및 아케소 바이오파마 (Akeso Biopharma)로부터의 이중특이적 모노클로날 항체 AK-104를 포함한다. PD-L1에 대해 지시되는 추가의 분자도 임상 시험 진행 중이다. 이들은 시톰엑스 써라퓨틱스 (CytomX Therapeutics)로부터의 모노클로날 항체 CX-072, 씨에스톤 파먀슈티칼스 (CStone Pharmaceuticals)로부터의 완전 인간화 재조합 IgG 모노클로날 항체 WBP3155 (CS-1001), 오트리디아 (Atridia)로부터의 인간화 IgG4 모노클로날 항체 SHR-1316, 브리스톨-마이어스 스퀴브로부터의 PD-L1 억제제 밀라몰리큘 (millamolecule), 브리스톨-마이어스 스퀴브로부터의 인간 IgG4 항체 BMS-936559 (MDX1105), 머크 KGaA로부터의 PD-L1 모노클로날 항체 및 TGFß M-7824를 표적하는 이중-기능성 융합 단백질 (MSB0011359C), 일리 릴리 (Eli Lilly)로부터의 모노클로날 항체 LY-3300054, 알파맙 (Alphamab)으로부터의 나노바디 KN-035, 노바르티스로부터의 모노클로날 항체 FAZ-053, TG 써라퓨틱스 (TG Therapeutics)로부터의 IgG1 항체 CK-301, 아우리젠 디스커버리(Aurigene Discovery)로부터의 PD-L1 및 T 세포 활성화의 V-도메인 Ig 억제제 (VISTA)를 표적하는 경구 소분자 CA-170을 포함한다. 2015년 현재, 항-PD-1/PD-L1 요법에 대한 객관적 반응률은 흑색종에 대해 17-40%, 폐암에 대해 10-30%, 신장암에 대해 12-29%, 방광암에 대해 25%, 난소암에 대해 6-23%, 두경부암에 대해 14-20%, 위암에 대해 22%, 결장직장암에 대해 24%, 삼중-음성 유방암에 대해 18%, 중피종에 대해 24% 및 호지킨 림프종에 대해 87%인 것으로 보고되었다 (Lejeune (2015) Melanoma Res 25: 373-375). 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙 및 두르발루맙의 반응률에 대한 최신 업데이트에 대해 문헌 (Balar and Weber (2017) and Iwai et al. (2017))을 참조한다.
상기 인용된 데이터가 나타내는 바와 같이, 항-PD-1/PD-L1 요법은 대부분의 환자에서 특별한 객관적 반응을 일으키지 않았다. 면역조절제 (예컨대, 공동자극 분자의 활성화제 또는 면역 체크포인트 분자의 억제제)를 제2 작용제, 예컨대 IAP 억제제, TOR 키나제 억제제, HDM2 리가제 억제제, PIM 키나제 억제제, HER3 키나제 억제제, 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제, 야누스 키나제 억제제, FGF 수용체 억제제, EGF 수용체 억제제, c-MET 억제제, ALK 억제제, CDK4/6 억제제, PI3K 억제제, BRAF 억제제, CAR T 세포 (예컨대, CD19를 표적하는 CAR T 세포), MEK 억제제, 또는 BCR-ABL 억제제 (WO 2016/054555)와 조합함으로써 다수의 조합 요법이 제안되었다. 최근의 보고에서는 IAP 억제제가 면역적격 마우스 동계 암 모델에서 면역-체크포인트 억제제 항-PD-1의 효과를 증진시키는 것으로 나타났으며, 이는 그들이 암 치료를 위해 면역요법과의 조합에 적합한 후보임을 나타낸다 (Chesi et al. (2016); Pinzon-Ortiz et al. (2016); Beug et al. (2017) Nat Commun. Feb 15; 8. doi: 10.1038/ncomms14278).
유사하게, IAP 길항제의 투여에 의한 암의 치료가 제안되었지만, 이러한 IAP 길항제 단독의 투여는 특정 암을 치료하기에 불충분한 것으로 보인다. SMAC 모방체 화합물과 면역자극제 또는 면역조절제의 조합 원리는 암 치료에서 SMAC 모방체의 효능을 증진시키기 위해 제안되었다 (WO 2017/143449).
아벨루맙과 조합된 데비오 1143 (Debio 1143) (ClinicalTrials.gov 식별자: NCT03270176), 펨브롤리주맙과 조합된 비리나판트 (ClinicalTrials.gov 식별자: NCT02587962), PDR001과 조합된 LCL-161 (ClinicalTrials.gov 식별자: NCT02890069)을 수반하는 임상 시험이 현재 진행 중이다. 또한, 문헌 (Bo (2017) "Role of Smac in Lung Carcinogenesis and Therapy" doi: 10.1371/journal.pone.0107165)은 데비오1143 및 항-PD-1 항체의 동시 투여를 개시한다. 그러나, 선행 기술에 제공된 치료 방법 중 어떠한 것도 본원에 기재된 바와 같은 유도 요법의 이용을 개시하지 않는다.
암 치료의 효능을 증진시키거나 일부 암 환자가 이러한 암 치료를 받을 수 있도록 하기 위해 조합 요법을 개선할 필요가 여전히 있다.
본 발명자들은 종양을 갖는 환자가 환자의 종양 미세환경의 면역원성을 증진시키기 위해 IAP 길항제, 예컨대 SMAC 모방체로 사전치료될 수 있다고 제안한다. 사전치료는 항-PD-1 분자로의 치료 효과를 증진시켜 종양에 대한 면역 반응을 유발한다.
따라서, 한 측면에서, 본 발명은 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 (i) 유도 기간 동안 IAP 길항제를 투여하는 단계, 이어서 (ii) 유도 기간 종료 후 항-PD-1 분자를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 IAP 길항제를 제공하며, 상기 방법은 (i) 유도 기간 동안 IAP 길항제를 투여하는 단계, 이어서 (ii) 유도 기간 종료 후 항-PD-1 분자를 투여하는 단계를 포함한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 항-PD-1 분자를 제공하며, 상기 방법은 (i) 유도 기간 동안 IAP 길항제를 투여하는 단계, 이어서 (ii) 유도 기간 종료 후 항-PD-1 분자를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 IAP 길항제 및 항-PD-1 분자를 제공하며, 상기 방법은 (i) 유도 기간 동안 IAP 길항제를 투여하는 단계, 이어서 (ii) 유도 기간 종료 후 항-PD-1 분자를 투여하는 단계를 포함한다.
하기에서 설명되는 개시내용, 실시양태 및 측면은 상기 측면 중 어느 하나에 적용 가능하다.
IAP 길항제로의 사전치료는 항-PD-1 분자와의 동시 투여에 비해 몇 가지 뚜렷한 이점을 가질 것으로 예상된다. 사전치료는 종양 미세환경을 변경시켜, 항-PD-1 분자가 처음 투여되기 전에 종양이 항-PD-1 분자에 민감하게 한다. 이는 IAP 길항제 및 항-PD-1 분자로의 공동 치료와 비교할 때 항-PD-1 분자 치료의 효능을 증가시킬 수 있다. 사전치료는 또한 항-PD-1 분자 치료-관련된 반응을 관찰하는데 필요한 시간을 감소시킬 수 있다. 항-PD-1 분자의 효과는 사전치료에 의해 증가될 수 있기 때문에, 환자에게 단지 더 짧은 기간에 걸쳐 더 적은 항-PD-1 분자가 투여될 필요가 있을 수 있다.
따라서, 본 개시내용은 항-PD-1 분자로의 후속 치료로 항암 반응이 발생될 가능성을 증진시키기 위해 암으로 진단된 대상체를 사전치료하기 위한 IAP 길항제(의 사용)로 이루어진 유도 요법에 관한 것이다. 추가로 또는 대안적으로, IAP 길항제, 즉 유도 요법의 사용은 항-PD-1 분자로의 후속 치료에 대한 대상체의 암의 반응성을 증진시키기 위한 것이다. 출원인은 어떠한 이론에도 구속되기를 원하지 않지만, IAP 길항제의 증진 효과는 분자가 대상체의 종양 미세환경의 면역원성을 증가시키는 능력에 기인하는 것 같다.
특정 실시양태에서, 암에 걸린 대상체는 1 내지 48일, 바람직하게는 1 내지 28일, 보다 바람직하게는 5 내지 28일의 유도 또는 사전치료 기간 동안 IAP 길항제로 사전치료되고, 이어서 후속 항-PD-1 분자 치료가 개시된다. 물론, 이는 유도 기간 동안 어떠한 항-PD-1 분자도 투여되지 않음을 의미한다. 유도 기간은 IAP 길항제를 투여하지 않는 1일 이상의 일(오프일)을 포함할 수 있다. 예컨대, 유도 기간 동안 IAP 길항제의 마지막 투여와 항-PD-1 분자의 제1 투여 사이에 1일 이상의 오프일이 있을 수 있다. 매일 투여되는 IAP 길항제가 사용되는 경우, 유도 기간은 IAP 길항제의 투여가 없는 1일 이상을 포함할 수 있다.
원칙적으로, 임의의 IAP 길항제가 유도 요법에 사용될 수 있다. 그러나, 바람직한 IAP 길항제는 데비오 1143, GDC-917/CUDC-427, LCL161, GDC-0152, TL-32711/비리나판트, HGS-1029/AEG-40826, BI 891065, ASTX-660 및 APG-1387을 포함한다. 바람직하게는, IAP 길항제는 SMAC 모방체이며, 가장 바람직한 것은 데비오 1143이다.
유도 기간에, 선택된 IAP 길항제에 대해 다양한 용량 및 스케쥴이 사용된다. 선택된 용량 및 스케쥴은 다양한 인자, 예컨대 암 유형, 환자의 특성 및 대상체가 겪고 있을 수 있는 다른 요법에 의존적일 수 있으며, 임상의의 평가 및 경험의 대상이 될 수 있다. 예컨대, 주당 1회 os로 500 mg, 주당 1회 os로 1200 mg, 주당 1회 os로 1500 mg, 주당 1회 os로 1800 mg을 포함하여 주당 1회 500 내지 1800 mg의 경구 용량이 LCL-161에 사용될 수 있다. 비리나판트는 28일 주기 중 제1일, 제8일 및 제15일에 (제2일-제7일, 제9일-제14일, 제16일-제28일은 비리나판트 오프일) 13 내지 47 mg/m2, 예컨대 47 mg/m2, 또는 4주 중 3주 동안 주당 2회 13 mg/m2의 용량으로 사용될 수 있다. 데비오 1143은 최대 28일의 기간 동안 매일, 또는 5 내지 14일의 연속 투여일에 이어 16 내지 5일의 데비오 1143 오프일, 예컨대 21일마다 5일의 연속 투여일, 21일마다 14일의 연속 투여일 또는 14일마다 7 내지 10일의 연속 투여일을 포함하는 주기에서 약 100 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 100 내지 약 500 mg, 가장 바람직하게는 약 100 내지 약 250 mg의 1일 양으로 경구 투여된다.
다른 실시양태에서, 암 환자에게 IAP 길항제를 항-PD-1 분자 치료 전 뿐만 아니라 항-PD-1 분자 치료와 공동으로 투여한다. IAP 길항제 치료는 항-PD-1 분자가 투여되는 전체 기간 동안 계속될 수 있다. 대안적으로, IAP 길항제의 공동-투여는 항-PD-1 분자 치료의 완료 전에 종료될 수 있거나, IAP 길항제의 투여는 항-PD-1 분자 치료의 완료 이후에도 계속될 수 있다.
유도 요법, 즉 항-PD-1 분자로 치료하기 전에 암 환자를 사전치료하기 위한 IAP 길항제의 사용은 환자가 걸린 암의 유형에 의해 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 암은 치료되는 환자의 상당 부분에서 항-PD-1 분자로의 치료에 반응하는 것으로 공지된 유형이다. 이는 치료를 위해 선택되는 항-PD-1 분자가 허가되거나 권장되는 암의 유형을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 그의 특정 실시양태에서, 암은 두경부암, 흑색종, 요로상피암, 비소세포폐암, 애그노스틱 일차 부위로부터 미소부수체 불안정성 (MSI)이 높은 종양 또는 신장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 항-PD-1 분자로의 치료에 대한 반응자의 분율이 10% 이상, 바람직하게는 20% 이상, 보다 바람직하게는 30% 이상인 암이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 낮은 퍼센트의 환자 (예컨대 5% 이하)가 항-PD-1 분자로의 치료에 반응하는 것으로 나타났고 본 발명에 따른 유도 요법이 반응률을 개선하는 유형의 암이다. 이는 치료를 위해 선택되는 항-PD-1 분자가 (아직) 허가되지 않았거나 권장되지 않는 암의 유형을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 그의 특정 실시양태에서, 암은 췌장암, 결장직장암, 다발성 골수종, 소세포폐암, 간암종 또는 난소암이다.
원칙적으로, 임의의 IAP 길항제가 사용될 수 있다. 그러나, 바람직한 IAP 길항제는 데비오 1143, GDC-917/CUDC-427, LCL161, GDC-0152, TL-32711/비리나판트, HGS-1029/AEG-40826, BI 891065, ASTX-660 및 APG-1387을 포함한다. 바람직하게는, IAP 길항제는 SMAC 모방체이며, 가장 바람직한 것은 데비오 1143이다.
항-PD-1 분자 치료 동안 IAP 길항제가 계속되는 경우, 유도 기간에서와 동일하거나 상이한, 바람직하게는 동일한 IAP 길항제가 사용될 수 있다. IAP 길항제의 바람직한 예는 데비오 1143, GDC-917/CUDC-427, LCL161, GDC-0152, TL-32711/비리나판트, HGS-1029/AEG-40826, BI 891065, ASTX-660 및 APG-1387을 포함한다. 바람직하게는, IAP 길항제는 SMAC 모방체이며, 가장 바람직한 것은 데비오 1143이다. 용량 및 스케쥴 (주기)은 또한 임상의의 평가 및 경험에 따라 유도 기간에서와 동일하거나 상이할 수 있다. 증상 악화가 없고, RECIST/iRECIST 지침에 의해 객관적으로 평가되는 질환 진행이 없고, 허용할 수 없는 독성이 없는 임상적 이익이 관찰되는 한 또는 치료 접근법을 변경해야 하는 임상적 필요가 있을 때까지 주기를 반복할 수 있다.
유도 기간 후에 투여되는 항-PD-1 분자는 임의의 항-PD-1 분자일 수 있다. 사용될 수 있는 특정 항-PD-1 분자는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 두르발루맙, 아벨루맙, PDR001, IBI-308, 세미플리맙, 캄렐리주맙, BGB-A317, BCD-100, JS-001, JNJ-3283, MEDI0680, AGEN-2034, TSR-042, Sym-021, PF-06801591, MGD-013, MGA-012, LZM-009, GLS-010, 게놀림주맙, BI 754091, AK-104, CX-072, WBP3155, SHR-1316, PD-L1 억제제 밀라몰리큘, BMS-936559, M-7824, LY-3300054, KN-035, FAZ-053, CK-301 및 CA-170을 포함한다. 바람직한 분자는 PD-1 또는 PD-L1에 대한 항체이다. 유도 기간 후 치료를 위해 선택되는 항-PD-1 분자는 임상 실시에서 일반적으로 사용되는 양 및 용량 스케쥴로 투여된다. 특정 실시양태에서, 유도 기간 후에 투여되는 항-PD-1 분자는 다른 면역요법 (예컨대, 항-CTLA4 항체, IDO 억제제, 세포 요법, 암 백신, 다른 면역조정제를 포함하나 이에 제한되지 않는 다른 면역체크포인트 억제제), 방사선요법, 화학요법, 화학방사선요법, 종양용해 바이러스, 항-혈관형성 요법 (예컨대, VEGFR 억제제), 및/또는 표적 암 요법을 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 다른 암 요법과 조합될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 유도 요법은 암 미세환경이 면역원성이 낮다는 평가를 조건부로 이루어지거나 평가 후에만 권장된다. 따라서, 일부 실시양태에서, 환자는 그의 암이 면역원성이 낮은 것으로 평가된 후 유도 요법에 적격인 것으로 간주된다. 일부 실시양태에서, 암은 면역원성이 낮은 것으로 평가되었다. 예컨대, 일부 실시양태에서, 암은 본원에서 하기에 제공된 정의 중 하나에 따라 면역원성이 낮은 것으로 평가되었을 수 있다. 평가는 전형적으로 IAP 길항제로 사전치료하기 전에 취한 암 생검 (액체 생검 포함)과 같은 환자의 생물학적 샘플에서 면역원성 마커의 분석 및 마커의 존재, 발현 수준 또는 유도된 스코어가 미리 결정된 역치에 도달하지 않는다는 결과를 포함한다. 바람직한 마커는 암 세포 및/또는 면역 세포에서 발현되는 PD-L1이다. 다른 바람직한 마커는 종양-침윤 림프구 및/또는 종양 돌연변이 부담 (tumor mutation burden)을 포함한다.
또 다른 특정 실시양태에서, 항-PD-1 분자로의 환자의 치료는 유도 기간, 즉 IAP 길항제로의 사전치료 종료 후 암이 면역원성이라는 평가를 조건부로 이루어지거나 평가 후에만 권장된다. 일부 실시양태에서, 유도 기간의 종료 시 암은 본원에서 하기에 제공되는 정의 중 하나에 따라 높은 면역원성인 것으로 평가되었을 수 있다. 평가는 전형적으로 IAP 길항제로 환자의 사전치료 후 취한 암 생검 (액체 생검 포함)과 같은 환자의 생물학적 샘플에서 면역원성 마커의 분석 및 마커의 존재, 발현 수준 또는 유도된 스코어가 미리 결정된 역치를 초과한다는 결과를 포함한다. 바람직한 마커는 암 세포 및/또는 면역 세포에서 발현되는 PD-L1이다. 다른 바람직한 마커는 종양-침윤 림프구 및/또는 종양 돌연변이 부담을 포함한다.
또 다른 특정 실시양태에서, 유도 치료 동안, 방사선요법, 화학요법, 종양용해 바이러스, 표적 암 요법, 암 백신, 세포 요법 및/또는 항-혈관형성 요법과 같은 하나 이상의 다른 암 요법이 이용될 수 있다. 항-PD-1 분자 요법을 제외한 임의의 암 공동-요법이 유도 기간 동안 이용될 수 있다. 따라서, 항-PD-1 분자는 유도 기간 동안 투여되지 않는다.
본 발명은 또한 IAP 길항제로 대상체를 사전치료하는 단계 및 항-PD-1 분자로 대상체를 후속 치료하는 단계를 포함하는 대상체 암의 치료 방법에 관한 것이다.
유도 기간에서, 선택된 IAP 길항제에 대해 다양한 용량 및 스케쥴이 사용된다. 선택되는 용량 및 스케쥴은 암 유형, 환자의 특성 및 대상체가 받고 있을 수 있는 다른 요법과 같은 다양한 인자에 의존적일 수 있으며, 임상의의 평가 및 경험의 대상이 될 수 있다. 예컨대, 주당 1회 os로 500 mg, 주당 1회 os로 1200 mg, 주당 1회 os로 1500 mg, 주당 1회 os로 1800 mg을 포함하여 주당 1회 500 내지 1800 mg의 경구 용량이 LCL-161에 사용될 수 있다. 비리나판트는 28일 주기 중 제1일, 제8일 및 제15일에 (제2일-제7일, 제9일-제14일, 제16일-제28일은 비리나판트 오프일) 13 내지 47 mg/m2, 예컨대 47 mg/m2, 또는 4주 중 3주 동안 주당 2회 13 mg/m2의 용량으로 사용될 수 있다. 데비오 1143은 최대 28일의 기간 동안 매일, 또는 5 내지 14일의 연속 투여일에 이어 16 내지 5일의 데비오 1143 오프일, 예컨대 21일마다 5일의 연속 투여일, 21일마다 14일의 연속 투여일 또는 14일마다 7 내지 10일의 연속 투여일을 포함하는 주기에서 약 100 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 100 내지 약 500 mg, 가장 바람직하게는 약 100 내지 약 250 mg의 1일 양으로 경구 투여된다.
항-PD-1 분자 치료 동안 IAP 길항제가 계속되는 경우, 사전치료 기간에서와 동일하거나 상이한, 바람직하게는 동일한 IAP 길항제가 사용될 수 있다. IAP 길항제의 바람직한 예는 데비오 1143, GDC-917/CUDC-427, LCL161, GDC-0152, TL-32711/비리나판트, HGS-1029/AEG-40826, BI 891065, ASTX-660 및 APG-1387을 포함한다. 바람직하게는, IAP 길항제는 SMAC 모방체이며, 가장 바람직한 것은 데비오 1143이다. 용량 및 스케쥴은 또한 임상의의 평가 및 경험에 따라 유도 기간에서와 동일하거나 상이할 수 있다. 증상 악화가 없고, RECIST/iRECIST 지침에 의해 객관적으로 평가되는 질환 진행이 없고, 허용할 수 없는 독성이 없는 임상적 이익이 관찰되는 한 또는 치료 접근법을 변경해야 하는 임상적 필요가 있을 때까지 주기를 반복할 수 있다.
투여되는 항-PD-1 분자는 임의의 항-PD-1 분자일 수 있다. 사용될 수 있는 특정 항-PD-1 분자는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 두르발루맙, 아벨루맙, PDR001, IBI-308, 세미플리맙, 캄렐리주맙, BGB-A317, BCD-100, JS-001, JNJ-3283, MEDI0680, AGEN-2034, TSR-042, Sym-021, PF-06801591, MGD-013, MGA-012, LZM-009, GLS-010, 게놀림주맙, BI 754091, AK-104, CX-072, WBP3155, SHR-1316, PD-L1 억제제 밀라몰리큘, BMS-936559, M-7824, LY-3300054, KN-035, FAZ-053, CK-301 및 CA-170을 포함한다. 바람직한 분자는 PD-1 또는 PD-L1에 대한 항체이다. 항-PD-1 분자는 임상 실시에서 일반적으로 사용되는 양 및 용량 스케쥴로 투여된다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 분자는 다른 면역요법 (예컨대, 항-CTLA4 항체, IDO 억제제, 세포 요법, 암 백신, 다른 면역조정제를 포함하나 이에 제한되지 않는 다른 면역체크포인트 억제제), 방사선요법, 화학요법, 화학방사선요법, 종양용해 바이러스, 항-혈관형성 요법 (예컨대, VEGFR 억제제), 및/또는 표적 암 요법을 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 다른 암 요법과 조합될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 데비오 1143은 유도 기간 (또는 사전치료)뿐만 아니라 후속 항-PD-1 분자 치료 동안 사용된다. 상기 후속 치료 동안, 바람직한 항-PD-1 분자는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 두르발루맙, 아벨루맙, PDR 001 또는 BI-754091이다. 본 발명의 특히 바람직한 실시양태에서, 데비오 1143은 5 내지 28일의 지속기간 동안 유도 기간에서 (또는 사전치료 시) 뿐만 아니라 후속 항-PD-1 분자 치료 동안 두경부암, 흑색종, 요로상피암, 비소세포폐암, 애그노스틱 일차 부위로부터 미소부수체 불안정성 (MSI)이 높은 종양, 신장암, 췌장암, 결장직장암, 다발성 골수종, 소세포폐암, 간암종 또는 난소암을 치료하는데 사용된다. 상기 후속 치료 동안, 바람직한 항-PD-1 분자는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 두르발루맙, 아벨루맙, PDR 001 또는 BI-754091이다.
도 1은, 실시예 1에 따라, 데비오 1143 치료가 인간 두경부암 환자 (n=12 환자)의 종양에서 cIAP1의 분해를 유도한다는 것을 보여주는 그래프이다. 통계 분석은 대응표본 t-검정 및 P-값 = 0.045를 이용하였다.
도 2는, 실시예 1에 따라, 데비오 1143 치료가 두경부암 환자 (n=12 환자)의 종양에서 CD4+ (a) 및 CD8+ (b) T-림프구의 수를 증가시킨다는 것을 보여주는 그래프이다. 통계 분석은 대응표본 t-검정을 이용하였다. 도 2(a)에 대한 P-값 = 0.511 및 도 2(b)에 대한 P-값 = 0.020.
도 3은, 실시예 1에 따라, 데비오 1143이 두경부암 환자 (n=12 환자)의 종양에서 PD-1+ 면역 세포 (a) 및 PD-L1+ 면역 (b) 및 종양 (c) 세포의 수를 증가시킨다는 것을 보여주는 그래프이다. 통계 분석은 대응표본 t-검정을 이용하였다. 도 3(a)에 대한 P-값 = 0.002 및 도 3(b)에 대한 P-값 = 0.004 및 도 3(c)에 대한 P-값 = 0.129.
도 4는, 중앙 종양 부피에 의해 측정된 바와 같이, 데비오 1143으로의 사전치료가 항-PD-L1 항체로의 후속 치료에 MC38 종양을 민감하게 한다는 것을 보여주는 그래프이다. 최적 T/C의 일(제18일)에: 비히클 대비 데비오 1143 사전치료 단독에 대해 p<0.05 (*); 비히클 대비 데비오 1143 사전치료 후 PD-L1에 대해 p<0.0001 (**); 비히클 대비 데비오 1143 사전치료 후 콤보에 대해 p<0.0001 (**); 스튜던트 t-검정 (양측, 독립표본, 등분산)에 의해 결정됨. 그룹당 N=8 마우스, 단 제18일에 비히클의 경우 n=6. 주: 콤보 = 데비오 1143 + 항-PD-L1.
도 5는, 중앙 종양 부피에 의해 측정된 바와 같이, 비리나판트로의 사전치료가 항-PD-L1 항체로의 후속 치료에 MC38 종양을 민감하게 한다는 것을 보여주는 그래프이다. 최적 T/C의 일(제15일)에: 비히클 대비 비리나판트 사전치료 단독에 대해 p>0.05; 비히클 대비 비리나판트 사전치료 후 PD-L1에 대해 p<0.05 (*); 비히클 대비 비리나판트 사전치료 후 콤보에 대해 p<0.001 (**); 스튜던트 t-검정 (양측, 독립표본, 등분산)에 의해 결정됨. 그룹당 N=8 마우스. 주: 콤보 = 비리나판트 + 항-PD-L1.
도 6은, 중앙 종양 부피에 의해 측정된 바와 같이, LCL161으로의 사전치료가 항-PD-L1 항체로의 후속 치료에 MC38 종양을 민감하게 한다는 것을 보여주는 그래프이다. 최적 T/C의 일(제15일)에: 비히클 대비 LCL161 사전치료 단독에 대해 p<0.05 (*); 비히클 대비 LCL161 사전치료 후 PD-L1에 대해 p<0.05 (*); 비히클 대비 LCL161 사전치료 후 콤보에 대해 p<0.001 (**); 스튜던트 t-검정 (양측, 독립표본, 등분산)에 의해 결정됨. 그룹당 N=8 마우스. 주: 콤보 = LCL161 + 항-PD-L1.
도 7은, 중앙 종양 부피에 의해 측정된 바와 같이, 데비오 1143으로의 사전치료가 항-PD-1 항체로의 후속 치료에 CT26 종양을 민감하게 한다는 것을 보여주는 그래프이다. 최적 T/C의 일(제17일)에: 비히클 대비 데비오 1143 사전치료 단독에 대해 p>0.05; 비히클 대비 데비오 1143 사전치료 후 PD-1에 대해 p<0.05 (*); 비히클 대비 데비오 1143 사전치료 후 콤보에 대해 p<0.0001 (**); 스튜던트 t-검정 (양측, 독립표본, 등분산)에 의해 결정됨. 그룹당 N=8 마우스, 단 제17일에 비히클의 경우 n=7. 주: 콤보 = 데비오 1143 + 항-PD-1.
정의
용어 "길항제" 및 "억제제"는 상호교환적으로 사용되며 다른 것의 생리학적 작용을 방해하거나 억제하는 물질을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 용어 "길항제" 및 "억제제"는, 제1 우선일, 즉 2017년 12월 21일에 통상의 기술자의 공통된 일반적 지식을 염두에 두면서, 제1 우선일에 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
용어 "항체"는 특정 항원에 결합하거나 그와 면역학적으로 반응성인 적어도 하나의 면역글로불린 도메인을 포함하는 분자를 지칭한다. 상기 용어는 전체 항체 및 그의 임의의 항원 결합 부분 또는 단일쇄 및 그의 조합을 포함한다. 용어 "항체"는 특히 이중특이적 항체를 포함한다.
전형적인 유형의 항체는 디술피드 결합에 의해 상호연결된 적어도 2개의 중쇄 ("HC") 및 2개의 경쇄 ("LC")를 포함한다.
각각의 "중쇄"는 "중쇄 가변 도메인" ("VH"로 약칭) 및 "중쇄 불변 도메인" ("CH"로 약칭)을 포함한다. 중쇄 불변 도메인은 전형적으로 3개의 불변 도메인인 CH1, CH2 및 CH3을 포함한다.
각각의 "경쇄"는 "경쇄 가변 도메인" ("VL"로 약칭) 및 "경쇄 불변 도메인"("CL")을 포함한다. 경쇄 불변 도메인 (CL)은 카파 유형 또는 람다 유형일 수 있다. VH 및 VL 도메인은 상보성 결정 영역 ("CDR")으로 불리는 초가변성 영역으로 더 세분화될 수 있고, "프레임워크 영역" ("FW")으로 불리는 보다 보존된 영역으로 간격을 두고 배치된다.
각각의 VH 및 VL은 3개의 CDR 및 4개의 FW로 구성되며, 아미노-말단에서 카르복시-말단으로 FW1, CDR1, FW2, CDR2, FW3, CDR3, FW4의 순서로 배열된다. 본 개시내용은 특히 VH 및 VL 서열뿐만 아니라 CDR1, CDR2 및 CDR3에 상응하는 서브서열을 제시한다.
따라서, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 FW1, FW2, FW3 및 FW4의 서열이 동일하게 개시된다는 것을 이해할 것이다. 특정 VH에 대해, FW1은 VH의 N-말단과 H-CDR1의 N-말단 사이의 서열이고, FW2는 H-CDR1의 C-말단과 H-CDR2의 N-말단 사이의 서열이며, FW3은 H-CDR2의 C-말단과 H-CDR3의 N-말단 사이의 서열이고, FW4는 H-CDR3의 C-말단과 VH의 C-말단 사이의 서열이다. 유사하게, 특정 VL에 대해, FW1은 VL의 N-말단과 L-CDR1의 N-말단 사이의 서열이고, FW2는 L-CDR1의 C-말단과 L-CDR2의 N-말단 사이의 서열이다. FW3은 L-CDR2의 C-말단과 L-CDR3의 N-말단 사이의 서열이고, FW4는 L-CDR3의 C-말단과 VL의 C-말단 사이의 서열이다.
중쇄 및 경쇄의 가변 도메인은 항원과 상호작용하는 영역을 함유하고, 항원과 상호작용하는 이 영역은 또한 본원에서 "항원-결합 부위" 또는 "항원 결합 부위"로 지칭된다. 항체의 불변 도메인은 면역계의 다양한 세포 (예컨대, 이펙터 세포) 및 전형적 보체 시스템의 제1 성분 (C1q)을 포함하는 숙주 조직 또는 인자에 대한 면역글로불린의 결합을 매개할 수 있다. 본 개시내용의 예시적 항체는 전형적 항체 뿐만 아니라 scFv와 같은 그의 단편 및 그의 변이체, 및 그의 조합을 포함하고, 여기서, 예컨대 scFv는 전형적 항체의 중쇄 및/또는 경쇄의 N-말단에 (예컨대, 펩티드 결합을 통해, 또는 화학적 링커를 통해) 공유적으로 연결되거나, 전형적 항체의 중쇄 및/또는 경쇄에 삽입된다. 또한, 본 개시내용의 예시적 항체는 이중특이적 항체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "항체" 온전한 폴리클로날 항체, 온전한 모노클로날 항체, 항체 단편 (예컨대, Fab, Fab', F(ab')2, 및 Fv 단편), 단일쇄 가변 단편 (scFv), 디술피드 안정화된 scFv, 다중특이적 항체, 예컨대 이중특이적 항체, 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체, 항체의 항원 결정 부분을 포함하는 융합 단백질, 및 항원 결합 부위를 포함하는 임의의 다른 변형된 면역글로불린 분자를 포괄한다.
항체는, 각각 알파, 델타, 엡실론, 감마 및 뮤로 지칭되는 그들의 중쇄 불변 도메인의 정체에 기초하여, 5가지 주요 부류 (이소형)의 면역글로불린: IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM 또는 그의 서브부류 (예컨대, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 중 임의의 것일 수 있다. 상이한 부류의 면역글로불린은 상이하고 널리 공지된 서브유닛 구조 및 3차원 구성을 갖는다. 항체는 면역접합체를 형성하기 위해 치료제 또는 진단제와 같은 다른 분자에 노출되거나 접합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 용어 "항체"는, 제1 우선일, 즉 2017년 12월 21일에 통상의 기술자의 공통된 일반적 지식을 염두에 두면서, 제1 우선일에 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
용어 "항암 반응", "반응" 또는 "반응성"은 RECIST v1.1 기준을 사용하여 평가된 객관적인 방사선학적 및 임상적 개선과 관련된다 (Eur. J. Cancer 45; 2009: 228-247). RECIST는 암 환자가 치료 중 개선 ("반응"), 동일하게 유지 ("안정") 또는 악화 ("진행")될 때 객관적으로 정의하는 일련의 공개된 규칙이다. RECIST 1.1은 최근 면역치료제 iRECIST 1.1의 평가에 적응되었다 (Seymour, L., et al., iRECIST: Guidelines for response criteria for use in trials testing immunotherapeutics. Lancet Oncol, 2017. 18(3): p. e143-e152). 본 발명에서, 환자에 대해 RECIST v 1.1에 따라 완전 반응 (CR), 부분 반응 (PR) 또는 안정 질환 (SD)으로 또는 무진행 생존 또는 전체 생존 상태에 의해 측정 시 반응 또는 질환 안정화의 증가된 지속시간을 갖는 것으로 평가되는 임의의 임상적 이익이 있는 경우, 환자는 주어진 치료에 반응하는 것으로 간주된다.
용어 "항-PD-1 분자"는 PD-1 억제제 및 PD-L1 억제제를 지칭한다. 이들 억제제는 PD-1 또는 PD-L1을 표적하는 항체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 항-PD-1 분자는 소분자, 예컨대 CA-170 (AUPM-170, 쿠리스 (Curis), 아우리젠 (Aurigene), 예컨대 문헌 (J.J. Lee et al., Journal of Clinical Oncology 35, no. 15_suppl, DOI: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.TPS3099)에 기재됨)일 수 있다. 본 발명에 유용한 PD-1/PD-L1 상호작용의 추가의 소분자 억제제는 WO 2018/195321 A에 기재되어 있다.
"암"은 일반적으로 전이성 또는 비-전이성일 수 있는 악성 신생물을 지칭한다. 예컨대, 위장관 및 피부와 같은 상피 조직으로부터 발생하는 암의 비-제한적 예는 비-흑색종 피부암, 두경부암, 식도암, 폐암, 위암, 십이지장암, 유방암, 전립선암, 자궁경부암, 자궁내막 자궁체의 암, 췌장암, 간암, 담관암종, 담낭암, 결장직장암, 결장암, 방광암 및 난소암을 포함한다. 근육과 같은 중배엽 기원 (간질)을 갖는 비-상피 조직으로부터 발생하는 육종의 비-제한적 예는 골육종, 연골육종, 횡문근육종, 평활근육종, 지방육종, 위장관 간질 종양 (GIST) 및 혈관육종을 포함한다. 외배엽 (신경 능선 개체발생)으로부터의 종양의 비-제한적 예는 뇌종양, 신경 내분비 종양 등을 포함한다. 또한, 조혈 기관으로부터 유래되는 혈액암의 비-제한적 예는 호지킨 림프종 및 비-호지킨 림프종을 포함하는 악성 림프종, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 림프성 백혈병을 포함하는 백혈병 및 다발성 골수종을 포함한다. 암의 후자의 예는 또한 본원에서 암 유형으로 지칭된다.
용어 "암" 및 "종양" (악성 종양을 의미함)은 상호교환적으로 사용된다.
용어 "공동 요법", "공동 치료" 또는 "공동-요법"은 IAP 길항제 및 항-PD-1 분자 둘 다의 동시 발생 또는 동시 투여를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 용어 "공동 요법" 또는 "공동 치료"는 항-PD-1 분자가 투여되기 전에 IAP 길항제가 종양 미세환경의 면역원성 효능을 증진시키기에 충분한 시간을 갖지 않는 치료를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 용어 "공동 치료", "공동-요법" 및 "공동 요법"은, 제1 우선일, 즉 2017년 12월 21일에 통상의 기술자의 공통된 일반적 지식을 염두에 두면서, 제1 우선일에 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
IAP 길항제 또는 항-PD-1 분자의 "유효량"은 임상의가 추구하는 생물학적 또는 의학적 항암 반응을 유발할 화합물의 양을 의미한다.
어구 "종양 미세환경의 면역원성 효능을 증진시키기 위해"는 종양 미세환경에서 면역계의 자극을 지칭하며, 이는 자극되지 않은 면역계과 비교하여 증가된 면역 반응을 발생시킨다. 본 발명의 경우에, 면역계는 IAP 길항제에 의해 자극될 수 있다. 자극은 암의 면역원성을 증가시킬 수 있고, 자극은 종양 미세환경에서 이펙터 세포의 양을 증가시킬 수 있고, 및/또는 자극은 종양 미세환경에 존재하는 면역 이펙터 세포의 암성 세포에 대한 민감성을 증가시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 어구 "종양 미세환경의 면역원성 효능을 증진시키기 위해"는, 제1 우선일, 즉 2017년 12월 21일에 통상의 기술자의 공통된 일반적 지식을 염두에 두면서, 제1 우선일에 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 용어 항-PD-1 분자의 "제1 투여"는 항-PD-1 분자가 환자에게 처음으로 투여됨을 명시한다. 일부 실시양태에서, 환자는 이전에 항-PD-1 분자로 치료된 적이 없다. 일부 실시양태에서, 환자는 항-PD-1 분자로 치료되었지만 환자는 재발되었거나 항-PD-1 분자 요법이 효과가 없었다. 이들 실시양태에서, 혈청 중의 이전에 투여된 항-PD-1 분자 수준은 본 발명의 유도 요법이 개시되기 전에, 예컨대 95%까지 충분히 감소되었다. 일부 실시양태에서, 이전에 투여된 항-PD-1 분자의 최종 투여와 본 발명의 유도 요법의 개시 사이의 시간은 규제 기관에 의해 승인되거나 의료계에 의해 허용되는 바와 같이 적어도 1회 또는 2회의 투여 간격 (반복 투여 사이의 시간)을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 유도 기간의 개시 전 적어도 1, 2, 3, 4 또는 심지어 6주 동안 항-PD-1 분자가 투여되지 않았다.
종양 미세환경과 관련하여 본원에 사용된 용어 "면역원성인" 및 "면역원성"은 면역 반응을 일으키거나 생성하는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 면역원성은 환자의 암 세포에서 면역염색에 의해 보여지는 PD-L1의 발현 수준을 결정함으로써 평가된다.
일부 실시양태에서, 면역원성은 암 샘플에서 CD8+ 세포의 수준을 마커로서 고려함으로써 평가된다. 이 평가는 하기 실시예 1의 재료 및 방법을 이용하여 수행될 수 있다.
일부 실시양태에서, 암 샘플은 상기 언급된 마커를 조합하여 고려함으로써 면역원성이 낮고 높은 것으로 평가 및 분류될 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 면역원성은 PD-L1 마커 발현 수준과 암 샘플에서 CD8+ 세포의 수준의 조합을 고려함으로써 평가된다. 일부 실시양태에서, 유도 기간 동안 IAP 길항제로의 치료가 환자의 암 세포에서 PD-L1의 발현 수준을 적합한 항체, 예컨대 항체 22c3 pharmDx (다코, 인크. (Dako, Inc.))를 사용하는 면역조직화학 검정에서 (임의의 강도로) PD-L1에 대해 염색을 나타내는 암 샘플의 세포 분율의 관점에서, 예컨대 적어도 1, 2, 3 또는 4% 증가시키는 경우, IAP 길항제로의 치료는 종양 미세환경의 면역원성 효능을 증진시키는 것으로 간주된다. 유사하게, 면역원성 효능의 증진은, 일부 실시양태에서, 하기의 실시예 1의 재료 및 방법을 이용하여 결정 시, 암 샘플에서 CD8+ 세포의 수준을 적어도 1, 2, 3 또는 4% 증가시킴으로써 확인될 수 있다.
본원에 사용된 IAP 길항제 또는 억제제는 아폽토시스 단백질 억제제 (IAP로 약칭됨)에 대해 친화성을 갖는 화합물을 의미한다. 화합물은 IAP의 억제제 또는 길항제이다. 일부 실시양태에서, IAP 길항제는 IAP 길항제와 cIAP1 및/또는 cIAP2 사이의 상호작용이 이들 단백질의 분해 및 후속하는 NF-κB 조정을 야기한다는 특징을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 이 효과는 IAP 억제 활성에 대해 화합물을 시험하는데 사용될 수 있다: 시험관 내에서 잠재적인 IAP 길항제를 cIAP1 및/또는 cIAP2와 접촉시키고 웨스턴 블롯 분석을 포함하나 이에 제한되지 않는 적합한 기술로 효과를 분석할 때, IAP 억제제인 경우, cIAP1에 대한 효과는 10 μM 미만, 바람직하게는 <1 μM의 농도에서 관찰되어야 한다. 일부 실시양태에서, 용어 "IAP 억제제" 및 "IAP 길항제"는, 제1 우선일, 즉 2017년 12월 21일에 통상의 기술자의 공통된 일반적 지식을 염두에 두면서, 제1 우선일에 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
일반적으로, 용어 "유도 요법"은 약물이 환자에게 투여되어 이후에 투여되는 또 다른 약물의 효과를 강화시키는 환자의 반응을 유도하는 치료 유형을 지칭한다. 본 발명과 관련하여, 유도 요법은 "사전치료"를 수반한다. "사전치료" 또는 "유도"는 항-PD-1 분자의 제1 투여 전에 특정한 양의 시간 동안 IAP 길항제의 투여를 지칭한다. IAP 길항제가 투여되는 기간은 "유도 기간" 또는 "사전치료 기간"으로 지칭된다. 유도 기간은 종양 미세환경의 면역원성 효능이 증진되는 한 특별히 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 유도 기간은 1 내지 48일, 바람직하게는 1 내지 28일, 보다 바람직하게는 5 내지 28일의 범위로부터 선택되는 지속기간을 갖는다. 일부 실시양태에서, 유도 기간은 종양 미세환경의 면역원성 효능을 증진시키기에 충분히 길다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 분자 치료의 효능은 IAP 길항제로의 유도 요법이 없는 공동 치료와 비교하여 증가된다. 이어서 항-PD-1 분자는 유도 기간 후, 즉 종양 미세환경의 면역원성 효능이 증진된 후 투여된다. 이는 면역계가 IAP 길항제에 의해 프라이밍 되었기 때문에 항-PD-1 분자의 효능을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 용어 "유도 요법", "사전치료", "유도", "유도 기간" 및 "사전치료 기간"은, 제1 우선일, 즉 2017년 12월 21일에 통상의 기술자의 공통된 일반적 지식을 염두에 두면서, 제1 우선일에 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
"SMAC 모방체"는, 소분자 억제제가 내인성 SMAC 서열의 N-말단 4-아미노산 스트레치를 모방하고 적어도 부분적으로 비-펩타이드성 요소로 구성된, IAP의 치료적 억제를 위한 소분자 억제제를 의미한다. 내인성 SMAC의 N-말단 서열은 Ala-Val-Pro-Ile (AVPI)이며 IAP에 결합하는데 필요하다.
용어 "대상체"는 포유동물 동물, 바람직하게는 인간에 관한 것이다. 인간 대상체는 또한 "환자"로 지칭된다.
유도 요법
발명자들은 종양을 갖는 환자를 환자의 종양 미세환경의 면역원성을 증진시키기 위해 SMAC 모방체와 같은 IAP 길항제로 사전치료할 수 있다고 제안한다. 이어서, 환자는 항-PD-1 분자로 치료된다. 사전치료는 환자의 종양이 항-PD-1 분자로의 치료에 반응할 가능성을 증가시키고/시키거나 항-PD-1 분자에 대한 종양 반응의 효과를 증진시킨다. IAP 길항제는 이미 (2017년 12월 21일에) 승인되었거나 현재 임상 개발 중인 것, 특히 하기 중에서 선택될 수 있다:
데비오 1143 (데비오팜 (Debiopharm), CAS RN: 1071992-99-8), GDC-917/CUDC-427 (쿠리스/제넨텍, CAS RN: 1446182-94-0), LCL161 (노바르티스, CAS RN: 1005342-46-0), GDC-0152 (제넨텍, CAS RN: 873652-48-3), TL-32711/비리나판트 (메디비르 (Medivir), CAS RN: 1260251-31-7), HGS-1029/AEG-408268 (애게라 (Aegera), CAS RN: 1107664-44-7), BI 891065 (베링거 인겔하임), ASTX-660 (아스텍스/오츠카 (Astex/Otsuka), CAS RN: 1605584-14-2), APG-1387 (아센타게 (Ascentage), CAS RN: 1802293-83-9), 또는 임의의 그들의 제약상 허용되는 염. 바람직하게는, IAP 길항제는 SMAC 모방체이고, 가장 바람직한 것은 데비오 1143이다.
IAP 길항제로의 사전치료는 환자의 종양 미세환경이 면역원성이 낮다는 결과에 의존하여 이루어질 수 있다. 면역원성은 사전치료 전에 취한 종양 생검 (액체 생검 포함)과 같은 환자의 생물학적 샘플에서 평가될 수 있다. 사용될 수 있는 면역원성의 기준은 암성 세포 또는 암 생검에 존재하는 모든 세포에서 발현되는 PD-L1의 수준을 포함한다. 이는 또한 검출 가능한 양의 PD-L1을 발현하는 종양 세포 및/또는 면역 세포의 퍼센트일 수 있다. 면역원성에 대한 역치는 의료계, 분석에 사용될 항-PD-1 분자의 제조자/판매자 또는 치료 의사에 의해 정의될 수 있다. 예컨대, 펨브롤리주맙으로 치료하기 위한 역치 수준은 제조자(머크)에 의해 1선 요법의 경우 항체 22c3 pharmDx (다코, 인크.)를 사용하는 면역조직화학 검정에서 (임의의 강도의) PD-L1에 대해 염색을 나타내는 50% 초과의 암 세포 및 2선 요법의 경우 PD-L1에 대해 염색을 나타내는 1% 초과의 세포로 정의되었다. 따라서, 이 예에서, 더 낮은 빈도의 PD-L1-발현 세포를 갖는 암 환자는 IAP 길항제로의 사전치료에 적격인 것으로 간주될 것이다. 일부 실시양태에서, IAP 길항제로의 사전치료는 PD-L1-발현 세포 및/또는 CD8+ 세포의 빈도가 높은 면역원성을 위해 상기 언급된 역치 수준을 초과할 때까지 수행될 수 있다. 추가의 기준은 기준선 생검 또는 샘플에 존재하는 림프구 또는 CD8+ T 세포 또는 CD4+ T 세포의 퍼센트를 포함할 수 있다. 다른 적합한 면역원성 기준 (예컨대, 수지상 세포의 수/퍼센트, CD8+ T 세포 대 조절 T 세포의 비율, 종양 돌연변이 부담 등)이 의료계에 의해 수용될 수 있다. 적격은 또한 다수의 기준에 기초하여 평가될 수 있다.
특정 이론에 구속되지 않으면서, 유도 기간 후 암 세포에서 PD-L1 마커의 발현의 증가는 종양 미세환경의 면역원성 효능이 증진되었다는 신호인 것으로 여겨진다. 이는 면역원성 효능의 증가가 암 세포가 생존하기 위해 면역계를 우회할 필요성의 증가와 연관될 것이기 때문이다. PD-L1의 과다발현은 암 세포가 면역계로부터 숨을 수 있는 메커니즘으로 생각된다. 따라서, PD-L1 발현 수준 증가는 종양 세포가 종양 미세환경에서 증진된 면역계와 직면한다는 신호이다.
상기 방법은 또한 IAP 길항제로의 사전치료 종료 시 암 미세환경의 면역원성에 기초하여 항-PD-1 분자로 치료하기 위한 환자를 선택하도록 적응될 수 있다. 면역원성은 사전치료 종료 시 취한 종양 생검 (액체 생검 포함)과 같은 환자의 생물학적 샘플에서 평가될 수 있다. 면역원성을 평가하고 역치를 정의하는 기준은 이전 섹션에서 기재된 것과 유사할 수 있다. 면역원성의 선택된 마커가 미리 결정된 역치를 초과하는 암 환자는 항-PD-1 분자로 치료하기 위해 선택될 수 있다.
암 생검에서 면역원성을 평가하는 방법
원칙적으로, 임의의 적합한 방법이 이용될 수 있다. 면역조직화학 및 유동 세포측정에 기초한 절차가 가장 많이 사용된다.
면역조직화학: 면역조직화학 (IHC)은 조직 절편에서 단백질의 존재 및 위치를 입증할 수 있는 방법이다. 이는 온전한 조직의 상황에서 공정의 관찰을 가능하게 한다. IHC 프로토콜의 기본 단계는 하기와 같다: 조직 고정 및 포매, 절편 절단 및 마운팅, 절편의 파라핀 제거 및 재수화, 항원 복구 공정 적용, 면역조직화학 염색 및 현미경 하에 염색 관찰. 예시적 프로토콜에서, 면역염색은 4-μM 파라핀-포매된 조직 절편에서 수행되었다. 간략하게, 슬라이드를 크실렌에서 파라핀 제거하고, 등급화된 에탄올 시리즈를 사용하여 탈수화시키고, 내인성 퍼옥시다제를 3% 과산화수소로 차단하였다. 에피토프 복구 후, 슬라이드를 0.1% (부피) 트윈 20/5% (부피) 정상 염소 혈청을 갖는 TRIS-완충 식염수로 세척하고 차단하였다. 1차 항체와의 인큐베이션을 4℃에서 밤새 수행한 후, 실온에서 30분 동안 2차 항체와 함께 인큐베이션하였다. 0.1% (부피) 트윈 20을 갖는 TRIS-완충 식염수로 절편을 3회 세척하고, 디아미노벤지딘 (DAB)으로 염색하고 헤마톡실린으로 대조 염색하였다 (Guancial et al. (2014); Redler, A. et al. (2013) PLoS One. 8: e72224). 절차는 수동으로 수행되거나 부분적으로 또는 완전히 자동화될 수 있다. 특정 IHC 방법은 하기 실시예 섹션에도 기재된다.
유동 세포측정: 유동 세포측정은 세포 계수, 세포 분류, 바이오마커 검출 및 단백질 공학에 이용되는 레이저-기반의 생물물리학적 기술로, 세포를 유체 스트림에 현탁시키고 그들을 전자 검출 장치를 통해 통과시킨다. 초당 최대 수천개의 입자에 대한 물리적 및 화학적 특징을 동시에 다중 매개변수로 분석할 수 있다. 단백질에 특이적인 항체를 사용함으로써, 유동 세포측정은 세포 표면의 발현 및, 일부 경우에, 복잡한 세포 집단 또는 과정을 이해하는데 사용되는 세포질 또는 핵 마커에 관한 정보를 제공할 수 있다 (Yan, D. et al. (2011) Arthritis Res.Ther. 13: R130).
IAP 길항제를 포함하는 제약 조성물 및 그들의 투여
IAP 길항제를 포함하는 제약 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이로, 국소로, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 질로, 또는 이식된 저장소를 통해, 바람직하게는 경구 투여 또는 주사 투여에 의해 투여될 수 있다. 그러나, 이량체성 SMAC 모방체는 전형적으로 정맥내 투여된다는 것이 주목된다. 제약 조성물은 임의의 통상적인 비-독성의 제약상 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 함유할 수 있다. 일부 경우에, 제형의 pH는 활성제 또는 그의 전달 형태의 안정성을 증진시키기 위해 제약상 허용되는 산, 염기 또는 완충제로 조정될 수 있다. 표준 제약 담체 및 그들의 제형은 비-제한적 방식으로 문헌 (Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th ed. 1995)에 기재되어 있다. 용어 비경구는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활막내, 흉골내, 경막내, 병변 내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성제 (IAP 길항제, 예컨대 SMAC 모방체) 이외에, 액체 투여 형태는 관련 기술분야에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 물 또는 다른 유화제, 가용화제 및 용매, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 보조제, 예컨대 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 향미제 및 방향제를 포함할 수 있다.
주사 가능한 제제, 예컨대 멸균 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사 가능한 제제는 또한, 예컨대 1,3-부탄디올의 용액과 같은 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 및 덱스트로스 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이를 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 블랜드 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 주사제의 제조에 사용된다.
주사 가능한 제형은, 예컨대 세균-보유 필터를 통한 여과, 이온화 방사선에 의해, 또는 사용 전에 멸균 수 또는 다른 멸균 주사 가능한 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 활성제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다. 사용되는 특정 IAP 길항제의 화학적 특성에 따라, 멸균은 또한 고압멸균 또는 건열에 의해 이루어질 수 있다.
활성제의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 활성제의 흡수를 지연시키는 것이 종종 바람직하다. 이는 수용해도가 낮은 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 이 경우, 활성제의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 의존하며, 이는 결국 결정 크기 및 결정질 형태에 의존할 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여 약물 형태의 지연된 흡수는 활성제를 오일 비히클 중에 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다. 주사 가능한 데포 형태는 활성제를 생분해성 중합체, 예컨대 폴리락티드-폴리글리콜리드에 마이크로캡슐화함으로써 제조된다. 활성제 대 중합체의 비율 및 사용되는 특정 중합체의 특성에 따라, 활성제의 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토 에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사 가능한 제형은 또한 활성제를 신체 조직에 적합한 리포좀 또는 마이크로에멀젼에 포획함으로써 제조된다.
경구 투여용 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 산제 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성제는 하나 이상의 불활성의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체, 예컨대 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘 및/또는: a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 셀룰로스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아, c) 보습제, 예컨대 글리세롤, d) 붕해제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 크로스카멜로스, 크로스포비돈, 카르복시메틸셀룰로스, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨, e) 용액-지연제, 예컨대 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예컨대 세틸 알콜, 나트륨 라우릴 술페이트 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토 및/또는 i) 윤활제, 예컨대 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트 및 그의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당과 같은 부형제 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로 사용될 수 있다.
정제, 당의정제, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅물 및 쉘, 예컨대 장용 코팅물 및 제약 제형화 분야에서 널리 공지된 다른 코팅물로 제조될 수 있다. 그들은 임의적으로 불투명화제를 함유할 수 있고, 활성제를 단지 또는 우선적으로 장관의 특정 부분에서 임의적으로 지연 방식으로 방출하는 조성물일 수도 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
단일 투여 형태를 생성하기 위해 제약상 허용되는 부형제 또는 담체와 조합될 수 있는 활성제의 양은 선택되는 특정 IAP 길항제, 특정 투여 방식 및 가능하게는 치료되는 대상체에 따라 달라질 것이다. 전형적 제제는 1% 내지 95%의 활성제 (w/w)를 함유할 것이다. 대안적으로, 이러한 제제는 20% 내지 80%의 활성제를 함유할 수 있다. 상기 언급된 것보다 더 낮거나 더 높은 용량이 필요할 수 있다. 임의의 특정 대상체에 대한 특정 용량 및 치료 요법은 연령, 체중, 신체 표면적, 일반적 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 배설 속도, IAP 길항제, 약물 조합, 질환, 병태 또는 증상의 중증도 및 경과, 질환, 병태 또는 증상에 대한 대상체의 경향, 및 치료 의사의 판단을 포함하여 다양한 요인에 의존할 것이다.
항-PD-1 분자를 포함하는 제약 조성물 및 그들의 투여
항-PD-1 분자는 전형적으로 정맥내 주입에 의해 투여된다.
니볼루맙은 상표명“오프디보 (OPDIVO)"로 유통되고 있다. 이는 니볼루맙 항체, 만니톨, 펜테틴산, 폴리소르베이트 80, 염화나트륨, 나트륨 시트레이트 이수화물 및 물을 포함하는 10 mg/ml 용액으로 제공된다. 투여를 위해, 이는 0.9% 염화나트륨 또는 5% 덱스트로스로 희석된다. 펨브롤리주맙은 상표명 "키트루다 (KEYTRUDA)"로 유통되고 있다. 이는 50 mg 항체 및 비활성 성분 L-히스티딘, 폴리소르베이트-80 및 수크로스를 포함하는 고체 조성물로서 제공된다. 투여를 위해, 조성물은 0.9% 염화나트륨에 현탁된다. 아테졸리주맙 (상표명: "테센트리크 (TECENTRIQ)")은 빙초산, 히스티딘, 수크로스 및 폴리소르베이트 20을 함유하는 IV 용액 (1200 mg 활성/20 ml)으로 제공된다. 투여를 위해, 용액은 0.9% NaCl로 희석된다. 두르발루맙 ("임핀지 (IMFINZI)")은 L-히스티딘, L-히스티딘 히드로클로리드 일수화물, α,α-트레할로스 이수화물, 폴리소르베이트 80 및 주사용 수, USP에 500 mg/10 ml 또는 120 mg/2.4 ml 용액으로 제공된다. 아벨루맙 ("바벤시오 (BAVENCIO)")은 만니톨, 아세트산, 폴리소르베이트 20, 수산화나트륨 및 물을 함유하는 주사를 위한 200 mg (활성)/10 ml 용액으로 시판된다. 0.45% 또는 0.9% NaCl에 희석한 후, 적합한 용량을 60분 동안 주입하여 투여한다.
체크포인트 억제제의 적합한 용량은 병원에서 사용되는 용량이다. 니볼루맙의 적합한 용량은 3 mg/kg 체중이다. 이 용량은 60분의 기간 동안 정맥내 주입에 의해 투여된다. 펨브롤리주맙의 적합한 용량은 2 mg/kg 체중이다. 이 용량은 30분의 기간 동안 정맥내 주입에 의해 투여된다. 아테졸리주맙의 성인 용량은 60분의 기간에 걸쳐 주입되는 1200 mg이다. 두르발루맙의 권장 용량은 60분에 걸쳐 정맥내 주입으로 투여되는 10 mg/kg 체중이다. 아벨루맙에 적합한 용량은 10 mg/kg 체중이다. 이들 용량은 임상 실시에서 수용되는 적응과 병행하여 적응될 수 있다. 니볼루맙의 투여는 전형적으로 2주마다, 펨브롤리주맙은 3주마다, 아테졸리주맙은 3주마다, 두르발루맙은 2주마다 및 아벨루맙은 2주마다 반복된다.
항-PD-1 분자의 용량의 양 및 스케쥴 (투여 간격 포함)은 규제 기관에 의해 승인되는 것일 것이다. 의료계에 의해 수용되는 용량 및 스케쥴의 임의의 변형이 또한 현재 기재된 요법에 적용될 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 하기에 열거된 항목을 포함한다. 이들 항목은 상기 측면 또는 실시양태 중 임의의 것과 조합될 수 있다.
1. 항-PD-1 분자로의 후속 치료가 항암 반응을 발생시키는 가능성을 증진시키거나 항-PD-1 분자로의 후속 치료에 대한 대상체의 암의 반응성을 증진시키기 위한, 암에 걸린 인간 대상체를 사전치료하기 위한 IAP 길항제.
2. 항목 1에 있어서, 인간 대상체가 1 내지 28일, 바람직하게는 5 내지 28일의 사전치료 기간 동안 IAP 길항제로 사전치료되고, 상기 사전치료 기간에 이어서 상기 후속 항-PD-1 분자 치료가 개시되는 것인 IAP 길항제.
3. 항목 2에 있어서, 상기 사전치료 기간이 IAP 길항제가 투여되지 않는 1일 이상을 포함하는 것인 IAP 길항제.
4. 항목 1 내지 항목 3 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 IAP 길항제 또는 상이한 IAP 길항제가 또한 항-PD-1 분자로의 상기 후속 치료 동안 투여되는 것인 IAP 길항제.
5. 항목 4에 있어서, 상기 IAP 길항제의 투여가 항-PD-1 분자로의 상기 후속 치료의 전체 기간 동안 계속되거나, 항-PD-1 분자로의 상기 후속 치료의 완료 전에 종료되거나, 항-PD-1 분자로의 상기 후속 치료의 완료 이후에 계속되는 것인 IAP 길항제.
6. 항목 1 내지 항목 5 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 암이 치료되는 환자의 상당 부분에서 항-PD-1 분자로의 치료에 반응성인 것으로 알려진 유형인 IAP 길항제.
7. 항목 6에 있어서, 상기 암이 두경부암, 흑색종, 요로상피암, 비소세포폐암, 애그노스틱 일차 부위로부터 미소부수체 불안정성 (MSI)이 높은 종양 또는 신장암인 IAP 길항제.
8. 항목 1 내지 항목 5 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 암이 낮은 퍼센트의 환자 (예컨대, 5% 이하)가 항-PD-1 분자로의 치료에 반응하는 것을 밝혀진 유형인 IAP 길항제.
9. 항목 8에 있어서, 상기 암이 췌장암, 결장직장암, 다발성 골수종, 소세포폐암, 간암종 또는 난소암인 IAP 길항제.
10. 항목 1 내지 항목 9 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 사전치료가 암이 면역원성이 낮다는 평가에 조건부인 IAP 길항제.
11. 항목 10에 있어서, 상기 평가가 사전치료 전에 취한 환자의 생물학적 샘플에서 면역원성 마커의 분석 및 마커의 존재, 발현 수준 또는 유도된 스코어가 미리 결정된 역치에 도달하지 않는다는 발견으로 이루어지는 것인 IAP 길항제.
12. 항목 11에 있어서, 상기 마커가 암 세포 및/또는 면역 세포에서 발현되는 PD-L1인 IAP 길항제.
13. 항목 11에 있어서, 상기 마커가 종양-침윤 림프구 또는 종양 돌연변이 부담인 IAP 길항제.
14. 항목 1 내지 항목 13 중 어느 한 항목에 있어서, 항-PD-1 분자로의 상기 후속 치료의 개시가 암이 사전치료 종료 시에 면역원성인 평가에 조건부인 IAP 길항제.
15. 항목 14에 있어서, 상기 평가가 IAP 억제제로의 사전치료 후 취한 환자의 생물학적 샘플에서 면역원성의 마커의 분석 및 마커의 존재, 발현 수준 및 유도된 스코어가 미리 결정된 역치를 초과한다는 발견으로 이루어지는 것인 IAP 길항제.
16. 항목 15에 있어서, 상기 마커가 암 세포 및/또는 면역 세포에서 발현되는 PD-L1인 IAP 길항제.
17. 항목 15에 있어서, 상기 마커가 종양-침윤 림프구 또는 종양 돌연변이 부담인 IAP 길항제.
18. 항목 11 내지 항목 13 및 항목 15 내지 항목 17 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 환자의 생물학적 샘플이 종양 또는 액체 생검인 IAP 길항제.
19. 항목 1 내지 항목 18 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 항-PD-1 분자가 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 두르발루맙, 아벨루맙, PDR001, IBI-308, 세미플리맙, 캄렐리주맙, BGB-A317, BCD-100, JS-001, JNJ-3283, MEDI0680, AGEN-2034, TSR-042, Sym-021, PF-06801591, MGD-013, MGA-012, LZM-009, GLS-010, 게놀림주맙, BI 754091, AK-104, CX-072, WBP3155, SHR-1316, PD-L1 억제제 밀라몰리큘, BMS-936559, M-7824, LY-3300054, KN-035, FAZ-053, CK-301, 또는 CA-170인 IAP 길항제.
20. 항목 19에 있어서, 항-PD-1 분자가 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 두르발루맙, 아벨루맙, PDR001, 또는 BI 754091인 IAP 길항제.
21. 항목 1 내지 항목 19 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 항-PD-1 분자가 PD-1 또는 PD-L1에 대한 항체인 IAP 길항제.
22. 항목 1 내지 항목 21 중 어느 한 항목에 있어서, 항-PD-1 분자로의 상기 후속 치료가 또 다른 면역요법, 방사선요법, 화학요법, 화학방사선요법, 종양용해 바이러스, 항-혈관형성 요법, 표적 암 요법을 포함하는 하나 이상의 다른 암 요법과 조합되는 것인 IAP 길항제.
23. 항목 1 내지 항목 22 중 어느 한 항목에 있어서, 항-PD-1 분자로의 치료를 배제한 하나 초과의 다른 암 요법이 상기 사전치료 기간 동안 사용되는 것인 IAP 길항제.
24. 항목 1 내지 항목 23 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 IAP 길항제가 데비오 1143, GDC-917/CUDC-427, LCL161, GDC-0152, TL-32711/비리나판트, HGS-1029/AEG-40826, BI 891065, ASTX-660 또는 APG-1387인 IAP 길항제.
25. 항목 24에 있어서, 상기 IAP 길항제가 SMAC 모방체인 IAP 길항제.
26. 항목 25에 있어서, 상기 IAP 길항제가 데비오 1143인 IAP 길항제.
실시예
실시예 1: 두경부의 절제 가능한 편평 세포 암종 환자에서 시스플라틴 (CDDP)의 존재 또는 부재 하에 데비오 1143의 수술 전 기회의 창 연구 (EUDRACT 2014-004655-31)
이 임상 시험을 위해, 데비오 1143을 그의 유리 염기로 사용하고 전분으로 제형화하여 경질 젤라틴 캡슐 내에 충전하였다.
이 임상 시험의 주요 목표는 두경부의 편평 세포 암종 환자에서 데비오 1143을 단독으로 또는 시스플라틴과 조합하여 약력학적 활성을 조사하는 것이었다. 많은 이차 목표 중에서, 면역 신호전달에 대한 잠재적인 영향이 또한 조사되었다.
상기 연구는 구강, 구인두, 하인두 또는 후두에 대해 새로 진단된 조직학적으로 입증된 편평 세포 암종을 갖는 성인 환자를 등록하였다. 2주의 스크리닝 기간 (제-14일 내지 제-1일) 동안, 종양 생검을 취하여 분석하였다. 치료는 제1일 내지 제15일 (+/- 2일)이며 200 mg 데비오 1143의 매일 p.o. 투여로 이루어졌다 (하나의 부문). 이 치료 기간 종료 시, 2차 종양 생검을 취하여 분석하였고, 환자는 수술을 받았다.
생검은 면역조직화학법에 의해 분석되었다. cIAP1의 염색은 다코 오토스테이너 오토마톤(Dako autostainer automaton) (아질렌트 (Agilent))을 사용하여 수행되었다. EPR4673 마우스 mAb (애브캄 (Abcam))를 1/100 희석으로 사용하였으며, 조직 슬라이드를 20분 동안 항체에 노출시켰다. 슬라이드의 전처리는 엔비젼 플렉스 표적 복구 용액 (EnVision FLEX Target Retrieval Solution), 낮은 pH로 수행되었으며; 엔비젼 플렉스 시스템 (색소원: DAB)이 신호의 시각화를 위해 사용되었다. 엔비젼 플렉스 시스템 및 시약은 아질렌트로부터의 것이었다. 동일한 프로토콜이 PD-L1 염색에 대해 적용되었다. E1L3N 토끼 mAb (셀 시그널링 테크놀로지 (Cell Signaling Technology))를 1/500 희석으로 사용하였다.
T 세포를 벤타나 로슈 (Ventana Roche)로부터의 CD3 토끼 mAb 2GV6을 사용하여 확인하였다 (즉시 사용 가능한 용액으로 제공됨). 슬라이드는 벤타나 벤크마크 울트라 오토마톤 (Ventana Benchmark Ultra automaton)에서 처리되었다. 항체에 대한 노출은 20분이었다. 슬라이드의 전처리 (64분)는 세포 컨디셔닝 용액 CC1 (벤타나)로 수행되었으며; 옵티뷰 시스템 (Optiview system) (벤타나) (색소원: DAB)이 신호의 시각화에 사용되었다. CD8 및 CD4 T 세포의 염색은 동일한 프로토콜에 의해 수행되었다. CD8 항체는 SP57 토끼 mAb였으며, CD4 항체는 SP35 토끼 mAb였다. 두 항체는 모두 벤타나 로슈로부터의 것이었으며 즉시 사용 가능한 용액으로 제공되었다. PD-1 검출을 위해 선택된 항체는 또한 즉시 사용 가능한 용액으로 제공된 NAT105 마우스 mAb였다 (셀 마크 (Cell Marque)). PD-1 검출을 위한 프로토콜은 항체 노출 및 전처리 시간이 각각 16분인 것을 제외하고는 CD3 염색에 사용된 것과 동일하였다.
12명의 평가 가능한 환자로부터 얻은 데이터가 논의된다. 도 1에서 알 수 있는 바와 같이, 데비오 1143으로의 치료는 대부분의 환자의 종양에서 cIAP1의 수준을 감소시켰으며 (대응표본 t-검정을 이용한 p-값 0.045), 이는 SMAC 모방체의 효과적인 종양 농도가 도달되었음을 입증한다. 치료는 또한 종양 미세환경에서 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 수가 치료의 결과로서 증가되었다는 결과에 의해 입증되는 바와 같이 종양-침윤 림프구의 실질적인 증가를 발생시켰다 (도 2). 데이터의 통계 분석은 평균 CD8+ 및 CD4+ T 세포 수가 둘 다 증가되었다는 것을 나타내었으며, CD8+ T 세포 수의 증가는 상당하였다 (대응표본 t-검정으로 p-값 0.020) (도 2(b)). PD-1 또는 PD-L1을 발현하는 면역 세포의 퍼센트는 치료된 종양에서 상당히 증가하였다 (도 3(a), p-값 0.002 및 (b), p-값 0.004). 대부분의 종양에서 PD-L1-발현 세포의 빈도도 증가하였다 (도 3(c)). 전반적으로, 데이터는 데비오 1143으로의 치료가 인간 환자에서 종양 미세환경의 면역원성을 증진시킨다는 것을 강력하게 제시한다.
실시예 2: IAP 억제제 데비오 1143으로의 동물 연구
5개 그룹 (n=8)의 성체 암컷 C57BL/6J 마우스 (상하이 링창 바이오-테크놀로지 컴퍼니 (Shanghai Lingchang Bio-Technology Co.)로부터 입수)의 우측 하단 옆구리에 1 Х 106개 세포의 동계 결장 암종 세포주 MC38를 접종하였다. 평균 종양 크기가 약 50 mm3 (제1일)에 도달했을 때, 동물은 표 1에 나타난 바와 같이 100 mg/kg 용량의 p.o. SMAC 모방체 데비오 1143 (데비오팜)으로 이루어진 사전치료 또는 비히클을 받았다. 투여는 7일 (제1일-제7일) 동안 매일 반복되었다. 다음날 (제8일)에, 비히클-처리된 그룹 및 데비오 1143-사전치료된 그룹의 동물에게 i.p. 10 mg/kg의 대조군 항체 rIgG2b (클론: LTF-2, 바이옥셀 (BioXcell))를 제공하였다. 대조군 항체는 연구가 종료될 때까지 매주 2회 투여되었다. 또 다른 세트의 2개의 그룹 (비히클- 및 데비오 1143-사전치료된 동물)은 i.p. 10 mg/kg의 항-PD-L1 항체 (마우스 대용 항체, 항-마우스 PD-L1, 클론: 10F.9G2, 바이옥셀)를 받았다. 투여는 대조군 항체에 대해서와 같이 주 2회 반복되었다. 마지막 그룹의 데비오 1143-사전치료된 동물은 항-PD-L1 항체 뿐만 아니라 매일 데비오 1143을 계속 받았다. 종양 부피 및 체중은 매주 3회 평가되었다. 캘리퍼를 사용하여 종양 크기를 2차원으로 측정하고, 부피를 하기식을 사용하여 mm3으로 표현하였다: V = 0.5 a x b 2, 여기서, a 및 b는 각각 종양의 긴 직경 및 짧은 직경이다.
실험 결과가 도 4에 도시되어 있다. 데비오 1143 단독으로의 사전치료 (즉, 이어서 대조군 항체의 투여)는 보통의 항암 효과를 가졌다 (그룹 2). 데비오 1143으로의 사전치료 부재 하에서 PD-L1 항체로의 치료는 본질적으로 종양 성장을 지연시키는데 실패하였다 (그룹 3). 데비오 1143으로의 사전치료에 이어 PD-L1 항체로의 치료의 조합은 상당한 항암 효과를 나타내었다 (그룹 4). 치료 기간 동안 데비오 1143의 계속은 작은 추가 이익을 제공하는 것으로 나타났다 (그룹 5).
<표 1>
Figure pct00001
이들 동물 연구는 항-PD-1 분자로의 후속 치료에 대한 항-종양 반응의 가능성 및/또는 크기를 증진시키기 위한 IAP 길항제로의 사전치료 효과의 직접적 증거를 제공한다.
실시예 3: IAP 억제제 비리나판트 및 LCL161 사전치료는 MC38 모델에서 항-PD-L1의 효능을 증진시킨다
72마리의 성체 암컷 C57BL/6J 마우스 (상하이 링창 바이오 테크놀로지 컴퍼니로부터 입수)의 우측 하단 옆구리에 0.1 ml의 PBS 중의 1 Х 106개 세포의 동계 결장 암종 세포주 MC-38를 접종하였다. 캘리퍼를 사용하여 종양 부피를 2차원으로 주 3회 측정하고, 부피를 하기식을 사용하여 mm3으로 표현하였다: V = (L x W x W)/2, 여기서 V는 종양 부피이고, L은 종양 길이 (가장 긴 종양 치수)이고, W는 종양 폭 (L에 수직인 가장 긴 종양 치수)이다. 모든 동물을 "일치된 분포" 무작위화 방법 (스터디디렉터(StudyDirector)TM 소프트웨어, 버전 3.1.399.19)에 기초하여 평균 종양 크기가 52 mm3인 9개의 상이한 연구 그룹에 무작위로 할당하고 치료를 개시하였다 (제1일로 표시됨). 투여 뿐만 아니라 종양 및 체중 측정을 층류 캐비닛에서 수행하였다.
제1일에, 동물의 일부는 i.p. 30 mg/kg 용량의 SMAC 모방체 비리나판트로 이루어진 1주 사전치료 또는 표 2에 나타난 바와 같은 2주 스케쥴로 비히클을 받았다. 동물의 다른 부분은 p.o. 75 mg/kg 용량의 SMAC 모방체 LCL161로 이루어진 1주 사전치료 또는 표 2에 나타난 바와 같은 2주 스케쥴로 비히클을 받았다.
제8일에, 비히클 또는 SMAC 모방체 사전치료된 동물은 연구 종료 시까지 2주마다 i.p. 10 mg/kg의 대조군 항체 rIgG2b (클론: LTF-2, 바이옥셀), 또는 2주마다 i.p. 10 mg/kg의 항-PD-L1 항체 (마우스 대용 항체, 항-마우스 PD-L1, 클론: 10F.9G2, 바이옥셀)로 추가로 치료되었다. 1주의 비리나판트 사전치료를 받은 1개 그룹의 동물 및 1주일의 LCL161 사전치료를 받은 1개 그룹의 동물은 각각 연구 종료 시까지 항-PD-L1 치료 기간 동안 각각의 SMAC 모방체를 계속 받았다.
실험 결과는 비리나판트에 대해서는 도 5에, LCL161에 대해서는 도 6에 나타나 있다.
비리나판트 단독으로의 사전치료 (즉, 이어서 대조군 항체의 투여)는 보통의 항암 효과를 가졌다 (그룹 2). 비리나판트로의 사전치료의 부재 하에서 항-PD-L1 항체로의 치료는 본질적으로 종양 성장을 지연시키는데 실패하였다 (그룹 3). 비리나판트로의 사전치료에 이어 항-PD-L1 항체로의 치료의 조합은 상당한 항암 효과를 가졌다 (그룹 4). 치료 기간 동안 비리나판트의 계속은 작은 추가 이익을 제공하는 것으로 나타났다 (그룹 5).
LCL161 단독으로의 사전치료 (즉, 이어서 대조군 항체의 투여)는 보통의 항암 효과를 가졌다 (그룹 7). LCL161로의 사전치료에 이어 항-PD-L1 항체로의 치료의 조합은 LCL161 사전치료 단독에 비해 작은 추가 이익을 제공하는 것으로 보인 반면 (그룹 8), 치료 기간 동안 LCL161의 계속은 상당한 추가 이익을 제공하였다 (그룹 9).
이들 동물 연구는 항-PD-L1 분자로의 후속 치료에 대한 항-종양 반응의 가능성 및/또는 크기를 증진시키기 위해 임의의 IAP 길항제로의 사전치료 효과의 직접적 증거를 제공한다.
<표 2>
Figure pct00002
실시예 4: 3. 데비오 1143 유도는 CT26 모델에서 항-PD-1의 효능을 증진시킨다
5개 그룹 (n=8)의 성체 암컷 BALB/c 마우스 (상하이 링창 바이오-테크놀로지 컴퍼니로부터 입수)의 우측 하단 옆구리에 0.5 Х 106개 세포의 동계 결장 암종 세포주 CT26을 접종하였다. 평균 종양 크기가 약 50 mm3 (제1일)에 도달했을 때, 동물은 표 3a에 나타난 바와 같이 100 mg/kg 용량의 p.o. SMAC 모방체 데비오 1143 (데비오팜)으로 이루어진 사전치료 또는 비히클을 받았다. 투여는 7일 (제1일-제7일) 동안 매일 반복되었다. 표 3b에 나타난 바와 같이, 다음날 (제8일)에, 비히클-치료된 그룹 및 데비오 1143-사전치료된 그룹의 동물에게 연구가 종료될 때까지 매일 경구로 비히클을 재공하였다. 또 다른 세트의 2개 그룹 (비히클- 및 데비오 1143-사전치료된 그룹 동물)은 2주마다 i.p. 10 mg/kg의 항-PD-1 항체 (마우스 대용 항체, 항-마우스 PD-1, 클론: RMP1-14, 바이옥셀)를 받았다. 마지막 그룹의 데비오 1143-사전치료된 동물은 항-PD-1 항체 뿐만 아니라 매일 데비오 1143을 계속 받았다. 종양 부피 및 체중은 매주 트리스 평가되었다. 캘리퍼를 사용하여 종양 크기를 2차원으로 측정하고, 부피를 하기식을 사용하여 mm3으로 표현하였다: V = 0.5 a x b 2, 여기서, a 및 b는 각각 종양의 긴 직경 및 짧은 직경이다.
실험 결과가 도 7에 도시되어 있다. 데비오 1143으로의 사전치료 부재 하에서 항-PD-1 항체로의 치료는 본질적으로 종양 성장을 지연시키는 데 실패하였다 (그룹 2). 데비오 1143 단독으로의 사전치료 (즉, 이어서 경구 비히클의 투여)는 보통의 항암 효과를 가졌다 (그룹 3). 데비오 1143으로의 사전치료에 이어 항-PD-1 항체로의 치료의 조합은 데비오 1143 사전치료 단독에 비해 작은 추가 이익을 제공하는 것으로 나타났다 (그룹 4). 치료 기간 동안 데비오 1143의 계속은 상당한 추가 이익을 제공하였다 (그룹 5).
이들 동물 연구는 항-PD-1 분자로의 후속 치료에 대한 항-종양 반응의 가능성 및/또는 크기를 증진시키기 위한 IAP 길항제로의 사전치료 효과의 직접적 증거를 제공한다.
이들 동물 연구는 임의의 ICI 분자, 특히 항-PD-1 분자 또는 항-PD-L1 분자로의 후속 치료에 대한 항-종양 반응의 가능성 및/또는 크기를 증진시키기 위한 임의의 IAP 길항제로의 사전치료 효과의 직접적 증거를 제공한다.
<표 3a>
Figure pct00003
<표 3b>
Figure pct00004
범위 및 등가
범위의 값의 인용은 단지, 달리 나타내지 않는 한, 범위 내에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 지칭하는 속기 방법으로 기능하기 위한 것이며, 각각의 개별 값은 본원에서 개별적으로 인용되는 것과 같이 본 명세서에 포함된다. 달리 언급되지 않는 한, 본원에 제공된 모든 정확한 값은 상응하는 근사값을 나타낸다 (예컨대, 특정 요소 또는 측정과 관련하여 제공되는 모든 정확한 예시적 값은 적합한 경우 "약"으로 수식된 상응하는 근사치를 제공하는 것으로 간주될 수 있다.
본원에 제공된 임의의 및 모든 예, 또는 예시적 언어 (예컨대, "와 같은")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 설명하기 위한 것이며 달리 지시되지 않는 한 본 발명의 범위에 제한을 두지 않는다.
본원에서 특허 문헌 인용 및 포함은 단지 편의를 위해서만 수행되며 그러한 특허 문헌의 유효성, 특허 가능성 및/또는 집행 가능성에 대한 어떠한 견해도 반영하지 않는다. 요소 또는 요소들에 대한 언급과 같은 용어를 사용하는 본 발명의 임의의 측면 또는 실시양태의 설명은 달리 언급되거나 문맥에 의해 명백히 모순되지 않는 한, 그 특정 요소 또는 요소들로 "이루어진", "본질적으로 이루어진" 또는 "실질적으로 포함하는" 본 발명의 유사한 측면 또는 실시양태에 대한 지원을 제공하도록 의도된다 (예컨대, 특정 요소를 포함하는 것으로 기재된 조성물은, 달리 언급되거나 문맥에 의해 명백히 모순되지 않는 한, 그 요소로 이루어진 조성물을 기재하는 것으로도 이해되어야 한다).
본 발명은 적용 가능한 법률에 의해 허용되는 최대 범위까지 본원에 제시된 측면 또는 청구범위에 언급된 주제의 모든 변형 및 등가물을 포함한다.
본 명세서에 인용된 모든 공개문 및 특허 문헌은 각각의 개별 공개문 또는 특허 문헌이 구체적이고 개별적으로 참조에 의해 포함된 것으로 표시되어 있는 것과 같이 전체가 참조로 포함된다.

Claims (25)

  1. (i) 유도 기간 동안 아폽토시스 단백질 억제제 (IAP) 길항제를 투여하는 단계이며, 여기서 유도 기간의 지속시간은 항-PD-1 분자의 제1 투여 전 1 내지 48일의 범위로부터 선택되는 것인 단계; 이어서
    (ii) 유도 기간 종료 후 항-PD-1 분자를 투여하는 단계
    를 포함하는, 인간 대상체에서의 암 치료 방법에 사용하기 위한 IAP 길항제.
  2. 제1항에 있어서, 인간 대상체에게 1 내지 28일의 유도 기간 동안 IAP 길항제가 투여되고, 이어서 항-PD-1 분자가 투여되는 것인 IAP 길항제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 인간 대상체에게 5 내지 28일의 유도 기간 동안 IAP 길항제가 투여되고, 이어서 항-PD-1 분자가 투여되는 것인 IAP 길항제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, IAP 길항제가 유도 기간 동안 1일 이상 투여되지 않는 것인 IAP 길항제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, IAP 길항제의 투여가 항-PD-1 분자의 투여가 개시된 후 계속되거나; 또 다른 IAP 길항제가 항-PD-1 분자와 공동으로 투여되는 것인 IAP 길항제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 치료된 환자의 10% 이상에서 항-PD-1 분자로의 치료에 반응성인 것으로 알려진 암인 IAP 길항제.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 두경부암, 흑색종, 요로상피암, 비소세포폐암, 애그노스틱 일차 부위로부터 미소부수체 불안정성 (MSI)이 높은 종양 또는 신장암인 IAP 길항제.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 항-PD-1 분자로의 치료에 대해 10% 이하, 바람직하게는 5% 이하의 반응률을 갖는 암인 IAP 길항제.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 췌장암, 결장직장암, 다발성 골수종, 소세포폐암, 간암종 또는 난소암인 IAP 길항제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 면역원성이 낮은 것으로 평가된 것인 IAP 길항제.
  11. 제10항에 있어서, 상기 평가가 유도 기간 전에 취한 환자의 생물학적 샘플에서 면역원성 마커의 분석 및 마커의 존재, 발현 수준 또는 유도된 스코어가 미리 결정된 역치에 도달하지 않는다는 발견으로 이루어지는 것인 IAP 길항제.
  12. 제11항에 있어서, 마커가 암 세포 및/또는 면역 세포에서 발현되는 PD-L1인 IAP 길항제.
  13. 제11항에 있어서, 마커가 종양-침윤 림프구, 바람직하게는 CD8+ 세포, 또는 종양 돌연변이 부담인 IAP 길항제.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 유도 기간 동안 IAP 길항제의 투여가 암이 높은 면역원성인 것으로 평가될 때까지 계속되는 것인 IAP 길항제.
  15. 제14항에 있어서, 상기 평가가 유도 기간 후에 취한 환자의 생물학적 샘플에서 면역원성 마커의 분석 및 마커의 존재, 발현 수준 또는 유도된 스코어가 미리 결정된 역치를 초과한다는 발견으로 이루어지는 것인 IAP 길항제.
  16. 제15항에 있어서, 마커가 암 세포 및/또는 면역 세포에서 발현되는 PD-L1인 IAP 길항제.
  17. 제15항에 있어서, 마커가 종양-침윤 림프구, 바람직하게는 CD8+ 세포, 또는 종양 돌연변이 부담인 IAP 길항제.
  18. 제11항 내지 제13항 및 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 샘플이 종양 또는 액체 생검인 IAP 길항제.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 분자가 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 두르발루맙, 아벨루맙, PDR001, IBI-308, 세미플리맙, 캄렐리주맙, BGB-A317, BCD-100, JS-001, JNJ-3283, MEDI0680, AGEN-2034, TSR-042, Sym-021, PF-06801591, MGD-013, MGA-012, LZM-009, GLS-010, 게놀림주맙, BI 754091, AK-104, CX-072, WBP3155, SHR-1316, PD-L1 억제제 밀라몰리큘, BMS-936559, M-7824, LY-3300054, KN-035, FAZ-053, CK-301, 또는 CA-170인 IAP 길항제.
  20. 제19항에 있어서, 항-PD-1 분자가 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 두르발루맙, 아벨루맙, PDR001, 또는 BI 754091인 IAP 길항제.
  21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 분자가 PD-1 또는 PD-L1에 대한 항체인 IAP 길항제.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 분자의 투여가 또 다른 면역요법, 방사선요법, 화학요법, 화학방사선요법, 종양용해 바이러스, 항-혈관형성 요법, 및/또는 표적 암 요법을 포함하는 하나 이상의 다른 암 요법과 조합되는 것인 IAP 길항제.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, IAP 길항제가 카스파제의 제2 미토콘드리아-유래된 활성화제 (SMAC) 모방체인 IAP 길항제.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 유도 기간 동안 투여되는 IAP 길항제가 데비오 1143, GDC-917/CUDC-427, LCL161, GDC-0152, TL-32711/비리나판트, HGS-1029/AEG-40826, BI 891065, ASTX-660 또는 APG-1387이고, 바람직하게는 IAP 길항제가 데비오 1143, LCL161 또는 비라나판트인 IAP 길항제.
  25. 제24항에 있어서, IAP 길항제가 데비오 1143인 IAP 길항제.
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