CN115697374A - 用于治疗胶质母细胞瘤的方法 - Google Patents
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Abstract
本公开内容的一些方面涉及在对象中治疗胶质母细胞瘤的方法，所述方法包括向对象施用KDM6B抑制剂。在一些方面中，所述方法与免疫治疗组合进行。另一些方面涉及包含KDM6B抑制剂和免疫治疗的组合物。
Description
发明背景
本申请要求2020年5月12日提交的美国临时申请号63/023,775的优先权权益，其在此通过引用整体并入本文。
发明领域
本发明涉及生物技术和治疗性治疗方法的领域。
II.背景
在过去十年中，通过使用靶向治疗和免疫治疗，癌症治疗取得了巨大进展。通过阻断涉及CTLA-4和PD-1的免疫抑制性配体-受体相互作用，检查点阻断免疫治疗降低了(relieve)T淋巴细胞的主要抑制信号，从而增强了潜在的T细胞介导的抗肿瘤免疫活性。然而，全身抑制信号的普遍降低也可以激活对自身抗原具有反应性的T淋巴细胞，导致自身耐受丧失和免疫相关不良事件。出现高度毒性的患者通常需要暂时或永久停止治疗，并且可能需要延长时期的重度免疫抑制以控制其毒性。抗CTLA-4和/或抗PD-1治疗发生严重的至危及生命的毒性的高频率以及患者是否会响应的不可预测性已成为临床医师开出这种治疗形式的限制因素。
虽然已经发现了与患者对免疫检查点抑制剂治疗的响应相关的一些因素，但需要对免疫检查点阻断治疗引起的毒性的预测因子和免疫检查点阻断治疗响应者的预测因子。根据一种或更多种生物标志物将患者分为可能和不可能对检查点阻断治疗有响应的患者，将为患者提供更有效和具有治疗性的治疗方法，因为可以在疾病进一步扩散之前为患者提供最有效的治疗。
发明内容
本公开内容的一些方面涉及在对象中治疗胶质母细胞瘤的方法，其包括向对象施用KDM6B抑制剂。另一些方面涉及包含KDM6B抑制剂和免疫治疗的组合物。另一些方面涉及用于在对象中降低胶质母细胞瘤肿瘤尺寸或体积的方法，所述方法包括向所述对象施用KDM6B抑制剂。本公开内容的一些方面还涉及杀伤胶质母细胞瘤癌细胞，其包括向细胞施用KDM6B抑制剂。还描述了用于在患有胶质母细胞瘤的对象中提高总存活、降低复发率和/或提高无复发存活的方法，所述方法包括向所述对象施用KDM6B抑制剂。
胶质母细胞瘤可包含原发性或继发性胶质母细胞瘤。胶质母细胞瘤可指多形性胶质母细胞瘤和/或脑癌。对象可以是已被诊断为患有胶质母细胞瘤的对象。胶质母细胞瘤可被进一步限定为具有髓系浸润的胶质母细胞瘤。术语“髓系浸润”是指具有在肿瘤微环境中存在的髓系细胞的胶质母细胞瘤。在一些方面中，对象已被确定为具有髓系浸润。
在一些方面中，KDM6B离体在髓系细胞中受到抑制。例如，可以从对象中分离骨髓细胞或骨髓供体对象中分离骨髓细胞。可以在允许巨噬细胞生长的培养基中和/或条件下培养细胞。然后可以使细胞与KDM6B抑制剂接触。然后可将细胞施用于患者。
在一些方面中，髓系细胞中的KDM6B受到抑制。所述方法还可以包括施用免疫治疗。免疫治疗可在KDM6B抑制剂之前、KDM6B抑制剂之后或与KDM6B抑制剂同时施用。在一些方面中，免疫治疗是在KDM6B抑制剂之后施用的。在一些方面中，免疫治疗包括免疫检查点阻断(immune checkpoint blocade，ICB)治疗。ICB治疗可以是单一治疗或组合ICB治疗。ICB治疗可包含PD-1、PDL1、PDL2、CTLA-4、B7-1和/或B7-2的抑制剂。在一些方面中，ICB治疗包含抗PD-1单克隆抗体和/或抗CTLA-4单克隆抗体。在一些方面中，ICB治疗包含纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、皮地利珠单抗(pidilizumab)、伊匹单抗(ipilimumab)和曲美木单抗(tremelimumab)中的一种或更多种。
在一些方面中，对象先前已用抗癌剂治疗胶质母细胞瘤。在一些方面中，先前的治疗包含免疫治疗。在一些方面中，对象已被确定为对先前的治疗无响应。在一些方面中，方法还包括施用至少一种另外的抗癌治疗。在一些方面中，至少一种另外的抗癌治疗是手术治疗、化学治疗、放射治疗、激素治疗、免疫治疗、小分子治疗、受体激酶抑制剂治疗、抗血管生成治疗、细胞因子治疗、冷冻治疗或生物治疗。
在一些方面中，胶质母细胞瘤包含I期、II期、III期或IV期胶质母细胞瘤。在一些方面中，胶质母细胞瘤包含复发性和/或转移性胶质母细胞瘤。本公开内容的治疗剂(例如KDM6B抑制剂、免疫治疗和/或另外的抗癌剂)可经口、静脉内、腹膜内、气管内、瘤内、肌内、经内窥镜、病灶内、经皮、皮下、局部施用或者通过直接注射或灌注来施用。在一些方面中，KDM6B抑制剂、免疫治疗和/或另外的抗癌剂静脉内施用来施用。在一些方面中，KDM6B抑制剂、免疫治疗和/或另外的抗癌剂施用超过一次。
抑制剂可以是小分子化合物。在一些方面中，抑制剂包含GSK J4。抑制剂可以是与编码KDM6B的核酸分子杂交的分离的核酸分子。抑制剂可以是抑制KDM6B核酸转录或翻译的核酸抑制剂。在一些方面中，抑制剂是siRNA、双链RNA、短发夹RNA或反义寡核苷酸。在一些方面中，抑制剂是siRNA。在一些方面中，抑制剂是与KDM6B蛋白结合并抑制KDM6B的活性的抗体。
抑制剂可全身施用。在一些方面中，抑制剂在肿瘤内施用或向肿瘤微环境施用。在一些方面中，将抑制剂施用于患有胶质母细胞瘤肿瘤的对象。在一些方面中，施用抑制剂显著减小肿瘤体积。在一些方面中，施用抑制剂延长了对象的存活。在一些方面中，施用抑制剂在对象中提高总存活或无复发存活。
对象可以是人、小鼠、猪、牛、羊(sheep)、兔或大鼠。在一些方面中，对象是非人灵长类。在一些方面中，对象是人或哺乳动物。
在本申请通篇，术语“约/大约”根据其在细胞和分子生物学领域中的清晰且普通含义使用，以指示值包含用于确定该值所采用的装置或方法的误差的标准偏差。
当与术语“包含/包括”结合使用时，未用数量词限定的名词的使用可意指“一个/种”，但其也符合“一个/种或更多个/种”、“至少一个/种”和“一个/种或多于一个/种”的含义。
本文中使用的术语“或”和“和/或”用于描述彼此组合或彼此排斥的多个组分。例如，“x、y和/或z”可以是指单独的“x”、单独的“y”、单独的“z”、“x、y和z”、“(x和y)或z”、“x或(y和z)”或者“x或y或z”。特别预期了x、y或z可被特别地排除在实施方案之外。
词语“包含”(及其任何变化形式)、“具有”(及其任何变化形式)、“包括”(及其任何变化形式)、“特征为”(及其任何变化形式)或“含有”(及其任何变化形式)是包括性或开放式的，并且不排除另外的未列举要素或方法步骤。
所述组合物和方法根据其用途可以“包含”在本说明书通篇公开的任何成分或步骤、“基本上由其组成”或“由其组成”。短语“由......组成”不包括未指定的任何要素、步骤或成分。短语“基本上由......组成”将所描述的主题的范围限制为指定的物质或步骤以及不会实质上影响其基本的和新的特征的那些物质或步骤。预期在术语“包含/包括”的情况下描述的一些实施方案也可在术语“由......组成”或“基本上由......组成”的情况下实施。
在治疗性、诊断性或生理性目的或作用的背景下的任何方法也可以以“用途”权利要求语言描述，例如“本文中讨论的任何化合物、组合物或药剂用于实现或实施所描述的治疗性、诊断性或生理性目的或作用的用途”。
可以基于本文中描述的任何方法使用一种或更多种序列或组合物的用途。在整个本申请中讨论了另一些实施方案。关于本公开内容的一个方面所讨论的任何实施方案也适用于本公开内容的其他方面，反之亦然。
特别预期了关于本发明一个实施方案所讨论的任何限制均可适用于本发明的任何其他实施方案。此外，本发明的任何组合物可用于本发明的任何方法中，并且可使用本发明的任何方法以产生或利用本发明的任何组合物。在实施例中阐述的实施方案的一些方面也是可在不同实施例中的其他地方或在本申请中的其他地方(例如在发明内容、具体实施方式、权利要求书和附图说明中)讨论的一些实施方案的背景下实施的实施方案。
根据以下详细描述，本发明的其他目的、特征和优点将变得明显。然而，应理解的是，详细描述和具体实例虽然指示本发明的具体实施方案，但是仅通过举例说明的方式给出，因为从该详细描述中，本发明的精神和范围内的多种变化和修改对本领域技术人员而言将变得明显。
附图说明
以下附图构成本说明书的一部分，并且被包括在内以进一步说明本发明的某些方面。通过结合本文中给出的具体实施方案的详细描述来参考这些附图中的一个或更多个可以更好地理解本发明。
图1示出了KDM6B的髓系特异性耗竭减小了GBM荷瘤小鼠的肿瘤体积并提高了其存活。
图2示出了KDM6B的髓系特异性耗竭改变了GBM荷瘤小鼠中的免疫微环境。
图3示出了KDM6B的髓系特异性耗竭改变了GBM荷瘤小鼠中的免疫微环境。
图4示出了KDM6B的药理学抑制减弱了肿瘤生长并提高了GBM荷瘤小鼠的存活。
图5是示出实施例1中描述的实验细节的示意图。
图6A至B示出了KDM6B的髓系特异性耗竭提高了髓系细胞的抗原性。
图7示出了KDM6B的药理学抑制提高了髓系细胞的抗原性。
图8示出了LysMcreKDM6Bfl/fl小鼠的免疫表型。每组2个条，左侧的示出WT，并且右侧的示出LysMcreKDM6Bfl/fl小鼠。
具体实施方式
I.KDM6B抑制剂
KDM6B抑制剂可指针对KDM6B活性的IC50为100μM或更低浓度的化合物或药剂类别中的任何成员，例如至少或至多或约200μM、100μM、80μM、50μM、40μM、20μM、10μM、5μM、1μM、100nM、10nM、1nM或更低浓度(或可由其推断出的任何范围或值)，或者抑制KDM6B表达的任何化合物或药剂。KDM6B活性或功能的实例可包括但不限于调节细胞中的Na+/H+水平、胞内pH、将离子分泌到培养基中、凋亡、细胞增殖、细胞周期、细胞死亡或细胞生存力。在特定方面中，调节可以是与对照水平或样品相比的增加或减少。在其他方面中，可使用功能测定，例如细胞内pH计算、培养基酸负荷测试、KDM6B晶体分析、电子显微镜。在其他方面中，可以使用MTT测定、集落形成测定、侵袭测定、凋亡测定或细胞周期分析来测试KDM6B抑制剂。
A.KDM6B抑制性核酸
在某些方面中考虑了本领域已知的抑制性核酸或抑制KDM6B基因表达的任何方式。抑制性核酸的实例包括但不限于siRNA(小干扰RNA)、短发夹RNA(shRNA)、双链RNA、反义寡核苷酸、核酶及编码其的核酸。抑制性核酸可抑制细胞中基因的转录或阻止基因转录物的翻译。抑制性核酸可以长16至1000个核苷酸，并且在某些方面中长18至100个核苷酸。
核酸可以具有至少或至多
2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，40，50，60，70，80，90(或可从其中推导出的任何范围)个核苷酸。
本文中使用的“分离的”意指通过人为干预改变或脱离自然状态。例如，天然存在于活体动物中的siRNA不是“分离的”，但合成的siRNA或与其天然状态的共存物质部分或完全分离的siRNA是“分离的”。分离的siRNA可以以基本上纯化的形式存在，或者可以存在于非天然环境中，例如如，siRNA已经被递送到的细胞中。
抑制性核酸是本领域公知的。例如，siRNA和双链RNA已在美国专利6,506,559和6,573,099中描述，以及在美国专利公开2003/0051263、2003/0055020、2004/0265839、2002/0168707、2003/0159161和2004/0064842中描述，其全部通过引用整体并入本文。
特别地，抑制性核酸可以能够将KDM6B的表达降低至少10％、20％、30％或40％，更特别地降低至少50％、60％或70％，并且最特别地降低至少75％、80％、90％、95％或更多，或者上述之间的任何范围或值。
在其他方面中，存在作为KDM6B抑制剂的合成核酸。抑制剂的长度可以为17至25个核苷酸并且包含与成熟KDM6B mRNA的5’至3’序列至少90％互补的5’至3’序列。在某些方面中，抑制剂分子的长度为17、18、19、20、21、22、23、24、或25个核苷酸，或可从其中推导出的任何范围。此外，抑制剂分子具有的序列(从5’至3’)与成熟KDM6B mRNA(特别是成熟的天然存在的mRNA)的5’至3’序列90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或100％(或其中可推导出的任何范围)互补，或者至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或100％(或其中可推导出的任何范围)互补。在一些实施方案中，核酸与KDM6B基因的5’或3’非翻译区互补。本领域技术人员可以使用与成熟mRNA的序列互补的探针序列的一部分作为mRNA抑制剂的序列。此外，探针序列的该部分可以被改变，使得其与成熟mRNA的序列仍有90％的互补性。
在一些方面中，抑制剂核酸可以是改变细胞基因组的核酸，例如通过基因编辑进行改变。例如，可以对来自对象或供体对象的细胞进行基因编辑，以通过使用技术(例如CRISPR/Cas9或锌指)修饰DNA来改变细胞中KDM6B的基因组序列。然后可将所述细胞与KDM6B的经改变的遗传序列(其降低或消除了所述基因的表达)一起施用于患者。
B.KDM6B抑制性抗体
在某些方面中，与KDM6B蛋白的至少一部分结合并抑制组蛋白去甲基化中的KDM6B活性的抗体或其片段、其在疾病治疗中的相关用途在多个方面中被考虑。
在一些方面中，抗KDM6B抗体是单克隆抗体或多克隆抗体。在一些方面，抗体是嵌合抗体、亲和力成熟抗体、人源化抗体或人抗体。在一些方面，抗体是抗体片段。在一些方面，抗体是Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2或scFv。在一个方面中，抗体是嵌合抗体，例如包含来自非人供体的抗原结合序列的抗体，所述抗原结合序列被接枝到异源非人、人或人源化序列(例如，框架和/或恒定结构域序列)。在一个方面中，非人供体是小鼠。在一个方面中，抗原结合序列是合成的，例如通过诱变(例如，噬菌体展示筛选等)获得。在一个方面中，嵌合抗体具有鼠V区和人C区。在一个方面中，鼠轻链V区与人κ轻链或人IgG1 C区融合。
抗体片段的实例包括但不限于：(i)由VL、VH、CL和CH1结构域组成的Fab片段；(ii)由VH和CH1结构域组成的“Fd”片段；(iii)由单个抗体的VL结构域和VH结构域组成的“Fv”片段；(iv)“dAb”片段，其由VH结构域组成；(v)分离的CDR区；(vi)F(ab’)2片段，包含两个连接的Fab片段的二价片段；(vii)单链Fv分子(“scFv”)，其中VH结构域和VL结构域通过肽接头连接，所述肽接头允许两个结构域缔合以形成结合结构域；(viii)双特异性单链Fv二聚体(参见美国专利No.5,091,513)和(ix)双抗体，通过基因融合构建的多价或多特异性片段(美国专利公开2005/0214860)。Fv、scFv或双抗体分子可以通过并入连接VH和VL结构域的二硫桥来稳定。还可以制备包含与CH3结构域连接的scFv的微抗体(Hu et al,1996)。
单克隆抗体是其中每个抗体分子均识别相同表位的单一种类的抗体，这是由于所有抗体产生细胞均来源于单一B淋巴细胞细胞系。杂交瘤技术涉及将来自先前用KDM6B抗原免疫接种的小鼠的单一B淋巴细胞与永生性骨髓瘤细胞(通常是小鼠骨髓瘤)融合。该技术提供了使单一抗体产生细胞繁殖无限代的方法，以使得可产生无限量的具有相同的抗原或表位特异性的结构上相同的抗体(单克隆抗体)。然而，在治疗应用中，杂交瘤技术的目标是减少可能由施用由非人(例如小鼠)杂交瘤细胞系产生的单克隆抗体引起的在人体内的免疫反应。
已经开发出用人来源的类似结构域代替单克隆抗体的轻链和重链恒定结构域而使外来抗体的可变区保持完整的方法。或者，在针对人免疫球蛋白基因而转基因的小鼠中产生“完全人”单克隆抗体。还开发了通过重组构建具有啮齿动物和人氨基酸序列二者的抗体可变结构域将单克隆抗体的可变结构域转化为人形式程度更高的方法。在“人源化”单克隆抗体中，只有高变CDR来源于小鼠单克隆抗体，而框架区来源于人氨基酸序列。认为将抗体中啮齿动物特征性的氨基酸序列替换为人抗体中相应位置处存在的氨基酸序列将降低在治疗使用期间不良免疫反应的可能性。也可对杂交瘤或产生抗体的其他细胞进行遗传突变或其他改变，其可改变(或可以不改变)由杂交瘤产生的抗体的结合特异性。
有可能使用单克隆抗体和其他抗体以及重组DNA技术产生经改造抗体，以产生保留原始抗体的抗原或表位特异性的其他抗体或嵌合分子，即该分子具有结合结构域。这样的技术可涉及将编码抗体免疫球蛋白可变区或抗体CDR的DNA引入不同抗体的框架区、恒定区或恒定区加框架区的遗传物质。参见，例如美国专利No.5,091,513和6,881,557，这些专利通过引用并入本文。
通过本文所述的已知方法，可以产生对KDM6B蛋白、其一个或更多个相应表位或任何前述的缀合物具有特异性的多克隆或单克隆抗体、结合片段和结合结构域以及CDR(包括任何前述的经改造形式)，无论这样的抗原或表位是从天然来源分离的还是天然化合物的合成衍生物或变体。
抗体可从任何动物来源产生，所述来源包括鸟和哺乳动物。特别地，抗体可以是绵羊、鼠(例如小鼠和大鼠)、兔、山羊、豚鼠、骆驼、马或鸡。另外，较新的技术允许开发和筛选人抗体(从人组合抗体文库中进行)。例如，噬菌体抗体表达技术允许在不存在动物免疫接种的情况下产生特异性抗体，如美国专利No.6,946,546中所述，其通过引用并入本文。这些技术在以下中有进一步的描述：Marks(1992)；Stemmer(1994)；Gram et al.(1992)；Barbaset al.(1994)；和Schier et al.(1996)。
用于在多种动物物种中产生多克隆抗体以及用于产生多种类型的单克隆抗体(包括人源化的、嵌合的和完全人的)的方法是本领域公知的。用于产生这些抗体的方法也是公知的。例如，以下美国专利和专利公开提供了这样的方法的可行描述，并通过引用并入本文：美国专利公开No.2004/0126828和2002/0172677；和美国专利No.
3,817,837；3,850,752；3,939,350；3,996,345；4,196,265；4,275,149；4,277,437；4,366,241；4,469,797；4,472,509；4,606,855；4,703,003；4,742,159；4,767,720；4,816,567；4,867,973；4,938,948；4,946,778；5,021,236；5,164,296；5,196,066；5,223,409；5,403,484；5,420,253；5,565,332；5,571,698；5,627,052；5,656,434；5,770,376；5,789,208；5,821,337；5,844,091；5,858,657；5,861,155；5,871,907；5,969,108；6,054,297；6,165,464；6,365,157；6,406,867；6,709,659；6,709,873；6,753,407；6,814,965；6,849,259；6,861,572；6,875,434；和6,891,024.
本文和其中引用的所有专利、专利公开和其他公开通过在本申请中引用并入本文。
完全可以预期，无论动物物种、单克隆细胞系或抗体的其他来源如何，KDM6B的抗体都将具有中和或抵消KDM6B作用的能力。某些动物物种可能不太适合产生治疗性抗体，因为它们可能更可能由于通过抗体的“Fc”部分激活补体系统而引起变态反应。然而，完整抗体可被酶促消化成“Fc”(补体结合)片段，以及具有结合结构域或CDR的结合片段。去除Fc部分降低抗原结合片段引发不期望免疫应答的可能性，并且因此不含Fc的抗体可特别用于预防性或治疗性治疗。如上所述，抗体也可以被构建成嵌合的、部分或完全人的，从而减少或消除由于向动物施用已经在另一些物种中产生或具有来自另一些物种的序列的抗体而产生的不良免疫结果。C.KDM6B抑制性小分子
本文中使用的“小分子”是指通过常规有机化学方法(例如，在实验室中)合成或在自然界存在的有机化合物。通常来说，小分子的特征在于它包含数个碳-碳键，并且分子量小于约1500克/摩尔。在某些方面中，小分子小于约1000克/摩尔。在某些方面中，小分子小于约550克/摩尔。在某些方面中，小分子为约200至约550克/摩尔。在某些方面中，小分子排除了肽(例如，包含通过肽基键连接的2个或更多个氨基酸的化合物)。在某些方面中，小分子排除了核酸。
例如，小分子KDM6B抑制剂可以是经确定抑制KDM6B功能或活性的任何小分子。这样的小分子可基于体外或体内的功能测定进行确定。
I.免疫治疗
在一些方面中，所述方法包括施用癌症免疫治疗。癌症免疫治疗(有时称为免疫肿瘤学，缩写IO)是利用免疫系统来治疗癌症。可将免疫治疗分类为主动治疗、被动治疗或混合治疗(主动治疗和被动治疗)。这些方法运用了以下事实：癌细胞通常在其表面具有可被免疫系统检测到的分子，称为肿瘤相关抗原(tumor-associated antigen，TAA)；它们通常是蛋白质或其他大分子(例如糖类)。主动免疫治疗通过靶向TAA引导免疫系统攻击肿瘤细胞。被动免疫治疗增强现有的抗肿瘤应答，并包括使用单克隆抗体、淋巴细胞和细胞因子。免疫治疗是本领域中已知的，并且一些如下所述。
A.免疫检查点阻断治疗
本公开内容的一些方面可以包括免疫检查点阻断治疗的施用，这将在下文进一步描述。
1.PD-1、PDL1和PDL2抑制剂
PD-1可在其中T细胞遇到感染或肿瘤的肿瘤微环境中发挥作用。活化的T细胞上调PD-1并继续在外周组织中表达它。细胞因子(例如IFN-γ)诱导上皮细胞和肿瘤细胞上PDL1的表达。PDL2在巨噬细胞和树突细胞上表达。PD-1的主要作用是在免疫应答过程中限制外周中效应T细胞的活性并防止对组织的过度损害。本公开内容的抑制剂可阻断PD-1和/或PDL1活性的一种或更多种功能。
“PD-1”的替代名称包括CD279和SLEB2。“PDL1”的替代名称包括B7-H1、B7-4、CD274和B7-H。“PDL2”的替代名称包括B7-DC、Btdc和CD273。在一些方面中，PD-1、PDL1和PDL2是人PD-1、PDL1和PDL2。
在一些方面中，PD-1抑制剂是抑制PD-1与其配体结合配偶体结合的分子。在一个具体方面中，PD-1配体结合配偶体是PDL1和/或PDL2。在另一个方面中，PDL1抑制剂是抑制PDL1与其结合配偶体结合的分子。在一个具体方面中，PDL1结合配偶体是PD-1和/或B7-1。在另一个方面中，PDL2抑制剂是抑制PDL2与其结合配偶体结合的分子。在一个具体方面中，PDL2结合配偶体是PD-1。抑制剂可以是抗体、其抗原结合片段、免疫黏附素、融合蛋白或寡肽。示例性抗体描述于美国专利No.8,735,553、8,354,509和8,008,449，其全部通过引用并入本文。用于本文中提供的方法和组合物中的其他PD-1抑制剂是本领域已知的，例如描述于美国专利申请No.US2014/0294898、US2014/022021和US2011/0008369中，其全部通过引用并入本文。
在一些方面中，PD-1抑制剂是抗PD-1抗体(例如，人抗体、人源化抗体或嵌合抗体)。在一些方面中，抗PD-1抗体选自：纳武单抗、派姆单抗和皮地利珠单抗。在一些方面中，PD-1抑制剂是免疫黏附素(例如，包含与恒定区(例如，免疫球蛋白序列的Fc区)融合的PDL1或PDL2的胞外部分或PD-1结合部分的免疫黏附素)。在一些方面中，PDL1抑制剂包含AMP-224。纳武单抗(也称为MDX-1106-04、MDX-1106、ONO-4538、BMS-936558和
)是描述于WO2006/121168中的抗PD-1抗体。派姆单抗(也称为MK-3475、Merck 3475、兰洛利珠单抗(lambrolizumab)、
和SCH-900475)是描述于WO2009/114335中的抗PD-1抗体。皮地利珠单抗(也称为CT-011、hBAT或hBAT-1)是描述于WO2009/101611中的抗PD-1抗体。AMP-224，也称为B7-DCIg，是WO2010/027827和WO2011/066342中描述的PDL2-Fc融合可溶性受体。另外的PD-1抑制剂包括MEDI0680，也称为AMP-514和REGN2810。
在一些方面中，ICB治疗包含PDL1抑制剂，例如度伐单抗(Durvalumab)，也被称为MEDI4736；阿特珠单抗(atezolizumab)，也被称为MPDL3280A；阿维单抗(avelumab)，也被称为MSB00010118C、MDX-1105、BMS-936559；或其组合。在某些方面中，ICB治疗包含PDL2抑制剂例如rHIgM12B7。
在一些方面中，抑制剂包含纳武单抗、派姆单抗或皮地利珠单抗的重链和轻链CDR或VR。因此，在一个方面中，抑制剂包含纳武单抗、派姆单抗或皮地利珠单抗的VH区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及纳武单抗、派姆单抗或皮地利珠单抗的VL区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。在另一个方面中，抗体与上述抗体竞争PD-1、PDL1或PDL2上相同表位的结合和/或与之结合。在另一个方面中，抗体与上述抗体具有至少约70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％或99％(或可从其中推导出的任何范围)的可变区氨基酸序列同一性。
2.CTLA-4、B7-1和B7-2
在本文中提供的方法中可靶向的另一免疫检查点是细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)，也称为CD152。人CTLA-4的完整cDNA序列具有Genbank登录号L15006。CTLA-4见于T细胞表面，并且当与抗原呈递细胞表面上的B7-1(CD80)或B7-2(CD86)结合时充当“关闭”开关。CTLA4是免疫球蛋白超家族的成员，其在辅助性T细胞的表面上表达并向T细胞传递抑制信号。CTLA4与T细胞共刺激蛋白CD28类似，并且两个分子均与抗原呈递细胞上的B7-1和B7-2结合。CTLA-4向T细胞传递抑制信号，而CD28传递刺激信号。胞内CTLA-4也见于调节性T细胞中并且对其功能可能是重要的。通过T细胞受体和CD28的T细胞活化导致CTLA-4(B7分子的抑制性受体)的表达提高。本公开内容的抑制剂可阻断CTLA-4、B7-1和/或B7-2活性的一种或更多种功能。在一些方面中，抑制剂阻断CTLA-4和B7-1的相互作用。在一些方面中，抑制剂阻断CTLA-4和B7-2的相互作用。
在一些方面中，ICB治疗包含抗CTLA-4抗体(例如，人抗体、人源化抗体或嵌合抗体)、其抗原结合片段、免疫黏附素、融合蛋白或寡肽。
适用于本发明方法中的抗人CTLA-4抗体(或来源于其的VH和/或VL结构域)可使用本领域公知的方法来产生。或者，可使用本领域公认的抗CTLA-4抗体。例如，公开于以下中的抗CTLA-4抗体可以在本文公开的方法中使用：US 8,119,129、WO 01/14424、WO 98/42752；WO 00/37504(CP675,206，也称为曲美木单抗；以前称为替西木单抗(ticilimumab))，美国专利No.6,207,156；Hurwitz et al.，1998。每个上述出版物的教导在此通过引用并入。也可使用与这些本领域公认的抗体中任一者竞争与CTLA-4结合的抗体。例如，人源化CTLA-4抗体描述于国际专利申请No.WO2001/014424、WO2000/037504和美国专利No.8,017,114中；所有均通过引用并入本文。
在本公开内容的方法和组合物中可用作ICB治疗的另外的抗CTLA-4抗体是伊匹单抗(也称为10D1、MDX-010、MDX-101和
)或者其抗原结合片段和变体(参见，例如WO01/14424)。
在一些方面中，抑制剂包含曲美木单抗或伊匹单抗的重链和轻链CDR或VR。因此，在一个方面中，抑制剂包含曲美木单抗或伊匹单抗的VH区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及曲美木单抗或伊匹单抗的VL区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。在另一个方面中，抗体与上述抗体竞争PD-1、B7-1或B7-2上相同表位的结合和/或与之结合。在另一个方面中，抗体与上述抗体具有至少约70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％或99％(或可从其中推导出的任何范围)的可变区氨基酸序列同一性。
B.共刺激分子的抑制
在一些方面中，免疫治疗包含共刺激分子的抑制剂。在一些方面中，抑制剂包括以下的抑制剂：B7-1(CD80)、B7-2(CD86)、CD28、ICOS、OX40(TNFRSF4)、4-1BB(CD137；TNFRSF9)、CD40L(CD40LG)、GITR(TNFRSF18)，及其组合。抑制剂包括抑制性抗体、多肽、化合物和核酸。
C.树突细胞治疗
树突细胞治疗通过使树突细胞将肿瘤抗原呈递给淋巴细胞来引发抗肿瘤应答，这活化它们，引发它们杀伤呈递抗原的其他细胞。树突细胞是哺乳动物免疫系统中的抗原呈递细胞(APC)。在癌症治疗中，它们有助于靶向癌症抗原。基于树突细胞的细胞癌治疗的一个实例是sipuleucel-T。
诱导树突细胞呈递肿瘤抗原的一种方法是通过用自体肿瘤裂解物或短肽(对应于癌细胞上蛋白质抗原的小部分蛋白质)进行疫苗接种。这些肽通常以与佐剂(高免疫原性物质)组合来提供，以提高免疫和抗肿瘤应答。其他佐剂包括吸引和/或活化树突细胞的蛋白质或其他化学物质，例如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte macrophagecolony-stimulating factor，GM-CSF)。
树突细胞也可通过使肿瘤细胞表达GM-CSF在体内被活化。这可通过对肿瘤细胞进行遗传改造以产生GM-CSF来实现，或通过用表达GM-CSF的溶瘤病毒感染肿瘤细胞来实现。
另一策略是从患者的血液中去除树突细胞并在身体外部活化它们。树突细胞在存在肿瘤抗原的情况下被活化，肿瘤抗原可以是单个肿瘤特异性肽/蛋白质或肿瘤细胞裂解物(分解肿瘤细胞的溶液)。这些细胞(与可选的佐剂)被输注并引发免疫应答。
树突细胞治疗包括使用与树突细胞表面上的受体结合的抗体。抗原可添加至抗体并可诱导树突细胞成熟并提供对肿瘤的免疫。树突状细胞受体例如TLR3、TLR7、TLR8或CD40已被用作抗体靶标。
D.CAR-T细胞治疗
嵌合抗原受体(CAR，也称为嵌合免疫受体、嵌合T细胞受体或人工T细胞受体)是工程化的受体，其将新的特异性与免疫细胞组合以靶向癌细胞。通常来说，这些受体将单克隆抗体的特异性移植到T细胞上。该受体被称为嵌合的，因为其由来自不同来源的部分融合。CAR-T细胞治疗是指使用这样的转化细胞进行癌症治疗的治疗。
CAR-T细胞设计的基本原理涉及组合抗原结合和T细胞活化功能的重组受体。CAR-T细胞的一般前提是人工生成靶向癌细胞上存在的标志物的T细胞。科学家可从人中取出T细胞，对其进行遗传改变，并将其放回患者中，用于使其攻击癌细胞。一旦T细胞被工程化变成CAR-T细胞，其就可充当“活的药物”。CAR-T细胞在胞外配体识别结构域与胞内信号传导分子之间建立联系，进而活化T细胞。胞外配体识别结构域通常是单链可变片段(scFv)。CAR-T细胞治疗安全性的一个重要方面是如何确保仅靶向癌性肿瘤细胞，而不是正常细胞。CAR-T细胞的特异性取决于靶向分子的选择。
示例性CAR-T治疗包括Tisagenlecleucel(Kymriah)和Axicabtagene ciloleucel(Yescarta)。在一些方面中，CAR-T治疗靶向CD19。
E.细胞因子治疗
细胞因子是由在肿瘤内存在的许多类型的细胞产生的蛋白质。它们可调节免疫应答。肿瘤经常运用它们来使其生长并降低免疫应答。这些免疫调节作用使得它们被用作引发免疫应答的药物。两种常用的细胞因子是干扰素和白介素。
干扰素由免疫系统产生。它们通常参与抗病毒响应，但对于癌症也有用途。它们分为三组：I型(IFNα和IFNβ)、II型(IFNγ)和III型(IFNλ)。
白介素具有一系列免疫系统作用。IL-2是示例性的白介素细胞因子治疗。
F.过继性细胞治疗
过继性细胞治疗是通过输注细胞(过继性细胞转移)(例如T细胞、巨噬细胞、或髓系细胞)的被动免疫接种的一种形式。它们存在于血液和组织中，并且通常当它们发现外来病原体时会活化。具体地，当细胞的表面受体遇到在其表面抗原上显示出部分外来蛋白质的细胞时，它们就会活化。这些可以是感染的细胞，或是抗原呈递细胞(APC)。它们存在于正常组织中和肿瘤组织中，在那里它们被称为肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltratinglymphocyte，TIL)。它们在存在APC(例如呈递肿瘤抗原的树突细胞)的情况下被活化。尽管这些细胞可攻击肿瘤，但肿瘤内的环境具有高度免疫抑制作用，这阻止免疫介导的肿瘤死亡。
已经开发了产生和获得靶向肿瘤的免疫细胞的多种方式。对肿瘤抗原具有特异性的T细胞可从肿瘤样品(TIL)中除去，或从血液过滤。随后的活化和培养离体进行，并将所得物进行再输注。活化可通过基因治疗或通过将T细胞暴露于肿瘤抗原来进行。
预期癌症治疗可排除本文中所述的任何癌症治疗。此外，本公开内容的一些方面包括先前已经用本文中所述的治疗进行治疗、当前正在用本文中所述的治疗进行治疗、或尚未用本文中所述的治疗进行治疗的患者。在一些方面中，患者是已经确定对本文中所述治疗具有抗性的患者。在一些方面中，患者是已经确定对本文中所述治疗敏感的患者。
II.另外的治疗
本公开内容的当前方法和组合物可包括本领域已知和/或本文所述的一种或更多种另外的治疗。在一些方面中，另外的治疗包含另外的癌症治疗。在一些方面中，对象是已经用本文提供的另外的治疗治疗的对象。在一些方面中，对象已被确定对另外的治疗具有抗性。本文描述了这样的治疗的实例，例如本文描述的免疫治疗或下文描述的另外的治疗类型。
A.溶瘤病毒
在一些方面中，另外的治疗包括溶瘤病毒。溶瘤病毒是优先感染并杀伤癌细胞的病毒。当感染的癌细胞被溶瘤作用破坏时，它们释放出新的感染性病毒颗粒或病毒粒子来帮助破坏剩余的肿瘤。认为溶瘤病毒不仅造成肿瘤细胞的直接破坏，而且还刺激宿主的抗肿瘤免疫应答以进行长期的免疫治疗。
B.多糖
在一些方面中，另外的治疗包括多糖。存在于蘑菇中的某些化合物(主要是多糖)可上调免疫系统并可具有抗癌特性。例如，β-葡聚糖(例如香菇多糖)在实验室研究中已显示出刺激巨噬细胞、NK细胞、T细胞和免疫系统细胞因子，并在临床试验中已经作为免疫佐剂进行了研究。
C.新生抗原
在一些方面中，另外的治疗包括新生抗原施用。许多肿瘤表达突变。这些突变潜在地产生新的可靶向抗原(新生抗原)以用于T细胞免疫治疗。如使用RNA测序数据所确定的，在具有高突变负荷的肿瘤中，癌症病变中CD8+T细胞的存在更高。与自然杀伤细胞和T细胞的细胞溶解活性相关的转录水平与许多人肿瘤中的突变负荷呈正相关。
D.化学治疗
在一些方面中，另外的治疗包括化学治疗。合适的化学治疗剂类别包括：(a)烷化剂，例如氮芥类(例如，二氯甲基二乙胺、环磷酰胺(cylophosphamide)、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥)、乙烯亚胺和甲基三聚氰胺类(例如，六甲基三聚氰胺、噻替派)、烷基磺酸酯类(例如白消安)、亚硝基脲类(例如，卡莫司汀、洛莫司汀、氯脲菌素(chlorozoticin)、链脲菌素)和三嗪类(例如，达卡巴嗪(dicarbazine))；(b)抗代谢物，例如叶酸类似物(例如，甲氨蝶呤)、嘧啶类似物(例如，5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、氮尿苷)以及嘌呤类似物和相关物质(例如，6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、喷司他丁)；(c)天然产物，例如长春花生物碱(例如，长春花碱、长春新碱)、表鬼臼毒素(epipodophylotoxin)(例如，依托泊苷、替尼泊苷)、抗生素(例如，放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、博来霉素、普卡霉素(plicamycin)和米托蒽醌(mitoxanthrone))、酶(例如，L-天冬酰胺酶)，和生物响应调节剂(例如，干扰素-α)；以及(d)其他药剂，例如铂配位复合物(例如，顺铂、卡铂)、经取代脲(例如，羟基脲)、甲基肼(methylhydiazine)衍生物(例如，丙卡巴肼(procarbazine)，和肾上腺皮质抑制剂(adreocortical suppressant)(例如，泰素和米托坦)。在一些方面中，顺铂是特别合适的化学治疗剂。
顺铂已经被广泛用于治疗癌症，例如转移性睾丸或卵巢癌、晚期膀胱癌、头颈癌、宫颈癌、肺癌或其他肿瘤。顺铂不经口吸收并因此必须通过其他途径例如静脉内、皮下、瘤内或腹膜内注射来递送。顺铂可单独使用或与其他药剂组合使用，在某些方面中，预期在临床应用中使用的有效剂量包括：约15mg/m2至约20mg/m2持续每三周5天，总共三个疗程。在一些方面中，与包含与编码治疗性多肽的多核苷酸可操作地连接的Egr-1启动子的构建体联合递送至细胞和/或对象的顺铂的量少于单独使用顺铂时将递送的量。
其他合适的化学治疗剂包括抗微管剂，例如紫杉醇(“泰素”)和盐酸多柔比星(“多柔比星”)。确定通过腺病毒载体递送的Egr-1启动子/TNFα构建体与多柔比星的组合在克服对化学治疗和/或TNF-α的抗性方面是有效的，这表明构建体与多柔比星的组合治疗克服了对多柔比星和TNF-α二者的抗性。
多柔比星吸收差，并且优选静脉内施用。在某些方面中，对于成人，合适的静脉内剂量包括：约60mg/m2至约75mg/m2，以约21天的间隔；或者约25mg/m2至约30mg/m2，以约3周至约4周的间隔，以连续2或3天中的每一者重复；或者约20mg/m2，每周一次。在年长患者中，当存在先前化学治疗或肿瘤性骨髓浸润(neoplastic marrow invasion)导致的先前骨髓抑制或当药物与其他骨髓生成抑制药物组合时，应使用最低剂量。
氮芥类是可用于本公开内容方法中的另一合适的化学治疗剂。氮芥类可包括但不限于二氯甲基二乙胺(HN2)、环磷酰胺和/或异环磷酰胺、美法仑(L-溶肉瘤素)和苯丁酸氮芥。环磷酰胺((
)可从Mead Johnson获得，而
可从Adria获得)是另一合适的化学治疗剂。对于成人，合适的经口剂量包括：例如约1mg/kg/天至约5mg/kg/天，静脉内剂量包括：例如，最初在约2天至约5天的时间内约40mg/kg至约50mg/kg的分剂量，或者约每7天至约10天约10mg/kg至约15mg/kg，或者每周两次约3mg/kg至约5mg/kg，或者约1.5mg/kg/天至约3mg/kg/天。由于不利的胃肠道作用，因此优选静脉内途径。药物有时也通过渗透或进入体腔内肌内施用。
另外的合适的化学治疗剂包括嘧啶类似物，例如阿糖胞苷(胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytosine arabinoside))、5-氟尿嘧啶(氟尿嘧啶；5-FU)和氟尿苷(氟脱氧尿苷；FudR)。5-FU可以约7.5至约1000mg/m2之间的任何剂量施用于对象。此外，5-FU给药方案可以是多种时间段，例如长至六周，或由本公开内容所属领域的普通技术人员确定。
另一种合适的化学治疗剂吉西他滨二磷酸(
Eli Lilly&Co.，“吉西他滨”)被推荐用于治疗晚期和转移性胰腺癌，并且因此也将可用于本公开内容以用于这些癌症。
递送至患者的化学治疗剂的量可以是可变的。在一个合适的方面中，当化学治疗与构建体一起施用时，化学治疗剂可以以有效地在宿主中引起癌症的停止或消退的量来施用。在另一些方面中，化学治疗剂可以以比化学治疗剂的化学治疗有效剂量少2至10,000倍之间的任何量来施用。例如，化学治疗剂可以以比化学治疗剂的有效剂量少约20倍、少约500倍或甚至少约5000倍的量来施用。本公开内容的化学治疗剂可在体内与构建体组合测试用于期望的治疗活性，以及用于确定有效剂量。例如，这样的化合物可以在在人中测试之前在合适的动物模型系统中测试，包括但不限于大鼠、小鼠、鸡、牛、猴、兔等。体外测试也可以用于确定合适的组合和剂量，如实施例中所述。
E.放射治疗
在一些方面中，另外的治疗或先前的治疗包括辐射，例如电离辐射。本文中使用的“电离辐射”意指包括通过核相互作用具有足够能量或可产生足够能量以产生电离(电子的获得或损失)的粒子或光子的辐射。一个示例性和优选的电离辐射是x辐射。用于将x辐射递送至靶组织或细胞的手段是本领域公知的。
在一些方面中，电离辐射的量大于20灰度(Gy)并且以一剂施用。在一些方面中，电离辐射的量为18Gy并且以三剂施用。在一些方面中，电离辐射的量至少、至多或正好是2、4、6、8、10、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、18、19、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或40Gy(或可从其中推导出的任何范围)。在一些方面中，电离辐射以至少、至多或正好1、2、3、4、5、6、7、8、9或10剂(或可从其中推导出的任何范围)施用。当施用多于一剂时，剂量可相隔约1、4、8、12或24小时，或者1、2、3、4、5、6、7或8天，或者1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14或16周，或可从其中推导出的任何范围。
在一些方面中，IR的量可表示为IR的总剂量，其然后以分次剂量施用。例如，在一些方面中，总剂量是50Gy，以每次5Gy的10次分次剂量施用。在一些方面中，总剂量为50至90Gy，以每次2至3Gy的20至60次分次剂量施用。在一些方面中，IR的总剂量至少、至多或约为
20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，88，89，90，91，92，93，94，95，96，97，98，99，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，125，130，135，140，或150
(或可从其中推导出的任何范围)。在一些方面中，总剂量以至少、至多或正好1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、15、20、25、30、35、40、45或50Gy(或可从其中推导出的任何范围)的分次剂量施用。在一些方面中，施用至少、至多或正好
2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，88，89，90，91，92，93，94，95，96，97，98，99，或100
(或可从其中推导出的任何范围)次分次剂量。在一些方面中，每天施用至少、至多或正好1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12(或可从其中推导出的任何范围)次分次剂量。在一些方面中，每周施用至少、至多或正好1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30(或可从其中推导出的任何范围)次分次剂量。
F.手术
约60％患有癌症的人将经历一些类型的手术，其包括预防性、诊断性或阶段性、治愈性和姑息性手术。治愈性手术包括切除术，其中将所有或部分的癌性组织物理地去除、切除和/或破坏，并且可与其他治疗，例如本发明方面的治疗、化学治疗、放射治疗、激素治疗、基因治疗、免疫治疗和/或替代治疗联合使用。肿瘤切除术是指物理去除至少部分的肿瘤。除肿瘤切除术之外，通过手术的治疗包括激光手术、冷冻手术、电外科手术和显微控制的手术(莫氏手术(Mohs’surgery))。
在切除部分或全部癌性细胞、组织或肿瘤之后，可在体内形成腔。治疗可通过灌注、直接注射或在该区域局部施加另外的抗癌治疗来完成。这样的治疗可例如每1、2、3、4、5、6或7天，或者每1、2、3、4和5周，或者每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月重复进行。这些治疗也可具有多种剂量。
G.其他药剂
考虑可将其他药剂与本发明方面的某些方面组合使用以提高治疗的治疗效力。这些另外的药剂包括影响细胞表面受体和GAP连接的上调的药剂、细胞抑制剂和分化剂、细胞黏附抑制剂、提高过度增殖细胞对凋亡诱导剂的敏感性的药剂，或其他生物药剂。通过提高GAP连接数而提高胞间信号传导将提高对邻近过度增殖细胞群的抗过度增殖作用。在另一些方面中，细胞抑制剂或分化剂可与本发明方面的某些方面组合使用以提高治疗的抗过度增殖效力。考虑了细胞黏附抑制剂以提高本发明方面的效力。细胞黏附抑制剂的一些实例是黏着斑激酶(focal adhesion kinase，FAK)抑制剂和洛伐他汀。还考虑了可将提高过度增殖细胞对凋亡的敏感性的其他药剂(例如抗体c225)与本发明方面的某些方面组合使用以提高治疗效力。
III.癌症监测
在某些方面中，如果基于如上所述的生物标志物表达(例如来自对象的生物样品中CD73阳性巨噬细胞的表达水平和/或存在)确定患者具有高复发风险或具有不良预后，则本公开内容的方法可以以增加的频率与一种或更多种其他癌症诊断或筛选测试组合。
在一些方面中，本公开内容的方法还包括一种或更多种监测测试。监测方案可以包括本领域已知的任何方法。特别地，监测包括获得样品和测试样品用于诊断。例如，监测可以包括内窥镜检查、活检、内窥镜超声、X射线、钡吞咽、Ct扫描、MRI、PET扫描、腹腔镜检查或生物标志物测试。在一些方面中，监测测试包括射线照相成像。可用于本公开内容的方法中的射线照相成像的实例包括肝超声、计算机断层扫描(computed tomographic，CT)腹部扫描、肝的磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、身体CT扫描和身体MRI。
IV.治疗性组合物的施用
本文提供的治疗可以包括施用治疗剂(例如第一癌症治疗和第二癌症治疗)的组合。在一些方面，第一癌症治疗包含KDM6B抑制剂，并且第二癌症治疗包含免疫治疗。在一些方面中，第二癌症治疗包含ICB治疗。可以以本领域已知的任何合适的方式施用治疗。例如，第一和第二癌症治疗可以顺序(在不同时间)或同时(在相同时间)施用。在一些方面中，第一和第二癌症治疗以单独的组合物施用。在一些方面中，第一和第二癌症治疗在同一组合物中。
本公开内容的一些方面涉及组合物和方法，其包含治疗性组合物。不同的治疗可以以一种组合物或多于一种组合物，例如2种组合物、3种组合物或4种组合物施用。可以使用药剂的多种组合。
本公开内容的治疗剂可以通过相同的施用途径或通过不同的施用途径来施用。在一些方面中，癌症治疗经静脉内、肌内、皮下、表面、经口、经皮、腹膜内、眼眶内、通过植入、通过吸入、鞘内、心室内或鼻内施用。在一些方面中，抗生素经静脉内、肌内、皮下、表面、经口、经皮、腹膜内、眼眶内、通过植入、通过吸入、鞘内、心室内或鼻内施用。合适剂量可基于待治疗疾病的类型、疾病的严重程度和进程、个体的临床状况、个体的临床病史和对治疗的响应以及主治医师的判断来确定。
治疗可包括多种“单位剂量”。单位剂量被定义为包含预定量的治疗性组合物。待施用的量以及特定途径和制剂在临床领域技术人员的技能决定范围内。单位剂量不需要作为单次注射施用，但可包括在设定时间段内连续输注。在一些方面中，单位剂量包括单个可施用剂量。
根据治疗次数和单位剂量二者，待施用的量取决于所期望的治疗效果。有效剂量被理解为是指达到特定效果所需的量。在某些方面中的实践中，预期在10mg/kg至200mg/kg范围内的剂量可影响这些药剂的保护能力。因此，预期剂量包括以下剂量：约0.1、0.5、1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、和200、300、400、500、1000μg/kg、mg/kg、μg/天、或mg/天、或可从其中推导出的任何范围。此外，这样的剂量可在一天内、和/或在数天、数周或数月内多次施用。
在某些方面中，药物组合物的有效剂量是可提供约1μM至150μM的血液水平的剂量。在另一个方面中，有效剂量提供以下血液水平：约4μM至100μM；或约1μM至100μM；或约1μM至50μM；或约1μM至40μM；或约1μM至30μM；或约1μM至20μM；或约1μM至10μM；或约10μM至150μM；或约10μM至100μM；或约10μM至50μM；或约25μM至150μM；或约25μM至100μM；或约25μM至50μM；或约50μM至150μM；或约50μM至100μM(或其中可推导的任何范围)。在另一些方面中，剂量可提供药剂的以下血液水平(其是由向对象施用的治疗剂产生的)：约、至少约或至多约
1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，88，89，90，9l，92，93，94，95，96，97，98，99，或100μM
或可从其中推导出的任何范围。在某些方面中，施用于对象的治疗剂在体内被代谢为经代谢的治疗剂，在这种情况下，血液水平可指该治疗剂的量。或者，到了治疗剂不被对象代谢的程度，本文中讨论的血液水平可指未经代谢的治疗剂。
治疗性组合物的确切量还取决于从业者的判断并且对每个个体是特有的。影响剂量的因素包括患者的身体和临床状态、施用途径、预期的治疗目标(症状的减轻与治愈)，以及对象可能正在经历的特定治疗性物质或其他治疗的效力、稳定性和毒性。
本领域技术人员将理解并意识到，可将μg/kg或mg/kg体重的剂量单位转换并以μg/ml或mM(血液水平)的相当浓度单位(例如4μM至100μM)来表示。还应理解，摄取依赖于物种和器官/组织。待进行的与摄取和浓度测量有关的适用的转换因素和生理假设是公知的，并且将允许本领域技术人员将一种浓度测量转换为另一种浓度测量，并且对本文中所述的剂量、效力和结果做出合理的比较和结论。
V.治疗方法
本文提供了通过施用治疗性组合物在对象中治疗癌症或延缓癌症进展的方法。
在一些方面中，治疗引起个体中在治疗停止之后的持续响应。本文中所述的方法可用于治疗其中期望提高免疫原性(例如提高用于癌症治疗的肿瘤免疫原性)的病症。
在一些方面中，个体患有对一种或更多种抗癌治疗具有抗性(已被证明对其具有抗性)的癌症。在一些方面中，对抗癌治疗的抗性包括癌症复发或难治性癌症。复发可以指在治疗之后在原始部位或新部位再次出现癌症。在一些方面中，对抗癌治疗的抗性包括在用抗癌治疗进行治疗期间癌症的进展。在一些方面中，癌症处于早期或处于晚期。
在本公开内容方法的一些方面中，癌症具有低水平的T细胞浸润。在一些方面中，癌症没有可检测的T细胞浸润。在一些方面中，癌症是非免疫原性癌症(例如，非免疫原性结直肠癌和/或卵巢癌)。不受理论束缚，相对于组合施用之前，组合治疗可提高T细胞(例如，CD4+T细胞、CD8+T细胞、记忆T细胞)引发、活化、增殖和/或浸润。癌症可以是实体瘤、转移性癌症或非转移性癌症。
方法可以涉及确定、施用或选择适当的癌症“管理方案”并预测其结局。本文中使用的短语“管理方案”是指指定提供给有此需要的对象(例如，被诊断患有癌症的对象)的检查、筛查、诊断、监测、护理和治疗类型的管理计划(例如治疗的剂量、时间表和/或持续时间)。
术语“治疗”及其变形意指对哺乳动物疾病的任何治疗，包括：(i)预防疾病，即在诱发疾病之前通过施用保护性组合物使疾病的临床症状不发生；(ii)遏止(supress)疾病，即通过在诱发事件之后但在疾病临床出现或再次出现之前施用保护性组合物而导致疾病的临床症状不发生；(iii)抑制疾病，即通过在临床症状最初出现之后施用保护性组合物来阻止临床症状的发展；和/或(iv)缓解疾病，即通过在临床症状最初出现之后施用保护性组合物而导致临床症状消退。在一些方面中，治疗可以排除疾病的预防。
在某些方面中，可以进行另外的癌症或转移的检查或筛查，或另外的诊断，例如对比度增强计算机断层扫描(CT)、正电子发射断层扫描-CT(positron emissiontomography-CT，PET-CT)和磁共振成像(MRI)以在被确定为具有特定肠道微生物组组成的患者中检测癌症或癌症转移。
VI.试剂盒
本发明的某些方面还涉及包含本发明组合物或实施本发明方法的组合物的试剂盒。在一些方面中，试剂盒可用于评价表达水平和/或者细胞表面标志物的存在或不存在。在某些方面中，试剂盒包含、至少包含或至多包含
1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，100，500，1,000
或更多探针、引物或引物组、合成分子、检测剂、抗体或抑制剂，或可从中推导出的任何值或范围和组合。在一些方面中，存在用于评价细胞中生物标志物的表达水平和/或细胞表面表达的试剂盒。
试剂盒可以包括组件，这些组件可以单独包装或放置在容器，例如管、瓶、小瓶、注射器或其他合适的容器装置中。
也可以在试剂盒中以浓缩量提供单独的组分；在一些方面中，组分单独提供，其浓度与其在含其他组分的溶液中的浓度相同。组分的浓度可以提供为1×、2×、5×、10×或20×或更高。
用于将本公开内容的探针、合成核酸、非合成核酸和/或抑制剂用于预后或诊断应用的试剂盒被包括作为本公开内容的一部分。特别考虑的是对应于本文识别的任何生物标志物的任何这样的分子，其包括与生物标志物的全部或部分相同或互补的核酸引物/引物组和探针，其可以包括生物标志物的非编码序列，以及编码生物标志物的序列。
在某些方面中，阴性和/或阳性对照核酸、探针和抑制剂包括在一些试剂盒方面中。另外，试剂盒可以包括作为生物标志物表达水平的阴性或阳性对照的样品。
预期本文描述的任何方法或组合物可以相对于本文描述的任何其他方法或组合物来实施，并且不同的方面可以被组合。原始提交的权利要求旨在涵盖多重依赖于任何提交的权利要求或提交的权利要求的组合的权利要求。
本公开内容的一些方面包括用于通过评估样品的生物标志物表达谱来分析病理样品的试剂盒，所述试剂盒包含在合适的容器装置中的两种或更多种探针或检测剂，其中探针或检测剂检测本文识别的一种或更多种标志物。
VII.实施例
包括以下实施例以说明本发明的一些优选方面。本领域技术人员应理解，在以下实施例中公开的技术代表本发明人发现在本发明的实践中发挥良好作用的技术，并因此可以被认为构成用于本发明实践的优选模式。然而，本领域技术人员根据本公开内容应理解，可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下，对所公开的具体方面作出许多变化而仍然获得相同或相似的结果。
实施例1：用KDM6B抑制治疗胶质母细胞瘤。
使用免疫检查点阻断(ICB)治疗来治疗的癌症患者亚群表现出显著且持久的抗肿瘤应答。然而，不同肿瘤类型的应答有所不同。肿瘤微环境在决定对ICT的响应中发挥关键作用。本发明人团队最近的分析评价了5种不同肿瘤类型的肿瘤微环境。本发明人注意到每种肿瘤类型具有不同的肿瘤微环境(PMID：31873309)。免疫检查点治疗敏感性肿瘤类型的T淋巴细胞浸润较高，而免疫检查点抗性肿瘤类型例如胶质母细胞瘤(GBM)在微环境中几乎没有T细胞，且大多被免疫抑制性髓系细胞浸润。值得注意的是，免疫抑制性髓系细胞即使在用抗PD-1治疗之后也能在GBM肿瘤微环境中存在(PMID：31873309)。因此，本发明人假设靶向髓系细胞对于提高ICB治疗的效力至关重要。
髓系细胞是一组高度可塑细胞，并且髓系可塑性受表观遗传学调节。EZH2(组蛋白甲基转移酶)通过抑制SOCS3(通过H3K27三甲基化的细胞因子响应的负调节物)来活化巨噬细胞(PMID：29626115)。因此，在鼠模型中缺乏EZH2的巨噬细胞具有减弱的自身免疫性脑病。另一方面，KDM6B(H3K27me的去甲基化酶)也可与SOCS3位点结合(PMID：20729857)。已证明KDM6B在M2极化中很重要。基于这些，本发明人测试了KDM6B的髓系特异性耗竭是否可改变GBM背景下髓系细胞的功能表型，以及这是否可积极影响GBM中的抗肿瘤免疫应答。
为了检验这一假设，本发明人使LysMcre(Jackson Laboratory,004781)和KDm6Bfl /fl(Jackson Laboratory,029615)小鼠杂交，以产生LysMcreKDm6Bfl/fl小鼠。本发明人将鼠GBM细胞系(GL261)接种到LysMcreKDm6Bfl/fl小鼠中(图5)。本发明人发现髓系细胞中KDM6B的缺失显著降低了肿瘤负荷并提高了GBM荷瘤小鼠的存活(图1)。肿瘤微环境分析表明，KDM6B的缺失可随着I型和II型IFN响应及抗原呈递途径的提高而改变巨噬细胞的表型(图2和图3)。接下来，KDM6B(GSK-J4，目录号SML0701)的药理学抑制可概括巨噬细胞表型的变化，导致肿瘤生长减弱和存活提高(图4)。总之，这些数据表明，表观遗传修饰的髓系细胞可减弱肿瘤生长并可为GBM中的ICT提供允许的环境。临床前数据为临床上检测KDM6B抑制剂与免疫检查点治疗组合提供了有力的依据。
本申请的附录提供了其他描述性实施方案，并进一步举例说明了本公开内容的方法和组合物。
***
根据本公开内容，可以在不进行过度实验的情况下作出和执行本文公开和要求保护的所有方法。虽然已经根据优选实施方案描述了本发明的组合物和方法，但是对于本领域技术人员来说将明显的是，在不脱离本发明的概念、精神和范围的情况下，可以对本文中所述方法以及所述方法的步骤或步骤顺序施加变化。更具体地，明显的是，在化学和生理学上相关的某些试剂可替代本文中所述的试剂，而将实现相同或相似的结果。对本领域技术人员来说明显的所有这样的类似替代和改变被认为是在由所附权利要求书限定的本发明的精神、范围和概念内。
Claims (43)
1.在对象中治疗胶质母细胞瘤的方法，其包括向所述对象施用KDM6B抑制剂。
2.权利要求1所述的方法，其中所述胶质母细胞瘤包含原发性或继发性胶质母细胞瘤。
3.权利要求1或2所述的方法，其中所述对象已被诊断为患有胶质母细胞瘤。
4.权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述胶质母细胞瘤被进一步限定为具有髓系浸润的胶质母细胞瘤。
5.权利要求1至4中任一项所述的方法，其中KDM6B在髓系细胞中受到抑制。
6.权利要求5所述的方法，其中KDM6B离体在髓系细胞中受到抑制。
7.权利要求6所述的方法，其中所述髓系细胞是从骨髓供体或所述对象的骨髓细胞分离的。
8.权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述方法还包括施用免疫治疗。
9.权利要求8所述的方法，其中所述免疫治疗在所述KDM6B抑制剂之前、所述KDM6B抑制剂之后或与所述KDM6B抑制剂同时施用。
10.权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述免疫治疗包含免疫检查点阻断(ICB)治疗。
11.权利要求10所述的方法，其中所述ICB治疗包含单一治疗或组合ICB治疗。
12.权利要求10或11所述的方法，其中所述ICB治疗包含PD-1、PDL1、PDL2、CTLA-4、B7-1和/或B7-2的抑制剂。
13.权利要求10至12中任一项所述的方法，其中所述ICB治疗包含抗PD-1单克隆抗体和/或抗CTLA-4单克隆抗体。
14.权利要求13所述的方法，其中所述ICB治疗包含纳武单抗、派姆单抗、皮地利珠单抗、伊匹单抗和曲美木单抗中的一种或更多种。
15.权利要求1至2中任一项所述的方法，其中所述对象先前已用抗癌剂治疗胶质母细胞瘤。
16.权利要求15所述的方法，其中先前的治疗包含免疫治疗。
17.权利要求16所述的方法，其中所述对象已被确定为对所述先前的治疗无应答。
18.权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述方法还包括施用至少一种另外的抗癌治疗。
19.权利要求18所述的方法，其中所述至少一种另外的抗癌治疗是手术治疗、化学治疗、放射治疗、激素治疗、免疫治疗、小分子治疗、受体激酶抑制剂治疗、抗血管生成治疗、细胞因子治疗、冷冻治疗或生物治疗。
20.权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述胶质母细胞瘤包含I期、II期、III期或IV期胶质母细胞瘤。
21.权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述胶质母细胞瘤包含复发性和/或转移性胶质母细胞瘤。
22.权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述KDM6B抑制剂、免疫治疗和/或另外的抗癌剂经口、静脉内、腹膜内、气管内、瘤内、肌内、经内窥镜、病灶内、经皮、皮下、局部施用或者通过直接注射或灌注来施用。
23.权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述KDM6B抑制剂、免疫治疗和/或另外的抗癌剂静脉内施用来施用。
24.权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述KDM6B抑制剂、免疫治疗和/或另外的抗癌剂施用超过一次。
25.权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述抑制剂是小分子化合物。
26.权利要求25所述的方法，其中所述抑制剂包含GSK J4。
27.权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述抑制剂是与编码KDM6B的核酸分子杂交的分离的核酸分子。
28.权利要求27所述的方法，其中所述抑制剂是siRNA、双链RNA、短发夹RNA或反义寡核苷酸。
29.权利要求3所述的方法，其中所述抑制剂是siRNA。
30.权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述抑制剂是与KDM6B蛋白结合并抑制KDM6B的活性的抗体。
31.组合物，其包含KDM6B抑制剂和免疫治疗。
32.权利要求31所述的组合物，其中所述免疫治疗包含免疫检查点阻断(ICB)治疗。
33.权利要求32所述的组合物，其中所述ICB治疗包含单一治疗或组合ICB治疗。
34.权利要求32或33所述的组合物，其中所述ICB治疗包含PD-1、PDL1、PDL2、CTLA-4、B7-1和/或B7-2的抑制剂。
35.权利要求32至34中任一项所述的组合物，其中所述ICB治疗包含抗PD-1单克隆抗体和/或抗CTLA-4单克隆抗体。
36.权利要求35所述的组合物，其中所述ICB治疗包含纳武单抗、派姆单抗、皮地利珠单抗、伊匹单抗和曲美木单抗中的一种或更多种。
37.权利要求31至36中任一项所述的组合物，其中所述抑制剂是小分子化合物。
38.权利要求37所述的组合物，其中所述抑制剂包含GSK J4。
39.权利要求31至36中任一项所述的组合物，其中所述抑制剂是与编码KDM6B的核酸分子杂交的分离的核酸分子。
40.权利要求39所述的组合物，其中所述抑制剂是siRNA、双链RNA、短发夹RNA或反义寡核苷酸。
41.权利要求31至36中任一项所述的组合物，其中所述抑制剂是与KDM6B蛋白结合并抑制KDM6B的活性的抗体。
42.在对象中治疗胶质母细胞瘤的方法，其包括向所述对象施用与ICB治疗组合的KDM6B抑制剂。
43.权利要求42所述的方法，其中所述KDM6B抑制剂包含GSK-J4。
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