JP2022517268A - 免疫チェックポイント阻害剤関連大腸炎を処置するための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる2019年1月16日出願の米国仮特許出願第62/793,085号の優先権の恩典を主張する。
本発明は、米国国立衛生研究所によって与えられた助成金番号CA219896及びHL124112の下で政府の支援を受けて成された。政府は、本発明において一定の権利を有する。
本発明は、分子生物学および医学の分野に関する。
免疫療法は腫瘍学の分野に変革をもたらし、多種のがんにわたって患者の長期生存率を向上させてきた。細胞傷害性Tリンパ球関連抗原4(CTLA-4)、プログラム細胞死タンパク質1(PD-1)、およびプログラム細胞死リガンド1(PD-L1)を標的とするICIによる処置は、患者のサブセットにおいてT細胞の活性化および有効な抗腫瘍免疫応答の増大に関連しているが、一部の患者では処置が重篤な免疫関連有害作用(irAE)に関連する場合もある。最も一般的な毒性の1つは、ICI関連大腸炎である。これは、非常に重篤になり得、そして、炎症性腸疾患(IBD)を含む自己免疫病態生理に関連する大腸炎に酷似している。ICI関連大腸炎は、コルチコステロイドおよび/または腫瘍壊死因子-α(TNF-α)を標的とする作用物質を含む免疫抑制療法でルーチン的に処置されているが、これらは全て重大な副作用を有する。ICI誘発性大腸炎の最適な管理に関する推奨は、進化し続けている。当技術分野では、ICI関連大腸炎に対するより有効な処置および/または副作用の少ない処置が必要とされている。
(Spiroplasma velocicrescens)、スポロバクター・テルミチジス(Sporobacter termitidis)、ストマトバクルム・ロングム(Stomatobaculum longum)、ストレプトコッカス・アシドミニムス(Streptococcus acidominimus)、ストレプトコッカス・ダニエリアエ(Streptococcus danieliae)、シントロホモナス・ウォルフェイ(Syntrophomonas wolfei)、テピジモナス・タイワネンシス(Tepidimonas taiwanensis)、チンダリア・カリフォルニエンシス(Tindallia californiensis)、チンダリア・テキスココネンシス(Tindallia texcoconensis)、ツリシバクター・サングイニス(Turicibacter sanguinis)、ツリシモナス・ムリス(Turicimonas muris)、タイゼレラ・ネキシリス(Tyzzerella nexilis)、バリタレア・プロニエンシス(Vallitalea pronyensis)、および/またはバンピロビブリオ・クロレラボラス(Vampirovibrio chlorellavorus)のうちの少なくとも1、少なくとも2、または3、4、5、6、7、8、9、10、15、もしくは20(またはこの中の任意の導出可能な範囲)の単離または精製された集団を含む組成物に関する。
I. 定義
本明細書において使用するとき、用語「抗体」は、免疫グロブリン、特異的結合能を維持しているその誘導体、および免疫グロブリン結合ドメインと相同または大部分が相同である結合ドメインを有するタンパク質を指す。これらタンパク質は、天然源由来であってもよく、または一部もしくは全体が合成的に生成されてもよい。抗体は、モノクローナルであってもポリクローナルであってもよい。抗体は、ヒトのクラス:IgG、IgM、IgA、IgD、およびIgEのいずれかを含む、任意の免疫グロブリンクラスの一員であってよい。本明細書において記載される方法および組成物で使用される抗体は、一般に、IgGクラスの誘導体である。また、抗体という用語は、抗原結合抗体断片も指す。このような抗体断片の例は、Fab、Fab’、F(ab')2、scFv、Fv、dsFvダイアボディ、およびFdの断片を含むが、これらに限定されるわけではない。抗体断片は、任意の手段によって生成され得る。例えば、抗体断片は、インタクトな抗体を断片化することによって酵素的または化学的に生成されてもよく、部分的な抗体配列をコードしている遺伝子から組換え的に生成されてもよく、全体または一部が合成的に生成されてもよい。抗体断片は、任意で、一本鎖抗体断片であってもよい。あるいは、断片は、例えばジスルフィド連結によって互いに連結された複数の鎖を含んでいてもよい。断片は、任意で、多分子複合体であってもよい。機能的抗体断片は、完全抗体と同等の親和性でその同種抗原に結合する能力を保持している。
提供される方法、組成物、またはキットのうちのいずれか1つのいくつかの態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、低分子阻害物質である。提供される方法、組成物、またはキットのうちのいずれか1つのいくつかの態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイント経路を阻害するポリペプチドである。提供される方法、組成物、またはキットのうちのいずれか1つのいくつかの態様では、阻害物質は、融合タンパク質である。提供される方法、組成物、またはキットのうちのいずれか1つのいくつかの態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗体である。提供される方法、組成物、またはキットのうちのいずれか1つのいくつかの態様では、抗体は、モノクローナル抗体である。
PD-1は、T細胞が感染症または腫瘍に遭遇する腫瘍微小環境で作用することができる。活性化したT細胞は、PD-1をアップレギュレートし、そして、末梢組織でそれを発現し続ける。IFN-ガンマなどのサイトカインは、上皮細胞および腫瘍細胞におけるPDL1の発現を誘導する。PDL2は、マクロファージおよび樹状細胞上で発現される。PD-1の主な役割は、末梢におけるエフェクタT細胞の活性を制限し、そして、免疫応答中の組織への過剰の損傷を防ぐことである。開示の阻害物質は、PD-1および/またはPDL1の活性のうちの1つまたは複数の機能を遮断することができる。
本明細書において提供される方法で標的とすることができる別の免疫チェックポイントは、CD152としても知られている細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA-4)である。ヒトCTLA-4の完全なcDNA配列は、Genbankアクセッション番号L15006を有する。CTLA-4は、T細胞の表面上にみられ、そして、抗原提示細胞の表面上のB7-1(CD80)またはB7-2(CD86)と結合したときに「オフ」のスイッチとして作用する。CTLA4は、ヘルパーT細胞の表面上で発現し、そして、阻害性シグナルをT細胞に伝達する免疫グロブリンスーパーファミリーの一員である。CTLA4は、T細胞共刺激性タンパク質であるCD28と類似しており、そして、両分子は抗原提示細胞上のB7-1およびB7-2に結合する。CTLA-4は、阻害性シグナルをT細胞に伝達するが、一方、CD28は、共刺激性シグナルを伝達する。細胞内CTLA-4は制御性T細胞にもみられ、そして、その機能にとって重要であり得る。T細胞受容体およびCD28を通してT細胞が活性化されると、B7分子についての阻害性受容体であるCTLA-4の発現が増加する。開示の阻害物質は、CTLA-4、B7-1、および/またはB7-2の活性のうちの1つまたは複数の機能を遮断することができる。いくつかの態様では、阻害物質は、CTLA-4とB7-1との相互作用を遮断する。いくつかの態様では、阻害物質は、CTLA-4とB7-2との相互作用を遮断する。
本開示の態様は、大腸炎を処置するための微生物調節物質組成物、特に、併用免疫チェックポイント阻害剤療法で処置されたことがあるまたは処置されるであろう対象のマイクロバイオームを調節するための方法に関する。
開示の現在の方法および組成物は、当技術分野において公知のおよび/または本明細書において記載される1つまたは複数の追加の療法を含んでいてもよい。いくつかの態様では、追加の療法は、追加のがん処置を含む。このような処置の例は、本明細書において記載される。
いくつかの態様では、追加の療法は、更なるがん免疫療法を含む。がん免疫療法(時にイムノオンコロジーと呼ばれる、略してIO)とは、がんを処置するために免疫系を使用することである。免疫療法は、能動的、受動的、またはハイブリッド(能動的および受動的)に分類することができる。これらアプローチは、腫瘍関連抗原(TAA)として知られている、免疫系によって検出され得る分子を、がん細胞がその表面上に有することが多いという事実を利用したものであり;該分子は、多くの場合タンパク質または他の巨大分子(例えば、炭水化物)である。能動的免疫療法は、TAAを標的とすることによって免疫系に腫瘍細胞を攻撃させる。受動的免疫療法は、既存の抗腫瘍応答を増強するものであり、そして、モノクローナル抗体、リンパ球、およびサイトカインを使用することを含む。免疫療法は当技術分野において公知であり、そして、その一部を以下に記載する。
いくつかの態様では、免疫療法は、共刺激性分子の阻害物質を含む。いくつかの態様では、阻害物質は、B7-1(CD80)、B7-2(CD86)、CD28、ICOS、OX40(TNFRSF4)、4-1BB(CD137;TNFRSF9)、CD40L(CD40LG)、GITR(TNFRSF18)、およびこれらの組み合わせの阻害物質を含む。阻害物質は、阻害性抗体、ポリペプチド、化合物、および核酸を含む。
樹状細胞療法は、樹状細胞に腫瘍抗原をリンパ球に提示させて、リンパ球を活性化し、リンパ球を刺激して抗原を提示する他の細胞を殺傷させることによって、抗腫瘍応答を引き起こす。樹状細胞は、哺乳類の免疫系における抗原提示細胞(APC)である。がん処置において、樹状細胞は、がん抗原のターゲティングを支援する。樹状細胞に基づく細胞性がん療法の一例は、シプロイセル-Tである。
キメラ抗原受容体(CAR、キメラ免疫受容体、キメラT細胞受容体、または人工T細胞受容体としても知られている)は、がん細胞を標的とするために新たな特異性を免疫細胞と組み合わせた遺伝子操作受容体である。典型的には、これら受容体は、モノクローナル抗体の特異性をT細胞に移植する。受容体は、異なる起源からの部分を融合させたものであるので、キメラと呼ばれる。CAR-T細胞療法とは、このような形質転換された細胞をがん療法のために使用する処置を指す。
サイトカインは、腫瘍内に存在する細胞の多くの種類によって生成されるタンパク質である。サイトカインは、免疫応答を調節することができる。腫瘍は多くの場合、腫瘍を成長させおよび免疫応答を低減するために、サイトカインを使用する。これら免疫調節効果により、免疫応答を引き起こすための薬物としてサイトカインを使用することが可能になる。2つの一般的に使用されるサイトカインは、インターフェロンおよびインターロイキンである。
養子T細胞療法は、T細胞の移入(養子細胞移入)による受動免疫の一種である。T細胞は、血液および組織にみられ、通常、外来病原体をみつけたときに活性化する。具体的には、T細胞は、その表面抗原上に外来タンパク質の一部をディスプレイしている細胞にT細胞の表面受容体が遭遇したときに、活性化する。それらは、感染細胞であってもよく、抗原提示細胞(APC)であってもよい。T細胞は、正常組織および腫瘍組織にみられ、腫瘍組織では、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)として知られている。T細胞は、腫瘍抗原を提示する樹状細胞などのAPCの存在によって活性化される。これら細胞は腫瘍を攻撃することができるが、腫瘍内の環境は高度に免疫抑制されているので、免疫が介在する腫瘍死が阻止される。[60]
いくつかの態様では、追加の療法は、腫瘍溶解性ウイルスを含む。腫瘍溶解性ウイルスは、がん細胞に優先的に感染し、そして、死滅させるウイルスである。感染したがん細胞が腫瘍溶解によって破壊されると、がん細胞は、新たな感染性ウイルス粒子、すなわちビリオンを放出して、残りの腫瘍の破壊を助ける。腫瘍溶解性ウイルスは、腫瘍細胞を直接破壊するだけでなく、長期的な免疫療法のために宿主の抗腫瘍免疫応答を刺激すると考えられる。
いくつかの態様では、追加の療法は、多糖類を含む。キノコ類、主に多糖類でみられる特定の化合物は、免疫系をアップレギュレートすることができ、そして、抗がん特性を有し得る。例えば、レンチナンなどのベータグルカンは、マクロファージ、NK細胞、T細胞、および免疫系サイトカインを刺激することが実験室試験で示されており、そして、免疫学的アジュバントとして臨床試験において調べられている。
いくつかの態様では、追加の療法は、ネオアンチゲンの投与を含む。多くの腫瘍は、変異を発現する。これら変異により、T細胞免疫療法において使用するための新たな標的とすることが可能な抗原(ネオアンチゲン)が生じる可能性がある。がん病巣におけるCD8+T細胞の存在は、RNAシーケンシングデータを用いて同定したとき、変異負荷の高い腫瘍でより高い。ナチュラルキラー細胞およびT細胞の細胞溶解活性に関連する転写物のレベルは、多くのヒト腫瘍において変異荷重と正の相関がある。
いくつかの態様では、追加の療法は、化学療法を含む。化学療法剤の好適なクラスは、(a)アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード(例えば、メクロレタミン、シロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル)、エチレンイミンおよびメチルメラミン(例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ)、アルキルスルホナート(例えば、ブスルファン)、ニトロソウレア(例えば、カルムスチン、ロムスチン、クロロゾシン、ストレプトゾシン)、ならびにトリアジン(例えば、ジカルバジン)、(b)代謝拮抗物質、例えば葉酸類似体(例えば、メトトレキサート)、ピリミジン類似体(例えば、5-フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、アザウリジン)、ならびにプリン類似体および関連材料(例えば、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、ペントスタチン)、(c)天然物、例えば、ビンカアルカロイド(例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン)、エピポドフィロトキシン(例えば、エトポシド、テニポシド)、抗生物質(例えば、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、およびマイトキサントロン)、酵素(例えば、L-アスパラギナーゼ)、および生物学的応答調節剤(例えば、インターフェロン-α)、ならびに(d)種々の剤、例えば、白金配位錯体(例えば、シスプラチン、カルボプラチン)、置換尿素(例えば、ヒドロキシウレア)、メチルヒジアジン誘導体(例えば、プロカルバジン)、および副腎皮質抑制物質(例えば、タキソールおよびミトタン)を含む。いくつかの態様では、シスプラチンは、特に好適な化学療法剤である。
いくつかの態様では、追加の療法または前療法は、電離放射線などの放射線を含む。本明細書において使用するとき、「電離放射線」は、イオン化(電子の獲得または損失)を起こすのに十分なエネルギーを有するまたは十分なエネルギーを、核相互作用を介して生み出すことができる粒子または光子を含む放射線を意味する。例示的かつ好ましい電離放射線は、X線である。標的の組織または細胞にX線を照射するための手段は、当技術分野において周知である。
がんを有するヒトのうちのおよそ60%が何らかの種類の手術を受けるが、その中には予防、診断、または病期分類、根治、および緩和のための手術が含まれる。根治手術は、がん組織の全部または一部を物理的に除去、摘出、および/または破壊する切除を含み、そして、本態様の処置、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、遺伝子療法、免疫療法、および/または代替療法などの他の療法と併用することができる。腫瘍切除とは、腫瘍の少なくとも一部を物理的に除去することを指す。腫瘍切除に加えて、手術による処置は、レーザー手術、凍結手術、電気手術、および顕微鏡制御下手術(モース氏手術)を含む。
処置の処置有効性を改善するために、他の剤を本態様の特定の局面と組み合わせて使用してもよいことが企図される。これら追加の剤は、細胞表面受容体およびGAPジャンクションのアップレギュレーションに影響を与える剤、細胞分裂阻害および分化剤、細胞接着の阻害剤、アポトーシス誘導物質に対する過剰増殖性細胞の感受性を高める剤、または他の生物学的剤を含む。GAPジャンクションの数を増やすことによって細胞間シグナルを増加させると、隣接する過剰増殖性細胞集団に対する抗過剰増殖効果が高まるであろう。他の態様では、処置の抗過剰増殖有効性を改善するために、細胞分裂阻害または分化剤を本態様の特定の局面と組み合わせて使用してもよい。細胞接着の阻害剤は、本態様の有効性を改善することが企図される。細胞接着阻害剤の例は、接着斑キナーゼ(FAK)阻害剤およびロバスタチンである。更に、処置有効性を改善するために、抗体c225などのアポトーシスに対する過剰増殖性細胞の感受性を高める他の剤を、本態様の特定の局面と組み合わせて使用してもよいことが企図される。
開示の方法は、処置剤の組み合わせの投与および/または糞便物質などの処置剤の投与、ならびに例えばステロイド療法または抗インテグリン療法などの処置レジメンを含む。療法は、当技術分野において公知である任意の好適な方法で施してよい。例えば、療法は、逐次(異なる時間に)または同時に(同じ時間に)施してよい。いくつかの態様では、療法は、別の組成物で施される。いくつかの態様では、療法は、同じ組成物で施される。
治療用組成物、例えば健常対象由来の糞便物質を含む組成物を免疫チェックポイント療法を施されたことがあるまたは現在施されている対象に投与することによる、大腸炎を処置するまたは進行を遅らせるための方法が、本明細書において提供される。
いくつかの態様では、方法は、マイクロバイオームプロファイルを入手することに関する。いくつかの態様では、マイクロバイオームプロファイルを入手することは、i)対象(例えば、ヒト対象)から得られるサンプルを入手する工程、ii)サンプルから1つまたは複数の細菌種を単離する工程、iii)少なくとも1つの細菌種から1つまたは複数の核酸を単離する工程、iv)単離された核酸をシーケンシングする工程、およびv)シーケンシングされた核酸を基準核酸配列と比較する工程を含む、またはこれら工程をこの順に含む。ジェノタイピングを必要とする方法を実施する場合、いずれのジェノタイピングアッセイを使用してもよい。例えば、これは、16Sもしくは23Sのリボソームサブユニットのシーケンシングによって、またはメタトランスクリプトミクスに関連したメタゲノミクスショットガンDNAシーケンシングによって行うことができる。
本開示の特定の局面は、大腸炎の検出、診断、もしくは処置、ならびに/または微生物の検出および定性的もしくは定量的な特性評価などの本開示の方法を実施するためのキットも包含する。このようなキットは、容易に入手可能な材料および試薬から調製することができる。例えば、このようなキットは、以下の材料のうちのいずれか1つまたは複数を含み得る:酵素、反応チューブ、バッファ、洗剤、プライマー、プローブ、抗体。好ましい態様では、これらキットにより、実施者は、血液、涙、精液、唾液、尿、組織、血清、糞便、痰、脳脊髄液、および細胞溶解物からの上清中の新生細胞のサンプルを入手することができる。別の好ましい態様では、これらキットは、RNA抽出、RT-PCR、およびゲル電気泳動を実施するために必要な装置を含む。また、アッセイを実施するための説明書がキットに含まれていてもよい。
本発明の好ましい態様を説明するために以下の実施例が含まれる。以下の実施例に開示される技術は、本発明の実施においてうまく機能することが本発明者によって見出された技術を表し、したがって、その実施のための好ましいモードを構成すると考えることができることを、当業者は理解すべきである。しかし、当業者であれば、本開示に照らして、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、開示されている特定の態様に多くの変更を加え、そして、それでもなお同様のまたは類似の結果を得ることができることを理解するはずである。
本発明者らは、腸内マイクロバイオームが再構成され、そして、結腸粘膜内の制御性T細胞の比率が相対的に増加した、糞便微生物叢移植で成功裏に処置された免疫チェックポイント阻害剤(ICI)関連大腸炎の最初の症例シリーズについて報告する。これら予備的データは、腸内マイクロバイオームの調節によってICI関連大腸炎を消失させることができるという証拠を提供する。
ドナー選択大便バンクは、University of Texas School of Public Healthにおける施設内審査委員会HSC-SPH-15-0991によってカバーされている。適切なスクリーニング後、1人の匿名のドナーからこの研究で使用した糞便大便が提供された(表1および2)。
ドナーからの個々の大便サンプル≧150gを、排泄の4時間以内に処理し、総体積が1,500mLになるように0.85% NaCl(1:10)で希釈し、StoomacherR 80 Master(Seward Laboratory System)で滅菌した袋において混合し、次いで、生物学的安全キャビネット内の漏斗(いずれも滅菌済み)において、湿らせた5層の滅菌ガーゼで濾過した。冷凍したアリコートを-80℃で保管し、調製の6ヶ月以内に使用した。FMT当日、250mLの冷凍生成物を溶かし、50mLの滅菌済みシリンジ5本にパックした。再構成後、生成物を4℃で維持し、4時間以内に使用した。
標準的な手順として、一晩かけて結腸洗浄予備レジメンを行った後、MD Andersonの内視鏡ユニットでレシピエントに対して大腸内視鏡検査を実施した。スコープが盲腸に到達したら、50g/250mLの液体ドナー大便を、予めロードしておいたシリンジによってスコープの水チャネルを通じて盲腸に送達した。レシピエントは、手技後1時間ベッドで休息した後、内視鏡ユニットから退出した。患者は、FMT手技後、食事を含む通常の日常生活を再開するように指示された。
患者1は、標準的な化学療法レジメンに対して不応性の肺および脊椎に転移した高悪性度の転移性尿路上皮癌を有する50歳の女性であった。この患者は、併用イピリムマブおよびニボルマブ遮断薬の治験(NCT1928394)に登録されていた。処置開始の2週間後、CTCAE(Common terminology criteria for adverse events)グレード≧2の下痢/大腸炎(血性下痢)で入院し、臨床的に診断され、そして、感染症の病因を排除した後に内視鏡検査で確認された。大腸炎の標準的療法にもかかわらず、症状は持続していた。この標準的療法は、長期入院中に、2用量の抗TNF-α作用物質(インフリキシマブ)を伴う、3カ月間の継続中の全身コルチコステロイドを含んでいた。その後の内視鏡検査で得られた組織学的所見において、サイトメガロウイルスの免疫組織化学的検査が陽性であるようにみえ;バルシクロビルによる治療に成功し、経過観察の内視鏡生検では消失していた。第三選択療法として、1用量の抗インテグリン抗体(ベドリズマブ)を投与したが、更なる改善はみられなかった。救済処置(CIND17-0036、IRB PA18-0372)として、大腸内視鏡検査を介して単一用量のFMT(50gのドナー大便)を投与した。患者は臨床的に改善した。しかし、最終的にはFMTの3ヶ月間後に原発性がんが進行して亡くなった。患者2は、臨床試験(NCT02113657)の状況で2用量のイピリムマブを投与された、化学療法およびホルモン療法に対して不応性の骨に転移した前立腺がんを有する78歳の男性であった。処置開始の3ヵ月間後、発熱およびCTCAEグレード≧2の下痢/大腸炎(下痢、直腸出血、および腹痛)で入院し、臨床的に診断され、そして、感染症の病因を排除した後に内視鏡検査で確認された。患者は、合計5ヶ月間の免疫抑制剤(全身コルチコステロイド、2用量のインフリキシマブ、および4用量のベドリズマブ)を含む大腸炎の標準的療法に対して、臨床的、内視鏡的、および組織学的に不完全な改善を呈した。救済処置(CIND17-0058、IRB PA18-0372)として、FMT処置(ここでも大腸内視鏡検査を介してドナー大便50gを投与)を受け、短期的には症状が改善したが、腹痛が残存すると共に複数の結腸潰瘍が持続していた。同じCIND17-0058の下で2ヶ月間後に2回目のFMT(大腸内視鏡検査を介してドナー大便50gを投与)を受けた。ここまで7ヶ月間は無症状のままであったが、その後、追加の抗がん剤処置を受けた。
FMT前、ならびにFMT後10日目および53日目に回収した患者のサンプルと、FMTドナーから回収したサンプルに対して、マイクロバイオーム解析を実施した。ビーズビーティング溶解工程を追加したQIAamp DNA Stool Kit(Qiagen)を用いて、糞便サンプルからゲノム細菌DNAを抽出した。ゲノム16Sリボソーム-RNA V4可変領域を増幅し、そして、既述のように24、Illumina MiSeqプラットフォームで配列を決定した。各サンプルにつき3,380~42,776個の配列が得られた(平均10,003個)。
ホルマリン固定パラフィン包埋腸組織から切片(厚さ4μm)を調製した。次いで、Leica Bond RX自動スライドステーナ(Leica Biosystems)を用いて、スライドをCD3(1:100、Dako)、CD8(1:100、Thermo Scientific)、およびFoxP3(1:50、BioLegend)について染色し、そして、ヘマトキシリンで対比染色した。次いで、染色されたスライドを、自動Aperioスライドスキャナ(Leica)を用いてスキャンし、デフォルト「Nuclear v9」アルゴリズムの修正版を用いて腫瘍領域における免疫浸潤の密度を定量し、そして、1mm2あたりの陽性数として表した。
マルチプレックス染色については、本発明者らは、以下のマーカーについてのOpalプロトコル染色法に従った:CD4(1:25、CM153BK、Biocare)は、その後フルオレセインAF-647用いて可視化を達成し;FoxP3はAF-488(1:50)を用いて可視化し;CD8(1:200、M7103、Dako)はAF-594(1:50)を用いて可視化し;および、グランザイムB(1:100、PA0291、Leica Microsystems)はAF-555(1:50)を用いて可視化した。その後、DAPI(1:2,000)で核を可視化した。全ての切片をVectashield Hardset 895封入剤を用いてカバーガラスに載せた。
リアルタイムPCR法を実施して、以下の22種類の病原体から核酸の存在を検出した:アデノウイルス(Adenovirus)F 40/41、アストロウイルス属(Astrovirus)、C. ディフィシル(C. difficile)、カンピロバクター属(Campylobacter)、クリプトスポリジウム属(Cryptosporidium)、シクロスポラ・カイエタネンシス(Cyclospora cayetanensis)、大腸菌(Escherichia coli)O157、腸管凝集性大腸菌(Enteroaggregative E. coli)、腸管組織侵入性大腸菌(Enteroinvasive E. coli)、赤痢アメーバ(Entamoeba histolytica)、腸病原性大腸菌(Enteropathogenic E. coli)、毒素原性大腸菌(Enterotoxigenic E. coli)、ランブル鞭毛虫(Giardia lamblia)、ノロウイルス(Norovirus)GI/GII、プレジオモナス・シゲロイデス(Plesiomonas shigelloides)、ロタウイルス(Rotavirus)A、サルモネラ属(Salmonella)、サポウイルス(Sapovirus)(I、II、IV、およびV)、志賀毒素産生大腸菌(Shiga toxin-producing E. coli)、ビブリオ属(Vibrio)、コレラ菌(Vibrio cholera)、エンテロコリチカ菌(Yersinia enterocolitica)。陽性の結果は、ほとんどの病原体については培養で、またはC. ディフィシルについてはELISAで確認された。
両患者に対して、大腸の全てのセグメント(上行、横行、下行、およびS状の結腸、ならびに直腸)を検査する全大腸内視鏡検査による評価を行った。内視鏡データ収集の性質が定性的であり、そして、真の統計分析を提供できないことに鑑みて、同じ大腸内視鏡検査による評価から複数の他の代表的な写真を含めた。
内視鏡検査を含む定性データについては、本発明者らは、上述のように複数の代表的な写真を含めていた。IHCについては、本発明者らは、各時点ごとに各患者から1枚のスライドを選んで染色したが、患者1名あたり複数の時点を含めていた。次いで、染色されたスライドを、自動Aperioスライドスキャナ(Leica)を用いてスキャンし、そして、デフォルト「Nuclear v9」アルゴリズムの修正版を用いて腫瘍領域における免疫浸潤の密度を定量し、そして、1mm2あたりの陽性数として表した。各IHCマーカーにつき、本発明者らは、1枚の5mm切片を評価した。自動画像解析のために、サンプル1つあたり、マーカー1つあたり各5mmの切片につき4つのROIを手動で選択した。4つのROIはそれぞれ0.5×0.5mm2と測定され、そして、それぞれについてIHC+細胞の密度をプロットした。
Claims (82)
- 健常ドナーからの糞便物質を対象に投与する工程を含む、対象における免疫チェックポイント阻害剤(ICI)関連大腸炎を処置するための方法。
- ICI関連大腸炎が、難治性ICI関連大腸炎を含む、請求項1記載の方法。
- 対象が、抗CTLA-4単剤療法で処置されたことがある、請求項1または2記載の方法。
- 対象が、抗PD-1単剤療法で処置されたことがある、請求項1または2記載の方法。
- 対象が、抗CTLA-4および抗PD-1の併用療法で処置されたことがある、請求項1または2記載の方法。
- 前記大腸炎が、グレード2またはそれ以上として分類される、請求項1~5のいずれか一項記載の方法。
- 対象が、ICI関連大腸炎に対して先行の処置を受けたことがある、請求項1~6のいずれか一項記載の方法。
- 対象が、先行の処置に対して非応答性であると判定されたことがある、請求項7記載の方法。
- 先行の処置が、ステロイド、コルチコステロイド、抗TNFα療法、抗インテグリン療法、インフリキシマブ、メサラミン、およびベドリズマブのうちの1つまたは複数を含む、請求項7または8記載の方法。
- ステロイドが、メチルプレドニゾロンまたはプレドニゾロンを含む、請求項9記載の方法。
- 対象が、少なくとも5日間の静脈内メチルプレドニゾロン140mg/日に対して非応答性であると判定されたことがある、請求項10記載の方法。
- 対象が、5mg/kgのインフリキシマブである少なくとも1用量に対して非応答性であるかまたは更に非応答性であると判定されたことがある、請求項8~11のいずれか一項記載の方法。
- 対象が、少なくとも2日間の静脈内メチルプレドニゾロン110mg/日に対して非応答性であるかまたは更に非応答性であると判定されたことがある、請求項8~12のいずれか一項記載の方法。
- 対象が、10mg/kgインフリキシマブである用量に対して非応答性であるかまたは更に非応答性であると判定されたことがある、請求項8~13のいずれか一項記載の方法。
- 少なくとも2用量の糞便物質の投与を含む、請求項1~14のいずれか一項記載の方法。
- 2回の投与が、少なくとも30日間空けて行われる、請求項15記載の方法。
- 前記投与が、結腸内投与を含む、請求項1~16のいずれか一項記載の方法。
- 前記投与が、盲腸への結腸内投与を含む、請求項17記載の方法。
- 1つまたは複数の処置を施す工程を更に含む、請求項1~17のいずれか一項記載の方法。
- 1つまたは複数の処置が、コルチコステロイド、抗TNFα療法、抗インテグリン療法、インフリキシマブ、メサラミン、およびベドリズマブのうちの1つまたは複数を含む、請求項19記載の方法。
- 糞便物質投与後長くとも30日間以降の1つまたは複数の追加の処置を除外する、請求項のいずれか一項記載の方法。
- 糞便物質投与後30日間以降のステロイドの投与を除外する、請求項21記載の方法。
- 健常ドナーが、がんを有していないか、または以前にがんの処置を受けたことがない、請求項1~22のいずれか一項記載の方法。
- 健常ドナーが、大腸炎を有していない、請求項1~23のいずれか一項記載の方法。
- 対象が、難治性がんと診断されたことがある、請求項1~24のいずれか一項記載の方法。
- 糞便物質を投与する前に、対象に免疫チェックポイント阻害剤療法が施される、請求項1~25のいずれか一項記載の方法。
- 対象が、目下免疫チェックポイント阻害剤療法レジメンを受けている、請求項1~26のいずれか一項記載の方法。
- 免疫チェックポイント療法および糞便物質の投与が7日間以内に行われる、請求項26記載の方法。
- 糞便物質が、50gの用量で投与される、請求項1~28のいずれか一項記載の方法。
- 前記投与により、CD8+T細胞密度またはCD8+細胞傷害性Tリンパ球が減少する、請求項1~29のいずれか一項記載の方法。
- 前記投与により、CD4+FoxP3+T細胞が増加する、請求項1~30のいずれか一項記載の方法。
- 以下の属:エシェリキア(Escherichia)、アッケルマンシア(Akkermansia)、バクテロイデス(Bacteroides)、ラクノスピラ科(Lachnospiraceae)、ブラウチア(Blautia)、タイゼレラ(Tyzzerella)、ビフィドバクテリウム(Bifidobacterium)、ストレプトコッカス(Streptococcus)、コリンセラ(Colinsella)、およびフシカテニバクター(Fusicatenibacter)のうちの1つまたは複数に属する細菌の少なくとも1つの単離または精製された集団を含む組成物を対象に投与する工程を含む、対象における免疫チェックポイント阻害剤(ICI)関連大腸炎を処置する方法。
- 前記組成物が、以下の属:アッケルマンシア、ブラウチア、ビフィドバクテリウム、バクテロイデス、およびエシェリキアのうちの1つまたは複数に属する細菌の少なくとも1つの単離または精製された集団を含む、請求項32記載の方法。
- エシェリキア属が、エシェリキア・シゲラ(Escherichia shigella)を含む、請求項33記載の方法。
- ICI関連大腸炎が、難治性ICI関連大腸炎を含む、請求項32~34のいずれか一項記載の方法。
- 対象が、抗CTLA-4単剤療法で処置されたことがある、請求項32~35のいずれか一項記載の方法。
- 対象が、抗PD-1単剤療法で処置されたことがある、請求項32~35のいずれか一項記載の方法。
- 対象が、抗CTLA-4および抗PD-1の併用療法で処置されたことがある、請求項32~35のいずれか一項記載の方法。
- 前記大腸炎が、グレード2またはそれ以上として分類される、請求項32~38のいずれか一項記載の方法。
- 対象が、ICI関連大腸炎に対して先行の処置を受けたことがある、請求項32~39のいずれか一項記載の方法。
- 対象が、先行の処置に対して非応答性であると判定されたことがある、請求項40記載の方法。
- 先行の処置が、ステロイド、コルチコステロイド、抗TNFα療法、抗インテグリン療法、インフリキシマブ、メサラミン、およびベドリズマブのうちの1つまたは複数を含む、請求項40または41記載の方法。
- ステロイドが、メチルプレドニゾロンまたはプレドニゾロンを含む、請求項42記載の方法。
- 対象が、少なくとも5日間の静脈内メチルプレドニゾロン140mg/日に対して非応答性であると判定されたことがある、請求項43記載の方法。
- 対象が、5mg/kgのインフリキシマブである少なくとも1用量に対して非応答性であるかまたは更に非応答性であると判定されたことがある、請求項41~44のいずれか一項記載の方法。
- 対象が、少なくとも2日間の静脈内メチルプレドニゾロン110mg/日に対して非応答性であるかまたは更に非応答性であると判定されたことがある、請求項41~45のいずれか一項記載の方法。
- 対象が、10mg/kgインフリキシマブである用量に対して非応答性であるかまたは更に非応答性であると判定されたことがある、請求項41~46のいずれか一項記載の方法。
- 少なくとも2用量の糞便物質の投与を含む、請求項32~47のいずれか一項記載の方法。
- 2回の投与が、少なくとも30日間空けて行われる、請求項48記載の方法。
- 前記投与が、結腸内投与を含む、請求項32~49のいずれか一項記載の方法。
- 前記投与が、盲腸への結腸内投与を含む、請求項50記載の方法。
- 前記投与が経口投与を含み、かつ前記組成物が経口送達用に製剤化される、請求項32~49のいずれか一項記載の方法。
- 経口送達用に製剤化された組成物が、錠剤またはカプセルである、請求項52記載の方法。
- 錠剤またはカプセルが、耐酸性腸溶性コーティングを含む、請求項53記載の方法。
- 1つまたは複数の処置を施す工程を更に含む、請求項32~54のいずれか一項記載の方法。
- 1つまたは複数の処置が、コルチコステロイド、抗TNFα療法、抗インテグリン療法、インフリキシマブ、メサラミン、およびベドリズマブのうちの1つまたは複数を含む、請求項55記載の方法。
- 糞便物質投与後長くとも30日間以降の1つまたは複数の追加の処置を除外する、請求項のいずれか一項記載の方法。
- 糞便物質投与後30日間以降のステロイドの投与を除外する、請求項57記載の方法。
- 健常ドナーが、がんを有していないか、または以前にがんの処置を受けたことがない、請求項32~58のいずれか一項記載の方法。
- 健常ドナーが、大腸炎を有していない、請求項32~59のいずれか一項記載の方法。
- 対象が、難治性がんと診断されたことがある、請求項32~60のいずれか一項記載の方法。
- 糞便物質を投与する前に、対象に免疫チェックポイント阻害剤療法が施される、請求項32~61のいずれか一項記載の方法。
- 対象が、目下免疫チェックポイント阻害剤療法レジメンを受けている、請求項32~62のいずれか一項記載の方法。
- 免疫チェックポイント療法および糞便物質の投与が7日間以内に行われる、請求項62記載の方法。
- 糞便物質が、50gの用量で投与される、請求項32~64のいずれか一項記載の方法。
- 前記投与により、CD8+T細胞密度またはCD8+細胞傷害性Tリンパ球が減少する、請求項32~65のいずれか一項記載の方法。
- 前記投与により、CD4+FoxP3+T細胞が増加する、請求項32~66のいずれか一項記載の方法。
- 以下の属:エシェリキア、アッケルマンシア、バクテロイデス、ラクノスピラ科、ブラウチア、タイゼレラ、ビフィドバクテリウム、ストレプトコッカス、コリンセラ、およびフシカテニバクターのうちの1つまたは複数に属する細菌の少なくとも1つの単離または精製された集団を含む組成物。
- 以下の属:エシェリキア、アッケルマンシア、バクテロイデス、ラクノスピラ科、ブラウチア、タイゼレラ、ビフィドバクテリウム、ストレプトコッカス、コリンセラ、およびフシカテニバクターのうちの1つまたは複数に属する細菌の少なくとも2つの単離または精製された集団を含む組成物。
- 細菌の集団がそれぞれ、少なくとも10^3CFUの濃度で組成物中に存在する、請求項68または69記載の組成物。
- 生きている細菌製品または生きている生物療法製品である、請求項68~70のいずれか一項記載の組成物。
- 前記細菌が、凍結乾燥、フリーズドライ、または冷凍されている、請求項68~71のいずれか一項記載の組成物。
- 経口送達用に製剤化される、請求項68~72のいずれか一項記載の組成物。
- 経口送達用に製剤化された組成物が、錠剤またはカプセルである、請求項73記載の組成物。
- 錠剤またはカプセルが、耐酸性腸溶性コーティングを含む、請求項74記載の組成物。
- 細菌の少なくとも1つの単離もしくは精製された集団、または細菌の少なくとも2つの単離もしくは精製された集団を含む前記組成物が、大腸内視鏡検査、経鼻胃管によるS状結腸鏡検査、または浣腸を介する直腸投与用に製剤化される、請求項68~72のいずれか一項記載の組成物。
- 液剤、懸濁剤、ゲル剤、ゲルタブ剤、半固形剤、錠剤、サシェ剤、ロゼンジ剤、カプセル剤を含むものとして、または経腸製剤として、最終的な送達のために再構築することができる、請求項68~76のいずれか一項記載の組成物。
- 複数回投与用に製剤化される、請求項68~77のいずれか一項記載の組成物。
- 薬学的に許容される賦形剤を更に含む、請求項68~78のいずれか一項記載の組成物。
- 細菌の精製された集団が、少なくとも2つの属または種からの細菌を含み、かつ、該2つの細菌の比が1:1である、請求項68~79のいずれか一項記載の組成物。
- 少なくとも2つの異なる種または属の細菌を含む、請求項68~80のいずれか一項記載の組成物。
- 対象への投与後に少なくとも5であるアルファ多様性を提供する、請求項68~81のいずれか一項記載の組成物。
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