KR20190139225A - 암 치료제용 생물마커 - Google Patents
암 치료제용 생물마커 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20190139225A KR20190139225A KR1020197030511A KR20197030511A KR20190139225A KR 20190139225 A KR20190139225 A KR 20190139225A KR 1020197030511 A KR1020197030511 A KR 1020197030511A KR 20197030511 A KR20197030511 A KR 20197030511A KR 20190139225 A KR20190139225 A KR 20190139225A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- cancer
- pembrolizumab
- tumor
- antigen
- cells
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 398
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 107
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 88
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 title abstract description 29
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 claims abstract description 359
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 159
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 158
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 158
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 155
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 142
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 122
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 claims abstract description 42
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 claims abstract description 30
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 claims abstract description 28
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 claims abstract description 25
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 claims abstract description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 181
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 178
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 119
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 83
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 claims description 57
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 claims description 57
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 47
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 47
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 44
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 44
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims description 35
- 206010063569 Metastatic squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 33
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 32
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 claims description 32
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 32
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 32
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 31
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 31
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 31
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 31
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 31
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 30
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 30
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 29
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 29
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 29
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 28
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 28
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 27
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 27
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 27
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 22
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 22
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 22
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 22
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 21
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 21
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 21
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 claims description 19
- 108010044012 STAT1 Transcription Factor Proteins 0.000 claims description 19
- 102100029904 Signal transducer and activator of transcription 1-alpha/beta Human genes 0.000 claims description 19
- 101150023944 CXCR5 gene Proteins 0.000 claims description 17
- 102100040505 HLA class II histocompatibility antigen, DR alpha chain Human genes 0.000 claims description 17
- 108010067802 HLA-DR alpha-Chains Proteins 0.000 claims description 17
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 17
- 102000001398 Granzyme Human genes 0.000 claims description 16
- 108060005986 Granzyme Proteins 0.000 claims description 16
- 102100040061 Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Human genes 0.000 claims description 15
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 15
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 claims description 13
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 claims description 13
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 claims description 12
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 claims description 12
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 claims description 12
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 claims description 12
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 claims description 11
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 claims description 11
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 claims description 11
- 201000007696 anal canal cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 11
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 claims description 9
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 claims description 9
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 claims description 7
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 claims description 7
- 229950008461 talimogene laherparepvec Drugs 0.000 claims description 7
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 claims description 6
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 claims description 6
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 3
- 108091008927 CC chemokine receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 102000005674 CCR Receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 201000008815 extraosseous osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 101710120843 Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Proteins 0.000 claims 8
- 102100030386 Granzyme A Human genes 0.000 claims 7
- 101001009599 Homo sapiens Granzyme A Proteins 0.000 claims 7
- 101000599926 Canis lupus familiaris Interferon gamma Proteins 0.000 claims 1
- KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N Perforine Natural products COC1=C2CCC(O)C(CCC(C)(C)O)(OC)C2=NC2=C1C=CO2 KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229930192851 perforin Natural products 0.000 claims 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 abstract description 51
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 245
- 230000004044 response Effects 0.000 description 147
- 101000946843 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Proteins 0.000 description 145
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 145
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 98
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 77
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 67
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 50
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 46
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 45
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 44
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 35
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 33
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 33
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 31
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 30
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 30
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 30
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 28
- -1 CXCL9 Proteins 0.000 description 27
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 27
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 27
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 26
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 24
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 23
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 23
- 230000008859 change Effects 0.000 description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 22
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 22
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 22
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 21
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 21
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 20
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 19
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 18
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 18
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 17
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 17
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 17
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 16
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 16
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 16
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 16
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 15
- 238000013388 immunohistochemistry analysis Methods 0.000 description 15
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 15
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 15
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 14
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 14
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 14
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 14
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 14
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 14
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 13
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 13
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 13
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 13
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 12
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 12
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 12
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 12
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 12
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 11
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 11
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 11
- 102000004503 Perforin Human genes 0.000 description 11
- 108010056995 Perforin Proteins 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 11
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 11
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 10
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 10
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 10
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 10
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 10
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 10
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 10
- 102000048776 human CD274 Human genes 0.000 description 10
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 10
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 9
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 9
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 9
- 102100024952 Protein CBFA2T1 Human genes 0.000 description 9
- 208000006593 Urologic Neoplasms Diseases 0.000 description 9
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 9
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 9
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 9
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 9
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 8
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 8
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 8
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 8
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 8
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 8
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 8
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 8
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 8
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 8
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 8
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 8
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 8
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 210000004970 cd4 cell Anatomy 0.000 description 8
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 8
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000011160 research Methods 0.000 description 8
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 8
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 8
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 8
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 7
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 7
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 7
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 7
- 101001037256 Homo sapiens Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Proteins 0.000 description 7
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 7
- 206010036711 Primary mediastinal large B-cell lymphomas Diseases 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 7
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 7
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 7
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 7
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 7
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 description 6
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 description 6
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 6
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 6
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 6
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 6
- 230000034994 death Effects 0.000 description 6
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 6
- 238000013461 design Methods 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 6
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 238000012552 review Methods 0.000 description 6
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 5
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 5
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 5
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 5
- 229960000106 biosimilars Drugs 0.000 description 5
- 208000037966 cold tumor Diseases 0.000 description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 5
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 5
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 5
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 5
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 5
- 101150104383 ALOX5AP gene Proteins 0.000 description 4
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 4
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000000018 DNA microarray Methods 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000934372 Homo sapiens Macrosialin Proteins 0.000 description 4
- 101100508081 Human herpesvirus 1 (strain 17) ICP34.5 gene Proteins 0.000 description 4
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 4
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 4
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 4
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 4
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100025136 Macrosialin Human genes 0.000 description 4
- 101100236114 Mus musculus Lrrfip1 gene Proteins 0.000 description 4
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 4
- 101150027249 RL1 gene Proteins 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 4
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 4
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 4
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 4
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 4
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 4
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 4
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 3
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 3
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 3
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 3
- 101000746373 Homo sapiens Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 3
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 3
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 3
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 3
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 3
- 210000000662 T-lymphocyte subset Anatomy 0.000 description 3
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 3
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 3
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 208000037967 hot tumor Diseases 0.000 description 3
- 102000046157 human CSF2 Human genes 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 3
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 3
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 3
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 3
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NNC(=O)C2=C1 KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVSPDZAGCBEQAV-UHFFFAOYSA-N 4-chloronaphthalen-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=C(Cl)C2=C1 LVSPDZAGCBEQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXEUETBFKVCRNP-UHFFFAOYSA-N 9-ethyl-3-carbazolamine Chemical compound NC1=CC=C2N(CC)C3=CC=CC=C3C2=C1 OXEUETBFKVCRNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 206010060964 Arterial haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 208000006740 Aseptic Meningitis Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 108700039887 Essential Genes Proteins 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 2
- ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 2
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 2
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 2
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gln-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ser Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N Gly-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)CN)O GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 206010019973 Herpes virus infection Diseases 0.000 description 2
- 101001117312 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 2 Proteins 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710203526 Integrase Proteins 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 238000010824 Kaplan-Meier survival analysis Methods 0.000 description 2
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 2
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 2
- 206010027201 Meningitis aseptic Diseases 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 2
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 2
- 238000011495 NanoString analysis Methods 0.000 description 2
- 108020004711 Nucleic Acid Probes Proteins 0.000 description 2
- YHIPILPTUVMWQT-UHFFFAOYSA-N Oplophorus luciferin Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC(C(N1C=C(N2)C=3C=CC(O)=CC=3)=O)=NC1=C2CC1=CC=CC=C1 YHIPILPTUVMWQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- 229940124060 PD-1 antagonist Drugs 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- JHSRGEODDALISP-XVSYOHENSA-N Phe-Thr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JHSRGEODDALISP-XVSYOHENSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N Pro-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 2
- 208000007660 Residual Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N Ser-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 2
- GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N Ser-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 2
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 2
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 2
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 2
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N Thr-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(O)=O DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- KZOZXAYPVKKDIO-UFYCRDLUSA-N Tyr-Met-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 KZOZXAYPVKKDIO-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 2
- MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 2
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 2
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002255 anal canal Anatomy 0.000 description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003602 anti-herpes Effects 0.000 description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 2
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 2
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 2
- 238000002820 assay format Methods 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 229940126587 biotherapeutics Drugs 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 238000007469 bone scintigraphy Methods 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 2
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 2
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N cryptophycin 1 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 2
- PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N cryptophycin-327 Natural products C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CC1C(=O)NCC(C)C(=O)OC(CC(C)C)C(=O)OC(C(C)C2C(O2)C=2C=CC=CC=2)CC=CC(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150034785 gamma gene Proteins 0.000 description 2
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 2
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 229940091204 imlygic Drugs 0.000 description 2
- 230000008004 immune attack Effects 0.000 description 2
- 238000011493 immune profiling Methods 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- JORABGDXCIBAFL-UHFFFAOYSA-M iodonitrotetrazolium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1[N+](C=2C=CC(I)=CC=2)=NC(C=2C=CC=CC=2)=N1 JORABGDXCIBAFL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003394 isomerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 2
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 2
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000000207 lymphocyte subset Anatomy 0.000 description 2
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 2
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 2
- 201000003731 mucosal melanoma Diseases 0.000 description 2
- UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N n-[(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@H](OC=2C=C3OC(=O)C=C(C)C3=CC=2)O[C@@H]1CO UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N nitro blue tetrazolium(2+) Chemical compound COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 2
- 239000002853 nucleic acid probe Substances 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 230000000174 oncolytic effect Effects 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 2
- 208000011581 secondary neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000011521 systemic chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 2
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s,3r)-2-amino-3-hydroxybutanoyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N 0.000 description 1
- DIBLBAURNYJYBF-XLXZRNDBSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]hexanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DIBLBAURNYJYBF-XLXZRNDBSA-N 0.000 description 1
- URLVCROWVOSNPT-XOTOMLERSA-N (2s)-4-[(13r)-13-hydroxy-13-[(2r,5r)-5-[(2r,5r)-5-[(1r)-1-hydroxyundecyl]oxolan-2-yl]oxolan-2-yl]tridecyl]-2-methyl-2h-furan-5-one Chemical compound O1[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCCCCC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 URLVCROWVOSNPT-XOTOMLERSA-N 0.000 description 1
- TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N (3s,6r,10r,13e,16s)-16-[(2r,3r,4s)-4-chloro-3-hydroxy-4-phenylbutan-2-yl]-10-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-6-methyl-3-(2-methylpropyl)-1,4-dioxa-8,11-diazacyclohexadec-13-ene-2,5,9,12-tetrone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](Cl)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N 0.000 description 1
- AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N (7S,9R)-7-[(2S,4R,5R,6R)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione iron(3+) Chemical compound [Fe+3].COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4C[C@@](O)(C[C@H](O[C@@H]5C[C@@H](N)[C@@H](O)[C@@H](C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N 0.000 description 1
- INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N (7s,9s)-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-hydroxy-6-methyl-4-morpholin-4-yloxan-2-yl]oxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1 INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N 0.000 description 1
- RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N (7s,9s)-7-(4-amino-6-methyloxan-2-yl)oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound [Cl-].O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)C1CC([NH3+])CC(C)O1 RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N 0.000 description 1
- NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-(2,3-dihydropyrrol-1-yl)-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCC=C1 NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 1,3-bis[2-[(8s)-8-(chloromethyl)-4-hydroxy-1-methyl-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-6-carbonyl]-1h-indol-5-yl]urea Chemical compound C1([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C4=CC(O)=C5NC=C(C5=C4[C@H](CCl)C3)C)=C2C=C(O)C2=C1C(C)=CN2 FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 3'-deamino-3'-(3-cyanomorpholin-4-yl)doxorubicin Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1C#N YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 0.000 description 1
- HSTOKWSFWGCZMH-UHFFFAOYSA-N 3,3'-diaminobenzidine Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C(N)=C1 HSTOKWSFWGCZMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBWSOTREAMFOCQ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-amino-3,5-dimethylphenyl)-2,6-dimethylaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 OBWSOTREAMFOCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXNVOWPRHWWCQR-UHFFFAOYSA-N 4-Chloro-ortho-toluidine Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1N CXNVOWPRHWWCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-n-(6-hydrazinyl-6-oxohexyl)pentanamide Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCC(=O)NN)SC[C@@H]21 IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- QRXMUCSWCMTJGU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-chloro-3-indolyl phosphate Chemical compound C1=C(Br)C(Cl)=C2C(OP(O)(=O)O)=CNC2=C1 QRXMUCSWCMTJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- 229960005538 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Drugs 0.000 description 1
- YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)C=[N+]=[N-] YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 1
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOZKYEHVNDEUCO-DKXJUACHSA-N Aceglatone Chemical compound O1C(=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]2OC(=O)[C@@H](OC(=O)C)[C@H]21 ZOZKYEHVNDEUCO-DKXJUACHSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000239 Aequorin Proteins 0.000 description 1
- SUMYEVXWCAYLLJ-GUBZILKMSA-N Ala-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O SUMYEVXWCAYLLJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MDNAVFBZPROEHO-DCAQKATOSA-N Ala-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MDNAVFBZPROEHO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N Ala-Lys-Val Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(C)N)CCCCN MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYJJJCHDHLEFDW-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N DYJJJCHDHLEFDW-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- IORKCNUBHNIMKY-CIUDSAMLSA-N Ala-Pro-Glu Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IORKCNUBHNIMKY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SYIFFFHSXBNPMC-UWJYBYFXSA-N Ala-Ser-Tyr Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N SYIFFFHSXBNPMC-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N Ala-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- BIOCIVSVEDFKDJ-GUBZILKMSA-N Arg-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O BIOCIVSVEDFKDJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- AUFHLLPVPSMEOG-YUMQZZPRSA-N Arg-Gly-Glu Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AUFHLLPVPSMEOG-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- JEXPNDORFYHJTM-IHRRRGAJSA-N Arg-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N JEXPNDORFYHJTM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- NVGWESORMHFISY-SRVKXCTJSA-N Asn-Asn-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O NVGWESORMHFISY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- RTFWCVDISAMGEQ-SRVKXCTJSA-N Asn-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N RTFWCVDISAMGEQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GMUOCGCDOYYWPD-FXQIFTODSA-N Asn-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GMUOCGCDOYYWPD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N Asn-Trp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N Asp-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- IVPNEDNYYYFAGI-GARJFASQSA-N Asp-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N IVPNEDNYYYFAGI-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- UZFHNLYQWMGUHU-DCAQKATOSA-N Asp-Lys-Arg Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O UZFHNLYQWMGUHU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- SAKCBXNPWDRWPE-BQBZGAKWSA-N Asp-Met-Gly Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N SAKCBXNPWDRWPE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N Asp-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- KNDCWFXCFKSEBM-AVGNSLFASA-N Asp-Tyr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KNDCWFXCFKSEBM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- SQIARYGNVQWOSB-BZSNNMDCSA-N Asp-Tyr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SQIARYGNVQWOSB-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229940125431 BRAF inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108090000363 Bacterial Luciferases Proteins 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036301 C-C chemokine receptor type 7 Human genes 0.000 description 1
- 108010041397 CD4 Antigens Proteins 0.000 description 1
- 101100505161 Caenorhabditis elegans mel-32 gene Proteins 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- XCDXSSFOJZZGQC-UHFFFAOYSA-N Chlornaphazine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N(CCCl)CCCl)=CC=C21 XCDXSSFOJZZGQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N Chlorozotocin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C=O)NC(=O)N(N=O)CCCl MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 108020004394 Complementary RNA Proteins 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 229930188224 Cryptophycin Natural products 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- WVLZTXGTNGHPBO-SRVKXCTJSA-N Cys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O WVLZTXGTNGHPBO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N Cys-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CS)N ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 102100037579 D-3-phosphoglycerate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N Diacetoxyscirpenol Chemical compound C([C@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)C)O2 AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N 0.000 description 1
- AUGQEEXBDZWUJY-UHFFFAOYSA-N Diacetoxyscirpenol Natural products CC(=O)OCC12CCC(C)=CC1OC1C(O)C(OC(C)=O)C2(C)C11CO1 AUGQEEXBDZWUJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 229930189413 Esperamicin Natural products 0.000 description 1
- 229940102550 Estrogen receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 208000002633 Febrile Neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004150 Flap endonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108090000652 Flap endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102100027581 Forkhead box protein P3 Human genes 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010015133 Galactose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000002464 Galactosidases Human genes 0.000 description 1
- 108010093031 Galactosidases Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WLODHVXYKYHLJD-ACZMJKKPSA-N Gln-Asp-Ser Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N WLODHVXYKYHLJD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N Gln-Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- ZNZPKVQURDQFFS-FXQIFTODSA-N Gln-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZNZPKVQURDQFFS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N Gln-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- SWDSRANUCKNBLA-AVGNSLFASA-N Gln-Phe-Asp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N SWDSRANUCKNBLA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- BETSEXMYBWCDAE-SZMVWBNQSA-N Gln-Trp-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N BETSEXMYBWCDAE-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N Gln-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N Glu-Arg-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(O)=O AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N Glu-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N Glu-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Gln Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KASDBWKLWJKTLJ-GUBZILKMSA-N Glu-Glu-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O KASDBWKLWJKTLJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N Glu-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- INGJLBQKTRJLFO-UKJIMTQDSA-N Glu-Ile-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O INGJLBQKTRJLFO-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 1
- MFNUFCFRAZPJFW-JYJNAYRXSA-N Glu-Lys-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MFNUFCFRAZPJFW-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N Glu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- LLEUXCDZPQOJMY-AAEUAGOBSA-N Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(O)=O)=CNC2=C1 LLEUXCDZPQOJMY-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N Glu-Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N Glu-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- 108010073178 Glucan 1,4-alpha-Glucosidase Proteins 0.000 description 1
- 102100022624 Glucoamylase Human genes 0.000 description 1
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- VSVZIEVNUYDAFR-YUMQZZPRSA-N Gly-Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN VSVZIEVNUYDAFR-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N Gly-Asn-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N Gly-Asn-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CN CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N Gly-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)CN)C(=O)O PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- XMPXVJIDADUOQB-RCOVLWMOSA-N Gly-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)CNC(=O)C[NH3+] XMPXVJIDADUOQB-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N Gly-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- UUYBFNKHOCJCHT-VHSXEESVSA-N Gly-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN UUYBFNKHOCJCHT-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N Gly-Thr-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 1
- TVTZEOHWHUVYCG-KYNKHSRBSA-N Gly-Thr-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O TVTZEOHWHUVYCG-KYNKHSRBSA-N 0.000 description 1
- DNAZKGFYFRGZIH-QWRGUYRKSA-N Gly-Tyr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=C(O)C=C1 DNAZKGFYFRGZIH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N Gly-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101150046249 Havcr2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101710083479 Hepatitis A virus cellular receptor 2 homolog Proteins 0.000 description 1
- 208000008051 Hereditary Nonpolyposis Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010051922 Hereditary non-polyposis colorectal cancer syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N His-Asn-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N His-Asn-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- HVCRQRQPIIRNLY-IUCAKERBSA-N His-Gln-Gly Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)NCC(=O)O)N HVCRQRQPIIRNLY-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N His-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N 0.000 description 1
- TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N His-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- FHKZHRMERJUXRJ-DCAQKATOSA-N His-Ser-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 FHKZHRMERJUXRJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 101000716065 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000861452 Homo sapiens Forkhead box protein P3 Proteins 0.000 description 1
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 1
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 1
- 244000025221 Humulus lupulus Species 0.000 description 1
- 235000008694 Humulus lupulus Nutrition 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N Ile-Ala-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N Ile-Ser-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- GVEODXUBBFDBPW-MGHWNKPDSA-N Ile-Tyr-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 GVEODXUBBFDBPW-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 1
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 1
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 1
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 229940118465 Isomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 102100038609 Lactoperoxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010023244 Lactoperoxidase Proteins 0.000 description 1
- OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N Leu-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WQWSMEOYXJTFRU-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WQWSMEOYXJTFRU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- QJUWBDPGGYVRHY-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N QJUWBDPGGYVRHY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- APFJUBGRZGMQFF-QWRGUYRKSA-N Leu-Gly-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN APFJUBGRZGMQFF-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N Leu-Gly-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N Leu-Ser-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N Leu-Thr-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N Leu-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- QWWPYKKLXWOITQ-VOAKCMCISA-N Leu-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C QWWPYKKLXWOITQ-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- ODRREERHVHMIPT-OEAJRASXSA-N Leu-Thr-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ODRREERHVHMIPT-OEAJRASXSA-N 0.000 description 1
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 201000005027 Lynch syndrome Diseases 0.000 description 1
- DNEJSAIMVANNPA-DCAQKATOSA-N Lys-Asn-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O DNEJSAIMVANNPA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- NRQRKMYZONPCTM-CIUDSAMLSA-N Lys-Asp-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NRQRKMYZONPCTM-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N Lys-Glu-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N Lys-Gly-Gln Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- YFQSSOAGMZGXFT-MEYUZBJRSA-N Lys-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O YFQSSOAGMZGXFT-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- RQILLQOQXLZTCK-KBPBESRZSA-N Lys-Tyr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(O)=O RQILLQOQXLZTCK-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 1
- 108010026217 Malate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- VJRAUFKOOPNFIQ-UHFFFAOYSA-N Marcellomycin Natural products C12=C(O)C=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C=C2C(C(=O)OC)C(CC)(O)CC1OC(OC1C)CC(N(C)C)C1OC(OC1C)CC(O)C1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 VJRAUFKOOPNFIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 1
- IVDYZAAPOLNZKG-KWHRADDSSA-N Mepitiostane Chemical compound O([C@@H]1[C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C[C@H]5S[C@H]5C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2CC1)C)C1(OC)CCCC1 IVDYZAAPOLNZKG-KWHRADDSSA-N 0.000 description 1
- SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N Met-Glu-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 101100519207 Mus musculus Pdcd1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N Nitrogen mustard N-oxide hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC[N+]([O-])(C)CCCl SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029488 Nodular melanoma Diseases 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N Nogalamycin Natural products COC1C(OC)(C)C(OC)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4C5(C)OC(C(C(C5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2C(C(=O)OC)C(C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 108700020962 Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- CDNPIRSCAFMMBE-SRVKXCTJSA-N Phe-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CDNPIRSCAFMMBE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- CUMXHKAOHNWRFQ-BZSNNMDCSA-N Phe-Asp-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CUMXHKAOHNWRFQ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- SMFGCTXUBWEPKM-KBPBESRZSA-N Phe-Leu-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 SMFGCTXUBWEPKM-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N Phe-Leu-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N Phe-Phe-Leu-Tyr Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLLJTMHNXQTMCK-UBHSHLNASA-N Phe-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 JLLJTMHNXQTMCK-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- WWPAHTZOWURIMR-ULQDDVLXSA-N Phe-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 WWPAHTZOWURIMR-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- IIEOLPMQYRBZCN-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Cys Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O IIEOLPMQYRBZCN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 108010053210 Phycocyanin Proteins 0.000 description 1
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N Pro-Gln-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N Pro-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N Pro-Glu-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N Pro-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OWQXAJQZLWHPBH-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OWQXAJQZLWHPBH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SEZGGSHLMROBFX-CIUDSAMLSA-N Pro-Ser-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O SEZGGSHLMROBFX-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710094000 Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025844 Prostatic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 241000508269 Psidium Species 0.000 description 1
- ZJBMQVPEJHVSQA-OCYVVMCSSA-N Pyrromycin Chemical compound O([C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)[C@H]1C[C@H](N(C)C)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZJBMQVPEJHVSQA-OCYVVMCSSA-N 0.000 description 1
- 241000219492 Quercus Species 0.000 description 1
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 1
- 238000010802 RNA extraction kit Methods 0.000 description 1
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- QVOGDCQNGLBNCR-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O QVOGDCQNGLBNCR-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N Ser-Asn-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N Ser-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- OWCVUSJMEBGMOK-YUMQZZPRSA-N Ser-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O OWCVUSJMEBGMOK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- GDUZTEQRAOXYJS-SRVKXCTJSA-N Ser-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GDUZTEQRAOXYJS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- JCLAFVNDBJMLBC-JBDRJPRFSA-N Ser-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JCLAFVNDBJMLBC-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N Ser-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- PCJLFYBAQZQOFE-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O PCJLFYBAQZQOFE-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- RCOUFINCYASMDN-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O RCOUFINCYASMDN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(O)=O HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N T-2 toxin Chemical compound C([C@@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@]3(COC(C)=O)C[C@@H](C(=C1)C)OC(=O)CC(C)C)O2 BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229940126547 T-cell immunoglobulin mucin-3 Drugs 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- 101710137500 T7 RNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- ODSAPYVQSLDRSR-LKXGYXEUSA-N Thr-Cys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ODSAPYVQSLDRSR-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N Thr-Cys-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- FIFDDJFLNVAVMS-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Met Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O FIFDDJFLNVAVMS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- BDGBHYCAZJPLHX-HJGDQZAQSA-N Thr-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BDGBHYCAZJPLHX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N Thr-Pro-Pro Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- XHWCDRUPDNSDAZ-XKBZYTNZSA-N Thr-Ser-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N)O XHWCDRUPDNSDAZ-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N Thr-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- NDZYTIMDOZMECO-SHGPDSBTSA-N Thr-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NDZYTIMDOZMECO-SHGPDSBTSA-N 0.000 description 1
- YRJOLUDFVAUXLI-GSSVUCPTSA-N Thr-Thr-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O YRJOLUDFVAUXLI-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 1
- BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N Thr-Tyr-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N)O BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N Thr-Val-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- UKINEYBQXPMOJO-UBHSHLNASA-N Trp-Asn-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N UKINEYBQXPMOJO-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- VTHNLRXALGUDBS-BPUTZDHNSA-N Trp-Gln-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N VTHNLRXALGUDBS-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N Trp-Gly-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- PKZIWSHDJYIPRH-JBACZVJFSA-N Trp-Tyr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PKZIWSHDJYIPRH-JBACZVJFSA-N 0.000 description 1
- 102000001742 Tumor Suppressor Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010040002 Tumor Suppressor Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 1
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 description 1
- QJBWZNTWJSZUOY-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ala-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N QJBWZNTWJSZUOY-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- XHALUUQSNXSPLP-UFYCRDLUSA-N Tyr-Arg-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 XHALUUQSNXSPLP-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N Tyr-Cys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- YKCXQOBTISTQJD-BZSNNMDCSA-N Tyr-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N YKCXQOBTISTQJD-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- SINRIKQYQJRGDQ-MEYUZBJRSA-N Tyr-Lys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SINRIKQYQJRGDQ-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- RWOKVQUCENPXGE-IHRRRGAJSA-N Tyr-Ser-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O RWOKVQUCENPXGE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N Tyr-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 1
- PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N Tyr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 1
- CGGVNFJRZJUVAE-BYULHYEWSA-N Val-Asp-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N CGGVNFJRZJUVAE-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- QHDXUYOYTPWCSK-RCOVLWMOSA-N Val-Asp-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)NCC(=O)O)N QHDXUYOYTPWCSK-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- ZQGPWORGSNRQLN-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N ZQGPWORGSNRQLN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- JXGWQYWDUOWQHA-DZKIICNBSA-N Val-Gln-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N JXGWQYWDUOWQHA-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- OQWNEUXPKHIEJO-NRPADANISA-N Val-Glu-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N OQWNEUXPKHIEJO-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N Val-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N Val-His-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N Val-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N Val-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- FMQGYTMERWBMSI-HJWJTTGWSA-N Val-Phe-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N FMQGYTMERWBMSI-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 1
- RYHUIHUOYRNNIE-NRPADANISA-N Val-Ser-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N RYHUIHUOYRNNIE-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- UJMCYJKPDFQLHX-XGEHTFHBSA-N Val-Ser-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UJMCYJKPDFQLHX-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- UVHFONIHVHLDDQ-IFFSRLJSSA-N Val-Thr-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UVHFONIHVHLDDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(O)=O LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N Val-Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N Val-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 108700005077 Viral Genes Proteins 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] acetate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 3-methylbutanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 2-methylpropanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] propanoate Chemical compound CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(C)=O)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CCC(=O)O[C@H]1CC(=O)N(C)c2cc(C\C(C)=C\C=C\[C@@H](OC)[C@@]3(O)C[C@H](OC(=O)N3)[C@@H](C)C3O[C@@]13C)cc(OC)c2Cl.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2 PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N 0.000 description 1
- PUDCZUQFOPHIGU-UHFFFAOYSA-N [2-methyl-4-[(2-methylphenyl)diazenyl]phenyl]azanium;chloride Chemical compound Cl.C1=C(N)C(C)=CC(N=NC=2C(=CC=CC=2)C)=C1 PUDCZUQFOPHIGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOMLBTHPCVDRHM-UHFFFAOYSA-N [3-[(2,4-dimethylphenyl)carbamoyl]naphthalen-2-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1NC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1OP(O)(O)=O IOMLBTHPCVDRHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHTFMUPUBYXPCD-UHFFFAOYSA-N [3-[(4-chloro-2-methylphenyl)carbamoyl]naphthalen-2-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1OP(O)(O)=O SHTFMUPUBYXPCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUXIAXQSTATULQ-UHFFFAOYSA-N [6-bromo-3-[(2-methoxyphenyl)carbamoyl]naphthalen-2-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC2=CC(Br)=CC=C2C=C1OP(O)(O)=O HUXIAXQSTATULQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 108010081404 acein-2 Proteins 0.000 description 1
- QUHYUSAHBDACNG-UHFFFAOYSA-N acerogenin 3 Natural products C1=CC(O)=CC=C1CCCCC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 QUHYUSAHBDACNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188522 aclacinomycin Natural products 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000001467 acupuncture Methods 0.000 description 1
- 230000004721 adaptive immunity Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229950004955 adozelesin Drugs 0.000 description 1
- BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N adozelesin Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C[C@H]4C[C@]44C5=C(C(C=C43)=O)NC=C5C)=CC2=C1 BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000037844 advanced solid tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 108010041407 alanylaspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 108010004469 allophycocyanin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- WLDHEUZGFKACJH-UHFFFAOYSA-K amaranth Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].C12=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(O)=C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC=CC=C12 WLDHEUZGFKACJH-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011224 anti-cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000009833 antibody interaction Effects 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045713 antineoplastic alkylating drug ethylene imines Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010009111 arginyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 238000011948 assay development Methods 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011321 azaserine Drugs 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- IYXMNTLBLQNMLM-UHFFFAOYSA-N benzene-1,4-diamine;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=CC=C(N)C=C1 IYXMNTLBLQNMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N beta-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020790 biliary tract neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000008236 biological pathway Effects 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- 229950008548 bisantrene Drugs 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 229950006844 bizelesin Drugs 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229960005520 bryostatin Drugs 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N bryostatin 20 Natural products COC(=O)C=C1C[C@@]2(C)C[C@]3(O)O[C@](C)(C[C@@H](O)CC(=O)O[C@](C)(C[C@@]4(C)O[C@](O)(CC5=CC(=O)O[C@]45C)C(C)(C)C=C[C@@](C)(C1)O2)[C@@H](C)O)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)C3(C)C MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 229950007509 carzelesin Drugs 0.000 description 1
- BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N carzelesin Chemical compound C1=2NC=C(C)C=2C([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)C3=CC4=CC=C(C=C4O3)N(CC)CC)=C2C=C1OC(=O)NC1=CC=CC=C1 BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000002771 cell marker Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000008614 cellular interaction Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229950008249 chlornaphazine Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960001480 chlorozotocin Drugs 0.000 description 1
- ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N chromomycin A3 Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1OC(C)=O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@@H]1C[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](C)O1 ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000011220 combination immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000007748 combinatorial effect Effects 0.000 description 1
- 231100000026 common toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 238000000205 computational method Methods 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 108010006226 cryptophycin Proteins 0.000 description 1
- 108010089438 cryptophycin 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010090203 cryptophycin 8 Proteins 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 206010052015 cytokine release syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 description 1
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- URLVCROWVOSNPT-QTTMQESMSA-N desacetyluvaricin Natural products O=C1C(CCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)=C[C@H](C)O1 URLVCROWVOSNPT-QTTMQESMSA-N 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N dimethoate Chemical compound CNC(=O)CSP(=S)(OC)OC MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 description 1
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 description 1
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 description 1
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 1
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N eniluracil Chemical compound O=C1NC=C(C#C)C(=O)N1 JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010213 eniluracil Drugs 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 1
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N esorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 description 1
- 229950002017 esorubicin Drugs 0.000 description 1
- LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N esperamicin Chemical compound O1CC(NC(C)C)C(OC)CC1OC1C(O)C(NOC2OC(C)C(SC)C(O)C2)C(C)OC1OC1C(\C2=C/CSSSC)=C(NC(=O)OC)C(=O)C(OC3OC(C)C(O)C(OC(=O)C=4C(=CC(OC)=C(OC)C=4)NC(=O)C(=C)OC)C3)C2(O)C#C\C=C/C#C1 LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical class O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 238000003500 gene array Methods 0.000 description 1
- 238000011223 gene expression profiling Methods 0.000 description 1
- 230000004547 gene signature Effects 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000005182 global health Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 108010000434 glycyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 1
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 1
- 108010077515 glycylproline Proteins 0.000 description 1
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- WPIULSIZRNJJDL-UHFFFAOYSA-N guanidine;isocyanic acid Chemical compound N=C=O.NC(N)=N WPIULSIZRNJJDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001744 histochemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000005745 host immune response Effects 0.000 description 1
- 102000048362 human PDCD1 Human genes 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940031576 hydroxypropylbetadex (0.58-0.68 ms) Drugs 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005746 immune checkpoint blockade Effects 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000002991 immunohistochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013115 immunohistochemical detection Methods 0.000 description 1
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 102000006639 indoleamine 2,3-dioxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108020004201 indoleamine 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 229940057428 lactoperoxidase Drugs 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000011528 liquid biopsy Methods 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 1
- ADKOXSOCTOWDOP-UHFFFAOYSA-L magnesium;aluminum;dihydroxide;trihydrate Chemical compound O.O.O.[OH-].[OH-].[Mg+2].[Al] ADKOXSOCTOWDOP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 1
- 235000019988 mead Nutrition 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229950009246 mepitiostane Drugs 0.000 description 1
- 210000000716 merkel cell Anatomy 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052752 metalloid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002738 metalloids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N methyl (1r,2r,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-2,5,7,10-tetrahydroxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracene-1-carboxylat Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O1 VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 108010029942 microperoxidase Proteins 0.000 description 1
- 238000005065 mining Methods 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 238000007837 multiplex assay Methods 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- CNXZLZNEIYFZGU-UHFFFAOYSA-N n-(4-amino-2,5-diethoxyphenyl)benzamide Chemical compound C1=C(N)C(OCC)=CC(NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1OCC CNXZLZNEIYFZGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N n-[(e)-[10-[(e)-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazinylidene)methyl]anthracen-9-yl]methylideneamino]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound N1CCN=C1N\N=C\C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1\C=N\NC1=NCCN1 NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000006218 nasal suppository Substances 0.000 description 1
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N nitracrine Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C(NCCCN(C)C)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008607 nitracrine Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000000032 nodular malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N nogalamycin Chemical compound CO[C@@H]1[C@@](OC)(C)[C@@H](OC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4[C@@]5(C)O[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2[C@@H](C(=O)OC)[C@@](C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N 0.000 description 1
- 229950009266 nogalamycin Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 238000007899 nucleic acid hybridization Methods 0.000 description 1
- 229940054441 o-phthalaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000004976 peripheral blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 238000002205 phenol-chloroform extraction Methods 0.000 description 1
- RXNXLAHQOVLMIE-UHFFFAOYSA-N phenyl 10-methylacridin-10-ium-9-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2[N+](C)=C2C=CC=CC2=C1C(=O)OC1=CC=CC=C1 RXNXLAHQOVLMIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010070409 phenylalanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010024654 phenylalanyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003711 photoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 1
- ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N phthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C=O ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000003623 progesteronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000092 prognostic biomarker Substances 0.000 description 1
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000007388 punch biopsy Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002910 rare earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N rolliniastatin 1 Natural products O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@H]1[C@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000010517 secondary reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 1
- 238000001629 sign test Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000011895 specific detection Methods 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000000528 statistical test Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 1
- 239000002512 suppressor factor Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N texas red Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1C(C1=CC=2CCCN3CCCC(C=23)=C1O1)=C2C1=C(CCC1)C3=[N+]1CCCC3=C2 MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 108010014252 thymogen Proteins 0.000 description 1
- 230000002047 thymogen Effects 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N tiamiprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011457 tiamiprine Drugs 0.000 description 1
- 230000008427 tissue turnover Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 239000008181 tonicity modifier Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 1
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 108010079202 tyrosyl-alanyl-cysteine Proteins 0.000 description 1
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000009777 vacuum freeze-drying Methods 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 108010052774 valyl-lysyl-glycyl-phenylalanyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000001720 vestibular Effects 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 230000007923 virulence factor Effects 0.000 description 1
- 239000000304 virulence factor Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 108010027345 wheylin-1 peptide Proteins 0.000 description 1
- 239000012130 whole-cell lysate Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/76—Viruses; Subviral particles; Bacteriophages
- A61K35/763—Herpes virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70596—Molecules with a "CD"-designation not provided for elsewhere
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5091—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing the pathological state of an organism
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57407—Specifically defined cancers
- G01N33/5743—Specifically defined cancers of skin, e.g. melanoma
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6863—Cytokines, i.e. immune system proteins modifying a biological response such as cell growth proliferation or differentiation, e.g. TNF, CNF, GM-CSF, lymphotoxin, MIF or their receptors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39541—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against normal tissues, cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Physiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
Abstract
펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편 및 탈리모겐 라허파렙벡을 포함하는 병용 요법에 의한 치료에 반응성인 다양한 암을 식별하는데 유용한 생물마커를 제공한다. 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편에 의한 단독요법에 내성인 암의 치료 방법을 제공한다. 낮은 CD8+ 밀도, 낮은 또는 음성 인터페론 감마 특징, 및/또는 낮은 또는 음성 PD-L1 상태를 갖는 대상체의 암의 치료 방법을 또한 제공한다.
Description
관련 출원
본 출원은 2017년 4월 28일자로 출원된 미국 가 출원 제 62/491,746 호의 우선권의 이득을 주장한다. 상기 언급한 출원의 내용은 전체가 모든 목적을 위해 본 명세서에 참고로 인용된다.
발명의 분야
본 발명은 암 치료제 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 펨브롤리주맵(pembrolizumab), 펨브롤리주맵 변이체(variant) 및/또는 그의 항원-결합 단편 및 탈리모겐 라허파렙벡(talimogene laherparepvec)을 포함하는 병용 요법으로 치료될 수 있는 다양한 암의 식별에 유용한 생물마커에 관한 것이다.
항-DP-1 또는 항-PD-L1 항체에 의한 치료는 다양한 암을 갖는 환자에서 오래 지속되는 항-종양 반응을 생성시키며, 전이성 흑색종, 두경부, 폐, 신장 및 방광의 암종뿐만 아니라 메르켈세포 암종 및 호지킨병을 갖는 환자에 대한 치유 치료의 표준이 되고 있다(Sharma, P., and Allison, J.P. (2015). The future of immune checkpoint therapy. Science 348, 56-61). 그러나, 이들 적응증 모두에서, 단지 환자의 부분집합만이 치료에 반응하며, 환자의 대부분은 주로 PD-1 봉쇄에 내성이다. 따라서, PD-1 봉쇄-내성암을 표적화하는 신규의 암 치료가 필요하다.
본 개시는 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편 및 탈리모겐 라허파렙벡과의 병용 요법에 반응성인 종양을 식별하는데 사용될 수 있는 생물마커(예를 들어 종양내 생물마커)의 발견을 기본으로 한다. 본 발명은 앞서 치료될 수 없었거나 또는 단독요법에 의해(즉, 관문 억제제(예를 들어 항-PD-L1 요법 또는 항-PD-1 요법(예를 들어, 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편)에 의해)에 의해) 충분히 치료될 수 없었던 대상체(subject)에서 종양을 치료하는데 특히 유용하다. 항암 바이러스 탈리모겐 라허파렙벡(종양에서 우선적으로 복제하고 과립구-대식세포 콜로니-자극 인자(GM-CSF)를 생성하도록 설계된 헤르페스 단순 바이러스 유형 1)의 종양내 투여는, 낮은 CD8+ T-세포 밀도, 낮은 또는 음성 인터페론 감마 특징, 및/또는 낮은 또는 음성 PD-L1 상태를 나타내는 종양을 갖는 대상체, 및/또는 선행 관문 억제제 요법(예를 들어 항-PD-L1 요법 또는 항-PD-1 요법(예를 들어 펨브롤리주맵)에 비-반응성이거나 불충분하게 반응성인, 또는 예를 들어 낮은 PD-L1 상태로 인해 관문 억제제에 의한(예를 들어 항-PD-L1 요법 또는 항-PD-1 요법(예를 들어 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편)에 의한) 단독요법에 반응하지 않는 듯한 대상체에서 병용 요법으로서 사용될 때, 인간 환자에서 세포독성 T-세포에 의한 종양내 침윤을 증가시켜, 항-PD-1 항체 펨브롤리주맵의 항-종양 활성을 개선시키는 것으로 밝혀졌다.
하나의 태양에서, 약 1500, 약 1400, 약 1300, 약 1200, 약 1100, 약 1000, 약 900, 약 800, 약 700, 약 600, 또는 약 500 세포/㎟ 미만의 CD8+ T-세포 침윤 밀도(infiltration density)를 포함하는 종양을 갖는 대상체를 선택하고, 상기 대상체에게 탈리모겐 라허파렙벡을 투여하고, 상기 대상체에게 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여함을 포함하는, 상기 대상체의 종양 치료 방법을 제공한다.
몇몇 실시태양에서, 상기 종양은 투여 전에 인터페론 감마(IFNγ), 전사 1의 신호 트랜스듀서(signal transducer) 및 활성제(STAT1), C-C 케모킨 수용체 유형 5(CCR5), 케모킨(C-X-C 모티프) 리간드 9(CXCL9), 퍼포린 1(PRF1), HLA-DRA, 케모킨(C-X-C 모티프) 리간드 10(CXCL10), 케모킨(C-X-C 모티프) 리간드 11(CXCL11), 인돌아민 2,3-디옥시게나제 1(IDO1) 및 그랜자임 A(GZMA)로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 특징 유전자(signature gene)의 대조용 패널의 소정의 한계에 비해 더 낮은 수준의 2, 3, 4 또는 5개의 인터페론 감마(IFNγ) 특징 유전자를 발현한다. 몇몇 실시태양에서, 상기 종양은 탈리모겐 라허파렙벡 및 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하기 전에 IFNγ 특징 유전자를 발현하지 않는다.
몇몇 실시태양에서, 상기 종양은 탈리모겐 라허파렙벡 및 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하기 전에 약 50% 미만의 예정세포사-리간드 1(PD-L1) 상태를 갖는다. 몇몇 실시태양에서, 상기 종양은 탈리모겐 라허파렙벡 및 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하기 전에 약 1% 미만의 PD-L1 상태를 갖는다.
몇몇 실시태양에서, 탈리모겐 라허파렙벡을 대상체에게 종양내로 투여하고/하거나 펨브롤리주맵 또는 그의 항원-결합 단편을 대상체에게 전신 투여한다.
몇몇 실시태양에서, 탈리모겐 라허파렙벡을 대상체에게 펨브롤리주맵 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하기 전에 투여한다.
몇몇 실시태양에서, 탈리모겐 라허파렙벡 및 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편 투여 후에, 주사된 종양 크기의 감소 및/또는 주사되지 않은 종양 크기의 감소가 발생한다.
몇몇 실시태양에서, CD8+ T-세포 침윤 밀도가 탈리모겐 라허파렙벡 투여 후에 종양에서 증가한다. 몇몇 실시태양에서, 대상체에서 순환하는 분열성 CD8+ T-세포는 탈리모겐 라허파렙벡 및 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편 투여 후에 증가한다.
몇몇 실시태양에서, 대상체는 흑색종(melanoma), 비-소세포 폐암(non-small cell lung cancer), 두경부암(head and neck cancer), 결장직장암(colorectal cancer), 유방암(breast cancer), 난소암(ovarian cancer), 방광암(bladder cancer), 전립선암(prostate cancer), 육종(sarcoma), 신세포암(renal cell cancer), 위암(gastric cancer), 식도암(esophageal cancer), 항문관암(anal canal cancer), 담관암(biliary tract cancer) 및 췌장암(pancreatic cancer)으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 암을 갖는다. 몇몇 실시태양에서, 흑색종은 피부 흑색종, 전이성 흑색종, 또는 포도막 흑색종(uveal melanoma)이고, 유방암은 HER2+ 유방암, HER2- HR+ 유방암, 또는 삼중음성 유방암(triple-negative breast cancer)이고, 전립선암은 거세저항성 전립선암(castration-resistant prostate cancer)이고, 방광암은 이행세포암(transitional cell cancer) 또는 요로상피암(urothelial cancer)이고, 두경부암은 두경부의 재발성 또는 전이성 편평세포암종이고, 및/또는 육종은 연조직 육종 또는 골육종이다.
몇몇 실시태양에서, 종양은 약 1000 세포/㎟ 미만의 CD8+ T-세포 침윤 밀도를 포함한다.
하나의 태양에서, 관문 억제제(예를 들어 항-PD-L1 요법 또는 항-PD-1 요법(예를 들어, 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편))에 의한 단독요법에 불충분하게 반응하거나 또는 반응하지 않는 대상체에게 탈리모겐 라허파렙벡을 투여하고, 상기 대상체에게 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여함을 포함하는, 상기 대상체의 종양 치료 방법을 제공한다.
몇몇 실시태양에서, 상기 종양은 투여 전에 약 1500, 약 1400, 약 1300, 약 1200, 약 1100, 약 1000, 약 900, 약 800, 약 700, 약 600, 또는 약 500 세포/㎟ 미만의 CD8+ T-세포 침윤 밀도를 포함하고, 상기 종양은 투여 전에 IFNγ, STAT1, CCR5, CXCL9, PRF1, HLA-DRA, CXCL10, CXCL11, IDO1 및 GZMA로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 특징 유전자의 대조용 패널의 소정의 한계보다 더 낮은 수준의 2, 3, 4 또는 5개의 인터페론 감마(IFNγ) 특징 유전자를 발현하고, 및/또는 상기 종양은 탈리모겐 라허파렙벡 및 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하기 전에 약 50% 미만의 PD-L1 상태를 갖는다.
하나의 태양에서, 관문 억제제(예를 들어 항-PD-L1 요법 또는 항-PD-1 요법(예를 들어, 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편))에 의한 단독요법 동안 진행된 대상체에게 탈리모겐 라허파렙벡을 투여하고, 상기 대상체에게 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여함을 포함하는, 상기 대상체의 종양 치료 방법을 제공한다.
몇몇 실시태양에서, 상기 종양은 투여 전에 약 1500, 약 1400, 약 1300, 약 1200, 약 1100, 약 1000, 약 900, 약 800, 약 700, 약 600, 또는 약 500 세포/㎟ 미만의 CD8+ T-세포 침윤 밀도를 포함하고, 상기 종양은 투여 전에 IFNγ, STAT1, CCR5, CXCL9, PRF1, HLA-DRA, CXCL10, CXCL11, IDO1 및 GZMA로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 특징 유전자의 대조용 패널의 소정의 한계보다 더 낮은 수준의 2, 3, 4 또는 5개의 IFNγ 특징 유전자를 발현하고, 및/또는 상기 종양은 탈리모겐 라허파렙벡 및 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하기 전에 약 50% 미만의 PD-L1 상태를 갖는다.
몇몇 실시태양에서, 탈리모겐 라허파렙벡을 초기 용량에 이어서 하나 이상의 2차 용량으로서 연속적으로 투여한다. 몇몇 실시태양에서, 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편을 초기 용량에 이어서 하나 이상의 2차 용량으로서 연속적으로 투여한다. 몇몇 실시태양에서, 탈리모겐 라허파렙벡을 초기 용량에 이어서 하나 이상의 2차 용량으로서 연속적으로 투여하고, 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편을 탈리모겐 허파렙벡의 하나 이상의 2차 용량과 연속적으로 및 동반하여 투여한다.
몇몇 실시태양에서, 탈리모겐 라허파렙벡을 종양내로 투여하고 여기에서 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편을 전신적으로 투여한다. 몇몇 실시태양에서, 탈리모겐 라허파렙벡 및 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편을 종양내로 투여한다.
하나의 태양에서, 약 1500, 약 1400, 약 1300, 약 1200, 약 1100, 약 1000, 약 900, 약 800, 약 700, 약 600, 또는 약 500 세포/㎟ 미만의 CD8+ T-세포 침윤 밀도를 갖는 종양을 탈리모겐 라허파렙벡 및 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편과 접촉시킴을 포함하는, 상기 종양의 치료 방법을 제공한다.
몇몇 실시태양에서, 상기 종양은 흑색종, 비-소세포 폐암, 두경부암, 결장직장암, 유방암, 난소암, 방광암, 전립선암, 육종, 신세포암, 위암, 식도암, 항문관암, 담관암 및 췌장암으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 암을 갖는 대상체로부터 유래한다. 몇몇 실시태양에서, 상기 암은 피부 흑색종이다. 몇몇 실시태양에서, 상기 암은 두경부의 재발성 또는 전이성 편평세포암종이다.
몇몇 실시태양에서, 상기 종양은 접촉 전에 IFNγ, STAT1, CCR5, CXCL9, PRF1, HLA-DRA, CXCL10, CXCL11, IDO1 및 GZMA로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 특징 유전자의 대조용 패널의 소정의 한계보다 더 낮은 수준의 2, 3, 4 또는 5개의 IFNγ 특징 유전자를 발현한다.
몇몇 실시태양에서, 상기 종양은 탈리모겐 라허파렙벡 및 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편과의 접촉 전에 약 50% 미만의 PD-L1을 갖는다.
하나의 태양에서, 치료 전에 IFNγ, STAT1, CCR5, CXCL9, PRF1, HLA-DRA, CXCL10, CXCL11, IDO1 및 GZMA로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 특징 유전자의 대조용 패널의 소정의 한계보다 더 낮은 수준의 2, 3, 4 또는 5개의 IFNγ 특징 유전자를 발현하는 종양을 탈리모겐 라허파렙벡 및 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편과 접촉시킴을 포함하는, 상기 종양의 치료 방법을 제공한다.
몇몇 실시태양에서, 상기 종양은 흑색종, 비-소세포 폐암, 두경부암, 결장직장암, 유방암, 난소암, 방광암, 전립선암, 육종, 신세포암, 위암, 식도암, 항문관암, 담관암 및 췌장암으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 암을 갖는 대상체로부터 유래한다. 몇몇 실시태양에서, 상기 암은 흑색종(예를 들어 피부 흑색종)이다. 몇몇 실시태양에서, 상기 암은 두경부암(예를 들어 두경부의 재발성 또는 전이성 편평세포암종)이다.
몇몇 실시태양에서, 상기 종양은 접촉 전에 약 1500, 약 1400, 약 1300, 약 1200, 약 1100, 약 1000, 약 900, 약 800, 약 700, 약 600, 또는 약 500 세포/㎟ 미만의 CD8+ T-세포 침윤 밀도를 갖는다.
몇몇 실시태양에서, 상기 종양은 탈리모겐 라허파렙벡 및 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편과의 접촉 전에 약 50% 미만의 PD-L1을 갖는다.
하나의 태양에서, 치료 전에 약 50% 미만의 PD-L1 상태를 갖는 종양을 탈리모겐 라허파렙벡 및 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편과 접촉시킴을 포함하는, 상기 종양의 치료 방법을 제공한다.
몇몇 실시태양에서, 상기 종양은 흑색종, 비-소세포 폐암, 두경부암, 결장직장암, 유방암, 난소암, 방광암, 전립선암, 육종, 신세포암, 위암, 식도암, 항문관암, 담관암 및 췌장암으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 암을 갖는 대상체로부터 유래한다. 몇몇 실시태양에서, 상기 암은 흑색종(예를 들어 피부 흑색종)이다. 몇몇 실시태양에서, 상기 암은 두경부암(예를 들어 두경부의 재발성 또는 전이성 편평세포암종)이다.
몇몇 실시태양에서, 상기 종양은 접촉 전에 약 1500, 약 1400, 약 1300, 약 1200, 약 1100, 약 1000, 약 900, 약 800, 약 700, 약 600, 또는 약 500 세포/㎟ 미만의 CD8+ T-세포 침윤 밀도를 갖는다.
몇몇 실시태양에서, 상기 종양은 접촉 전에 IFNγ, STAT1, CCR5, CXCL9, PRF1, HLA-DRA, CXCL10, CXCL11, IDO1 및 GZMA로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 특징 유전자의 대조용 패널의 소정의 한계보다 더 낮은 수준의 2, 3, 4 또는 5개의 IFNγ 특징 유전자를 발현한다.
하나의 태양에서, 약 1500, 약 1400, 약 1300, 약 1200, 약 1100, 약 1000, 약 900, 약 800, 약 700, 약 600, 또는 약 500 세포/㎟ 미만의 CD8+ T-세포 침윤 밀도를 갖고 치료 전에 IFNγ, STAT1, CCR5, CXCL9, PRF1, HLA-DRA, CXCL10, CXCL11, IDO1 및 GZMA로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 특징 유전자의 대조용 패널의 소정의 한계보다 더 낮은 수준의 5개 이하의 IFNγ 특징 유전자를 발현하는 종양을 탈리모겐 라허파렙벡 및 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편과 접촉시킴을 포함하는, 상기 종양의 치료 방법을 제공한다.
몇몇 실시태양에서, 상기 종양은 흑색종, 비-소세포 폐암, 두경부암, 결장직장암, 유방암, 난소암, 방광암, 전립선암, 육종, 신세포암, 위암, 식도암, 항문관암, 담관암 및 췌장암으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 암을 갖는 대상체로부터 유래한다. 몇몇 실시태양에서, 상기 암은 흑색종(예를 들어 피부 흑색종)이다. 몇몇 실시태양에서, 상기 암은 두경부암(예를 들어 두경부의 재발성 또는 전이성 편평세포암종)이다.
몇몇 실시태양에서, 상기 종양은 탈리모겐 라허파렙벡 및 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편과의 접촉 전에 약 50% 미만의 PD-L1상태를 갖는다.
하나의 태양에서, 대상체에게 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여함을 포함하는, 탈리모겐 라허파렙벡에 후속적으로 노출되는 상기 대상체에서 선행의 펨브롤리주맵-, 펨브롤리주맵 변이체- 또는 그의 항원-결합 단편-내성 종양의 치료 방법을 제공한다.
몇몇 실시태양에서, 상기 대상체는 흑색종, 비-소세포 폐암, 두경부암, 결장직장암, 유방암, 난소암, 방광암, 전립선암, 육종, 신세포암, 위암, 식도암, 항문관암, 담관암 및 췌장암으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 암을 갖는다. 몇몇 실시태양에서, 상기 암은 흑색종(예를 들어 피부 흑색종)이다. 몇몇 실시태양에서, 상기 암은 두경부암(예를 들어 두경부의 재발성 또는 전이성 편평세포암종)이다.
하나의 태양에서, 관문 억제제(예를 들어 항-PD-L1 요법 또는 항-PD-1 요법(예를 들어, 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편))에 의한 단독요법에 내성인 종양을 탈리모겐 라허파렙벡과 접촉시킴을 포함하는, 대상체에서 상기 종양을 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편에 민감하게 만드는 방법을 제공한다.
몇몇 실시태양에서, 상기 종양을 탈리모겐 라허파렙벡과 접촉시킨 후에 대상체로부터 채취한 종양의 샘플이, 상기 종양을 탈리모겐 라허파렙벡과 접촉시키기 전에 채취한 종양의 샘플에 비해 증가된 수준의 CD8+ T-세포, CD4+ T-세포, IFNγ, CD20+ B-세포, 기억 T-세포, 조절 T-세포 및 CD56+ 세포 중 하나 또는 이들의 조합을 갖는다.
몇몇 실시태양에서, 상기 종양은 탈리모겐 라허파렙벡과의 접촉 후에 1000 세포/㎟ 초과의 CD8+ T-세포 침윤 밀도를 갖는다.
몇몇 실시태양에서, 상기 종양을 탈리모겐 라허파렙벡과 접촉시킨 후에 대상체로부터 채취한 혈액 샘플은 상기 접촉 전에 상기 대상체로부터 채취한 혈액 샘플에 비해 증가된 수준의 CD8+ T-세포 및/또는 CD4+ T-세포를 가지며, 임의로 여기에서 상기 CD8+ T-세포는 분열성 CD8+ T-세포이다.
하나의 태양에서, 약 1500, 약 1400, 약 1300, 약 1200, 약 1100, 약 1000, 약 900, 약 800, 약 700, 약 600, 또는 약 500 세포/㎟ 미만의 CD8+ T-세포 침윤 밀도를 포함하는 종양을 갖는 대상체를 선택하고, 상기 대상체에게 탈리모겐 라허파렙벡을 초기 용량에 이어서 하나 이상의 2차 용량으로서 종양내로 투여하고, 상기 대상체에게 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편을 초기 용량에 이어서 하나 이상의 2차 용량으로서 전신으로 투여함을 포함하는, 상기 대상체의 종양 치료 방법을 제공한다.
몇몇 실시태양에서, 상기 2차 용량을 2주마다 투여한다(Q2W). 몇몇 실시태양에서, 탈리모겐 라허파렙벡의 초기 용량을 1주의 1일에 투여하고 탈리모겐 라허파렙벡의 2차 용량을 4주의 1일, 6주의 1일, 및 그 후에 Q2W로 투여한다. 몇몇 실시태양에서, 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편의 초기 용량을 6주의 1일에 투여하고, 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편의 2차 용량을 8주의 1일 및 그 후에 Q2W로 투여한다.
몇몇 실시태양에서, 탈리모겐 라허파렙벡의 초기 용량을 106 플라크 형성 단위(pfu)/㎖의 용량으로 투여하고 탈리모겐 라허파렙벡의 2차 용량을 108 pfu/㎖의 용량으로 투여한다.
몇몇 실시태양에서, 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편의 초기 용량을 200 ㎎의 용량으로 투여하고, 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편의 2차 용량을 200 ㎎의 용량으로 투여한다.
상술한 개시의 요약은 비제한적이며 상기 개시된 생물마커 및 방법의 다른 특징 및 장점은 하기의 도면, 상세한 설명 및 청구항으로부터 자명할 것이다.
도 1은 흑색종 연구 설계 및 탈리모겐 라허파렙벡 및 펨브롤리주맵의 조합에 대한 임상 반응을 묘사한다. (a) 1b상 연구 설계 도식을 제시한다. 별은 예정된 종양 생검 시간을 가리킨다. (b) 병용 요법에 반응하는 2명의 환자의 컴퓨터 단층 촬영 스캔을 묘사한다. 흑색종 전이가 기준선에서 청색 화살표로 표시된다. (c) 기준선으로부터 종양 부담의 최적의 반응 변화의 폭포식 플롯을 묘사한다. 환자는 기준선을 갖고 ≥1 기준선-후 종양 평가를 포함할 것이 요구된다. (d) 시간에 따른 종양 부담의 변화를 묘사한다. (e) 무-진행 생존의 카플란-마이어 분석을 묘사한다. (f) 전체 생존의 카플란-마이어 분석을 묘사한다.
도 2는 탈리모겐 라허파렙벡 및 펨브롤리주맵의 조합이 낮은 종양 CD8 밀도를 갖는 환자에서 유효하였음을 예시한다. (a) 반응률에 따른 종양 생검에서의 기준선 CD8 밀도를 묘사한다. 막대의 크기는 각 환자의 기준선 생검에서 기준선 종양 CD8 밀도를 가리키며, 최적의 전체 반응을 x-축상에 막대 색상에 의해 표시한다. 적색: 완전한 반응(CR); 분홍색: 부분적인 반응(PR). 흑색: 진행성 질병(PD). (b) IHC 상태(1% 컷오프)에 의한 기준선 PD-L1 및 나노스트링 분석에 의한 인터페론 감마 특징 점수를 각 환자의 CD8 결과 아래에 도시한다. 조사자에 따른 최적의 전체 반응을 2016년 8월 컷오프일 현재로 도시한다. n.a. = 입수할 수 없는 결과.
도 3은 탈리모겐 라허파렙벡 및 펨브롤리주맵의 조합에 반응하는 환자에서 탈리모겐 라허파렙벡이 종양 CD8 밀도를 증가시켰음을 도시한다. (a) 종양 생검에서 탈리모겐 라허파렙벡-전(1주) 및 -후(6주) 및 탈리모겐 라허파렙벡 + 펨브릴로리주맵(30주) CD8+ T-세포 밀도의 실시예를 묘사한다: 적색 발색체에 의한 CD8 항체에 의해 염색된 세포의 시각화. 염색을 탈리모겐 라허파렙벡 주사된 종양에 대해 도시된 바와 같이 종양 중 CD8 밀도를 포함하여 관심 조직 영역에 대해 정량분석하였다. 기준선 및 기준선 후 생검에 대해 도시된 (b) CD8 밀도, 및 (c) 그랜자임-B H-점수를 묘사한다. 각 패널의 좌측은 주사된 병변으로부터의 기준선 후 결과를 도시하고 각 패널의 우측은 주사되지 않은 병변으로부터의 결과를 도시한다. 빈원은, 흑색종 세포가 고갈되었지만 앞서 멜라닌 침착물과 같이 흑색종 세포에 의해 침윤된 병적인 특징을 갖는 종양 생검으로부터의 결과를 가리킨다. 반응은 조사자에 따른 최적의 전체 반응을 암호화하는 색상이다: 적색, 완전한 또는 부분적인 반응 및 청색, 반응 없음. 나노스트링 팬 캔서 임뮨 프로파일링 패널(NanoString Pan Cancer Immune Profiling Panel)에서 측정된 (d) CD8α 및 (e) 인터페론 감마 표준화된 mRNA 전사물 수를 묘사한다.
도 4는 탈리모겐 라허파렙벡이 종양에서 종양 침윤성 림프구 밀도 및 PD-L1 발현을 증가시킴을 도시한다. 12개의 컬러 면역형광 염색을 각각 13명의 환자로부터의 대응된 탈리모겐 라허파렙벡 종양 생검-전 및 -후로부터 단일 슬라이드상에서 수행하였다. 평가된 마커는 S100(흑색종 분할 마커), CD3, CD4, CD8, PD-1, PD-L1, CTLA-4, CD45RO, Foxp3, CD56, CD68 및 CD20을 포함하였다. (a) 통계학적 유의수준을 갖는 결과(PD-L1, PD-1, CD8, CD4, CD56, CD20, CD45RO 및 Foxp3)에 대한 마커 세포 양성 세포 밀도의 기준선으로부터 6주째 변화의 부분집합을 주사되지 않은 샘플(좌측) 및 주사된 샘플(우측)에 대해 그래프로 나타낸다. 각 부분집합에 대한 중간 변화를 수평선으로 도시한다. 반응은 조사자에 따른 최적의 전체 반응을 암호화하는 색상이다: 적색, 완전한 또는 부분적인 반응 및 청색, 반응 없음. (b) S100(청색), CD8(녹색) 및 PD-L1(적색) 염색의 조합의 실시예를, 부분적인 반응(1주), 탈리모겐 라허파렙벡 주사후 6주, 및 탈리모겐 라허파렙벡 및 펨브롤리주맵의 조합에 의한 장기간 치료후 30주째의 환자로부터의 기준선 생검에 대해 낮은(상부열) 및 높은(기부열) 배율로 도시한다. NI: 주사되지 않은 전이의 생검, I: 주사된 전이의 생검.
도 5는 순환하는 T-세포 부분집합 및 활성화 마커의 발현을 묘사한다. 기준선, 1주, 6주, 8주 및 30주로부터 수득된 말초 혈액세포를 유식 세포측정에 의해 분석하였다. (a) 절대 CD3+/CD8+ 세포에서 변화 배수. (b) 절대 CD3+/CD4+ 세포에서 변화 배수를 묘사한다. (c) Ki67+(CD3+/CD8+) 세포에서 변화 퍼센트를 묘사한다. (d) 펨브롤리주맵에서 출발 후 염색 항체는 같은 에피토프에 대해 경쟁하므로, 오직 1주 및 6주에서만의 PD-1+(CD3+/CD8+) 세포의 변화 퍼센트를 묘사한다. (e) TIM3+ (CD3+/CD8+) 세포의 변화 퍼센트를 묘사한다. (f) BTLA+ (CD3+/CD8+) 세포의 변화 퍼센트를 묘사한다. 기준선에 대한 비교를 위한 P-값을 선형의 혼합 효과 모델링으로부터의 대조를 근거로, 각각의 기준선-후 방문에 대한 데이터 아래에 도시한다. 반응은 조사자에 따른 최적의 전체 반응을 암호화하는 색상이다: 적색, 완전한 또는 부분적인 반응 및 청색, 반응 없음.
도 6은 생물마커 시험을 위해 연구에 등록된 환자의 배치 및 생검 유효성을 묘사한다.
도 7은 병변 수준에서 종양 부담의 변화를 묘사한다. (a) 주사된 병변 반응을 묘사한다. (b) 주사되지 않은, 비-내장 병변 반응을 묘사한다. (c) 주사되지 않은, 내장 병변 반응을 묘사한다.
도 8은 응답자가 탈리모겐 라허파렙벡 투여후 주사된 병변에서 CD8 밀도 증가를 가졌음을 도시한다. 탈리모겐 라허파렙벡 치료후, 그러나 병용 요법의 출발 전(W6)에 IHC에 의해 측정된 바와 같은 CD8 밀도의 기준선(BL, 1주)으로부터의 변화를 응답자 및 무-응답자에 대해 별도로 플롯팅하였다. 변화 배수 스케일로, 좌측 패널은 주사된 병변(Inj)에서의 변화를 도시하고 우측 패널은 주사되지 않은(Not Inj) 병변에서의 변화를 도시한다. 반응은 조사자에 따른 CR 또는 PR의 최적의 전체 반응으로서 정의되고, 비-반응은 PD 또는 SD로서 정의되었다. 종양-고갈된 샘플을 빈원으로 표시한다. 중간 변화 배수를 수평선으로 표시한다(모든 샘플에 대해서는 실선, 종양이 존재하는 샘플의 경우에만 파선).
도 9는 탈리모겐 라허파렙벡이 종양 중 CD4 T-세포의 Treg 분획을 감소시킴을 도시한다. 12개의 컬러 면역형광 염색을 각각 13명의 환자로부터의 탈리모겐 라허파렙벡-전 및 -후에서 대응된 종양 생검으로부터 단일 슬라이드상에서 수행하였다. 평가된 마커는 S100(흑색종 분할 마커로서), CD3, CD4, CD8, PD-1, PD-L1, CTLA-4, CD45RO, Foxp3, CD56, CD68 및 CD20을 포함하였다. 6주째에 CD4 T-세포의 Treg 분획 중 기준선으로부터의 변화를 주사되지 않은 샘플(좌측) 및 주사된 샘플(우측)에 대해 그래프로 나타낸다. 각 부분집합에 대한 중간 변화를 수평선으로 도시한다. 반응은 조사자에 따른 최적의 전체 반응에 대해 색상-암호화된다: 적색, 완전한 또는 부분적인 반응 및 청색, 반응 없음.
도 10은 치료법에 대해 부분적인 반응을 갖는 환자로부터의 추가적인 다중-매개변수 영상화(MultiOmyxTM 플랫폼)의 예를 (a) 기준선(1주), 탈리모겐 라허파렙벡 주사후 6주, 및 탈리모겐 라허파렙벡 및 펨브롤리주맵의 조합으로 장기간 치료후 30주째에 S100, CD8 및 PD-L1(0.6 ㎟ 및 0.04 ㎟ 상 면적)의 조합에 대해 도시한다. (b) 추가적인 환자에 대한 S100, CD3, CD4 및 Foxp3 염색(0.6 ㎟ 및 0.04 ㎟ 상 면적)을 묘사한다.
도 11은 본 발명의 몇몇 실시태양에 따른 IFN-γ 유전자 특징 패널을 묘사한다.
도 12는 펨브롤리주맵의 1차 용량일로부터 24개월까지, 또는 주사가능한 병변의 소실, 완전한 반응, irRC-RECIST에 따른 질병 진행 또는 연구 치료의 불내성(AE)으로 인한 치료의 끝까지 탈리모겐 라허파렙벡 + 펨브롤리주맵(아암 1) 또는 위약 + 펨브롤리주맵(아암 2)으로 대상체를 치료하는 3상 연구 설계 및 치료 도식의 도해를 묘사한다. AE, 연구 치료의 영구적인 중단을 요하는 부작용; CR, 완전한 반응; PD, 진행성 질병; Rx, 치료; T-VEC, 탈리모겐 라허파렙벡. a대상체를 탈리모겐 라허파렙벡의 최종 용량 후 또는 펨브롤리주맵의 최종 용량 후(어느 경우든 나중의 것) 90(+7)일까지 심한 부작용에 대해 추적조사할 것이다. b장기간 추적조사를 최종 대상체가 3상 등록 후 대략 60개월까지 12주(±28일)마다 수행할 것이다.
도 2는 탈리모겐 라허파렙벡 및 펨브롤리주맵의 조합이 낮은 종양 CD8 밀도를 갖는 환자에서 유효하였음을 예시한다. (a) 반응률에 따른 종양 생검에서의 기준선 CD8 밀도를 묘사한다. 막대의 크기는 각 환자의 기준선 생검에서 기준선 종양 CD8 밀도를 가리키며, 최적의 전체 반응을 x-축상에 막대 색상에 의해 표시한다. 적색: 완전한 반응(CR); 분홍색: 부분적인 반응(PR). 흑색: 진행성 질병(PD). (b) IHC 상태(1% 컷오프)에 의한 기준선 PD-L1 및 나노스트링 분석에 의한 인터페론 감마 특징 점수를 각 환자의 CD8 결과 아래에 도시한다. 조사자에 따른 최적의 전체 반응을 2016년 8월 컷오프일 현재로 도시한다. n.a. = 입수할 수 없는 결과.
도 3은 탈리모겐 라허파렙벡 및 펨브롤리주맵의 조합에 반응하는 환자에서 탈리모겐 라허파렙벡이 종양 CD8 밀도를 증가시켰음을 도시한다. (a) 종양 생검에서 탈리모겐 라허파렙벡-전(1주) 및 -후(6주) 및 탈리모겐 라허파렙벡 + 펨브릴로리주맵(30주) CD8+ T-세포 밀도의 실시예를 묘사한다: 적색 발색체에 의한 CD8 항체에 의해 염색된 세포의 시각화. 염색을 탈리모겐 라허파렙벡 주사된 종양에 대해 도시된 바와 같이 종양 중 CD8 밀도를 포함하여 관심 조직 영역에 대해 정량분석하였다. 기준선 및 기준선 후 생검에 대해 도시된 (b) CD8 밀도, 및 (c) 그랜자임-B H-점수를 묘사한다. 각 패널의 좌측은 주사된 병변으로부터의 기준선 후 결과를 도시하고 각 패널의 우측은 주사되지 않은 병변으로부터의 결과를 도시한다. 빈원은, 흑색종 세포가 고갈되었지만 앞서 멜라닌 침착물과 같이 흑색종 세포에 의해 침윤된 병적인 특징을 갖는 종양 생검으로부터의 결과를 가리킨다. 반응은 조사자에 따른 최적의 전체 반응을 암호화하는 색상이다: 적색, 완전한 또는 부분적인 반응 및 청색, 반응 없음. 나노스트링 팬 캔서 임뮨 프로파일링 패널(NanoString Pan Cancer Immune Profiling Panel)에서 측정된 (d) CD8α 및 (e) 인터페론 감마 표준화된 mRNA 전사물 수를 묘사한다.
도 4는 탈리모겐 라허파렙벡이 종양에서 종양 침윤성 림프구 밀도 및 PD-L1 발현을 증가시킴을 도시한다. 12개의 컬러 면역형광 염색을 각각 13명의 환자로부터의 대응된 탈리모겐 라허파렙벡 종양 생검-전 및 -후로부터 단일 슬라이드상에서 수행하였다. 평가된 마커는 S100(흑색종 분할 마커), CD3, CD4, CD8, PD-1, PD-L1, CTLA-4, CD45RO, Foxp3, CD56, CD68 및 CD20을 포함하였다. (a) 통계학적 유의수준을 갖는 결과(PD-L1, PD-1, CD8, CD4, CD56, CD20, CD45RO 및 Foxp3)에 대한 마커 세포 양성 세포 밀도의 기준선으로부터 6주째 변화의 부분집합을 주사되지 않은 샘플(좌측) 및 주사된 샘플(우측)에 대해 그래프로 나타낸다. 각 부분집합에 대한 중간 변화를 수평선으로 도시한다. 반응은 조사자에 따른 최적의 전체 반응을 암호화하는 색상이다: 적색, 완전한 또는 부분적인 반응 및 청색, 반응 없음. (b) S100(청색), CD8(녹색) 및 PD-L1(적색) 염색의 조합의 실시예를, 부분적인 반응(1주), 탈리모겐 라허파렙벡 주사후 6주, 및 탈리모겐 라허파렙벡 및 펨브롤리주맵의 조합에 의한 장기간 치료후 30주째의 환자로부터의 기준선 생검에 대해 낮은(상부열) 및 높은(기부열) 배율로 도시한다. NI: 주사되지 않은 전이의 생검, I: 주사된 전이의 생검.
도 5는 순환하는 T-세포 부분집합 및 활성화 마커의 발현을 묘사한다. 기준선, 1주, 6주, 8주 및 30주로부터 수득된 말초 혈액세포를 유식 세포측정에 의해 분석하였다. (a) 절대 CD3+/CD8+ 세포에서 변화 배수. (b) 절대 CD3+/CD4+ 세포에서 변화 배수를 묘사한다. (c) Ki67+(CD3+/CD8+) 세포에서 변화 퍼센트를 묘사한다. (d) 펨브롤리주맵에서 출발 후 염색 항체는 같은 에피토프에 대해 경쟁하므로, 오직 1주 및 6주에서만의 PD-1+(CD3+/CD8+) 세포의 변화 퍼센트를 묘사한다. (e) TIM3+ (CD3+/CD8+) 세포의 변화 퍼센트를 묘사한다. (f) BTLA+ (CD3+/CD8+) 세포의 변화 퍼센트를 묘사한다. 기준선에 대한 비교를 위한 P-값을 선형의 혼합 효과 모델링으로부터의 대조를 근거로, 각각의 기준선-후 방문에 대한 데이터 아래에 도시한다. 반응은 조사자에 따른 최적의 전체 반응을 암호화하는 색상이다: 적색, 완전한 또는 부분적인 반응 및 청색, 반응 없음.
도 6은 생물마커 시험을 위해 연구에 등록된 환자의 배치 및 생검 유효성을 묘사한다.
도 7은 병변 수준에서 종양 부담의 변화를 묘사한다. (a) 주사된 병변 반응을 묘사한다. (b) 주사되지 않은, 비-내장 병변 반응을 묘사한다. (c) 주사되지 않은, 내장 병변 반응을 묘사한다.
도 8은 응답자가 탈리모겐 라허파렙벡 투여후 주사된 병변에서 CD8 밀도 증가를 가졌음을 도시한다. 탈리모겐 라허파렙벡 치료후, 그러나 병용 요법의 출발 전(W6)에 IHC에 의해 측정된 바와 같은 CD8 밀도의 기준선(BL, 1주)으로부터의 변화를 응답자 및 무-응답자에 대해 별도로 플롯팅하였다. 변화 배수 스케일로, 좌측 패널은 주사된 병변(Inj)에서의 변화를 도시하고 우측 패널은 주사되지 않은(Not Inj) 병변에서의 변화를 도시한다. 반응은 조사자에 따른 CR 또는 PR의 최적의 전체 반응으로서 정의되고, 비-반응은 PD 또는 SD로서 정의되었다. 종양-고갈된 샘플을 빈원으로 표시한다. 중간 변화 배수를 수평선으로 표시한다(모든 샘플에 대해서는 실선, 종양이 존재하는 샘플의 경우에만 파선).
도 9는 탈리모겐 라허파렙벡이 종양 중 CD4 T-세포의 Treg 분획을 감소시킴을 도시한다. 12개의 컬러 면역형광 염색을 각각 13명의 환자로부터의 탈리모겐 라허파렙벡-전 및 -후에서 대응된 종양 생검으로부터 단일 슬라이드상에서 수행하였다. 평가된 마커는 S100(흑색종 분할 마커로서), CD3, CD4, CD8, PD-1, PD-L1, CTLA-4, CD45RO, Foxp3, CD56, CD68 및 CD20을 포함하였다. 6주째에 CD4 T-세포의 Treg 분획 중 기준선으로부터의 변화를 주사되지 않은 샘플(좌측) 및 주사된 샘플(우측)에 대해 그래프로 나타낸다. 각 부분집합에 대한 중간 변화를 수평선으로 도시한다. 반응은 조사자에 따른 최적의 전체 반응에 대해 색상-암호화된다: 적색, 완전한 또는 부분적인 반응 및 청색, 반응 없음.
도 10은 치료법에 대해 부분적인 반응을 갖는 환자로부터의 추가적인 다중-매개변수 영상화(MultiOmyxTM 플랫폼)의 예를 (a) 기준선(1주), 탈리모겐 라허파렙벡 주사후 6주, 및 탈리모겐 라허파렙벡 및 펨브롤리주맵의 조합으로 장기간 치료후 30주째에 S100, CD8 및 PD-L1(0.6 ㎟ 및 0.04 ㎟ 상 면적)의 조합에 대해 도시한다. (b) 추가적인 환자에 대한 S100, CD3, CD4 및 Foxp3 염색(0.6 ㎟ 및 0.04 ㎟ 상 면적)을 묘사한다.
도 11은 본 발명의 몇몇 실시태양에 따른 IFN-γ 유전자 특징 패널을 묘사한다.
도 12는 펨브롤리주맵의 1차 용량일로부터 24개월까지, 또는 주사가능한 병변의 소실, 완전한 반응, irRC-RECIST에 따른 질병 진행 또는 연구 치료의 불내성(AE)으로 인한 치료의 끝까지 탈리모겐 라허파렙벡 + 펨브롤리주맵(아암 1) 또는 위약 + 펨브롤리주맵(아암 2)으로 대상체를 치료하는 3상 연구 설계 및 치료 도식의 도해를 묘사한다. AE, 연구 치료의 영구적인 중단을 요하는 부작용; CR, 완전한 반응; PD, 진행성 질병; Rx, 치료; T-VEC, 탈리모겐 라허파렙벡. a대상체를 탈리모겐 라허파렙벡의 최종 용량 후 또는 펨브롤리주맵의 최종 용량 후(어느 경우든 나중의 것) 90(+7)일까지 심한 부작용에 대해 추적조사할 것이다. b장기간 추적조사를 최종 대상체가 3상 등록 후 대략 60개월까지 12주(±28일)마다 수행할 것이다.
종양 중 높은 수준의 CD8+ T-세포 침윤, 높은 수준의 PD-L1 및/또는 양성 IFNγ 유전자 특징은 PD-1/PD-L1 길항물질을 사용하는 종양의 성공적인 치료에 필요한 것으로 확립되었다. 실제로, 치료학적 PD-1 봉쇄후 종양 퇴행을 포함하여, 예정 세포사-1(PD-1) 수용체를 표적화하는 현행 암 치료법은 다양한 암 유형을 갖는 환자에서 전례없는 비율의 지속성 임상 반응을 나타내었으며, 상기와 같은 결과는 높은 수준의 기존의 CD8+ T-세포를 필요로 한다(Tumeh et al. (2014) Nature 515:568-571). 항-PD-L1 항체는 높은 수준의 PD-L1을 발현하는 종양을 갖는 환자에서 다수의 암 유형을 치료하는데 유효한 것으로 밝혀졌다(Herbst et al. (2014) Nature 515:563-7). 또한, 종양 중 높은 인터페론 감마(IFNγ) 유전자 특징의 존재는 PD-1 길항물질에 의해 종양을 치료하는 능력과 상관있다(WO 2015/094992; 출원인, Merck Sharp & Dohme Corporation).
놀랍게도, 및 높은 수준의 CD8+ T-세포 침윤, 높은 PD-L1 수준, 및/또는 양성 IFNγ 유전자 특징이 PD-1 길항물질로 종양을 성공적으로 치료하기 위해 필요하다는 용인된 정설과 매우 상반되게, 낮은 수준의 CD8+ T-세포 침윤, 낮은 또는 음의 PD-L1 상태, 및/또는 낮은 또는 음성 IFNγ 유전자 특징 프로파일을 갖는 종양이 탈리모겐 라허파렙벡과의 병용 요법 접근법을 사용하여 PD-1 길항물질 펨브롤리주맵으로 유효하게 치료될 수 있음이 발견되었다. 이러한 발견은 탈리모겐 라허파렙벡이 PD-1 길항물질 펨브롤리주맵에 의한 종양의 효율적인 표적화를 가능하게 하기에 충분한 면역 반응을 생체내 종양에서 촉발할 수 있다는 최초의 임상적 증명을 나타낸다.
탈리모겐 라허파렙벡의 종양내 투여가, 예를 들어 CD8+ T-세포 침윤을 증가시키고, PD-L1 발현을 증가시키고, 및/또는 보다 많은 양성 IFNγ 유전자 특징을 생성시켜 주사된 병변의 종양 미세환경을 유리하게 변경시킴으로써, 종양 세포를 항-PD-1 치료법에 더욱 민감성으로 되게 함이 추가로 발견되었다. PD-L1의 발현은 탈리모겐 라허파렙벡에 의한 치료 후에 증가하였지만, 펨브롤리주맵에 의한 후속적인 PD-1 봉쇄에 의해 반대로 되었다. 탈리모겐 라허파렙벡의 병변내 주사 후에, 종양 항원-특이성 CD8+ T-세포는 국소적인 병변뿐만 아니라 원위의 전이성 병변 모두에 운반되고 이들을 침윤시켰다. 펨브롤리주맵 및 탈리모겐 라허파렙벡의 병용 요법을 사용하는 경우, 항-PD-1 봉쇄는 면역 반응의 관문 단백질-매개된 억제에 반작용하였다.
따라서, 항암 바이러스의 투여는 "차가운" 종양(즉, 낮은 수준의 면역 침윤(예를 들어 CD8+ T 세포에 의해), 음성 IFNγ 유전자 특징, 및/또는 낮은 PD-L1 상태를 나타내는 종양)을 "뜨거운" 종양(즉, 높은 수준의 면역 침윤(예를 들어 CD8+ T 세포에 의해), 양성 IFNγ 유전자 특징, 및/또는 높은 PD-L1 상태를 나타내는 종양)으로 전환시킴으로써 상기와 같은 차가운 종양을 펨브롤리주맵 봉쇄 요법에 보다 민감하게 만들었다. 상응하게, 앞서 관문 억제제에 의한(예를 들어 항-PD-L1 요법 또는 항-PD-1 요법(예를 들어, 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편)에 의한) 단독요법에 최소로 반응성이거나 또는 반응하지 않는 종양을 펨브롤리주맵 또는 그의 변이체 또는 항원-결합 단편에 의한 치료법에 민감하게 만들 수 있었다.
상응하게, 하나의 실시태양에서, 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편 및 탈리모겐 라허파렙벡의 조합을 사용하여, 환자에서 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편 및 탈리모겐 라허파렙벡 단독에 비해 종양 특이성 T-세포 반응의 크기를 증가시킨다. 이러한 효과를 특히 이전에 치료되지 않은, 절제불가능한, 안정한 IIIb-IV 흑색종에 대해 관찰할 수 있다. 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편 및 탈리모겐 라허파렙벡의 조합은 종양에서 탈리모겐 라허파렙벡의 용해 복제에 따른 종양 항원에 대한 전신 항-종양 반응을 증대시키고자 한다. 따라서, 상기 병용 요법은 주사된 종양뿐만 아니라 주사되지 않은/원위 종양(미세-전이성 질병 포함)의 증대된 파괴를 생성시켜 전체적인 종양 반응률 및 반응 지속기간을 개선시킬 수 있다. 종합하면, 이들 효과는, 특히 관문 억제제에 의한(예를 들어 항-PD-L1 요법 또는 항-PD-1 요법(예를 들어, 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편))에 의한) 단독요법에 비해 전체적인 생존의 개선에 기여할 수 있다. 탈리모겐 라허파렙벡과 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편과 조합의 사용은 상이한 기전을 통해, 각각 GM-CSF의 국소 발현을 통해 증대된, 용해 바이러스 복제에 의한 종양 항원의 방출에 따른 수지상 세포-매개된 종양 항원 제공을 증대시키고(Kaufman et al., Ann Surg Oncol., 17(3):718-730, 2010), 면역 관문 억제제에 의해 매개된 억제 신호를 봉쇄함으로써 면역 관용을 길항하여(Kapadia and Fong, J Clin Oncol., 23:8926-8928, 2005) T-세포 활성화를 증대시키고자 한다.
몇몇 실시태양에서, 1 ㎟ 샘플당(또는 1 ㎖ 샘플당) 약 1500, 약 1400, 약 1300, 약 1200, 약 1100, 약 1000, 약 900, 약 800, 약 700, 약 600, 또는 약 500 세포 미만의 CD8+ T-세포 침윤 밀도, 낮은 또는 음성 PD-L1 상태 및/또는 음성 IFNγ 유전자 특징을 갖는 차가운 종양-관련된 암을 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편 및 탈리모겐 라허파렙벡의 조합으로 치료한다. 상기와 같은 종양은 비제한적으로 흑색종(예를 들어 피부, 전이성, 포도막), 비-소세포 폐암, 두경부암(예를 들어 두경부의 재발성 또는 전이성 편평세포 암종), 결장직장암, 유방암(예를 들어 HER2+, HER2-(HR+), 삼중-음성), 난소암, 방광암(예를 들어 이행세포암, 요로상피암), 전립선암(예를 들어 거세-저항성), 육종(예를 들어 연조직, 골), 신세포암, 위암, 식도암, 항문관암, 담관암 및 췌장암을 포함한다.
다른 실시태양에서, 관문 억제제에 의한(예를 들어 항-PD-L1 요법 또는 항-PD-1 요법(예를 들어, 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편))에 의한) 단독요법에 반응성인 뜨거운 종양(또는 뜨거운 종양과 관련된 암)(즉 1 ㎟ 샘플당(또는 1 ㎖ 샘플당) 약 1500, 약 1400, 약 1300, 약 1200, 약 1100, 약 1000, 약 900, 약 800, 약 700, 약 600, 또는 약 500 세포 미만의 CD8+ T-세포 침윤 밀도, 낮은 또는 음성 PD-L1 상태 및/또는 낮은 수준의 IFNγ 유전자 특징 발현 중 하나 이상과 관련되지 않은 암)을 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편 및 탈리모겐 라허파렙벡의 조합으로 치료한다. 상기와 같은 암은 비제한적으로 흑색종(예를 들어 피부, 전이성, 포도막), 폐암(예를 들어 비-소세포 폐암, 소세포 폐암), 두경부암(예를 들어 두경부의 재발성 또는 전이성 편평세포 암종), 비인두암, 갑상선암, 침샘암, 식도암), 유방암(예를 들어 ER+/HER2- 유방암, 삼중-음성 유방암), 난소암, 경부암, 방광암(예를 들어 요로상피암), 신세포암, 위장암(예를 들어 간세포암, 결장직장암, 항문암), 담관암, 다발성 골수종, 림프종(예를 들어 종격동 큰 B-세포 림프종, 호지킨 림프종) 및 중피종을 포함한다.
정의
본 발명을 보다 쉽게 이해할 수 있기 위해서, 몇몇 기술과학 용어를 하기에서 구체적으로 정의한다. 본 문서에서 달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 모든 다른 기술과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 통상적인 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다.
첨부된 청구항을 포함하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "하나" 및 "상기"와 같은 단수형 단어는 문맥상 명백히 달리 지시되지 않는 한 그의 상응하는 복수의 지시대상을 포함한다.
"약"은 수치에 의해 한정된 매개변수(예를 들어, 본 명세서에서 논의된 유전자 특징에 대한 유전자 특징 점수, 또는 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 및/또는 그의 항원-결합 단편 또는 탈리모겐 라허파렙벡의 투여량 또는 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 및/또는 그의 항원-결합 단편 또는 탈리모겐 라허파렙벡에 의한 치료 시간 길이)를 변형시키는데 사용되는 경우 상기 매개변수가 그에 대해 서술된 수치의 10% 초과 또는 미만만큼 변화할 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 약 10개의 유전자로 이루어지는 유전자 특징은 9 내지 11개 유전자를 가질 수 있다.
"투여" 및 "치료"는 동물, 인간, 실험 대상체, 세포, 조직, 기관, 또는 생물학적 유체에 적용될 때 상기 동물, 인간, 대상체, 세포, 조직, 기관, 또는 생물학적 유체에의 외부적인 약제, 치료제, 진단제 또는 조성물의 접촉을 지칭한다. 세포의 치료는 상기 세포에의 시약의 접촉뿐만 아니라 유체에의 시약의 접촉을 포함하며, 이때 상기 유체는 상기 세포와 접촉하고 있다. "투여" 및 "치료"는 또한 예를 들어 시약, 진단, 결합 화합물에 의한, 또는 또 다른 세포에 의한 세포의 시험관내 및 생체외 치료를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "항체"란 용어는 목적하는 생물학적 또는 결합 활성을 나타내는 항체의 임의의 형태를 지칭한다. 따라서, 상기는 가장 넓은 의미로 사용되며 구체적으로 단클론 항체(완전길이 단클론 항체 포함), 다클론 항체, 다중-특이성 항체(예를 들어 이중특이성 항체), 인간화된 항체, 완전한 인간 항체, 키메릭 항체 및 카멜리드 단일 도메인 항체를 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. "부모 항체"는 목적하는 용도, 예를 들어 인간 치료제로서 사용하기 위한 항체의 인간화를 위해 항체를 변형시키기 전에 항원에 면역계를 노출시켜 획득된 항체이다.
일반적으로, 기본적인 항체 구조 단위는 사량체를 포함한다. 각각의 사량체는 2개의 동일한 쌍의 폴리펩티드쇄를 포함하며, 각 쌍은 하나의 "경"(약 25 kDa) 및 하나의 "중"쇄(약 50 내지 70 kDa)를 갖는다. 각 쇄의 아미노-말단 부분은 주로 항원 인식을 담당하는 약 100 내지 110개 또는 그 이상의 아미노산의 가변 영역을 포함한다. 중쇄의 카복시-말단 부분은 주로 효과기 기능을 담당하는 불변 영역을 한정할 수 있다. 전형적으로, 인간 경쇄를 카파 및 람다 경쇄로서 분류한다. 더욱 또한, 인간 중쇄를 전형적으로는 뮤, 델타, 감마, 알파 또는 입실론으로서 분류하며, 항체의 아이소타입을 각각 IgM, IgD, IgG, IgA 및 IgE로서 한정한다. 경쇄 및 중쇄내에서, 가변 및 불변 영역이 약 12개 이상의 아미노산의 "J" 영역에 의해 결합되며, 이때 중쇄는 약 10개 이상의 아미노산의 "D" 영역을 또한 포함한다. 일반적으로, 문헌[Fundamental Immunology Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989))]을 참조하시오.
각각의 경/중쇄 쌍의 가변 영역은 항체 결합 부위를 형성한다. 따라서, 일반적으로, 완전 항체는 2개의 결합 부위를 갖는다. 이기능성 또는 이중특이성 항체를 제외하고, 2개의 결합 부위는 일반적으로 동일하다.
전형적으로, 중쇄 및 경쇄 모두의 가변 도메인은 3개의 고가변 영역(또한 상보성 결정 영역(CDR)이라 칭한다)을 포함하며, 이들은 비교적 보존된 프레임워크 영역(FR)내에 위치한다. CDR은 대개 프레임워크 영역에 의해 정렬되어, 특이적 에피토프에의 결합이 가능해진다. 일반적으로, N-말단에서부터 C-말단으로, 경쇄 및 중쇄 가변 도메인은 모두 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4를 포함한다. 각 도메인에의 아미노산의 할당은 일반적으로 카밧(Kabat) 등의 면역학적 관심 단백질 서열의 정의에 따른다; National Institutes of Health, Bethesda, Md.; 5th ed.; NIH Publ. No. 91-3242 (1991); Kabat (1978) Adv. Prot. Chem. 32:1-75; Kabat, et al., (1977) J. Biol. Chem. 252:6609-6616; Chothia et al., (1987) J Mol. Biol. 196:901-917 또는 Chothia et al., (1989) Nature 342:878-883.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "고가변 영역"이란 용어는 항원-결합을 담당하는 항체의 아미노산 잔기를 지칭한다. 고가변 영역은 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"(즉, 경쇄 가변 도메인 중의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 및 중쇄 가변 도메인 중의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3)로부터의 아미노산 잔기를 포함한다. 문헌[Kabat et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md.](서열에 의해 항체의 CDR 영역 한정)을 참조하시오; 또한 문헌[Chothia and Lesk (1987) J. Mol. Biol. 196: 901-917](구조에 의해 항체의 CDR 영역 한정)을 참조하시오. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "프레임워크" 또는 "FR"이란 용어는 CDR 잔기로서 본 명세서에 정의된 고가변 영역 잔기 이외의 가변 도메인 잔기를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한, "항체 단편" 또는 "항원-결합 단편"은 항체의 항원-결합 단편, 즉 완전길이 항체에 의해 결합된 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 유지하는 항체 단편, 예를 들어 하나 이상의 CDR 영역을 유지하는 단편을 지칭한다. 항체 결합 단편의 예는 비제한적으로, Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 단편; 다이아바디; 선형 항체; 단쇄 항체 분자, 예를 들어 sc-Fv; 나노바디 및 항체 단편으로부터 형성된 다중-특이성 항체를 포함한다.
명시된 표적 단백질"에 특이적으로 결합하는" 항체는 다른 단백질에 비해 상기 표적에 우선적인 결합을 나타내는 항체이나, 상기 특이성은 절대적인 결합 특이성을 요하지 않는다. 항체는 그의 결합이, 예를 들어 거짓 양성과 같은 원치 않는 결과를 생성시킴 없이 샘플 중 표적 단백질의 존재에 결정적인 경우 그의 목적하는 표적에 대해 "특이성"인 것으로 간주된다. 본 발명에 유용한 항체 또는 그의 결합 단편은 표적 단백질에, 비-표적 단백질과의 친화성보다 적어도 2배 초과, 바람직하게는 적어도 10배 초과, 보다 바람직하게는 적어도 20배 초과, 및 가장 바람직하게는 적어도 100배 초과의 친화성으로 결합할 것이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 항체는 주어진 아미노산 서열, 예를 들어 성숙한 인간 PD-1 또는 인간 PD-L1 분자의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드에, 상기 항체가 상기 서열을 포함하는 폴리펩티드에 결합하지만 상기 서열이 없는 단백질에는 결합하지 않는 경우, 특이적으로 결합한다고 한다.
"키메릭 항체"는 상기 항체가 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정 종(예를 들어 인간)으로부터 유래되거나 또는 특정한 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체 중의 상응하는 서열과 일치하거나 상기 서열에 상동성이지만, 상기 쇄(들)의 나머지는 또 다른 종(예를 들어 마우스)으로부터 유래되거나 또는 또 다른 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체 중의 상응하는 서열과 일치하거나 상기 서열에 상동성인 항체뿐만 아니라, 상기와 같은 항체의 단편을 지칭한다.
"인간 항체"는 오직 인간 면역글로불린 단백질 서열만을 포함하는 항체를 지칭한다. 인간 항체는 마우스, 마우스 세포 또는 마우스 세포로부터 유래된 하이브리도마 중에서 생성되는 경우 쥐 탄수화물 쇄를 함유할 수 있다. 유사하게, "마우스 항체" 또는 "래트 항체"는 각각 오직 마우스 또는 래트 면역글로불린 서열만을 포함하는 항체를 지칭한다.
"인간화된 항체"는 비-인간(예를 들어 쥐) 항체뿐만 아니라 인간 항체로부터의 서열을 함유하는 항체의 형태를 지칭한다. 상기와 같은 항체는 비-인간 면역글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 함유한다. 일반적으로, 상기 인간화된 항체는 적어도 하나, 및 전형적으로 2개의 가변 도메인을 실질적으로 모두 포함할 것이며, 여기에서 고가변 고리의 모두 또는 실질적으로 모두는 비-인간 면역글로불린의 고리에 상응하고, FR 영역의 모두 또는 실질적으로 모두는 인간 면역글로불린 서열의 고리이다. 상기 인간화된 항체는 또한 임의로 면역글로불린 불변 영역(Fc)의 적어도 일부, 전형적으로는 인간 면역글로불린의 적어도 일부를 포함할 것이다. 접두사 "hum", "hu" 또는 "h"를, 부모 설치류 항체로부터 인간화된 항체의 구별이 필요한 경우 항체 클론 명칭에 첨가한다. 설치류 항체의 인간화된 형태는 일반적으로 부모 설치류 항체의 동일한 CDR 서열을 포함할 것이지만, 몇몇 아미노산 치환이 상기 인간화된 항체의 친화성 증가, 안정성 증가를 위해, 또는 다른 이유로 포함될 수 있다.
"생물학적 치료제"는 종양 유지 및/또는 성장을 지지하거나 항-종양 면역 반응을 억제하고/하거나 종양에의 CD8+ T-세포 침윤을 모집하는 임의의 생물학적 경로에서의 리간드/수용체 신호전달을 차단하는 생물학적 분자, 예를 들어 항체를 의미한다.
"암", "암성", 또는 "악성"이란 용어는 전형적으로 조절되지 않는 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물의 생리학적 상태를 지칭하거나 기재한다. 1 ㎟ 샘플당(또는 1 ㎖ 샘플당) 약 1500, 약 1400, 약 1300, 약 1200, 약 1100, 약 1000, 약 900, 약 800, 약 700, 약 600, 또는 약 500 세포 미만의 CD8+ T-세포 침윤 밀도, 낮은 또는 음성 PD-L1 상태 및/또는 낮은 수준의 IFNγ 유전자 특징 발현 중 하나 이상과 관련된 암의 예는 비제한적으로 암종, 림프종, 백혈병, 모세포종 및 육종을 포함한다.
1 ㎟ 샘플당(또는 1 ㎖ 샘플당) 약 1500, 약 1400, 약 1300, 약 1200, 약 1100, 약 1000, 약 900, 약 800, 약 700, 약 600, 또는 약 500 세포 미만의 CD8+ T-세포 침윤 밀도, 낮은 또는 음성 PD-L1 상태 및/또는 낮은 수준의 IFNγ 유전자 특징 발현 중 하나 이상과 관련된 특정 암의 예는 비제한적으로 흑색종(예를 들어 피부, 전이성, 포도막), 비-소세포 폐암, 두경부암(예를 들어 두경부의 재발성 또는 전이성 편평세포 암종), 결장직장암, 유방암(예를 들어 HER2+, HER2-(HR+), 삼중-음성), 난소암, 방광암(예를 들어 이행세포암, 요로상피암), 전립선암(예를 들어 거세-저항성), 육종(예를 들어 연조직, 골), 신세포암, 위암, 식도암, 항문관암, 담관암 또는 췌장암을 포함한다.
관문 억제제에 의한(예를 들어 항-PD-L1 요법 또는 항-PD-1 요법(예를 들어, 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편)에 의한) 단독요법에 반응성인 특정 암(상기는 1 ㎟ 샘플당(또는 1 ㎖ 샘플당) 약 1500, 약 1400, 약 1300, 약 1200, 약 1100, 약 1000, 약 900, 약 800, 약 700, 약 600, 또는 약 500 세포 미만의 CD8+ T-세포 침윤 밀도, 낮은 또는 음성 PD-L1 상태 및/또는 음성 IFNγ 유전자 특징 중 하나 이상과 관련될 수도 또는 관련되지 않을 수도 있다)의 예는 비제한적으로 흑색종(예를 들어 피부, 전이성, 포도막), 폐암(예를 들어 비-소세포 폐암, 소세포 폐암), 두경부암(예를 들어 두경부의 재발성 또는 전이성 편평세포 암종), 비인두암, 갑상선암, 침샘암, 식도암), 유방암(예를 들어 ER+/HER2- 유방암, 삼중-음성 유방암), 난소암, 경부암, 방광암(예를 들어 요로상피암), 신세포암, 위장암(예를 들어 간세포암, 결장직장암, 항문암), 담관암, 다발성 골수종, 림프종(예를 들어 종격동 큰 B-세포 림프종, 호지킨 림프종) 또는 중피종을 포함한다. 몇몇 실시태양에서, 특정한 암 유형은 뜨거운(즉 1 ㎟ 샘플당(또는 1 ㎖ 샘플당) 약 1500, 약 1400, 약 1300, 약 1200, 약 1100, 약 1000, 약 900, 약 800, 약 700, 약 600, 또는 약 500 세포 미만의 CD8+ T-세포 침윤 밀도, 낮은 또는 음성 PD-L1 상태 및/또는 음성 IFNγ 유전자 특징 중 하나 이상과 관련되지 않은) 하나 이상의 부분집합 및 차가운(즉 1 ㎟ 샘플당(또는 1 ㎖ 샘플당) 1000 세포 미만의 CD8+ T-세포 침윤 밀도, 낮은 또는 음성 PD-L1 상태 및/또는 음성 IFNγ 유전자 특징 중 하나 이상과 관련된) 하나 이상의 부분집합을 가질 수 있다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 특히 바람직한 암은 낮은 CD8+ T-세포 밀도; 낮은 또는 음성 인터페론 감마 특징; 및 낮은 또는 음성 PD-L1 상태 중 하나 또는 이들의 임의의 조합을 특징으로 하는 것들을 포함한다. 몇몇 실시태양에서, 상기 암은 예를 들어 "차가운" 종양을 "뜨거운" 종양으로 전환시킴에 의한 항-PD-1 봉쇄요법에 전형적으로 민감하지 않은 CD8+ T 세포에 의해 "차갑다"(상기는 낮은 수준의 면역 침윤을 나타내는 암을 지칭한다). 몇몇 실시태양에서, 차가운 종양은 1 ㎟ 또는 1 ㎖(즉 1 ㎤) 샘플당 약 3000 이하, 예를 들어 약 3000, 약 2900, 약 2800, 약 2700, 약 2600, 약 2500, 약 2400, 약 2300, 약 2200, 약 2100, 약 2000, 약 1900, 약 1800, 약 1700, 약 1600, 약1500, 약 1400, 약 1300, 약 1200, 약 1100, 약 1000, 약 900, 약 800, 약 700, 약 600, 또는 약 500 세포 미만의 CD8+ T-세포 밀도를 갖는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "뜨거운" 종양은 차가운 종양보다, 예를 들어 CD8+ T 세포에 의한 보다 높은 수준의 면역 침윤을 나타내는 종양이다. 몇몇 실시태양에서, 뜨거운 종양은 1 ㎟ 샘플당 약 3000 세포 초과, 예를 들어 약 4000 세포 초과 또는 약 5000 세포 초과의 CD8+ T-세포 밀도를 갖는다.
CD8+(세포독성) T-세포는 흉선에서 발생하며 T-세포 수용체를 발현한다. CD8+ T 세포는 대개는 하나의 CD8α 및 하나의 CD8β쇄로 구성된 이량체성 공-수용체, CD8을 발현한다. CD8+ T-세포는 모든 유핵 세포상에서 발견되는 MHC 부류 I 분자에 의해 제공되는 펩티드를 인식한다. CD8 이종이량체는 T-세포/항원 제공 세포 상호작용 동안 MHC 부류 1의 보존된 부분(α3 영역)에 결합한다. CD8+ T-세포가 항원을 인식하고 활성화되는 경우, 상기는 사이토킨을 분비하고 세포독성 과립을 생성 및 방출하며, 카스파제 캐스케이드를 활성화시켜 악성 세포를 사멸할 수 있다.
고 밀도의 종양-침윤성 CD8+ T-세포는 당해 분야에서 현저하게 넓은 범위의 암에서의 유리한 임상적인 성과와 흔히 관련되며, 계속되는 숙주 면역 반응을 나타내고, 임상적 성과에 대한 고밀도 종양 침윤성 림프구의 예후 가치가 다양한 암 개체에서 평가되었다(Zhang et al (2003) NEJM 348:203-13; Galon et al. (2006) Science 313:1960-64; Gao et al. (2007) J Clin Oncol. 25:2586-93; Gooden et al. (2011) Br J Cancer 105:93-103).
"CD8 밀도", "CD8+ 밀도" 또는 "CD8+ T-세포 밀도"란 용어는 샘플 중에, 예를 들어 종양 샘플 중에 존재하는 CD8+ T-세포의 수를 지칭한다. 예시적인 실시태양에서, CD8+ T-세포 밀도는 대상체로부터의 종양의 샘플, 예를 들어 1 ㎟ 샘플(예를 들어 펀치 생검) 또는 1 ㎖(즉 1 ㎤) 샘플(예를 들어 액체 생검) 중에 존재하는 세포의 수이다. 몇몇 예시적인 실시태양에서, 낮은 CD8+ T-세포 밀도("차가운" 종양과 관련된다)는 1 ㎟ 또는 1 ㎖ 샘플당 약 3000 세포 미만, 1 ㎟ 또는 1 ㎖ 샘플당 약 2900 세포 미만, 1 ㎟ 또는 1 ㎖ 샘플당 약 2800 세포 미만, 1 ㎟ 또는 1 ㎖ 샘플당 약 2700 세포 미만, 1 ㎟ 또는 1 ㎖ 샘플당 약 2600 세포 미만, 1 ㎟ 또는 1 ㎖ 샘플당 약 2500 세포 미만, 1 ㎟ 또는 1 ㎖ 샘플당 약 2400 세포 미만, 1 ㎟ 또는 1 ㎖ 샘플당 약 2300 세포 미만, 1 ㎟ 또는 1 ㎖ 샘플당 약 2200 세포 미만, 1 ㎟ 또는 1 ㎖ 샘플당 약 2100 세포 미만, 1 ㎟ 또는 1 ㎖ 샘플당 약 2000 세포 미만, 1 ㎟ 또는 1 ㎖ 샘플당 약 1900 세포 미만, 1 ㎟ 또는 1 ㎖ 샘플당 약 1800 세포 미만, 1 ㎟ 또는 1 ㎖ 샘플당 약 1700 세포 미만, 1 ㎟ 또는 1 ㎖ 샘플당 약 1600 세포 미만, 1 ㎟ 또는 1 ㎖ 샘플당 약 1500 세포 미만, 1 ㎟ 또는 1 ㎖ 샘플당 약 1400 세포 미만, 1 ㎟ 또는 1 ㎖ 샘플당 약 1300 세포 미만, 1 ㎟ 또는 1 ㎖ 샘플당 약 1200 세포 미만, 1 ㎟ 또는 1 ㎖ 샘플당 약 1100 세포 미만, 1 ㎟ 또는 1 ㎖ 샘플당 약 1000 세포 미만, 1 ㎟ 또는 1 ㎖ 샘플당 약 900 세포 미만, 1 ㎟ 또는 1 ㎖ 샘플당 약 800 세포 미만, 1 ㎟ 또는 1 ㎖ 샘플당 약 700 세포 미만, 1 ㎟ 또는 1 ㎖ 샘플당 약 600 세포 미만, 1 ㎟ 또는 1 ㎖ 샘플당 약 500 세포 미만, 1 ㎟ 또는 1 ㎖ 샘플당 약 400 세포 미만, 1 ㎟ 또는 1 ㎖ 샘플당 약 300 세포 미만, 1 ㎟ 또는 1 ㎖ 샘플당 약 200 세포 미만, 또는 1 ㎟ 또는 1 ㎖ 샘플당 약 100 세포 미만이다. 몇몇 예시적인 실시태양에서, 낮은 CD8+ T-세포 밀도는 1 ㎟ 또는 1 ㎖ 샘플당 약 3000 내지 500 세포, 1 ㎟ 또는 1 ㎖ 샘플당 약 2900 내지 500 세포, 1 ㎟ 또는 1 ㎖ 샘플당 약 2700 내지 500 세포, 1 ㎟ 또는 1 ㎖ 샘플당 약 2600 내지 500 세포, 1 ㎟ 또는 1 ㎖ 샘플당 약 2500 내지 500 세포, 1 ㎟ 또는 1 ㎖ 샘플당 약 2400 내지 500 세포, 1 ㎟ 또는 1 ㎖ 샘플당 약 2300 내지 500 세포, 1 ㎟ 또는 1 ㎖ 샘플당 약 2200 내지 500 세포, 1 ㎟ 또는 1 ㎖ 샘플당 약 2100 내지 500 세포, 1 ㎟ 또는 1 ㎖ 샘플당 약 2000 내지 500 세포, 1 ㎟ 또는 1 ㎖ 샘플당 약 1900 내지 500 세포, 1 ㎟ 또는 1 ㎖ 샘플당 약 1800 내지 500 세포, 1 ㎟ 또는 1 ㎖ 샘플당 약 1700 내지 500 세포, 1 ㎟ 또는 1 ㎖ 샘플당 약 1600 내지 500 세포, 1 ㎟ 또는 1 ㎖ 샘플당 약 1500 내지 500 세포, 1 ㎟ 또는 1 ㎖ 샘플당 약 1400 내지 600 세포, 1 ㎟ 또는 1 ㎖ 샘플당 약 1300 내지 700 세포, 1 ㎟ 또는 1 ㎖ 샘플당 약 1200 내지 800 세포, 1 ㎟ 또는 1 ㎖ 샘플당 약 1100 내지 900 세포, 또는 1 ㎟ 또는 1 ㎖ 샘플당 약 1050 내지 950 세포이다. 몇몇 예시적인 실시태양에서, 낮은 CD8+ T-세포 밀도는 1 ㎟ 또는 1 ㎖ 샘플당 약 10 내지 1000 세포, 1 ㎟ 또는 1 ㎖ 샘플당 약 20 내지 900 세포, 1 ㎟ 또는 1 ㎖ 샘플당 약 30 내지 800 세포, 1 ㎟ 또는 1 ㎖ 샘플당 약 40 내지 700 세포, 1 ㎟ 또는 1 ㎖ 샘플당 약 50 내지 600 세포, 1 ㎟ 또는 1 ㎖ 샘플당 약 60 내지 500 세포, 1 ㎟ 또는 1 ㎖ 샘플당 약 70 내지 400 세포, 1 ㎟ 또는 1 ㎖ 샘플당 약 80 내지 300 세포, 또는 1 ㎟ 또는 1 ㎖ 샘플당 약 90 내지 100 세포이다. 몇몇 예시적인 실시태양에서, 샘플은 검출 가능한 CD8+ T-세포를 함유하지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "CDR" 또는 "CDR들"은 달리 나타내지 않는 한 카밧 넘버링 시스템을 사용하여 한정된, 면역글로불린 가변 영역 중의 상보성 결정 영역(들)을 지칭한다.
"관문 억제제"는 하나 이상의 관문 단백질을 완전히 또는 부분적으로 감소시키거나, 억제하거나, 방해하거나 조절하는 분자를 지칭한다. 관문 단백질은 T-세포 활성화 또는 기능을 조절한다. 다수의 관문 단백질, 예를 들어 CTLA-4 및 그의 리간드 CD80 및 CD86; 및 PD1 및 그의 리간드 PDL1 및 PDL2가 공지되어 있다(Pardoll (2012) Nature Reviews Cancer 12: 252-264). 이들 단백질은 T-세포 반응의 공-자극 또는 억제성 상호작용을 담당한다. 관문 단백질은 생리학적 면역 반응의 자기-관용 및 지속 및 진폭을 조절하고 유지시킨다. 몇몇 실시태양에서, 관문 억제제는 항체를 포함하거나 항체로부터 유래될 수 있다.
"화학요법제"는 암 치료에 유용한 화학적 화합물이다. 화학요법제의 부류는 비제한적으로 알킬화제, 대사길항물질, 키나제 억제제, 방추체 저해제 식물 알칼로이드, 세포독성/항종양 항생제, 국소이성화효소 억제제, 감광제, 항-에스트로겐 및 선택성 에스트로겐 수용체 조절제(SERM), 항-프로게스테론, 에스트로겐 수용체 하향-조절제(ERD); 에스트로겐 수용체 길항물질, 황체호르몬-방출 호르몬 작용물질, 항-안드로겐, 아로마타제 억제제, EGFR 억제제, VEGF 억제제, 이상 세포 증식 또는 종양 성장에 관련된 유전자의 발현을 억제하는 안티-센스 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 본 발명의 치료 방법에 유용한 화학요법제는 세포증식억제제 및/또는 세포독성제를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "코티아"는 문헌[Al-Lazikani et al., JMB 273:927-948 (1997)]에 기재된 항체 넘버링 시스템을 의미한다.
"보존적으로 변형된 변이체" 또는 "보존적 치환"은 단백질 중 아미노산의, 유사한 특성(예를 들어 전하, 측쇄 크기, 소수성/친수성, 주쇄 형태 및 강성 등)을 갖는 다른 아미노산에 의한 치환을 지칭하며, 따라서 상기 단백질의 생물활성이나 다른 목적하는 성질, 예를 들어 항원 친화성 및/또는 특이성의 변경(또는 실질적인 변경) 없이 변화가 흔하게 이루어질 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 일반적으로 폴리펩티드의 불필수 영역 중의 단일 아미노산 치환이 생물학적 활성을 실질적으로 변경시키지 않음을 인식한다(예를 들어 문헌[Watson et al. (1987) Molecular Biology of the Gene, The Benjamin/Cummings Pub. Co., p. 224 (4th Ed.)]을 참조하시오). 또한, 구조적으로 또는 기능적으로 유사한 아미노산의 치환은 생물활성을 덜 붕괴시키는 듯하다.
"포함하는", 또는 "포함하다" 또는 "로 구성된"과 같은 변형은 언어나 필요한 암시를 표현함으로 인해 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 명세서 및 청구항 전체를 통해 포함의 의미로, 즉 서술된 특징의 존재를 명시할 뿐만 아니라 본 발명의 실시태양 중 어느 하나의 실행 또는 유용성을 실질적으로 증대시킬 수 있는 추가적인 특징의 존재 또는 부가를 제외시키지 않는 것으로 사용된다.
명세서 및 청구항 전체를 통해 사용되는 바와 같은 "로 필수적으로 이루어진다" 및 "로 필수적으로 이루어지는"과 같은 변형은 명시된 투여량 섭생, 방법 또는 조성물의 기본적인 또는 신규의 성질을 실질적으로 변화시키지 않는, 임의의 인용된 요소 또는 요소들의 그룹의 포함, 및 상기 인용된 요소와 유사하거나 상이한 다른 요소의 임의의 포함을 가리킨다. 비제한적인 예로서, 유전자 특징 점수가 명시된 유전자 목록으로 이루어지는 유전자 세트에 대한 복합적인 RNA 발현 점수로서 정의되는 경우, 숙련가는 상기 유전자 특징 점수가, 상기와 같은 포함이 예측력에 실질적으로 영향을 미치지 않는 경우, 하나 이상의 추가적인 유전자, 바람직하게는 3개 이하의 추가적인 유전자에 대해 측정된 RNA 발현 수준을 포함할 수 있음을 알 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "프레임워크 영역" 또는 "FR"은 CDR 영역을 제외하는 면역글로불린 가변 영역을 의미한다.
"상동성"은 최적으로 정렬될 때 2개의 폴리펩티드 서열간의 서열 유사성을 지칭한다. 2개의 비교된 서열 모두에서 하나의 위치가 동일한 아미노산 단량체 서브유닛에 의해 점유되는 경우, 예를 들어 2개의 상이한 Ab의 경쇄 CDR 중의 하나의 위치가 알라닌에 의해 점유되는 경우, 상기 두 Ab는 상기 위치에서 상동성이다. 상동성의 퍼센트는 2개의 서열에 의해 공유되는 상동성 위치의 수를 비교된 위치의 총수로 나누고 100을 곱한 것이다. 예를 들어, 2개 서열을 최적으로 정렬할 때 상기 서열들의 10개의 위치 중 8개가 합치되거나 상동성인 경우, 상기 두 서열은 80% 상동성이다. 일반적으로, 상기 비교는 2개의 서열을 최대의 상동성 퍼센트를 제공하도록 정렬시킬 때 이루어진다. 예를 들어, 상기 비교를 BLAST 알고리즘에 의해 수행할 수 있으며, 여기에서 상기 알고리즘의 매개변수는 각각의 참조 서열의 전체 길이에 걸쳐 각 서열간의 최대의 합치를 제공하도록 선택된다.
하기의 참고문헌은 서열 분석에 사용되는 BLAST 알고리즘에 관한 것이다: BLAST ALGORITHMS: Altschul, S. F., et al., (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410; Gish, W., et al., (1993) Nature Genet. 3:266-272; Madden, T. L., et al., (1996) Meth. Enzymol. 266:131-141; Altschul, S. F., et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402; Zhang, J., et al., (1997) Genome Res. 7:649-656; Wootton, J. C., et al., (1993) Comput. Chem. 17:149-163; Hancock, J. M. et al., (1994) Comput. Appl. Biosci. 10:67-70; ALIGNMENT SCORING SYSTEMS: Dayhoff, M. O., et al., "A model of evolutionary change in proteins." in Atlas of Protein Sequence and Structure, (1978) vol. 5, suppl. 3. M. O. Dayhoff (ed.), pp. 345-352, Natl. Biomed. Res. Found., Washington, D.C.; Schwartz, R. M., et al., "Matrices for detecting distant relationships." in Atlas of Protein Sequence and Structure, (1978) vol. 5, suppl. 3. M. O. Dayhoff (ed.), pp. 353-358, Natl. Biomed. Res. Found., Washington, D.C.; Altschul, S. F., (1991) J. Mol. Biol. 219:555-565; States, D. J., et al., (1991) Methods 3:66-70; Henikoff, S., et al., (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915-10919; Altschul, S. F., et al., (1993) J. Mol. Evol. 36:290-300; ALIGNMENT STATISTICS: Karlin, S., et al., (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2264-2268; Karlin, S., et al., (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5877; Dembo, A., et al., (1994) Ann. Prob. 22:2022-2039; 및 Altschul, S. F. "Evaluating the statistical significance of multiple distinct local alignments." in Theoretical and Computational Methods in Genome Research (S. Suhai, ed.), (1997) pp. 1-14, Plenum, N.Y.
"단리된 항체" 및 "단리된 항체 단편"은 정제 상태를 지칭하며, 상기와 같은 상황에서 명명된 분자는 다른 생물분자, 예를 들어 핵산, 단백질, 지질, 탄수화물, 또는 세포 찌꺼기 및 생육배지와 같은 다른 물질이 실질적으로 없음을 의미한다. 일반적으로, "단리된"이란 용어는 본 명세서에 기재된 바와 같은 결합 화합물의 실험 또는 치료 용도를 실질적으로 방해하는 양으로 존재하지 않는 한, 상기와 같은 물질의 완전한 부재 또는 물, 완충제 또는 염의 부재를 지칭하고자 하는 것은 아니다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "카밧"은 문헌[Elvin A. Kabat ((1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md.)]에 의해 개척된 면역글로불린 정렬 및 넘버링 시스템을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "단클론 항체" 또는 "mAb" 또는 "Mab"는 실질적으로 동종의 항체의 집단, 즉 상기 집단을 구성하는 항체 분자가, 소량으로 존재할 수도 있는 가능한 천연 돌연변이를 제외하고 아미노산 서열 중에서 동일한 상기 집단을 지칭한다. 대조적으로, 통상적인 (다클론) 항체 제제는 전형적으로 그의 가변 도메인, 특히 그의 CDR(종종 상이한 에피토프에 특이적이다) 중에 상이한 아미노산 서열을 갖는 다수의 상이한 항체를 포함한다. 수식어 "단클론"은 실질적으로 동종인 항체 집단으로부터 수득되는 바와 같은 항체의 특징을 가리키며, 임의의 특정한 방법에 의해 상기 항체를 생성시킴을 요하는 것으로서 해석되지 않는다. 예를 들어, 본 발명에 따라 사용되는 단클론 항체를 문헌[Kohler et al. (1975) Nature 256: 495]에 처음 기재된 하이브리도마 방법에 의해 제조하거나, 또는 재조합 DNA 방법(예를 들어 미국특허 제 4,816,567 호를 참조하시오)에 의해 제조할 수 있다. "단클론 항체"를 또한 예를 들어 문헌[Clackson et al. (1991) Nature 352: 624-628] 및 문헌[Marks et al. (1991) J. Mol. Biol. 222: 581-597]에 기재된 기법을 사용하여 파지 항체 라이브러리로부터 단리할 수 있다. 또한 문헌[Presta (2005) J. Allergy Clin. Immunol. 116:731]을 참조하시오.
"인터페론 감마" 및 "IFNγ"(또한 면역 또는 II형 인터페론이라 칭한다)는 면역 및 염증 반응의 거의 모든 단계, 예를 들어 T-세포, B-세포, 대식세포, NK 세포 및 다른 세포 유형, 예를 들어 내피세포 및 섬유아세포의 활성화, 성장 및 분화의 조절에 관련된 다면발현성 사이토킨을 지칭한다. IFNγ는 항원-제공 세포상에서 MHC 발현을 증대시키며, 또한 항종양 효과를 증대시키기 위한 림프구의 활성화에 중요한 역할을 한다.
IFNγ는 종양-특이성 T-세포에의 종양 항원 제공을 증가시키고 NK 세포독성에 대한 감수성을 증가시킴으로써 종양 진행 및 성장의 방지에 기여할 수 있다. 종양에 대한 면역반응의 촉진 외에, IFN-γ는 또한 종양 억제 인자의 발현을 유도할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "유전자 변형된 항암 바이러스"는 전형적으로 하나 이상의 유전자의 제거 및/또는 삽입을 위해, 바이러스의 야생형 버전에 비해 변형된 항암 바이러스를 지칭한다. 본 발명의 바람직한 유전자 변형된 항암 바이러스는 암젠 인코포레이티드(Amgen Inc.)(미국 캘리포니아주 싸우전드 오크스 소재)로부터 상업적으로 입수할 수 있는 유전자 조작된 헤르페스 바이러스인, 탈리모겐 라허파렙벡(또한 IMLYGIC®로서 공지됨)(INN = 탈리모겐 라허파렙벡)이다. 탈리모겐 라허파렙벡은 예를 들어 WO 2014036412(모든 목적을 위해 내용 전체가 본 명세서에 참고로 인용된다)에 기재되어 있다.
탈리모겐 라허파렙벡, HSV-1(균주 JS1) ICP34.5-/ICP47-/hGM-CSF(이전에는 OncoVexGM-CSF로서 공지됨)는 고형 종양에서 선택적으로 복제하는 면역-증대된 HSV-1을 포함하는 종양내로 전달되는 항암 면역요법이다(Lui et al., Gene Therapy, 10:292-303, 2003; 미국특허 제 7,223,593 호 및 미국특허 제 7,537,924 호). HSV-1은 세포 배양물의 유럽 콜렉션(ECAAC)에 수납번호 01010209로 기탁된 균주 JS1으로부터 유래되었다. 탈리모겐 라허파렙벡에서, ICP34.5를 암호화하는 HSV-1 바이러스 유전자는 기능적으로 결실되었다. ICP34.5(HSV 감염 동안 독성 인자로서 작용한다)의 기능 결실은 분열하지 않는 세포에서 복제를 제한하며 상기 바이러스를 비-병원성으로 만든다. 또한, 탈리모겐 라허파렙벡에서, ICP47(주조직적합성 복합체 I 및 II 부류 분자에의 바이러스 항원 제공을 차단한다)을 암호화하는 HSV-1 바이러스 유전자는 기능상 결실되었다. ICP47의 기능 결실은 또한 종양 선택성의 감소 없이, 종양 세포 중 바이러스 성장을 촉진하는 유전자, US11의 조기 발현을 유도한다. 최종적으로, 면역 반응의 자극에 관련된 사이토킨, 인간 GM-CSF에 대한 암호화 서열을 탈리모겐 라허파렙벡의 바이러스 게놈내에 삽입하였다. 인간 GM-CSF를 암호화하는 유전자의 삽입은 상기가 ICP34.5 유전자의 거의 전부를 교체하도록 하여, 탈리모겐 라허파렙벡과 야생형 바이러스간의 임의의 잠재적인 재조합 사건이 오직 불능의, 비-병원성 바이러스만을 생성시킬 수 있고 인간 GM-CSF에 대한 유전자를 운반하는 야생형 바이러스는 생성시킬 수 없게 한다. HSV 티미딘 키나제(TK) 유전자는 탈리모겐 라허파렙벡에서 온전하게 남아있으며, 이는 상기 바이러스를 항-바이러스제, 예를 들어 아사이클로비어에 민감하게 만든다. 따라서, 필요한 경우 아사이클로비어를 사용하여 탈리모겐 라허파렙벡 복제를 차단할 수 있다.
선행의 3상 임상 시험에서, 탈리모겐 라허파렙벡의 흑색종 전이내로의 종양내 주사는 진행된 흑색종을 갖는 환자에서 피하 GM-CSF와 비교하여 지속성 반응률을 개선시켰다(Andtbacka et al. (2015). Talimogene Laherparepvec Improves Durable Response Rate in Patients With Advanced Melanoma. J Clin Oncol 33, 2780-2788). 유망한 항-종양 활성이 또한 탈리모겐 라허파렙벡을 세포독성 T-세포 관련-항원 4(CTLA-4)를 차단하는 관문 억제제 이필리뮤맵과 함께 제공하였을 때 입증되었다(Chesney, J., Collichio, F., Andtbacka, R.H., Puzanov, I., Glaspy, J.A., Milhem, M., Hamid, O., Cranmer, L., Saenger, Y., Ross, M., et al. (2016). Interim safety and efficacy of a randomized (1:1), open-label phase 2 study of talimogene laherparepvec (T) and ipilimumab (I) vs I alone in unresected, stage IIIB- IV melanoma. Ann Oncol 27 (6), 379-400; Puzanov, I., Milhem, M.M., Minor, D., Hamid, O., Li, A., Chen, L., Chastain, M., Gorski, K.S., Anderson, A., Chou, J., et al. (2016). Talimogene Laherparepvec in Combination With Ipilimumab in Previously Untreated, Unresectable Stage IIIB-IV Melanoma. J Clin Oncol 34, 2619-2626).
탈리모겐 라허파렙벡(IMLYGIC®)은 미국, 유럽연합, 및 호주에서 2015년에 전이성 흑색종에 대한 단독요법 치료로서 승인되었다. 수술에 의해 제거할 수 없는 전이성 흑색종을 갖는 환자가 등록된 OPTiM, 다기관, 3상 임상 시험에서, 탈리모겐 라허파렙벡을 수용한 환자는 비교 치료법인 GM-CSF를 수용한 환자에 비해 지속성 반응을 현저하게 더 경험하는 듯하였다(Andtbacka RHI, et al., J. Clin Oncol., 33:2780-2788 (2015)).
또한, ICP34.5-기능 결실된 HSV의 안전성이 다수의 임상 연구에서 입증되었다(MacKie et al, Lancet 357: 525-526, 2001; Markert et al, Gene Ther 7: 867-874, 2000; Rampling et al, Gene Ther 7:859-866, 2000; Sundaresan et al, J. Virol 74: 3822-3841, 2000; Hunter et al, J Virol Aug; 73(8): 6319- 6326, 1999).
탈리모겐 라허파렙벡은 종양에서 상기 바이러스의 복제, 및 GM-CSF의 국소 발현에 의해 증대된 항-종양 면역 반응의 유도에 의해 직접적인 항암 효과를 생성시킨다. 의도하는 임상 효과는 비제한적으로, 주사된 종양의 파괴; 국소의, 국소-영역의, 및 원위의 주사되지 않은 종양의 파괴; 새로운 전이 발생의 감소; 전체 진행 속도의 감소; 및 연장된 전체 생존을 포함한다.
탈리모겐 라허파렙벡을 다양한 시험관내(세포주) 및 생체내 쥐 종양 모델에서 효능에 대해 시험하였으며 임상 연구에 사용되는 용량에 필적하는 용량으로 종양을 근절하거나 또는 그의 성장을 실질적으로 억제하는 것으로 나타났다. 비-임상 평가는 또한 GM-CSF가, 생성된 면역반응을 증대시켜, 주사된 및 주사되지 않은 종양 반응을 모두 증대시키고, MHC 부류 I 분자의 증가된 표면 수준이 ICP47의 결실로부터 생성됨을 입증하였다. 탈리모겐 라허파렙벡을 그의 안전성 평가를 위해 정상 및 종양-함유 마우스에게 주입하였다. 일반적으로, 상기 바이러스는 잘 허용되었으며, 1 x 108 PFU/용량 이하의 용량은 어떠한 안전성 우려의 표시도 제공하지 않았다(예를 들어 문헌[Liu et al., Gene Ther 10: 292-303, 2003]을 참조하시오).
다수의 진행된 종양 유형(진행된 고형 종양, 흑색종, 두경부의 편평세포암, 및 췌장암)에서 임상 연구가 수행되었거나 진행 중에 있으며, 이때 400명이 넘는 대상체가 탈리모겐 라허파렙벡으로 치료되었다(예를 들어 하기의 문헌을 참조하시오: Hu et al., Clin Can Res 12: 6737-6747, 2006; Harrington et al., J Clin Oncol. 27(15a):abstract 6018, 2009; Kaufman et al., Ann Surgic Oncol. 17: 718-730, 2010; Kaufman and Bines, Future Oncol. 6(6): 941-949, 2010).
"올리고뉴클레오티드"는 길이가 대개 5 내지 100개의 연속적인 염기이고, 가장 흔히는 길이가 10-50, 10-40, 10-30, 10-25, 10-20, 15-50, 15-40, 15-30, 15-25, 15-20, 20-50, 20-40, 20-30 또는 20-25개의 연속적인 염기인 핵산을 지칭한다.
"환자" 또는 "대상체"는 치료를 원하거나 또는 임상 시험, 역학 연구에 참여하거나 또는 대조용으로서 사용되는 임의의 단일 대상체, 예를 들어 인간, 비-인간 영장류, 포유동물 수의학적 환자, 예를 들어 소, 말, 개, 고양이 등, 및 연구 동물, 예를 들어 비-인간 영장류, 래트, 마우스, 개, 토끼 등을 지칭한다.
펨브롤리주맵은 PD-1에 결합하여 상기를 차단하는 인간화된 단클론 항체이다. 펨브롤리주맵은 신체의 면역계가 PD-1 및 그의 리간드, PD-L1 및 PD-L2간의 상호작용을 차단함으로써 종양 세포를 검출하고 상기 세포에 대항하는 것을 돕는 능력을 증가시켜, 종양 세포와 건강한 세포 모두에 영향을 미칠 수 있는 T 림프구를 활성화시킴으로써 작용한다.
펨브롤리주맵 단독요법은 무-응답성 개인에서 발견되는 수준보다 더 높은 밀도의 기준선 CD8+ T-세포 침윤, IFNγ 유전자 특징 및 PD-L1 발현을 갖는 병든 개인에서 흑색종, 비-소세포 폐암 및 두경부의 편평세포 암종을 치료하는 것으로 공지되어 있다. 상기는 당해 분야의 다른 사람들에게, 낮은 CD8+ T-세포 밀도, 음성 IFNγ 유전자 특징 및/또는 낮은 또는 음성 PD-L1 상태를 갖는 개인에서 펨브롤리주맵의 유용성을 제한하는 것으로 이해되었다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "펨브롤리주맵"은 WO2016196173 및 미국특허 제 8,354,509 호 및 제 8,900,587 호(본 명세서에 모든 목적을 위해 내용 전체가 참고로 인용된다)에 기재된, KEYTRUDA®(Merck Sharp & Dohme Corp., 미국 뉴저지주 화이트하우스 스테이션 소재)의 상품명으로 상업적으로 입수할 수 있는 단클론 항체뿐만 아니라 그의 변이체 및 항원-결합 단편을 지칭한다. 펨브롤리주맵을 하기에 기재된 중쇄 도메인, 경쇄 도메인, 중쇄 가변 도메인, 경쇄 가변 도메인, 중쇄 상보성-결정 및 경쇄 상보성-결정 서열 중 하나 또는 이들의 임의의 조합에 의해 특성화할 수 있다.
펨브롤리주맵은 QVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMYWVRQAPGQGLEWMGGINPSNGGTNFNEKFKNRVTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCARRDYRFDMGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK(서열번호 1)로서 제시된 중쇄 서열, 및 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKGVSTSGYSYLHWYQQKPGQ APRLLIYLASYLESGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRDLPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(서열번호 2)로서 제시된 경쇄 서열을 포함할 수 있다.
펨브롤리주맵은 QVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMYWVRQAPGQGLEWMGGINPSNGGTNFNEKFKNRVTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCARRDYRFDMGFDYWGQGTTVTVSS(서열번호 3)로서 제시된 중쇄 가변(VH) 도메인 서열, 및 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKGVSTSGYSYLHWYQQKPGQAPRLLIYLASYLESGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRDLPLTFGGGTKVEIK(서열번호 4)로서 제시된 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함할 수 있다.
펨브롤리주맵은 하기의 중쇄 상보성-결정 영역(HCDR): NYYMY(HCDR1, 서열번호 5); GINPSNGGTNFN(HCDR2, 서열번호 6); 및 RDYRFDMGFDY(HCDR3, 서열번호 7)을 포함할 수 있다.
펨브롤리주맵은 하기의 경쇄 상보성-결정 영역(LCDR): RASKGVSTSGYSYLH(LCDR1, 서열번호 8); LASYLES(LCDR2, 서열번호 9); 및 QHSRDLPLT(LCDR3, 서열번호 10)을 포함할 수 있다.
몇몇 실시태양에서, 서열번호 5, 6 및 7의 중쇄 CDR 및 서열번호 8, 9 및 10의 경쇄 CDR을 포함하는 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
다른 실시태양에서, 서열번호 3 및 서열번호 4의 VH/VL 서열 쌍으로부터의 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함하는 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
더욱 다른 바람직한 실시태양에서, 서열번호 3을 포함하는 중쇄 가변 영역 또는 그의 변이체 및/또는 서열번호 4를 포함하는 경쇄 가변 영역 또는 그의 변이체를 포함하는 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다. 다른 실시태양에서, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열번호 3에 적어도 80% 서열 상동성 또는 일치성(예를 들어 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%)을 갖는 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 서열번호 4에 적어도 80% 서열 상동성 또는 일치성(예를 들어 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%)을 갖는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "중쇄 가변 영역 서열의 변이체"는 프레임워크 영역 중에(즉 CDR 밖에) 17개 이하의 보존적 아미노산 치환을 갖고 바람직하게는 상기 프레임워크 영역 중에 10, 9, 8, 7, 6 또는 5개 미만의 보존적 아미노산 치환을 가짐을 제외하고, 참조 서열과 일치하는 서열이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "경쇄 가변 영역 서열의 변이체"는 프레임워크 영역 중에(즉 CDR 밖에) 5개 이하의 보존적 아미노산 치환을 갖고 바람직하게는 상기 프레임워크 영역 중에 4, 3 또는 2개 미만의 보존적 아미노산 치환을 가짐을 제외하고, 참조 서열과 일치하는 서열이다.
더욱 다른 실시태양에서, 서열번호 1을 포함하는 중쇄 또는 그의 변이체 및/또는 서열번호 2를 포함하는 경쇄 또는 그의 변이체를 포함하는 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다. 다른 실시태양에서, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열번호 1에 적어도 80% 서열 상동성 또는 일치성(예를 들어 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%)을 갖는 서열을 포함하는 중쇄 및/또는 서열번호 2에 적어도 80% 서열 상동성 또는 일치성(예를 들어 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%)을 갖는 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "펨브롤리주맵 변이체"는 프레임워크 영역 중에(즉 CDR 밖에) 5개 이하의 보존적 아미노산 치환을 갖고 바람직하게는 상기 프레임워크 영역 중에 4, 3 또는 2개 미만의 보존적 아미노산 치환을 갖고 프레임워크 영역 중에(즉 CDR 밖에) 17개 이하의 보존적 아미노산 치환을 갖고 바람직하게는 상기 프레임워크 영역 중에 10, 9, 8, 7, 6 또는 5개 미만의 보존적 아미노산 치환을 갖고, 바람직하게는 상기 프레임워크 영역 중에 4, 3 또는 2개 미만의 보존적 아미노산 치환을 가짐을 제외하고, 펨브롤리주맵의 경우와 동일한 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하는 단클론 항체를 지칭한다. 즉, 펨브롤리주맵 및 펨브롤리주맵 변이체는 동일한 CDR 서열을 포함하지만, 각각 그들의 완전길이 경쇄 및 중쇄 서열 중의 3 또는 6개 이하의 다른 위치에 보존적 아미노산 치환을 가짐으로 인해 서로 상이하다. 펨브롤리주맵 변이체는 하기의 성질: PD-1에 대한 결합 친화성 및 생체내 중화 효과에 관하여 펨브롤리주맵과 실질적으로 동일하거나 상기보다 양호하다.
몇몇 실시태양에서, 펨브롤리주맵의 바이오시밀러를 제공한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "바이오시밀러"란 용어는 미국 식품 의약품 안전청에 의해 반포된 실용 정의와 일치하는 방식으로 사용되며, 바이오시밀러 제품을 참조 제품과 "대단히 유사한" 것으로 한정한다(임상적으로 불활성인 성분의 약간의 차이에도 불구하고). 실제로, 안전성, 순도 및 효능 면에서 상기 참조 제품과 바이오시밀러 제품간에 임상적으로 유의미한 차이는 있을 수 없다(Public Health Service (PHS) Act §262). 몇몇 실시태양에서, 이중 맹검의, 단일-용량 비교 약동학(PK) 크로스오버 연구를 수행하여 펨브롤리주맵과 후보 바이오시밀러 항체를 비교하여 필적하는 생물학적 이용효능을 밝힌다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "참조 제품"이란 용어는 상업적으로 입수할 수 있는 펨브롤리주맵을 지칭하는데 사용된다.
PD-1 수용체(또한 CD279로서 공지됨)는 활성화된 T-세포의 표면상에서 발현된다. 그의 리간드, PD-L1(B7-H1; CD274) 및 PD-L2(B7-DC; CD273)는 수지상 세포 또는 대식세포의 표면상에서 통상적으로 발현된다. PD1 및 PD-L1/L2는 T 세포 반응의 발생을 멈추거나 제한할 수 있는 동시-억제 인자로서 작용하는 면역 관문 단백질 패밀리에 속한다. PD1/PD-L1 상호작용은 면역계가 만성적인 자가면역 염증의 가능성을 최소화하기 위해서 적합한 시간에만 활성화되게 한다. PD-L1이 PD-1에 결합하면, 억제 신호가 T-세포로 전달되고, 상기 세포는 사이토킨 생성을 감소시키며 T-세포 증식을 억제한다. 종양 세포는 이러한 면역-관문 경로를, 검출을 피하고 면역 반응을 억제하는 기전으로서 활용한다.
PD-L1은 종양 미세환경에서 종양 세포상에서 또는 형질전환되지 않은 세포상에서 통상적으로 발현된다. 종양 세포상에서 발현된 PD-L1은 활성화된 T-세포상의 PD-1 수용체에 결합하고, 이는 세포독성 T-세포의 억제를 유도한다. 이들 탈활성화된 T-세포는 종양 미세환경 중에서 억제된 채로 있는다. PD1/PD-L1 경로는 내인성 항-종양 활성에 반응하여 종양 세포에 의해 발휘되는 적응 면역 내성 기전을 나타낸다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "PD-L1 상태" 또는 "PD-L1 발현 상태"는 샘플, 예를 들어 종양 샘플 중에 존재하는 PD-L1의 수준을 지칭한다. 몇몇 실시태양에서, PD-L1 상태를 "종양 비율 점수" 또는 "TPS"로서 나타내며, 상기는 PD-L1의 검출 가능한 수준을 발현하는 샘플 중 종양 세포의 백분율을 지칭한다. (문헌[Garon et al. (2015) NEJM 372: 2018-28]을 참조하시오). PD-L1 상태는 PD-L1이 샘플 중 종양 세포의 약 1% 내지 약 49%에서 발현되는 경우, 즉 상기 PD-L1 상태가 약 1% 내지 약 49%인 경우 "저발현되거나" 또는 "감소되거나" 또는 "낮다". PD-L1 상태는 PD-L1이 샘플 중 종양 세포의 약 1% 미만에서 발현되는 경우, 즉 상기 PD-L1 상태가 약 1% 미만인 경우 "음성"이다. PD-L1 상태는 PD-L1이 샘플 중 종양 세포의 약 50% 이상에서 발현되는 경우, 즉 상기 PD-L1 상태가 약 50% 이상인 경우, "높다".
일부 바람직한 실시태양에서, 저발현되거나, 감소되거나 또는 낮은 PD-L1 상태는 약 50% 미만이거나, 또는 약 49%, 약 48%, 약 47%, 약 46%, 약 45%, 약 44%, 약 43%, 약 42%, 약 41%, 약 40%, 약 39%, 약 38%, 약 37%, 약 36%, 약 35%, 약 34%, 약 33%, 약 32%, 약 31%, 약 30%, 약 29%, 약 28%, 약 27%, 약 26%, 약 25%, 약 24%, 약 23%, 약 22%, 약 21%, 약 20%, 약 19%, 약 18%, 약 17%, 약 16%, 약 15%, 약 14%, 약 13%, 약 12%, 약 11%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 또는 약 1%이다. 특히 바람직한 실시태양에서, 저발현되거나, 감소되거나 낮은 PD-L1 상태는 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 또는 약 1%이다. 일부 바람직한 실시태양에서, 저발현되거나, 감소되거나 낮은 PD-L1 상태는 약 1% 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 9%, 약 1% 내지 약 8%, 약 1% 내지 약 7%, 약 1% 내지 약 6%, 약 1% 내지 약 5%, 약 1% 내지 약 4%, 약 1% 내지 약 3%, 약 1% 내지 약 2%, 약 2% 내지 약 6%, 약 3% 내지 약 7%, 약 4% 내지 약 8%, 또는 약 5% 내지 약 9%이다.
일부 바람직한 실시태양에서, 음성 PD-L1 상태는 약 1% 미만이거나, 또는 약 0.9%, 약 0.8%, 약 0.7%, 약 0.6%, 약 0.5%, 약 0.4%, 약 0.3%, 약 0.2%, 약 0.1%, 약 0.05%, 약 0.01%, 약 0.005%, 약 001%, 또는 약 0%(즉 종양 세포 중 어느 것도 검출 가능한 수준의 PD-L1을 갖지 않는다)이다.
일부 바람직한 실시태양에서, 높은 PD-L1 상태는 약 50% 이상이다, 예를 들어 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 100%(즉 모든 종양 세포가 검출 가능한 수준의 PD-L1을 갖는다)이다.
몇몇 바람직한 실시태양에서, PD-L1 발현을 IHC 분석에서 대상체로부터 제거한 종양 샘플의 FFPE 또는 동결된 조직 절편상에서 진단적 항-인간 PD-L1 항체, 또는 그의 항원-결합 단편을 사용하여 검출한다. 몇몇 실시태양에서, PD-L1 발현을 샘플(예를 들어 종양 샘플) 중에서 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 면역조직화학 분석(다코 노쓰 아메리카(Dako North America), 미국 캘리포니아주 카핀테리아 소재)을 사용하여 평가할 수 있다. (하기의 문헌을 참조하시오: Daud, A.I., Wolchok, J.D., Robert, C., Hwu, W.J., Weber, J.S., Ribas, A., Hodi, F.S., Joshua, A.M., Kefford, R., Hersey, P., et al. (2016). Programmed Death-Ligand 1 Expression and Response to the Anti-Programmed Death 1 Antibody Pembrolizumab in Melanoma. J Clin Oncol 34, 4102-4109.) 전형적으로, 대상체의 의사는 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 및/또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 탈리모겐 라허파렙벡의 치료 개시에 앞서 환자로부터 제거한 종양 조직 샘플 중의 PD-L1 발현을 측정하기 위해서 진단 시험을 지시할 것이나, 상기 의사는 치료의 개시후, 예를 들어 치료 주기의 완료후 임의의 시점에서 첫 번째 또는 후속적인 진단 시험을 지시할 수 있음이 예상된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "1차 펨브롤리주맵 항체" 및 "1차 펨브롤리주맵 변형 항체"는 조직 절편 중 PD-L1에 특이적으로 결합하는 항체를 지칭하며, 일반적으로 종양 샘플 중 PD-L1 발현의 IHC 분석에 사용되는 첫 번째 항체이다. 하나의 실시태양에서, 상기 1차 항체는 IHC 분석에 사용되는 유일한 항체이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "2차 항체"는 1차 펨브롤리주맵 항체 또는 1차 펨브롤리주맵 변형 항체에 특이적으로 결합하여, 상기 1차 항체와 후속적인 검출 시약(존재하는 경우)간의 가교를 형성하는 항체를 지칭한다. 상기 2차 항체는 일반적으로 종양 샘플에서 PD-L1 발현의 IHC 분석에 사용되는 2차 항체이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "환자"는 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편 및 탈리모겐 라허파렙벡의 조합에 의해 치료되는 암을 갖는 대상체를 지칭한다.
몇몇 실시태양에서, 환자는 1 ㎟ 샘플당(또는 1 ㎖ 샘플당) 약 1500, 약 1400, 약 1300, 약 1200, 약 1100, 약 1000, 약 900, 약 800, 약 700, 약 600, 또는 약 500 세포 미만의 CD8+ T-세포 침윤 밀도, 낮은 또는 음성 PD-L1 상태 및 낮은 수준의 IFNγ 유전자 특징 중 하나 이상과 관련된 암, 예를 들어 비제한적으로 흑색종(예를 들어 피부, 전이성, 포도막), 비-소세포 폐암, 두경부암(예를 들어 두경부의 재발성 또는 전이성 편평세포 암종), 결장직장암, 유방암(예를 들어 HER2+, HER2-(HR+), 삼중-음성), 난소암, 방광암(예를 들어 이행세포암, 요로상피암), 전립선암(예를 들어 거세-저항성), 육종(예를 들어 연조직, 골), 신세포암, 위암, 식도암, 항문관암, 담관암 또는 췌장암을 갖는다.
다른 실시태양에서, 환자는 1 ㎟ 샘플당(또는 1 ㎖ 샘플당) 약 1500, 약 1400, 약 1300, 약 1200, 약 1100, 약 1000, 약 900, 약 800, 약 700, 약 600, 또는 약 500 세포 미만의 CD8+ T-세포 침윤 밀도, 낮은 또는 음성 PD-L1 상태 및 낮은 수준의 IFNγ 유전자 특징 중 하나 이상과 임의로 관련될 수 있는, 관문 억제제에 의한(예를 들어 항-PD-L1 요법 또는 항-PD-1 요법(예를 들어, 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편)에 의한) 단독요법에 반응성인 암, 예를 들어 비제한적으로 흑색종(예를 들어 피부, 전이성, 포도막), 폐암(예를 들어 비-소세포 폐암, 소세포 폐암), 두경부암(예를 들어 두경부의 재발성 또는 전이성 편평세포 암종), 비인두암, 갑상선암, 침샘암, 식도암), 유방암(예를 들어 ER+/HER2- 유방암, 삼중-음성 유방암), 난소암, 경부암, 방광암(예를 들어 요로상피암), 신세포암, 위장암(예를 들어 간세포암, 결장직장암, 항문암), 담관암, 다발성 골수종, 림프종(예를 들어 종격동 큰 B-세포 림프종, 호지킨 림프종) 또는 중피종을 갖는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "탐침"은 엄격한 하이브리드화 조건하에서 관심 유전자에 의해 발현된 전사물에 특이적으로 하이브리드화할 수 있고, 일부 바람직한 실시태양에서, 엄격한 하이브리드화 조건하에서 관심 유전자에 대한 특정 전사물에 특이적으로 하이브리드화하는 올리고뉴클레오티드를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "RECIST 1.1 반응 기준"은 적합한 경우, 반응을 측정하려는 상황을 기준으로, 표적 병변 또는 비-표적 병변에 대해 문헌[Eisenhauer et al., E. A. et al., Eur. J Cancer 45:228-247 (2009)]에 제시된 정의를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "참조 IFN-γ 유전자 특징 점수"는 시험 대상체와 동일한 종양 유형을 갖고 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 및/또는 그의 항원-결합 단편 및 탈리모겐 라허파렙벡의 병용 요법으로 치료된 대상체의 참조 집단에서 적어도 대부분의 무-응답자로부터 적어도 대부분의 응답자를 분할하기 위해 측정된 IFN-γ 유전자 특징에 대한 점수를 의미한다. 바람직하게, 상기 참조 집단에서 응답자의 60%, 70%, 80% 또는 90% 중 적어도 어느 하나는 선택된 참조 점수(예를 들어 대조용 패널의 소정의 한계)(즉 음성 IFNγ 유전자 특징) 미만인 IFN-γ 유전자 특징 점수를 가질 것인 반면, 상기 참조 집단에서 무-응답자의 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95% 중 적어도 어느 하나에 대한 IFN-γ 유전자 특징은 선택된 참조 점수(즉 양성 IFNγ 유전자 특징)를 초과할 것이다. 일부 바람직한 실시태양에서, 상기 참조 집단에서 응답자는 RECIST 1.1 기준에 의해 측정시 부분적인 응답(PR) 또는 완전한 응답(CR)을 성취한 대상체로서 정의되고, 무-응답자는 어떠한 RECIST 1.1 임상 반응도 성취하지 못하는 것으로서 정의된다.
"응답자 환자"는 본 명세서에 기재된 병용 요법에 의한 치료에 대한 특이적인 항-종양 반응을 언급할 때 상기 환자가 상기 항-종양 반응을 나타냄을 의미한다.
"샘플"은 본 명세서에 언급된 종양 또는 임의의 다른 생물 물질을 언급할 때 대상체로부터 제거한 샘플을 의미한다.
"지속된 반응"은 본 명세서에 기재된 치료제 또는 병용 요법에 의한 치료의 중단 후에 지속되는 치료 효과를 의미한다. 일부 실시태양에서, 상기 지속된 반응은 치료 지속 기간과 적어도 동일한, 또는 상기 치료 지속 기간보다 적어도 1.5, 2.0, 2.5 또는 3배 더 긴 지속기간을 갖는다.
"조직 절편"은 조직 샘플의 단일 부분 또는 조각, 예를 들어 정상 조직 또는 종양의 샘플로부터의 얇은 조직 절단 조각을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 암을 "치료하다" 또는 "치료하는"은 암을 갖거나, 또는 암으로 진단된 대상체에게 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편 및 탈리모겐 라허파렙벡을 투여하여 적어도 하나의 긍정적인 치료 효과, 예를 들어 감소된 암세포 수, 감소된 종양 크기, 감소된 말초 기관내 암세포 침윤 속도, 또는 감소된 종양 전이 또는 종양 성장 속도를 성취함을 의미한다. 암에서 긍정적인 치료 효과를 다수의 방식으로 측정할 수 있다(문헌[W. A. Weber, J. Null. Med. 50:1S-10S (2009)]; 상기 문헌[Eisenhauer et al.])을 참조하시오). 일부 바람직한 실시태양에서, 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 및/또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 탈리모겐 라허파렙벡에 대한 반응을 RECIST 1.1 기준을 사용하여 평가한다. 일부 실시태양에서, 치료 유효량에 의해 성취되는 치료는 부분적인 반응(PR), 완전한 반응(CR), 무진행 생존(PFS), 무질병 생존(DFS), 객관적인 반응(OR) 또는 전체 생존(OS) 중 어느 하나이다. 일부 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 CD8+ 세포 밀도, 유전자 특징 생물마커 및/또는 낮은 또는 음성 PD-L1 상태는 고형 종양이 있는 대상체가 PR 또는 CR을 성취할 것 같은지를 예측한다. 암 환자 치료에 유효한 본 명세서에 기재된 치료법의 투여량 섭생은 환자의 질병 상태, 연령 및 체중, 및 대상체에서 항암 반응을 이끌어내는 치료법의 능력과 같은 인자에 따라 변할 수 있다. 본 발명의 치료 방법, 약제 및 용도의 실시태양이 모든 대상체에서 긍정적인 치료 효과를 성취하는데 유효할 수는 없지만, 당해 분야에 공지된 임의의 통계학적 검증, 예를 들어 스튜던츠 t-검정, 카이2-검증, 만-휘트니에 따른 U-검정, 크루스칼-월리스 검증(H-검증), 존키어-터프스트라-검증 및 윌콕슨-검정에 의해 측정시 통계학적 유의수준의 수의 대상체에서 유효해야 한다.
"종양"은 암으로 진단되거나 암이 있는 것으로 의심되는 대상체에게 적용될 때 임의의 크기의 악성 또는 잠재적인 악성 신생물 또는 조직 덩어리를 지칭하며, 1차 종양 및 2차 신생물을 포함한다. 고형 종양은 대개 낭종 또는 액체 구역을 함유하지 않는 조직의 이상 성장 또는 덩어리이다. 상이한 유형의 고형 종양을, 상기 종양을 형성하는 세포의 유형에 따라 명명한다. 고형 종양의 예는 육종, 암종 및 림프종이다. 백혈병(혈액의 암)은 일반적으로 고형 종양을 형성하지 않는다(National Cancer Institute, Dictionary of Cancer Terms).
"종양 부하(tumor load)"로서 또한 지칭되는 "종양 부담(tumor burden)"은 신체 전체를 통해 분포된 종양 물질의 총량을 지칭한다. 종양 부담은 암세포의 총수 또는 림프절 및 골수를 포함하여 신체 전체를 통한 종양(들)의 총 크기를 지칭한다. 종양 부담을 당해 분야에 공지된 다양한 방법에 의해, 예를 들어 캘리퍼스를 사용하여 대상체로부터 제거시의 종양(들)의 치수를 측정함으로써, 또는 체내에 있는 동안 영상화 기법, 예를 들어 초음파, 골 스캔, 컴퓨터 단층 촬영(CT) 또는 자기공명 영상화(MRI) 스캔을 사용함으로써 측정할 수 있다.
"종양 크기"란 용어는 종양의 길이 및 너비로서 측정될 수 있는 종양의 총 크기를 지칭한다. 종양 크기를 당해 분야에 공지된 다양한 방법에 의해, 예를 들어 캘리퍼스를 사용하여 대상체로부터 제거시의 종양(들)의 치수를 측정함으로써, 또는 체내에 있는 동안 영상화 기법, 예를 들어 골 스캔, 초음파, CT 또는 MRI 스캔을 사용함으로써 측정할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "가변 영역" 또는 "V 영역"은 상이한 항체간에 서열이 가변성인 IgG 쇄의 분절을 의미한다. 상기는 경쇄에서 카밧 잔기 109 및 중쇄에서 113까지 연장된다.
본 명세서에 개시된 발명의 치료 방법, 약제 및 용도의 일부 실시태양에서, 개인은 인간이며 암은 낮은 또는 음성 PD-L1 상태 및/또는 낮은 또는 음성 CD8+ T-세포 밀도와 상관이 있다, 예를 들어 비제한적으로 흑색종(일반적으로 고도로 T-세포 침윤된 높은% PD-L1+; 낮은 PD-L1/TIL 부분집합, Tumeh et al Nature 2014; Daud, JCO 2016); 비-소세포 폐암(약간 높은% PD-L1+; 낮은 PD-L1/TIL 부분집합, Topalian NEJM 2012; Garon et al NEJM 2015; Ameratunga PlosOne 2016); 두경부의 재발성 또는 전이성 편평세포 암종; HPV 양성 두경부 암 또는 HPV 음성 두경부암(일반적으로 고도의 T-세포 침윤된 높은% PD-L1+; HPV+ 및 HPV- 두경부 암 모두에 대해 명백하게 참인 낮은 PD-L1/TIL 부분집합, Lyford-Pyke CanRes 2013; Malm Head Neck 2015; Mandal et al JCI 2016); 결장직장암(오합치 수복 결함성 CRC/린치 증후군 고도의 PD-L1+ TIL 침윤된; MSI 안정성 CRC 일반적으로 차가운 종양, Le et. al NEJM 2015; Maby CanRes 2015); HER2+ 유방암(CD8+ 높은(61%) Foxp3 Treg 높은; 림프구 우세 유방암(16%), Stanton JAMA (2016)); HER2- (HR+) 유방암(CD8+ 중간(43%) 보다 낮은 Foxp3 Treg; 림프구 우세 유방암(6%), Stanton JAMA (2016)); 삼중-음성 유방암(CD8+ 높은(60%) Foxp3 Treg 높은; 림프구 우세 유방암(20%), Stanton JAMA (2016)); 난소암(흑색종과 유사한 TIL 부근의 예후 데이터; 반응률 15-40%, Hamanishi JCO, Hamanishi JCO, 2015; Mandai IJCO 2016); 방광암(PD-L1과 상관성; 관문 억제제에 대해 가능한 TIL 방광암 상관성, Powles Nature 2014 (Atezo); Kim ICU 2016); 포도막 흑색종(bmx 데이터 제공됨 Piperno-Neumann ASCO 2016, 포도막 흑색종); 거세 저항성 전립선암(전립선암에서 PD-L1 발현의 결함: 선천성 및 적응면역 내성, Martin Prostate Cancer and Prostatic Diseases 2015 Kim ICU 2016); 연조직 또는 골육종(보통의 반응률; TIL 대 관문 억제제 반응에 대한 임상 데이터를 발견하기 위해 필요한, 예후성 PD-L1/TIL 데이터 입수 가능한 채광-, L. Paoluzzi Clinical Sarcoma Research 2016; D'Angelo SP Human Pathol 2015); 및 신세포 암(주로 RCC: Ipi, 액시티니브, 항-VEGF 등에 함께 사용되는 펨브롤리주맵, 일반적으로 고도의 T-세포 침윤된 높은% PD-L1+; 낮은 PD-L1/TIL 부분집합, Taube Clin Can Res 2014).
본 명세서에 개시된 발명의 치료 방법, 약제 및 용도의 다른 실시태양에서, 개인은 인간이며 암은 낮은 또는 음성 IFNγ mRNA 특징과 상관있다, 예를 들어 비제한적으로 흑색종(IFNγ 특징과의 ORR/PFS 상관성, Ayers et al JITC 2015); 두경부암("염증이 있는 표현형" 특징은 이미 PD-L1+인 것으로 간주된 환자 그룹에서조차 HNSCC에 대한 항-PD-1 치료로부터의 임상적 이득의 강한 예측변수이다; 임상 시험 정보: NCT01848834, Seiwert ASCO et al JITC); 위암(IFNγ 특징과의 PFS 상관성, Ayers et al JITC 2015); 식도암(전체적으로, 펨브롤리주맵에 대한 보다 확고한 반응 및 실질적인 진행의 지연을 경험한 보다 높은 특징 점수를 갖는 것; 염증이 없는, 낮은 점수 그룹에서, ORP는 보다 높은 특징 점수를 갖는 그룹에 대한 43%에 비해 11%이었다, Doi et al GCS 2016; 5개 암으로부터의 이러한 RNA 프로파일링 데이터 세트는, 활성화된 T-세포에 의한 종양 침윤이 PD-1 관문 봉쇄에 대한 반응에 전제조건이라는 더 확실한 증거에 추가되며, T-세포 염증발생 유전자 발현 특징은 항-PD-1 치료로부터의 임상적 이득의 범-암 예측변수임을 입증한다, Piha-Paul et al. ASCO 2016); 항문관암(Piha-Paul et al. ASCO 2016에 따른); 담관암(Piha-Paul et al. ASCO 2016에 따른); 결장직장암(Piha-Paul et al. ASCO 2016에 따른); 난소암(Piha-Paul et al. ASCO 2016에 따른); 및 이행세포암(IFNγ 특징의 예측값에 관하여 흑색종, SCCHN 및 위와 유사함).
상기 치료 방법, 약제 및 용도의 다른 실시태양에서, 개인은 인간이며 암은 낮은 또는 음성 PD-L1 mRNA 발현과 상관있다, 예를 들어 비제한적으로 췌장암(4% PD-L1+, Ayers et al AACR 2015); 전립선암(14% PD-L1+, Id.); 삼중 음성 유방암(29% PD-L1+, Id.); 흑색종(41% PD-L1+, Id.); 비-소세포 폐암(42% PD-L1+, Id.); 요로상피암(42% PD-L1+, Id.); 및 두경부암(59% PD-L1+, Id.)(예를 들어 두경부의 재발성 또는 전이성 편평세포 암종).
방법, 용도 및 약제
하나의 태양에서, 본 발명은 개인에게 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편 및 탈리모겐 라허파렙벡을 포함하는 병용 요법을 투여함을 포함하는, 상기 개인에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
상기 병용 요법은 또한 하나 이상의 추가적인 치료제를 포함할 수 있다. 상기 추가적인 치료제는 예를 들어 화학요법제, 생물요법제, 면역원성 작용제(예를 들어 감독된 암세포, 종양 항원, 항원제공세포, 예를 들어 종양 유래된 항원 또는 핵산으로 펄스화되는 수지상 세포, 면역자극성 사이토킨(예를 들어 IL-2, IFNα2, GM-CSF), 및 면역자극성 사이토킨, 예를 들어 비제한적으로 GM-CSF를 암호화하는 유전자로 형질감염된 세포)일 수 있다. 상기 추가적인 치료제의 특정한 투여량 및 투여량 스케줄은 더욱 변화할 수 있으며, 최적의 용량, 복용 스케줄 및 투여 경로는 사용되는 특정한 치료제를 기준으로 결정될 것이다.
화학요법제의 예는 알킬화제, 예를 들어 티오테파 및 사이클로포스파미드; 알킬 설포네이트, 예를 들어 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘, 예를 들어 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파, 및 유레도파; 에틸렌이민 및 메틸아멜라민, 예를 들어 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포아미드, 트리에틸렌티오포스포아미드 및 트리메틸롤로멜라민; 아세토제닌(특히 불라타신 및 불라타시논); 캄토테신(합성 유사 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리 스타틴; CC-1065(그의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신(특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 듀오카마이신(합성 유사체, KW-2189 및 CBI-TMI 포함); 엘류테로빈; 판크라티 스타틴; 사르코딕틴; 스폰지스타틴; 질소 머스터드, 예를 들어 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라머스틴, 이포스파미드, 메클로르에타민, 메클로르에타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 펜에스테린, 프레드니머스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스터드; 니트로스우레아, 예를 들어 카머스틴, 클로로조토신, 포테머스틴, 로머스틴, 니머스틴, 라니머스틴; 항생제, 예를 들어 에네디인 항생제(예를 들어 칼리키아미신, 특히 칼리키아미신 감말 및 칼리키아미신 필, 예를 들어 문헌[Agnew, Chem. Intl. Ed. Engl., 33 : 183-186 (1994)]을 참조하시오; 다이네미신, 다이네미신 A 포함; 비스포스포네이트, 예를 들어 클로드로네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카지노스타틴 발색단 및 관련된 색소단백질 에네디인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 액티노마이신, 오쓰라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 덱토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신(모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신 포함), 에페루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예를 들어 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 유베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 대사길항물질, 예를 들어 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU); 폴산 유사체, 예를 들어 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예를 들어 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예를 들어 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자유리딘, 카르모푸어, 시타라빈, 디데옥시유리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록슈리딘; 안드로겐, 예를 들어 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스톨락톤; 항-아드레날, 예를 들어 아미노글루테티미드, 니토탄, 트릴로스탄; 폴산 보충제, 예를 들어 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르미틴; 엘리프티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다민; 메이탄시노이드, 예를 들어 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸하이드라지드; 프로카바진; 라족산; 리족신; 시조퓨란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센(특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카바진; 만노머스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드("Ara-C"); 사이클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들어 패클리탁샐 및 도세탁셀; 클로람부실; 젬시타빈; 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예를 들어 시스플라틴 및 카보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드(VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; CPT-11; 국소이성화효소 억제제 RFS 2000; 디플로오로메틸오르니틴(DMFO); 레티노이드, 예를 들어 레티노산; 카페시타빈; 및 상기 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 산 또는 유도체를 포함한다. 또한 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 억제하는 작용을 하는 호르몬억제제, 예를 들어 항-에스트로겐 및 선택적인 에스트로겐 수용체 조절제(SERM), 예를 들어 타목시펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-하이드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LYI 17018, 오나프리스톤, 및 토레미펜(파레스톤); 부신에서 에스트로겐 생산을 조절하는 효소 아로마타제를 억제하는 아로마타제 억제제, 예를 들어 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메제스트롤 아세테이트, 엑세메스탄, 포르메스탄, 파드로졸, 보로졸, 레트로졸 및 아나스트로졸; 및 항-안드로겐, 예를 들어 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드, 및 고세렐린; 및 상기 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 산 또는 유도체를 포함한다.
본 발명의 병용 요법에서 각각의 치료제를 표준 약학 관행에 따라 단독으로, 또는 상기 치료제 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 및 희석제를 포함하는 약제(또한 본 명세서에서 약학 조성물이라 지칭함) 중에서 투여할 수 있다.
본 발명의 병용 요법에서 각각의 치료제를 동시에(즉 동일한 약제 중에서), 동반하여(즉 하나 다음에 바로 다른 하나를 임의의 순서로 투여하는 별도의 약제 중에서), 또는 임의의 순서로 연속적으로 투여할 수 있다. 병용 요법에서 상기 치료제가 상이한 투여형(하나의 작용제는 정제 또는 캡슐이고 또 다른 작용제는 멸균 액체이다) 중에 있고/있거나 상이한 복용 스케줄로 투여되는 경우, 예를 들어 적어도 매일 투여되는 화학요법제 및 덜 빈번히, 예를 들어 매주 1회, 2주마다 1회, 또는 3주마다 1회로 투여되고/되거나 신체의 상이한 부분에 투여되는 생물요법제, 예를 들어 하나의 치료제를 종양내에 투여하고 하나의 치료제는 전신 투여하는 경우 연속 투여가 특히 유용하다.
특히 바람직한 실시태양에서, 탈리모겐 라허파렙벡을 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 전에 투여한다. 다른 실시태양에서, 탈리모겐 라허파렙벡을 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 후에 투여한다. 또 다른 실시태양에서, 탈리모겐 라허파렙벡을 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편과 동반하여 투여한다.
일부 실시태양에서, 병용 요법에서 상기 치료제 중 적어도 하나를, 상기 치료제가 동일한 암을 치료하기 위한 단독요법으로서 사용되는 경우 전형적으로 사용되는 동일한 투여량 섭생(치료 용량, 빈도 및 지속기간)을 사용하여 투여한다. 다른 실시태양에서, 환자는 병용 요법에서 상기 치료제 중 적어도 하나를, 상기 치료제가 단독요법으로서 사용되는 경우보다 더 낮은 총량, 예를 들어 더 작은 용량, 덜 빈번한 용량, 및/또는 더 짧은 치료 지속기간으로 수용한다.
몇몇 실시태양에서, 탈리모겐 라허파렙벡을 종양내에 투여한다. 몇몇 실시태양에서, 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편을 비경구 투여한다.
본 발명의 병용 요법을 종양 제거를 위한 수술에 앞서 또는 상기 수술에 이어서 사용할 수 있으며 방사선요법 전에, 상기 요법 중에 또는 상기 요법 후에 사용할 수 있다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 병용 요법을, 앞서 생물요법제 또는 화학요법제로 치료되지 않은, 즉 암 치료-미경험인 환자에게 투여한다. 다른 실시태양에서, 상기 병용 요법을 선행 치료법 후에 지속되는 반응을 성취하지 못한(예를 들어 관문 억제제(예를 들어 항-PD-L1 요법 또는 항-PD-1 요법(예를 들어 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편), 또는 화학요법제에 의한 치료가 실패한 또는 효과가 없었던, 즉 암 치료-경험이 있는 환자에게 투여한다.
본 발명의 병용 요법을 전형적으로는 촉진에 의해 또는 당해 분야에 주지된 영상화 기법, 예를 들어 MRI, 초음파 또는 CAT 스캔에 의해 발견되기에 충분히 큰 종양을 치료하는데 사용한다.
본 발명의 병용 요법을 바람직하게는 낮은 CD8+ T-세포 밀도, 음성 IFNγ 유전자 특징, 및/또는 낮은 또는 음성 PD-L1 상태를 갖는 암이 있는 인간 환자에게 투여한다.
본 발명의 병용 요법을 위한 투여량 섭생(또한 본 명세서에서 투여 섭생으로서 지칭됨)의 선택은 다수의 인자, 예를 들어 개체의 혈청 또는 조직 턴오버율, 증상의 수준, 개체의 면역원성, 및 치료되는 개인의 표적 세포, 조직 또는 기관의 접근성에 따라 변한다. 바람직하게, 투여량 섭생은 허용 가능한 수준의 부작용과 일관된, 환자에게 전달되는 각 치료제의 양을 최대화한다. 상응하게, 상기 조합 중 각 생물요법제 및 화학요법제의 용량 및 복용 빈도는 부분적으로 특정한 치료제, 치료되는 암의 중증도 및 환자 특징에 따라 변한다. 항체, 사이토킨, 및 소분자의 적합한 용량의 선택에 대한 지침을 입수할 수 있다. 예를 들어 하기의 문헌을 참조하시오: Wawrzynczak (1996) Antibody Therapy, Bios Scientific Pub. Ltd, Oxfordshire, UK; Kresina (ed.) (1991) Monoclonal Antibodies, Cytokines and Arthritis, Marcel Dekker, New York, NY; Bach (ed.) (1993) Monoclonal Antibodies and Peptide Therapy in Autoimmune Diseases, Marcel Dekker, New York, NY; Baert et al. (2003) New Engl. J. Med. 348:601-608; Milgrom et al. (1999) New Engl. J. Med. 341 : 1966-1973; Slamon et al. (2001) New Engl. J. Med. 344:783-792; Beniaminovitz et al. (2000) New Engl. J. Med. 342:613-619; Ghosh et al. (2003) New Engl. J. Med. 348:24-32; Lipsky et al. (2000) New Engl. J. Med. 343 : 1594-1602; Physicians' Desk Reference 2003 (Physicians' Desk Reference, 57th Ed); Medical Economics Company; ISBN: 1563634457; 57th edition (November 2002). 적합한 투여량 섭생의 결정은 의사에 의해, 예를 들어 치료에 영향을 미치는 것으로 당해 분야에 공지되거나 의심이 가거나 또는 치료에 영향을 미치는 것으로 예상되는 매개변수 또는 인자를 사용하여 이루어질 수 있으며, 예를 들어 환자의 임상 전력(예를 들어 선행 치료법), 치료되는 암의 유형 및 단계 및 병용 요법 중의 치료제 중 하나 이상에 반응하는 생물마커에 따라 변할 것이다. 탈리모겐 라허파렙벡과 병용되는 펨브롤리주맵에 대한 최적 용량을 이들 작용제 중 하나 또는 둘 다의 용량 점증 또는 용량 단계적 축소에 의해 식별할 수 있다.
본 발명은 또한 상술한 바와 같은 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 및/또는 그의 항원-결합 단편 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제를 제공한다. 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 및/또는 그의 항원-결합 단편을 통상적인 세포 배양 및 회수/정제 기술을 사용하여 CHO 세포에서 생성시킬 수 있다.
일부 실시태양에서, 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 및/또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 약제를 액체 제형으로서 제공하거나 또는 사용전에 주사용 멸균수로 동결건조된 분말을 재편성함으로써 제조할 수 있다. WO 2012/135408은 본 발명에 사용하기에 적합한 펨브롤리주맵을 포함하는 액체 및 동결건조된 약제의 제조를 기재한다. 일부 실시태양에서, 4 ㎖의 용액 중 약 100 ㎎의 펨브롤리주맵을 함유하는, 펨브롤리주맵을 포함하는 약제를 유리 바이알 중에 제공한다. 각각 용액 1 ㎖은 25 ㎎의 펨브롤리주맵을 함유하며, L-히스티딘(1.55 ㎎), 폴리소르베이트 80(0.2 ㎎), 슈크로스(70 ㎎) 및 주사용 수, USP로 제형화된다. 상기 용액은 IV 주입을 위해 희석을 필요로 한다.
본 발명의 병용 요법에서 생물요법제를 연속적인 주입에 의해, 또는 매일, 이틀마다, 주당 3회, 또는 매주, 2주, 3주, 매월, 2개월마다 1회 등의 간격의 용량으로 투여할 수 있다. 총 매주 용량은 일반적으로 적어도 0.05 ㎍/㎏, 0.2 ㎍/㎏, 0.5 ㎍/㎏, 1 ㎍/㎏, 10 ㎍/㎏, 100 ㎍/㎏, 0.2 ㎎/㎏, 1.0 ㎎/㎏, 2.0 ㎎/㎏, 10 ㎎/㎏, 25 ㎎/㎏, 50 ㎎/㎏ 체중 이상이다. 예를 들어 하기의 문헌을 참조하시오: Yang et al. (2003) New Engl. J. Med. 349:427-434; Herold et al. (2002) New Engl. J. Med. 346: 1692-1698; Liu et al. (1999) J. Neurol. Neurosurg. Psych. 67:451-456; Portielji et al. (20003) Cancer Immunol. Immunother. 52: 133-144.
펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 및/또는 그의 항원-결합 단편을 사용하는 몇몇 실시태양에서, 복용 섭생은 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 및/또는 그의 항원-결합 단편을 치료 과정 전체를 통해 약 14일(±2일) 또는 약 21일(±2일) 또는 약 30일(±2일)의 간격으로 1, 2, 3, 5 또는 10 ㎎/㎏의 용량으로 투여함을 포함할 것이다. 바람직한 실시태양에서, 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편을 3주마다 2 ㎎/㎏의 용량으로 사용한다(예를 들어 흑색종의 경우). 또 다른 바람직한 실시태양에서, 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편을 3주마다 200 ㎎(고정된)의 용량으로 사용한다(예를 들어 비-소세포 폐암, 두경부 편평세포 암종, 및/또는 호지킨 림프종의 경우).
병용 요법에서 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 및/또는 그의 항원-결합 단편을 사용하는 다른 실시태양에서, 복용 섭생은 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 및/또는 그의 항원-결합 단편을 환자-내 용량 점증으로 약 0.005 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏의 용량으로 투여함을 포함할 것이다. 다른 점증 용량 실시태양에서, 용량간 간격을 점차적으로 단축시킬 것이다, 예를 들어 1차 및 2차 용량간 약 30일(±2일), 2차 및 3차 용량간 약 14일(±2일)일 것이다. 몇몇 실시태양에서, 복용 간격은 2차 용량에 후속적인 용량에 대해서 약 14일(±2일)일 것이다.
몇몇 실시태양에서, 대상체에게 비경구 복용, 예를 들어 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 및/또는 그의 항원-결합 단편 중 어느 하나를 포함하는 약제의 정맥내(IV) 주입을 투여할 것이다.
본 발명의 바람직한 실시태양에서, 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 및/또는 그의 항원-결합 단편을 액체 약제 중에서 1 ㎎/㎏ 2주마다(Q2W), 2 ㎎/㎏ Q2W, 3 ㎎/㎏ Q2W, 5 ㎎/㎏ Q2W, 10 ㎎ Q2W, 1 ㎎/㎏ 3주마다(Q3W), 2 ㎎/㎏ Q3W, 3 ㎎/㎏ Q3W, 5 ㎎/㎏ Q3W, 10 ㎎ Q3W 및 이들 용량 중 어느 하나의 플랫-용량 당량, 즉 예를 들어 200 ㎎ Q3W로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 용량으로 투여한다. 일부 실시태양에서, 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 및/또는 그의 항원-결합 단편을, 10 mM 히스티딘 완충제 pH 5.5 중의 25 ㎎/㎖ 펨브롤리주맵, 7%(w/v) 슈크로스, 0.02%(w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 액체 약제로서 제공한다.
일부 실시태양에서, 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 및/또는 그의 항원-결합 단편의 선택된 용량을 IV 주입에 의해 투여한다. 하나의 실시태양에서, 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 및/또는 그의 항원-결합 단편의 선택된 용량을 25 내지 40분, 또는 약 30분의 기간에 걸쳐 IV 주입에 의해 투여한다.
본 발명은 또한 탈리모겐 라허파렙벡 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제를 제공한다. 탈리모겐 라허파렙벡을 종양내 주사를 위해 생리학적 완충제 중에 현탁할 수 있다.
몇몇 실시태양에서, 탈리모겐 라허파렙벡을 주사 가능한 종양에 종양내 주사에 의해 1주의 1일에 106 플라크 형성 단위/㎖(PFU/㎖)의 4.0 ㎖ 이하의 용량에 이어서, 4주 및 6주의 1일, 및 그 후 2주(±3일) 마다 108 PFU/㎖의 4.0 ㎖ 이하의 용량으로 투여한다. 종양(들)에 주사되는 탈리모겐 라허파렙벡의 권장 부피는 상기 종양(들)의 크기에 따라 변하며 표 1의 주사 부피 지침에 따라 결정되어야 한다.
종양 크기(가장 긴 치수) | 최대 주사 부피 |
≥5.0 ㎝ | 4.0 ㎖ |
>2.5 ㎝ 내지 5.0 ㎝ | 2.0 ㎖ |
>1.5 ㎝ 내지 2.5 ㎝ | 1.0 ㎖ |
>0.5 ㎝ 내지 1.5 ㎝ | 0.5 ㎖ |
≤0.5 ㎝ | 0.1 ㎖ |
모든 합당한 주사성 병변(초음파 유도에 의해 또는 상기 유도 없이 주사될 수 있는 피부, 피하 및 결절 질병)에 개별적인 복용 시기에 입수 가능한 최대 복용 부피로 주사해야 한다. 각 치료일에, 주사의 우선순위 결정은 하기와 같이 권장된다: 최종 주사 이후 나타난 임의의 새로운 주사가능한 종양; 가장 큰 종양으로 시작하여, 종양 크기에 의해; 새로 주사가능한, 임의의 이전에는 주사할 수 없던 종양(들). 상기 조성물은 완충제, 산화방지제, 예를 들어 아스코르브산, 저분자량 폴리펩티드(예를 들어 10개 미만의 아미노산을 갖는 것), 단백질, 아미노산, 탄수화물, 예를 들어 글루코스, 슈크로스 또는 덱스트린, 킬레이트제, 예를 들어 EDTA, 글루타치온, 안정제 및 부형제로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다. 중성 완충 염수 또는 특정한 혈청 알부민과 혼합된 염수가 적합한 희석제의 예이다. 적합한 산업 표준에 따라, 벤질알콜과 같은 보존제를 또한 첨가할 수도 있다. 상기 조성물을 희석제로서 적합한 부형제 용액(예를 들어 슈크로스)을 사용하여 동결건조물로서 제형화할 수 있다. 적합한 성분은 사용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 무독성이다.
일부 실시태양에서, 환자가 (1) 1 ㎟ 샘플당(또는 1 ㎖ 샘플당) 약 1500, 약 1400, 약 1300, 약 1200, 약 1100, 약 1000, 약 900, 약 800, 약 700, 약 600, 또는 약 500 세포 미만의 CD8+ T-세포 침윤 밀도, 낮은 또는 음성 PD-L1 상태 및/또는 음성 IFNγ 유전자 특징을 갖고; (2) 흑색종(예를 들어 피부, 전이성, 포도막), 비-소세포 폐암, 두경부암(예를 들어 두경부의 재발성 또는 전이성 편평세포 암종), 결장직장암, 유방암(예를 들어 HER2+, HER2-(HR+), 삼중-음성), 난소암, 방광암(예를 들어 이행세포암, 요로상피암), 전립선암(예를 들어 거세-저항성), 육종(예를 들어 연조직, 골), 신세포암, 위암, 식도암, 항문관암, 담관암 또는 췌장암으로 진단된 경우, 상기 환자를 본 발명의 병용 요법으로 치료하기 위해 선택한다.
다른 실시태양에서, 환자가 (1) 관문 억제제에 의한(예를 들어 항-PD-L1 요법 또는 항-PD-1 요법(예를 들어, 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편)에 의한) 단독요법에 반응성인 암을 갖고; (2) 1 ㎟ 샘플당(또는 1 ㎖ 샘플당) 약 1500, 약 1400, 약 1300, 약 1200, 약 1100, 약 1000, 약 900, 약 800, 약 700, 약 600, 또는 약 500 세포 미만의 CD8+ T-세포 침윤 밀도, 낮은 또는 음성 PD-L1 상태 및 음성 IFNγ 유전자 특징 중 하나 이상과 임의로 관련될 수 있고; (3) 흑색종(예를 들어 피부, 전이성, 포도막), 폐암(예를 들어 비-소세포 폐암, 소세포 폐암), 두경부암(예를 들어 두경부의 재발성 또는 전이성 편평세포 암종), 비인두암, 갑상선암, 침샘암, 식도암), 유방암(예를 들어 ER+/HER2- 유방암, 삼중-음성 유방암), 난소암, 경부암, 방광암(예를 들어 요로상피암), 신세포암, 위장암(예를 들어 간세포암, 결장직장암, 항문암), 담관암, 다발성 골수종, 림프종(예를 들어 종격동 큰 B-세포 림프종, 호지킨 림프종) 또는 중피종으로 진단된 경우, 상기 환자를 본 발명의 병용 요법으로 치료하기 위해 선택한다.
본 명세서에 기재된 약제를 제1 용기 및 제2 용기 및 패키지 삽입지를 포함하는 키트로서 제공할 수 있다. 상기 제1 용기는 적어도 하나의 용량의 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 및/또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 약제를 함유하고, 상기 제2 용기는 적어도 하나의 용량의 탈리모겐 라허파렙벡을 함유한다. 상기 키트는 상기 약제를 사용하여 암 환자를 치료하기 위한 설명서를 포함하는 패키지 삽입지, 또는 표지를 임의로 포함할 수 있다. 상기 제1 및 제2 용기는 동일하거나 상이한 모양(예를 들어 바이알, 주사기 및 병) 및/또는 물질(예를 들어 플라스틱 또는 유리)로 구성될 수 있다. 상기 키트는 상기 약제의 투여에 유용할 수 있는 다른 물질, 예를 들어 희석제, 충전제, IV 백 및 라인, 바늘 및 주사기를 추가로 포함할 수 있다. 상기 키트의 일부 바람직한 실시태양에서, 상기 설명서는 상기 약제가 1,000 세포/㎟ 미만의 CD8+ T-세포 밀도, 음성 IFNγ 유전자 특징 및/또는 낮은 또는 음성 PD-L1 상태를 갖는 암이 있는 환자의 치료에 사용하기 위한 것을 서술한다.
약학 조성물
본 발명은 하기에 기재하는 바와 같은 예방학적 및/또는 치료학적 치료를 위한 상술한 작용제의 용도에 관한 것이다. 상응하게, 본 발명의 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 및/또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 탈리모겐 라허파렙벡을 투여에 적합한 약학 조성물에 혼입시킬 수 있다. 상기와 같은 조성물은 전형적으로 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 및/또는 그의 항원-결합 단편 또는 탈리모겐 라허파렙벡 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이 "약학적으로 허용 가능한 담체"란 말은 약제 투여에 상용성인 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제 등을 포함하고자 한다. 약학적으로 활성인 물질을 위한 상기와 같은 매질 및 작용제의 용도는 당해 분야에 주지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 화합물과 상용성이지 않은 경우를 제외하고, 상기 조성물에서의 그의 용도가 고려된다. 보충적인 활성 화합물을 또한 상기 조성물에 혼입시킬 수 있다.
본 발명의 약학 조성물을 그의 의도된 투여 경로와 상용성이도록 제형화한다. 투여 경로의 예는 비경구, 예를 들어 정맥내, 피내, 피하, 복강내, 근육내, 경피(국소), 및 점막통과 투여를 포함한다. 비경구, 피내 또는 피하 적용에 사용되는 용액 또는 현탁액은 하기의 성분을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예를 들어 주사용수, 염수 용액, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항균제, 예를 들어 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항생제, 예를 들어 아스코르브산 또는 나트륨 비설파이트; 킬레이트제, 예를 들어 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제, 예를 들어 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 염화 나트륨 또는 덱스트로스와 같은 긴장성 조절제. pH를 산 또는 염기, 예를 들어 염산 또는 수산화 나트륨으로 조절할 수 있다. 비경구 제제를 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰풀, 일회용 주사기 또는 다중 용량 바이알로 둘러쌀 수 있다.
주사용으로 적합한 약학 조성물은 멸균 수용액(수용성인 경우) 또는 분산액 및 멸균 주사액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 정맥내, IS, ICV 및/또는 IT 투여의 경우, 적합한 담체는 생리식염수, 정균수, 크레모포어(Cremophor) ELTM(BASF, 미국 뉴저지주 파시퍼니 소재) 또는 포스페이트 완충 염수(PBS)를 포함한다. 모든 경우에, 조성물은 멸균성이어야 하며 용이한 주사성이 존재하는 정도로 유동성이어야 한다. 상기는 제조 및 보관 조건하에서 안정성이어야 하며 세균 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 상기 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적합한 유동성을, 예를 들어 레시틴과 같은 코팅제의 사용에 의해, 분산액의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지시킬 수 있다. 미생물 작용의 방지를 다양한 항균 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 성취할 수 있다. 다수의 경우에, 등장화제, 예를 들어 당, 폴리알콜, 예를 들어 만니톨, 솔비톨, 염화 나트륨을 조성물 중에 포함시키는 것이 바람직할 것이다. 주사성 조성물의 연장된 흡수는 상기 조성물에 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함시킴으로써 발생할 수 있다.
멸균 주사액은 활성 화합물을 경우에 따라 상기 열거한 성분들 중 하나 또는 이들의 조합과 함께 적합한 용매 중에 필요한 양으로 혼입시킨 다음 여과 살균하여 제조할 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 성분들 중 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클에 혼입시킴으로써 제조한다. 멸균 주사액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 활성 성분 + 앞서 멸균-여과된 그의 용액으로부터의 임의의 추가적인 목적하는 성분의 분말을 생성시키는 진공 건조 및 동결-건조이다.
전신 투여는 점막통과 또는 경피 수단에 의할 수 있다. 점막통과 또는 경피 투여의 경우에, 침투시키고자 하는 차단층에 적합한 침투제를 제형에 사용한다. 상기와 같은 침투제는 당해 분야에 일반적으로 공지되어 있으며, 예를 들어 점막통과 투여의 경우, 세제, 담즙염, 및 후시딘산 유도체를 포함한다. 점막통과 투여를 코 스프레이 또는 좌약의 사용을 통해 수행할 수 있다. 경피 투여의 경우, 활성 화합물을 당해 분야에 일반적으로 공지된 연고, 납고, 겔, 또는 크림으로 제형화한다.
하나의 실시태양에서, 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 및/또는 그의 항원-결합 단편 또는 탈리모겐 라허파렙벡을 신체로부터의 빠른 제거에 대해 상기 화합물을 보호하는 담체, 예를 들어 임플란트 및 미세캡슐화된 전달 시스템을 포함하여 조절된 방출 제형으로 제조한다. 붕해성, 생체적합성 중합체, 예를 들어 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오쏘에스테르 및 폴리락트산을 사용할 수 있다. 상기와 같은 제형의 제조 방법은 당해 분야의 숙련가들에게 자명할 것이다. 상기 물질을 또한 알자 코포레이션(Alza Corporation) 및 노바 파마슈티칼스 인코포레이티드(Nova Pharmaceuticals, Inc.)로부터 상업적으로 수득할 수 있다. 리포솜 현탁액(바이러스 항원에 대한 단클론 항체를 갖는 감염된 세포에 표적화된 리포솜 포함)을 또한 약학적으로 허용 가능한 담체로서 사용할 수 있다. 상기를 미국특허 제 4,522,811 호에 기재된 바와 같은, 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 비경구 조성물을 단위 투여형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 단위 투여형은 치료되는 대상체에게 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며; 각 단위는 필요한 약학 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 생성시키도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 본 발명의 단위 투여형에 대한 명세서는 활성 화합물 특유의 특성 및 성취하고자 하는 특정 치료 효과, 및 개인의 치료를 위한 상기와 같은 활성 화합물의 조제 분야에 내재된 제한에 의해서 및 상기에 직접적으로 의존하여 지시된다.
약학 조성물은 임의의 투여 설명서와 함께 용기, 팩 또는 분배기에 포함될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물을 국소 또는 전신 치료 필요 여부에 따라 및 치료하고자 하는 구역에 따라 다수의 방식으로 투여할 수 있다. 투여는 종양내 또는 비경구일 수 있다. 비경구 투여는 정맥내 드립, 피하, 복강내 또는 근육내 주사, 척수강내 또는 심실내 투여를 포함한다.
비경구 투여용 제형은 완충제, 희석제 및 다른 적합한 첨가제를 또한 함유할 수 있는 멸균 수용액을 포함할 수 있다. 심실내 주사는 예를 들어 수용조에 부착된 심실내 카테터에 의해 용이할 수 있다. 정맥내 용도의 경우, 용질의 전체 농도를 제제가 등장성이도록 조절해야 한다.
담체로서 유용한 약학 부형제의 유형은 안정제, 예를 들어 인간 혈청 알부민(HSA), 벌크화제, 예를 들어 탄수화물, 아미노산 및 폴리펩티드; pH 조절제 또는 완충제; 염, 예를 들어 염화 나트륨 등을 포함한다. 이들 담체는 결정성 또는 비결정성 형태로 존재하거나 이 둘의 혼합물일 수 있다.
특히 귀중한 벌크화제는 상용성 탄수화물, 폴리펩티드, 아미노산 또는 그의 조합을 포함한다. 적합한 탄수화물은 모노사카라이드, 예를 들어 갈락토스, D-만노스, 소르보스 등; 디사카라이드, 예를 들어 락토스, 트레할로스 등; 사이클로덱스트린, 예를 들어 2-하이드록시프로필-.베타.-사이클로덱스트린; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 라피노스, 말토덱스트린, 덱스트란 등; 알디톨, 예를 들어 만니톨, 자일리톨 등을 포함한다. 탄수화물의 바람직한 그룹은 락토스, 트레할로스, 라피노스 말토덱스트린 및 만니톨을 포함한다. 적합한 폴리펩티드는 아스파탐을 포함한다. 아미노산은 알라닌 및 글리신을 포함하며, 글리신이 바람직하다.
적합한 pH 조절제 또는 완충제는 유기산과 염기로부터 제조된 유기염, 예를 들어 나트륨 시트레이트, 나트륨 아스코르베이트 등을 포함하며; 나트륨 시트레이트가 바람직하다.
하나의 실시태양에서, 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 및/또는 그의 항원-결합 단편 또는 탈리모겐 라허파렙벡을 포함하는 조성물의 단위 용량 또는 측정된 용량을 이식된 장치에 의해 분배한다. 상기 장치는 대상체내에서 매개변수를 모니터하는 센서를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 장치는 펌프, 예를 들어 삼투 펌프, 및 임의로 관련된 전자제품을 포함할 수 있다.
생물마커 시험
생물마커 발현 코어(예를 들어 IFN-γ 유전자 특징 점수 및/또는 PD-L1 상태)를 대상체로부터 제거한 종양 조직 샘플에서 측정할 수 있다. 상기 종양은 원발성이거나 재발성일 수 있으며, 임의의 유형(상술한 바와 같은), 임의의 단계(예를 들어 I, II, III 또는 IV기, 또는 다른 병기분류 시스템의 등가 단계), 및/또는 임의의 전력을 가질 수 있다. 대상체는 임의의 연령, 성별, 치료 전력 및/또는 정도 및 관해 기간을 가질 수 있다.
종양 샘플을 다양한 시술에 의해, 예를 들어 비제한적으로 수술적 절제, 흡출 또는 생검에 의해 수득할 수 있다. 상기 조직 샘플을 절편화하고 신선한 시편으로서 분석할 수 있다. 한편으로, 상기 조직 샘플을 추가의 절편화를 위해 동결시킬 수 있다. 일부 바람직한 실시태양에서, 상기 조직 샘플을 파라핀 등에 고정화 및 포매시킴으로써 보존한다.
상기 종양 조직 샘플을 통상적인 방법에 의해, 조직 샘플의 크기 및 사용되는 고정제에 따른 고정 길이로 고정시킬 수 있다. 중성 완충된 포르말린, 글루타르알데히드, 부앙용액 및 파라포름알데히드가 고정제의 비제한적인 예이다. 바람직한 실시태양에서, 상기 조직 샘플을 포르말린으로 고정시킨다. 일부 실시태양에서, 상기 고정된 조직 샘플을 또한 파라핀 중에 포매시켜 포르말린-고정된 파라핀-포매된(FFPE) 조직 샘플을 제조한다.
전형적으로, 상기 조직 샘플을 절편화될 수 있도록 고정시키고 상승하는 일련의 알콜을 통해 탈수시키고, 여과하고 파라핀 또는 다른 절편화 매질로 포매시킨다. 한편으로, 상기 종양 조직 샘플을 먼저 절편화하고 이어서 개별적인 절편을 고정시킨다.
일부 바람직한 실시태양에서, 종양에 대한 생물마커 발현 점수를, 현미경 슬라이드상에 올려놓고 건조시킨, 약 3 내지 5 마이크로미터, 및 바람직하게는 4 또는 5 마이크로미터의 FFPE 조직 절편을 사용하여 측정한다.
IFN-γ 유전자 특징 점수 및/또는 PD-L1 상태에 대한 진단 시험
하나의 실시태양에서, 시험된 종양 샘플은 낮은 또는 음성 PD-L1 상태 및/또는 음성 IFNγ 유전자 특징, 및 임의로 1 ㎟ 샘플당(또는 1 ㎖ 샘플당) 약 1500, 약 1400, 약 1300, 약 1200, 약 1100, 약 1000, 약 900, 약 800, 약 700, 약 600, 또는 약 500 세포 미만의 CD8+ T-세포 침윤 밀도와 관련된 암, 예를 들어 비제한적으로 흑색종(예를 들어 피부, 전이성, 포도막), 비-소세포 폐암, 두경부암(예를 들어 두경부의 재발성 또는 전이성 편평세포 암종), 결장직장암, 유방암(예를 들어 HER2+, HER2-(HR+), 삼중-음성), 난소암, 방광암(예를 들어 이행세포암, 요로상피암), 전립선암(예를 들어 거세-저항성), 육종(예를 들어 연조직, 골), 신세포암, 위암, 식도암, 항문관암, 담관암 또는 췌장암으로부터 유래한다.
또 다른 실시태양에서, 시험된 종양 샘플은 1 ㎟ 샘플당(또는 1 ㎖ 샘플당) 약 1500, 약 1400, 약 1300, 약 1200, 약 1100, 약 1000, 약 900, 약 800, 약 700, 약 600, 또는 약 500 세포 미만의 CD8+ T-세포 침윤 밀도, 낮은 또는 음성 PD-L1 상태 및 음성 IFNγ 유전자 특징 중 하나 이상과 임의로 관련될 수 있는, 관문 억제제에 의한(예를 들어 항-PD-L1 요법 또는 항-PD-1 요법(예를 들어, 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편)에 의한) 단독요법에 반응성인 암, 예를 들어 비제한적으로 흑색종(예를 들어 피부, 전이성, 포도막), 폐암(예를 들어 비-소세포 폐암, 소세포 폐암), 두경부암(예를 들어 두경부의 재발성 또는 전이성 편평세포 암종), 비인두암, 갑상선암, 침샘암, 식도암), 유방암(예를 들어 ER+/HER2- 유방암, 삼중-음성 유방암), 난소암, 경부암, 방광암(예를 들어 요로상피암), 신세포암, 위장암(예를 들어 간세포암, 결장직장암, 항문암), 담관암, 다발성 골수종, 림프종(예를 들어 종격동 큰 B-세포 림프종, 호지킨 림프종) 또는 중피종으로부터 유래된다.
일단 종양 조직의 적합한 샘플이 수득되었으면, 이를 채점하고자 하는 특정한 IFN-γ 유전자 특징, 예를 들어 IFNγ, STAT1, CCR5, CXCL9, PRF1, HLA-DRA, CXCL10, CXCL11, ID01 및 GZMA, 또는 PD-L1의 mRNA 수준을 포함하는 각각의 유전자의 발현 수준을 정량분석하기 위해 분석할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 "유전자의 발현 수준을 측정하다"란 어구는 상기 유전자 또는 상기와 같은 RNA로부터 번역된 단백질로부터 전사된 RNA를 검출하고 정량분석함을 지칭한다. "RNA 전사물"이란 용어는 상기 유전자 및/또는 그의 특정한 이어맞추기 변이체 및/또는 상기와 같은 mRNA 및 이어맞추기 변이체의 단편을 포함한다. 바람직한 실시태양에서, 발현이 측정되는 RNA 전사물은 도 11의 전사물 및/또는 PD-L1 전사물이다.
당해 분야의 숙련가는 다수의 방법을 사용하여 분석을 위한 조직 샘플로부터 RNA를 단리할 수 있음을 알 것이다. 예를 들어, RNA를 구아니디늄 이소티아시아네이트에서의 균질화 및 산 페놀-클로로포름 추출에 의해 동결된 조직 샘플로부터 단리할 수 있다. FFPE 샘플로부터 RNA를 단리하기 위한 상업적인 키트를 입수할 수 있다.
당해 분야의 숙련가는 또한 단리된 RNA 또는 전세포 용해물내의 RNA 전사물의 수준을 검출 및 정량분석하는데 유용한 다수의 방법을 알고 있다. 정량적인 검출 방법은 비제한적으로 배열(즉 미세배열), 정량적인 실시간 PCR(RT-PCR), 멀티플렉스 분석, 뉴클레아제 보호 분석, 및 노던 블럿 분석을 포함한다. 일반적으로, 상기와 같은 방법은 검출하고자 하는 각 전사물의 일부에 상보성인 표지된 탐침을 사용한다. 이들 방법에 사용하기 위한 탐침을 상기 유전자 및 그에 의해 발현된 전사물의 공지된 서열을 근거로 쉽게 설계할 수 있다. 일부 바람직한 실시태양에서, 상기 탐침을 도 11에 나타낸 각각의 유전자 특징 전사물에 하이드리드화하도록 설계한다. 상기 탐침에 적합한 표지는 주지되어 있으며, 예를 들어 형광, 화학발광 및 방사성 표지를 포함한다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 유전자 특징에 대한 종양 샘플의 분석은 분자 비콘 검출 분자와 병용되는 핵산 서열 기반 증폭(NASBA)을 사용하는 실시간의 RNA 수준의 검출 및 정량분석을 사용한다. NASBA는 예를 들어 문헌[Compton J., Nature 350 (6313):91-92 (1991)]에 기재되어 있다. NASBA는 단일-단계 등온 RNA-특이성 증폭 방법이다. 일반적으로, 상기 방법은 하기의 단계를 포함한다: RNA 주형을 반응 혼합물에 제공하며, 이때 1차 프라이머가 상기 주형의 3' 단부에서의 그의 상보성 부위에 부착하고; 역전사효소가 반대의 상보성 DNA 가닥을 합성하고; RNase H가 RNA 주형을 파괴하고(RNase H는 오직 RNA-DNA 하이브리드 중 RNA만을 파괴하며, 단일가닥 RNA는 파괴하지 않는다); 2차 프라이머가 DNA 가닥의 3' 단부에 부착하고, 역전사효소가 DNA의 두 번째 가닥을 합성하고; T7 RNA 폴리머라제가 이중가닥 DNA에 결합하고, 상기 반응이 순환하도록 다시 1단계에 사용될 수 있는 상보성 RNA 가닥을 생성시킨다.
다른 실시태양에서, 분석 포맷은 플랩 엔도뉴클레아제-기반 포맷, 예를 들어 인베이더(Invader)TM 분석(써드 웨이브 테크놀로지스(Third Wave Technologies))이다. 상기 인베이더 방법을 사용하는 경우에, 표적 부위에 대한 영역 3'에 특이적인 서열을 함유하는 인베이더 탐침, 및 주형의 표적 부위에 대한 영역 5'에 특이적인 서열 및 관련되지 않은 플랩 서열을 함유하는 1차 탐침을 제조한다. 이어서 클리바제(Cleavase)가 상기 탐침, 표적 분자뿐만 아니라 상기 플랩 서열에 상보성인 서열 및 형광 염료 및 소광제 모두로 표지된 자가-상보성 서열을 함유하는 FRET 탐침의 존재하에서 작용하게 된다. 상기 1차 탐침이 주형과 하이브리드화하는 경우, 상기 인베이더 탐침의 3' 단부는 표적 부위를 침투하고, 상기 구조는 클리바제에 의해 절단되어 플랩을 분리시킨다. 상기 플랩은 상기 FRET 탐침에 결합하고 형광 염료 부분은 상기 클리바제에 의해 절단되어 형광을 방출시킨다.
더욱 다른 실시태양에서, 상기 분석 포맷은 분지된 DNA(콴티젠(QuantiGene)TM, 파노믹스(Panomics)) 또는 하이브리드 캡쳐(Hybrid Capture)TM(다이젠(Digene))에 의한 직접적인 mRNA 포획을 사용한다.
IFN-γ 유전자 특징에서 유전자의 발현을 측정하거나 또는 PD-L1의 발현을 측정하는데 사용하기에 적합한 배열 기술의 일례는 어레이플레이트(ArrayPlate)TM 분석 기술(HTG 몰레큘러(Molecular)(미국 애리조나주 투손 소재)에 의해 판매되고 문헌[Martel, R. R., et al., Assay and Drug Development Technologies 1(1):61-71, 2002]에 기재되어 있다)이다. 간단히, 상기 기술은 배열 검출과 함께 뉴클레아제 보호 분석을 병용한다. 미세플레이트 웰 중의 세포에서 뉴클레아제 보호 분석을 수행한다. 세포를 표적화된 mRNA 종에 결합하는 탐침의 존재하에서 용해시킨다. S1 뉴클레아제의 첨가시, 과잉의 탐침 및 하이브리드화되지 않은 mRNA는 분해되며, 따라서 오직 mRNA:탐침 뉴플렉스만이 남는다. 알칼리성 가수분해는 상기 듀플렉스의 mRNA 성분을 파괴하여, 탐침만을 온전히 남긴다. 중화 용액의 첨가 후에, 상기 처리된 세포 배양 플레이트의 내용물을 프로그램화된 어레이플레이트TM라 지칭되는 또 다른 어레이플레이트TM로 옮긴다. 어레이플레이트TM는 각 웰의 바닥에 16-요소 배열을 함유한다. 각각의 배열 요소는 하나의 분석에서 다음 분석까지 동일하게 남아있는 위치-특이적 앵커 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 각각의 상기 16개 앵커의 결합 특이성을 프로그램화 링커 올리고뉴클레오티드라 칭하는 올리고뉴클레오티드(한쪽 단부는 앵커에 상보성이고 다른쪽 단부는 뉴클레아제 보호 탐침에 상보성이다)로 변형시킨다. 하이브리드화 반응 중에, 상기 배양 플레이트로부터 이동된 탐침은 고정화된 프로그램화 링커에 의해 포획된다. 포획된 탐침은 검출 링커 올리고뉴클레오티드(이는 차례로 페록시다제를 통합하는 검출 접합체로 표지된다)와의 하이브리드화에 의해 표지된다. 상기 효소는 화학발광 기질과 함께 공급되며, 효소-생성된 빛이 디지털 상에 포착된다. 배열 요소에서의 광 강도는 원래 세포 중에 존재하는 상응하는 표적 mRNA 양의 척도이다.
추가의 예로서, DNA 미세배열을 사용하여 유전자 발현을 측정할 수 있다. 간단히, DNA 미세배열(또한 DNA 칩이라 칭한다)은 고체 지지체상에 한정된 패턴으로 배치된 합성 올리고뉴클레오티드와 같은 DNA 단편의 미시적인 배열이며, 여기에서 상기는 표준 하이브리드화 방법(문헌[Schena, BioEssays 18:427 (1996)을 참조하시오)에 의해 분석이 가능하다. 예시적인 미세배열 및 그의 제조 및 사용을 위한 방법이 문헌[T. R. Hughes et al., Nature Biotechnology 9:342-347 (2001)]에 제시된다. 다수의 상이한 미세배열 배열 및 그의 생성 방법은 당해 분야의 숙련가들에게 공지되어 있으며 미국특허 제 5,242,974; 5,384,261; 5,405,783; 5,412,087; 5,424,186; 5,429,807; 5,436,327; 5,445,934; 5,556,752; 5,405,783; 5,412,087; 5,424,186; 5,429,807; 5,436,327; 5,472,672; 5,527,681; 5,529,756; 5,545,531; 5,554,501; 5,561,071; 5,571,639; 5,593,839; 5,624,711; 5,700,637; 5,744,305; 5,770,456; 5,770,722; 5,837,832; 5,856,101; 5,874,219; 5,885,837; 5,919,523; 6,022,963; 6,077,674 호; 및 미국특허 제 6,156,501 호; 및 하기의 문헌에 개시되어 있다: Shena, et al., Tibtech 6:301-306, 1998; Duggan, et al., Nat. Genet. 2:10-14, 1999; Bowtell, et al., Nat. Genet. 21:25-32, 1999; Lipshutz, et al., Nat. Genet. 21:20-24, 1999; Blanchard, et al., Biosensors and Bioelectronics 77:687-90, 1996; Maskos, et al., Nucleic Acids Res. 2:4663-69, 1993; 및 Hughes, et al., Nat. Biotechnol. 79:342-347, 2001. 다양한 용도에서의 배열의 사용 방법을 기재하는 특허는 미국특허 제 5,143,854; 5,288,644; 5,324,633; 5,432,049; 5,470,710; 5,492,806; 5,503,980; 5,510,270; 5,525,464; 5,547,839; 5,580,732; 5,661,028; 5,848,659 호; 및 5,874,219 호를 포함하며; 이들의 개시는 모든 목적을 위해 내용 전체가 본 명세서에 참고로 인용된다.
하나의 실시태양에서, 올리고뉴클레오티드의 배열을 고체 지지체상에서 합성할 수 있다. 예시적인 고체 지지체는 유리, 플라스틱, 중합체, 금속, 준금속, 세라믹, 유기물질 등을 포함한다. 칩 마스킹 기술 및 광보호 화학을 사용하여, 핵산 탐침의 정렬된 배열을 생성시킬 수 있다. 이러한 배열(예를 들어 "DNA 칩"으로서 공지되어 있다) 또는 매우 큰 규모의 고정화된 중합체 배열("VLSIPS®" 배열)은 약 1 ㎠ 내지 수 ㎠의 면적을 갖는 기질상에 수 백만의 한정된 탐침 영역을 포함할 수 있으며, 이에 의해 몇 개 내지 수백만개의 탐침을 통합시킬 수 있다(예를 들어 미국특허 제 5,631,734 호를 참조하시오).
발현 수준을 비교하기 위해서, 표지된 핵산을 배열상의 탐침과 표적 핵산간의 결합에 충분한 조건하에서 상기 배열과 접촉시킬 수 있다. 하나의 실시태양에서, 목적하는 수준의 하이브리드화 특이성을 제공하는 하이브리드화 조건, 즉 미세배열상의 탐침과 표지된 핵산간에 하이드리드화가 발생하기에 충분한 조건을 선택할 수 있다.
하이브리드화를 필수적으로 특이적인 하이브리드화를 허용하는 조건하에서 수행할 수 있다. 핵산의 길이 및 GC 함량은 열 용융점, 및 따라서 탐침의 표적 핵산에의 특이적인 하이브리드화를 획득하는데 필요한 하이브리드화 조건을 결정할 것이다. 이들 인자는 당해 분야의 숙련가에게 주지되어 있으며, 이들을 또한 분석에서 시험할 수 있다. 핵산 하이브리드화에 대한 광범위한 안내를 문헌[Tijssen, et al. (Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology, Vol. 24: Hybridization With Nucleic Acid Probes, P. Tijssen, ed.; Elsevier, N.Y. (1993)]에서 찾을 수 있다. 상술한 방법들은 배열 표면상에 표지된 표적 핵산의 하이드리드화 패턴을 생성시킬 것이다. 생성된 표지된 핵산의 하이브리드화 패턴을 표적 핵산의 특정 표지를 근거로 선택된 특정한 검출 방식과 함께, 다양한 방법에 의해 시각화하거나 검출할 수 있다. 전형적인 검출 수단은 섬광 카운팅, 오토라디오그래피, 형광 측정, 칼로리미터 측정, 발광 측정, 광 산란 등을 포함한다.
하나의 상기와 같은 검출 방법은 상업적으로 입수할 수 있는 배열 스캐너(애피메트릭스(Affymetrix), 미국 캘리포니아주 산타클라라 소재), 예를 들어 417® 어레이어(Arrayer), 418® 어레이 스캐너, 또는 에이질런트 진 어레이(Agilent Gene Array)® 스캐너를 사용한다. 상기 스캐너는 인터페이스 및 사용이 용이한 소프트웨어 도구를 갖는 시스템 컴퓨터로부터 조절된다. 출력은 직접 수입되거나 다양한 소프트웨어 어플리케이션에 의해 직접 판독될 수 있다. 예시적인 스캐닝 장치는 예를 들어 미국특허 제 5,143,854 호 및 제 5,424,186 호에 기재되어 있다.
생물마커 전사물 풍부를 측정하기에 바람직한 분석 방법은 나노스트링(NanoString)® 테크놀로지스(미국 워싱톤주 시애틀 소재)에 의해 시판되는 엔카운터(nCounter)® 분석 시스템을 사용함을 포함한다. 문헌[Geiss et al., Nature Biotechnol. 2(3):317-325 (2008)]에 기재된 상기 시스템은 한 쌍의 탐침, 즉 포획 탐침 및 리포터 탐침을 사용하며, 이들은 각각 검출하려는 전사물에 상보성인 35- 내지 50-염기 서열을 포함한다. 상기 포획 탐침은 고정화 태그, 예를 들어 데이터 수집을 위해 복합체를 고정화되게 하는 친화성 태그에 커플링된 짧은 공통 서열을 추가로 포함한다. 상기 리포터 탐침은 검출 가능한 신호 또는 표지를 추가로 포함한다, 예를 들어 색상-암호화된 태그에 커플링된다. 하이브리드화에 이어서, 과잉의 탐침을 상기 샘플로부터 제거하고, 하이브리드화된 탐침/표적 복합체를 정렬하고 친화성 또는 다른 표지를 통해 카트리지 중에 고정화시킨다. 이어서 상기 샘플을 예를 들어 디지털 분석기 또는 상기 목적에 적합한 다른 프로세서를 사용하여 분석한다. 일반적으로, 각각의 전사물상의 색상-암호화된 태그를 카운트하고 각각의 표적 전사물에 대해 표로 만들어 샘플 중 각 전사물의 발현 수준을 생성시킨다. 상기 시스템은 나노-스트링에 의해 설계된 포획 및 리포터 탐침을 사용하여 단일 멀티플렉스 분석에서 수 백개의 특유의 유전자 전사물의 발현을 측정할 수 있게 한다.
IFN-γ 유전자 특징 중 유전자의 발현을 측정하거나 또는 본 명세서에 기재된 PD-L1 상태를 측정하기 위해서, 종양 샘플 중 각각의 유전자의 절대 발현을 대조용에 비교한다. 예를 들어, 상기 대조용은 대상체의 풀에서 각각의 각 유전자의 발현의 평균 수준일 수 있다. 그러나, 비교의 감도를 증가시키기 위해서, 발현 수준 값을 바람직하게는 다수의 방식으로 변환시킨다.
예를 들어, 유전자 특징 중 각 유전자의 발현 수준을 상기 유전자 모두의 평균 발현 수준, 또는 모든 유전자의 전체 발현 수준, 측정되는 발현 수준에 의해, 또는 대조용 유전자 세트의 평균 발현 수준에 의해 표준화할 수 있다. 따라서, 하나의 실시태양에서, 상기 유전자를 일련의 탐침에 의해 나타내고, 각 유전자의 발현 수준을 관심 유전자 특징의 부분이 아닌 임의의 유전자를 포함한, 나타낸 모든 유전자에 걸친 평균 또는 중간 발현 수준에 의해 표준화한다. 구체적인 실시태양에서, 상기 표준화를 미세배열상의 모든 유전자의 중간 또는 평균 발현 수준을 나누어 수행한다. 또 다른 실시태양에서, 상기 특징 유전자의 발현 수준을 일련의 대조용 유전자의 발현의 평균 또는 중간 수준에 의해 표준화한다. 특정한 실시태양에서, 상기 대조용 유전자는 하우스키핑 유전자를 포함한다. 또 다른 특정한 실시태양에서, 상기 표준화를 대조용 유전자의 중간 또는 평균 발현 수준으로 나누어 수행한다.
유전자 특징 점수의 감도는 또한, 상기 유전자 특징 중 개별 유전자의 발현 수준을 종양 샘플의 풀 중 동일한 유전자의 발현에 비교하는 경우 증가할 것이다. 바람직하게 상기 비교는 샘플의 풀 중 각 특징 유전자의 평균 또는 중간 발현 수준에 대한 것이다. 상기와 같은 비교를 예를 들어 관심 대상체 샘플 중의 각 유전자의 발현 수준으로부터 각 유전자에 대한 풀의 평균 또는 중간 발현 수준을 나누어 수행할 수 있다. 이는 샘플 중의 유전자와 전체로서 풀 중의 유전자간의 상대적인 발현 차이를 강조하여, 절대 발현 수준 단독의 사용보다 더 민감하고 더 유의미한 결과를 생성시키는 듯하게 하는 비교하는 효과를 갖는다. 상기 발현 수준 데이터를 임의의 편리한 방식으로 변환시킬 수 있다. 바람직하게, 모든 것에 대한 발현 수준 데이터를 평균값 또는 중간값을 취하기 전에 로그 변환시킨다.
풀에 대한 비교를 수행함에 있어서, 2가지 접근법을 사용할 수 있다. 먼저, 샘플 중 특징 유전자의 발현 수준을 풀 중의 유전자의 발현 수준에 비교할 수 있으며, 여기에서 상기 샘플로부터 유래된 핵산 및 상기 풀로부터 유래된 핵산을 단일 실험 과정 동안 하이브리드화시킨다. 상기와 같은 접근법은 새로운 핵산 풀을 각각의 비교 또는 제한된 수의 비교를 위해 생성시킬 것을 필요로 하며, 따라서 입수 가능한 핵산의 양에 의해 제한된다. 한편으로, 및 바람직하게, 풀 중의 발현 수준을, 표준화되고/되거나 변환되든 또는 그렇게 되지 않든 간에, 컴퓨터상에 또는 컴퓨터-판독가능한 매체에 저장하여, 상기 샘플로부터의 개별적인 발현 수준 데이터(즉 단일-채널 데이터)에 대한 비교에 사용한다.
대상체의 종양 샘플을 표준 또는 대조용과 비교하는 경우, 상기 샘플 중 특정 유전자의 발현값을 표준 또는 대조용 중의 상기 유전자의 발현값에 비교한다. 본 발명의 유전자 특징 중 각 유전자에 대해서, log10 비를 표준 또는 대조용에 대한 개별적인 샘플 중의 발현 값에 대해 생성시킨다. IFN-γ 유전자 특징 또는 PD-L1 발현에 대한 점수를, 상기 특징 중 유전자의 평균 log(10) 비를 측정함으로써 계산한다. 상기 시험 샘플에 대한 유전자 특징 점수가 상기 유전자 특징에 대한 소정의 한계를 초과하는 경우, 상기 샘플은 IFN-γ 유전자 특징 생물마커에 대해 양성인 것으로 간주된다. 본 발명의 하나의 실시태양에서, 상기 소정의 한계를 2.17 내지 2.69 중 임의의 값(즉 2.18, 2.19, 2.20 . . . 2.66, 2.67, 2.68)으로 설정한다. 상기 소정의 한계는 또한 표준 또는 대조용으로서 사용된 샘플의 콜렉션 또는 수집된 샘플 중의 상기 유전자 특징에 대한 점수들의 평균, 중간값 또는 백분위일 수 있다.
당해 분야의 숙련가들은 log(10) 비 이외의 다른 차별적인 발현값을, 상기 값이 유전자의 전사물 풍부성의 객관적인 크기를 나타내는 한, 특징 점수의 계산에 사용할 수 있음을 알 것이다. 예를 들어 비제한적으로 xdev, 오차-가중된 log(비), 및 평균 공제된 로그(강도)를 포함한다.
하나의 바람직한 실시태양에서, 원 발현 값을, 참조 분포에 대한 사분위수 표준화 및 후속적인 log 10-변환을 수행함으로써 표준화한다. 상기 유전자 발현을 나노스트링®, 나노스트링 테크놀리지스에 의해 시판되는 엔카운터® 분석 시스템을 사용하여 검출하는 경우, 참조 분포를 기술적(양성 및 음성 대조용 모두) 탐침에 대한 값을 제외한 후에 음성(배경-조절된) 또는 양성(공지된 적정이 가해진 합성 서열)에 따른 중간 표준화를 수행하지 않고, 시험 샘플 및 하나 이상의 대조용 샘플(바람직하게는 적어도 2개의 샘플, 보다 바람직하게는 적어도 4, 8 또는 16개 샘플 중 어느 하나)에 대해 보고된(즉 원) 카운트를 수집함으로써 생성시킨다. 이어서 IFN-γ 특징 점수를 유전자 특징 중 각 유전자, 예를 들어 STAT1, CCR5, CXCL9, PRF1, 및 HLA-DRA 또는 각각의 IFNγ, STAT1, CCR5, CXCL9, PRF1, HLA-DRA, CXCL10, CXCL11, ID01 및 GZMA, 또는 PD-L1 중 하나 또는 임의의 조합에 대한 표준화된 값의 산술 평균으로서 계산한다.
일부 바람직한 실시태양에서, 상기 참조 분포를 유전자의 표준화 세트에 대한 원 발현 카운트로부터 생성시키며, 상기 세트는 도 11에 나열된 400 유전자 세트 또는 그의 부분집합 중의 각각의 유전자로 필수적으로 이루어진다. 상기 부분집합은 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375 또는 25 내지 400 중의 임의의 정수 중 적어도 어느 하나로 이루어질 수 있다.
조직 샘플을 수득하고, 유전자 특징 생물마커 분석을 위해 상기로부터 하나 이상의 조직 절편을 제조하고, 상기 분석을 수행하고, 결과를 채점하는 각각의 단계를 별도의 장소에서 별도의 개인/개체에 의해 수행할 수 있다. 예를 들어, 의사는 암 환자의 종양으로부터 조직 샘플을 생검에 의해 수득하고 이어서 상기 조직 샘플을 병리실험실에 보내며, 상기 실험실은 상기 조직 샘플을 고정시키고 이어서 분석을 위해 하나 이상의 슬라이드(각각 단일 조직 절편을 갖는다)를 제조할 수 있다. 상기 슬라이드(들)를 제조후 바로 분석하거나 또는 차후의 분석을 위해 보관할 수 있다. 조직 절편을 제조한 실험실은 상기 분석을 수행하거나 상기 슬라이드(들)를 다른 실험실에 보내어 상기 분석을 수행할 수 있다. 상기 슬라이드(들)를 IFNγ 유전자 특징에 대해 채점하는 병리학자 또는 숙련된 전문가는 진단 실험실에서 근무하거나 또는 독립적인 계약자일 수 있다. 한편으로, 단일의 진단 실험실은 상기 조직 샘플을 대상체의 의사나 외과의로부터 수득하고 이어서 조직 절편의 제조, 슬라이드(들)의 분석 및 상기 조직 절편(들)에 대한 유전자 특징 점수의 계산에 관련된 모든 단계를 수행한다.
일부 실시태양에서, 유전자 특징 생물마커에 대한 조직 절편의 제조 및 분석에 관련된 개인은 시험되는 샘플의 대상체의 정체를 알지 못한다; 즉 실험실에서 수령한 샘플은 상기 실험실로 보내지기 전에 일부 방식으로 익명으로 제조된다. 예를 들어, 상기 샘플은 단지 번호 또는 일부 다른 암호("샘플 ID")에 의해 식별될 수 있으며 분석 결과는 상기 샘플 ID를 사용하여 시험을 주문한 담당자에게 보고된다. 바람직한 실시태양에서, 대상체의 정체와 상기 대상체의 조직 샘플간의 연계는 오직 개인 또는 개인의 의사에게만 알려진다.
일부 실시태양에서, 시험 결과를 획득한 후에, 진단 실험실은 하기의 결과: 조직 샘플이 생물마커 양성 또는 음성이었고, 종양 샘플에 대한 유전자 특징 점수 및 상기 유전자 특징에 대한 참조 점수 중 어느 하나 또는 둘 다를 포함할 수 있는 시험 보고서를 생성시킨다. 상기 시험 보고서는 또한 상기 분석에서 분석되는 발현을 갖는 유전자의 목록을 포함할 수 있다.
다른 실시태양에서, 상기 시험 보고서는 또한 대상체가 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 및/또는 그의 항원-결합 단편/탈리모겐 라허파렙벡 병용 요법에 반응할 것 같은지에 대한 예측 결과를 어떻게 해석하는지에 대한 안내를 포함할 수 있다. 예를 들어, 하나의 실시태양에서, 상기 시험된 종양 샘플은 암, 예를 들어 비제한적으로 흑색종(예를 들어 피부, 전이성, 포도막), 비-소세포 폐암, 두경부암(예를 들어 두경부의 재발성 또는 전이성 편평세포 암종), 결장직장암, 유방암(예를 들어 HER2+, HER2-(HR+), 삼중-음성), 난소암, 방광암(예를 들어 이행세포암, 요로상피암), 전립선암(예를 들어 거세-저항성), 육종(예를 들어 연조직, 골), 신세포암, 위암, 식도암, 항문관암, 담관암 또는 췌장암으로부터 유래되고, 음성 IFN-γ 유전자 특징 점수 및/또는 낮은 또는 음성 PD-L1 상태 점수를 가지며, 상기 시험 보고서는 상기 대상체가 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 및/또는 그의 항원-결합 단편/탈리모겐 라허파렙벡 병용 요법에 의한 치료에 대한 반응 또는 더 양호한 반응과 상관있는 점수를 가짐을 가리킬 수 있는 반면, CD8+ T-세포 밀도 점수 및/또는 IFN-γ 유전자 특징 점수가 상기 한계를 초과하고/하거나, PD-L1 상태 점수가 높은 경우, 상기 시험 보고서는 상기 환자가 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 및/또는 그의 항원-결합 단편/탈리모겐 라허파렙벡 병용 요법에 의한 치료에 반응하지 않거나 불충분한 반응과 관련된 점수를 가짐을 가리킨다.
또 다른 실시태양에서, 상기 시험된 종양 샘플은 관문 억제제에 의한(예를 들어 항-PD-L1 요법 또는 항-PD-1 요법(예를 들어, 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편)에 의한) 단독요법에 반응성이고, 1 ㎟ 샘플당(또는 1 ㎖ 샘플당) 약 1500, 약 1400, 약 1300, 약 1200, 약 1100, 약 1000, 약 900, 약 800, 약 700, 약 600, 또는 약 500 세포 미만의 CD8+ T-세포 침윤 밀도, 낮은 또는 음성 PD-L1 상태 및 음성 IFNγ 유전자 특징 중 하나 이상과 임의로 관련될 수 있는 암, 예를 들어 비제한적으로 흑색종(예를 들어 피부, 전이성, 포도막), 폐암(예를 들어 비-소세포 폐암, 소세포 폐암), 두경부암(예를 들어 두경부의 재발성 또는 전이성 편평세포 암종), 비인두암, 갑상선암, 침샘암, 식도암), 유방암(예를 들어 ER+/HER2- 유방암, 삼중-음성 유방암), 난소암, 경부암, 방광암(예를 들어 요로상피암), 신세포암, 위장암(예를 들어 간세포암, 결장직장암, 항문암), 담관암, 다발성 골수종, 림프종(예를 들어 종격동 큰 B-세포 림프종, 호지킨 림프종) 또는 중피종으로부터 유래한다.
일부 실시태양에서, 상기 시험 보고서는 진단 실험실에 의해 작성되어 하드 카피로서 또는 이메일을 통해 환자 또는 환자의 의사에게 송부되는 서면의 문서이다. 다른 실시태양에서, 상기 시험 보고서는 컴퓨터 프로그램에 의해 생성되고 의사의 사무실에서 비디오 모니터상에서 디스플레이된다. 상기 시험 보고서는 또한 환자 또는 환자의 의사 또는 의사 사무실의 유자격 고용인에게로의 직접적인 시험 결과의 구전을 포함할 수 있다. 유사하게, 상기 시험 보고서는 의사가 환자의 파일에 작성하는 시험 결과의 기록을 포함할 수 있다.
본 발명 마커의 존재 또는 부재의 검출을 상기 목적을 위해 특수하게 설계된 키트를 사용하여 수행할 수 있다. 하나의 실시태양에서, 상기 키트는 유전자 특징 중의 표적 전사물에 하이브리드화 가능한 올리고뉴클레오티드 탐침 세트를 포함한다. 상기 키트는 다른 유전자, 예를 들어 대조용 유전자, 또는 표준화 목적에 사용되는 유전자의 전사물을 검출할 수 있는 올리고뉴클레오티드 탐침을 추가로 포함할 수 있다. 상기 올리고뉴클레오티드 탐침의 세트는 고체 표면, 예를 들어 마이크로칩, 실리카 비드(예를 들어 일루미나(Illumina)(미국 캘리포니아주 샌디에고 소재)로부터의 비드어레이 테크놀로지(BeadArray technology)), 또는 유리 슬라이드(예를 들어 WO 98/20020 및 WO 98/20019를 참조하시오)상의 올리고뉴클레오티드의 정렬된 배열을 포함할 수 있다. 일부 실시태양에서, 상기 올리고뉴클레오티드 탐침을 액체 또는 건조된 형태로 하나 이상의 조성물 중에 제공한다.
면역조직화학(IHC)
IHC 분석은 전형적으로 항원 검색으로 시작하며, 시약 및 방법에 관하여 다양할 수 있다. 상기 항원 검색 과정은 포르말린 가교결합 또는 다른 고정에 의해 숨어있는 항원의 정체확인의 표준적인 목적과 함께, 압력 쿠킹, 프로테아제 처리, 전자레인지 처리, 또는 적합한 완충제의 욕에서 조직 절편의 가열을 수반할 수 있다. (예를 들어 문헌[Leong et al. Appl. Immnunohistochem. 4(3):201 (1996)]을 참조하시오).
IHC의 2개의 일반적인 방법을 사용할 수 있다: 직접 및 간접 분석. 직접 IHC 분석에서, 표적 항원에의 항체의 결합을 직접적으로 측정한다. 이러한 직접 분석은 표지된 시약, 예를 들어 형광 태그 또는 효소-표지된 1차 항체(추가적인 항체 상호작용 없이 시각화될 수 있다)를 사용한다. 전형적인 간접 분석에서, 접합되지 않은 1차 항체를 항원에 결합시키고 이어서 표지된 2차 항체를 상기 1차 항체에 결합시킨다. 상기 2차 항체를 효소 표지에 접합시키는 경우, 발색성 또는 형광원성 기질을 가하여 항원의 시각화를 제공한다. 다수의 2차 항체가 1차 항체상의 상이한 에피토프와 반응할 수 있기 때문에 신호 증폭이 발생한다.
면역조직화학에 사용되는 1차 및/또는 2차 항체를 전형적으로는 검출 가능한 부분으로 표지할 것이다. 하기의 범주로 일반적으로 분류될 수 있는 다수의 표지를 입수할 수 있다: (a) 방사성동위원소, 예를 들어 35S, 14C, 131I, 3H, 및 123I(항체를 예를 들어 문헌[Current Protocols in Immunology, Volumes 1 and 2, Coligen et al, Ed. Wiley-Interscience, New York, N.Y., Pubs. (1991)]에 기재된 기법을 사용하여 방사성동위원소로 표지할 수 있으며, 방사능을 섬광 카운팅을 사용하여 측정할 수 있다. 다른 방사성핵종은 99Tc, 90Y, 32P, 13N, 18F, 51Cr, 57To, 225Ra, 60Co, 59Fe, 57Se, 152Eu, 67Cu, 217Ci, 211At, 212Pb, 47Sc, 109Pd, 234Th, 40K, 157Gd, 55Mn, 52Tr, 82Rb, 201Th, 92Sr, 67Ga, 192Ir, 166Ho, 10B, 99mTc, 42K, 186Re, 188Re, 75Se, 24Na, 11C, 13N, 15O, 57Co, 67Ga, 177Lu 및 56Fe를 포함한다); 콜로이드성 금 입자; 및 형광 및 화학발광 표지, 예를 들어 비제한적으로 희토 킬레이트(유로피움 킬레이트), 형광 및 그의 유도체, 로다민 및 그의 유도체, 이소티오시아네이트, 피코에리쓰린, 피코시아닌, 알로피코시아닌, o-프탈알데히드, 플루오레스카민, 단실, 움벨리페론, 루시페린, 루미날 표지, 이소루미날 표지, 방향족 아크리디늄 에스테르 표지, 이미다졸 표지, 아크리디뮴 염 표지, 옥살레이트 에스테르 표지, 아에쿠오린 표지, 2,3-디하이드로프탈라진디온, 텍사스 레드, 단실, 리사민, 움벨리페론, 피코크리테린, 피코시아닌, 또는 상업적으로 입수할 수 있는 형광단, 예를 들어 SPECTRUM ORANGE® 및 SPECTRUM GREEN® 및/또는 상기 중 임의의 하나 이상의 유도체. 형광 표지를 예를 들어 상기 문헌[Current Protocols in Immunology]에 개시된 기법을 사용하여 항체에 접합시킬 수 있다. 형광을 형광계를 사용하여 정량분석할 수 있다.
다양한 효소-기질 표지를 입수할 수 있다(미국특허 제 4,275,149 호를 참조하시오). 상기 효소는 일반적으로 다양한 기법을 사용하여 측정될 수 있는 발색성 기질의 화학적 변경을 촉매화한다. 예를 들어, 상기 효소는 기질 중 색상 변화를 촉매화할 수 있고, 이를 분광광도에 의해 측정할 수 있다. 한편으로, 상기 효소는 상기 기질의 형광 또는 화학발광을 변경시킬 수 있다. 형광 변화의 정량분석 기법은 상기에 기재되어 있다. 화학발광 기질은 화학 반응에 의해 전자적으로 여기되게 되고 이어서 측정될 수 있는(예를 들어 화학발광계를 사용하여) 빛을 방출하거나 또는 에너지를 형광 수용체로 제공한다.
효소 표지의 예는 루시페라제(예를 들어 개똥벌레 루시페라제 및 세균 루시페라제; 미국특허 제 4,737,456 호), 루시페린, 2,3-디하이드로프탈라진디온, 말레이트 데하이드로게나제, 우레아제, 페록시다제, 예를 들어 양고추냉이 페록시다제(HRPO), 알칼리성 포스파타제, β-갈락토시다제, 글루코아밀라제, 리소자임, 사카라이드 옥시다제(예를 들어 글루코스 옥시다제, 갈락토스 옥시다제, 및 글루코스-6-포스페이트 데하이드로게나제), 헤테로사이클릭 옥시다제(예를 들어 유리카제 및 잔틴 옥시다제), 락토페록시다제, 미크로페록시다제 등을 포함한다. 효소를 항체에 접합시키는 기법은 문헌[O'Sullivan et al, Methods for the Preparation of Enzyme- Antibody Conjugates for use in Enzyme Immunoassay, in Methods in Enzym. (ed J. Langbne & H. Van Vunakis), Academic press, New York, 73:147-166 (1981)]에 기재되어 있다.
다수의 효소-기질 조합은 당해 분야의 숙련가들에게 입수될 수 있다. 이에 대한 일반적인 리뷰를 위해서, 미국특허 제 4,275,149 호 및 제 4,318,980 호를 참조하시오. 효소-기질 조합의 예는 (i) 양고추냉이 페록시다제(HRP)와 기질로서 수소 페록시다제[여기에서 상기 수소 페록시다제는 염료 전구체, 예를 들어 3,3' 디아미노 벤지딘(DAB)(갈색 최종 생성물을 생성시킨다); 3-아미노-9-에틸카바졸(AEC)(산화시 장미빛 최종 생성물을 형성시킨다); 4-클로로-1-나프톨(CN)(청색 최종 생성물로서 침전된다); 및 p-페닐렌디아민 디하이드로클로라이드/피로카테콜(청-흑색 생성물을 생성시킨다); 오쏘페닐렌 디아민(OPD) 및 3,3',5,5'-테트라메틸 벤지딘 하이드로클로라이드(TMB)를 산화시킨다]; (ii) 알칼리성 포스파타제(AP) 및 파라-니트로페닐 포스페이트, 나프톨 AS-MX 포스페이트, 패스트 레드 TR 및 패스트 블루 BB, 나프톨 AS-BI 포스페이트, 나프톨 AS-TR 포스페이트, 5-브로모-4-클로로-3-인독실 포스페이트(BCIP), 패스트 레드 LB, 패스트 가넷 GBC, 니트로 블루 테트라졸륨(NBT) 및 요오도니트로테트라졸륨 바이올렛(INT); 및 (iii) 발색성 기질(예를 들어 p-니트로페닐-P-D-갈락토시다제) 또는 형광원성 기질(예를 들어 4-메틸움벨리페릴-P-D-갈락토시다제)과의 β-D-갈락토시다제(β-D-Gal)이다.
항체 분자를 다양한 부분에 접합시키기 위한 당해 분야에 공지된 임의의 방법, 예를 들어 하기 문헌에 기재된 방법을 사용할 수 있다: Hunter, et al, (1962) Nature 144:945; David, et al, (1974) Biochemistry 13: 1014; Pain, et al, (1981) J. Immunol. Meth. 40:219; 및 Nygren, J., (1982) Histochem. and Cytochem. 30:407.
일부 실시태양에서, 표지를 항체와 간접적으로 접합시킨다. 숙련가는 이를 성취하기 위한 다양한 기법을 알 것이다. 예를 들어, 항체를 비오틴과 접합시킬 수 있으며 상기에 언급된 4개의 넓은 범주의 표지 중 어느 하나를 아비딘과 접합시키거나, 또는 이와 역으로 접합시킬 수 있다. 비오틴은 아비딘에 선택적으로 결합하며, 따라서 표지를 이러한 간접적인 방식으로 항체와 접합시킬 수 있다. 한편으로, 표지와 항체와의 간접적인 접합을 성취하기 위해서, 상기 항체를 작은 합텐과 접합시키고 상기에 언급한 상이한 유형의 표지 중 하나를 항-합텐 항체와 접합시킨다. 따라서, 표지와 항체와의 간접적인 접합을 성취할 수 있다.
항원 검색 및 임의적인 차단 단계 후에, 조직 절편을, 1차 항체가 상기 조직 절편 중의 PD-L1 단백질에 결합되게 하기에 충분한 기간 동안 상기에 적합한 조건하에서 1차 항체로서 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 및/또는 그의 항원-결합 단편에 노출시킨다. 이를 성취하기에 적합한 조건은 통상적인 실험에 의해 결정될 수 있다. 이어서 슬라이드를 세척하여 결합되지 않은 과잉량의 상기 1차 항체를 제거한다.
일부 실시태양에서, 상기 1차 항체를 검출 가능한 표지, 예를 들어 상자성 이온, 방사성 동위원소, 형광색소 등에 결합시키고, 슬라이드를 적합한 영상화 장치를 사용하여 PD-L1 염색에 대해 평가한다.
다른 실시태양에서, PD-L1과 1차 항체간의 면역 복합체를, 검출 가능한 표지에 결합된 2차 결합제를 사용하여 검출할 수 있다. 상기 2차 결합제는 바람직하게는 2차 항체이며, 이를 2차 면역 복합체가 형성되게 하기에 충분한 기간 동안 상기에 충분한 농도에서 슬라이드에 적용한다. 이어서 상기 슬라이드를 세척하여 임의의 비-특이적으로 결합된 2차 항체를 제거하고, 상기 2차 면역 복합체 중의 표지를 검출한다.
상기 2차 항체를 아비딘, 스트렙트아비딘 또는 비오틴을 사용하여 표지할 수 있으며, 이들은 검출 가능한 부분, 예를 들어 형광 염료(착색제), 발광 염료 또는 비-형광 염료로 독립적으로 표지된다. 원칙적으로, 2차 항체에 접합되거나 또는 간접적으로 결합될 수 있는(예를 들어 접합된 아비딘, 스트렙트아비딘, 비오틴을 통해) 임의의 효소를 사용할 수 있었다. 상기 사용되는 효소는 예를 들어 알칼리성 포스파타제(AP), 양고추냉이 페록시다제(HRP), 베타-갈락토시다제 및/또는 글루코스 옥시다제일 수 있다. 상기 효소는 발광 생성물을 갖는 두 번째 기질, 예를 들어 비제한적으로 루시페린 및 ATP 또는 코엘렌테라진 및 Ca+2의 2차 반응을 유도하거나 발광시킬 수 있는 실질적으로 불용성인 반응 생성물을 갖는 기질, 예를 들어 비제한적으로 루시페라제 및 아에쿠오린의 발광 반응의 촉매화를 목적으로 할 수 있다. 최종적으로, 면역 복합체의 국소화를 시각화하기 위해 크로마겐 또는 형광 태그된 분자를 포함하는 검출 시약을 적용한다.
IHC 분석을, 자동화된 염색(통상적인 착색제, 조직화학적 기법, 면역염색기)을 포함할 수 있는 자동화된 병리학 시스템; 자동화된 원위치 하이브리드화 시스템; 자동 슬라이드 제조(커버슬립, 슬라이드 건조) 및 통합된 슬라이드 및 카세트 표지화(문헌[Roja et al., Review of imaging solutions for integrated, quantitative immunohistochemistry in the Pathology daily practice, Folia Histochemica et Cytobiologica, Vol. 47, No. 3, 349-354, 2009]에 기재된 바와 같은)를 사용하여 수행할 수 있다.
몇몇 예시적인 실시태양에서, IHC 분석은 상업적으로 입수할 수 있는 다코 엔비젼(Dako EnVision)TM FLEX 검출 시스템을 사용하며, 상기 시스템은 다코 자동염색 장치(다코, 에이질런트 테크놀로지스 캄파니, 덴마크 글로스트룹 소재)와 함께 사용되도록 되어 있다. 상기 시약을 다른 자동염색기용으로 또는 수동으로 수행되는 염색(자동염색기에 의해 수행되지 않는)에 규격품으로서 사용할 수 있다.
샘플 수집 및 조직 절편의 제조
PD-L1 발현의 채점을 위한 염색된 조직 절편의 제조에 사용되는 종양 조직 샘플을, 하나 이상의 치료제, 예를 들어 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 및/또는 그의 항원-결합 단편, 탈리모겐 라허파렙벡 및/또는 화학요법제에의 대상체의 노출 전 및/또는 후에 상기 대상체로부터 수집할 수 있다. 상응하게, 종양 샘플을 일정 기간 동안 대상체로부터 수집할 수 있다. 종양 샘플을 다양한 시술, 예를 들어 비제한적으로 수술적 절제, 흡출 또는 생검에 의해 수득할 수 있다. 조직 샘플을 절편화하고 신선한 시편으로서 PD-L1에 대해 검사할 수 있다. 다른 실시태양에서, 조직 샘플을 추가의 절편화를 위해 동결시킨다. 다른 실시태양에서, 상기 조직 샘플을 고정 및 파라핀 중의 포매 등에 의해 보존한다.
조직 샘플을 통상적인 방법에 의해 고정시킬 수 있으며, 이때 고정의 길이는 상기 조직 샘플의 크기 및 사용되는 고정제에 따라 변한다. 중성 완충된 포르말린, 글루타르알데히드, 부앙용액 또는 파라포름알데히드가 고정제의 비제한적인 예이다. 바람직한 실시태양에서, 상기 조직 샘플을 포르말린으로 고정시킨다. 일부 실시태양에서, 상기 고정된 조직 샘플을 또한 파라핀 중에 포매시켜 포르말린-고정된 및 파라핀-포매된(FFPE) 조직 샘플을 제조한다. 파라핀의 예는 비제한적으로 파라플라스트, 브롤로이드 및 티슈메이를 포함한다.
전형적으로, 상기 조직 샘플을 절편화될 수 있도록 고정시키고 상승하는 일련의 알콜을 통해 탈수시키고, 여과하고 파라핀 또는 다른 절편화 매질로 포매시킨다. 한편으로, 상기 종양 조직 샘플을 먼저 절편화하고 이어서 개별적인 절편을 고정시킨다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 채점 공정을, 현미경 슬라이드상에 올려놓고 건조시킨, 약 3 내지 4 밀리미터, 및 바람직하게는 4 마이크로미터의 FFPE 조직 절편상에서 수행한다.
펨브롤리주맵 및 펨브롤리주맵 변형 항체
본 명세서에 기재된 IHC 분석을 위한 1차 항체는, 몇몇 포유동물 세포의 표면상에서 발현되는 성숙한 형태의 PD-L1(분비전 리더 서열(또한 리더 펩티드라 칭한다)이 없는)에 결합하는 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 및/또는 그의 항원-결합 단편이다. "PD-L1" 및 "성숙한 PD-L1"이란 용어는 본 명세서에서 호환 가능하게 사용되며, 달리 나타내거나 문맥상 쉽게 자명하지 않은 한, 동일한 분자를 의미하는 것으로 이해될 것이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 항-인간 PD-L1 항체 또는 항-hPD-L1 항체는 성숙한 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하는 항체, 예를 들어 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 및/또는 그의 항원-결합 단편을 지칭한다. 성숙한 인간 PD-L1 분자는 하기 서열의 아미노산 19 내지 290으로 이루어진다:
MRIFAVFIFMTYWHLLNAFTVTVPKDLYVVEYGSNMTIECKFPVEKQLDLAALIVYWEMEDKNIIQFVHGEEDLKVQHSSYRQRARLLKDQLSLGNAALQITDVKLQDAGVYRCMISYGGADYKRITVKVNAPYNKINQRILVVDPVTSEHELTCQAEGYPKAEVIWTSSDHQVLSGKTTTTNSKREEKLFNVTSTLRINTTTNEIFYCTFRRLDPEENHTAELVIPELPLAHPPNERTHLVILGAILLCLGVALTFIFRLRKGRMMDVKKCGIQDTNSKKQSDTHLEET(서열번호 11).
"인간 PD-L1에 특이적으로 결합하는" 항체 또는 "인간 PD-L1의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는" 항체는 다른 항원에 비해 인간 PD-L1에의 우선적인 결합을 나타내는 항체이나, 이러한 특이성은 절대 결합 특이성을 필요로 하지 않는다. 항-hPD-L1 항체는 그의 결합이, 예를 들어 IHC 진단 분석에서 거짓 양성과 같이 원치않는 결과를 생성시키지 않으면서 샘플 중 인간 PD-L1의 존재에 결정적인 경우, 인간 PD-L1에 "특이적"인 것으로 간주된다. 본 발명의 공정 및 방법에서 1차 항체로서 유용한 항체, 또는 그의 결합 단편은 임의의 비-PD-L1 단백질과의 친화성보다 적어도 2배 더 큰, 바람직하게는 적어도 10배 더 큰, 보다 바람직하게는 적어도 20배 더 큰, 및 가장 바람직하게는 적어도 100배 더 큰 친화성으로 인간 PD-L1에 결합할 것이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 항체는 상기가 주어진 서열을 포함하는 폴리펩티드에는 결합하지만 상기 서열이 없는 단백질에는 결합하지 않는 경우, 상기 서열을 포함하는 폴리펩티드, 예를 들어 성숙한 인간 PD-L1에 특이적으로 결합한다고 한다. 인간 대상체로부터의 종양 샘플의 조직 절편을 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 및/또는 그의 항원-결합 단편을 사용하여 PD-L1 발현에 대해 채점할 수 있다.
PD-L1 발현에 대한 진단학적 시험
하나의 실시태양에서, 시험된 종양 샘플은 낮은 또는 음성 PD-L1 상태, 및 임의로 1 ㎟ 샘플당(또는 1 ㎖ 샘플당) 약 1500, 약 1400, 약 1300, 약 1200, 약 1100, 약 1000, 약 900, 약 800, 약 700, 약 600, 또는 약 500 세포 미만의 CD8+ T-세포 침윤 밀도 및/또는 낮은 또는 음성 PD-L1 상태와 관련된 암으로부터 유래되고, 흑색종(예를 들어 피부, 전이성, 포도막), 비-소세포 폐암, 두경부암(예를 들어 두경부의 재발성 또는 전이성 편평세포 암종), 결장직장암, 유방암(예를 들어 HER2+, HER2-(HR+), 삼중-음성), 난소암, 방광암(예를 들어 이행세포암, 요로상피암), 전립선암(예를 들어 거세-저항성), 육종(예를 들어 연조직, 골), 신세포암, 위암, 식도암, 항문관암, 담관암 또는 췌장암으로부터 유래된다.
또 다른 실시태양에서, 시험된 종양 샘플은 관문 억제제에 의한(예를 들어 항-PD-L1 요법 또는 항-PD-1 요법(예를 들어, 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편)에 의한) 단독요법에 반응성이고, 1 ㎟ 샘플당(또는 1 ㎖ 샘플당) 약 1500, 약 1400, 약 1300, 약 1200, 약 1100, 약 1000, 약 900, 약 800, 약 700, 약 600, 또는 약 500 세포 미만의 CD8+ T-세포 침윤 밀도, 낮은 또는 음성 PD-L1 상태 및 음성 IFNγ 유전자 특징 중 하나 이상과 임의로 관련될 수 있다, 예를 들어 비제한적으로 흑색종(예를 들어 피부, 전이성, 포도막), 폐암(예를 들어 비-소세포 폐암, 소세포 폐암), 두경부암(예를 들어 두경부의 재발성 또는 전이성 편평세포 암종), 비인두암, 갑상선암, 침샘암, 식도암), 유방암(예를 들어 ER+/HER2- 유방암, 삼중-음성 유방암), 난소암, 경부암, 방광암(예를 들어 요로상피암), 신세포암, 위장암(예를 들어 간세포암, 결장직장암, 항문암), 담관암, 다발성 골수종, 림프종(예를 들어 종격동 큰 B-세포 림프종, 호지킨 림프종) 또는 중피종.
조직 샘플을 수득하고, IHC 분석을 위해 상기로부터 하나 이상의 조직 절편을 제조하고, IHC 염색을 수행하고, 결과를 채점하는 각각의 단계를 동일하거나 별도의 장소에서 별도의 개인/개체에 의해 수행할 수 있다. 예를 들어, 외과의는 생검에 의해 조직 샘플을 암 환자의 종양으로부터 수득하고 이어서 상기 조직 샘플을 병리학 실험실로 보내고, 상기 실험실은 상기 조직 샘플을 고정시키고, 이어서 IHC 분석을 위해 하나 이상의 슬라이드(각각 단일 조직 절편을 갖는다)를 제조할 수 있다. 상기 슬라이드(들)를 제조후 바로 IHC에 의해 분석하거나 또는 차후의 분석을 위해 보관할 수 있다. 상기 IHC 분석을 위해 조직 절편을 제조한 실험실은 상기 분석을 수행하거나 또는 상기 슬라이드(들)를 다른 실험실에 보내어 상기 분석을 수행할 수 있다. 상기 염색된 슬라이드(들)를 PD-L1 염색에 대해 채점하는 병리학자 또는 숙련된 전문가는 진단 실험실에서 근무하거나 또는 독립적인 계약자일 수 있다. 한편으로, 단일의 진단 실험실은 상기 조직 샘플을 대상체의 의사나 외과의로부터 수득하고 이어서 조직 절편의 제조, 슬라이드(들)의 염색 및 상기 염색된 조직 절편(들)에서의 PD-L1 발현의 채점 또는 상기 염색된 슬라이드(들)를 PD-L1 채점을 위해 훈련된 전문가에게 보내는 것에 관련된 모든 단계를 수행한다.
일부 실시태양에서, 조직 절편의 제조 및 IHC 분석에 의한 분석과 관련된 개인은 시험되는 샘플의 대상체의 정체를 알지 못한다, 즉 실험실에서 수령한 샘플은 상기 실험실로 보내지기 전에 일부 방식으로 익명으로 제조된다. 예를 들어, 상기 샘플은 단지 번호 또는 일부 다른 암호("샘플 ID")에 의해 식별될 수 있으며 IHC 분석 결과는 상기 샘플 ID를 사용하여 시험을 주문한 담당자에게 보고된다. 바람직한 실시태양에서, 대상체의 정체와 상기 대상체의 조직 샘플간의 연계는 오직 개인 또는 개인의 의사에게만 알려진다.
일부 실시태양에서, 시험 결과를 획득한 후에, 진단 실험실은 조직 샘플이 PD-L1 발현에 대해 양성 또는 음성인 결과를 포함할 수 있는 시험 보고서를 생성시킨다. 상기 시험 보고서는 또한 대상체가 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 및/또는 그의 항원-결합 단편/탈리모겐 라허파렙벡 병용 요법에 반응할 것 같은지에 대한 예측 결과를 어떻게 해석하는지에 대한 안내를 포함할 수 있다. 예를 들어, 하나의 실시태양에서, 환자의 종양이 소정의 한계 미만인 경우, 상기 시험 보고서는 상기 환자가 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 및/또는 그의 항원-결합 단편/탈리모겐 라허파렙벡 병용 요법에 의한 치료에 대한 반응 또는 더 양호한 반응과 상관있는 PD-L1 발현 점수를 가짐을 가리킬 수 있는 반면, 상기 PD-L1 발현 점수가 소정의 한계 이상인 경우, 상기 PD-L1 발현 점수는 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 및/또는 그의 항원-결합 단편/탈리모겐 라허파렙벡 병용 요법에 의한 치료에 반응하지 않거나 불충분한 반응과 상관이 있다.
일부 실시태양에서, 상기 시험 보고서는 진단 실험실에 의해 작성되어 하드 카피로서 또는 이메일을 통해 환자 또는 환자의 의사에게 송부되는 서면의 문서이다. 다른 실시태양에서, 상기 시험 보고서는 컴퓨터 프로그램에 의해 생성되고 의사의 사무실에서 비디오 모니터상에서 디스플레이된다. 상기 시험 보고서는 또한 환자 또는 환자의 의사 또는 의사 사무실의 유자격 고용인에게로의 직접적인 시험 결과의 구전을 포함할 수 있다. 유사하게, 상기 시험 보고서는 의사가 환자의 파일에 작성하는 시험 결과의 기록을 포함할 수 있다.
림프구의 정량분석 방법
유식 세포측정
림프구 부분집합을 전형적으로는 특이적인 단클론 항체에 접합된 형광색소로 세포를 면역-형광 표지하고 특이적으로 표지된 세포의 비율을 유식 세포측정에 의해 정량분석함으로써 측정한다. 유식 세포측정에 대한 수동적인 대안을 또한 CD4 세포의 정량분석을 위해 입수할 수 있다. 상기 대안은 단지 세포 카운팅만을 필요로 하는 간단한 광학 또는 형광 현미경검사 방법이다.
유식 세포측정에서, 세포상에 존재하는 특이적인 CD 항원에 대해 제조된 특이적인 단클론 항체를 형광 염료로 표지한다. 상기 표지된 단클론 항체는 단핵 세포(림프구 및 단핵구)와의 반응이 허용되며, 반응하는 세포를 유식 세포계에 의해, 결합되는 항체에 따라 하위집단으로 분류할 수 있다. 유식 세포측정은 일반적으로 CD4+ 또는 CD8+ 세포의 백분율을 제공한다. 절대 세포수를 획득하기 위해서, 이중 및 단일 플랫폼 기술을 사용한다. 이중 플랫폼 기술은 유식 세포계 및 혈액학 분석기를 사용한다. 이중 플랫폼 접근법을 사용하는 CD4 절대수는 3개 측정치: 백혈구수, 림프구인 백혈구수의 백분율(차이), 및 CD4 세포인 림프구의 백분율(유식 세포측정에 의해 측정됨)의 곱이다. 단일 플랫폼 기술을 사용하는 경우, 림프구 부분집합의 절대수를 단일 장치에 의해 단일 튜브에서 측정한다. 대개는 상기를 고정된 부피의 샘플에 공지된 수의 형광 비드(비드-기반 시스템)를 첨가하거나 또는 분석된 샘플의 부피를 정확하게 기록함으로써 수행한다. 최근의 권장은 단일 플랫폼 기술이 CD4 절대수에 대한 금 표준이어야 함을 제시한다.
유식 세포계의 다수의 변형을 입수할 수 있으며, FACSCalibur(벡톤 디킨슨(Becton Dickinson)) 및 EPICS XL(벡크만 쿨터(Beckman Coulter))이 가장 평판이 좋다. 이들 장비는 높은 샘플 자료처리, 자동화를 통한 작업흐름 관리, 및 간단한 소프트웨어 어플리케이션을 제공한다. 상기 두 장비는 모두 4개의 색상을 검출할 수 있고 상대적인 세포 크기 및 세포 복잡성을 측정할 수 있다. 상기 시스템은 액체 EDTA 중에 수집된 전혈을 사용하도록 설계된다. 전통적인 유식 세포계(이중 또는 단일 플랫폼 기술을 사용할 수 있는 개방 플랫폼)를 사용하는 것 외에, 단순화된 전용 플랫폼이 CD4+ T-세포 카운트를 위해 개발되었다. 상업적으로 입수할 수 있는 전용 플랫폼은 FACScount(벡톤 디킨슨), CyFlow 카운터(파텍(Partec)), 및 구아바 오토(Guava Auto) CD4/CD8%(밀리포어/머크(Millipore/Merck))를 포함한다. 상기 전용 플랫폼은 감소된 기술적 복잡성으로 CD4+ T-세포 카운팅을 허용하여, 외부 컴퓨터의 필요 없이 절대 CD4 수 및 CD4/CD8 비를 생성시킨다. 상기 시스템은 전혈을 사용하며, 용해 및 세척 단계에 대한 필요성을 제거하고, 관심 림프구 집단을 자동적으로 식별하는 독특한 소프트웨어 알고리즘을 갖는다.
림프구를 정량분석하는 수동 방법
시중에서 입수할 수 있는 유식 세포측정에 대한 수동적인 대안은 사이토-스피어스(Cyto-Spheres)(쿨터 코포레이션(Coulter Corporation), 미국 소재) 및 다이나비즈(Dynabeads)(다이날(Dynal) AS, 노르웨이 소재)이다. 다이날 T4 키트(다이나비즈)를 사용하여 현미경하에서 세포 카운팅 챔버 중의 CD4 세포를 수동으로 카운트한다. 상기 방법은 CD4 절대수를 측정하며; 림프구 백분율은 측정할 수 없다. 상기는 에피형광 현미경(권장됨)을 필요로 하지만, 단지 광학현미경; 혈구계, 볼텍스, 튜브 로커, 타이머 및 자석만으로 수행될 수 있다. 자석 비드를 고체상으로서 단클론 항체로 코팅하여 전혈로부터 CD4 및 CD8 세포를 단리하는 반면, CD4-양성 단핵구는 CD14 자석 비드를 사용하여 사전-고갈시킨다. CD4 세포의 단리 후에, 세포를 용해시키고, 염색하고 카운트한다. 혈액 샘플은 신선해야 한다, 바람직하게는 24시간 미만이어야 한다. 쿨터 매뉴얼 CD4 카운트 키트(사이토-스피어스 방법용)는 광학현미경, 타이머, 및 혈구계를 필요로 하며, EDTA 튜브에 수집된 전혈로부터 CD4 절대수(백분율 아님)를 측정한다. 항체-코팅된 라텍스 입자를 사용하여 CD4 세포를 결합시켜 각각의 CD4 세포 주변에 라텍스 비드의 "로제트"를 생성시키며; 상기 로제트는 광학현미경에 의해 쉽게 인식된다. 단핵구 봉쇄 시약은 CD4 세포 카운팅 동안 인식될 수 있기 때문에 CD4 항원을 함유하는 단핵구로부터의 간섭을 최소화한다.
본 명세서에 기재된 방법의 다른 적합한 변형 및 적응을 본 명세서에 개시된 실시태양의 범위로부터 이탈됨 없이 적합한 균등물을 사용하여 수행할 수 있음은 당해 분야의 숙련가에게 쉽게 자명할 것이다. 몇몇 실시태양을 상세히 기재하였지만, 이를 하기의 실시예를 참조하여 보다 명확히 이해할 것이며, 이들 실시예는 단지 예시를 목적으로 포함되고 제한을 의도하지 않는다.
CD8+ 발현에 대한 진단 시험
하나의 실시태양에서, 시험된 종양 샘플은 낮은 또는 음성 PD-L1 상태, 및/또는 음성 IFNγ 유전자 특징을 임의로 갖는, 1 ㎟ 샘플당(또는 1 ㎖ 샘플당) 약 1500, 약 1400, 약 1300, 약 1200, 약 1100, 약 1000, 약 900, 약 800, 약 700, 약 600, 또는 약 500 세포 미만의 CD8+ T-세포 침윤 밀도와 관련된 암, 예를 들어 비제한적으로 흑색종(예를 들어 피부, 전이성, 포도막), 비-소세포 폐암, 두경부암(예를 들어 두경부의 재발성 또는 전이성 편평세포 암종), 결장직장암, 유방암(예를 들어 HER2+, HER2-(HR+), 삼중-음성), 난소암, 방광암(예를 들어 이행세포암, 요로상피암), 전립선암(예를 들어 거세-저항성), 육종(예를 들어 연조직, 골), 신세포암, 위암, 식도암, 항문관암, 담관암 또는 췌장암으로부터 유래된다.
하나의 실시태양에서, 시험된 종양 샘플은 관문 억제제에 의한(예를 들어 항-PD-L1 요법 또는 항-PD-1 요법(예를 들어, 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편)에 의한) 단독요법에 반응성이고, 1 ㎟ 샘플당(또는 1 ㎖ 샘플당) 약 1500, 약 1400, 약 1300, 약 1200, 약 1100, 약 1000, 약 900, 약 800, 약 700, 약 600, 또는 약 500 세포 미만의 CD8+ T-세포 침윤 밀도, 낮은 또는 음성 PD-L1 상태 및 음성 IFNγ 유전자 특징 중 하나 이상과 임의로 관련될 수 있는 암, 예를 들어 비제한적으로 흑색종(예를 들어 피부, 전이성, 포도막), 폐암(예를 들어 비-소세포 폐암, 소세포 폐암), 두경부암(예를 들어 두경부의 재발성 또는 전이성 편평세포 암종), 비인두암, 갑상선암, 침샘암, 식도암), 유방암(예를 들어 ER+/HER2- 유방암, 삼중-음성 유방암), 난소암, 경부암, 방광암(예를 들어 요로상피암), 신세포암, 위장암(예를 들어 간세포암, 결장직장암, 항문암), 담관암, 다발성 골수종, 림프종(예를 들어 종격동 큰 B-세포 림프종, 호지킨 림프종) 또는 중피종으로부터 유래된다.
샘플을 수득하고, 유식 세포측정을 위해 샘플을 제조하고, 유식 세포측정을 수행하고, 결과를 채점하는 각각의 단계를 동일하거나 별도의 장소에서 별도의 개인/개체에 의해 수행할 수 있다. 예를 들어, 외과의는 생검에 의해 샘플을 암 환자로부터 수득하고 이어서 상기 샘플을 병리학 실험실로 보내고, 상기 실험실은 상기 샘플을 유식 세포측정을 위해 제조할 수 있다. 상기 슬라이드(들)를 제조후 바로 IHC에 의해 분석하거나 또는 차후의 분석을 위해 보관할 수 있다. 상기 유식 세포측정을 위해 샘플을 제조한 실험실은 상기 분석을 수행하거나 또는 상기 슬라이드(들)를 다른 실험실에 보내어 상기 분석을 수행할 수 있다. 유식 세포측정을 수행하는 병리학자 또는 숙련된 전문가는 진단 실험실에서 근무하거나 또는 독립적인 계약자일 수 있다. 한편으로, 단일의 진단 실험실은 상기 조직 샘플을 대상체의 의사나 외과의로부터 수득하고 이어서 샘플의 제조 및 상기 샘플 중 CD8+의 채점 또는 상기 샘플을 CD8+ 채점을 위해 숙련된 전문가에게 보내는 것과 관련된 모든 단계를 수행한다.
일부 실시태양에서, 유식 세포측정에 의한 샘플의 제조 및 분석과 관련된 개인은 시험되는 샘플의 대상체의 정체를 알지 못한다, 즉 실험실에서 수령한 샘플은 상기 실험실로 보내지기 전에 일부 방식으로 익명으로 제조된다. 예를 들어, 상기 샘플은 단지 번호 또는 일부 다른 암호("샘플 ID")에 의해 식별될 수 있으며 분석 결과는 상기 샘플 ID를 사용하여 시험을 주문한 담당자에게 보고된다. 바람직한 실시태양에서, 대상체의 정체와 상기 대상체의 조직 샘플간의 연계는 오직 개인 또는 개인의 의사에게만 알려진다.
일부 실시태양에서, 시험 결과를 획득한 후에, 진단 실험실은 대상체가 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 및/또는 그의 항원-결합 단편/탈리모겐 라허파렙벡 병용 요법에 반응할 것 같은지에 대한 예측 결과를 어떻게 해석하는지에 대한 안내를 포함할 수 있는 시험 보고서를 생성시킨다. 예를 들어, 하나의 실시태양에서, 환자의 종양이 소정의 한계 미만인 경우, 상기 시험 보고서는 상기 환자가 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 및/또는 그의 항원-결합 단편/탈리모겐 라허파렙벡 병용 요법에 의한 치료에 대한 반응 또는 더 양호한 반응과 상관있는 CD8+ 발현 점수를 가짐을 가리킬 수 있는 반면, 상기 CD8+ 발현 점수가 소정의 한계 이상인 경우, 상기 CD8+ 발현 점수는 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 및/또는 그의 항원-결합 단편/탈리모겐 라허파렙벡 병용 요법에 의한 치료에 반응하지 않거나 불충분한 반응과 상관이 있다.
일부 실시태양에서, 상기 시험 보고서는 진단 실험실에 의해 작성되어 하드 카피로서 또는 이메일을 통해 환자 또는 환자의 의사에게 송부되는 서면의 문서이다. 다른 실시태양에서, 상기 시험 보고서는 컴퓨터 프로그램에 의해 생성되고 의사의 사무실에서 비디오 모니터상에서 디스플레이된다. 상기 시험 보고서는 또한 환자 또는 환자의 의사 또는 의사 사무실의 유자격 고용인에게로의 직접적인 시험 결과의 구전을 포함할 수 있다. 유사하게, 상기 시험 보고서는 의사가 환자의 파일에 작성하는 시험 결과의 기록을 포함할 수 있다.
본 명세서에 기재된 방법의 다른 적합한 변형 및 적응을 본 명세서에 개시된 실시태양의 범위로부터 이탈됨 없이 적합한 균등물을 사용하여 수행할 수 있음은 당해 분야의 숙련가에게 쉽게 자명할 것이다. 몇몇 실시태양을 상세히 기재하였지만, 이를 하기의 실시예를 참조하여 보다 명확히 이해할 것이며, 이들 실시예는 단지 예시를 목적으로 포함되고 제한을 의도하지 않는다. 본 명세서에 기재된 모든 특허, 특히 출원 및 참고문헌은 모든 목적을 위해 내용 전체가 본 명세서에 참고로 인용된다.
실시예
실시예 1. 탈리모겐 라허파렙벡과 펨브롤리주맵을 병용하는 Ib상 임상 시험
1b상 시험(MASTERKEY-265; ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02263508)을 진행된 흑색종이 있는 환자에서 탈리모겐 라허파렙벡의 종양내 주사를 항-PD-1 항체 펨브롤리주맵의 전신 투여와 병용하여, 기준선 및 반복된 치료중 생검으로 설계하였으며, 이때 주목적은 상기 조합의 안전성을 시험하고 종양의 염증상태를 증대시키는 그의 능력을 탐구하는 것이었다.
수술에 의해 절제가능하지 않고, IIIB-IV기 피부 흑색종, 측정 가능한 질병(≥10 ㎜의 최장 직경을 갖는 ≥1 흑색종 병변), 및 최장 직경이 ≥10 ㎜인 ≥1 주사가능한 피부, 피하, 또는 결절 흑색종 병변(들)이 단독으로 또는 응집하여 있는 유자격 환자(≥18세)(수술이 권장되지 않았다)를 조직학적으로 확인하였다. 환자는 적합한 수행능 상태 및 혈액학적, 간, 신장 및 응고 기능을 가질 것이 요구되었다. 환자는 포도막/점막 흑색종이 있거나; 이전에 전신 요법에 의해 진행된 흑색종 치료를 받았거나, 이전에 탈리모겐 라허파렙벡을 수용하였거나 또는 절제가능하지 않은, IIIB-IV기 흑색종; 미국 동부 종양학 협력 그룹(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 수행능 상태 ≥2; 활동성 뇌 전이; 활동성 헤르페스 피부 병변; 헤르페스 감염으로 인한 이전의 합병증에 대한 임의의 선행의 전신 항암 치료를 받았거나; 또는 간헐적인 국소용도 외에 전신적인 항-헤르페스 치료를 받은 경우 제외되었다. 모든 환자는 서면동의를 제공하였다. 연구 절차는 각 지역의 연구 윤리 위원회에 의해 승인되었다.
연구 설계
MASTERKEY-265 연구의 1b상 부분은 정맥내 펨브롤리주맵과 병용된 병변내 탈리모겐 라허파렙벡의 안전성을 주로 평가하는 개방-표지, 다기관, 단일 부문 연구였다(도 6).
간단히, 헤르페스 단순 바이러스-음성 환자를 혈청전환시키기 위해서, 병변내 탈리모겐 라허파렙벡 106 pfu/㎖을 연구 1주의 1일에 투여하였다. 후속 용량의 탈리모겐 라허파렙벡 108 puf/㎖을 4 및 6주의 1일, 및 그 후 2주마다 투여하였다. 4 ㎖(총 부피) 이하의 탈리모겐 라허파렙벡을 각 치료 방문시 병변내 주사에 의해 투여할 수 있었다. 각각의 주사된 병변에 전달되는 부피는 상기 병변의 직경에 따랐다(Hoffner, B., Iodice, G.M., and Gasal, E. (2016). Administration and Handling of Talimogene Laherparepvec: An Intralesional Oncolytic Immunotherapy for Melanoma. Oncol Nurs Forum 43, 219-226). 병변당 주사된 부피는 ≤0.5 ㎝ 병변의 경우 0.1 ㎖에서부터 최장 직경 >5 ㎝ 병변의 경우 4.0 ㎖까지의 범위였다. 탈리모겐 라허파렙벡 투여를 주사 가능한 병변의 소멸, 완전한 반응(CR), 변형된 면역-관련된 반응 기준(irRC)(Wolchok et al., 2009) 치료 불내성에 따라 확인된 질병 진행(PD), 1차 용량의 펨브롤리주맵으로부터 24개월, 또는 연구 종료(어느 경우든 먼저 발생한 것)시까지 계속하였다. 독성이 발생한 경우, 탈리모겐 라허파렙벡 용량을 4주까지 지연시킬 수 있었으며; >4주 지연은 영구적인 중단을 발생시켰다.
펨브롤리주맵(200 ㎎)을 6주의 1일(즉 탈리모겐 라허파렙벡의 3차 용량시)에 시작하여 2주마다 정맥내로 투여하였다. 펨브롤리주맵 치료는 irRC에 의해 확인된 PD, 치료 불내성, 1차 용량의 펨브롤리주맵으로부터 24개월, 또는 연구 종료(어느 경우든 먼저 발생한 것)까지 계속해야 했다. 펨브롤리주맵은 미국 처방 정보(Kaufman, H.L., Kim, D.W., DeRaffele, G., Mitcham, J., Coffin, R.S., and Kim-Schulze, S. (2010). Local and distant immunity induced by intralesional vaccination with an oncolytic herpes virus encoding GM-CSF in patients with stage IIIc and IV melanoma. Ann Surg Oncol 17, 718-730)와 일치하는 프로토콜-명시된 규정에 따라 제공되지 않거나 중단될 수 있었다. 펨브롤리주맵을 >12주 제공하지 않은 경우, 펨브롤리주맵 치료를 영구적으로 중단하였다.
1차 종점은 상기 두 작용제를 모두 병용하여 제공한 때로부터 출발하는 용량 제한 독성(DLT)의 발생률이었다. 처음 6명의 DLT-평가될 수 있는 환자에서 DLT의 발생률 및 모든 환자로부터 추가적인 안전성 데이터를 용량-수준 리뷰 팀에 의해 평가하였다. 상기 조합은 DLT의 발생률이 DLT 평가 기간 동안 <33%인 경우 허용될 수 있는 것으로 선언될 것이다. 2차 종점은 irRC(Wolchok et al., 2009)에 따라 조사자에 의해 평가시 입증된 객관적 반응률(ORR; CR + 부분적인 반응(PR)의 비율), 최적의 전체 반응, 및 AE의 발생률을 포함하였다.
DLT는 펨브롤리주맵 치료의 시작으로부터 6-주 기간 동안 발생하는 하기의 치료-관련 독성 중 어느 하나로서 정의되었다: 4 등급 비-혈액학적 독성; 3/4 등급 폐렴; 최적의 지지적 치료에도 불구하고 >3일 지속되는 3 등급 비-혈액학적 독성(3등급 피로 제외); 의학적 중재/입원을 요하거나 또는 >1주 지속되는 3/4 등급 비-혈액학적 실험값; 3/4 등급 발열성 호중구감소증; 생명-위협적인 출혈 사건 또는 혈소판 수혈을 요하는 출혈 사건과 관련되는 경우 혈소판감소증 <25x109/L; 임의의 5 등급 독성; 또는 탈리모겐 라허파렙벡 또는 펨브롤리주맵의 영구적인 중단을 요하는 임의의 독성.
연구 임상 평가
최종 용량의 연구 치료 후 1주 내지 30일째에 발생하는 부작용을 기록하고 일반적인 이상반응 범주 버전 4.0을 사용하여 분류하였다.
종양 반응을 조사자에 의해 변형된 irRC(Wolchok, J.D., Hoos, A., O'Day, S., Weber, J.S., Hamid, O., Lebbe, C., Maio, M., Binder, M., Bohnsack, O., Nichol, G., et al. (2009). Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: immune-related response criteria. Clin Cancer Res 15, 7412-7420)에 따라 평가하였다. 완전한 반응은 모든 병변의 소멸로서 정의되었고; PR은 기준선에 비해 ≥50% 종양 면적의 감소로서 정의되었으며; PD는 최저에 비해 ≥25% 종양 면적의 증가로서 정의되었고; SD는 등록후 ≥77일 경과하여 반응 또는 PD에 대한 기준을 충족시키지 않는 임의의 결과로서 정의되었다. 반응을 최초 반응 문서화일로부터 4주 이내에 확인하였다. 종양 평가를 선별시, 6주(펨브롤리주맵의 개시 전), 18주, 및 그 후 12주마다 수행하였다. 병변 평가를 위한 방사선 영상화를 컴퓨터 단층촬영, 양전자 방출 단층촬영, 자기공명 영상화 또는 초음파를 사용하여 수행하였다. 피부, 피하, 및 촉진 가능한 결절 종양 병변의 임상적 측정을 캘리퍼스로 수행하였다. PD의 초기 측정을 측정가능한/측정가능하지 않은 새로운 병변의 평가뿐만 아니라 ≥4주 후의 병변 지수에 의해 확인하였다. 임상적으로 안정한 경우, 환자는 PD의 확인을 기다리면서 치료를 계속하였다.
생물마커 분석
유식 세포측정
T-세포 부분집합을 하기의 마커 CD45, CD3, CD4, CD8, 및 BD TruCOUNT로 유식 세포측정에 의해 분석하였다. 추가로, 평가된 관문 마커는 CD3, CD4, CD8, CCR7 및 CD45RA의 발현에 의해 한정된 바와 같은 T-세포 부분집합상의 HLA-DR, PD-1, Tim3, BTLA, ICOS, OX40, 41BB, 및 GITR을 포함하였다.
RNA 프로파일링 및 IFNγ 유전자 특징
전체 RNA를 양으로 하전된 슬라이드상에 고정된 5 ㎛ 두께 포르말린-고정된 파라핀-포매된(FFPE) 절편으로부터 단리하였다. 종양 면적 백분율을 먼저 평가하고 모든 조직을 단리를 위해 긁어내거나 또는 <50% 종양 면적이 존재하는 경우, 종양 조직을 단리를 위해 거시적으로 절제하였다. RNA 단리를 롯슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics)(미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재)로부터의 하이 퓨어(High Pure) FFPET RNA 단리 키트를 사용하여 수행하였다. 나노스트링 유전자 발현 프로파일링을 나노스트링 테크놀로지스(미국 워싱톤주 시애틀 소재)로부터의 엔카운터 팬캔서 임뮨 프로파일링 패널(nCounter PanCancer Immune Profiling Panel)상에서 제조사의 설명에 따라 50 ng의 RNA 실행을 사용하여 수행하였다. 나노스트링 분석으로부터 표준화된 유전자 발현값을, 하우스키핑 유전자의 log10 계산된 평균으로부터 각 유전자에 대한 log10 변환된 원래 수를 공제함으로써 계산하였다. 인터페론 감마 유전자 특징 점수를, 상기 특징 내 각 유전자에 대한 소정의 가중치 점수에 대해 표준화된 값을 비교하는 계산을 사용하여 획득하였다.
면역조직화학
종양에서 PD-L1 발현을 다코 PD-L1 22C3 분석의 탐구 버전(미국 캘리포니아주 카핀테리아 소재)을 사용하여, 앞서 기재된 바와 같은 IHC를 사용하여 평가하였다(Daud, A.I., Wolchok, J.D., Robert, C., Hwu, W.J., Weber, J.S., Ribas, A., Hodi, F.S., Joshua, A.M., Kefford, R., Hersey, P., et al. (2016). Programmed Death-Ligand 1 Expression and Response to the Anti-Programmed Death 1 Antibody Pembrolizumab in Melanoma. J Clin Oncol 34, 4102-4109).
CD8 및 그랜자임 B IHC 분석을 위해서, 헤마톡실린 및 에오신 염색을 수행하고 병리학자가 리뷰하여 흑색종의 존재를 확인하고 분석을 위한 관심 영역으로서 종양 구역을 한정하였다. 항-CD8 마우스 단클론 항체 클론 C8/144B를 CD8 IHC에 사용하였다. 항-그랜자임 B 마우스 단클론 항체 클론 GrB-7(다코)을 그랜자임 B IHC에 사용하였다. 면역조직화학 검출을 중합체-기반 검출 방법 및 적색 발색체로 수행하였다. 슬라이드를 스캔스코프(ScanScope) CS 또는 AT 터보 시스템(아페리오(Aperio), 미국 캘리포니아주 비스타 소재)을 사용하여 스캐닝하였으며, 종양 영역은 원형이었고 양성 세포의 밀도(예를 들어 ㎟당 CD8-양성 세포)를 자동 상 분석에 의해 평가하였다.
면역형광
입수할 수 있는 대응된, 치료-전 및 -후의 생검을 단일 슬라이드를 사용하여 12개의 생물마커를 염색하는 MultiOmyxTM 기술을 사용하여 평가하였다. Cy3 또는 Cy5에 직접 접합된 한 쌍의 항체를 사용하는 염색에 이어서 영상화 및 염료 불활성화의 반복된 주기를 공개된 방법에 따라 수행하였다(Au et al., 2016; Gerdes et al., 2013).
정량분석 및 통계분석
6+3 시험 설계를 사용하여, 11% 내지 33%의 참 DLT 발생률을 가정하여, 펨브롤리주맵과 함께 탈리모겐 라허파렙벡의 DLT 프로파일을 평가하기 위해 6 내지 9명의 DLT-평가될 수 있는 환자가 필요하였다. 생물마커와 반응간의 관계를 평가하기 위해 추가의 환자를 등록시켰다.
DLT 분석 세트는 초기 용량의 펨브롤리주맵으로부터 ≥6주 치료 기회를 갖고 ≥2회 용량의 탈리모겐 라허파렙벡 및 2회 용량의 펨브롤리주맵을 함께 수용하거나 또는 병용 요법 출발 6주 이내에 DLT를 경험한 1b상에 등록된 모든 DLT-평될 수 있는 환자를 포함하였다. 안전성 분석 세트는 ≥1회 용량 탈리모겐 라허파렙벡 또는 펨브롤리주맵을 수용한 모든 환자를 포함하였다. 예측성 생물마커 분석은 기준선 생물마커 결과를 갖는 모든 환자를 포함하였고; 생물마커 변화의 분석은 기준선 생물마커 결과 및 ≥1의 후속적인 생물마커 결과를 갖는 모든 환자를 포함하였다.
상응하는 정확한 95% 신뢰도 구간(95% CI)을 ORR 및 질병 통제율에 대해 계산하였다. PFS(변형된 irRC에 따른 등록부터 질병 진행 또는 사망까지의 시간) 및 OS(등록부터 사망까지의 시간)를 카플란-마이어 방법을 사용하여 추정하였다.
IHC로부터의 세포 밀도 또는 H-점수 결과에 대해서, 기준선으로부터의 변화를 주사된 및 주사되지 않은 병변에서 별도로 기준선(1주)에 걸쳐 기준선 후 log2 비의 부호-검정으로 평가하였다. 유식 세포측정 결과에 대해서, 기준선으로부터의 변화를 log10 비(절대 수 또는 MESF) 또는 기준선에 대한/기준선으로부터의 차이%에 대한 공변량으로서 기준선과의 1차 혼합 효과 모델로 평가하였다. 면역형광-기반 다중매개변수 영상화를 위해서, 세포 밀도에 대한 영향을 방문 및 주사 상태 인자와 밀도의 세제곱근에 대한 1차 혼합 효과 모델로 평가하였다(Ribas, A. (2015). Adaptive Immune Resistance: How Cancer Protects from Immune Attack. Cancer Discov 5, 915-919).
2016년 8월 현재 조사자에 따른 확인되지 않은 최적 반응과의 연관성을 기준선 또는 주어진 방문시의 기준선으로부터의 변화에서 반응(CR 또는 PR)의 로지스틱 회귀 대 연속적인 생물마커 결과로 평가하였다. 변환된 결과를 분석에 사용하였다. 주사된 및 주사되지 않은 병변을 별도로 분석하였다. 크루스칼-왈리스 검정을 또한 작은 샘플 크기의 사례에서 평가하였다.
벤야미니 호흐베르크(Benjamini-Hochberg) 과정 및 유식 세포측정 분석과 함께 5%로 조절된 FDR을 종점 및 보고 미터(Abs, MESF, %)의 우선권 세트에 의해 계층화하였다.
데이터 및 소프트웨어 유효성
통계 분석을 SAS 버전 9.2(SAS 인스티튜트, 미국 노쓰캐롤라이나주 캐리 소재)를 사용하여 수행하였다. 생물마커 통계 분석을 Matlab R2015a(더 매쓰웍스 인코포레이티드(The Mathworks Inc.)(미국 매세추세츠주 나틱 소재)를 사용하여 수행하였다.
실시예 2: 탈리모겐 라허파렙벡과 펨브롤리주맵 병용의 안전성 및 내약성
1b상 임상 시험에서, 종양내 탈리모겐 라허파렙벡 및 정맥내 펨브롤리주맵을 주사 가능한 피부 병변을 갖는 진행된 흑색종이 있는 21명의 환자에게 투여하였다. 상기 조합은 일반적으로 잘 허용되었으며, 피로, 발열 및 한기가 가장 흔한 부작용이었다. 용량-제한 독성은 존재하지 않았다. 한 명의 환자는 항-PD-1 요법의 공지된 독성인 폐렴이 있었다. 확인된 객관적인 반응률은 62%였으며, 33%의 완전한 반응률을 가졌다. 탈리모겐 라허파렙벡 및 펨브롤리주맵의 조합에 응답한 환자는 탈리모겐 라허파렙벡 후에 종양에서 CD8+ T-세포의 증가가 있었다. 탈리모겐 라허파렙벡 치료 후에, PD-L1이 인터페론 감마 유전자 발현과 함께 종양 중의 다수의 면역세포 부분집합상에서 증가하였다. 상기 병용 요법에 대한 반응은 CD8+ T-세포 및 인터페론 감마 특징에 의한 기준선 침윤과 별개였다. 이러한 발견은 탈리모겐 라허파렙벡의 종양내 주사가 T-세포를 종양으로 끌어당김으로써 종양 미세환경을 유리하게 변화시켜, PD-1 봉쇄 요법의 임상 활성을 촉진시킬 수 있음을 암시하였다.
상기 1b상 시험은 종양내 탈리모겐 라허파렙벡 주사로 출발하기 전의 기준선 생검을 포함하였으며, 이때 첫 번째 주사는 혈청전환 및 항암 바이러스 벡터에 대한 보호 면역 반응을 유도할 목적으로 4 ㎖ x 106 플라크-형성 단위(pfu)/㎖ 이하였고, 이어서 3주 후에 2주마다 4 ㎖ x 108 pfu/㎖ 이하의 탈리모겐 라허파렙벡의 전체 용량의 반복된 주사가 이어졌다(도 1a). 2차 종양 생검을, 두 번째 전체 용량의 탈리모겐 라허파렙벡의 투여에 앞서 및 다음 용량의 탈리모겐 라허파렙벡과 동시에 2주마다 200 ㎎으로 정맥내 제공되는 펨브롤리주맵으로 출발하기 전에 수행하였다. 단일제 탈리모겐 라허파렙벡 투여에 의한 치료전(run-in) 기간을, 탈리모겐 라허파렙벡의 종양내 주사가 상기 병용 요법 출발 전에 종양 미세환경을 어떻게 변경시키는지를 분석하기 위해 설계하였다. 3차 종양 생검을 연구의 병용 요법 부분 동안 계획하였다(도 1a 및 6). 임상 시험은 2014년 12월에서 2015년 3월 사이에 종양내 주사가 가능한 말초 병변 및 진행된 흑색종을 갖는 21명의 환자를 등록시켰다(전체 환자 특징에 대해 표 2를 참조하시오). 환자를 보고시에 평균 18.8 개월(17.7 내지 20.7 범위) 동안 추적조사하였다.
탈리모겐 라허파렙벡 + 펨브롤리주맵 (N=21) |
|
성별, n (%) | |
여성 | 13 (62) |
남성 | 8 (38) |
중간(범위) 연령, 세 | 58 (37-89) |
ECOG 수행능 상태, n (%) | |
0 | 19 (90) |
1 | 2 (10) |
질병 단계, n (%) | |
IIIB | 1 (5) |
IIIC | 6 (29) |
IVM1a | 2 (10) |
IVM1b | 4 (19) |
IVM1c | 8 (38) |
LDH, n (%) | |
≤ULN | 16 (76) |
>ULN 내지 2Х ULN | 5 (24) |
>2Х ULN | 0 |
HSV 혈청상태, n (%) | |
양성 | 16 (76) |
음성 | 5 (24) |
BRAF 상태, n (%) | |
돌연변이 | 4 (19) |
야생형 | 17 (81) |
PD-L1 상태*, n (%) | |
양성 | 17 (81) |
음성 | 2 (10) |
알려지지 않음 | 2 (10) |
ECOG, 미국 동부 종양학 협력 그룹(Eastern Cooperative Oncology Group); HSV, 헤르페스 단순 바이러스; LDH, 락테이트 데하이드로게나제; PD-L1, 예정세포사 리간드 1; ULN, 정상 상한치 *양성에 대한 컷오프는 면역조직화학에 의해 ≥1% PD-L1이었다. |
병용 요법에 의해, 21명의 환자 중 누구도 새로운 또는 용량 제한적인 독성이 없었다. 가장 흔한 독성은 피로(62%), 한기(48%), 및 발열(43%)이었으며, 이들은 탈리모겐 라허파렙벡의 종양내 주사에 의해 예상되었다(Andtbacka et al., 2015). 통상적인 펨브롤리주맵-관련 부작용은 피로(62%), 발진(33%) 및 관절통(33%)이었으며, 이들은 상기 작용제에 의해 예상되었다(Ribas et al., 2016). 연구 조사자에 따르면 잠재적으로 상기 조합에 기인하는 유일한 심한 부작용은 1 등급 사이토킨 방출 증후군(한 명의 환자)이었다. 펨브롤리주맵에 기인한 심한 부작용은 3 등급 자가면역 간염, 3 등급 무균성 수막염, 및 4 등급 폐렴(각각 한 명의 환자)이었다. 치료-관련된 무균성 수막염 환자에서, 헤르페스 단순 바이러스가 뇌척수액에서 검출되지 않았으며, 상기 환자는 1개월 먼저 탈리모겐 라허파렙벡 및 펨브롤리주맵 치료를 멈추었고 상기 부작용의 최초 표출시 이미 다브라페니브 및 트라메티니브로 치료법을 전환하였다.
실시예 3. 병용된 탈리모겐 라허파렙벡 및 펨브롤리주맵에 의한 항-종양 활성
면역-관련된 반응 기준(irRC)(Wolchok et al., 2009)에 따라 확인된 객관적인 반응률은 61.9%(95% CI, 38.4%-81.9%)이며, 이때 확인된 완전한 반응률은 33.3%(95% CI, 14.6%-57.0%)이었다(표 3). 반응은 흑색종의 모든 하위단계에 걸쳐 발생하였다(도 1b 및 c). 9명의 환자가 탈리모겐 라허파렙벡 투여 중에, 특히 첫 번째 저치료 용량 후 및 펨브롤리주맵과 함께 탈리모겐 라허파렙벡의 전체 용량을 수용하기 전에 전체적인 종양 크기의 일시적인 증가를 나타내었으나, 여전히 이들 병변은 나중에 병용 요법에 반응하였다(도 1d). 중간 무진행 생존(PFS) 및 전체 생존(OS)은 최종 추적 조사시에 도달하지 못했다(도 1e 및 f). 상기 병용 치료는 주사된의 82%, 주사되지 않은 비-내장의 43.5%, 및 주사되지 않은 내장 병변의 33.4%에서 50%를 초과하는 크기 감소를 생성시켰다(도 6)
탈리모겐 라허파렙벡 + 펨브롤리주맵
(N=21) |
||
총계 § | 확인된 § | |
반응이 있는 환자 | 15 | 13 |
반응률, % (95% CI) | 71 (48-89) | 62 (38-82) |
최적의 전체 반응, n (%) | ||
완전한 반응 | 8 (38) | 7 (33) |
부분적인 반응 | 7 (33) | 6 (29) |
안정한 질병† | 1 (5) | 3 (14) |
진행성 질병 | 5 (24) | 5 (24) |
질병 통제율, n (%) | 16 (76) | 16 (76) |
*반응을 조사자에 의해 면역-관련된 반응 기준에 따라 평가하였다. †안정한 질병의 최적의 전체 반응은 등록후 77일 이후에 안정한 질병의 평가를 요하였다. §반응을 적어도 4주 후에 후속적인 평가에 의해 확인하였다. |
실시예 4. 기준선 CD8+ T-세포 침윤, PD-L1 상태 및 인터페론 특징과 독립적인 종양 반응
PD-L1을 종양-침윤, 항원-특이성 T-세포에 의해 생성된 인터페론 감마에 의해 유도하며, 여기에서 적응면역내성이라 칭하는 것이 암세포가 T-세포의 세포독성 활성을 피할 수 있게 한다(Pardoll, 2012; Ribas, 2015). 이어서 이들 T-세포는 PD-1:PD-L1 상호작용에 의해 차단된다. 단일 작용제 PD-1 봉쇄 요법에 반응하는 환자는 보다 높은 밀도의 기준선 CD8+ T-세포 침윤, 인터페론 감마 유전자 발현 특징 및 PD-L1 발현을 갖는다(Herbst et al., 2014; Ribas et al., 2015; Tumeh et al., 2014). 본 명세서에 기재된 1b상 임상 시험에서 환자의 기준선 생검을 CD8+ T-세포 밀도, PD-L1 양성 및 인터페론 감마 유전자 특징에 대해 분석하였다. 단일제 펨브롤리주맵 요법에 의한 선행 경험과 상반되게(Ribas et al., 2015; Tumeh et al., 2014), 상기 대상체 임상 시험에서의 반응은 매우 낮은 CD8+ T-세포 침윤물을 갖거나 또는 음성 인터페론 감마 유전자 특징을 갖거나 또는 음성 PD-L1 상태를 갖는 기준선 생검을 갖는 환자에서 자명하였다. 1,000 세포/㎟ 미만의 CD8+ 밀도를 갖는 13개의 생검 중에서, 9명의 환자가 계속해서 치료법에 반응하였고 4명의 환자는 질병 진행을 가졌다(도 2a). 낮은 인터페론 감마 특징을 갖는 5개의 기준선 생검 중에서, 3명의 환자는 계속해서 완전한 반응을 가졌고 2명은 질병 진행을 가졌다(도 2b). PD-L1 음성으로서 채점된 단지 하나의 기준선 생검만이 존재하였으나, 상기 환자는 계속해서 상기 병용 요법에 대해 완전한 반응을 가졌다(도 2c).
실시예 5. 탈리모겐 라허파렙벡 종양내 주사는 병용 요법에 반응하는 환자에서 CD8+ T-세포 침윤을 증가시킨다
기준선 생검이 비교적 낮은 CD8+ 세포 밀도를 갖고 인터페론 감마 유전자 특징에 대해 양성이 아닌 일부 환자가 계속해서 객관적인 반응을 가졌으므로, 단일제 탈리모겐 라허파렙벡에 의한 치료전 기간을 수행하여, 치료법에 반응한 환자에서 탈리모겐 라허파렙벡이 T-세포를 전이성 흑색종으로 만들어 종양 미세환경을 변화시키는 지를 밝혔다. 실제로, 기준선 생검과 탈리모겐 라허파렙벡 단독 후에 수행된 생검과의 면역조직화학(IHC) 분석은 분석에 이용 가능한 12개의 주사된 병변 중 8개에서 침윤성 CD8+ T-세포의 밀도 증가를 보였으며, 이는 병용 요법시에 수득된 다수의 생검에서 추가로 증가하였다(도 3a 및 b). 치료법에 응답한 3명의 환자에서, CD8+ 밀도는 치료중인 생검에서 내려갔으며, 한 명의 추가적인 환자는 CD8+ 밀도의 변화를 갖지 않았다. 반응이 없는 3명의 환자는 모두 치료 중인 생검에서 CD8+ 밀도의 증가를 가졌다. 전체적으로, CD8+ 밀도의 증가는 계속해서 치료법에 반응한 환자의 주사된 병변에서 가장 명백하였고(도 3b), 이는 로지스틱 회귀에 의해 지지되는 관계이다(p=0.0048, 도 8a). CD8+ 침윤 밀도의 변화는 나중에 치료법에 반응한 환자에서조차 6주째에 주사되지 않은 병변에서 가변적이었으나, 단 해석에 이용가능한 상기와 같은 생검은 단지 3개만이 존재하였다(도 3b). 일부 생검은 치료 후에 낮은 잔류 종양 함량을 갖는 것으로 밝혀졌으며(도 3b 및 c에서 빈 기호에 의해 표시된 바와 같이), 이는 과학적인 이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 상기 부위에서의 완전한 병리학적 반응 또는 흑색종 기탁이 누락된 생검에 기인했을 수도 있다. 이들 종양-고갈된 샘플을 갖는 5개의 반응 생검 중 4개는 상기 세트에 포함된 진행된 단일 환자의 생검에 비해 6주째에 비교적 높은 CD8+ T-세포 밀도를 나타내었다. IHC를 또한, PD-1 봉쇄후 종양에서 증가하는 것으로 나타난(Tumeh et al., 2014) 세포독성 과립 성분 그랜자임 B(CD8 T-세포 및 NK-세포의 부분집합과 관련된다)에 대해 수행하였다. 탈리모겐 라허파렙벡 및 병용 치료 후 종양에서 증가된 그랜자임 B를 암시하는 경향이 또한 특히 낮은 잔류 종양 함량을 갖는 생검에 대해서 관찰되었다(도 3c). 더욱 또한, 종양 유전자 발현 데이터의 분석시 CD8+ 알파 및 인터페론 감마 mRNA가 치료후에 상승됨이 밝혀졌으며, 이는 인터페론 감마-생성 세포독성 T-세포수를 증가시키는 종양 미세환경의 치료-관련된 변화에 대한 증거를 지지한다(도 3d, 3e). CD8 알파는 기준선에 비해 6주째에 주사된 병변에서 1.7-배(p=0.01) 및 주사되지 않은 병변에서 1.44-배(p=0.0012) 증가하였다. 유사하게, 주사된 및 주사되지 않은 병변에 대한 인터페론 감마 증가는 각각 1.63(p=0.0004) 및 1.41(p=0.17)이었다.
실시예 6. 탈리모겐 라허파렙벡 주사된 및 주사되지 않은 병변에서 면역 세포 침윤물의 변화의 특성화
종양의 변화를 추가로 특성화하기 위해서, 13명의 환자로부터 상이한 시점에서 대응된 생검의 부분집합에 대한 다중 면역형광 염색을 수행하였다. 면역세포에 의한 증가된 침윤 및 PD-L1을 발현하는 세포의 분명한 증가를 포함한, 종양 염증의 넓은 변화가 10개의 주사된 종양 중 8개에서 및 4개의 주사되지 않은 종양 중 2개에서 6주째에 탈리모겐 라허파렙벡 치료 후에 관찰되었다(도 4a). 상기 면역 침윤물은 일부 환자로부터의 치료 생검에서 큰 비율의 CD4+ 및 CD8+ T-세포, 다수의 공-발현 PD-1뿐만 아니라 CD56 발현 세포 및 CD20 양성 B-세포의 유입을 포함하였다. 기억 T-세포 마커 CD45RO를 발현하는 세포의 밀도 및 조절 T-세포(Treg) 마커 Foxp3를 발현하는 세포에서 또한 증가가 관찰되었다(도 4a). 그러나, 효과기 T-세포(Teff) 증가의 진폭은 Treg에 비해 훨썬 더 컸으며, 선행의 보고서(Kaufman et al., 2010)와 일치하는 탈리모겐 라허파렙벡 후의 종양에서 Treg 대 Teff 비의 전체적인 감소를 생성시켰다(도 9). 생검에서 면역형광 분석의 전체 세트를 표 4에 보고하며, 상기 표는 CD68 염색을 근거로 대식세포 밀도의 자명한 증가는 존재하지 않았음을 추가로 보인다. 기준선에 비해 6주 및 30주에서 증가된 CD8+ 및 PD-L1 밀도(면역형광에 의해)의 일례를 도 4b에 도시한다. 6주 및 20주째에, S100(청색) 및 PD-L1 염색(적색)에 대한 종양 세포 공-염색은 PD-L1의 공-발현을 도시하는 CD8 T-세포(녹색)와 함께 자명하다. 응답하는 환자의 병용 요법 동안 채취한 생검은 CD8+ T-세포에 의해 거의 완전히 침윤되었다. 추가적인 전형적인 상을 도 10에 묘사한다.
세포 부분집합 |
기준선 밀도 평균
[세포/㎟] a |
기준선에 대한 6주째 밀도비 † | p-값‡ |
CD3 | 204.21 | 2.57 | 2.28 x 10-23 |
CD4 | 68.96 | 2.73 | 7.56 x 10-21 |
CD8 | 126.15 | 2.47 | 3.70 x 10-20 |
FOXP3 | 32.53 | 1.70 | 1.38 x 10-8 |
PD1 | 202.24 | 2.27 | 1.57 x 10-17 |
PD-L1 | 172.28 | 2.73 | 1.99 x 10-16 |
CD68 | 71.01 | 1.09 | 0.41 |
CD45RO | 204.57 | 1.56 | 6.86 x 10-6 |
CD56 | 339.99 | 1.31 | 1.30 x 10-3 |
CD20 | 1.58 | 5.33 | 2.03 x 10-9 |
CTLA | 22.49 | 0.77 | 0.09 |
CD3CD8 | 89.82 | 2.64 | 3.85 x 10-20 |
CD3CD8PD1 | 61.69 | 2.40 | 1.97 x 10-15 |
CD3CD4 | 68.96 | 2.73 | 7.56 x 10-21 |
CD3CD4PD1 | 32.57 | 2.76 | 9.26 x 10-20 |
CD3CD4FOXP3 | 13.00 | 1.90 | 1.46 x 10-7 |
CD68PD_L1 | 10.61 | 2.35 | 4.97 x 10-9 |
CD3+CD4+PD_L1 | 8.43 | 4.74 | 1.70 x 10-20 |
CD3+CD4+CD45RO | 29.72 | 2.02 | 4.53 x 10-8 |
CD3+CD8+CD45RO | 40.52 | 1.94 | 1.49 x 10-7 |
CD3+CD8+PD-L1 | 9.43 | 4.19 | 1.37 x 10-16 |
CD3_CD8+CD56 | 1.01 | 3.34 | 2.53 x 10-6 |
CD3+CD8+CD56+PD_L1 | 0.06 | 5.31 | 5.19 x 10-5 |
CD3+CD4+PD1 | 32.57 | 2.76 | 9.26 x 10-20 |
CD3+CD8+PD1 | 61.69 | 2.40 | 1.97 x 10-15 |
CD3-CD20+ | 1.58 | 5.33 | 2.03 x 10-9 |
CD3-CD20+PD-L1 | 0.16 | 6.35 | 1.15 x 10-7 |
실시예 7. 병용 요법에 의한 순환하는 T-세포의 기능성 표현형의 변화
면역세포의 변화를 또한 단일제 및 병용 요법의 잠재적인 약역학적 효과로서 말초 혈액에서 분석하였다. 탈리모겐 라허파렙벡 단일제 요법 후에, 대부분의 환자는 말초 혈액 중 순환하는 CD8+ 및 CD4+ T-세포수의 증가를 가졌으며, 펨브롤리주맵 첨가시에는 추가로 증가하지 않았다(도 5a 및 b). 그러나, 펨브롤리주맵의 첨가는 Ki67+CD3+CD8+ T-세포의 증가에 의해 지시되는 바와 같이 순환 중 분열하는 CD8 T-세포의 수를 증가시키는 경향이 있었다(도 5c). 순환하는 CD3+ CD8+ T-세포에서 상이한 면역관문 수용체의 발현의 분석은 단일제 탈리모겐 라허파렙벡 요법에 의한 PD-1 및 TIM-3의 증가를 밝힌 반면(도 5d 및 e), BTLA의 변화는 없었다(도 5f). 기준선 세포 수준 또는 시간에 따른 변화에 대한 반응의 연관성은 우리의 거짓 발견 대조용을 통과하지 못했다.
실시예 8. 논의
상기 인간 최초 병용 면역요법 임상 시험은 진행된 흑색종 환자에서 고도의 전체적이고 완전한 반응률을 나타내며, 이는 항암 바이러스 탈리모겐 라허파렙벡의 주사가 펨브롤리주맵에 의한 PD-1의 후속적인 봉쇄 후에 원위의 전이에서 전신 반응을 유도할 수 있는 T-세포를 끌어당김으로써 종양 미세환경을 변화시킨다는 가설과 역학적으로 상관이 있는 종양 생검의 변화에 의해 매개된다. 실제로, 단일제 탈리모겐 라허파렙벡 종양내 투여에 대한 연구의 치료전 기간 동안, 순환하는 CD4 및 CD8 T-세포의 전신적인 증가 및 종양내로의 증가된 CD8 T-세포 침윤의 증거가 존재하였다. 이들 T-세포는 PD-1을 발현하였고 종양 세포는 PD-L1을 발현하였으며, 이는 PD-1을 차단시켜 어느 한 치료법 단독에 의해 예상되는 것 이상으로 증가된 임상 활성을 생성시키는 이득을 얻는 단일제 탈리모겐 라허파렙벡의 항-종양 활성을 제한하는 듯하다. 증가된 반응의 이득은 낮은 독성 비율로 성취되었으며, 상기 독성의 대부분은 단일제 탈리모겐 라허파렙벡 또는 펨브롤리주맵의 사용에 의해 예상되는 독성이었다(Andtbacka, R.H., Kaufman, H.L., Collichio, F., Amatruda, T., Senzer, N., Chesney, J., Delman, K.A., Spitler, L.E., Puzanov, I., Agarwala, S.S., et al. (2015). Talimogene Laherparepvec Improves Durable Response Rate in Patients With Advanced Melanoma. J Clin Oncol 33, 2780-2788; Ribas, A., Hamid, O., Daud, A., Hodi, F.S., Wolchok, J.D., Kefford, R., Joshua, A.M., Patnaik, A., Hwu, W.J., Weber, J.S., et al. (2016). Association of Pembrolizumab With Tumor Response and Survival Among Patients With Advanced Melanoma. JAMA 315, 1600-1609).
펨브롤리주맵 또는 니볼루맵에 의한 PD-1 봉쇄 요법은 선행 치료법 없이 전이성 흑색종이 있는 치료 미경험 환자에 대해서 대략 35 내지 40%의 객관적인 반응을 도출한다(Ribas et al., 2016; Robert, C., Long, G.V., Brady, B., Dutriaux, C., Maio, M., Mortier, L., Hassel, J.C., Rutkowski, P., McNeil, C., Kalinka-Warzocha, E., et al. (2015a). Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med 372, 320-330; Robert, C., Schachter, J., Long, G.V., Arance, A., Grob, J.J., Mortier, L., Daud, A., Carlino, M.S., McNeil, C., Lotem, M., et al. (2015b). Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 372, 2521-2532). 과학적 이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 주사 가능한 병변을 갖는 환자를 선택해야 할 필요성이 상기 연구의 환자 집단을 왜곡할 수 있음을 고려한다 하더라도, 62%의 전체적인 반응률 및 33%의 완전한 반응률은 항-PD-1 요법의 단독의 투여 결과인 것 같지는 않다. 펨브롤리주맵으로 치료된 655명 환자의 연구에서, 오직 피부 및 결절 전이만을 갖는 34명의 환자가 존재하였으며(M1a 단계), 상기 환자 그룹에서 전체 반응률은 38%였다(Ribas et al., 2016). 상기 조합이 단일제 펨브롤리주맵 또는 탈리모겐 라허파렙벡보다 더 유효함을 추가로 입증하기 위한 무작위화된 3상 임상 시험이, 펨브롤리주맵의 전신 투여를 탈리모겐 라허파렙벡 또는 위약의 병변내 주사와 비교하면서 현재 진행 중이다(NCT 02263508).
기준선 생검이 CD8+ T-세포의 낮은 밀도, 현저한 인터페론 감마 발현의 결여, 및 낮은 PD-L1 발현을 갖는 환자는 단일제 항-PD-1 요법에 반응하지 않는 듯하다(Ribas, A., Robert, C., Hodi, F.S., Wolchok, J.D., Joshua, A.M., Hwu, W.J., Weber, J.S., Zarour, H.M., Kefford, R., Loboda, A., et al. (2015). Association of response to programmed death receptor 1 (PD-1) blockade with pembrolizumab (MK-3475) with an interferon-inflammatory immune gene signature. J Clin Oncol 33, abstr 3001; Tumeh, P.C., Harview, C.L., Yearley, J.H., Shintaku, I.P., Taylor, E.J., Robert, L., Chmielowski, B., Spasic, M., Henry, G., Ciobanu, V., et al. (2014). PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance. Nature 515, 568-571). 따라서, 본 명세서에 기재된 병용 요법은 CD8+ T-세포에 의한 종양내 침윤을 증가시킬 것이며, 이는 PD-1 봉쇄 요법에 대한 주요 내성을 역전시킬 수 있는 충분한 종양 특이성을 갖는 T-세포를 끌어당길 수 있다(Chen, P.L., Roh, W., Reuben, A., Cooper, Z.A., Spencer, C.N., Prieto, P.A., Miller, J.P., Bassett, R.L., Gopalakrishnan, V., Wani, K., et al. (2016). Analysis of Immune Signatures in Longitudinal Tumor Samples Yields Insight into Biomarkers of Response and Mechanisms of Resistance to Immune Checkpoint Blockade. Cancer Discov 6, 827-837; Ribas, A. (2015). Adaptive Immune Resistance: How Cancer Protects from Immune Attack. Cancer Discov 5, 915-919). 본 명세서에 제공된 데이터는 탈리모겐 라허파렙벡이 이러한 조합적인 효과를 제공할 수 있음을 입증한다. 본 명세서에 제공된 시리즈에서, 낮은 기준선 CD8+ 밀도 및 낮은 인터페론 감마 특징을 갖고 여전히 계속해서 상기 병용 요법에 대한 객관적인 반응을 갖는 종양을 갖는 환자의 수는 단일제 펨브롤리주맵에 의한 이전의 경험에 비해 명백하게 더 높았다(Ribas et al., 2015; Tumeh, P.C., Harview, C.L., Yearley, J.H., Shintaku, I.P., Taylor, E.J., Robert, L., Chmielowski, B., Spasic, M., Henry, G., Ciobanu, V., et al. (2014). PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance. Nature 515, 568-571).
탈리모겐 라허파렙벡의 국소적인 투여가 전신적인 항-종양 효과에 기여한다는 증거는 펨브롤리주맵의 도입에 앞서 탈리모겐 라허파렙벡이 주사되지 않은 종양에서 관찰된 염증의 증가에 의해 제공되었다. 대략, 4개의 6주 주사되지 않은 병변 중 2개는 증가된 CD8+ 밀도 및 PD-L1을 나타내었고(면역형광에 의해), 증가된 인터페론 감마 mRNA에 대해서는 5개 중 3개가 나타내었다.
기준선 종양 침윤에 대한 요건의 결여를 탈리모겐 라허파렙벡 + 펨브롤리주맵 조합의 진행중인 3상 연구에서 추가로 평가할 것이며, 상기 연구는 현재 655명의 환자가 누적 중이고, 절반은 상기 조합을 수용하고 절반은 대조용 부문에서 종양내 위약과 함께 펨브롤리주맵을 수용한다(ClinicalTrials.gov, NCT02263508). 또한, 탈리모겐 라허파렙벡의 전신 효과를 추가로 평가하기 위해서, 100명 이상의 환자로부터 기준선 및 탈리모겐 라허파렙벡-후 주사되지 않은 종양을 평가하는 별도의 생물마커 연구를 진행 중에 있다(NCT02366195). 이는 상기 대상체 시리즈(이들 중 다수는 증가된 종양 염증을 보였다)에서 탈리모겐 라허파렙벡이 주사되지 않은 종양 생검의 작은 세트로부터의 발견에 대한 추적조사를 가능하게 할 것이다.
결론적으로, 상기 1상 임상 시험의 높은 반응률 및 환자 생검에서 문서화된 기전적 변화는 탈리모겐 라허파렙벡 및 펨브롤리주맵의 조합이 펨브롤리주맵 또는 탈리모겐 라허파렙벡 단독요법의 한계 중 일부를 극복할 수 있으며 단독으로 투여된 탈리모겐 라허파렙벡 또는 펨브롤리주맵에 대해 예상되는 것 이상의 반응을 환자에서 제공함을 가리킨다.
실시예 9. 탈리모겐 라허파렙벡과 펨브롤리주맵을 병용하는 3상 임상 시험
무진행 생존(PFS)(고형 종양에서 변형된 반응 평가 기준 1.1(RECIST)을 사용하는 맹검의 독립적인 중심 리뷰에 의한 반응 평가) 및 전체 생존(OS)에 의해 평가된 바와 같이(도 12), 탈리모겐 라허파렙벡과 펨브롤리주맵 대 위약과 펨브롤리주맵의 효능을 평가하는 3상 시험이, 이전에 치료되지 않았고, 절제가능하지 않은 IIIB 내지 IVM1c 기 흑색종 환자에서 수행되고 있다. 환자를 하기를 수용하도록 1:1로 무작위화하였다: (1) 아암 1: 탈리모겐 라허파렙벡 + 펨브롤리주맵; 및 (2) 아암 2: 위약 + 펨브롤리주맵.
상기 3상 시험의 2차 목적은 (1) 완전한 반응률, IVM1c 단계를 제외한 대상체에서 OS, 전체 반응률, 최적의 전체 반응, 지속적인 반응률, 및 질병 통제율에 의해 평가시 탈리모겐 라허파렙벡과 펨브롤리주맵 대 위약과 펨브롤리주맵의 효능의 평가; (2) 탈리모겐 라허파렙벡과 펨브롤리주맵 대 위약과 펨브롤리주맵의 안전성의 평가; 및 (3) 유럽 암 연구 치료기관(EORTC) 삶의 질 설문지 코어 30(QLQ-C30) 세계 건강상태/삶의 질(GHS/QoL) 부척도에 의해 평가시 3상에서 환자 보고된 결과(PRO)의 평가를 포함한다.
무작위화를 질병의 단계: 덜 진행된 단계(IIIB, IIIC 및 IVM1a) 대 보다 진행된 단계(IVM1b 및 IVM1c)에 의해서 및 선행의 BRAF 억제제 요법; 선행의 BRAF 억제제 부재 대 MEK 억제제와 함께 또는 상기 없이 BRAF 억제제에 의해서 계층화한다.
핵심 포함 기준은 조직학에 의해 확인된 흑색종 및 수술이 권장되지 않는 IIIB 내지 IVM1c 단계로 진단된 ≥18세의 남성 또는 여성을 포함한다. 대상체는 측정 가능한 질병을 가져야 하며 피부, 피하 또는 결절 병변내로 병변내 요법 투여의 후보이어야 한다. 대상체는 0 또는 1의 미국 동부 종양학 협력 그룹(ECOG) 수행능 상태, 및 적합한 혈액학, 간, 신장 및 응고 기능을 가져야 한다. 대상체는 비-항원보강제 상황에서 제공된 치료-미경험이어야 한다(화학요법, 면역요법 또는 표적화된 치료법으로 이루어지는 임의의 선행의 전신 항암 치료를 수용하지 않았어야 한다). BRAF 돌연변이 종양을 갖는 대상체는 그의 유일한 선행 전신 치료법으로서 BRAF 억제제를 단독으로 또는 MEK 억제제와 함께 수용할 수 있다.
핵심적인 제외 기준은 활동성 뇌 전이 및 또는 암성 뇌수막염이 없음을 포함하며, 대상체는 포도막 또는 점막 흑색종을 갖지 않아야 한다. 대상체는 면역결핍 상태의 전력이 없어야 한다. 대상체는 탈리모겐 라허파렙벡, 임의의 다른 항암 바이러스, 펨브롤리주맵, 또는 PD-1, PD-L1 또는 예정세포사 리간드 2(PD-L2)의 임의의 다른 억제제에 의한 선행 치료를 받지 않았어야 한다. 대상체는 증상을 보이는 자가면역 질병의 증거 전력이 없어야 한다. 대상체는 활동성 헤르페스 피부 병변 또는 헤르페스 감염의 선행 합병증이 없어야 하며 항-헤르페스 약물에 의한 간헐적 또는 만성적 치료가 필요하지 않아야 한다.
탈리모겐 라허파렙벡/위약 치료
탈리모겐 라허파렙벡 또는 위약의 1차 주기는 21(+3)일이다. 후속 주기는 9주까지 2주(±3)일마다 및 그 후에 3주(±3)일 마다 제공되어야 한다. 1주기의 1일에, 탈리모겐 라허파렙벡의 1차 용량은 4.0 ㎖ 이하의 106 PFU/㎖ 또는 위약이다. 4.0 ㎖ 이하의 108 PFU/㎖의 두 번째 주사는 초기 주사 후 21(+3)일째에 투여해야 한다(즉 22일이 되자마자, 그러나 21일 시점 후 3일을 초과해서 지연되지 않아야 한다). 탈리모겐 라허파렙벡/위약을 주사 가능한 병변의 소멸, 완전한 반응, iRC-RECIST에 의해 문서로 확인된 진행성 질병, 연구 치료의 불내성, 첫 번째 탈리모겐 라허파렙벡/위약 날짜로부터 24개월, 또는 연구 종료(어느 경우든 처음 발생한 것)까지 투여해야 한다. 상기 치료 주기 간격을 독성으로 인해 증가시킬 수도 있다. 탈리모겐 라허파렙벡 또는 위약 주사 및 펨브롤리주맵을 같은 날에 투여하는 경우, 탈리모겐 라허파렙벡 또는 위약을 가능하면 먼저 투여해야 한다.
펨브롤리주맵 치료
200 ㎎ 용량의 펨브롤리주맵을 3주(±3일)마다 정맥내 투여한다. 펨브롤리주맵의 2차 용량을 초기 용량 후 21(+3)일째에 투여한다. 상기 치료 주기 간격을 독성으로 인해 증가시킬 수도 있다. 탈리모겐 라허파렙벡 및 펨브롤리주맵을 같은 날에 투여하는 경우, 탈리모겐 라허파렙벡을 가능하면 먼저 투여해야 한다. 펨브롤리주맵 복용은 irRC-RECIST에 따라 확인된 진행성 질병(PD), 치료에 대한 불내성, 1차 용량의 펨브롤리주맵 날짜로부터 24개월, 또는 연구 종료(어느 경우든 먼저 발생한 것)까지 계속한다. 치료의 중단은 펨브롤리주맵으로 적어도 2주간 치료된 확인된 완전한 반응(CR)을 획득하였거나 초기 CR이 선언된 날짜 이상으로 펨브롤리주맵으로 적어도 2회 치료된 대상체에 대해서 고려될 수 있다.
실시예 10. 두경부의 재발성 또는 전이성 편평세포 암종 환자에서 탈리모겐 라허파렙벡 및 펨브롤리주맵을 병용하는 1b상 임상 시험
1b상 시험(MASTERKEY232; ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02626000)을 두경부의 재발성 또는 전이성 편평세포 암종(SCCHN)이 있는 환자에서 탈리모겐 라허파렙벡의 병변내 주사와 펨브롤리주맵의 전신 투여의 병용 요법을 수용하도록 설계하였다. 주목적은 상기 조합의 안전성을 평가하는 것이었으며 2차 목적은 면역-관련 종양 반응을 포함하였다.
18세 이상의 유자격 환자는 조직학에 의해 확인된 구강, 구강인두, 하인두 또는 후두의 전이성 또는 재발성 SCCHN을 가졌으며, 상기 질병은 절제할 수 없고 치유성 방사선요법이 가능하지 않았으며, 병변내 주사에 적합한 측정 가능한 질병(>1 피부, 피하 또는 결절성 SCCHN 종양 단독 또는 합쳐서, 최장 직경 >10 ㎜)을 가졌다. 유자격 환자는 백금-함유 치료법으로 치료 후 질병 진행 또는 재발을 가졌다. 환자는 적합한 수행능 상태를 가지며 혈액학, 신장, 간 또는 응고 기능을 가질 것이 요구되었다. 환자가 활동성 CNS 전이 및/또는 암성 뇌수막염, 원발성 비인두 암종을 갖거나 또는 종양의 주사-후 팽창/염증으로 인해 손상된 기도의 위험이 있거나, 이전에 탈리모겐 라허파렙벡, 펨브롤리주맵, 또는 다른 항-PD-1 요법을 수용한 경우 제외되었다. 모든 환자는 서면 동의를 제공하였다. 연구 절차는 각 지역의 연구 윤리 위원회에 의해 승인되었다.
연구 설계
상기 1b상 연구는 정맥내 펨브롤리주맵과 병용된 병변내 탈리모겐 라허파렙벡의 안전성을 주로 평가하는 개방-표지, 다기관, 단일 부문 연구였다. 36명의 환자가 탈리모겐 라허파렙벡 및 펨브롤리주맵을 수용하였으며, 이들 중 처음 16명의 환자는 DLT 분석의 부분이었다.
1차 용량의 병변내 탈리모겐 라허파렙벡, 8.0 ㎖ 이하의 106 PFU/㎖을 1주, 1일에 투여하였다. 다음 용량, 8.0 ㎖ 이하의 108 PFU/㎖을 3주마다 제공하였다. 4 ㎖ 이하(총 부피)의 탈리모겐 라허파렙벡을 각 치료 방문시 병변내 주사에 의해 투여할 수 있었다. 각각의 주사된 병변에 전달되는 부피는 상기 병변의 직경에 따라 변하였다. 병변당 주사된 부피 범위는 ≤0.5 ㎝ 병변의 경우 0.1 ㎖ 내지 >5 ㎝(최장 직경) 병변의 경우 4.0 ㎖이었다. 탈리모겐 라허파렙벡 투여를 주사 가능한 병변의 소멸, 완전한 반응(CR), 고형 종양 중 면역-관련된 반응 평가 기준(iRECIST)에 따른 확인된 질병 진행(PD), 치료 불내성, 1차 용량의 펨브롤리주맵으로부터 24개월, 또는 연구 종료(어느 경우든 먼저 발생한 것)시까지 계속하였다. 펨브롤리주맵(200 ㎎)을 1주, 1일(같은날 탈리모겐 라허파렙벡의 초기 용량 다음에)에 시작하여 3주마다 정맥내로 투여하였다. 펨브롤리주맵 치료는 iCR이 성취되고, 확인된 iPD, 치료 불내성, 1차 용량의 펨브롤리주맵 날짜로부터 24개월, 또는 연구 종료(어느 경우든 먼저 발생한 것)까지 계속해야 했다. 1차 종점은 상기 두 작용제를 모두 병용하여 제공한 때로부터 출발하는 환자 용량 제한 독성(DLT)의 발생률이었다. 처음 16명의 평가될 수 있는 환자에서 DLT의 발생률 및 추가적인 안전성 데이터를 용량-수준 리뷰 팀(DLRT)에 의해 리뷰하였다. 상기 DLT 평가 기간은 상기 두 연구 치료 모두의 초기 복용으로부터 6주였다. DLT 평가에서 고려되도록, 환자는 2회 용량의 탈리모겐 라허파렙벡 및 2회 용량의 펨브롤리주맵을 함께 수용할 필요가 있거나 또는 적어도 1회 용량의 탈리모겐 라허파렙벡 및 탈리모겐의 병용 후에 DLT를 가졌다. 2차 종점은 irRECIST를 사용하여 조사자에 따른 하기의 면역-관련된 종양 반응을 포함하였다: 객관적 반응률(iORR; 완전한 반응 + 부분적인 반응), 완전한 반응률(iCRR), 최적의 전체 반응(iBOR), 반응의 지속기간(iDOR), 질병 통제율(iDCR), 및 무진행 생존(iPFS).
상기 1b상 임상 시험에 대한 1차 분석은 등록된 최종 대상체가 9-주 반응 평가를 완료할 기회를 갖는 완료된 종양 반응 평가였다.
기준선 인구통계 및 특징
1b 임상 시험에서, 두경부의 재발성 또는 전이성 편평세포 암종을 갖는 36명의 환자에게 종양내 탈리모겐 라허파렙벡 및 정맥내 펨브롤리주맵을 투여하였다. 기준선 인구통계 및 임상 특징을 표 5에 나열한다.
탈리모겐 라허파렙벡 + 펨브롤리주맵(N=36) |
|
성별 - n(%) 남성 여성 |
29 (80.6) 7 (19.4) |
중간(범위) 연령, 세 | 62 (35-77) |
ECOG 수행능 상태, n(%)
0 1 |
9 (25) 27 (75) |
기준선 HSV 상태, n (%)
음성 양성 알려지지 않음 |
5 (13.9) 22 (61.1) 9 (25.0) |
원발 종양 부위, n(%)
구강인두 후두 구강 하인두 |
9 (25.0) 4 (11.1) 20 (55.6) 3 (8.3) |
PD-L1 상태 - n (%) 양성 양성이 아님 측정이 어려움 누락 |
28 (77.8) 3 (8.3) 3 (8.3) 2 (5.6) |
탈리모겐 라허파렙벡과 펨브롤리주맵 병용의 용량 제한 독성, 안전성 및 허용성
16명의 환자를 1b상의 용량 제한 독성 시험에 포함시켰다. 이들 16명의 환자 중, 한 명(6.3%)에서 DLT, 5 등급(치명적인) 동맥 출혈이 관찰되었다. 이러한 6.3%의 DLT 비율은 상기 시험의 1b상 부분에 추가적인 20명의 환자의 등록을 지지하였다.
상기 1b상 시험에서 36명의 환자는 적어도 1회 용량의 종양내 탈리모겐 라허파렙벡 및 적어도 1회 용량의 정맥내 펨브롤리주맵을 함께 수용하였다. 예상밖의 안전성은 발견되지 않았으며 부작용은 단일 탈리모겐 라허파렙벡 및 펨브롤리주맵 단독요법에 의해 관찰된 경우와 일치하였다. 3등급 이상의 치료 발생 부작용이 탈리모겐 라허파렙벡과 관련되는 것으로 간주된 5명(13.9%)의 환자에서, 및 펨브롤리주맵과 관련된 3명(8.3%)의 환자에서 보고되었다. 이들 3등급 이상의 치료 발생 부작용 중에서, 2개(5.6%)는 탈리모겐 라허파렙벡을 중단시켰고 1개(2.8%)는 펨브롤리주맵을 중단시켰다. 탈리모겐 라허파렙벡과 관련된 것으로 간주된 DLT 환자(동맥 출혈)를 포함하여 7건의 사망이 상기 연구 중에 보고되었고 펨브롤리주맵과 관련된 것으로 간주된 경우에는 0건의 사망이 보고되었다. 가장 통상적인 치료 발생 부작용은 발열(36.1%), 호흡곤란(33.3%) 및 피로(25.0%)였다.
병용된 탈리모겐 라허파렙벡 및 펨브롤리주맵에 의한 항-종양 활성
등록된 최종 대상체가 9-주 반응 평가를 완료할 기회를 가졌을 때 상기 1b상 시험의 1차 분석이 촉발되었다. 1차 효능 종점은 객관적인 반응률(iORR), 완전한 반응률(iCRR), 최적의 전체 반응(iBOR), 반응의 지속기간(iDOR) 및 질병 통제율(iDCR)(고형 종양에서 면역-관련된 반응 평가 기준[irRECIST]을 사용하는 조사자에 의한 반응 평가)이었다. irRECIST에 따라, iCR, iPR 및 iPD의 관찰은 반응 분석에서 확인된 것으로 간주되기 위해서 상기 반응의 최초 관찰로부터 28일 이상의 확증적 스캔을 요한다.
36명의 등록된 환자 중에서, 28명(77.8%)이 확인된 PD-L1 양성 종양을 가졌고, 5명(13.9%)이 HPV 양성이었으며, 13명(36.1%)이 HPV 음성이었고, 18명(50%)은 알지 못하였다(표 6). iRECIST에 따른 확인되지 않은 객관적인 반응률(완전한 및 부분적인 반응)은 16.7%(95% CI, 6.4%-32.8%)이었으며, 이때 11.1%(95% CI, 3.1%-26.1%)의 확인된 iORR을 가졌다. iRECIST에 따른 확인되지 않은 및 확인된 질병 통제율(완전한, 부분적인 및 안정한 질병)은 38.9%(95% CI, 23.1%-56.5%)이었다. 장기간 추적조사가 1차 분석시에 여전히 진행 중이었다.
최적의 전체 반응 (iBOR) | 탈리모겐 라허파렙벡 및 펨브롤리주맵 | |
확인되지 않은
(N=36) n(%) |
확인된
(N=36) n(%) |
|
iORR (iCR/iPR) 95% CIb |
6 (16.7) (6.4, 32.8) |
4 (11.1) (3.1, 26.1) |
iCR | 0 (0.0) | 0 (0.0) |
iPR | 6 (16.7) | 4 (11.1) |
iSD | 8 (22.2) | 10 (27.8) |
iPD | 11 (30.6) | 6 (16.7) |
iUE | 1 (2.8) | 6 (16.7) |
ND | 10 (27.8) | 10 (27.8) |
iDCR (iCR/iPR/iSD) 95% CIb |
14 (38.9) (23.1, 56.5) |
14 (38.9) (23.1, 56.5) |
airRECIST에 따라, iCR, iPR 및 iPD의 관찰은 반응 분석에서 확인된 것으로 간주되기 위해서 상기 반응의 최초 관찰로부터 28일 이상의 확증적 스캔을 요한다. b정확한 95% 신뢰도 구간(CI)을 갖는 이항비율. |
SEQUENCE LISTING
<110> Merck Sharp & Dohme Corp.
AMGEN Inc.
<120> BIOMARKERS FOR CANCER THERAPEUTICS
<130> IPA191192-US
<150> US 62/491,746
<151> 2017-04-28
<160> 11
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> monoclonal antibody heavy chain sequence
<400> 1
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 2
<211> 218
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> monoclonal antibody light chain sequence
<400> 2
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
85 90 95
Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 3
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> monoclonal antibody heavy chain variable domain
<400> 3
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 4
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> monoclonal antibody light chain variable domain
<400> 4
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
85 90 95
Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 5
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> monoclonal antibody heavy chain complementarity-determining
region 1
<400> 5
Asn Tyr Tyr Met Tyr
1 5
<210> 6
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> monoclonal antibody heavy chain complementarity-determining
region 2
<400> 6
Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn
1 5 10
<210> 7
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> monoclonal antibody heavy chain complementarity-determining
region 3
<400> 7
Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 8
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> monoclonal antibody light chain complementarity-determining
region 1
<400> 8
Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Leu His
1 5 10 15
<210> 9
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> monoclonal antibody light chain complementarity-determining
region 2
<400> 9
Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser
1 5
<210> 10
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> monoclonal antibody light chain complementarity-determining
region 3
<400> 10
Gln His Ser Arg Asp Leu Pro Leu Thr
1 5
<210> 11
<211> 290
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 11
Met Arg Ile Phe Ala Val Phe Ile Phe Met Thr Tyr Trp His Leu Leu
1 5 10 15
Asn Ala Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr
20 25 30
Gly Ser Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu
35 40 45
Asp Leu Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile
50 55 60
Ile Gln Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser
65 70 75 80
Tyr Arg Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn
85 90 95
Ala Ala Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr
100 105 110
Arg Cys Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val
115 120 125
Lys Val Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val
130 135 140
Asp Pro Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr
145 150 155 160
Pro Lys Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser
165 170 175
Gly Lys Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn
180 185 190
Val Thr Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr
195 200 205
Cys Thr Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu
210 215 220
Val Ile Pro Glu Leu Pro Leu Ala His Pro Pro Asn Glu Arg Thr His
225 230 235 240
Leu Val Ile Leu Gly Ala Ile Leu Leu Cys Leu Gly Val Ala Leu Thr
245 250 255
Phe Ile Phe Arg Leu Arg Lys Gly Arg Met Met Asp Val Lys Lys Cys
260 265 270
Gly Ile Gln Asp Thr Asn Ser Lys Lys Gln Ser Asp Thr His Leu Glu
275 280 285
Glu Thr
290
Claims (39)
- 대상체의 종양의 치료 방법으로서,
약 1500, 약 1400, 약 1300, 약 1200, 약 1100, 약 1000, 약 900, 약 800, 약 700, 약 600, 또는 약 500 세포/㎟ 미만의 CD8+ T-세포 침윤 밀도(infiltration density)를 포함하는 종양을 갖는 대상체(subject)를 선택하고;
상기 대상체에게 탈리모겐 라허파렙벡(talimogene laherparepvec)을 투여하고;
상기 대상체에게 펨브롤리주맵(pembrolizumab), 펨브롤리주맵 변이체(variant) 또는 그의 항원-결합 단편을 투여함
을 포함하는 방법. - 제1항에 있어서,
종양이 투여 전에 인터페론 감마(IFNγ), 전사 1의 신호 트랜스듀서(signal transducer) 및 활성제(STAT1), C-C 케모킨 수용체 유형 5(CCR5), 케모킨(C-X-C 모티프) 리간드 9(CXCL9), 퍼포린 1(PRF1), HLA-DRA, 케모킨(C-X-C 모티프) 리간드 10(CXCL10), 케모킨(C-X-C 모티프) 리간드 11(CXCL11), 인돌아민 2,3-디옥시게나제 1(IDO1) 및 그랜자임 A(GZMA)로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 특징 유전자(signature gene)의 대조용 패널의 소정의 한계에 비해 더 낮은 수준의 2, 3, 4 또는 5개의 인터페론 감마(IFNγ) 특징 유전자를 발현하는 방법. - 제1항에 있어서,
종양이 탈리모겐 라허파렙벡 및 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하기 전에 IFNγ 특징 유전자를 발현하지 않는 방법. - 제1항에 있어서,
종양이 탈리모겐 라허파렙벡 및 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하기 전에 약 50% 미만의 예정세포사-리간드 1(PD-L1) 상태를 갖는 방법. - 제1항에 있어서,
종양이 탈리모겐 라허파렙벡 및 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하기 전에 약 1% 미만의 PD-L1 상태를 갖는 방법. - 제1항에 있어서,
탈리모겐 라허파렙벡을 대상체에게 펨브롤리주맵 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하기 전에 투여하는 방법. - 제1항에 있어서,
대상체가 흑색종(melanoma), 비-소세포 폐암(non-small cell lung cancer), 두경부암(head and neck cancer), 결장직장암(colorectal cancer), 유방암(breast cancer), 난소암(ovarian cancer), 방광암(bladder cancer), 전립선암(prostate cancer), 육종(sarcoma), 신세포암(renal cell cancer), 위암(gastric cancer), 식도암(esophageal cancer), 항문관암(anal canal cancer), 담관암(biliary tract cancer) 및 췌장암(pancreatic cancer)으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 암을 갖는 방법. - 제7항에 있어서,
흑색종이 피부 흑색종, 전이성 흑색종, 또는 포도막 흑색종(uveal melanoma)이고;
유방암이 HER2+ 유방암, HER2- HR+ 유방암, 또는 삼중음성 유방암(triple-negative breast cancer)이고;
전립선암이 거세저항성 전립선암(castration-resistant prostate cancer)이고;
방광암이 이행세포암(transitional cell cancer) 또는 요로상피암(urothelial cancer)이고;
두경부암이 두경부의 재발성 또는 전이성 편평세포암종이고; 및/또는
육종이 연조직 육종 또는 골육종인
방법. - 제1항에 있어서,
종양이 약 1000 세포/㎟ 미만의 CD8+ T-세포 침윤 밀도를 포함하는 방법. - 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편에 의한 단독요법에 불충분하게 반응성이거나 또는 반응하지 않는 대상체의 종양의 치료 방법으로서,
상기 대상체에게 탈리모겐 라허파렙벡을 투여하고,
상기 대상체에게 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여함
을 포함하는 방법. - 제10항에 있어서,
종양이 투여 전에 약 1500, 약 1400, 약 1300, 약 1200, 약 1100, 약 1000, 약 900, 약 800, 약 700, 약 600, 또는 약 500 세포/㎟ 미만의 CD8+ T-세포 침윤 밀도를 포함하고;
상기 종양이 투여 전에 IFNγ, STAT1, CCR5, CXCL9, PRF1, HLA-DRA, CXCL10, CXCL11, IDO1 및 GZMA로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 특징 유전자의 대조용 패널의 소정의 한계보다 더 낮은 수준의 2, 3, 4 또는 5개의 인터페론 감마(IFNγ) 특징 유전자를 발현하고; 및/또는
상기 종양이 탈리모겐 라허파렙벡 및 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하기 전에 약 50% 미만의 PD-L1 상태를 갖는
방법. - 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편에 의한 단독요법 동안 진행된 대상체의 종양의 치료 방법으로서,
상기 대상체에게 탈리모겐 라허파렙벡을 투여하고,
상기 대상체에게 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여함
을 포함하는 방법. - 제12항에 있어서,
종양이 투여 전에 약 1500, 약 1400, 약 1300, 약 1200, 약 1100, 약 1000, 약 900, 약 800, 약 700, 약 600, 또는 약 500 세포/㎟ 미만의 CD8+ T-세포 침윤 밀도를 포함하고;
상기 종양이 투여 전에 IFNγ, STAT1, CCR5, CXCL9, PRF1, HLA-DRA, CXCL10, CXCL11, IDO1 및 GZMA로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 특징 유전자의 대조용 패널의 소정의 한계보다 더 낮은 수준의 2, 3, 4 또는 5개의 인터페론 감마(IFNγ) 특징 유전자를 발현하고; 및/또는
상기 종양이 탈리모겐 라허파렙벡 및 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하기 전에 약 50% 미만의 PD-L1 상태를 갖는
방법. - 약 1500, 약 1400, 약 1300, 약 1200, 약 1100, 약 1000, 약 900, 약 800, 약 700, 약 600, 또는 약 500 세포/㎟ 미만의 CD8+ T-세포 침윤 밀도를 갖는 종양을 탈리모겐 라허파렙벡 및 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편과 접촉시킴을 포함하는, 상기 종양의 치료 방법.
- 제14항에 있어서,
종양이 흑색종, 비-소세포 폐암, 두경부암, 결장직장암, 유방암, 난소암, 방광암, 전립선암, 육종, 신세포암, 위암, 식도암, 항문관암, 담관암 및 췌장암으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 암을 갖는 대상체로부터 유래하는 방법. - 제15항에 있어서,
흑색종이 피부 흑색종, 전이성 흑색종 또는 포도막 흑색종이고; 및/또는
두경부암이 두경부의 재발성 또는 전이성 편평세포 암종인 방법. - 제14항에 있어서,
종양이 접촉 전에 IFNγ, STAT1, CCR5, CXCL9, PRF1, HLA-DRA, CXCL10, CXCL11, IDO1 및 GZMA로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 특징 유전자의 대조용 패널의 소정의 한계보다 더 낮은 수준의 2, 3, 4 또는 5개의 인터페론 감마(IFNγ) 특징 유전자를 발현하는 방법. - 제14항에 있어서,
종양이 탈리모겐 라허파렙벡 및 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편과의 접촉 전에 약 50% 미만의 PD-L1을 갖는 방법. - 치료 전에 IFNγ, STAT1, CCR5, CXCL9, PRF1, HLA-DRA, CXCL10, CXCL11, IDO1 및 GZMA로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 특징 유전자의 대조용 패널의 소정의 한계보다 더 낮은 수준의 2, 3, 4 또는 5개의 인터페론 감마(IFNγ) 특징 유전자를 발현하는 종양을 탈리모겐 라허파렙벡 및 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편과 접촉시킴을 포함하는, 상기 종양의 치료 방법.
- 제19항에 있어서,
종양이 흑색종, 비-소세포 폐암, 두경부암, 결장직장암, 유방암, 난소암, 방광암, 전립선암, 육종, 신세포암, 위암, 식도암, 항문관암, 담관암 및 췌장암으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 암을 갖는 대상체로부터 유래하는 방법. - 제20항에 있어서,
흑색종이 피부 흑색종, 전이성 흑색종 또는 포도막 흑색종이고; 및/또는
두경부암이 두경부의 재발성 또는 전이성 편평세포 암종인 방법. - 제19항에 있어서,
종양이 접촉 전에 약 1500, 약 1400, 약 1300, 약 1200, 약 1100, 약 1000, 약 900, 약 800, 약 700, 약 600, 또는 약 500 세포/㎟ 미만의 CD8+ T-세포 침윤 밀도를 갖는 방법. - 제19항에 있어서,
종양이 탈리모겐 라허파렙벡 및 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편과의 접촉 전에 약 50% 미만의 PD-L1 상태를 갖는 방법. - 치료 전에 약 50% 미만의 PD-L1 상태를 갖는 종양을 탈리모겐 라허파렙벡 및 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편과 접촉시킴을 포함하는, 상기 종양의 치료 방법.
- 제24항에 있어서,
종양이 흑색종, 비-소세포 폐암, 두경부암, 결장직장암, 유방암, 난소암, 방광암, 전립선암, 육종, 신세포암, 위암, 식도암, 항문관암, 담관암 및 췌장암으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 암을 갖는 대상체로부터 유래하는 방법. - 제25항에 있어서,
흑색종이 피부 흑색종, 전이성 흑색종 또는 포도막 흑색종이고; 및/또는
두경부암이 두경부의 재발성 또는 전이성 편평세포 암종인 방법. - 제24항에 있어서,
종양이 접촉 전에 약 1500, 약 1400, 약 1300, 약 1200, 약 1100, 약 1000, 약 900, 약 800, 약 700, 약 600, 또는 약 500 세포/㎟ 미만의 CD8+ T-세포 침윤 밀도를 갖는 방법. - 제24항에 있어서,
종양이 접촉 전에 IFNγ, STAT1, CCR5, CXCL9, PRF1, HLA-DRA, CXCL10, CXCL11, IDO1 및 GZMA로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 특징 유전자의 대조용 패널의 소정의 한계보다 더 낮은 수준의 2, 3, 4 또는 5개의 인터페론 감마(IFNγ) 특징 유전자를 발현하는 방법. - 약 1500, 약 1400, 약 1300, 약 1200, 약 1100, 약 1000, 약 900, 약 800, 약 700, 약 600, 또는 약 500 세포/㎟ 미만의 CD8+ T-세포 침윤 밀도를 갖고 치료 전에 IFNγ, STAT1, CCR5, CXCL9, PRF1, HLA-DRA, CXCL10, CXCL11, IDO1 및 GZMA로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 특징 유전자의 대조용 패널의 소정의 한계보다 더 낮은 수준의 5개 이하의 인터페론 감마(IFNγ) 특징 유전자를 발현하는 종양을 탈리모겐 라허파렙벡 및 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편과 접촉시킴을 포함하는, 상기 종양의 치료 방법.
- 제29항에 있어서,
종양이 흑색종, 비-소세포 폐암, 두경부암, 결장직장암, 유방암, 난소암, 방광암, 전립선암, 육종, 신세포암, 위암, 식도암, 항문관암, 담관암 및 췌장암으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 암을 갖는 대상체로부터 유래하는 방법. - 제30항에 있어서,
흑색종이 피부 흑색종, 전이성 흑색종 또는 포도막 흑색종이고; 및/또는
두경부암이 두경부의 재발성 또는 전이성 편평세포 암종인 방법. - 제29항에 있어서,
종양이 탈리모겐 라허파렙벡 및 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편과의 접촉 전에 약 50% 미만의 PD-L1 상태를 갖는 방법. - 대상체에게 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여함을 포함하는, 탈리모겐 라허파렙벡에 후속적으로 노출되는 상기 대상체에서 선행의 펨브롤리주맵-, 펨브롤리주맵 변이체- 또는 그의 항원-결합 단편-내성 종양을 치료하는 방법.
- 제33항에 있어서,
대상체가 흑색종, 비-소세포 폐암, 두경부암, 결장직장암, 유방암, 난소암, 방광암, 전립선암, 육종, 신세포암, 위암, 식도암, 항문관암, 담관암 및 췌장암으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 암을 갖는 방법. - 제34항에 있어서,
흑색종이 피부 흑색종, 전이성 흑색종 또는 포도막 흑색종이고; 및/또는
두경부암이 두경부의 재발성 또는 전이성 편평세포 암종인 방법. - 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편에 의한 단독요법에 내성인 종양을 탈리모겐 라허파렙벡과 접촉시킴을 포함하는, 대상체에서 상기 종양을 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편에 민감하게 만드는 방법.
- 제36항에 있어서,
종양을 탈리모겐 라허파렙벡과 접촉시킨 후에 대상체로부터 채취한 종양의 샘플이, 상기 종양을 탈리모겐 라허파렙벡과 접촉시키기 전에 채취한 종양의 샘플에 비해 증가된 수준의 CD8+ T-세포, CD4+ T-세포, IFNγ, CD20+ B-세포, 기억 T-세포, 조절 T-세포 및 CD56+ 세포 중 하나 또는 이들의 조합을 갖는 방법. - 제36항에 있어서,
종양이 탈리모겐 라허파렙벡과의 접촉 후에 1000 세포/㎟ 초과의 CD8+ T-세포 침윤 밀도를 갖는 방법. - 대상체의 종양의 치료 방법으로서,
약 1500, 약 1400, 약 1300, 약 1200, 약 1100, 약 1000, 약 900, 약 800, 약 700, 약 600, 또는 약 500 세포/㎟ 미만의 CD8+ T-세포 침윤 밀도를 포함하는 종양을 갖는 대상체를 선택하고;
상기 대상체에게 탈리모겐 라허파렙벡을 초기 용량에 이어서 하나 이상의 2차 용량으로서 종양내로 투여하고;
상기 대상체에게 펨브롤리주맵, 펨브롤리주맵 변이체 또는 그의 항원-결합 단편을 초기 용량에 이어서 하나 이상의 2차 용량으로서 전신적으로 투여함
을 포함하는 방법.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762491746P | 2017-04-28 | 2017-04-28 | |
US62/491,746 | 2017-04-28 | ||
PCT/US2018/029915 WO2018201028A1 (en) | 2017-04-28 | 2018-04-27 | Biomarkers for cancer therapeutics |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20190139225A true KR20190139225A (ko) | 2019-12-17 |
Family
ID=62244544
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020197030511A KR20190139225A (ko) | 2017-04-28 | 2018-04-27 | 암 치료제용 생물마커 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20210008135A1 (ko) |
EP (2) | EP3615934A1 (ko) |
JP (1) | JP2020517715A (ko) |
KR (1) | KR20190139225A (ko) |
CN (1) | CN110678750A (ko) |
AR (1) | AR111432A1 (ko) |
AU (1) | AU2018260777A1 (ko) |
BR (1) | BR112019022488A2 (ko) |
CA (1) | CA3057157A1 (ko) |
CL (1) | CL2019002904A1 (ko) |
EA (1) | EA201992575A1 (ko) |
MX (1) | MX2019012741A (ko) |
SG (2) | SG10202110526WA (ko) |
TW (1) | TW201900193A (ko) |
WO (1) | WO2018201028A1 (ko) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20220061425A (ko) * | 2020-11-06 | 2022-05-13 | 사회복지법인 삼성생명공익재단 | 항암제 반응성 예측용 바이오마커 및 이의 용도 |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL2170959T3 (pl) | 2007-06-18 | 2014-03-31 | Merck Sharp & Dohme | Przeciwciała przeciwko ludzkiemu receptorowi programowanej śmierci PD-1 |
AU2018355519A1 (en) * | 2017-10-27 | 2020-03-26 | Amgen Inc. | Compositions and methods for treating liver cancer |
TW202102543A (zh) * | 2019-03-29 | 2021-01-16 | 美商安進公司 | 溶瘤病毒在癌症新輔助療法中之用途 |
US20220018844A1 (en) * | 2020-07-20 | 2022-01-20 | University Of Baltimore, Maryland | Method for Treating a Cancer Based on Inflammatory Subtype Thereof |
CN111766125A (zh) * | 2020-07-29 | 2020-10-13 | 广州金域医学检验中心有限公司 | 利用荧光淬灭时间差进行的染色方法及自动染色装置、设备和介质 |
BR112023003553A2 (pt) * | 2020-08-31 | 2023-04-04 | Bristol Myers Squibb Co | Assinatura de localização celular e imunoterapia |
WO2022271033A1 (en) * | 2021-06-24 | 2022-12-29 | Seljelid, Rolf | Combination of an oncolytic virus, an anti-pd-1 inhibitor and an activator of the innate immune system for use in the treatment of prostate cancer |
Family Cites Families (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4275149A (en) | 1978-11-24 | 1981-06-23 | Syva Company | Macromolecular environment control in specific receptor assays |
US4318980A (en) | 1978-04-10 | 1982-03-09 | Miles Laboratories, Inc. | Heterogenous specific binding assay employing a cycling reactant as label |
US4522811A (en) | 1982-07-08 | 1985-06-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4737456A (en) | 1985-05-09 | 1988-04-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Reducing interference in ligand-receptor binding assays |
US5202231A (en) | 1987-04-01 | 1993-04-13 | Drmanac Radoje T | Method of sequencing of genomes by hybridization of oligonucleotide probes |
US5525464A (en) | 1987-04-01 | 1996-06-11 | Hyseq, Inc. | Method of sequencing by hybridization of oligonucleotide probes |
US5700637A (en) | 1988-05-03 | 1997-12-23 | Isis Innovation Limited | Apparatus and method for analyzing polynucleotide sequences and method of generating oligonucleotide arrays |
GB8822228D0 (en) | 1988-09-21 | 1988-10-26 | Southern E M | Support-bound oligonucleotides |
US5424186A (en) | 1989-06-07 | 1995-06-13 | Affymax Technologies N.V. | Very large scale immobilized polymer synthesis |
US5547839A (en) | 1989-06-07 | 1996-08-20 | Affymax Technologies N.V. | Sequencing of surface immobilized polymers utilizing microflourescence detection |
US5143854A (en) | 1989-06-07 | 1992-09-01 | Affymax Technologies N.V. | Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof |
US5242974A (en) | 1991-11-22 | 1993-09-07 | Affymax Technologies N.V. | Polymer reversal on solid surfaces |
US5527681A (en) | 1989-06-07 | 1996-06-18 | Affymax Technologies N.V. | Immobilized molecular synthesis of systematically substituted compounds |
US5744101A (en) | 1989-06-07 | 1998-04-28 | Affymax Technologies N.V. | Photolabile nucleoside protecting groups |
DE3924454A1 (de) | 1989-07-24 | 1991-02-07 | Cornelis P Prof Dr Hollenberg | Die anwendung von dna und dna-technologie fuer die konstruktion von netzwerken zur verwendung in der chip-konstruktion und chip-produktion (dna chips) |
EP0430881A3 (en) | 1989-11-29 | 1991-10-23 | Ciba-Geigy Ag | Photochromic compounds, process for their preparation and their use |
US5288644A (en) | 1990-04-04 | 1994-02-22 | The Rockefeller University | Instrument and method for the sequencing of genome |
US5324633A (en) | 1991-11-22 | 1994-06-28 | Affymax Technologies N.V. | Method and apparatus for measuring binding affinity |
US5412087A (en) | 1992-04-24 | 1995-05-02 | Affymax Technologies N.V. | Spatially-addressable immobilization of oligonucleotides and other biological polymers on surfaces |
US5384261A (en) | 1991-11-22 | 1995-01-24 | Affymax Technologies N.V. | Very large scale immobilized polymer synthesis using mechanically directed flow paths |
EP0636186B1 (en) | 1992-04-03 | 1998-11-25 | The Perkin-Elmer Corporation | Probe composition and method |
US5554501A (en) | 1992-10-29 | 1996-09-10 | Beckman Instruments, Inc. | Biopolymer synthesis using surface activated biaxially oriented polypropylene |
US5503980A (en) | 1992-11-06 | 1996-04-02 | Trustees Of Boston University | Positional sequencing by hybridization |
DE4311230C2 (de) | 1993-04-02 | 1996-12-19 | Mannesmann Ag | Nicht-spurgebundenes Fahrzeug mit Elektromotor |
US5837832A (en) | 1993-06-25 | 1998-11-17 | Affymetrix, Inc. | Arrays of nucleic acid probes on biological chips |
US5472672A (en) | 1993-10-22 | 1995-12-05 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Apparatus and method for polymer synthesis using arrays |
US5470710A (en) | 1993-10-22 | 1995-11-28 | University Of Utah | Automated hybridization/imaging device for fluorescent multiplex DNA sequencing |
US6156501A (en) | 1993-10-26 | 2000-12-05 | Affymetrix, Inc. | Arrays of modified nucleic acid probes and methods of use |
US5429807A (en) | 1993-10-28 | 1995-07-04 | Beckman Instruments, Inc. | Method and apparatus for creating biopolymer arrays on a solid support surface |
US5631734A (en) | 1994-02-10 | 1997-05-20 | Affymetrix, Inc. | Method and apparatus for detection of fluorescently labeled materials |
US5571639A (en) | 1994-05-24 | 1996-11-05 | Affymax Technologies N.V. | Computer-aided engineering system for design of sequence arrays and lithographic masks |
US5556752A (en) | 1994-10-24 | 1996-09-17 | Affymetrix, Inc. | Surface-bound, unimolecular, double-stranded DNA |
US5624711A (en) | 1995-04-27 | 1997-04-29 | Affymax Technologies, N.V. | Derivatization of solid supports and methods for oligomer synthesis |
US5545531A (en) | 1995-06-07 | 1996-08-13 | Affymax Technologies N.V. | Methods for making a device for concurrently processing multiple biological chip assays |
US5661028A (en) | 1995-09-29 | 1997-08-26 | Lockheed Martin Energy Systems, Inc. | Large scale DNA microsequencing device |
US6022963A (en) | 1995-12-15 | 2000-02-08 | Affymetrix, Inc. | Synthesis of oligonucleotide arrays using photocleavable protecting groups |
WO1998020019A1 (en) | 1996-11-06 | 1998-05-14 | Sequenom, Inc. | Compositions and methods for immobilizing nucleic acids to solid supports |
CA2268740C (en) | 1996-11-06 | 2010-07-20 | Sequenom, Inc. | High density immobilization of nucleic acids |
US6077674A (en) | 1999-10-27 | 2000-06-20 | Agilent Technologies Inc. | Method of producing oligonucleotide arrays with features of high purity |
BRPI0107737B8 (pt) | 2000-01-21 | 2021-05-25 | Biovex Ltd | vírus do herpes simplex 1 (hsv1), uso do hsv1, e, composição farmacêutica |
PL2170959T3 (pl) | 2007-06-18 | 2014-03-31 | Merck Sharp & Dohme | Przeciwciała przeciwko ludzkiemu receptorowi programowanej śmierci PD-1 |
RU2633509C2 (ru) | 2011-03-31 | 2017-10-12 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Стабильные составы антител против рецептора программируемой смерти pd-1 человека и относящиеся к ним способы лечения |
EA201590451A1 (ru) | 2012-08-30 | 2016-05-31 | Эмджен Инк. | Способ лечения меланомы с применением вируса простого герпеса и ингибитора иммунной контрольной точки |
US10350275B2 (en) * | 2013-09-21 | 2019-07-16 | Advantagene, Inc. | Methods of cytotoxic gene therapy to treat tumors |
EP3084003A4 (en) | 2013-12-17 | 2017-07-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ifn-gamma gene signature biomarkers of tumor response to pd-1 antagonists |
US20160339030A1 (en) * | 2015-05-19 | 2016-11-24 | University Of Maryland, Baltimore | Treatment agents for inhibiting hiv and cancer in hiv infected patients |
KR20180014009A (ko) | 2015-05-29 | 2018-02-07 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 cpg-c 유형 올리고뉴클레오티드의 조합 |
AU2018355519A1 (en) * | 2017-10-27 | 2020-03-26 | Amgen Inc. | Compositions and methods for treating liver cancer |
-
2018
- 2018-04-27 KR KR1020197030511A patent/KR20190139225A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-04-27 EP EP18727090.5A patent/EP3615934A1/en not_active Ceased
- 2018-04-27 BR BR112019022488-2A patent/BR112019022488A2/pt unknown
- 2018-04-27 US US16/499,095 patent/US20210008135A1/en active Pending
- 2018-04-27 EA EA201992575A patent/EA201992575A1/ru unknown
- 2018-04-27 SG SG10202110526WA patent/SG10202110526WA/en unknown
- 2018-04-27 MX MX2019012741A patent/MX2019012741A/es unknown
- 2018-04-27 CN CN201880026945.7A patent/CN110678750A/zh active Pending
- 2018-04-27 TW TW107114398A patent/TW201900193A/zh unknown
- 2018-04-27 EP EP22163106.2A patent/EP4063859A1/en active Pending
- 2018-04-27 CA CA3057157A patent/CA3057157A1/en active Pending
- 2018-04-27 JP JP2019558526A patent/JP2020517715A/ja active Pending
- 2018-04-27 AR ARP180101096A patent/AR111432A1/es unknown
- 2018-04-27 AU AU2018260777A patent/AU2018260777A1/en active Pending
- 2018-04-27 SG SG11201908296V patent/SG11201908296VA/en unknown
- 2018-04-27 WO PCT/US2018/029915 patent/WO2018201028A1/en active Application Filing
-
2019
- 2019-10-11 CL CL2019002904A patent/CL2019002904A1/es unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20220061425A (ko) * | 2020-11-06 | 2022-05-13 | 사회복지법인 삼성생명공익재단 | 항암제 반응성 예측용 바이오마커 및 이의 용도 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN110678750A (zh) | 2020-01-10 |
BR112019022488A2 (pt) | 2020-06-16 |
AU2018260777A1 (en) | 2019-10-17 |
SG11201908296VA (en) | 2019-10-30 |
SG10202110526WA (en) | 2021-11-29 |
WO2018201028A1 (en) | 2018-11-01 |
JP2020517715A (ja) | 2020-06-18 |
CA3057157A1 (en) | 2018-11-01 |
TW201900193A (zh) | 2019-01-01 |
MX2019012741A (es) | 2020-01-21 |
EA201992575A1 (ru) | 2020-04-13 |
AR111432A1 (es) | 2019-07-10 |
EP3615934A1 (en) | 2020-03-04 |
CL2019002904A1 (es) | 2020-01-17 |
US20210008135A1 (en) | 2021-01-14 |
EP4063859A1 (en) | 2022-09-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR20190139225A (ko) | 암 치료제용 생물마커 | |
US11377693B2 (en) | System and methods for deriving gene signature biomarkers of response to PD-1 antagonists | |
ES2844799T3 (es) | Biomarcadores sanguíneos de sensibilidad tumoral a antagonistas de PD-1 | |
US10241115B2 (en) | Immunohistochemical proximity assay for PD-1 positive cells and PD-ligand positive cells in tumor tissue | |
US20160304969A1 (en) | Ifn-gamma gene signature biomarkers of tumor response to pd-1 antagonists | |
US20160312295A1 (en) | Gene signature biomarkers of tumor response to pd-1 antagonists | |
US20160312297A1 (en) | Pd-l1 gene signature biomarkers of tumor response to pd-1 antagonists | |
CN109844536B (zh) | 预测对pd-1轴抑制剂的响应 | |
US20220112564A1 (en) | Gene expression based biomarker of tumor response to pd-1 antagonists | |
CN113396230A (zh) | 癌症的诊断和治疗方法 | |
EP4055054A1 (en) | Angiogenesis and mmdsc gene expression based biomarker of tumor response to pd-1 antagonists | |
US20230184771A1 (en) | Methods for treating bladder cancer | |
JP2020530002A (ja) | Dlbcl患者サブグループのオビヌツズマブ治療 | |
US20230250173A1 (en) | Biomarkers for pd-1 axis binding antagonist therapy | |
US20220241263A1 (en) | Pd-1 axis binding antagonist to treat cancer with genetic mutations in specific genes | |
WO2022245692A1 (en) | Treatment of cancer patients with setd2 biomarker alteration with a pd-1 antagonist | |
JP2023510847A (ja) | 癌の治療方法 | |
JP2024512395A (ja) | がんの治療のための方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E601 | Decision to refuse application |