JP2020530002A - Dlbcl患者サブグループのオビヌツズマブ治療 - Google Patents
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Abstract
Description
・BCL2転座患者(例えば、図4参照);
・BCL2タンパク質発現陽性患者(例えば、図5参照);
・BCL2タンパク質発現陽性であるBCL2転座患者(例えば、図6参照);
・GCB DLBCL患者のサブセット(複数可)これらは、例えば:
〇線形予測子スコア(LPS)のカットオフによる、サブグループ「強GCB」患者へのGCB患者のサブグループ(COO)分類(LPS<カットオフである患者;例えばLPS〜1900の一般的GCB DLBCLカットオフと比較して)(例えば、図7、10及び12参照);
〇高BCL2遺伝子発現を有するGCB患者;
〇BCL2タンパク質発現陽性であるGCB患者;
〇BCL2転座を有するGCB患者;
〇BCL2タンパク質発現陽性である、BCL2転座を有するGCB患者(例えば、図8参照)
として同定することができる;
・CD58変異患者及び/又はCD58の低発現を有する患者(例えば、図9参照)。
[上記式中、Xは各試料を意味し、Xjは遺伝子jの遺伝子発現であり、ajは遺伝子jの係数である](さらにWright、上掲;特に、「Gene Expression Data」及び「Formulation of the DLBCL Subgroup Predictor」のセクションを参照;参照によりここに包含される)。
多変量Cox比例ハザードモデル及び(/又は)エラスティックネット罰則付き回帰(アルファ=0.5)は、バイオマーカー治療効果を評価するために使用することができる。治療効果のための、例えばNanoString LST及びそれぞれのLPSに基づいて最適なカットオフを同定するシミュレーションを、交差検証及び(/又は)ブートスラッピングを用いて実施することができる。複数の試験調整を、例えばBenjamini−Hochberg手順を用いて、偽発見率(FDR)を見積もることにより行うことができる(例えば有意性<5%のFDR)。パスウェイエンリッチメント分析を、遺伝子セットエンリッチメントにより、例えば、MSigDBホールマーク及び(/又は)精選されたFL体細胞突然変異ホールマーク遺伝子セットを用いることにより定義された遺伝子セットを用いることにより、実施することができる。
例えばリンパ腫の臨床上の疑いを生じさせる異常(例えばリンパ節肥大)を有する患者から、(腫瘍)試料(例えば(腫瘍)生検)を採取することができる。この(腫瘍)試料は、(DLBC)L陽性と診断されうる(例えば病理学者により)。これは、上述の二つの工程のうちの一つでありうる。
上述のように、この工程は省略可能である。
これは、上述の二つの工程のうちの他方としてもよい(即ち必須の工程)。
腫瘍試料、例えばホルマリン固定及び(/又は)パラフィン包埋の、例えば診断用の腫瘍試料(例えば組織生検)を、患者から採取することができる。RNA(又はタンパク質又はDNA)が抽出され、遺伝子発現が、強GCB分類、CD58転座/低発現及び/又はBCL2変異(複数可)/低発現について分析されうる。CD58変異(複数可)を評価するためにDNAを抽出することができる。組織切片、特に腫瘍組織切片を、例えばIHC及び/又は(F)ISH分析のために切断及び包埋することができる。
(a)配列番号1に示される重鎖可変領域と、配列番号2に示される軽鎖可変領域(この軽鎖可変領域はKV1軽鎖可変領域としても知られる;「KV1」は、マウスのB−Lylモノクローナル抗体のヒト化軽鎖可変領域を表す;EP−B1 2380910参照);
(b)(a)の重鎖可変領域の残基を決定する特異性を有する重鎖可変領域と、(a)の軽鎖可変領域の残基を決定する特異性を有する軽鎖可変領域;又は
(c)配列番号3と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%又は少なくとも99%同一である核酸配列によりコードされる重鎖可変領域と、配列番号4と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%又は少なくとも99%同一である核酸配列によりコードされる軽鎖可変領域(値が大きい程好ましい)
を含む抗体、特にヒト化II型抗CD20抗体であることが想定される。
(i)CD20陽性ヒト細胞と共にインキュベートしたとき、リツキシマブを用いる同一条件下のコントロールに対し、より高いレベルのアポトーシスを誘導する能力;
(ii)リツキシマブと比較してCD20+腫瘍B細胞死の増加を引き起こす能力;
(iii)リツキシマブと比較して直接的細胞死の増加を引き起こす能力(理論に拘束されず、これは別の結合幾何学(例えば肘ヒンジ修飾)に起因する);
(iv)リツキシマブと比較して補体依存性細胞傷害性(CDC)の低下を引き起こす能力(理論に拘束されず、これは別の結合幾何学に起因する(例えば肘ヒンジ修飾)に起因する);
(v)リツキシマブと比較して抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)の増大を引き起こす能力(理論に拘束されず、これは糖改変されたFc領域に起因する);
(vi)リツキシマブと比較して抗体依存性細胞食作用(ADCP)の増大を引き起こす能力(理論に拘束されず、これは糖改変されたFc領域に起因する);
(vii)リツキシマブと比較してFcγRIII受容体に対する親和性の上昇(理論に拘束されず、これは糖改変されたFc領域に起因する);
(viii)リツキシマブと比較して、CD20への結合時に表面CD20の内部移行の低減をトリガーする能力
のうちの一又は複数を有すると想定される。
(i)CD20陽性ヒト細胞と共にインキュベートしたとき、リツキシマブを用いる同一条件下のコントロールに対して、より高いレベルのアポトーシスを誘導する能力;
(iii)リツキシマブと比較して直接的細胞死の増加を引き起こす能力(理論に拘束されず、これは別の結合幾何学(例えば肘ヒンジ修飾)に起因する);
(iv)リツキシマブと比較して補体依存性細胞傷害性(CDC)の低下を引き起こす能力(理論に拘束されず、これは別の結合幾何学に起因する(例えば肘ヒンジ修飾));
(v)リツキシマブと比較して抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)の増大を引き起こす能力(理論に拘束されず、これは糖改変されたFc領域に起因する);
(vi)リツキシマブと比較して抗体依存性細胞食作用(ADCP)の増大を引き起こす能力(理論に拘束されず、これは糖改変されたFc領域に起因する);
(vii)リツキシマブと比較してFcγRIII受容体に対する親和性の上昇(理論に拘束されず、これは糖改変されたFc領域に起因する);
(viii)リツキシマブと比較して、CD20への結合時に表面CD20の内部移行の低減をトリガーする能力
のうちの一又は複数を示すと想定される。
1)アッセイは、抗体(CD20)の抗原結合領域によって認識される標的抗原を発現することが既知である標的細胞を使用する;
2)アッセイは、エフェクター細胞として、無作為に選ばれた健常なドナーの血液から単離されたヒト末梢血単核細胞(PBMC)を使用する;
3)アッセイは、以下のプロトコールに従って実行される:
i)標準的な密度遠心分離手順を使用してPBMCを単離し、5x106細胞/mlでRPMI細胞培養培地に懸濁する;
ii)標準的な組織培養法により標的細胞を増殖させ、生存率が90%を超える指数増殖期から回収し、RPMI細胞培養培地中で洗浄し、100マイクロキュリーの51Crで標識し、細胞培養培地で二回洗浄し、105細胞/mlの密度で細胞培養培地に再懸濁する;
iii)100マイクロリットルの上記最終的な標的細胞懸濁液を、96ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに移す;
iv)抗体を、細胞培地において4000ng/mlから0.04ng/mlへ連続的に希釈し、得られた抗体溶液50マイクロリットルを96ウェルマイクロタイタープレートの標的細胞に加え、上記全濃度範囲をカバーする種々の抗体濃度を三重に試験する;
v)最大放出(MR)コントロールのために、標識した標的細胞を含むプレート内のさらに3つのウェルに、抗体溶液(上記iv)の代わりに非イオン性洗剤(Nonidet, Sigma, St. Louis)の2%(VN)水溶液50マイクロリットルを入れる;
vi)自然放出(SR)コントロールのために、標識した標的細胞を含むプレート内のさらに3つのウェルに、抗体溶液(上記iv)の代わりにRPMI細胞培地50マイクロリットルを入れる;
vii)次いで96ウェルマイクロタイタープレートを50×gで1分間遠心分離し、1時間4℃でインキュベートする;
viii)PBMC懸濁液50マイクロリットル(上記i)を各ウェルに加えて、エフェクター対標的の比を25:1とし、プレートを、5%のCO2雰囲気下で37℃で4時間インキュベーター内に置く;
ix)各ウェルの無細胞上清を回収し、γ計数器を用いて実験的に放出された放射能(ER)を定量化する;
x)特異的溶解のパーセンテージを、各抗体濃度について、式(ER−MR)/(MR−SR)×100(ERは、その抗体濃度について定量化された平均放射能(上記ix参照)であり、MRはMRコントロール(上記v参照)について定量化された平均放射能(上記ix参照)であり、SRはSRコントロール(上記vi参照)について定量化された平均放射能(上記ix参照)である)に従って算出する;
4)「ADCCの増大」は、上記試験された抗体濃度範囲内で観察される特異的溶解の最大パーセンテージの上昇、及び/又は上記試験された抗体濃度範囲内で観察される特異的溶解の最大パーセンテージの二分の一を達成するために必要な抗体濃度の低減と定義される。ADCCの増大は、同じ標準的な生成、精製、製剤化、及び貯蔵方法(当業者に既知の)を用いて、但しGnTIIIを過剰発現するように改変された宿主細胞により生成されたものでない、同じ型の宿主細胞により生成され、同じ抗体により媒介される、上記アッセイを用いて測定されたADCCと相対的なものである。
%配列同一性×%最大BLASTスコア/100
と定義される積のスコアであり、二つの配列間の同一性の程度及び配列一致の長さの両方を考慮する。例えば、積スコア40の場合、一致は1−2%の誤差の範囲内で正確であり、70の場合、一致は正確であろう。類似の分子は通常、積スコア15から40を示すものを選択することにより同定されるが、それよりも低いスコアも関連分子を同定しうる。配列アラインメントを生成できるプログラムの別の例は、当技術分野で既知の、CLUSTALWコンピュータープログラム(Thompson (1994) Nucl. Acids Res. 2:4673-4680)又はFASTDB (Brutlag (1990) Comp. App. Biosci. 6:237-245)である。
*別途指定のない限り、すべてのパラメーターに対し、G−CHOPについてはn=706及びR−CHOPについてはn=712。
†節外関連のeCRFで「yes」がチェックされた症例;節外部位0を有する14名の患者は誤ってチェックした。
‡485名の患者(G−CHOP、235;R−CHOP、250)についてはCOOサブタイプ分類がなかった;これには、輸出免状がなかったことにより分析できなかった中国由来の試料が含まれる−これら試料の分析は、近い将来に予定されている。
G−CHOP、オビヌツズマブ+シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン/プレドニゾロン;HR、ハザード比;IRC、独立審査委員会;ORR、全奏効率;OS、全生存期間;PET、ポジトロン放射型断層撮影;PFS、無増悪生存期間;R−CHOP、リツキシマブ+シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン/プレドニゾロン。
*階層化因子は、国際予後指標スコア及びCHOPサイクルの予定数(6又は8)であった。
†改訂版応答基準に従う。13
*基本語として列挙される、各グループにおいて複数の患者に報告された致死的AEは:G−CHOP群において、敗血症性ショック(6名[0.9%]の患者)、肺炎(5名[0.7%])、死亡(原因不明;3名[0.4%])、肺塞栓(2名[0.3%])及び脳血管発作(2名[0.3%])、並びにR−CHOP群において、肺炎(6名[0.9%])、敗血症(3名[0.4%])、脳血管発作(2名[0.3%])及び 死亡(原因不明;2名[0.3%])であった。
CI、信頼区間;EFS、無再発生存;GCB、胚中心B細胞;HR、ハザード比;OS、全生存期間;PFS、無増悪生存期間(治験責任医師評価);yr、年
*点滴の中断及び点滴速度の低下を含む。
*器官別大分類感染及び寄生における任意の基本語
†標準化されたMedDRAクエリー
‡AEとして報告された好中球減少症及び関連合併症、異常な臨床検査値を含まない
§点滴による治療に関連し、点滴の間/24時間以内に発生したもの
¶器官別大分類の心機能障害の任意の基本語
**第1の試験薬の摂取後6か月後に始まった器官別大分類の腫瘍(良性、悪性及び未特定)(嚢胞及びポリープを含む)の任意の基本語
††≧100IU/mlのHBV DNAレベル上昇又はB型肝炎再活性化のAEのうちの少なくとも一つ
‡‡標準化されたMedDRAクエリー、穿孔事象(器官別大分類の胃腸障害の任意の基本語)及び膿瘍及びその他事象(その他器官別大分類の基本語)を含む。
§§標準化されたMedDRAクエリー、出血性脳血管状態、及び出血(研究室及び非研究室用語)を含む
NanoString LSTアッセイの説明
別途指定のない限り、本発明の文脈では、販売者のマニュアルに従ってNanoString LSTアッセイが実施された(NanoString Technologies,Inc.,Seattle,WA,USA)。このアッセイに関するさらなる手引きは、Scott (2014及び2015上掲)に提供されている。
NanoStringのLST遺伝子発現アッセイは、nCounter(登録商標)分析システムでのCOOサブタイプの同定を可能にするために開発された。nCounter(登録商標)遺伝子発現アッセイは、NanoString技術と一緒になって、逆転写又は増幅を使用せずに、nCounter Reporter Probesと呼ばれる分子バーコードを用いてmRNAを検出するための超高感度で高度に多重化された方法を提供する(Geiss上掲)。mRNAの検出は、色分けされたプローブ対の使用による標的分子のデジタル検出及び直接的分子バーコーディングに基づいている。プローブ対は、5’末端にシグナルを担持するReporter Probeと、Capture Probeからなる。カラーコードは六つの位置を有し、各位置を四色のうちの一つにすることにができ、それにより、標的への直接的ハイブリダイゼーションのための単一ウェル内で混合することができ、さらにはデータ収集の間に個々に分解及び同定されうる多様なタグが可能となる。NanoString Reporter and Capture Probe技術では、色分けされたバーコードを担持するReporter Probeと、データ収集のために複合体を固定化することのできるCapture Probeとが用いられる。
LSTアッセイは、20の遺伝子について各患者の遺伝子発現データを生成する(表5参照)。これら遺伝子のうちの5はハウスキーピング参照遺伝子であり、他の15の遺伝子がABCからGCBを区別する(特に8の遺伝子がABC様DLBCLに過剰発現されることが知られており、7の遺伝子がGCB様DLBCLに過剰発現されることが知られている)(Scott 2014上掲に基づく)。
[上式中、Xj遺伝子j及びajの遺伝子発現は、遺伝子jの係数である]。
患者は、二つの免疫化学療法レジメンのうちの一方を用いた治療を受ける:
・G−CHOP(治験群):オビヌツズマブと組み合わせたCHOP化学療法
・R−CHOP(コントロール群):リツキシマブと組み合わせたCHOP化学療法
オビヌツズマブ及びリツキシマブは、このプロトコールの目的のための、治験医薬製品と考えられる。
a.製剤
オビヌツズマブは、公称1000mgのオビヌツズマブを含む、50mLの製薬グレードのガラスバイアル中に、単回用量の滅菌液体製剤として提供される(G3物質)。製剤化された医薬製品は、ヒスチジン、トレハロース、及びポロキサマー188中で製剤化された25mg/mLの原体(G3)からなる。バイアルは41 mLを収容する(2.5%の過充填を含む)。
さらなる詳細については、オビヌツズマブの治験薬概要書を参照されたい。
b.取り扱い及び貯蔵
オビヌツズマブ医薬製品の推奨される貯蔵条件は、光から保護された2℃から8℃の間である。0.9%の塩化ナトリウム(NaCl)中でのオビヌツズマブの化学的及び物理的な使用時の安定性は、2℃−8℃で24時間、常温での室内周囲照明下で実証された。調製され希釈された製品は、直ちに使用されるべきである。直ちに使用しない場合、使用に先立つ使用貯蔵時間及び条件は、ユーザの責任であり、通常2℃−8℃で24時間を超えないであろう。オビヌツズマブは、凍結させたり振盪したりしてはならない。やさしく混ぜる。すべての移送手順は、無菌技術の厳格な順守を要する。吸着の可能性があるため、追加のインラインフィルタを使用してはならない。
さらなる詳細については、オビヌツズマブの治験薬概要書を参照されたい。
c.オビヌツズマブの用量及びスケジュール
オビヌツズマブは、8サイクルにわたり、各21日サイクルの1日目に、1000mgの絶対(フラット)用量としてIV点滴により投与される。オビヌツズマブはCHOPの前に投与され、患者はCHOP開始の30分前に観察しなければならない。オビヌツズマブ療法の期間が長いことによりCHOPが1日目に完了しない場合、CHOP化学療法は2日目に投与してよい。サイクル1の間、オビヌツズマブは、8日目及び15日目にも点滴される。CHOP化学療法がサイクル7及び8で行われない場合、オビヌツズマブは単剤療法として投与される。
d.オビヌツズマブの調製
IV点滴を意図したオビヌツズマブ医薬製品は、医薬製品を、0.9%のNaClを含む点滴バッグ中で、最終薬物濃度4mg/mLになるまで希釈することにより調製される。0.9%のNaClを含む250mLの点滴バッグを使用することにより、40mLの塩化ナトリウムが引き出されて棄てられる。単一のガラスバイアルからの40mLのオビヌツズマブを引き出し、点滴バッグへ注入する(バイアルに残ったオビヌツズマブの未使用部分は廃棄する)。点滴バッグをゆっくりと逆転させて溶液を混合する;振盪しないこと。
ポリ塩化ビニル(PVC)、ポリウレタン(PUR)、又はポリエチレンを製品接触表面として含む投与セットと、ポリオレフィン、ポリプロピレン(PP)、PVC、又はポリエチレンを、製品接触表面として含むIVバッグとが適合しており、使用可能である。
箱に印刷された有効期限を過ぎたオビヌツズマブを使用してはならない。
e.オビヌツズマブの投与
オビヌツズマブは、完全な救急蘇生設備が直ちに利用可能な臨床の場で患者に投与されなければならず(入院患者又は外来患者)、患者は常時治験責任医師の厳重な監督下になければならない。IVプッシュ又はボーラスとしての投与はしてはならない。初回点滴が終わった後、IVライン又は中心静脈カテーテルは、必要に応じてIV薬物を投与することができるように、2時間以上その場に残さなければならない。2時間後に有害事象が発生しなければ、IVラインを取り外すことができるか、又は中心静脈カテーテルを処分することができる。その後の点滴のために、点滴終了から少なくとも1時間にわたりアクセス(IVライン又は中心静脈カテーテルを通して)をそのまま残すべきであり、1時間後に有害事象が発生していなければ、IVアクセスを取り外すことができる。
IRR及びアナフィラキシーの管理については、セクション4.3.6.a及び表3を参照されたい。
CHOPは、DLBCLの治療のための標準治療と考えられる。施設の選択により、実施施設は、試験開始に先立ち、CHOP化学療法を8サイクル投与するか又は6サイクル投与するかを選ぶ。
CHOP化学療法は、IVシクロホスファミド、IVドキソルビシン、IVプッシュにより投与されるビンクリスチン、及び経口プレドニゾン又はプレドニゾロンからなる。標準のCHOPは、6から8回の21日サイクルで投与されるであろう。サイクル7と8のCHOP化学療法は、予定される6対8のサイクルに対する施設の前向き選択に従って投与される。
・1日目に静脈内投与されるシクロホスファミド750mg/m2
・1日目に静脈内投与されるドキソルビシン50mg/m2
・2.0mgの推奨キャップを用いて1日目にIVプッシュにより投与されるビンクリスチン1.4mg/m2
・1−5日目における経口(PO)プレドニゾン100mg/日
注記:プレドニゾンの用量は、Cruzman et al. 1999; Hiddemann et al. 2005に基づいた全米総合癌センターネットワークの推奨(2010)に従っている。プレドニゾンは、プレドニゾンが入手不能であるか又選択される治療法でない国ではプレドニゾロンで置き換えることができる(1:1の変換、100mg)、或いはプレドニゾン/プレドニゾロンにアクセスを持たない国又は実施施設では80mgのメチルプレドニゾロンで置き換えることができる。
患者
適格な患者は、≧18歳で:治療歴がなく、組織学的な記録がなされ、CD20陽性のDLBCLであり(地域の病理学研究室による評価);≧1の二次元的に測定可能な病変を有し(コンピューター断層撮影法[CT]において>1.5cmの最大寸法);米国東海岸癌臨床試験グループパフォーマンスステータス0−2;十分な血液学的肝臓及び腎臓機能;左心駆出率≧50%;国際予後指標(IPI)スコア≧2であった(並びに、巨大腫瘤病変を有する又は有さない、IPIスコアが1である≦60歳の患者、及びIPIスコアが0であり巨大腫瘤病変、即ち≧7.5cmの病変を有する患者)。完全な選択/除外基準を以下に詳述する。すべての患者は文書によるインフォームドコンセントを提供した。
患者は、治験に登録するために、以下の基準を満たさねばならなかった:
1.文書によるインフォームドコンセント。
2.以下を用いて組織学的な記録がなされた、未治療のCD20陽性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL):
a.病理報告の閲覧が可能であり、組織ブロックが施設でのレトロスペクティブな確認のために送付されなければならない。
b.ホルマリン固定パラフィン包埋組織ブロックが好ましい;しかしながら、異なる固定剤を用いる国では、利用可能ないずれの組織ブロックも認められ、固定剤の種類が注記される。
c.利用可能な組織ブロックがない場合、15の未染色スライド(厚さ3−5μm)が認められる。
d.任意選択的なRoche社治験リポジトリ試料及び必要な探索的バイオマーカー試料は同じ組織ブロックから取得される。提出された材料に対する施設の確認が実施できない場合、診断に用いられる染色スライドも要求することができる。
3.高、高−中、又は低−中のうちの一つに当てはまる国際予後指標(IPI)疾患リスク群の患者。
a.低リスク群の患者は、適格であるが、巨大腫瘤病変の有無にかかわらずIPIスコア1を有さねばならないか、又は≧7.5cmの一つの病変として定義される巨大腫瘤病変を有する場合IPIスコア0を有さねばならない。
b.注:年齢のみが原因でIPI 1を有する(即ち、他のリスク因子を持たない>60歳の)、巨大腫瘤病変を有さない患者は、本治験には適格でない。
4.コンピューター断層撮影法でその最大寸法が>1.5cmと定義される、少なくとも一つの二次元的に測定可能な病変。
5.治験プロトコール手順に応じる能力及び意思。
6.年齢≧18歳。
7.0、1、又は2の米国東海岸癌臨床試験グループパフォーマンスステータス。
8.心臓マルチゲートスキャン又は心エコーにおいて左心駆出率≧50%
9.以下により定義される、十分な血液学的機能(広範な骨髄の関与により確立された基礎疾患によるものでない限り、又は治験責任医師ごとのDLBCLによる脾臓の関与に二次的な脾機能亢進によるものでない限り):
a.ヘモグロビン≧9g/dl;
b.好中球絶対数≧1.5×109/l;
c.血小板数≧75×109/l.
10.不妊手術を受けていない男性について:治療期間中及びオビヌツズマブ又はリツキシマブの最終投与後≧3カ月までの又はCHOP化学療法の治験ガイドラインに従うバリアー避妊法の使用うち、より長い期間にわたる方のへの同意、並びにパートナーが経口避妊薬、子宮内避妊器具、バリアー法、又は殺精子ゼリーといった追加的避妊法を使用するようにとの要求への同意。
11.不妊手術を受けていない生殖能を有する女性について:治療期間中及びオビヌツズマブ又はリツキシマブの最終投与後≧12カ月まで、又はCHOP化学療法の治験ガイドラインに従って、殺精子ゼリーと併せた経口避妊薬、子宮内避妊器具、又はバリアー避妊法といった二つの適切な避妊法を使用することのうち、より長い期間にわたる方への同意。
1.ヒト化若しくはマウスモノクローナル抗体に対する重度のアレルギー若しくはアナフィラキシー反応の既往歴、又はマウス生成物若しくはCHOP又はオビヌツズマブのいずれかの成分に対する既知の感受性若しくはアレルギー。
2.アントラサイクリンの事前投与を含む、CHOPの個々の成分のいずれかに対する禁忌。
3.形質転換リンパ腫を有する患者及びステージ3bの濾胞性リンパ腫を有する患者。
4.リンパ節生検又は局部照射を例外とする、DLBCLの事前治療。
5.別の状態(例えば、関節リウマチ)のための細胞傷害性薬又はリツキシマブを用いた事前治療又は抗CD20抗体の事前使用。
6.サイクル1の開始から3カ月以内のなんらかのモノクローナル抗体の事前使用。
7.リンパ腫症候の制御以外の目的での、コルチコステロイドの使用>30mg/日のプレドニゾン又は等価物。
a.≦30mg/日のプレドニゾン又は等価物を用いたコルチコステロイド治療を受ける患者は、無作為化に先立つ少なくとも4週間にわたり安定用量を受けることが文書により示されなければならない(サイクル1、1日目)。
b.試験治療の開始に先立ち、グルココルチコイド治療がリンパ腫の症候の制御に急遽必要である場合、プレドニゾン100mg又は等価物を最大5日間投与することができるが、すべての腫瘍評価はグルココルチコイド治療の開始前に完了しなければならない。
8.原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫、リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、又はバーキットリンパ腫への形質転換の組織学的証拠による続発性CNSの関与、原発性縦隔DLBCL、原発性滲出液リンパ腫、形質芽球性リンパ腫、及び原発性皮膚DLBCL。
9.無作為化前28日以内の生ワクチンを用いたワクチン接種。
10.サイクル1の開始前28日以内のなんらかの験的治療。
11.プロトコール順守又は結果の解釈に影響しうる他の悪性腫瘍の病歴。
a.試験前のあらゆる時期における、根治治療された基底細胞癌若しくは扁平上皮癌、又は皮膚の黒色腫又はin−situ子宮頸癌の病歴を有する患者は適格である。
b.根治を意図して外科的処置のみで治療された他のいずれかの悪性腫瘍を有し、悪性腫瘍が登録前≧5年間治療なしで寛解にある患者は適格である。
12.重大な心血管疾患(例えばニューヨーク心臓協会分類III又はIVの心血管疾患、最近6カ月以内の心筋梗塞、不安定な不整脈、又は不安定な扁桃炎)又は肺疾患(閉塞性肺疾患及び気管支痙攣の病歴を含む)を含む、プロトコールの順守又は結果の解釈に影響しうる重大で制御されない合併症の証拠。
13.診断以外の、最近行われた大手術(サイクル1の開始前4週以内の)。
14.以下の異常な臨床検査値のいずれか(これら異常のいずれかが根底にあるリンパ腫に起因するものでない限り):
a.クレアチニン>正常な上限の1.5倍(ULN;クレアチニンクリアランスが正常でない限り)、又は計算されたクレアチニンクリアランス<40ml/分(Cockcroft−Gault式を用いて)。
b.アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ又はアラニンアミノトランスフェラーゼ>2.5×ULN。
c.総ビリルビン≧1.5×ULN:文書により示されたジルベール病を有する患者は、総ビリルビンが≦3.0×ULNであれば登録可能である。
d.治療的抗凝固剤の非存在下において国際標準化比>1.5×ULN。
e.狼瘡抗凝固剤の非存在下において部分的トロンボプラスチン時間又は活性化部分的トロンボプラスチン時間>1.5×ULN。
15.サイクル1の開始前4週以内の、既知の活性な細菌、ウイルス、真菌、マイコバクテリア、寄生虫、又はその他感染(爪床の真菌感染を除く)又は静脈内抗生物質又は入院による治療を必要とする感染のいずれかの大きな発症(腫瘍熱のためである場合を除く抗生物質の過程の完了に関する)。
16.活性又は潜状結核の疑いのある患者。
a.潜状結核は、陽性インターフェロンガンマ遊離試験により確認される必要がある。
17.慢性B型肝炎感染の陽性試験結果(陽性HBsAg血清学と定義される)。
a.不明な又は以前のB型肝炎感染(陽性総B型肝炎コア抗体及び陰性HBsAgと定義される)を有する患者は、HBV DNAが検出不能である場合に含まれうる。これら患者は月に一度のDNA検査を受ける意思がなければならない。
18.C型肝炎の陽性の試験結果(HCV抗体血清学試験)。
a.HCV抗体陽性の患者は、ポリメラーゼ連鎖反応がHCV RNAについて陰性である場合のみ適格である。
19.HIV血清陽性状態の既知の病歴。
a.未知のHIV状態を有する患者について、地方条例により必要であれば、スクリーニングにおいてHIV検査が実施される。
20.ヒトT−リンパ増殖性1ウイルス(HTLV)の陽性結果。
a.流行国(日本及びメラネシア、並びにカリブ海沿岸、南米、中米、及びサハラ以南のアフリカの国々)の現地の患者にはHTLV検査が必要とされる。
21.確認された進行性多巣性白質脳症の病歴を有する患者。
22.妊娠又は授乳。
23.余命<12カ月。
GOYAは、多施設、非盲検、無作為化の第3相試験である。患者を、G(サイクル1の1、8、及び15日目と、サイクル2−8の1日目に1000mgの静脈内投与[IV])、又はR(サイクル1−8の1日目に375mg/m2のIV)の八回にわたる21日サイクルのいずれか+以下の用量で6又は8サイクルのCHOP:シクロホスファミド750mg/m2のIV(1日目);ドキソルビシン50mg/m2のIV(1日目);ビンクリスチン1.4mg/m2のIV(1日目,最大2.0mg);及びプレドニゾン100mg/日の経口投与(1−5日目)を投与されるように無作為化した(1:1の比)。両群のCHOPサイクル数は、各試験実施施設に前もって同意された;CHOPが6サイクルのみ投与される場合、抗体はサイクル7−8の間単剤療法として投与された。巨大腫瘤病変又は節外性疾患の初期部位に予定された放射線療法は、最終抗体サイクルの1日目から8週以内及び治療終了時評価の完了後に許可された。前投薬、許可された併用療法、及び投与遅延/低減の許可された理由の詳細は、付録に記載されている。無作為化は、予定される化学療法サイクルの数(6/8サイクルのCHOP)、IPIスコア、及び地域(西欧、東欧、南米及び中米、北米、及びアジア、並びにその他)による階層化を用いて対話型音声応答システムにより実施された。
すべての患者は、オビヌツズマブ(G)又はリツキシマブ(R)の投与の前に、経口アセトアミノフェン及び抗ヒスタミンの前投薬を受けた。シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン(CHOP)の投与はG又はRの投与の少なくとも30分後に開始されることが推奨された。G又はRがCHOPと共に投与される各サイクルでは、1日目の経口プレドニゾンの用量は抗体の点滴の前に投与された。点滴関連反応のリスクが高いと考えられる患者には、追加のグルココルチコイド治療薬も投与することができた。高い腫瘍負荷を有し、腫瘍溶解のリスクを有すると考えられる患者のために、腫瘍溶解予防(十分な水和及びアロプリノール)が推奨された。グレード3又は4の血液毒性又はグレード2−4の非血液毒性の場合には、治療薬の投与は最大2週間遅延された;毒性が解消しない場合、患者は試験治療から脱落した。化学療法については減量が許されたが、G又はRには許されなかった。
主要評価項目は、治験責任医師の評価による、無増悪生存期間(PFS)(無作為化の日付から、疾患の進行、再発、又はいずれかの原因による死亡の初回発生までの時間と定義される)であった。偏向を排除して主要分析を支持するために、PFSも独立審査委員会(IRC)によって審査された。副次評価項目には、全生存期間(OS)、無再発生存(EFS)、CR率、全奏効率(ORR、CR及び部分寛解を含む)、無病生存期間(DFS)、奏功期間、次の抗リンパ腫治療(TTNT)までの時間、及び安全性が含まれた。PFSは、DLBCL起始細胞(COO)サブグループ(胚中心B細胞様[GCB]、活性化B細胞様[ABC]、及び未分類;探索的分析)においても分析された。COO分類は、NanoString研究専用リンパ腫サブタイピングテスト(NanoString Technologies,Inc.,Seattle,WA,USA)を用いて、遺伝子発現プロファイリングに基づいていた。
試料の大きさを計算したところ、0.05の両面アルファレベル及び80%の出力でのG−CHOP対R−CHOPにより、疾患進行、再発、又は死亡のリスクに25%の低減が検出された(即ち、R−CHOPを上回るG−CHOPのPFSハザード比[HR]は0.75であった)。これを達成するために、且つ5%の年間脱落者率を許容するために、405のPFS事象が一次分析に必要であり、3年間で1400患者名の登録を必要とした。
概要
29カ月の中央値観察後、治験責任医師が評価したPFS事象の数は、G(201、28.5%)とR(215、30.2%)で同様であった;階層化ハザード比は0.92であった(95%の信頼区間、0.76から1.11;P=.39);3年PFS比は、それぞれ70%及び67%であった。独立して審査されたPFS、その他のtime−to−eventエンドポイント、及び腫瘍奏功率の副次評価項目は、群間で同様であった。探索的サブグループ分析では、胚中心B細胞様サブタイプは、治療に関係なく活性化B細胞様より良好なPFSを有していた。グレード3−5の有害事象(AE;73.7%対64.7%)及び重篤なAE(42.6%対37.6%)の発生回数は、G−CHOPでより高かった。致死的AEの発生回数は、G−CHOPで5.8%、R−CHOPで4.3%であった。最も多いAEは、好中球減少症(G−CHOP、48.3%;R−CHOP、40.7%)、点滴関連反応(36.1%;23.5%)、吐き気(29.4%;28.3%)、及び便秘(23.4%;24.5%)であった。
患者は、29の国の207の施設で登録された。合計1418名の患者が2011年7月と2014年6月の間に無作為化されてG−CHOP(n=706)又はR−CHOP(n=712)を投与され、1188名の患者が予定の治療を完了した(G−CHOP、587;R−CHOP、601)(図1)。AEは両群において試験(抗体)治療中止の主な理由であり、これはG−CHOP群においてより多く報告された。進行性疾患の結果としての試験(抗体)治療の中止は、G−CHOP群と比較してR−CHOP群で概ね二倍であった。
2016年4月30日の時点で、及び29カ月間の中央値観察後、治験責任医師が評価したITT集団中のPFSの事象の数は、G−CHOP(201、28.5%)とR−CHOP(215、30.2%)で同様であった(階層化HR、0.92(95% CI、0.76から1.11;P=.3868))。予測される3年PFS率は、それぞれ69.6%及び66.9%であった(図2A;表2)。
G−CHOPの有効性対R−CHOPの有効性(治験責任医師評価PFSの非階層化HR)は、6又は8サイクルのCHOPを投与された患者を含む選択された患者のサブグループ間で概ね同様であった(図3)。
安全性の解析対象集団において、いずれかのグレードの少なくとも一つのAEを有する患者の割合は、G−CHOP群とR−CHOP群とで同様であった(それぞれ97.0%[683/704]及び93.5%[657/703])(表3)。両群において最も多いAEは、好中球減少症(G−CHOP、48.3%;R−CHOP、40.7%)、点滴関連反応(IRR;36.1%;23.5%)、吐き気(29.4%;28.3%)、及び便秘(23.4%;24.5%)であった(表6)。グレード3−5のAEは、G−CHOP群の方で多く(73.7%[519/704]対64.7%[455/703])、SAEも同様であった(42.6%[300/704]対37.6%[264/703])。両群において最も多いグレード3−5のAEは、好中球減少症(G−CHOP、46.2%;R−CHOP、38.1%)、感染(19.2%;15.5%)、発熱性好中球減少症(17.5%;15.2%)、及び白血球減少(13.6%;10.1%)であった(表3)。
治療歴のないDLBCL患者の本試験において、G−CHOP及びR−CHOPは、すべてのtime−to−eventエンドポイントについて同様の有効性を示し、治験責任医師の評価によるPFSの主要評価項目は満たされなかった。侵襲性のNHLを有する集団においてR−CHOPを上回るG−CHOPの優位性が示されなかったことは、CLL及びFLにおいてGを評価する試験の結果と対照的である。GALLIUM試験では、Gに基づく導入及び維持療法は、1202名の治療歴のないFL患者において、Rに基づく治療法に対し治験責任医師評価PFSを有意に改善した(Marcus、上掲)。Gはまた、フェーズ3CLL11試験において両群をクロラムブシルと組み合わせたとき、未治療のCLL患者(n=663)においてRよりもPFSを延長した(Goede、上掲)。
リツキシマブ(R)+CHOP化学療法は、未治療のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の標準治療である。オビヌツズマブ(G)は、糖改変されたII型抗CD20モノクローナル抗体である。GOYAは、未治療の進行期DLBCLにおいてG−CHOPとR−CHOPとを比較する無作為化第3相試験であった。
胚中心B細胞(GCB)、活性化B細胞(ABC)、及び未分類のサブグループへの起始細胞(COO)分類は、NanoString研究専用リンパ腫サブタイピングテスト(NanoString Technologies,Inc.,Seattle,WA,USA)を用いる遺伝子発現プロファイリングに基づいていた。
R(R−CHOP)よりG(G−CHOP)の恩恵を受けるDLBCLのバイオマーカー定義サブグループが同定された:
・BCL2転座患者(図4参照)
・BCL2タンパク質発現陽性患者(図5参照)
・BCL2タンパク質発現陽性であるBCL2転座患者(図6参照)
・GCB DLBCL患者のサブセット。これらは:
〇 線形予測子スコアの新規カットオフによる、新規サブグループ「強GCB」(LPS<カットオフを有する患者)へのGCB患者の新規サブグループ分類(図7参照)
〇又は高BCL2遺伝子発現を有するGCB患者
〇又はBCL2タンパク質発現陽性であるGCB患者
〇又はBCL2転座を有するGCB患者
〇又はBCL2タンパク質発現陽性であるBCL2転座を有するGCB患者(図8参照)
として同定することができる。
・一般に、CD58変異患者及び/又はCD58の低発現を有する患者(図9参照)。
方法
GOYAは、1418名のDLBCL患者(pts)において1L G−CHOPとR−CHOPとを比較することを含む非盲検、無作為化第3相試験であった。バイオマーカー試験を、治療前に収集されたホルマリン固定、パラフィン包埋腫瘍組織に対して実施し、中央検査機関において後ろ向きに試験した。COOを、933名の患者において、NanoString研究専用LST(NanoString Technologies Inc.,Seattle,WA,USA)を用いて評価した。分子の特徴づけに用いられた追加的なバイオマーカー分析には、FoundationOne(登録商標)Heme(FOH)パネル(n=499名の患者)を用いた467の遺伝子のDNA標的化配列決定が含まれ、全トランスクリプトーム遺伝子発現が552名の患者においてTruSeq(登録商標)RNA配列決定を用いて評価された。Vysis LSI Dual Color Break Apart FISHプローブを使用して、BCL2転座(n=644名の患者;FISHカットオフ、50%)を同定し、Ventana調査用IHCアッセイを用いてBCL2発現(BCL2抗体クローン、124)を評価し;BCL2±IHCを、≧50%の腫瘍細胞における中程度/強い染色と定義した。多変量Cox比例ハザードモデル及びエラスティックネット罰則付き回帰(アルファ=0.5)が、バイオマーカー治療効果を評価するために使用された。加えて、ブートストラップシミュレーションを実施して、GOYAにおいて観察される治療効果の堅牢性及び独立の試験集団に対する治療効果の一般化可能性を反映するための最適LPS(NanoString LST)を同定した。Benjamini−Hochberg手順を用いてFDRを予測することにより、複数の試験調整を行った(有意性、<5% FDR)。パスウェイエンリッチメント分析が超幾何分布検定を用いて実施された;MSigDBホールマークによって定義された遺伝子セット及び最近の公開物に基づく精選されたFL体細胞突然変異ホールマーク遺伝子セットを用いる遺伝子セット濃縮による。すべての患者はバイオマーカー分析に同意した。
連続変数としてLPSを評価することにより、G−CHOPの恩恵を受けるGCB患者のサブグループが同定された。特に、胚中心遺伝子発現プロファイルの強い発現(LPSによる)は、GOYAの患者のR−CHOPとの対比を用いるG−CHOP治療の成果における恩恵にリンクしていた。ブートストラップシミュレーションは、G−CHOPの有効性を、LPSスコアが最低であったGOYA患者の25%(233/933)と予測するための最適なLPSカットオフ(≦725)を同定した。これら患者は、特に「強GCB」患者と呼ばれ、GOYAにおいて評価可能なGCB患者の43%(233/540)を占めた。G−CHOPを用いて治療された強GCB患者は、治験責任医師が評価した無増悪(HR=0.33、p=0.0007)、無再発(HR=0.47、p=0.003)、及び全生存期間(HR=0.41、p=0.019)の観点から、R−CHOPを用いて治療された患者より有意によい臨床成果を達成した(図 10、12;表4参照)。多変量分析では、観察された有用性はベースラインの実態的人口統計学及び疾患特性とは無関係であった。安全性は、いずれかのレジメンと同様であった。FOH、TruSeq RNA、及びBCL2 IHC/FISH GOYAデータを、強GCB患者の分子の特徴づけに使用した。他のGCB患者と比較したFOHデータに対する遺伝子セット分析では、強GCB患者はFL患者(「弱GCB」:FDR、3.54e−9)に特徴的な変異について有意に偏っていた。特に、複数のm7−FLIPI遺伝子におけるBCL2転座及び変異は、他のDLBCLサブグループに対し、強GCB患者に高度に濃縮されていた(図11)。中央病理診断には、強GCBサブセットにおける形質転換無痛NHLの証拠はなかった。
GOYA治験のデータを分析することにより同定されたのは、「強GCB」と呼ばれる全DLBCL患者の少なくとも約25%を含む、新規の臨床的及び分子的に特徴的なGCB DLBCLのサブグループであった。この特徴的なサブグループは、遺伝子発現プロファイリング(例えば、Nanostring LSTアッセイにLPSカットオフ≦725を用いる)によって同定可能であり、FL患者にも多く同定される変異を特徴としていた(Morin(上掲)参照)。G−CHOPを用いる治療は、1L DLBCL患者のこの新規サブセットにおいて、R−CHOPを上回る実質的な臨床的有用性をもたらすものである。
配列番号1:
オビヌツズマブの重鎖可変領域のアミノ酸配列。
マウス−ヒトキメラポリペプチド。
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser
Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
配列番号2:
オビヌツズマブのKV1軽鎖可変領域のアミノ酸配列
マウス−ヒトキメラポリペプチド
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Val Ser Gly Val Pro
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn
Leu Glu Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
Arg Thr Val
配列番号3:
オビヌツズマブの重鎖可変領域をコードする核酸配列
マウス−ヒトキメラDNA
caggtgcaat tggtgcagtc tggcgctgaa gttaagaagc ctgggagttc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttccggata cgccttcagc tattcttgga tcaattgggt gcggcaggcg 120
cctggacaag ggctcgagtg gatgggacgg atctttcccg gcgatgggga tactgactac 180
aatgggaaat tcaagggcag agtcacaatt accgccgaca aatccactag cacagcctat 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc aagaaatgtc 300
tttgatggtt actggcttgt ttactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctca 357
配列番号4:
オビヌツズマブのKV1軽鎖可変領域をコードする核酸配列
マウス−ヒトキメラDNA
gatatcgtga tgacccagac tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gcccgccagc 60
attagctgca ggtctagcaa gagcctcttg cacagcaatg gcatcactta tttgtattgg 120
tacctgcaaa agccagggca gtctccacag ctcctgattt atcaaatgtc caaccttgtc 180
tctggcgtcc ctgaccggtt ctccggatcc gggtcaggca ctgatttcac actgaaaatc 240
agcagggtgg aggctgagga tgttggagtt tattactgcg ctcagaatct agaacttcct 300
tacaccttcg gcggagggac caaggtggag atcaaacgta cggtg 345
配列番号5:
オビヌツズマブの重鎖のアミノ酸配列。可変領域はアミノ酸位置1から119を含む。
配列番号6:
オビヌツズマブのKV1軽鎖のアミノ酸配列。可変領域はアミノ酸位置1から115を含む。
配列番号7:
オビヌツズマブの重鎖可変領域をコードする核酸配列(B−HH6)。
配列番号8:
オビヌツズマブのKV1軽鎖可変領域をコードする核酸配列。
配列番号9:
リツキシマブの重鎖のアミノ酸配列。
配列番号10:
リツキシマブの軽鎖のアミノ酸配列。
配列番号11:
ホモサピエンス(ヒト)CD58をコードするヌクレオチド配列の例(変異体1)。
1 gggccgccgg ctgccagccc agggcggggc ggagccctac ttctggccga ccgcgtaggc
61 ggtgcttgaa cttagggctg cttgtggctg ggcactcgcg cagaggccgg cccgacgagc
121 catggttgct gggagcgacg cggggcgggc cctgggggtc ctcagcgtgg tctgcctgct
181 gcactgcttt ggtttcatca gctgtttttc ccaacaaata tatggtgttg tgtatgggaa
241 tgtaactttc catgtaccaa gcaatgtgcc tttaaaagag gtcctatgga aaaaacaaaa
301 ggataaagtt gcagaactgg aaaattctga attcagagct ttctcatctt ttaaaaatag
361 ggtttattta gacactgtgt caggtagcct cactatctac aacttaacat catcagatga
421 agatgagtat gaaatggaat cgccaaatat tactgatacc atgaagttct ttctttatgt
481 gcttgagtct cttccatctc ccacactaac ttgtgcattg actaatggaa gcattgaagt
541 ccaatgcatg ataccagagc attacaacag ccatcgagga cttataatgt actcatggga
601 ttgtcctatg gagcaatgta aacgtaactc aaccagtata tattttaaga tggaaaatga
661 tcttccacaa aaaatacagt gtactcttag caatccatta tttaatacaa catcatcaat
721 cattttgaca acctgtatcc caagcagcgg tcattcaaga cacagatatg cacttatacc
781 cataccatta gcagtaatta caacatgtat tgtgctgtat atgaatggta ttctgaaatg
841 tgacagaaaa ccagacagaa ccaactccaa ttgattggta acagaagatg aagacaacag
901 cataactaaa ttattttaaa aactaaaaag ccatctgatt tctcatttga gtattacaat
961 ttttgaacaa ctgttggaaa tgtaacttga agcagctgct ttaagaagaa atacccacta
1021 acaaagaaca agcattagtt ttggctgtca tcaacttatt atatgactag gtgcttgctt
1081 tttttgtcag taaattgttt ttactgatga tgtagatact tttgtaaata aatgtaaata
1141 tgtacacaag tga
配列番号12:
ホモサピエンス(ヒト)CD58のアミノ酸配列の例(アイソフォーム1)。
1 mvagsdagra lgvlsvvcll hcfgfiscfs qqiygvvygn vtfhvpsnvp lkevlwkkqk
61 dkvaelense frafssfknr vyldtvsgsl tiynltssde deyemespni tdtmkfflyv
121 leslpsptlt caltngsiev qcmipehyns hrglimyswd cpmeqckrns tsiyfkmend
181 lpqkiqctls nplfnttssi ilttcipssg hsrhryalip iplavittci vlymngilkc
241 drkpdrtnsn
配列番号13:
ホモサピエンス(ヒト)BCL2をコードするヌクレオチド配列の例。
(変異体アルファ)。
1 tttctgtgaa gcagaagtct gggaatcgat ctggaaatcc tcctaatttt tactccctct
61 ccccgcgact cctgattcat tgggaagttt caaatcagct ataactggag agtgctgaag
121 attgatggga tcgttgcctt atgcatttgt tttggtttta caaaaaggaa acttgacaga
181 ggatcatgct gtacttaaaa aatacaacat cacagaggaa gtagactgat attaacaata
241 cttactaata ataacgtgcc tcatgaaata aagatccgaa aggaattgga ataaaaattt
301 cctgcatctc atgccaaggg ggaaacacca gaatcaagtg ttccgcgtga ttgaagacac
361 cccctcgtcc aagaatgcaa agcacatcca ataaaatagc tggattataa ctcctcttct
421 ttctctgggg gccgtggggt gggagctggg gcgagaggtg ccgttggccc ccgttgcttt
481 tcctctggga aggatggcgc acgctgggag aacagggtac gataaccggg agatagtgat
541 gaagtacatc cattataagc tgtcgcagag gggctacgag tgggatgcgg gagatgtggg
601 cgccgcgccc ccgggggccg cccccgcacc gggcatcttc tcctcccagc ccgggcacac
661 gccccatcca gccgcatccc gggacccggt cgccaggacc tcgccgctgc agaccccggc
721 tgcccccggc gccgccgcgg ggcctgcgct cagcccggtg ccacctgtgg tccacctgac
781 cctccgccag gccggcgacg acttctcccg ccgctaccgc cgcgacttcg ccgagatgtc
841 cagccagctg cacctgacgc ccttcaccgc gcggggacgc tttgccacgg tggtggagga
901 gctcttcagg gacggggtga actgggggag gattgtggcc ttctttgagt tcggtggggt
961 catgtgtgtg gagagcgtca accgggagat gtcgcccctg gtggacaaca tcgccctgtg
1021 gatgactgag tacctgaacc ggcacctgca cacctggatc caggataacg gaggctggga
1081 tgcctttgtg gaactgtacg gccccagcat gcggcctctg tttgatttct cctggctgtc
1141 tctgaagact ctgctcagtt tggccctggt gggagcttgc atcaccctgg gtgcctatct
1201 gggccacaag tgaagtcaac atgcctgccc caaacaaata tgcaaaaggt tcactaaagc
1261 agtagaaata atatgcattg tcagtgatgt accatgaaac aaagctgcag gctgtttaag
1321 aaaaaataac acacatataa acatcacaca cacagacaga cacacacaca cacaacaatt
1381 aacagtcttc aggcaaaacg tcgaatcagc tatttactgc caaagggaaa tatcatttat
1441 tttttacatt attaagaaaa aaagatttat ttatttaaga cagtcccatc aaaactcctg
1501 tctttggaaa tccgaccact aattgccaag caccgcttcg tgtggctcca cctggatgtt
1561 ctgtgcctgt aaacatagat tcgctttcca tgttgttggc cggatcacca tctgaagagc
1621 agacggatgg aaaaaggacc tgatcattgg ggaagctggc tttctggctg ctggaggctg
1681 gggagaaggt gttcattcac ttgcatttct ttgccctggg ggctgtgata ttaacagagg
1741 gagggttcct gtggggggaa gtccatgcct ccctggcctg aagaagagac tctttgcata
1801 tgactcacat gatgcatacc tggtgggagg aaaagagttg ggaacttcag atggacctag
1861 tacccactga gatttccacg ccgaaggaca gcgatgggaa aaatgccctt aaatcatagg
1921 aaagtatttt tttaagctac caattgtgcc gagaaaagca ttttagcaat ttatacaata
1981 tcatccagta ccttaagccc tgattgtgta tattcatata ttttggatac gcacccccca
2041 actcccaata ctggctctgt ctgagtaaga aacagaatcc tctggaactt gaggaagtga
2101 acatttcggt gacttccgca tcaggaaggc tagagttacc cagagcatca ggccgccaca
2161 agtgcctgct tttaggagac cgaagtccgc agaacctgcc tgtgtcccag cttggaggcc
2221 tggtcctgga actgagccgg ggccctcact ggcctcctcc agggatgatc aacagggcag
2281 tgtggtctcc gaatgtctgg aagctgatgg agctcagaat tccactgtca agaaagagca
2341 gtagaggggt gtggctgggc ctgtcaccct ggggccctcc aggtaggccc gttttcacgt
2401 ggagcatggg agccacgacc cttcttaaga catgtatcac tgtagaggga aggaacagag
2461 gccctgggcc cttcctatca gaaggacatg gtgaaggctg ggaacgtgag gagaggcaat
2521 ggccacggcc cattttggct gtagcacatg gcacgttggc tgtgtggcct tggcccacct
2581 gtgagtttaa agcaaggctt taaatgactt tggagagggt cacaaatcct aaaagaagca
2641 ttgaagtgag gtgtcatgga ttaattgacc cctgtctatg gaattacatg taaaacatta
2701 tcttgtcact gtagtttggt tttatttgaa aacctgacaa aaaaaaagtt ccaggtgtgg
2761 aatatggggg ttatctgtac atcctggggc attaaaaaaa aaatcaatgg tggggaacta
2821 taaagaagta acaaaagaag tgacatcttc agcaaataaa ctaggaaatt tttttttctt
2881 ccagtttaga atcagccttg aaacattgat ggaataactc tgtggcatta ttgcattata
2941 taccatttat ctgtattaac tttggaatgt actctgttca atgtttaatg ctgtggttga
3001 tatttcgaaa gctgctttaa aaaaatacat gcatctcagc gtttttttgt ttttaattgt
3061 atttagttat ggcctataca ctatttgtga gcaaaggtga tcgttttctg tttgagattt
3121 ttatctcttg attcttcaaa agcattctga gaaggtgaga taagccctga gtctcagcta
3181 cctaagaaaa acctggatgt cactggccac tgaggagctt tgtttcaacc aagtcatgtg
3241 catttccacg tcaacagaat tgtttattgt gacagttata tctgttgtcc ctttgacctt
3301 gtttcttgaa ggtttcctcg tccctgggca attccgcatt taattcatgg tattcaggat
3361 tacatgcatg tttggttaaa cccatgagat tcattcagtt aaaaatccag atggcaaatg
3421 accagcagat tcaaatctat ggtggtttga cctttagaga gttgctttac gtggcctgtt
3481 tcaacacaga cccacccaga gccctcctgc cctccttccg cgggggcttt ctcatggctg
3541 tccttcaggg tcttcctgaa atgcagtggt gcttacgctc caccaagaaa gcaggaaacc
3601 tgtggtatga agccagacct ccccggcggg cctcagggaa cagaatgatc agacctttga
3661 atgattctaa tttttaagca aaatattatt ttatgaaagg tttacattgt caaagtgatg
3721 aatatggaat atccaatcct gtgctgctat cctgccaaaa tcattttaat ggagtcagtt
3781 tgcagtatgc tccacgtggt aagatcctcc aagctgcttt agaagtaaca atgaagaacg
3841 tggacgtttt taatataaag cctgttttgt cttttgttgt tgttcaaacg ggattcacag
3901 agtatttgaa aaatgtatat atattaagag gtcacggggg ctaattgctg gctggctgcc
3961 ttttgctgtg gggttttgtt acctggtttt aataacagta aatgtgccca gcctcttggc
4021 cccagaactg tacagtattg tggctgcact tgctctaaga gtagttgatg ttgcattttc
4081 cttattgtta aaaacatgtt agaagcaatg aatgtatata aaagcctcaa ctagtcattt
4141 ttttctcctc ttcttttttt tcattatatc taattatttt gcagttgggc aacagagaac
4201 catccctatt ttgtattgaa gagggattca catctgcatc ttaactgctc tttatgaatg
4261 aaaaaacagt cctctgtatg tactcctctt tacactggcc agggtcagag ttaaatagag
4321 tatatgcact ttccaaattg gggacaaggg ctctaaaaaa agccccaaaa ggagaagaac
4381 atctgagaac ctcctcggcc ctcccagtcc ctcgctgcac aaatactccg caagagaggc
4441 cagaatgaca gctgacaggg tctatggcca tcgggtcgtc tccgaagatt tggcaggggc
4501 agaaaactct ggcaggctta agatttggaa taaagtcaca gaattaagga agcacctcaa
4561 tttagttcaa acaagacgcc aacattctct ccacagctca cttacctctc tgtgttcaga
4621 tgtggccttc catttatatg tgatctttgt tttattagta aatgcttatc atctaaagat
4681 gtagctctgg cccagtggga aaaattagga agtgattata aatcgagagg agttataata
4741 atcaagatta aatgtaaata atcagggcaa tcccaacaca tgtctagctt tcacctccag
4801 gatctattga gtgaacagaa ttgcaaatag tctctatttg taattgaact tatcctaaaa
4861 caaatagttt ataaatgtga acttaaactc taattaattc caactgtact tttaaggcag
4921 tggctgtttt tagactttct tatcacttat agttagtaat gtacacctac tctatcagag
4981 aaaaacagga aaggctcgaa atacaagcca ttctaaggaa attagggagt cagttgaaat
5041 tctattctga tcttattctg tggtgtcttt tgcagcccag acaaatgtgg ttacacactt
5101 tttaagaaat acaattctac attgtcaagc ttatgaaggt tccaatcaga tctttattgt
5161 tattcaattt ggatctttca gggatttttt ttttaaatta ttatgggaca aaggacattt
5221 gttggagggg tgggagggag gaagaatttt taaatgtaaa acattcccaa gtttggatca
5281 gggagttgga agttttcaga ataaccagaa ctaagggtat gaaggacctg tattggggtc
5341 gatgtgatgc ctctgcgaag aaccttgtgt gacaaatgag aaacattttg aagtttgtgg
5401 tacgaccttt agattccaga gacatcagca tggctcaaag tgcagctccg tttggcagtg
5461 caatggtata aatttcaagc tggatatgtc taatgggtat ttaaacaata aatgtgcagt
5521 tttaactaac aggatattta atgacaacct tctggttggt agggacatct gtttctaaat
5581 gtttattatg tacaatacag aaaaaaattt tataaaatta agcaatgtga aactgaattg
5641 gagagtgata atacaagtcc tttagtctta cccagtgaat cattctgttc catgtctttg
5701 gacaaccatg accttggaca atcatgaaat atgcatctca ctggatgcaa agaaaatcag
5761 atggagcatg aatggtactg taccggttca tctggactgc cccagaaaaa taacttcaag
5821 caaacatcct atcaacaaca aggttgttct gcataccaag ctgagcacag aagatgggaa
5881 cactggtgga ggatggaaag gctcgctcaa tcaagaaaat tctgagacta ttaataaata
5941 agactgtagt gtagatactg agtaaatcca tgcacctaaa ccttttggaa aatctgccgt
6001 gggccctcca gatagctcat ttcattaagt ttttccctcc aaggtagaat ttgcaagagt
6061 gacagtggat tgcatttctt ttggggaagc tttcttttgg tggttttgtt tattatacct
6121 tcttaagttt tcaaccaagg tttgcttttg ttttgagtta ctggggttat ttttgtttta
6181 aataaaaata agtgtacaat aagtgttttt gtattgaaag cttttgttat caagattttc
6241 atacttttac cttccatggc tctttttaag attgatactt ttaagaggtg gctgatattc
6301 tgcaacactg tacacataaa aaatacggta aggatacttt acatggttaa ggtaaagtaa
6361 gtctccagtt ggccaccatt agctataatg gcactttgtt tgtgttgttg gaaaaagtca
6421 cattgccatt aaactttcct tgtctgtcta gttaatattg tgaagaaaaa taaagtacag
6481 tgtgagatac tg
配列番号14::
ホモサピエンス(ヒト)BCL2のアミノ酸配列の例
(アイソフォームアルファ)。
1 mahagrtgyd nreivmkyih yklsqrgyew dagdvgaapp gaapapgifs sqpghtphpa
61 asrdpvarts plqtpaapga aagpalspvp pvvhltlrqa gddfsrryrr dfaemssqlh
121 ltpftargrf atvveelfrd gvnwgrivaf fefggvmcve svnremsplv dnialwmtey
181 lnrhlhtwiq dnggwdafve lygpsmrplf dfswlslktl lslalvgaci tlgaylghk
Claims (28)
- (a)配列番号1に示されるか又は配列番号5に含まれる重鎖可変領域(アミノ酸残基1から119;EP−B1 2380910(上掲)に開示された配列番号40)と、配列番号2に示されるか又は配列番号6に含まれる軽鎖可変領域(アミノ酸残基1から115;EP−B1 2380910(上掲)に開示された配列番号76);
(b)(a)の重鎖可変領域の残基を決定する特異性を有する重鎖可変領域と、(a)の軽鎖可変領域の残基を決定する特異性を有する軽鎖可変領域;又は
(c)配列番号3又は配列番号7と少なくとも80%同一である核酸配列によりコードされる重鎖可変領域(EP−B1 2380910(上掲)に開示された配列番号39)と、配列番号4又は配列番号8と少なくとも80%同一である核酸配列によりコードされる軽鎖可変領域(EP−B1 2380910(上掲)に開示された配列番号75)
を含む、リツキシマブを用いた治療と比較して改善された臨床成果に到達することによりオビヌツズマブを用いた治療に応答する患者におけるびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の治療における使用のための、ヒト化II型抗CD20抗体。 - 前記臨床成果が無増悪生存期間(PFS)、全生存期間(OS)及び/又は無再発生存期間(EFS)である、請求項1に記載の使用のための抗体。
- 前記患者が予測バイオマーカー定義患者である、請求項1又は2に記載の使用のための抗体。
- 前記患者が:
(i)分子濾胞性リンパ腫(FL)様胚中心B細胞(GCB)DLBCLを有する患者;及び/又は
(ii)CD58の遺伝子変異(複数可)及び/又はCD58の低発現を有する患者
である、請求項1から3のいずれか一項に記載の使用のための抗体。 - 前記患者が
(i)強GCB DLBCLを有する患者;及び/又は
(ii)BCL2転座及び/又はBCL2の高発現を有するDLBCL患者
である、請求項1から4のいずれか一項、特に請求項4(i)に記載の使用のための抗体。 - 前記患者(強GCB DLBCLを有する)が、遺伝子TNFRSF13B、LIMD1、IRF4、CREB3L2、PIM2、CYB5R2、RAB7L1、及びCCDC50と;MME、SERPINA9、ASB13、MAML3、ITPKB、MYBL1、及びS1PR2のうちの一又は複数(好ましくはすべて)を含む一組の遺伝子の発現を決定することにより同定される、請求項1から5のいずれか一項、特に請求項5(i)に記載の使用のための抗体。
- 強GCB DLBCLを有する前記患者が、線形予測子スコア(LPS)<1141をもたらす、遺伝子TNFRSF13B、LIMD1、IRF4、CREB3L2、PIM2、CYB5R2、RAB7L1、及びCCDC50と;MME、SERPINA9、ASB13、MAML3、ITPKB、MYBL1、及びS1PR2のうちの一又は複数(好ましくはすべて)を含む一組の遺伝子が加重発現した腫瘍を持つ患者である、請求項5(i)又は6に記載の使用のための抗体。
- 前記一組の遺伝子が、遺伝子R3HDM1、WDR55、ISY1、UBXN4、及びTRIM56のうちの一又は複数(好ましくはすべて)をさらに含む、請求項6又は7に記載の使用のための抗体。
- 請求項6又は7に記載の前記一又は複数の遺伝子の発現が、請求項8に記載の一又は複数(好ましくはすべて)の遺伝子の発現に合わせて正規化される、請求項6から8のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
- 前記LPSが、以下の式(式I):
[式中、Xjは遺伝子jの遺伝子発現であり、ajは遺伝子jの係数である]
に従って計算された前記遺伝子の発現の加重和である、請求項7から9のいずれか一項に記載の使用のための抗体。 - 前記遺伝子の発現が、NanoString研究専用リンパ腫サブタイピングテスト(LST)(NanoString Technologies,Inc.,Seattle,WA,USA)により決定される、請求項6から10のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
- 前記LPSが≦1100である、請求項7から11のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
- 前記LPSが≦749である、請求項7から12のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
- 前記LPSが≦725である、請求項7から13のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
- 糖改変されたFc領域を含む、請求項1から14のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
- 前記糖改変されたFc領域に付着した非フコシル化オリゴ糖の割合が増加している、請求項15に記載の抗体。
- 前記糖改変されたFc領域に付着した、二分非フコシル化オリゴ糖の割合が増加している、請求項15又は16に記載の抗体。
- 非糖改変抗体より及び/又はリツキシマブより有意に高いレベルの、ヒトFcγRIII受容体への結合を有する、請求項1から17のいずれか一項、特に請求項15に記載の抗体。
- 非糖改変抗体より及び/又はリツキシマブより有意に高いレベルのADCC活性を有する、請求項1から18のいずれか一項、特に請求項15に記載の抗体。
- オビヌツズマブ(GazyvaTM/GazyvaroTM;GA101)である、請求項1から19のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
- さらに一又は複数の他の細胞傷害性剤若しくは化学療法剤又はそのような薬剤の効果を増強する電離放射線が投与される、請求項1から20のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
- CHOP化学療法と組み合わせて投与される、請求項1から21のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
- 薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物に含まれている、請求項1から22のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
- リツキシマブを用いた治療と比較して改善された臨床成果に到達することによりオビヌツズマブを用いた治療に応答するDLBCL患者(DLBCLを有する/DLBCLに罹患した患者)を同定するための方法であって、
患者が請求項1から14のいずれか一項に記載の患者であるかどうかを(例えば患者の(腫瘍)試料を用いることにより)決定すること(決定する工程)を含む方法。 - リツキシマブを用いた治療と比較して改善された臨床成果が達成されるようにオビヌツズマブを用いて治療することのできるDLBCLの形態を患者において診断するための方法であって、
患者が請求項1から14のいずれか一項に記載の患者であるかどうかを、(例えば患者の(腫瘍)試料を用いることにより)決定すること(決定する工程)、及び患者が請求項1から14のいずれか一項に記載の患者である場合に前記DLBCLの形態を診断すること(診断する工程)を含む方法。 - (i)(例えば患者の(腫瘍)試料を用いることにより)前記患者が請求項1から14のいずれか一項に記載の患者であるかどうかが決定されているか、(ii)前記患者が請求項24に記載の方法に従って同定されているか、又は(iii)DLBCLの形態が請求項25に記載の方法に従って前記患者において診断されている、請求項1から23のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
- 前記治療が、(i)治療される患者が請求項1から14のいずれか一項に記載の患者であるかどうかを、(例えば患者の(腫瘍)試料を用いることにより)決定する工程、(ii)請求項24に記載の方法に従ってDLBCL患者を同定する工程、又は(iii)DLBCLの形態を、請求項25に記載の方法に従って患者において診断する工程を含む、請求項1から23のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
- DLBCLの治療を必要とする患者においてDLBCLを治療するための方法であって、前記患者が請求項1から14のいずれか一項に記載の患者であり、前記方法が、
患者が請求項1から14のいずれか一項に記載の患者であるかどうかを、(例えば患者の(腫瘍)試料を用いることにより)決定する工程、及び
請求項1及び15から23のいずれか一項に記載の抗体の薬学的有効量を前記患者に投与する工程
を含む方法。
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