CN111032692A - 一种dlbcl患者亚组的奥滨尤妥珠单抗治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及分别供特定生物标志物限定的DLBCL患者和一种新的DLBCL患者亚组的治疗中使用的奥滨尤妥珠单抗(或它的功能等同物)。本发明进一步涉及一种用于在有需要的患者中用奥滨尤妥珠单抗(或它的功能等同物)治疗DLBCL的方法,其中所述患者是特定生物标志物限定的DLBCL患者或属于一种新的生物标志物限定的DLBCL患者亚组。本发明进一步涉及奥滨尤妥珠单抗(或它的功能等同物)制备用于在特定生物标志物限定的DLBCL患者/新的DLBCL患者亚组中治疗DLBCL的药学组合物的用途。本发明分别进一步涉及一种用于鉴定特定DLBCL患者/新的DLBCL患者亚组的方法和一种用于诊断一种新形式的DLBCL和特定DLBCL患者/新的DLBCL患者亚组的方法。

Description

一种DLBCL患者亚组的奥滨尤妥珠单抗治疗
发明领域
本发明分别涉及供特定生物标志物限定的DLBCL患者和一种新的DLBCL患者亚组的治疗中使用的奥滨尤妥珠单抗(或它的功能等同物)。本发明进一步涉及一种用于在有需要的患者中用奥滨尤妥珠单抗(或它的功能等同物)治疗DLBCL的方法,其中所述患者是特定生物标志物限定的DLBCL患者或属于一种新的生物标志物限定的DLBCL患者亚组。本发明进一步涉及奥滨尤妥珠单抗(或它的功能等同物)制备用于在特定生物标志物限定的DLBCL患者/新的DLBCL患者亚组中治疗DLBCL的药学组合物的用途。本发明分别进一步涉及一种用于鉴定特定DLBCL患者/新的DLBCL患者亚组的方法和一种用于诊断一种新形式的DLBCL和特定DLBCL患者/新的DLBCL患者亚组的方法。
发明背景
弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见类型的攻击性非霍奇金淋巴瘤(NHL)。用抗CD20单克隆抗体(单抗)利妥昔单抗(R)加环磷酰胺,多柔比星,长春新碱,和泼尼松(CHOP)的免疫化疗是用于呈现晚期阶段疾病的先前未治疗患者的标准护理治疗(Coiffier,N.Engl.J.Med.346,2002,235-242；Tilly,Ann.Oncol.26,2015,v116-v125(suppl 5)；NCCN Clincal Practice Guidelines in Oncology:Non-Hodgkin’sLymphomas,Version 3,2016；还见www.NCCN.org)。研究显示76％的完全和未经确认的完全响应(CR/CRu)率(GELA试验)(Coiffier,同上),和77％的2年无失败存活率(Habermann,J.Clin.Oncol.24,2006,3121-3127)。虽然用于DLBCL的一线(1L)治疗对于许多患者是治愈性的(Maurer,J.Clin.Oncol.32,2014,1066-1073),但是仍然需要为未能实现消退或复发的20-40％患者改善结局,而且补救疗法的结局仍然较差(Sehn,Blood 125,2015,22-32)。
奥滨尤妥珠单抗(GazyvaTM/GazyvaroTM和GA101；G)是一种糖工程化改造的II型抗CD20单抗,其具有比R更大的直接细胞死亡诱导,和抗体依赖性细胞的细胞毒性和吞噬(Herter,Mol.Cancer Ther.12,2013,2031-2042；
Figure BDA0002380467280000011
Blood 115,2010,4393-4402；EP-B1 2380910；WO 2005/044859；Illidge,Expert Opin.Biol.Ther.12(5),2012,543-5)。在具有慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和共存状况(CLL11),或滤泡性淋巴瘤(FL；GALLIUM)的先前未治疗患者的3期研究中,G证明比R更加有效(Goede,N.Engl.J.Med.370,2014,1101-1110；Marcus,N.Engl.J.Med.2017年5月接受,印刷中)。在更小的研究中,G单一疗法和G-CHOP在攻击性形式的非霍奇金淋巴瘤(NHL),包括DLBCL中展现希望(Morschhauser,J.Clin.Oncol.31,2013,2912-2919；Zelenetz,Blood 122,2013,1820)。还有Owen(ExpertOpin.Biol.Ther.12(3),2012,343-51)讨论了奥滨尤妥珠单抗用于治疗淋巴增殖性病症的用途。一项多中心,标签开放,随机化,临床3期研究(GOYA；更多详情见下文)比较了G-CHOP与R-CHOP在具有DLBCL的先前未治疗患者中的功效和安全性。然而,在GOYA中,就最初意图在GOYA的背景中治疗的整个1L DLBCL患者组而言在先前未治疗的DLBCL(1L DLBCL)中G-CHOP相对于R-CHOP没有改善临床结局(例如无进展存活(PFS))。
Scott(Blood 123(8),2014,1214-7；JCO 33(26),2015,2848-57；Am.Soc.Clin.Oncol.Educ.Book 2015,35:e458-66)和其他人(Nowakowski,Am.Soc.Clin.Oncol.Educ.Book 2015,35:e449-57)通过使用NanoString Lymph2Cx测定法(Scott,2014和2015,同上)实施了基于基因表达的DLBCL的细胞起源(COO)亚型的测定。特别是,Scott(2014和2015,同上)基于一种20基因基因表达测定法和约<1900,约1900至约2450和约>2450的线性预测器得分(LPS)分别指派DLBCL的COO亚型,生发中心B细胞样DLBCL(GCB DLBCL),激活的B细胞样DLBCL(ABC DLBCL)和未分类DLBCL(Scott 2014,同上,图1)。Scott(2014和2015,同上)还评估了R-CHOP对这些COO亚型的DLBCL的治疗效果。Punnoose(Blood 126,2015,3971；还见http://www.bloodjournal.org/content/126/23/3971)描述了BCL2和MYC蛋白质表达在来自MAIN,一项评估贝伐珠单抗加R-CHOP的III期试验(NCT00486759)的具有先前未治疗的DLBCL的患者中在ABC和GCB COO亚型内的流行度和预后价值。Challa-Malladi(Cancer Cell 20,2011,728-40)公开了β2-微球蛋白和CD58的组合遗传失活揭示DLBCL中对免疫识别的频繁逃逸。
尽管先前成功治疗DLBCL(例如由于R,特别是R-CHOP的进步),然而一些DLBCL患者(NCCN肿瘤学临床实践指南；非霍奇金氏淋巴瘤,v 2.2015)对于改善的治疗仍然有高度未满足的医学需求(Sehn,同上)。
因此,本发明所基于的技术问题是提供某些患者中的DLBCL的改良治疗。
所述技术问题的解决办法在本文中下文提供且在所附权利要求中表征。
发明描述
在本发明的背景中令人惊讶地发现,在所有DLBCL患者中,一些患者通过特别是与用利妥昔单抗(特别是与化疗组合,更加特别是与CHOP化疗组合)的治疗相比,改善的临床结局而响应用奥滨尤妥珠单抗(特别是与化疗组合,更加特别是与CHOP化疗组合)的治疗。在本发明的背景中还令人惊讶地发现,可以鉴定/确定通过特别是与用利妥昔单抗(特别是与化疗组合,更加特别是与CHOP化疗组合)的治疗相比,改善的临床结局而响应用奥滨尤妥珠单抗(特别是与化疗组合,更加特别是与CHOP化疗组合)的治疗的DLBCL患者的亚组。在本发明的背景中还令人惊讶地发现,有通过特别是与用利妥昔单抗(特别是与化疗组合,更加特别是与CHOP化疗组合)的治疗相比,改善的临床结局而响应用奥滨尤妥珠单抗(特别是与化疗组合,更加特别是与CHOP化疗组合)的治疗的DLBCL患者。本发明的主要要点是,确实能限定此类特定DLBCL患者和DLBCL患者的亚组；在本文中也称作“本文中限定的患者”。本发明的又一个要点是,能通过生物标志物来限定此类患者(在本文中也分别称作“预测性生物标志物”和“预测性生物标志物限定的患者”)。
特别是,基于GOYA的探索性分析,在本发明的背景中证明了,而且通过所附实施例例示了,在GCB DLBCL患者的一种或多种子集中(例如在一种新的分子滤泡性淋巴瘤(FL)样GCB DLBCL患者亚组中)和/或在具有CD58中的突变和/或具有CD58的低表达的DLBCL患者中奥滨尤妥珠单抗优于利妥昔单抗(均与CHOP化疗组合)。这是第一次对于某些患者,特别是对于本文中限定的患者鉴定奥滨尤妥珠单抗受益胜过R。
例如,在本发明的背景中,鉴定/确定了受益于用G(例如G-CHOP)的治疗胜过用R(例如R-CHOP)的治疗的下述生物标志物限定的DLBCL患者:
●BCL2易位患者(见例如图4)；
●BCL2蛋白质表达阳性患者(见例如图5)；
●BCL2蛋白质表达阳性的BCL2易位患者(见例如图6)；
●GCB DLBCL患者的一种或多种子集。这些可以例如如下鉴定:
○通过线性预测器得分(LPS)的截留将GCB患者分入亚组“强GCB”患者的亚组(COO)分类(具有<截留的LPS的患者；例如,与约1900的LPS的一般GCB DLBCL截留相比)(见例如图7,10和12)；
○具有高BCL2基因表达的GCB患者；
○BCL2蛋白质表达阳性的GCB患者；
○具有BCL2易位的GCB患者；
○BCL2蛋白质表达阳性的具有BCL2易位的GCB患者(见例如图8)；
●CD58突变的患者和/或具有CD58的低表达的患者(见例如图9)。
更加特别地,基于GOYA的探索性分析,在本发明的背景中证明了,而且通过所附实施例例示了,LPS作为连续变量的评估鉴定受益于G(特别是G-CHOP)胜过R(特别是R-CHOP)的一个GCB患者亚组。甚至更加特别地,观察到在GOYA中的GCB患者中基因表达(GE)阵列概况的加权表达(通过LPS测量)与G治疗(例如G-CHOP)胜过R治疗(例如R-CHOP)的结局益处有关。
在此基础上,能确定定义受益于G治疗胜过R治疗的强GCB DLBCL患者亚组的新的LPS截留。这些新的截留实质性低于通常分派给GCB DLBCL的LPS截留(约<1900)。例如,在多变量模拟分析中确定了≤749的新的LPS截留(见图10)。依照这个例子,定义为具有≤749的LPS的患者的‘强GCB’患者代表GOYA中可评估DLBCL患者的25％(233/933)和可评估GCB患者的43％(233/540)。又例如,在多变量模拟分析中确定了≤725的新的LPS截留(见图10,12)。依照这个例子,‘强GCB’患者更加严格地定义为具有≤725的LPS的患者。这些患者代表GOYA中可评估DLBCL患者的25％(229/933)和可评估GCB患者的43％(229/540)。725左右的LPS截留显示出反映结果对独立队列(“本文中定义的患者”),即强GCB DLBCL患者的格外稳健性和高可推广性。自举模拟显示了这一点。
用G(G-CHOP)治疗的强GCB患者实现比用R(R-CHOP)治疗的那些显著更好的临床结局,例如就无进展存活(PFS),无事件存活(EFS),和总体存活(OS)而言(见表4)。两种治疗方案的高水平安全性是相似的。
在对
Figure BDA0002380467280000031
Heme(FOH)数据的基因集富集分析中,强GCB患者进一步表征为与称作“弱GCB”患者的其他GCB患者相比显著富集FL体细胞突变标志(例如假发现率,FDR,3.54e-9)。特别是,BCL2易位和数种m7-FLIPI基因(BCL2,BCL6,CD70,CDKN2A,CREBBP,EP300,IGH,MEF2B,MYC,MYD88,PCLO,TNFAIP3,TNFRSF14)中的突变/突变率在强GCB患者中,和/或在具有BCL2易位和/或具有高BCL2表达的DLBCL患者中与其它DLBCL患者相比高度富集(以<5％的FDR；图11)。中心病理学审查没有强GCB子集中的转化无痛性NHL的证据。
总之,已经鉴定出DLBCL,特别是GCB DLBCL的新的临床和分子独特亚型,尤其是称作‘强GCB’的亚型。所鉴定的亚型代表全新DLBCL。这些展现FL的分子特征,诸如FL典型突变(见Morin,Nature 476(7360),2011,298-303),然而它们在临床上不同于FL。在(GCB)DLBCL患者(“本文中定义的患者”),特别是1L(GCB)DLBCL的这些新子集中,用G(例如G-CHOP)的治疗赋予实质性临床益处胜过用R(例如R-CHOP)的治疗。
因而,本发明提供用于鉴定/确定/诊断有利地响应奥滨尤妥珠单抗(“本文中定义的患者”),特别是比R更加有利地响应奥滨尤妥珠单抗的(GCB)DLBCL患者的一种或多种子集的手段和方法。可以通过数种方式来实施鉴定/确定/诊断,例如通过测定是否有BCL2易位和/或BCL2蛋白质过表达,是否有CD58中的一处或多处遗传突变和/或有降低的CD58表达,或通过基因表达概况分析/确定加权基因表达(例如通过采用NanoString COO测定法)和使用新的LPS截留(如本文中别处描述的)。
更加特别是,本发明涉及一种用于鉴定通过达到与用利妥昔单抗(特别是与化疗组合,更加特别是与CHOP化疗组合)的治疗相比改善的临床结局而响应用奥滨尤妥珠单抗(特别是与化疗组合,更加特别是与CHOP化疗组合)的治疗的DLBCL患者(具有/罹患DLBCL的患者)的方法。所述方法包含确定(例如通过使用患者的(肿瘤)样品)患者是否是本文中定义的患者(的步骤)。
本发明进一步涉及一种用于在患者中诊断能用奥滨尤妥珠单抗(特别是与化疗组合,更加特别是与CHOP化疗组合)治疗,从而达到与用利妥昔单抗(特别是与化疗组合,更加特别是与CHOP化疗组合)的治疗相比改善的临床结局的一种形式的DLBCL的方法。所述方法包含确定(例如通过使用患者的(肿瘤)样品)患者是否是本文中定义的患者(的步骤)。所述方法(进一步)包含如果该患者是本文中定义的患者的话诊断所述形式的DLBCL(的步骤)。
本发明还涉及通过奥滨尤妥珠单抗或通过其功能等同物对本文中定义的患者的医学介入/治疗。原则上,如本文中使用的,术语“奥滨尤妥珠单抗”还涵盖它的功能等同物(关于进一步解释/定义见下文)。
在一个方面,本发明涉及供本文中定义的患者中的DLBCL的治疗中使用的奥滨尤妥珠单抗。
在这种用途的背景中,例如,涵盖的是(i)已经确定(例如通过使用患者的(肿瘤)样品)要治疗的患者是否是本文中定义的患者,(ii)已经依照本发明的鉴定方法鉴定要治疗的患者,或(iii)已经依照本发明的诊断方法在要治疗的患者中诊断一种形式的DLBCL。
在另一个方面,本发明涉及供本文中定义的患者中的DLBCL的治疗中使用的奥滨尤妥珠单抗,其中例如涵盖的是所述治疗包含下述步骤:(i)确定(例如通过使用患者的(肿瘤)样品)要治疗的(DLBCL)患者是否是如本文中定义的患者,(ii)依照本发明的鉴定方法鉴定DLBCL患者,或(iii)依照本发明的诊断方法在患者中诊断一种形式的DLBCL。
在确定/鉴定/诊断(的步骤)的背景中,可以采用(DLBCL)患者的样品,例如(DLBCL)患者的肿瘤样品。测定可以是在(DLBCL)患者的样品中,例如在(DLBCL)患者的肿瘤样品中。依照本发明要采用的特定样品的一个非限制性例子是肿瘤组织/肿瘤活检,更加特别是福尔马林固定,石蜡包埋的肿瘤组织/肿瘤活检的样品。此类样品可以例如如Scott(2014和2015,同上)中所述来制备。其它合适的样品描述于本文中别处。
在另一个方面,本发明涉及一种用于在有需要的患者中治疗DLBCL的方法,其中所述患者是本文中定义的患者。该方法可以包含获得为其设想DLBCL疗法的患者的样品和/或测试患者的样品以确定所述患者是否是本文中定义的患者的步骤。涵盖的是本发明的治疗方法包含将药学有效量的奥滨尤妥珠单抗施用于要治疗的患者的步骤。在这些步骤,特别是测试步骤的背景中,可采用(DLBCL)患者的(肿瘤)样品。该测试可以是在(DLBCL)患者的(肿瘤)样品中。本文中上文和别处就要采用的“样品”而言所述还比照适用于此处。
在这些步骤的背景中,特别是在测试步骤(或代替该步骤)的背景中还可采用依照本发明的鉴定或诊断方法。
在另一个方面,本发明涉及奥滨尤妥珠单抗制备用于在本文中定义的患者中治疗DLBCL的药学组合物的用途。所述治疗可以包含依照本发明确定/鉴定/诊断要治疗的(DLBCL)患者是否是如本文中定义的患者的步骤。在确定/鉴定/诊断步骤的背景中,可采用(DLBCL)患者的样品,例如(DLBCL)患者的肿瘤样品。该确定可以是在(DLBCL)患者的样品中,例如在(DLBCL)患者的肿瘤样品在。本文中别处就要采用的“样品”而言所述比照适用于此处。同样地,上文就用途和治疗而言所述比照适用于此处。
依照本发明要治疗的患者(“本文中定义的患者”)是通过达到与用利妥昔单抗(特别是与化疗组合,更加特别是与CHOP化疗组合)的治疗相比改善的临床结局而响应用奥滨尤妥珠单抗(特别是与化疗组合,更加特别是与CHOP化疗组合)的治疗的患者,特别是具有/罹患DLBCL的患者。
在本发明的一个方面/实施方案(方面/实施方案A)中,本文中定义的患者(要用奥滨尤妥珠单抗治疗的)是预测性生物标志物限定的患者。
如果它可用于鉴定本文中定义的患者(任选与一种或多种其它(预测性)生物标志物组合),即比用利妥昔单抗(特别是与化疗组合,更加特别是与CHOP化疗组合)的治疗更加有利地响应用奥滨尤妥珠单抗(特别是与化疗组合,更加特别是与CHOP化疗组合)的治疗的患者的话,生物标志物是依照本发明“预测性”的。更加特别是,如果治疗效果(即G治疗与R治疗相比)在生物标志物限定的患者(亚组)之间不同的话,生物标志物是预测性的。在此背景中优选的是,预测性生物标志物是如本文中别处定义的生物标志物。在本发明的背景中要评估的预测性生物标志物的特定例子是CD58(例如其中的一处或多处遗传突变和/或其低表达),BCL2(例如其易位和/或高表达)和基因TNFRSF13B,LIMD1,IRF4,CREB3L2,PIM2,CYB5R2,RAB7L1,和CCDC50；和MME,SERPINA9,ASB13,MAML3,ITPKB,MYBL1,和S1PR2中一项或多项(优选所有)(例如其加权表达产生实质性低于约1900的LPS)。在此背景中,还提到本文中下文,特别是在下文方面/实施方案B至G的背景中所公开的。
在本发明的一个方面/实施方案(方面/实施方案B),本文中定义的患者(要用奥滨尤妥珠单抗治疗的)是具有/罹患分子滤泡性淋巴瘤(FL)样生发中心B细胞(GCB)DLBCL的患者。
“分子”在此背景中意味着在分子水平患者类似于FL患者(见Morin,同上)。然而,涵盖的是,患者在临床水平上/在临床上并不类似于FL患者。
依照本发明,依照这个方面/实施方案的分子FL样GCB DLBCL优选表征为依照本发明的强GCB DLBCL和/或具有BCL2易位和/或高BCL2表达的患者中的DLBCL(见下文方面/实施方案D和E)。
罹患依照本发明的分子FL样GCB DLBCL的患者还可以表征为具有选自由BCL2,BCL6,CD70,CDKN2A,CREBBP,EP300,IGH,MEF2B,MYC,MYD88,PCLO,TNFAIP3和TNFRSF14组成的组的一种或(优选)多种基因中的一处或(优选)多处突变的患者。虽然不太优选,罹患依照本发明的分子FL样GCB DLBCL的患者还可以表征为具有选自由BCL2,CREBBP,EP300,EZH2,MEF2B,PCLO,和TNFRSF14组成的组的一种或(优选)多种基因中的一处或(优选)多处突变,具有选自由CREBBP,EP300,EZH2,MEF2B和TNFRSF14组成的组的一种或(优选)多种基因中的一处或(优选)多处突变,或具有选自由EZH2,MEF2B和TNFRSF14组成的组的一种或(优选)多种基因中的一处或(优选)多处突变的患者。
在这个方面中可应用的突变的一个特定然而非限制性例子是BCL2突变,特别是BCL2易位(关于详情见下文)。
可以例如通过依赖于所附实施例来鉴定突变。在这个方面可以例如使用Foundation Medicine下一代测序测定法,
Figure BDA0002380467280000061
Heme(依照分销商的手册)。
在本发明的一个方面/实施方案(方面/实施方案C),本文中定义的患者(要用奥滨尤妥珠单抗治疗的)是具有CD58中的一处或多处遗传突变和/或具有CD58的低表达的患者。
CD58(还见Challa-Malladi,同上)已知牵涉肿瘤细胞的免疫识别且在肿瘤细胞上表达。CD58结合效应器CTL和NK细胞上的CD2(由此提供免疫效应细胞的激活信号)。CD58中遗传异常的存在与失去的或异常的CD58表面表达有关(例如通过免疫组织化学,IHC可检测的)。67％的DLBCL病例显示异常的CD58蛋白质表达；GCB和ABC COO亚组中的比例相同。
编码CD58(特别是人(Homo sapiens)CD58)的核苷酸序列和CD58的氨基酸序列是本领域公知的。它们可以例如通过下面的统一资源定位符(URL)https://www.ncbi.nlm.nih.gov/search/？term＝Homo+sapiens+CD58&utm_expid＝.fAeHyO5JTBGxnObh2WlrCA.0&utm_referrer＝https％3A％2F％2Fwww.ncbi.nlm.nih.gov％2Fsearch％2F％3Fterm％3DHomo％2Bsapiens％2BCD58下载。编码CD58(特别是人(Homo sapiens)CD58)的核苷酸序列例如经由NCBI登录号XM_017002869.2(变体X1)；NR_026665.1(变体3)；NM_001779.2(变体1)；NM_001144822.1(变体2)可得。CD58(特别是人(Homo sapiens)CD58)的氨基酸序列例如经由NCBI登录号XP_016858358.1(同等型X1)；NP_001138294.1(同等型2)；NP_001770.1(同等型1)可得。编码人(Homo sapiens)CD58的核苷酸序列的一个例子描绘于SEQ ID NO:11。人(Homo sapiens)CD58的氨基酸序列的一个例子描绘于SEQ ID NO:12。
原则上,“表达”在本发明的背景中涵盖意味着基因表达,即(主要是)mRNA的出现(转录水平),和蛋白质表达,即蛋白质的出现(翻译水平)二者。
(主要是)mRNA的出现可以例如通过原位杂交(ISH)技术,例如通过荧光ISH(FISH)来测量/检测。各自的手段和方法是本领域已知的且例如描述于Zhang(Chin.J.Cancer.Res.23(2),2011,160-4；还见https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3587538/)。
基因表达/(主要是)mRNA的出现,特别是CD58基因表达/(主要是)CD58 mRNA的出现还可以通过使用
Figure BDA0002380467280000062
RNA测序来评估(依照分销商(
Figure BDA0002380467280000063
Inc.)的手册)。
蛋白质的出现可以例如通过IHC来测量/检测。各自的手段和方法是本领域已知的且例如描述于Punnoose(同上；还见http://www.bloodjournal.org/content/126/23/3971)。
蛋白质表达/蛋白质的出现,特别是CD58蛋白质表达还可以如Challa-Malladi(同上)中所述测量/检测。
一般地,用于评估CD58表达和CD58突变的手段和方法是本领域已知的(见例如Challa-Malladi,同上)。此外,技术人员能容易地评估给定CD58表达是否是依照本发明“低的”或是否有一处或多处依照本发明的CD58突变。而且,技术人员能容易地选择合适的对照,与之比较认为给定CD58表达是依照本发明“较低的”或与之比较认为有一处或多处依照本发明的CD58突变。在此背景中,技术人员还能例如依赖于Challa-Malladi(同上)。
在本发明的背景中,“CD58的低表达”意味着CD58以实质性较低水平表达,特别是与合适的对照相比。一般地,依照本发明的“CD58的低表达”意味着CD58表达与依照本发明的响应者(即通过达到与用利妥昔单抗(特别是与化疗组合,更加特别是与CHOP化疗组合)的治疗相比改善的临床结局而响应用奥滨尤妥珠单抗(特别是与化疗组合,更加特别是与CHOP化疗组合)的治疗的患者；“本文中定义的患者”)中的CD58表达一样低(例如±10％或更少,±7.5％或更少,±5％或更少,±3％或更少,±2％或更少,±1％或更少,或甚至±0％)和/或比依照本发明的非响应者(即通过没有达到与用利妥昔单抗(特别是与化疗组合,更加特别是与CHOP化疗组合)的治疗相比改善的临床结局而响应用奥滨尤妥珠单抗(特别是与化疗组合,更加特别是与CHOP化疗组合)的治疗的患者；非“本文中定义的患者”)中的CD58表达要低。技术人员容易能够评估何时CD58表达在这个方面是“低的”和应用合适的对照。例如,这个方面的对照可以是普通DLBCL群体,更加特别是没有分类为属于依照本发明分类的患者亚组的DLBCL患者(非“本文中定义的患者”)。
“CD58的低表达”可以是比对照组中的,例如此类上文所述对照组中的中值CD58表达要低的CD58表达。例如,依照本发明的“CD58的低表达”和“较低水平”的CD58表达分别可以是比所观察的GOYA患者中的中值CD58表达要低的CD58表达。
作为CD58(基因)表达的单位,可以使用单位log2(nRPKM),它是标准化读数每千碱基百万。GOYA患者中使用这种单位的中值CD58表达是5.3左右。因而,依照本发明的“CD58的低表达”和“较低水平”的CD58表达分别可以是比对应于单位log2(nRPKM)5.3的(对照患者(组)中的中值CD58表达)的对照患者(组)(见上文)中的CD58表达要低的CD58表达。换言之,依照本发明要治疗的患者中的CD58表达可以比对应于单位log2(nRPKM)5.3的对照患者(组)中的CD58表达实质性更低。就是说,依照本发明要治疗的患者中的CD58表达可以是对应于单位log2(nRPKM)≤5.2,≤5.1,≤5.0,≤4.5,≤4.0,≤3.5,≤3.0,≤2.5或≤2.0的CD58表达。
如上文提到的,CD58在肿瘤细胞上且在B细胞的表面上表达。因而,在一个特定方面,依照本发明的“CD58的低表达”和“较低水平”的CD58表达分别意味着CD58以比普通DLBCL肿瘤细胞和/或普通DLBCL B细胞上的CD58表达实质性更低的水平在肿瘤细胞和/或B细胞上表达。在此背景中的“普通DLBCL”例如意味着肿瘤细胞和B细胞分别衍生自依照本发明的非响应者,优选来自分别衍生自没有分类为本文中定义的患者的DLBCL患者的DLBCL肿瘤细胞和DLBCL B细胞。
例如,依照本发明的“CD58的低表达”和(实质性)“较低水平”的CD58表达分别意味着CD58以要低至少10％,要低至少20％,要低至少30％,要低至少40％,要低至少50％,要低至少75％,或要低至少100％的水平表达,特别是与合适的对照(例如普通DLBCL患者/群体；非“本文中定义的患者”)中的CD58表达相比。这适用于基因表达和蛋白质表达二者。
突变,特别是CD58突变可以例如通过使用
Figure BDA0002380467280000071
Heme(FOH)套组来鉴定(见例如He,Blood 127(24),2017,3004-14；还见所附实施例)。
在本文中定义的患者中可能存在(和检测到)的CD58中的遗传突变的例子是短变体突变和/或拷贝数变体。
技术人员容易能够选择在依照本发明评估/检测CD58表达或一处或多处CD58突变时要使用的适宜的样品(或是作为测试样品或是作为对照样品)。
在本发明的背景中用于评估/检测是否有低CD58表达要采用的样品(或是作为测试样品或是作为对照样品)的一个特定例子是(CD58表达性)肿瘤的样品(例如活检)和/或含有(CD58表达性)B细胞的样品(例如活检)。
在本发明的背景中用于评估/检测是否有一处或多处CD58突变要采用的样品(或是作为测试样品或是作为对照样品)的一个特定例子是DNA样品。
在本发明的一个方面/实施方案(方面/实施方案D),本文中定义的患者(要用奥滨尤妥珠单抗治疗的)是具有/罹患强GCB DLBCL的患者。
依照本发明,具有/罹患强GCB DLBCL的患者可以通过测定基因TNFRSF13B,LIMD1,IRF4,CREB3L2,PIM2,CYB5R2,RAB7L1,和CCDC50(在ABC DLBCL中过表达的基因)；和MME,SERPINA9,ASB13,MAML3,ITPKB,MYBL1,和S1PR2(在GCB DLBCL中过表达的基因)中一项或多项(优选所有)(包含其的基因集)的(加权)表达来鉴定。
更加特别是,具有/罹患强GCB DLBCL的患者可以定义为具有如下肿瘤的患者,该肿瘤具有基因TNFRSF13B,LIMD1,IRF4,CREB3L2,PIM2,CYB5R2,RAB7L1,和CCDC50；和MME,SERPINA9,ASB13,MAML3,ITPKB,MYBL1,和S1PR2中一项或多项,优选所有；和任选地基因R3HDM1,WDR55,ISY1,UBXN4,和TRIM56(持家基因)中一项或多项,优选所有(包含其的基因集)的某种(加权)表达。
在本发明的这个方面/实施方案的背景中特别涵盖的是,评估加权基因表达。
特别是,当源自本文中公开的基因集的加权表达的线性预测器得分(LPS)低于某个截留,即实质性低于通常分配给GCB DLBCL的LPS截留(约<1900)时,该GCB DLBCL视为“强GCB DLBCL”。同样地,当本文中公开的基因集的加权表达对应于本文中公开的自其产生低于某个截留的LPS的基因集的加权表达,即LPS实质性低于通常分配给GCB DLBCL的LPS截留(约<1900)时,该GCB DLBCL视为“强GCB DLBCL”。依照本发明,可应用的,即定义“强GCBDLBCL”的特定截留,即所得LPS的例子是(约)≤1200,(约)≤1141,(约)≤1100,(约)≤756,(约)≤750,(约)≤749,(约)≤745,(约)≤725或(约)≤699的截留。优选的截留是(约)≤750,(约)≤749和(约)≤725。特别优选的截留是(约)≤750和(约)≤725。
依照本发明,即依照强GCB DLBCL的测定/鉴定/诊断要采用的基因集可以进一步包含一种或多种持家基因,例如持家基因R3HDM1,WDR55,ISY1,UBXN4,和TRIM56中一项或多项(优选所有)。
可以将要采用的其它基因中一种或多种的表达相对于一种或多种持家基因,例如如本文中定义的持家基因的表达标准化。技术人员容易能够基于一种或多种持家基因,例如基于一种或多种上文提到的持家基因标准化这些其它基因中一种或多种(和依照本发明要采用的基因集中可包含的一种或多种其它基因)的表达。例如,在这个方面可采用至少1,2,3,4或5种(这些中的)持家基因。关于各自的指导,技术人员可依赖于例如Scott(2014和2015,同上)。
原则上,还可依照本发明采用仅仅包含上文提到的基因集的一个子集的基因集。例如,此类子集可以包含上文提到的整个基因集中的至少1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18或19种。然而,评估的这些基因越多,越优选。
依照本发明可采用的此类基因子集的例子是包含基因TNFRSF13B,LIMD1,IRF4,CREB3L2,PIM2,CYB5R2,RAB7L1,和CCDC50中至少1,2,3,4,5,6或7种,基因MME,SERPINA9,ASB13,MAML3,ITPKB,MYBL1,和S1PR2中至少1,2,3,4,5或6种,或这两个基因子集的基因中至少1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,或14种的基因子集。原则上,优选较高数目的基因。
在本发明的背景中还涵盖的是,不仅可以依照本发明评估如本文中提到的特定基因集或基因子集；而且还可以评估包含一种或多种别的基因(例如2或更多,3或更多,4或更多,5或更多,6或更多,7或更多,8或更多,9或更多,10或更多,20或更多,30或更多,40或更多,50或更多,60或更多,70或更多,80或更多,90或更多,100或更多,150或更多,170或更多,或180或更多种别的基因)的基因(子)集。这种/这些别的基因可以是例如基于它们的(加强)表达(约180种)已知分开/区分GCB和ABC(和未分类的)DLBCL的基因中一种或多种(见特别是Lenz,N.Engl.J.Med.359(2),2008,2313-23和还有Geiss,NatureBiotechnology 26(3),2008,317-25)。
例如,依照本发明要评估的基因集可以包含上文提到的任何特定基因集或基因子集的(至少1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18或19种)基因和一种或多种别的基因(例如2或更多,3或更多,4或更多,5或更多,6或更多,7或更多,8或更多,9或更多,10或更多,20或更多,30或更多,40或更多,50或更多,60或更多,70或更多,80或更多,90或更多,100或更多,150或更多,170或更多,或180或更多种别的基因),例如(约180种)基于它们的(加权)表达已知分开/区分GCB和ABC(和未分类的)DLBCL的基因(见Lenz和Geiss,同上)。
例如,可以将一种(或多种)其它基因添加至上文描述的基因基或子集之一,例如上文提到的20,15,8或7种基因的小组之一,或者上文描述的基因基或子集之一,例如上文提到的20,15,8或7种基因的小组的一种(或多种)基因可以用一种(或多种)其它基因替换。
依照方面/实施方案D要采用的另一种基因的一个非限制性但优选的例子是BCL2基因。
NanoString(NanoString Technologies,Inc.,Seattle,WA,USA；还见Lenz,同上和Geiss,同上)提供了可用于依照本发明测定上文描述的基因的表达,特别是加权表达的手段和方法的一个例子。可测定上文描述的基因的(加权)表达的一个非限制性特定例子是NanoString仅研究用途LST测定法。另一个例子是
Figure BDA0002380467280000091
RNA工具(
Figure BDA0002380467280000092
Inc.)。别的例子描述于Wright,PNAS 100(17),2003,9991-6。Wright(同上)中还描述的是任何合适的小组用于(加权)基因表达分析的一般适用性。
依照提到的可用于测定(加权)表达的手段和方法的例子,具有/罹患强GCB DLBCL的患者还可以定义为具有如下肿瘤的患者,该肿瘤具有导致低于通常分配给GCB DLBCL的LPS(约<1900；各自截留的例子见上文)的LPS的(加权)基因表达,其中该LPS作为Nanostring小组中的基因的(加权)基因表达衍生自NanoString LST,例如NanoString仅研究用途LST(NanoString Technologies,Inc.,Seattle,WA,USA)(或具有对应于此类(加权)基因表达的(加权)基因表达的肿瘤)。例如,上文提到的特定基因可以是在Nanostring小组中的。
具有/罹患强GCB DLBCL的患者还可以定义为具有如下肿瘤的患者,该肿瘤具有具有/导致低于通常分配给GCB DLBCL的LPS(约<1900；各自截留的例子见上文)的LPS的(加权)基因表达,其中该LPS源自通过(加权)基因表达概况分析(例如通过使用如本文中描述的NanoString LST)的COO分类(或具有对应于此类(加权)基因表达的(加权)基因表达的肿瘤)。
原则上,COO分类(例如分类入强,未分类和弱GCB DCBCL)可以基于基因表达概况分析,特别是加权基因表达概况分析(例如使用NanoString LST(像例如NanoString仅研究用途LST)(NanoString Technologies,Inc.,Seattle,WA,USA)。
原则上,在本发明的背景中,“LPS”的含义是本领域已知的且因而是技术人员理解的。特别是,依照本发明的LPS是连续变量(基因表达的加权平均；例如可以是在NanostringLST中的本文中提到的基因的)。在GOYA中评估的患者的总和中,该LPS具有-1138至4504的范围。在正常情况下,如上文提到的,使用该LPS将患者分类入COO亚组GCB DLBCL,ABCDLBCL,和未分类DLBCL(见上文和Scott,2014和2015,同上)。默认的COO算法使用贝叶斯办法,GCB/ABC分类基于成为GCB或ABC的可能性的≥90％截留(未分类作为缓冲)。
更加特别是,涵盖的是,依照本发明的LPS是基因表达概况分析中要采用的基因(例如提到的基因(子)集中包含的上文提到的基因)的表达的加权和。可以依照下面的公式(公式I)计算基因表达的加权和:
LPS(X)＝ΣjajXj,
其中X代表每份样品,Xj是基因j的基因表达且aj是基因j的系数(还见Wright,同上；特别是,小节“基因表达数据”和“DLBCL亚组预测器的公式”；通过援引收入本文)。
一般地,依照本发明的教导,本领域技术人员能够测定基因的表达,特别是基因的加权表达。各自的手段和方法是本领域已知的且例如描述于Wright,同上,特别是小节“基因表达数据”和“DLBCL亚组预测器的公式”；通过援引收入本文。例如,Wright(同上)还概述了可如何使用加权基因表达算法和它可如何在基因表达平台间转换,像NanoString LST和其它。相当的指南还见于Lenz,同上。
在依照本发明的强GCB DLBCL分类的背景中,特别是如上文描述的,可以进一步考虑下面的内容:
可以使用多变量Cox回归和(/或)弹性净罚分回归(α＝0.5)来评估生物标志物治疗效果。可以使用交叉验证和(/或)自举为治疗效果实施模拟以鉴定最佳截留,例如基于NanoString LST和各自的LPS。可以通过评估假发现率(FDR),例如使用Benjamini-Hochberg规程(例如显著性<5％FDR)进行多重检验调整。可以通过基因集富集,例如通过使用通过MSigDB标志定义的基因集和(/或)精选的(curated)FL体细胞突变标志基因集实施途径富集分析。
特别是,可以在一项或多项模拟分析中,优选在一项或多项多变量模拟分析中确定LPS截留(例如如本文中别处描述的)。
可以通过自举模拟来显示LPS截留(例如如本文中别处描述的)的强健性。
此外,代替使用LPS的特定加权算法,例如来自NanoString LST的,可以应用来自例如另一种表达分析小组(例如
Figure BDA0002380467280000101
RNA工具(
Figure BDA0002380467280000102
Inc.))的结果的主成分分析的第一主成分,通过基因表达评估例如上文描述的基因(例如约180种已知分开GCB和ABC的基因中的一种或多种)。依照本发明,还显示了(NanoString LST衍生的)LPS和第一主成分之间有很高的关联。
在本发明的一个方面/实施方案(方面/实施方案E),本文中定义的患者(要用奥滨尤妥珠单抗治疗的)是具有BCL2易位和/或高BCL2表达的患者。优选地,在这个方面/实施方案的背景中涵盖具有高BCL2表达的BCL2易位的患者。
BCL2(还见Zhang,同上；Punnoose,同上；Iqbal,Clin Cancer Res 17(24),2011,7785-95；Iqbal,JCO 24(6),2006,961-8；Hu,Blood 121(20),2013,4021-31；Johnson,JCO30(28),2012,3452-67；Green,JCO 30(28),2012,3460-67)普遍知道是一种抗凋亡蛋白,其过表达抵抗线粒体凋亡途径。BCL2已知在DLBCL患者的肿瘤中表达。
编码BCL2(特别是人(Homo sapiens)BCL2)的核苷酸序列和BCL2的氨基酸序列是本领域公知的。它们可以例如通过下面的统一资源定位符(URL)https://www.ncbi.nlm.nih.gov/search/？term＝Homo+sapiens+BCL2&utm_expid＝.fAeHyO5JTBGxnObh2WlrCA.0&utm_referrer＝https％3A％2F％2Fwww.ncbi.nlm.nih.gov％2Fsearch％2F％3Fterm％3DHomo％2Bsapiens％2BBCL2下载。编码BCL2(特别是人(Homosapiens)BCL2)的核苷酸序列例如经由NCBI登录号XM_017025917.2(变体X3)；XM_011526135.3(变体X2)；XR_935248.3(变体X1)；NM_000657.2(变体β)；NM_000633.2(变体α)可得。BCL2(特别是人(Homo sapiens)BCL2)的氨基酸序列例如经由NCBI登录号XP_016881406.1(同等型X2)；XP_011524437.1(同等型X1)；NP_000648.2(同等型β)；NP_000624.2(同等型α)可得。编码人(Homo sapiens)BCL2的核苷酸序列的一个例子描绘于SEQID NO:13。人(Homo sapiens)BCL2的氨基酸序列的一个例子描绘于SEQ ID NO:14。
如本文中上文就“表达”而言一般所述,(主要是)mRNA的测量/检测和蛋白质的测量/检测比照适用于此处。
一般地,用于测量/检测BCL2表达和BCL2易位的手段和方法是本领域已知的且例如描述于Zhang(同上)和Puunoose(同上)。此外,技术人员能容易地评估给定BCL2表达是否是依照本发明“高的”或是否有一处或多处依照本发明的BCL2易位。而且,技术人员能容易地选择合适的对照,与之比较认为给定BCL2表达是依照本发明“较高的”或与之比较认为有一处或多处依照本发明的BCL2易位。在此背景中,技术人员还能例如依赖于Zhang(同上)和Puunoose(同上)。
可以例如通过Ventana免疫组织化学(IHC)测定法,例如通过Ventana调查用途IHC测定法(BCL2抗体克隆124)评估BCL2表达(通过查阅供应商的手册)。例如,高BCL2表达在此背景中可以定义为≥50％肿瘤细胞中的中等或强染色(更多详情见下文)。
还可以如Punnoose(同上),Iqbal(2011和2006,同上),Hu(同上),Johnson(同上),Green(同上)中所述测量/检测BCL2蛋白质表达/BCL2蛋白质的出现。
可以例如如Zhang(同上)中所述或通过依照分销商的手册使用
Figure BDA0002380467280000111
RNA测序(
Figure BDA0002380467280000112
Inc.)评估基因表达/(主要是)mRNA的出现,特别是BCL2基因表达/(主要是)BCL2mRNA的出现。
在本发明的背景中,“BCL2的高表达”意味着BCL2以实质性更高水平表达,特别是与合适的对照相比。一般地,依照本发明的“BCL2的高表达”意味着BCL2表达与依照本发明的响应者(即通过达到与用利妥昔单抗(特别是与化疗组合,更加特别是与CHOP化疗组合)的治疗相比改善的临床结局而响应用奥滨尤妥珠单抗(特别是与化疗组合,更加特别是与CHOP化疗组合)的治疗的患者；“本文中定义的患者”)中的BCL2表达一样高(例如±10％或更少,±7.5％或更少,±5％或更少,±3％或更少,±2％或更少,±1％或更少或甚至±0％)和/或比依照本发明的非响应者(即通过没有达到与用利妥昔单抗(特别是与化疗组合,更加特别是与CHOP化疗组合)的治疗相比改善的临床结局而响应用奥滨尤妥珠单抗(特别是与化疗组合,更加特别是与CHOP化疗组合)的治疗的患者；非“本文中定义的患者”)中的BCL2表达要高。技术人员容易能够评估何时BCL2表达在这个方面是“高的”和应用合适的对照。例如,这个方面的对照可以是普通DLBCL群体,更加特别是没有分类为属于依照本发明分类的患者亚组的DLBCL患者(非“本文中定义的患者”)。“BCL2的高表达”可以是比对照组中的,例如此类上文描述的对照组中的中值BCL2表达要高的BCL2表达。例如,依照本发明的“BCL2的高表达”和“较高水平”的BCL2表达分别可以是比在GOYA中评估的患者中的中值BCL2表达要高的BCL2表达。
基于其在本发明的背景中可考虑BCL2表达是否是“高”的对照的一个例子是正常,即非肿瘤组织,更加特别是正常,即非肿瘤淋巴组织。该组织可以来自DLBCL患者。例如,它可以来自要治疗的DLBCL患者。然而,原则上,该组织还可以是正常/健康受试者的。
基于其在本发明的背景中可考虑BCL2表达是否是“高”的对照的一个优选例子是来自依照本发明的非响应者(非“本文中定义的患者”)的肿瘤组织,更加特别是淋巴肿瘤组织。优选的是,该组织来自非响应性DLBCL患者(是DLBCL患者的非“本文中定义的患者”)。
如果例如≥30％,≥40％,≥50％或≥60％的肿瘤细胞表达BCL2(例如在IHC测定法中显示BCL2染色),特别是显示中等至强BCL2表达(例如在IHC测定法中显示中等至强BCL2染色)的话,认为BCL2表达是“高”的。
在本发明的背景中优选的是,BCL2表达,特别是“高”BCL2表合并表达BCL2的肿瘤细胞的百分比和这些细胞中BCL2表达的强度二者。
在依照本发明评估给定BCL2表达是否是“高”的时,技术人员还能依赖于Iqbal(2011和2006,同上),Hu(同上),Johnson(同上)和Green(同上)。
更一般地,依照本发明的“BCL2的高表达”和(实质性)“更高水平”的BCL2表达分别意味着BCL2以特别是与合适的对照(例如普通DLBCL患者/群体；非“本文中定义的患者”)中的BCL2表达相比,要高至少10％,要高至少20％,要高至少30％,要高至少40％,要高至少50％,要高至少75％,或要高至少100％的水平表达。这适用于基因表达和蛋白质表达二者。
“(一处或多处)BCL2易位”的含义是本领域公知的。典型地,“BCL2易位”是BCL2和IgH之间的基因融合(牵涉染色体14和18)。BCL2易位例如描述于Zhang(同上)。BCL2易位可以例如通过使用BCL2双色分离技术(Vysis,Abbott Molecular),特别是通过使用VysisLSI双色分离FISH探针(例如以(FISH)截留5％(典型使用的)或50％)；通过查阅供应商的手册来评估/检测。BCL2易位还可以用Foundation Medicine下一代测序测定法,
Figure BDA0002380467280000121
Heme(通过查阅供应商的手册；还见He,同上)来评估/检测。用于评估/检测BCL2易位的手段和方法是本领域已知的且例如描述于Zhang(同上)和He(同上)。
技术人员容易能够选择在依照本发明评估/检测(一处或多处)BCL2易位或BCL2表达时要使用的适宜的样品(或是作为测试样品或是作为对照样品)。
在本发明的背景中评估/检测是否有高BCL2表达要采用的样品(或是作为测试样品或是作为对照样品)的一个特定例子是(BCL2表达性)肿瘤的样品(例如活检)。
在本发明的背景中评估/检测是否有(一处或多处)BCL2易位要采用的样品(或是作为测试样品或是作为对照样品)的一个特定例子是DNA样品。
在本发明的一个方面/实施方案(方面/实施方案F),本文中定义的患者(要用奥滨尤妥珠单抗治疗的)是通过上文方面/实施方案A,B,C,D和E中提到的任何2,任何3,任何4或任何5种患者定义的组合/交叉来定义的。就是说,患者可以通过方面/实施方案A和B；A和C；A和D；A和E；B和C；B和D；B和E；C和D；C和E；A,B和C；A,C和D；A,D和E；A,B和D；A,B和E；A,C和E；B,C和D；B,C和E；B,D和E；C,D和E；A,B,C和D；A,C,D和E；B,C,D和E；和A,B,D和E中提到的患者定义的组合/交叉来定义。优选的是包含依照方面/实施方案D和E的定义的组合/交叉。
在本发明的一个方面/实施方案(方面/实施方案G),本文中定义的患者(要用奥滨尤妥珠单抗治疗的)是通过上文方面/实施方案D和E(或A,D和E)中提到的患者定义的组合/交叉来定义的。就是说,依照这个方面/实施方案的本文中定义的患者是(i)具有/罹患强GCB DLBCL；且(ii)具有BCL2易位和/或高BCL2表达的患者。患者定义的这种组合/交叉定义了一种优选的本文中定义的患者。
一般地,如在本发明的背景中使用的,“对照”的一个非限制性例子优选是“非响应者”对照,例如自一名或多名没有罹患如本文中定义的特定DLBCL(非“本文中定义的患者”)且已知没有依照本发明与利妥昔单抗(特别是与化疗组合,更加特别是与CHOP化疗组合)相比有利地响应奥滨尤妥珠单抗(特别是与化疗组合,更加特别是与CHOP化疗组合)的患者获得的样品/细胞/组织。“非响应者”对照的另一个例子是没有在离体测试中显示与利妥昔单抗(特别是与化疗组合,更加特别是与CHOP化疗组合)相比改善的对奥滨尤妥珠单抗(特别是与化疗组合,更加特别是与CHOP化疗组合)的响应细胞系/样品/细胞/组织。“对照”的另一个非限制性例子是“内部标准品”,例如纯化的或合成生成的蛋白质,肽,DNA和/或RNA,或其混合物,其中通过使用本文中描述的“非响应者”对照测量每种蛋白质/肽/DNA/RNA的量。
原则上,在本发明的背景中要治疗的患者涵盖是DLBCL患者。换言之,该患者是具有/罹患DLBCL的患者。因而,特别涵盖的是就上文方面/实施方案A,B,C,D,E,F,G任一而言定义的患者也分别是DLBCL患者和具有/罹患DLBCL的患者。然而,并非必然要求给定患者诊断为是DLBCL患者,例如在测定/鉴定/诊断为如本文中定义的患者之前(或之后),特别是如上文方面/实施方案A至G中一个(或多个)中所定义的。然而,优选的是,依照本发明要治疗的患者在第一步中诊断为是DLBCL患者,或至少是淋巴瘤患者,而且在第二步中确定/鉴定/诊断为是本文中定义的患者,特别是如上文方面/实施方案A至G中一个(或多个)中所定义的患者。原则上,依照本发明,给定患者可以在第一步中还确定/鉴定/诊断为是本文中定义的患者,而在第二步中诊断为是DLBCL患者,或至少是淋巴瘤患者。然而,后一种选项不太优选,而且正如提到的,还可以省略诊断要治疗的患者是否是(DLBC)L患者的(在先或在后)步骤。
下面提供主治医师会如何选择是否要依照本发明治疗给定患者的方式的一个非限制性例子:
可以自例如具有提出淋巴瘤的临床怀疑的异常(例如肿大的淋巴结)的患者取得(肿瘤)样品(例如(肿瘤)活检)。该(肿瘤)样品可以诊断为(DLBC)L阳性(例如由病理学家)。这可以是上文提到的2种两个步骤之一。
正如提到的,可以省略这个步骤。
可以自(肿瘤)样品(例如(肿瘤)组织/活检)(的剩余部分),或自相同或另一名患者的另一份(肿瘤)样品,或自相同或另一名患者的另一个肿瘤提取蛋白质,RNA(例如(主要是)mRNA)和/或DNA。然后可以确定/鉴定/诊断本文中定义的患者,即然后可以用采样的蛋白质,RNA(例如(主要是)mRNA)和/或DNA实施一项或多项依照本发明的生物标志物分析。例如,可以用加权基因表达测定法(例如通过使用NanoString LST)分析样品以获得LPS,测试CD58中的(一处或多处)遗传突变和/或CD58的低表达和/或测试BCL2易位和/或高BCL2表达。然后一项或多项分析的结果容许将患者分类入依照本发明定义的DLBCL亚组。换言之,然后一项或多项分析的结果容许患者是否是“本文中定义的患者”的分类。
这可以是上文提到的2种两个步骤的另一个(即强制性步骤)。
可以依照下面依照本发明采用一项或多项生物标志物分析的非限制性例子:
可以自患者取得肿瘤样品,例如诊断用肿瘤样品(例如组织活检),例如福尔马林固定和(/或)石蜡包埋的。可以提取RNA(或蛋白质或DNA)且可以分析基因表达,用于强GCB分类,CD58易位/低表达和/或BCL2突变/低表达。可以提取DNA以评估(一处或多处)CD58突变。可以切割和包埋组织切片,特别是肿瘤组织切片,例如用于IHC和/或(F)ISH分析。
正如提到的,在本发明的背景中涵盖的是使用奥滨尤妥珠单抗,或奥滨尤妥珠单抗的功能性等同物来治疗本文中定义的患者。
奥滨尤妥珠单抗自身是本领域公知的且例如描述于EP-B1 2380910和WO2005/044859。关于奥滨尤妥珠单抗自身的更多详情见下文。
“奥滨尤妥珠单抗的功能性等同物”的含义对于技术人员也是清楚的。特别是,术语“奥滨尤妥珠单抗的功能等同物”指比利妥昔单抗(特别是与化疗组合,更加特别是与CHOP化疗组合)更加适合于治疗(特别是与化疗组合,更加特别是与CHOP化疗组合)本文中定义的患者的抗体,特别是人源化II型抗CD20抗体。换言之,此术语指具有使得抗体能够治疗本文中定义的患者,从而通过达到与用利妥昔单抗的治疗相比改善的临床结局来响应的特征和作用模式(MOA)的抗体,特别是人II型抗CD20抗体。更加特别是,术语“奥滨尤妥珠单抗的功能等同物”指具有与奥滨尤妥珠单抗自身相同的特征和生物学功能,特别是使得抗体比利妥昔单抗更加适合于治疗本文中定义的患者的与奥滨尤妥珠单抗自身相同的生物学功能的抗体,特别是II型抗CD20抗体。
依照本发明的奥滨尤妥珠单抗的等同物的(和奥滨尤妥珠单抗自身的)最相关特征和MOA的例子在本文中别处限定。技术人员能容易地确定它们。
原则上,在本发明的背景中涵盖的是,术语“奥滨尤妥珠单抗的功能等同物”还涵盖奥滨尤妥珠单抗的生物类似物。特别是,涵盖的是,该术语的含义还涵盖比利妥昔单抗更加适合于治疗本文中定义的患者的奥滨尤妥珠单抗的任何生物类似物。换言之,“奥滨尤妥珠单抗的功能等同物”可以是能够治疗本文中定义的患者,从而通过达到与用利妥昔单抗(特别是与化疗组合,更加特别是与CHOP化疗组合)的治疗相比改善的临床结局而响应的奥滨尤妥珠单抗的生物类似物。
一般地,“生物类似物”的含义是本领域公知的。在此背景中,“生物类似物”已知是原始生物学医学产品的几乎同一拷贝的生物学医学产品且还已知是后续生物学产品或随后进入生物学产品。生物类似物是原始“创新”产品的官方批准型式。在此背景中,可参考例如关于相似生物学医学产品的EMEA指南(CHMP/437/04伦敦,2005)。
在本发明的背景中,涵盖奥滨尤妥珠单抗,特别是奥滨尤妥珠单抗的功能等同物是包含下述的抗体,特别是人源化II型抗CD20抗体:
(a)如SEQ ID NO:1中所描绘的重链可变区和如SEQ ID NO:2中所描绘的轻链可变区(此轻链可变区还称作KV1轻链可变区；“KV1”代表鼠B-Lyl单克隆抗体的人源化轻链可变区；见EP-B1 2380910)；
(b)具有(a)的重链可变区的特异性决定残基的重链可变区和具有(a)的轻链可变区的特异性决定残基的轻链可变区；或
(c)由与SEQ ID NO:3至少80％,至少85％,至少90％,至少95％,至少98％或至少99％同一的核酸序列编码的重链可变区和由与SEQ ID NO:4至少80％,至少85％,至少90％,至少95％,至少98％或至少99％同一的核酸序列编码的轻链可变区(优选较高的值)。
优选的是,在本发明的背景中要采用的奥滨尤妥珠单抗,特别是奥滨尤妥珠单抗的功能等同物是单克隆抗体,特别是单克隆人源化II型抗CD20抗体。
特别优选的是,依照本发明要采用的抗体是II型抗CD20抗体,特别是人源化II型抗CD20单克隆抗体,或优选包含糖工程化改造的Fc区,特别是如本文中下文定义的糖工程化改造的Fc区的抗体。进一步优选的是,依照本发明,此类抗体或依照本发明要采用的任何其它抗体显示实质性更高水平的ADCC活性,特别是与相当的I型抗CD20抗体相比和/或与非糖工程化改造的抗体(例如利妥昔单抗)相比。
“II型”抗CD20抗体的含义是本领域公知的。一般地,抗CD20单克隆抗体基于它们消除淋巴瘤细胞的作用机制落入两个截然不同的范畴。I型抗CD20抗体主要利用补体来杀死靶细胞,而II型抗体通过不同机制来运转,主要是凋亡。利妥昔单抗和1F5是I型抗CD20抗体的例子,而B1是II型抗体的例子。见例如Cragg(Blood 103(7),2004,2738-2743)；Teeling(Blood 104(6),2004,1793-1800),据此通过援引收录其整个内容。奥滨尤妥珠单抗自身也是II型抗体。见例如EP-B1 2380910和WO 2005/044859,据此通过援引收录其整个内容。
技术人员知道但至少容易能够确定奥滨尤妥珠单抗的重和轻链可变区的相关特异性决定残基。关于各自的指导,技术人员能例如依赖于EP-B1 2380910和WO 2005/044859。
在一个方面,如在本发明的背景中采用的奥滨尤妥珠单抗/奥滨尤妥珠单抗的功能等同物,特别是如上文(b)和(c)中所定义的,涵盖格外具有下面的特征中一项或多项:
(i)在与CD20阳性人细胞一起温育时诱导相对于使用利妥昔单抗的相同条件下的对照更高水平的凋亡的能力；
(ii)引起与利妥昔单抗相比升高的CD20+肿瘤B细胞杀伤的能力；
(iii)引起与利妥昔单抗相比升高的直接细胞死亡的能力(不受理论束缚,这是由于备选结合几何(例如肘铰链修饰))；
(iv)引起与利妥昔单抗相比降低的补体依赖性细胞毒性(CDC)的能力(不受理论束缚,这是由于备选结合几何(例如肘铰链修饰))；
(v)引起与利妥昔单抗相比升高的抗体依赖性细胞的细胞毒性(ADCC)的能力(不受理论束缚,这是由于糖工程化改造的Fc区)；
(vi)引起与利妥昔单抗相比升高的抗体依赖性细胞吞噬(ADCP)的能力(不受理论束缚,这是由于糖工程化改造的Fc区)；
(vii)与利妥昔单抗相比升高的对FcγRIII受体的亲和力(不受理论束缚,这是由于糖工程化改造的Fc区)；
(viii)在结合CD20时触发与利妥昔单抗相比更少的表面CD20内在化的能力。
在另一个方面,如在本发明的背景中采用的奥滨尤妥珠单抗/奥滨尤妥珠单抗的功能等同物,特别是如上文(b)和(c)中所定义的,涵盖格外显示下面的MOA中一项或多项:
(i)在与CD20阳性人细胞一起温育时诱导相对于使用利妥昔单抗的相同条件下的对照更高水平的凋亡的能力；
(iii)引起与利妥昔单抗相比升高的直接细胞死亡的能力(不受理论束缚,这是由于备选结合几何(例如肘铰链修饰))；
(iv)引起与利妥昔单抗相比降低的补体依赖性细胞毒性(CDC)的能力(不受理论束缚,这是由于备选结合几何(例如肘铰链修饰))；
(v)引起与利妥昔单抗相比升高的抗体依赖性细胞的细胞毒性(ADCC)的能力(不受理论束缚,这是由于糖工程化改造的Fc区)；
(vi)引起与利妥昔单抗相比升高的抗体依赖性细胞吞噬(ADCP)的能力(不受理论束缚,这是由于糖工程化改造的Fc区)；
(vii)与利妥昔单抗相比升高的对FcγRIII受体的亲和力(不受理论束缚,这是由于糖工程化改造的Fc区)；
(viii)在结合CD20时触发与利妥昔单抗相比更少的表面CD20内在化的能力。
可用于测定依照本发明要采用的抗体的相关特征(例如生物学功能,MOA)的手段和方法是本领域公知的且是技术人员能容易应用的。
可用于测定凋亡的水平,特别是给定抗体是否能够在与CD20阳性人细胞一起温育时诱导相对于使用利妥昔单抗的相同条件下的对照更高水平的凋亡的手段和方法是本领域已知的且例如描述于EP-B1 2380910和WO 2005/044859。
依照本发明的“更高水平的凋亡”意味着例如与源自利妥昔单抗的相当应用的凋亡的水平相比要高至少1.2倍,要高至少1.5倍,要高至少2倍,要高至少3倍,要高至少4倍,要高至少5倍,或要高至少10倍。
可用于测定CD20+肿瘤B细胞杀伤,特别是是否有与利妥昔单抗相比升高的CD20+肿瘤B细胞杀伤的手段和方法是本领域已知的且例如公开于EP-B1 2380910和WO 2005/044859。
依照本发明,如果例如与源自利妥昔单抗的相当应用的CD20+肿瘤B细胞杀伤相比要高至少1.2倍,要高至少1.5倍,要高至少2倍,要高至少3倍,要高至少4倍,要高至少5倍,或要高至少10倍的话,CD20+肿瘤B细胞杀伤是“升高的”。
可用于测定直接细胞死亡,特别是是否有与利妥昔单抗相比升高的直接细胞死亡的手段和方法是本领域已知的且例如公开于EP-B1 2380910和WO 2005/044859。
依照本发明,如果与源自利妥昔单抗的相当应用的直接细胞死亡相比要高至少1.2倍,要高至少1.5倍,要高至少2倍,要高至少3倍,要高至少4倍,要高至少5倍或要高至少10倍的话,直接细胞死亡是“升高的”。
可用于测定CDC,特别是是否有与利妥昔单抗相比降低的CDC的手段和方法是本领域已知的且例如公开于Herter(同上),
Figure BDA0002380467280000161
(同上),EP-B1 238090,WO 2005/044859,WO2015/067586和WO 2016/207312。
依照本发明,如果例如与源自利妥昔单抗的相当应用的CDC相比要低至少1.2倍,要低至少1.5倍,要低至少2倍,要低至少3倍,要低至少4倍,要低至少5倍,或要低至少10倍的话,CDC是“降低的”。
术语“补体依赖性细胞毒性(CDC)”指在补体存在下依照本发明要采用的抗体对人肿瘤靶细胞的裂解。优选通过在补体存在下用依照本发明要采用的抗CD20抗体处理CD20表达性细胞的制备物来测量CDC。如果抗体例如在100nM的浓度在例如4小时之后诱导例如20％或更多的肿瘤细胞裂解(细胞死亡)的话,发现CDC。优选用51Cr或Eu标记的肿瘤细胞和测量释放的51Cr或Eu来实施测定法。对照包括将肿瘤靶细胞与补体一起但是与利妥昔单抗一起温育,任选没有该抗体。
技术人员容易能够调整CDC测定法的这个特定例子,从而能够测试CDC活性是否在应用依照本发明要使用的抗体时与应用利妥昔单抗相比降低,正如可能的情况。
可用于测定ADCC,特别是是否有与利妥昔单抗相比升高的ADCC的手段和方法是本领域已知的且例如公开于Herter(同上),
Figure BDA0002380467280000171
(同上),Tobinai(Adv.Ther.34,2017,324-56),EP-B1 2380910,WO 2005/044859,WO 2015/067596和WO 2016/207312。
依照本发明,更加一般地,如果例如与源自利妥昔单抗的相当应用的ADCC相比要高至少1.2倍,要高至少1.5倍,要高至少2倍,要高至少3倍,要高至少4倍,要高至少5倍,或要高至少10倍的话,ADCC是“升高的”。
一种非限制性的公认的体外ADCC测定法如下:
1)该测定法使用已知表达受到抗体的抗原结合区识别的靶抗原(CD20)的靶细胞；
2)该测定法使用自随机选择的健康供体的血液分离的人外周血单个核细胞(PBMC)作为效应细胞；
3)依照下面的方案进行该测定法:
i)使用标准密度离心规程分离PBMC并在RPMI细胞培养基中以5x106个细胞/ml悬浮；
ii)通过标准组织培养方法培养靶细胞,自具有高于90％的存活力的指数生长期收获,在RPMI细胞培养基中清洗,用100μCu 51Cr标记,用细胞培养基清洗两次,并以105个细胞/ml的密度在细胞培养基中重悬浮；
iii)将100μL上述最终的靶细胞悬浮液转移至96孔微量滴定板的每个孔；
iv)自4000ng/ml至0.04ng/ml在细胞培养基中连续稀释抗体并将50μL所得抗体溶液添加至96孔微量滴定板中的靶细胞,一式三份测试覆盖上述整个浓度范围的多个抗体浓度；
v)对于最大释放(MR)对照,板中含有经标记靶细胞的另外3个孔接受50μL 2％(VN)非离子型去污剂水溶液(Nonidet,Sigma,St.Louis)代替抗体溶液(上文iv点)；
vi)对于自发释放(SR)对照,板中含有经标记靶细胞的另外3个孔接受50μL RPMI细胞培养基代替抗体溶液(上文iv点)；
vii)然后将96孔微量滴定板以50x g离心1分钟并于4℃温育1小时；
viii)将50μL PBMC悬浮液(上文i点)添加至每个孔以产生效应:靶细胞比25:1并将板在温箱中在5％CO2气氛下于37℃放置4小时；
ix)自每个孔收获无细胞上清液并使用伽马计数器量化实验释放的放射性(ER)；
x)依照公式(ER-MR)/(MR-SR)x 100为每个抗体浓度计算特异性裂解的百分比,其中ER是为该抗体浓度量化(见上文ix点)的平均放射性,MR是为MR对照(见上文v点)量化(见上文ix点)的平均放射性,而SR是为SR对照(见上文vi点)量化(见上文ix点)的平均放射性；
4)“升高的ADCC”定义为在上文测试的抗体浓度范围内观察到的特异性裂解的最大百分比的升高,和/或实现在上文测试的抗体浓度范围内观察到的特异性裂解的最大百分比的一半需要的抗体浓度的降低。ADCC的升高是相对于用上文测定法测量的由如下相同抗体介导的ADCC,该相同抗体使用相同的本领域技术人员知道的标准生成,纯化,配制和贮存方法,由相同类型的宿主细胞生成,但是并非由改造成过表达GnTIII的宿主细胞生成的。
技术人员容易能够调整ADCC测定法的这个特定例子,从而能够测试ADCC活性是否在应用依照本发明要使用的抗体时与应用利妥昔单抗相比升高,正如可能的情况。
可用于测定ADCP,特别是是否有与利妥昔单抗相比升高的ADCP的手段和方法是本领域已知的且例如公开于Herter(同上)和
Figure BDA0002380467280000181
(同上)。
依照本发明,如果例如与源自利妥昔单抗的相当应用的ADCP相比要高至少1.2倍,要高至少1.5倍,要高至少2倍,要高至少3倍,要高至少4倍,要高至少5倍,或要高至少10倍的话,ADCP是“升高的”。
可用于测定对FcγRIII受体的亲和力,特别是是否有与利妥昔单抗相比升高的对FcγRIII受体的亲和力的手段和方法是本领域已知的且例如公开于Tobinai(同上)
依照本发明,如果例如与源自利妥昔单抗的相当应用的对FcγRIII受体的亲和力相比要高至少1.2倍,要高至少1.5倍,要高至少2倍,要高至少3倍,要高至少4倍,要高至少5倍,或要高至少10倍的话,对FcγRIII受体的亲和力是“升高的”。
可用于测定触发表面CD20内在化(在结合抗CD20抗体时)的能力,特别是是否有触发与利妥昔单抗相比较少的表面CD20内在化(在结合奥滨尤妥珠单抗时)的能力的手段和方法是本领域已知的且例如公开于Lim(Blood 118(9),2011,2530-40)。
依照本发明,如果例如与源自利妥昔单抗的相当应用的触发表面CD20内在化的能力相比要低至少1.2倍,要低至少1.5倍,要低至少2倍,要低至少3倍,要低至少4倍,要低至少5倍,或要低至少10倍的话,表面CD20内在化是“较少的”。
正如提到的,在本发明的背景中优选的是,在本发明的背景中要采用的奥滨尤妥珠单抗/奥滨尤妥珠单抗的功能等同物包含糖工程化改造的Fc区。在此背景中,还参考EP-B1 2380910和WO 2005/044859；通过援引随本文收录其整个内容。
在本发明的背景中特别优选的是,要采用的抗体的Fc区是糖工程化改造的,使得抗体分别具有上文提到的特征和MOA中一项或多项,更加特别是在上文小节(v),(vi)和(vii)中。小节(v)的特征/MOA在这个方面是最优选的(ADCC的升高)。
在本发明的背景中要采用的奥滨尤妥珠单抗/奥滨尤妥珠单抗的功能等同物可以具有附着于所述糖工程化改造的Fc区的非岩藻糖基化寡糖的分数的增加。
在本发明的背景中要采用的奥滨尤妥珠单抗/奥滨尤妥珠单抗的功能等同物可以具有附着于所述糖工程化改造的Fc区的两分型非岩藻糖基化寡糖的分数的增加。
在本发明的背景中要采用的奥滨尤妥珠单抗/奥滨尤妥珠单抗的功能等同物可以具有相对于非糖工程化改造的抗体,和/或相对于利妥昔单抗显著更高水平的对人FcγRIII受体的结合。
正如提到的,在本发明的背景中优选的是,在本发明的背景中要采用的奥滨尤妥珠单抗/奥滨尤妥珠单抗的功能等同物,特别是如上文(b)和(c)中所定义的,展现显著更高水平的ADCC活性,特别是相对于非糖工程化改造的抗体,和/或相对于利妥昔单抗。不受理论束缚,显著更高水平的ADCC活性源自糖工程化改造的Fc区(见上文)。
本领域技术人员容易能够糖工程化改造抗体的Fc区,从而实现依照本发明要采用的抗体,例如如上文提到的和以取得相关特征/MOA的方式。此外,技术人员容易能够推导依照本发明分数增加的非岩藻糖基化寡糖和分数增加的两分型非岩藻糖基化寡糖是什么。在此背景中,技术人员格外能依赖于由EP-B1 2380910和WO 2005/044859提供的指导；通过援引随本文收录其内容。此类升高的非限制性例子是至少1.2倍,至少1.5倍,至少2倍,至少3倍,至少4倍,至少5倍或至少10倍的升高(相对于非糖工程化改造的抗体)。
依照本发明,术语“同一性”或“同一/相同”或“百分数同一性”或“百分比同一性”或“序列同一性”在两种(或更多种)核酸序列的背景中指如使用如本领域中知道的序列比较算法,或通过手动比对和目视检查测量的,在比较窗上或在指定区域上为了最大对应性比较和比对时相同或具有特定百分比的相同核苷酸(优选至少80％同一性,更优选至少85％,90％,95％,96％,97％或98％同一性,最优选至少99％同一性)的两种(或更多种)序列或子序列。具有例如80％至90％或更大序列同一性的序列可以认为是实质性同一的。此类定义还适用于测试序列的互补物。所描述的同一性可以存在于长度为至少约15至25个核苷酸的区域上,在长度为至少约50至100个核苷酸的区域上或在长度为至少约800至1200个核苷酸的区域上(或在序列的整个长度上)。本领域技术人员会知道如何使用例如如本领域知道的算法,诸如基于CLUSTALW计算机程序(Thompson,Nucl.Acids Res.2(1994),4673-4680)或FASTDB(Brutlag,Comp.App.Biosci.6(1990),237-245)的那些确定两种或更多种序列之间的百分比同一性。
虽然FASTDB算法典型地在它的计算中不考虑序列中的内部非匹配删除或添加,即缺口,但是这可以手动修正以避免过高估计％同一性。然而,CLUSTALW确实在它的同一性计算中考虑序列缺口。本领域技术人员还可得的是BLAST和BLAST 2.0算法(Altschul(1997)Nucl.Acids Res.25:3389-3402；Altschul(1993)J.Mol.Evol.36:290-300；Altschul(1990)J.Mol.Biol.215:403-410)。用于核酸序列的BLASTN程序作为缺省使用词长度(W)11,预期(E)10,M＝5,N＝4,和两条链都比较。BLOSUM62评分矩阵(Henikoff(1989)PNAS89:10915)使用比对(B)50,预期(E)10,M＝5,N＝4,和两条链都比较。
为了确定一种核酸序列中的一个核苷酸残基是否对应于给定核苷酸序列中的某个位置,技术人员可以使用本领域公知的手段和方法,例如算法,或是手动地或是通过使用计算机程序,诸如本文中提到的那些。例如,可使用代表基本局部比对搜索工具BLAST的BLAST 2.0(Altschul(1997),同上；Altschul(1993),同上；Altschul(1990),同上)来搜索局部序列比对。如上文讨论的,BLAST生成核苷酸序列的比对以确定序列相似性。由于比对的局部性质,BLAST在确定确切匹配中或在鉴定相似序列中尤其有用。BLAST算法输出的基本单位是高评分区段对(HSP)。HSP由任意但相等长度的两个序列片段组成,其比对是局部最大的且其比对得分达到或超过由使用者设置的阈或截留得分。BLAST办法是查找查询序列和数据库序列之间的HSP,以评估找到的任何匹配的统计学显著性,和仅仅报告满足使用者选择的显著性的阈的那些匹配。参数E为报告数据库序列匹配建立统计学显著阈。E解读为在整个数据库搜索的背景内一个HSP(或HSP集)的发生机会的预期频率的上限。在程序输出中报告其匹配满足E的任何数据库序列。
使用BLAST的类似计算机技术(Altschul(1997),同上；Altschul(1993),同上；Altschul(1990),同上)用于搜索核苷酸数据库,诸如GenBank或EMBL中的相同或相关分子。这项分析比基于多个膜的杂交快得多。另外,可以修改计算机搜索的灵敏度以确定任何特定匹配是否归类为确切的或相似的。搜索的基础是如下定义的积得分:
％序列同一性x％最大BLAST得分
100
而且它考虑两种序列之间的相似性程度和序列匹配的长度二者。例如,对于积得分40,匹配在1-2％误差内会是确切的；而在70,匹配会是确切的。通常通过选择显示15和40之间的积得分的那些来鉴定相似的分子,尽管更低得分可鉴定相关分子。能够生成序列比对的程序的另一个例子是CLUSTALW计算机程序(Thompson(1994)Nucl.Acids Res.2:4673-4680)或FASTDB(Brutlag(1990)Comp.App.Biosci.6:237-245),如本领域知道的。
一般地,如本文中使用的,术语“抗体”或“其功能等同物”是本领域公认的术语且理解为指结合已知抗原的分子或分子的活性片段,特别是免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫学活性部分,即含有免疫特异性结合抗原的结合位点的分子。免疫球蛋白原则上可以是任何型(IgG,IgM,IgD,IgE,IgA和IgY)或类(IgG1,IgG2,IgG3,IgG4,IgA1和IgA2)或亚类的免疫球蛋白分子的。
在本发明的范围内,“抗体”意图包括单克隆抗体,多克隆,嵌合,单链,双特异性,猿化,人和人源化抗体以及其活性片段。结合已知抗原的分子的活性片段的例子包括Fab和F(ab')2片段,包括Fab免疫球蛋白表达库的产物和上文提到的任何抗体和片段的表位结合片段。
可以通过多种技术自特定抗体(例如奥滨尤妥珠单抗)衍生这些活性片段。例如,可以用酶,诸如胃蛋白酶切割纯化的单克隆抗体,并提交HPLC凝胶过滤。然后可以通过膜过滤等等收集并浓缩含有Fab片段的适宜级分。关于用于分离抗体的活性片段的通用技术的进一步描述,见例如Khaw,B.A.et al.,J.Nucl.Med.23:1011-1019(1982)；Rousseaux etal.,Methods Enzymology,121:663-69,Academic Press,1986。
“人源化抗体”指一种类型的工程化改造的抗体,其具有自非人供体免疫球蛋白衍生的它的CDR,分子的剩余的基于免疫球蛋白的部分衍生自一种(或多种)人免疫球蛋白。
人源化抗体可以进一步指具有如下可变区的抗体,其中它的框架区中一个或多个具有人(或灵长动物)氨基酸。另外,可以改变框架支持残基以保留结合亲和力。用于获得“人源化抗体”的方法是本领域技术人员公知的(见例如Queen et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,86:10029-10032(1989)；Hodgson et al.,Bio/Technoloy,9:421(1991))。
还可以通过一种新的遗传工程办法来获得“人源化抗体”,其能够在大型动物,诸如例如家兔中生成亲和力成熟的人样多克隆抗体(http://www.rctech.com/bioventures/therapeutic.php)。
术语“单克隆抗体”也是本领域公认的且指在实验室中自单个克隆大量生成且识别仅一种抗原的抗体。典型地通过融合正常情况下短命的生成抗体的B细胞与快速生长的细胞,诸如癌细胞(有时称作“永生”细胞)来生成单克隆抗体。所得杂合细胞或杂交瘤快速倍增,产生生成大量抗体的克隆。
术语“抗原”指能在生物体,特别是动物,更加特别是哺乳动物,包括人中诱导免疫应答的实体或其片段。该术语包括免疫原和负责抗原性的区域或抗原决定簇。
如本文中使用的,术语“可溶的”意味着在水溶液中部分或完全溶解。
也如本文中使用的,术语“免疫原性的”指在人或动物中引发或增强针对免疫原性药剂的抗体,T细胞和其它反应性免疫细胞的生成且有助于免疫应答的物质。
术语“杂交瘤”是本领域公认的且由本领域普通技术人员理解为指通过融合生成抗体的细胞和永生细胞,例如多发性骨髓瘤细胞生成的细胞。这种杂合细胞能够生成抗体的连续供应。关于融合方法的更详细描述见上文“单克隆抗体”的定义。
在一个实施方案中,奥滨尤妥珠单抗的功能等同物涵盖包含奥滨尤妥珠单抗自身的恒定重链区(例如SEQ ID NO.5的氨基酸位置120至449)或奥滨尤妥珠单抗自身的恒定轻链区(例如SEQ ID NO.6的氨基酸位置116至219)或二者,奥滨尤妥珠单抗自身的恒定重和轻链区。奥滨尤妥珠单抗的功能等同物中要包含的恒定重和/或轻链区的氨基酸序列可以与奥滨尤妥珠单抗自身的恒定重和/或轻链区的氨基酸序列100％同一。然而,它也可以自这种/这些氨基酸序列变化一些程度。例如,它可以与奥滨尤妥珠单抗自身的各自氨基酸序列至少70％,至少75％,至少80％,至少85％,至少90％,至少95％,至少98％,至少99％同一。然而,涵盖的是,此类变体恒定重和/或轻链区仍然分别有助于奥滨尤妥珠单抗和奥滨尤妥珠单抗的功能等同物的相关特征(关于详情见上文),特别是分别有助于作为如本文中定义的糖工程化改造的特征和有助于如本文中定义的显著更高水平的ADCC活性。
最优选地,依照本发明要使用的抗体是奥滨尤妥珠单抗自身(也称作GazyvaTM/GazyvaroTM和GA101；WHO Drug Information 27(1),2013,90,Recommended INN:List 69)。正如提到的,奥滨尤妥珠单抗是本领域公知的且例如描述于EP-B1 2380910和WO 2005/044859。奥滨尤妥珠单抗具有下面的结构:
重链
Figure BDA0002380467280000211
轻链
Figure BDA0002380467280000212
二硫桥位置
Figure BDA0002380467280000213
糖基化位点
H CH2 N84.4
299,299”(在两分型非岩藻糖基化寡糖中富集)
抗体利妥昔单抗(医学产品名称:
Figure BDA0002380467280000214
也称作
Figure BDA0002380467280000215
)也是本领域已知的。它例如描述于EP-B1 1005870(例如图4和5)。利妥昔单抗的重链的氨基酸序列描绘于SEQ ID NO.9。利妥昔单抗的轻链的氨基酸序列描绘于SEQ ID NO.10。
依照本发明,技术人员容易能够评估患者是否与用利妥昔单抗(特别是与化疗组合,更加特别是与CHOP化疗组合)的治疗相比有利地响应用奥滨尤妥珠单抗(特别是与化疗组合,更加特别是与CHOP化疗组合)的治疗。特别是,可以在这个方面评估治疗的临床结局或临床终点。可以在这个方面评估的临床结局/临床终点是技术人员可得的且例如描述于Goede(同上),Owen(Expert Opin.Biol.Ther.12(3),2012,343-51)和Illidge(ExpertOpin.Biol.Ther.12(5),2012,543-5)和所附实施例。
依照本发明要评估的临床结局的优选例子是无进展存活(PFS),总体存活(OS)和/或无事件存活(EFS)。还可以基于一种或多种临床终点来确定依照本发明奥滨尤妥珠单抗胜过利妥昔单抗的优越性。原则上,依照本发明,术语临床结局涵盖指治疗期间的时间,而术语临床终点涵盖指治疗结束之时(或之后)的时间。依照本发明,临床终点可以是主要临床终点。特定然而非限制性临床结局和临床终点描述于所附实施例。
技术人员容易能够确定给定临床结局是否是依照本发明改善的,即与用利妥昔单抗的治疗相比改善的。例如,“改善的”在此背景中意味着临床结局(源自用奥滨尤妥珠单抗/奥滨尤妥珠单抗的功能等同物(特别是与化疗组合,更加特别是与CHOP化疗组合)的治疗)与源自相当的用利妥昔单抗(特别是与化疗组合,更加特别是与CHOP化疗组合)的治疗的临床结局相比要高至少3％,要高至少5％,要高至少7％,要高至少10％,要高至少15％,要高至少20％,要高至少25％,要高至少30％,要高至少40％,要高至少50％,要高至少75％,要高至少100％,或要高至少120％。
技术人员能容易地确定评估临床结局/临床终点的时间。原则上,它确定是当两种治疗(奥滨尤妥珠单抗治疗对利妥昔单抗治疗)之间临床结局/临床终点的差异变得(显著)明显时的时间点。这种时间可以是例如开始治疗之后至少1个月,至少2个月,至少3个月,至少6个月,至少12个月,至少18个月,至少24个月,至少30个月,至少36个月,至少42个月,或至少48个月。
优选地,依照本发明要治疗的(DLBCL)患者是人患者/人。
最优选地,依照本发明要治疗的(DLBCL)患者是1L DLBCL人患者。这意味着DLBCL患者是先前未治疗的DLBCL患者。
然而,原则上,还可以依照本发明治疗其他患者,例如非人患者,例如宠物(例如犬,猫,家兔,大鼠或小鼠),家畜(例如牛,猪,绵羊),马或小马或鸟(例如鸡,火鸡,鹦鹉)。还可以依照本发明治疗其它温血动物。
正如提到的,在本发明的背景中特别涵盖的是,本文中定义的患者通过达到与用利妥昔单抗(特别是与化疗组合,更加特别是与CHOP化疗组合)的治疗相比改善的临床结局而响应用奥滨尤妥珠单抗(特别是与化疗组合,更加特别是与CHOP化疗组合)的治疗。
可以与别的药剂组合施用在本发明的背景中要使用的抗体(即奥滨尤妥珠单抗或其功能等同物)。例如,可以共施用一种或多种另外的其它细胞毒剂或化疗剂,或增强此类药剂的效果的电离辐射；各自例子见例如EP-B1 2380910,WO 2005/044859,WO 2015/067586和WO 2016/207312。
术语“与……组合施用”或“共施用”,“组合疗法“或“组合治疗”指施用如本文中描述的抗体,和如本文中描述的其它药剂,例如作为分开的配制剂/应用(或作为一种单一配制剂/一次应用)。共施用可以是同时的或任一次序序贯的,其中优选有一段时间所有活性剂同时发挥它们的生物学活性。同时或序贯(例如静脉内(i.v.))共施用所述抗体和所述别的药剂,例如经由连续输注。当序贯共施用两种治疗剂时,或是在同一天在两次分开的施用中施用给药,或是可以在第1天施用药剂之一并可以在第2天至第7天,优选在第2天至第4天共施用第二药剂。如此,在一个实施方案,术语“序贯”意味着在第一成分给药后(约)7天内,优选在第一成分给药后(约)4天内；而术语“同时”意味着在相同时间。术语“共施用”就抗体和/或别的药剂的维持剂量而言意味着或是可以同时共施用维持剂量,如果治疗周期对于两种药物均是适宜的话,例如每周,或是例如每第一至第三天施用别的药剂且每周施用所述抗体。或者,序贯共施用维持剂量,或是在一天内或是在数天内。
在抗体(任选与其它药剂组合)以外,还可以施用一种或多种化疗剂或靶向疗法。
此类可以共施用的另外的化疗剂包括但不限于抗肿瘤剂,包括烷化剂,包括氮芥,诸如双氯乙基甲胺,环磷酰胺,异磷酰胺,美法仑和苯丁酸氮芥；亚硝基脲,诸如卡莫司汀(BCNU),洛莫司汀(CCNU),和司莫司汀(甲基-CCNU)；TemodalTM(替莫唑胺),乙撑亚胺/甲基蜜胺,诸如三乙撑蜜胺(TEM),三乙烯硫代磷酰胺(塞替哌),六甲基蜜胺(HMM,六甲蜜胺)；烷基磺酸酯,诸如白消安；三嗪,诸如达卡巴嗪(DTIC)；抗代谢物,包括叶酸类似物,诸如甲氨蝶呤和三甲曲沙,嘧啶类似物,诸如5-氟尿嘧啶(5FU),氟脱氧尿苷,吉西他滨,阿糖胞苷(AraC,胞嘧啶阿拉伯糖苷),5-氮杂胞苷,2,2'-二氟脱氧胞苷,嘌呤类似物,诸如6-巯基嘌呤,6-硫鸟嘌呤,硫唑嘌呤,T-脱氧助间霉素(喷司他丁),红羟基壬基腺嘌呤(EHNA),磷酸氟达拉滨,和2-氯脱氧腺苷(克拉屈滨,2-CdA)；天然产物,包括抗有丝分裂药物,诸如帕利他赛,长春花生物碱,包括长春碱(VLB),长春新碱,和长春瑞滨,泰索帝,雌莫司汀,和磷酸雌莫司汀；表鬼臼毒素,诸如依托泊苷和替尼泊苷；抗生素,诸如放线菌素D,道诺霉素(红比霉素),多柔比星,米托蒽醌,伊达比星,博来霉素,普卡霉素(光辉霉素),丝裂霉素C,和放线菌素；酶,诸如L-天冬酰胺酶；生物学应答修饰剂,诸如干扰素-α,IL-2,G-CSF和GM-CSF；混杂药剂,包括铂配位复合物,诸如奥沙利铂,顺铂和卡铂,蒽二酮,诸如米托蒽醌,取代的脲,诸如羟脲,甲肼衍生物,包括N-甲基肼(MIH)和苯卡巴肼,肾上腺皮质遏制剂,诸如米托坦(o,p-DDD)和氨鲁米特；激素和拮抗剂,包括肾上腺皮质激素拮抗剂,诸如泼尼松和等同物,地塞米松和氨鲁米特；GemzarTM(吉西他滨),孕激素,诸如己酸羟基孕酮,乙酸甲羟孕酮和乙酸甲地孕酮；雌激素,诸如二乙基己烯雌酚和乙炔基雌二醇等同物；抗雌激素,诸如他莫昔芬；雄激素,包括丙酸睾酮和氟甲睾酮/等同物；抗雄激素,诸如氟他胺,促性腺激素释放激素类似物和亮丙瑞林；和非类固醇抗雄激素,诸如氟他胺。还可以与抗原结合蛋白组合靶向表观遗传机制的疗法,包括但不限于组蛋白脱乙酰酶抑制剂,去甲基化药剂(例如Vidaza)和释放转录遏制(ATRA)疗法。在一个实施方案中,化疗剂选自由紫杉烷(像例如帕利他赛(Taxol),多西他赛(Taxotere),修饰的帕利他赛(例如Abraxane和Opaxio)),多柔比星,舒尼替尼(Sutent),索拉非尼(Nexavar),和其它多激酶抑制剂,奥沙利铂,顺铂和卡铂,依托泊苷,吉西他滨,和长春碱组成的组。在一个实施方案中,化疗剂选自由紫杉烷(像例如帕利他赛(Taxol),多西他赛(Taxotere),修饰的帕利他赛(例如Abraxane和Opaxio))组成的组。在一个实施方案中,另外的化疗剂选自5-氟尿嘧啶(5-FU),亚叶酸,伊立替康,或奥沙利铂。在一个实施方案中,化疗剂是5-氟尿嘧啶,亚叶酸和伊立替康(FOLFIRI)。在一个实施方案中,化疗剂是5-氟尿嘧啶和奥沙利铂(FOLFOX)。
在一个优选实施方案中,可以与化疗,例如CHOP化疗(更优选)或CHOP化疗的变体,像CHOEP化疗,CHOP-14化疗或ACVBP化疗(见例如下文所述实施例,和还有EP-B1 2380910,WO 2005/044859和Scott,2014和2015,同上)组合施用本文中定义的抗体(即奥滨尤妥珠单抗和它的功能等同物)。因此,在一个优选施方案中,要共施用的另外的化疗剂选自由环磷酰胺,羟基柔红霉素,Oncovein,泼尼松或泼尼松龙和任选地依托泊苷组成的组。
在本发明的背景中要使用的抗体可以包含在组合物中,特别是在药学组合物中。药学组合物可以包含药学可接受载剂。
合适的药学组合物和药学可接受载剂是本领域已知的且例如描述于EP-B12380910,WO 2005/044859,WO 2015/067586和WO 2016/207312。
因而,在另一个方面,涵盖依照本发明要采用任选与药学可接受载剂一起配制的,含有如本文中定义的抗体或其抗原结合部分的组合物,例如药学组合物。
如本文中使用的,“药学可接受载剂”包括生理相容的任何和所有合适的溶剂,分散介质,涂层,抗细菌和抗真菌剂,等张和吸收/再吸收延迟剂,等等。优选地,药学组合物和载剂对于注射或输注分别是合适的。
药学可接受载剂包括无菌水溶液或分散体和用于制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。此类介质和药剂用于药学活性物质的用途是本领域知道的。在水以外,载剂可以是例如等张缓冲盐水溶液。
可接受载剂,赋形剂,或稳定剂涵盖在所采用的剂量和浓度对于接受者是无毒的,而且包括缓冲剂,诸如磷酸盐,柠檬酸盐,和其它有机酸；抗氧化剂,包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(诸如氯化十八烷基二甲基苄基铵；氯化己烷双胺；苯扎氯铵,苄索氯铵；酚,丁醇或苯甲醇；对羟基苯甲酸烷基酯,诸如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯；邻苯二酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质,诸如血清清蛋白,明胶,或免疫球蛋白；亲水性聚合物,诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸,诸如甘氨酸,谷氨酰胺,天冬酰胺,组氨酸,精氨酸,或赖氨酸；单糖,二糖,和其它碳水化合物,包括葡萄糖,甘露糖,或糊精；螯合剂,诸如EDTA；糖,诸如蔗糖,甘露醇,海藻糖或山梨醇；成盐反荷离子,诸如钠；金属复合物(例如Zn-蛋白质复合物)；和/或非离子表面活性剂,诸如TWEENTM,PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。
可以通过本领域知道的多种方法来施用本发明的组合物/抗体。正如技术人员会领会的,施用的路径和/或模式会随期望的结果而变化。
不管所选择的施用的路径,通过本领域技术人员知道的常规方法将可以以合适的水合形式使用的本发明的化合物和/或本发明的药学组合物配制成药学可接受剂型。
WO98/56418描述了适当调整后也可以依照本发明采用的例示性抗体配制剂。此出版物描述一种液体多剂配制剂,包含40mg/mL抗体,25mM乙酸盐,150mM海藻糖,0.9％苯甲醇,0.02％聚山梨酯20,处于pH 5.0,具有于2-8℃贮存两年的最小限度存储期。另一种抗体配制剂在9.0mg/mL氯化钠,7.35mg/mL柠檬酸钠二水合物,0.7mg/mL聚山梨酯80,和注射用无菌水,pH 6.5中包含10mg/mL抗体。
可以改变本发明的药学组合物中活性组分的实际剂量水平,从而获得在对患者无毒的情况下对于特定患者,组合物,和施用模式有效实现期望的治疗响应的活性组分的量(有效量)。所选择的剂量水平会取决于多种药动学因素,包括所采用的本发明的特定组合物,或其酯,盐或酰胺的活性,施用的路径,施用的时间,所采用的特定化合物的排泄速率,与所采用的特定组合物组合使用的其它药物,化合物和/或材料,所治疗的患者的年龄,性别,重量,状况,总体健康和既往医学史,和医学领域公知的类似(其它)因素。
术语“治疗方法”或它的等同物在分别应用于例如DLBCL和本文中定义的患者时指例如设计用于减少或消除患者中DLBCL肿瘤细胞的数目,或减轻DLBCL肿瘤的症状的规程或作用过程。然而,DLBCL的“治疗方法”可以并非必然意味着事实上会消除DLBCL肿瘤细胞,事实上会减少细胞的数目,或事实上会减轻DLBCL肿瘤的症状。通常,即使具有较低的成功可能性,但是鉴于患者的医学史和估计的存活预期,仍然认为它诱导总体有益的作用过程,特别是与利妥昔单抗治疗相比,也会实施DLBCL的治疗方法。
不证自明的是,(要)以“治疗有效量”(或简述“有效量”)将抗体施用于患者,所述量是各自化合物或组合会引发研究人员,兽医,医学博士或其他临床医生寻找的例如组织,系统,动物或人的生物学或医学应答的量。
(共)施用的量和(共)施用的时机会取决于所治疗的患者的类型(物种,性别,年龄,重量,等)和状况和所治疗的疾病或状况的严重性。以一次或在一系列治疗里,例如在同一天或在之后的日子适当地将抗体和任选地别的药剂(共)施用于患者。
取决于疾病的类型和严重性,约0.1mg/kg至50mg/kg(例如0.1-20mg/kg)本文中定义的抗体是用于共施用于患者的初始候选剂量。
所附实施例(特别是详细描述在GOYA研究的背景中应用的研究设计和治疗的实施例1和实施例2)描述并提供奥滨尤妥珠单抗/奥滨尤妥珠单抗的功能等同物(更加特别是G-CHOP)的施用方案(包括施用路径和剂量)的一个特定然而非限制性例子。如果需要的话,技术人员容易能够使G施用方案的这个例子适应可能依照本发明是适宜的任何其它G施用方案。
分别依照本发明要采用的抗体和药学组合物可以与说明书手册或说明书传单一起提供。说明书手册/传单可以为技术人员/主治医师包含关于如何依照本发明治疗DLBCL和本文中定义的患者的指导。例如,说明书手册/传单可以包含关于本文中描述的施用模式/施用方案(例如施用路径,剂量方案,施用时间,施用频率)的指导。特别是,说明书手册/传单可以包含关于要治疗的患者,即本文中定义的患者的信息。原则上,本文中别处就奥滨尤妥珠单抗,要治疗的患者,施用模式/施用方案(包括剂量等)而言所述可以包含在说明书手册/传单中。
在本发明的背景中要采用的一种优选样品衍生自患者的肿瘤组织(例如作为活检)。例如,可采用福尔马林固定或优选且石蜡包埋的肿瘤组织(例如载物玻片上的肿瘤组织的切片)。然而,还涵盖在本发明的背景中采用其它样品,例如其它组织的切片/活检,血液样品,血清样品,或其它体液样品,等等。
在本说明书中引用了一些文件,包括专利/专利申请。虽然不认为这些文件的公开内容与本发明的可专利性有关,但是通过援引将其完整收入本文。更具体地,通过援引收录所有援引文件,就像具体且单独指出通过援引收录每一篇单独文件一样。
现在会通过参考附图和下面的实施例描述本发明,附图和实施例不应解读为限制本发明的范围。
附图简述
图1:GOYA中的患者的描述
*中止指患者中止研究(抗体)治疗。
Figure BDA0002380467280000251
每个组中的中值观察时间是29个月；完成治疗指患者完成研究(抗体)治疗。
患者在随机化时通过IPI得分(低/低-中等,高-中等,和高风险),CHOP周期的计划数目(8比6),和地理区域(西欧,东欧,中南美,北美,亚洲,和其它)分层。
G-CHOP,奥滨尤妥珠单抗加环磷酰胺,多柔比星,长春新碱,和泼尼松/泼尼松龙；R-CHOP,利妥昔单抗加环磷酰胺,多柔比星,长春新碱,和泼尼松/泼尼松龙。
图2:GOYA中PFS和OS的Kaplan-Meier评估
(A)通过治疗分的调查人员评估的PFS(主要终点),意图治疗群体,(B)通过治疗分的OS,意图治疗群体,(C)具有细胞起源数据的患者中通过细胞起源亚型(不管研究治疗)分的调查人员评估的PFS。
ABC,激活的B细胞样；CI,置信区间；GCB,生发中心B细胞样；G-CHOP,奥滨尤妥珠单抗加环磷酰胺,多柔比星,长春新碱,和泼尼松；HR,危害比；OS,总体存活；PFS,无进展存活；R-CHOP,利妥昔单抗加环磷酰胺,多柔比星,长春新碱,和泼尼松。
图3:GOYA患者亚组中调查人员评估的PFS的未分层危害比
(A)随机化分层因素和(B)基线特征。
ABC,激活的B细胞样；CI,置信区间；DLBCL,弥漫性大B细胞淋巴瘤；ECOG PS,东部肿瘤学协作组性能状态；GCB,生发中心B细胞样；G-CHOP,奥滨尤妥珠单抗加环磷酰胺,多柔比星,长春新碱,和泼尼松；IPI,国际预后指数；KM,Kaplan-Meier；PFS,无进展存活；R-CHOP,利妥昔单抗加环磷酰胺,多柔比星,长春新碱,和泼尼松。
*eCRF中关于结外累及勾选‘是’的案例；14名具有结外位点0的患者被错误勾选。
图4:GOYA中的BCL2易位患者中的Gazyva益处
图5:GOYA中的BCL2蛋白质表达阳性患者中的Gazyva益处
图6:GOYA中BCL2蛋白质表达阳性的BCL2易位患者中的Gazyva益处
GOYA中通过BCL2 IHC(阳性/阴性)和BCL2 FISH(阳性/阴性)定义的象限中的治疗效果的评估。Gazyva优越性显示是对BCL2 IHC+/FISH+患者特异性的。
图7:GOYA中通过线性预测器得分的多种截留定义的GCB亚组中的Gazyva益处
A:森林图25％-36％截留(％)
B:森林图25％-50％截留(％)
C:<749的LPS截留处强GCB亚组中主要终点(INV-PFS)的Gazyva益处。
□强GCB GOYA患者中的HR*(95％CI)
-PFS:0.33[0.18-0.63],p值＝0.0007
□LPS<749时,强GCB患者代表GOYA中25％(n＝233/933)的所有DLBCL患者。
□强GCB患者构成GOYA中43％(n＝233/540)的GCB患者。
图8:GOYA中BCL2易位且BCL2蛋白质表达阳性的GCB患者中的Gazyva益处
图9:GOYA中CD58突变患者和/或具有低CD58基因表达的患者中的Gazyva益处
图10:具有COO分析的生物标志物可评估患者中对无进展存活的G-CHOP益处胜过R-CHOP的LPS截留的多变量模拟优化(N＝xx)。
GOYA原始数据中强GCB治疗效果的LPS截留优化。
*多变量HR为治疗,国际预后指数,化疗周期的数目(6或8个),和地理区域而调整。蓝线,HR的点估值,黄线,95％CI；CI,置信区间；COO,细胞起源；HR,危害比；LPS,线性预测器得分。
图11:GOYA中的强GCB患者#的分子表征
强GCB患者具有显著更高流行度的FL体细胞突变标志。
(A)FL体细胞突变标志的流行度*(任何突变类型)
(B)BCL2易位的流行度
Figure BDA0002380467280000261
#其中没有鉴定到流行率的显著差异的,为了表征强与弱GCB而评估的其它生物标志物是:通过基因表达的,基质-1/2基因签名,免疫应答1/2基因签名,CD20,和PTEN；通过蛋白质表达的,BCL2,MYC,和BCL2/MYC双表达子；和通过基因易位的,MYC易位和BCL2/MYC双重命中。ABC,激活的B细胞；DLBCL,弥漫性大B细胞淋巴瘤；FDR,假发现率；FISH,荧光原位杂交；FL,滤泡性淋巴瘤；GCB,生发中心B细胞；NGS,下一代测序。
图12:自举样品间最佳LPS截留的分布
□自举多变量模拟,用于进一步测试使用“最小HR规则”鉴定的最佳LPS的稳健性和可推广性
□自举样品间的极端峰位于LPS＝725
□具有其独特峰的LPS分布支持治疗效果信号的稳健性
□为新的潜在验证性研究建议的最佳LPS截留是LPS≤725
-历史上所有GOYA生物标志物分析具有定义为<749的强GCB(GOYA中25％的患者),包括在此OBRF中呈现的生物标志物分析
-n＝4名患者具有725<LPS<749,所有G-CHOP(1例事件)
图13:意图治疗群体中下一次抗淋巴瘤治疗前时间(次要终点)的Kaplan-Meier评估
CI,置信区间；G-CHOP,奥滨尤妥珠单抗加环磷酰胺,多柔比星,长春新碱,和泼尼松/泼尼松龙；HR,危害比；R-CHOP,利妥昔单抗加环磷酰胺,多柔比星,长春新碱,和泼尼松/泼尼松龙。
图14:具有COO数据,通过COO亚型分亚组的患者中以治疗分支分的调查人员评估的PFS的Kaplan-Meier评估
(A)GCB；(B)ABC；(C)未分类。
ABC,激活的B细胞样；CI,置信区间；COO,细胞起源；GCB,生发中心B细胞样；G-CHOP,奥滨尤妥珠单抗加环磷酰胺,多柔比星,长春新碱,和泼尼松/泼尼松龙；HR,危害比；R-CHOP,利妥昔单抗加环磷酰胺,多柔比星,长春新碱,和泼尼松/泼尼松龙。
本发明还涉及下面的表。
表1:基线患者和疾病特征(意图治疗群体)
Figure BDA0002380467280000271
Figure BDA0002380467280000281
ABC,激活的B细胞样(亚组)；ECOG PS,东部肿瘤学协作组性能状态；G-CHOP,奥滨尤妥珠单抗加环磷酰胺,多柔比星,长春新碱,和泼尼松/泼尼松龙；GCB,生发中心B细胞样(亚组)；IPI,国际预后指数；LDH,乳酸脱氢酶；PET,正电子发射断层照相术；R-CHOP,利妥昔单抗加环磷酰胺,多柔比星,长春新碱,和泼尼松/泼尼松龙。
*除非另有说明,对于所有参数,G-CHOP的n＝706,R-CHOP的n＝712。
Figure BDA0002380467280000285
eCRF中关于结外累及勾选‘是’的案例；14名具有结外位点0的患者被错误勾选。
Figure BDA0002380467280000286
485名患者(G-CHOP,235；R-CHOP,250)缺少COO亚型分类；包括来自中国的样品,它们由于缺乏出口许可证而无法分析–计划在不久的将来分析这些样品。
表2:功效终点的汇总(意图治疗群体)
Figure BDA0002380467280000282
Figure BDA0002380467280000291
CI,置信区间；CR,完全响应；DFS,无疾病存活；EFS,无事件存活；G-CHOP,奥滨尤妥珠单抗加环磷酰胺,多柔比星,长春新碱,和泼尼松/泼尼松龙；HR,危害比；IRC,独立审查委员会；ORR,总体响应率；OS,总体存活；PET,正电子发射断层照相术；PFS,无进展存活；R-CHOP,利妥昔单抗加环磷酰胺,多柔比星,长春新碱,和泼尼松/泼尼松龙。
*分层因子是国际预后指数得分和CHOP周期的计划数目(6或8)。
Figure BDA0002380467280000293
依照修订后的响应标准。13
表3:由任一组中≥5％的患者报告的AE的汇总,包括3-5级和严重AE(在优选项水平；安全性群体)
Figure BDA0002380467280000292
Figure BDA0002380467280000301
AE,不良事件；G-CHOP,奥滨尤妥珠单抗加环磷酰胺,多柔比星,长春新碱,和泼尼松/泼尼松龙；R-CHOP,利妥昔单抗加环磷酰胺,多柔比星,长春新碱,和泼尼松/泼尼松龙。*作为优选项列出的,在任一组中多于一名患者中报告的致命AE是:G-CHOP组中的败血性休克(6名[0.9％]患者),肺炎(5[0.7％]),死亡(起因未知；3[0.4％]),肺栓塞(2[0.3％])和脑血管意外(2[0.3％])和R-CHOP组中的肺炎(6[0.9％]),败血症(3[0.4％]),脑血管意外(2[0.3％])和死亡(起因未知；2[0.3％])。
表4:强GCB和所有其它患者中G-CHOP和R-CHOP对临床结局的影响
Figure BDA0002380467280000302
*为了治疗分支,国际预后指数,化疗周期的数目(6或8),和地理区域而调整
CI,置信区间；EFS,无事件存活；GCB,生发中心B细胞；HR,危害比；OS,总体存活；PFS,无进展存活(调查人员评估的)；yr,年
表5:研究药物暴露
Figure BDA0002380467280000311
G-CHOP,奥滨尤妥珠单抗加环磷酰胺,多柔比星,长春新碱,和泼尼松；R-CHOP,利妥昔单抗加环磷酰胺,多柔比星,长春新碱,和泼尼松。
*包括中断输注和减缓输注速率。
表6:报告任一治疗分支中发生率至少10％的任何等级的AE的患者的数目(和％)(在优选项水平),以系统器官类别和优选项列出(安全性群体)
Figure BDA0002380467280000312
Figure BDA0002380467280000321
AE,不良事件；G-CHOP,奥滨尤妥珠单抗加环磷酰胺,多柔比星,长春新碱,和泼尼松/泼尼松龙；R-CHOP,利妥昔单抗加环磷酰胺,多柔比星,长春新碱,和泼尼松/泼尼松龙。
表7:作为优选项或预定义范畴特别感兴趣的AE的汇总(安全性群体)
Figure BDA0002380467280000322
Figure BDA0002380467280000331
AE,不良事件；G-CHOP,奥滨尤妥珠单抗加环磷酰胺,多柔比星,长春新碱,和泼尼松/泼尼松龙；HBV,乙型肝炎感染；MedDRA,监管活动医学词典；R-CHOP,利妥昔单抗加环磷酰胺,多柔比星,长春新碱,和泼尼松/泼尼松龙。
*系统器官类别感染和侵染中的任何优选项。
Figure BDA0002380467280000339
标准化MedDRA查询。
Figure BDA00023804672800003310
作为AE报告的中性粒细胞减少症和相关并发症,不包括异常实验室值。
§与任何输注的治疗有关且在输注期间/24小时内发生。
Figure BDA0002380467280000334
系统器官类别心脏病症中的任何优选项。
**第一次研究药物摄取后6个月开始的系统器官类别良性,恶性和未指明赘生物(包括囊肿和息肉)中的任何优选项。
Figure BDA00023804672800003311
HBV DNA水平升高≥10IU/ml或乙型肝炎再激活的AE中至少一项。
Figure BDA00023804672800003312
标准化MedDRA查询,包含穿孔事件(系统器官类别胃肠病症中的优选项)和脓肿和其它事件(其它系统器官类别中的优选项)。
§§标准化MedDRA查询,包含出血性脑血管状况,和出血(实验室和非实验室项)。
实施例
实施例1–一般材料和方法
NanoString LST测定法的描述
如果没有相反指示的话,依照分销商(NanoString Technologies,Inc.,Seattle,WA,USA)的手册在本发明的背景中实施NanoString LST测定法。关于测定法的进一步指导参见Scott(2014和2015,同上)。
COO测定法的概述
NanoString的LST基因表达测定法是为了能够在
Figure BDA0002380467280000337
分析系统上鉴定COO亚型而开发的。
Figure BDA0002380467280000338
基因表达测定法与NanoString技术一起提供超级灵敏且高度复用的方法,用于在不使用逆转录或扩增的情况下用称作nCounter报告物探针的分子条形码检测mRNA(Geiss,同上)。mRNA的检测基于数字检测和经由使用颜色编码的探针对对靶分子的直接分子条形码编码。探针对由在它的5’端携带信号的报告物探针和捕捉探针组成。颜色代码携带六个位置且每个位置可以是四种颜色之一,由此容许能在单一孔中混合到一起的多种标签用于与靶直接杂交且在数据收集期间仍然单独解析和鉴定。NanoString报告物和捕捉探针技术采用携带颜色编码的条形码的报告物探针和容许固定化复合物用于进行数据收集的捕捉探针。
以对靶mRNA大大过量将定制的LST探针对与标本RNA混合以确保每个靶物找到一个探针对。杂交后,洗掉过量的未结合的探针,并在盒(cartridge)中固定化靶/探针复合物用于进行数据收集。在
Figure BDA0002380467280000342
数字分析仪中进行数据收集。加工数字图像并以逗号分隔值(CSV)格式将条形码计数制表以便进行样品标准化和数据分析。
在数据分析前,将每份样品针对自合成RNA参照对照转录物和持家基因生成的参照计数标准化。
患者样品中的COO状态的测定
LST测定法为每位患者为20种基因生成基因表达数据(见表5)。这些基因中的五种是持家参照基因,而其它15种基因区分GCB与ABC,具体而言,8种基因已知在ABC样DLBCL中过表达,而7种基因已知在GCB样DLBCL中过表达(基于Scott,2014,同上)。
表5:NanoString LST测定法中的20基因列表
Figure BDA0002380467280000341
基于基因表达数据为每位患者计算线性预测器得分(LPS)。LPS是LST测定法中的20种基因的基因表达的加权和:
LPS(X)＝ΣjajXj,
其中Xj是基因j的基因表达且aj是基因j的系数。
然后针对预先定义的阈比较每位患者的LPS以确定患者的DLBCL COO亚型。对于单个LPS得分,确定关于肿瘤是否很可能是ABC亚型或GCB亚型的一部分的概率。是ABC的概率大于90％的肿瘤认为是ABC,而是GCB的概率大于90％的那些认为是GCB。是ABC或是GCB的概率小于90％的肿瘤认为是未分类的(Scott,2014和2015,同上)。
G-CHOP和R-CHOP方案
患者会接受用两种免疫化疗方案之一的治疗:
●G-CHOP(调查分支):CHOP化疗与奥滨尤妥珠单抗组合；
●R-CHOP(对照分支):CHOP化疗与利妥昔单抗组合。
对于这种方案的目的,奥滨尤妥珠单抗和利妥昔单抗认为是调查性医学产品。
在调查分支中,会在每个21天周期的第1天以绝对(平坦)剂量1000mg通过IV输注施用奥滨尤妥珠单抗8个周期。在周期1期间,还会在第8和15天输注奥滨尤妥珠单抗。在要给予奥滨尤妥珠单抗和CHOP二者的日子,奥滨尤妥珠单抗的施用应当在开始化疗施用之前完成至少30分钟。
如果奥滨尤妥珠单抗输注的持续时间需要次日施用CHOP输注的话,可以在奥滨尤妥珠单抗施用后的次日给予CHOP化疗。会给予CHOP化疗最多6或8个周期,如小节4.5.3.a和表5中描述的。如果要施用仅仅6个周期的CHOP化疗(见表5)的话,会以每21天进度表作为单一疗法给予奥滨尤妥珠单抗的周期7和8。
在研究的对照分支中,会在每个21天周期的第1天通过IV输注以375mg/m2的剂量施用利妥昔单抗8个周期。会在CHOP前施用利妥昔单抗,而且应当在开始CHOP前完成输注并观察患者至少30分钟。如果利妥昔单抗输注的持续时间需要次日施用CHOP输注的话,可以在第2天给予CHOP。如果要施用仅仅6个周期的CHOP化疗(见表5)的话,会以每21天进度表作为单一疗法给予利妥昔单抗的周期7和8。
应当基于患者在筛选评估(第-14天至第-1天)时的体重计算利妥昔单抗和化疗的剂量。对于所有后续剂量,对于体重自筛选变化＞10％,应当相应调整利妥昔单抗和化疗的剂量。触发剂量调整的重量会作为新的参照重量用于将来的剂量调整。
正如小节3.6.1.c中所述,依照ASCO,EORTC,和ESMO指南对≥60岁的患者和具有合并症的患者推荐使用G-CSF。对所有用G-CHOP治疗的患者在周期1强烈推荐它。
奥滨尤妥珠单抗(技术数据)
a配制剂
作为装有标称1000mg奥滨尤妥珠单抗(G3材料)的50mL药用级玻璃管形瓶中单剂,无菌液体配制剂提供奥滨尤妥珠单抗。配制的药物产品由在组氨酸,海藻糖,和泊洛沙姆188中配制的25mg/mL药物物质(G3)组成。管形瓶装有41mL(2.5％过填充)。
关于进一步详情,见奥滨尤妥珠单抗调查人员的手册。
b操作和贮存
奥滨尤妥珠单抗药物产品的推荐贮存条件介于2℃和8℃之间,避光。0.9％氯化钠(NaCl)中的奥滨尤妥珠单抗稀释液的化学和物理使用稳定性已经证明2℃-8℃和环境温度和环境室内照明24小时。制备的稀释的产品应当立即使用。如果没有立即使用的话,使用前的使用贮存时间和条件是使用者的责任且正常情况下不会长于2℃-8℃24小时。奥滨尤妥珠单抗不应冷冻或摇动。温和混合。所有转移规程要求严格遵守无菌技术。由于潜在吸附,不要使用另外的在线滤器。
关于进一步详情,见奥滨尤妥珠单抗调查人员的手册。
c奥滨尤妥珠单抗剂量和进度表
会在每个21天周期的第1天以绝对(平坦)剂量1000mg通过IV输注施用奥滨尤妥珠单抗8个周期。会在CHOP前施用奥滨尤妥珠单抗,而且应当在开始CHOP前观察患者30分钟。如果由于奥滨尤妥珠单抗疗法的持续时间长而没有在第1天完成CHOP的话,可以在第2天施用CHOP化疗。在周期1期间,还会在第8和15天输注奥滨尤妥珠单抗。如果在周期7和8没有给予CHOP化疗的话,会作为单一疗法施用奥滨尤妥珠单抗。
d奥滨尤妥珠单抗制备
通过将药物产品稀释入装有0.9％NaCl的输注袋至4mg/mL的最终药物浓度来制备意图用于IV输注的奥滨尤妥珠单抗药物产品。使用装有0.9％NaCl的250mL输注袋,取出并丢弃40mL NaCl。自单个玻璃管形瓶取出40mL奥滨尤妥珠单抗并注射入输注袋(丢弃留在管形瓶中的奥滨尤妥珠单抗的任何未使用部分)。温和颠倒输注袋以混合溶液；不要摇动。
具有聚氯乙烯(PVC),聚氨酯(PUR),或聚乙烯作为产品接触表面的施用套组和具有聚烯烃,聚丙烯(PP),PVC,或聚乙烯作为产品接触表面的IV袋是相容的且可以使用。
不要超出纸箱上盖印的截止日期使用奥滨尤妥珠单抗。
e奥滨尤妥珠单抗施用
应当在临床设置(住院或门诊)中将奥滨尤妥珠单抗施用于患者,那里完整的紧急复苏设备立即可得且患者应当所有时间在调查人员的密切监督下。不要作为IV推射(push)或推注(bolus)施用。在第一次输注结束后,IV线或中央静脉导管应当保留在原位≥2小时,从而能够在必要时施用IV药物。如果2小时后没有发生不良事件的话,可以移除IV线或可以解除中央静脉导管。对于随后的输注,接入(或是经由IV线或是中央静脉导管)应当自输注结束保留在原位至少1小时,而且如果1小时后没有发生不良事件的话,可以移除IV接入。
在施用奥滨尤妥珠单抗前,请参见小节4.3.5,一般注意事项(关于肿瘤裂解综合征的预先药疗和预防的使用的指导)。关于奥滨尤妥珠单抗的第一次和后续输注的指令在表8中列出。
表8:奥滨尤妥珠单抗的第一次和后续输注的施用
Figure BDA0002380467280000361
应当经由专用线作为缓慢IV输注给予奥滨尤妥珠单抗。应当使用IV输注泵来控制奥滨尤妥珠单抗的输注速率。不要作为IV推射或推注施用。
在给予奥滨尤妥珠单抗和CHOP二者的日子,会在CHOP前施用奥滨尤妥珠单抗且应当在开始CHOP前观察患者30分钟。如果不能与奥滨尤妥珠单抗施用在同一天给予它的话,可以在次日施用CHOP化疗。在每次与CHOP组合给予的奥滨尤妥珠单抗输注(周期1-6或周期1-8的第1天)前,患者应当服用为CHOP方案的每个周期规定的口服泼尼松的第1天剂量(100mg)。对于认为处于IRR高风险的患者,还可以考虑皮质类固醇(例如100mg IV泼尼松龙或等同物)的预防性使用,如果调查人员认为适宜的话,而且也应当在奥滨尤妥珠单抗输注前施用。
对于IRR和过敏反应的管理,见小节4.3.6.a和表3。
CHOP化疗
CHOP认为是用于治疗DLBCL的标准疗法。由中心选择,站点会在研究开始前选择他们会施用8个周期还是6个周期的CHOP化疗。
a剂量和施用
CHOP化疗由IV环磷酰胺,IV多柔比星,通过IV推射施用的长春新碱,和口服泼尼松或泼尼松龙组成。会施用标准CHOP六至八个21天周期。周期7和8的CHOP化疗要依照中心关于6个较之8个计划周期的前瞻性选择来施用。
●在第1天静脉内施用环磷酰胺750mg/m2
●在第1天静脉内施用多柔比星50mg/m2
●在第1天通过IV推射施用长春新碱1.4mg/m2,推荐上限2.0mg
●在第1-5天口服(PO)泼尼松100mg/天
注意:泼尼松的剂量遵循国家综合癌症网络的推荐(2010),其基于Cruzman etal.,1999；Hiddemann et al.,2005。在泼尼松不可得或不是疗法选项的国家可以用泼尼松龙替换泼尼松(1:1转换,100mg),或者在得不到泼尼松/泼尼松龙的国家或站点可以用80mg甲泼尼龙替换它。
在每个调查站点且在利妥昔单抗或奥滨尤妥珠单抗输注后会依照标准制备和输注规程施用CHOP。关于制备,施用,和贮存指南参见具体的包装插页。根据调查人员的斟酌,长春新碱的剂量可以以2mg为上限。对于≥70岁的患者,长春新碱的剂量可以以1.5mg为上限。遵照机构标准,BSA可以以2m2为上限。
当奥滨尤妥珠单抗或利妥昔单抗和CHOP安排在同一天施用时,推荐在奥滨尤妥珠单抗或利妥昔单抗输注前给予泼尼松(100mg)。应当在施用CHOP(环磷酰胺,长春新碱,和阿霉素)输注前至少30分钟完成奥滨尤妥珠单抗或利妥昔单抗施用。如果调查人员或站点(例如由于后勤原因)强烈偏好的话,容许在施用CHOP及预先药疗(在小节4.3.5中定义)前一天施用利妥昔单抗或奥滨尤妥珠单抗。如果患者处于升高的IRR风险(高肿瘤负荷,高外周淋巴细胞计数)的话,还容许在2天里分拆抗体(利妥昔单抗或奥滨尤妥珠单抗)输注。还有,在奥滨尤妥珠单抗或利妥昔单抗输注期间经历不良事件的患者中,如果需要的话可以在次日继续奥滨尤妥珠单抗的施用。如果分拆奥滨尤妥珠单抗的周期1第1天剂量的话,必须以适宜的预先药疗且以第一输注速率(请参见表2)进行这两次输注。如果晚于周期第1天开始CHOP,那么应当自实际启动CHOP那天计算下一个周期的计划第1天,从而维持21天的规则化疗间隔。
实施例2–奥滨尤妥珠单抗或利妥昔单抗(加CHOP)在先前未治疗的DLBCL中(RocheGOYA(B021005)临床3期研究的描述)
患者
适格患者是年龄≥18岁,具有:先前未治疗的,在组织学上证明的,CD20阳性DLBCL(如由当地病理学实验室评估的)；≥1个二维可测量病变(在计算机断层照相术[CT]扫描上>1.5cm最大维度)；东部肿瘤学协作组性能状态0-2；适当的血液学,肝,和肾功能；左心室射血分数≥50％；和国际预后指数(IPI)得分≥2(和具有IPI得分1,年龄≤60岁,有或无大块病的患者,和具有IPI得分0和大块病,即一个病变≥7.5cm的患者)。下文详述完整的纳入/排除标准。所有患者提供知情同意书。
完整的纳入和排除标准
患者必须达到下面的标准才能进入研究:
1.知情同意书。
2.使用下述在组织学上证明的先前未治疗的CD20阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL):
a.病理学报告必须可得进行审查且发送组织块进行回顾性中心确认。
b.优选福尔马林固定,石蜡包埋的组织块；然而,在使用不同固定剂的国家,会接受任何可得组织块且包括固定剂类型的标注。
c.如果组织块不可得的话,会接受15张未染色的载片(厚度3-5μm)。
d.会自相同组织块获得任选的Roche临床贮藏样品和要求的探索性生物标志物样品。如果不能对提交的材料实施中心确认的话,还可能要求用于诊断的已染色的载片。
3.下述之一的国际预后指数(IPI)疾病风险组中的患者:高,高-中等,或低-中等。
a.低风险组中的患者是适格的,但是必须具有IPI得分1,不管大块病,或IPI得分0及大块病,定义为一处病变≥7.5cm。
b.注意:没有大块病,仅仅由于年龄而具有IPI 1的患者(即患者>60岁,没有其它风险因素)对于这项试验是不适格的。
4.至少一个二维可测量病变,定义为在计算机断层照相术扫描上在它的最大维度中>1.5cm。
5.遵守研究方案规程的能力和意愿。
6.年龄≥18岁。
7.东部肿瘤学协作组性能状态0,1,或2。
8.在心脏多门采集扫描或心脏超声心动图上左心室射血分数≥50％。
9.适当的血液学功能(除非由于潜在的疾病,如通过广泛骨髓累及建立的或由于DLBCL累及脾继发的脾功能亢进,遵照调查人员),定义如下:
a.血红蛋白≥9g/dl；
b.绝对嗜中性粒细胞计数≥1.5x109/l；
c.血小板计数≥75x109/l。
10.对于并非手术不育的男性:同意在治疗期期间和直至最后一剂奥滨尤妥珠单抗或利妥昔单抗之后≥3个月,或依照关于CHOP化疗的机构指南,以较久者为准,使用屏障避孕方法且同意要求他们的伴侣使用另外的避孕方法,诸如口服避孕药,宫内装置,屏障方法,或杀精冻。
11.对于并非手术不孕的有生殖潜力的女性:同意在治疗期期间和直至最后一剂奥滨尤妥珠单抗或利妥昔单抗之后≥12个月,或依照关于CHOP化疗的机构指南,以较久者为准,使用两种适当的避孕方法,诸如口服避孕药,宫内装置,或屏障避孕方法连同杀精冻。
将达到任何下面的标准的患者排除在进入研究之外:
1.对人源化或鼠单克隆抗体的严重变态或过敏反应的历史或已知的对鼠产品或CHOP的任何成分或奥滨尤妥珠单抗的敏感性或变应性。
2.对CHOP的任何个别成分的禁忌,包括在先接受蒽环类药物。
3.有已转化的淋巴瘤的患者和有3b期滤泡性淋巴瘤的患者。
4.针对DLBCL的在先疗法,结活检或局部照射例外。
5.针对其它状况(例如类风湿性关节炎)用细胞毒性药物或利妥昔单抗的在先治疗或抗CD20抗体的在先使用。
6.周期1开始3个月内任何单克隆抗体的在先使用。
7.>30mg/天泼尼松或等同物的皮质类固醇使用,为了控制淋巴瘤症状以外的目的。
a.接受≤30mg/天泼尼松或等同物的皮质类固醇治疗的患者必须有在随机化(周期1,第1天)前至少4周持续时间的稳定剂量的记录。
b.如果在开始研究治疗前控制淋巴瘤症状迫切需要糖皮质激素治疗的话,可以给予泼尼松100mg或等同物最大5天,但是必须在开始糖皮质激素治疗前完成所有肿瘤评估。
8.原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤和淋巴瘤所致继发性CNS累及,套细胞淋巴瘤,或转化成伯基特淋巴瘤,原发性纵膈DLBCL,原发性渗出性淋巴瘤,浆母细胞性淋巴瘤,和原发性皮肤DLBCL的组织学证据。
9.在随机化前28天内疫苗接种活疫苗。
10.在开始周期1前28天内的任何调查性疗法。
11.能影响对方案的顺从性或结果解读的其它恶性肿瘤的历史。
a.具有治愈性治疗的基底或鳞状细胞癌的历史,或在研究前的任何时间的皮肤黑素瘤或原位宫颈癌的患者是适格的。
b.具有已经用治愈意图的单独手术治疗的任何其它恶性肿瘤且在登记前该恶性肿瘤在没有治疗的情况下处于消退≥5年的患者是适格的。
12.能影响对方案的顺从性或结果解读的显著的,未控制的伴随疾病,包括显著的心血管疾病(诸如纽约心脏病联合会III或IV类心脏病,最近6个月内心肌梗死,不稳定的心律失常,或不稳定的心绞痛)或肺病(包括阻塞性肺病和支气管痉挛的历史)的证据。
13.为了诊断以外,最近的重大手术(在开始周期1前4周内)。
14.任何下面的异常实验室值(除非任何这些异常是由于潜在的淋巴瘤):
a.肌酐>1.5倍正常上限(ULN；除非肌酐清除正常),或计算肌酐清除<40ml/min(使用Cockcroft-Gault公式)。
b.天冬氨酸转氨酶或丙氨酸转氨酶>2.5倍ULN。
c.总胆红素≥1.5倍ULN:如果总胆红素≤3.0倍ULN的话,具有已证明的Gilbert病的患者可以登记。
d.在治疗性抗凝缺失下,国际标准化比>1.5倍ULN。
e.在狼疮抗凝剂缺失下,部分促凝血酶原激酶时间或活化的部分促凝血酶原激酶时间>1.5倍ULN。
15.周期1开始前4周内已知的活动性细菌,病毒,真菌,分枝杆菌,寄生虫,或其它感染(排除甲床的真菌感染)或需要用静脉内抗生素治疗或住院(与抗生素疗程完成有关,肿瘤发烧除外)的任何重大感染发作。
16.怀疑具有活动性或潜伏性结核病的患者。
a.潜伏性结核病需要通过阳性干扰素-γ释放测定法来确认。
17.慢性乙型肝炎感染的阳性测试结果(定义为阳性HBsAg血清学)。
a.如果检测不到HBV DNA的话,可以包括具有隐秘或在先乙型肝炎感染(定义为阳性总乙型肝炎核心抗体和阴性HBsAg)的患者。这些患者必须愿意接受每月DNA测试。
18.丙型肝炎的阳性测试结果(HCV抗体血清学测试)。
a.仅当对HCV RNA呈聚合酶链式反应阴性时,对HCV抗体呈阳性的患者是适格的。
19.已知的HIV血清阳性状态的历史。
a.对于具有未知的HIV状态的患者,如果当地法规要求的话,会在筛选时实施HIV测试。
20.嗜人T淋巴细胞1病毒(HTLV)的阳性结果。
a.对地方性国家(日本和美拉尼西亚,和加勒比海盆,南美,中美,和撒哈拉以南非洲的国家)中的站点处的患者要求HTLV测试。
21.具有经过确认的进行性多灶性白质脑病的历史的患者。
22.妊娠或哺乳。
23.预期寿命<12个月。
研究设计和治疗
GOYA是一项多中心,开放标签,随机化,3期研究。将患者随机化(1:1比率)以接受8个21天周期的G(周期1的第1,8,和15天和周期2-8的第1天1000mg静脉内[IV])或R(周期1-8第1天375mg/m2 IV),加6或8个周期的CHOP,剂量如下:环磷酰胺750mg/m2 IV(第1天)；多柔比星50mg/m2 IV(第1天)；长春新碱1.4mg/m2 IV(第1天,最大2.0mg)；和泼尼松100mg/天口服(第1-5天)。事先征得每个研究站点同意两个分支的CHOP周期的数目；如果只施用6个CHOP周期的话,在周期7-8期间作为单一疗法施用抗体。允许最后一个抗体周期第1天8周内和完成治疗结束评估后大块或结外病的初始部位的预先计划放疗。预先药疗,允许的伴随疗法,和剂量延迟/降低的允许原因的详情在补充附录中给出。随机化是经由交互式语音响应系统的,分层依照计划化疗周期的数目(6/8个周期的CHOP),IPI得分,和地理区域(西欧,东欧,中南美,北美,和亚洲和其它)。
依照欧洲临床试验导则(对于欧洲中心)和国际协调会议关于优秀临床实际的指南进行GOYA。方案得到参与中心的伦理委员会批准且于ClinicalTrials.gov注册(NCT01287741)。
预先药疗,剂量改变,和允许的疗法
所有患者在施用奥滨尤妥珠单抗(G)或利妥昔单抗(R)之前接受口服醋氨酚和抗组胺药的预先药疗。推荐在施用G或R之后至少30分钟开始环磷酰胺,多柔比星,长春新碱,和泼尼松(CHOP)施用。在与CHOP一起给予G或R的每个周期中,在抗体输注之前施用口服泼尼松的第1天剂量。还可以将另外的糖皮质激素疗法施用于认为处于输注相关反应的高风险的患者。对具有高肿瘤负荷和认为处于肿瘤裂解的风险的患者推荐肿瘤裂解预防(足够的水合和别嘌呤醇)。在3或4级血液学毒性或2-4级非血液学毒性的情况下治疗剂量延迟长至2周；如果毒性没有解决的话,患者退出研究治疗。对于化疗容许剂量降低,但是对G或R不容许。
对年龄≥60岁和/或具有共存病的患者和在周期1期间对于G-CHOP分支中的所有患者推荐用G-CSF进行的预防。还允许G-CSF用于治疗中性粒细胞减少症。禁止使用化疗(除了CHOP以外),免疫疗法,激素疗法(除了避孕药,激素代替疗法,或乙酸甲地孕酮以外),和旨在治疗淋巴瘤的任何疗法(对于放疗,见正文)。
研究终点和评估
主要研究终点是调查人员评估的无进展存活(PFS),定义为自随机化之日至第一次发生疾病进展,复发,或任何起因的死亡的时间。为了排除偏倚和支持主要分析,还由独立审查委员会(IRC)评估PFS。次要终点包括总体存活(OS),无事件存活(EFS),CR率,总体响应率(ORR,包括完全响应(CR)和部分响应(PR)),无疾病存活(DFS),响应持续时间,下次抗淋巴瘤治疗前时间(TTNT),和安全性。还在DLBCL细胞起源(COO)亚组(生发中心B细胞样[GCB],激活的B细胞样[ABC],和未分类的)中分析PFS(探索性分析)。COO分类基于使用NanoString仅研究用途淋巴瘤亚型测试(NanoString Technologies,Inc.,Seattle,WA,USA)的基因表达概况分析。
依照修订的恶性淋巴瘤响应标准(Cheson,J.Clin.Oncol.25,2007,579-586)使用定期临床和实验室检查和CT扫描由调查人员评估肿瘤响应和进展。对于具有18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层照相术(FDG-PET)扫描(在具有PET扫描仪的站点是强制性的)的那些患者,实施另外一项响应评估,并入FDG-PET结果。主要终点分析基于使用常规CT扫描对所有患者的评估。在最后一次研究治疗后4-8周(CT)或6-8周(FDG-PET),或在过早中止的情况中更早评估响应。
通过监测和记录所有不良事件(AE)和严重AE(SAE)来评估安全性,包括自实验室评估,生命体征测量,和身体检查鉴定的异常。使用国家癌症研究所不良事件通用术语标准v4.0对AE分级。实验室安全性评估包括例行血液学和血液化学,和免疫学参数的测试。一个独立数据监测委员会(IDMC)实施定期安全性审查。
统计分析
计算样品量以容许检测G-CHOP较之R-CHOP的疾病进展,复发,或死亡的风险降低25％(即G-CHOP较之R-CHOP的PFS危害比[HR]为0.75),双侧α水平0.05和80％功效。为了实现这一点并容许5％的年度退出率,主要分析需要405例PFS事件,需要在3年里登记1,400名患者。
对意图治疗(ITT)群体实施功效评估,包含所有随机化患者。安全性分析群体包括接受任何研究药物(抗体或CHOP)的所有患者。使用双侧水平0.05分层秩的对数检验实施PFS的治疗比较。使用Kaplan-Meier方法来评估每个治疗分支的PFS分布。使用分层Cox比例-危害分析,治疗效果的评估表述为HR,包括95％置信区间(CI)。
IDMC以三项正式中期分析评估功效和安全性；两项关于无效,一项关于功效。预先计划的亚组分析评估选定的基线患者特征(包括COO亚型)对PFS的影响。
结果
概览
在29个月的中值观察后,调查人员评估的PFS事件的数目对于G(201,28.5％)和R(215,30.2％)是相似的；分层危害比是0.92(95％置信区间,0.76至1.11；P＝.39)；3年PFS率分别是70％和67％。次要终点独立审查的PFS,其它事件终点前时间,和肿瘤响应率在两个分支之间是相似的。在探索性亚组分析中,具有生发中心B细胞样亚型的患者具有比激活的B细胞样要好的PFS,不管治疗。G-CHOP的3-5级不良事件(AE；73.7％比64.7％)和严重AE(42.6％比37.6％)的频率更高。致命AE频率是G-CHOP的5.8％和R-CHOP的4.3％。最常见的AE是中性粒细胞减少症(G-CHOP,48.3％；R-CHOP,40.7％),输注相关反应(36.1％；23.5％),恶心(29.4％；28.3％),和便秘(23.4％；24.5％)。
患者特征和治疗
患者在29个国家的207个中心登记。在2011年7月和2014年6月之间将总共1,418名患者随机化以接受G-CHOP(n＝706)或R-CHOP(n＝712),而且1,188名患者(G-CHOP,587；R-CHOP,601)完成了计划的治疗(图1)。两个分支中研究(抗体)治疗中止的主要原因均是AE,而且这在G-CHOP分支中的报告频率更高。R-CHOP分支中进行性疾病导致的研究(抗体)治疗中止的频率是G-CHOP分支的大约两倍。
人口统计学和基线疾病特征在两个分支之间平衡较好(表1)。933名患者的COO亚组信息可得；亚型的分布平衡较好且在COO亚型内在两个分支之间没有临床相关差异。缺少COO信息的原因是:受限的中国样品出口许可证排除生物标志物评估(n＝252),未得到中心实验室确认的CD20阳性DLBCL(n＝102；注意:这些患者在两个治疗分支之间是平衡的:G-CHOP,n＝53；R-CHOP,n＝49),和组织缺失/不足(n＝131)。
中值暴露持续时间是G的25.3(范围,1-32)周和R的25.3(0-32)周。G和R的剂量强度分别对于95.3％和99.1％的患者超过90％。两个分支中的大多数患者(>88％)接受多于90％的计划剂量的每种CHOP成分。抗体剂量延迟在G-CHOP分支更加常见:至少一次延迟≤7天(G-CHOP,34.9％；R-CHOP,30.0％)和>7天(G-CHOP,13.1％；R-CHOP,9.1％)(表5)。疾病进展前的103名患者(G-CHOP,49；R-CHOP,54)(包括研究治疗完成后具有残留疾病的迹象的23名患者(G-CHOP,9；R-CHOP,14)的放疗)和疾病进展后的227名患者(G-CHOP,102；R-CHOP,125)接受新的(未计划的)抗淋巴瘤治疗。
功效
截止2016年4月30日和在29个月的中值观察后,ITT群体中由调查人员评估的PFS事件的数目对于G-CHOP(201,28.5％)和R-CHOP(215,30.2％)是相似的,分层HR是0.92(95％CI,0.76至1.11；P＝.3868)。估算的3年PFS率分别是69.6％和66.9％(图2A；表2)。
次要终点与主要终点一致,IRC评估的PFS或任何其它事件终点前时间(OS,EFS,DFS,和TTNT)在两个治疗分支之间没有临床上有意义的差异(图2B,表2,图13)。
亚组和探索性分析
G-CHOP较之R-CHOP的功效(调查人员评估的PFS的未分层HR)在选定患者亚组之间一般是相似的,包括接受6个较之8个周期的CHOP的患者(图3)。
具有不同COO亚型(不管研究治疗)的患者中的PFS的Kaplan-Meier分析提示GCB亚型与比ABC或未分类亚型更好的结局有关。PFS的HR是ABC-GCB比较的1.71(95％CI,1.31至2.23),未分类-GCB比较的1.57(95％CI,1.14至2.15)和ABC-未分类比较的1.08(95％CI,0.77至1.52)(图2C)；3年PFS率分别是GCB,ABC,和未分类亚型的75％,59％,和63％。在调查人员评估的PFS的探索性分析中,对于COO数据可得的933名患者,G-CHOP相对于R-CHOP的分层HR是0.82(95％CI,0.64至1.04),提示较之ITT群体的潜在选择偏倚。GCB COO亚组中的540名患者的分层HR是0.72(95％CI,0.51至1.03；3年PFS,79％[G-CHOP]比71％[R-CHOP])；在具有ABC亚型的243名患者(HR,0.86[95％CI,0.57至1.29]；3年PFS,61％比58％])或具有未分类COO亚型的150名患者(HR,1.02[95％CI,0.60至1.75]；3年PFS,62％比64％)中没有看到PFS在两个治疗组之间临床上有意义的差异(图14)。
安全性
在安全性群体中,经历至少1例任何级别的AE的患者的比例在G-CHOP和R-CHOP分支中是相似的(分别是97.0％[683/704]和93.5％[657/703])(表3)。两个分支中最常见的AE是中性粒细胞减少症(G-CHOP,48.3％；R-CHOP,40.7％),输注相关反应(IRR；36.1％；23.5％),恶心(29.4％；28.3％),和便秘(23.4％；24.5％)(表6)。3-5级AE在G-CHOP分支中更加常见(73.7％[519/704]比64.7％[455/703]),正如SAE(42.6％[300/704]比37.6％[264/703])。两个分支中最常见的3-5级AE是中性粒细胞减少症(G-CHOP,46.2％；R-CHOP,38.1％),感染(19.2％；15.5％),发热性中性粒细胞减少症(17.5％；15.2％),和白细胞减少症(13.6％；10.1％)(表3)。
对特别感兴趣的AE的分析显示任何级别的感染,中性粒细胞减少症,IRR,心脏事件,血小板减少症,和出血事件(以及3-5级AE和SAE)在G-CHOP中比R-CHOP更加常见(表7)。值得注意的是,乙型肝炎再激活的比率在G-CHOP(2.3％)中比R-CHOP(0.9％)要高,大多数事件是1或2级,而且3或4级事件在两个分支之间平衡较好(G-CHOP 0.3％比R-CHOP0.3％)。特别感兴趣的所有其它AE组,即机会性感染,肿瘤裂解综合征,继发性恶性肿瘤,和胃肠穿孔(排除脓肿)在两个分支中以相似的频率发生(表7)。
每个分支中相似比例的患者在研究期间接受至少1剂G-CSF(G-CHOP,611[86.5％]；R-CHOP,586[82.3％])。
G-CHOP分支中比R-CHOP分支中更高比例的患者由于AE中止研究治疗的≥1种成分(84[11.9％]比60[8.5％])。71名患者(G-CHOP,5.8％[41/704]；R-CHOP,4.3％[30/703])经历致命AE,在表3中详述。
讨论
在具有先前未治疗的DLBCL的患者的当前研究中,G-CHOP和R-CHOP对于所有事件前时间终点展现相似的功效,而且没有达到主要研究终点调查人员评估的PFS。在具有攻击性NHL的群体中缺乏G-CHOP胜过R-CHOP的优越性与在CLL和FL中评估G的研究的结果形成对比。在GALLIUM研究中,在1,202名先前未治疗的FL患者中基于G的诱导和维持疗法相对于基于R的疗法显著改善调查人员评估的PFS(Marcus,同上)。当在3期CLL11研究中均与苯丁酸氮芥组合时在未治疗的CLL患者(n＝663)中G也相对于R延长PFS(Goede,同上)。
鉴于基于G的疗法在FL和CLL患者中的优势,G-CHOP在GOYA中在DLBCL患者中缺乏益处是出乎意料的。它可能仅仅源自无痛性淋巴增殖性疾病,诸如FL和CLL,和攻击性疾病,诸如DLBCL之间生物学和临床概况的差异(Lenz,N.Engl.J.Med.362,2010,1417-1429；Lim,同上)。确实,奥滨尤妥珠单抗在攻击性较低或像FL一样衍生自生发中心的淋巴瘤中可能更加有益。在GOYA中对于衍生自生发中心且已知与其它DLBCL亚型相比更像FL(Morin,Nature476,2011,298-303；Shaffer,Nat.Rev.Immunol.2,2002,920-932),具有与ABC和未分类亚型相比更加有利的预后和不同的免疫微环境的GCB亚型指向G-CHOP胜过R-CHOP的益处的趋势看来支持这个发现。奥滨尤妥珠单抗和利妥昔单抗的不同作用模式可能也在这些药剂在FL和DLBCL中的差异益处中发挥作用,然而尚无数据可得来支持这种说法。正在进行的对GOYA生物标志物数据的分析会提供对这些差异的进一步了解。值得注意的是,周期1中的剂量中断和跳过剂量对于G-CHOP更加频繁,反映更高比率的AE(IRR和血细胞减少症)；这可能促成与R-CHOP相比缺乏功效益处。
自将利妥昔单抗首先添加至CHOP后结局的显著改善(Coiffier,同上)起,在DLBCL患者的管理中没有取得重大进步。随机化试验未能显示缩短周期间间隔的益处(Cunningham,Lancet 381,2013,1817-1826),或来自合并高剂量化疗和自体干细胞移植的益处(Stiff,N.Engl.J.Med.369,2013,1681-1690；Schmitz,Lancet Oncol.13,2012,1250-1259)；在具有非GCB DLBCL的患者的一项随机化试验中将硼替佐米添加至R-CHOP也未能改善结局(Leonard,Blood 126,2015,811),而且用来那度胺的维持没有改善OS(Thieblemont,Blood 128,2016,471)。鉴于DLBCL的攻击性行为,用新的具有不同作用模式的抗CD20抗体替代利妥昔单抗可能不足以克服对化疗的不应性。药物缀合的抗体或抗BCL2药剂与R-CHOP的组合可能具有更大的前景,如通过最近的1/2期研究的初步结果显示的(Zelenetz,Blood 128,2016,3032；Tilly,Blood 128,2016,1853)。
使用基因表达概况分析测定COO状态已经鉴定出生物学上独特的DLBCL亚型,包括GCB和ABC起源亚型(Lenz,Proc Natl Acad Sci USA 105,2008,13520-13525；Scott,J.Clin.Oncol.33,2015,2848-2856)。这些分子亚型对于癌发生和治疗结局具有重要意义,如通过它们包括在当前世界卫生组织DLBCL分类中反映的(Swerdlow,Blood 127,2016,2375-2390)。具有GCB亚型的患者典型地具有更加有利的结局,而ABC亚型与化疗或免疫化疗(包括R-CHOP)后的劣等结局有关,而且可能代表未满足医疗需求的差风险患者子集(如回顾性研究中显示的)(Lenz,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,同上；Scott,2015,同上)。GOYA是评估COO对临床结局的影响的最大前瞻性研究。COO亚型间的PFS比较与GCB DLBCL中更好的结局一致,HR指示具有ABC的患者中疾病进展的风险相对于GCB亚型升高70％。未分类亚组的结局与ABC亚组相似,这与一些在先研究的报告形成对比(Scott,2015,同上)。有趣的是,COO分类与其它前瞻性限定研究中的ORR和/或PFS初步评估无关,诸如REMoDL-B(Davies,Blood 126,2015,812)或PYRAMID(Leonard,同上),尽管这些研究使用不同的COO测定法。针对DLBCL的COO亚型的特异性治疗可能为改善结局提供一种备选策略。例如,选择性靶向B细胞受体或NF-κB途径可能在DLBCL亚型(ABC或非GCB)中证明有益,如由评估来那度胺或伊布替尼及R-CHOP的2期研究的结果提示的(Nowakowski,J.Clin.Oncol.33,2015,251-257；Vitolo,Lancet Oncol.152014,730-737；Younes,Lancet Oncol.15,2014,1019-1026)。当前正在随机化3期研究中评估这些策略。
在G-CHOP治疗的患者中报告的AE的概况和性质与预期一样,没有新的安全性信号。3-5级AE,SAE,和AE所致治疗中止的发生率在G-CHOP组中比R-CHOP组略高,与其它研究的报告一致。这些偏差可能是由于G和R的不同结构和生物学特性。
总之,当前的研究证明在具有先前未治疗的DLBCL的患者大群体中G-CHOP与仍然是这些患者的标准治疗的R-CHOP相比并不改善PFS。没有鉴定出新的安全性信号。
实施例3–新的DLBCL亚组(预测性生物标志物定义的)中奥滨尤妥珠单抗胜过利妥昔单抗的优越性(GOYA临床3期研究的探索性分析的描述和结果)
实施例3.1–在生物标志物定义的DLBCL子集中GazyvaTM-CHOP优于利妥昔单抗-CHOP–来自Roche GOYA(BO21005)3期临床试验的结果
概述
利妥昔单抗(R)加CHOP化疗是先前未治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的标准护理。奥滨尤妥珠单抗(G)是一种糖工程化改造的II型抗CD20单克隆抗体。GOYA是一项随机化3期研究,在先前未治疗的晚期DLBCL中比较G-CHOP和R-CHOP。
1L DLBCL中的GOYA试验没有达到它的主要终点:分层HR,PFS:0.92(95％CI 0.76-1.12),但是GALLIUM试验证明1L FL中Gazyva胜过利妥昔单抗的优越性(HR 0.66,95％CI0.51-0.85；当前正在提交)。
在GOYA的探索性分析中,在GCB DLBCL患者的子集中和/或还有在具有CD58中的突变和/或CD58的低表达的患者中看到GazyvaTM胜过利妥昔单抗的优越性。这是第一次在DLBCL的生物标志物定义的亚组中鉴定出Gazyva益处。
结果提示能以数种方式鉴定出响应Gazyva的GCB DLBCL患者的一个或多个子集,例如通过测定BCL2易位和BCL2蛋白质过表达,还有通过测量基因表达概况分析,例如使用线性预测器得分(LPS)的新截留的Nanostring细胞起源(COO)测定法。
方法
归入生发中心B细胞(GCB),激活的B细胞(ABC),和未分类亚组的细胞起源(COO)分类基于使用NanoString仅研究用途淋巴瘤亚型测试(NanoString Technologies,Inc.,Seattle,WA,USA)的基因表达概况分析。
线性预测器得分(LPS)是一种连续变量(Nanostring淋巴瘤亚型测定法中的基因的基因表达的加权平均),GOYA中的范围是-1138至4504。正常情况下使用LPS将患者分类入COO亚组GCB,ABC,未分类。默认COO算法使用贝叶斯办法,GCB/ABC分类基于成为GCB或ABC的可能性的≥90％截留(未分类作为缓冲)。
第一次关于临床结局直接分析LPS。在GOYA试验的探索性未指定分析中作为连续变量处理LPS来评估治疗效果(G-CHOP对R-CHOP的功效)。
使用Bcl-2双色分离(Vysis,Abbott Molecular),还有Foundation Medicine下一代测序测定法(FoundationOne Heme)评估BCL-2易位。使用Ventana调查用途IHC测定法(BCL2抗体克隆,124)评估BCL-2蛋白质表达。使用
Figure BDA0002380467280000451
RNA Access文库制备试剂盒评估GOYA试验中的全转录物组基因表达。使用FoundationOne heme基因小组鉴定CD58突变。
结果
鉴定出受益于G(G-CHOP)胜过R(R-CHOP)的生物标志物定义的DLBCL亚组:
●BCL2易位患者(见图4)
●BCL2蛋白质表达阳性患者(见图5)
●BCL2蛋白质表达阳性的BCL2易位患者(见图6)
●GCB DLBCL患者的子集。这些可以如下鉴定:
○GCB患者通过线性预测器得分的新截留分入新亚组“强GCB”的新亚组分类(具有<截留的LPS的患者)(见图7)
○或具有高BCL2基因表达的GCB患者
○或BCL2蛋白质表达阳性的GCB患者
○或具有BCL2易位的GCB患者
○或BCL2蛋白质表达阳性的具有BCL2易位的GCB患者(见图8)
●一般地,CD58突变的患者,和/或具有CD58的低表达的患者(见图9)
实施例3.2–新的分子FL样DLBCL亚组中奥滨尤妥珠单抗胜过利妥昔单抗的优越性–来自3期GOYA试验的结果
方法
GOYA是一项开放标签,随机化3期研究,在1418名DLBCL患者中比较1L G-CHOP与R-CHOP。对在治疗前收集的福尔马林固定,石蜡包埋的肿瘤组织实施生物标志物测试并在中心实验室进行回顾性测试。在933名患者中使用NanoString仅研究用途LST(NanoStringTechnologies Inc.,Seattle,WA,USA)评估COO。用于分子表征的另外的生物标志物分析包括使用
Figure BDA0002380467280000452
Heme(FOH)小组对467种基因的DNA靶向测序(n＝499名患者)并使用
Figure BDA0002380467280000462
RNA测序在552名患者中评估全转录物组基因表达。使用Vysis LSI双色分离FISH探针来鉴定BCL2易位(n＝644名患者；FISH截留,50％),并使用Ventana调查用途IHC测定法来评估BCL2表达(BCL2抗体克隆,124)；BCL2+IHC定义为≥50％的肿瘤细胞中的中等/强染色。使用多变量Cox回归和弹性净罚分回归(α＝0.5)来评估生物标志物治疗效果。另外,进行自举模拟来鉴定最佳LPS(NanoString LST)以反映GOYA中观察到的治疗效果的稳健性和治疗效果对独立研究群体的可推广性。通过使用Benjamini-Hochberg规程评估FDR进行多重测试调整(显著性,<5％FDR)。通过使用由MSigDB Hallmarks定义的基因集和基于一份最近出版的综述的精选的(curated)FL体细胞突变标志基因集的基因集富集；使用超几何检验实施途径富集分析。所有患者同意进行生物标志物分析。
结果
作为连续变量评估LPS鉴定出受益于G-CHOP的GCB患者的亚组。特别是,生发中心基因表达概况的强表达(通过LPS)与GOYA中的患者中结局来自G-CHOP治疗较之R-CHOP治疗的益处有关。自举模拟鉴定出用于预测G-CHOP益处的最佳LPS截留(≤725),25％(233/933)的GOYA患者具有最低LPS得分。这些患者特别称作‘强GCB’患者,而且包含GOYA中43％(233/540)的可评估GCB患者。用G-CHOP治疗的强GCB患者实现就调查人员评估的无进展(HR＝0.33,p＝0.0007),无事件(HR＝0.47,p＝0.003),和总体(HR＝0.41,p＝0.019)存活而言比用R-CHOP治疗的患者显著更好的临床结局(见图10,12；表4)。在多变量分析中,观察到的益处独立于基线人口统计学和疾病特征。两个方案的安全性是相似的。使用FOH,TruSeq RNA,和BCL2 IHC/FISH GOYA数据进行强GCB患者的分子表征。在FOH数据的基因集分析中,与其它GCB患者相比,强GCB患者显著富集FL患者(‘弱-GCB’:FDR,3.54e-9)特征性的突变。特别是,BCL2易位和数种m7-FLIPI基因中的突变在强GCB患者中较之其它DLBCL亚组高度富集(图11)。中心病理学审查没有强GCB子集中转化的无痛性NHL的证据。
结论
通过分析来自GOYA试验的数据,所鉴定的是新的临床上和分子上独特的GCBDLBCL亚组,其包含至少25％左右的所有DLBCL患者,称作‘强GCB’。这个独特亚组是通过基因表达概况分析(对Nanostring LST测定法使用例如≤725的LPS截留)可鉴定的且特征在于通常也在FL患者中鉴定的突变(见Morin,同上)。在这个新的1L DLBCL患者子集中G-CHOP治疗赋予胜过R-CHOP的实质性临床益处。
本发明提到下面的核苷酸和氨基酸序列:
SEQ ID NO:1
奥滨尤妥珠单抗的重链可变区的氨基酸序列
小鼠-人嵌合多肽
Figure BDA0002380467280000461
Figure BDA0002380467280000471
SEQ ID NO:2
奥滨尤妥珠单抗的KV1轻链可变区的氨基酸序列
小鼠-人嵌合多肽
Figure BDA0002380467280000472
SEQ ID NO:3
编码奥滨尤妥珠单抗的重链可变区的核酸序列
小鼠-人嵌合DNA。
Figure BDA0002380467280000473
SEQ ID NO:4
编码奥滨尤妥珠单抗的KV1轻链可变区的核酸序列
小鼠-人嵌合DNA
Figure BDA0002380467280000474
SEQ ID NO:5
奥滨尤妥珠单抗的重链的氨基酸序列
可变区包含氨基酸位置1至119。
Figure BDA0002380467280000481
SEQ ID NO:6
奥滨尤妥珠单抗的KV1轻链的氨基酸序列
可变区包含氨基酸位置1至115
Figure BDA0002380467280000482
SEQ ID NO:7
编码奥滨尤妥珠单抗的重链可变区的核酸序列(B-HH6)
Figure BDA0002380467280000483
SEQ ID NO:8
编码奥滨尤妥珠单抗的KV1轻链可变区的核酸序列
Figure BDA0002380467280000491
SEQ ID NO:9
利妥昔单抗的重链的氨基酸序列
利妥昔单抗重链嵌合
QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGRGLEWIGAIYPGNGDTSYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGAGTTVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKAEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:10
利妥昔单抗的轻链的氨基酸序列
利妥昔单抗轻链嵌合
QIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRASSSVSYIHWFQQKPGSSPKPWIYATSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYCQQWTSNPPTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:11
编码人(Homo sapiens)CD58的核苷酸序列的例子(变体1)
Figure BDA0002380467280000492
Figure BDA0002380467280000501
SEQ ID NO:12:
人(Homo sapiens)CD58的氨基酸序列的例子(同等型1)
Figure BDA0002380467280000502
SEQ ID NO:13
编码人(Homo sapiens)BCL2的核苷酸序列的例子(变体α)
Figure BDA0002380467280000503
Figure BDA0002380467280000511
Figure BDA0002380467280000521
Figure BDA0002380467280000531
SEQ ID NO:14
人(Homo sapiens)BCL2的氨基酸序列的例子(同等型α)
Figure BDA0002380467280000532
序列表
<110> 豪夫迈·罗氏有限公司（F. Hoffmann-La Roche AG）
纳米线科技公司（NanoString Technologies, Inc.）
<120> 一种DLBCL患者亚组的奥滨尤妥珠单抗治疗
<130> AA1470 PCT S3
<150> US62/542,489
<151> 2017-08-08
<160> 14
<170> BiSSAP 1.3
<210> 1
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 奥滨尤妥珠单抗的重链可变区; 小鼠-人嵌合多肽
<400> 1
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser
20 25 30
Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 2
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 奥滨尤妥珠单抗的KV1轻链可变区; 小鼠-人嵌合多肽
<400> 2
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Val Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn
85 90 95
Leu Glu Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val
115
<210> 3
<211> 357
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 编码奥滨尤妥珠单抗的重链可变区的核酸序列; 小鼠-人嵌合DNA
<400> 3
caggtgcaat tggtgcagtc tggcgctgaa gttaagaagc ctgggagttc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttccggata cgccttcagc tattcttgga tcaattgggt gcggcaggcg 120
cctggacaag ggctcgagtg gatgggacgg atctttcccg gcgatgggga tactgactac 180
aatgggaaat tcaagggcag agtcacaatt accgccgaca aatccactag cacagcctat 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc aagaaatgtc 300
tttgatggtt actggcttgt ttactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctca 357
<210> 4
<211> 345
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 编码奥滨尤妥珠单抗的KV1轻链可变区的核酸序列; 小鼠-人嵌合DNA
<400> 4
gatatcgtga tgacccagac tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gcccgccagc 60
attagctgca ggtctagcaa gagcctcttg cacagcaatg gcatcactta tttgtattgg 120
tacctgcaaa agccagggca gtctccacag ctcctgattt atcaaatgtc caaccttgtc 180
tctggcgtcc ctgaccggtt ctccggatcc gggtcaggca ctgatttcac actgaaaatc 240
agcagggtgg aggctgagga tgttggagtt tattactgcg ctcagaatct agaacttcct 300
tacaccttcg gcggagggac caaggtggag atcaaacgta cggtg 345
<210> 5
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 奥滨尤妥珠单抗的重链
<400> 5
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser
20 25 30
Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 6
<211> 219
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 奥滨尤妥珠单抗的KV1轻链
<400> 6
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Val Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn
85 90 95
Leu Glu Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 7
<211> 357
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 编码奥滨尤妥珠单抗的重链可变区(B-HH6)的核酸序列
<400> 7
caggtgcaat tggtgcagtc tggcgctgaa gttaagaagc ctgggagttc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttccggata cgccttcagc tattcttgga tcaattgggt gcggcaggcg 120
cctggacaag ggctcgagtg gatgggacgg atctttcccg gcgatgggga tactgactac 180
aatgggaaat tcaagggcag agtcacaatt accgccgaca aatccactag cacagcctat 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc aagaaatgtc 300
tttgatggtt actggcttgt ttactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctca 357
<210> 8
<211> 345
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 编码奥滨尤妥珠单抗的KV1轻链可变区的核酸序列
<400> 8
gatatcgtga tgacccagac tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gcccgccagc 60
attagctgca ggtctagcaa gagcctcttg cacagcaatg gcatcactta tttgtattgg 120
tacctgcaaa agccagggca gtctccacag ctcctgattt atcaaatgtc caaccttgtc 180
tctggcgtcc ctgaccggtt ctccggatcc gggtcaggca ctgatttcac actgaaaatc 240
agcagggtgg aggctgagga tgttggagtt tattactgcg ctcagaatct agaacttcct 300
tacaccttcg gcggagggac caaggtggag atcaaacgta cggtg 345
<210> 9
<211> 451
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 利妥昔单抗的重链
<400> 9
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Asp Trp Tyr Phe Asn Val Trp Gly
100 105 110
Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Ala Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly Lys
450
<210> 10
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 利妥昔单抗的轻链
<400> 10
Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile
20 25 30
His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Thr Ser Asn Pro Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
100 105 110
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
115 120 125
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 11
<211> 1153
<212> DNA
<213> 人（Homo sapiens）
<400> 11
gggccgccgg ctgccagccc agggcggggc ggagccctac ttctggccga ccgcgtaggc 60
ggtgcttgaa cttagggctg cttgtggctg ggcactcgcg cagaggccgg cccgacgagc 120
catggttgct gggagcgacg cggggcgggc cctgggggtc ctcagcgtgg tctgcctgct 180
gcactgcttt ggtttcatca gctgtttttc ccaacaaata tatggtgttg tgtatgggaa 240
tgtaactttc catgtaccaa gcaatgtgcc tttaaaagag gtcctatgga aaaaacaaaa 300
ggataaagtt gcagaactgg aaaattctga attcagagct ttctcatctt ttaaaaatag 360
ggtttattta gacactgtgt caggtagcct cactatctac aacttaacat catcagatga 420
agatgagtat gaaatggaat cgccaaatat tactgatacc atgaagttct ttctttatgt 480
gcttgagtct cttccatctc ccacactaac ttgtgcattg actaatggaa gcattgaagt 540
ccaatgcatg ataccagagc attacaacag ccatcgagga cttataatgt actcatggga 600
ttgtcctatg gagcaatgta aacgtaactc aaccagtata tattttaaga tggaaaatga 660
tcttccacaa aaaatacagt gtactcttag caatccatta tttaatacaa catcatcaat 720
cattttgaca acctgtatcc caagcagcgg tcattcaaga cacagatatg cacttatacc 780
cataccatta gcagtaatta caacatgtat tgtgctgtat atgaatggta ttctgaaatg 840
tgacagaaaa ccagacagaa ccaactccaa ttgattggta acagaagatg aagacaacag 900
cataactaaa ttattttaaa aactaaaaag ccatctgatt tctcatttga gtattacaat 960
ttttgaacaa ctgttggaaa tgtaacttga agcagctgct ttaagaagaa atacccacta 1020
acaaagaaca agcattagtt ttggctgtca tcaacttatt atatgactag gtgcttgctt 1080
tttttgtcag taaattgttt ttactgatga tgtagatact tttgtaaata aatgtaaata 1140
tgtacacaag tga 1153
<210> 12
<211> 250
<212> PRT
<213> 人（Homo sapiens）
<400> 12
Met Val Ala Gly Ser Asp Ala Gly Arg Ala Leu Gly Val Leu Ser Val
1 5 10 15
Val Cys Leu Leu His Cys Phe Gly Phe Ile Ser Cys Phe Ser Gln Gln
20 25 30
Ile Tyr Gly Val Val Tyr Gly Asn Val Thr Phe His Val Pro Ser Asn
35 40 45
Val Pro Leu Lys Glu Val Leu Trp Lys Lys Gln Lys Asp Lys Val Ala
50 55 60
Glu Leu Glu Asn Ser Glu Phe Arg Ala Phe Ser Ser Phe Lys Asn Arg
65 70 75 80
Val Tyr Leu Asp Thr Val Ser Gly Ser Leu Thr Ile Tyr Asn Leu Thr
85 90 95
Ser Ser Asp Glu Asp Glu Tyr Glu Met Glu Ser Pro Asn Ile Thr Asp
100 105 110
Thr Met Lys Phe Phe Leu Tyr Val Leu Glu Ser Leu Pro Ser Pro Thr
115 120 125
Leu Thr Cys Ala Leu Thr Asn Gly Ser Ile Glu Val Gln Cys Met Ile
130 135 140
Pro Glu His Tyr Asn Ser His Arg Gly Leu Ile Met Tyr Ser Trp Asp
145 150 155 160
Cys Pro Met Glu Gln Cys Lys Arg Asn Ser Thr Ser Ile Tyr Phe Lys
165 170 175
Met Glu Asn Asp Leu Pro Gln Lys Ile Gln Cys Thr Leu Ser Asn Pro
180 185 190
Leu Phe Asn Thr Thr Ser Ser Ile Ile Leu Thr Thr Cys Ile Pro Ser
195 200 205
Ser Gly His Ser Arg His Arg Tyr Ala Leu Ile Pro Ile Pro Leu Ala
210 215 220
Val Ile Thr Thr Cys Ile Val Leu Tyr Met Asn Gly Ile Leu Lys Cys
225 230 235 240
Asp Arg Lys Pro Asp Arg Thr Asn Ser Asn
245 250
<210> 13
<211> 6492
<212> DNA
<213> 人（Homo sapiens）
<400> 13
tttctgtgaa gcagaagtct gggaatcgat ctggaaatcc tcctaatttt tactccctct 60
ccccgcgact cctgattcat tgggaagttt caaatcagct ataactggag agtgctgaag 120
attgatggga tcgttgcctt atgcatttgt tttggtttta caaaaaggaa acttgacaga 180
ggatcatgct gtacttaaaa aatacaacat cacagaggaa gtagactgat attaacaata 240
cttactaata ataacgtgcc tcatgaaata aagatccgaa aggaattgga ataaaaattt 300
cctgcatctc atgccaaggg ggaaacacca gaatcaagtg ttccgcgtga ttgaagacac 360
cccctcgtcc aagaatgcaa agcacatcca ataaaatagc tggattataa ctcctcttct 420
ttctctgggg gccgtggggt gggagctggg gcgagaggtg ccgttggccc ccgttgcttt 480
tcctctggga aggatggcgc acgctgggag aacagggtac gataaccggg agatagtgat 540
gaagtacatc cattataagc tgtcgcagag gggctacgag tgggatgcgg gagatgtggg 600
cgccgcgccc ccgggggccg cccccgcacc gggcatcttc tcctcccagc ccgggcacac 660
gccccatcca gccgcatccc gggacccggt cgccaggacc tcgccgctgc agaccccggc 720
tgcccccggc gccgccgcgg ggcctgcgct cagcccggtg ccacctgtgg tccacctgac 780
cctccgccag gccggcgacg acttctcccg ccgctaccgc cgcgacttcg ccgagatgtc 840
cagccagctg cacctgacgc ccttcaccgc gcggggacgc tttgccacgg tggtggagga 900
gctcttcagg gacggggtga actgggggag gattgtggcc ttctttgagt tcggtggggt 960
catgtgtgtg gagagcgtca accgggagat gtcgcccctg gtggacaaca tcgccctgtg 1020
gatgactgag tacctgaacc ggcacctgca cacctggatc caggataacg gaggctggga 1080
tgcctttgtg gaactgtacg gccccagcat gcggcctctg tttgatttct cctggctgtc 1140
tctgaagact ctgctcagtt tggccctggt gggagcttgc atcaccctgg gtgcctatct 1200
gggccacaag tgaagtcaac atgcctgccc caaacaaata tgcaaaaggt tcactaaagc 1260
agtagaaata atatgcattg tcagtgatgt accatgaaac aaagctgcag gctgtttaag 1320
aaaaaataac acacatataa acatcacaca cacagacaga cacacacaca cacaacaatt 1380
aacagtcttc aggcaaaacg tcgaatcagc tatttactgc caaagggaaa tatcatttat 1440
tttttacatt attaagaaaa aaagatttat ttatttaaga cagtcccatc aaaactcctg 1500
tctttggaaa tccgaccact aattgccaag caccgcttcg tgtggctcca cctggatgtt 1560
ctgtgcctgt aaacatagat tcgctttcca tgttgttggc cggatcacca tctgaagagc 1620
agacggatgg aaaaaggacc tgatcattgg ggaagctggc tttctggctg ctggaggctg 1680
gggagaaggt gttcattcac ttgcatttct ttgccctggg ggctgtgata ttaacagagg 1740
gagggttcct gtggggggaa gtccatgcct ccctggcctg aagaagagac tctttgcata 1800
tgactcacat gatgcatacc tggtgggagg aaaagagttg ggaacttcag atggacctag 1860
tacccactga gatttccacg ccgaaggaca gcgatgggaa aaatgccctt aaatcatagg 1920
aaagtatttt tttaagctac caattgtgcc gagaaaagca ttttagcaat ttatacaata 1980
tcatccagta ccttaagccc tgattgtgta tattcatata ttttggatac gcacccccca 2040
actcccaata ctggctctgt ctgagtaaga aacagaatcc tctggaactt gaggaagtga 2100
acatttcggt gacttccgca tcaggaaggc tagagttacc cagagcatca ggccgccaca 2160
agtgcctgct tttaggagac cgaagtccgc agaacctgcc tgtgtcccag cttggaggcc 2220
tggtcctgga actgagccgg ggccctcact ggcctcctcc agggatgatc aacagggcag 2280
tgtggtctcc gaatgtctgg aagctgatgg agctcagaat tccactgtca agaaagagca 2340
gtagaggggt gtggctgggc ctgtcaccct ggggccctcc aggtaggccc gttttcacgt 2400
ggagcatggg agccacgacc cttcttaaga catgtatcac tgtagaggga aggaacagag 2460
gccctgggcc cttcctatca gaaggacatg gtgaaggctg ggaacgtgag gagaggcaat 2520
ggccacggcc cattttggct gtagcacatg gcacgttggc tgtgtggcct tggcccacct 2580
gtgagtttaa agcaaggctt taaatgactt tggagagggt cacaaatcct aaaagaagca 2640
ttgaagtgag gtgtcatgga ttaattgacc cctgtctatg gaattacatg taaaacatta 2700
tcttgtcact gtagtttggt tttatttgaa aacctgacaa aaaaaaagtt ccaggtgtgg 2760
aatatggggg ttatctgtac atcctggggc attaaaaaaa aaatcaatgg tggggaacta 2820
taaagaagta acaaaagaag tgacatcttc agcaaataaa ctaggaaatt tttttttctt 2880
ccagtttaga atcagccttg aaacattgat ggaataactc tgtggcatta ttgcattata 2940
taccatttat ctgtattaac tttggaatgt actctgttca atgtttaatg ctgtggttga 3000
tatttcgaaa gctgctttaa aaaaatacat gcatctcagc gtttttttgt ttttaattgt 3060
atttagttat ggcctataca ctatttgtga gcaaaggtga tcgttttctg tttgagattt 3120
ttatctcttg attcttcaaa agcattctga gaaggtgaga taagccctga gtctcagcta 3180
cctaagaaaa acctggatgt cactggccac tgaggagctt tgtttcaacc aagtcatgtg 3240
catttccacg tcaacagaat tgtttattgt gacagttata tctgttgtcc ctttgacctt 3300
gtttcttgaa ggtttcctcg tccctgggca attccgcatt taattcatgg tattcaggat 3360
tacatgcatg tttggttaaa cccatgagat tcattcagtt aaaaatccag atggcaaatg 3420
accagcagat tcaaatctat ggtggtttga cctttagaga gttgctttac gtggcctgtt 3480
tcaacacaga cccacccaga gccctcctgc cctccttccg cgggggcttt ctcatggctg 3540
tccttcaggg tcttcctgaa atgcagtggt gcttacgctc caccaagaaa gcaggaaacc 3600
tgtggtatga agccagacct ccccggcggg cctcagggaa cagaatgatc agacctttga 3660
atgattctaa tttttaagca aaatattatt ttatgaaagg tttacattgt caaagtgatg 3720
aatatggaat atccaatcct gtgctgctat cctgccaaaa tcattttaat ggagtcagtt 3780
tgcagtatgc tccacgtggt aagatcctcc aagctgcttt agaagtaaca atgaagaacg 3840
tggacgtttt taatataaag cctgttttgt cttttgttgt tgttcaaacg ggattcacag 3900
agtatttgaa aaatgtatat atattaagag gtcacggggg ctaattgctg gctggctgcc 3960
ttttgctgtg gggttttgtt acctggtttt aataacagta aatgtgccca gcctcttggc 4020
cccagaactg tacagtattg tggctgcact tgctctaaga gtagttgatg ttgcattttc 4080
cttattgtta aaaacatgtt agaagcaatg aatgtatata aaagcctcaa ctagtcattt 4140
ttttctcctc ttcttttttt tcattatatc taattatttt gcagttgggc aacagagaac 4200
catccctatt ttgtattgaa gagggattca catctgcatc ttaactgctc tttatgaatg 4260
aaaaaacagt cctctgtatg tactcctctt tacactggcc agggtcagag ttaaatagag 4320
tatatgcact ttccaaattg gggacaaggg ctctaaaaaa agccccaaaa ggagaagaac 4380
atctgagaac ctcctcggcc ctcccagtcc ctcgctgcac aaatactccg caagagaggc 4440
cagaatgaca gctgacaggg tctatggcca tcgggtcgtc tccgaagatt tggcaggggc 4500
agaaaactct ggcaggctta agatttggaa taaagtcaca gaattaagga agcacctcaa 4560
tttagttcaa acaagacgcc aacattctct ccacagctca cttacctctc tgtgttcaga 4620
tgtggccttc catttatatg tgatctttgt tttattagta aatgcttatc atctaaagat 4680
gtagctctgg cccagtggga aaaattagga agtgattata aatcgagagg agttataata 4740
atcaagatta aatgtaaata atcagggcaa tcccaacaca tgtctagctt tcacctccag 4800
gatctattga gtgaacagaa ttgcaaatag tctctatttg taattgaact tatcctaaaa 4860
caaatagttt ataaatgtga acttaaactc taattaattc caactgtact tttaaggcag 4920
tggctgtttt tagactttct tatcacttat agttagtaat gtacacctac tctatcagag 4980
aaaaacagga aaggctcgaa atacaagcca ttctaaggaa attagggagt cagttgaaat 5040
tctattctga tcttattctg tggtgtcttt tgcagcccag acaaatgtgg ttacacactt 5100
tttaagaaat acaattctac attgtcaagc ttatgaaggt tccaatcaga tctttattgt 5160
tattcaattt ggatctttca gggatttttt ttttaaatta ttatgggaca aaggacattt 5220
gttggagggg tgggagggag gaagaatttt taaatgtaaa acattcccaa gtttggatca 5280
gggagttgga agttttcaga ataaccagaa ctaagggtat gaaggacctg tattggggtc 5340
gatgtgatgc ctctgcgaag aaccttgtgt gacaaatgag aaacattttg aagtttgtgg 5400
tacgaccttt agattccaga gacatcagca tggctcaaag tgcagctccg tttggcagtg 5460
caatggtata aatttcaagc tggatatgtc taatgggtat ttaaacaata aatgtgcagt 5520
tttaactaac aggatattta atgacaacct tctggttggt agggacatct gtttctaaat 5580
gtttattatg tacaatacag aaaaaaattt tataaaatta agcaatgtga aactgaattg 5640
gagagtgata atacaagtcc tttagtctta cccagtgaat cattctgttc catgtctttg 5700
gacaaccatg accttggaca atcatgaaat atgcatctca ctggatgcaa agaaaatcag 5760
atggagcatg aatggtactg taccggttca tctggactgc cccagaaaaa taacttcaag 5820
caaacatcct atcaacaaca aggttgttct gcataccaag ctgagcacag aagatgggaa 5880
cactggtgga ggatggaaag gctcgctcaa tcaagaaaat tctgagacta ttaataaata 5940
agactgtagt gtagatactg agtaaatcca tgcacctaaa ccttttggaa aatctgccgt 6000
gggccctcca gatagctcat ttcattaagt ttttccctcc aaggtagaat ttgcaagagt 6060
gacagtggat tgcatttctt ttggggaagc tttcttttgg tggttttgtt tattatacct 6120
tcttaagttt tcaaccaagg tttgcttttg ttttgagtta ctggggttat ttttgtttta 6180
aataaaaata agtgtacaat aagtgttttt gtattgaaag cttttgttat caagattttc 6240
atacttttac cttccatggc tctttttaag attgatactt ttaagaggtg gctgatattc 6300
tgcaacactg tacacataaa aaatacggta aggatacttt acatggttaa ggtaaagtaa 6360
gtctccagtt ggccaccatt agctataatg gcactttgtt tgtgttgttg gaaaaagtca 6420
cattgccatt aaactttcct tgtctgtcta gttaatattg tgaagaaaaa taaagtacag 6480
tgtgagatac tg 6492
<210> 14
<211> 239
<212> PRT
<213> 人（Homo sapiens）
<400> 14
Met Ala His Ala Gly Arg Thr Gly Tyr Asp Asn Arg Glu Ile Val Met
1 5 10 15
Lys Tyr Ile His Tyr Lys Leu Ser Gln Arg Gly Tyr Glu Trp Asp Ala
20 25 30
Gly Asp Val Gly Ala Ala Pro Pro Gly Ala Ala Pro Ala Pro Gly Ile
35 40 45
Phe Ser Ser Gln Pro Gly His Thr Pro His Pro Ala Ala Ser Arg Asp
50 55 60
Pro Val Ala Arg Thr Ser Pro Leu Gln Thr Pro Ala Ala Pro Gly Ala
65 70 75 80
Ala Ala Gly Pro Ala Leu Ser Pro Val Pro Pro Val Val His Leu Thr
85 90 95
Leu Arg Gln Ala Gly Asp Asp Phe Ser Arg Arg Tyr Arg Arg Asp Phe
100 105 110
Ala Glu Met Ser Ser Gln Leu His Leu Thr Pro Phe Thr Ala Arg Gly
115 120 125
Arg Phe Ala Thr Val Val Glu Glu Leu Phe Arg Asp Gly Val Asn Trp
130 135 140
Gly Arg Ile Val Ala Phe Phe Glu Phe Gly Gly Val Met Cys Val Glu
145 150 155 160
Ser Val Asn Arg Glu Met Ser Pro Leu Val Asp Asn Ile Ala Leu Trp
165 170 175
Met Thr Glu Tyr Leu Asn Arg His Leu His Thr Trp Ile Gln Asp Asn
180 185 190
Gly Gly Trp Asp Ala Phe Val Glu Leu Tyr Gly Pro Ser Met Arg Pro
195 200 205
Leu Phe Asp Phe Ser Trp Leu Ser Leu Lys Thr Leu Leu Ser Leu Ala
210 215 220
Leu Val Gly Ala Cys Ile Thr Leu Gly Ala Tyr Leu Gly His Lys
225 230 235

Claims (28)

1.一种人源化II型抗CD20抗体,其包含
(a)如SEQ ID NO:1中所描绘的或如SEQ ID NO:5(氨基酸残基1至119；如EP-B12380910中所公开的SEQ ID NO:40,见说明书)中所包含的重链可变区和如SEQ ID NO:2中所描绘的或如SEQ ID NO:6(氨基酸残基1至115；如EP-B1 2380910中所公开的SEQ ID NO:76,见说明书)中所包含的轻链可变区；
(b)具有(a)的重链可变区的特异性决定残基的重链可变区和具有(a)的轻链可变区的特异性决定残基的轻链可变区；或
(c)由与SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:7(如EP-B1 2380910中所公开的SEQ ID NO:39,见说明书)至少80％同一的核酸序列编码的重链可变区和由与SEQ ID NO:4或SEQ ID NO:8(如EP-B1 2380910中所公开的SEQ ID NO:75,见说明书)至少80％同一的核酸序列编码的轻链可变区,供通过达到与用利妥昔单抗(rituximab)的治疗相比改善的临床结局而响应用奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab)的治疗的患者中弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的治疗中使用的。
2.供依照权利要求1使用的抗体,其中所述临床结局是无进展存活(PFS),总体存活(OS)和/或无事件存活(EFS)。
3.供依照权利要求1或2使用的抗体,其中所述患者是预测性生物标志物限定的患者。
4.供依照权利要求1至3任一项使用的抗体,其中所述患者是:
(i)具有分子滤泡性淋巴瘤(FL)样生发中心B细胞(GCB)DLBCL的患者；和/或
(ii)具有CD58中的一处或多处遗传突变和/或具有CD58的低表达的患者。
5.供依照权利要求1至4任一项,特别是依照权利要求4(i)使用的抗体,其中所述患者是
(i)具有强GCB DLBCL的患者；和/或
(ii)具有BCL2易位和/或高BCL2表达的DLBCL患者。
6.供依照权利要求1至5任一项,特别是依照权利要求5(i)使用的抗体,其中所述(具有强GCB DLBCL的)患者是通过测定包含基因TNFRSF13B,LIMD1,IRF4,CREB3L2,PIM2,CYB5R2,RAB7L1,和CCDC50；和MME,SERPINA9,ASB13,MAML3,ITPKB,MYBL1,和S1PR2中一种或多种(优选所有)的基因集的表达而鉴定的。
7.供依照权利要求5(i)或6使用的抗体,其中所述具有强GCB DLBCL的患者是具有如下肿瘤的患者,该肿瘤具有导致线性预测器得分(LPS)<1141的包含基因TNFRSF13B,LIMD1,IRF4,CREB3L2,PIM2,CYB5R2,RAB7L1,和CCDC50；和MME,SERPINA9,ASB13,MAML3,ITPKB,MYBL1,和S1PR2中一种或多种(优选所有)的基因集的加权表达。
8.供依照权利要求6或7使用的抗体,其中所述基因集进一步包含基因R3HDM1,WDR55,ISY1,UBXN4,和TRIM56中一种或多种(优选所有)。
9.供依照权利要求6至8任一项使用的抗体,其中如权利要求6或7中所限定的所述一种或多种基因的表达是针对如权利要求8中所限定的一种或多种(优选所有)基因的表达标准化的。
10.供依照权利要求7至9任一项使用的抗体,其中所述LPS是依照下面的公式(公式I)计算的所述基因的表达的加权和:
LPS(X)＝ΣjajXj,
其中Xj是基因j的基因表达且aj是基因j的系数。
11.供依照权利要求6至10任一项使用的抗体,其中所述基因的表达是通过NanoString仅研究用途淋巴瘤亚型测试(LST)(NanoString Technologies,Inc.,Seattle,WA,USA)测定的。
12.供依照权利要求7至11任一项使用的抗体,其中所述LPS≤1100。
13.供依照权利要求7至12任一项使用的抗体,其中所述LPS≤749。
14.供依照权利要求7至13任一项使用的抗体,其中所述LPS≤725。
15.供依照权利要求1至14任一项使用的抗体,其中所述抗体包含糖工程化改造的Fc区。
16.依照权利要求15的抗体,其中所述抗体具有附着至所述糖工程化改造的Fc区的非岩藻糖基化寡糖的分数的增加。
17.依照权利要求15或16的抗体,其中所述抗体具有附着至所述糖工程化改造的Fc区的两分型非岩藻糖基化寡糖的分数的增加。
18.依照权利要求1至17任一项,特别是依照权利要求15的抗体,其中所述抗体具有相对于非糖工程化改造的抗体和/或相对于利妥昔单抗显著更高水平的对人FcγRIII受体的结合。
19.依照权利要求1至18任一项,特别是依照权利要求15的抗体,其中所述抗体具有相对于非糖工程化改造的抗体和/或相对于利妥昔单抗显著更高水平的ADCC活性。
20.供依照权利要求1至19任一项使用的抗体,其中所述抗体是奥滨尤妥珠单抗(GazyvaTM/GazyvaroTM；GA101)。
21.供依照权利要求1至20任一项使用的抗体,其中要施用一种或多种另外的其它细胞毒剂或化疗剂或增强此类药剂的效果的电离辐射。
22.供依照权利要求1至21任一项使用的抗体,其中所述抗体要与CHOP化疗组合施用。
23.供依照权利要求1至22任一项使用的抗体,其中所述抗体包含在包含药学可接受载剂的药学组合物中。
24.一种用于鉴定通过达到与用利妥昔单抗的治疗相比改善的临床结局而响应用奥滨尤妥珠单抗的治疗的DLBCL患者(具有/罹患DLBCL的患者)方法,
所述方法包含确定(例如通过使用患者的(肿瘤)样品)患者是否是如权利要求1至14任一项中所限定的患者(的步骤)。
25.一种用于在患者中诊断能用奥滨尤妥珠单抗治疗,从而达到与用利妥昔单抗的治疗相比改善的临床结局的一种形式的DLBCL的方法,所述方法包含确定(例如通过使用患者的(肿瘤)样品)患者是否是如权利要求1至14任一项中所限定的患者,和如果该患者是如权利要求1至14任一项中所限定的患者的话诊断所述形式的DLBCL(的步骤)。
26.供依照权利要求1至23任一项使用的抗体,其中(i)已经确定(例如通过使用患者的(肿瘤)样品)所述患者是否是如权利要求1至14任一项中所限定的患者,其中(ii)已经依照权利要求24的方法鉴定所述患者,或其中(iii)已经依照权利要求25的方法在所述患者中诊断一种形式的DLBCL。
27.供依照权利要求1至23任一项使用的抗体,其中所述治疗包含下述步骤:
(i)确定(例如通过使用患者的(肿瘤)样品)要治疗的患者是否是如权利要求1至14任一项中所限定的患者,(ii)依照权利要求24的方法鉴定DLBCL患者,或(iii)依照权利要求25的方法在该患者中诊断一种形式的DLBCL。
28.一种用于在有需要的患者中治疗DLBCL的方法,其中所述患者是如权利要求1至14任一项中所限定的患者,该方法包含下述步骤:
确定(例如通过使用患者的(肿瘤)样品)该患者是否是如权利要求1至14任一项中所限定的患者,和
将药学有效量的如权利要求1和15至23任一项中所限定的抗体施用于所述患者。
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2933256T3 (es) 2017-08-08 2023-02-03 Hoffmann La Roche Tratamiento con obinutuzumab de un subgrupo de pacientes con LDLBG
EP3873942A4 (en) * 2018-10-29 2022-12-28 Tigatx, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS WITH IGA ANTIBODY CONSTRUCTS

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101809036A (zh) * 2007-09-24 2010-08-18 霍夫曼-拉罗奇有限公司 奥瑞珠单抗(2h7)的固定的单次注射剂量
US20130195843A1 (en) * 2010-06-23 2013-08-01 British Columbia Cancer Agency Branch Biomarkers for Non-Hodgkin Lymphomas and Uses Thereof
US20160082120A1 (en) * 2014-09-23 2016-03-24 Genentech, Inc. METHODS OF USING ANTI-CD79b IMMUNOCONJUGATES
CN106794247A (zh) * 2014-09-15 2017-05-31 豪夫迈·罗氏有限公司 抗体配制剂
EP3178848A1 (en) * 2015-12-09 2017-06-14 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies
WO2017097723A2 (en) * 2015-12-09 2017-06-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Treatment method
CN107002119A (zh) * 2014-03-24 2017-08-01 豪夫迈·罗氏有限公司 使用c‑met拮抗剂的癌症治疗及前者与hgf表达的关联

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3752017T2 (de) 1986-03-20 1997-08-28 Nippon Electric Co Mikrorechner mit Zugriffsfähigkeit auf einen internen Speicher mit gewünschter variabler Zugriffszeit
ATE196606T1 (de) 1992-11-13 2000-10-15 Idec Pharma Corp Therapeutische verwendung von chimerischen und markierten antikörpern, die gegen ein differenzierung-antigen gerichtet sind, dessen expression auf menschliche b lymphozyt beschränkt ist, für die behandlung von b-zell-lymphoma
ES2190087T3 (es) 1997-06-13 2003-07-16 Genentech Inc Formulacion estabilizada de un anticuerpo.
LT2348051T (lt) 2003-11-05 2019-02-25 Roche Glycart Ag Cd20 antikūnai su padidintu fc receptoriaus prisijungimo giminingumu ir efektorine funkcija
KR102357699B1 (ko) * 2013-11-06 2022-02-04 더 유나이티드 스테이츠 오브 어메리카, 애즈 리프리젠티드 바이 더 세크러테리, 디파트먼트 오브 헬쓰 앤드 휴먼 서비씨즈 발현 프로파일링에 의한 림프종 유형의 하위유형 분류 방법
DE102013222576A1 (de) 2013-11-06 2015-05-07 BSH Bosch und Siemens Hausgeräte GmbH Haushaltsgerät
JP6478989B2 (ja) 2013-11-07 2019-03-06 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 抗ｃｄ２０抗体とｂｔｋ阻害剤とを用いた併用療法
AU2016276158B2 (en) * 2015-06-08 2022-06-30 Debiopharm International, S.A. Anti-CD37 immunoconjugate and anti-CD20 antibody combinations
KR20180012873A (ko) 2015-06-24 2018-02-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 림프종 또는 백혈병에서 림프구증가증의 유도에 사용하기 위한 인간 csf-1r에 대한 항체
ES2933256T3 (es) 2017-08-08 2023-02-03 Hoffmann La Roche Tratamiento con obinutuzumab de un subgrupo de pacientes con LDLBG

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101809036A (zh) * 2007-09-24 2010-08-18 霍夫曼-拉罗奇有限公司 奥瑞珠单抗(2h7)的固定的单次注射剂量
US20130195843A1 (en) * 2010-06-23 2013-08-01 British Columbia Cancer Agency Branch Biomarkers for Non-Hodgkin Lymphomas and Uses Thereof
CN107002119A (zh) * 2014-03-24 2017-08-01 豪夫迈·罗氏有限公司 使用c‑met拮抗剂的癌症治疗及前者与hgf表达的关联
CN106794247A (zh) * 2014-09-15 2017-05-31 豪夫迈·罗氏有限公司 抗体配制剂
US20160082120A1 (en) * 2014-09-23 2016-03-24 Genentech, Inc. METHODS OF USING ANTI-CD79b IMMUNOCONJUGATES
WO2016049214A1 (en) * 2014-09-23 2016-03-31 Genentech, Inc. METHOD OF USING ANTI-CD79b IMMUNOCONJUGATES
EP3178848A1 (en) * 2015-12-09 2017-06-14 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies
WO2017097723A2 (en) * 2015-12-09 2017-06-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Treatment method

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DAVID W. SCOTT等: "Determining cell-of-origin subtypes of diffuse large B-cell lymphoma using gene expression in formalin-fixed paraffin-embedded tissue", BLOOD, 20 February 2014 (2014-02-20), pages 1214 - 1217 *
HSILING CHIU等: "CC-122 Exhibits Potent Anti-Lymphoma Activity in Combination with Obinutuzumab through Cell Autonomous and Antibody Dependent Cell Mediated Cytotoxicity", BLOOD, pages 1 - 3 *
MIKKEL Z. OESTERGAARD: "Superiority of Obinutuzumab over Rituximab in a New Molecular Follicular Lymphoma-like Subgroup of DLBCL: Results from an Exploratory Analysis of the Phase 3 GOYA Trial", BLOOD, pages 1 - 3 *
UMBERTO VITOLO等: "Obinutuzumab or Rituximab Plus CHOP in Patients with Previously Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma: Final Results from an Open-Label, Randomized Phase 3 Study (GOYA)", vol. 128, no. 128, pages 470 *
卢业健;邱兰兰;王莉莉;: "CD58分子与急性淋巴细胞白血病和淋巴瘤相关性的研究进展" *
卢业健;邱兰兰;王莉莉;: "CD58分子与急性淋巴细胞白血病和淋巴瘤相关性的研究进展", 中国实验血液学杂志, no. 02, 20 April 2017 (2017-04-20), pages 294 - 297 *
卢业健;邱兰兰;王莉莉;: "CD58分子与急性淋巴细胞白血病和淋巴瘤相关性的研究进展", 中国实验血液学杂志, no. 02, pages 294 - 297 *

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