CN116963732A - 药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种药物组合物及其制备方法。具体的，本发明公开了一种药物组合物，其包括：下述结构式的化合物1或其药学上可接受的盐作为活性成分、pH调节剂和增溶剂，药物组合物水溶液的pH值为5.0～8.0。本发明的药物组合物能制成化合物1或其药学上可接受的盐的溶解性良好和稳定性良好的制剂。
Description
本发明要求2021年2月23日申请的专利号2021102238300的优先权，其内容全部引用于此。
技术领域
本发明涉及一种药物组合物及其制备方法。
背景技术
化合物(5S,5'S,8S,8'S,10aR,10a'R)-3,3'-(1,3-苯基二磺酰基)双{N-二苯甲基-5-[(S)-2-(甲胺基)丙酰胺基]-6-氧代十氢吡咯[1,2-a]并[1,5]二氮杂环辛烯-8-甲酰胺}(以下简称为化合物1)或其药学上可接受的盐是一种可以作为小分子凋亡抑制蛋白(IAPs)的拮抗剂，其结构式如下:
化合物1或其药学上可接受的盐作为小分子凋亡抑制蛋白(IAPs)拮抗剂，能够阻断IAPs家族蛋白(XIAP、cIAP-1、cIAP-2和ML-IAP)的活性并诱导细胞凋亡，可用于各种癌症及乙肝(HBV)患者的治疗。为提高癌症患者或乙肝患者治疗的顺应性，拟通过注射剂给药。根据静脉注射、肌肉注射和皮下给药的特点，需减少患者的不适感和疼痛，注射溶液需有以下要求：pH值近中性，较少注射体积，较低离子浓度，适宜的渗透压等。
尚未有文献报道过化合物1或其药学上可接受的盐的溶解性好且稳定性好的剂型，因此，迫切需要一种适于实际临床应用和制剂生产的药物组合物，以解决现有技术中存在的技术问题，包括：改善化合物1或化合物1盐在中性溶液中溶解度及稳定性，并相应的提高处方溶液的药物浓度等。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于现有技术中未公开化合物1或其药学上可接受的盐的溶解度和稳定性良好的制剂的问题，本发明提供了一种药物组合物及其制备方法，本发明的药物组合物能制成化合物1或其药学上可接受的盐的溶解性良好和稳定性良好的制剂。
发明人经研究发现，化合物1在碱性和近中性溶液中溶解极差，在酸性条件下溶解有改善，但pH值太低或溶解度未能达到要求。化合物1的盐酸盐在水和偏酸性的缓冲液中溶解度较高，但药液的pH值低于皮下注射给药和肌肉注射给药的pH值推荐的范围，会造成患者不适；采用pH值中性缓冲液，溶解度过低无法满足要求。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。
本发明提供了一种水溶液，其包含：
下述结构式的化合物1或其药学上可接受的盐作为活性成分、pH调节剂、水和赋形剂，所述的水溶液的pH值为5.0～8.0，优选6.0～7.5；
所述的赋形剂为骨架剂和/或增溶剂。
在所述的水溶液中，所述的药学上可接受的盐优选为盐酸盐，更优选二盐酸盐。
在所述的水溶液中，所述的水为去离子水、纯化水和注射用水(例如灭菌注射用水)中的一种或多种。
在所述的水溶液中，所述的增溶剂可选自环糊精及其类似物、Cremophor EL、solutol HS-15和Tween 80中的一种或多种，优选环糊精及其类似物，更优选磺丁基-β-环糊精钠、β-环糊精和羟丙基-β-环糊精中的一种或多种，最优选磺丁基-β-环糊精钠。
在所述的水溶液中，所述的骨架剂可选自甘露醇、葡聚糖、聚乙二醇和海藻糖中的一种或多种，优选甘露醇和/或海藻糖。
在所述的水溶液中，所述的pH调节剂可为本领域常规的pH调节剂，以能将水溶液的pH值调节至5.0～8.0(优选6.0～7.5)即可，所述的pH调节剂可选自氢氧化物(例如氢氧化钠或氢氧化钾)、磷酸盐(例如磷酸钠、磷酸钾或磷酸钙)、磷酸二氢盐(例如磷酸二氢钠、磷酸二氢钾或磷酸二氢钙)、枸橼酸盐(例如枸橼酸钠或枸橼酸钾)、碳酸盐(例如碳酸钠或碳酸钾)、碳酸氢盐(例如碳酸氢钠或碳酸氢钾)、醋酸盐(例如醋酸钠、醋酸钾或醋酸钙)、氨丁三醇和盐酸中的一种或多种，优选氨丁三醇和盐酸。
在所述的水溶液中，所述的活性成分存在的量可占所述的水溶液总质量的0.1％～2.2％，优选0.5％～1.2％(例如0.5％或0.7％)。
在所述的水溶液中，当所述的赋形剂为增溶剂时，所述的增溶剂优选环糊精及其类似物，更优选磺丁基-β-环糊精钠、β-环糊精和羟丙基-β-环糊精中的一种或多种，最优选磺丁基-β-环糊精钠；所述的增溶剂存在的量可占所述的水溶液总质量的6％～16％，优选7％～10％(例如7％或8％)。
在所述的水溶液中，当所述的赋形剂为骨架剂时，所述的骨架剂优选甘露醇和/或海藻糖，所述的骨架剂存在的量可占所述的水溶液总质量的2％～10％，优选3％～5％。
在所述的水溶液中，当所述的赋形剂为增溶剂和骨架剂时，所述的增溶剂可为Cremophor EL、solutol HS-15和Tween 80中的一种或多种，所述的骨架剂可为甘露醇和/或海藻糖；所述的赋形剂存在的量可占所述的水溶液总质量的2.1％～20％，优选3.5％～10％；所述的增溶剂存在的量可占所述的水溶液总质量的0.1％～10％，优选0.5％～5％(例如0.5％、1％或2％)；所述的骨架剂存在的量可占所述的药物组合物的水溶液总质量的2％～10％，优选3％～5％。
在所述的水溶液中，所述的pH调节剂在所述的水溶液中的浓度可为10mmol/L～50mmol/L，优选10mmol/L～25mmol/L。
本发明还提供了一种水溶液，其仅包含：所述的活性成分、所述的pH调节剂、所述的赋形剂和所述的水。
在某一实施方案中，所述的水溶液包含0.7％的化合物1、7.4％的磺丁基-β-环糊精、0.23％的Tris-HCl和余量的水，所述的百分比为基于水溶液总质量的质量百分比。
在某一实施方案中，所述的水溶液包含0.5％的化合物1、8％的磺丁基-β-环糊精、Tris-HCl和余量的水，所述的Tris-HCl的用量以能将水溶液的pH调节至6.0～7.5即可，所述的百分比为基于水溶液总质量的质量百分比。
在某一实施方案中，所述的水溶液包含0.7％的化合物1、7％的磺丁基-β-环糊精、Tris-HCl和余量的水，所述的Tris-HCl的用量以能将水溶液的pH调节至6.0～7.5即可，所述的百分比为基于水溶液总质量的质量百分比。
在某一实施方案中，所述的水溶液包含0.7％的化合物1、6％的磺丁基-β-环糊精、Tris-HCl和余量的水，所述的Tris-HCl的用量以能将水溶液的pH调节至6.0～7.5即可，所述的百分比为基于水溶液总质量的质量百分比。
本发明还提供了一种水溶液的制备方法，其包括如下步骤：
将所述的活性成分、所述的pH调节剂、所述的赋形剂和所述的水混合后(各组分的加入顺序可不做限定)，调节pH至5.0～8.0(优选6.0～7.5)，优选进行过滤步骤，得所述的水溶液。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括：
下述结构式的化合物1或其药学上可接受的盐作为活性成分、pH调节剂和增溶剂，
药物组合物的水溶液的pH值是5.0～8.0，优选6.0～7.5。
在所述的药物组合物中，所述的药学上可接受的盐优选为盐酸盐，优选二盐酸盐。
在所述的药物组合物中，所述的增溶剂可为环糊精及其类似物，优选磺丁基-β-环糊精钠、β-环糊精和羟丙基-β-环糊精中的一种或多种，更优选磺丁基-β-环糊精钠。
在所述的药物组合物中，所述的pH调节剂可为本领域常规的pH调节剂，以能将水溶液的pH值调节至5.0～8.0(优选6.0～7.5)即可，所述的pH调节剂可选自氢氧化物(例如氢氧化钠或氢氧化钾)、磷酸盐(例如磷酸钠、磷酸钾或磷酸钙)、磷酸二氢盐(例如磷酸二氢钠、磷酸二氢钾或磷酸二氢钙)、枸橼酸盐(例如枸橼酸钠或枸橼酸钾)、碳酸盐(例如碳酸钠或碳酸钾)、碳酸氢盐(例如碳酸氢钠或碳酸氢钾)、醋酸盐(例如醋酸钠、醋酸钾或醋酸钙)、氨丁三醇和盐酸中的一种或多种，优选氨丁三醇和盐酸。
在所述的药物组合物中，所述的增溶剂存在的量可为以重量计占药物组合物总重量的85％～95％，优选87％～91％(例如89％)。
在所述的药物组合物中，所述活性成分存在的量可为以重量计占药物组合物总重量的1％～10％，优选6.0～10.0％，更优选8.3％～8.8％。
在所述的药物组合物中，所述pH调节剂存在的量可为以重量计占药物组合物总重量的1％～5％，优选2％～3％，更优选2.3％～2.8％。
本发明还提供了一种药物组合物，其仅包含所述的pH调节剂、所述的赋形剂和所述的活性成分。
在某一实施方案中，所述的药物组合物包含：8.3％的化合物1、88.9％的磺丁基-β-环糊精和2.8％的Tris-HCl，所述的百分比为基于药物组合物总质量的质量百分比。
所述的药物组合物还可进一步包含水，形成包含水的药物组合物。所述的水优选去离子水、纯化水和注射用水(例如灭菌注射用水)中的一种或多种。
本发明还提供了一种药物组合物，其仅包含所述的pH调节剂、所述的赋形剂、所述的活性成分和所述的水。
在所述的包含水的药物组合物中，所述的活性成分存在的量可占所述的包含水的药物组合物的总质量的0.1％～2.2％，优选0.5％～1.2％(例如0.5％或0.7％)。
在所述的包含水的药物组合物中，所述的增溶剂存在的量可占所述的包含水的药物组合物总质量的6％～16％，优选7％～10％(例如7％或8％)。
在所述的包含水的药物组合物中，所述的pH调节剂在所述的包含水的药物组合物中的浓度可为10mmol/L～50mmol/L，优选10mmol/L～25mmol/L。
所述的药物组合物可为冻干的药物组合物。
所述的药物组合物可为包含水的药物组合物、冻干的药物组合物或冻干的药物组合物以水溶解的复溶的药物组合物，所述的水的定义如上所述(包含水的药物组合物和复溶的药物组合物统称为药物组合物的水溶液)。
本发明提供了一种包含水的药物组合物的制备方法，其包括如下步骤：
将所述的活性成分、所述的pH调节剂、所述的增溶剂和水混合后(各组分的加入顺序可不做限定)，调节pH至5.0～8.0(优选6.0～7.5)，优选进行过滤步骤，得包含水的药物组合物。
本发明提供了一种冻干的药物组合物的制备方法，其包括如下步骤：将所述的包含水的药物组合物冷冻干燥，得所述的冻干的药物组合物。
本发明提供了一种复溶的药物组合物的制备方法，其包括如下步骤：在所述的冻干的药物组合物中加水得复溶的药物组合物。
本申请中水溶液、包含水的药物组合物和复溶的药物组合物优选以注射的方式给药，所述的注射的方式包括但不限于静脉注射、皮下注射、肌肉注射等。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
本申请中，多种是指两种、三种或四种。
在本申请中，术语“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、2,2-二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十一碳烯酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、癸二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、丙二酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、焦谷氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、萘二磺酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺类、仲胺类及叔胺类，被取代的胺类，包括天然的被取代胺类、环状胺类及碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。优选的有机碱包括异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱及咖啡因。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
在本申请中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供了一种药物组合物及其制备方法，本发明的药物组合物能制成化合物1或其药学上可接受的盐的溶解性良好和稳定性良好的制剂。且本申请中的部分制剂在冻干复溶后仍具有良好的溶解性和稳定性。此外，本发明的药物组合物的水溶液在注射时的不适感和疼痛感较少。
具体实施方式
下面通过具体的制备实施例和效果实验进一步说明本发明，但是，应当理解，这些制备实施例和效果实验仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应将其理解为用于以任何形式限制本发明。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
除特别标注外，下述实施例中所使用的百分比均为质量百分比。
制备实施例1：
本实施例采用以下表1中的处方(每瓶中的含量)制备冻干粉，以1000瓶西林瓶的用量进行制备：
表1
具体制备方法包括配液、调整溶液pH、过滤、灌装和冷冻干燥，方法过程描述如下：
(1)配液
准备：10mmol/L Tris-HCl缓冲液(pH7.1)；1％Tris水溶液；10％HCl溶液。
步骤(i)：取处方量的10mmol/L Tris-HCl缓冲液(pH7.1)，加入处方量的化合物1盐酸盐，搅拌至溶解完全。
步骤(ii)：在上述药液中加入处方量的磺丁基(SBE)-β-环糊精，搅拌至溶解完全。测pH值，如需要，用Tris溶液或盐酸溶液调pH值至6.0～7.5之间。
(2)过滤
药液经一级孔径为0.45μm的滤膜，二级孔径为0.22μm的滤膜进行无菌过滤，得到中间体-配制液。
(3)灌装
在洁净环境下进行灌装、半加塞。
(5)冷冻干燥
将制品放入冻干箱，进行冷冻干燥。
以1000瓶西林瓶的用量进行制备，每瓶中得到的冻干粉组分及其用量如下表2所示(组合物1)：
表2：组合物1的组分、功能和用量
每瓶内容物重量约540mg，
得到的冻干粉产品性状：类白色疏松饼层。
制备实施例2：
本实施例采用以下表3中的处方(每瓶中的含量)制备注射液，以1000瓶西林瓶的用量进行制备：
表3
具体制备方法包括配液、调整溶液pH、过滤、灌装，方法过程描述如下：
(1)配液
准备：100mmol/L盐酸溶液；1.0mol/L氨丁三醇水溶液。
步骤(i)：取处方量的100mmol/L HCl溶液，加入处方量的化合物1，搅拌至溶解完全。
步骤(ii)：在上述药液中加入处方量的磺丁基(SBE)-β-环糊精，搅拌至溶解完全。
步骤(iii)：用1.0mol/L氨丁三醇水溶液溶液调pH值至6.0～7.5之间。加水补至足量，搅拌均匀.
(2)过滤
药液经一级孔径为0.45μm的滤膜，二级孔径为0.22μm的滤膜进行无菌过滤。
(3)灌装、轧盖
在洁净环境下进行灌装、加塞后进行轧盖。
以1000瓶西林瓶的用量进行制备，每瓶中得到的药液组份及其用量如下表4所示(组合物2)：
表4：组合物2的组份、功能和用量
每瓶内容物重量约2g，
得到的注射液产品性状：澄清无色透明溶液。
效果实验
效果实验包括两部分，一部分是溶解度实验，另一部分是稳定性实验。
I.溶解度实验
1.考察离子浓度/pH值对化合物1盐酸盐的溶解度的影响。
实验方法：取化合物1盐酸盐于西林瓶中，加入适量相应介质，充分搅拌后观察其性状，结果见表5，目标浓度15mg/mL。
表5
除配制失败药液，将其它药液过滤静置30min后，发现有颗粒状物体析出，溶液极不稳定，故需加入一定量的增溶剂。
2.考察了加入增溶剂对化合物1双酸盐的溶液稳定性的影响。具体结果如下。
实验方法：取化合物1盐酸盐加入至适量相应介质中，充分搅拌溶解后再入增溶剂磺丁基(SBE)-β-环糊精钠观察其性状，结果见表6，目标浓度15mg/ml。
表6
加入增溶剂磺丁基(SBE)-β-环糊精钠溶液稳定性有极大的改善，其中25mmol/LTris-HCl缓冲体系的处方渗透压和pH值均较理想，进行溶液稳定性考察，在高温(60℃)下静置3～6天有白色物质析出。故注射液风险较大，拟设计为冻干制剂，复溶液目标浓度15mg/ml。
3.进一步考察了本发明采用Tris-HCl缓冲液作为溶剂，其离子浓度对于化合物1的溶解度和澄清度的影响。具体结果如下。
实验方法：参照制备实施例1的配液方法，以10瓶西林瓶的用量进行制备，按下表7处方(每瓶中的含量)配制成不同药液，并进行冻干后复溶检测。
表7
表7的结果表明，本发明采用Tris-HCl缓冲液作为缓冲溶剂在不同离子浓度值下保证了化合物1处方的可行性，其中采用10mmol/L的缓冲液浓度的处方更理想。
4.进一步考察了本发明采用作为骨架剂和增溶剂的磺丁基(SBE)-β-环糊精钠的含量对于制备含有化合物1的冻干制品的影响。具体结果如下。
实验方法：参照制备实施例1的配液方法，以10瓶西林瓶的用量进行制备，按下表8处方(每瓶中的含量)配制溶液。经冻干后对制品进行检测。
表8
表8的结果表明，在本发明采用的磺丁基(SBE)-β-环糊精钠含量需不少于6％。
5.本发明同时也考察了使用不同增溶剂、赋型剂及调节pH值处方考察，具体结果如下。
对是否使用增溶剂及增溶剂的类型进行考察。实验方法：以25瓶西林瓶的用量进行制备，按下表9处方(每瓶中的含量)配制溶液。经冻干后对制品进行检测。
表9
表9的结果表明，不使用增溶剂或使用0.5％的Cremophor EL(聚氧乙烯蓖麻油)、solutol HS-15(聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯)、Tween 80(吐温80)增溶剂效果均无明显差异，均发现复溶液中有不溶性小白点(不使用或使用0.5％的Cremophor(聚氧乙烯蓖麻油)、solutol(聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯)、Tween 80(吐温80)增溶剂均能对化合物1的盐酸盐具有良好的溶解效果，但在其冻干复溶后发现小白点)。
对增溶剂的用量进行上调，实验方法：以25瓶西林瓶的用量进行制备，按下表10处方(每瓶中的含量)配制溶液。经冻干后对制品进行检测。
表10
表10的结果表明，增加Tween 80使用量的效果并不理想，且Tween80的用量已高至2％,从安全发生角度，不再进一步上调(上表中使用Tween 80和甘露醇后化合物1的盐酸盐的溶解良好，但在其冻干复溶后发现小白点)。
对赋型剂进行更换，实验方法：以25瓶西林瓶的用量进行制备，按下表11处方(每瓶中的含量)配制溶液。经冻干后对制品进行检测。
表11
/>
表11的结果表明，更换赋型剂为海藻糖效果未能有改善(上表中使用海藻糖后化合物1的盐酸盐的溶解良好，但在其冻干复溶后发现小白点)。
考虑至药物在酸性缓冲液中溶解度更好，下调药液pH值。实验方法：以25瓶西林瓶的用量进行制备，按下表12处方(每瓶中的含量)配制溶液。经冻干后对制品进行检测。
表12
表12的结果表明，下调药液pH值，效果未能有明显改善。
II.稳定性实验
1.下列试验测定了冻干粉形式的含有化合物1的药物组合物的水溶液(复溶溶液)的稳定性。
采用按照制备实施例1制备的产物，每瓶冻干粉(540mg)加入3ml注射用水，混匀，放置于25℃。在0、2、4、6、24小时的时间点进行检测，结果见表13。
表13冻干粉形式的含有化合物1的药物组合物的复溶溶液的稳定性(25℃)
上述实验结果表明，冻干粉形式含有化合物1的药物组合物符合《中国药典》(2015年版)对注射用制剂的质量要求，外观、水分、pH值均在可控范围，复溶溶液的外观为澄清透明，在室温(25℃)下稳定性良好。
2.下列试验测定了冻干粉形式的含有化合物1的药物组合物的水溶液(中间体-配制溶液)的稳定性。
采用按照制备实施例1制备的中间体-配制液置于25℃。在0、2、4、6、24小时的时间点进行检测，结果见表14。
表14含有化合物1的药物组合物的中间体-配制液的稳定性(25℃)
上述实验结果表明，含有化合物1的药物组合物的中间体-配制液在室温(25℃)下稳定性良好，满足制剂生产的要求。
3.下列试验测定了冻干粉形式的含有化合物1的药物组合物在较高温下(40℃)的稳定性。
采用按照制备实施例1制备的产物(批次2)，放置于40℃，在第3、6、10、30天的时间点分别取样，每瓶冻干粉(540mg)加入3ml注射用水，混匀，按照《中国药典》(2015年版)附录的规定进行检测，结果见表15和16。
表15：冻干粉形式的含有化合物1的药物组合物在升高的温度下的稳定性(40℃，批次：1)。
表16：冻干粉形式的含有化合物1的药物组合物在升高的温度下的稳定性(40℃，批次：2)。
上述实验结果表明，根据本发明的冻干粉形式的含有化合物1的药物组合物具有良好的稳定性。
4.下列试验测定了注射液形式的含有化合物1的药物组合物在较高温下(40℃)的稳定性。
采用按照制备实施例2制备的产物，放置于40℃，在第0天、1、3、6月的时间点分别取样，按照《中国药典》(2015年版)附录的规定进行检测。
表17：注射液形式的含有化合物1的药物组合物在升高的温度下的稳定性(40℃)
上述实验结果表明，根据本发明的注射液形式的含有化合物1的药物组合物具有良好的稳定性。
Claims (17)
1.一种水溶液，其包含：
下述结构式的化合物1或其药学上可接受的盐作为活性成分、pH调节剂、水和赋形剂，所述的水溶液的pH值为5.0～8.0；
所述的赋形剂为骨架剂和/或增溶剂。
2.如权利要求1所述的水溶液，其特征在于：在所述的水溶液中，所述的药学上可接受的盐为盐酸盐；
和/或，所述的水溶液的pH值为6.0～7.5；
和/或，在所述的水溶液中，所述的水为去离子水、纯化水和注射用水中的一种或多种；
和/或，在所述的水溶液中，所述的增溶剂选自环糊精及其类似物、Cremophor EL、solutol HS-15和Tween 80中的一种或多种；
和/或，在所述的水溶液中，所述的骨架剂选自甘露醇、葡聚糖、聚乙二醇和海藻糖中的一种或多种；
和/或，在所述的水溶液中，所述的pH调节剂选自氢氧化物、磷酸盐、磷酸二氢盐、枸橼酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、醋酸盐、氨丁三醇和盐酸中的一种或多种；
和/或，在所述的水溶液中，所述的活性成分存在的量占所述的水溶液总质量的0.1％～2.2％；
和/或，在所述的水溶液中，当所述的赋形剂为增溶剂时，所述的增溶剂存在的量占所述的水溶液总质量的6％～16％；
和/或，在所述的水溶液中，当所述的赋形剂为骨架剂时，所述的骨架剂存在的量占所述的水溶液总质量的2％～10％；
和/或，在所述的水溶液中，当所述的赋形剂为增溶剂和骨架剂时，所述的赋形剂存在的量占所述的水溶液总质量的2.1％～20％；
和/或，在所述的水溶液中，当所述的赋形剂为增溶剂和骨架剂时，所述的增溶剂存在的量占所述的水溶液总质量的0.1％～10％；
和/或，在所述的水溶液中，当所述的赋形剂为增溶剂和骨架剂时，所述的骨架剂存在的量占所述的药物组合物的水溶液总质量的2％～10％；
和/或，在所述的水溶液中，所述的pH调节剂在所述的水溶液中的浓度为10mmol/L～50mmol/L；
和/或，所述的水溶液以注射的方式给药；
和/或，所述的水溶液仅包含：所述的活性成分、所述的pH调节剂、所述的赋形剂和所述的水。
3.如权利要求1所述的水溶液，其特征在于：在所述的水溶液中，所述的药学上可接受的盐为二盐酸盐；
和/或，在所述的水溶液中，所述的注射用水为灭菌注射用水；
和/或，在所述的水溶液中，所述的增溶剂为环糊精及其类似物；
和/或，在所述的水溶液中，所述的骨架剂为甘露醇和/或海藻糖；
和/或，在所述的水溶液中，所述的pH调节剂为氨丁三醇和盐酸；
和/或，在所述的水溶液中，所述的活性成分存在的量占所述的水溶液总质量的0.5％～1.2％；
和/或，在所述的水溶液中，当所述的赋形剂为增溶剂时，所述的增溶剂存在的量占所述的水溶液总质量的7％～10％；
和/或，在所述的水溶液中，当所述的赋形剂为骨架剂时，所述的骨架剂存在的量占所述的水溶液总质量的3％～5％；
和/或，在所述的水溶液中，当所述的赋形剂为增溶剂和骨架剂时，所述的赋形剂存在的量占所述的水溶液总质量的3.5％～10％；
和/或，在所述的水溶液中，当所述的赋形剂为增溶剂和骨架剂时，所述的增溶剂存在的量占所述的水溶液总质量的0.5％～5％；
和/或，在所述的水溶液中，当所述的赋形剂为增溶剂和骨架剂时，所述的骨架剂存在的量占所述的药物组合物的水溶液总质量的3％～5％；
和/或，在所述的水溶液中，所述的pH调节剂在所述的水溶液中的浓度为10mmol/L～25mmol/L；
和/或，所述的水溶液以注射的方式给药，所述的注射的方式为静脉注射、皮下注射或肌肉注射。
4.如权利要求3所述的水溶液，其特征在于：
在所述的水溶液中，所述的增溶剂选自磺丁基-β-环糊精钠、β-环糊精和羟丙基-β-环糊精中的一种或多种；优选磺丁基-β-环糊精钠；
和/或，在所述的水溶液中，所述的活性成分存在的量占所述的水溶液总质量的0.5％或0.7％；
和/或，在所述的水溶液中，当所述的赋形剂为增溶剂时，所述的增溶剂存在的量占所述的水溶液总质量的7％或8％；
和/或，在所述的水溶液中，当所述的赋形剂为增溶剂和骨架剂时，所述的增溶剂存在的量占所述的水溶液总质量的0.5％、1％或2％。
5.如权利要求1所述的水溶液，其特征在于，所述的水溶液为如下任一方案：
方案一：
所述的水溶液包含0.7％的化合物1、7.4％的磺丁基-β-环糊精、0.23％的Tris-HCl和余量的水，所述的百分比为基于水溶液总质量的质量百分比；
方案二：
所述的水溶液包含0.5％的化合物1、8％的磺丁基-β-环糊精、Tris-HCl和余量的水，所述的Tris-HCl的用量以能将水溶液的pH调节至6.0～7.5即可，所述的百分比为基于水溶液总质量的质量百分比；
方案三：
所述的水溶液包含0.7％的化合物1、7％的磺丁基-β-环糊精、Tris-HCl和余量的水，所述的Tris-HCl的用量以能将水溶液的pH调节至6.0～7.5即可，所述的百分比为基于水溶液总质量的质量百分比；
方案四：
所述的水溶液包含0.7％的化合物1、6％的磺丁基-β-环糊精、Tris-HCl和余量的水，所述的Tris-HCl的用量以能将水溶液的pH调节至6.0～7.5即可，所述的百分比为基于水溶液总质量的质量百分比。
6.一种如权利要求1～5中任一项所述的水溶液的制备方法，其包括如下步骤：
将所述的活性成分、所述的pH调节剂、所述的赋形剂和所述的水混合后，调节pH至5.0～8.0，得所述的水溶液。
7.一种药物组合物，其包括：
下述结构式的化合物1或其药学上可接受的盐作为活性成分、pH调节剂和增溶剂，
药物组合物的水溶液的pH值是5.0～8.0。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于：在所述的药物组合物中，所述的药学上可接受的盐为盐酸盐；
和/或，所述的药物组合物的水溶液的pH值是6.0～7.5；
和/或，在所述的药物组合物中，所述的增溶剂为环糊精及其类似物；
和/或，在所述的药物组合物中，所述的pH调节剂选自氢氧化物、磷酸盐、磷酸二氢盐、枸橼酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、醋酸盐、氨丁三醇和盐酸中的一种或多种；
和/或，在所述的药物组合物中，所述的增溶剂存在的量为以重量计占药物组合物总重量的85％～95％；
和/或，在所述的药物组合物中，所述活性成分存在的量为以重量计占药物组合物总重量的1％～10％；
和/或，在所述的药物组合物中，所述pH调节剂存在的量为以重量计占药物组合物总重量的1％～5％；
和/或，所述的药物组合物仅包含所述的pH调节剂、所述的赋形剂和所述的活性成分。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于：在所述的药物组合物中，所述的药学上可接受的盐为二盐酸盐；
和/或，在所述的药物组合物中，所述的增溶剂为磺丁基-β-环糊精钠、β-环糊精和羟丙基-β-环糊精中的一种或多种；
和/或，在所述的药物组合物中，所述的pH调节剂选自氨丁三醇和盐酸；
和/或，在所述的药物组合物中，所述的增溶剂存在的量为以重量计占药物组合物总重量的87％～91％；
和/或，在所述的药物组合物中，所述活性成分存在的量为以重量计占药物组合物总重量的6.0～10.0％；
和/或，在所述的药物组合物中，所述pH调节剂存在的量为以重量计占药物组合物总重量的2％～3％。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于：所述的增溶剂为磺丁基-β-环糊精钠；
和/或，在所述的药物组合物中，所述的增溶剂存在的量为以重量计占药物组合物总重量的89％；
和/或，在所述的药物组合物中，所述活性成分存在的量为以重量计占药物组合物总重量的8.3％～8.8％；
和/或，在所述的药物组合物中，所述pH调节剂存在的量为以重量计占药物组合物总重量的2.3％～2.8％。
11.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为如下方案：
所述的药物组合物包含：8.3％的化合物1、88.9％的磺丁基-β-环糊精和2.8％的Tris-HCl，所述的百分比为基于药物组合物总质量的质量百分比。
12.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物还进一步包含水，形成包含水的药物组合物。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，所述的水为去离子水、纯化水和注射用水中的一种或多种；
和/或，所述的药物组合物仅包含所述的pH调节剂、所述的赋形剂、所述的活性成分和所述的水；
和/或，在所述的包含水的药物组合物中，所述的活性成分存在的量占所述的包含水的药物组合物的总质量的0.1％～2.2％；
和/或，在所述的包含水的药物组合物中，所述的增溶剂存在的量占所述的包含水的药物组合物总质量的6％～16％；
和/或，在所述的包含水的药物组合物中，所述的pH调节剂在所述的包含水的药物组合物中的浓度为10mmol/L～50mmol/L；
和/或，所述的包含水的药物组合物以注射的方式给药。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，所述的注射用水为灭菌注射用水；
和/或，在所述的包含水的药物组合物中，所述的活性成分存在的量占所述的包含水的药物组合物的总质量的0.5％～1.2％；
和/或，在所述的包含水的药物组合物中，所述的增溶剂存在的量占所述的包含水的药物组合物总质量的7％～10％；
和/或，在所述的包含水的药物组合物中，所述的pH调节剂在所述的包含水的药物组合物中的浓度为10mmol/L～25mmol/L；
和/或，所述的包含水的药物组合物以注射的方式给药，所述的注射的方式为静脉注射、皮下注射或肌肉注射。
15.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为冻干的药物组合物或冻干的药物组合物以水溶解的复溶的药物组合物；
所述的复溶的药物组合物优选以注射的方式给药，所述的注射的方式优选静脉注射、皮下注射或肌肉注射。
16.一种如权利要求12～14中任一项所述的药物组合物的制备方法，所述的药物组合物为包含水的药物组合物，其包括如下步骤：
将所述的活性成分、所述的pH调节剂、所述的增溶剂和水混合后，调节pH至5.0～8.0，得包含水的药物组合物。
17.一种如权利要求15所述的药物组合物的制备方法，当所述的药物组合物为冻干的药物组合物时，其包括如下步骤：
将如权利要求12～14中任一项所述的包含水的药物组合物冷冻干燥，得冻干的药物组合物；
当所述的药物组合物为复溶的药物组合物时，其包括如下步骤：
将所述的冻干的药物组合物以水溶解，得复溶的药物组合物。
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