CN100376251C - 含有甲基维生素b12的冻干制剂及其制备方法 - Google Patents

含有甲基维生素b12的冻干制剂及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN100376251C
CN100376251C CNB2004800121087A CN200480012108A CN100376251C CN 100376251 C CN100376251 C CN 100376251C CN B2004800121087 A CNB2004800121087 A CN B2004800121087A CN 200480012108 A CN200480012108 A CN 200480012108A CN 100376251 C CN100376251 C CN 100376251C
Authority
CN
China
Prior art keywords
lyophilized formulations
excipient
preparation
methyl vitamin
vitamin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
CNB2004800121087A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1784237A (zh
Inventor
加藤晃良
野村晃子
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
R&amp D Management Co Ltd
Original Assignee
Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai R&D Management Co Ltd filed Critical Eisai R&D Management Co Ltd
Publication of CN1784237A publication Critical patent/CN1784237A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100376251C publication Critical patent/CN100376251C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7135—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/714—Cobalamins, e.g. cyanocobalamin, i.e. vitamin B12
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明提供一种含有高含量甲基维生素B12的冻干制剂，所述冻干制剂的经时稳定性优异，能用于甲基维生素B12的高浓度疗法。本发明公开了含有甲基维生素B12或其药理学上可接受的盐和赋形剂的冻干制剂，其中所述赋形剂至少是非晶形状态。所述冻干制剂的特征为，上述赋形剂含有糖类和糖醇的情况下，相对糖类和糖醇类的总重量，含有至少20重量%的非晶形状态的所述赋形剂。

Description

含有甲基维生素B12的冻干制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及含有作为肌萎缩性侧索硬化症治疗剂的甲基维生素B12的高浓度注射用冻干制剂及其制备方法。
背景技术
肌萎缩性侧索硬化症是以脑干、脊髓、运动神经元的病变为主体、引发进行性延髓综合症(progressive bulbar syndrome)、上运动神经元障碍、下运动神经元障碍的疾病，也称ALS(amyotrophic lateralsclerosis)，“由于脊髓和大脑的运动神经细胞变性、消失，在临床上导致全身性肌肉萎缩、痉挛，通常经2～3年，由于呼吸肌的麻痹而死亡”，是所谓的疑难病的一种。
肌萎缩性侧索硬化症的原因还不明确，目前，仍未发现该病的根本治疗方法，不仅不能抑制或延缓该病的进展，而且尚未发现有效的治疗方法。
近年来，Kaji观察到如果大量给予能够有效治疗人末梢神经障碍的甲基维生素B12(例如，每日1次肌肉注射15～50mg甲基维生素B12)，在肌萎缩性侧索硬化症患者中，观测到主观肌力剂量依赖性地增强以及作为客观指标的肌肉复合活动电位的振幅明显增加。从而发现能够获得利用以往治疗剂未得到的显著治疗效果，作为以甲基维生素B12为有效成分的肌萎缩性侧索硬化症治疗剂，提出了甲基维生素B12高浓度制剂用水针剂(例如，参见特开平10-218775号)。
另外，在人末梢神经障碍的治疗中甲基维生素B12的给药量通常为0.5～1.5mg/日。
但是，由于所述水针剂需要溶解在乙醇、生理盐水或缓冲液中，制成15～50ml/安瓿的甲基维生素B12溶液，所以指出该水针剂存在难以确保光稳定性和贮藏稳定性、以及难以保证无菌性的问题。
另一方面，含有维生素制剂之一的甲基维生素B12作为药效成分的注射用冻干制剂主要针对含有各种必需维生素的综合维生素注射剂进行了研究。在将上述综合维生素制剂制成冻干制剂时，已经知道在确保贮藏中的稳定性和改善再次溶解后的溶解状态方面还存在很多课题(例如，参见特开昭62-38号、特开昭63-3137号、特开平1-132514号)。
发明内容
所以，本发明鉴于上述情况，以提供含有高含量甲基维生素B12冻干制剂作为第一目的，上述冻干制剂的经时稳定性优异，能用于甲基维生素B12的高浓度疗法。
另外，本发明以提供含有甲基维生素B12的冻干制剂的制备方法作为第二目的，上述甲基维生素B12稳定地存在于冻干固体中。
本发明人为了达到上述目的，进行了锐意研究，结果发现甲基维生素B12存在于非晶形冻干固体中时比存在于结晶形冻干固体中稳定，从而完成了本发明。
即，在本发明的第一种方案中，上述第一目的通过下述冻干制剂得以实现，上述冻干制剂是含有甲基维生素B12或其药理学上可接受的盐、和赋形剂的冻干制剂，上述赋形剂中的至少一种或一种以上是非晶形状态。
本发明中所述冻干制剂的优选方案的特征为所述甲基维生素B12或其药理学上可接受的盐也是非晶形状态。
本发明中所述冻干制剂的优选方案的特征为非晶形状态的上述赋形剂含有糖类。
本发明中所述冻干制剂的优选方案的特征为所述赋形剂进一步含有糖醇。
本发明中所述冻干制剂的优选方案的特征为上述冻干制剂中进一步含有pH调节剂。
本发明中所述冻干制剂的优选方案的特征为上述冻干制剂中进一步含有抗氧化剂。
本发明中所述冻干制剂的优选方案的特征为所述赋形剂含有糖类和糖醇的情况下，相对糖类和糖醇类的总重量，含有至少20重量％非晶形状态的上述赋形剂。
本发明中所述冻干制剂的优选方案的特征为所述糖类是蔗糖或乳糖。
本发明中所述冻干制剂的优选方案的特征为所述糖醇是甘露醇。
另外，在本发明的第二种方案中，上述第一目的是通过下述冻干制剂实现的，上述冻干制剂含有甲基维生素B12或其药理学上可接受的盐、和赋形剂、并利用下述制备方法制得，上述制备方法包括(a)使上述甲基维生素B12或其药理学上可接受的盐、和上述赋形剂溶解在溶剂中的工序、和(b)为使上述赋形剂中的至少一种或一种以上生成非晶形状态而冻干上述溶液的工序。
本发明中所述冻干制剂的优选方案的特征为在所述工序(b)中，为使上述甲基维生素B12或其药理学上可接受的盐也生成非晶形状态而进行冻干。
本发明中所述冻干制剂的优选方案的特征为在所述工序(b)中，在不引起上述赋形剂结晶化的温度或该温度以下进行预冷冻。冻干时的预冷冻特别优选在上述赋形剂的低共熔点或低共熔点以下的温度进行。
本发明中所述冻干制剂的优选方案的特征为非晶形状态的上述赋形剂含有糖类。
本发明中所述冻干制剂的优选方案的特征为所述赋形剂进一步含有糖醇。
本发明中所述冻干制剂的优选方案的特征为在所述工序(a)中进一步溶解pH调节剂。
本发明中所述冻干制剂的优选方案的特征为在所述工序(a)中进一步溶解抗氧化剂。
本发明中所述冻干制剂的优选方案的特征为在所述赋形剂含有糖类和糖醇类的情况下，相对糖类和糖醇类的总重量，含有至少20重量％非晶形状态的上述赋形剂。
本发明中所述冻干制剂的优选方案的特征为所述糖类是蔗糖或乳糖。
本发明中所述冻干制剂的优选方案的特征为所述糖醇是甘露醇。
另外，在本发明的第三种方案中，上述第二目的通过下述制备方法而实现，上述制备方法是含有甲基维生素B12的冻干制剂的制备方法，该方法包括(1)使上述甲基维生素B12或其药理学上可接受的盐、和上述赋形剂溶解在溶剂中的工序、和(2)为使上述赋形剂中的至少一种或一种以上生成非晶形状态而冻干上述溶液的工序。
本发明中所述制备方法的优选方案的特征为在所述工序(2)中，为使上述甲基维生素B12或其药理学上可接受的盐也生成非晶形状态而进行冻干。
本发明中所述制备方法的优选方案的特征为在所述工序(2)中，在不引起上述赋形剂结晶化的温度或该温度以下进行预冷冻。冻干时的预冷冻特别优选在上述赋形剂的低共熔点或低共熔点以下的温度下进行。
本发明中所述制备方法的优选方案的特征为非晶形状态的上述赋形剂含有糖类。
本发明中所述制备方法的优选方案的特征为所述赋形剂进一步含有糖醇。
本发明中所述制备方法的优选方案的特征为所述冻干制剂进一步含有pH调节剂。
本发明中所述制备方法的优选方案的特征为所述冻干制剂进一步含有抗氧化剂。
本发明中所述制备方法的优选方案的特征为在所述赋形剂含有糖类和糖醇类的情况下，相对糖类和糖醇类的总重量，含有至少20重量％非晶形状态的上述赋形剂。
本发明中所述制备方法的优选方案的特征为所述糖类是蔗糖或乳糖。
本发明中所述制备方法的优选方案的特征为所述糖醇是甘露醇。
如果利用本发明，则能提供经时稳定性优异、含有甲基维生素B12的冻干制剂。而且，如果利用本发明的制备方法，则能提供甲基维生素B12能稳定地存在于冻干固体中的含有甲基维生素B12的冻干制剂制备方法。
附图说明
图1表示在本发明的一个实施方式中，制备甲基维生素B12冻干制剂时使用的蔗糖/甘露醇的混合比例。
图2表示在本发明的一个实施方式中，制备甲基维生素B12冻干制剂时使用的蔗糖/甘露醇的混合比例。
图3表示在本发明的一个实施方式中，制备甲基维生素B12冻干制剂时使用的乳糖/甘露醇的混合比例。
图4表示在本发明的一个实施方式中，制备甲基维生素B12冻干制剂时使用的乳糖/甘露醇的混合比例。
图5表示与作为本发明冻干制剂的赋形剂的蔗糖/甘露醇的混合比例相对应的甲基维生素B12的残留率结果。需要说明的是，图5与后述的图6～8相同，1M表示1个月的贮藏期。
图6表示与作为本发明冻干制剂的赋形剂的蔗糖/甘露醇的混合比例相对应的甲基维生素B12的残留率结果。
图7表示与作为本发明冻干制剂的赋形剂的乳糖/甘露醇的混合比例相对应的甲基维生素B12的残留率结果。
图8表示与作为本发明冻干制剂的赋形剂的乳糖/甘露醇的混合比例相对应的甲基维生素B12的残留率结果。
图9表示本发明的冻干制剂在实施例1至5和比较例1中，在40℃时的贮藏稳定性结果。
图10表示本发明的冻干制剂在实施例6至10和比较例2中，在40℃时的贮藏稳定性结果。
图11表示本发明的冻干制剂在实施例11至12和比较例3中，在40℃时的贮藏稳定性结果。
图12表示本发明的冻干制剂在实施例13至14和比较例4中，在40℃时的贮藏稳定性结果。
图13表示利用本发明制备的含有甲基维生素B12的冻干制剂的X射线衍射图。在图13中，(a)表示赋形剂只由蔗糖组成的情况下的X射线衍射图(实施例1)、(b)表示赋形剂为蔗糖/甘露醇＝1/1的情况下的X射线衍射图(实施例3)、(c)表示赋形剂为蔗糖/甘露醇＝2/3的情况下的X射线衍射图(实施例4)、(d)表示赋形剂为蔗糖/甘露醇＝1/4的情况下的X射线衍射图(实施例5)、(e)表示赋形剂只由甘露醇组成的情况下的X射线衍射图(比较例1)。
图14表示在使用甘露醇的冻干制剂中，用于研究冻干工序中热处理的影响的组成。
图15表示在使用甘露醇的冻干制剂中，冻干工序中热处理的有无对甲基维生素B12稳定性的影响的结果。图中3M表示3个月，图中的数字表示甲基维生素B12和羟基维生素B12的面积％。
具体实施方式
以下的实施方式是为了说明本发明的示例，并不是将本发明只限定于该实施方式。本发明只要不脱离其要旨，可以以各种方式实施。
本发明提供能用于甲基维生素B12高浓度疗法的甲基维生素B12高含量冻干制剂。下面详细说明本发明。
本发明中利用的甲基维生素B12是存在于血液、脊髓液中的辅酶维生素B12。与其他B12同系物比较，已知其向神经组织的移行性优异，并且被用于糖尿病性神经障碍、多发性神经炎等末梢神经障碍、特别是麻木、疼痛、麻痹的预防、治疗、改善和维生素B12缺乏引起的巨胚红血球性贫血。
甲基维生素B12是维生素B12类似物，该物质是用甲基取代与维生素B12(氰钴胺)中的钴键合的氰基而得到的化合物，其分子式为C63H91CoN13O14P，分子量为1344.4，为红色粉末(参见下式(I))。
R＝CN：氰钴胺(II)
R＝CH3：甲基维生素B12(I)
本发明中使用的甲基维生素B12，例如，可以利用特公昭45-38059号公报中所述的方法，经氰钴胺(上述式(II))的还原反应和其后的甲基化反应进行制备。另外，也可以使用市售的药品级甲基维生素B12原药。例如，可以从Sigma公司和Eisai公司等处购买。在本发明中，还可以使用甲基维生素B12药理学上可接受的盐。而且，上述甲基维生素B12可以是旋光体，也可以是消旋体。
作为上述药理学上可接受的盐，通常可以举出与酸所成的盐，例如，与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等所成的无机盐，另外，例如与三氟乙酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、甲苯磺酸、甲磺酸等有机酸所成的盐。
本发明的冻干制剂含有高含量的上述甲基维生素B12或其药理学上可接受的盐作为有效成分。此处，本发明中使用的用语“高含量”是指每瓶中通常含有5～200mg，优选10～100mg，进一步优选25～50mg，用时使其溶解时的浓度在每瓶中通常为5～50mg/ml，优选5～25mg/ml，进一步优选10～15mg/ml。
本发明的冻干制剂至少含有甲基维生素B12和赋形剂，其配合比例用重量比表示时，相对1份甲基维生素B12，赋形剂为0～50份，优选2.5～25份，进一步优选5～10份。
本发明中使用的赋形剂可以从糖类、糖醇类和氨基酸类中选择。只要含有至少一种或一种以上如下所述在冻干时生成非晶形状态的糖类即可。作为冻干时生成非晶形状态的糖类，并不限定于下面的物质，例如，可以举出作为单糖类的葡萄糖、果糖等，作为二糖的麦芽糖、乳糖、蔗糖、海藻糖等。作为冻干时生成非晶形状态的糖醇类的具体例子，并不限定于下面的物质，例如，可以举出肌醇、山梨糖醇等。作为冻干时生成非晶形状态的赋形剂，特别优选乳糖和蔗糖。
本发明中使用的赋形剂由糖类和糖醇构成的情况下，从采用后述制备方法制备的冻干制剂的贮藏稳定性方面考虑，相对糖类和糖醇类的总重量，优选含有至少20重量％非晶形状态的上述赋形剂，较优选含有40重量％，进一步优选含有50重量％。
另外，作为本发明冻干制剂中使用的氨基酸类，可以举出甘氨酸、丙氨酸、精氨酸、天冬氨酸、组氨酸等。而且这些氨基酸可以单独使用，也可以组合使用。
本发明的冻干制剂可以进一步含有pH调节剂。pH调节剂可以使用医药制剂中通常使用的物质。作为pH调节剂，可以举出无机酸、无机碱、有机酸、有机碱、缓冲剂。具体可以举出盐酸、碳酸钠、碳酸氢钠、柠檬酸、柠檬酸钠、柠檬酸二氢钠、磷酸、磷酸二氢钠、磷酸一氢钠、氢氧化钠、乳酸、乳酸钠、醋酸、醋酸钠、葡甲胺等。
此外，本发明的冻干制剂可以进一步含有抗氧化剂。作为抗氧化剂，只要是医药制剂中通常使用的物质即可，作为具体例，可以举出亚硝酸钠、抗坏血酸、柠檬酸、生育酚、生育酚醋酸酯、二丁基羟基甲苯、天然维生素E、亚硫酸氢钠、α-硫甘油、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸钠等。
为提高本发明的冻干制剂的溶解度，或为调整作为注射剂的渗透压，还可以添加各种添加剂。这些添加剂只要是通常用作制剂添加剂的物质的添加量即可，没有特别限定，例如根据需要可以添加下列添加剂。
为提高本发明的冻干制剂的溶解度，或为提高溶解速度，可以举出作为溶解助剂的聚乙二醇、丙三醇等，另外，还可以举出作为表面活性剂的聚山梨醇酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇、聚乙烯固化蓖麻油、失水山梨糖醇倍半油酸酯等。作为本发明的冻干制剂的渗透压调节剂，可以举出葡萄糖、木糖醇、山梨糖醇等。
除此以外，根据需要还可以添加医药制剂中使用的防腐剂、稳定剂等添加物。具体可以举出安息香酸、抗坏血酸等，可以添加本领域技术人员能使用的添加物的量。
接下来，对本发明的冻干制剂的制备方法进行阐述。本发明的冻干制剂优选如下制备，例如，将使甲基维生素B12、赋形剂、以及pH调节剂溶解在水或适当的水性溶剂(例如，水和醇的混合物)中得到的溶液，根据需要，使用膜滤器进行过滤灭菌。然后，将无菌溶液分装到小瓶、盘等之中，通过通常的冻干处理使其变成固体状态的物质。如果采用过滤灭菌，则可以抑制来源于加热灭菌的分解物的产生，能得到杂质少的制剂。
如上所述地制备的本发明的冻干制剂能长期抑制甲基维生素B12的分解、变质等，故能稳定保存。
制备上述溶液时，按照公知的方法，将甲基维生素B12、赋形剂、以及pH调节剂溶解在水或水性溶剂(例如，水和醇的混合物)中即可。溶解顺序可以与成分的种类无关。水性溶液中的甲基维生素B12的浓度通常为0.5mg/ml～50mg/ml，优选1mg/ml～10mg/ml，进一步优选2.5mg/ml～7.5mg/ml。赋形剂的浓度通常为0mg/ml～200mg/ml，优选12.5mg/ml～100mg/ml，进一步优选25mg/ml～50mg/ml。
水性溶液的pH优选4～8。较优选pH为6～8，进一步优选pH为6.5～7.5。通过适当添加上述pH调节剂能调整至所希望的pH。
优选在低共熔点或低共熔点以下预冷冻所制备的水性溶液，然后在保持干燥室内为真空的同时，将隔板温度缓慢升至1次干燥温度，在该温度下进行1次干燥。1次干燥结束后，再将隔板温度升至2次干燥温度，在该温度下进行2次干燥。1次干燥和2次干燥可以在同一温度下进行。
具体的冻干制剂制备方法是将含有所规定浓度的甲基维生素B12和赋形剂的溶液进行灭菌后，按所规定量分装到小瓶中。在大约-60℃～-20℃的条件下进行预冷冻，然后在大约-20℃～10℃减压下进行1次干燥，在大约15℃～40℃减压下进行2次干燥。而且，通常将小瓶内部气体置换成氮气、加塞，得到冻干制剂。预冷冻时，为了不引起作为赋形剂的甘露醇等发生结晶化，有必要维持在未达到低共熔点或低共熔点以上温度的低温。
低共熔点根据构成赋形剂的成分的混合比例的不同而不同，通常，在含有糖类和糖醇的情况下，例如，在含有1)蔗糖和/或乳糖、和2)甘露醇的情况下，预冷冻的温度条件通常优选在-40℃或-40℃以下的温度。另外，在只含有作为赋形剂的甘露醇的情况下，进一步优选的预冷冻温度条件是-10℃或-10℃以下。
由此所得的本发明的冻干制剂，在至少赋形剂以非晶形状态存在的情况下，能长期稳定地保存甲基维生素B12。
本发明的冻干制剂通过任意适当溶液(再溶解液)的添加，都极易再次溶解，从而再次形成冻干前的溶液。作为所述的再溶解液，可以举出用时注射用蒸馏水、生理盐水、其他普通的输液(例如，葡萄糖、氨基酸输液等)。
再次溶解本发明的冻干制剂得到的溶液可以作为静脉注射剂、皮下注射剂、肌肉注射剂、点滴注射剂等注射剂或滴眼剂进行非经口给药。使用该注射用蒸馏水或输液溶解的溶液十分稳定。此种情况下，溶解液中的甲基维生素B12的浓度约为5mg/ml～50mg/ml，优选5mg/ml～25mg/ml，进一步优选10mg/ml～15mg/ml。赋形剂的浓度通常为0mg/ml～100mg/ml，优选12.5mg/ml～75mg/ml，进一步优选25mg/ml～50mg/ml。
对本发明的冻干制剂的特征进行说明。本发明中的稳定性是指化学和物理稳定性。由于加热条件下贮藏时的经时分解，主要成分甲基维生素B12的残留量减少，能观察到在作为制剂的冻干制剂的外观明显着色。使用能观察到显著着色分解的制剂，溶解时很可能出现混浊、沉淀，故不优选，所以通常将残留量作为稳定性的指标。
在本发明中，残留率定义如下。将含有甲基维生素B12的冻干制剂密封在小瓶中，在从5℃～40℃的范围内选择的温度下保存。在一定温度下保存一定时间后，利用高效液相色谱(以下称为“HPLC”)，由与甲基维生素B12对应的峰面积计算出作为主要成分的甲基维生素B12的浓度。根据利用HPLC得到的保存开始时甲基维生素B12的峰面积和保存所规定时间后甲基维生素B12的峰面积，按照后述实施例中中定义的公式，估计残留率。
本发明的冻干制剂在室温下保存至少2年时的残留率希望大于等于95％。另外，在40℃保存6个月时的残留率也希望大于等于95％。
利用以下的实施例进一步详细地说明本发明，但本发明的范围并不限定于此。基于本发明的叙述，本领域技术人员可以进行各种变更、修饰，这些变更、修饰都包含在本发明中。
实施例
制造例1
作为本发明冻干制剂的制备方法的一个实施方式，将基于后述的混合比例、由蔗糖和甘露醇的混合物组成的赋形剂和甲基维生素B12一同制备原料液，利用下面的冻干法进行制备。
将0.5％(w/v)甲基维生素B12(商品名Methycobal：Eisai公司制)和2.5％(w/v)赋形剂混合物混合，制备原料液，进行无菌过滤后，以准确的量无菌分装到各小瓶中，供冻干用。冻干后，完全塞住，制得本发明的含有甲基维生素B12的冻干制剂。
具体是将按照图1中所示的蔗糖和甘露醇的混合比例的量放入100ml烧杯中，加入80ml注射用蒸馏水，利用磁力搅拌器搅拌使其溶解。确认上述赋形剂充分溶解后，加入500mg甲基维生素B12，搅拌，确认充分溶解后，用100ml容量瓶定容，添加蒸馏水使总溶液量为100ml。
然后，将上述溶液分装到18ml的小瓶中，每瓶分装5ml，以在-55℃预冷冻3小时、在-10℃进行24小时(0.1mbar)1次干燥、在25℃进行36小时(0.02mbar)2次干燥的条件进行冻干，作为实施例1～5，制得本发明的冻干制剂。
另外，作为比较例1，利用相同的方法，制备仅含图1所示的甘露醇作为赋形剂的冻干制剂。
制造例2
将0.5％(w/v)甲基维生素B12(商品名Methycobal：Eisai公司制)和5.0％(w/v)赋形剂混合物混合，制备原料液，进行无菌过滤后，按照准确的量无菌分装到各小瓶中，供冻干用。冻干后，完全塞住，制得本发明的含有甲基维生素B12的冻干制剂。
具体是将按照图2中所示的蔗糖和甘露醇的混合比例的量放入100ml烧杯中，加入80ml注射用蒸馏水，利用磁力搅拌器搅拌使其溶解。确认上述赋形剂充分溶解后，加入500mg甲基维生素B12，搅拌，确认充分溶解后，用100ml容量瓶定容，添加蒸馏水使总溶液量为100ml。
然后，将上述溶液分装到18ml的小瓶中，每瓶分装5ml，以在-55℃预冷冻3小时、在-10℃进行24小时(0.1mbar)1次干燥、在25℃进行36小时(0.02mbar)2次干燥的条件进行冻干，作为实施例6～10，制得本发明的冻干制剂。
另外，作为比较例2，利用相同的方法，制备仅含有图2所示的甘露醇作为赋形剂的冻干制剂。
制造例3
接下来，作为赋形剂的乳糖和甘露醇的混合物基于图3所示的混合比例，按照制造例1中所述的方法(使用乳糖和甘露醇代替蔗糖和甘露醇)和甲基维生素B12一同制备原料液，在与制造例1相同的条件下制备冻干制剂(实施例11和12)。
另外，作为比较例3，利用相同的方法，制备仅含有图3所示的甘露醇作为赋形剂的冻干制剂。
制造例4
作为赋形剂的乳糖和甘露醇的混合物基于图4所示的混合比例，按照制造例1中所述的方法(使用乳糖和甘露醇代替蔗糖和甘露醇)和甲基维生素B12一同制备原料液，在与制造例1相同的条件下制备冻干制剂(实施例13和14)。
另外，作为比较例4，利用相同的方法，制备仅含有图4所示的甘露醇作为赋形剂的冻干制剂。
制造例5
称量12.5g蔗糖，放于100ml烧杯中，用80ml预先准备的pH7.0的1mM磷酸缓冲液使其溶解。确认上述蔗糖充分溶解后，向上述缓冲液中进一步添加0.5g甲基维生素B12，确认溶解后，用100ml容量瓶定容，用蒸馏水调至100ml。将所制备的溶液分装到15ml小瓶中，每瓶分装5ml，利用与制造例1相同的条件进行冻干，制得含有甲基维生素B12的冻干制剂(实施例15)。
制造例6
称量25g乳糖，放于1000ml烧杯中，用800ml注射用水使其溶解。向其中加入0.69g磷酸二氢钠1水合物，充分搅拌。确认上述乳糖和磷酸二氢钠充分溶解后，添加5g甲基维生素B12，并用注射用水将称量容器中残留的甲基维生素B12洗入烧杯中。确认其溶解后，适当添加预先准备的0.1M氢氧化钠水溶液，调整pH至7.0。用1000ml容量瓶定容，用蒸馏水调至1000ml。将所制备的溶液分装到15ml小瓶中，每瓶分装5ml，利用与制造例1相同的条件进行冻干，制得含有甲基维生素B12的冻干制剂(实施例16)。
制造例7
称量12.5g乳糖，放于100ml烧杯中，加入1g作为氧化剂的柠檬酸1水合物和80ml注射用水，搅拌。确认上述乳糖和柠檬酸充分溶解后，进一步添加0.5g甲基维生素B12。确认溶解后，用预先准备的0.1M氢氧化钠水溶液调整pH至7.0，用100ml容量瓶定容，用蒸馏水调至100ml。将所制备的溶液分装到15ml小瓶中，每瓶分装5ml，利用与制造例1相同的条件进行冻干，制得含有甲基维生素B12的冻干制剂(实施例17)。
制造例8
称量12.5g蔗糖和乳糖，分别放于100ml烧杯中，用80ml预先准备的pH7.0的1mM磷酸缓冲液使其溶解。确认溶解后，向每个溶液中添加0.5g甲基维生素B12，进一步搅拌使其溶解，确认溶解后，用100ml容量瓶定容，用蒸馏水调至100ml。将所制备的溶液分装到15ml小瓶中，每瓶分装5ml，利用在-55℃预冷冻3小时、在-10℃进行24小时(0.1mbar)1次干燥、在25℃进行36小时(0.002mbar)2次干燥的制备条件进行冻干，制得含有甲基维生素B12的冻干制剂(分别为实施例18和实施例19)。
[贮藏稳定性的评价]
基于甲基维生素B12的残留量，如下所述进行贮藏稳定性的评价。
即，将基于上述制造例、无菌制备的含有甲基维生素B12的冻干制剂分别在5℃、25℃、40℃的恒温槽中保存1个月。用HPLC测定时的流动相溶解保存的冻干制剂，用25ml容量瓶进行配制。使用该检体，利用下面的试验方法测定甲基维生素B12的含量(残留率)，从而评价甲基维生素B12的贮藏稳定性。
HPLC分析是利用下面的条件测定甲基维生素B12的含量。
HPLC条件
柱子：hydrosphere C18，S-5μm，250×4.6mm I.D.
流动相：乙腈/0.02mol/L磷酸缓冲液(pH3.5)/1-己磺酸钠(2/8/3.8，v/v/w)
HPLC分析条件
1)柱温40℃、2)样品温度8℃、3)流速1mL/min
4)检测器紫外吸光光度计(测定波长：266nm)
甲基维生素B12的残留率是根据与该甲基维生素B12对应的峰面积计算出来的。利用HPLC测定的保存开始前甲基维生素B12的峰面积与保存后甲基维生素B12的峰面积的相对面积比，如下所述求出上述残留率。
残留率(％)＝{(保存后甲基维生素B12的峰面积)/(保存后的总峰面积)}/{(保存前甲基维生素B12的峰面积)/(保存前的总峰面积)}×100
这里所谓的总峰面积是指HPLC测定时所有峰的面积总和。利用所述测定方法得到的制造例1～4的残留率结果分别如图5～图8所示。
另外，将各实施例和各比较例在40℃的恒温槽中保存1个月和/或3个月时的甲基维生素B12的残留率(％)结果如图9～图12所示。
[粉末X射线衍射]
将制造例1中得到的各含有甲基维生素B12的冻干制剂进行粉末X射线衍射，利用下面的条件观察保存前的制剂和在5℃、25℃、40℃的恒温槽中保存1个月的制剂的结晶状态。
粉末X射线衍射的测定条件如下所示。
X射线：Cu K-alpha1/30kV/40mA
测角仪：RINT2000垂直测角仪
过滤器：Kβ过滤器
发散狭缝：1/2deg
散射狭缝：1/2deg
受光狭缝：0.15mm
扫描速度：连续
扫描速度：2°/min
扫描宽度：0.02°
扫描轴：2θ/θ
扫描范围：5～40°
偏置：0°
固定角：0°
图13表示制造例1的保存前制剂的代表性X射线衍射图结果。图13中(a)、(b)、(c)、(d)和(e)表示制造例1的实施例1、实施例3～5以及比较例1的X射线衍射图，在各保存条件下的保存前后未确认X射线衍射图发生变化。
由图5和图6的结果可知，不管甲基维生素B12中赋形剂混合物的添加量如何，只要赋形剂混合物蔗糖/甘露醇中存在的蔗糖的混合比例大于等于20％，含有甲基维生素B12的冻干制剂中甲基维生素B12的残留率就非常高，而且，甲基维生素B12的贮藏稳定性优异。
另一方面，从图13所示的X射线衍射结果发现在甲基维生素B12和蔗糖组成的实施例1(a)中，粉末X射线衍射峰几乎不存在，根据冻干制剂中甲基维生素B12的含量，可知蔗糖以非晶形状态存在。而且，随着赋形剂混合物中甘露醇比例的增加，出现来源于甘露醇的衍射峰。
所以，由残留率和X射线衍射图的结果证实了在赋形剂中蔗糖大于等于20％的情况下，换言之，在赋形剂中的至少一种是非晶形状态的情况下，含有甲基维生素B12的冻干制剂的贮藏稳定性非常好。
另外，将实施例15～19的样品在60℃保存1个月，评价贮藏稳定性，任一样品都极其稳定，未见甲基维生素B12残留率的降低。
图7和图8表示相对作为赋形剂的乳糖/甘露醇的混合比例的甲基维生素B12的残留率结果。由图7和图8所示的结果可知，不管甲基维生素B12中赋形剂混合物的添加量如何，只要赋形剂混合物乳糖/甘露醇中，以非晶形状态存在的乳糖的混合比例大于等于50％，甲基维生素B12的残留率就非常高。
由图9和图10所示的40℃保存3个月的甲基维生素B12的残留率结果可知，在甲基维生素B12内赋形剂混合物蔗糖/甘露醇中存在的蔗糖的混合比例大于等于20％的情况下，含有甲基维生素B12的冻干制剂中的甲基维生素B12的残留率非常高。
由图11所示的40℃保存1个月的甲基维生素B12的残留率结果和图12所示的40℃保存3个月的甲基维生素B12的残留率结果可知，在甲基维生素B12内赋形剂混合物乳糖/甘露醇中存在的乳糖的混合比例大于等于50％的情况下，含有甲基维生素B12的冻干制剂中的甲基维生素B12的残留率非常高，而且，贮藏稳定性优异。
由此可知，在本发明的含有甲基维生素B12的冻干制剂中，在赋形剂中的至少1种是非晶形状态的情况下，甲基维生素B12的稳定性提高。而且，进一步含有pH调节剂和抗氧化剂的含有甲基维生素B12的冻干制剂的稳定性也提高。
但是，在以甘露醇作为赋形剂进行添加的制剂中，已知通过在冻干工序的预冷冻时进行热处理(简称为“热处理”)促进甘露醇的结晶化。例如，参见Izutsu，K.，Yoshioka，S.，and Terao，T.，Pharma.Res.10，1232-1237；Pikal，M，J.，Dellerman，K.M.Roy，M.L.，Riggin，R.M.，Pharma Res.8(1991)427-436；Izutsu，K.，Ocheda，S.，Aoyagi，N.，Kojima，S.，Int.J.Pharm.273(2004)85-93；Wu，S.，Leung，D.，Tretyakov，L.，Hu，J.，Guzzetta，A.，Wang，J.，Int.J.Pharm.200(200)1-16；Yoshinari，T.，Forbes，R.，York，R.，Kawashima，Y.，Int.J.Pharm.258(2003)109-120。主要以评价蛋白质制剂的冻干条件对质量的影响为目的进行讨论。根据Izutsu等的报告，在DSC测定中，由于由甘露醇结晶产生的放热峰在-23℃附近，所以预冻干工序中通过热处理使温度高于该温度，能促进甘露醇的结晶化。
如下所述，讨论了利用退火(annealing)处理促进甘露醇的结晶化的有无对本发明的含有甲基维生素B12的冻干制剂的稳定性的影响。
图14表示在使用甘露醇的冻干制剂中，用于研究热处理所带来的影响的组成。作为冻干条件，在有退火处理工序和无热处理工序中，采用以下条件。
有退火处理工序
(1)在-55℃进行2.5小时预冷冻，(2)经3小时升温，(3)在-10℃进行3小时退火处理，(4)经3小时降温，(5)在-55℃进行2.5小时一次干燥(-10℃、24小时(0.1mbar))。
无退火处理工序
(A)在-55℃进行2.5小时预冷冻，然后，(B)进行一次干燥(-10℃、24小时(0.1mbar))。
贮藏稳定性的评价
基于甲基维生素B12的含量变化进行的贮藏稳定性的评价与上述实施例中的评价相同，是在各温度的恒温槽中保存3个月后，使用HPLC进行测定。
图15表示在使用甘露醇的冻干制剂中，冻干工序中热处理的有无对甲基维生素B12稳定性的影响结果。另外，图15中甲基维生素B12(B12-CH3)和羟基维生素B12(B12-OH)的各数值是根据HPLC测定结果，按照(B12-CH3或B12-OH的峰面积)/(全部峰面积的总和)×100计算出来的值。
根据图15所示的结果可以判断与不进行退火处理工序的制剂相比，如果实施促进甘露醇结晶化的退火处理工序进行冻干，则甲基维生素B12的稳定性降低，同时，甲基维生素B12的分解产物羟基维生素B12的生成量增加。这证实了与非晶形氛围相比，甲基维生素B12在结晶氛围中是不稳定的事实。
产业上的可利用性
如果利用本发明的含有甲基维生素B12的冻干制剂，则能通过控制赋形剂的结晶化状态来改善甲基维生素B12的贮藏稳定性，而且，能提供适合于在溶液中溶解制备注射液的用时溶解型冻干制剂。

Claims (14)

1.一种冻干制剂，其中含有甲基维生素B12或其药理学上可接受的盐、和赋形剂，所述赋形剂含有蔗糖或乳糖，相对于糖类和糖醇类的总重量，含有至少20重量％的非晶形状态的所述赋形剂。
2.如权利要求1所述的冻干制剂，其中所述甲基维生素B12或其药理学上可接受的盐也是非晶形状态。
3.如权利要求1或2所述的冻干制剂，其中所述冻干制剂还含有pH调节剂。
4.如权利要求1或2所述的冻干制剂，其中所述冻干制剂还含有抗氧化剂。
5.如权利要求3所述的冻干制剂，其中所述冻干制剂还含有抗氧化剂。
6.如权利要求1所述的冻干制剂的制备方法，其包括下述工序：
(1)使所述甲基维生素B12或其药理学上可接受的盐和所述赋形剂溶解在溶剂中的工序，所述赋形剂含有蔗糖或乳糖；和
(2)将上述得到的溶液进行冻干的工序，所述冻干工序是将所述溶液在-60℃～-20℃的条件下进行预冷冻，然后在-20℃～10℃减压下进行1次干燥，在15℃～40℃减压下进行2次干燥，由此相对于所述糖类和糖醇类的总重量，至少20重量％的所述赋形剂生成非晶形状态。
7.如权利要求6所述的制备方法，其中，在所述工序(2)中进行冻干以使所述甲基维生素B12或其药理学上可接受的盐生成非晶形状态。
8.如权利要求6或7所述的制备方法，其中，在所述工序(2)中在不引起所述赋形剂结晶化的温度或该温度以下进行预冷冻。
9.如权利要求6或7所述的制备方法，其中，所述冻干制剂还含有pH调节剂。
10.如权利要求8所述的制备方法，其中，所述冻干制剂还含有pH调节剂。
11.如权利要求6或7所述的制备方法，其中，所述冻干制剂还含有抗氧化剂。
12.如权利要求8所述的制备方法，其中，所述冻干制剂还含有抗氧化剂。
13.如权利要求9所述的制备方法，其中，所述冻干制剂还含有抗氧化剂。
14.如权利要求10所述的制备方法，其中，所述冻干制剂还含有抗氧化剂。
CNB2004800121087A 2003-05-07 2004-05-06 含有甲基维生素b12的冻干制剂及其制备方法 Expired - Lifetime CN100376251C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP129251/2003 2003-05-07
JP2003129251 2003-05-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1784237A CN1784237A (zh) 2006-06-07
CN100376251C true CN100376251C (zh) 2008-03-26

Family

ID=33432069

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2004800121087A Expired - Lifetime CN100376251C (zh) 2003-05-07 2004-05-06 含有甲基维生素b12的冻干制剂及其制备方法

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20060247203A1 (zh)
EP (1) EP1621202B1 (zh)
JP (1) JP4753717B2 (zh)
KR (1) KR100732100B1 (zh)
CN (1) CN100376251C (zh)
AT (1) ATE493134T1 (zh)
AU (1) AU2004236603B2 (zh)
CA (1) CA2521928A1 (zh)
DE (1) DE602004030781D1 (zh)
ES (1) ES2356242T3 (zh)
WO (1) WO2004098614A1 (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI334866B (en) * 2002-05-29 2010-12-21 Mercian Corp Novel physiologically active substances
AU2007285215A1 (en) * 2006-08-14 2008-02-21 Eisai R & D Management Co., Ltd. Stable lyophilized preparation
KR20090104002A (ko) 2007-01-29 2009-10-05 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 매크롤라이드계 화합물의 고체, 그의 제조 방법 및 그의 의약 조성물
PL2632430T3 (pl) * 2010-10-29 2018-11-30 Troikaa Pharmaceuticals Ltd Kompozycje donosowe witaminy B12
CN102895200B (zh) * 2012-11-02 2014-04-02 湖北人民制药有限公司 甲钴胺冻干组合物及其制备方法
CN107595877B (zh) * 2016-07-12 2020-08-28 石药集团恩必普药业有限公司 一种含有丁苯酞的药物组合物及其在治疗als病药物中的应用
EP3733182A4 (en) 2017-12-28 2021-09-01 FUJIFILM Toyama Chemical Co., Ltd. PROCESS FOR PREPARING A FREEZE-DRIED FORMULATION
JP7436151B2 (ja) * 2019-05-31 2024-02-21 小林製薬株式会社 ビタミンｂ１２類の光安定化方法
CN112494436A (zh) * 2020-12-14 2021-03-16 卓和药业集团有限公司 一种注射用甲钴胺及其制备工艺

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55113721A (en) * 1979-02-27 1980-09-02 Eisai Co Ltd Immunity regulator
JPS59152327A (ja) * 1983-02-16 1984-08-31 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 安定な静注用総合ビタミン製剤
US5834448A (en) * 1995-11-15 1998-11-10 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Dosage form of hydroxocobalamin and its use in cyanide poisoning
US5964224A (en) * 1997-02-10 1999-10-12 Kaji; Ryuji Method for treating amyotrophic lateral sclerosis and a therapeutic agent therefor

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR7028M (zh) * 1966-06-23 1969-06-09
JPS62149619A (ja) * 1985-09-05 1987-07-03 Teijin Ltd 活性型ビタミンｄ３類注射用組成物
FR2740686B1 (fr) * 1995-11-03 1998-01-16 Sanofi Sa Formulation pharmaceutique lyophilisee stable
WO1998011900A2 (en) * 1996-09-18 1998-03-26 Sarill William J Compositions containing cobalamin and amino acids
WO2001092288A2 (en) * 2000-05-31 2001-12-06 Mayo Foundation For Medical Education And Research Cobalamin compounds useful as antibiotic agents and as imaging agents

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55113721A (en) * 1979-02-27 1980-09-02 Eisai Co Ltd Immunity regulator
JPS59152327A (ja) * 1983-02-16 1984-08-31 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 安定な静注用総合ビタミン製剤
US5834448A (en) * 1995-11-15 1998-11-10 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Dosage form of hydroxocobalamin and its use in cyanide poisoning
US5964224A (en) * 1997-02-10 1999-10-12 Kaji; Ryuji Method for treating amyotrophic lateral sclerosis and a therapeutic agent therefor

Also Published As

Publication number Publication date
ATE493134T1 (de) 2011-01-15
JPWO2004098614A1 (ja) 2006-07-13
KR100732100B1 (ko) 2007-06-27
EP1621202A4 (en) 2007-10-31
EP1621202A1 (en) 2006-02-01
EP1621202B1 (en) 2010-12-29
DE602004030781D1 (de) 2011-02-10
JP4753717B2 (ja) 2011-08-24
WO2004098614A1 (ja) 2004-11-18
CN1784237A (zh) 2006-06-07
AU2004236603B2 (en) 2006-12-07
KR20060011987A (ko) 2006-02-06
US20060247203A1 (en) 2006-11-02
AU2004236603A1 (en) 2004-11-18
ES2356242T3 (es) 2011-04-06
CA2521928A1 (en) 2004-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2073789B1 (en) A stable composition comprising a bone anabolic protein, namely a pthrp analogue, and uses thereof
EP2586459B1 (en) Vegf antagonist formulations
EP3417875A1 (en) Immunoglobulin formulation and method of preparation thereof
PL205982B1 (pl) Liofilizowany preparat zawierający przeciwciała przeciw receptorowi EGF oraz sposób jego otrzymywania
AU768169B2 (en) Pharmaceutically stable oxaliplatinum preparation for parenteral administration
JP6942182B2 (ja) カルグルミン酸を含有する非経口的薬剤配合物
CN100376251C (zh) 含有甲基维生素b12的冻干制剂及其制备方法
BG60425B2 (bg) Инжекционни разтвори,съдържащи антитуморен антрациклинов гликозид
EP2922530B1 (en) Caspofungin acetate formulations
US20150125420A1 (en) Liquid formulation of g-csf
KR100725076B1 (ko) Ｎ-[ｏ-(ｐ-피발로일옥시벤젠술포닐아미노)벤조일]글리신·모노나트륨염·4수화물 함유 용액 및 제제
CN108289897B (zh) 一种瑞马唑仑的药物组合物
US7070796B1 (en) Pharmaceutically stable oxaliplatinum preparation for parenteral administration
EP2106788A1 (en) Liquid and freeze dried formulations
CN116963732A (zh) 药物组合物及其制备方法
AU2012201490B2 (en) Method of drug delivery for bone anabolic protein

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: WEI CAI & D MANAGEMENT CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: EISAI CO., LTD.

Effective date: 20070713

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20070713

Address after: Tokyo, Japan

Applicant after: R&amp D Management Co., Ltd.

Address before: Tokyo, Japan

Applicant before: Eisai Co.,Ltd.

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20080326