KR20190137847A - 항-cd25 항체-약물 접합체와의 병용 요법 - Google Patents

항-cd25 항체-약물 접합체와의 병용 요법 Download PDF

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파트리치우스 헨드리쿠스 코르넬리스 반 버켈
리사 스켈턴
프란체스카 자마치
제이 마셜 파인골드
젠스 뷔스너
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Abstract

본 개시내용은 병리학적 질병, 예컨대 암의 치료를 위한 병용 요법에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은 항체 약물 접합체 (ADC) 및 제2 제제로의 치료를 포함하는 병용 요법에 관한 것이다.

Description

항-CD25 항체-약물 접합체와의 병용 요법
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2017년 4월 20일에 모두 출원된 GB1706252.2, GB1706251.4, GB1706250.6, GB1706249.8, GB1706248.0, GB1706247.2, GB1706246.4, GB1706245.6, 및 2017년 3월 29일에 출원된 GB1805189.6의 이익을 주장한다.
기술분야
본 개시내용은 병리학적 질병, 예컨대 암의 치료에 대한 병용 요법에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은 항체 약물 접합체 (ADC) 및 제2 제제로의 치료를 포함하는 병용 요법에 관한 것이다.
항체 요법
항체 요법은 암, 면역학적 및 혈관생성 장애를 갖는 대상체의 표적화 치료를 위해 확립되었다 (Carter, P. (2006) Nature Reviews Immunology 6:343-357). 항체-약물 접합체 (ADC), 즉 면역접합체의, 세포독성 또는 세포증식 억제제, 즉 암의 치료에서 종양 세포를 사멸 또는 억제하는 약물의 국소 전달을 위한 사용은, 약물 모이에티의 종양으로의 전달, 및 그 내부에서의 세포내 축적을 목표로 하는 반면, 이들 비접합된 약제의 전신 투여는 정상 세포에 허용불가능한 수준의 독성을 유발할 수 있다 (Xie 등 (2006) Expert. Opin. Biol. Ther. 6(3):281-291; Kovtun 등 (2006) Cancer Res. 66(6):3214-3121; Law 등 (2006) Cancer Res. 66(4):2328-2337; Wu 등 (2005) Nature Biotech. 23(9):1137-1145; Lambert J. (2005) Current Opin. in Pharmacol. 5:543-549; Hamann P. (2005) Expert Opin. Ther. Patents 15(9):1087-1103; Payne, G. (2003) Cancer Cell 3:207-212; Trail 등 (2003) Cancer Immunol. Immunother. 52:328-337; Syrigos and Epenetos (1999) Anticancer Research 19:605-614).
CD25
유형 I 막관통 단백질 CD25은 활성화된 T- 및 B- 세포, 일부 흉선세포, 골수성 전구체, 및 희소돌기교세포 상에 존재한다. 활성화된 T-세포 상에서, 이는 베타- 및 감마 서브유닛 (CD122 및 CD132)을 갖는 이종이량체를 형성하고, 이에 따라 IL-2에 대한 고-친화도 수용체를 포함한다. 이러한 리간드는 IL-2의 제거가 이러한 세포의 즉각적인 사망을 야기하기 때문에 활성화된 T-세포에 대한 생존 인자를 나타낸다.
B-세포의 경우, CD25는 생리적으로 말기 프로-B 및 프리-B 세포의 초기 발달 단계에서 발현된다. 또한, B-세포 분화의 이러한 단계로부터 발생하는 악성종양은 이에 따라 CD25를 발현한다. 비만 세포 병변은 또한 전신 비만세포증의 결정에 대한 진단 중요 기준으로서 고려되는 CD25에 대해 양성이다. 호지킨 림프종에서, CD25는 결절성 림프구 우위성 호지킨 림프종 (NLPHL)의 호지킨-/리드-슈테른베르트 세포에서 발현되지 않는 것으로 보고되고 있고, 반면 동일한 세포 유형은 혼합된 세포질 유형의 전형적 호지킨 림프종의 다양한 수준으로 CD25를 발현한다. 일반적인 발현 수준은 종양 침윤 림프구 (TIL)에서보다 더 낮은 것으로 보고되고 있고, 이는 이러한 경우에 CD25 종양 세포를 입증하는 문제점을 야기할 수 있다 (Levi 등, Merz 등, 1995).
표적 항원의 발현은 또한 비-호지킨-림프종의 몇몇 B- 및 T-세포-유래된 아형, 즉, B-세포 만성 림프 백혈병, 모발 세포 백혈병, 소세포 림프구성 림프종/만성 림프구성 백혈병뿐만 아니라 성인 T-세포 백혈병/림프종 및 역형성 대세포 림프종에 대해 보고된 바 있다.
CD25는 막에 국재화될 수 있고, 일부 발현이 세포질에서 관측된다. 또한, 가용성 CD25는 세포의 외부, 예컨대 혈청 내에서 관측될 수 있다.
항-CD25 ADC의 치료 용도
예를 들어, 암의 치료에서의 항-CD25 항체 (항-CD25-ADC)를 포함하는 항체 약물 접합체의 효능은 확립되어 있다 - 예를 들어, WO2014/057119, WO2016/083468, 및 WO2016/166341을 참조한다.
연구는 항-CD25 ADC의 효능, 내성, 및 임상 유용성을 추가로 개선하는 것을 지속한다. 이를 위해, 본 발명자는 항-CD25 ADC가 적어도 하나의 제2 제제와 조합하여 투여되는 임상적으로 유리한 병용 요법을 확인하였다.
요약
본 발명자는 개체에의 ADC 및 제2 제제의 조합의 투여는 예기치 못한 임상 이점을 야기하는 것을 결정하였다.
따라서, 일 양태에서 본 개시내용은 개체에서의 장애를 치료하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 ADC 및 제2 제제의 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
장애는 증식성 질환, 예를 들어 암, 예컨대 미만성 B-대세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종, (FL), 외투 세포 림프종 (MCL), 만성 림프 림프종 (CLL), 변연부 B-세포 림프종 (MZBL)을 포함하는 호지킨 및 비-호지킨 림프종 및 백혈병 예컨대 모발 세포 백혈병 (HCL), 모발 세포 백혈병 변이체 (HCL-v), 급성 골수성 백혈병 (AML), 및 급성 림프아구성 백혈병 (ALL) 예컨대 필라델피아 염색체-양성 ALL (Ph+ALL) 또는 필라델피아 염색체-음성 ALL (Ph-ALL)일 수 있다.
증식성 질환은 CD25+ve 및 CD25-ve 세포 둘 모두를 포함하는 신생물의 존재를 특징으로 할 수 있다.
증식성 질환은 CD25-ve 신생물성 세포로 구성된 신생물의 존재를 특징으로 할 수 있고, 선택적으로, CD25-ve 신생물성 세포는 CD25+ve 비-신생물성 세포 예컨대 CD25+ve T-세포와 관련된다.
표적 신생물 또는 신생물성 세포는 고형 종양의 모두 또는 일부일 수 있다.
본원에서의 "고형 종양"은 고형 혈액학적 암 예컨대 림프종 (호지킨 림프종 또는 비-호지킨 림프종)을 포함하는 것으로 이해될 것이고, 이는 본원에서 보다 상세하게 논의된다.
고형 종양은 CD25+ve 신생물성 세포를 포함하거나 또는 이로 구성되는 비-혈액학적 암을 포함하는 신생물일 수 있다. 고형 종양은 CD25+ve 세포, 예컨대 CD25+ve T-세포로 침윤된 비-혈액학적 암을 포함하는 신생물일 수 있고; 이러한 고형 종양은 (즉, CD25-ve 신생물성 세포를 포함하거나 또는 이로 구성되는) CD25의 발현이 결여될 수 있다.
예를 들어, 고형 종양은 높은 수준의 침윤하는 T-세포, 예컨대 침윤하는 조절 T-세포를 갖는 종양일 수 있다 (Treg;
Figure pct00001
C., 등, Targ Oncol (2012) 7:15-28; Arce Vargas 등, 2017, Immunity 46, 1-10; Tanaka, A., 등, Cell Res. 2017 Jan;27(1):109-118). 따라서, 고형 종양은 췌장암, 유방암, 결장직장암, 위 및 식도암, 백혈병 및 림프종, 흑색종, 비-소세포 폐암, 난소암, 간세포 암종, 신장 세포 암종, 및 두경부암일 수 있다.
ADC는 항-CD25-ADC, 예컨대 본원에 기재된 ADCX25일 수 있다.
2차 제제는 브루톤 티로신 키나제 억제제 (BTKi), PD1 길항제, PD-L1 길항제, GITR 효능제, OX40 효능제, CTLA-4 길항제, 플루다라빈 또는 사이타라빈, 또는 저메틸화제일 수 있다.
개체는 인간일 수 있다. 개체는 암을 가질 수 있거나, 또는 암을 가지는 것으로 결정될 수 있다. 개체는 CD25+ 암 또는 CD25+ 종양-연관된 비-종양 세포, 예컨대 CD25+ 침윤하는 T-세포를 가질 수 있거나, 또는 이를 가지는 것으로 결정된 것이다.
개체는 PD-L1+ 암을 가질 수 있거나, 또는 이를 가지는 것으로 결정된 것일 수 있다.
개시된 방법 ADC는 제2 제제 이전, 제2 제제와 동시에, 또는 제2 제제 이후에 투여될 수 있다. 개시된 방법은 개체에 추가의 화학치료제를 투여하는 것을 포함할 수 있다.
---------------------------------
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 개체에서의 장애의 치료 방법에서 사용하기 위한 ADC를 포함하는 제1 조성물을 제공하며, 여기서 치료는 제2 제제를 포함하는 제2 조성물과 조합되는 제1 조성물의 투여를 포함한다.
개체에서의 장애의 치료 방법에서 사용하기 위한 제2 제제를 포함하는 제1 조성물은 이러한 양태에 의해 제공되며, 여기서 치료는 ADC를 포함하는 제2 조성물과 조합되는 제1 조성물의 투여를 포함한다.
장애는 증식성 질환, 예를 들어 암 예컨대 미만성 B-대세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종, (FL), 외투 세포 림프종 (MCL), 만성 림프 림프종 (CLL), 변연부 B-세포 림프종 (MZBL)을 포함하는 호지킨 및 비-호지킨 림프종 및 백혈병 예컨대 모발 세포 백혈병 (HCL), 모발 세포 백혈병 변이체 (HCL-v), 급성 골수성 백혈병 (AML), 및 급성 림프아구성 백혈병 (ALL) 예컨대 필라델피아 염색체-양성 ALL (Ph+ALL) 또는 필라델피아 염색체-음성 ALL (Ph-ALL)일 수 있다.
증식성 질환은 CD25+ve 및 CD25-ve 세포 둘 모두를 포함하는 신생물의 존재를 특징으로 할 수 있다.
증식성 질환은 CD25-ve 신생물성 세포로 구성된 신생물의 존재를 특징으로 할 수 있고, 선택적으로 CD25-ve 신생물성 세포는 CD25+ve 비-신생물성 세포 예컨대 CD25+ve T-세포와 연관된다.
표적 신생물 또는 신생물성 세포는 고형 종양의 모두 또는 일부일 수 있다.
본원의 "고형 종양"은 고형 혈액학적 암 예컨대 림프종 (호지킨 림프종 또는 비-호지킨 림프종)을 포함하는 것으로 이해될 것이고, 이는 본원에서 보다 상세하게 논의된다.
고형 종양은 CD25+ve 신생물성 세포를 포함하거나 또는 이로 구성되는 비-혈액학적 암을 포함하는 신생물일 수 있다. 고형 종양은 CD25+ve 세포, 예컨대 CD25+ve T-세포로 침윤된 비-혈액학적 암을 포함하는 신생물일 수 있고; 이러한 고형 종양은 (즉, CD25-ve 신생물성 세포를 포함하거나 또는 이로 구성되는) CD25의 발현이 결여될 수 있다.
예를 들어, 고형 종양은 높은 수준의 침윤하는 T-세포, 예컨대 침윤하는 조절 T-세포를 가진 종양일 수 있다 (Treg;
Figure pct00002
C., 등, Targ Oncol (2012) 7:15-28; Arce Vargas 등, 2017, Immunity 46, 1-10; Tanaka, A., 등, Cell Res. 2017 Jan;27(1):109-118). 따라서, 고형 종양은 췌장암, 유방암, 결장직장암, 위 및 식도암, 백혈병 및 림프종, 흑색종, 비-소세포 폐암, 난소암, 간세포 암종, 신장 세포 암종, 및 두경부암일 수 있다.
ADC는 항-CD25-ADC, 예컨대 본원에 기재된 ADCX25일 수 있다.
2차 제제는 브루톤 티로신 키나제 억제제 (BTKi), PD1 길항제, PD-L1 길항제, GITR 효능제, OX40 효능제, CTLA-4 길항제, 플루다라빈 또는 사이타라빈, 또는 저메틸화제일 수 있다.
개체는 인간일 수 있다. 개체는 암을 가질 수 있거나, 또는 암을 가지는 것으로 결정될 수 있다. 개체는 CD25+ 암 또는 CD25+ 종양-연관된 비-종양 세포, 예컨대 CD25+ 침윤하는 T-세포를 가질 수 있거나 또는 이를 가지는 것으로 결정된 것이다.
개체는 PD-L1+ 암을 가지거나, 또는 이를 가지는 것으로 결정된 것일 수 있다.
제1 조성물은 제2 조성물 이전에, 제2 조성물과 동시에, 또는 제2 조성물 이후에 투여될 수 있다. 치료는 개체에게 추가의 화학치료제를 투여하는 것을 포함할 수 있다.
---------------------------------
추가의 양태에서, 본 개시내용은 개체에서의 장애의 치료를 위한 약제의 제조시의 ADC의 용도를 제공하고, 여기서 약제는 ADC를 포함하고, 여기서 치료는 제2 제제를 포함하는 조성물과 조합되는 약제의 투여를 포함한다.
개체에서의 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 제2 제제의 용도가 이러한 양태에 의해 제공되며, 여기서 약제는 제2 제제를 포함하고, 여기서 치료는 ADC를 포함하는 조성물과 조합되는 약제의 투여를 포함한다.
장애는 증식성 질환, 예를 들어 암 예컨대 미만성 B-대세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종, (FL), 외투 세포 림프종 (MCL), 만성 림프 림프종 (CLL), 변연부 B-세포 림프종 (MZBL)을 포함하는 호지킨 및 비-호지킨 림프종, 및 백혈병 예컨대 모발 세포 백혈병 (HCL), 모발 세포 백혈병 변이체 (HCL-v), 급성 골수성 백혈병 (AML), 및 급성 림프아구성 백혈병 (ALL) 예컨대 필라델피아 염색체-양성 ALL (Ph+ALL) 또는 필라델피아 염색체-음성 ALL (Ph-ALL)일 수 있다.
증식성 질환은 CD25+ve 및 CD25-ve 세포 모두를 포함하는 신생물의 존재를 특징으로 할 수 있다.
증식성 질환은 CD25-ve 신생물성 세포로 이루어진 신생물의 존재를 특징으로 할 수 있고, 선택적으로 CD25-ve 신생물성 세포는 CD25+ve 비-신생물성 세포 예컨대 CD25+ve T-세포와 연관된다.
표적 신생물 또는 신생물성 세포는 고형 종양의 모두 또는 일부일 수 있다.
본원의 "고형 종양"은 고체 혈액학적 암 예컨대 림프종 (호지킨 림프종 또는 비-호지킨 림프종)을 포함하는 것으로 이해될 것이고, 이는 본원에서 보다 상세하게 논의된다.
고형 종양은 CD25+ve 신생물성 세포를 포함하거나 또는 이로 구성되는 비-혈액학적 암을 포함하는 신생물일 수 있다. 고형 종양은 CD25+ve 세포, 예컨대 CD25+ve T-세포로 침윤된 비-혈액학적 암을 포함하는 신생물일 수 있고; 이러한 고형 종양은 (즉, CD25-ve 신생물성 세포를 포함하거나 또는 이로 구성되는) CD25의 발현이 결여될 수 있다.
예를 들어, 고형 종양은 높은 수준의 침윤하는 T-세포, 예컨대 침윤하는 조절 T-세포를 가진 종양일 수 있다 (Treg;
Figure pct00003
C., 등, Targ Oncol (2012) 7:15-28; Arce Vargas 등, 2017, Immunity 46, 1-10; Tanaka, A., 등, Cell Res. 2017 Jan;27(1):109-118). 따라서, 고형 종양은 췌장암, 유방암, 결장직장암, 위 및 식도암, 백혈병 및 림프종, 흑색종, 비-소세포 폐암, 난소암, 간세포 암종, 신장 세포 암종, 및 두경부암일 수 있다.
ADC는 항-CD25-ADC, 예컨대 본원에 기재된 ADCX25일 수 있다.
2차 제제는 브루톤 티로신 키나제 억제제 (BTKi), PD1 길항제, PD-L1 길항제, GITR 효능제, OX40 효능제, CTLA-4 길항제, 플루다라빈 또는 사이타라빈, 또는 저메틸화제일 수 있다.
개체는 인간일 수 있다. 개체는 암을 가질 수 있거나, 또는 암을 가지는 것으로 결정될 수 있다. 개체는 CD25+ 암 또는 CD25+ 종양-연관된 비-종양 세포, 예컨대 CD25+ 침윤하는 T-세포를 가질 수 있거나 또는 이를 가지는 것으로 결정된 것이다.
개체는 PD-L1+ 암을 가질 수 있거나, 또는 이를 가지는 것으로 결정된 것일 수 있다.
약제는 조성물 이전에, 조성물과 동시에, 또는 조성물 이후에 투여될 수 있다. 치료는 개체에 추가의 화학치료제를 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
---------------------------------
본 개시내용의 또 다른 양태는 하기를 포함하는 키트를 제공한다:
ADC를 포함하는 제1 약제;
제2 제제를 포함하는 제2 약제; 및, 선택적으로,
장애의 치료를 위한 제2 약제와 조합하여 개체에 제1 약제의 투여를 위한 지침서를 포함하는 포장 삽입물.
또한, ADC를 포함하는 약제 및 장애의 치료를 위한 제2 제제를 포함하는 조성물과 조합되는 개체에 대한 약제의 투여를 위한 지침서를 포함하는 포장 삽입물을 포함하는 키트가 이러한 양태에 의해 제공된다.
제2 제제를 포함하는 약제 및 장애의 치료를 위한 ADC를 포함하는 조성물과 조합되는 개체에 대한 약제의 투여를 위한 지침서를 포함하는 포장 삽입물을 포함하는 키트가 이러한 양태에 의해 추가로 제공된다.
장애는 증식성 질환, 예를 들어 암 예컨대 미만성 B-대세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종, (FL), 외투 세포 림프종 (MCL), 만성 림프 림프종 (CLL) 변연부 B-세포 림프종 (MZBL)을 포함하는 호지킨 및 비-호지킨 림프종, 및 백혈병 예컨대 모발 세포 백혈병 (HCL), 모발 세포 백혈병 변이체 (HCL-v), 급성 골수성 백혈병 (AML), 및 급성 림프아구성 백혈병 (ALL) 예컨대 필라델피아 염색체-양성 ALL (Ph+ALL) 또는 필라델피아 염색체-음성 ALL (Ph-ALL)일 수 있다.
증식성 질환은 CD25+ve 및 CD25-ve 세포 모두를 포함하는 신생물의 존재를 특징으로 할 수 있다.
증식성 질환은 CD25-ve 신생물성 세포로 구성되는 신생물의 존재를 특징으로 할 수 있고, 선택적으로 CD25-ve 신생물성 세포는 CD25+ve 비-신생물성 세포 예컨대 CD25+ve T-세포와 연관된다.
표적 신생물 또는 신생물성 세포는 고형 종양의 모두 또는 일부일 수 있다.
본원에서의 "고형 종양"은 고체 혈액학적 암 예컨대 림프종 (호지킨 림프종 또는 비-호지킨 림프종)을 포함하는 것으로 이해될 것이고, 이는 본원에서 보다 상세하게 논의된다.
고형 종양은 CD25+ve 신생물성 세포를 포함하거나 또는 이로 구성되는 비-혈액학적 암을 포함하는 신생물일 수 있다. 고형 종양은 CD25+ve 세포, 예컨대 CD25+ve T-세포로 침윤된 비-혈액학적 암을 포함하는 신생물일 수 있고; 이러한 고형 종양은 (즉, CD25-ve 신생물성 세포를 포함하거나 또는 이로 구성되는) CD25의 발현이 결여될 수 있다.
예를 들어, 고형 종양은 높은 수준의 침윤하는 T-세포, 예컨대 침윤하는 조절 T-세포를 갖는 종양일 수 있다 (Treg;
Figure pct00004
C., 등, Targ Oncol (2012) 7:15-28; Arce Vargas 등, 2017, Immunity 46, 1-10; Tanaka, A., 등, Cell Res. 2017 Jan;27(1):109-118). 따라서, 고형 종양은 췌장암, 유방암, 결장직장암, 위 및 식도암, 백혈병 및 림프종, 흑색종, 비-소세포 폐암, 난소암, 간세포 암종, 신장 세포 암종, 및 두경부암일 수 있다.
ADC는 항-CD25-ADC, 예컨대 본원에 기재된 ADCX25일 수 있다.
2차 제제는 브루톤 티로신 키나제 억제제 (BTKi), PD1 길항제, PD-L1 길항제, GITR 효능제, OX40 효능제, CTLA-4 길항제, 플루다라빈 또는 사이타라빈, 또는 저메틸화제일 수 있다.
개체는 인간일 수 있다. 개체는 암을 가질 수 있거나, 또는 암을 가지는 것으로 결정될 수 있다. 개체는 CD25+ 암 또는 CD25+ 종양-연관된 비-종양 세포, 예컨대 CD25+ 침윤하는 T-세포를 가질 수 있거나 또는 이를 가지는 것으로 결정된 것이다.
개체는 PD-L1+ 암을 가질 수 있거나, 또는 이를 가지는 것으로 결정된 것일 수 있다.
ADC를 포함하는 약제 또는 조성물은 제2 제제를 포함하는 약제 또는 조성물 이전에, 제2 제제를 포함하는 약제 또는 조성물과 동시에, 또는 제2 제제를 포함하는 약제 또는 조성물 이후에 투여될 수 있다. 치료는 개체에 추가의 화학치료제를 투여하는 것을 포함할 수 있다.
---------------------------------
다른 추가의 양태에서, 본 개시내용은 ADC 및 제2 제제를 포함하는 조성물을 제공한다.
또한, 개체에서의 장애의 치료 방법이 본 개시내용의 이러한 양태에서 제공되며, 상기 방법은 ADC 및 제2 제제를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
또한, 개체에서의 장애의 치료 방법에서 사용하기 위한 ADC 및 제2 제제를 포함하는 조성물이 본 개시내용의 이러한 양태에 제공된다.
또한, 개체에서의 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 ADC 및 제2 제제를 포함하는 조성물의 용도가 본 개시내용의 이러한 양태에 제공된다.
또한, ADC 및 제2 제제를 포함하는 조성물 및 장애의 치료를 위한 개체에 대한 약제의 투여를 위한 지침서의 세트를 포함하는 키트가 본 개시내용의 이러한 양태에 제공된다.
장애는 증식성 질환, 예를 들어 암 예컨대 미만성 B-대세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종, (FL), 외투 세포 림프종 (MCL), 만성 림프 림프종 (CLL), 변연부 B-세포 림프종 (MZBL)을 포함하는 호지킨 및 비-호지킨 림프종, 및 백혈병 예컨대 모발 세포 백혈병 (HCL), 모발 세포 백혈병 변이체 (HCL-v), 급성 골수성 백혈병 (AML), 및 급성 림프아구성 백혈병 (ALL) 예컨대 필라델피아 염색체-양성 ALL (Ph+ALL) 또는 필라델피아 염색체-음성 ALL (Ph-ALL)일 수 있다.
증식성 질환은 CD25+ve 및 CD25-ve 세포 모두를 포함하는 신생물의 존재를 특징으로 할 수 있다.
증식성 질환은 CD25-ve 신생물성 세포로 구성되는 신생물의 존재를 특징으로 할 수 있고, 선택적으로 CD25-ve 신생물성 세포는 CD25+ve 비-신생물성 세포 예컨대 CD25+ve T-세포와 연관된다.
표적 신생물 또는 신생물성 세포는 고형 종양의 모두 또는 일부일 수 있다.
본원에서의 "고형 종양"은 고체 혈액학적 암 예컨대 림프종 (호지킨 림프종 또는 비-호지킨 림프종)을 포함하는 것으로 이해될 것이고, 이는 본원에서 보다 상세하게 논의된다.
고형 종양은 CD25+ve 신생물성 세포를 포함하거나 또는 이로 구성되는 비-혈액학적 암을 포함하는 신생물일 수 있다. 고형 종양은 CD25+ve 세포, 예컨대 CD25+ve T-세포로 침윤된 비-혈액학적 암을 포함하는 신생물일 수 있고; 이러한 고형 종양은 (즉, CD25-ve 신생물성 세포를 포함하거나 또는 이로 구성되는) CD25의 발현이 결여될 수 있다.
예를 들어, 고형 종양은 높은 수준의 침윤하는 T-세포, 예컨대 침윤하는 조절 T-세포를 갖는 종양일 수 있다 (Treg;
Figure pct00005
C., 등, Targ Oncol (2012) 7:15-28; Arce Vargas 등, 2017, Immunity 46, 1-10; Tanaka, A., 등, Cell Res. 2017 Jan;27(1):109-118). 따라서, 고형 종양은 췌장암, 유방암, 결장직장암, 위 및 식도암, 백혈병 및 림프종, 흑색종, 비-소세포 폐암, 난소암, 간세포 암종, 신장 세포 암종, 및 두경부암일 수 있다.
ADC는 항-CD25-ADC, 예컨대 본원에 기재된 ADCX25일 수 있다.
2차 제제는 브루톤 티로신 키나제 억제제 (BTKi), PD1 길항제, PD-L1 길항제, GITR 효능제, OX40 효능제, CTLA-4 길항제, 플루다라빈 또는 사이타라빈, 또는 저메틸화제일 수 있다.
개체는 인간일 수 있다. 개체는 암을 가질 수 있거나, 또는 암을 가지는 것으로 결정될 수 있다. 개체는 CD25+ 암 또는 CD25+ 종양-연관된 비-종양 세포, 예컨대 CD25+ 침윤하는 T-세포를 가질 수 있거나 또는 이를 가지는 것으로 결정된 것이다.
개체는 PD-L1+ 암을 가질 수 있거나, 또는 이를 가지는 것으로 결정된 것일 수 있다.
치료는 개체에 추가의 화학치료제를 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
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상세한 설명
항체 약물 접합체 (ADC)
본 개시내용은 ADC 및 제2 제제의 조합의 개선된 효능과 관련된다.
ADC는 표적 위치로 약물을 전달할 수 있다. 표적 위치는 바람직하게는 증식성 세포 집단이다. 항체는 증식성 세포 집단 상에 존재하는 항원에 대한 항체이다. 일 양태에서, 항원은 증식성 세포 집단, 예를 들어 종양 세포 집단에 존재하는 항원의 양과 비교하여 비-증식성 세포 집단에서 감소된 수준으로 존재하거나 또는 존재하지 않는다.
ADC는 표적 위치로 약물을 방출하도록 절단될 수 있다. 약물은 RelA, RelB, RelC, RelD 또는 RelE로부터 선택된 화합물일 수 있다. 따라서, 접합체는 표적 위치로 화합물 RelA, RelB, Rel C, RelD 또는 RelE를 선택적으로 제공하도록 사용될 수 있다.
링커는 표적 위치에 존재하는 효소에 의해 절단될 수 있다.
본 개시내용 특히 본원에 기재된 그리고 WO2014/057119에 개시된 항-CD25 ADC로의 치료에 관한 것이다.
항-CD25 ADC
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "CD25-ADC"는 항체 성분이 항-CD25 항체인 ADC를 지칭한다. 용어 "PBD-ADC"는 약물 성분이 피롤로벤조디아제핀 (PBD) 워헤드인 ADC를 지칭한다. 용어 "항-CD25-ADC"는 항체 성분이 항-CD25 항체이고, 약물 성분이 PBD 헤드인 ADC를 지칭한다.
ADC는 화학식 L - (DL)p의 접합체를 포함할 수 있고, 여기서 DL은 화학식 I 또는 II의 것이다:
Figure pct00006
여기서,
L은 CD25에 결합되는 항체인 항체 (Ab)이고;
여기서, C2'와 C3' 사이에 존재하는 이중 결합인 경우, R12는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(ia) 하기를 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C5-10 아릴기: 할로, 니트로, 시아노, 에테르, 카복시, 에스테르, C1-7 알킬, C3-7 헤테로사이클릴 및 비스-옥시-C1-3 알킬렌;
(ib) C1-5 포화된 지방족 알킬;
(ic) C3-6 포화된 사이클로알킬;
(id)
Figure pct00007
, 여기서 각각의 R21, R22 및 R23는 H, C1-3 포화된 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R12 기에서의 탄소 원자의 총수는 5 이하임;
(ie)
Figure pct00008
, 여기서 R25a 및 R25b 중 하나는 H이고, 나머지 것은 하기로부터 선택된다: 할로, 메틸, 메톡시로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 치환된 페닐; 피리딜; 및 티오페닐임; 및
(if)
Figure pct00009
, 여기서 R24는 하기로부터 선택된다: H; C1-3 포화된 알킬; C2-3 알케닐; C2-3 알키닐; 사이클로프로필; 할로, 메틸, 메톡시; 피리딜; 및 티오페닐로부터 선택된 기로 선택적으로 치환된 페닐;
C2'와 C3' 사이에 존재하는 단일 결합인 경우,
R12는
Figure pct00010
이고, 여기서 R26a 및 R26b는 H, F, C1-4 포화된 알킬, C2-3 알케닐로부터 독립적으로 선택되고, 이는 C1-4 알킬 아미도 및 C1-4 알킬 에스테르로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 치환되거나; 또는 R26a 및 R26b 중 하나가 H인 경우, 나머지 것은 니트릴 및 C1-4 알킬 에스테르로부터 선택됨;
R6 및 R9는 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', 니트로, Me3Sn 및 할로로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 R 및 R'가 선택적으로 치환된 C1-12 알킬, C3-20 헤테로사이클릴 및 C5-20 아릴기로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NHRR', 니트로, Me3Sn 및 할로로부터 선택되고;
R"는 C3-12 알킬렌기이고, 이 사슬은 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들어 O, S, NRN2 (여기서 RN2는 H 또는 C1-4 알킬임), 및/또는 방향족 고리, 예를 들어 벤젠 또는 피리딘이 개재될 수 있고;
Y 및 Y'는 O, S, 또는 NH로부터 선택되고;
R6', R7', R9'는 각각 R6, R7 및 R9와 같은 동일한 기로부터 선택되고;
[화학식 I]
RL1'은 항체 (Ab)에 대한 연결을 위한 링커이고;
R11a는 OH, ORA (여기서 RA가 C1-4 알킬임), 및 SOzM (여기서 z는 2 또는 3이고, M은 1가의 약제학적으로 허용가능한 양이온임)으로부터 선택되고;
R20 및 R21은 함께 이들이 결합되는 질소와 탄소 원자 사이에 이중 결합을 형성하고 또는;
R20은 H 및 RC (여기서 RC는 캡핑기임)이고;
R21은 OH, ORA 및 SOzM으로부터 선택되고;
C2와 C3 사이에 존재하는 이중 결합이 존재하는 경우, R2는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
(ia) 하기를 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C5-10 아릴기: 할로, 니트로, 시아노, 에테르, 카복시, 에스테르, C1-7 알킬, C3-7 헤테로사이클릴 및 비스-옥시-C1-3 알킬렌;
(ib) C1-5 포화된 지방족 알킬;
(ic) C3-6 포화된 사이클로알킬;
(id)
Figure pct00011
, 여기서 각각의 R11, R12 및 R13은 H, C1-3 포화된 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R2 기에서의 탄소 원자의 총수는 5이하임;
(ie)
Figure pct00012
, R15a 및 R15b 중 하나는 H이고, 나머지 것은 하기로부터 선택됨: 할로, 메틸, 메톡시로부터 선택된 기로 선택적으로 치환된 페닐; 피리딜; 및 티오페닐; 및
(if)
Figure pct00013
, 여기서 R14는 하기로부터 선택됨: H; C1-3 포화된 알킬; C2-3 알케닐; C2-3 알키닐; 사이클로프로필; 할로, 메틸, 메톡시로부터 선택된 기로 선택적으로 치환된 페닐; 피리딜; 및 티오페닐;
C2와 C3 사이에 존재하는 단일 결합이 존재하는 경우,
R2는
Figure pct00014
임, 여기서 R16a 및 R16b는 H, F, C1-4 포화된 알킬, C2-3 알케닐 (알킬 및 알케닐기는 C1-4 알킬 아미도 및 C1-4 알킬 에스테르로부터 선택된 기로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R16a 및 R16b 중 하나가 H인 경우, 나머지 것은 니트릴 및 C1-4 알킬 에스테르로부터 선택됨;
[화학식 II]
R22는 화학식 IIIa, 화학식 IIIb 또는 화학식 IIIc의 것이다:
Figure pct00015
식 중, A는 C5-7 아릴기이고,
(i) Q1은 단일 결합이고, Q2는 단일 결합 및 -Z-(CH2)n-로부터 선택되고, 여기서, Z는 단일 결합, O, S 및 NH으로부터 선택되고, n은 1 내지 3이거나; 또는
(ii) Q1은 -CH=CH-이고, Q2는 단일 결합이고;
Figure pct00016
식 중, RC1, RC2 및 RC3은 H 및 비치환된 C1-2 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Figure pct00017
여기서 Q는 O-RL2', S-RL2' 및 NRN-RL2로부터 선택되고, RN은 H, 메틸 및 에틸로부터 선택되고,
X는 하기를 포함하는 군으로부터 선택됨: O-RL2', S-RL2', CO2-RL2', CO-RL2', NH-C(=O)-RL2', NHNH-RL2', CONHNH-RL2',
Figure pct00018
, NRNRL2', 여기서 RN은 H 및 C1-4 알킬을 포함하는 군으로부터 선택되고;
RL2'는 항체 (Ab)에의 연결을 위한 링커이고;
R10 및 R11은 함께 이들이 결합되는 질소와 탄소 원자 사이에 이중 결합을 형성하고 또는;
R10은 H이고, R11은 OH, ORA 및 SOzM으로부터 선택되고;
R30 및 R31은 함께 이들이 결합되는 질소와 탄소 원자 사이의 이중 결합을 형성하고 또는;
R30은 H이고, R31은 OH, ORA 및 SOzM으로부터 선택된다.
일부 구현예에서,　L-RL1' 또는 L-RL2'는 하기 기이다:
Figure pct00019
식 중, 별표는 PBD에 대한 부착점을 나타내고, Ab는 항체이고, L1은 절단가능 링커이고, A는 항체에 L1을 연결하는 연결기이고, L2는 공유결합이거나 또는 -OC(=O)-와 함께 자기-희생 링커를 형성한다.
이들 구현예들 중 일부에서, L1은 효소 절단가능하다.
이러한 ADC는 CD25 발현 암의 치료에 유용한 것으로 이전에 나타낸 바 있다. (예를 들어, WO2014/057119를 참조하며, 이는 그 전문이 참조로 본원에 편입되어 있다).
용어 항-CD25-ADC는 WO 2014/057119에 기재된 임의의 구현예를 포함할 수 있다. 특히, 바람직한 구현예에서, ADC는 하기 화학 구조를 가질 수 있다:
Figure pct00020
여기서 Ab는 CD25 항체이고, DAR은 1 내지 8이다.
항체는 서열 번호 3의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 4의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3를 포함하는 VH 도메인을 포함할 수 있다.
일 양태에서, 항-CD25-ADC의 항체 성분은 하기를 포함하는 항체이다: 서열 번호 3의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, 서열 번호 4의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH 도메인. 일부 구현예에서, 항체는 서열 번호 1에 따른 서열을 갖는 VH 도메인을 포함한다.
항체는 하기를 더 포함할 수 있다: 서열 번호 6의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL 도메인. 일부 구현예에서, 항체는 서열 번호 2에 따른 아미노산 서열을 갖는 VL 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체는 VH 도메인 및 VL 도메인을 포함하고, VH 및 VL 도메인은 서열 번호 2와 쌍을 이룬 서열 번호 1의 서열을 가진다.
VH 및 VL 도메인(들)은 CD25를 결합하는 항체 항원 결합 부위를 형성하도록 쌍을 이룰 수 있다.
바람직한 구현예에서, 항체는 VH 도메인 및 VL 도메인을 포함하는 온전한 항체이고, VH 및 VL 도메인은 서열 번호 1 및 서열 번호 2의 서열을 가진다.
일부 구현예에서, 항체는 완전 인간 단클론성 IgG1 항체, 바람직하게는 IgG1, κ이다.
일부 구현예에서, 항체는 WO 2004/045512에 기재된 AB12 항체 (젠맙 A/S)이다.
일 양태에서, 항체는 본 명세서에서 기재된 바와 같은 항체이고, 하기와 기재된 바와 같이 변형된다 (또는 추가로 변형된다). 일부 구현예에서, 항체는 본원에 개시된 항체의 인간화된, 탈면역화된 또는 재표면화된 버전이다.
본 개시내용의 양태와 함께 사용하기 위한 바람직한 항-CD25-ADC는 하기 본 명세서에서 기재된 바와 같은 ADCX25이다.
ADCx25
ADCx25는 절단가능 링커를 통해 피롤로벤조디아제핀 (PBD) 워헤드에 부착된 인간 CD25에 대한 인간 항체로 구성된 항체 약물 접합체이다. ADCX25의 작용 기전은 CD25 결합에 좌우된다. CD25 특이적 항체는 CD25를 발현하는 세포에 대해 항체 약물 접합체 (ADC)를 표적화한다. 결합시, ADC는 내부화되고, 리소좀으로 이송되고, 여기서 프로테아제 민감성 링커는 절단되고, 유리 PBD 이량체는 표적 세포 내부로 방출된다. 방출된 PBD 이량체는 RNA 중합효소의 직접적인 억제 또는 연관된 전사 인자의 상호작용의 억제로 인하여 서열-선택적 방식으로 전사를 억제한다. PBD 이량체는 DNA 이중 헬릭스가 뒤틀리지 않고, 뉴클레오타이드 절개 치료 인자에 의해 인식되지 않고, 더 긴 유효 기간을 가능하게 하는 공유 결합을 생성한다 (Hartley 2011).
이는 하기 화학 구조를 가진다:
Figure pct00021
Ab는 항체 AB12 (완전 인간 단클론성 IgG1, 각각 VH 및 VL 서열 서열 번호 1 및 서열 번호 2를 갖는 K 항체, 이는 HuMax-TAC로도 지칭됨)를 나타낸다. 이는 WO 2014/057119에 기재된 바와 같이 합성되고 (Conj AB12-E), 전형적으로 2.0+/-0.3의 DAR (약물 대 항체 비)을 가진다.
CD25 결합
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "제1 표적 단백질" (FTP)은 바람직하게는 CD25이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "CD25를 결합한다"는 항체가 비-특이적 파트너 예컨대 소과 혈청 알부민 (BSA, 유전자은행 수탁 번호 CAA76847, 버전 번호 CAA76847.1 GI:3336842, 기록 업데이트 일자: 2011년 1월 7일 02:30 PM)보다 더 높은 친화도를 갖는 CD25를 결합하는 것을 의미하도록 사용된다. 일부 구현예에서, 항체는 생리적 조건에서 측정되는 경우에 BSA에 대한 항체의 결합 상수보다 적어도 2, 3, 4, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 500, 1000, 2000, 5000, 104, 105 또는 106-배 더 높은 결합 상수 (Ka)를 갖는 CD25를 결합한다. 본 개시내용의 항체는 고친화도를 갖는 CD25를 결합할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 항체는 약 10-6 M 이하, 예컨대 1 x 10-6, 10-7, 10-8, 10-9,10-10, 10-11, 10-12, 10-13 또는 10-14 중 하나 이하의 KD를 갖는 CD25를 결합할 수 있다.
일부 구현예에서, CD25 폴리펩타이드는 유전자은행 수탁 번호 NP_000408, 버전 번호 NP_000408.1 GI:4557667, 기록 업데이트 일자: 2012년 9월 9일 04:59 PM에 해당한다. 일 구현예에서, CD25 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산은 유전자은행 수탁 번호 NM_000417, 버전 번호 NM_000417.2 GI:269973860, 기록 업데이트 일자: 2012년 9월 9일 04:59 PM에 해당한다. 일부 구현예에서, CD25 폴리펩타이드는 Uniprot/Swiss-Prot 수탁 번호 P01589에 해당한다.
제2 제제
항종양 면역력을 향상시키는 제제의 최근 개발은 넓은 범위의 암의 치료를 빠르게 변화시키고 있다. 그러나, 이러한 치료는 모든 암 유형에 효과가 없으며, 반응은 대개 오래가지 않으며, 다수의 환자는 치료로부터 조금 있거나 없는 장점을 받는다. 종양학 분야에서의 지배적인 가정은 다른 치료와 함께의 면역-요법의 조합만이 궁극적으로 암 환자를 치료할 수 있다는 것이다.
ADC는 일정 범위의 암 유형에 걸쳐 잘 용인되고, 활성적이고, 치료의 반응 속도 및 지속성을 증가시키는 병용 요법의 하나의 성분일 수 있다. 본 개시내용의 목적은 제2 제제와 ADC를 조합하는 것이다.
본 명세서에서 기재된 바와 같은 제2 제제는 면역-종양 (IO) 약물일 수 있다.
암 투병을 보조하는 신체의 면역계에 좌우되는 암 요법의 유형인 면역-종양 (IO) 약물은 항종양 반응의 향상된 지속성을 나타내었다. 비제한적으로 PD1 억제제, PD-L1 억제제, CLTL4 억제제, GITR 효능제 및 OX40 효능제를 포함하는 상이한 유형의 IO가 존재한다. 단일 제제 면역요법에 의해 치유되지 않고, 궁극적으로 재발되는 환자의 고려가능한 분율로 인하여, 대안적인 IO 약물 또는 상이한 치료적 양식으로의 조합 치료가 필요로 된다 (KS Peggs 등2009, Clinical and Experimental Immunology, 157: 9-19 [doi:10.1111/j.1365-2249.2009.03912.x]; DM Pardoll 2012 [doi:10.1038/nrc3239]을 참조한다).
면역원성 세포사 (ICD)는 사멸-세포 항원 (세포 염색에 의해 방출됨)에 대한 면역 반응을 자극하는 세포사의 특정 형태이고, 이는 적응성 면역 반응을 유도하고, 항암 치료의 효능을 개선하기 위한 최상의 방식 중 하나로서 간주된다. 이러한 과정은 빈번하게 최적이 아니며, 이는 치료적 목적을 위한 세포사의 전체 면역원성을 복구하려고 시도되는 조합 전략을 요구한다. ICD 예컨대 다양한 안트라사이클린 (독소루비신, 에피루비신 및 이다루비신 포함), 알킬화제 (옥살리플라틴 및 사이클로포스파마이드 포함), 토포이소머라제 II 억제제 미톡산트론, 및 프로테아솜 억제제 보르테조밉을 유도하라 수 있는 다수의 항-신생물성 제제가 존재한다.
PBD 워헤드를 가지는 것을 포함하는 항체-약물 접합체는 조합 파트너로서 특히 적합할 수 있고, 이는 종래의 화학요법과 비교하여 보다 표적화되고, 아우리스타틴-기반 ADC에 대해 나타난 바와 같이 침윤 T 세포에 대해 증가된 항원 존재를 제공하는 것으로 예상되기 때문이다.
이에 따라, IO와 ADC를 조합하는 것은 이중적인 장점을 가능하게 한다: 한편, ADC는 직접적으로 종양 발현 표적을 사멸시키고, 이는 즉각적인 항종양 활성을 제공하며, 다른 한편 ADC 매개된 세포 사멸에 의해 유도된 면역원성 세포사는 IO가 단일 제제로서 주어지는 경우와 비교하여 더 강하고 보다 지속되는 적응성 면역 반응을 증강시킬 수 있다.
제2 제제는 하기의 것일 수 있다:
(a) 브루톤 티로신 키나제 억제제 (BTKi), 예컨대 이브루티닙 (임브루비카), 아카라브루티닙/ACP-196, ONO/GS-4059, 스페브루티닙/AVL-292/CC-292, HM71224 (포셀티닙) 또는 BGB-3111 (자누브루티닙);
(b) PD1 길항제, 예컨대 펨브롤리주맙, 니볼루맙, MEDI0680, PDR001 (스파르탈리주맙), 캄켈리주맙, AUNP12, 피딜리주맙, 세미플리맙 (REGN-2810), AMP-224, BGB-A317 (티스랠리주맙), 또는 BGB-108;
(c) PD-L1 길항제, 예컨대 아테졸리주맙 (티센트릭), BMS-936559/MDX-1105, 더발루맙/MEDI4736, 또는 MSB0010718C (아벨루맙);
(d) GITR (글루코코르티코이드-유도된 TNFR-관련 단백질(Glucocorticoid-Induced TNFR-Related protein)) 효능제, 예컨대 MEDI1873, TRX518, GWN323, MK-1248, MK-4166, BMS-986156 또는 INCAGN1876;
(e) OX40 효능제, 예컨대 MEDI0562, MEDI6383, MOXR0916, RG7888, OX40mAb24, INCAGN1949, GSK3174998, 또는 PF-04518600;
(f) CTLA-4 길항제, 예컨대 이필리무맙 (브랜드명 Yervoy) 또는 트레멜리무맙 (Pfizer, 현재 Medimmune에 의해 최초 개발됨);
(g) 플루다라빈 또는 사이타라빈; 또는
(h) 저메틸화제, 예컨대 시티딘 유사체 - 예를 들어, 5-아자시티딘 (아자시티딘) 및 5-아자-2'-데옥시시티딘 (데시타빈).
제2 제제의 각각의 이러한 부류는 하기에 보다 상세하게 기재된다.
BTK 억제제
BTK는 B 림프구 발달, 분화 및 신호절달에 대해 필수적인 비-수용체 티로신 키나제이다. B-세포 항원 수용체 (BCR)에 대한 항원의 결합은 B-세포 활성화를 궁극적으로 야기하는 신호전달을 유발한다. 원형질막에서의 BCR 참여 및 활성화 이후, 몇몇 부위에서의 BTK는 몇몇 부위에서 PLCG2를 인산화하고, 칼슘 동원을 통한 다운스트림 신호전달 경로를 개시하고, 단백질 키나제 C (PKC) 패밀리 구성원의 활성화가 후속된다. PLCG2 인산화는 어댑터 단백질 B-세포 링커 단백질 BLNK와 밀접하게 협력하여 수행된다 [Yang 등, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94:604-609(1997); Rodriguez 등, J. Biol. Chem. 276:47982-47992(2001)].
BTK는 다양한 어레이의 신호전달 단백질을 함께 일으키는 플랫폼으로서 역할을 하고, 사이토카인 수용체 신호전달 경로와 연관된다. 이는 톨-유사 수용체 (TLR) 경로의 성분으로서 선천적 및 적응성 면역력의 면역 세포의 기능에 있어서 중요한 역할을 한다. TLR 경로는 병원체의 검출을 위한 일차 감시 시스템으로서 역할을 하고, 숙주 방어의 활성화에 대해 중요하다 [Horwood 등 J. Immunol. 176:3635-3641(2006)].
BTK에 대한 다른 중요한 역할은 비장 B-세포에서의 TLR9 활성화의 조절이다. TLR 경로 내에서, BTK는 TIRAP 분화를 야기하는 TIRAP의 티로신 인산화를 유도한다.
또한, BTK는 그것이 TLR8 및 TLR9를 연결하는 신호전달 경로에 관여되기 때문에 전사 조절에서 중요한 역할을 한다. 그 결과, BTK 활성은 NF-카파-B의 활성을 유도하고, 이는 그 자체가 수백개의 유전자의 발현을 조절하는 데 관여된다. BTK의 다른 전사 표적은 ARID3A, NFAT 및 GTF2I를 유도하고; BTK는 기능적 ARID3A DNA-결합 복합체의 형성을 위해 필요하고; 한편 GTF2I의 BTK의 일시적 인산화는 이것이 핵으로 이동되게 하여 조절 향상제 요소를 결합하여 유전자 발현을 조절한다 [Rajaiya, Mol. Cell. Biol. 26:4758-4768(2006)].
BTK는 세포자멸사의 조절에 있어서 이중 역할을 가진다.
"BTK 억제제"는 BTK의 활성을 억제하는 임의의 화합물 또는 생물학적 분자를 의미한다. 예를 들어, 0.001 μM 내지 약 2 μM의 IC50을 갖는 BTK의 키나제 활성을 방해하는 제제.
BTK 효소 억제 활성은 Btk (Invitrogen Corporation) 및 하기 시약을 함유하는 Z'-LYTETM 키나제 검정 키트-Tyr1 펩타이드 (Invitrogen Corporation)를 사용하는 제조자에 의해 제공된 프로토콜에 기초하여 측정될 수 있다: Tyr-1 펩타이드, Thy-1 포스포펩타이드, 5x 키나제 완충액, ATP, 디벨롭먼트 시약 B(development reagent), 디벨롭먼트 완충액, 및 정지 시약(stop reagent). 5 μl/웰의 BTK 억제제의 용액은 디메틸 설폭사이드 (DMSO), 또는 DMSO로 희석될 수 있고, 10 μl/웰의 기질/효소 혼합물 용액을 96-웰 검정 플레이트에 분배하였고, 반응을 30℃에서 20분 동안 실시하였다. 기질/효소 혼합물 용액은 4 μM의 Tyr- 1 펩타이드에 대한 최종 농도 및 5 nM의 최종 BTK 농도를 제공하기 위한 키나제 완충액 (DL-디티오트레이톨 (DTT, 2.7 mM), 1.33x 키나제 완충액)로의 희석으로 제조될 수 있다. 5 μl/웰의 아데노신 삼인산 (ATP, 최종 농도 = 36 μM)은 이후 첨가될 수 있고, 반응은 30℃에서 1시간 동안 실시되었다. 반응의 완료 이후, 디벨롭먼트 완충액을 사용하여 128x로 디벨롭먼트 시약 B를 사용하여 희석함으로써 제공되는 10 μl의 디벨롭먼트 용액은 첨가될 수 있고, 반응은 30℃에서 추가의 1시간 동안 실시되었다. 효소적 반응은 이후 10 μl의 정지 용액을 첨가함으로써 정지될 수 있다. 각 웰에서의 445 nm 및 520 nm에서의 형광 강도는 퓨전 유니버셜 마이크로플레이트 분석기(Fusion Universal Microplate Analyzer) (PerkinElmer Inc.) 형광 플레이트 리더를 사용하여 측정될 수 있다. 인산화 백분율은 키트에 제공된 프로토콜에 따라 520 nm에서의 방출 (플루오레세인 방출)에 대한 445 nm에서의 방출 (쿠마린 방출)의 비를 사용하여 결정될 수 있다.
BTK 억제제에 의한 억제 백분율 (%)은 하기 식을 사용하여 계산될 수 있다.
억제 백분율 (%) = 1 - {(AC - AX)/(AC - AB)} x 100
AX : BTK 억제제가 첨가된 경우의 % 인산화
AB : ATP 첨가의 부재 시의 % 인산화 (블랭크)
AC : DMSO만이 첨가된 경우의 % 인산화 (대조군)
BTK 억제제에 대한 50% 억제율 값 (IC50 값)은 BTK 억제제의 각각의 농도에서의 % 억제율에 기초한 억제 곡선으로부터 결정될 수 있다.
BTKi 이브루티닙 (임브루비카)은 브루톤 티로신 키나제 (BTK)에 공유 결합되고, B-세포 암 예컨대 외투 세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 및 왈덴스트룀의 거대글로불린혈증, 비-호지킨 림프종의 형태를 치료하기 위해 사용되는 소분자 약물이다.
이브루티닙은 케모카인 CXCL12 및 CXCL13에 대한 만성 림프구성 백혈병 (CLL) 세포 화학주성을 감소시키고, B 세포 수용체 (BCR)에서의 자극 이후 세포 접착을 억제하는 것으로 보고된 바 있다 (S Ponader 등 2011, doi:10.1182/blood-2011-10-386417. PMID 22180443.). 추가적으로, 이브루티닙은 CXCR4/SDF1 축을 표적화함으로써 CD20의 발현을 하향 조절한다 (Pavlasova 2016, PMID 27480113. 이와 함께, 이들 데이터는 기계적 모델(mechanistic model)과 일치하고, 이에 의해 이브루티닙은 BCR 신호전달을 차단하고, 이는 B-세포를 세포자멸사로 유도하고 및/또는 보호성 종양 미세환경으로의 세포 이동 및 부착을 방해한다.
만성 림프구성 백혈병 (CLL) 세포에 대한 전임상 연구에서, 이브루티닙은 세포자멸사를 촉진하고, 증식을 억제하고, 또한 CLL 세포가 미세환경에 의해 제공된 생존 자극에 반응하는 것을 방지하는 것으로 보고된 바 있다 (Pavlasova 2016). 이는 악성 B 세포에서 Mcl1 수준 (항-세포자멸적 단백질)의 감소를 유발한다. 이브루티닙으로의 활성화된 CLL 세포의 처리는 BTK 티로신 인산화의 억제를 야기하고, 또한 ERK1/2, PI3K, 및 NF-κB를 포함하는 이러한 키나제에 의해 활성화된 다운스트림 생존 경로를 효과적으로 제거한다. 추가적으로, 이브루티닙은 시험관내에서 CLL 세포의 증식을 억제하였고, 효과적으로 차단하는 생존 신호는 가용성 인자 (CD40L, BAFF, IL-6, IL-4, 및 TNF-α), 파이브로넥틴 결합 및 기질 세포 접촉을 포함하는 미세환경으로부터 CLL 세포까지 외부로 제공된다.
따라서, 한편, ADC는 FTP 양성 종양 세포를 직접적으로 사멸하고, 다른 한편 BTKi는 악성 B-세포와 상호작용하여 암 세포의 증식의 억제를 야기하기 때문에, BTKi와 함께 제1 표적 단백질 (FTP)을 표적화하는 ADC를 배합하는 것은 유리하다. FTP(+) 종양 세포 다음으로, FTP(+) 종양 세포에 근접된 FTP 음성 종양 세포는 FTP(+) 세포의 세포 사멸 이후에 방출된 PBD-이량체의 방관자 기전(bystander mechanism)에 의해 잠재적으로 사멸될 것이다. 그러므로, ADC는 종양 세포를 직접적으로 사멸시킬 것이다.
또한, 적응증은 BTKi가 종양 세포 이동도를 감소시키고, 세포자멸사를 향하여 더 많이 이들 세포에서의 조절 균형이 기울어지는 것이다. BTKi에 의해 유도된 이러한 변화는 종양 세포가 직접적인 및 간접적인 ADC 약물투여 사멸에 대해 보다 민감성이게 만들 것으로 여겨진다.
ADC는 BTKi와 함께 상승작용적으로 작용하는 것을 나타내기 위해, FTP (+) 세포주의 패널은 일정 농도의 ADC 및 BTK1 둘 모두로 공동 처리될 것이다. 음성 대조군으로서, 세포주의 동일 패널은 일정 농도의 BTKi 또는 일정 농도의 ADC 및 비히클로 처리될 것이다. 인큐베이션 이후, 2개의 파라미터가 측정될 것이다: 표면 FTP의 양(유세포측정에 의해 결정됨) 및 조합의 시험관내 세포독성(MTS 검정에 의해 결정됨). 세포 독성을 결정하기 위해, 세포 생존력은 웰마다 MTS를 첨가함으로써 측정되고, 37℃에서 4시간 동안 인큐베이션시킨다. 백분율 세포 생존력은 미처리된 대조군과 비교하여 계산된다. 세포독성 동반상승효과는 세포 생존력 데이터를 영향을 받은 분율로 전환시키고, CalcuSyn 분석 프로그램을 사용하여 조합 지수를 계산함으로써 계산된다.
본 개시내용의 2차 제제로서 사용하기에 적합한 BTKi는 하기를 포함한다:
(1) 9-(1-아크릴로일-3-아제티딘일)-6-아미노-7-(4-페녹시페닐)-7, 9-디하이드로-8H-퓨린-8-온,
(2) 6-아미노-9-{(3R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)-2-부테노일]-3-피롤리디닐}-7-(4-페녹시페닐)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온,
(3) 9-[(1-아크릴로일-4-피페리디닐)메틸]-6-아미노-7-(4-페녹시페닐)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온,
(4) 6-아미노-9-[(3R)-1-(2-butyno일)-3-피롤리디닐]-7-(4-페녹시페닐)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온,
(5) 6-아미노-9-{(3 S)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)-2-부테노일]-3-피롤리디닐}-7-(4-페녹시페닐)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온,
(6) 6-아미노-7-[4-(3-클로로페녹시)페닐]-9-{(3R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)-2-부테노일]-3-피롤리디닐}-7 ,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온,
(7) 6-아미노-9-[l-(2-butyno일)-3-피롤리디닐]-7-(4-페녹시페닐)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온, 및
(8) 6-아미노-9-{1-[(2E)-4-(디메틸아미노)-2-부테노일]-3-피롤리디닐}-7-(4-페녹시페닐)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온.
본 개시내용의 2차 제제로서 사용하기 위한 바람직한 BTK 억제제는 하기를 포함한다 (이브루트닙이 가장 바람직하다):
a) 이브루티닙 (임브루비카)
i. CaS 번호 → 936563-96-1
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii. NCBI Pubchem 참조 → 24821094
(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/를 참조한다)
iii. IUPHAR/BPS 참조 → 6912
(http://www.guidetopharmacology.org/를 참조한다)
iv. 고유 성분 식별자 (UNII) → 1X70OSD4VX
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm을 참조한다)
Figure pct00022
화학식 I, 이브루티닙: 1-[(3R)-3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온
b) 아카라브루티닙/ACP-196
i. CaS 번호 → 1420477-60-6
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii. 켐스파이더 → 36764951
(https:// http://www.chemspider.com/을 참조한다)
Figure pct00023
화학식 II, 아카라브루티닙: 4-{8-아미노-3-[(2S)-1-(2-부티노일)-2-피롤리디닐]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-(2-피리디닐)벤즈아미드
c) ONO/GS-4059
i. CaS 번호 → 1351635-67-0
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
Figure pct00024
화학식 III, ONO/GS-4059: 6-아미노-7,9-디하이드로-9-[(3S)-1-(1-옥소-2-프로펜-1-일)-3-피페리디닐]-7-(4-페녹시페닐)-8H-푸린-8-온
d) 스페브루티닙/AVL-292/CC-292
i. CaS 번호 → 1202757-89-8
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii. PubChem ID → 59174488
(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov를 참조한다)
Figure pct00025
화학식 IV, 스페브루티닙: N-[3-({5-플루오로-2-[4-(2-메톡시에톡시)아닐리노]피리미딘-4-일}아미노)페닐]프로프-2-엔아미드
e) BGB-3111 (자누브루티닙)
i. CaS 번호 → 1691249-45-2
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
Figure pct00026
화학V, 자누브루티닙: (7S)-4,5,6,7-테트라하이드로-7-[1-(1-옥소-2-프로펜-1-일)-4-피페리디닐]-2-(4-페녹시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드
f) HM71224 (포셀티닙)
i. CaS 번호 → 1353552-97-2
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
Figure pct00027
화학식 VI, 포셀티닙: N-(3-((2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드
------------------------------------------
일부 구현예에서, BTK 폴리펩타이드는 유전자은행 수탁 번호 CAA41728, 버전 번호 CAA41728.1, 기록 업데이트 일자: 2011년 2월 2일 10:07 AM에 해당한다. 일 구현예에서, BTK 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산은 유전자은행 수탁 번호 X58957, 버전 번호 X58957.1, 기록 업데이트 일자: 2011년 2월 2일 10:07 AM에 해당한다. 일부 구현예에서, BTK 폴리펩타이드는 Uniprot/Swiss-Prot 수탁 번호 Q06187에 해당한다.
PD1 길항제
프로그래밍된 사멸 수용체 I (PD1)는 활성화된 T 및 B 세포 상에서 주로 발현된 면역-억제성 수용체이다. 그것의 리간드와의 상호작용은 시험관내 및 생체내 둘 모두에서 T-세포 반응을 약화시키는 것으로 밝혀졌다. PD1와 그것의 리간드 중 하나, PD-L1 사이의 상호작용의 차단은 종양 특이적 CD8+ T-세포 면역력을 향상시키는 것으로 밝혀졌고, 이에 따라 면역계에 의해 종양 세포의 청소능에 도움이 될 수 있다.
PD1 (유전자 PdcdI에 의해 인코딩됨)은 CD28, 및 CTLA-4와 관련된 면역글로불린 상과 구성원이다. PD1은 그것의 리간드 (PD-L1 및/또는 PD-L2)의 참여시에 항원 수용체 신호전달을 부정적으로 조절하는 것으로 밝혀졌다. 쥣과 PD1의 구조뿐만 아니라 인간 PD-L1과의 마우스 PD1의 공동-결정 구조가 밝혀졌다 (문헌[Zhang, X., 등, (2004) Immunity 20: 337-347; Lin, 등, (2008) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105: 30I I-6]). PD1 및 유사한 과의 구성원은 신호전달 분자의 결합과 관련되는 세포질 테일 및 리간드 결합과 관련된 lg 가변성-유형 (V-유형) 도메인을 함유하는 유형 I 막관통 당단백질이다. PD1의 세포질 테일은 2개의 티로신-기반 신호전달 모티프, ITIM (면역수용체 티로신-기반 억제 모티프) 및 ITSM (면역수용체 티로신-기반 스위치 모티프)을 함유한다.
인간에서, (림프구 침윤 종양 상의) PD1 및/또는 (종양 세포 상의) PD-L1의 발현은 면역조직화학에 의해 평가된 다수의 원발성 종양 생검에서 발견되었다. 이와 같은 조직은 폐, 간, 난소, 자궁경부, 피부, 결장, 신경아교종, 방광, 유방, 신장, 식도, 위, 경구 편평상피 세포, 요상피 세포, 및 췌장의 암뿐만 아니라 머리 및 목의 종양을 포함한다 (Brown, J. A., 등, (2003) J Immunol. I 70: I257-I266; Dong H., 등, (2002) Nat. Med. 8: 793-800; Wintterle, 등, (2003) Cancer Res. 63: 7462-7467; Strome, S. E., 등, (2003) Cancer Res. 63: 650I-6505; Thompson, R.H., 등, (2006) Cancer Res. 66: 338I-5; Thompson, 등, (2007) Clin. Cancer Res. 13: I 757-6I; Nomi, T., 등, (2007) Clin. Cancer Res. 13: 2I5I-7). 보다 현저하게, 종양 세포 상에서의 PD-리간드 발현은 다중 종양 유형에 걸쳐 암 환자의 불량한 예후와 상관되었다 (문헌[Okazaki and Honjo, (2007) Int.Immunol. I9: 813-824]에서 검토됨).
현재까지, 수많은 연구는 그것의 리간드 (PD-L1 및 PD-L2)과의 PD1의 상호작용은 시험관내 및 생체내에서 림프구 증식의 억제를 야기한다. PD1/PD-L1 상호작용의 차단은 향상된 종양 특이적 T-세포 면역력을 야기할 수 있고, 이에 따라 면역계에 의한 종양 세포의 청소능에 도움이 될 수 있다. 이러한 사안을 다루기 위해, 수많은 연구가 수행되었다. 침습적 췌장암의 쥣과 모델(Nomi, T., 등 (2007) Clin. Cancer Res. 13: 2I5I-2I57)에서, PD1/PD-L1 차단의 치료 효능이 실증되었다. 항체에 유도되는 PD1 또는 PD-L1의 투여는 종양 성장을 상당하게 억제하였다. 항체 차단은 효과적으로 IFN 감마, 그란자임 밴드 페르포린을 포함하는 항종양 효과기의 상향조절을 야기하는 종양으로의 종양 반응 CD8+ T 세포 침윤을 효과적으로 촉진하였다. 추가적으로, 본 발명자는 PD1 차단이 화학요법과 조합되어 상승작용 효과를 일으킬 수 있는 것을 나타내었다. 또 다른 연구에서, 마우스에서의 편평상피 세포 암종의 모델을 사용하여, PD1 또는 PD-L1의 항체 차단은 종양 성장을 상당하게 억제하였다 (Tsushima, F., 등, (2006) Oral Oneal. 42: 268-274).
"PD1 길항제"는 PD1 신호전달의 억제를 통해 면역 반응을 자극하는 임의의 화합물 또는 생물학적 분자를 의미한다.
예를 들어, PD1 활성의 향상의 범위를 조사하기 위해서, 주어진 예를 들어, 단백질, 유전자, 세포, 또는 유기체를 포함하는 샘플 또는 검정은 잠재적 활성화제 또는 억제제로 처리되고, 불활성 대조군 분자로 처리되는 대조군 샘플과 비교된다. 대조군 샘플은 100%의 상대적 활성값이 할당된다. 대조군에 대한 활성값이 약 90% 이하, 전형적으로 85% 이하, 보다 전형적으로 80% 이하, 가장 전형적으로 75% 이하, 일반적으로 70% 이하, 보다 일반적으로 65% 이하, 가장 일반적으로 60% 이하, 전형적으로 55% 이하, 통상적으로 50% 이하, 보다 통상적으로 45% 이하, 가장 통상적으로 40% 이하, 바람직하게는 35% 이하, 보다 바람직하게는 30% 이하, 보다 더 바람직하게는 25% 이하, 가장 바람직하게는 20% 미만인 경우에 억제가 이루어진다. 대조군에 대한 활성값이 약 110%, 일반적으로 적어도 120%, 보다 일반적으로 적어도 140%, 보다 일반적으로 적어도 160%, 대개 적어도 180%, 보다 대개 적어도 2배, 가장 대개 적어도 2.5배, 통상적으로 적어도 5배, 보다 통상적으로 적어도 10배, 바람직하게는 적어도 20배, 보다 바람직하게는 적어도 40배, 가장 바람직하게는 40배 초과 더 높은 경우에 활성화가 이루어진다.
한편, ADC는 직접적으로 FTP 양성 종양 세포를 사멸시킬 것이며, 다른 한편으로 PD1 억제제가 환자의 자신의 면역 시스템을 결합하여 암 세포를 제거할 것이기 때문에, 제1 표적 단백질 (FTP)을 표적화하는 ADC를 PD1 억제제와 조합하는 것이 유리하다. FTP(+) 종양 세포 다음으로, FTP(+) 종양 세포에 근접된 FTP 음성 종양 세포는 CD25(+) 세포의 세포 사멸 이후에 방출된 PBD-이량체의 방관자 기전에 의해 잠재적으로 사멸될 것이다. 그러므로, ADC는 종양 세포를 직접적으로 사멸시킬 것이다.
PBD 이량체로 사멸된 세포로부터의 종양 연관된 항원의 생성된 방출은 면역계를 일으킬 것이고, 이는 다수의 상이한 종양 유형으로부터의 종양 침윤하는 림프구 (TIL)의 큰 비율로 발현되는 프로그래밍된 세포사 단백질 1 (PD1) 억제제의 사용에 의해 추가로 향상될 것이다. PD1 경로의 차단은 종양내 TReg 세포의 수 및/또는 억제성 활성을 감소시킴으로써 ADC에 의해 사멸된 종양으로부터 방출된 항원에 대한 항종양 면역 반응을 향상시킬 수 있다.
PD1의 주요 기능은 감염에 대한 항-염증 반응의 시점에 T-세포의 활성을 억제하고, 자가면역을 억제하는 것이다. T-세포가 활성화되는 경우에, 그것의 자체의 리간드 중 하나의 결합이 T-세포 활성화에 관여된 키나아제를 억제하는 경우에 PD1 발현이 유도된다. 그러므로, 종양 환경에서, 이는 주요 면역 저항으로 옮겨질 수 있고, 이는 다수의 종양이 효과기 면역 반응을 추가로 억제하는 TReg 세포로 고도로 침윤되기 때문이다. 이러한 저항 기전은 ADC와 조합하여 PD1 억제제를 사용함으로써 완화된다.
본 개시내용에서 제2 제제로서 사용하는 데 적합한 PD1 길항제는 하기를 포함한다:
a) 그것의 리간드 결합 파트너에의 PD1의 결합을 억제하는 PD1 길항제.
b) PD-L1에의 PD1의 결합을 억제하는 PD1 길항제.
c) PDL2에의 PD1의 결합을 억제하는 PD1 길항제.
d) PDLI 및 PDL2 둘 모두에의 PD1의 결합을 억제하는 PD1 길항제.
e) 항체인 (a) 내지 (d) 부분의 PD1 길항제.
본 개시내용에서 제2 제제로서 사용하는 데 적합한 특정 PD1 길항제는 하기를 포함한다:
a) 펨브롤리주맙 (브랜드명 키트루다)
i. CaS 번호 → 1374853-91-4
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii. NCBI Pubchem 참조 → 254741536
(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/를 참조한다)
iii. DrugBank 참조 → DB09037
(https://www.drugbank.ca/를 참조한다)
iv. 고유 성분 식별자 (UNII) → DPT0O3T46P
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistratiSubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm을 참조한다)
b) 니볼루맙 (브랜드명 옵디보)
i. CaS 번호 → 946414-94-4
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii. DrugBank 참조 → DB09035
(https://www.drugbank.ca/를 참조한다)
c) MEDI0680 (종래에 AMP-514)
- WO2014/055648, WO2015/042246, WO2016/127052, WO2017/004016, WO2012/145493, US8609089, WO2016/007235, WO2016/011160; Int. J. Mol. Sci. 2016 Jul; 17(7): 1151, doi:　10.3390/ijms17071151; and Drug Discov Today, 2015 Sep;20(9):1127-34. doi: 10.1016/j.drudis.2015.07.003에 기재된 바와 같음.
- https://clinicaltrials.gov/ct2/home에서의 임상 시험 NCT02271945 및 NCT02013804를 참조한다
d) PDR001 (스파르탈리주맙)
i. CaS 번호 → i. 1935694-88-4
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii. 고유 성분 식별자 (UNII) → QOG25L6Z8Z
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm를 참조한다)
- WO2016/007235 및 WO2016/011160에 기재된 바와 같음
- NCI 시소러스 코드 → C121625
(https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser/를 참조한다)
e) 캄렐리주맙 [INCSHR-1210] (Incyte)
i. CaS 번호 → 1798286-48-2
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii. 고유 성분 식별자 (UNII) → 73096E137E
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm를 참조한다)
f) AUNP12 (펩타이드) (Aurigene/PierreFabre)
i. "화합물 8"로 알려진 서열번호:49로서 WO2011/161699에 개시됨, WO2011/161699의 A2 공보 중 페이지 77 중 실시예 2를 참조한다.
ii. CaS 번호 → 1353563-85-5
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
Figure pct00028
g) 피딜리주맙 (CT-01 1)
i. CaS 번호 → 1036730-42-3
(http://www.cas.org/함량/화학적-서브스턴스/faqs를 참조한다)
ii. 고유 성분 식별자 (UNII) → B932PAQ1BQ
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm를 참조한다)
h) 세미플리맙 (종래에 REGN-2810, SAR-439684)
i. CaS 번호 → 1801342-60-8
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii. 고유 성분 식별자 (UNII) → 6QVL057INT
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm를 참조한다)
- WO2016/007235에 기재된 바와 같음
- NCI 시소러스 코드 → C121540
(https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser/를 참조한다)
i) BGB-A317 (티슬렐리주맙)
i. US 9,834,606 B2에 기재된 바와 같음
ii. 임상시험 NCT03209973 (https://clinicaltrials.gov/)을 참조한다
iii. NCI 시소러스 코드 C121775
(https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser/을 참조한다)
j) BGB-108
- WO2016/000619 및 US8735553을 참조한다.
k) AMP-224
임상시험 NCT02298946, https://clinicaltrials.gov/ct2/home을 참조한다.
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일부 구현예에서, PD1 폴리펩타이드는 유전자은행 수탁 번호 AAC51773, 버전 번호 AAC51773.1, 기록 업데이트 일자: 2010년 6월 23일, 09:24 AM에 해당한다. 일 구현예에서, PD1 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산은 유전자은행 수탁 번호 U64863, 버전 번호 U64863.1, 기록 업데이트 일자: 2010년 6월 23일, 09:24 AM에 해당한다. 일부 구현예에서, PD1 폴리펩타이드는 Uniprot/Swiss-Prot 수탁 번호 Q15116에 해당한다.
PD-L1 길항제
"PD-L1 길항제"는 PD-L1 신호전달의 억제를 통해 면역 반응을 자극하는 임의의 화합물 또는 생물학적 분자를 의미한다.
예를 들어, PD-L1 활성의 향상 범위를 조사하기 위해, 주어진 예를 들어, 단백질, 유전자, 세포, 또는 유기체를 포함하는 샘플 또는 검정은 잠재적 활성화제 또는 억제제로 처리되고, 불활성 대조군 분자로 처리되는 대조군 샘플과 비교된다. 대조군 샘플은 100%의 상대적 활성값이 할당된다. 대조군에 대한 활성값이 약 90% 이하, 전형적으로 85% 이하, 보다 전형적으로 80% 이하, 가장 전형적으로 75% 이하, 일반적으로 70% 이하, 보다 일반적으로 65% 이하, 가장 일반적으로 60% 이하, 전형적으로 55% 이하, 통상적으로 50% 이하, 보다 통상적으로 45% 이하, 가장 통상적으로 40% 이하, 바람직하게는 35% 이하, 보다 바람직하게는 30% 이하, 보다 더 바람직하게는 25% 이하, 가장 바람직하게는 20% 미만인 경우에 억제가 이루어진다. 대조군에 대한 활성값이 약 110%, 일반적으로 적어도 120%, 보다 일반적으로 적어도 140%, 보다 일반적으로 적어도 160%, 대개 적어도 180%, 보다 대개 적어도 2배, 가장 대개 적어도 2.5배, 통상적으로 적어도 5배, 보다 통상적으로 적어도 10배, 바람직하게는 적어도 20배, 보다 바람직하게는 적어도 40배, 가장 바람직하게는 40배 초과로 더 높은 경우에 활성화가 이루어진다.
한편, ADC는 직접적으로 FTP 양성 종양 세포를 사멸시킬 것이며, 다른 한편으로 PD-L1 억제제가 환자의 자신의 면역 시스템을 결합하여 암 세포를 제거할 것이기 때문에, 제1 표적 단백질 (FTP) 양성 림프종 및 백혈병을 표적화하는 ADC를 PD-L1 억제제와 조합하는 것이 유리하다.
FTP(+) 종양 세포 다음으로, FTP(+) 종양 세포에 근접된 음성 종양 세포는 FTP(+) 세포의 세포 사멸 이후에 방출된 PBD-이량체의 방관자 기전에 의해 잠재적으로 사멸될 것이다. 그러므로, ADC는 직접적으로 종양 세포를 사멸할 것이다. PBD 이량체로 사멸된 세포로부터의 종양 연관된 항원의 생성된 방출은 면역계를 유발할 것이고, 이는 프로그래밍된 세포사 단백질 1 리간드 억제제 (PD-L1, 일명 B7-H1 또는 CD274)의 사용에 의해 추가로 향상될 것이다.
PD-L1은 통상적으로 다수의 상이한 인간 종양으로부터의 종양 세포 표면 상에서 상향조절된다. 종양 상에 발현된 PD1 리간드로 방해되는 것은 종양 미세환경에서의 면역 억제를 회피할 것이고, 이에 따라 PDL1 억제제를 사용하는 PD1 경로의 차단은 ADC에 의해 사멸된 종양으로부터 방출된 항원에 대해 항종양 면역 반응을 향상시킬 수 있다.
한편, ADC는 직접적으로 FTP 양성 종양 세포를 사멸시킬 것이며, 다른 한편으로 PD1 억제제가 환자의 자신의 면역 시스템을 결합하여 암 세포를 제거할 것이기 때문에, 제1 표적 단백질 (FTP)을 표적화하는 ADC를 PD1 억제제와 조합하는 것이 유리하다. FTP(+) 종양 세포 다음으로, FTP(+) 종양 세포에 근접된 FTP 음성 종양 세포는 CD19(+) 또는 CD22 (+) 세포의 세포 사멸 이후에 방출된 PBD-이량체의 방관자 기전에 의해 잠재적으로 사멸될 것이다. 그러므로, ADC는 종양 세포를 직접적으로 사멸시킬 것이다.
본 개시내용에서 제2 제제로서 사용하기에 적합한 PD-L1 길항제는 하기와 같은 PD-L1 길항제를 포함한다:
(a) PD-L1 결합 길항제임;
(b) PD1에 대한 PD-L1의 결합을 억제함;
(c) B7-1에 대한 PD-L1의 결합을 억제함;
(d) PD1 및 B7-1 둘 모두에 대한 PD-L1의 결합을 억제함;
(e) 항-PD-L1 항체임.
본 개시내용에서 제2 제제로서 사용하기에 적합한 특정 PD-L1 길항제는 하기를 포함한다:
a) 아테졸리주맙 (MPDL3280A, 브랜드명 티쎈트릭)
i. CaS 번호 → 1380723-44-3
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii. DrugBank 참조 → DB11595
(https://www.drugbank.ca/를 참조한다)
iii. 고유 성분 식별자 (UNII) → 52CMI0WC3Y
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm를 참조한다)
b) BMS-936559 / MDX-1105
I. CaS 번호 → 1422185-22-5
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
II. 임상시험 NCT02028403, https://clinicaltrials.gov/ct2/home를 참조한다.
III. 항체 서열, 특히 하기의 것에 대해 WO2007/005874를 참조한다:
i. 하기를 갖는 항체:
a. VH CDR1 = DYGFS
b. VH CDR2 = WITAYNGNTNYAQKLQG
c. VH CDR3 = DYFYGMDV
d. VL CDR1 = RASQSVSSYLV
e. VL CDR2 = DASNRAT
f. VL CDR3 =QQRSNWPRT
ii. 하기를 갖는 항체:
a. VH CDR1 = TYAIS
b. VH CDR2 = GIIPIFGKAHYAQKFQG
c. VH CDR3 = KFHFVSGSPFGMDV
d. VL CDR1 = RASQSVSSYLA
e. VL CDR2 = DASNRAT
f. VL CDR3 = QQRSNWPT
iii. 하기를 갖는 항체:
a. VH CDR1 = SYDVH
b. VH CDR2 = WLHADTGITKFSQKFQG
c. VH CDR3 = ERIQLWFDY
d. VL CDR1 = RASQGISSWLA
e. VL CDR2 = AASSLQS
f. VL CDR3 = QQYNSYPYT
c) 더발루맙/MEDI4736
i. CaS 번호 → 1428935-60-7
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii. 고유 성분 식별자 (UNII) → 28X28X9OKV
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm를 참조한다)
iii. VH 서열
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGWFGELAFDYWGQGTLVTVSS
iv. VL 서열
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQRVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSLPWTFGQGTKVEIK
d) 아벨루맙 / MSB0010718C
i. CaS 번호 → 1537032-82-8
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii. 고유 성분 식별자 (UNII) → KXG2PJ551I
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm를 참조한다)
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일부 구현예에서, PD-L1 폴리펩타이드는 유전자은행 수탁 번호 AAF25807, 버전 번호 AAF25807.1, 기록 업데이트 일자: 2010년 3월 10일 10:14 PM에 해당한다. 하나의 구현예에서, PD1 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산은 유전자은행 수탁 번호 AF177937, 버전 번호 AF177937.1, 기록 업데이트 일자: 2010년 3월 10일 10:14 PM에 해당한다. 일부 구현예에서, PD1 폴리펩타이드는 Uniprot/Swiss-Prot 수탁 번호 Q9NZQ7에 해당한다.
GITR 효능제
본 명세서에서 사용된 바와 같은 TNF 수용체 상과 18 (TNFRSF18, CD357), TEASR, 및 312C2로도 알려진 용어 "글루코코르티코이드-유도된 TNF 수용체" (본원에서 "GITR"로 축약됨)는 종양 괴사 인자/신경 성장 인자 수용체 계열의 구성원을 지칭한다. GITR은 세포외 도메인에서 3개의 시스테인 슈도-반복(cysteine pseudo-repeat)을 특징으로 하는 241 아미노산 유형 I 막관통 단백질이고, 구체적으로 세포자멸사를 유도한 T-세포 수용체를 보호하고, 한편 이는 Fas 유발, 덱사메타손 치료, 또는 UV 조사를 포함하는 다른 세포자멸적 신호로부터의 세포를 보호하지 못한다 (Nocentini, G., 등 (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:6216-622).
GITR 활성화는 종양 및 바이러스성 감염에 대한 저항을 증가시키고, 자가면역/염증 과정에 관여되고, 백혈구 분출을 조절한다 (Nocentini supra; Cuzzocrea, 등 (2004) J Leukoc. Biol. 76:933-940; Shevach, 등 (2006) Nat. Rev. Immunol. 6:613-6I8; Cuzzocrea, 등 (2006) J Immunol. I 77:63I-64I; 및 Cuzzocrea, 등 (2007) FASEB J 2I :I I 7-I29). 종양 마우스 모델에서, 효능제 GITR 항체, DTA-I는 길항제 CTLA-4 항체와 조합되었고, 일부 시험 그룹 마우스에서의 진전 단계 종양의 완전한 종양 퇴화에서의 상승작용적 결과를 나타내었다 (Ko, 등 (2005) J Exp. Med. 7:885-89I).
3개의 스플라이스 변이체가 존재하는 인간 GITR (hGITR)의 아미노산 서열 및 핵산은 알려져 있고, 예를 들어 하기에서 발견될 수 있다: 예를 들어 유전자은행 수탁 번호 gi:40354198, gi:23238190, gi:23238193, 및 gi:23238196.
"GITR 효능제"는 GITR 신호전달의 활성화를 통해 면역 반응을 자극하는 임의의 화합물 또는 생물학적 분자를 의미한다. 또한, 가용성 GITR-L 단백질, GITR 결합 파트너가 고려된다.
예를 들어, GITR 활성의 향상의 범위를 조사하기 위해, 주어진 예를 들어, 단백질, 유전자, 세포, 또는 유기체를 포함하는 샘플 또는 검정은 잠재적 활성화제 또는 억제제로 처리되고, 불활성 대조군 분자로 처리되는 대조군 샘플과 비교된다. 대조군 샘플은 100%의 상대적 활성값이 할당된다. 대조군에 대한 활성값이 약 90% 이하, 전형적으로 85% 이하, 보다 전형적으로 80% 이하, 가장 전형적으로 75% 이하, 일반적으로 70% 이하, 보다 일반적으로 65% 이하, 가장 일반적으로 60% 이하, 전형적으로 55% 이하, 통상적으로 50% 이하, 보다 통상적으로 45% 이하, 가장 통상적으로 40% 이하, 바람직하게는 35% 이하, 보다 바람직하게는 30% 이하, 보다 더 바람직하게는 25% 이하, 가장 바람직하게는 20% 미만인 경우에 억제가 이루어진다. 대조군에 대한 활성값이 약 110%, 일반적으로 적어도 120%, 보다 일반적으로 적어도 140%, 보다 일반적으로 적어도 160%, 대개 적어도 180%, 보다 대개 적어도 2배, 가장 대개 적어도 2.5배, 통상적으로 적어도 5배, 보다 통상적으로 적어도 10배, 바람직하게는 적어도 20배, 보다 바람직하게는 적어도 40배, 가장 바람직하게는 40배 초과로 더 높은 경우에 활성화가 이루어진다.
한편, ADC는 직접적으로 FTP 양성 종양 세포를 사멸시킬 것이며, 다른 한편으로 GITR 효능제가 환자의 자신의 면역 시스템을 결합하여 암 세포를 제거할 것이기 때문에, 제1 표적 단백질 (FTP) 양성 림프종 및 백혈병을 표적화하는 ADC를 GITR 효능제와 조합하는 것이 유리하다. FTP(+) 종양 세포 다음으로, FTP(+) 종양 세포에 근접된 표적 음성 종양 세포는 FTP(+) 세포의 세포 사멸 이후에 방출된 PBD-이량체의 방관자 기전에 의해 잠재적으로 사멸될 것이다. 그러므로, ADC는 직접적으로 종양 세포를 사멸할 것이다. PBD 이량체로 사멸된 세포로부터의 종양 연관된 항원의 생성된 방출은 면역계를 유발할 것이고, 이는 GITR 효능제의 사용에 의해 추가로 향상될 것이다.
GITR (글루코코르티코이드-유도된 TNFR-관련 단백질)은 일시적으로 활성화된 T-세포 상에서 발현되고, 활성화 이후의 추가의 유도로 T-regs 상에서 높은 수준으로 구성적으로 발현된다. 그것의 리간드 GITRL을 통한 GITR 결찰은 효과기 및 조절 CD4+ T 세포 모두의 증식 및 기능 모두를 자극한다. 이는 억제를 소멸시키면서 T-세포 생존, 및 효화기 세포로의 분화를 촉진한다. 따라서, ADC로 FTP(+) 종양을 표적화하는 것이 유리할 것이고, 이는 항원성 세포사를 야기하고, 한편 GITR 효능제는 더 강한 지속적 면역 반응을 유도한다.
본 개시내용에서의 제2 제제로서 사용하기에 적합한 특정 GITR 효능제는 하기를 포함한다:
a) MEDI1873, MedImmune에 의해 개발된 GITR 리간드 융합 단백질
- WO2016/196792, US20160304607을 참조한다
- NCI 시소러스 코드 → C124651
(https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser을 참조한다)
- 또한 https://clinicaltrials.gov/ct2/home에서의 임상시험 NCT023126110을 참조한다
- 문헌[Tigue NJ, Bamber L, Andrews J, 등 MEDI1873]을 참조함, 조절 T-세표 표적화 잠재력을 갖는 인간 GITR의 강력한 안정화된 헥사머 효능제. Oncoimmunology. 2017;6(3):e1280645. doi:10.1080/2162402X.2017.1280645.
b) INCAGN1876은 글루코코르티코이드-유도된 TNFR-관련 단백질, 또는 GITR을 표적화하는 효능제 항체이다. Ludwig 암 연구와의 공동작업 과정에서 발견됨. INCAGN1876은 공동개발됨
- https://clinicaltrials.gov/ct2/home에서의 임상시험 NCT02583165 및 NCT03277352를 참조한다
c) TRX518, Leap Therapeutics에 의해 개발된 면역-조절 활성을 갖는 인간화된 비글리코실화된 (Fc 불능) IgG1 항-GITR mAb
o 서열 58, 60-63; 및 EP2175884 서열 1 - 7에 대해 WO2006/105021을 참조한다:
Figure pct00029
서열 (CDR 밑줄)을 포함하는 VL
EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCKASQNVGTNVAWYQQKPGQAPRLLIYSASYRYSGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFA VYYCQQYNTDPLTFGGGTKVEIK
Figure pct00030
서열 (CDR 밑줄)을 포함하는 VH
QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGMGVGWIRQPPGKALEWLAHIWWDDDKYY N PSLKSRLTISKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYYCARTRRYFPFAYWGQGTLVTVS
QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGMGVGWIRQPPGKALEWLAHIWWDDDKYY Q PSLKSRLTISKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYYCARTRRYFPFAYWGQGTLVTVS
o https://clinicaltrials.gov/ct2/home에서의 임상시험 NCT01239134 및 NCT02628574를 참조한다
o NCI 시소러스 코드 → C95023
(https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser을 참조한다)
d) GWN323, 항-GITR 효능적 단클론성 항체, 이는 복수의 유형의 T-세포 상에서 발견된 GITR을 활성화한다. GWN323은 Novartis에 의해 개발됨.
- WO2016/196792를 참조한다
- NCI 시소러스 코드 → C128028
(https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser를 참조한다)
- https://clinicaltrials.gov/ct2/home에서의 임상시험 NCT02740270을 참조한다
e) MK-1248, 상당하게 감소된 효과기 기능을 갖는 인간화된 IgG4 항-인간 글루코코르티코이드-유도된 종양 괴사 인자 수용체 (GITR) 효능적 단클론성 항체 (MoAb)
- https://clinicaltrials.gov/ct2/home에서의 임상시험 NCT02553499를 참조한다
- MK-1248은 MK4166와 동일한 CDR을 가진다 (Sukumar 등, Cancer Res. 2017을 참조한다)
f) MK-4166, 잠재적 면역조절 활성을 갖는 인간화된 IgG1 항-인간 글루코코르티코이드-유도된 종양 괴사 인자 수용체 (GITR) 효능적 단클론성 항체 (MoAb) (Sukumar 등, Cancer Res. 2017을 참조한다).
- https://clinicaltrials.gov/ct2/home에서의 임상시험 NCT02132754를 참조한다
- 문헌[Sukumar, 등, (2017), Cancer Research. 77. canres.1439.2016. 10.1158/0008-5472.CAN-16-1439]을 참조한다.
- NCI 시소러스 코드 C116065
(https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser/을 참조한다)
g) BMS-986156, 항-인간 글루코코르티코이드-유도된 종양 괴사 인자 수용체 (GITR; 종양 괴사 인자 상과 구성원 18; TNFRSF18; CD357) 효능적 단클론성 항체
- https://clinicaltrials.gov/ct2/home에서의 임상시험 NCT02598960을 참조한다
- NCI 시소러스 코드 C132267
(https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser/을 참조한다)
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효능제 항-GITR 항체의 서열은 WO2011/028683 및 WO2006/105021에 제공되어 있다.
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일부 구현예에서, GITR 폴리펩타이드는 유전자은행 수탁 번호 AAD22635, 버전 번호 AAD22635.1, 기록 업데이트 일자: 2010년 3월 10일 09:42 PM에 해당한다. 하나의 구현예에서, GITR 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산은 유전자은행 수탁 번호 AF125304, 버전 번호 AF125304.1, 기록 업데이트 일자: 2010년 3월 10일 09:42 PM에 해당한다. 일부 구현예에서, GITR 폴리펩타이드는 Uniprot/Swiss-Prot 수탁 번호 Q9Y5U5에 해당한다.
OX40 효능제
OX40 (CD134; TNFRSF4)는 TNFR 상과의 구성원이고, 항원-특이적 프라이밍 과정에서 CD4 및 CD8 T 세포에 의해 발현된다. OX40 발현은 대개 TCR/CD3 가교결합 이후에 그리고 염증성 사이토카인의 존재에 의해 일시적이다. 활성화 신호의 부재시, 상대적으로 소수의 성숙한 T 세포 하위세트는 생물학적으로 관련 수준에서 OX40을 발현한다. 최적 "킬러" CD8 T 세포 반응을 일으키는 것은 T 세포 수용체 활성화와 추가의 공동-자극을 필요로 하며, 이는 OX40 효능제를 사용하여 OX40의 결찰을 통해 제공될 수 있다. 이러한 활성화 기전은 T 세포 분화 및 세포용해 기능을 증강시키고, 이는 향상된 항종양 면역력을 야기한다. 따라서, ADC로 FTP(+) 종양을 표적화하는 것이 유리할 것이고, 이는 항원성 세포사를 야기하고, 한편 OX40 효능제는 더 강한 지속적 면역 반응을 유도한다.
OX40 효능제는 OX40 효능제 항체, OX40L 효능제 단편, OX40 올리고머성 수용체, 및 OX40 면역접합체로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 결합 효능제는 삼량체 OX40L-Fc 단백질이다.
일부 구현예에서, OX40 결합 효능제는 OX40L의 하나 이상의 세포외 도메인을 포함하는 OX40L 효능제 단편이다. 일부 구현예에서, OX40 결합 효능제는 인간 OX40을 결합하는 OX40 효능제 항체이다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 인간 OX40을 발현하는 세포가 결핍된다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 시험관내에서 인간 OX40을 발현하는 세포가 결핍된다. 일부 구현예에서, 세포는 CD4+ 효과기 T 세포이다. 일부 구현예에서, 세포는 Treg 세포이다. 일부 구현예에서, 결핍은 ADCC 및/또는 식균작용에 의한다. 일부 구현예에서, 결핍은 ADCC에 의한다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 약 1 nM 이하의 친화도를 갖는 인간 OX40을 결합한다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 CD4+ 효과기 T 세포 증식을 증가시키고 및/또는 항-인간 OX40 효능제 항체로의 치료 이전에 증식 및/또는 사이토카인 생산과 비교하여 CD4+ 효과기 T 세포에 의해 사이토카인 생산을 증가시킨다. 일부 구현예에서, 사이토카인은 감마 인터페론이다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 메모리 T 세포 증식을 증가시키고 및/또는 기억 세포에 의해 사이토카인 생산을 증가시킨다. 일부 구현예에서, 사이토카인은 감마 인터페론이다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 Treg 기능을 억제한다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 효과기 T 세포 기능의 Treg 억제를 억제한다. 일부 구현예에서, 효과기 T 세포 기능은 효과기 T 세포 증식 및/또는 사이토카인 생산이다. 일부 구현예에서, 효과기 T 세포는 CD4+ 효과기 T 세포이다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 OX40을 발현하는 표적 세포에서의 OX40 신호 형질도입을 증가시킨다. 일부 구현예에서, OX40 신호 형질도입은 모니터링 NFkB 다운스트림 신호전달에 의해 검출된다.
"OX40 효능제"는 OX40 신호전달의 불활성화를 통해 면역 반응을 자극하는 임의의 화합물 또는 생물학적 분자를 의미한다.
예를 들어, OX40 활성의 향상의 범위를 조사하기 위해, 주어진 예를 들어, 단백질, 유전자, 세포, 또는 유기체를 포함하는 샘플 또는 검정은 잠재적 활성화제 또는 억제제로 처리되고, 불활성 대조군 분자로 처리되는 대조군 샘플과 비교된다. 대조군 샘플은 100%의 상대적 활성값이 할당된다. 대조군에 대한 활성값이 약 90% 이하, 전형적으로 85% 이하, 보다 전형적으로 80% 이하, 가장 전형적으로 75% 이하, 일반적으로 70% 이하, 보다 일반적으로 65% 이하, 가장 일반적으로 60% 이하, 전형적으로 55% 이하, 통상적으로 50% 이하, 보다 통상적으로 45% 이하, 가장 통상적으로 40% 이하, 바람직하게는 35% 이하, 보다 바람직하게는 30% 이하, 보다 더 바람직하게는 25% 이하, 가장 바람직하게는 20% 미만인 경우에 억제가 이루어진다. 대조군에 대해 상대적인 활성값이 약 110%, 일반적으로 적어도 120%, 보다 일반적으로 적어도 140%, 보다 일반적으로 적어도 160%, 대개 적어도 180%, 보다 대개 적어도 2배, 가장 대개 적어도 2.5배, 통상적으로 적어도 5배, 보다 통상적으로 적어도 10배, 바람직하게는 적어도 20배, 보다 바람직하게는 적어도 40배, 가장 바람직하게는 40배 초과로 더 높은 경우에 활성화가 이루어진다.
한편, ADC는 직접적으로 FTP 양성 종양 세포를 사멸시킬 것이며, 다른 한편으로 OX40 효능제가 환자의 자신의 면역 시스템을 결합하여 암 세포를 제거할 것이기 때문에, 제1 표적 단백질 (FTP) 양성 림프종 및 백혈병을 표적화하는 ADC를 OX40 효능제와 조합하는 것이 유리하다. FTP(+) 종양 세포 다음으로, FTP(+) 종양 세포에 근접된 표적 음성 종양 세포는 FTP(+) 세포의 세포 사멸 이후에 방출된 PBD-이량체의 방관자 기전에 의해 잠재적으로 사멸될 것이다. 그러므로, ADC는 직접적으로 종양 세포를 사멸할 것이다. PBD 이량체로 사멸된 세포로부터의 종양 연관된 항원의 생성된 방출은 면역계를 유발할 것이고, 이는 OX40 효능제의 사용에 의해 추가로 향상될 것이다.
본 개시내용에서 제2 제제로서 사용하기에 적합한 특정 OX40 효능제는 하기를 포함한다:
a) MEDI0562 (일명 타볼리시주맙, 타볼리맙)
i) CaS 번호 → 1635395-25-3
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii) 고유 성분 식별자 (UNII) → 4LU9B48U4D
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm을 참조한다)
- https://clinicaltrials.gov/ct2/home에서의 임상시험 NCT02318394를 참조한다
- WO2015/095423, WO2015/153514, WO2016/073380 & WO2016/081384에 기재된 바와 같음
- NCI 시소러스 코드 → C120041
(https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser/를 참조한다)
- 중쇄 서열:
QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVYGGSFSSGYWNWIRKHPGKGLEYIGYISYNGITYHNPSLKSRITINRDTSKNQYSLQLNSVTPEDTAVYYCARYKYDYDGGHAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
- 경쇄 서열:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSKLHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQGSALPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFN RGEC
b) MEDI6383 (에피조넬리모드 알파)
i) CaS 번호 → 1635395-27-5
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii) 고유 성분 식별자 (UNII) → 1MH7C2X8KE
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm를 참조한다)
- https://clinicaltrials.gov/ct2/home에서의 임상시험 NCT02221960을 참조한다
- WO2015/095423, WO2016/081384, 및 WO2016/189124에 기재된 바와 같음
- NCI 시소러스 코드 → C118282
(https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser/를 참조한다)
- 아미노산 서열 (WO2016/189124로부터의 서열 번호 17):
ESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKDQDKIEALSSKVQQLERSIGLKDLAMADLEQKVLEMEASTQVSHRYPRIQSIKVQFTEYKKEKGFILTSQKEDEIMKVQNNSVIINCDGFYLISLKGYFSQEVNISLHYQKDEEPLFQLKKVRSVNSLMVASLTYKDKVYLNVTTDNTSLDDFHVNGGELILIHQNPGEFCVL
c) MOXR0916 (또한 RG7888로서 알려짐, 포갈리주맙), 인간화된 항-OX40 단클론성 항체
i) CaS 번호 → 1638935-72-4
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii) 고유 성분 식별자 (UNII) → C78148TF1D
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm를 참조한다)
iii) NCI 시소러스 코드 → C121376
(https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser/을 참조한다)
d) OX40mAb24 (9B12)
i) OX40mAb24는 9B12의 인간화된 버전이다. 9B12는 쥣과 IgGI, 인간 OX40 (CD134)의 세포외 도메인에 대해 유도된 항-OX40 mAb이다 (Weinberg, A.D., 등 J Immunother 29, 575-585 (2006)).
ii) WO2016/057667을 참조함, OX40mAb24 VH에 대한 서열 번호 59, VL 서열에 대한 서열 번호 29 (번호 32는 대안적인 VL임):
VH 서열
QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVYGGSFSSGYWNWIRKHPGKGLEYIGYISYNGITYHNPSLKSRITINRDTSKNQYSLQLNSVTPEDTAVYYCARYKYDYDGGHAMDYWGQGTLVTVSS
VL 서열
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSKLHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQGSALPWTFGQGTKVEIK
e) INCAGN1949
i) 문헌[Gonzalez 등 2016, DOI: 10.1158/1538-7445.AM2016-3204]을 참조한다
ii) https://clinicaltrials.gov/ct2/home에서의 임상시험 NCT02923349를 참조한다
iii) 항체 서열은 하기에 개시되어 있다: WO2016/179517 A1:
i. 특히, 서열을 포함하는 항체:
VH CDR1 → GSAMH
VH CDR2 → RIRSKANSYATAYAASVKG
VH CDR3 → GIYDSSGYDY
VL CDR1 → RSSQSLLHSNGYNYLD
VL CDR2 → LGSNRAS
VL CDR3 → MQALQTPLT
ii. 예컨대, 서열을 포함하는 항체:
VH →
EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSGSAMHWVRQASGKGLEWVGRIRSKANSYATAYAASVKGRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCTSGIYDSSGYDYWGQGTLVTVSS
VL →
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPLTFGGGTKVEIK
g) GSK3174998, 인간화된 IgG1 효능적 항-OX40 단클론성 항체 (mAb)
- https://clinicaltrials.gov/ct2/home에서의 임상시험 NCT02528357을 참조한다
h) PF-04518600 (PF-8600)은 OX40 단백질을 표적화하는 연구된 완전 인간, 단클론성 항체 (mAb)이다.
- 특허 WO 2017/130076 A1를 참조한다
- https://clinicaltrials.gov/ct2/home에서의 임상시험 NCT02315066을 참조한다
NCI 시소러스 코드 → C121927
(https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser/을 참조한다)
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일부 구현예에서, OX40 폴리펩타이드는 유전자은행 수탁 번호 CAA53576, 버전 번호 CAA53576.1, 기록 업데이트 일자: 2011년 2월 2일 10:10 AM에 해당한다. 하나의 구현예에서, OX40 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산은 유전자은행 수탁 번호 X75962, 버전 번호 X75962.1, 기록 업데이트 일자: 2011년 2월 2일 10:10 AM에 해당한다. 일부 구현예에서, OX40 폴리펩타이드는 Uniprot/Swiss-Prot 수탁 번호 P43489에 해당한다.
CTLA 길항제
CTLA4 (CD152)는 활성화된 T 세포 상에서 발현되고, CD28-매개된 T 세포 활성화 이후 체크(check)에서의 T 세포 반응을 유지하기 위해 공동-억제제로서 역할을 한다. CTLA4는 TCR 참여 이후에 미접촉 및 메모리 T 세포의 초기 활성화의 진폭을 조절하고, 항종양 면역력 및 자가면역 모두에 영향을 주는 중심 억제성 경로의 일부인 것으로 여겨진다. CTLA4는 T 세포 상에서만 발현되고, 그것의 리간드 CD80 (B7.1) 및 CD86 (B7.2)의 발현은 항원-제시 세포, T 세포, 및 다른 면역 조절 세포로 대개 제한된다. CTLA4 신호전달 경로를 차단하는 길항적 항-CTLA4 항체는 T 세포 활성화를 향상시키는 것으로 보고되었다. 이러한 하나의 항체, 이필리무맙은 전이성 흑색종의 치료를 위해 2011년도에 FDA에 의해 승인되었다. 또 다른 항-CTLA4 항체, 트레멜리무맙은 진전된 흑색종의 치료를 위한 III상 시험에서 시험되었으나, 당시 치료의 표준 (테모졸로마이드 또는 다카바진)과 비교하여 환자의 전체 생존을 상당하게 증가시키지 못하였다.
"CTLA4 효능제"는 CTLA4 신호전달의 억제를 통해 면역 반응을 자극하는 임의의 화합물 또는 생물학적 분자를 의미한다.
예를 들어, CTLA4 활성의 향상의 범위를 조사하기 위해, 주어진 예를 들어, 단백질, 유전자, 세포, 또는 유기체를 포함하는 샘플 또는 검정은 잠재적 활성화제 또는 억제제로 처리되고, 불활성 대조군 분자로 처리되는 대조군 샘플과 비교된다. 대조군 샘플은 100%의 상대적 활성값이 할당된다. 대조군에 대한 활성값이 약 90% 이하, 전형적으로 85% 이하, 보다 전형적으로 80% 이하, 가장 전형적으로 75% 이하, 일반적으로 70% 이하, 보다 일반적으로 65% 이하, 가장 일반적으로 60% 이하, 전형적으로 55% 이하, 통상적으로 50% 이하, 보다 통상적으로 45% 이하, 가장 통상적으로 40% 이하, 바람직하게는 35% 이하, 보다 바람직하게는 30% 이하, 보다 더 바람직하게는 25% 이하, 가장 바람직하게는 20% 미만인 경우에 억제가 이루어진다. 대조군에 대한 활성값이 약 110%, 일반적으로 적어도 120%, 보다 일반적으로 적어도 140%, 보다 일반적으로 적어도 160%, 대개 적어도 180%, 보다 대개 적어도 2배, 가장 대개 적어도 2.5배, 통상적으로 적어도 5배, 보다 통상적으로 적어도 10배, 바람직하게는 적어도 20배, 보다 바람직하게는 적어도 40배, 가장 바람직하게는 40배 초과로 더 높은 경우에 활성화가 이루어진다.
한편, ADC는 직접적으로 FTP 양성 종양 세포를 사멸시킬 것이며, 다른 한편으로 CTLA4 억제제가 환자의 자신의 면역 시스템을 결합하여 암 세포를 제거할 것이기 때문에, 제1 표적 단백질 (FTP) 양성 림프종 및 백혈병을 표적화하는 ADC를 CTLA4 억제제와 조합하는 것이 유리하다. FTP(+) 종양 세포 다음으로, FTP(+) 종양 세포에 근접된 표적 음성 종양 세포는 FTP(+) 세포의 세포 사멸 이후에 방출된 PBD-이량체의 방관자 기전에 의해 잠재적으로 사멸될 것이다. 그러므로, ADC는 직접적으로 종양 세포를 사멸할 것이다. PBD 이량체로 사멸된 세포로부터의 종양 연관된 항원의 생성된 방출은 면역계를 유발할 것이고, 이는 다수의 상이한 종양 유형으로부터 큰 비율의 종양 침윤하는 림프구 (TIL) 상에 발현된 CTLA4 억제제를 사용함으로써 추가로 향상될 것이다.
CTLA4 (CD152)의 주요 기능은 T 세포 활성화의 초기 단계의 진폭을 조절할 것이고, 이로써 이는 종양 미세환경에서 T 세포 공통자극 수용체, CD28의 활성을 제어한다. CTLA4 경로의 차단은 이에 따라 효과기 CD4+T 세포 활성의 향상을 향상시킬 수 있고, 한편 이는 TReg 세포-의존적 면역억제를 억제한다. 따라서, 이는 ADC로 FTP(+) 종양을 표적화하는 것이 유리할 것이고, 항원성 세포사를 야기하고, 한편 CTLA4 차단은 더 강한 면역 지속적 반응을 유도한다.
본 개시내용에서 제2 제제로서 사용하기에 적합한 특정 CTLA4 길항제는 하기를 포함한다:
a) 이필리무맙
i. CaS 번호 → 477202-00-9
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii. 고유 성분 식별자 (UNII) → 6T8C155666
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm를 참조한다)
b) 트레멜리무맙
i. CaS 번호 → 745013-59-6
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii. 고유 성분 식별자 (UNII) → QEN1X95CIX
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm를 참조한다)
iii. VH 서열
GVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDPRGATLYYYYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALG CLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVH [서열 번호 1]
iv. VL 서열
PSSLSASVGDRVTITCRASQSINSYLDWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSTPFTFGPGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKV [서열 번호 2]
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일부 구현예에서, CTLA 폴리펩타이드는 유전자은행 수탁 번호 AAL07473, 버전 번호 AAL07473.1, 기록 업데이트 일자: 2010년 3월 11일 01:28 AM에 해당한다. 하나의 구현예에서, CTLA4 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산은 유전자은행 수탁 번호 AF414120, 버전 번호 AF414120.1, 기록 업데이트 일자: 2010년 3월 11일 01:28 AM에 해당한다. 일부 구현예에서, OX40 폴리펩타이드는 Uniprot/Swiss-Prot 수탁 번호 P16410에 해당한다.
플루다라빈 및 사이타라빈
상이한 작용 기전과의 제제의 조합은 암에 투병하기 위한 확립된 치료적 원리이다. 이는 상승작용 효과가 나타나는 경우 및/또는 감소된 독성이 관측되는 경우 항-종양 활성을 증가시키는 방식일 수 있다. PBD 워헤드를 갖는 것을 포함하는 항체-약물 접합체는 조합 파트너로서 특히 적합할 수 있고, 이는 이들이 종래의 화학요법과 비교하여 보다 표적화되기 때문이다. PBD 이량체가 공유 방식으로 DNA를 가교결합하는 경우, 상이한 기전을 통해 DNA 합성을 방해하는 다른 제제와 이들을 배합시키는 것은 장점을 제공할 수 있다. 이러한 잠재적 조합의 예는 플루다라빈 및 사이타라빈이다.
플루다라빈
플루다라빈 또는 플루다라빈 포스페이트 (플루다라)는 혈액학적 악성종양 예컨대 백혈병 및 림프종의 치료에 사용되는 화학요법 약물이다. 이는 리보뉴클레오타이드 환원효소 (RNAR) 및 DNA 중합효소에 의한 방해에 의해 DNA를 방해하는 퓨린 유사체이다. 이는 분할 및 휴지기 세포 모두에 대해 활성적이다. 플루다라빈은 또한 ERCC1 전사를 억제하는 것으로 밝혀졌고, 이는 만성 림프구성 백혈병 세포에 대해 플루다라빈과 PBD 이량체 SJG136 (SG2000) 사이에서의 관측된 동반상승효과를 설명할 수 있다. CLAG/CLAG-M―클라드리빈은 RNR을 억제하는 또 다른 퓨린 유사체이다.
한편, ADC는 세포자멸사를 야기하는 DNA 가교결합에 좌우되는 기전을 통해 직접적으로 FTP 양성 종양 세포를 사멸시킬 것이며, 다른 한편으로 플루다라빈이 세포 RNA 및 DNA 중합효소를 억제할 것이고, 한편 또한 PBD 이량체에 의해 유도된 DNA 가교결합을 분해하는 데 필요한 DNA 회복 효소를 억제하기 때문에, 제1 표적 단백질 (FTP) 양성 림프종 및 백혈병을 표적화하는 ADC를 플루다라빈과 조합하는 것이 유리하다.
ADC가 플루다라빈과 상승작용적으로 작용하는 것을 나타내기 위해, FTP(+) 세포주의 패널은 ADC 및 플루다라빈 둘 모두의 일정 범위의 농도로 공동처리될 것이다. 음성 대조군으로서, 세포주의 동일한 패널은 일정 범위의 농도의 플루다라빈 및 비-표적화된 대조군 ADC로 또는 일정 범위의 농도의 ADC 및 비히클로 공동처리될 것이다. 인큐베이션 이후, 2개의 파라미터가 측정될 것이다: 표면 FTP의 양(유세포측정에 의해 결정됨) 및 조합의 시험관내 세포독성(CellTiter-Glo® 또는 MTS 검정에 의해 결정됨). 세포독성 동반상승효과는 세포 생존력 데이터를 영향을 받은 분율로 전환시키고, CalcuSyn 분석 프로그램을 사용하여 조합 지수를 계산함으로써 계산된다.
CaS 번호 → 21679-14-1
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii. NCBI Pubchem 참조 → 657237
(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/를 참조한다)
iii. IUPHAR/BPS 참조 → 4802
(http://www.guidetopharmacology.org/를 참조한다)
iv. 고유 성분 식별자 (UNII) → 1X9VK9O1SC
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm을 참조한다)
Figure pct00031
화학식 VII, 플루다라빈: [(2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)- 3,4-디하이드록시-옥솔란-2-일]메톡시포스폰산
사이타라빈
사이타라빈 또는 시토신 아라비노시드 (사이토사르-U 또는 데포사이트)는 혈액학적 악성종양 예컨대 급성 골수성 백혈병 (AML) 및 비-호지킨 림프종의 치료에 사용되는 항대사성 화학요법 약물이다. 이는 또한 아라-C (아라비노푸라노실 시티딘)로서 알려져 있다. 이는 DNA 합성을 방해함으로써 암 세포를 사멸시킨다. 이는 시토신 아라비노시드 삼인산에 대해 활성적으로 대사작용되고, 이는 세포 주기가 S 단계 (DNA의 합성)에 머무르는 경우에 DNA가 손상된다. 유사분열을 위해 DNA 복제가 요구되는 급속하게 분화된 세포는 이에 따라 대부분 영향을 받는다. 또한, 시토신 아라비노시드는 DNA 및 RNA 중합효소 및 DNA 합성에 필요한 뉴클레오타이드 환원효소 효소 모두를 억제한다.
한편, ADC는 세포자멸사를 야기하는 DNA 가교결합에 좌우되는 기전을 통해 직접적으로 FTP 양성 종양 세포를 사멸시킬 것이며, 다른 한편으로 사이타라빈이 DNA 합성을 또한 억제하면서 세포 RNA 및 DNA 중합효소를 억제할 것이기 때문에, 제1 표적 단백질 (FTP) 양성 림프종 및 백혈병을 표적화하는 ADC를 사이타라빈과 조합하는 것이 유리하다.
ADC가 사이타라빈과 상승작용적으로 작용하는 것을 나타내기 위해, FTP(+) 세포주의 패널은 일정 범위의 농도의 ADC 및 사이타라빈 모두로 공동 처리될 것이다. 음성 대조군으로서, 세포주의 동일한 패널은 일정 범위의 농도의 사이타라빈 및 비-표적화된 대조군 ADC 또는 일정 범위의 농도의 ADC 및 비히클로 공동 처리될 것이다. 인큐베이션 이후, 하기의 2개의 파라미터가 측정될 것이다: 표면 FTP의 양(유세포측정에 의해 결정됨) 및 조합의 시험관내 세포독성(CellTiter-Glo® 또는 MTS 검정에 의해 결정됨). 세포독성 동반상승효과는 세포 생존력 데이터를 영향을 받은 분율로 전환시키고, CalcuSyn 분석 프로그램을 사용하여 조합 지수를 계산함으로써 계산된다 (실시예 4 참조).
CaS 번호 → 147-94-4
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii. NCBI Pubchem 참조 → 6253
(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/를 참조한다)
iii. IUPHAR/BPS 참조 → 4827
(http://www.guidetopharmacology.org/를 참조한다)
iv. 고유 성분 식별자 (UNII) → 04079A1RDZ
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm을 참조한다)
Figure pct00032
화학식 VIII, 사이타라빈: 4-아미노-1-[(2R,3S,4R,5R)-3,4-디하이드록시-5- (하이드록시메틸)옥솔란-2-일] 피리미딘-2-온
저메틸화제
용어 "저메틸화제"는 아데닌 퓨린 고리의 위치 6에서의 질소 또는 시토신 피리미딘 고리의 5-위치에 대한 메틸기의 첨가인 DNA 메틸화를 방해하는 화합물의 부류를 지칭한다. DNA 메틸화는 세포에서의 유전자 발현 패턴을 안정적으로 변경하고, (즉 비타민 D 수용체에 대한) 유전자 발현을 감소시킨다. 저메틸화제는 메틸화를 억제할 수 있는 화합물이고, 이는 이전에 과메틸화된 침묵화된 유전자의 발현을 야기한다. 시티딘 유사체 예컨대 5-아자시티딘 (아자시티딘) 및 5-아자-2'-데옥시시티딘 (데시타빈은 가장 통상적으로 사용된 저메틸화제이다). 이들 화합물은 메틸화 반응을 촉매화하는 효소, 즉 DNA 메틸전달효소에 결합함으로써 작용한다.
저메틸화의 범위를 조사하기 위해서, 주어진 예를 들어, 단백질, 유전자, 세포, 또는 유기체를 포함하는 샘플 또는 검정은 잠재적 활성화제 또는 억제제로 처리되고, 불활성 대조군 분자로 처리되는 대조군 샘플과 비교된다. 대조군 샘플은 100%의 상대적 활성값이 할당된다. 대조군에 대한 활성값이 약 90% 이하, 전형적으로 85% 이하, 보다 전형적으로 80% 이하, 가장 전형적으로 75% 이하, 일반적으로 70% 이하, 보다 일반적으로 65% 이하, 가장 일반적으로 60% 이하, 전형적으로 55% 이하, 통상적으로 50% 이하, 보다 통상적으로 45% 이하, 가장 통상적으로 40% 이하, 바람직하게는 35% 이하, 보다 바람직하게는 30% 이하, 보다 더 바람직하게는 25% 이하, 가장 바람직하게는 20% 미만인 경우에 억제가 이루어진다. 대조군에 대한 활성값이 약 110%, 일반적으로 적어도 120%, 보다 일반적으로 적어도 140%, 보다 일반적으로 적어도 160%, 대개 적어도 180%, 보다 대개 적어도 2배, 가장 대개 적어도 2.5배, 통상적으로 적어도 5배, 보다 통상적으로 적어도 10배, 바람직하게는 적어도 20배, 보다 바람직하게는 적어도 40배, 가장 바람직하게는 40배 초과로 더 높은 경우 활성화가 이루어진다.
한편, ADC는 직접적으로 FTP 양성 종양 세포를 사멸시킬 것이며, 다른 한편으로 저메틸화제가 DNA 메틸화를 방해할 것이기 때문에, 제1 표적 단백질 (FTP) 양성 림프종 및 백혈병을 표적화하는 ADC를 저메틸화제와 조합하는 것이 유리하다. 이러한 방해는 세포 조절 단백질이 DNA/RNA 기질에 결합할 수 있는 방식에 부정적인 영향을 미치는 서열에서의 탈메틸화를 야기하는 것에 의한다. 공유 방식으로의 PBD 이량체가 DNA를 가교결합시키고, 이로써 이들은 장점을 제공하는 상이한 기전을 통해 DNA 합성을 방해하는 다른 제제와 조합되기 때문에, 이러한 활성은 ADC와 상승작용한다.
본 개시내용에서의 제2 제제로서 사용하기에 적합한 특정 저메틸화제는 하기를 포함한다:
a) 5-아자시티딘 (아자시티딘)
i. CaS 번호 → 320-67-2
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii. NCBI Pubchem 참조 → 9444
(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)를 참조한다)
iii. IUPHAR/BPS 참조 → 6796
(http://www.guidetopharmacology.org/)를 참조한다)
iv. 고유 성분 식별자 (UNII) → M801H13NRU
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm를 참조한다)
Figure pct00033
화학식 IX, 5-아자시티딘: 4-아미노-1-β-D-리보푸라노실-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
b) 5-아자-2'-데옥시시티딘 (데시타빈)
i. CaS 번호 → 2353-33-5
(http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs를 참조한다)
ii. NCBI Pubchem 참조 → 451668
(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)를 참조한다)
iii. IUPHAR/BPS 참조 → 6805
(http://www.guidetopharmacology.org/를 참조한다)
iv. 고유 성분 식별자 (UNII) → 776B62CQ27
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure pct00034
화학식 X, b) 5-아자-2'-데옥시시티딘: 4-아미노-1-(2-데옥시-β-D-에리트로-펜토푸라노실)-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
기재된 조합의 유리한 특성
단리시 단일 제제로서 사용되는 경우에 ADC 및 제2 제제 모두는 - 예를 들어, 암의 치료에서 임상 유용성을 실증하였다. 그러나, 본 명세서에서 기재된 바와 같은, ADC 및 제2 제제의 조합은 ADC 또는 제2 제제를 단독으로의 치료에 대한 하기 장점 중 하나 이상을 제공하는 것으로 예상된다:
1) 더 넓은 범위의 암의 효과적인 치료;
2) 내성적 또는 난치성 형태의 장애 예컨대 암, 및 차도의 기간 이후에 재발된 장애 예컨대 암을 갖는 개체의 효과적인 치료;
3) 치료에 대한 증가된 반응 속도; 및/또는
4) 치료의 증가된 지속성.
본원에서 사용된 더 넓은 범위의 암의 효과적인 치료는 조합으로의 치료 이후에 완전한 반응은 더 큰 범위의 인식된 암 유형에 관측되었음을 의미한다. 즉, 완전한 반응은 ADC 또는 제2 제제 단독에 완전하게 반응되는 것으로 종래에 보고되지 않은 암 유형으로부터 보여준다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 내성적, 난치성, 또는 재발성 형태의 효과적인 치료는 조합으로의 치료 이후에, 완전한 반응이 ADC 또는 제2 제제 단독으로의 치료에 부분적으로 또는 완전히 내성적 또는 난치성인 개체 (예를 들어, 제제 단독으로의 치료 이후에 반응을 나타내지 않거나 또는 단지 부분적인 반응만을 나타내는 개체 또는 재발한 장애를 갖는 것)에서 관측되는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, ADC / 제2 제제 조합으로의 치료 이후의 완전한 반응은 ADC 또는 제2 제제 단독으로의 치료에 대해 부분적으로 또는 완전하게 내성적 또는 난치성인 개체의 적어도 10%에서 관측된다. 일부 구현예에서, ADC / 제2 제제 조합으로의 치료 이후에 완전한 반응은 ADC 또는 제2 제제 단독으로의 치료에 부분적으로 또는 완전하게 내성적 또는 난치성인 개체의 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%에서 관측된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 치료에 대한 증가된 반응 속도는 조합으로의 치료 이후에 완전한 반응은 ADC 또는 제2 제제 단독으로의 치료 이후에 관측된다. 일부 구현예에서, ADC / 제2 제제 조합으로의 치료 이후의 완전한 반응은 치료되는 개체의 적어도 10%에서 관측된다. 일부 구현예에서, ADC / 제2 제제 조합으로의 치료 이후의 완전한 반응은 치료되는 개체의 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%에서 관측된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 치료의 증가된 지속성은 조합으로 치료되는 개체에서의 완전한 반응의 평균 기간은 ADC 또는 제2 제제 단독으로의 치료 이후에 완전한 반응이 이루어지는 개체에서 더 긴 것을 의미한다. 일부 구현예에서, ADC / 제2 제제 조합으로의 치료 이후에 완전한 반응의 평균 기간은 적어도 6 개월이다. 일부 구현예에서, ADC / 제2 제제 조합으로의 치료 이후의 완전한 반응의 평균 기간은 적어도 12 개월, 적어도 18 개월, 적어도 24 개월, 적어도 3 년, 적어도 4 년, 적어도 5 년, 적어도 6 년, 적어도 7 년, 적어도 8 년, 적어도 9 년, 적어도 10 년, 적어도 15 년, 또는 적어도 20 년이다.
'완전한 반응'은 개체에서의 질환의 임의의 임상 증거의 부재를 의미하도록 사용된다. 증거는 본 기술분야의 적절한 방법론, 적절한 경우에 예를 들어 CT 또는 PET 스캐닝, 또는 생검을 사용하여 평가될 수 있다. 완전한 반응을 달성하기 위해 요구된 용량의 수는 1, 2, 3, 4, 5, 10 이상일 수 있다. 일부 구현예에서, 개체는 제1 용량의 투여 이후에 1년 이하, 예컨대 제1 용량의 투여 이후에 6개월 이하, 3개월 이하, 1개월 이하, 2주 이하, 또는 일주 이내에 완전한 반응이 달성된다.
치료된 장애
본원에 기재된 조합된 요법은 항암 활성에 대해 유용성인 것을 포함한다. 특히, 특정 양태에서, 요법은 PBD 약물 모이어티, 즉 독소에 대해 접합된, 즉, 링커에 의해 공유결합된 항체를 포함한다. 약물이 항체에 접합되지 않는 경우, PBD 약물은 세포독성 효과를 가진다. PBD 약물 모이어티의 생물학적 활성은 이에 따라 항체에 대한 접합체에 의해 조절된다. 본 개시내용의 항체-약물 접합체 (ADC)는 선택적으로 종양 조직에 대한 세포 독성 약물의 효과적인 용량을 전달하고, 이에 의해 더 큰 선택성, 즉 더 낮은 유효한 용량이 달성될 수 있다.
따라서, 일 양태에서, 본 개시내용은 요법에서 사용하기 위한 제1 표적 단백질을 결합하는 ADC를 투여하는 것을 포함하는 조합된 요법을 제공하며, 여기서 상기 방법은 표적 단백질의 발현에 기초한 대상체를 선택하는 것을 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 요법이 이러한 사용에 대해 적합한 것으로 결정된 대상체에게 사용하기에 적합한 것을 특정하는 표지된을 사용한 조합된 요법을 제공한다. 상기 표지된은 요법이 제1 표적 단백질의 발현, 예컨대 제1 표적 단백질의 과발현을 갖는 대상체에서 사용하기 위해 적합한 것을 특정할 수 있다. 상기 표지는 상기 대상체가 특정 유형의 암을 가지는 것을 특정할 수 있다.
제1 표적 단백질은 바람직하게는 CD25이다. 암은 림프종, 예컨대 AML일 수 있다. 상기 표지는 대상체가 CD25+ 림프종을 가지는 것을 나타낼 수 있다.
추가 양태에서, 또한 증식성 질환의 치료에서 사용하기 위한 본 명세서에서 기재된 바와 같이 제공된 병용 요법이 제공된다. 본 개시내용의 또 다른 양태는 증식성 질환을 치료하기 위해 약제의 제조시 접합체 화합물의 용도를 제공한다.
당해 분야의 숙련가는 후보 병용 요법이 임의의 특정 세포 유형에 대한 증식성 장애를 치료하는지 여부를 결정하기 위해 용이하게 결정할 수 있다. 예를 들어, 특정 화합물에 의해 제공되는 활성을 평가하기 위해 편리하게 사용될 수 있는 검정은 아래에 기재되어 있다.
본원에 기재된 조합된 요법은 증식성 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 용어 "증식성 질환"은 시험관내 또는 생체내에서 신생물성 또는 과형성 성장과 같은 원하지 않는 과도한 또는 비정상 세포의 원치않는 또는 조절되지 않는 세포 증식에 관한 것이다.
증식성 질병의 예는 비제한적으로 신생물 및 종양 (예를 들어 조직구종, 신경아교종, 성상세포종, 골종), 암 (예를 들어 폐암, 소세포 폐암, 위장 암, 장암, 결장암, 유방 암종, 난소 암종, 식도암, 전립선암, 고환암, 간암, 신장암, 방광암, 췌장암, 뇌암, 육종, 골육종, 카포시 육종, 흑색종), 림프종, 백혈병, 건선, 뼈 질환, 섬유증식성 장애 (예를 들어, 결합 조직의 경우), 및 죽상경화증을 포함하는 양성, 전-암성, 및 악성 세포 증식을 비제한적으로 포함한다. 관심의 대상의 암은 비제한적으로, 백혈병 및 난소암을 포함한다.
비제한적으로, 폐, 위장 (예를 들어 창자, 결장 포함), 유방 (유선), 난소, 전립선, 간 (간성), 신장 (신장), 방광, 췌장, 뇌, 및 피부를 포함하는 임의의 유형의 세포는 치료될 수 있다.
특정 관심 대상의 증식성 장애는 비제한적으로, 미만성 B-대세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종, (FL), 외투 세포 림프종 (MCL), 만성 림프 림프종 (CLL), 변연부 B-세포 림프종 (MZBL)을 포함하는 호지킨 및 비-호지킨 림프종 및 백혈병 예컨대 모발 세포 백혈병 (HCL), 모발 세포 백혈병 변이체 (HCL-v), 급성 골수성 백혈병 (AML), 및 급성 림프아구성 백혈병 (ALL) 예컨대 필라델피아 염색체-양성 ALL (Ph+ALL) 또는 필라델피아 염색체-음성 ALL (Ph-ALL)을 포함한다 [Fielding A., Haematologica. 2010 Jan; 95(1): 8-12].
증식성 질환은 CD25+ve 및 CD25-ve 세포 둘 모두를 포함하는 신생물의 존재를 특징으로 할 수 있다.
증식성 질환은 CD25-ve 신생물성 세포로 구성되는 신생물의 존재를 특징으로 할 수 있고, 선택적으로 CD25-ve 신생물성 세포는 CD25+ve 비-신생물성 세포 예컨대 CD25+ve T-세포와 연관된다.
표적 신생물 또는 신생물성 세포는 고형 종양의 모두 또는 일부일 수 있다.
본원의 "고형 종양"은 고체 혈액학적 암 예컨대 림프종 (호지킨 림프종 또는 비-호지킨 림프종)을 포함하는 것으로 이해될 것이고, 이는 본원에서 보다 상세하게 논의된다.
고형 종양은 CD25+ve 신생물성 세포를 포함하거나 또는 이로 구성되는 비-혈액학적 암을 포함하는 신생물일 수 있다. 고형 종양은 CD25+ve 세포, 예컨대 CD25+ve T-세포로 침윤된 비-혈액학적 암을 포함하는 신생물일 수 있고; 이러한 고형 종양은 (즉, CD25-ve 신생물성 세포를 포함하거나 또는 이로 구성되는) CD25의 발현이 결여될 수 있다.
예를 들어, 고형 종양은 높은 수준의 침윤하는 T-세포, 예컨대 침윤하는 조절 T-세포를 갖는 종양일 수 있다 (Treg;
Figure pct00035
C., 등, Targ Oncol (2012) 7:15-28; Arce Vargas 등, 2017, Immunity 46, 1-10; Tanaka, A., 등, Cell Res. 2017 Jan;27(1):109-118). 따라서, 고형 종양은 췌장암, 유방암, 결장직장암, 위 및 식도암, 백혈병 및 림프종, 흑색종, 비-소세포 폐암, 난소암, 간세포 암종, 신장 세포 암종, 및 두경부암일 수 있다.
본 발명의 병용 요법이 예를 들어 종양 항원의 과발현을 특징으로 하는 다양한 질환 또는 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 예시적인 질병 또는 과증식성 장애는 양성 또는 악성 종양; 백혈병, 혈액학적, 및 림프양 악성종양을 포함한다. 기타 다른 것은 뉴런, 신경교, 성상 세포, 시상하부, 선상, 마크로파지, 상피성, 기질, 포배강, 염증성, 혈관신생 및 자가면역을 포함하는 면역적 장애 및 이식편대 숙주병 (GVHD)를 포함한다.
일반적으로, 치료되는 질환 또는 장애는 과증식성 질환 예컨대 암이다. 치료되는 암의 예는 비제한적으로, 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 및 백혈병 또는 림프양 악성종양을 포함한다. 이러한 암의 보다 특정한 예는 편평상피 세포 암 (예를 들어 상피성 편평상피 세포 암), 소세포 폐암, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 폐의 선암종 및 폐의 편평상피 암종을 포함하는 폐암, 복막의 암, 간세포 암, 위 또는 위암(위장암 포함), 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간종양, 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 타액샘 암종, 신장 또는 신장암, 전립선암, 외음부 암, 갑상선암, 간암종, 항문 암종, 음경 암종 뿐만 아니라 두경부암을 포함한다.
병용 요법이 치료에 사용될 수 있는 자가면역 질환은 류마티스성 장애 (예컨대, 예를 들어, 류마티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, 경피증, 낭창 예컨대 SLE 및 낭창성 신염, 다발성근염/피부근염, 한성글로불린혈증, 항-인지질 항체 증후군, 및 건선성 관절염), 골관절염, 자가면역 위장 및 간 장애 (예컨대, 예를 들어, 염증성 장 질환 (예를 들어 궤양성 대장염 및 크론병), 자가면역 위염 및 악성 빈혈, 자가면역 간염, 원발성 담도 간경변증, 원발성 경화 담관염, 및 소아지방변증), 혈관염 (예컨대, 예를 들어, 처그-스트라우스 혈관염을 포함하는 ANCA-연관된 혈관염, 베게너 육아종증, 및 다발동백염), 자가면역 신경적 장애 (예컨대, 예를 들어, 다발성 경화증, 안간대 간대성근경련 증후군, 중증 근무력증, 시신경척수염, 파킨슨병, 알츠하이머병, 및 자가면역 다발성신경병증), 신장 장애 (예컨대, 예를 들어, 사구체신염, 굿파스투어 증후군, 및 버거 질환), 자가면역 피부과 장애 (예컨대, 예를 들어, 건선, 두드러기, 두드러기, 심상성 천포창, 수포성 유천포창, 및 피부 홍반성 낭창), 혈액성 장애 (예컨대, 예를 들어, 혈소판감소성 자반병, 혈전성 혈소판감소성 자반병, 후-수혈 자반병, 및 자가면역 용혈성 빈혈), 죽상경화증, 포도막염, 자가면역 청력 질환 (예컨대, 예를 들어, 내이 질환 및 청력 상실), 베체트병, 레이노 증후군, 장기 이식, 이식편대 숙주병 (GVHD) 및 자가면역 내분비 장애 (예컨대, 예를 들어, 당뇨병성-관련된 자가면역 질환 예컨대 인슐린-의존적 진성 당뇨병 (IDDM), 애디슨병, 및 자가면역 갑상선 질환 (예를 들어 그레이브스병 및 갑상선염))을 포함한다. 더 바람직한 이러한 질환은 예를 들어, 류마티스성 관절염, 궤양성 대장염, ANCA-연관된 혈관염, 낭창, 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군, 그레이브스병, IDDM, 악성 빈혈, 갑상선염, 및 사구체신염을 포함한다.
일부 양태에서, 대상체는 혼합된 세포 충실성 유형을 갖는 (전형적) 호지킨 림프종(호지킨-/Reed-SternberT-세포: CD25 +/-), 또는 B-세포 만성 림프 백혈병, 미만성 B-대세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종, (FL), 외투 세포 림프종 (MCL), 만성 림프 림프종 (CLL), 변연부 B-세포 림프종 (MZBL) 및 백혈병 예컨대 모발 세포 백혈병 (HCL), 모발 세포 백혈병 변이체 (HCL-v), 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프아구성 백혈병 (ALL) 예컨대 필라델피아 염색체-양성 ALL (Ph+ALL) 또는 필라델피아 염색체-음성 ALL (Ph-ALL) [Fielding A., Haematologica. 2010 Jan; 95(1): 8-12], 소세포 림프구성 림프종, 성인 T-세포 백혈병/림프종, 또는 역형성 대세포 림프종을 포함하는 비-호지킨 림프종로부터 선택된 증식성 장애를 가진다.
일부 양태에서, 대상체는 CD25+ve 및 CD25-ve 세포 둘 모두를 포함하는 신생물의 존재를 특징으로 하는 증식성 질환을 가진다.
증식성 질환은 CD25-ve 신생물성 세포로 구성되는 신생물의 존재를 특징으로 할 수 있고, 선택적으로 CD25-ve 신생물성 세포는 CD25+ve 비-신생물성 세포 예컨대 CD25+ve T-세포와 연관된다.
표적 신생물 또는 신생물성 세포는 고형 종양의 모두 또는 일부일 수 있다.
고형 종양은 CD25+ve 신생물성 세포를 포함하거나 또는 이로 구성되는 비-혈액학적 암을 포함하는 신생물일 수 있다. 고형 종양은 CD25+ve 세포, 예컨대 CD25+ve T-세포로 침윤된 비-혈액학적 암을 포함하는 신생물일 수 있고; 이러한 고형 종양은 (즉, CD25-ve 신생물성 세포를 포함하거나 또는 이로 구성되는) CD25의 발현이 결여될 수 있다.
예를 들어, 고형 종양은 높은 수준의 침윤하는 T-세포, 예컨대 침윤하는 조절 T-세포를 갖는 종양일 수 있다 (Treg;
Figure pct00036
C., 등, Targ Oncol (2012) 7:15-28; Arce Vargas 등, 2017, Immunity 46, 1-10; Tanaka, A., 등, Cell Res. 2017 Jan;27(1):109-118). 따라서, 고형 종양은 췌장암, 유방암, 결장직장암, 위 및 식도암, 백혈병 및 림프종, 흑색종, 비-소세포 폐암, 난소암, 간세포 암종, 신장 세포 암종, 및 두경부암일 수 있다.
전형적 호지킨 림프종은 아형 결절성 경화형, 림프구 우세한, 림프구 감손된 및 혼합된 세포 충실성를 포함한다. 호지킨 림프종 아형은 정의되지 않을 수 있다. 특정 양태에서, 본원의 방법에 따라 시험된 환자는 결절성 경화형 및 혼합된 세포 충실성 아형의 호지킨 림프종을 가진다.
특정 양태에서, 대상체는 역형성 대세포 림프종 및 혈관면역모세포 T 세포 림프종 아형을 포함하는 미만성 큰 B 세포 림프종 또는 주변 T 세포 림프종을 가진다.
환자 선택
특정 양태에서, 개체는 치료가 투여되기 이전에 조합된 치료로의 치료에 적합한 것으로 선택된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 치료에 대한 적합한 것으로 고려되는 개체는 치료로부터 장점이 예상되거나, 또는 치료에 반응되는 것으로 예상되는 개체이다. 개체는 암을 가질 수 있거나, 또는 암을 가지는 것으로 의심되거나, 또는 암을 가질 위험이 있을 수 있다. 개체는 암의 진단을 받았을 수 있다. 특히, 개체는 림프종을 가질 수 있거나, 림프종을 가지는 것으로 의심되거나, 또는 림프종을 가질 위험이 있을 수 있다. 일부 경우에서, 개체는 제1 표적 단백질을 발현하는 종양 연관된 비-종양 세포, 예컨대 제1 표적 단백질을 발현하는 침유하는 T-세포를 갖는 고형암을 가질 수 있거나, 고형암을 가지는 것으로 의심되거나, 또는 고형암을 가질 위험이 있을 수 있다.
일부 양태에서, 개체는 제1 표적 단백질의 발현의 양 또는 패턴에 기초하여 선택된다. 일부 양태에서, 선택은 세포 표면에서 제1 표적 단백질의 발현에 기초한다. 이와 같이 일부 경우에서, 개체는 암을 가지는지, 또는 암을 가지는 것으로 의심되거나, 또는 암을 가질 위험이 있거나, 또는 제1 표적 단백질 (예컨대 CD25)의 낮은 수준의 표면 발현을 갖는 세포를 포함하는 신생물의 존재를 특징으로 하는 증식성 질환의 진단을 받는 것인지 여부에 기초하여 선택된다. 신생물은 제1 표적 단백질 (예컨대 CD25)의 저수준의 표면 발현을 갖는 세포로 구성될 수 있다. 일부 경우에, 저수준의 표면 발현은 신생물성 세포마다 결합된 항-FTP 항체의 평균수는 20000 미만, 예컨대 10000 미만, 5000 미만, 2000 미만, 1000 미만, 500 미만, 400 미만, 300 미만, 200 미만, 또는 100 미만이다. 일부 경우에서, 세포마다 결합된 항체의 평균수는 실시예 9에 기재된 검정을 사용하여 측정된다.
일부 양태에서, 개체는 이들이 CD25+ve 및 CD25-ve 세포 둘 모두를 포함하는 신생물을 가지는 것에 기초하여 선택된다. 신생물은 CD25-ve 신생물성 세포로 구성될 수 있고, 선택적으로 CD25-ve 신생물성 세포는 CD25+ve 비-신생물성 세포 예컨대 CD25+ve T-세포와 연관된다. 신생물 또는 신생물성 세포는 고형 종양의 모두 또는 일부일 수 있다. 고형 종양은 부분적으로 또는 전체적으로 CD25-ve일 수 있고, CD25+ve 세포, 예컨대 CD25+ve T-세포로 침윤될 수 있다.
일부 양태에서, 표적은 제2 표적 단백질이다. 일부 양태에서, 선택은 세포 표면에서 제2 표적 단백질의 발현에 기초한다.
세포 표면에서 제1 표적 단백질 및 제2 표적 단백질 모두의 수준에 기초한다.
일부 경우에서, 관심대상의 특정 조직에서의 상기 표적의 발현이 결정된다. 예를 들어, 림프양 조직 또는 종양 조직의 샘플에서. 일부 경우에서, 상기 표적의 전신 발현이 결정된다. 예를 들어, 순환 유체 예컨대 혈액, 혈장, 혈청 또는 림프의 샘플에서.
일부 양태에서, 개체는 샘플에서의 표적 발현의 존재로 인하여 치료에 대해 적합한 것으로 선택된다. 이 경우에, 표적 발현 없는 개체는 치료에 대해 적합하지 않는 것으로 고려될 수 있다.
다른 양태에서, 표적 발현의 수준은 치료에 대해 적합한 것과 같은 개체를 선택하도록 사용된다. 상기 표적의 발현 수준이 역치 수준 초과인 경우, 개체는 치료에 적합한 것으로 결정된다.
일부 양태에서, 샘플에서의 세포 중의 제1 표적 단백질 및/또는 제2 표적 단백질의 존재는 개체가 ADC 및 제2 제제를 포함하는 조합으로의 치료를 위해 적합하다는 것을 나타낸다. 다른 양태에서, 제1 표적 단백질 및/또는 제2 표적 단백질 발현의 양은 개체가 치료에 대해 적합한 것으로 나타내는 역치 수준 초과이어야 한다. 일부 양태에서, 제1 표적 단백질 및/또는 제2 표적 단백질 국지화(localisation)가 대조군에 대해 비교되어 샘플에서 변경되고, 개체가 치료에 대해 적합한 것을 나타낸다.
일부 양태에서, 개체는 림프절 또는 추가의 결절 부위로부터 수득된 세포가 제1 표적 단백질 및/또는 제2 표적 단백질에 대한 항체와 반응하는 경우에 치료에 대해 적합한 것으로 나타낸다.
일부 양태에서, 환자는 샘플에서의 모든 세포 중 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 이상이 제1 표적 단백질을 발현시키는 경우에 치료에 대해 적합한 것으로 결정된다. 본원에 개시된 일부 양태에서, 환자는 샘플에서의 세포 중 적어도 10%가 제1 표적 단백질을 발현시키는 경우에 치료에 대해 적합한 것으로 결정된다.
일부 양태에서, 환자는 샘플에서의 모든 세포 중 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 이상이 제1 표적 단백질을 발현시키는 경우에 치료에 대해 적합한 것으로 결정된다. 본원에 개시된 일부 양태에서, 환자는 샘플에서의 세포 중 적어도 10%가 제2 표적 단백질을 발현시키는 경우에 치료에 대해 적합한 것으로 결정된다.
제1 표적 단백질은 바람직하게는 CD25이다.
제2 표적 단백질은 BTK, PD1, PDL1, GITR, OX40, 또는 CTLA일 수 있다. 제2 표적 단백질은 바람직하게는 PD-L1이다.
샘플
샘플은 하기를 포함할 수 있거나 또는 이로부터 유래될 수 있다: 혈액의 양; 피브린 클로트 및 혈구의 제거 이후 얻어진 혈액의 유체 부분을 포함할 수 있는 개체의 혈액으로부터 유래된 혈청의 양; 췌액의 양; 조직 샘플 또는 생검; 또는 상기 개체로부터 단리된 세포.
샘플은 임의의 조직 또는 체액으로부터 취해질 수 있다. 특정 양태에서, 샘플은 상기 개체로부터의 조직 샘플, 생검, 절제 또는 단리된 세포를 포함할 수 있거나 또는 이로부터 유래될 수 있다.
특정 양태에서, 샘플은 조직 샘플이다. 샘플은 종양 조직, 예컨대 암성 종양 조직의 샘플일 수 있다. 샘플은 종양 생검에 의해 수득될 수 있다. 일부 양태에서, 샘플은 림프양 조직 샘플, 예컨대 림프양 병변 샘플 또는 림프절 생검이다. 일부 경우에서, 샘플은 피부 생검이다.
일부 양태에서, 샘플은 체액, 보다 바람직하게는 신체 전반에서 순환하는 것으로부터 취해진다. 따라서, 샘플은 혈액 샘플 또는 림프 샘플일 수 있다. 일부 경우에서, 샘플은 소변 샘플 또는 타액 샘플이다.
일부 경우에서, 샘플은 혈액 샘플 또는 혈액-유래된 샘플이다. 혈액 유래된 샘플은 개체의 혈액의 분획, 예를 들어 선택된 세포-함유 분획 또는 혈장 또는 혈청 분획으로부터 선택될 수 있다.
선택된 세포-함유 분획은 백혈구 (WBC), 특히 말초 혈액 단핵 세포 (PBC) 및/또는 과립구, 및/또는 적혈구 (RBC)를 포함할 수 있는 관심대상의 세포 유형을 함유할 수 있다. 따라서, 본 개시내용에 따른 방법은 혈액에서, 백혈구, 말초 혈액 단핵 세포, 과립구 및/또는 적혈구에서 제1 표적 폴리펩타이드 또는 핵산의 검출을 수반할 수 있다.
샘플은 새로운 것이거나 보관된 것일 수 있다. 예를 들어, 보관 조직은 개체의 최초 진단 또는 재발시의 생검으로부터의 것일 수 있다. 특정 양태에서, 샘플은 새로운 생검이다.
제1 표적 폴리펩타이드는 바람직하게는 CD25이다.
개체 상태
개체는 동물, 포유동물, 태반 포유동물, 유대동물 (예를 들어, 캥거루, 웜뱃), 단공류 (예를 들어, 오리주둥이 오리너구리), 설치류 (예를 들어, 기니아 피그, 햄스터, 랫트, 마우스), 쥣과 (예를 들어, 마우스), 토끼목 (예를 들어, 토끼), 조류 (예를 들어, 새), 갯과 (예를 들어, 개), 고양이과 (예를 들어, 고양이), 말 (예를 들어, 말), 돼지 (예를 들어, 돼지), 양 (예를 들어, 양), 소과 (예를 들어, 암소), 영장류, 원숭이 (예를 들어, 원숭이(monkey) 또는 유인원(ape)), 원숭이 (예를 들어, 마모셋, 개코원숭이), 유인원 (예를 들어, 고릴라, 침팬지, 오랑우탄, 긴팔원숭이), 또는 인간일 수 있다.
게다가, 개체는 발달의 그것의 형태 중 임의의 것, 예를 들어 태아일 수 있다. 하나의 바람직한 구현예에서, 개체는 인간이다. 용어 "대상체", "환자" 및 "개체"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
본원에 개시된 일부 양태에서, 개체는 암을 가지거나, 또는 암을 가지는 것으로 의심되거나, 또는 암의 위험이 있는 것으로 확인된 것이다. 본원에 개시된 일부 양태에서, 개체는 암의 진단을 이미 받은 것이다. 개체는 (전형적) 호지킨 림프종 (결절성 경화형, 림프구 우세한, 림프구, 또는 혼합된 세포 충실성 유형을 포함하거나, 또는 유형이 불특정된 경우), 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL) 또는 주변 T 세포 림프종 (PTCL) (아형 ALCL: 역형성 대세포 림프종 또는 AITL: 혈관면역모세포 T 세포 림프종 포함)의 진단을 받은 것일 수 있다. 일부 경우에서, 개체는 결절성 경화형 또는 혼합된 세포 충실성 전형적 호지킨 림프종, 미만성 큰 B 세포 림프종, 또는 혈관면역모세포 T 세포 림프종의 진단을 받은 것이다.
일부 경우에서, 개체는 CD25+ve 및 CD25-ve 세포 둘 모두를 포함하는 신생물의 존재를 특징으로 하는 증식성 질환을 가지거나, 또는 이를 가지는 것으로 의심되는 것이다. 신생물은 CD25-ve 신생물성 세포로 구성될 수 있고, 선택적으로 CD25-ve 신생물성 세포는 CD25+ve 비-신생물성 세포 예컨대 CD25+ve T-세포와 연관된다. 신생물 또는 신생물성 세포는 고형 종양의 모두 또는 일부일 수 있다. 고형 종양은 CD25+ve 신생물성 세포를 포함하거나 또는 이로 구성되는 비-혈액학적 암을 포함하는 신생물일 수 있다. 고형 종양은 CD25+ve 세포, 예컨대 CD25+ve T-세포로 침윤된 비-혈액학적 암을 포함하는 신생물일 수 있고; 이러한 고형 종양은 (즉, CD25-ve 신생물성 세포를 포함하거나 또는 이로 구성되는) CD25의 발현이 결여될 수 있다.
일부 경우에는, 개체는 높은 수준의 침윤하는 T-세포, 예컨대 침윤하는 조절 T-세포를 가지거나, 또는 이를 가지는 것으로 의심되는 것이다 (Treg;
Figure pct00037
C., 등, Targ Oncol (2012) 7:15-28; Arce Vargas 등, 2017, Immunity 46, 1-10; Tanaka, A., 등, Cell Res. 2017 Jan;27(1):109-118). 종양에서의 신생물성 세포의 일부 또는 모두는 CD25-ve일 수 있다. 고형 종양은 췌장암, 유방암, 결장직장암, 위 및 식도암, 백혈병 및 림프종, 흑색종, 비-소세포 폐암, 난소암, 간세포 암종, 신장 세포 암종, 및 두경부암일 수 있다.
일부 경우에서, 개체는 (전형적) 호지킨 림프종 (혼합된 세포 충실성 유형), 또는 비-호지킨 림프종 (B-세포 만성 림프 백혈병, 미만성 B-대세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종, (FL), 외투 세포 림프종 (MCL), 만성 림프 림프종 (CLL), 변연부 B-세포 림프종 (MZBL) 및 백혈병 예컨대 모발 세포 백혈병 (HCL), 모발 세포 백혈병 변이체 (HCL-v), 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프아구성 백혈병 (ALL) 예컨대 필라델피아 염색체-양성 ALL (Ph+ALL) 또는 필라델피아 염색체-음성 ALL (Ph-ALL) [Fielding A., Haematologica. 2010 Jan; 95(1): 8-12], 소세포 림프구성 림프종, 성인 T-세포 백혈병/림프종, 및 역형성 대세포 림프종 포함)의 진단을 받은 것이다.
일부 경우에서, 개체는 피부 T-세포 림프종, 균상식육종, 세자리 증후군, 전신 비만세포증, B-세포 림프종, 비-조혈 종양, 주변 T 세포 림프종 및 조직구성 증식의 진단을 받은 것이다.
일부 경우에서, 개체는 제1 표적 단백질 (예컨대 CD25)의 저수준의 표면 발현을 갖는 세포를 포함하는 신생물의 존재를 특징으로 하는 증식성 질환의 진단을 받거나, 또는 이를 가지는 것으로 의심되는 것이다. 신생물은 제1 표적 단백질 (예컨대 CD25)의 저수준의 표면 발현을 갖는 세포로 구성될 수 있다. 일부 경우에서, 저수준의 표면 발현은 신생물성 세포마다 결합된 항-FTP 항체의 평균수는 20000 미만, 예컨대 10000 미만, 5000 미만, 2000 미만, 1000 미만, 500 미만, 400 미만, 300 미만, 200 미만, 또는 100 미만이다. 일부 경우에서, 세포마다 결합된 항체의 평균수는 실시예 9에서 기재된 검정을 사용하여 측정된다.
일부 경우에서, 개체는 CD25+ve 및 CD25-ve 세포 모두를 포함하는 신생물의 존재를 특징으로 하는 증식성 질환의 진단을 받은 것이다. 신생물은 CD25-ve 신생물성 세포로 구성될 수 있고, 선택적으로 CD25-ve 신생물성 세포는 CD25+ve 비-신생물성 세포 예컨대 CD25+ve T-세포와 연관된다. 신생물 또는 신생물성 세포는 고형 종양의 모두 또는 일부일 수 있다. 고형 종양은 CD25+ve 신생물성 세포를 포함하거나 또는 이로 구성되는 비-혈액학적 암을 포함하는 신생물일 수 있다. 고형 종양은 CD25+ve 세포, 예컨대 CD25+ve T-세포로 침윤된 비-혈액학적 암을 포함하는 신생물일 수 있고; 이러한 고형 종양은 (즉, CD25-ve 신생물성 세포를 포함하거나 또는 이로 구성되는) CD25의 발현이 결여될 수 있다.
일부 경우에서, 개체는 높은 수준의 침윤하는 T-세포, 예컨대 침윤하는 조절 T-세포를 갖는 고형 종양의 진단을 받은 것이다 (Treg;
Figure pct00038
C., 등, Targ Oncol (2012) 7:15-28; Arce Vargas 등, 2017, Immunity 46, 1-10; Tanaka, A., 등, Cell Res. 2017 Jan;27(1):109-118). 종양에서의 신생물성 세포의 일부 또는 모두는 CD25-ve일 수 있다. 고형 종양은 췌장암, 유방암, 결장직장암, 위 및 식도암, 백혈병 및 림프종, 흑색종, 비-소세포 폐암, 난소암, 간세포 암종, 신장 세포 암종, 및 두경부암일 수 있다.
일부 경우에서, 개체는 CD25+를 발현하는 침윤 T-세포를 함유하는 고형암의 진단을 받은 것이다.
개체는 이러한 암에 대한 치료적 처치가 진행될 수 있거나, 또는 진행된 것이다. 대상체는 이전에 ADCX25를 받았을 수 있거나, 아닐 수 있다. 일부 경우에서, 암은 호지킨 또는 비-호지킨 림프종을 포함하는 림프종이다.
대조군
일부 양태에서, 개체에서의 표적 발현은 대조군에서의 표적 발현과 비교된다. 대조군은 염색의 유효성을 지지하고, 실험 인공물을 확인하는 데 유용하다.
일부 경우에서, 대조군은 참조 샘플 또는 참조 데이터세트일 수 있다. 참조는 알려진 정도의 적합성을 갖는 개체로부터 이전에 수득된 샘플일 수 있다. 참조는 참조 샘플의 분석으로부터 수득된 데이터세트일 수 있다.
대조군은 표적 분자가 높은 수준으로 존재하거나 또는 발현되는 것으로 알려진 양성 대조군, 또는 표적 분자가 낮은 수준으로 존재하거나 또는 발현되는 것으로 알려진 음성 대조군일 수 있다.
대조군은 치료로부터 장점에 대해 알려진 개체로부터의 조직의 샘플일 수 있다. 조직은 시험된 샘플과 동일한 유형의 것일 수 있다. 예를 들어, 개체로부터의 종양 조직의 샘플은 치료에 대해 적합한 것으로 알려진 개체, 예컨대 치료에 대해 이전에 반응한 개체로부터의 종양 조직의 대조군 샘플과 비교될 수 있다.
일부 경우에서 대조군은 건강한 것으로 알려진 조직으로부터의 테스트 샘플과 동일한 개체로부터 수득된 샘플일 수 있다. 따라서, 개체로부터의 암성 조직의 샘플은 비-암성 조직 샘플과 비교될 수 있다.
일부 경우에서, 대조군은 세포 배양 샘플이다.
일부 경우에서, 테스트 샘플은 이 샘플에 대해 고유한 배경 염색의 수준을 결정하기 위해 항체와 함게의 인큐베이션 이전에 분석된다.
일부 경우에서 아이소타입 대조군이 사용된다. 아이소타입 대조군은 표적 특이적 항체와 동일한 부류의 항체를 사용하지만, 샘플과 면역반응성이 아니다. 이러한 대조군은 표적 특이적 항체의 비-특이적 상호작용을 구분하기 위해 유용하다.
상기 방법은 테스트 결과의 정확한 해석을 보장하기 위해 형태 및 면역조직화학의 혈액병리학자 해석을 포함할 수 있다. 상기 방법은 발현의 패턴이 기대된 패턴과 상관되는 확인을 수반할 수 있다. 예를 들어, 제1 표적 단백질 및/또는 제2 표적 단백질 발현의 양이 분석되는 경우, 상기 방법은 테스트 샘플 발현이 세포질 성분으로의 막 염색으로서 관측되는 확인을 수반할 수 있다. 상기 방법은 노이즈에 대한 신호를 표적화하는 비율은 역치 수준 초과이고, 그것에 의해 특이적 및 비-특이적 배경 신호 사이에서의 분명한 식별을 가능하게 한다.
제1 표적 단백질은 바람직하게는 CD25이다.
제2 표적 단백질은 BTK, PD1, PDL1, GITR, OX40, 또는 CTLA일 수 있다. 제2 표적 단백질은 바람직하게는 PD-L1이다.
치료의 방법
질병을 치료하는 맥락에서 사용된 바와 같은 용어 "치료"는 일반적으로 인간 또는 동물 (예를 들어, 수의과 적용의 경우)의 치료 및 요법에 관한 것이고, 이에서 일부 원하는 치료 효과, 예를 들어 질병의 진행의 억제가 달성되고, 이는 진행의 속도의 감소, 진행의 속도의 중단, 질병의 퇴행, 질병의 개선, 및 질병의 치유를 포함한다. 예방적 처치로서의 치료 (즉, 방지, 예방)이 또한 포함된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "치료적으로-유효량" 또는 "유효량"은 일부 원하는 치료적 효과를 생성하는 데 효과적이고, 원하는 치료 요법에 따라 투여되는 경우에 합리적인 유익/유해 비율에 부합하는 활성 화합물, 또는 물질, 조성물의 양 또는 활성 화합물을 포함하는 것으로부터의 투약량에 관한 것이다.
유사하게는, 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "예방적으로-유효량"은 일부 원하는 예방적 효과를 생성하는 데 효과적이고, 원하는 치료 요법에 따라 투여되는 경우에 합리적인 유익/유해 비율에 부합하는 활성 화합물, 또는 물질, 조성물의 양 또는 활성 화합물을 포함하는 것으로부터의 투약량에 관한 것이다.
요법의 방법이 본원에 개시되어 있다. 또한, 치료를 필요로 하는 대상체에게 ADC 및 제2 제제의 치료적으로-유효량으로 투여하는 것을 포함하는 치료의 방법이 제공된다. 용어 "치료적 유효량"은 대상체에 대한 장점을 나타나기에 충분한 양이다. 이와 같은 이점은 적어도 하나의 증상의 적어도 개선일 수 있다. 투여되는 실제 양, 및 투여의 속도 및 시간경과는 치료되는 것의 특징 및 중증도에 좌우될 것이다. 치료의 처방전, 예를 들어 투약량에 대한 결정은 일반적인 종사자 및 다른 의사의 책임 내에 있다. 상기 대상체는 본원에 개시된 방법에 따라 치료를 받는 그것의 적격성을 결정하기 위해 시험될 수 있다. 치료의 방법은 대상체가 본원에 개시된 방법을 사용하여 치료에 대해 자격이 있는지 여부를 결정하는 단계를 포함할 수 있다.
ADC는 항-CD25 항체를 포함할 수 있다. 항-CD25 항체는 HuMax-TACTM일 수 있다. ADC는 PBD 이량체인 약물을 포함할 수 있다. ADC는 항-CD25-ADC, 및 특히, ADCX25일 수 있다. ADC는 WO2014/057119에 개시된 ADC일 수 있다.
제2 제제는 하기일 수 있다:
(a) 브루톤 티로신 키나제 억제제 (BTKi), 예컨대 이브루티닙 (임브루비카), 아칼라브루티닙/ACP-196, ONO/GS-4059, 스페브루티닙/AVL-292/CC-292, HM71224 (포셀티닙) 또는 BGB-3111 (자누브루티닙);
(b) PD1 길항제, 예컨대 펨브롤리주맙, 니볼루맙, MEDI0680, PDR001 (스파르탈리주맙), 캄렐리주맙, AUNP12, 피딜리주맙, 세미플리맙 (REGN-2810), AMP-224, BGB-A317 (티스랠리주맙), 또는 BGB-108;
(c) PD-L1 길항제, 예컨대 아테졸리주맙 (릭티쎈트), BMS-936559/MDX-1105, 더발루맙/MEDI4736, 또는 MSB0010718C (아벨루맙);
(d) GITR (글루코코르티코이드-유도된 TNFR-관련 단백질) 효능제, 예컨대 MEDI1873, TRX518, GWN323, MK-1248, MK-4166, BMS-986156 또는 INCAGN1876;
(e) OX40 효능제, 예컨대 MEDI0562, MEDI6383, MOXR0916, RG7888, OX40mAb24, INCAGN1949, GSK3174998, 또는 PF-04518600;
(f) CTLA-4 길항제, 예컨대 이필리무맙 (브랜드명 Yervoy) 또는 트레멜리무맙 (본래 Pfizer, 현재 Medimmune에 의해 개발됨);
(g) 플루다라빈 또는 사이타라빈; 또는
(h) 저메틸화제, 예컨대 시티딘 유사체 - 예를 들어, 5-아자시티딘 (아자시티딘) 및 5-아자-2'-데옥시시티딘 (데시타빈).
치료는 단독으로 또는 치료될 질병에 따라 동시에 또는 순차적으로 다른 치료와 추가의 조합으로 ADC / 제2 제제 조합의 투여를 수반할 수 있다. 치료 및 요법의 예는 비제한적으로, 화학요법 (예를 들어 약물, 예컨대 화학치료제를 포함하는 활성제의 투여); 수술; 및 방사선 요법을 포함한다.
"화학치료제"는 작용 기전에 무관하게 암의 치료에 유용한 화합물이다. 화학치료제의 부류는 비제한적으로 알킬화제, 항대사물질, 스핀들 독 식물성 알칼로이드, 세포독성/항종양 항생제, 토포이소머라제 억제제, 항체, 광감작제, 및 키나제 억제제를 포함한다. 화학치료제는 "표적 요법" 및 종래의 화학요법에 사용되는 화합물을 포함한다.
화학치료제의 예는 하기를 포함한다: 레날리도마이드 (REVLIMID® Celgene), 보리노스타트 (ZOLINZA® Merck), 파노비노스타트 (FARYDAK® Novartis), 모세티노스타트 (MGCD0103), 에버롤리무스 (ZORTRESS®, CERTICAN®, Novartis), 벤다무스틴 (TREAKISYM®, RIBOMUSTIN®, LEVACT®, TREANDA®, Mundipharma International), 에를로티닙 (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), 도세탁셀 (TAXOTERE®, Sanofi-Aventis), 5-FU (플루오로우라실, 5-플루오로우라실, CAS 번호 51-21-8), 젬시타빈 (GEMZAR® Lilly), PD-0325901 (CAS 번호 391210-10-9, Pfizer), 시스플라틴 (시스-디아민, 디클로로백금(II), CAS 번호 15663-27-1), 카보플라틴 (CAS 번호 41575-94-4), 파클리탁셀 (TAXOL® Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), 트라스투주맙 (HERCEPTIN® Genentech), 테모졸로마이드 (4-메틸-5-옥소- 2,3,4,6,8-펜트아자바이사이클로 [4.3.0] 노나-2,7,9-트리엔- 9-카복사미드, CAS 번호 85622-93-1, TEMODAR®, TEMODAL®, Schering Plough), 타목시펜 ((Z)-2-[4-(1,2-디페닐부트-1-에닐)페녹시]-N,N-디메틸에탄아민, NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®, 및 독소루비신 (ADRIAMYCIN®, Akti-1/2, HPPD, 및 라파마이신.
화학치료제의 다른 예는 하기를 포함한다: 옥살리플라틴 (ELOXATIN®, Sanofi), 보르테조밉 (VELCADE®, Millennium Pharm.), 수텐트 (SUNITINIB®, SU11248, Pfizer), 레트로졸 (FEMARA®, Novartis), 이마티닙 메실레이트 (GLEEVEC®, Novartis), XL-518 (Mek 억제제, Exelixis, WO 2007/044515), ARRY-886 (Mek 억제제, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126 (PI3K 억제제, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (PI3K 억제제, Novartis), XL-147 (PI3K 억제제, Exelixis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), 풀베스트란트 (FASLODEX®, AstraZeneca), 류코보린 (폴린산), 라파마이신 (시롤리무스, RAPAMUNE®, Wyeth), 라파티닙 (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), 로나파르닙 (SARASAR™, SCH 66336, Schering Plough), 소라페닙 (NEXAVAR®, BAY43-9006, Bayer Labs), 게피티닙 (IRESSA®, AstraZeneca), 이리노테칸 (CAMPTOSAR®, CPT-11, Pfizer), 티피파르닙 (ZARNESTRA™, Johnson & Johnson), ABRAXANE™ (크레모포어-무함유), 파클리탁셀의 알부민-조작된 나노입자 제형 (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, II), 반데타닙 (rINN, ZD6474, ZACTIMA®, AstraZeneca), 클로람부실, AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), 템시롤리무스 (TORISEL®, Wyeth), 파조파닙 (GlaxoSmithKline), 칸포스파마이드 (TELCYTA®, Telik), 티오테파 및 사이클로스포스파마이드 (CYTOXAN®, NEOSAR®); 알킬 설포네이트 예컨대 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘 예컨대 벤조도파, 카보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸아멜라민 (알트레타민 포함), 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸로멜라민; 아세토게닌 (특히 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신 (합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (그것의 아도젤레신, 카르젤레신 및 바이젤레신 합성 유사체 포함); 크립토파이신 (특히 크립토파이신 1 및 크립토파이신 8); 돌라스타틴; 듀오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘류테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로르암부실, 클로르나파진, 클로로포스파마이드, 에스트라무스틴, 이포스파마이드, 메클로르에타민, 메클로르에타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 펜에스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파마이드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아 예컨대 카무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라님누스틴; 항생제 예컨대 엔디인 항생제 (예를 들어 칼리키아마이신, 칼리키아마이신 감마1I, 칼리키아마이신 오메가I1 (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); 다이네마이신, 다이네마이신 A; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라마이신뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련된 색소단백질 엔디인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 오트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 네모루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신 예컨대 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항-대사물, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 엽산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카모푸르, 사이타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항-부신, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충물, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파마이드 글리코사이드; 아미노레벌린산; 에닐루라실; 암사크린; 베스트라부실; 비스안트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르니틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로소크산트론; 포도필린산; 2-에틸하이드라자이드; 프로카바진; PSK® 다당류 복합체 (JHS Natural Products, Eugene, OR); 라족산; 라이족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아진산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 사이클로포스파마이드; 티오테파; 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체 예컨대 시스플라틴 및 카보플라틴; 빈블라스틴; 에토포시드 (VP-16); 이포스파마이드; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈 (NAVELBINE®); 노반트론; 테니포시드; 데다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈 (XELODA®, Roche); 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드, 예컨대 레틴산; 및 상기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 및 유도체. 제제의 조합, 예컨대 CHP (독소루비신, 프레드니손, 사이클로포스파마이드), 또는 CHOP (독소루비신, 프레드니손, 사이클로포스파미드, 빈크리스틴)이 사용될 수 있다.
또한 "화학치료제"의 정의에 하기가 포함된다: (i) 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 또는 억제하도록 작용하는 항-호르몬제, 예컨대 항-에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절물질 (SERM), 이는 예를 들어, 타목시펜 (NOLVADEX®; 타목시펜 시트레이트 포함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-하이드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케녹시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 FARESTON® (토레미핀 시트레이트)를 포함함; (ii) 부신에서 에스트로겐 생산을 조절하는 효소 방향화효소를 억제하는 방향화효소 억제제, 예컨대, 예를 들어, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, MEGASE® (메게스트롤 아세테이트), AROMASIN® (엑세메스탄; Pfizer), 포르메스타니, 파드로졸, RIVISOR® (보로졸), FEMARA® (레트로졸; Novartis), 및 ARIMIDEX® (아나스트로졸; AstraZeneca); (iii) 항-안드로겐 예컨대 플루타미드, 닐루타마이드, 바이칼루타마이드, 류프롤라이드, 및 고세렐린; 뿐만 아니라 트록사시타빈 (1,3-디옥솔란 뉴클레오사이드 시토신 유사체); (iv) 단백질 키나제 억제제 예컨대 MEK 억제제 (WO 2007/044515); (v) 지질 키나제 억제제; (vi) 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 특히 비정상적인 세포 증식과 관련된 신호전달 경로에서의 유전자의 발현을 억제하는 것, 예를 들어, PKC-알파, Raf 및 H-Ras, 예컨대 오블리메르센 (GENASENSE®, Genta Inc.);(vii) 리보자임 예컨대 VEGF 발현 억제제 (예를 들어, ANGIOZYME®) 및 HER2 발현 억제제; (viii) 백신, 예컨대 유전자 요법 백신, 예를 들어, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN®, 및 VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; 토포이소머라제 1 억제제, 예컨대 LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) 항-혈관신생제 예컨대 베바시주맙 (AVASTIN®, Genentech); 및 상기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 및 유도체.
또한, "화학치료제"의 정의에 치료적 항체, 예컨대 알렘투주맙 (Campath), 베바시주맙 (AVASTIN®, Genentech); 세툭시맙 (ERBITUX®, Imclone); 파니투무맙 (VECTIBIX®, Amgen), 리툭시맙 (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idec), 오파투무맙 (ARZERRA®, GSK), 페르투주맙 (PERJETA™, OMNITARG™, 2C4, Genentech), 트라스투주맙 (HERCEPTIN®, Genentech), 토시투모맙 (Bexxar, Corixia), MDX-060 (Medarex) 및 항체 약물 접합체, 젬투주맙 오조가마이신 (MYLOTARG®, Wyeth)이 포함된다.
본 개시내용의 접합체와 조합되는 화학치료제로서 치료 잠재성을 갖는 인간화된 단클론성 항체는 하기를 포함한다: 알렘투주맙, 아폴리주맙, 아셀리주맙, 아틀리주맙, 바피뉴주맙, 베바시주맙, 비바투주맙 메르탄신, 칸투주맙 메르탄신, 세델리주맙, 세르톨리주맙 페골, 시드푸시투주맙, 시드투주맙, 다클리주맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 에프라투주맙, 에를리주맙, 펠비주맙, 폰톨리주맙, 젬투주맙 오조가마이신, 이노투주맙 오조가마이신, 이필리무맙, 라베투주맙, 린투주맙, 마투주맙, 메폴리주맙, 모타비주맙, 모토비주맙, 나탈리주맙, 니모투주맙, 놀로비주맙, 누마비주맙, 오크렐리주맙, 오말리주맙, 팔리바주맙, 파스콜리주맙, 펙푸시투주맙, 펙투주맙, 페르투주맙, 펙셀리주맙, 랄리비주맙, 라니비주맙, 레슬리비주맙, 레슬리주맙, 레시비주맙, 로벨리주맙, 루플리주맙, 시브로투주맙, 시플리주맙, 손투주맙, 타카투주맙, 테트락세탄, 타도시주맙, 탈리주맙, 테피바주맙, 토실리주맙, 토랄리주맙, 트라스투주맙, 투코투주맙 셀모류킨, 투쿠시투주맙, 우마비주맙, 우르톡사주맙, 및 비실리주맙.
본 개시내용에 따른 조성물은 바람직하게는 약제학적 조성물이다. 본 개시내용에 따른 그리고 본 개시내용에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물은 활성 성분, 즉 접합체 화합물 이외에 약제학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 완충액, 안정제 또는 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려진 다른 물질을 포함할 수 있다. 이러한 물질은 무독성이어야 하고, 활성 성분의 효능을 방해하지 않아야 한다. 담체 또는 다른 물질의 정확한 특징은 투여 경로에 좌우될 것이며, 이는 경구, 또는 주사로, 예를 들어 피부, 피하, 또는 정맥내일 수 있다.
경구 투여를 위한 약제학적 조성물은 정제, 캡슐, 분말 또는 액체 형태일 수 있다. 정제는 고체 담체 또는 아쥬반트를 포함할 수 있다. 액체 약제학적 조성물은 일반적으로 액체 담체 예컨대 물, 석유, 동물 또는 식물성 오일, 광유 또는 합성 오일을 포함한다. 생리적 염수 용액, 덱스트로스 또는 다른 당류 용액 또는 글리콜 예컨대 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 포함될 수 있다. 캡슐은 고체 담체 예컨대 젤라틴을 포함할 수 있다.
고통의 부위에서 정맥내, 피부 또는 피하 주사, 또는 주사를 위해, 활성 성분은 무발열원이며, 적합한 pH, 등장성 및 안정성을 갖는 비경구로 허용가능한 수용액의 형태일 것이다. 당업자는 예를 들어, 등장성 비히클 예컨대 염화나트륨 주사, 링거 주사, 락테이트화된 링거 주사를 사용하여 적합한 용액을 잘 제조할 수 있다. 보존제, 안정제, 완충액, 산화방지제 및/또는 다른 첨가제는 요구되는 바와 같이 포함될 수 있다.
투약량
ADC 및/또는 제2 제제, 및 이들 활성 요소를 포함하는 조성물의 적절한 투약량이 대상체별로 변화될 수 있음이 당해 분야의 숙련가에 의해 이해될 것이다. 최적의 투약량을 결정하는 것은 일반적으로 임의의 위험 또는 유해한 부작용에 대한 치료적 장점의 수준을 균형화하는 것을 수반할 것이다. 선택된 투약량 수준은 비제한적으로, 특정한 화합물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 화합물의 배출 속도, 치료의 기간, 다른 약물, 화합물, 및/또는 조합으로 사용된 물질, 질병의 중증도, 및 종, 성별, 연령, 체중, 질병, 일반적인 건강, 및 대상체의 이전 병력을 포함하는 다양한 인자에 좌우될 것이다. 화합물 및 투여 경로의 양은 궁극적으로 의사, 수의사, 또는 임상의의 재량으로의 것일 것이고, 한편, 일반적으로 투약량은 실질적인 유해한 또는 해로운 부작용을 야기함 없이 원하는 효과를 달성하는 작용 부위에 국소 농도를 달성하기 위해 선택될 것이다.
특정 양태에서, ADC의 투약량은 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서 관측된 제1 표적 단백질의 발현에 의해 결정된다. 따라서, 샘플에서의 제1 표적 단백질의 발현의 수준 또는 국지화는 ADC의 더 높거나 또는 더 낮은 용량이 요구되는 것을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 제1 표적 단백질의 높은 발현 수준은 ADC의 더 높은 용량이 적합할 것임을 나타낼 수 있다. 일부 경우에서, 제1 표적 단백질의 높은 발현 수준은 ADC 이외에 또 다른 제제의 투여에 대한 필요성을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 화학치료제와 결합되는 ADC의 투여. 제1 표적 단백질의 높은 발현 수준은 보다 공격적인 요법을 나타낼 수 있다.
특정 양태에서, 투약량 수준은 대상체로부터 얻는 샘플에서의 신생 세포 상에서 제1 표적 단백질의 발현에 의해 결정된다. 예를 들어, 표적 신생물은 제1 표적 단백질을 발현하는 신생 세포로 구성되거나, 또는 이를 포함한다.
특정 양태에서, 투약량 수준은 표적 신생물과 관련되는 세포 상에 제1 표적 단백질의 발현에 의해 결정된다. 예를 들어, 표적 신생물은 제1 표적 단백질을 발현하는 신생 세포로 구성되거나, 또는 이를 포함하는 고형 종양일 수 있다. 예를 들어, 표적 신생물은 제1 표적 단백질을 발현하지 않는 신생 세포로 구성되거나, 또는 이를 포함하는 고형 종양일 수 있다. 제1 표적 단백질을 발현하는 세포는 고형 종양을 침유하는 비-신생 세포, 예컨대 침윤하는 T-세포일 수 있다.
특정 양태에서, 제2 제제의 투약량은 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서 관측된 제2 표적 단백질의 발현에 의해 결정된다. 따라서, 샘플에서의 제2 표적 단백질의 발현의 수준 또는 국지화는 제2 제제의 더 높거나 또는 더 낮은 용량이 요구되는 것을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 제2 표적 단백질의 높은 발현 수준은 제2 제제의 더 높은 용량이 적합할 것임을 나타낼 수 있다. 일부 경우에서, 제2 표적 단백질의 높은 발현 수준은 제2 제제 이외에 또 다른 제제의 투여에 대한 필요성을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 화학치료제와 결합되는 제2 제제의 투여. 제2 표적 단백질의 높은 발현 수준은 보다 공격적인 요법을 나타낼 수 있다.
투여는 치료 과정 전반에 걸쳐 1회 용량으로 계속해서 또는 간헐적으로 (예를 들어, 적절한 간격으로의 분할 용량으로) 실시될 수 있다. 가장 효과적인 수단 및 투여의 투여량의 결정 방법은 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려져 있고, 요법을 위해 사용되는 제형, 요법의 목적, 치료되는 표적 세포(들), 및 치료되는 대상체에 따라 변화될 것이다. 단일 또는 다중 투여는 의사, 수의사, 또는 임상의에 의해 치료하기 위해 선택된 용량 수준 및 패턴으로 수행될 수 있다.
일반적으로, 활성 화합물의 적합한 용량은 일일당 상기 대상체의 체중 킬로그램당 약 100 ng 내지 약 25 mg (더욱 전형적으로 약 1 ㎍ 내지 약 10 mg)의 범위이다. 활성 화합물이 염, 에스테르, 아미드, 전구약물, 등인 경우, 투여되는 양은 모 화합물에 기초하여 계산되며, 이로써 사용되는 실제 중량은 비례하여 증가된다.
일 구현예에서, 활성 화합물이 하기 투여량 요법에 따라 인간 환자에 투여된다: 약 100 mg, 1일 3회.
일 구현예에서, 활성 화합물이 하기 투여량 요법에 따라 인간 환자에 투여된다: 약 150 mg, 1일 2회.
일 구현예에서, 활성 화합물이 하기 투여량 요법에 따라 인간 환자에 투여된다: 약 200 mg, 1일 2회.
그러나 일 구현예에서, 접합체 화합물은 하기 투여량 요법에 따라 인간 환자에 투여된다: 약 50 또는 약 75 mg, 1일 3 또는 4회.
일 구현예에서, 접합체 화합물은 하기 투여량 요법에 따라 인간 환자에 투여된다: 약 100 또는 약 125 mg, 1일 2회.
ADC의 경우, 이것이 PBD 함유 ADC인 경우, 상기 기재된 투여량은 접합체 (항체에 대한 PBD 모이어티 및 링커 포함) 또는 제공된 PBD 화합물의 유효량, 예를 들어, 링커의 절단 이후 방출가능한 화합물의 양에 적용될 수 있다.
제1 표적 단백질은 바람직하게는 CD25이다. ADC는 항-CD25 항체를 포함할 수 있다. 항-CD25 항체는 HuMax-TACTM일 수 있다. ADC는 PBD 이량체인 약물을 포함할 수 있다. ADC는 항-CD25-ADC일 수 있고, 특히 바람직하게는 ADCX25이다. ADC는 WO2014/057119에 개시된 ADC일 수 있다.
제2 표적 단백질은 BTK, PD1, PDL1, GITR, OX40, 또는 CTLA일 수 있다. 제2 표적 단백질은 바람직하게는 PD-L1이다. 2차 제제는 하기의 것일 수 있다:
(a) 브루톤 티로신 키나제 억제제 (BTKi), 예컨대 이브루티닙 (임브루비카), 아칼라브루티닙/ACP-196, ONO/GS-4059, 스페브루티닙/AVL-292/CC-292, HM71224 (포셀티닙) 또는 BGB-3111 (자누브루티닙);
(b) PD1 길항제, 예컨대 펨브롤리주맙, 니볼루맙, MEDI0680, PDR001 (스파르탈리주맙), 캄렐리주맙, AUNP12, 피딜리주맙, 세미플리맙 (REGN-2810), AMP-224, BGB-A317 (티스랠리주맙), 또는 BGB-108;
(c) PD-L1 길항제, 예컨대 아테졸리주맙 (릭티쎈트), BMS-936559/MDX-1105, 더발루맙/MEDI4736, 또는 MSB0010718C (아벨루맙);
(d) GITR (글루코코르티코이드-유도된 TNFR-관련 단백질) 효능제, 예컨대 MEDI1873, TRX518, GWN323, MK-1248, MK-4166, BMS-986156 또는 INCAGN1876;
(e) OX40 효능제, 예컨대 MEDI0562, MEDI6383, MOXR0916, RG7888, OX40mAb24, INCAGN1949, GSK3174998, 또는 PF-04518600;
(f) CTLA-4 길항제, 예컨대 이필리무맙 (브랜드명 Yervoy) 또는 트레멜리무맙 (본래 Pfizer, 현재 Medimmune에 의해 개발됨);
(g) 플루다라빈 또는 사이타라빈; 또는
(h) 저메틸화제, 예컨대 시티딘 유사체 - 예를 들어, 5-아자시티딘 (아자시티딘) 및 5-아자-2'-데옥시시티딘 (데시타빈).
항체
본원의 용어 "항체"는 가장 넓은 의미로 사용되고, 구체적으로 이들이 원하는 생물학적 활성, 예를 들어, 제1 표적 단백질을 결합하는 능력을 나타내는 한, 단클론성 항체, 다클론성 항체, 이량체, 다량체, 다중특이적 항체 (예를 들어, 이중특이적 항체), 온전한 항체 (또한 "전장" 항체로서 기재됨) 및 항체 단편을 포함한다 (Miller 등 (2003) Jour. of Immunology 170:4854-4861). 항체는 쥣과, 인간, 인간화된, 키메라성일 수 있거나, 또는 다른 종 예컨대 토끼, 염소, 양, 말 또는 낙타로부터 유래될 수 있다.
항체는 특이적 항원을 인식하고, 이를 결합할 수 있는 면역계에 의해 제조된 단백질이다 (Janeway, C., Travers, P., Walport, M., Shlomchik (2001) Immuno Biology, 5th Ed., Garland Publishing, New York). 표적 항원은 일반적으로 다중 항체 상의 상보성 결정 영역 (CDR)에 의해 인식된, 에피토프로 지칭되는 다수의 결합 부위를 가진다. 상이한 에피토프를 특이적으로 결합하는 각각의 항체는 상이한 구조를 가진다. 따라서, 하나의 항원은 1개 초과의 상응하는 항체를 가질 수 있다. 항체는 전장 면역글로불린 분자 또는 전장 면역글로불린 분자의 면역학적으로 활성부, 즉, 관심대상의 표적의 항원을 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 부위 또는 이의 일부를 함유하는 분자, 비제한적으로, 자가면역 질환과 관련된 자가면역 항체를 생성하는 암 세포 또는 세포를 포함하는 이러한 표적을 포함할 수 있다. 면역글로불린은 임의의 유형 (예를 들어 IgG, IgE, IgM, IgD, 및 IgA), 부류 (예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 하위부류, 또는 면역글로불린 분자의 동종이인자형 (예를 들어 인간 G1m1, G1m2, G1m3, 비-G1m1 [즉, G1m1 이외의 임의의 동종이인자형 포함], G1m17, G2m23, G3m21, G3m28, G3m11, G3m5, G3m13, G3m14, G3m10, G3m15, G3m16, G3m6, G3m24, G3m26, G3m27, A2m1, A2m2, Km1, Km2 및 Km3)의 것일 수 있다. 면역글로불린은 인간, 쥣과, 또는 토끼 기원을 포함하는 임의의 종으로부터 유래될 것일 수 있다.
"항체 단편"은 전장 항체의 부분, 일반적으로 항원 결합 또는 이의 가변 영역을 포함한다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2, 및 scFv 단편; 디아바디; 선형 항체; Fab 발현 라이브러리, 항-개체특이형 (항-Id) 항체, CDR (상보적 결정 영역)에 의해 생성된 단편, 및 암 세포 항원, 바이러스 항원 또는 미생물 항원, 단일-사슬 항체 분자에 면역특이적으로 결합하는 상기의 것 중 임의의 에피토프-결합 단편; 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "단클론성 항체"는 실질적으로 균질한 항체의 모집단으로부터 수득된 항체를 지칭하고, 즉, 상기 집단을 포함하는 개개의 항체는 소량으로 존재할 수 있는 가능한 자연 발생 돌연변이에 대한 것을 예외적으로 동일하다. 단클론성 항체는 매우 특이적으로, 단일 항원성 부위에 대해 유도된다. 게다가, 상이한 결정인자 (에피토프)에 대해 유도된 상이한 항체를 포함하는 다클론성 항체 제조에 대조적으로, 각각의 단클론성 항체는 항원 상의 단일 결정 인장에 대해 유도된다. 그것의 특이성 이외에, 단클론성 항체는 이들이 다른 항체에 의해 오염되지 않고 합성될 수 있다는 점에서 유리하다. 수식어 "단클론성"은 항체의 실질적으로 균질한 집단으로부터 얻은 항체의 특징을 나타내고, 임의의 특정 방법에 의해 항체의 생성을 요구하는 것으로 해석되지 않는다. 예를 들어, 본 개시내용에 따라 사용되는 단클론성 항체는 문헌 [Kohler 등 (1975) Nature 256:495]에 최초 기재된 하이브리도마 방법에 의해 제조될 수 있거나, 또는 재조합 DNA 방법 (US 4816567 참조)에 의해 제조될 수 있다. 단클론성 항체는 또한 문헌 [Clackson 등 (1991) Nature, 352:624-628; Marks 등 (1991) J. Mol. Biol., 222:581-597]에 기재된 기술을 사용하여 파아지 항체 라이브러리로부터 또는 완전 인간 면역글로불린 시스템을 수반하는 형질전환 마우스로부터 단리될 수 있다 (Lonberg (2008) Curr. Opinion 20(4):450-459).
본원의 단클론성 항체는 구체적으로 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정 종으로부터 유래되거나 또는 특정 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체에서의 상응하는 서열과 동일하거나 또는 이와 상동성이고, 한편 사슬(들)의 나머지는 이들이 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 또 다른 종으로부터 유래되거나 또는 또 다른 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체뿐만 아니라 이러한 항체의 단편에서의 서열과 동일하거나 또는 이와 상동성인 "키메라" 항체를 포함한다 (US 4816567; and Morrison 등 (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855). 키메라 항체는 비-인간 영장류 (예를 들어 구대륙 원숭이 또는 유인원) 및 인간 불변 영역 서열로부터 유래된 가변 도메인 항원-결합 서열을 포함하는 "영장류화된" 항체를 포함한다.
본원의 "온전한 항체"는 VL 및 VH 도메인뿐만 아니라 경쇄 불변 도메인 (CL) 및 중쇄 불변 도메인, CH1, CH2 및 CH3를 포함하는 것이다. 불변 도메인은 미접촉 서열 불변 도메인 (예를 들어 인간 미접촉 서열 불변 도메인) 또는 아미노산 서열 그것의 변이체일 수 있다. 온전한 항체는 항체의 Fc 영역 (미접촉 서열 Fc 영역 또는 아미노산 서열 변이체 Fc 영역)에 기인하는 생물학적 활성을 지칭하는 하나 이상의 "효과기 기능"을 가질 수 있다. 항체 효과기 기능의 예는 C1q 결합; 보체 의존적 세포독성; Fc 수용체 결합; 항체-의존적 세포-매개된 세포독성 (ADCC); 식균작용; 및 세포 표면 수용체 예컨대 B 세포 수용체 및 BCR의 하향 조절을 포함한다.
그것의 중쇄의 불변 도메인의 아미노산 서열에 따라, 온전한 항체는 상이한 "부류"로 배정될 수 있다. 5개의 주요 부류의 온전한 항체: IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM가 존재하고, 다수의 이들은 "하위부류" 아이소타입), 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, 및 IgA2로 추가로 분할될 수 있다. 상이한 부류의 항체에 상응하는 중쇄 불변 도메인은 각각 δ, ε, γ, 및 μ로 지칭된다. 상이한 부류의 면역글로불린 중 하위단위 구조 및 3차원 구조는 잘 알려져 있다.
항-CD25 항체는 당해 기술에 공지되어 있고, 본원에 개시된 방법에서 유용하다. 이들은 항체 4C9 (Ventana Medical Systems, Inc.로부터 수득가능함)를 포함한다. 다른 적합한 항체는 WO 2004/045512에 기재된 항체 AB12 (Genmab A/S), IL2R.1 (Life Technologies로부터 수득가능함, 카탈로그 번호 MA5-12680) 및 RFT5 (US6383487에 기재됨)를 포함한다. 다른 적합한 항체는 B489 (143-13) (Life Technologies로부터 수득가능함, 카탈로그 번호 MA1-91221), SP176 (Novus로부터 수득가능함, 카탈로그 번호 NBP2-21755), 1B5D12 (Novus로부터 수득가능함, 카탈로그 번호 NBP2-37349), 2R12 (Novus로부터 수득가능함, 카탈로그 번호 NBP2-21755), 또는 BC96 (BioLegend로부터 수득가능함, 카탈로그 번호 V T-072) 및 M-A251 (BioLegend로부터 수득가능함, 카탈로그 번호 IV A053)를 포함한다. 다른 적합한 항-CD25 항체는 다클리주맙 (ZenapaxTM) 및 바실릭시마맙 (SimulectTM)이고, 이 둘 모두는 임상 사용을 위해 승인되었다.
항-PD-L1 항체는 당해 기술에 공지되어 있고, 본원에 개시된 방법에서 유용하다. 이들 항체는 아테졸리주맙 (MPDL3280; CaS 번호 1380723-44-3), 아벨루맙 (MSB0010718C; CaS 번호 1537032-82-8), 및 더발루맙 (CaS 번호 1428935-60-7)을 포함한다.
본 개시내용의 원리를 예시하는 구현예 및 실험은 이하에서 수반되는 도면과 관련하여 논의될 것이다:
도 1. 서열
도 2. 대체물질 ADCx25로의 단일-치료, 항-PD1 치료, 또는 대조군 ADC(실시예 4에 따름) 이후의 생체내 종양 용적
도 3. 저-용량 대체물질 ADCx25와 항-PD1 치료 (실시예 4에 따름) 사이의 동반상승효과를 나타내는 생체내 종양 용적
도 4. 사이타라빈 단독 (좌측 그래프) 또는 ADCx25 (우측 그래프)와 조합되는 Karpas299 세포주에 대한 시험관내 세포독성 데이터.
도 5. 사이타라빈 단독 (좌측 그래프) 또는 ADCx25 (우측 그래프)와 조합되는 KG-1 세포주에 대한 시험관내 세포독성 데이터.
도 6. 사이타라빈과 함께 또는 사이타라빈 없이 인큐베이션된 Karpas299 세포주 (좌측 그래프) 및 KG-1 세포주 (우측 그래프)에 대한 표면 CD25 수준.
도 7. 데시타빈 단독 (좌측 그래프) 또는 데시타빈과 조합되는 ADCx25 (우측 그래프)의 시험관내 세포독성.
도 8. 세포 (30 mM 데시타빈으로 비처리된 또는 30 mM 데시타빈과 함께의 인큐베이션 이후)에 대한 CD25의 세포 표면 수준
도 9. 사이타라빈 (9A) 또는 데시타빈 (9B)와 조합되는 ADCx25의 Karpas299 세포에 대한 시험관내 세포독성.
도 10. 사이타라빈 (9A) 또는 데시타빈 (9B)와 조합되는 ADCx25의 KG-1 세포에 대한 시험관내 세포독성.
본 개시내용은 이러한 조합이 분명하게 허용가능하지 않거나 또는 명백하게 회피되는 경우를 제외하고 기재된 양태 및 바람직한 특징의 조합을 포함한다.
본원에 사용된 구간 제목은 단지 구성적 목적을 위한 것이고, 기재된 주제를 제한하는 것으로 해석되지 않는다.
본 개시내용의 양태 및 구현예는 수반되는 도면을 참조하여 이하에서 예시로서 설명될 것이다. 추가의 양태 및 구현예는 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 본 문헌에서 언급된 모든 문서는 본 명세서에 참고로 편입된다.
후속되는 청구항을 포함하는 본 명세서 전반에서, 문맥이 달리 요구하지 않는 한, 단어 "포함하다(comprise)" 및 변형어 예컨대 "포함하다(comprises)" 및 "포함하는(comprising)"은 임의의 다른 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계 중의 그룹을 배제하는 것이 아닌 언급된 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 그룹의 포함을 의미하는 것으로 이해될 것이다.
명세서 및 첨부된 청구항에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태("a," "an," 및 "the")는 문맥에서 달리 명확히 명시되지 않는 한, 복수의 지시대상을 포함하는 것으로 주지되어야 한다. 범위는 "약" 하나의 특정 값으로부터, 및/또는 "약" 또 다른 특정 값까지로서 본원에 표현될 수 있다. 이러한 범위가 표현되는 경우, 또 다른 구현예는 하나의 특정 값으로부터 다른 특정 값까지를 포함한다. 유사하게는, 선행된 "약"을 사용하여 값이 근사치로 표현되는 경우, 특정한 값이 또 다른 구현예를 형성하는 것으로 이해될 것이다.
일부 구현예
하기 단락은 본 개시내용의 일부 특이적 구현예를 기재하고 있다:
1. 개체에서의 암의 치료 방법으로서, 상기 개체에게 유효량의 ADCX25 및 제2 제제를 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
2. 개체에서의 암의 치료 방법에서 사용하기 위한 ADCX25를 포함하는 제1 조성물로서, 여기서 치료는 제2 제제를 포함하는 제2 조성물과 조합되는 제1 조성물의 투여를 포함하는 제1 조성물.
3. 개체에서의 장애의 치료 방법에서 사용하기 위한 제2 제제를 포함하는 제1 조성물로서, 여기서 치료는 ADCX25를 포함하는 제2 조성물과 조합되는 제1 조성물의 투여를 포함하는 제1 조성물.
4. 개체에서의 암의 치료를 위한 약제의 제조에서의 ADCX25의 용도로서, 여기서 약제는 ADCX25를 포함하고, 치료는 제2 제제를 포함하는 조성물과 조합되는 약제의 투여를 포함하는 용도.
5. 개체에서의 암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 PD1 길항제의 용도로서, 여기서 약제는 제2 제제를 포함하고, 치료는 ADCX25를 포함하는 조성물과 조합되는 약제의 투여를 포함하는 용도.
6. 하기를 포함하는 키트:
ADCX25를 포함하는 제1 약제;
제2 제제를 포함하는 제2 약제; 및, 선택적으로,
암의 치료를 위한 제2 약제와 조합되는 개체에의 제1 약제의 투여를 위한 지침서를 포함하는 포장 삽입물.
7. ADCX25를 포함하는 약제 및 암의 치료를 위한 제2 제제를 포함하는 조성물과 조합되는 개체에의 약제의 투여를 위한 지침서를 포함하는 포장 삽입물을 포함하는 키트.
8. 제2 제제를 포함하는 약제 및 암의 치료를 위한 ADCX25를 포함하는 조성물과 조합되는 개체에의 약제의 투여를 위한 지침서를 포함하는 포장 삽입물을 포함하는 키트.
9. ADCX25 및 제2 제제를 포함하는 약제학적 조성물.
10. 유효량의 단락 9의 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 개체에서의 암의 치료 방법.
11. 단락 9에 있어서, 개체에서의 암의 치료 방법에서 사용하기 위한 조성물.
12. 개체에서의 암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 단락 9의 조성물의 용도.
13. 단락 9의 조성물 및 암의 치료를 위한 개체에의 약제의 투여를 위한 지침서의 세트를 포함하는 키트.
14. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, 치료가 제2 제제 이전에, 제2 제제와 동시에, 또는 제2 제제 이후에 ADCX25를 투여하는 단계를 포함하는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
15. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, 치료가 화학치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
16. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, 개체가 인간인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
17. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, 개체가 암을 가지거나 또는 암을 가지는 것으로 결정된 것인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
18. 단락 17에 있어서, 개체가 CD25+ve 및 CD25-ve 세포 모두를 포함하는 신생물의 존재를 특징으로 하는 암을 가지거나, 또는 암을 가지는 것으로 결정된 것인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
19. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, 개체가 CD25-ve 신생물성 세포를 포함하거나 또는 이로 구성되는 신생물의 존재를 특징으로 하는 암을 가지거나, 또는 암을 가지는 것으로 결정된 것인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
20. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, 암 또는 신생물이 고형 종양의 모두 또는 일부인 것인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
21. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, 개체가 CD25 또는 CD25+ 종양-연관된 비-종양 세포, 예컨대 CD25+ 침윤 T-세포를 발현하는 암을 가지거나, 또는 암을 가지는 것으로 결정된 것인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
22. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, 개체는 CD25의 저수준의 표면 발현을 발현하는 암을 가지거나, 또는 암을 가지는 것으로 결정된 것인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
23. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, 개체가 제2 표적 단백질을 발현하는 암을 가지거나, 또는 암을 가지는 것으로 결정된 것인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
24. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, 치료가 ADCX25 또는 제2 제제 단독으로의 치료와 비교하여,
a) 더 넓은 범위의 장애를 효과적으로 치료하고,
b) 내성적, 난치성, 또는 재발성 장애를 효과적으로 치료하고,
c) 증가된 반응 속도를 갖고, 및/또는
d) 증가된 지속성을 가지는 것인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
25. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, 상기 암은 하기를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트:
미만성 B-대세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종, (FL), 외투 세포 림프종 (MCL), 만성 림프 림프종 (CLL), 변연부 B-세포 림프종 (MZBL)을 포함하는 호지킨 및 비-호지킨 림프종;
백혈병 예컨대 모발 세포 백혈병 (HCL), 모발 세포 백혈병 변이체 (HCL-v), 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프아구성 백혈병 (ALL) 예컨대 필라델피아 염색체-양성 ALL (Ph+ALL) 또는 필라델피아 염색체-음성 ALL (Ph-ALL);
췌장암, 유방암, 결장직장암, 위 및 식도암, 백혈병 및 림프종, 흑색종, 비-소세포 폐암, 난소암, 간세포 암종, 신장 세포 암종, 및 두경부암.
26. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, 상기 2차 제제는 브루톤 티로신 키나제 억제제 (BTKi)인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
27. 단락 26에 있어서, 브루톤 티로신 키나제 억제제 (BTKi)는 이브루티닙 (임브루비카), 아카라브루티닙/ACP-196, ONO/GS-4059, 스페브루티닙/AVL-292/CC-292, HM71224 (포셀티닙) 및 BGB-3111 (자누브루티닙)로부터 선택되는 것인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
28. 단락 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 제제가 PD1 길항제인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
29. 단락 28에 있어서, 상기 PD1 길항제가 펨브롤리주맙, 니볼루맙, MEDI0680, PDR001 (스파르탈리주맙), 캄켈리주맙, AUNP12, 피딜리주맙, 세미플리맙 (REGN-2810), AMP-224, BGB-A317 (티스랠리주맙), 또는 BGB-108로부터 선택되는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
30. 단락 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 제제가 PD-L1 길항제인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
31. 단락 30에 있어서, 상기 PD-L1 길항제는 아테졸리주맙 (티센트릭), BMS-936559/MDX-1105, 더발루맙/MEDI4736, 및 MSB0010718C (아벨루맙)으로부터 선택되는 것인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
32. 단락 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 제제는 GITR (글루코코르티코이드-유도된 TNFR-관련 단백질) 효능제인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
33. 단락 32에 있어서, GITR (글루코코르티코이드-유도된 TNFR-관련 단백질) 효능제가 MEDI1873, TRX518, GWN323, MK-1248, MK 4166, BMS-986156 및 INCAGN1876으로부터 선택되는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
34. 단락 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 제제가 OX40 효능제인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
35. 단락 34에 있어서, 상기 OX40 효능제가 MEDI0562, MEDI6383, MOXR0916, RG7888, OX40mAb24, INCAGN1949, GSK3174998, 및 PF-04518600으로부터 선택되는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
36. 단락 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 제제가 CTLA-4 길항제인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
37. 단락 36에 있어서, 상기 CTLA-4 길항제가 이필리무맙 및 트레멜리무맙으로부터 선택되는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
38. 단락 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 제제가 플루다라빈인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
39. 단락 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 제제가 사이타라빈인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
40. 단락 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 제제가 저메틸화제인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
41. 단락 40에 있어서, 상기 저메틸화제가 5-아자시티딘 (아자시티딘) 및 5-아자-2'-데옥시시티딘 (데시타빈)으로부터 선택되는 것인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
42. 단락 40에 있어서, 상기 저메틸화제는 데시타빈인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
본 발명의 설명
1. 유효량의 ADC 및 제2 제제를 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 개체에서의 장애의 치료 방법.
2. 개체에서의 장애의 치료 방법에서 사용하기 위한 ADC를 포함하는 제1 조성물로서, 여기서 치료는 제2 제제를 포함하는 제2 조성물과 조합되는 제1 조성물의 투여를 포함하는 제1 조성물.
3. 개체에서의 장애의 치료 방법에서 사용하기 위한 제2 제제를 포함하는 제1 조성물로서, 여기서 치료는 ADC를 포함하는 제2 조성물과 조합되는 제1 조성물의 투여를 포함하는 제1 조성물.
4. 개체에서의 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 ADC의 용도로서, 여기서 약제는 ADC를 포함하고, 치료는 제2 제제를 포함하는 조성물과 조합되는 약제의 투여를 포함하는 용도.
5. 개체에서의 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 제2 제제의 용도로서, 여기서 약제는 제2 제제를 포함하고, 치료는 ADC를 포함하는 조성물로 조합되는 약제의 투여를 포함하는 용도.
6. 하기를 포함하는 키트:
ADC를 포함하는 제1 약제;
제2 제제를 포함하는 제2 약제; 및 선택적으로,
장애의 치료를 위한 제2 약제와 조합되는 개체에의 제1 약제의 투여를 위한 지침서를 포함하는 포장 삽입물.
7. ADC를 포함하는 약제 및 장애의 치료를 위한 제2 제제를 포함하는 조성물과 조합되는 개체에의 약제의 투여를 위한 지침서를 포함하는 포장 삽입물을 포함하는 키트.
8. 제2 제제를 포함하는 약제 및 장애의 치료를 위한 ADC를 포함하는 조성물과 조합되는 개체에서의 약제의 투여를 위한 지침서를 포함하는 포장 삽입물을 포함하는 키트.
9. ADC 및 제2 제제를 포함하는 약제학적 조성물.
10. 유효량의 단락 9의 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 개체에서의 장애의 치료 방법.
11. 단락 9에 있어서, 개체에서의 장애의 치료 방법에서 사용하기 위한 조성물.
12. 개체에서의 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 단락 9의 조성물의 용도.
13. 단락 9의 조성물 및 장애의 치료를 위한 개체에 대한 약제의 투여를 위한 지침서의 세트를 포함하는 키트.
14. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, 치료가 제2 제제 이전에, 제2 제제와 동시에, 또는 제2 제제 이후에 ADC를 투여하는 단계를 포함하는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
15. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, 치료가 화학치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
16. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, 개체가 인간인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
17. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, 개체가 장애를 가지거나 또는 장애를 가지는 것으로 결정된 것인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
18. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, 개체가 제1 표적 단백질 (FTP) 또는 FTP+ 종양-연관된 비-종양 세포, 예컨대 FTP+ 침윤 T-세포를 발현하는 암을 가지거나, 또는 암을 가지는 것으로 결정된 것인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
19. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, 개체가 제2 표적 단백질 (STP)을 발현하는 암을 가지거나, 또는 암을 가지는 것으로 결정된 것인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
20. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, 치료가 ADC 또는 제2 제제 단독으로의 치료와 비교하여,
a) 더 넓은 범위의 장애를 효과적으로 치료하고,
b) 내성적, 난치성, 또는 재발성 장애를 효과적으로 치료하고,
c) 증가된 반응 속도를 갖고, 및/또는
d) 증가된 지속성을 가지는 것인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
21. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, ADC가 항-CD25 ADC인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
22. 단락 21에 있어서, 항-CD25 ADC가 ADCX25인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
23. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, FTP가 CD25인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
24. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, 장애가 증식성 질환인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
25. 단락 24에 있어서, 장애가 암인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
26. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, 개체가 CD25+ve 및 CD25-ve 세포 모두를 포함하는 신생물의 존재를 특징으로 하는 장애를 가지거나, 또는 장애를 가지는 것으로 결정된 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
27. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, 개체가 CD25-ve 신생물성 세포를 포함하거나 또는 이로 구성된 신생물의 존재를 특징으로 하는 장애를 가지거나, 또는 암을 가지는 것으로 결정된 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
28. 단락 26 또는 27에 있어서, 상기 신생물이 고형 종양의 모두 또는 일부인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
29. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, 상기 장애는 하기를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트:
미만성 B-대세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종, (FL), 외투 세포 림프종 (MCL), 만성 림프 림프종 (CLL), 변연부 B-세포 림프종 (MZBL)을 포함하는 호지킨 및 비-호지킨 림프종;
백혈병 예컨대 모발 세포 백혈병 (HCL), 모발 세포 백혈병 변이체 (HCL-v), 급성 골수성 백혈병 (AML), 및 급성 림프아구성 백혈병 (ALL) 예컨대 필라델피아 염색체-양성 ALL (Ph+ALL) 또는 필라델피아 염색체-음성 ALL (Ph-ALL);
췌장암, 유방암, 결장직장암, 위 및 식도암, 백혈병 및 림프종, 흑색종, 비-소세포 폐암, 난소암, 간세포 암종, 신장 세포 암종, 및 두경부암.
30. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, 상기 2차 제제는 브루톤 티로신 키나제 억제제 (BTKi)인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
31. 단락 30에 있어서, 상기 브루톤 티로신 키나제 억제제 (BTKi)는 이브루티닙 (임브루비카), 아카라브루티닙/ACP-196, ONO/GS-4059, 스페브루티닙/AVL-292/CC-292, HM71224 (포셀티닙) 및 BGB-3111 (자누브루티닙)로부터 선택되는 것인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
32. 단락 1 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 상기 2차 제제가 PD1 길항제인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
33. 단락 32에 있어서, 상기 PD1 길항제가 펨브롤리주맙, 니볼루맙, MEDI0680, PDR001 (스파르탈리주맙), 캄켈리주맙, AUNP12, 피딜리주맙 세미플리맙(REGN-2810), AMP-224, BGB-A317 (티스랠리주맙), 및 BGB-108로부터 선택되는 것인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
34. 단락 1 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 상기 2차 제제가 PD-L1 길항제인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
35. 단락 34에 있어서, 상기 PD-L1 길항제가 아테졸리주맙 (티센트릭), BMS-936559/MDX-1105, 더발루맙/MEDI4736, 및 MSB0010718C (아벨루맙)으로부터 선택되는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
36. 단락 1 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 제2 제제가 GITR (글루코코르티코이드-유도된 TNFR-관련 단백질) 효능제인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
37. 단락 36에 있어서, GITR (글루코코르티코이드-유도된 TNFR-관련 단백질) 효능제가 MEDI1873, TRX518, GWN323, MK-1248, MK 4166, BMS-986156 및 INCAGN1876으로부터 선택되는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
38. 단락 1 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 제2 제제가 OX40 효능제인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
39. 단락 38에 있어서, 상기 OX40 효능제가 MEDI0562, MEDI6383, MOXR0916, RG7888, OX40mAb24, INCAGN1949, GSK3174998, 및 PF-04518600으로부터 선택되는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
40. 단락 1 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 제2 제제가 CTLA-4 길항제인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
41. 단락 40에 있어서, CTLA-4 길항제가 이필리무맙 및 트레멜리무맙으로부터 선택되는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
42. 단락 1 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 제2 제제가 플루다라빈 또는 사이타라빈인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
43. 단락 1 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 상기 2차 제제가 저메틸화제인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
44. 단락 43에 있어서, 상기 저메틸화제가 5-아자시티딘 (아자시티딘) 및 5-아자-2'-데옥시시티딘 (데시타빈)으로부터 선택되는 것인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
45. 이전 단락 중 어느 하나에 있어서, STP가 BTK, PD1, PDL1, GITR, OX40, 또는 CTLA인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
46. 단락 33에 있어서, STP가 PD-L1인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
실시예
하기 실시예에서:
- FTP는 바람직하게는 CD25이다.
- 실시예에서 사용하기에 적합한 CD25를 발현하는 세포주는 L540, Karpas299, Sudhl1, HDLM-2 세포를 포함한다.
- 질환 A - 미만성 큰 B-세포 림프종/DLBC는 림프계에서 B-세포로부터 발달되는 공격적인 유형의 비-호지킨 림프종이다. 이는 비-호지킨 림프종의 최대 하위그룹을 구성한다.
- 질환 B - 외투 세포 림프종/MCL은 가장 흔하게 60세 초과의 남성에게 영향을 미치는 희소한 B-세포 NHL이다. 질환은 공격적일 수 있고 (빠르게 성장하고), 그러나 이는 또한 일부 환자에서 보다 무통성인 (느리게 성장하는) 방식으로 거동할 수 있다. MCL은 모든 NHL 중 약 5 퍼센트를 포함한다.
- 질환 C - 여포성 림프종/FL은 더 긴 생존 시간을 갖는 상당히 무통성 유형 의 NHL이고, 그러나 이는 이의 치료를 달성하기 매우 어렵고; 이는 또한 보다 공격적인 형태의 림프종으로 변형될 수 있다.
실시예 1
PBD-ADC가 ICD를 유도하고, 이에 따라 면역-종양 (IO) 약물과의 적합한 병용 제제일 수 있는 것을 나타내기 위해서, 제1 표적 단백질 (FTP)을 발현하는 세포주는 에토포시드 (음성 대조군) 및 옥살리플라틴 (양성 대조군), 1 μg/mL ADC, 1 μg/mL 항-FTP (ADC 중의 항체) 및 1 μg/mL의 B12-SG3249 (ADC로서 동일한 PBD 장입물을 갖는 비-결합 대조군 ADC)와 함께 0, 6, 24 및 48 시간 동안 인큐베이션될 것이다.
인큐베이션 이후, 아넥신V-/PI+ (초기 세포자멸적 세포)의 양은 표면 칼레티큘린 및 HSP-70의 상향조절과 함께 유세포측정에 의해 측정될 것이다. ER 스트레스는 IRE1 인산화, ATF4 및 JNK 인산화의 노던 블랏 분석에 의해 측정될 것이다.
실시예 2
별개의 실험에서, FTP를 발현하는 세포주는 에토포시드 (음성 대조군) 및 옥살리플라틴 (양성 대조군), 1 μg/mL ADC (PBD 이량체 워헤드를 갖는 FTP를 표적화는 ADC), 1 μg/mL 항-FTP (ADC에서의 항체) 및 1 μg/mL의 B12-SG3249 (ADC로서 동일한 PBD 장입물을 갖는 비-결합 대조군 ADC)와 함께 0, 6, 24 및 48 시간 동안 인큐베이션될 것이다.
인큐베이션 이후, 세포가 세정되고, 추가의 24 시간 동안 인간 수지상 세포 (DC)에 공급된다. DC의 활성화는 이후 (유세포측정에 의해 결정되는 바와 같이) DC 모집단 상의 CD86의 증가된 표면 발현에 의해 그리고 IL-8 및 MIP2의 DC 매개된 방출을 측정함으로써 측정된다.
실시예 3
본 연구의 목적은 이러한 조합의 안전성, 내성, 약리적 및 임상 활성을 예비적으로 평가하는 것이다.
하기 암 유형은 연구를 위해 선택되었다: 질환 A, 질환 B, 및 질환 C.
단일 제제로서의 효능에 대한 증거는 두 약물에 대해 존재한다:
Figure pct00039
ADC (예를 들어, WO2014/057119, WO2016/083468, 및 WO2016/166341을 참조한다)
Figure pct00040
제2 제제 (KS Peggs 등2009, Clinical and Experimental Immunology, 157: 9-19 [doi:10.1111/j.1365-2249.2009.03912.x]를 참조한다)
본 연구의 이러한 일차 목적은 이러한 제제가 안전하게 조합될 수 있는지 여부를 탐구하는 것이고, 그러한 경우, 추가의 연구에 적절한 용량(들) 및 요법을 확인할 것이다. 본 연구는 또한 각각의 조합이 잠재적 임상적 장점을 제시할 것인 종양에서의 약리적 변화를 유도하는지 여부를 평가할 것이다.
또한, 이는 조합이 단일 제제 ADC 또는 제2 제제로의 치료에 대한 공개된 데이터와 비교되는 반응 속도 및 반응의 지속성을 증가시킬 수 있다는 예비적 증거를 제공할 것이다.
각각의 질환 그룹은 병용 요법이 제2 제제 요법에 대한 저항을 극복할 수 있는지 여부를 탐구하기 위해 제2 제제로 사전에 치료된 환자의 하위세트를 포함할 수 있다. 각각의 질환에 대해, 일반적으로 현재 이용가능한 데이터가 승인된 분자 진단 시험에 기초하여 배제된 환자를 지지하지 못하기 때문에 특정 분자 선택을 적용하는 것이 의도되지 않는다.
ADC 출발 용량에 대한 근거
(매3주 투여된 ug/kg의) ADC에 대해 사전에 확립된 것에 대한 RDE가 이러한 연구에서의 모든 환자에 대해 사용될 것이다. 환자 안전성을 보장하기 위해, RDE 미만의 개시 용량이 사용될 것이고; 개시 용량 수준은 환자 이점이 연구 ADC1에서 입증될 것 중 하나이고, 이는 이러한 용량 수준으로의 등록된 환자는 참가함으로써 적어도 일부 이점을 얻을 것임을 시사한다.
제2 제제 출발 용량에 대한 근거
(매3주 투여된 ug/kg의) 제2 제제에 대해 사전에 확립된 RDE가 이러한 연구에서의 모든 환자에 대해 사용될 것이다. 환자 안전성을 보장하기 위해, RDE 미만의 개시 용량이 사용될 것이고; 개시 용량 수준은 환자 이점이 연구 SA1에서 입증될 것 중 하나이고, 이는 이러한 용량 수준으로의 등록된 환자는 참가함으로써 적어도 일부 이점을 얻을 것임을 시사한다.
목적 및 관련된 평가변수
Figure pct00041
Figure pct00042
연구 설계
이러한 Ib상 다기관, 오픈-라벨 연구는 질환 A, 질환 B, 및 질환 C를 갖는 환자에서 제2 제제와 조합되는 ADC의 안전성, 내성, 약동학 (PK), 약력학 (PD) 및 항종양 활성을 특성화한다.
본 연구는 용량 증가 부분 이후 용량 확대 부분으로 구성된다.
용량 증가는 환자의 안전성을 보장하기 위해 ADC 및 제2 제제 모두에 대한 감소된 출발 용량 (이의 각각의 권장된 2상 또는 허가받은 용량 수준)으로 출발될 것이다. 출발 용량은 각각의 화합물에 대해 RDE의 33% (또는 50%)일 것이다. 이후, 용량은 RDE 또는 허가받은 용량이 도달될 때까지 제2 제제에 대해 우선 확대될 것이거나, 또는 내성 이유로 필요한 경우에 낮은 용량일 것이다. 이후, ADC에 대한 용량은 조합 치료에 대한 RDE가 도달될 때까지 확대될 것이다. 이것은 하기 다이어그램에서 시각화된다:
Figure pct00043
용량 조합이 안전한 것으로 결정되는 경우, 이는 이 용량 수준에서 안전성 및 내성을 확인하기 위해 추가의 환자에서 시험될 수 있다. 각 화합물의 용량의 추가의 조정을 수행할 수 있고, 및/또는 요법은 변경될 수 있다.
조합의 용량 증가는 요법의 제1 (또는 최초 2회, TBC) 사이클에서 관측된 임의의 용량 제한 독성 (DLT)에 기초한 베이지안 로지스틱 회귀 모델 (BLRM)에 의해 유도될 것이다. BLRM의 사용은 암 환자에서의 최대 내성 용량 (MTD)/ 권장된 확대 용량 (RDE)을 측정하기 위해 잘 확립된 방법이다. 적용되는 BLRM은 연구에 대한 장래 환자에서의 DLT의 위험을 조절하기 위한 과선량 조절로의 증가 (Escalation With Overdose Control, EWOC) 원리에 의해 유도될 것이다. 작은 데이터세트에 대한 베이지안 반응 적응성 모델의 사용은 FDA 및 EMEA ("Guideline on clinical trials in small populations", February 1, 2007)에 의해 허용되었고, 다수의 공보 (Babb 등 1998, Neuenschwander 등 2008)에 의해 지지된다.
신규한 용량 조합에 대한 결정은 결정 시점에서의 PK, PD 및 예비 활성 정보와 함께의 환자 내성 및 안전성 정보 (적용가능한 경우, DLT 위험의 BLRM 요약 포함)의 검토시에 용량 증가 안전성 콜(dose escalation safety call, DESC)에서의 조사자 및 후원자 연구 인원에 의해 이루어진다.
MTD(들)/RDE가 조합에 대해 결정되는 경우, 연구의 팽창 일부는 안전성, 내성 및 예비 효능을 추가로 평가하기 위해 개시될 수 있다.
■ IO와의 조합의 경우, 종양에서의 면역 침윤물에서의 변화는 또한 표적 질환 징후에서의 조합 치료 이후에 특성화될 것이다.
본 연구에서의 제제로의 이용가능한 이전 임상 경험을 고려하면, 대부분의 경우에서 조합 용량이 다수의 용량 수준 또는 스케줄을 시험하지 않고 확인될 수 있음이 예상된다. 조합의 약력학적 활성을 평가하기 위해, 환자는 대략 2개의 사이클의 요법 이후에 기준선에서 종양 생검을 진행하는 것을 요청받을 것이다.
■ IO 콤보의 경우: 림프구 및 대식세포를 포함하는 면역 세포에 의한 종양 침윤에서의 변화의 정도는 임의의 잠재적 이점에 대한 결정에 기여할 것이다.
용량 증가 부분
연구의 용량 증가 부분 과정에서, 환자는 i.v. 투여된 ADC의 고정 용량 및 제2 제제에 대한 RDE가 도달될 때까지 제2 제제의 증가 용량으로 치료될 것이다. 이후, ADC의 용량은 제2 제제에 대한 용량이 일정하게 유지되면서 (상이한 집단에서) 증가된다.
질환 A, 질환 B 또는 질환 C를 갖는 2 내지 대략 3 또는 4명의 환자는 MTD(들)/RDE(들)의 결정이 결정될 때까지 각 증가 집단에서 치료될 것이다.
용량 수준 1로의 제2 환자를 등록하기 이전에 24-시간 관찰이 있을 것이다. 각각의 용량 수준에서의 DLT 관찰 기간은 IO 요법에 대한 적절한 권한자에 의해 위임된 바에 따라 1 사이클 (3 주) 또는 2 사이클 (6 주)이고, 이후 다음 용량 수준으로 증가시키거나, 현재 용량 수준으로 머무르거나, 또는 다음 집단에 대해 이전의 용량 수준을 감소시키는지 여부를 결정할 것이다. 용량 수준 1로부터의 감소는 존재하지 않을 것이다. 환자내 용량 증가가 허용되지 않는다.
용량 증가는 2개 이상의 환자가 임의의 주어진 용량 수준에서의 제1 사이클을 통해 완전한 DLT 정보를 가지지 않는 한 허용되지 않는다. 용량 증가는 30%의 표적 DLT 속도 및 20% 내지 35%의 동등 간격, 및 과선량 조절로의 증가 (EWOC)로 그리고 용량 스킵핑 없이 mCRM을 사용하여 결정될 것이다.
환자는 능동적으로 등록된 집단에 배정될 것이다. 용량 증가는 치료의 하나의 사이클의 완료 이후에 각각의 조합에 수행될 것이다. 부작용 (AE) 및 실험실 값을 포함하는 안전성 평가는 임의의 DLT를 확인하기 위해 모든 등록된 환자에 대해 면밀하게 모니터링될 것이다. 단일 MTD/RDE가 정의될 것이고; 질환-특이적 MTD/RDE는 확립되지 않을 것이다.
mCRM은 용량 증가 운영 위원회 (DESC)의 관리 하에 DE에 대해 시행될 것이다. DESC는 모든 이용가능한 안전성 데이터를 검토한 이후에 각각의 상승하는 용량 수준을 확인할 것이다. 이 용량 수준 및 이전 용량 수준에서의 환자로부터의 PK 데이터는 또한 정보 결정이 이루어질 수 있다. DESC는 생성된 PK, PD, 독성 또는 반응 데이터에 기초하여 MTD를 결정하기 이전에 용량 증가가 중지될 수 있다.
추가의 환자는 연구에서의 적어도 1명의 환자가 부분적인 반응이 또는 더 양호하게 달성되는 경우에 또는 PK 또는 PD 데이터의 추가의 평가가 RDE를 결정하기 위해 DESC에 의해 필요한 것으로 간주되는 경우에, 안전성 및 내성을 추가로 평가하기 위해 임의의 용량 수준으로 포함될 수 있다.
용량 증가는 3 집단 (또는 적어도 6 환자)이 동일한 용량 수준으로 연속적으로 배정된 이후에 중단될 것이다. MTD가 도달되지 않는 경우, 팽창에 대한 권장된 용량 (RDE)이 결정될 것이다. MTD/RDE의 결정 이전에, 최소 6명의 환자는 조합으로 치료되었어야 한다.
쌍으로 된 종양 생검이 용량 증가 과정에서 환자로부터 얻어지도록 의도된다. 이러한 생검의 분석은 조합의 용량과 약력학적 활성 사이의 관계의 더 나은 이해에 기여할 것이다.
용량 증가 운영 위원회에 의한 안전성 관리
ADC Therapeutics과 조사자로 구성된 DESC는 용량 증가 스케줄이 mCRM 보증 변형에 의해 규정되었는지 여부를 결정하기 위해 DE 과정에서 지속적으로 환자 안전성을 검토할 것이다. 안전성 관찰 이외에, PK 및/또는 PD 데이터는 또한 정보 결정이 이루어질 수 있다. 중간 용량은 ADC Therapeutics과 조사자 사이의 동의 이후에 배정될 수 있다. DESC는 파트 2 과정에서의 관리를 지속적으로 제공할 수 있다. 형식적 데이터 안전성 모니터링 보드 (Data Safety Monitoring Board, DSMB)는 사용될 수 없을 것이다.
용량 확대 일부
MTD/RDE가 공표되는 경우에, 용량 확대 부분이 시작될 수 있다. 확대 부분의 주요 목적은 MTD/RDE에서 연구 치료의 내성 및 안전성을 추가로 평가하고, 이력적인 단일 제제 효능 데이터와 비교하여 조합의 효능의 예비적 이해를 얻는 것이다.
중요한 탐구의 목적은 치료에 대한 반응에서의 종양의 면역 침윤물에서의 변화를 평가하는 것이다. 이는 MTD/RDE로의 치료되는 환자에서의 최소 10개의 평가가능한 생검 쌍 (생검 시료는 분석에 대한 충분한 종양을 함유하여야 함)과 함께 환자로부터 수집된 쌍으로 된 종양 생검에서 평가될 것이다. 이것이 실행가능하지 않는 경우, 이들 생검의 수집은 중단될 수 있다. 최소의 10 내지 20명의 환자는 각각의 연구 아암에서 치료되는 것으로 계획된다.
다수의 상이한 연구 아암은 질환 마다 개방된 것일 것이다. 총 9개의 연구 아암은 용량 확대로 실시될 수 있다. 이러한 그룹 중 임의의 것에 대한 등록이 실현가능하지 않은 경우, 이후 이 그룹에 대한 등록은 10 내지 20명의 환자 표적이 충족되기 이전에 종료될 수 있다.
각각의 치료 그룹에서, 단일 투여 (즉, 조합되지 않음) 이전에 제2 제제 요법을 받아 진행된 최대 대략 6명의 환자는 치료될 수 있을 것이다. 이러한 수는 조합이 단일 투여로의 치료 이전에 제2 제제에 대한 저항을 극복하는 조짐을 나타내는 경우에 증가될 수 있다.
환자 모집단
본 연구는 상기 설명된 바와 같은 진행된 질환 A, 질환 B 또는 질환 C를 갖는 성인 환자에서 수행될 것이다. 조사자 또는 설계자는 하기 포함기준 모두를 충족시키고, 배제 기준 중 어느 것도 충족시키지 않는 환자만이 본 연구에서 치료에 제공된다.
포함 기준
본 연구에 포함되기 위한 자격있는 환자는 하기 기준 모두를 충족시켜야 한다:
1. 기재된 사전 동의를 임의의 절차 이전에 받아야 한다
2. 18세
3. 표준 요법에도 불구하고 진행되거나 또는 표준 요법에 대해 불내성이거나, 또는 표준 요법이 존재하지 않는, 진행성/전이성 암을 갖고, RECIST 버전 1.1에 의해 결정된 측정가능한 질환을 갖는 환자:
Figure pct00044
질환 A
Figure pct00045
질환 B
Figure pct00046
질환 C
4. ECOG 성능 상태 0 - 1 (또는 2 TBC)
5. TBC: 환자는 생검에 대해 잘 허용되는 질환의 부위를 가져야 하고, 치료 기관의 지침에 따라 종양 생검에 대한 후보자이다. 환자는 본 연구에 대한 요법 과정에서 다시 기준선에서 신규한 종양 생검을 진행을 기꺼이 진행하여야 한다.
6. 제2 제제 또는 관련된 화합물 (즉, 동일한 MOA)로의 사전 요법이 허용된다.
배제 기준
본 연구에 대해 자격이 있는 환자는 하기 기준 중 임의의 것도 충족되지 않아야 한다:
1. 다른 mAbs (적용가능한 동일한 IO mAb에 대한 ADC OR에서와 같은 동일한 골격 mAb에 대한 OR)에 대한 중증 과민증 반응의 이력
2. ADC에서와 같이 mAb의 골격에 대한 양성 혈청 인간 ADA의 공지된 이력
3. (적용가능한 경우) 중추신경계 (CNS) 질환 단독
4. 연수막성 질환의 증거 또는 증상 CNS 전이 (뇌 MRI 또는 이전에 문서로 기록된 뇌척수액 (CSF) 세포학)
Figure pct00047
마지막 치료 (전신 항암 요법 및-또는 국소 방사선요법)가 테이퍼 상의 저용량 스테로이드의 용법이 허용되는 것을 제외하고, 투약의 첫 번째 일 이전에 >=8주에 완료되는 경우, 이전에 치료된 무증상 CNS 전이가 허용된다
Figure pct00048
별개의 경막 전이를 갖는 환자가 자격이 있다.
5. 하기에 정의된 범위를 벗어난 실험실 값을 갖는 환자:
Figure pct00049
혈청 크레아티닌 <= 1.5 x ULN. 혈청 크레아티닌 > 1.5인 경우, 크레아티닌 청소능 (콕크로프트-골트 식(Cockcroft-Gault formula)을 사용하여 계산되거나, 또는 측정됨)은 자격이 있는 환자에 대해 > 60 mL/min/1.73m2이어야 한다.
Figure pct00050
총 빌리루빈 > 1.5 x ULN, 총 빌리루빈 > 3.0 x ULN 또는 직접적인 빌리루빈 > 1.5 x ULN인 경우에 배제되는 길버트 증후군을 갖는 환자에 대해 예외임.
Figure pct00051
알라닌 아미노기전달효소 (ALT) > 3 x ULN, ALT > 5 x ULN인 경우에 배제되는 간의 종양 관련을 갖는 환자에 대해 예외임.
Figure pct00052
아스파르테이트 아미노기전달효소 (AST) > 3 x ULN, AST > 5 x ULN인 경우에 배제된 간의 종양 관련을 갖는 환자에 대해 예외임.
Figure pct00053
절대적인 중성구 수< 1.0 x 10e9/L
Figure pct00054
혈소판 수< 75 x 10e9/L
Figure pct00055
헤모글로빈 (Hgb) < 8 g/dL
Figure pct00056
적절한 대체 요법에도 불구하고 칼륨, 마그네슘, 칼슘 또는 포스페이트 비정상 > CTCAE 등급 1
6. 하기 중 임의의 것을 포함하는 손상된 심장 기능 또는 임상적으로 상당한 심장 질환:
Figure pct00057
임상적으로 상당한 및/또는 조절되지 않는 심장병 예컨대 치료를 요하는 울혈성 심장기능상실 (NYHA 등급 III 또는 IV) 또는 항-고혈압 약물을 사용하거나 사용하지 않고 수축기 혈압 (SBP) 160 mm Hg 및/또는 이완기 혈압 (DBP) 100 mm Hg로 정의된 조절되지 않는 고혈압.
Figure pct00058
프리데리시아(Fridericia) 정정을 사용한 스크리닝 ECG에 대한 암컷의 경우에 QTcF >470 msec 또는 남성의 경우에 >450 msec, 선천성 QT 연장 증후군
Figure pct00059
급성 심근경색증 또는 불안정한 협심증 < 3 개월 (연구 참가 이전의 개월수)
Figure pct00060
심장 기능에 있어서 문서로 기록된 손상을 갖는 임상적으로 유의미한 심장판막 질환
Figure pct00061
증상 심막
Figure pct00062
또는 진행 중인 문서로 기록된 심근병증의 이력
Figure pct00063
초음파심도 (ECHO) 또는 다중 게이트 획득 방식 (MUGA) 스캔에 의해 결정된 좌심실 박출률 (LVEF) <40%
Figure pct00064
임의의 임상적으로 상당한 심장 부정맥, 예를 들어 심실, 상심실성, 결절 부정맥, 또는 전도 장애 (TBC 수식어: ... 심장박동기 요구하거나 또는 약물로 제어되지 않음)의 이력 또는 존재
Figure pct00065
불안정한 심방세동 (심실 반응 속도> 100 bpm)의 존재.
Figure pct00066
주석: 안정한 심방세동을 갖는 환자가 이들이 다른 심장 배제 기준을 충족시키지 않는 경우에 등록될 수 있다.
Figure pct00067
완전 좌각차단 (LBBB), 이섬유속 차단
Figure pct00068
임의의 임상적으로 유의미한 ST 분절 및/또는 T-파 비정상
7. 요법의 중단을 야기하는 종래 IO 요법에 기여하는 독성. 이러한 독성이 사전 치료의 중단을 야기하지 않는 경우에 약물-관련된 피부 발진에 대해 치료되거나 또는 내분비병증에 대한 대체 요법을 받은 환자는 배제되지 않는다.
8. 활성, 알려진 또는 의심되는 자가면역 질환을 갖는 환자. 백반증, 유형 I 진성 당뇨병, 호르몬 대체만을 요구하는 자가면역 상태로 인한 잔존 갑상선기능저하증, 전신 치료를 요구하지 않는 건선, 또는 외부 유발제의 부재시 재발되는 것으로 예상되지 않는 질병을 갖는 대상체는 유발제가 회피될 수 있는 경우 등록이 허용된다.
9. 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 또는 활동 간염 B (HBV) 또는 간염 C (HCV) 바이러스 감염
Figure pct00069
시험은 자격이 있을 것으로 강제되지 않는다. HCV에 대한 시험은 환자가 미진단된 HCV (주사 약물 사용의 이력)을 가질 위험이 있는 경우에 고려되어야 한다.
10. 본 연구에서 치료되는 것 이외의 악성 질환. 이러한 배제에 대한 예외는 하기를 포함한다: 치유적으로 치료되고, 연구 치료 이전의 2년 내에 재발되지 않은 악성종양; 완전히 절제된 기저 세포 및 편평상피 세포 피부암; 무통성인 것으로 고려되고, 요법이 요구되지 않는 임의의 악성종양; 및 임의의 유형의 완전히 절제된 제자리 암종.
11. 연구 치료의 첫 번째 용량의 2주 내의 전신 항-암 요법. 주요 지연된 독성을 갖는 세포독성 약물, 예를 들어 미토마이신 C 및 니트로소우레아의 경우, 4주는 세정 기간으로 나타난다. 항암 면역요법 예컨대 CTLA-4 길항제를 받는 환자의 경우, 6주는 세정 기간으로 나타난다.
12. 만성 설사와 관련된 활성 설사 CTCAE 등급 2 또는 의료 병태 (예컨대 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환)
13. 2의 존재: 암 요법 이전의 CTCAE 등급 2 독성 (>= CTCAE 등급 3인 경우에 배제되는 탈모증, 말초 신경병증 및 귀독성).
14. 전신 항생제 요법이 요구되는 활성 감염.
15. 상부 GI 관 또는 GI 출혈의 활성 궤양화
16. 활성 출혈 체질 또는 경구 항-비타민 K 약물 (INR <= 2.0인 한, 저-용량 와파린 및 아스피린 또는 동등물 제외)
17. 활성 자가면역 질환, 자가면역 기원으로 고려되는 운동 신경병증, 및 다른 CNS 자가면역 질환
18. 하기가 제외된 수반되는 면역억제제 또는 코르티코이드로의 치료를 요구하는 환자:
Figure pct00070
부신 기능저하증의 세팅에서의 대체 용량 스테로이드
Figure pct00071
국소, 흡입된, 비강 및 안과 스테로이드가 허용된다
19. 연구 치료의 개시의 4주 이내의 감염성 질환에 대한 임의의 살아 있는 백신 (예를 들어 인플루엔자, 수두, 폐렴구균)의 사용 (살아 있는 백신의 NB 사용은 연구의 전체의 기간에 걸쳐 허용되지 않는다)
20. 연구 약물 출발 이전 < 2 주 시점에의 조혈 콜로니-자극 성장 인자 (예를 들어 G-CSF, GMCSF, M-CSF)의 사용. 적혈구 자극제는 연구 치료의 첫 번째 용량 이전의 적어도 2주 시점에 개시되는 한 허용된다.
21. 연구 치료의 첫 번째 용량의 2주 내의 대수술 (NB 종격동경, 중심 정맥 어세스 디바이스의 삽입, 또는 공급 튜브의 삽입은 대수술로 고려되지 않는다).
22. 제한된 필드에 대한 일시적 처방의 방사선요법, 예컨대 뼈 통증 또는 초점이 맞춰진 통증성 종양 덩어리의 치료에 대한 것을 제외하고, 연구 약물의 첫 번째 용량의 2주 내의 방사선요법. 치료에 대한 반응의 평가가 가능하도록, 환자는 조사되지 않은 나머지 측정가능한 질환을 가져야 한다.
23. 연구 약물의 첫 번째 용량의 2주 내의 개입된 조사 연구에서의 참여.
24. 안전성 문제점, 임상 연구 절차에의 준수 또는 연구 결과의 해석으로 인하여 임상 연구에 환자의 참여를 조사자의 판단으로 방지할 것인 임의의 질병.
25. 이는 연구 치료 중지 이후 90일 동안 약물을 취하면서 절차 과정 동안 이들이 콘돔을 사용하지 않고, 이러한 기간에서 아이의 아버지가 되지 않는 것에 한하여, 성적으로 활성 남성. 콘돔은 정액을 통해 약물의 전달을 방지하기 위해 정관절제된 남성에 의해 또한 사용될 것이 요구된다.
26. 임신이 임신 이후에, 임신의 종결까지 암컷의 상태로 정의되며, 양성 hCG 실험실 테스트에 의해 확인되는 임신한 또는 수유 여성. 내분비-분비 종양의 희소한 사례에서, hCG 수준은 환자에서 임신 없이 정상 한계 초과일 수 있다. 이러한 경우에서, 임신을 배제하기 위해서 반복 혈청 hCG 테스트 (일어나지 않는 결과를 가짐) 및 질/골반 초음파가 존재하여야 한다. 결과의 확인 및 의표 대표인과의 논의시, 이러한 환자는 연구에 들어갈 수 있다.
27. 연구 치료 과정 동안 그리고 연구 치료의 마지막 임의의 용량 이후의 90일 동안 피임의 매우 효과적인 방법을 사용하지 않는 한, 생리적으로 임신될 수 있는 모든 여성으로서 정의되는 분만 잠재력의 여성. 매우 효과적인 피임 방법은 하기를 포함한다:
Figure pct00072
전체 금단 (이것이 환자의 바람직한 및 보통 생활방식과 비슷하게 있는 경우. 주기적 금단 (예를 들어, 달력, 배란, 증상체온법, 후-배란 방법) 및 중단이 피임의 허용가능한 방법이 아니다
Figure pct00073
연구 치료를 받기 전의 적어도 6주 시점의 여성 불임법 (자궁절제술을 사용하거나 사용하지 않고 외과적 양측 난소절제를 받음), 총 자궁절제술 또는 난관 결찰. 난소절제 단독의 경우, 여성의 생식 상태인 경우에만 후속조치 호르몬 수준 평가에 의해 확인하였다
Figure pct00074
남성 불임법 (스크리닝 이전의 적어도 6 개월 시점). 연구 상의 여성 환자의 경우, 정관절제된 남성 파트너가 이 환자에 대한 유일한 파트너이어야 한다.
Figure pct00075
경구 (에스트로겐 및 프로게스테론), 피임의 주사된 또는 이식된 조합된 호르몬 방법 또는 자궁내 디바이스 (IUD) 또는 자궁내 시스템 (IUS)의 배치 또는 비슷한 효능 (실패율 <1%)을 가지는 다른 형태의 호르몬 피임, 예를 들어 호르몬 질 고리 또는 경피 호르몬 피임의 사용.
Figure pct00076
경구 피임의 사용의 경우, 여성은 연구 치료를 받기 전 최소 3개월 동안 동일한 알약에 대해 안정하여야 한다.
Figure pct00077
여성은 이들이 적절한 임상 프로파일 (예를 들어 적절 연령, 혈관운동 증상의 이력)을 사용하여 12 개월의 자연 (자발적인) 무월경을 가졌거나 또는 (자궁절제술을 받거나 받지 않고) 외과적 양측 난소절제를 받았거나 또는 적어도 6주 전에 난관 결찰을 받은 경우 폐경 후이고, 분만 잠재력이 없는 것으로 고려된다. 난소절제 단독의 경우에, 여성의 생식 상태인 경우에만 후속조치 호르몬 수준 평가에 의해 확인되었고, 여성은 분만 잠재력이 없는 것으로 고려된다.
용량-제한 독성 및 용량 변형 지침
용량-제한 독성 (DLT)은 하기 사건 중 임의의 것이 21-일 DLT 평가 기간 동안 일어나는 조사자 판단에 따른 ADC와 적어도 가능하게 관련되는 것으로 여겨지는 것으로 정의된다. 분명하고 직접적으로 1차 질환 또는 다른 병인에 관련되는 독성은 이러한 정의로부터 배제된다.
DLT 정의
혈액성 DLT는 하기와 같이 정의된다:
Figure pct00078
등급 3 또는 4 열병 호중구감소증 또는 호중구감소성 감염
Figure pct00079
>7 일 지속되는 등급 4 호중구감소증
Figure pct00080
등급 4 혈소판감소증
Figure pct00081
임상적으로 상당한 출혈이 있는 등급 3 혈소판감소증 또는 혈소판 수혈을 요구하는 등급 3 혈소판감소증
Figure pct00082
수혈을 요구하는 등급 3 빈혈
Figure pct00083
등급 4 빈혈
비-혈액성 DLT은 하기와 같이 정의된다:
Figure pct00084
등급 4 비-혈액성 독성
Figure pct00085
최적의 지지적 관리 또는 의료 개입에도 불구하고 >3 일 지속되는 등급 3 비-혈액성 독성
Figure pct00086
하이의 법칙(Hy's law)의 경우 (AST 및/또는 ALT > 3x ULN 및 빌리루빈 > 2x ULN, 및 답즙정체증의 초기 발견 없음 (혈청 알칼리성 포스파타제 (ALP) 활성 < 2x ULN) 및 증가된 아미노전이효소 및 혈청 총 빌리루빈, 예컨대 바이러스성 간염 A, B, 또는 C, 기존의 또는 급성 간 질환, 또는 관측된 손상을 야기할 수 있는 또 다른 약물의 조합을 설명할 수 있는 다른 이유가 없음)
Figure pct00087
등급 3 이상의 과민증/주입-관련된 반응 (사전약물과 무관함). 적절한 임상 관리로 개시 이후 8시간 내에 해소되는 등급 3 과민증 / 주입-관련된 반응은 DLT로서 자격이 없다.
Figure pct00088
LVEF가 < 40%로 감소되거나 또는 기준선으로부터 >20%가 감소된다.
Figure pct00089
등급 4 종양 용해 증후군 (등급 3 TLS는 이것이 비가역적 최종-장기 손상을 유발하지 않는 한, DLT를 구성하지 않을 것이다)
하기 질병은 비-혈액성 DLT로 고려되지 않는다:
Figure pct00090
≤7일 동안의 등급 3 피로
Figure pct00091
요법에 반응하고, 등급 3 사건에 대해 3일 내에 또는 7일 내에 ≤등급 1까지 적어도 1 등급을 개선하는 사전약물의 부재 하에 등급 3 설사, 메스꺼움, 또는 구토
Figure pct00092
개시 이후 5일 내에 ≤등급 2까지 등급하향시키는 빌리루빈에서의 동반 상승 없이, AST 또는 ALT 상승 ≥ 5 x ULN 그러나 ≤ 8 x ULN.
Figure pct00093
췌장염의 증상 또는 임상 징후가 없는 경우에 ≤7일 동안의 등급 3 혈청 리파제 또는 혈청 아밀라아제
적절한 의료 관리로 해소되거나 또는 안정화되는 DLT를 경험한 환자는 후원자와의 상담시 조사자의 재량으로 치료가 지속될 수 있다.
용량 변형
특이적인 독성의 관리에 대한 지침은 하기 표에 상세되어 있다. 표에 명시되지 않은 사건의 관리의 경우, 하기의 것이 조사자의 지침으로서 역할을 할 수 있다:
Figure pct00094
실시예 4
마우스 결장암 MC38 세포를 사용하는 면역-적격 동계의 마우스 모델에서의 대체물질-301의 생체내 효능 연구
서론
MC38은 Treg 및 Teff 세포의 침윤은 가지는 것으로 알려진 면역요법-유형 연구에서 전-임상적으로 사용된 마우스 결장암-유래된 모델이다.
문헌 [Arce Vargas 등, 2017, Immunity 46, 1-10, April 18, 2017] (http://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2017.03.013)에서, MC38 모델에서 종양 침윤 Treg 세포의 선택적 감소는 Fc 향상된 버전의 PC61을 사용하여 나타났고, 마우스 CD25에 대해 유도된 랫트 항체 및 PD1과의 동반상승효과가 기재되어 있다. 야생형 PC61은 PBD 이량체 SG3249에 접합되어 있고, 대체물질-ADCx25로서 표시된다. 대체물질-ADCx25의 효능은 MC38 동계의 마우스 모델에서 단일요법으로서 또는 항-PD1 (항-PD1, 클론 RPM1-14, BioXcell cat#BE0146)와 조합되어 연구되었다.
연구 설계
대체물질-ADCx25는 단독으로 또는 항-PD1 항체 (표준 투약 요법, 즉 2, 5 및 8일차에 5 mg/kg로 주어짐)와 조합하여 1일차에 단일 용량 (0.1, 0.5 및 1 mg/kg)으로서 투여되었다. 대조군으로서, 아이소타입 대조군 ADC (B12-SG3249)을 단독으로 또는 항-PD1 항체 (표준 투약 요법으로 주어짐)와 조합하여 1일차에 단일 용량 (1 mg/kg)으로서 투여되었고, 한편 항-PD1 항체는 표준 투약 요법으로 단독으로 투여되었다.
결과
대체물질-ADCx25은 MC38 동계의 모델에서 강한 및 용량- 의존적 항종양 활성 자체를 가졌다. 아이소타입 대조군 ADC는 1 mg/kg로의 대체물질-ADCx25보다 상당하게 더 낮은 활성을 가졌다. (도 2). 강한 동반상승효과는 항-PD1 항체와 낮은 단일 용량의 대체물질-ADCx25와 배합하는 경우 강한 동반상승효과과 관측되었다 (도 3). 본 모델에서의 더 높은 용량의 대체물질-ADCx25의 높은 효능은 더 높은 용량에서 동반상승효과의 평가를 방해하였다.
실시예 5
ADCx25가 사이타라빈과의 상승작용적으로 작용하는 것을 나타내기 위해, 비제한적으로 Karpas 및 SUDHL1을 포함하는 CD25(+) 세포주의 패널은 ADCx25 및 사이타라빈 둘 모두의 일정 범위의 농도로 공동 처리하였다. 음성 대조군으로서, 세포준의 동일한 패널은 일정 농도의 사이타라빈 및 비-표적화된 대조군 ADC 또는 일정 범위의 농도의 ADC 및 비히클로 공동-처리되었다.
인큐베이션 이후, 2개의 파라미터가 측정되었다: 표면 CD25의 양 (유세포측정에 의해 결정됨) 및 조합의 시험관내 세포독성 (CellTiter-Glo® 또는 MTS 검정에 의해 결정됨). 세포독성 동반상승효과는 세포 생존력 데이터를 영향을 받은 분율로 전환시키고, CalcuSyn 분석 프로그램을 사용하여 조합 지수 (표 1)를 계산함으로써 계산된다.
[표 1]
Figure pct00095
도 4는 사이타라빈 단독 (좌측 그래프) 또는 ADCx25 (우측 그래프)와 조합되는 Karpas299 세포주에 대한 시험관내 세포독성 데이터를 나타낸다. Calcusyn 분석 (표 2)은 특히 더 높은 농도의 ADC에서 분명한 동반상승효과가 존재하는 것을 나타내었다.
[표 2]
Figure pct00096
도 5는 사이타라빈 단독 (좌측 그래프) 또는 ADCx25 (우측 그래프)와 조합되는 KG-1 세포주에 대한 시험관내 세포독성 데이터를 나타낸다. Calcusyn 분석 (표 3)은 특히 10 nM 사이타라빈을 사용한 분명한 동반상승효과가 존재하는 것을 나타내었다.
[표 3]
Figure pct00097
KG-1은 저수준의 CD25를 발현한다. 도 6은 KG-1 세포주에 대한 사이타라빈 및 ADCx25의 동반상승효과는 사이타라빈과 함께 CD25(+) KG-1 세포를 인큐베이션시켜 표면 CD25 수준 (FACS 분석에 의해 결정됨)에서 2배 증가를 유발하기 때문에 표면 CD25에서의 증가에 의해 설명될 수 있다. CD25가 높은 Karpas299 세포주가 사이타라빈과 함께 인큐베이션되는 경우에 표면 CD25에서의 증가가 관측되지 않았다.
실시예 6
ADCx25가 데시타빈과 함께 상승작용적으로 작용하는 것을 나타내기 위해, CD25(+) 세포주의 패널은 일정 농도의 ADCx25 및 데시타빈 둘 모두로 공동 처리되었다. 음성 대조군으로서, 세포주의 동일한 패널은 일정 농도의 데시타빈 또는 일정 농도의 ADCx25 및 비히클로 공동 처리되었다.
인큐베이션 이후, 2개의 파라미터가 측정되었다: 표면 CD25의 양 (유세포측정에 의해 결정됨) 및 조합의 시험관내 세포독성 (MTS 검정에 의해 결정됨). 세포독성을 결정하기 위해, 세포 생존력은 웰마다 MTS를 첨가함으로써 측정되고, 37C에서 4시간 동안 인큐베이션시킨다. 백분율 세포 생존력은 미처리된 대조군과 비교하여 계산된다. 세포독성 동반상승효과는 세포 생존력 데이터를 영향을 받은 분율로 전환시키고, CalcuSyn 분석 프로그램을 사용하여 조합 지수(표 3)를 계산함으로써 계산된다.
[표 3]
Figure pct00098
도 7은 데시타빈 단독으로 또는 ADCx25 Calcusyn 분석과 조합되는 Karpas299 세포주에 대한 시험관내 세포독성 데이터를 나타낸다. 표 4는 특히 ADC의 낮은 농도에서 분명한 동반상승효과가 존재하는 것을 나타낸다. 30 mM 데시타빈의 존재 하에 세포에 대한 CD25의 양에서 차이가 존재하지 않았다 (도 8 참조).
[표 4]
Figure pct00099
실시예 7
CD25 고발현 세포주 Karpas299에서의 ADCx25와 2차 제제 사이타라빈 및 데시타빈 사이의 세포독성 동반상승효과를 평가하기 위해, 1 x104 Karpas 299 세포는 30 또는 100 nM 사이타라빈/데시타빈을 갖는 96 웰 평면 바닥 플레이트의 각각의 웰에 50μl로 씨딩하였다. 24 시간 이후, ADCx25의 연속 희석 시리즈를 별개의 플레이트에서 제조하였고, 50μl의 ADC는 Karpas 299 세포에 첨가되었고, 적어도 3 세포가 배증되도록 미처리된 대조군과 함께 96시간 동안 인큐베이션되었다.
120 시간 이후, 20μl의 MTS는 각 웰에 첨가하였고, 정상 세포 배양 조건 하에 2-3 시간 동안 인큐베이션되었다. OD는 플레이트 리더를 사용하여 492 nm에서 측정되었고, 미처리된 대조군 세포와 비교하여 성장%가 계산되었다.
성장 곡선은 에스자형, 4PL을 사용하는 GraphPad Prism을 사용하여 플롯팅되었고, X는 log (농도) 방정식이다. IC50 값 (50%까지 성장을 억제하는 약물의 용량)을 결정하였다. 백분율 세포 생존률은 CalcuSyn v2.11을 사용하여 계산된 각각의 용량에 대해 조합 지수 (CI) 및 영향받는 분율 (Fa)로 전환되었다.
결과는 도 9A (사이타라빈) 및 9B (데시타빈)에서 보여지고, 여기서 *는 CalcuSyn에 의해 결정되는 중간 정도 상승작용을 나타내고, **는 강한 상승작용을 나타낸다.
실시예 8
CD25 저발현 세포주 KG-1에서 ADCx25와 2차 제제 사이타라빈 및 데시타빈 사이의 세포독성 동반상승효과를 평가하기 위해, 실시예 7의 프로토콜은 실시예 7의 Karpas299 세포 대신 KG-1 세포를 사용하여 따랐다.
결과는 도 10A (사이타라빈) 및 10B (데시타빈)에 나타나고, 여기서 *는 CalcuSyn에 의해 결정되는 중간 정도 상승작용을 나타내고, **는 강한 상승작용을 나타낸다.
실시예 9
CD25 - mRNA의 발현 수준의 측정
Karpas-299, EOL-1 또는 KG-1 세포는 mRNA가 단리되고 역전사되기 전에 24시간 동안 30 nM 사이타라빈과 함께 인큐베이션되었다. cDNA는 TaqMan qRT-PCR에 의해 IL2Ralpha (CD25)에 대해 탐색되었다. 미처리된 대조군과 비교되는 발현에 있어서의 평균 배수 변화를 참조 유전자 abl-1을 사용하는 ddCT 방법을 사용하여 계산되었다. 3-4 일에 걸친 발현 변화를 측정하기 위한 시간에 따른 처리는 단지 사이타라빈으로의 인큐베이션을 연장하는 동일한 조건 하에서 Karpas-299 (높은 CD25 발현) 및 KG-1 세포 (낮은 CD25 발현)에서 실시되었다.
결과: 30 nM 사이타라빈과 함께의 인큐베이션은 검정의 72 시간 기간에 걸쳐 Karpas299 세포에서의 CD25 mRNA 발현에 대한 거의 효과가 없는 것으로 밝혀졌다. 그에 반해서, KG-1 세포는 사이타라빈과 함께의 24 시간 인큐베이션 이후의 CD25 mRNA 발현에서의 2배 증가를 나타내었고, 이는 48 시간 인큐베이션 이후의 CD25 발현에서의 4배 증가를 일으키고, 이후 96 시간 인큐베이션 이후 3배 증가로 서서히 줄어들었다.
CD25 - 표면 단백질의 발현 수준의 측정
Karpas-299 및 KG-1 세포를 24시간 동안 30 nM 사이타라빈 처리 이후 수집하였고, 이후 차단되고, 1시간 동안 직접적으로 표지된 항-CD25-PE mAb로 염색되었다. 세포를 이후 세정하였고, Fortessa X20 유세포 측정기 상에서 실시하였다. BD (cat #555432)로부터의 직접적으로 표지된 단클론성 마우스 항-인간 CD25-PE Ab를 사용하여 BD로부터의 QuantiBRITE-PE 표준 비드를 사용하여 세포마다 결합되는 CD25 항체의 평균수를 계산하였다.
결과: 30 nM 사이타라빈과 함께의 인큐베이션은 검정의 24 시간 기간에 걸쳐 Karpas299 세포에서의 CD25 표면 단백질 발현에 대해 거의 효과가 없는 것으로 밝혀졌고, 미처리된 및 처리된 Karpas299 세포 둘 모두는 세포마다 평균 ~60000 항체를 결합한다. 그에 반해서, 30 nM 사이타라빈과 함께 인큐베이션되는 KG-1 세포는 CD25 표면 발현의 상당하게 증가된 수준을 가지는 것으로 밝혀졌고, 미처리된 KG-1 세포는 처리된 KG-1 세포에 의해 결합되는 평균 ~400 항체와 비교하여 세포마다의 평균 ~200 항체를 결합한다.
실시예 10: ADCxCD25와 각각의 면역항암제 (I/O) 제2 제제 PD1 길항제, PDL1 길항제, CTLA4 길항제, OX40 효능제, 및 GITR 효능제 사이의 CD25+ve 신생물성 세포에 대한 동반상승효과
PD1 길항제
PD1 길항제와 조합되는 CD25에 대한 PBD-기반 ADC가 부가적 또는 상승작용적 효과를 나타내는지 여부를 시험하기 위해, 조합은 면역적격 마우스에서의 동계의 종양 모델에서 생체내에서 시험된다 (CD25의 경우, 잠재적으로 적합한 모델은 YAC1, MC38, B16F10, CT26을 포함한다). 이러한 목적을 위해, 마우스 CD25와 반응성인 항체는 PBD 워헤드에 접합되고, 이러한 ADC는 CD25를 발현하는 마우스 종양 세포주가 이식된 마우스에 PD1 길항제와 함께 투여된다. ADC는 실험자에 의해 결정되는 바와 같이 PD1 길항제 이전에, PD1 길항제와 동시에, 또는 PD1 길항제 이후에 투여된다.
전형적으로, ADC는 0.1 내지 1 mg/kg 사이의 단일 용량으로서 투약되고, 한편 PD1 길항제는 1 내지 10 mg/kg의 용량으로 Q3d x 3으로 투약된다. 대조군 그룹은 ADC 또는 PD1 길항제만을 포함한다. 종양 부피 및 체중은 최대 60일 동안 부분적으로 반응 (PR), 완전 반응 (CR) 무종양 생존의 모든 그룹 및 수를 이후 측정된다 (TFS 마우스는 각 그룹에서 결정된다.
통계적인 분석 (전형적으로 로그-순위 테스트)은 수행되어 상기 조합으로 처리된 마우스는 ADC 또는 PD1 길항제 단독으로 처리되는 마우스보다 더 나은 결과를 생성하는지 여부를 결정한다.
PDL1 길항제
PDL1 길항제와 조합되는 CD25에 대한 PBD-기반 ADC가 부가적 또는 상승작용적 효과를 나타내는지 여부를 시험하기 위해, 조합은 면역적격 마우스에서의 동계의 종양 모델에서 생체내에서 시험된다. 이러한 목적을 위해, 마우스 CD25와 교차 반응성인 항체는 PBD 워헤드에 접합되고, 이러한 ADC는 CD25를 발현하는 마우스 종양 세포주가 이식된 마우스에 PDL1 길항제와 함께 투여된다. ADC는 실험자에 의해 결정되는 바와 같이 PDL1 길항제 이전에, PDL1 길항제와 동시에, 또는 PDL1 길항제 이후에 투여된다.
전형적으로, ADC는 0.1 내지 1 mg/kg 사이의 단일 용량으로서 투약되고, 한편 PD1 길항제는 1 내지 10 mg/kg의 용량으로 Q3d x 3으로 투약된다. 대조군 그룹은 ADC 또는 PDL1 길항제만을 포함한다. 종양 부피 및 체중은 최대 60일 동안 부분적으로 반응 (PR), 완전 반응 (CR) 무종양 생존의 모든 그룹 및 수를 이후 측정된다 (TFS 마우스는 각 그룹에서 결정된다.
통계적인 분석 (전형적으로 로그-순위 테스트)은 수행되어 상기 조합으로 처리된 마우스는 ADC 또는 PD1 길항제 단독으로 처리되는 마우스보다 더 나은 결과를 생성하는지 여부를 결정한다.
CTLA4 길항제
CTLA4 길항제와 조합되는 CD25에 대한 PBD-기반 ADC가 부가적 또는 상승작용적 효과를 나타내는지 여부를 시험하기 위해, 조합은 면역적격 마우스에서의 동계의 종양 모델에서 생체내에서 시험된다. 이러한 목적을 위해, 마우스 CD25와 교차 반응성인 항체는 PBD 워헤드에 접합되고, 이러한 ADC는 CD25를 발현하는 마우스 종양 세포주가 이식된 마우스에 CTLA4 길항제와 함께 투여된다. ADC는 실험자에 의해 결정되는 바와 같이 CTLA4 길항제 이전에, CTLA4 길항제와 동시에, 또는 CTLA4 길항제 이후에 투여된다.
전형적으로, ADC는 0.1 내지 1 mg/kg 사이의 단일 용량으로 투약되고, 한편 CLTA4 길항제는 1 내지 10 mg/kg 사이의 용량으로 Q3d x 3으로 투약된다. 대조군 그룹은 ADC 또는 CTLA4 길항제만을 포함한다. 종양 부피 및 체중은 최대 60일 동안 부분적으로 반응 (PR), 완전 반응 (CR) 무종양 생존의 모든 그룹 및 수를 이후 측정된다 (TFS 마우스는 각 그룹에서 결정된다.
통계적인 분석 (전형적으로 로그-순위 테스트)은 수행되어 상기 조합으로 처리된 마우스는 ADC 또는 CTLA4 길항제 단독으로 처리되는 마우스보다 더 나은 결과를 생성하는지 여부를 결정한다.
OX40 효능제
OX40 효능제와 조합되는 CD25에 대한 PBD-기반 ADC가 부가적 또는 상승작용적 효과를 나타내는지 여부를 시험하기 위해, 조합은 면역적격 마우스에서의 동계의 종양 모델에서 생체내에서 시험된다. 이러한 목적을 위해, 마우스 CD25와 교차 반응성인 항체는 PBD 워헤드에 접합되고, 이러한 ADC는 CD25를 발현하는 마우스 종양 세포주가 이식된 마우스에 OX40 효능제와 함께 투여된다. ADC는 실험자에 의해 결정되는 바와 같이 OX40 효능제 이전에, OX40 효능제와 동시에, 또는 OX40 효능제 이후에 투여된다.
전형적으로, ADC는 0.1 내지 1 mg/kg 사이의 단일 용량으로 투약되고, 한편 OX40 효능제는 1 내지 10 mg/kg 사이의 용량으로 Q3d x 3으로 투약된다. 대조군 그룹은 ADC 또는 OX40 효능제만을 포함한다. 종양 부피 및 체중은 최대 60일 동안 부분적으로 반응 (PR), 완전 반응 (CR) 무종양 생존의 모든 그룹 및 수를 이후 측정된다 (TFS 마우스는 각 그룹에서 결정된다.
통계적인 분석 (전형적으로 로그-순위 테스트)은 수행되어 상기 조합으로 처리된 마우스는 ADC 또는 OX40 효능제 단독으로 처리되는 마우스보다 더 나은 결과를 생성하는지 여부를 결정한다.
GITR 효능제
GITR 효능제와 조합되는 CD25에 대한 PBD-기반 ADC가 부가적 또는 상승작용적 효과를 나타내는지 여부를 시험하기 위해, 조합은 면역적격 마우스에서의 동계의 종양 모델에서 생체내에서 시험된다. 이러한 목적을 위해, 마우스 CD25와 교차 반응성인 항체는 PBD 워헤드에 접합되고, 이러한 ADC는 CD25를 발현하는 마우스 종양 세포주가 이식된 마우스에 GITR 효능제와 함께 투여된다. ADC는 실험자에 의해 결정되는 바와 같이 GITR 효능제 이전에, GITR 효능제와 동시에, 또는 GITR 효능제 이후에 투여된다.
전형적으로, ADC는 0.1 내지 1 mg/kg 사이의 단일 용량으로 투약되고, 한편 GITR 효능제는 1 내지 10 mg/kg 사이의 용량으로 Q3d x 3으로 투약된다. 대조군 그룹은 ADC 또는 GITR 효능제만을 포함한다. 종양 부피 및 체중은 최대 60일 동안 부분적으로 반응 (PR), 완전 반응 (CR) 무종양 생존의 모든 그룹 및 수를 이후 측정된다 (TFS 마우스는 각 그룹에서 결정된다.
통계적인 분석 (전형적으로 로그-순위 테스트)은 수행되어 상기 조합으로 처리된 마우스는 ADC 또는 GITR 효능제 단독으로 처리되는 마우스보다 더 나은 결과를 생성하는지 여부를 결정한다.
실시예 11: ADCxCD25와 각각의 면역항암제 (I/O) 제2 제제 PD1 길항제, PDL1 길항제, CTLA4 길항제, OX40 효능제, 및 GITR 효능제 사이의 CD25-ve 신생물성 세포에 대한 동반상승효과
CD25는 또한 국소 종양 환경을 침유하고, 종양에 대한 본래의 면역 반응에 대한 억제 영향을 가질 수 있는 면역 세포 상에서 발현된다. 이러한 세포의 예는 T-세포 예컨대 억제 T-세포이다. ADCxCD25는 이들 면역 세포를 표적화하기 위해 사용될 수 있고, 이는 면역 억제 세포를 사멸시키고, 이는 면역 반응을 증강시킨다.
이러한 "면역 억제의 해제" 효과 이외에, ADCxCD25에 의한 면역 세포의 사멸은 국소 PBD 워헤드를 방출할 것이고, 방관자 사멸을 통해 인접하는 신생물성 세포를 사멸시킬 것이다.
따라서, 이러한 2개의 기전을 통해, CD25를 발현하지 않는 종양은 국소 종양 환경에서의 면역 세포를 표적화함으로써 사멸될 수 있다. 또한, 인접하는 면역 세포로부터 방출된 PBD에 의해 사멸된 CD25-ve 종양 세포는 추가의 면역원성 세포사를 유도할 것이고, 이는 추가로 항종양 면역 반응을 강화한다.
PD1 길항제
PD1 길항제와 조합되는 CD25에 대한 PBD-기반 ADC가 CD25를 발현하지 않는 종양에 대해 부가적 또는 상승작용적 효과를 나타내는지 여부를 시험하기 위해, 조합은 면역적격 마우스에서의 동계의 종양 모델에서 생체내에서 시험된다. 이러한 목적을 위해, 마우스 CD25와 교차 반응성인 항체는 PBD 워헤드에 접합되고, 이러한 ADC는 높은 수준의 침윤하는 림프구, 예컨대 비제한적으로 MC38 및 CT26을 가지는 것으로 알려진 마우스 종양 세포주가 이식된 마우스에 PD1 길항제와 함께 투여된다. ADC는 실험자에 의해 결정되는 바와 같이 PD1 길항제 이전에, PD1 길항제와 동시에, 또는 PD1 길항제 이후에 투여된다.
전형적으로, ADC는 0.1 내지 1 mg/kg 사이의 단일 용량으로 투약되고, 한편 PD1 길항제는 1 내지 10 mg/kg 사이의 용량으로 Q3d x 3으로 투약된다. 대조군 그룹은 ADC 또는 PD1 길항제만을 포함한다. 종양 부피 및 체중은 최대 60일 동안 부분적으로 반응 (PR), 완전 반응 (CR) 무종양 생존의 모든 그룹 및 수를 이후 측정된다 (TFS 마우스는 각 그룹에서 결정된다.
통계적인 분석 (전형적으로 로그-순위 테스트)은 수행되어 상기 조합으로 처리된 마우스는 ADC 또는 PD1 길항제 단독으로 처리되는 마우스보다 더 나은 결과를 생성하는지 여부를 결정한다.
PD-L1 길항제
PDL1 길항제와 조합되는 CD25에 대한 PBD-기반 ADC가 CD25를 발현하지 않는 종양에 대해 부가적 또는 상승작용적 효과를 나타내는지 여부를 시험하기 위해, 조합은 면역적격 마우스에서의 동계의 종양 모델에서 생체내에서 시험된다. 이러한 목적을 위해, 마우스 CD25와 교차 반응성인 항체는 PBD 워헤드에 접합되고, 이러한 ADC는 높은 수준의 침윤하는 림프구, 예컨대 비제한적으로 MC38 및 CT26을 가지는 것으로 알려진 마우스 종양 세포주가 이식된 마우스에 PD1 길항제와 함께 투여된다. ADC는 실험자에 의해 결정되는 바와 같이 PDL1 길항제 이전에, PDL1 길항제와 동시에, 또는 PDL1 길항제 이후에 투여된다.
전형적으로, ADC는 0.1 내지 1 mg/kg 사이의 단일 용량으로 투약되고, 한편 PD1 길항제는 1 내지 10 mg/kg 사이의 용량으로 Q3d x 3으로 투약된다. 대조군 그룹은 ADC 또는 PDL1 길항제만을 포함한다. 종양 부피 및 체중은 최대 60일 동안 부분적으로 반응 (PR), 완전 반응 (CR) 무종양 생존의 모든 그룹 및 수를 이후 측정된다 (TFS 마우스는 각 그룹에서 결정된다.
통계적인 분석 (전형적으로 로그-순위 테스트)은 수행되어 상기 조합으로 처리된 마우스는 ADC 또는 PDL1 길항제 단독으로 처리되는 마우스보다 더 나은 결과를 생성하는지 여부를 결정한다.
CTLA4 길항제
CTLA4 길항제와 조합되는 CD25에 대한 PBD-기반 ADC가 CD25를 발현하지 않는 종양에 대해 부가적 또는 상승작용적 효과를 나타내는지 여부를 시험하기 위해, 조합은 면역적격 마우스에서의 동계의 종양 모델에서 생체내에서 시험된다. 이러한 목적을 위해, 마우스 CD25와 교차 반응성인 항체는 PBD 워헤드에 접합되고, 이러한 ADC는 높은 수준의 침윤하는 림프구, 예컨대 비제한적으로 MC38 및 CT26을 가지는 것으로 알려진 마우스 종양 세포주가 이식된 마우스에 CTLA4 길항제와 함께 투여된다. ADC는 실험자에 의해 결정되는 바와 같이 CTLA4 길항제 이전에, CTLA4 길항제와 동시에, 또는 CTLA4 길항제 이후에 투여된다.
전형적으로, ADC는 0.1 내지 1 mg/kg 사이의 단일 용량으로 투약되고, 한편 CTLA4 길항제는 1 내지 10 mg/kg 사이의 용량으로 Q3d x 3으로 투약된다. 대조군 그룹은 ADC 또는 CTLA4 길항제만을 포함한다. 종양 부피 및 체중은 최대 60일 동안 부분적으로 반응 (PR), 완전 반응 (CR) 무종양 생존의 모든 그룹 및 수를 이후 측정된다 (TFS 마우스는 각 그룹에서 결정된다.
통계적인 분석 (전형적으로 로그-순위 테스트)은 수행되어 상기 조합으로 처리된 마우스는 ADC 또는 CTLA4 길항제 단독으로 처리되는 마우스보다 더 나은 결과를 생성하는지 여부를 결정한다.
OX40 효능제
OX40 효능제와 조합되는 CD25에 대한 PBD-기반 ADC가 CD25를 발현하지 않는 종양에 대해 부가적 또는 상승작용적 효과를 나타내는지 여부를 시험하기 위해, 조합은 면역적격 마우스에서의 동계의 종양 모델에서 생체내에서 시험된다. 이러한 목적을 위해, 마우스 CD25와 교차 반응성인 항체는 PBD 워헤드에 접합되고, 이러한 ADC는 높은 수준의 침윤하는 림프구, 예컨대 비제한적으로 MC38 및 CT26을 가지는 것으로 알려진 마우스 종양 세포주가 이식된 마우스에 OX40 효능제와 함께 투여된다. ADC는 실험자에 의해 결정되는 바와 같이 OX40 효능제 이전에, OX40 효능제와 동시에, 또는 OX40 효능제 이후에 투여된다.
전형적으로, ADC는 0.1 내지 1 mg/kg 사이의 단일 용량으로 투약되고, 한편 OX40 효능제는 1 내지 10 mg/kg 사이의 용량으로 Q3d x 3으로 투약된다. 대조군 그룹은 ADC 또는 OX40 효능제만을 포함한다. 종양 부피 및 체중은 최대 60일 동안 부분적으로 반응 (PR), 완전 반응 (CR) 무종양 생존의 모든 그룹 및 수를 이후 측정된다 (TFS 마우스는 각 그룹에서 결정된다.
통계적인 분석 (전형적으로 로그-순위 테스트)은 수행되어 상기 조합으로 처리된 마우스는 ADC 또는 OX40 효능제 단독으로 처리되는 마우스보다 더 나은 결과를 생성하는지 여부를 결정한다.
GITR 효능제
GITR 효능제와 조합되는 CD25에 대한 PBD-기반 ADC가 CD25를 발현하지 않는 종양에 대해 부가적 또는 상승작용적 효과를 나타내는지 여부를 시험하기 위해, 조합은 면역적격 마우스에서의 동계의 종양 모델에서 생체내에서 시험된다. 이러한 목적을 위해, 마우스 CD25와 교차 반응성인 항체는 PBD 워헤드에 접합되고, 이러한 ADC는 높은 수준의 침윤하는 림프구, 예컨대 비제한적으로 MC38 및 CT26을 가지는 것으로 알려진 마우스 종양 세포주가 이식된 마우스에 GITR 효능제와 함께 투여된다. ADC는 실험자에 의해 결정되는 바와 같이 GITR 효능제 이전에, GITR 효능제와 동시에, 또는 GITR 효능제 이후에 투여된다.
전형적으로, ADC는 0.1 내지 1 mg/kg 사이의 단일 용량으로 투약되고, 한편 GITR 효능제는 1 내지 10 mg/kg 사이의 용량으로 Q3d x 3으로 투약된다. 대조군 그룹은 ADC 또는 GITR 효능제만을 포함한다. 종양 부피 및 체중은 최대 60일 동안 부분적으로 반응 (PR), 완전 반응 (CR) 무종양 생존의 모든 그룹 및 수를 이후 측정된다 (TFS 마우스는 각 그룹에서 결정된다.
통계적인 분석 (전형적으로 로그-순위 테스트)은 수행되어 상기 조합으로 처리된 마우스는 ADC 또는 GITR 효능제 단독으로 처리되는 마우스보다 더 나은 결과를 생성하는지 여부를 결정한다.
<110> ADC THERAPEUTICS SA MEDIMMUNE LIMITED <120> COMBINATION THERAPY WITH AN ANTI-CD25 ANTIBODY-DRUG CONJUGATE <130> Pi19-B241 <150> GB 1706252.2 <151> 2017-04-20 <150> GB 1706251.4 <151> 2017-04-20 <150> GB 1706250.8 <151> 2017-04-20 <150> GB 1706249.8 <151> 2017-04-20 <150> GB 1706248.0 <151> 2017-04-20 <150> GB 1706247.2 <151> 2017-04-20 <150> GB 1706246.4 <151> 2017-04-20 <150> GB 1706245.6 <151> 2017-04-20 <150> GB 1805189.6 <151> 2018-03-18 <160> 701 <170> KoPatentIn version 3.0 <210> 1 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> AB12 VH <400> 1 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Thr Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 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Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 85 90 95 Leu Gln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 613 <400> 613 000 <210> 614 <400> 614 000 <210> 615 <400> 615 000 <210> 616 <400> 616 000 <210> 617 <400> 617 000 <210> 618 <400> 618 000 <210> 619 <400> 619 000 <210> 620 <400> 620 000 <210> 621 <400> 621 000 <210> 622 <400> 622 000 <210> 623 <400> 623 000 <210> 624 <400> 624 000 <210> 625 <400> 625 000 <210> 626 <400> 626 000 <210> 627 <400> 627 000 <210> 628 <400> 628 000 <210> 629 <400> 629 000 <210> 630 <400> 630 000 <210> 631 <400> 631 000 <210> 632 <400> 632 000 <210> 633 <400> 633 000 <210> 634 <400> 634 000 <210> 635 <400> 635 000 <210> 636 <400> 636 000 <210> 637 <400> 637 000 <210> 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000 <210> 680 <400> 680 000 <210> 681 <400> 681 000 <210> 682 <400> 682 000 <210> 683 <400> 683 000 <210> 684 <400> 684 000 <210> 685 <400> 685 000 <210> 686 <400> 686 000 <210> 687 <400> 687 000 <210> 688 <400> 688 000 <210> 689 <400> 689 000 <210> 690 <400> 690 000 <210> 691 <400> 691 000 <210> 692 <400> 692 000 <210> 693 <400> 693 000 <210> 694 <400> 694 000 <210> 695 <400> 695 000 <210> 696 <400> 696 000 <210> 697 <400> 697 000 <210> 698 <400> 698 000 <210> 699 <400> 699 000 <210> 700 <211> 167 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Tremelimumab VH sequence <400> 700 Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 1 5 10 15 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro 20 25 30 Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn 35 40 45 Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp 50 55 60 Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu 65 70 75 80 Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Pro Arg Gly Ala Thr Leu 85 90 95 Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 130 135 140 Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 145 150 155 160 Ala Leu Thr Ser Gly Val His 165 <210> 701 <211> 139 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Tremelimumab VL sequence <400> 701 Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 1 5 10 15 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Ser Tyr Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys 20 25 30 Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln 35 40 45 Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe 50 55 60 Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr 65 70 75 80 Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys 85 90 95 Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro 100 105 110 Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu 115 120 125 Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val 130 135

Claims (42)

  1. 개체에서의 암의 치료 방법으로서, 상기 개체에게 유효량의 ADCX25 및 제2 제제를 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
  2. 개체에서의 암의 치료 방법에서 사용하기 위한 ADCX25를 포함하는 제1 조성물로서, 여기서 치료는 제2 제제를 포함하는 제2 조성물과 조합되는 제1 조성물의 투여를 포함하는 제1 조성물.
  3. 개체에서의 장애의 치료 방법에서 사용하기 위한 제2 제제를 포함하는 제1 조성물로서, 여기서 치료는 ADCX25를 포함하는 제2 조성물과 조합되는 제1 조성물의 투여를 포함하는 제1 조성물.
  4. 개체에서의 암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 ADCX25의 용도로서, 여기서 약제는 ADCX25를 포함하고, 치료는 제2 제제를 포함하는 조성물과 조합되는 약제의 투여를 포함하는 용도.
  5. 개체에서의 암의 치료를 위한 약제의 제조에서의 PD1 길항제의 용도로서, 여기서 약제는 제2 제제를 포함하고, 치료는 ADCX25를 포함하는 조성물과 조합되는 약제의 투여를 포함하는 용도.
  6. 하기를 포함하는 키트:
    ADCX25를 포함하는 제1 약제;
    제2 제제를 포함하는 제2 약제; 및, 선택적으로,
    암의 치료를 위한 제2 약제와 조합되는 개체에의 제1 약제의 투여를 위한 지침서를 포함하는 포장 삽입물.
  7. ADCX25를 포함하는 약제 및 암의 치료를 위한 제2 제제를 포함하는 조성물과 조합되는 개체에의 약제의 투여를 위한 지침서를 포함하는 포장 삽입물을 포함하는 키트.
  8. 제2 제제를 포함하는 약제 및 암의 치료를 위한 ADCX25를 포함하는 조성물과 조합되는 개체에의 약제의 투여를 위한 지침서를 포함하는 포장 삽입물을 포함하는 키트.
  9. ADCX25 및 제2 제제를 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 유효량의 제9항의 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 개체에서의 암의 치료 방법.
  11. 제9항에 있어서, 개체에서의 암의 치료 방법에서 사용하기 위한 조성물.
  12. 개체에서의 암을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 제9항의 조성물의 용도.
  13. 제9항의 조성물 및 암의 치료를 위해 개체에의 약제의 투여를 위한 지침서의 세트를 포함하는 키트.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 제2 제제 이전에, 제2 제제와 동시에, 또는 제2 제제 이후에 ADCX25를 투여하는 단계를 포함하는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 화학치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체가 인간인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체가 암을 가지거나 또는 암을 가지는 것으로 결정된 것인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체가 CD25+ve 및 CD25-ve 세포 모두를 포함하는 신생물의 존재를 특징으로 하는 암을 가지거나, 또는 암을 가지는 것으로 결정된 것인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체가 CD25-ve 신생물성 세포를 포함하거나 또는 이로 구성되는 신생물의 존재를 특징으로 하는 암을 가지거나, 또는 암을 가지는 것으로 결정된 것인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암 또는 신생물이 고형 종양의 모두 또는 일부인 것인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체가 CD25 또는 CD25+ 종양-연관된 비-종양 세포, 예컨대 CD25+ 침윤 T-세포를 발현하는 암을 가지거나, 또는 암을 가지는 것으로 결정된 것인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 개체는 CD25의 저수준의 표면 발현을 발현하는 암을 가지거나, 또는 암을 가지는 것으로 결정된 것인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체가 제2 표적 단백질을 발현하는 암을 가지거나, 또는 암을 가지는 것으로 결정된 것인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 ADCX25 또는 제2 제제 단독으로의 치료와 비교하여,
    a) 더 넓은 범위의 장애를 효과적으로 치료하고,
    b) 내성적, 난치성, 또는 재발성 장애를 효과적으로 치료하고,
    c) 증가된 반응 속도를 갖고, 및/또는
    d) 증가된 지속성을 가지는 것인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 하기를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트:
    미만성 B-대세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종, (FL), 외투 세포 림프종 (MCL), 만성 림프 림프종 (CLL), 변연부 B-세포 림프종 (MZBL)을 포함하는 호지킨 및 비-호지킨 림프종;
    백혈병 예컨대 모발 세포 백혈병 (HCL), 모발 세포 백혈병 변이체 (HCL-v), 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프아구성 백혈병 (ALL) 예컨대 필라델피아 염색체-양성 ALL (Ph+ALL) 또는 필라델피아 염색체-음성 ALL (Ph-ALL);
    췌장암, 유방암, 결장직장암, 위 및 식도암, 백혈병 및 림프종, 흑색종, 비-소세포 폐암, 난소암, 간세포 암종, 신장 세포 암종, 및 두경부암.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2차 제제는 PD1 길항제인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  27. 제26항에 있어서, 상기 PD1 길항제가 펨브롤리주맙, 니볼루맙, MEDI0680, PDR001 (스파르탈리주맙), 캄켈리주맙, AUNP12, 피딜리주맙, 세미플리맙 (REGN-2810), AMP-224, BGB-A317 (티스랠리주맙), 또는 BGB-108로부터 선택되는 것인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  28. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 제제가 브루톤 티로신 키나제 억제제 (BTKi)인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  29. 제28항에 있어서, 상기 브루톤 티로신 키나제 억제제 (BTKi)는 이브루티닙 (임브루비카), 아카라브루티닙/ACP-196, ONO/GS-4059, 스페브루티닙/AVL-292/CC-292, HM71224 (포셀티닙) 및 BGB-3111 (자누브루티닙)로부터 선택되는 것인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  30. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 제제가 PD-L1 길항제인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  31. 제30항에 있어서, 상기 PD-L1 길항제가 아테졸리주맙 (릭티쎈트), BMS-936559/MDX-1105, 더발루맙/MEDI4736, 및 MSB0010718C (아벨루맙)로부터 선택되는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  32. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 제제가 GITR (글루코코르티코이드-유도된 TNFR-관련 단백질) 효능제인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  33. 제32항에 있어서, 상기 GITR (글루코코르티코이드-유도된 TNFR-관련 단백질) 효능제가 MEDI1873, TRX518, GWN323, MK-1248, MK 4166, BMS-986156 및 INCAGN1876으로부터 선택되는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  34. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 제제가 OX40 효능제인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  35. 제34항에 있어서, 상기 OX40 효능제가 MEDI0562, MEDI6383, MOXR0916, RG7888, OX40mAb24, INCAGN1949, GSK3174998, 및 PF-04518600으로부터 선택되는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  36. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 제제가 CTLA-4 길항제인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  37. 제36항에 있어서, 상기 CTLA-4 길항제가 이필리무맙 및 트레멜리무맙으로부터 선택되는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  38. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2차 제제가 플루다라빈인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  39. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2차 제제가 사이타라빈인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  40. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2차 제제가 저메틸화제인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  41. 제40항에 있어서, 상기 저메틸화제가 5-아자시티딘 (아자시티딘) 및 5-아자-2'-데옥시시티딘 (데시타빈)으로부터 선택되는 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
  42. 제40항에 있어서, 상기 저메틸화제가 데시타빈인 조성물, 방법, 용도, 또는 키트.
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