CN113286616A - 分子佐剂 - Google Patents

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J·M·法因戈尔德
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Abstract

本公开涉及用于治疗以病症相关抗原(DAA)为特征的病症的疗法；公开了疫苗接种方法。特别地，本公开描述了用于诱导或增强受试者针对DAA的免疫应答的抗CD25 ADC分子佐剂，从而允许治疗以DAA为特征的病症。还公开了用A治疗实体瘤的剂量方案。本公开涉及用抗CD25 ADC治疗病理性疾患，如癌症。

Description

分子佐剂
早期应用
本申请要求2018年5月23日提交的英国申请GB1808507.6、2018年8月10日提交的英国申请GB1813067.4和2018年11月7日提交的英国申请GB1818152.9的优先权。出于所有目的，这三个优先权文件的公开内容以引用的方式并入本申请。
技术领域
本公开涉及用于治疗以病症相关抗原(DAA)为特征的病症的疗法；公开了疫苗接种方法。特别地，本公开描述了一种用于诱导或增强受试者针对DAA的免疫应答的分子佐剂，从而允许治疗以DAA为特征的病症。
背景技术
疫苗
疫苗是诱导针对特定疾病的获得性免疫、从而提供保护(预防性疫苗)或辅助治疗(治疗性疫苗)的生物制剂。疫苗通常具有包含两种主要组分的基本组成：负责特异性的一种或多种源自致病因子(如赘生性细胞或病原体微生物)的抗原，以及用于增强疫苗的免疫原性和保护功效的佐剂(参见Schijns等人2011,Exp.Rev.Vac.10:4,第539-550页)
在过去的几十年中，疫苗的研究已朝着探究充分表征的和高度纯化的抗原(如重组蛋白和肽)发展；在过去的几年中，这种探究包括引入确定的、有效的和更安全的新一代疫苗佐剂(Garcon等人2017,Hum.Vac.&Imm.13:1,第19-33页)。铝盐是第一种用作疫苗佐剂的物质，并且它们是数十年来在预防性人类疫苗中唯一经批准的佐剂。然而，由于它们诱导细胞免疫的能力相对较弱，以及有关铝与某些严重的疫苗接种后反应之间可能存在关联的新兴争论(Batista-Duharte等人,Toxicol.Lett.10(2)(2011)97–105；Bonam等人, TrendsPharmacol.Sci.(2017))，寻找替代佐剂已成为研究热点领域。多年来，寻找新的佐剂一直是积极的、但为经验性的，并因此，文献中已经报告了越来越多的具有记录的佐剂活性的新物质。然而，出于安全性考虑，很少有佐剂(如MF59和AS03)被许可用于人类疫苗中(Garcon等人2017,同上；Bonam等人,2017,同上)。因此，使用具有充分表征的细胞和分子作用机制的限定分子(所谓的“分子佐剂”)对疫苗进行合理设计的趋势日益增加。
调节调控性免疫细胞
分子佐剂方法的当前方向之一是靶向免疫调控网络(Davies等人,MethodsMol.Biol. 1494(2017)107–125)。
对免疫系统及其调控方式的日益了解表明，存在许多免疫细胞亚群，所述免疫细胞亚群在调节免疫系统应答中具有调控功能。例如，据报告骨髓源性抑制细胞(MDSC)和间充质基质细胞(MSC)两者均发挥对免疫应答(包括效应T细胞应答)的负调控作用，并且参与辅助肿瘤生长(Bianchi等人2011,Histol Histopathol.七月；26(7):941-51)。类似地，据报告，II型NKT细胞在下调许多组织的肿瘤免疫监视中也具有重要作用(Terabe等人,NatImmunol 2000；1:515–20；Terabe等人,J Exp Med 2005；202:1627–33)。最后，一些研究表明，在鼠模型中进行疫苗接种之前，Treg的消减可增强对某些疫苗的免疫应答，从而表明Treg可干扰疫苗诱导的免疫力的产生(Klages等人,Cancer Res.70(20)(2010)7788–7799；Fisher等人Immun.Inflamm.Dis.5(1)(2016)16–28)。
分子佐剂
因此，已经提出或检查了针对免疫调控的许多不同治疗策略对临床结果的影响。在对免疫系统的日益了解的支持下，许多这些策略都利用分子佐剂来提高疫苗功效。这些分子佐剂通常是具有特征性细胞和分子机制的限定分子，其与免疫系统相互作用，旨在改善与疫苗接种相关的临床结果。示例性治疗策略包括：节律式化学疗法、CD25抗体、 CTLA4抗体、抗GITR抗体、抗OX40、PD1途径调节、吲哚胺2,3-二加氧酶抑制剂、抗 LAG3、CCR4拮抗剂、抗FOXP3、TGFβ的阻断、李斯特菌溶血素O、阻断腺苷介导的免疫抑制、抗血管生成分子、叶酸受体4抗体、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、TLR调节和ICOS 抗体(综述于Batista-Duharte等人,Pharmacological Research 129(2018)237–250中)。
然而，许多研究已经鉴定了Treg调节无效的癌症模型(鼠胰腺癌模型–Keenan等人, Gastroenterology 146(7)(2014)1784–1794)或强调了调控性免疫细胞调节的风险，如破坏免疫耐受和诱导炎性病症或自身免疫过程(Bayry等人,Virus disease 25(1)(2014)18–25；van Elsas等人,Exp.Med.194(4)(2001)481–489)。这些风险部分是由于以下事实：控制调控性免疫细胞的高度复杂的机制尚未明确定义(Berod等人,Microbiol.Biotechnol.5(2) (2012)260–269)，并且部分由于使用了靶向Treg信号分子(如受体或其他蛋白质)的调节剂，所述Treg信号分子形成Treg和效应T细胞(Teff)两者共有的信号传导途径的一部分。当然，Treg和活化的T细胞具有若干特征和受体，这解释了一些旨在特异性Treg抑制的免疫调节剂的选择性较弱(Pere等人,Oncoimmunology 1(3)(2012)326–333；Ustun等人, Blood118(19)(2011)5084–5095)。
结果，最近的研究提出了越来越集中的策略，所述策略旨在通过使用联合检查点抑制来提高功效和安全性(Pere等人同上；Ustun等人，同上；Wang等人,Cell Res.27(1)(2017)11–37)而抑制调控性免疫细胞功能而不是其缺失；特异性和有效的分子佐剂是这些策略的重要部分。
发明内容
本发明的作者研究了在许多不同的疾病模型(包括具有CD25-ve肿瘤靶细胞的模型) 中施用CD25-ADC的作用。他们的观察结果表明，功效超出了针对ADC对直接靶细胞杀伤结合所谓的“旁观者效应”间接细胞杀伤中的任一者所预期的作用，如 WO/2016/083468中所描述。基于这些观察结果，本发明的作者推测ADCx25的功效增加是由于对AD25+ve调控性免疫细胞(如Treg)的靶向细胞杀伤。即，本发明的作者已经确定本文所述的CD25-ADC具有作为强大且特异性的分子佐剂的应用。
本文所述的疗法包括诱导或增强受试者的免疫应答的疗法。特别地，在某些方面，所述疗法包括通过诱导或增强受试者针对与病症相关的抗原的免疫应答来治疗病症。在一些方面，本文所述的疗法通过用CD25-ADC靶向免疫调控细胞来增强或诱导免疫应答。以这种方式靶向免疫调控细胞允许减少受试者对现有或新呈递的抗原的免疫应答的负调控。在一些方面，本文所述的疗法通过与靶细胞结合的细胞毒性ADC直接杀死靶细胞来增强或诱导免疫应答，和/或通过“旁观者效应”间接杀死通过细胞毒性ADC直接结合的细胞附近的靶细胞(参见例如，WO/2016/083468)。不希望受到理论的束缚，据信对靶细胞的这种杀死导致靶抗原、“陌生信号”、“新表位”和/或“危险信号”释放到细胞外环境中，在所述细胞外环境中它们可与受试者的免疫系统相互作用并且进一步刺激受试者的免疫系统(参见例如，Virgil EJC Schijns和Ed C Lavelle(2011)Expert Review of Vaccines,10:4,539-550)。
因此，一方面，本公开提供了一种诱导或增强受试者的免疫应答的方法，所述方法包括向所述受试者施用CD25-ADC的步骤。所述免疫应答可以是病症相关抗原(DAA)特异性免疫应答，如CD8+T细胞应答、CD4+T细胞应答、抗体应答或记忆细胞应答。
在另一方面，本公开提供了一种治疗或预防受试者的病症的方法，其中所述病症的特征在于病症相关抗原(DAA)，所述方法包括向所述受试者施用CD25-ADC。
在一些实施方案中，所述CD25-ADC与DAA组合施用。DAA可作为疫苗组合物的一部分施用，任选地其中CD25-ADC也是同一疫苗组合物的一部分。
CD25-ADC可与DAA或疫苗组合物组合施用，尽管它们可同时施用。优选地，在 DAA或疫苗组合物之前施用CD25-ADC。在施用DAA或疫苗组合物之前，可使所述受试者中的免疫抑制活性或调控性免疫细胞群体的大小降低至少90％。优选地，所述调控性免疫细胞是Treg细胞。
所述DAA可以是肿瘤相关抗原(TAA)或病原体相关抗原(PAA)。所述PAA源自选自由以下组成的组的病原体：病毒、细菌、真菌、原生动物、寄生虫、朊病毒蛋白或蛋白聚集体。
在一些情况下，所述受试者患有、疑似患有、已被诊断为患有以病症相关抗原(DAA) 为特征的病症，或处于所述病症的风险。在一些情况下，已经基于所述受试者患有、疑似患有、已被诊断为患有以病症相关抗原(DAA)为特征的病症或处于所述病症的风险而选择所述受试者进行治疗。
所述病症可以是增生性病症，如癌症。
在一些情况下，所述增生性病症或癌症是实体瘤，其可包含CD25-ve赘生性细胞或由其组成。所述实体瘤可与CD25+ve浸润细胞、在一些情况下高水平的CD25+ve浸润细胞相关。在一些情况下，所述实体瘤选自由以下组成的组：胰腺癌、乳腺癌(包括三阴性乳腺癌)、结肠直肠癌、胃癌和食道癌、黑素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、肝细胞癌、肾细胞癌、膀胱癌和头颈癌。
在一些情况下，所述增生性病症或癌症是淋巴瘤或白血病，如霍奇金淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴性淋巴瘤(CLL)、边缘区B细胞淋巴瘤(MZBL)；以及白血病，包括毛细胞白血病(HCL)、毛细胞白血病变体(HCL-v)、急性骨髓性白血病(AML)和急性成淋巴细胞性白血病(ALL)，如费城染色体阳性ALL(Ph+ALL)或费城染色体阴性ALL(Ph-ALL)。所述增生性病症或癌症可与调控性免疫细胞(如Treg细胞)的水平升高相关。
可基于受试者已经接受过继性细胞转移如骨髓移植而选择所述受试者进行治疗。过继性细胞转移可以是自体细胞转移或同种异体细胞转移，并且可以是干细胞转移和/或免疫细胞转移。在一些情况下，所述受试者在施用CD25-ADC之前至少3个月，如在施用CD25-ADC之前至少6个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月接受过继性细胞转移。
所述CD25-ADC可与细胞疗法组合施用。优选地，所述CD25-ADC在细胞疗法之前，如细胞疗法之前至少7天施用。在施用细胞疗法之前，可使所述受试者中的免疫抑制活性或调控性免疫细胞群体的大小降低至少90％。优选地，所述调控性免疫细胞是Treg细胞。所述细胞疗法可包括施用自体细胞、同种异体细胞、干细胞和/或免疫细胞。
优选地，所施用的细胞是免疫细胞，如T细胞、自然杀伤(NK)细胞、自然杀伤T细胞(NKT)、淋巴因子活化的杀伤(LAK)细胞或巨噬细胞。所述免疫细胞表达嵌合抗原受体(CAR)。在一些实施方案中，所述免疫细胞是CAR T细胞，如第1代CAR T细胞、第2 代CAR T细胞、第3代CAR T细胞、第4代CAR T细胞、TRUCK、智能CAR或iCAR。
在另一方面，本公开还提供了如本文所公开的抗体-药物缀合物，其用于如本文所公开的治疗方法中。
在另一方面，本公开还提供了一种组合物或药物组合物，所述组合物或药物组合物包含如本文所公开的抗体-药物缀合物化合物，其用于如本文所公开的治疗方法中。
在另一方面，本公开还提供了如本文所公开的抗体-药物缀合物在制备用于如本文所公开的治疗方法中的药物的用途。
具体实施方式
本作者研究了在许多不同的疾病模型中施用CD25-ADC、ADCx25的效果。他们的观察结果表明，治疗功效超出了针对ADC对直接靶细胞杀伤结合所谓的“旁观者效应”间接细胞杀伤的组合所预期的作用，如WO/2016/083468中所描述。基于这些观察结果，本发明的作者推测ADCx25的功效增加是由于对AD25+ve调控性免疫细胞(如Treg)的靶向细胞杀伤。即，本发明的作者已经确定本文所述的CD25-ADC具有作为强大且特异性的分子佐剂的应用。
因此，一方面，本公开提供了一种诱导或增强受试者的免疫应答的方法，所述方法包括向所述受试者施用CD25-ADC的步骤。
在另一方面，本公开提供了一种治疗或预防受试者的病症的方法，其中所述病症的特征在于病症相关抗原(DAA)，所述方法包括向所述受试者施用CD25-ADC。
诱导或增强免疫应答
本公开提供诱导或增强受试者的免疫应答的方法。
优选地，所述免疫应答是病症相关抗原(DAA)特异性免疫应答。也就是说，所述诱导的或增强的免疫应答由DAA引发和/或针对DAA。
例如，在一些实施方案中，DAA特异性免疫应答是CD8+ve T细胞(通常被称为T辅助细胞或Th细胞)的活化和/或增殖。DAA特异性Th细胞将表达特异性地结合DAA的 T细胞受体(TCR)。
在一些实施方案中，所述DAA特异性免疫应答是CD4+ve T细胞(通常被称为细胞毒性T细胞或Tc细胞)的活化和/或增殖。DAA特异性Tc细胞将表达特异性地结合DAA 的T细胞受体(TCR)。
在一些实施方案中，所述DAA特异性免疫应答是B细胞的活化和/或增殖。DAA特异性B细胞将表达B细胞受体(BCR)和/或分泌特异性地结合DAA的抗体。
在一些实施方案中，所述DAA特异性免疫应答是特异性地结合DAA的抗体的分泌。
在一些实施方案中，所述DAA特异性免疫应答是记忆细胞的产生。所述记忆细胞可以是记忆T细胞或记忆B细胞。所述记忆T细胞可以是记忆Th细胞或记忆Tc细胞。 DAA特异性记忆细胞将表达特异性地结合DAA的表面受体。
如本文所用，术语“诱导或增强免疫应答”是指通过施用CD25-ADC来产生或增加相关免疫应答的水平。增强可以是相对于例如对照受试者或未接受CD25-ADC的受试者群体。
在一些实施方案中，可通过测量从受试者取得的样品中的特定细胞或分子的滴度来评估免疫应答的存在或水平。例如，可通过鉴定和计数从受试者取得的外周血样品中的相关细胞来评估DAA特异性Tc细胞应答的存在或水平。
在一些实施方案中，免疫应答的诱导是指在施用CD25-ADC之后，免疫应答的水平从不可检测的水平增加至可检测的水平。在一些实施方案中，如果施用CD25-ADC可有效预防、改善和/或治疗以病症相关抗原(DAA)为特征的病症，则认为已诱导免疫应答。预防涵盖抑制或减少病症的扩散或者抑制或减少与所述病症相关的一种或多种症状的发作、发展或进展。如本文所用，改善可指减轻可见或可感知的病症症状或病症的任何其他可测量的表现。
在一些实施方案中，免疫应答的增强是指在施用CD25-ADC后，免疫应答的水平提高至少10％，如至少20％、至少30％、至少40％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少150％、至少200％、至少300％、至少 400％或至少500％。
在一些实施方案中，通过确定活化的CD4+ve T细胞的数量来评估免疫应答的水平。在一些实施方案中，通过确定某些细胞群体(如NK细胞、单核细胞或树突细胞)的大小来评估免疫应答的水平。在一些实施方案中，通过确定一种或多种特异性抗体的滴度，例如对DAA具有特异性的一种或多种抗体的滴度来评估免疫应答的水平。
在一些实施方案中，通过向受试者施用CD25-ADC与第二免疫刺激剂的组合来诱导或增强免疫应答。例如，可将CD25-ADC与CD3/DAA双特异性T细胞衔接器(BiTE)、抗CD47治疗剂、PD-1抑制剂、PDL-1抑制剂、GITR激动剂、OX40激动剂或CTLA-1 拮抗剂组合施用至受试者。在一些实施方案中，使用第二免疫刺激剂作为单一疗法不会在所述受试者中诱导显著免疫应答。
治疗以DAA为特征的病症
本公开提供了一种治疗或预防受试者的病症的方法，其中所述病症的特征在于病症相关抗原(DAA)。
以DAA为特征的病症包括增生性疾病，如癌症，其中赘生性细胞表达一种或多种抗原，所述一种或多种抗原(i)不在非赘生性细胞上表达，或更通常(ii)与非赘生性细胞相比，在赘生性细胞上以更高水平表达。这种类型的病症的实例包括大多数前列腺癌 (DAA＝PSMA)和一些乳腺癌(DAA＝HER2)。
以DAA为特征的病症还包括由病原体引起的疾病，其中所述病原体是(或表达)抗原。这种类型的病症的实例包括人乳头瘤病毒(HPV；DAA＝衣壳蛋白)和一些乳腺癌 (DAA＝HER2)。
在以下标题为“所治疗的病症”的部分中可找到对以DAA为特征的病症的更详细论述以及示例性DAA的选择。
不希望被理论所束缚，据信本文所述的治疗方法的功效来自诱导和/或增强受试者针对DAA的免疫应答。这种诱导和/或增强据信是由于施用CD25-ADC，从而降低免疫调控细胞群体(如CD25+ve Treg细胞)的免疫抑制活性。调控性细胞免疫抑制的降低允许诱导和/或增强针对DAA的免疫应答。
Treg细胞
Treg通过CD4+ve/CD25高/CD127低/-[33]的表面表达鉴定并形成两个主要子集：天然Treg(nTreg)，其是源自胸腺的；以及诱导型适应性或外周Treg(pTreg)，其在在各种条件下源自初始CD4+T细胞(Curotto de Lafaille等人,Immunity 30(2009)626– 635～)。
Treg具有免疫抑制活性，受Treg抑制的更重要的效应T细胞(Teff)是Th1(控制感染和肿瘤)、Th2(针对细胞外寄生虫(包括蠕虫)的效应子)、Th17(在粘膜表面处的病原体清除中起重要作用，针对病原性真菌有效，并且还参与不同的炎症过程)和CTL(细胞毒性T细胞)。Treg介导的抑制可以两种方式完成：通过细胞间接触或通过可溶性介体和细胞因子(旁分泌信号传导)。已经鉴定几种机制参与Treg的免疫抑制功能，包括：
(1)受免疫调控细胞因子如TGFβ、IL-10和IL-35抑制；
(2)通过产生颗粒酶和穿孔素的效应细胞的细胞溶解；
(3)代谢中断，包括经由IL-2受体抑制增殖应答、cAMP介导的代谢抑制、色氨酸消减和A2腺苷受体或犬尿氨酸介导的免疫调节；以及
(4)与调节其功能和成熟的树突状细胞的相互作用(Batista-Duharte等人2018,同上；Arce-Sillas,等人,J.Immunol.Res.2016,1720827)。
在没有DAA的情况下施用CD25-ADC
在一些实施方案中，DAA不与DAA组合施用。在例如当施用CD25-ADC时在受试者中已经存在DAA的实施方案中可能是这种情况。例如，在一些实施方案中，受试者可能已经患有以其细胞表达DAA的赘生物为特征的增生性疾病。在这些情况下，受试者针对DAA的免疫应答可整体或赘生物微环境中被免疫调控细胞群体抑制或减弱。
例如，如本文更详细讨论的，据报告许多增生性病症与增加数量的免疫调控细胞如 Treg细胞相关。不希望被理论所束缚，据信降低免疫调控细胞的免疫抑制活性允许表达DAA的赘生性细胞的有效“暴露”及其受到受试者免疫系统的攻击。
因此，通过刺激受试者的免疫系统，CD25-ADC的施用允许有效治疗多种病症。
与DAA组合施用CD25-ADC
在一些实施方案中，DAA与CD25-ADC组合施用。
在向受试者施用DAA的实施方案中，术语“DAA”涵盖(1)呈被受试者免疫系统识别的形式的抗原本身，和(2)刺激对DAA具有特异性的免疫应答的分子。例如，对于 HIV核心蛋白p24，p24多肽本身是类型(1)的DAA。还可通过向受试者施用含有编码 p24蛋白的核苷酸的合适的疫苗载体来产生针对p24蛋白的免疫应答；因此，编码p24 的核苷酸是类型(2)的DAA。
在一些实施方案中，所述DAA是“自身”抗原。例如，许多肿瘤相关抗原(TAA) 是自身抗原，其在赘生性细胞上以较高水平表达。
在一些实施方案中，所述DAA是“非自身”抗原。例如，由病原体微生物表达的许多抗原是非自身抗原。
疫苗组合物
DAA可作为疫苗组合物的一部分施用。
优选地，所述疫苗组合物包含治疗有效量的DAA。治疗有效量是指可有效预防、改善和/或治疗以DAA为特征的病症的量。预防涵盖抑制或减少病症的扩散或者抑制或减少与所述病症相关的一种或多种症状的发作、发展或进展。如本文所用，改善可指减轻可见或可感知的病症症状或病症的任何其他可测量的表现。
合适类型的疫苗组合物的实例包括：
-载体疫苗，如病毒载体疫苗、细菌载体疫苗或质粒DNA；
-非载体疫苗，如包含裸蛋白DAA的疫苗。
术语“载体疫苗”在本领域中是众所周知的，并且包括质粒DNA，痘病毒的重组体(如MV A、复制牛痘、鸡痘、禽痘)，腺病毒的重组体(包括非人灵长类腺病毒)，α病毒的重组体，水疱性口炎病毒的重组体，和细菌载体(如沙门氏菌、志贺氏菌和BCG)。
载体疫苗可含有重组蛋白DAA或含有编码重组蛋白DAA的核酸。重组DAA可在病毒载体中表达。
病毒载体的实例包括牛痘病毒载体，如MVA或NYVAC、禽痘载体，如鸡痘或金丝雀痘(例如ALVAC)，基于疱疹病毒的载体和基于委内瑞拉马脑炎病毒(VEE)的载体。
细菌载体的实例包括重组BCG和重组沙门氏菌以及用质粒DNA转化的沙门氏菌。
非载体疫苗的实例包括载体分子，如被称为脂肽的脂尾肽，融合至载体蛋白(如KLH)作为融合蛋白或通过化学键联与载体蛋白融合的肽，以及用靶向标签(例如C3d或 C4b结合蛋白)修饰的抗原。或者，可施用裸抗原。
在某些实施方案中，所述疫苗组合物还包含一种或多种佐剂。佐剂在本领域中是已知的，以进一步增加针对所施加的抗原决定簇的免疫应答。术语“佐剂”和“免疫刺激剂”在本文中可互换使用，并且被定义为引起免疫系统的刺激的一种或多种物质。在此上下文中，佐剂用于增强针对DAA的免疫应答。
合适的佐剂的实例包括铝盐，如氢氧化铝和/或磷酸铝；油-乳液组合物(或水包油组合物)，包括角鲨烯-水乳液，如MF59(参见例如，WO 90/14837)；皂苷制剂，例如 QS21和免疫刺激复合物(ISCOMS)(参见例如美国专利号5,057,540；WO 90/03184、WO 96/11711、WO2004/004762、WO 2005/002620)；细菌或微生物衍生物，其实例是单磷酰脂质A(MPL)、3-O-去乙酰化MPL(3dMPL)、含CpG-基序的寡核苷酸、ADP-核糖基化细菌毒素或其突变体，如大肠杆菌热不稳定肠毒素LT、霍乱毒素CT等；真核蛋白 (例如抗体或其片段(例如，针对抗原本身或CD1a、CD3、CD7、CD80)和受体的配体(例如CD40L、GMCSF、GCSF等)，其在与受体细胞相互作用时刺激免疫应答。
在某些实施方案中，所述疫苗组合物包含每剂量0.05-5mg、例如0.075-1.0mg浓度的铝含量的铝作为佐剂，例如呈氢氧化铝、磷酸铝、磷酸铝钾或其组合的形式。
佐剂的其他实例在He等人2015,Hum.Vac.&Imm.11:2,第477-488页；Garcon等人2017,Hum.Vac.&Imm.13:1,第19-33页；Schijns等人2011,Exp.Rev.Vac.10:4,第 539-550页中论述。
疫苗组合物的施用可使用标准施用途径进行。非限制性实施方案包括肠胃外施用，如皮内、肌内、皮下、经皮或粘膜施用，例如鼻内、口服等。在一个实施方案中，通过肌肉内注射施用组合物。熟练的技术人员了解施用组合物(例如疫苗)以诱导针对疫苗中的一种或多种抗原的免疫应答的各种可能性。在某些实施方案中，肌肉内施用组合物。
DAA或疫苗组合物可在同源或异源初免-加强方案中作为初免或加强施用。如果进行加强疫苗接种，则通常在首次向受试者施用组合物(在这种情况下其被称为“初免疫苗接种”)后的一周与一年之间、优选两周与四个月的时间向同一受试者施用这种加强疫苗接种。在某些实施方案中，施用包括初免和至少一次加强施用。
施用顺序
可在CD25-ADC之前、与CD25-ADC一起或在CD25-ADC之后向受试者施用 DAA。
优选地，在DAA之前施用CD25-ADC。例如，可在DAA之前1小时、2小时、6 小时、12小时或24小时施用CD25-ADC。可在DAA之前1天、2天、3天、4天、5 天、6天或7天施用CD25-ADC。优选地，在DAA之前至少1天，甚至更优选在DAA 之前至少2天施用CD25-ADC。
在一些实施方案中，在向受试者施用DAA之前，降低免疫调控细胞群体的免疫抑制活性。在一些实施方案中，免疫调控细胞群体的免疫抑制活性的降低通过杀死所述群体的一部来实现的。在一些实施方案中，通过在不杀死细胞的情况下抑制调控细胞群体的一部分的免疫抑制活性来实现免疫调控细胞群体的免疫抑制活性的降低。
免疫调控细胞可以是骨髓来源的抑制细胞(MDSC)、间充质基质细胞(MSC)、II型NKT细胞、Treg细胞或如本文定义的任何其他免疫调控免疫细胞。
优选地，其免疫抑制活性降低的免疫调控细胞是Treg细胞。如本文所用，术语“Treg”细胞是指调控性T细胞。可通过以下表面标志物表达模式来鉴定这种细胞群体：CD4+ve、CD25高、CD127低/-(参见Yu等人2012,Inflammation 35(6),第1773- 1780页)。
在一些实施方案中，在向受试者施用DAA之前，免疫调控细胞群体的免疫抑制活性降低至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少 70％、至少70％、至少90％、至少95％或至少98％。优选地，在施用CD25-ADC之前相对于同一受试者中的水平测量降低。
在一些实施方案中，通过测量抑制性细胞因子如IL-10、TGFβ或IL-35的水平来评估免疫调控细胞群体的免疫抑制活性(参见Bettini等人,Current opinion inimmunology. 2009；21(6):612-618)。在一些实施方案中，通过测量特定基因如LAYN、MADEH1或 CCR8的表达来评估免疫调控细胞群体的免疫抑制活性(参见de Simone等人,Immunity. 2016年11月15日；45(5):1135–1147)。
在一些实施方案中，在向受试者施用DAA之前，免疫调控细胞群体的大小降低至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少 70％、至少90％、至少95％或至少98％。优选地，在施用CD25-ADC之前相对于同一受试者中的水平测量群体大小的降低。
在一些实施方案中，例如通过在代表性样品如全血、骨髓、淋巴结、脾、派尔集合淋巴结或扁桃体上使用FACS系统性地测量免疫调控细胞的群体。在一些实施方案中，例如在从肿瘤或肿瘤微环境中取得的样品中局部地测量免疫调控细胞的群体。免疫调控细胞的局部群体可通过例如组织切片的FACS、免疫组织化学或免疫荧光来测量。或者，可在组织切片上使用诸如
Figure GDA0003083457570000121
的技术来定量活检中的免疫调控细胞。在可能进行局部测量的情况下(例如，对于实体瘤)，优选对细胞群体进行局部测量。
在一些实施方案中，CD25-ADC与DAA同时施用。
在一些实施方案中，所施用的CD25-ADC的剂量是约20μg/kg至80μg/kg，如约 20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75或80μg/kg。
CD25
I型跨膜蛋白CD25存在于活化的T细胞和B细胞、一些胸腺细胞、髓样前体和少突胶质细胞上。在活化的T细胞上，它与β和γ亚基(CD122和CD132)形成异二聚体，因此包含IL-2的高亲和力受体。这种配体代表活化的T细胞的存活因子，因为除去IL- 2导致这些细胞的立即死亡。
在B细胞的情况下，CD25在晚期pro-B和pre-B细胞的早期发育阶段中生理性地表达。因此，由B细胞分化的这一阶段引起的恶性肿瘤也可表达CD25。肥大细胞病变对CD25也是阳性的，其因此被认为是用于确定全身性肥大细胞增多症的关键诊断标准。在霍奇金淋巴瘤中，据报告CD25在结节性淋巴细胞为主型的霍奇金淋巴瘤 (NLPHL)中的霍奇金-/里德-斯腾伯格(Reed-Sternberg)细胞中不表达，而在混合细胞型的经典霍奇金淋巴瘤中，同一细胞类型表达不同水平的CD25。据报告，一般表达水平低于肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)，在这些情况下其可导致证明CD25肿瘤细胞的问题(Levi等人,Merz等人,1995)。
还已经报告了几种非霍奇金淋巴瘤的B细胞和T细胞源性亚型的靶抗原表达，即 B细胞慢性淋巴白血病、毛细胞白血病、小细胞淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞性白血病以及成人T细胞白血病/淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤。
CD25可位于膜上，在细胞质中观察到一些表达。还可在细胞外部(如血清中)观察到可溶性CD25。
抗体疗法
已经建立抗体疗法以用于靶向治疗患有癌症、免疫和血管生成病症的受试者(Carter,P.(2006)Nature Reviews Immunology 6:343-357)。抗体-药物缀合物(ADC)(即免疫缀合物)用于局部递送细胞毒性或细胞生长抑制剂(即在癌症治疗中杀死或抑制肿瘤细胞的药物)的目标是将药物部分递送至肿瘤，以及其中的细胞内积聚，而全身性施用这些未缀合的药物可导致对正常细胞的不可接受的毒性水平(Xie等人(2006)Expert.Opin.Biol.Ther.6(3):281-291；Kovtun等人(2006)Cancer Res.66(6):3214-3121；Law等人(2006)Cancer Res.66(4):2328-2337；Wu等人(2005)Nature Biotech.23(9):1137-1145；Lambert J.(2005)Current Opin.in Pharmacol.5:543-549；Hamann P.(2005)ExpertOpin. Ther.Patents 15(9):1087-1103；Payne,G.(2003)Cancer Cell 3:207-212；Trail等人(2003) Cancer Immunol.Immunother.52:328-337；Syrigos和Epenetos(1999)Anticancer Research 19:605-614)。
CD25 ADC
如本文所用，术语“CD25-ADC”是指其中抗体组分是抗CD25抗体的ADC。在一个优选方面，CD25-ADC具有以下段落中定义的结构：
1.一种式L-(DL)p的缀合物，其中DL具有式I或II：
Figure GDA0003083457570000141
其中：
L是抗体(Ab)，所述抗体是结合至CD25的抗体；
当C2’与C3’之间存在双键时，R12选自由以下组成的组：
(ia)C5-10芳基基团，其任选地被选自包括以下的组的一个或多个取代基取代：卤代基、硝基、氰基、醚、羧基、酯、C1-7烷基、C3-7杂环基以及双-氧基-C1-3亚烷基；
(ib)C1-5饱和脂族烷基；
(ic)C3-6饱和环烷基；
(id)
Figure GDA0003083457570000142
其中R21、R22和R23各自独立地选自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、 C2-3炔基和环丙基，其中R12基团中的碳原子总数不超过5；
(ie)
Figure GDA0003083457570000143
其中R25a和R25b中的一者是H，并且另一者选自：苯基，所述苯基任选地被选自卤代基、甲基、甲氧基、吡啶基和苯硫基的基团取代；并且
(if
Figure GDA0003083457570000151
其中R24选自：H；C1-3饱和烷基；C2-3烯基；C2-3炔基；环丙基；苯基，所述苯基任选地被选自卤代基、甲基、甲氧基、吡啶基和苯硫基的基团取代；
当在C2’与C3’之间存在单键时，
R12是
Figure GDA0003083457570000152
其中R26a和R26b独立地选自H、F、C1-4饱和烷基、C2-3烯基，所述烷基和烯基任选地被选自C1-4烷基酰氨基和C1-4烷基酯的基团取代；或者，当R26a和R26b中的一者是H时，另一者选自腈和C1-4烷基酯；
R6和R9独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、硝基、Me3Sn 和卤代基；
其中R和R’独立地选自任选取代的C1-12烷基、C3-20杂环基和C5-20芳基；
R7选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR’、硝基、Me3Sn和卤代基；
R″是C3-12亚烷基，其链可被一个或多个杂原子，例如O、S、NRN2(其中RN2是H或 C1-4烷基)和/或芳环(例如苯和吡啶)中断；
Y和Y'选自O、S或NH；
R6′、R7′、R9′分别选自与R6、R7和R9相同的基团。
[式I]
RL1’是用于连接至抗体(Ab)的接头；
R11a选自OH、ORA(其中RA是C1-4烷基)和SOzM(其中z是2或3，并且M是单价药学上可接受的阳离子；
R20和R21一起在它们所结合的氮原子与碳原子之间形成双键，或；
R20选自H和RC，其中RC是封端基团；
R21选自OH、ORA和SOzM；
当C2与C3之间存在双键时，R2选自由以下组成的组：
(ia)C5-10芳基，其任选地被选自包括以下的组的一个或多个取代基取代：卤代基、硝基、氰基、醚、羧基、酯、C1-7烷基、C3-7杂环基以及双-氧基-C1-3亚烷基；
(ib)C1-5饱和脂族烷基；
(ic)C3-6饱和环烷基；
(id)
Figure GDA0003083457570000161
其中R11、R12和R13各自独立地选自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基和环丙基，其中R2基团中的碳原子总数不超过5；
(ie)
Figure GDA0003083457570000162
其中R15a和R15b中的一者是H，并且另一者选自：苯基，所述苯基任选地被选自卤代基、甲基、甲氧基、吡啶基和苯硫基的基团取代；并且
(if)
Figure GDA0003083457570000163
其中R14选自：H；C1-3饱和烷基；C2-3烯基；C2-3炔基；环丙基；苯基，所述苯基任选地被选自卤代基、甲基、甲氧基、吡啶基和苯硫基的基团取代；
当在C2与C3之间存在单键时，
R2是
Figure GDA0003083457570000164
其中R16a和R16b独立地选自H、F、C1-4饱和烷基、C2-3烯基，所述烷基和烯基任选地被选自C1-4烷基酰氨基和C1-4烷基酯的基团取代；或者，当R16a和 R16b中的一者是H时，另一者选自腈和C1-4烷基酯；
[式II]
R22具有式IIIa、式IIIb或式IIIc：
(a)
Figure GDA0003083457570000165
其中A是C5-7芳基，并且
(i)Q1是单键，并且Q2选自单键和-Z-(CH2)n-，其中Z选自单键、O、S和NH，并且 n是1至3；或
(ii)Q1是-CH＝CH-，并且Q2是单键；
(b)
Figure GDA0003083457570000166
其中；
RC1、RC2和RC3独立地选自H和未取代的C1-2烷基；
(c)
Figure GDA0003083457570000171
其中Q选自O-RL2'、S-RL2'和NRN-RL2'，并且RN选自H、甲基和乙基
X选自由以下组成的组：O-RL2’、S-RL2’、CO2-RL2’、CO-RL2’、NH-C(＝O)-RL2’、NHNH-RL2’、CONHNH-RL2’、
Figure GDA0003083457570000172
NRNRL2’，其中RN选自包括 H和C1-4烷基的组；
RL2’是用于连接抗体(Ab)的接头；
R10和R11一起在它们所结合的氮原子与碳原子之间形成双键，或；
R10是H，并且R11选自OH、ORA和SOzM；
R30和R31一起在它们所结合的氮原子与碳原子之间形成双键，或；
R30是H，并且R31选自OH、ORA和SOzM。
2.根据声明1所述的缀合物，其中所述缀合物不是：
ConjA
Figure GDA0003083457570000173
ConjB
Figure GDA0003083457570000174
ConjC：
Figure GDA0003083457570000181
ConjD
Figure GDA0003083457570000182
ConjE：
Figure GDA0003083457570000183
3.根据声明1或声明2所述的缀合物，其中R7选自H、OH和OR。
4.根据声明3所述的缀合物，其中R7是C1-4烷基氧基。
5.根据声明1至4中任一项所述的缀合物，其中Y是O。
6.根据前述声明中任一项所述的缀合物，其中R”是C3-7亚烷基。
7.根据声明1至6中任一项所述的缀合物，其中R9是H。
8.根据声明1至7中任一项所述的缀合物，其中R6选自H和卤代基。
9.根据声明1至8中任一项所述的缀合物，其中在C2’与C3’之间存在双键，并且 R12是C5-7芳基。
10.根据声明9所述的缀合物，其中R12是苯基。
11.根据声明1至8中任一项所述的缀合物，其中在C2’与C3’之间存在双键，并且R12是C8-10芳基。
12.根据声明9至11中任一项所述的缀合物，其中R12具有一至三个取代基。
13.根据声明9至12中任一项所述的缀合物，其中所述取代基选自甲氧基、乙氧基、氟代、氯代、氰基、双-氧基-亚甲基、甲基-哌嗪基、吗啉代以及甲基-苯硫基。
14.根据声明1至8中任一项所述的缀合物，其中在C2’与C3’之间存在双键，并且R12是C1-5饱和脂族烷基。
15.根据声明16所述的化合物，其中R12是甲基、乙基或丙基。
16.根据声明1至8中任一项所述的缀合物，其中在C2’与C3’之间存在双键，并且R12是C3-6饱和环烷基。
17.根据声明16所述的缀合物，其中R12是环丙基。
18.根据声明1至8中任一项所述的缀合物，其中在C2’与C3’之间存在双键，并且R12是具有下式的基团：
Figure GDA0003083457570000191
19.根据声明18所述的缀合物，其中所述R12基团中的碳原子总数不超过4。
20.根据声明19所述的缀合物，其中所述R12基团中的碳原子总数不超过3。
21.根据声明18至20中任一项所述的缀合物，其中R21、R22和R23中的一者是H，并且另外两个基团选自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基以及环丙基。
22.根据声明18至20中任一项所述的缀合物，其中R21、R22和R23中的两者是H，并且另一个基团选自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基以及环丙基。
23.根据声明1至8中任一项所述的缀合物，其中在C2’与C3’之间存在双键，并且R12是具有下式的基团：
Figure GDA0003083457570000201
24.根据声明23所述的缀合物，其中R12是以下基团：
Figure GDA0003083457570000202
25.根据声明1至8中任一项所述的缀合物，其中在C2’与C3’之间存在双键，并且R12是具有下式的基团：
Figure GDA0003083457570000203
26.根据声明25所述的缀合物，其中R24选自H、甲基、乙基、乙烯基以及乙炔基。
27.根据声明26所述的缀合物，其中R24选自H和甲基。
28.根据声明1至8中任一项所述的缀合物，其中在C2’与C3’之间存在单键，R12是
Figure GDA0003083457570000204
并且R26a和R26b两者均是H。
29.根据声明1至8中任一项所述的缀合物，其中在C2’与C3’之间存在单键，R12是
Figure GDA0003083457570000205
并且R26a和R26b两者均是甲基。
30.根据声明1至8中任一项所述的缀合物，其中在C2’与C3’之间存在单键，R12是
Figure GDA0003083457570000206
R26a和R26b中的一者是H，并且另一者选自C1-4饱和烷基、C2-3烯基，所述烷基和烯基是任选取代的。
[式I]
31.根据声明1至30中任一项所述的缀合物，其中在C2与C3之间存在双键，并且 R2是C5-7芳基。
32.根据声明31所述的缀合物，其中R2是苯基。
33.根据声明1至30中任一项所述的缀合物，其中在C2与C3之间存在双键，并且 R1是C8-10芳基。
34.根据声明31至33中任一项所述的化合物，其中R2具有一至三个取代基。
35.根据声明31至34中任一项所述的缀合物，其中所述取代基选自甲氧基、乙氧基、氟代、氯代、氰基、双-氧基-亚甲基、甲基-哌嗪基、吗啉代以及甲基-苯硫基。
36.根据声明1至30中任一项所述的缀合物，其中在C2与C3之间存在双键，并且 R2是C1-5饱和脂族烷基。
37.根据声明36所述的缀合物，其中R2是甲基、乙基或丙基。
38.根据声明1至30中任一项所述的缀合物，其中在C2与C3之间存在双键，并且 R2是C3-6饱和环烷基。
39.根据声明38所述的缀合物，其中R2是环丙基。
40.根据声明1至30中任一项所述的缀合物，其中在C与C3之间存在双键，并且 R2是具有下式的基团：
Figure GDA0003083457570000211
41.根据声明40所述的缀合物，其中所述R2基团中的碳原子总数不超过4。
42.根据声明41所述的缀合物，其中所述R2基团中的碳原子总数不超过3。
43.根据声明40至42中任一项所述的缀合物，其中R11、R12和R13中的一者是H，并且另外两个基团选自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基以及环丙基。
44.根据声明40至42中任一项所述的缀合物，其中R11、R12和R13中的两者是H，并且另一个基团选自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基以及环丙基。
45.根据声明1至30中任一项所述的缀合物，其中在C与C3之间存在双键，并且 R2是具有下式的基团：
Figure GDA0003083457570000212
46.根据声明45所述的缀合物，其中R2是以下基团：
Figure GDA0003083457570000221
47.根据声明1至30中任一项所述的缀合物，其中在C与C3之间存在双键，并且 R2是具有下式的基团：
Figure GDA0003083457570000222
48.根据声明48所述的缀合物，其中R14选自H、甲基、乙基、乙烯基以及乙炔基。
49.根据声明48所述的缀合物，其中R14选自H和甲基。
50.根据声明1至30中任一项所述的缀合物，其中在C2与C3之间存在单键，R2是
Figure GDA0003083457570000223
并且R16a和R16b两者均是H。
51.根据声明1至30中任一项所述的缀合物，其中在C2与C3之间存在单键，R2是
Figure GDA0003083457570000224
并且R16a和R16b两者均是甲基。
52.根据声明1至30中任一项所述的缀合物，其中在C2与C3之间存在单键，R2是
Figure GDA0003083457570000225
R16a和R16b中的一者是H，并且另一者选自C1-4饱和烷基、C2-3烯基，所述烷基和烯基是任选取代的。
53.根据声明1至52中任一项所述的缀合物，其中R11a是OH。
54.根据声明1至53中任一项所述的缀合物，其中R21是OH。
55.根据声明1至53中任一项所述的缀合物，其中R21是OMe。
56.根据声明1至55中任一项所述的缀合物，其中R20是H。
57.根据声明1至55中任一项所述的缀合物，其中R20是RC。
58.根据声明57所述的缀合物，其中RC选自由以下组成的组：Alloc、Fmoc、Boc、Troc、Teoc、Psec、Cbz和PNZ。
60.根据声明57所述的缀合物，其中RC是以下基团：
Figure GDA0003083457570000231
其中星号表示与N10位置的连接点，G2是端基，L3是共价键或可裂解的接头L1，L2是共价键或与OC(＝O)一起形成自我牺牲型接头。
61.根据声明60所述的缀合物，其中G2是Ac或Moc，或选自由以下组成的组：Alloc、Fmoc、Boc、Troc、Teoc、Psec、Cbz和PNZ。
62.根据声明1至53中任一项所述的缀合物，其中R20和R21在它们所结合的氮原子与碳原子之间形成双键。
[式II]
63.根据声明1至30中任一项所述的缀合物，其中R22具有式IIIa，并且A是苯基。
64.根据声明1至30和声明63中任一项所述的缀合物，其中R22具有式IIa，并且 Q1是单键。
65.根据声明63所述的缀合物，其中Q2是单键。
66.根据声明63所述的缀合物，其中Q2是-Z-(CH2)n-，Z是O或S，并且n是1或 2。
67.根据声明1至30和声明63中任一项所述的缀合物，其中R22具有式IIIa，并且 Q1是-CH＝CH-。
68.根据声明1至30中任一项所述的缀合物，其中R22具有式IIIb，
并且RC1、RC2和RC3独立地选自H和甲基。
69.根据声明68所述的缀合物，其中RC1、RC2和RC3都是H。
70.根据声明68所述的缀合物，其中RC1、RC2和RC3都是甲基。
71.根据声明1至30和声明63至70中任一项所述的缀合物，其中R22具有式IIIa 或式IIIb，并且X选自O-RL2’、S-RL2’、CO2-RL2’、-N-C(＝O)-RL2’和NH-RL2’。
72.根据声明71所述的缀合物，其中X是NH-RL2’。
73.根据声明1至30中任一项所述的缀合物，其中R22具有式IIIc，并且Q是NRN-RL2’。
74.根据声明73所述的缀合物，其中RN是H和甲基。
75.根据声明1至30中任一项所述的缀合物，其中R22具有式IIIc，并且Q是O-RL2’或S-RL2’。
76.根据声明1至30和声明63至75中任一项所述的缀合物，其中R11是OH。
77.根据声明1至30和声明63至75中任一项所述的缀合物，其中R11是OMe。
78.根据声明1至30和声明63至77中任一项所述的缀合物，其中R10是H。
79.根据声明1至30和声明63至75中任一项所述的缀合物，其中R10和R11在它们所结合的氮原子与碳原子之间形成双键。
80.根据声明1至30和声明63至79中任一项所述的缀合物，其中R31是OH。
81.根据声明1至30和声明63至79中任一项所述的缀合物，其中R31是OMe。
82.根据声明1至30和声明63至81中任一项所述的缀合物，其中R30是H。
83.根据声明1至30和声明63至79中任一项所述的缀合物，其中R30和R31在它们所结合的氮原子与碳原子之间形成双键。
84.根据声明1至83中任一项所述的缀合物，其中R6’、R7’、R9’和Y’与R6、R7、R9和Y相同。
85.根据声明1至84中任一项所述的缀合物，其中L-RL1’或L-RL2’是以下基团：
Figure GDA0003083457570000241
其中星号表示与PBD的连接点，Ab是抗体，L1是可裂解的接头，A是将L1连接至所述抗体的连接基团，L2是共价键或与-OC(＝O)-一起形成自我牺牲型接头。
86.如声明85所述的缀合物，其中L1是酶可裂解的。
87.如声明85或声明86所述的缀合物，其中L1包含氨基酸的连续序列。
88.如声明87所述的缀合物，其中L1包含二肽，并且二肽中的基团-X1-X2-，-NH-X1-X2-CO-选自：
-Phe-Lys-，
-Val-Ala-，
-Val-Lys-，
-Ala-Lys-，
-Val-Cit-，
-Phe-Cit-，
-Leu-Cit-，
-Ile-Cit-，
-Phe-Arg-，
-Trp-Cit-。
89.根据声明88所述的缀合物，其中二肽中的基团-X1-X2-，-NH-X1-X2-CO-选自：
-Phe-Lys-，
-Val-Ala-，
-Val-Lys-，
-Ala-Lys-，
-Val-Cit-。
90.根据声明89所述的缀合物，其中二肽中的基团-X1-X2-，-NH-X1-X2-CO-是-Phe-Lys-、-Val-Ala-或-Val-Cit-。
91.根据声明88至90中任一项所述的缀合物，其中基团X2-CO-连接至L2。
92.根据声明88至91中任一项所述的缀合物，其中基团NH-X1-连接至A。
93.根据声明88至92中任一项所述的缀合物，其中L2与OC(＝O)一起形成自我牺牲型接头。
94.根据声明93所述的缀合物，其中C(＝O)O和L2一起形成以下基团：
Figure GDA0003083457570000251
其中星号表示与PBD的连接点，波浪线表示与接头L1的连接点，Y是NH、O、 C(＝O)NH或C(＝O)O，并且n是0至3。
95.根据声明94所述的缀合物，其中Y是NH。
96.根据声明94或声明95所述的缀合物，其中n是0。
97.根据声明95所述的缀合物，其中L1和L2与-OC(＝O)-一起包含选自以下的基团：
Figure GDA0003083457570000261
其中星号表示与PBD的连接点，并且波浪线表示与接头L1的剩余部分的连接点或与A的连接点。
98.根据声明97所述的缀合物，其中波浪线表示与A的连接点。
99.根据声明85至98中任一项所述的缀合物，其中A是：
(i)
Figure GDA0003083457570000262
，其中星号表示与L1的连接点，波浪线表示与抗体的连接点，并且n是0至6；或
(ii)
Figure GDA0003083457570000263
其中星号表示与L1的连接点，波浪线表示与抗体的连接点，n是0或1，并且m是0至30。
100.根据式ConjA的声明1的缀合物：
Figure GDA0003083457570000271
ConjB：
Figure GDA0003083457570000272
ConjC：
Figure GDA0003083457570000273
ConjD：
Figure GDA0003083457570000274
或ConjE：
Figure GDA0003083457570000281
101.根据声明1至100中任一项所述的缀合物，其中所述抗体包含：
VH结构域，所述VH结构域具有含SEQ ID NO.3的氨基酸序列的VH CDR1、具有 SEQID NO.4的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO.5的氨基酸序列的VH CDR3。
102.根据声明1至101中任一项所述的缀合物，其中所述抗体包含VH结构域，所述VH结构域具有根据SEQ ID NO.1的序列。
103.根据声明1至102中任一项所述的缀合物，其中所述抗体包含：
VL结构域，所述VL结构域包含具有SEQ ID NO.6的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQID NO.7的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO.8的氨基酸序列的VL CDR3。
104.根据声明1至103中任一项所述的缀合物，其中所述抗体包含VL结构域，所述VL结构域具有根据SEQ ID NO.2的序列。
105.根据声明1至103中任一项所述的缀合物，其中所述抗体是完整抗体。
106.根据声明1至105中任一项所述的缀合物，其中所述抗体是人源化的、去免疫的或表面重构的。
107.根据声明1至104中任一项所述的缀合物，其中所述抗体是完全人单克隆IgG1抗体，优选IgG1,κ。
108.根据声明1至107中任一项所述的缀合物，其中药物(D)对抗体(Ab)的药物负载量(p)是1至约8的整数。
109.根据声明108所述的缀合物，其中p是1、2、3或4。
110.根据声明108所述的缀合物，所述缀合物包含抗体-药物缀合物化合物的混合物，其中抗体-药物缀合物化合物的所述混合物中每抗体的平均药物负载是约2至约5。
上述声明中所用术语的定义与WO2014/057119。
优选的CD25-ADC实施方案
术语抗CD25-ADC可包括WO 2014/057119中描述的任何实施方案。特别地，在优选的实施方案中，ADC具有以下化学结构：
Figure GDA0003083457570000291
其中Ab是CD25抗体，并且DAR介于1 与8之间。
所述抗体可包含VH结构域，所述VH结构域包含具有SEQ ID NO.3的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO.4的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO.5的氨基酸序列的VHCDR3。
在一些方面，所述抗CD25-ADC的抗体组分是包含以下的抗体：VH结构域，所述 VH结构域包含具有SEQ ID NO.3的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO.4的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO.5的氨基酸序列的VH CDR3。在一些实施方案中，所述抗体包含具有根据SEQ ID NO.1的序列的VH结构域。
所述抗体还可包含：VL结构域，所述VL结构域包含具有SEQ ID NO.6的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO.7的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO.8的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，所述抗体还包含具有根据SEQ ID NO.2的序列的VL结构域。
在一些实施方案中，所述抗体包含VH结构域和VL结构域，所述VH结构域和VL 结构域具有SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.2配对的序列。
所述VH结构域和VL结构域可配对，以形成结合CD25的抗体抗原结合位点。
在优选的实施方案中，所述抗体是包含VH结构域和VL结构域的完整抗体，所述 VH结构域和VL结构域具有SEQ ID NO.1和SEQ ID NO.2的序列。
在一些实施方案中，所述抗体是完全人单克隆IgG1抗体，优选IgG1,κ。
在一些实施方案中，所述抗体是WO 2004/045512(Genmab A/S)中描述的AB12抗体。
在一方面，所述抗体是如本文所述的抗体，其已如下所述进行修饰(或进一步修饰)。在一些实施方案中，所述抗体是本文公开的抗体的人源化、去免疫或表面重构形式。
与本公开的方面一起使用的最优选的抗CD25-ADC是ADCX25/ADCT-301/卡米单抗替西林(Camidanlumab Tesirine)；ADCx25的结构在下文描述。
ADCx25
ADCx25是由经由可裂解的接头连接至吡咯并苯并二氮杂卓(PBD)弹头的针对人CD25的人抗体组成的抗体药物缀合物。ADCX25的作用机制取决于CD25结合。CD25 特异性抗体使抗体药物缀合物(ADC)靶向表达CD25的细胞。结合后，ADC内化并转运至溶酶体，在所述溶酶体中，蛋白酶敏感性接头被裂解，并且游离PBD二聚体释放在靶细胞内部。由于直接抑制RNA聚合酶或抑制相关转录因子的相互作用，释放的PBD二聚体以序列选择性方式抑制转录。PBD二聚体产生共价交联，所述共价交联不会扭曲 DNA双螺旋，并且不会被核苷酸切除修复因子识别，从而允许更长的有效期(Hartley 2011)。
它具有以下化学结构：
Figure GDA0003083457570000301
Ab表示抗体AB12(完全人单克隆IgG1,K抗体，分别具有VH和VL序列SEQ ID NO.1和SEQ ID NO.2，也称为HuMax-TAC)。其如WO 2014/057119中所述合成(Conj AB12-E)，并且通常具有2.0+/-0.3的DAR(药物与抗体比率)。
CD25结合
如本文所用，“第一靶蛋白”(FTP)优选是CD25。
如本文所用，“结合CD25”用于表示与非特异性配偶体如牛血清白蛋白(BSA，Genbank登录号CAA76847，版本号CAA76847.1 GI:3336842，记录更新日期：2011年1 月7日02:30PM)相比，抗体以更高的亲和力结合CD25。在一些实施方案中，当在生理条件下测量时，抗体结合CD25的缔合常数(Ka)比所述抗体对BSA的缔合常数高至少2、 3、4、5、10、20、50、100、200、500、1000、2000、5000、104、105或106倍。本公开的抗体可以高亲和力结合CD25。例如，在一些实施方案中，所述抗体可以等于或小于约10-6M，如等于或小于1x 10-6、10-7、10-8、10-9、10-10、10-11、10-12、10-13或10-14之一的 KD结合CD25。
在一些实施方案中，CD25多肽对应于Genbank登录号NP_000408，版本号 NP_000408.1GI:4557667，记录更新日期：2012年9月9日04:59PM。在一个实施方案中，编码CD25多肽的核酸对应于Genbank登录号NM_000417，版本号NM_000417.2 GI:269973860，记录更新日期：2012年9月9日04:59PM。在一些实施方案中，CD25多肽对应于Uniprot/Swiss-Prot登录号P01589。
CD25 ADC的治疗性用途
包含抗CD25抗体(在本文中称为CD25-ADC)的抗体药物缀合物在治疗例如癌症方面的功效是已知的-参见例如，WO2014/057119、WO2016/083468和WO2016/166341。
与细胞疗法组合
在一方面，本文所述的疗法与细胞疗法如CAR T细胞疗法组合。不希望被理论所束缚，在这方面，CD25-ADC的施用被用于降低免疫调控细胞群体的免疫抑制活性，以允许与CD25-ADC组合施用的细胞疗法的更大功效。
优选地，在细胞疗法之前施用CD25-ADC。例如，可在细胞疗法之前1小时、2小时、6小时、12小时或24小时施用CD25-ADC。可在细胞疗法之前1天、2天、3天、 4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天或14天施用CD25-ADC。
优选地，在施用细胞疗法之前，CD25-ADC与细胞疗法施用之间的间隙足以使CD25-ADC的全身水平下降至所施用剂量的25％或更少(即，CD25-ADC的2个半衰期)。因此，在细胞疗法期间施用的细胞不会暴露于高水平的CD25-ADC。通常，在细胞疗法之前至少7天施用CD25-ADC。
在一些实施方案中，在向所述受试者施用细胞疗法之前，降低免疫调控细胞群体的免疫抑制活性。在一些实施方案中，免疫调控细胞群体的免疫抑制活性的降低通过杀死所述群体的一部来实现的。在一些实施方案中，通过在不杀死细胞的情况下抑制调控细胞群体的一部分的免疫抑制活性来实现免疫调控细胞群体的免疫抑制活性的降低。
免疫调控细胞可以是骨髓来源的抑制细胞(MDSC)、间充质基质细胞(MSC)、II型NKT 细胞、Treg细胞或如本文定义的任何其他免疫调控免疫细胞。
优选地，其免疫抑制活性降低的免疫调控细胞是Treg细胞。如本文所用，术语“Treg”细胞是指调控性T细胞。可通过以下表面标志物表达模式来鉴定这种细胞群体：CD4+ve、 CD25高、CD127低/-(参见Yu等人2012,Inflammation 35(6),第1773-1780页。
在一些实施方案中，在向受试者施用细胞疗法之前，免疫调控细胞群体的免疫抑制活性降低至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少70％、至少90％、至少95％或至少98％。优选地，在施用CD25-ADC之前相对于同一受试者中的水平测量降低。
在一些实施方案中，通过测量抑制性细胞因子如IL-10、TGFβ或IL-35的水平来评估免疫调控细胞群体的免疫抑制活性(参见Bettini等人,Current opinion inimmunology. 2009；21(6):612-618)。在一些实施方案中，通过测量特定基因如LAYN、MADEH1或CCR8 的表达来评估免疫调控细胞群体的免疫抑制活性(参见de Simone等人,Immunity.2016 Nov 15；45(5):1135–1147)。
在一些实施方案中，在向受试者施用细胞疗法之前，免疫调控细胞群体的大小降低至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少70％、至少90％、至少95％或至少98％。优选地，在施用CD25-ADC之前相对于同一受试者中的水平测量群体大小的降低。
在一些实施方案中，例如通过在代表性样品如全血上使用FACS系统性地测量免疫调控细胞的群体。在一些实施方案中，例如在从肿瘤或肿瘤微环境中取得的样品中局部地测量免疫调控细胞的群体。免疫调控细胞的局部群体可通过例如组织切片的免疫荧光来测量。
在一些实施方案中，CD25-ADC与细胞疗法同时施用。
在一些实施方案中，细胞疗法包括自体细胞的施用。在一些实施方案中，细胞疗法包括同种异体细胞的施用。
在一些实施方案中，细胞疗法包括干细胞的施用。
在一些实施方案中，细胞疗法包括免疫细胞的施用。免疫细胞可以是细胞毒性效应细胞。免疫细胞可以是T细胞、自然杀伤(NK)细胞、自然杀伤T细胞(NKT)、淋巴因子活化的杀伤(LAK)细胞或巨噬细胞。
在优选的实施方案中，免疫细胞是“CAR免疫细胞”，如下文所定义。
CAR免疫细胞
可对常规免疫细胞进行遗传修饰，以使得它们表达CAR，如下文所述和参考。如此修饰的免疫细胞在本文中描述为“CAR免疫细胞”，并且适用于如本文所述的细胞疗法中。
CAR可在许多不同的免疫细胞中表达。用于表达CAR的合适免疫细胞包括T细胞(如细胞毒性T细胞和辅助T细胞)以及自然杀伤(NK)细胞。
在优选的情况下，CAR免疫细胞是T细胞。在这些情况下，表达CAR的T细胞在此被称为“CAR T细胞”。
CAR
如本文所用，术语嵌合抗原受体(CAR)具有其在本领域中的正常含义，包括关于CAR 的当前技术水平综述于例如：Hartmann,J.,等人,EMBO Mol.Med.,2017,第9卷,第9期,第1183–1197页//Brudno,JN.和Kochendorfer,JN.,2016,Blood,第127卷,第26期, 第3321-3330页//Zhang和Xu,J.Hematology&Oncology,2017,10:1,DOI 10.1186/s13045-016-0379-6//其中引用的参考文献。
简言之，所有CAR均由细胞外结合结构域、铰链区、跨膜结构域和一个或多个细胞内信号传导结构域组成。源自肿瘤抗原反应性抗体的单链可变片段(scFv)通常用作细胞外结合结构域。所有CAR都带有CD3ε链结构域作为细胞内信号传导结构域。
像抗体一样，CAR的细胞外结合结构域能够识别并结合特定抗原。(Janeway,C.,Travers,P.,Walport,M.,Shlomchik(2001)Immuno Biology,第5版,Garland Publishing,New York)。靶抗原通常具有由在多种CAR上的互补决定区(CDR)所识别的许多结合位点，还被称为表位。每种特异性地结合至不同表位的CAR均具有不同的结构。因此，一种抗原可具有多于一种相应的CAR。CAR可包含全长免疫球蛋白分子或全长免疫球蛋白分子的免疫活性部分，即含有免疫特异性地结合目标靶标的抗原或其部分(例如scFv)的分子，此类靶标包括但不限于癌细胞。
除了CD3ε链外，第二代和第三代CAR也含有一个或多个共刺激结构域，例如CD28和/或4-1BB。这些共刺激结构域改善表达CAR的细胞的增殖、细胞因子分泌、对细胞凋亡的抗性和体内持久性。与第二代CAR相比，第三代CAR表现出改善的效应子功能和体内持久性。
第四代CAR，即所谓的TRUCK或装甲CAR将第二代CAR的表达与增强抗肿瘤活性的因子(如细胞因子、共刺激配体或降解实体瘤的细胞外基质的酶)组合在一起 (Chmielewski和Abken,2015,Expert Opin Biol Ther 15,第1145–1154页)。
存在具有增强的安全性特征的更多种类的CAR。这些包括所谓的智能T细胞，所述智能T细胞配备有自杀基因，或包括正在接受非临床和临床研究的合成控制装置(Zhang 和Xu，同上)。
与检查点抑制剂组合
在一方面，本文所述的CD25-ADC与检查点抑制剂组合施用。
所述CD25-ADC可在检查点抑制剂之前、与检查点抑制剂同时或在检查点抑制剂之后施用。
所述检查点抑制剂可以是例如PD1拮抗剂、PD-L1拮抗剂、GITR激动剂、OX40激动剂或CTLA-4拮抗剂。
PD1拮抗剂
程序性死亡受体I(PD1)是主要在活化的T细胞和B细胞上表达的免疫抑制受体。已显示与其配体的相互作用减弱体外和体内T细胞应答。已经显示，阻断PD1与其配体之一PD-L1之间的相互作用可增强肿瘤特异性CD8+T细胞免疫力，并且因此可有助于免疫系统清除肿瘤细胞。
PD1(由基因PdcdI编码)是与CD28和CTLA-4有关的免疫球蛋白超家族成员。已显示PD1在其配体(PD-L1和/或PD-L2)接合后负调控抗原受体信号传导。鼠PD1的结构以及小鼠PD1与人PD-L1的共晶体结构均已解析(Zhang,X.,等人,(2004)Immunity 20:337- 347；Lin,等人,(2008)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 105:30I I-6)。PD1和类似的家族成员是 I型跨膜糖蛋白，其含有负责配体结合的Ig可变型(V型)结构域和负责信号传导分子地结合的胞质尾区。PD1的胞质尾区含有两个基于酪氨酸的信号传导基序，ITIM(基于免疫受体酪氨酸的抑制基序)和ITSM(基于免疫受体酪氨酸的转换基序)。
在人中，在通过免疫组织化学评估的许多原发性肿瘤活组织检查中发现了PD1(在肿瘤浸润淋巴细胞上)和/或PD-L1(在肿瘤细胞上)的表达。此类组织包括肺癌、肝癌、卵巢癌、宫颈癌、皮肤癌、结肠癌、神经胶质瘤、膀胱癌、乳腺癌、肾癌、食道癌、胃癌、口腔鳞状细胞癌、尿路上皮细胞癌和胰腺癌以及头颈部肿瘤(Brown,J.A.,等人,(2003)J Immunol.I70:I257-I266；Dong H.,等人,(2002)Nat.Med.8:793-800；Wintterle,等人, (2003)Cancer Res.63:7462-7467；Strome,S.E.,等人,(2003)Cancer Res.63:650I-6505；Thompson,R.H.,等人,(2006)Cancer Res.66:338I-5；Thompson,等人,(2007)Clin.CancerRes.13:I 757-6I；Nomi,T.,等人,(2007)Clin.Cancer Res.13:2I5I-7)。更显著地，肿瘤细胞上的PD-配体表达与跨越多种肿瘤类型的癌症患者的不良预后相关(综述于Okazaki和Honjo,(2007)Int.Immunol.I9:813-824)中。
迄今为止，许多研究表明PD1与其配体(PD-L1和PD-L2)的相互作用导致体外和体内淋巴细胞增殖的抑制。阻断PD1/PD-L1相互作用可导致增强的肿瘤特异性T细胞免疫力，并且因此有助于免疫系统清除肿瘤细胞。为了解决这一问题，进行了许多研究。在侵袭性胰腺癌的鼠模型中(Nomi,T.,等人(2007)Clin.Cancer Res.13:2I5I-2I57)，证明了 PD1/PD-L1阻断的治疗功效。施用PD1或针对PD-L1的抗体显著抑制肿瘤生长。抗体阻断有效地促进肿瘤反应性CD8+T细胞浸润到肿瘤中，从而使得抗肿瘤效应子(包括IFNγ、颗粒酶B和穿孔素)上调。另外，作者表明PD1阻断可有效地与化学疗法组合以产生协同效应。在另一项研究中，使用小鼠鳞状细胞癌模型，PD1或PD-L1的抗体阻断显著抑制肿瘤生长(Tsushima,F.,等人,(2006)Oral Oneal.42:268-274)。
“PD1拮抗剂”是指通过抑制PD1信号传导来刺激免疫反应的任何化学化合物或生物分子。
为了检查例如PD1活性增强的程度，将包含给定(例如)蛋白质、基因、细胞或生物体的样品或测定用潜在活化剂或抑制剂进行处理，并与用非活性对照分子处理的对照样品进行比较。对照样品被指定100％的相对活性值。当相对于对照的活性值是约90％或更低，通常85％或更低，更通常80％或更低，最通常75％或更低，通常70％或更低，更通常65％或更低，最通常60％或更低，通常55％或更低，通常50％或更低，更通常45％或更低，最通常40％或更低，优选35％或更低，更优选30％或更低，仍然更优选25％或更低，并且最优选低于20％。当相对于对照的活性值是高约110％，通常至少120％，更通常至少140％，更通常至少160％，经常至少180％，更经常至少2倍，最经常至少2.5倍，通常至少5倍，更通常至少10倍，优选至少20倍，更优选至少40倍，并且最优选超过 40倍。
将靶向第一靶蛋白(FTP)的ADC与PD1抑制剂组合是有利的，因为在一方面，ADC 将直接杀死FTP阳性肿瘤细胞，而在另一方面，PD1抑制剂将使患者的自身免疫系统消除癌细胞。紧挨着FTP(+)肿瘤细胞，紧邻FTP(+)肿瘤细胞的FTP阴性肿瘤细胞将可能被 CD25(+)细胞的细胞杀伤后释放的PBD-二聚体的旁观者机制杀死。因此，ADC将直接杀死肿瘤细胞。
从用PBD二聚体杀死的细胞中释放肿瘤相关抗原将触发免疫系统，其将通过使用在来自许多不同肿瘤类型的大部分肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)上表达的程序性细胞死亡蛋白1 (PD1)抑制剂进一步增强。PD1途径的阻断可通过减少肿瘤内TReg细胞的数量和/或抑制活性来增强针对从通过ADC杀死的肿瘤释放的抗原的抗肿瘤免疫应答。
PD1的主要功能是限制对感染的抗炎性应答时T细胞的活性，并限制自身免疫性。当T细胞变得活化时，诱导PD1表达，并且其自身配体之一的结合抑制参与T细胞活化的激酶。因此，在肿瘤环境中，这可转化为主要免疫抗性，因为许多肿瘤被TReg细胞高度浸润，所述TReg细胞可进一步抑制效应物免疫应答。通过将PD1抑制剂与ADC组合使用缓解这种抗性机制。
适合用作本公开中的第二剂的PD1拮抗剂包括：
a)抑制PD1与其配体结合配偶体的结合的PD1拮抗剂。
b)抑制PD1与PD-L1的结合的PD1拮抗剂。
c)抑制PD-1与PDL2的结合的PD1拮抗剂。
d)抑制PD-1与PDLI和PDL2两者的结合的PD1拮抗剂。
e)(a)至(d)部分的PD1拮抗剂，其为抗体。
适合用作本公开中的第二剂的具体PD1拮抗剂包括：
a)派姆单抗(商标名称Keytruda)
i.CAS号→1374853-91-4
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii.NCBI Pubchem参考→254741536
(参见https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)
iii.DrugBank参考→DB09037
(参见https://www.drugbank.ca/)
iv.独特成分标识符(UNII)→DPT0O3T46P
(参见http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem- UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
b)纳武单抗(商标名称Opdivo)
i.CAS号→946414-94-4
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii.DrugBank参考→DB09035
(参见https://www.drugbank.ca/)
c)MEDI0680(以前为AMP-514)
-如WO2014/055648、WO2015/042246、WO2016/127052、WO2017/004016、 WO2012/145493、US8609089、WO2016/007235、WO2016/011160；Int.J.Mol.Sci.2016年 7月；17(7):1151,doi:10.3390/ijms17071151；以及Drug Discov Today,2015年9 月；20(9):1127-34.doi:10.1016/j.drudis.2015.07.003中所述。
-还参见临床试验NCT02271945和NCT02013804，https://clinicaltrials.gov/ct2/home
d)PDR001(斯巴达珠单抗)
i.CAS号→1935694-88-4
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii.独特成分标识符(UNII)→QOG25L6Z8Z
(参见http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem- UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
-如WO2016/007235和WO2016/011160中所述
-NCI辞典代码→C121625
(参见https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser/)
e)卡瑞利珠单抗[INCSHR-1210](Incyte)
i.CAS号→1798286-48-2
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii.独特成分标识符(UNII)→73096E137E
(参见
Figure GDA0003083457570000371
http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem- UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
f)AUNP12(肽)(Aurigene/PierreFabre)
i.作为SEQ ID NO:49公开于WO2011/161699中，也称为“化合物8”，参见 WO2011/161699的A2公布的第77页的实施例2。
ii.CAS号→1353563-85-5
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
或：
g)匹地利珠单抗(CT-01 1)
i.CAS号→1036730-42-3
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii.独特成分标识符(UNII)→B932PAQ1BQ
(参见http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem- UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
h)西米普利单抗(以前为REGN-2810，SAR-439684)
i.CAS号→1801342-60-8
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii.独特成分标识符(UNII)→6QVL057INT
(参见http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem- UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
-如WO2016/007235中所述
-NCI辞典代码→C121540
(参见https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser/)
i)BGB-A317(替雷利珠单抗)
i.如US 9,834,606 B2中所述
ii.参见临床试验NCT03209973(https://clinicaltrials.gov/)
iii.NCI辞典代码C121775
(参见https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser/)
j)BGB-108
-参见WO2016/000619和US8735553
k)AMP-224
参见临床试验NCT02298946，https://clinicaltrials.gov/ct2/home
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在一些实施方案中，PD1多肽对应于Genbank登录号AAC51773，版本号AAC51773.1，记录更新日期：2010年6月23日09:24AM。在一个实施方案中，编码PD1多肽的核酸对应于Genbank登录号U64863，版本号U64863.1，记录更新日期：2010年6月23日 09:24AM。在一些实施方案中，PD1多肽对应于Uniprot/Swiss-Prot登录号Q15116。
PD-L1拮抗剂
“PD-L1拮抗剂”是指通过抑制PD-L1信号传导来刺激免疫反应的任何化学化合物或生物分子。
为了检查例如PD-L1活性增强的程度，将包含给定(例如)蛋白质、基因、细胞或生物体的样品或测定用潜在活化剂或抑制剂进行处理，并与用非活性对照分子处理的对照样品进行比较。对照样品被指定100％的相对活性值。当相对于对照的活性值是约90％或更低，通常85％或更低，更通常80％或更低，最通常75％或更低，通常70％或更低，更通常65％或更低，最通常60％或更低，通常55％或更低，通常50％或更低，更通常45％或更低，最通常40％或更低，优选35％或更低，更优选30％或更低，仍然更优选25％或更低，并且最优选低于20％。当相对于对照的活性值是高约110％，通常至少120％，更通常至少140％，更通常至少160％，经常至少180％，更经常至少2倍，最经常至少2.5倍，通常至少5倍，更通常至少10倍，优选至少20倍，更优选至少40倍，并且最优选超过 40倍。
将靶向第一靶蛋白(FTP)阳性淋巴瘤和白血病的ADC与PD-L1抑制剂组合是有利的，因为在一方面，ADC将直接杀死FTP阳性肿瘤细胞，而在另一方面，PD-L1抑制剂将使患者的自身免疫系统消除癌细胞。
紧挨着FTP(+)肿瘤细胞，紧邻FTP(+)肿瘤细胞的靶标阴性肿瘤细胞将可能被FTP(+) 细胞的细胞杀伤后释放的PBD-二聚体的旁观者机制杀死。因此，ADC将直接杀死肿瘤细胞。从用PBD二聚体杀死的细胞中释放肿瘤相关抗原将触发免疫系统，其将通过使用程序性细胞死亡蛋白1配体抑制剂(PD-L1，又称B7-H1或CD274)进一步增强。
PD-L1通常在来自许多不同人肿瘤的肿瘤细胞表面上调。干扰在肿瘤上表达的PD1配体将避免肿瘤微环境中的免疫抑制，并且因此使用PDL1抑制剂阻断PD1途径可增强针对从通过ADC杀死的肿瘤释放的抗原的抗肿瘤免疫应答。
将靶向第一靶蛋白(FTP)的ADC与PD1抑制剂组合是有利的，因为在一方面，ADC 将直接杀死FTP阳性肿瘤细胞，而在另一方面，PD1抑制剂将使患者的自身免疫系统消除癌细胞。紧挨着FTP(+)肿瘤细胞，紧邻FTP(+)肿瘤细胞的FTP阴性肿瘤细胞将可能被 CD19(+)或CD22(+)细胞的细胞杀伤后释放的PBD-二聚体的旁观者机制杀死。因此，ADC 将直接杀死肿瘤细胞。
适合用作本公开中的第二剂的PD-L1拮抗剂包括PD-L1拮抗剂，所述PD-L1拮抗剂：
(a)是PD-L1结合拮抗剂；
(b)抑制PD-L1与PD1的结合；
(c)抑制PD-L1与B7-1的结合；
(d)抑制PD-L1与PD1和B7-1两者的结合；
(e)是抗PD-L1抗体。
适合用作本公开中的第二剂的具体PD-L1拮抗剂包括：
a)阿特珠单抗(MPDL3280A，商标名称Tecentriq)
i.CAS号→1380723-44-3
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii.DrugBank参考→DB11595
(参见https://www.drugbank.ca/)
iii.独特成分标识符(UNII)→52CMI0WC3Y
(参见http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem- UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
b)BMS-936559/MDX-1105
I.CAS号→1422185-22-5
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
II.参见临床试验NCT02028403，https://clinicaltrials.gov/ct2/home
III.关于抗体序列，参见WO2007/005874，特别是：
i.具有以下的抗体：
a.VH CDR1＝DYGFS
b.VH CDR2＝WITAYNGNTNYAQKLQG
c.VH CDR3＝DYFYGMDV
d.VL CDR1＝RASQSVSSYLV
e.VL CDR2＝DASNRAT
f.VL CDR3＝QQRSNWPRT
ii.具有以下的抗体：
a.VH CDR1＝TYAIS
b.VH CDR2＝GIIPIFGKAHYAQKFQG
c.VH CDR3＝KFHFVSGSPFGMDV
d.VL CDR1＝RASQSVSSYLA
e.VL CDR2＝DASNRAT
f.VL CDR3＝QQRSNWPT
iii.具有以下的抗体：
a.VH CDR1＝SYDVH
b.VH CDR2＝WLHADTGITKFSQKFQG
c.VH CDR3＝ERIQLWFDY
d.VL CDR1＝RASQGISSWLA
e.VL CDR2＝AASSLQS
f.VL CDR3＝QQYNSYPYT
c)德瓦鲁单抗/MEDI4736
i.CAS号→1428935-60-7
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii.独特成分标识符(UNII)→28X28X9OKV
(参见http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem- UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
iii.VH序列
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGWFGELAFDY WGQGTLVTVSS
iv.VL序列
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQRVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASSRAT GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSLPWTFGQGTKVEIK
d)阿维鲁单抗/MSB0010718C
i.CAS号→1537032-82-8
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii.独特成分标识符(UNII)→KXG2PJ551I
(参见http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem- UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
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在一些实施方案中，PD-L1多肽对应于Genbank登录号AAF25807，版本号AAF25807.1，记录更新日期：2010年3月10日10:14PM。在一个实施方案中，编码PD1 多肽的核酸对应于Genbank登录号AF177937，版本号AF177937.1，记录更新日期：2010 年3月10日10:14PM。在一些实施方案中，PD1多肽对应于Uniprot/Swiss-Prot登录号 Q9NZQ7。
GITR激动剂
术语“糖皮质激素诱导的TNF受体”(本文缩写为
“GITR”)，也称为TNF受体超家族18(TNFRSF18，CD357)、TEASR和312C2，如本文所用是指肿瘤坏死因子/神经生长因子受体家族的成员。GITR是241个氨基酸的I型跨膜蛋白，其特征在于在细胞外结构域中存在三个半胱氨酸假重复序列，并且特异性地保护T细胞受体诱导的细胞凋亡，尽管它不保护细胞免受其他细胞凋亡信号(包括Fas触发、地塞米松治疗或UV辐射)(Nocentini,G.,等人(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA94:6216- 622)。
GITR活化增加对肿瘤和病毒感染的抗性，参与自身免疫/炎症过程并调控白细胞外渗(Nocentini上文；Cuzzocrea,等人(2004)J Leukoc.Biol.76:933-940；Shevach,等人(2006) Nat.Rev.Immunol.6:613-6I8；Cuzzocrea,等人(2006)J Immunol.I 77:63I-64I；以及 Cuzzocrea,等人(2007)FASEB J 2I:I I 7-I29)。在肿瘤小鼠模型中，激动剂GITR抗体DTA- I与拮抗剂CTLA-4抗体组合，并在一些测试组小鼠中晚期肿瘤的完全肿瘤切除中显示协同结果(Ko,等人(2005)J Exp.Med.7:885-89I)。
存在三种剪接变体的人GITR(hGITR)的核酸序列和氨基酸序列是已知的，并且可在例如GenBank登录号gi:40354198[NM_005092.3]、gi:23238190[NM_004195.3]、 gi:23238193[NM_148901.1]和gi:23238196[NM_148902.1]中找到。
“GITR激动剂”是指通过活化GITR信号传导来刺激免疫反应的任何化学化合物或生物分子。还考虑了可溶性GITR-L蛋白(一种GITR结合配偶体)。
为了检查例如GITR活性增强的程度，将包含给定(例如)蛋白质、基因、细胞或生物体的样品或测定用潜在活化剂或抑制剂进行处理，并与用非活性对照分子处理的对照样品进行比较。对照样品被指定100％的相对活性值。当相对于对照的活性值是约90％或更低，通常85％或更低，更通常80％或更低，最通常75％或更低，通常70％或更低，更通常65％或更低，最通常60％或更低，通常55％或更低，通常50％或更低，更通常45％或更低，最通常40％或更低，优选35％或更低，更优选30％或更低，仍然更优选25％或更低，并且最优选低于20％。当相对于对照的活性值是高约110％，通常至少120％，更通常至少140％，更通常至少160％，经常至少180％，更经常至少2倍，最经常至少2.5倍，通常至少5倍，更通常至少10倍，优选至少20倍，更优选至少40倍，并且最优选超过 40倍。
将靶向第一靶蛋白(FTP)阳性淋巴瘤和白血病的ADC与GITR激动剂组合是有利的，因为在一方面，ADC将直接杀死FTP阳性肿瘤细胞，而在另一方面，GITR激动剂将使患者的自身免疫系统消除癌细胞。紧挨着FTP(+)肿瘤细胞，紧邻FTP(+)肿瘤细胞的靶标阴性肿瘤细胞将可能被FTP(+)细胞的细胞杀伤后释放的PBD-二聚体的旁观者机制杀死。因此，ADC将直接杀死肿瘤。从用PBD二聚体杀死的细胞中释放肿瘤相关抗原将触发免疫系统，其将通过使用GITR激动剂进一步增强。
GITR(糖皮质激素诱导的TNFR-相关蛋白)瞬时表达于活化的T细胞上，并以高水平上在T-reg上组成型表达，在活化后进一步诱导。经由其配体GITRL进行的GITR连接刺激效应T细胞和调控性CD4+T细胞两者的增殖和功能。这促进T细胞存活并分化为效应细胞，同时消除抑制作用。因此，用ADC靶向FTP(+)肿瘤，从而引起抗原性细胞死亡将是有益的，同时GITR激动剂诱导更强的持久性免疫应答。
适合用作本公开中的第二剂的具体GITR拮抗剂包括：
a)MEDI1873(一种由MedImmune研发的GITR配体融合蛋白)
-参见WO2016/196792，US20160304607
-NCI辞典代码→C124651
(参见https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser)
-还参见临床试验NCT023126110，https://clinicaltrials.gov/ct2/home
-参见Tigue NJ,Bamber L,Andrews J,等人MEDI1873,a potent,stabilizedhexameric agonist of human GITR with regulatory T-cell targetingpotential.Oncoimmunology. 2017；6(3):e1280645.doi:10.1080/2162402X.2017.1280645。
b)INCAGN1876是靶向糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白或GITR的激动剂抗体。在与Ludwig Cancer Research合作期间发现。INCAGN1876与共同研发
-参见临床试验NCT02583165和NCT03277352，https://clinicaltrials.gov/ct2/home
c)TRX518，一种由Leap Therapeutics研发的具有免疫调节活性的人源化无糖基化(Fc 失能)IgG1抗GITR mAb
○关于58、60-63的序列参见WO2006/105021；和EP2175884序列1-7：
■VL包含序列(CDR下划线)：
EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCKASQNVGTNVAWYQQKPGQAPRLLIYSASYRYSGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFA VYYCQQYNTDPLTFGGGTKVEIK
■VH包含序列(CDR下划线)：
QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGMGVGWIRQPPGKALEWLAHIWWDDDKYYNPSLKSRLTISKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYYCARTRRYFPFAYWGQG TLVTVS
QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGMGVGWIRQPPGKALEWLAHIWWDDDKYYQPSLKSRLTISKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYYCARTRRYFPFAYWGQG TLVTVS
○参见临床试验NCT01239134 and NCT02628574，https://clinicaltrials.gov/ct2/home
○NCI辞典代码→C95023
(参见https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser)
d)GWN323，一种抗GITR激动性单克隆抗体，其活化在多种类型的T细胞上发现的GITR。GWN323由Novartis研发
-参见WO2016/196792
-NCI辞典代码→C128028
(参见https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser)
-参见临床试验NCT02740270，https://clinicaltrials.gov/ct2/home
e)MK-1248，一种效应子功能显著降低的人源化IgG4抗人糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)激动性单克隆抗体(MoAb)
-参见临床试验NCT02553499，https://clinicaltrials.gov/ct2/home
-MK-1248具有与MK4166相同的CDR(参见Sukumar等人,Cancer Res.2017)
f)MK-4166，一种具有潜在免疫调节活性的人源化IgG1抗人糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)激动性单克隆抗体(MoAb)(参见Sukumar等人,Cancer Res.2017)。
-参见临床试验NCT02132754，https://clinicaltrials.gov/ct2/home
-参见Sukumar,等人,(2017),Cancer Research.77.canres.1439.2016.10.1158/0008- 5472.CAN-16-1439。
-NCI辞典代码C116065
(参见https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser/)
g)BMS-986156，一种抗人糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR；肿瘤坏死因子超家族成员18；TNFRSF18；CD357)激动性单克隆抗体
-参见临床试验NCT02598960，https://clinicaltrials.gov/ct2/home
-NCI辞典代码C132267
(参见https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser/)
-------------------------------------------
激动剂抗GITR抗体的序列提供于WO2011/028683和WO2006/105021中。
-------------------------------------------
在一些实施方案中，GITR多肽对应于Genbank登录号AAD22635，版本号AAD22635.1，记录更新日期：2010年3月10日09:42PM。在一个实施方案中，编码GITR多肽的核酸对应于Genbank登录号AF125304，版本号AF125304.1，记录更新日期： 2010年3月10日09:42PM。在一些实施方案中，GITR多肽对应于Uniprot/Swiss-Prot登录号Q9Y5U5。
OX40激动剂
OX40(CD134；TNFRSF4)是TNFR超家族的成员，并且在抗原特异性引发过程中由CD4和CD8 T细胞表达。OX40表达在TCR/CD3交联后并且存在炎性细胞因子下主要是瞬时的。在没有活化信号的情况下，相对少的成熟T细胞亚群以生物学相关水平表达 OX40。产生最佳“杀手”CD8 T细胞应答需要T细胞受体活化以及共同刺激，其可通过使用OX40激动剂连接OX40来提供。这种活化机制增强T细胞分化和溶细胞功能，从而增强抗肿瘤免疫力。因此，用ADC靶向FTP(+)肿瘤，从而引起抗原性细胞死亡将是有益的，同时OX40激动剂诱导更强的持久性免疫应答。
OX40激动剂可选自由以下组成的组：OX40激动剂抗体、OX40L激动剂片段、OX40 寡聚受体和OX40免疫粘附素。在一些实施方案中，OX40结合激动剂是三聚体OX40L- Fc蛋白。
在一些实施方案中，OX40结合激动剂是包含OX40L的一个或多个细胞外结构域的OX40L激动剂片段。在一些实施方案中，OX40结合激动剂是结合人OX40的OX40激动剂抗体。在一些实施方案中，OX40激动剂抗体消减表达人OX40的细胞。在一些实施方案中，OX40激动剂抗体在体外消减表达人OX40的细胞。在一些实施方案中，所述细胞是CD4+效应T细胞。在一些实施方案中，所述细胞是Treg细胞。在一些实施方案中，通过ADCC和/或吞噬作用来消减。在一些实施方案中，通过ADCC进行消减。在一些实施方案中，OX40激动剂抗体以小于或等于约1nM的亲和力结合人OX40。在一些实施方案中，与在用抗人OX40激动剂抗体治疗之前的增殖和/或细胞因子产生相比，
OX40激动剂抗体增加CD4+效应T细胞增殖和/或增加CD4+效应T细胞产生细胞因子。在一些实施方案中，所述细胞因子是γ干扰素。在一些实施方案中，OX40激动剂抗体增加记忆T细胞增殖和/或增加记忆细胞产生细胞因子。在一些实施方案中，所述细胞因子是γ干扰素。在一些实施方案中，OX40激动剂抗体抑制Treg功能。在一些实施方案中，OX40激动剂抗体抑制效应T细胞功能的Treg抑制。在一些实施方案中，效应 T细胞功能是效应T细胞增殖和/或细胞因子产生。在一些实施方案中，效应T细胞是 CD4+效应T细胞。在一些实施方案中，OX40激动剂抗体在表达OX40的靶细胞中增加 OX40信号转导。在一些实施方案中，通过监测NFkB下游信号传导来检测OX40信号转导。
“OX40激动剂”是指通过活化OX40信号传导来刺激免疫反应的任何化学化合物或生物分子。
为了检查例如OX40活性增强的程度，将包含给定(例如)蛋白质、基因、细胞或生物体的样品或测定用潜在活化剂或抑制剂进行处理，并与用非活性对照分子处理的对照样品进行比较。对照样品被指定100％的相对活性值。当相对于对照的活性值是约90％或更低，通常85％或更低，更通常80％或更低，最通常75％或更低，通常70％或更低，更通常65％或更低，最通常60％或更低，通常55％或更低，通常50％或更低，更通常45％或更低，最通常40％或更低，优选35％或更低，更优选30％或更低，仍然更优选25％或更低，并且最优选低于20％。当相对于对照的活性值是高约110％，通常至少120％，更通常至少140％，更通常至少160％，经常至少180％，更经常至少2倍，最经常至少2.5倍，通常至少5倍，更通常至少10倍，优选至少20倍，更优选至少40倍，并且最优选超过 40倍。
将靶向第一靶蛋白(FTP)阳性淋巴瘤和白血病的ADC与OX40激动剂组合是有利的，因为在一方面，ADC将直接杀死FTP阳性肿瘤细胞，而在另一方面，OX40激动剂将使患者的自身免疫系统消除癌细胞。紧挨着FTP(+)肿瘤细胞，紧邻FTP(+)肿瘤细胞的靶标阴性肿瘤细胞将可能被FTP(+)细胞的细胞杀伤后释放的PBD-二聚体的旁观者机制杀死。因此，ADC将直接杀死肿瘤。从用PBD二聚体杀死的细胞中释放肿瘤相关抗原将触发免疫系统，其将通过使用OX40激动剂进一步增强。
适合用作本公开中的第二剂的具体OX40拮抗剂包括：
a)MEDI0562(又名他伏利昔组单抗(Tavolixizumab)，Tavolimab)
i.CAS号→1635395-25-3
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii.独特成分标识符(UNII)→4LU9B48U4D
(参见http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem- UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
-参见临床试验NCT02318394，https://clinicaltrials.gov/ct2/home
-如WO2015/095423、WO2015/153514、WO2016/073380和WO2016/081384中所述
-NCI辞典代码→C120041
(参见https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser/)
-重链序列：
QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVYGGSFSSGYWNWIRKHPGKGLEYIGYISYNGI TYHNPSLKSRITINRDTSKNQYSLQLNSVTPEDTAVYYCARYKYDYDGGHAMDYWGQ GTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVH TFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPP CPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHN AKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPR EPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
-轻链序列：
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSKLHS GVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQGSALPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVF IFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYS LSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFN RGEC
b)MEDI6383(Efizonerimod alfa)
i.CAS号→1635395-27-5
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii.独特成分标识符(UNII)→1MH7C2X8KE
(参见http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem- UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
-参见临床试验NCT02221960，https://clinicaltrials.gov/ct2/home
-如WO2015/095423、WO2016/081384和WO2016/189124中所述
-NCI辞典代码→C118282
(参见https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser/)
-氨基酸序列(来自WO2016/189124的Seq ID no.17)：
ESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQF NWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSS IEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN YKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKD QDKIEALSSKVQQLERSIGLKDLAMADLEQKVLEMEASTQVSHRYPRIQSIKVQFTEY KKEKGFILTSQKEDEIMKVQNNSVIINCDGFYLISLKGYFSQEVNISLHYQKDEEPLFQL KKVRSVNSLMVASLTYKDKVYLNVTTDNTSLDDFHVNGGELILIHQNPGEFCVL
c)MOXR0916(也称为RG7888，泊加丽珠单抗)，一种人源化抗OX40单克隆抗体
i.CAS号→1638935-72-4
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii.独特成分标识符(UNII)→C78148TF1D
(参见http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem- UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
iii.NCI辞典代码→C121376
(参见https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser/)
d)OX40mAb24(9B12)
i.OX40mAb24是9B12的人源化型式。9B12是针对人OX40(CD134)的细胞外结构域的鼠IgGI，抗OX40mAb(Weinberg,A.D.,等人J Immunother 29,575-585(2006))。
ii.关于OX40mAb24 VH序列，参见WO2016/057667Seq ID no.59，关于VL序列参见no.29(no.32是替代VL)：
VH序列
QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCAVYGGSFSSGYWNWIRKHPGKGLEYIGYISYNGI TYHNPSLKSRITINRDTSKNQYSLQLNSVTPEDTAVYYCARYKYDYDGGHAMDYWGQ GTLVTVSS
VL序列
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSKLHS GVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQGSALPWTFGQGTKVEIK
e)INCAGN1949
i.参见Gonzalez等人2016,DOI:10.1158/1538-7445.AM2016-3204
ii.参见临床试验NCT02923349，
iii.抗体序列公开于WO2016/179517A1中：
i.特别地，包含以下序列的抗体：
VH CDR1→GSAMH
VH CDR2→RIRSKANSYATAYAASVKG
VH CDR3→GIYDSSGYDY
VL CDR1→RSSQSLLHSNGYNYLD
VL CDR2→LGSNRAS
VL CDR3→MQALQTPLT
ii.如，包含以下序列的抗体：
VH→
EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSGSAMHWVRQASGKGLEWVGRIRSK ANSYATAYAASVKGRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCTSGIYDSSGYDYWG QGTLVTVSS
VL→
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGS NRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPLTFGGGTKVEIK
g)GSK3174998，一种人源化IgG1激动剂抗OX40单克隆抗体(mAb)
-参见临床试验NCT02528357，https://clinicaltrials.gov/ct2/home
h)PF-04518600(PF-8600)是一种靶向OX40蛋白的研究性完全人单克隆抗体(mAb)
-参见专利WO 2017/130076 A1
-参见临床试验NCT02315066，https://clinicaltrials.gov/ct2/home-NCI辞典代码→ C121927
(参见https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser/)
-------------------------------------------
在一些实施方案中，OX40多肽对应于Genbank登录号CAA53576，版本号CAA53576.1，记录更新日期：2011年2月2日10:10AM。在一个实施方案中，编码OX40 多肽的核酸对应于Genbank登录号X75962，版本号X75962.1，记录更新日期：2011年 2月2日10:10AM。在一些实施方案中，OX40多肽对应于Uniprot/Swiss-Prot登录号 P43489。
CTLA拮抗剂
CTLA4(CD152)在活化的T细胞上表达，并且充当共抑制剂以在CD28介导的T细胞活化后阻止T细胞应答。据信CTLA4调控TCR接合后初始和记忆T细胞的早期活化的幅度，并且是影响抗肿瘤免疫和自身免疫两者的中枢抑制途径的一部分。CTLA4专门地在T细胞上表达，并且其配体CD80(B7.1)和CD86(B7.2)的表达主要限于抗原呈递细胞、T细胞以及其他免疫介导细胞。已经报告了阻断CTLA4信号传导途径的拮抗性抗 CTLA4抗体增强T细胞活化。一种这样的抗体伊匹单抗在2011年被FDA批准用于治疗转移性黑素瘤。另一种抗CTLA4抗体曲美木单抗，在III期临床试验中测试了对于晚期黑素瘤的治疗，但相比当时的标准治疗(替莫唑胺或达卡巴嗪)没有显著增加患者的整体存活率。
“CTLA4激动剂”是指通过抑制CTLA4信号传导来刺激免疫反应的任何化学化合物或生物分子。
为了检查例如CTLA4活性增强的程度，将包含给定(例如)蛋白质、基因、细胞或生物体的样品或测定用潜在活化剂或抑制剂进行处理，并与用非活性对照分子处理的对照样品进行比较。对照样品被指定100％的相对活性值。当相对于对照的活性值是约90％或更低，通常85％或更低，更通常80％或更低，最通常75％或更低，通常70％或更低，更通常65％或更低，最通常60％或更低，通常55％或更低，通常50％或更低，更通常45％或更低，最通常40％或更低，优选35％或更低，更优选30％或更低，仍然更优选25％或更低，并且最优选低于20％。当相对于对照的活性值是高约110％，通常至少120％，更通常至少140％，更通常至少160％，经常至少180％，更经常至少2倍，最经常至少2.5 倍，通常至少5倍，更通常至少10倍，优选至少20倍，更优选至少40倍，并且最优选超过40倍。
将靶向第一靶蛋白(FTP)阳性淋巴瘤和白血病的ADC与CTLA4抑制剂组合是有利的，因为在一方面，ADC将直接杀死FTP阳性肿瘤细胞，而在另一方面，CTLA4抑制剂将使患者的自身免疫系统消除癌细胞。紧挨着FTP(+)肿瘤细胞，紧邻FTP(+)肿瘤细胞的靶标阴性肿瘤细胞将可能被FTP(+)细胞的细胞杀伤后释放的PBD-二聚体的旁观者机制杀死。因此，ADC将直接杀死肿瘤。从用PBD二聚体杀死的细胞中释放肿瘤相关抗原将触发免疫系统，其将通过使用在来自许多不同肿瘤类型的大部分肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL)上表达的CTLA4抑制剂进一步增强。
CTLA4(CD152)的主要功能是调控T细胞活化的早期阶段的幅度，并且因此它抵消肿瘤微环境中T细胞共刺激受体CD28的活性。因此，CTLA4途径的阻断可增强效应 CD4+T细胞活性的增强，同时抑制TReg细胞依赖性免疫抑制。因此，用ADC靶向FTP(+) 肿瘤，从而引起抗原性细胞死亡将是有益的，同时CTLA4阻断诱导更强的持久性免疫应答。
适合用作本公开中的第二剂的具体CTLA4拮抗剂包括：
a)伊匹单抗
i.CAS号→477202-00-9
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii.独特成分标识符(UNII)→6T8C155666
(参见http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem- UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
b)曲美木单抗
i.CAS号→745013-59-6
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii.独特成分标识符(UNII)→QEN1X95CIX
(参见http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem- UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
iii.VH序列
GVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYAD SVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDPRGATLYYYYYGMDVWGQG TTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVH [SEQ ID NO.1]
iv.VL序列
PSSLSASVGDRVTITCRASQSINSYLDWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFS GSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSTPFTFGPGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQ LKSGTASVVCLLNNFYPREAKV[SEQID NO.2]
-------------------------------------------
在一些实施方案中，CTLA多肽对应于Genbank登录号AAL07473，版本号AAL07473.1，记录更新日期：2010年3月11日01:28 AM。在一个实施方案中，编码 CTLA4多肽的核酸对应于Genbank登录号AF414120，版本号AF414120.1，记录更新日期：2010年3月11日01:28 AM。在一些实施方案中，OX40多肽对应于Uniprot/Swiss- Prot登录号P16410。
与放射疗法组合
本文所述的疗法包括通过例如用CD25-ADC靶向免疫调控细胞如Treg细胞来诱导或增强受试者的免疫应答的疗法。以这种方式靶向免疫调控细胞允许减少受试者对现有或新呈递的抗原的免疫应答的负调控。
因此，本文所述的疗法可有利地与诱导或增强受试者的免疫应答的其他疗法组合。在这种情况下，临床前和临床数据表明CD25-ADC施用与放射疗法的组合将带来显著临床益处。
优点源于放射疗法通过独特机制的组合将免疫学上的“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤的潜力，所述机制包括：(a)经由上调抗原表达、抗原加工、主要组织相容性分子和共刺激信号来提高肿瘤免疫原性；(b)通过改变细胞因子平衡以有利于免疫刺激来克服免疫抑制性肿瘤微环境(例如通过增加免疫刺激性细胞因子的产生)；(c)将抗原呈递和免疫效应细胞募集到肿瘤微环境中(参见Ko等人,Ther Adv Med Oncol 2018,第10卷:1–11,DOI:10.1177/1758834018768240)。然后通过由CD25-ADC施用引起的免疫调控细胞消减而放大肿瘤的这种免疫学转换的影响。与此相一致的是，在放射疗法和PD1阻断后肿瘤的复发和再生长与肿瘤微环境的Treg再增殖相关(Oweida等人,Clin Cancer Res July 24 2018 DOI:10.1158/1078-0432.CCR-18-1038)。
因此，在一方面，本文所述的CD25-ADC与放射疗法组合施用。
如本文所用，术语“放射疗法(radiation therapy)”或“放射疗法(radiotherapy)”可指电离放射作为控制或消除恶性细胞的癌症治疗的一部分的医学用途。放射疗法可用于治愈性、辅助性或姑息治疗。合适类型的放射疗法包括常规外部光束放射疗法、立体定向放射疗法(例如Axesse、Cyberknife、伽玛刀、Novalis、Primatom、Synergy、X刀、断层放射疗法或Trilogy)、调强放射疗法、粒子疗法(例如，质子疗法)、近距离放射疗法、放射性同位素的递送、术中放射疗法、俄歇疗法、容积旋转调强放疗(VMAT)、虚拟模拟、三维适形放射疗法和调强放射疗法。
在一个实施方案中，放射疗法使用高能放射来使肿瘤缩小并杀死癌细胞。放射可以是例如X射线、γ射线或带电粒子。通过放射杀死细胞的模式包括直接DNA损伤或通过在细胞内产生自由基、进而损伤DNA来损伤DNA。
放射可通过体外的机器递送(外部光束放射疗法)，或者可来自放置在身体中癌细胞附近的放射性物质(内部放射疗法，也称为近距离放射疗法)。在全身放射疗法的一个实例中，使用放射性物质，如放射性碘，其在血液中行进以杀死癌细胞。
优选地，以被设计为使放射的任何免疫抑制作用最小化的方案施用放射疗法。例如，临床前证据表明，高于12-18Gy的高放射剂量导致肿瘤免疫原性减弱(Vanpouille-BoxC., 等人,Nat Commun 2017；8:15618)。此外，众所周知，循环中淋巴细胞对放射线特别敏感 (参见Yovino S.,等人,Cancer Invest 2013；31:140–144)；这表明旨在刺激抗肿瘤免疫应答的放射疗法方案应旨在使(1)每一治疗中暴露的血管系统的量以及(2)治疗方案中的暴露次数最小化。
放射剂量可分次并按顺序施用；例如，在连续的几天中，直到递送所需的总放射剂量为止。
CD25-ADC可在放射疗法之前、与放射疗法同时或在放射疗法后施用。优选地，在放射疗法之后，例如在完成放射疗法剂量的同一天或第二天施用CD25-ADC。
所治疗的病症
本文所述的疗法包括诱导或增强受试者的免疫应答的疗法。特别地，在某些方面，所述疗法包括通过诱导或增强受试者针对与病症相关的抗原的免疫应答来治疗病症。
在一些方面，本文所述的疗法通过用缀合(即通过接头共价连接)至PBD药物部分(即毒素)的抗体靶向免疫调控细胞来增强或诱导免疫应答。当药物不与抗体缀合时，PBD药物具有细胞毒性作用。因此，通过与抗体缀合来调节PBD药物部分的生物学活性。本公开的抗体-药物缀合物(ADC)选择性地将有效剂量的细胞毒性剂递送至靶向组织，从而可实现更大的选择性，即更低的有效剂量。以这种方式靶向免疫调控细胞允许减少受试者对现有或新呈递的抗原的免疫应答的负调控。
本文所述的方法可与其他免疫应答刺激剂组合使用，以进一步增强和/或诱导免疫应答。预期这种方法将在例如高度免疫抑制的情况下具有实用性，所述情况不能通过使用单一免疫刺激剂/方法来克服。
例如，诸如CD3/DAA双特异性T细胞衔接器(BiTE)的分子的功能是指导针对带有DAA的靶细胞的细胞毒性T细胞杀伤活性。因此，BiTE刺激针对带有DAA的细胞的免疫反应(参见Zimmerman等人,International Immunology,第27卷,第1期,2015年1月, 第31–37页)。BiTE的著名实例是博纳吐单抗–CD3/CD19 BiTE用来治疗CD19+ve B细胞谱系癌，如CLL和ALL(参见Robinson等人Blood 2018:blood-2018-02-830992)。
然而，通过BiTE刺激的免疫反应仍可能受到例如以下因素的抑制：(1)高水平的免疫抑制细胞(参见Ellerman,Methods,第154卷,2019年2月1日,第102-117页)，和/或(2) 通过BiTE自身活化免疫调控细胞(参见Koristka等人2015,Oncoimmunology.2015年3 月；4(3):e994441)。因此，本文所述的用于降低免疫调控细胞群体的免疫抑制活性的方法可与例如BiTE有效地组合，以进一步增强针对带有DAA的靶细胞的免疫应答。这种组合将在患者群体中具有特殊效用，在所述群体中，首次免疫刺激剂/方法(例如BiTE)的功效被CD25+ve免疫调控细胞群体如Treg的免疫抑制活性所抑制或降低。
在一些方面，本文所述的疗法通过与靶细胞结合的细胞毒性ADC直接杀死靶细胞来增强或诱导免疫应答，和/或通过“旁观者效应”间接杀死通过细胞毒性ADC直接结合的细胞附近的靶细胞(参见例如，WO/2016/083468)。对靶细胞的这种杀死导致靶抗原、“陌生信号”和/或“危险信号”释放到细胞外环境中，在所述细胞外环境中它们可与受试者的免疫系统相互作用并且刺激受试者的免疫系统(参见例如，Virgil EJC Schijns和Ed C Lavelle(2011)Expert Review of Vaccines,10:4,539-550)。
因此，一方面，本公开提供了一种诱导或增强受试者的免疫应答的方法，所述方法包括向所述受试者施用CD25-ADC的步骤。免疫应答的诱导或增强可能是由于免疫调控细胞群体的免疫抑制活性降低所致，如本文所定义。
在一方面，本公开提供了一种治疗或预防受试者的病症的方法，其中所述病症的特征在于病症相关抗原(DAA)，所述方法包括向所述受试者施用CD25-ADC。
在一些方面，CD25-ADC与病症相关抗原(DAA)组合施用。为了诱导或增强针对DAA的免疫应答并因此治疗与共同施用的DAA相关的病症，可这样做。所述DAA可以是蛋白质，多肽，肽，肽模拟物，编码蛋白质、多肽、肽、肽模拟物的核酸，糖，寡糖，脂质，磷脂，脂糖或脂蛋白。通常，DAA是细胞表面抗原，这意味着在其正常病原学背景下，它在细胞或病原体的表面上发现，使得受试者的免疫系统的细胞和分子可接近。
在另一方面，还提供了一种如本文所述的CD25-ADC，其用于诱导或增强受试者的免疫应答，或用于治疗或预防受试者的病症，其中所述病症的特征在于病症相关抗原(DAA)。本公开的另一方面提供了如本文所述的CD25-ADC在制造用于诱导或增强受试者的免疫应答或用于治疗或预防受试者的病症的药物中的用途，其中所述病症的特征在于病症相关抗原(DAA)。
本领域普通技术人员能够容易地确定候选疗法是否治疗以病症相关抗原(DAA)为特征的特定病症。例如，可方便地用来评估由特定化合物提供的活性的测定在下文中描述。
本文所述的疗法可用于治疗增生性病症。术语“增生性病症”涉及过度或异常细胞的不需要的或不受控制的细胞增殖，所述细胞增殖不是所期望的，诸如赘生性或增生性生长(无论是在体外或体内)。
增殖性疾患的实例包括但不限于良性、恶化前和恶性细胞增殖，包括但不限于赘生物和肿瘤(例如组织细胞瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、骨瘤)、癌症(例如肺癌、小细胞肺癌、胃肠癌、肠癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、胰腺癌、脑癌、肉瘤、骨肉瘤、卡波西肉瘤、黑素瘤)、淋巴瘤、白血病、银屑病、骨疾病、纤维增生性病症(例如结缔组织的纤维增生性病症)以及动脉粥样硬化。目标癌症包括但不限于白血病和卵巢癌。
可治疗任何类型的细胞，包括但不限于肺、胃肠(包括例如，肠、结肠)、乳房(乳腺)、卵巢、前列腺、肝脏(肝)、肾脏(肾)、膀胱、胰腺、大脑和皮肤。
目标增生性病症包括但不限于霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴性淋巴瘤(CLL)、边缘区B细胞淋巴瘤(MZBL)；和白血病，如毛细胞白血病(HCL)、毛细胞白血病变体(HCL- v)、急性骨髓性白血病(AML)和急性成淋巴细胞性白血病(ALL)，如费城染色体阳性ALL (Ph+ALL)或费城染色体阴性ALL(Ph-ALL)[Fielding A.,Haematologica.2010年1月；95(1): 8–12]。
特定目标增生性病症包括与调控性免疫细胞(如Treg细胞)的数量升高相关的病症。这些包括慢性淋巴性淋巴瘤(CLL)、T细胞急性成淋巴细胞性白血病(T-ALL)和B细胞非霍奇金淋巴瘤，如急性骨髓性白血病(AML)[Niedzwiecki等人,J.Immun.R.,Vol.2018,Artilce ID 1292404]。
经典霍奇金淋巴瘤包括结节性硬化、淋巴细胞为主型的淋巴细胞消减和混合细胞性亚型。霍奇金淋巴瘤亚型可能尚未定义。在某些方面，根据此处的方法测试的患者患有结节性硬化和混合细胞性亚型的霍奇金淋巴瘤。
增生性疾病的特征可在于包含CD25+ve和CD25-ve细胞的赘生物的存在。
所述增生性疾病可特征在于存在由CD25-ve赘生性细胞组成的肿瘤，任选地其中所述CD25-ve赘生性细胞与CD25+ve非赘生性细胞如CD25+ve Treg相关。
靶赘生物或赘生性细胞可以是实体瘤的全部或一部分。
实体瘤可以是赘生物，包括非血液癌，包含或由CD25+ve赘生性细胞组成。实体瘤可以是被CD25+ve细胞(如CD25+ve Treg)浸润的赘生物；此类实体瘤可缺乏CD25表达 (即，包含或由CD25-ve赘生性细胞组成)。
例如，实体瘤可以是具有高水平浸润性T细胞(如浸润调控性T细胞)的肿瘤(Treg；Ménétrier-Caux,C.,等人,Targ Oncol(2012)7:15–28；Arce Vargas等人,2017,Immunity46, 1–10；Tanaka,A.,等人,Cell Res.2017年1月；27(1):109-118)。因此，实体瘤可以是胰腺癌、乳腺癌(包括三阴性乳腺癌)、结肠直肠癌、胃癌和食道癌、黑素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、肝细胞癌、肾细胞癌、膀胱癌和头颈癌。
实体瘤可以是具有低水平的浸润T细胞，如浸润调控性T细胞的肿瘤。
不太优选地，实体瘤可以是不与CD25+ve细胞，如CD25+ve Treg相关或不被 CD25+ve细胞，如CD25+ve Treg浸润的肿瘤。
在一些实施方案中，肿瘤的高/低/无浸润T细胞状态通过使用例如样品中T细胞的FACS分析测量T调控细胞/T效应子的比例来确定。在一些实施方案中，如果T调控细胞/T效应子的比例是至少20，则浸润T细胞的水平被确定为“高”。在一些实施方案中，如果T调控细胞/T效应子的比例小于20，则浸润T细胞的水平被确定为“低”。
赘生物或赘生性细胞可以是确立的肿瘤的全部或一部分。如本文所描述的“确立的肿瘤”可以是例如在初次接受试验的受试者中诊断或鉴定的诸如实体瘤的肿瘤。
在一些情况下，初次接受试验的受试者是尚未接受治疗以降低如本文所定义的免疫调控细胞群体的免疫抑制活性的受试者；例如用抗CD25抗体或CD25-ADC治疗。在一些情况下，初次接受试验的受试者是尚未用如本文定义的ADCx25治疗的受试者。
赘生物或赘生性细胞可以是循环肿瘤或循环肿瘤细胞(CTC；Gupta等人2006,Cell. 127(4):679–95；Rack等人,2014.Journal of the National CancerInstitute.106(5))。CTC可以是或包含转移细胞(即，能够在受试者中建立转移性肿瘤的CTC)。
预期本公开的疗法可用于治疗各种增生性病症。示例性疾患或过度增生性病症包括良性或恶性肿瘤、白血病、血液病以及淋巴恶性肿瘤。其他包括神经元病症、神经胶质病症、星形细胞病症、下丘脑病症、腺病症、巨噬细胞病症、上皮病症、间质病症、囊胚腔病症、炎症性病症、血管生成和免疫病症，包括自身免疫性病症和移植物抗宿主疾病 (GVHD)。
通常，待治疗的疾病或病症是过度增生性疾病，诸如癌症。本文待治疗的癌症的实例包括但不限于癌瘤、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴恶性肿瘤。此类癌症的更特定实例包括鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)，肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌和肺鳞状细胞癌)，腹膜癌，肝细胞癌，胃癌(包括胃肠癌)、胰腺癌、成胶质细胞瘤，宫颈癌，卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜或子宫癌、唾液腺癌、肾癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、肛门癌、阴茎癌以及头颈癌。
预期本公开的疗法可用于治疗以肿瘤相关抗原(TAA)为特征的任何增生性病症。通常， TAA是抗原，所述抗原：(1)仅在赘生性细胞上表达，或(2)与非赘生性细胞(即正常细胞) 相比，由赘生性细胞以更高水平表达。通常，TAA将是赘生性细胞表面上存在的抗原。
肿瘤相关抗原
在一些方面，所述TAA选自由以下组成的组：
(1)BMPR1B(骨形态发生蛋白受体IB型)
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ten Dijke,P.,等人Science 264(5155):101-104(1994),Oncogene 14 10(11):1377-1382 (1997))；WO2004/063362(权利要求2)；WO2003/042661(权利要求12)；US2003/134790- A1(第38-39页)；WO2002/102235(权利要求13；第296页)；WO2003/055443(第91-92页)；WO2002/99122(实施例2；第528-530页)；WO2003/029421(权利要求6)； WO2003/024392(权利要求2；图12)；WO2002/98358(权利要求1；第183页)； WO2002/54940(第100-101页)；WO2002/59377(第349-350页)；WO2002/30268(权利要求27；第376页)；15WO2001/48204(实施例；图4)；NP_001194骨形态发生蛋白受体， IB型/pid＝NP_001194.1.；MIM:603248；AY065994
(2)E16(LAT1，SLC7A5)
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Biochem.Biophys.Res.Commun.255(2),283-288(1999),Nature 395(6699):288-291 (1998),Gaugitsch,H.W.,等人20(1992)J.Biol.Chem.267(16):11267-11273)；WO2004/048938(实施例2)；WO2004/032842(实施例IV)；WO2003/042661(权利要求12)；WO2003/016475(权利要求1)；WO2002/78524(实施例2)；WO2002/99074(权利要求19；第127-129页)；WO2002/86443(权利要求27；第222、393页)；WO2003/003906(权利要求10；第293页)；WO2002/64798(权利要求33；第93-95页)；WO2000/14228(权利要求5；第133-136页)；US2003/224454(图3)；25WO2003/025138(权利要求12；第150 页)；NP_003477溶质载体家族7(阳离子氨基酸转运蛋白，y+系统)，成员5 /pid＝NP_003477.3-智人；MIM:600182；NM_015923。
(3)STEAP1(前列腺的六跨膜上皮抗原)
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Cancer Res.61(15),5857-5860(2001),Hubert,R.S.,等人(1999)Proc.Natl.Acad.Sci. U.S.A.96(25):14523-14528)；WO2004/065577(权利要求6)；WO2004/027049(图1L)； EP1394274(实施例11)；WO2004/016225(权利要求2)；WO2003/042661(权利要求12)； US2003/157089(实施例5)；US2003/185830(实施例5)；US2003/064397(图2)； WO2002/89747(实施例5；第618-619页)；WO2003/022995(实施例9；图13A，35实施例53；第173页，实施例2；图2A)；前列腺的六跨膜上皮抗原；MIM:604415。
(4)0772P(CA125，MUC16)
核苷酸
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(5)MPF(MPF、MSLN、SMR、巨核细胞增强因子、间皮素)
核苷酸
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Yamaguchi,N.,等人Biol.Chem.269(2),805-808(1994),Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 96(20):11531-11536(1999),Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.93 10(1):136-140(1996),J.Biol. Chem.270(37):21984-21990(1995))；WO2003/101283(权利要求14)；(WO2002/102235(权利要求13；第287-288页)；WO2002/101075(权利要求4；第308-309页)；WO2002/71928 (第320-321页)；WO94/10312(第52-57页)；IM:601051。
(6)Napi3b(NAPI-3B、NPTIIb、SLC34A2、溶质载体家族34(磷酸钠)，成员2，II型钠依赖性磷酸盐转运蛋白3b)
核苷酸
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J.Biol.Chem.277(22):19665-19672(2002),Genomics 62(2):281-284(1999),Feild,J.A., 等人(1999)Biochem.Biophys.Res.Commun.258(3):578-582)；WO2004/022778(权利要求 2)；EP1394274(实施例11)；WO2002/102235(权利要求13；第20页326)；EP0875569(权利要求1；第17-19页)；WO2001/57188(权利要求20；第329页)；WO2004/032842(实施例IV)；WO2001/75177(权利要求24；第139-140页)；MIM:604217。
(7)Sema 5b(FLJ10372、KIAA1445、Mm.42015、SEMA5B、SEMAG、脑信号蛋白5b Hlog，25sema结构域、七个血小板反应蛋白重复序列(1型和1型样)，跨膜结构域(TM) 和短胞质结构域(脑信号蛋白5B)
核苷酸
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Nagase T.,等人(2000)DNA Res.7(2):143-150)；WO2004/000997(权利要求1)；WO2003/003984(权利要求1)；WO2002/06339(权利要求1；第50页)；WO2001/88133 (权利要求1；第41-43、48-58页)；WO2003/054152(权利要求20)；WO2003/101400(权利要求11)；登录：30Q9P283；Genew；HGNC:10737
(8)PSCA hlg(2700050C12Rik，C530008O16Rik，RIKEN cDNA 2700050C12，RIKENcDNA2700050C12基因)
核苷酸
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(9)ETBR(内皮素B型受体)
核苷酸
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交叉引用
Nakamuta M.,等人Biochem.Biophys.Res.Commun.177,34-39,1991；Ogawa Y.,等人Biochem.Biophys.Res.Commun.178,248-255,1991；Arai H.,等人Jpn.Circ.J.56,1303-1307,1992；Arai H.,等人J.Biol.Chem.268,3463-3470,1993；Sakamoto A.,YanagisawaM.,等人Biochem.Biophys.Res.Commun.178,656-663,1991；Elshourbagy N.A.,等人J.Biol.Chem.268,3873-3879,1993；Haendler B.,等人J.Cardiovasc.Pharmacol.20,s1-S4,1992；Tsutsumi M.,等人Gene 228,43-49,1999；Strausberg R.L.,等人Proc.Natl.Acad.Sci. U.S.A.99,16899-16903,2002；Bourgeois C.,等人J.Clin.Endocrinol.Metab.82,3116-3123, 1997；Okamoto Y.,等人Biol.Chem.272,21589-21596,1997；Verheij J.B.,等人Am.J.Med. Genet.108,223-225,2002；HofstraR.M.W.,等人Eur.J.Hum.Genet.5,180-185,1997； Puffenberger E.G.,等人Cell 79,1257-1266,1994；Attie T.,等人,Hum.Mol.Genet.4,2407- 15 2409,1995；Auricchio A.,等人Hum.Mol.Genet.5:351-354,1996；Amiel J.,等人Hum. Mol.Genet.5,355-357,1996；Hofstra R.M.W.,等人Nat.Genet.12,445-447,1996；Svensson P.J.,等人Hum.Genet.103,145-148,1998；Fuchs S.,等人Mol.Med.7,115-124,2001；Pingault V.,等人(2002)Hum.Genet.111,198-206；WO2004/045516(权利要求1)； WO2004/048938(实施例2)；WO2004/040000(权利要求151)；WO2003/087768(权利要求 1)；20WO2003/016475(权利要求1)；WO2003/016475(权利要求1)；WO2002/61087(图 1)；WO2003/016494(图6)；WO2003/025138(权利要求12；第144页)；WO2001/98351 (权利要求1；第124-125页)；EP0522868(权利要求8；图2)；WO2001/77172(权利要求 1；第297-299页)；US2003/109676；US6518404(图3)；US5773223(权利要求1a；Col 31- 34)；WO2004/001004。
(10)MSG783(RNF124，假定蛋白FLJ20315)
核苷酸
Genbank登录号NM_017763
Genbank版本号NM_017763.4GI:167830482
Genbank记录更新日期：2012年7月22日12:34AM
多肽
Genbank登录号NP_060233
Genbank版本号NP_060233.3GI:56711322
Genbank记录更新日期：2012年7月22日12:34AM
交叉引用
WO2003/104275(权利要求1)；WO2004/046342(实施例2)；WO2003/042661(权利要求12)；WO2003/083074(权利要求14；第61页)；WO2003/018621(权利要求1)； WO2003/024392(权利要求2；图93)；WO2001/66689(实施例6)；LocusID:54894。
(11)STEAP2(HGNC_8639，IPCA-1，PCANAP1，STAMP1，STEAP2，STMP，前列腺癌相关基因1，前列腺癌相关蛋白1，前列腺的六跨膜上皮抗原2，六跨膜前列腺蛋白)
核苷酸
Genbank登录号AF455138
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Genbank记录更新日期：2010年3月11日1:54AM
多肽
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Genbank版本号AAN04080.1 GI:22655488
Genbank记录更新日期：2010年3月11日01:54AM
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Lab.Invest.82(11):1573-1582(2002))；WO2003/087306；US2003/064397(权利要求1；图1)；WO2002/72596(权利要求13；第54-55页)；WO2001/72962(权利要求1；图4B)；35WO2003/104270(权利要求11)；WO2003/104270(权利要求16)；US2004/005598(权利要求22)；WO2003/042661(权利要求12)；US2003/060612(权利要求12；图10)； WO2002/26822(权利要求23；图2)；WO2002/16429(权利要求12；图10)；GI:22655488。
(12)TrpM4(BR22450，FLJ20041，TRPM4，TRPM4B，瞬时受体电位阳离子5通道，亚家族M，成员4)
核苷酸
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多肽
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Genbank记录更新日期：2012年6月29日11:27AM
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Xu,X.Z.,等人Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98(19):10692-10697(2001),Cell109 (3):397-407(2002),J.Biol.Chem.278(33):30813-30820(2003))；US2003/143557(权利要求 4)；WO2000/40614(权利要求14；第100-103页)；WO2002/10382(权利要求1；图9A)；WO2003/042661(权利要求12)；WO2002/30268(权利要求27；第391页)；US2003/219806 (权利要求4)；WO2001/62794(权利要求10 14；图1A-D)；MIM:606936。
(13)CRIPTO(CR，CR1，CRGF，CRIPTO，TDGF1，畸胎癌源性生长因子)
核苷酸
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Genbank版本号NM_003212.3GI:292494881
Genbank记录更新日期：2012年9月23日02:27PM
多肽
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Genbank版本号NP_003203.1GI:4507425
Genbank记录更新日期：2012年9月23日02:27PM
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Ciccodicola,A.,等人EMBO J.8(7):1987-1991(1989),Am.J.Hum.Genet.49(3):555- 565(1991))；US2003/224411(权利要求1)；WO2003/083041(实施例1)；WO2003/034984(权利要求12)；WO2002/88170(权利要求2；第52-53页)；WO2003/024392(权利要求2；图58)；WO2002/16413(权利要求1；第94-95、105页)；WO2002/22808(权利要求2；图 1)；US5854399(实施例2；第17-18栏)；US5792616(图2)；MIM:187395。
(14)CD21(CR2(补体受体2)或C3DR(C3d/爱泼斯坦巴尔病毒受体)或Hs.73792)
核苷酸
Genbank登录号M26004
Genbank版本号M26004.1 GI:181939
Genbank记录更新日期：2010年6月23日08:47AM
多肽
Genbank登录号AAA35786
Genbank版本号AAA35786.1 GI:181940
Genbank记录更新日期：2010年6月23日08:47AM
交叉引用
Fujisaku等人(1989)J.Biol.Chem.264(4):2118-2125)；Weis J.J.,等人J.Exp.Med.167, 1047-1066,1988；Moore M.,等人Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.84,9194-9198,1987；Barel M.,等人Mol.Immunol.35,1025-1031,1998；Weis J.J.,等人Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 83,5639-5643,1986；Sinha S.K.,等人(1993)J.Immunol.150,5311-5320；WO2004/045520 (实施例4)；US2004/005538(实施例1)；WO2003/062401(权利要求9)；WO2004/045520 (实施例4)；WO91/02536(图9.1-9.9)；WO2004/020595(权利要求1)；登录：P20023； Q13866；Q14212；EMBL；M26004；AAA35786.1。
(15)CD79b(CD79B，CD79β，IGb(免疫球蛋白相关β)，B29)
核苷酸
Genbank登录号NM_000626
Genbank版本号NM_000626.2GI:90193589
Genbank记录更新日期：2012年6月26日01:53PM
多肽
Genbank登录号NP_000617
Genbank版本号NP_000617.1GI:11038674
Genbank记录更新日期：2012年6月26日01:53PM
交叉引用
Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(2003)100(7):4126-4131,Blood(2002)100(9):3068-3076, Muller等人(1992)Eur.J.Immunol.22(6):1621-1625)；WO2004/016225(权利要求2，图 140)；WO2003/087768，US2004/101874(权利要求1，第102页)；WO2003/062401(权利要求9)；WO2002/78524(实施例2)；US2002/150573(权利要求35 5，第15页)；US5644033；WO2003/048202(权利要求1；第306和309页)；WO 99/58658，US6534482(权利要求 13，图17A/B)；WO2000/55351(权利要求11，第1145-1146页)；MIM:147245
(16)FcRH2(IFGP4，IRTA4，SPAP1A(含SH2结构域的磷酸酶锚定蛋白5 1a)，SPAP1B，SPAP1C)
核苷酸
Genbank登录号NM_030764
Genbank版本号NM_030764.3GI:227430280
Genbank记录更新日期：2012年6月30日12:30AM
多肽
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Genbank版本号NP_110391.2GI:19923629
Genbank记录更新日期：2012年6月30日12:30AM
交叉引用
AY358130)；Genome Res.13(10):2265-2270(2003),Immunogenetics 54(2):87-95(2002), Blood 99(8):2662-2669(2002),Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98(17):9772-9777(2001),Xu, M.J.,等人(2001)Biochem.Biophys.Res.Commun.280(3):768-775；WO2004/016225(权利要求2)；WO2003/077836；WO2001/38490(权利要求5；图18D-1-18D-2)；WO2003/097803 (权利要求12)；10WO2003/089624(权利要求25)；：MIM:606509。
(17)HER2(ErbB2)
核苷酸
Genbank登录号M11730
Genbank版本号M11730.1 GI:183986
Genbank记录更新日期：2010年6月23日08:47AM
多肽
Genbank登录号AAA75493
Genbank版本号AAA75493.1 GI:306840
Genbank记录更新日期：2010年6月23日08:47AM
交叉引用
Coussens L.,等人Science(1985)230(4730):1132-1139)；Yamamoto T.,等人Nature 319, 230-234,1986；Semba K.,等人Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82,6497-6501,1985；Swiercz J.M.,等人J.Cell Biol.165,869-15 880,2004；Kuhns J.J.,等人J.Biol.Chem.274,36422- 36427,1999；Cho H.-S.,等人Nature 421,756-760,2003；Ehsani A.,等人(1993)Genomics 15,426-429；WO2004/048938(实施例2)；WO2004/027049(图1I)；WO2004/009622； WO2003/081210；WO2003/089904(权利要求9)；WO2003/016475(权利要求1)； US2003/118592；WO2003/008537(权利要求1)；WO2003/055439(权利要求29；图1A- B)；WO2003/025228(权利要求37；图5C)；20WO2002/22636(实施例13；第95-107页)；WO2002/12341(权利要求68；图7)；WO2002/13847(第71-74页)；WO2002/14503(第 114-117页)；WO2001/53463(权利要求2；第41-46页)；WO2001/41787(第15页)； WO2000/44899(权利要求52；图7)；WO2000/20579(权利要求3；图2)；US5869445(权利要求3；第31-38栏)；WO9630514(权利要求2；第56-61页)；EP1439393(权利要求 7)；WO2004/043361(权利要求7)；WO2004/022709；WO2001/0024425(实施例3；图4)；登录：P04626；EMBL；M11767；AAA35808.1.EMBL；M11761；AAA35808.1
抗体
Abbott：US20110177095
例如，抗体，所述抗体包含CDR，所述CDR与具有SEQ ID NO:3(CDR-H1)、SEQ ID NO:4(CDR-H2)、SEQ ID NO:5(CDR-H3)、SEQ ID NO:104和/或SEQ ID NO:6(CDR- L1)、SEQ IDNO:7(CDR-L2)和SEQ ID NO:8(CDR-L3)的氨基酸序列的CDR具有总体至少80％的序列同一性，其中相比于具有SEQ ID NO:1的VH和SEQ ID NO:2的VL的抗体，所述抗HER2抗体或抗HER2结合片段具有降低的免疫原性。
Biogen：US20100119511
例如，ATCC登录号：PTA-10355，PTA-10356，PTA-10357，PTA-10358
例如，纯化的抗体分子，所述纯化的抗体分子结合于HER2，所述HER2包含来自选自由BIIB71F10(SEQ ID NO:11、13)、BIIB69A09(SEQ ID NO:15、17)、BIIB67F10(SEQ ID NO:19、21)、BIIB67F11(SEQ ID NO:23、25)、BIIB66A12(SEQ ID NO:27、29)、 BIIB66C01(SEQID NO:31、33)、BIIB65C10(SEQ ID NO:35、37)、BIIB65H09(SEQ ID NO:39、 41)和BIIB65B03(SEQ ID NO:43、45)组成的组的抗体的所有6个CDR，或与所述CDR 相同或与所述CDR没有超过两个改变的CDR。
Herceptin(Genentech)-US6,054,297；ATCC登录号CRL-10463(Genentech)
帕妥珠单抗(Genentech)
US20110117097
例如，参见SEQ ID No.15和16、SEQ ID No.17和18、SEQ ID No.23和24以及 ATCC登录号HB-12215、HB-12216、CRL 10463、HB-12697。
US20090285837
US20090202546
例如，ATCC登录号：HB-12215、HB-12216、CRL 10463、HB-12698。
US20060088523
-例如，ATCC登录号：HB-12215、HB-12216
-例如，抗体，所述抗体包含分别在SEQ ID No.3和4中的可变轻氨基酸序列和可变重氨基酸序列。
-例如，抗体，所述抗体包含选自SEQ ID No.15和23的轻链氨基酸序列以及选自SEQ ID No.16和24的重链氨基酸序列
US20060018899
-例如，ATCC登录号：(7C2)HB-12215、(7F3)HB-12216、(4D5)CRL-10463、(2C4)HB-12697。
-例如，抗体，所述抗体包含SEQ ID No.23中的氨基酸序列、或其脱酰胺基和/或氧化变体。
US2011/0159014
-例如，抗体，所述抗体具有轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含SEQ IDNO: 1”的高变区。
-例如，抗体，所述抗体具有重链可变结构域，所述重链可变结构域包含SEQ IDNO: 2的高变区。
US20090187007
Glycotope：TrasGEX抗体http://www.glycotope.com/pipeline
例如，参见International Joint Cancer Institute and Changhai HospitalCancer Cent:HMTI- Fc Ab-Gao J.,等人BMB Rep.2009年10月31日；42(10):636-41。
Symphogen：US20110217305
Union Stem Cell&Gene Engineering,China-Liu HQ.,等人Xi Bao Yu Fen ZiMian Yi Xue Za Zhi.2010年5月；26(5):456-8。
(18)NCA(CEACAM6)
核苷酸
Genbank登录号M18728
Genbank版本号M18728.1 GI:189084
Genbank记录更新日期：2010年6月23日08:48AM
多肽
Genbank登录号AAA59907
Genbank版本号AAA59907.1 GI:189085
Genbank记录更新日期：2010年6月23日8:48AM
交叉引用
Barnett T.,等人Genomics 3,59-66,1988；Tawaragi Y.,等人Biochem.Biophys.Res. Commun.150,89-96,1988；Strausberg R.L.,等人Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99:16899- 16903,2002；WO2004/063709；EP1439393(权利要求7)；WO2004/044178(实施例4)； WO2004/031238；WO2003/042661(权利要求12)；WO2002/78524(实施例2)； WO2002/86443(权利要求27；第427页)；WO2002/60317(权利要求2)；登录：P40199；Q14920；EMBL；M29541；AAA59915.1。
EMBL；M18728.
(19)MDP(DPEP1)
核苷酸
Genbank登录号BC017023
Genbank版本号BC017023.1GI:16877538
Genbank记录更新日期：2012年3月6日01:00PM
多肽
Genbank登录号AAH17023
Genbank版本号AAH17023.1 GI:16877539
Genbank记录更新日期：2012年3月6日01:00PM
交叉引用
Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99(26):16899-16903(2002))；WO2003/016475(权利要求 1)；WO2002/64798(权利要求33；第85-87页)；JP05003790(图6-8)；WO99/46284(图9)；MIM:179780。
(20)IL20R-α(IL20Ra，ZCYTOR7)
核苷酸
Genbank登录号AF184971
Genbank版本号AF184971.1GI:6013324
Genbank记录更新日期：2010年3月10日10:00PM
多肽
Genbank登录号AAF01320
Genbank版本号AAF01320.1 GI:6013325
Genbank记录更新日期：2010年3月10日10:00PM
交叉引用
Clark H.F.,等人Genome Res.13,2265-2270,2003；Mungall A.J.,等人Nature425,805- 811,2003；Blumberg H.,等人Cell 104,9-19,2001；Dumoutier L.,等人J.Immunol.167, 3545-3549,2001；Parrish-Novak J.,等人J.Biol.Chem.277,47517-47523,2002；Pletnev S., 等人(2003)10Biochemistry 42:12617-12624；Sheikh F.,等人(2004)J.Immunol.172,2006- 2010；EP1394274(实施例11)；US2004/005320(实施例5)；WO2003/029262(第74-75页)； WO2003/002717(权利要求2；第63页)；WO2002/22153(第45-47页)；US2002/042366 (第20-21页)；WO2001/46261(第57-59页)；WO2001/46232(第63-65页)；WO98/37193 (权利要求1；第55-59页)；登录：Q9UHF4；Q6UWA9；Q96SH8；EMBL；AF184971；AAF01320.1。
(21)短小蛋白聚糖(BCAN，BEHAB)
核苷酸
Genbank登录号AF229053
Genbank版本号AF229053.1GI:10798902
Genbank记录更新日期：2010年3月11日12:58AM
多肽
Genbank登录号AAG23135
Genbank版本号AAG23135.1 GI:10798903
Genbank记录更新日期：2010年3月11日0:58AM
交叉引用
Gary S.C.,等人Gene 256,139-147,2000；Clark H.F.,等人Genome Res.13,2265-2270, 2003；Strausberg R.L.,等人Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99,16899-16903,2002；US2003/186372(权利要求11)；US2003/186373(权利要求11)；US2003/119131(权利要求 1；图52)；US2003/119122(权利要求1；20图52)；US2003/119126(权利要求1)； US2003/119121(权利要求1；图52)；US2003/119129(权利要求1)；US2003/119130(权利要求1)；US2003/119128(权利要求1；图52)；US2003/119125(权利要求1)；WO2003/016475 (权利要求1)；WO2002/02634(权利要求1)
(22)EphB2R(DRT，ERK，Hek5，EPHT3，Tyro5)
核苷酸
Genbank登录号NM_004442
Genbank版本号NM_004442.6GI:111118979
Genbank记录更新日期：2012年9月8日04:43PM
多肽
Genbank登录号NP_004433
Genbank版本号NP_004433.2GI:21396504
Genbank记录更新日期：2012年9月8日04:43PM
交叉引用
Chan,J.和Watt,V.M.,Oncogene 6(6),1057-1061(1991)Oncogene 10(5):897-905(1995), Annu.Rev.Neurosci.21:309-345(1998),Int.Rev.Cytol.196:177-244(2000))；WO2003042661 (权利要求12)；WO200053216(权利要求1；第41页)；WO2004065576(权利要求1)； WO2004020583(权利要求9)；WO2003004529(第128-132页)；WO200053216(权利要求 1；第42页)；MIM：600997。
(23)ASLG659(B7h)
核苷酸
Genbank登录号AX092328
Genbank版本号AX092328.1GI:13444478
Genbank记录更新日期：2011年1月26日07:37AM
交叉引用
US2004/0101899(权利要求2)；WO2003104399(权利要求11)；WO2004000221(图3)；US2003/165504(权利要求1)；US2003/124140(实施例2)；US2003/065143(图60)；WO2002/102235(权利要求13；第299页)；US2003/091580(实施例2)；WO2002/10187 (权利要求6；图10)；WO2001/94641(权利要求12；图7b)；WO2002/02624(权利要求13；图1A-1B)；US2002/034749(权利要求54；第45-46页)；WO2002/06317(实施例2；第 320-321页，权利要求34；第321-322页)；WO2002/71928(第468-469页)；WO2002/02587 (实施例1；图1)；WO2001/40269(实施例3；第190-192页)；WO2000/36107(实施例2；第205-207页)；WO2004/053079(权利要求12)；WO2003/004989(权利要求1)； WO2002/71928(第233-234页，452-453)；WO 01/16318。
(24)PSCA(前列腺干细胞抗原前体)
核苷酸
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Genbank记录更新日期：2011年2月1日11:25AM
多肽
Genbank登录号CAB97347
Genbank版本号CAB97347.1 GI:9367212
Genbank记录更新日期：2011年2月1日11:25AM
交叉引用
Reiter R.E.,等人Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.95,1735-1740,1998；Gu Z.,等人Oncogene 19,1288-1296,2000；Biochem.Biophys.Res.Commun.(2000)275(3):783-788；WO2004/022709；EP1394274(实施例11)；US2004/018553(权利要求17)；WO2003/008537 (权利要求1)；WO2002/81646(权利要求1；第164页)；WO2003/003906(权利要求10；第288页)；WO2001/40309(实施例1；图17)；US2001/055751(实施例1；图1b)； WO2000/32752(权利要求18；图1)；WO98/51805(权利要求17；第97页)；WO98/51824 (权利要求10；第94页)；WO98/40403(权利要求2；图1B)；登录：O43653；EMBL； AF043498；AAC39607.1
(25)GEDA
核苷酸
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Genbank记录更新日期：2010年3月11日02:24AM
多肽
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Genbank版本号AAP14954.1 GI:30102449
Genbank记录更新日期：2010年3月11日02:24AM
交叉引用
AP14954 lipoma HMGIC fusion-partnerlike protein/pid＝AAP14954.1-智人(人)； WO2003/054152(权利要求20)；WO2003/000842(权利要求1)；WO2003/023013(实施例3，权利要求20)；US2003/194704(权利要求45)；GI:30102449；
(26)BAFF-R(B细胞活化因子受体，BLyS受体3，BR3)
核苷酸
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Genbank版本号AF116456.1GI:4585274
Genbank记录更新日期：2010年3月10日09:44PM
多肽
Genbank登录号AAD25356
Genbank版本号AAD25356.1 GI:4585275
Genbank记录更新日期：2010年3月10日09:44PM
交叉引用
BAFF受体/pid＝NP_443177.1-智人：Thompson,J.S.,等人Science 293(5537),2108- 2111(2001)；WO2004/058309；WO2004/011611；WO2003/045422(实施例；第32-33页)；WO2003/014294(权利要求35；图6B)；WO2003/035846(权利要求70；第615-616页)； WO2002/94852(第136-137栏)；WO2002/38766 25(权利要求3；第133页)；WO2002/24909 (实施例3；图3)；MIM：606269；NP_443177.1；NM_052945_1；AF132600
(27)CD22(B细胞受体CD22-B同种型，BL-CAM，Lyb-8，Lyb8，SIGLEC-2，FLJ22814)
核苷酸
Genbank登录号AK026467
Genbank版本号AK026467.1GI:10439337
Genbank记录更新日期：2006年9月11日11:24PM
多肽
Genbank登录号BAB15489
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Genbank记录更新日期：2006年9月11日11:24PM
交叉引用
Wilson等人(1991)J.Exp.Med.173:137-146；30WO2003/072036(权利要求1；图1)；IM：107266；NP_001762.1；NM_001771_1。
(27a)CD22(CD22分子)
核苷酸
Genbank登录号X52785
Genbank版本号X52785.1 GI:29778
Genbank记录更新日期：2011年2月2日10:09AM
多肽
Genbank登录号CAA36988
Genbank版本号CAA36988.1 GI:29779
Genbank记录更新日期：2011年2月2日10:09AM
交叉引用
Stamenkovic I.等人,Nature 345(6270),74-77(1990)？？
其他信息
官方代号：CD22
其他别名：SIGLEC-2、SIGLEC2
其他名称：B细胞受体CD22；B淋巴细胞细胞粘附分子；BL-CAM；CD22抗原；T 细胞表面抗原Leu-14；唾液酸结合Ig样凝集素2；唾液酸结合Ig样凝集素2
抗体
G5/44(伊珠单抗)：DiJoseph JF.,等人Cancer Immunol Immunother.2005年1月；54(1):11- 24。
依帕珠单抗-Goldenberg DM.,等人Expert Rev Anticancer Ther.6(10):1341-53,2006。
(28)CD79a(CD79A，CD79α)，免疫球蛋白相关α、B细胞特异性蛋白，其共价相互作用于Igβ(CD79B)并在表面上形成与Ig M35个分子的复合物，转导涉及B细胞分化的信号)，pI:4.84,MW:25028TM:2[P]基因染色体：19q13.2)。
核苷酸
Genbank登录号NM_001783
Genbank版本号NM_001783.3GI:90193587
Genbank记录更新日期：2012年6月26日01:48PM
多肽
Genbank登录号NP_001774
Genbank版本号NP_001774.1GI:4502685
Genbank记录更新日期：2012年6月26日01:48PM
交叉引用
WO2003/088808；US2003/0228319；WO2003/062401(权利要求9)；US2002/150573(权利要求4，第13-14页)；WO99/58658(权利要求13，图16)；WO92/07574(图1)；US5644033；Ha等人(1992)J.Immunol.148(5):1526-1531；Müller等人(1992)Eur.J. Immunol..22:1621-1625；Hashimoto等人(1994)Immunogenetics 40(4):287-295； Preud’homme等人(1992)Clin.Exp.5Immunol.90(1):141-146；Yu等人(1992)J.Immunol. 148(2)633-637；Sakaguchi等人(1988)EMBO J.7(11):3457-3464
(29)CXCR5(伯基特淋巴瘤受体1，G蛋白偶联受体，其被CXCL13趋化因子活化，在淋巴细胞迁移和体液性防御中起作用，在HIV-2感染中以及也许在AIDS、淋巴瘤、骨髓瘤和白血病的发展中起10作用)；372aa,pI:8.54MW：41959TM：7[P]基因染色体： 11q23.3，
核苷酸
Genbank登录号NM_001716
Genbank版本号NM_001716.4GI:342307092
Genbank记录更新日期：2012年9月30日01:49PM
多肽
Genbank登录号NP_001707
Genbank版本号NP_001707.1GI:4502415
Genbank记录更新日期：2012年9月30日01:49PM
交叉引用
WO2004/040000；WO2004/015426；US2003/105292(实施例2)；US6555339(实施例2)；WO2002/61087(图1)；WO2001/57188(权利要求20，第269页)；WO2001/72830(第12-13页)；WO2000/22129(实施例1，第152-153页，15实施例2，第254-256页)； WO99/28468(权利要求1，第38页)；US5440021(实施例2；第49-52栏)；WO94/28931 (第56-58页)；WO92/17497(权利要求7，图5)；Dobner等人(1992)Eur.J.Immunol.22:2795- 2799；Barella等人(1995)Biochem.J.309:773-779
(30)HLA-DOB(MHC II类分子的β亚基(Ia抗原)，其结合肽并20将它们呈递到 CD4+T淋巴细胞)；273aa，pI：6.56，MW：30820.TM：1[P]基因染色体：6p21.3)
核苷酸
Genbank登录号NM_002120
Genbank版本号NM_002120.3GI:118402587
Genbank记录更新日期：2012年9月8日04:46PM
多肽
Genbank登录号NP_002111
Genbank版本号NP_002111.1GI:4504403
Genbank记录更新日期：2012年9月8日04:46PM
交叉引用
Tonnelle等人(1985)EMBO J.4(11):2839-2847；Jonsson等人(1989)Immunogenetics 29(6):411-413；Beck等人(1992)J.Mol.Biol.228:433-441；Strausberg等人(2002)Proc.Natl. Acad.Sci USA 99:16899-16903；Servenius等人(1987)J.Biol.Chem.262:8759-8766；Beck 等人(1996)J.Mol.Biol.25 255:1-13；Naruse等人(2002)Tissue Antigens 59:512-519； WO99/58658(权利要求13，图15)；US6153408(第35-38栏)；US5976551(第168-170栏)； US6011146(第145-146栏)；Kasahara等人(1989)Immunogenetics 30(1):66-68；Larhammar 等人(1985)J.Biol.Chem.260(26):14111-14119
(31)P2X5(嘌呤能受体P2X配体门控离子通道5，由细胞外ATP门控的离子通道，可能参与突触传递和神经发生，缺乏可能有助于特发性逼尿肌不稳定的病理生理学)；422aa)，pI：7.63，MW：47206TM：1[P]基因染色体：17p13.3)。
核苷酸
Genbank登录号NM_002561
Genbank版本号NM_002561.3GI:325197202
Genbank记录更新日期：2012年6月27日12:41AM
多肽
Genbank登录号NP_002552
Genbank版本号NP_002552.2GI:28416933
Genbank记录更新日期：2012年6月27日12:41AM
交叉引用
Le等人(1997)FEBS Lett.418(1-2):195-199；WO2004/047749；WO2003/072035(权利要求10)；Touchman等人(2000)Genome Res.10:165-173；WO2002/22660(权利要求20)；WO2003/093444(权利要求1)；WO2003/087768(权利要求1)；WO2003/029277(第82页)
(32)CD72(B细胞分化抗原CD72，Lyb-2)；359aa，pI：8.66，MW：40225，TM：15 [P]基因染色体：9p13.3)。
核苷酸
Genbank登录号NM_001782
Genbank版本号NM_001782.2GI:194018444
Genbank记录更新日期：2012年6月26日01:43PM
多肽
Genbank登录号NP_001773
Genbank版本号NP_001773.1GI:4502683
Genbank记录更新日期：2012年6月26日01:43PM
交叉引用
WO2004042346(权利要求65)；WO2003/026493(第51-52页，57-58)；WO2000/75655(第105-106页)；Von Hoegen等人(1990)J.Immunol.144(12):4870-4877；Strausberg等人(2002)Proc.Natl.Acad.Sci USA 99:16899-16903。
(33)LY64(淋巴细胞抗原64(RP105)，富含亮氨酸重复(LRR)家族的I型膜蛋白，调节 B细胞活化和细胞凋亡，在患有系统性红斑狼疮的患者中功能的丧失与增加的疾病活性相关)；661aa，pI：6.20，MW：74147TM：1[P]基因染色体：5q12)。
核苷酸
Genbank登录号NM_005582
Genbank版本号NM_005582.2GI:167555126
Genbank记录更新日期：2012年9月2日01:50PM
多肽
Genbank登录号NP_005573
Genbank版本号NP_005573.2GI:167555127
Genbank记录更新日期：2012年9月2日01:50PM
交叉引用
US2002/193567；WO97/07198(权利要求11，第39-42页)；Miura等人(1996)15Genomics 38(3):299-304；Miura等人(1998)Blood 92:2815-2822；WO2003/083047； WO97/44452(权利要求8，第57-61页)；WO2000/12130(第24-26页)。
(34)FcRH1(Fc受体样蛋白1，假定受体，用于免疫球蛋白Fc结构域，其包含C2型 Ig样和ITAM结构域，在B淋巴细胞20分化中可具有作用)；429aa，pI：5.28，MW： 46925TM：1[P]基因染色体：1q21-1q22)
核苷酸
Genbank登录号NM_052938
Genbank版本号NM_052938.4GI:226958543
Genbank记录更新日期：2012年9月2日01:43PM
多肽
Genbank登录号NP_443170
Genbank版本号NP_443170.1GI:16418419
Genbank记录更新日期：2012年9月2日01:43PM
交叉引用
WO2003/077836；WO2001/38490(权利要求6，图18E-1-18-E-2)；Davis等人(2001)Proc.Natl.Acad.Sci USA 98(17):9772-9777；WO2003/089624(权利要求8)；EP1347046(权利要求1)；WO2003/089624(权利要求7)。
(35)IRTA2(免疫球蛋白超家族受体易位相关的2，假定免疫受体，其在B细胞的发育和淋巴瘤发生中具有可能的作用；在一些B细胞恶性疾病中发生基因的去调节(通过易位))；977aa，pI：6.88，MW：106468，TM：1[P]基因染色体：1q21)
核苷酸
Genbank登录号AF343662
Genbank版本号AF343662.1GI:13591709
Genbank记录更新日期：2010年3月11日1:16AM
多肽
Genbank登录号AAK31325
Genbank版本号AAK31325.1 GI:13591710
Genbank记录更新日期：2010年3月11日1:16AM
交叉引用
AF343663、AF343664、AF343665、AF369794、AF397453、AK090423、AK090475、AL834187、AY358085；小鼠：AK089756、AY158090、AY506558；NP_112571.1； WO2003/024392(权利要求2，图97)；Nakayama等人(2000)Biochem.Biophys.Res.Commun. 277(1):124-127；WO2003/077836；WO2001/38490(权利要求3，图18B-1-18B-2)。
(36)TENB2(TMEFF2，tomoregulin，TPEF，HPP1，TR，推定跨膜(35)蛋白多糖，涉及生长因子和卵泡抑素的EGF/调蛋白家族)；374aa)
核苷酸
Genbank登录号AF179274
Genbank版本号AF179274.2GI:12280939
Genbank记录更新日期：2010年3月11日1:05AM
多肽
Genbank登录号AAD55776
Genbank版本号AAD55776.2 GI:12280940
Genbank记录更新日期：2010年3月11日1:05AM
交叉引用
NCBI登录：AAD55776、AAF91397、AAG49451，NCBI RefSeq：NP_057276；NCBI 基因：23671；OMIM：605734；SwissProt Q9UIK5；AY358907、CAF85723、CQ782436； WO2004/074320；JP2004113151；WO2003/042661；WO2003/009814；EP1295944(第69- 70页)；WO2002/30268(第329页)；WO2001/90304；US2004/249130；US2004/022727； WO2004/063355；US2004/197325；US2003/232350；5US2004/005563；US2003/124579； Horie等人(2000)Genomics67:146-152；Uchida等人(1999)Biochem.Biophys.Res.Commun. 266:593-602；Liang等人(2000)Cancer Res.60:4907-12；Glynne-Jones等人(2001)Int J Cancer.10月15日；94(2):178-84。
(37)PSMA–FOLH1(叶酸水解酶(前列腺特异性膜抗原)1)
核苷酸
Genbank登录号M99487
Genbank版本号M99487.1 GI:190663
Genbank记录更新日期：2010年6月23日8:48AM
多肽
Genbank登录号AAA60209
Genbank版本号AAA60209.1 GI:190664
Genbank记录更新日期：2010年6月23日8:48AM
交叉引用
Israeli R.S.,等人Cancer Res.53(2),227-230(1993)
其他信息
官方代号：FOLH1
其他别名：GIG27、FGCP、FOLH、GCP2、GCPII、NAALAD1、NAALAdase、PSM、 PSMA、mGCP
其他名称：N-乙酰化α-连接的酸性二肽酶1；N-乙酰化-α-连接的酸性二肽酶I；NAALADase I；细胞生长抑制基因27蛋白；叶酰多-γ-谷氨酸羧肽酶；谷氨酸羧化酶II；谷氨酸羧肽酶2；谷氨酸羧肽酶II；膜谷氨酸羧肽酶；前列腺特异性膜抗原变体F；蝶酰多-γ-谷氨酸羧肽酶
抗体
US 7,666,425；
抗体通过杂交瘤产生，其具有以下ATCC参考：ATCC登录号HB-12101、ATCC登录号HB-12109、ATCC登录号HB-12127和ATCC登录号HB-12126。
Proscan：单克隆抗体，其选自由8H12、3E11、17G1、29B4、30C1和20F2组成的组(US7,811,564；Moffett S.等人Hybridoma(Larchmt).2007年12月；26(6):363-72)。
Cytogen：单克隆抗体7E11-C5(ATCC登录号HB 10494)和9H10-A4(ATCC登录号HB11430)–US 5,763,202
GlycoMimetics：NUH2-ATCC登录号HB 9762(US 7,135,301)
人类基因组科学(Human Genome Science)：HPRAJ70 ATCC登录号97131(US 6,824,993)；由cDNA克隆(HPRAJ70)编码的氨基酸序列，保藏于美国典型培养物保藏中心("ATCC")，保藏号97131
Medarex：抗PSMA抗体，其缺乏岩藻糖基残基-US 7,875,278
小鼠抗PSMA抗体包括3F5.4G6、3D7.1.1、4E10-1.14、3E11、4D8、3E6、3C9、2C7、1G3、3C4、3C6、4D4、1G9、5C8B9、3G6、4C8B9和单克隆抗体。分泌3F5.4G6、3D7.1.1、 4E10-1.14、3E11、4D8、3E6、3C9、2C7、1G3、3C4、3C6、4D4、1G9、5C8B9、3G6或 4C8B9的杂交瘤已公开保藏并描述于美国专利号6,159,508。有关的杂交瘤已公开保藏并描述于美国专利号6,107,090。此外，人源化抗PSMA抗体，包括J591的人源化形式，进一步详细描述于PCT申请公开WO02/098897。
在本领域中已描述了其他小鼠抗-人PSMA抗体，诸如mAb 107-1A4(Wang,S.等人(2001)Int.J.Cancer 92:871-876)和mAb 2C9(Kato,K.等(2003)Int.J.Urol.10:439-444)。
人抗PSMA单克隆抗体的实例包括4A3、7F12、8C12、8A11、16F9、2A10、2C6、 2F5和1C3抗体，其分离和结构表征为最初描述于PCT申请公开WO 01/09192和WO 03/064606以及美国临时申请序列号60/654,125，题为"Human Monoclonal Antibodies to ProstateSpecific Membrane Antigen(PSMA)"，于2005年2月18日提交。4A3、7F12、 8C12、8A11、16F9、2A10、2C6、2F5和1C3的V.sub.H氨基酸序列分别示于SEQ ID NO: 1-9。4A3、7F12、8C12、8A11、16F9、2A10、2C6、2F5和1C3的V.sub.L氨基酸序列分别示于SEQ ID NO:10-18。
其他人抗PSMA抗体包括在PCT申请公开WO 03/034903和美国申请号 2004/0033229中公开的抗体。
NW Biotherapeutics：杂交瘤细胞系选自由以下组成的组：具有ATCC登录号HB12060 的3F5.4G6、具有ATCC登录号HB12309的3D7-1.I.、具有ATCC登录号HB12310的4E10-1.14、3E11(ATCC HB12488)、4D8(ATCC HB12487)、3E6(ATCC HB12486)、3C9 (ATCCHB12484)、2C7(ATCC HB12490)、1G3(ATCC HB12489)、3C4(ATCC HB12494)、 3C6(ATCCHB12491)、4D4(ATCC HB12493)、1G9(ATCC HB12495)、5C8B9(ATCC HB12492)以及3G6(ATCCHB12485)–参见US 6,150,508
PSMA Development Company/Progenics/Cytogen–Seattle Genetics：mAb 3.9，其是通过杂交瘤所产生，其中所述杂交瘤保藏为ATCC登录号PTA-3258，或mAb 10.3，其通过杂交瘤产生，所述杂交瘤保藏为ATCC登录号PTA-3347-US 7,850,971
PSMA Development Company–PSMA抗体的组合物(US 20080286284，表1)
本申请是美国专利申请序列号10/395,894的部分继续申请，于2003年3月21日提交(US 7,850,971)
University Hospital Freiburg，德国-mAb 3/A12、3/E7和3/F11(Wolf P.等人Prostate. 2010年4月1日；70(5):562-9)
(38)SST(生长抑素受体；注意：存在5种亚型)(38.1)SSTR2(生长抑素受体2)
核苷酸
Genbank登录号NM_001050
Genbank版本号NM_001050.2GI:44890054
Genbank记录更新日期：2012年8月19日01:37PM
多肽
Genbank登录号NP_001041
Genbank版本号NP_001041.1GI:4557859
Genbank记录更新日期：2012年8月19日01:37PM
交叉引用
Yamada Y.,等人Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.89(1),251-255(1992)；Susini C.,等人 Ann Oncol.2006年12月；17(12):1733-42
其他信息
官方代号：SSTR2
其他名称：SRIF-1；SS2R；生长抑素受体2型
(38.2)SSTR5(生长抑素受体5)
核苷酸
Genbank登录号D16827
Genbank版本号D16827.1 GI:487683
Genbank记录更新日期：2006年8月1日12:45PM
多肽
Genbank登录号BAA04107
Genbank版本号BAA04107.1 GI:487684
Genbank记录更新日期：2006年8月1日12:45PM
交叉引用
Yamada,Y.,等人Biochem.Biophys.Res.Commun.195(2),844-852(1993)
其他信息
官方代号：SSTR5
其他别名：SS-5-R
其他名称：生长抑素受体亚型5；生长抑素受体5型
(38.3)SSTR1
(38.4)SSTR3
(38.5)SSTR4
AvB6–两种亚基(39+40)
(39)ITGAV(整联蛋白，αV；
核苷酸
Genbank登录号M14648 J02826 M18365
Genbank版本号M14648.1 GI:340306
Genbank记录更新日期：2010年6月23日8:56AM
多肽
Genbank登录号AAA36808
Genbank版本号AAA36808.1 GI:340307
Genbank记录更新日期：2010年6月23日8:56AM
交叉引用
Suzuki S.,等人Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.83(22),8614-8618(1986)
其他信息
官方代号：ITGAV
其他别名：CD51、MSK8、VNRA、VTNR
其他名称：由单克隆抗体L230确定的抗原；整联蛋白α-V；整联蛋白αVβ3；整联蛋白,αV(玻连蛋白受体，α多肽、抗原CD51)；玻连蛋白受体亚基α
(40)ITGB6(整联蛋白，β6)
核苷酸
Genbank登录号NM_000888
Genbank版本号NM_000888.3GI:9966771
Genbank记录更新日期：2012年6月27日12:46AM
多肽
Genbank登录号NP_000879
Genbank版本号NP_000879.2GI:9625002
Genbank记录更新日期：2012年6月27日12:46AM
交叉引用
Sheppard D.J.,等人Biol.Chem.265(20),11502-11507(1990)
其他信息
官方代号：ITGB6
其他名称：整联蛋白β-6
抗体
Biogen：US 7,943,742-杂交瘤克隆6.3G9和6.8G6由ATCC保藏，登录号分别为ATCC PTA-3649和-3645。
Biogen：US7,465,449-在一些实施方案中，抗体包含与由杂交瘤6.1A8、6.3G9、6.8G6、 6.2B1、6.2B10、6.2A1、6.2E5、7.1G10、7.7G5、或7.1C5产生的抗体相同的重链和轻链多肽序列。
Centocor(J&J):US7,550,142；US7,163,681
例如在US 7,550,142中，抗体，所述抗体具有人重链和人轻链可变区，其包含示于SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:8中的氨基酸序列。
Seattle Genetics：15H3(Ryan MC.等人Cancer Res，2012年4月15日；72(8增刊):4630)
(41)CEACAM5(癌胚抗原相关细胞粘附分子5)
核苷酸
Genbank登录号M17303
Genbank版本号M17303.1 GI:178676
Genbank记录更新日期：2010年6月23日8:47AM
多肽
Genbank登录号AAB59513
Genbank版本号AAB59513.1 GI:178677
Genbank记录更新日期：2010年6月23日8:47AM
交叉引用
Beauchemin N.,等人Mol.Cell.Biol.7(9),3221-3230(1987)
其他信息
官方代号：CEACAM5
其他别名：CD66e，CEA
其他名称：胎粪抗原100
抗体
AstraZeneca-MedImmune：US 20100330103；US20080057063；
US20020142359
-例如抗体，所述抗体具有互补决定区(CDR)，其具有以下序列：重链；CDR1-DNYMH、CDR2-WIDPENGDTE YAPKFRG、CDR3-LIYAGYLAMD Y；以及轻链CDR1- SASSSVTYMH、CDR2-STSNLAS、CDR3-QQRSTYPLT。
-杂交瘤806.077，保藏于欧洲细胞培养物保藏中心(ECACC)，保藏号为96022936。
Research Corporation Technologies,Inc.:US5,047,507
Bayer Corporation:US6,013,772
BioAlliance:US7,982,017；US7,674,605
■US 7,674,605
-抗体，所述抗体包含来自SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区序列，以及来自SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区序列。
-抗体，所述抗体包含来自SEQ ID NO:5的氨基酸序列的重链可变区序列，以及来自SEQ ID NO:6的氨基酸序列的轻链可变区序列。
Celltech Therapeutics Limited：US5,877,293
The Dow Chemical Company：US5,472,693；US6,417,337；US6,333,405
US5,472,693–例如，ATCC号CRL-11215
US6,417,337–例如，ATCC CRL-12208
US6,333,405–例如，ATCC CRL-12208
Immunomedics,Inc:US7,534,431；US7,230,084；US7,300,644；US6,730,300；
US20110189085
-抗体，所述抗体具有轻链可变区的CDR，所述CDR包括：CDR1，包含 KASQDVGTSVA(SEQ ID NO:20)；CDR2，包含WTSTRHT(SEQ ID NO:21)；以及CDR3，包含QQYSLYRS(SEQ IDNO:22)；
以及所述抗CEA抗体的重链可变区的CDR，包含：CDR1，包含TYWMS(SEQ ID NO:23)；CDR2，包含EIHPDSSTINYAPSLKD(SEQ ID NO:24)；以及CDR3，包含 LYFGFPWFAY(SEQ ID NO:25)。
US20100221175；US20090092598；US20070202044；US20110064653；US20090185974； US20080069775。
(42)MET(met原癌基因；肝细胞生长因子受体)
核苷酸
Genbank登录号M35073
Genbank版本号M35073.1 GI:187553
Genbank记录更新日期：2012年3月6日11:12AM
多肽
Genbank登录号AAA59589
Genbank版本号AAA59589.1 GI:553531
Genbank记录更新日期：2012年3月6日11:12AM
交叉引用
Dean M.,等人Nature 318(6044),385-388(1985)
其他信息
官方代号：MET
其他别名：AUTS9、HGFR、RCCP2、c-Met
其他名称：HGF受体；HGF/SF受体；SF受体；肝细胞生长因子受体；met原癌基因酪氨酸激酶；原癌基因c-Met；分散因子受体；酪氨酸蛋白激酶Met
抗体
Abgenix/Pfizer：US20100040629
例如，由具有美国典型培养物保藏中心(ATCC)登录号PTA-5026的杂交瘤13.3.2产生的抗体；由具有ATCC登录号PTA-5027的杂交瘤9.1.2产生的抗体；由ATCC登录号为PTA-5028的杂交瘤8.70.2产生的抗体；或由ATCC登录号为PTA-5029的杂交瘤6.90.3 产生的抗体。
Amgen/Pfizer：US20050054019
例如，一种抗体，所述抗体包含重链，所述重链具有在SEQ ID NO:2中展示的氨基酸序列，其中X2是谷氨酸并且X4是丝氨酸，以及轻链，所述轻链具有在SEQ ID NO:4 中展示的氨基酸序列，其中X8是丙氨酸，没有信号序列；一种抗体，所述抗体包含重链，所述重链具有在SEQ ID NO:6中展示的氨基酸序列，以及轻链，其具有在SEQ ID NO:8 中展示的氨基酸序列，没有信号序列；抗体，所述抗体包含重链，所述重链具有在SEQ ID NO:10中展示的氨基酸序列，以及轻链，所述轻链具有在SEQ ID NO:12中展示的氨基酸序列，没有信号序列；或抗体，所述抗体包含重链，所述重链具有在SEQ ID NO:14 中展示的氨基酸序列，以及轻链，所述轻链具有在SEQ ID NO:16中展示的氨基酸序列，没有信号序列。
Agouron Pharmaceuticals(现在Pfizer)：US20060035907
Eli Lilly：US20100129369
Genentech：US5,686,292；US20100028337；US20100016241；US20070129301；US20070098707；US20070092520；US20060270594；US20060134104；US20060035278；US20050233960；US20050037431
US 5,686,292–例如，ATCC HB-11894和ATCC HB-11895
US 20100016241–例如，ATCC HB-11894(杂交瘤1A3.3.13)或HB-11895(杂交瘤5D5.11.6)
Lu RM.,等人Biomaterials.2011年4月；32(12):3265-74。
Novartis：US20090175860
-例如，抗体，所述抗体包含重链4687的CDR1、CDR2和CDR3的序列，其中重链4687的CDR1、CDR2、和CDR3的序列分别是SEQ ID NO:58的残基26-35、50-65、和98-102；以及轻链5097的CDR1、CDR2、和CDR3的序列，其中轻链5097的CDR1、 CDR2、和CDR3的序列分别是SEQID NO:37的残基24-39、55-61、和94-100。
Pharmacia Corporation：US20040166544
Pierre Fabre：US20110239316、US20110097262、US20100115639
Sumsung：US 20110129481–例如产生自登录号为KCLRF-BP-00219或登录号为KCLRF-BP-00223的杂交瘤细胞的单克隆抗体。
Samsung：US 20110104176–例如由登录号为KCLRF-BP-00220的杂交瘤细胞产生的抗体。
University of Turin Medical School：DN-30Pacchiana G.,等人J BiolChem.2010年11 月12日；285(46):36149-57
Van Andel Research Institute：Jiao Y.,等人Mol Biotechnol.2005年9月；31(1):41-54。
(43)MUC1(粘蛋白1(Mucin 1)，细胞表面相关的)
核苷酸
Genbank登录号J05581
Genbank版本号J05581.1 GI:188869
Genbank记录更新日期：2010年6月23日8:48AM
多肽
Genbank登录号AAA59876
Genbank版本号AAA59876.1 GI:188870
Genbank记录更新日期：2010年6月23日8:48AM
交叉引用
Gendler S.J.,等人J.Biol.Chem.265(25),15286-15293(1990)
其他信息
官方代号：MUC1
其他别名：RP11-263K19.2、CD227、EMA、H23AG、KL-6、MAM6、MUC-1、MUC- 1/SEC、MUC-1/X、MUC1/ZD、PEM、PEMT、PUM
其他名称：DF3抗原；H23抗原；乳腺癌相关抗原DF3；癌相关粘蛋白；episialin；krebs von den Lungen-6；粘蛋白1，跨膜；粘蛋白-1；花生反应尿粘蛋白；多形上皮粘蛋白；肿瘤相关的上皮粘蛋白；肿瘤相关上皮膜抗原；肿瘤相关粘蛋白
抗体
AltaRex-Quest Pharma Tech:US 6,716,966–例如由ATCC号为PTA-975的杂交瘤产生的Alt-1抗体。
AltaRex-Quest Pharma Tech：US7,147,850
CRT：5E5-
Figure GDA0003083457570000881
AL.,等人Glycobiology第16卷第2期第96–107页,2006； HMFG2–Burchell J.,等人Cancer Res.,47,5476–5482(1987)
Glycotope GT-MAB：GT-MAB 2.5-GEX(网站： http://www.glycotope.com/pipeline/pankomab-gex)
Immunogen：US7,202,346
-例如，抗体MJ-170：杂交瘤细胞系MJ-170ATCC登录号PTA-5286单克隆抗体MJ-171：杂交瘤细胞系MJ-171ATCC登录号PTA-5287；单克隆抗体MJ-172：杂交瘤细胞系 MJ-172ATCC登录号PTA-5288；或单克隆抗体MJ-173：杂交瘤细胞系MJ-173ATCC登录号PTA-5302
Immunomedics：US 6,653,104
Ramot Tel Aviv Uni：US7,897,351
Regents Uni.CA：US 7,183,388；US20040005647；US20030077676。
Roche GlycArt：US8,021,856
Russian National Cancer Research Center：Imuteran-Ivanov PK.,等人Biotechnol J.2007 年7月；2(7):863-70
Technische Univ Braunschweig：(IIB6、HT186-B7、HT186-D11、HT186-G2、HT200-3A-C1、HT220-M-D1、HT220-M-G8)-Thie H.,等人PLoS One.2011年1月14 日；6(1):e15921
(44)CA9(碳酸酐酶IX)
核苷酸
Genbank登录号X66839
Genbank版本号X66839.1 GI:1000701
Genbank记录更新日期：2011年2月2日10:15AM
多肽
Genbank登录号CAA47315
Genbank版本号CAA47315.1 GI:1000702
Genbank记录更新日期：2011年2月2日10:15AM
交叉引用
Pastorek J.,等人Oncogene 9(10),2877-2888(1994)
其他信息
官方代号：CA9
其他别名：CAIX，MN
其他名称：CA-IX；P54/58N；RCC相关抗原G250；RCC相关蛋白G250；碳酸脱水酶IX；碳酸酐酶9；碳酸脱水酶；膜抗原MN；pMW1；肾细胞癌相关抗原G250
抗体
Abgenix/Amgen：US20040018198
Affibody：抗CAIX亲和体(Affibody)分子
(http://www.affibody.com/en/Product-Portfolio/Pipeline/)
Bayer：US7,462,696
Bayer/Morphosys：3ee9 mAb-Petrul HM.,等人Mol Cancer Ther.2012年2 月；11(2):340-9
Harvard Medical School：抗体G10、G36、G37、G39、G45、G57、G106、G119、G6、 G27、G40和G125。Xu C.,等人PLoS One.2010年3月10日；5(3):e9625
Institute of Virology,Slovak Academy of Sciences(Bayer)-US5,955,075
-例如，M75-ATCC登录号HB 11128或MN12–ATCC登录号HB 11647
Institute of Virology,Slovak Academy of Sciences：US7,816,493
-例如分泌自杂交瘤VU-M75的M75单克隆抗体，其保藏在美国典型培养物保藏中心，ATCC号为HB 11128；或分泌自杂交瘤V/10-VU的V/10单克隆抗体，其保藏在 BelgianCoordinated Collection of Microorganisms(BCCM)的国际保藏机构，在Laboratoriumvoor Moleculaire Bioloqie-Plasmidencollectie(LMBP)，在Universeit Gent in Gent，比利时，登录号为LMBP 6009CB。
Institute of Virology,Slovak Academy of Sciences US20080177046；US20080176310； US20080176258；US20050031623
Novartis：US20090252738
Wilex：US7,691,375–例如由杂交瘤细胞系DSM ASC 2526产生的抗体。
Wilex：US20110123537；Rencarex：Kennett RH.,等人Curr Opin Mol Ther.2003年2 月；5(1):70-5
Xencor：US20090162382
(45)EGFRvIII(表皮生长因子受体(EGFR)，转录变体3，
核苷酸
Genbank登录号NM_201283
Genbank版本号NM_201283.1GI:41327733
Genbank记录更新日期：2012年9月30日01:47PM
多肽
Genbank登录号NP_958440
Genbank版本号NP_958440.1GI:41327734
Genbank记录更新日期：2012年9月30日01:47PM
交叉引用
Batra SK.,等人Cell Growth Differ 1995；6:1251–1259。
抗体：
US7,628,986和US7,736,644(Amgen)
例如，重链可变区氨基酸序列，其选自由SEQ ID NO:142和变体组成的组；以及轻链可变区氨基酸序列，其选自由SEQ ID NO:144和变体组成的组。
US20100111979(Amgen)
例如，抗体，所述抗体包含重链氨基酸序列，所述重链氨基酸序列包含：
由选自由以下组成的组的序列组成的CDR1：用于抗体13.1.2(SEQ ID NO:138)、131 (SEQ ID NO:2)、170(SEQ ID NO:4)、150(SEQ ID NO:5)、095(SEQ ID NO:7)、250(SEQID NO:9)、139(SEQ ID NO:10)、211(SEQ ID NO:12)、124(SEQ ID NO:13)、318(SEQ ID NO:15)、342(SEQ ID NO:16)以及333(SEQ ID NO:17)的CDR1区的氨基酸序列；
由选自由以下组成的组的序列组成的CDR2：用于抗体13.1.2(SEQ ID NO:138)、131 (SEQ ID NO:2)、170(SEQ ID NO:4)、150(SEQ ID NO:5)、095(SEQ ID NO:7)、250(SEQID NO:9)、139(SEQ ID NO:10)、211(SEQ ID NO:12)、124(SEQ ID NO:13)、318(SEQ ID NO:15)、342(SEQ ID NO:16)以及333(SEQ ID NO:17)的CDR2区的氨基酸序列；以及
由选自由以下组成的组的序列组成的CDR3：用于抗体13.1.2(SEQ ID NO:138)、131 (SEQ ID NO:2)、170(SEQ ID NO:4)、150(SEQ ID NO:5)、095(SEQ ID NO:7)、250(SEQID NO:9)、139(SEQ ID NO:10)、211(SEQ ID NO:12)、124(SEQ ID NO:13)、318(SEQ ID NO:15)、342(SEQ ID NO:16)以及333(SEQ ID NO:17)的CDR3区的氨基酸序列。
US20090240038(Amgen)
例如，具有重链或轻链多肽的至少一者的抗体包含与选自由SEQ ID NO:2、SEQ IDNO:19、SEQ ID NO:142、SEQ ID NO:144以及它们的任何组合组成的组的氨基酸序列至少90％同一的氨基酸序列。
US20090175887(Amgen)
例如，抗体，所述抗体具有选自由以下组成的组的重链氨基酸序列：抗体13.1.2(SEQ ID NO:138)、131(SEQ ID NO:2)、170(SEQ ID NO:4)、150(SEQ ID NO:5)、095(SEQ IDNO:7)、250(SEQ ID NO:9)、139(SEQ ID NO:10)、211(SEQ ID NO:12)、124(SEQ ID NO:13)、318(SEQ ID NO:15)、342(SEQ ID NO:16)以及333(SEQ ID NO:17)的重链氨基酸序列。
US20090156790(Amgen)
例如，具有重链多肽和轻链多肽的抗体，其中重链或轻链多肽中的至少一者包含与选自由SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:142、SEQ ID NO:144以及它们的任何组合组成的组的氨基酸序列至少90％同一的氨基酸序列。
US20090155282、US20050059087和US20050053608(Amgen)
例如，抗体，所述抗体具有选自由以下组成的组的重链氨基酸序列：抗体13.1.2(SEQ ID NO:138)、131(SEQ ID NO:2)、170(SEQ ID NO:4)、150(SEQ ID NO:5)、095(SEQ IDNO:7)、250(SEQ ID NO:9)、139(SEQ ID NO:10)、211(SEQ ID NO:12)、124(SEQ ID NO:13)、318(SEQ ID NO:15)、342(SEQ ID NO:16)以及333(SEQ ID NO:17)的重链氨基酸序列。
MR1-1(US7,129,332；Duke)
例如，具有SEQ ID NO.18的序列的变体抗体，其在CDR3 VH中具有取代S98P- T99Y并且在CDR3 VL中具有F92W。
L8A4，H10，Y10(Wikstrand CJ.,等人Cancer Res.1995年7月15日；55(14):3140-8； Duke)
US20090311803(Harvard University)
例如，用于抗体重链可变区的SEQ ID NO:9和用于轻链可变区氨基酸序列的SEQID NO:3
US20070274991(EMD72000，还被称为马妥珠单抗；Harvard University)
例如，分别用于轻链和重链的SEQ ID NO:3和9
US6,129,915(Schering)
例如，SEQ.ID NO:1、2、3、4、5和6。
mAb CH12-Wang H.,等人FASEB J.2012年1月；26(1):73-80(Shanghai CancerInstitute)。
RAbDMvIII-Gupta P.,等人BMC Biotechnol.2010年10月7日；10:72(StanfordUniversity Medical Center)。
mAb Ua30-Ohman L.,等人Tumour Biol.2002年3月-4月；23(2):61-9(UppsalaUniversity)。
Han DG.,等人Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao.2010年1月；30(1):25-9(Xi'anJiaotong University)。
(46)CD33(CD33分子)
核苷酸
Genbank登录号M_23197
Genbank版本号NM_23197.1GI:180097
Genbank记录更新日期：2010年6月23日08:47AM
多肽
Genbank登录号AAA51948
Genbank版本号AAA51948.1 GI:188098
Genbank记录更新日期：2010年6月23日08:47AM
交叉引用
Simmons D.,等人J.Immunol.141(8),2797-2800(1988)
其他信息
官方代号：CD33
其他别名：SIGLEC-3、SIGLEC3、p67
其他名称：CD33抗原(gp67)；gp67；髓样细胞表面抗原CD33；唾液酸结合Ig样凝集素3；唾液酸结合Ig样凝集素
抗体
H195(林妥珠单抗)-Raza A.等人Leuk Lymphoma.2009年8月；50(8):1336-44；US6,759,045(Seattle Genetics/Immunomedics)
mAb OKT9：Sutherland,D.R.等人Proc Natl Acad Sci USA78(7):4515-45191981, Schneider,C.,等人J Biol Chem 257,8516-8522(1982)
mAb E6：Hoogenboom,H.R.,等人J Immunol 144,3211-3217(1990)
US6,590,088(Human Genome Sciences)
例如，SEQ ID NO:1和2以及ATCC登录号97521
US7,557,189(Immunogen)
例如，抗体或其片段，所述抗体或其片段包含重链可变区，所述重链可变区包含具有SEQ ID NO:1-3的氨基酸序列的三个CDR；以及轻链可变区，所述轻链可变区包含具有SEQID NO:4-6的氨基酸序列的三个CDR。
(47)CD19(CD19分子)
核苷酸
Genbank登录号NM_001178098
Genbank版本号NM_001178098.1GI:296010920
Genbank记录更新日期：2012年9月10日12:43AM
多肽
Genbank登录号NP_001171569
Genbank版本号NP_001171569.1GI:296010921
Genbank记录更新日期：2012年9月10日12:43AM
交叉引用
Tedder TF.,等人J.Immunol.143(2):712–7(1989)
其他信息
官方代号：CD19
其他别名：B4、CVID3
其他名称：B-淋巴细胞抗原CD19；B淋巴细胞表面抗原B4；T细胞表面抗原亮氨酸 -12；分化抗原CD19
抗体
Immunogen：HuB4-Al-Katib AM.,等人Clin Cancer Res.2009年6月15 日；15(12):4038-45。
4G7：Kügler M.,等人Protein Eng Des Sel.2009年3月；22(3):135-47
例如，Knappik,A.等J Mol Biol 2000年2月；296(1):57-86的图3中的序列
AstraZeneca/MedImmune：MEDI-551-Herbst R.,等人J Pharmacol ExpTher.2010年10月；335(1):213-22
Glenmark Pharmaceuticals：GBR-401-Hou S.,等人Mol Cancer Ther 2011年11月10 日(会议摘要补充)C164
US7,109,304(Immunomedics)
例如，抗体，所述抗体包含hA19Vk(SEQ ID NO:7)的序列和hA19VH(SEQ ID NO:10)的序列
US7,902,338(Immunomedics)
例如，抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:16(KASQSVDYDGDSYLN)的轻链互补决定区CDR序列CDR1；SEQ ID NO:17(DASNLVS) 的CDR2；和SEQ ID NO:18(QQSTEDPWT)的CDR3，以及SEQ ID NO:19(SYWMN)的重链CDR序列CDR1；SEQ IDNO:20(QIWPGDGDTNYNGKFKG)的CDR2和SEQ ID NO:21(RETTTVGRYYYAMDY)的CDR3，并且还包含人抗体框架(FR)和恒定区序列，其中一个或多个框架区氨基酸残基被亲本鼠抗体的相应的框架区序列所取代，并且其中所述取代的FR残基包含在重链可变区的Kabat残基91处丝氨酸取代苯丙氨酸。
Medarex：MDX-1342–Cardarelli PM.,等人Cancer Immunol Immunother.2010年2月；59(2):257-65。
MorphoSys/Xencor：MOR-208/XmAb-5574-Zalevsky J.,等人Blood.2009年4月16日；113(16):3735-43
US7,968,687(Seattle Genetics)
抗体或抗原结合片段，所述抗体或抗原结合片段含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链可变结构域和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的轻链可变结构域。
4G7 chim-Lang P.,等人Blood.2004年5月15日；103(10):3982-5(University ofTübingen)
例如，US20120082664的图6和SEQ ID No:80
Zhejiang University School of Medicine:2E8-Zhang J.,等人J DrugTarget.2010年11 月；18(9):675-8
(48)IL2RA(白细胞介素2受体，α)；NCBI参考序列：NM_000417.2)；
核苷酸
Genbank登录号NM_000417
Genbank版本号NM_000417.2GI:269973860
Genbank记录更新日期：2012年9月9日04:59PM
多肽
Genbank登录号NP_000408
Genbank版本号NP_000408.1GI:4557667
Genbank记录更新日期：2012年9月9日04:59PM
交叉引用
Kuziel W.A.,等人J.Invest.Dermatol.94(6SUPPL),27S-32S(1990)
其他信息
官方代号：IL2RA
其他别名：RP11-536K7.1、CD25、IDDM10、IL2R、TCGFR
其他名称：FIL-2受体亚基α；IL-2-RA；IL-2R亚基α；IL2-RA；TAC抗原；白细胞介素-2受体亚基α；p55
抗体
US6,383,487(Novartis/UCL：巴利昔单抗[Simulect])
US6,521,230(Novartis/UCL：巴利昔单抗[Simulect])
例如，具有抗原结合位点的抗体包含至少一个结构域，所述至少一个结构域包含具有SEQ.ID.NO:7中的氨基酸序列的CDR1、具有SEQ.ID.NO:8中的氨基酸序列的 CDR2和具有SEQ.ID.NO:9中的氨基酸序列的CDR3；或所述CDR1、CDR2和CDR3 (按整体序列考虑)包含以下氨基酸序列，所述氨基酸序列与SEQ.ID.NO:7、8和9(按整体序列考虑)至少90％同一。
达克珠单抗-Rech AJ.等人Ann N Y Acad Sci.2009年9月；1174:99-106(Roche)
(49)AXL(AXL受体酪氨酸激酶)
核苷酸
Genbank登录号M76125
Genbank版本号M76125.1 GI:292869
Genbank记录更新日期：2010年6月23日8:53AM
多肽
Genbank登录号AAA61243
Genbank版本号AAA61243.1 GI:29870
Genbank记录更新日期：2010年6月23日8:53AM
交叉引用
O'Bryan J.P.,等人Mol.Cell.Biol.11(10),5016-5031(1991)；Bergsagel P.L.,等人J. Immunol.148(2),590-596(1992)
其他信息
官方代号：AXL
其他别名：JTK11,UFO
其他名称：AXL癌基因；AXL转化序列/基因；癌基因AXL；酪氨酸蛋白激酶受体 UFO
抗体
YW327.6S2-Ye X.,等人Oncogene.2010年9月23日；29(38):5254-64。(Genentech)
BergenBio：BGB324(http://www.bergenbio.com/BGB324)
(50)CD30-TNFRSF8(肿瘤坏死因子受体超家族，成员8)
核苷酸
Genbank登录号M83554
Genbank版本号M83554.1 GI:180095
Genbank记录更新日期：2010年6月23日8:53AM
多肽
Genbank登录号AAA51947
Genbank版本号AAA51947.1 GI:180096
Genbank记录更新日期：2010年6月23日8:53AM
交叉引用
Durkop H.,等人Cell 68(3),421-427(1992)
其他信息
官方代号：TNFRSF8
其他别名：CD30、D1S166E、Ki-1
其他名称：CD30L受体；Ki-1抗原；细胞因子受体CD30；淋巴细胞活化抗原CD30；肿瘤坏死因子受体超家族成员8
(51)BCMA(细胞成熟抗原)TNFRSF17(肿瘤坏死因子受体超家族，成员17)
核苷酸
Genbank登录号Z29574
Genbank版本号Z29574.1 GI:471244
Genbank记录更新日期：2011年2月2日10:40AM
多肽
Genbank登录号CAA82690
Genbank版本号CAA82690.1 GI:471245
Genbank记录更新日期：2011年2月2日10:40AM
交叉引用
Laabi Y.,等人Nucleic Acids Res.22(7),1147-1154(1994)
其他信息
官方代号：TNFRSF17
其他别名：BCM、BCMA、CD269
其他名称：B细胞成熟抗原；B细胞成熟因子；B细胞成熟蛋白；肿瘤坏死因子受体超家族成员17
(52)CT Ags–CTA(睾丸癌抗原)
交叉引用
Fratta E.,等人Mol Oncol.2011年4月；5(2):164-82；Lim SH.,等人Am J BloodRes. 2012；2(1):29-35。
(53)CD174(Lewis Y)-FUT3(岩藻糖基转移酶3(半乳糖苷3(4)-L-岩藻糖基转移酶，路易斯血型)
核苷酸
Genbank登录号NM000149
Genbank版本号NM000149.3GI:148277008
Genbank记录更新日期：2012年6月26日04:49PM
多肽
Genbank登录号NP_000140
Genbank版本号NP_000140.1GI:4503809
Genbank记录更新日期：2012年6月26日04:49PM
交叉引用
Kukowska-Latallo,J.F.,等人Genes Dev.4(8),1288-1303(1990)
其他信息
官方代号：FUT3
其他别名：CD174、FT3B、FucT-III、LE、Les
其他名称：Lewis FT；α-(1,3/1,4)-岩藻糖基转移酶；路易斯血型α-4-岩藻糖基转移酶；岩藻糖基转移酶III；半乳糖苷3(4)-L-岩藻糖基转移酶
(54)CLEC14A(C-型凝集素域家族14，成员A；Genbank登录号NM175060)
核苷酸
Genbank登录号NM175060
Genbank版本号NM175060.2GI:371123930
Genbank记录更新日期：2012年4月1日03:34PM
多肽
Genbank登录号NP_778230
Genbank版本号NP_778230.1GI:28269707
Genbank记录更新日期：2012年4月1日03:34PM
其他信息
官方代号：CLEC14A
其他别名：UNQ236/PRO269、C14orf27、CEG1、EGFR-5
其他名称：C型凝集素域家族14成员A；含ClECT和EGF样域的蛋白质；表皮生长因子受体5
(55)GRP78–HSPA5(热休克70kDa蛋白5(葡萄糖调节蛋白，78kDa)
核苷酸
Genbank登录号NM005347
Genbank版本号NM005347.4GI:305855105
Genbank记录更新日期：2012年9月30日01:42PM
多肽
Genbank登录号NP_005338
Genbank版本号NP_005338.1GI:16507237
Genbank记录更新日期：2012年9月30日01:42PM
交叉引用
Ting J.,等人DNA 7(4),275-286(1988)
其他信息
官方代号：HSPA5
其他别名：BIP、GRP78、MIF2
其他名称：78kDa葡萄糖调节蛋白；内质网腔内Ca(2+)-结合蛋白grp78；免疫球蛋白重链-结合蛋白
(56)CD70(CD70分子)L08096
核苷酸
Genbank登录号L08096
Genbank版本号L08096.1 GI:307127
Genbank记录更新日期：2010年6月23日8:54AM
多肽
Genbank登录号AAA36175
Genbank版本号AAA36175.1 GI:307128
Genbank记录更新日期：2010年6月23日8:54AM
交叉引用
Goodwin R.G.,等人Cell 73(3),447-456(1993)
其他信息
官方代号：CD70
其他别名：CD27L、CD27LG、TNFSF7
其他名称：CD27配体；CD27-L；CD70抗原；Ki-24抗原；表面抗原CD70；肿瘤坏死因子(配体)超家族，成员7；肿瘤坏死因子配体超家族成员7
抗体
MDX-1411，针对CD70(Medarex)
h1F6(Oflazoglu,E.,等人,Clin Cancer Res.2008年10月1日；14(19):6171-80；Seattle Genetics)
例如，参见US20060083736 SEQ ID NO:1、2、11和12以及图1。
(57)干细胞特异性抗原。例如：
●5T4(参见以下条目(63))
●CD25(参见以上条目(48))
●CD32
○多肽
■Genbank登录号ABK42161
■Genbank版本号ABK42161.1 GI:117616286
■Genbank记录更新日期：2007年7月25日03:00PM
●LGR5/GPR49
○核苷酸
■Genbank登录号NM_003667
■Genbank版本号NM_003667.2GI:24475886
■Genbank记录更新日期：2012年7月22日03:38PM
○多肽
■Genbank登录号NP_003658
■Genbank版本号NP_003658.1GI:4504379
■Genbank记录更新日期：2012年7月22日03:38PM
●凸素(Prominin)/CD133
○核苷酸
■Genbank登录号NM_006017
■Genbank版本号NM_006017.2GI:224994187
■Genbank记录更新日期：2012年9月30日01:47PM
○多肽
■Genbank登录号NP_006008
■Genbank版本号NP_006008.1GI:5174387
■Genbank记录更新日期：2012年9月30日01:47PM
(58)ASG-5
交叉引用
(Smith L.M.,等人AACR 2010Annual Meeting(摘要#2590)；Gudas J.M.,等人AACR 2010Annual Meeting(摘要#4393)
抗体
抗AGS-5抗体：M6.131(Smith,L.M.,等人AACR 2010Annual Meeting(摘要#2590)
(59)ENPP3(外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶3)
核苷酸
Genbank登录号AF005632
Genbank版本号AF005632.2GI:4432589
Genbank记录更新日期：2010年3月10日09:41PM
多肽
Genbank登录号AAC51813
Genbank版本号AAC51813.1 GI:2465540
Genbank记录更新日期：2010年3月10日09:41PM
交叉引用
Jin-Hua P.,等人Genomics 45(2),412-415(1997)
其他信息
官方代号：ENPP3
其他别名：RP5-988G15.3、B10、CD203c、NPP3、PD-IBETA、PDNP3
其他名称：E-NPP 3；dJ1005H11.3(磷酸二酯酶I/核苷酸焦磷酸酶3)；dJ914N13.3(磷酸二酯酶I/核苷酸焦磷酸酶3)；外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员3；gp130RB13-6；磷酸二酯酶Iβ；磷酸二酯酶I/核苷酸焦磷酸酶3；磷酸二酯酶-Iβ
(60)PRR4(富含脯氨酸4(泪腺的))
核苷酸
Genbank登录号NM_007244
Genbank版本号NM_007244.2GI:154448885
Genbank记录更新日期：2012年6月28日12:39PM
多肽
Genbank登录号NP_009175
Genbank版本号NP_009175.2GI:154448886
Genbank记录更新日期：2012年6月28日12:39PM
交叉引用
Dickinson D.P.,等人Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.36(10),2020-2031(1995)
其他信息
官方代号：PRR4
其他别名：LPRP、PROL4
其他名称：泪腺富含脯氨酸蛋白；鼻咽癌相关富含脯氨酸的蛋白4；富含脯氨酸的多肽4；富含脯氨酸的蛋白4
(61)GCC–GUCY2C(鸟苷酸环化酶2C(热稳定肠毒素受体)
核苷酸
Genbank登录号NM_004963
Genbank版本号NM_004963.3GI:222080082
Genbank记录更新日期：2012年9月2日01:50PM
多肽
Genbank登录号NP_004954
Genbank版本号NP_004954.2GI:222080083
Genbank记录更新日期：2012年9月2日01:50PM
交叉引用
De Sauvage F.J.,等人J.Biol.Chem.266(27),17912-17918(1991)；Singh S.,等人 Biochem.Biophys.Res.Commun.179(3),1455-1463(1991)
其他信息
官方代号：GUCY2C
其他别名：DIAR6、GUC2C、MUCIL、STAR
其他名称：GC-C；STA受体；鸟苷酸环化酶C；hSTAR；热稳定肠毒素受体；肠鸟苷酸环化酶
(62)Liv-1–SLC39A6(溶质载体家族39(锌转运蛋白)，成员6)
核苷酸
Genbank登录号U41060
Genbank版本号U41060.2 GI:12711792
Genbank记录更新日期：2009年11月30日04:35PM
多肽
Genbank登录号AAA96258
Genbank版本号AAA96258.2 GI:12711793
Genbank记录更新日期：2009年11月30日04:35PM
交叉引用
Taylor KM.,等人Biochim Biophys Acta.2003年4月1日；1611(1-2):16-30
其他信息
官方代号：SLC39A6
其他别名：LIV-1
其他名称：LIV-1蛋白，雌激素调节的；ZIP-6；雌激素调节蛋白LIV-1；溶质载体家族39(金属离子转运蛋白)，成员6；溶质载体家族39成员6；锌转运蛋白ZIP6；zrt-和Irt- 样蛋白6
(63)5T4，滋养层糖蛋白，TPBG–TPBG(滋养层糖蛋白)
核苷酸
Genbank登录号AJ012159
Genbank版本号AJ012159.1GI:3805946
Genbank记录更新日期：2011年2月1日10:27AM
多肽
Genbank登录号CAA09930
Genbank版本号CAA09930.1 GI:3805947
Genbank记录更新日期：2011年2月1日10:27AM
交叉引用
King K.W.,等人Biochim.Biophys.Acta 1445(3),257-270(1999)
其他信息
●官方代号：TPBG
●其他别名：5T4、5T4AG、M6P1
●其他名称：5T4癌胚抗原；5T4癌胚滋养层糖蛋白；5T4肿瘤滋养层糖蛋白 (64)CD56–NCMA1(神经细胞粘附分子1)
核苷酸
Genbank登录号NM_000615
Genbank版本号NM_000615.6GI:336285433
Genbank记录更新日期：2012年9月23日02:32PM
多肽
Genbank登录号NP_000606
Genbank版本号NP_000606.3GI:94420689
Genbank记录更新日期：2012年9月23日02:32PM
交叉引用
Dickson,G.,等人,Cell 50(7),1119-1130(1987)
其他信息
官方代号：NCAM1
其他别名：CD56、MSK39、NCAM
其他名称：由单克隆抗体5.1H1 1识别的抗原；神经细胞粘附分子，NCAM
抗体
Immunogen：HuN901(Smith SV.,等人Curr Opin Mol Ther.2005年8月；7(4):394-401)
例如，参见由鼠N901抗体的人源化。参见Roguska,M.A.等人Proc Natl Acad SciUSA 1994年2月；91:969-973的图1b和1e。
(65)CanAg(肿瘤相关抗原CA242)
交叉引用
Haglund C.,等人Br J Cancer 60:845-851,1989；Baeckstrom D.,等人J BiolChem 266:21537-21547,1991
抗体
huC242(Tolcher AW等人,J Clin Oncol.2003年1月15日；21(2):211-22；Immunogen)
例如，参见US20080138898A1 SEQ ID NO:1和2
(66)FOLR1(叶酸受体1)
核苷酸
Genbank登录号J05013
Genbank版本号J05013.1 GI:182417
Genbank记录更新日期：2010年6月23日8:47AM
多肽
Genbank登录号AAA35823
Genbank版本号AAA35823.1 GI:182418
Genbank记录更新日期：2010年6月23日8:47AM
交叉引用
Elwood P.C.,等人J.Biol.Chem.264(25),14893-14901(1989)
其他信息
官方代号：FOLR1
其他别名：FBP、FOLR
其他名称：FR-α；KB细胞FBP；成年叶酸结合蛋白；叶酸结合蛋白；叶酸盐受体α；叶酸受体，成年；卵巢肿瘤相关抗原MOv18
抗体
M9346A-Whiteman KR.,等人Cancer Res 2012年4月15日；72(8增刊)：4628(Immunogen)
(67)GPNMB(糖蛋白(跨膜nmb)
核苷酸
Genbank登录号X76534
Genbank版本号X76534.1 GI:666042
Genbank记录更新日期：2011年2月2日10:10AM
多肽
Genbank登录号CAA54044
Genbank版本号CAA54044.1 GI:666043
Genbank记录更新日期：2011年2月2日10:10AM
交叉引用
Weterman M.A.,等人Int.J.Cancer 60(1),73-81(1995)
其他信息
官方代号：GPNMB
其他别名：UNQ1725/PRO9925、HGFIN、NMB
其他名称：糖蛋白NMB；糖蛋白nmb样蛋白；骨活素(osteoactivin)；跨膜糖蛋白HGFIN；跨膜糖蛋白NMB
抗体
Celldex Therapeutics：CR011(Tse KF.,等人Clin Cancer Res.2006年2月15日；12(4):1373-82)
例如，参见EP1827492B1 SEQ ID NO:22、24、26、31、33和35
(68)TIM-1–HAVCR1(甲型肝炎病毒细胞受体1)
核苷酸
Genbank登录号AF043724
Genbank版本号AF043724.1GI:2827453
Genbank记录更新日期：2010年3月10日06:24PM
多肽
Genbank登录号AAC39862
Genbank版本号AAC39862.1 GI:2827454
Genbank记录更新日期：2010年3月10日06:24PM
交叉引用
Feigelstock D.,等人J.Virol.72(8),6621-6628(1998)
其他信息
官方代号：HAVCR1
其他别名：HAVCR、HAVCR-1、KIM-1、KIM1、TIM、TIM-1、TIM1、TIMD-1、TIMD1
其他名称：T细胞免疫球蛋白域和粘蛋白域蛋白1；T细胞膜蛋白1；肾损伤分子1
(69)RG-1/前列腺肿瘤靶Mindin–Mindin/RG-1
交叉引用
Parry R.,等人Cancer Res.2005年9月15日；65(18):8397-405
(70)B7-H4–VTCN1(含V-set结构域的T细胞活化抑制剂1
核苷酸
Genbank登录号BX648021
Genbank版本号BX648021.1GI:34367180
Genbank记录更新日期：2011年2月2日8:40AM
交叉引用
Sica GL.,等人Immunity.2003年6月；18(6):849-61
其他信息
官方代号：VTCN1
其他别名：RP11-229A19.4、B7-H4、B7H4、B7S1、B7X、B7h.5、PRO1291、VCTN1
其他名称：B7家族成员，H4；B7超家族成员1；T细胞共刺激分子B7x；T细胞共刺激分子B7x；含V-set域的T细胞活化抑制剂1；免疫共刺激蛋白B7-H4
(71)PTK7(PTK7蛋白酪氨酸激酶7)
核苷酸
Genbank登录号AF447176
Genbank版本号AF447176.1GI:17432420
Genbank记录更新日期：2008年11月28日01:51PM
多肽
Genbank登录号AAL39062
Genbank版本号AAL39062.1 GI:17432421
Genbank记录更新日期：2008年11月28日01:51PM
交叉引用
Park S.K.,等人J.Biochem.119(2),235-239(1996)
其他信息
官方代号：PTK7
其他别名：CCK-4、CCK4
其他名称：结肠癌激酶4；失活酪氨酸蛋白激酶7；假酪氨酸激酶受体7；酪氨酸蛋白激酶样7
(72)CD37(CD37分子)
核苷酸
Genbank登录号NM_001040031
Genbank版本号NM_001040031.1GI:91807109
Genbank记录更新日期：2012年7月29日02:08PM
多肽
Genbank登录号NP_001035120
Genbank版本号NP_001035120.1GI:91807110
Genbank记录更新日期：2012年7月29日02:08PM
交叉引用
Schwartz-Albiez R.,等人J.Immunol.140(3),905-914(1988)
其他信息
官方代号：CD37
其他别名：GP52-40、TSPAN26
其他名称：CD37抗原；细胞分化抗原37；白细胞抗原CD37；白细胞表面抗原CD37；四旋蛋白-26(tetraspanin-26)；tspan-26
抗体
Boehringer Ingelheim：mAb 37.1(Heider KH.,等人Blood.2011年10月13 日；118(15):4159-68)
Trubion：CD37-SMIP(G28-1 scFv-Ig)((Zhao X.,等人Blood.2007；110:2569-2577)
例如，参见US20110171208A1 SEQ ID NO:253
Immunogen：K7153A(Deckert J.,等人Cancer Res 2012年4月15日；72(8增刊):4625)
(73)CD138–SDC1(配体聚糖1)
核苷酸
Genbank登录号AJ551176
Genbank版本号AJ551176.1GI:29243141
Genbank记录更新日期：2011年2月1日12:09PM
多肽
Genbank登录号CAD80245
Genbank版本号CAD80245.1 GI:29243142
Genbank记录更新日期：2011年2月1日12:09PM
交叉引用
O'Connell FP.,等人Am J Clin Pathol.2004年2月；121(2):254-63
其他信息
官方代号：SDC1
其他别名：CD138、SDC、SYND1、多配体聚糖
其他名称：CD138抗原；硫酸乙酰肝素蛋白多糖成纤维细胞生长因子受体；多配体聚糖蛋白多糖1；多配体聚糖-1
抗体
Biotest：嵌合MAb(nBT062)-(Jagannath S.,等人Poster ASH#3060,2010；WIPO专利申请WO/2010/128087)
例如，参见US20090232810 SEQ ID NO:1和2
Immunogen：B-B4(Tassone P.,等人Blood 104_3688-3696)
例如，参见US20090175863A1 SEQ ID NO:1和2
(74)CD74(CD74分子，主要组织相容性复合体，Ⅱ类不变链)
核苷酸
Genbank登录号NM_004355
Genbank版本号NM_004355.1GI:343403784
Genbank记录更新日期：2012年9月23日02:30PM
多肽
Genbank登录号NP_004346
Genbank版本号NP_004346.1GI:10835071
Genbank记录更新日期：2012年9月23日02:30PM
交叉引用
Kudo,J.,等人Nucleic Acids Res.13(24),8827-8841(1985)
其他信息
官方代号：CD74
其他别名：DHLAG、HLADG、II、Ia-GAMMA
其他名称：CD74抗原(主要组织相容性复合物的不变多肽，II类抗原相关的)；HLAII 类组织相容性抗原γ链；HLA-DR抗原相关的不变链；HLA-DR-γ；Ia-相关的不变链；MHC HLA-DRγ链；II类抗原的γ链；p33
抗体
Immunomedics：hLL1(Milatuzumab,)-Berkova Z.,等人Expert Opin InvestigDrugs. 2010年1月；19(1):141-9)
例如，参见US20040115193 SEQ ID NO:19、20、21、22、23和24
Genmab：HuMax-CD74(参见网站)
(75)紧密连接蛋白(Claudin)-CL(紧密连接蛋白)
交叉引用
Offner S.,等人Cancer Immunol Immunother.2005年5月；54(5):431-45,SuzukiH.,等人Ann N Y Acad Sci.2012年7月；1258:65-70)
在人类中，已经描述了家族的24种成员-见参考文献书目。
(76)EGFR(表皮生长因子受体)
核苷酸
Genbank登录号NM_005228
Genbank版本号NM_005228.3GI:41927737
Genbank记录更新日期：2012年9月30日01:47PM
多肽
Genbank登录号NP_005219
Genbank版本号NP_005219.2GI:29725609
Genbank记录更新日期：2012年9月30日01:47PM
交叉引用
Dhomen NS.,等人Crit Rev Oncog.2012；17(1):31-50
其他信息
官方代号：EGFR
其他别名：ERBB、ERBB1、HER1、PIG61、mENA
其他名称：禽成红细胞白血病病毒(v-erb-b)癌基因同系物；细胞生长抑制蛋白40；细胞增殖诱导蛋白61；原癌基因c-ErbB-1；受体酪氨酸蛋白激酶erbB-1
抗体
BMS：西妥昔单抗(Erbitux)-Broadbridge VT.,等人Expert Rev AnticancerTher.2012 年5月；12(5):555-65。
例如，参见US6217866–ATTC保藏号9764。
Amgen：帕尼单抗(Vectibix)-Argiles G.,等人Future Oncol.2012年4月；8(4):373-89 例如，参见US6235883 SEQ ID NO:23-38。
Genmab：扎鲁木单抗-Rivera F.,等人Expert Opin Biol Ther.2009年5月；9(5):667- 74。
YM Biosciences：尼妥珠单抗-Ramakrishnan MS.,等人MAbs.2009年1月-2 月；1(1):41-8。
例如，参见US5891996 SEQ ID NO:27-34。
(77)Her3(ErbB3)–ERBB3(v-erb-b2成红细胞白血病病毒癌基因同系物3(禽))
核苷酸
Genbank登录号M34309
Genbank版本号M34309.1 GI:183990
Genbank记录更新日期：2010年6月23日08:47AM
多肽
Genbank登录号AAA35979
Genbank版本号AAA35979.1 GI:306841
Genbank记录更新日期：2010年6月23日08:47PM
交叉引用
Plowman,G.D.,等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.87(13),4905-4909(1990)
其他信息
官方代号：ERBB3
其他别名：ErbB-3、HER3、LCCS2、MDA-BF-1、c-erbB-3、c-erbB3、erbB3-S、p180-ErbB3、p45-sErbB3、p85-sErbB3
其他名称：原癌基因样蛋白c-ErbB-3；受体酪氨酸蛋白激酶erbB-3；酪氨酸激酶型细胞表面受体HER3
抗体
Merimack Pharma：MM-121(Schoeberl B.,等人Cancer Res.2010年3月15 日；70(6):2485-2494)
例如，参见US2011028129 SEQ ID NO:1、2、3、4、5、6、7和8。
(78)RON-MST1R(巨噬细胞刺激1受体(c-met相关酪氨酸激酶))
核苷酸
Genbank登录号X70040
Genbank版本号X70040.1 GI:36109
Genbank记录更新日期：2011年2月2日10:17PM
多肽
Genbank登录号CAA49634
Genbank版本号CAA49634.1 GI:36110
Genbank记录更新日期：2011年2月2日10:17PM
交叉引用
Ronsin C.,等人Oncogene 8(5),1195-1202(1993)
其他信息
官方代号：MST1R
其他别名：CD136、CDw136、PTK8、RON
其他名称：MSP受体；MST1R变体RON30；MST1R变体RON62；PTK8蛋白酪氨酸激酶8；RON变体E2E3；c-met相关酪氨酸激酶；巨噬细胞刺激蛋白受体；p185-Ron；可溶性RON变体1；可溶性RON变体2；可溶性RON变体3；可溶性RON变体4
(79)EPHA2(EPH受体A2)
核苷酸
Genbank登录号BC037166
Genbank版本号BC037166.2GI:33879863
Genbank记录更新日期：2012年3月6日01:59PM
多肽
Genbank登录号AAH37166
Genbank版本号AAH37166.1 GI:22713539
Genbank记录更新日期：2012年3月6日01:59PM
交叉引用
Strausberg R.L.,等人Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99(26),16899-16903(2002)
其他信息
官方代号：EPHA2
其他别名：ARCC2、CTPA、CTPP1、ECK
其他名称：肝配蛋白A型受体2；上皮细胞受体蛋白酪氨酸激酶；可溶性EPHA2变体1；酪氨酸-蛋白激酶受体ECK
抗体
Medimmune：1C1(Lee JW.,等人Clin Cancer Res.2010年5月1日；16(9):2562-2570)
例如，参见US20090304721A1图7和8。
(80)CD20–MS4A1(跨膜4结构域，亚家族A，成员1)
核苷酸
Genbank登录号M27394
Genbank版本号M27394.1 GI:179307
Genbank记录更新日期：2009年11月30日11:16AM
多肽
Genbank登录号AAA35581
Genbank版本号AAA35581.1 GI:179308
Genbank记录更新日期：2009年11月30日11:16AM
交叉引用
Tedder T.F.,等人Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.85(1),208-212(1988)
其他信息
官方符号：MS4A1
其他别名：B1、Bp35、CD20、CVID5、LEU-16、MS4A2、S7
其他名称：B-淋巴细胞抗原CD20；B淋巴细胞细胞表面抗原B1；CD20抗原；CD20 受体；白细胞表面抗原Leu-16
抗体
Genentech/Roche：利妥昔单抗Abdulla NE.等人BioDrugs.2012年4月1日；26(2):71- 82。
例如，参见US5736137，ATCC保藏号为HB-69119。
GSK/Genmab：奥法木单抗-Nightingale G.,等人Ann Pharmacother.2011年10月；45(10):1248-55.
例如，参见US20090169550A1 SEQ ID NO:2、4和5。
Immunomedics：维妥珠单抗-Goldenberg DM.等人Leuk Lymphoma.2010年5月； 51(5):747-55。
例如，参见US7919273B2 SEQ ID NO:1、2、3、4、5和6。
(81)腱生蛋白C–TNC(腱生蛋白C)
核苷酸
Genbank登录号NM_002160
Genbank版本号NM_002160.3GI:340745336
Genbank记录更新日期：2012年9月23日02:33PM
多肽
Genbank登录号NP_002151
Genbank版本号NP_002151.2GI:153946395
Genbank记录更新日期：2012年9月23日02:33PM
交叉引用
Nies D.E.,等人J.Biol.Chem.266(5),2818-2823(1991)；Siri A.,等人NucleicAcids Res.19(3),525-531(1991)
其他信息
官方代号：TNC
其他别名：150-225、GMEM、GP、HXB、JI、TN、TN-C
其他名称：GP 150-225；肌链抗原(cytotactin)；胶质瘤相关细胞外基质抗原；hexabrachion(腱生蛋白)；肌腱抗原；神经粘连蛋白；腱生蛋白；腱生蛋白-C同种型 14/AD1/16
抗体
Philogen：G11(von Lukowicz T.,等人J Nucl Med.2007年4月；48(4):582-7)和F16 (Pedretti M.,等人Lung Cancer.2009年4月；64(1):28-33)
例如，参见US7968685 SEQ ID NO:29、35、45和47。
(82)FAP(成纤维细胞活化蛋白，α)
核苷酸
Genbank登录号U09278
Genbank版本号U09278.1 GI:1888315
Genbank记录更新日期：2010年6月23日9:22AM
多肽
Genbank登录号AAB49652
Genbank版本号AAB49652.1 GI:1888316
Genbank记录更新日期：2010年6月23日9:22AM
交叉引用
Scanlan,M.J.,等人Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91(12),5657-5661(1994)
其他信息
官方代号：FAP
其他别名：DPPIV、FAPA
其他名称：170kDa黑素瘤膜结合明胶酶；整合膜丝氨酸蛋白酶；透明质酸酶(seprase)
(83)DKK-1(Dickkopf 1同系物(光滑爪蟾)
核苷酸
Genbank登录号NM_012242
Genbank版本号NM_012242.2GI:61676924
Genbank记录更新日期：2012年9月30日01:48PM
多肽
Genbank登录号NP_036374
Genbank版本号NP_036374.1GI:7110719
Genbank记录更新日期：2012年9月30日01:48PM
交叉引用
Fedi P.等人J.Biol.Chem.274(27),19465-19472(1999)
其他信息
官方代号：DKK1
其他别名：UNQ492/PRO1008、DKK-1、SK
其他名称：dickkopf相关蛋白-1；dickkopf-1样；dickkopf样蛋白1；dickkopf相关蛋白1；hDkk-1
抗体
Novartis：BHQ880(Fulciniti M.,等人Blood.2009年7月9日；114(2):371-379)
例如，参见US20120052070A1 SEQ ID NO:100和108。
(84)CD52(CD52分子)
核苷酸
Genbank登录号NM_001803
Genbank版本号NM_001803.3GI:1519245483
Genbank记录更新日期：2019年5月1日02:13AM
多肽
Genbank登录号NP_001794
Genbank版本号NP_001794.2GI:68342030
Genbank记录更新日期：2019年5月1日02:13AM
交叉引用
Xia M.Q.,等人Eur.J.Immunol.21(7),1677-1684(1991)
其他信息
官方代号：CD52
其他别名：CDW52
其他名称：CAMPATH-1抗原；CD52抗原(CAMPATH-1抗原)；CDW52抗原(CAMPATH-1抗原)；剑桥病理1抗原；附睾分泌蛋白E5；he5；人附睾特异蛋白5
抗体
阿仑单抗(Campath)-Skoetz N.等人Cochrane Database Syst Rev.2012年2月15日；2:CD008078。
例如，参见Drugbank Acc.号DB00087(BIOD00109、BTD00109)
(85)CS1-SLAMF7(SLAM家族成员7)
核苷酸
Genbank登录号NM_021181
Genbank版本号NM_021181.3GI:1993571
Genbank记录更新日期：2012年6月29日11:24AM
多肽
Genbank登录号NP_067004
Genbank版本号NP_067004.3GI:19923572
Genbank记录更新日期：2012年6月29日11:24AM
交叉引用
Boles K.S.,等人Immunogenetics 52(3-4),302-307(2001)
其他信息
官方代号：SLAMF7
其他别名：UNQ576/PRO1138、19A、CD319、CRACC、CS1
其他名称：19A24蛋白；CD2子集(subset)1；CD2样受体活化细胞毒性细胞；CD2样受体活化细胞毒性细胞；膜蛋白FOAP-12；新LY9(淋巴细胞抗原9)样蛋白；蛋白19A
抗体
BMS：艾洛珠单抗/HuLuc63(Benson DM.,等人J Clin Oncol.2012年6月1 日；30(16):2013-2015)
例如，参见US20110206701 SEQ ID NO:9、10、11、12、13、14、15和16。
(86)内皮糖蛋白–ENG(内皮糖蛋白)
核苷酸
Genbank登录号AF035753
Genbank版本号AF035753.1GI:3452260
Genbank记录更新日期：2010年3月10日06:36PM
多肽
Genbank登录号AAC32802
Genbank版本号AAC32802.1 GI:3452261
Genbank记录更新日期：2010年3月10日06:36PM
交叉引用
Rius C.,等人Blood 92(12),4677-4690(1998)
官方代号：ENG
其他信息
其他别名：RP11-228B15.2、CD105、END、HHT1、ORW、ORW1
其他名称：CD105抗原
(87)膜联蛋白A1–ANXA1(膜联蛋白A1)
核苷酸
Genbank登录号X05908
Genbank版本号X05908.1 GI:34387
Genbank记录更新日期：2011年2月2日10:02AM
多肽
Genbank登录号CAA29338
Genbank版本号CAA29338.1 GI:34388
Genbank记录更新日期：2011年2月2日10:02AM
交叉引用
Wallner B.P.,等人Nature 320(6057),77-81(1986)
其他信息
官方代号：ANXA1
其他别名：RP11-71A24.1、ANX1、LPC1
其他名称：膜联蛋白I(脂皮质蛋白I)；膜联蛋白-1；依钙蛋白II(calpactin II)；依钙蛋白-2；嗜铬粒结合蛋白-9；脂皮质蛋白I；p35；磷脂酶A2抑制蛋白
(88)V-CAM(CD106)-VCAM1(血管细胞粘附分子1)
核苷酸
Genbank登录号M60335
Genbank版本号M60335.1 GI:340193
Genbank记录更新日期：2010年6月23日08:56AM
多肽
Genbank登录号AAA61269
Genbank版本号AAA61269.1 GI:340194
Genbank记录更新日期：2010年6月23日08:56AM
交叉引用
Hession C.,等人J.Biol.Chem.266(11),6682-6685(1991)
其他信息
官方代号VCAM1
其他别名：CD106、INCAM-100
其他名称：CD106抗原；血管细胞粘附蛋白1
(89)DLK-1(蛋白质δ同源物1)
核苷酸
Genbank登录号Z12172
Genbank版本号Z12172.1
Genbank记录更新日期：2011年2月2日10:34AM
多肽
Genbank登录号CAA78163
Genbank版本号CAA78163.1
Genbank记录更新日期：2011年2月2日10:34AM
交叉引用
Laborda J.等人,J.Biol.Chem.268:3817-3820(1993)
其他信息
官方代号DLK-1
其他别名：pG2
其他名称：裂解成胚胎抗原1，FA1
(90)KAAG1(肾相关抗原1)
核苷酸
Genbank登录号AF181720
Genbank版本号AF181720.1
Genbank记录更新日期：2016年7月26日05:57AM
多肽
Genbank登录号AAF23611
Genbank版本号AAF23611.1
Genbank记录更新日期：2016年7月26日05:57AM
交叉引用
Van den Eynde B.J.等人,J.Exp.Med.190:1793-1800(1999)
其他信息
官方代号KAAG1
其他别名：RU2反义基因蛋白
--------------------------------------------------
病原体相关抗原
本文所述的疗法可用于治疗病原体相关病症。术语“病原体相关病症”涉及由病原体引起、加剧或与病原体相关的病症。在一些实施方案中，病原体相关病症是病毒、细菌、真菌、原生动物、寄生虫、朊病毒或蛋白质聚集体；也就是说，在一些实施方案中，所述病症与病毒、细菌、真菌、原生动物、寄生虫、朊病毒蛋白或蛋白聚集体相关。
预期本公开的疗法可用于治疗以病原体相关抗原(PAA)为特征的任何病原体相关病症。通常，PAA是抗原，所述抗原：(1)由病原体表达或存在于病原体上，和(2)不由所治疗的受试者表达或不存在于所治疗的受试者中。通常，PAA将是病原体表面上存在的抗原。
在一些实施方案中，病原体相关病症是病毒病症。例如，在一些实施方案中，病原体相关病症选自由以下组成的组：腺病毒感染、HIV/AIDS、甲病毒性脑炎、沙粒病毒、阿根廷出血热、节肢动物媒介的病毒性脑炎、禽流感、玻利维亚出血热、博尔纳病、水痘、基孔肯雅热、柯萨奇病毒感染、克里米亚-刚果出血热、出血热、巨细胞病毒感染、登革热、东方马脑炎、埃博拉病毒、艾柯病毒感染、爱泼斯坦-巴尔病毒感染、爱泼斯坦-巴尔病毒相关肿瘤、传染性红斑、线状病毒、黄病毒、德国麻疹、手足口病、肾综合征出血热、疱疹病毒(疱疹病毒科)感染、单纯疱疹病毒感染、带状疱疹病毒、人乳头瘤病毒相关表皮病变、人乳头瘤病毒相关宫颈癌、单核细胞增多症、流感、日本脑炎、卡波西肉瘤、朝鲜出血热、科萨努尔森林病、拉沙热、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎、马尔堡病毒病、麻疹、接触传染性软疣、腮腺炎、墨累溪谷脑炎、诺瓦克病毒相关腹泻、鄂木斯克出血热、正粘病毒、副流感病毒感染、副粘病毒、细小病毒B19感染、小核糖核酸病毒、狂犬病、呼吸道合胞体病毒感染、裂谷热、轮状病毒腹泻、风疹、麻疹、天花、圣路易斯脑炎、蜱传脑炎、水痘、天花、委内瑞拉马脑炎、病毒性出血热、西方马脑炎、西尼罗河病毒病黄热病以及寨卡
在一些实施方案中，PAA源自病毒。例如，在一些实施方案中，PAA选自由以下组成的组：腺相关病毒、爱知病毒、澳洲蝙蝠狂犬病病毒、BK多瘤病毒、版纳病毒、巴马森林病毒、布尼奥罗病毒、布尼亚病毒拉克罗斯、布尼亚病毒北美野兔、猴疱疹病毒、金迪普拉病毒、基孔肯雅病毒、寇沙病毒A、牛痘病毒、柯萨奇病毒、克里米亚-刚果出血热病毒、登革病毒、多里病毒、道格比病毒、杜文海病毒、东方马脑炎病毒、埃博拉病毒、艾柯病毒、脑心肌炎病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒、欧洲蝙蝠狂犬病病毒alitis、GB病毒C 型/G型肝炎病毒趋肝性病毒、汉坦病毒、亨得拉病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、马痘病毒、人腺病毒、人星状病毒、人冠状病毒、人巨细胞病毒、人肠道病毒68、70型、人疱疹病毒1型、人疱疹病毒2型、人疱疹病毒6型、人疱疹病毒7型、人疱疹病毒8型、人免疫缺陷病毒、人乳瘤病毒1型、人乳瘤病毒2型、人乳瘤病毒16、18型、人副流感病毒、人细小病毒B19、人呼吸道合胞病毒、人鼻病毒、人SARS冠状病毒、唾液逆转录病毒、人嗜T淋巴细胞病毒、人环曲病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、伊斯法罕病毒、JC多瘤病毒、日本脑炎病毒、胡宁沙粒病毒、KI多瘤病毒、昆津病毒、兔头蝙蝠病毒、维多利亚湖马尔堡病毒、兰加特病毒、拉沙病毒、洛兹达雷病毒、跳跃病病毒、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒、马丘波病毒、马雅罗病毒、MERS冠状病毒、麻疹病毒、门戈脑心肌炎病毒、梅克尔细胞多瘤病毒、莫科拉病毒、传染性软疣病毒、猴痘病毒、腮腺炎病毒、墨累溪谷脑炎病毒、纽约病毒、尼帕病毒、诺沃克病毒、阿尼昂尼昂病毒、口疮病毒、奥罗普什病毒、皮秦德病毒、脊髓灰质炎病毒、蓬塔托罗白蛉病毒、普马拉病毒、狂犬病病毒、裂谷热病毒、Rosavirus A、罗斯河病毒、轮状病毒A型、轮状病毒B型、轮状病毒C型、风疹病毒、鹭山病毒、Salivirus A、西西里白蛉热病毒、札幌病毒、塞姆利基森林病毒、汉城病毒、猴泡沫病毒、猴病毒5型、辛德毕斯病毒、南安普敦病毒、圣路易斯脑炎病毒、蜱传波瓦桑病毒、细环病毒、托斯卡纳病毒、尤库尼米病毒、痘苗病毒、水痘-带状疱疹病毒、天花病毒O、委内瑞拉马脑炎病毒、水疱性口炎病毒、西方马脑炎病毒、WU多瘤病毒、西尼罗河病毒、雅巴猴肿瘤病毒、亚巴样病病毒、黄热病毒以及寨卡病毒。
在一些实施方案中，所述PAA是病毒抗原。例如，在一些实施方案中，PAA选自由具有以下独特且稳定的UniProt条目标识符的抗原组成的组(参见 https://www.uniprot.org/help/entry_name)：Q69549、Q07852、Q2HR82、Q7T928、P0C742、A0A0P0EFP7、Q80908、Q98839、Q9QJ49、P06427、P68564、Q5GFC6、Q3KSQ7、 A0A0P0ERX0、P0DJZ1、Q98223、P03193、P04016、P04364、E1U5P1、P14353、A0A0P0ELC3、 Q9PX75、Q7T5D1、F5HG51、P17384、Q9QR71、E1U5N7、P29170、A0A0N7I6U3、P03285、 Q98226、P89471、P27225、Q3KSP4、Q5VHB0、P03493、B5SNS7、P20879、Q98200、 P52540、Q07857、Q3KSP5、Q5GFC1、P0C723、B5SNR2、P09295、Q2KS45、F5HIN0、 P21735、P20540、Q76DN6、P21043、B5SNS8、P03286、Q2KS32、Q9WF19、P22422、 P35986、Q8BEL8、P33861、B5SNR0、P09731、Q9PWV0、P33828、P24836、Q1HVC3、 Q76RB7、P0C733、B5SNS9、F5HDD3、Q2KS76、Q0R5R3、P26555、Q8AZJ5、Q76RD5、 Q3KSS5、B5SNS4、P09730、Q9PX47、P03086、P50782、P0C726、A9J188、Q1HVD3、 B5SNT9、Q7M6G6、I1V199、P21097、P36825、P29996、A9J194、P0C722、B5SNS6、P09721、Q2TQY6、Q89187、P17387、P33803、Q77DT3、Q1HVF8、A9J0Q5、P09720、 Q3S8C7、P20988、F5HAY6、P33042、Q6J3L8、Q1HVG1、A9J0W5、P09716、Q6QCM3、 P20992、P03105、P03263、Q8QMU7、P68599、A9J1E2、F5H9N9、Q6QCP6、P68614、 P36741、Q1HVD1、Q81971、P21041、A9J1J8、P21045、Q77JF8、P33843、Q9JH45、P03177、 Q8QMX2、P24937、A9J1G6、P21099、Q6QCK2、P21057、P50798、P20843、O57247、Q81871、A9J1E9、P21100、Q6QCQ0、P33851、P03101、P33041、Q8QN10、P03277、 A9J0X4、Q80923、Q6QCV8、P68618、P50822、P89446、C3V9V5、P03276、A9J141、 P36723、Q6QCP2、P21065、P50800、Q3KSQ2、Q75Q70、P0C738、A9J0Z6、P26547、 Q6QCM2、Q76QZ9、Q07861、P09250、Q9IW62、P21036、A9J0S4、P17382、Q6QCW0、P21074、P50788、P21028、B9A5A8、P33859、A9J0V2、P36725、Q6QCL6、P68597、P36736、P18095、B9A5C6、P03284、A9J0W7、P06927、Q98222、P33835、Q80912、Q73367、B9A5D6、O12792、A9J0R2、P03118、Q806A8、P33836、P68320、P04591、Q3KSQ4、Q9DUC4、 A9J0N9、P04015、Q98261、P33837、P22425、P20874、Q4TUF4、P36716、A9J170、P27221、 Q98216、P0DJY9、Q98157、P08666、Q5VHB9、P21089、A9J138、P06463、Q98317、 P0CK28、P35256、P28864、Q5GFC8、Q9PX71、A9J0X6、P0DOD0、Q805Y6、Q6TUQ9、 Q05128、P10189、Q8BEL5、Q9PX43、A9J107、Q80948、Q7T5D7、P33840、F5HC97、 P52450、Q5VHC3、P21000、A9J1M0、Q45UF8、Q98315、P33842、Q9QJ40、P20978、 Q5VHC6、P21001、A9J1K3、Q73369、Q98319、P0CK20、Q9ENL1、F5HIG1、Q76RC6、 Q9QJ58、A9J1R0、O70901、Q98275、P33847、Q89865、P10192、B9A5C1、P21115、A9J1T7、 P60170、Q98311、P60672、Q77375、P89431、B9A5E0、P03224、A9J152、Q01351、Q76SZ3、 P68616、Q9WT46、P52375、B9A5D2、P68345、A9J1U3、P52516、Q98210、P33854、 P60505、P52451、B9A5A7、P03199、A9J101、P24435、Q98256、Q89183、Q9WT54、 P04850、B9A5B0、Q3KST3、A9J1L5、Q9QJ28、Q98188、P21060、F5HCP3、Q6WB98、 B9A5D9、P03197、A9J0U9、Q01352、Q76SZ4、P33832、P16773、O36634、B9A5D8、Q3KST5、A9J127、P52444、Q806B9、P21061、Q6SW10、P26629、Q3KSQ9、P30117、 A9J1J4、P52445、Q7T5E1、P33855、F5HGQ8、Q77372、B9A5C5、Q3KSU2、A9J1K6、P20511、Q98294、P21069、F5H9Z4、P10211、B9A5B7、Q1HVH3、A9J136、P20523、 Q805Y9、P21070、F5HAM0、P21022、Q5GFC2、P0C737、A9J0W9、P21085、Q806B8、 P21066、P16741、P32991、E1U5P5、P03210、A9J0R8、P21119、Q89900、P21063、A8W995、 P03347、Q5GFA9、P03206、A9J1K5、P21121、I1V175、P20990、P68620、P04592、E1U5P9、 P21044、A9J114、P20542、I1V198、P33838、Q9QJ45、Q8JSZ3、Q8BEL7、P21104、A9J1E5、 P20559、Q2KS41、P0CK27、Q69569、P0DOE0、B9A5A6、P33797、A9J0P1、P68491、 Q6JGG8、P20991、Q6SW14、P68762、B9A5B8、P12537、A9J0V4、P20551、Q2KS68、 Q89489、P89436、P11235、K7ZLN0、P03274、A9J161、P20510、Q82009、P20535、P52463、 P21030、Q3KSR0、P0C717、A9J1L4、P68485、Q4JEP8、P33816、Q9QJ33、P36320、Q6TVI7、 P30119、A9J0R6、P20512、Q82005、P33848、P52464、P0C763、B9A5B2、P0C734、A9J112、 P68487、Q6QCI6、P33850、F5HF47、Q69091、F8S4P1、P34016、A9J0T9、P20513、Q77JF7、 P33852、P16821、P04488、C9EA16、O57211、A9J103、Q9DUC3、Q6QCL5、P33853、 F5H8Q3、P89475、Q5VHA2、P33065、A9J148、Q9WGZ1、Q6QCL3、P33876、P16756、 P68324、E1U5N3、P36713、A9J110、P68475、Q6QCT9、P21071、P16766、F5HAK9、Q6QCL1、O70739、A9J1V5、P68477、Q6QCQ2、P21067、Q6SW63、Q9Q0U6、Q67721、 Q9QU30、A9J0X0、P20547、Q6QCJ5、P33856、F5HAE6、P16827、Q6QCT4、P03207、 A9J123、P20548、Q6X674、P21068、P52548、P52376、Q6QCQ1、Q3KSS8、A9J0U1、 P20553、Q6QCP5、Q89186、Q06092、Q2HR92、Q6QCJ9、P21106、A9J0U3、P68626、 Q6QCM5、P68595、P16798、P09300、Q3KSU9、P21090、B8XTP8、P20526、Q775H9、 P33794、P08560、P90489、Q3KSV0、P21039、A9J1G1、P21120、Q6QCN1、P68594、 F5HFB4、P03179、Q3KSU6、P34013、A9J1J5、P20527、Q6QCU3、P20534、Q6SW55、 Q3KSV4、Q9QCF1、P34014、A9J1L3、P20530、Q6QCN2、P33839、P16813、Q1HVJ0、 Q98198、P33860、A9J1I4、P21123、Q6QCN5、P20994、P09288、Q6WB99、Q98255、 P21042、A9J134、P20552、Q98213、Q07032、P16731、P0DJX6、Q98274、Q9WSV7、A9J0Q7、F5HET4、Q98215、P21114、Q9WT06、Q3KSR5、Q7T5C1、P04133、A9J129、 Q69548、Q98280、P68632、P52472、F5HF49、Q805Z9、Q9PZT0、A9J0W3、Q9QJ50、 Q98197、P21096、P16762、P24935、Q98236、P12538、A9J0T7、F5H8R0、Q98259、P33849、 P16787、P52448、Q98282、P21040、A9J0X5、Q69550、Q98248、P20993、Q6SWA4、 Q2HR95、O40975、P20508、A9J1N4、P90463、Q98273、P68592、Q6SW89、Q1HVE7、 Q98244、P03279、A9J1M1、Q9QJ46、Q98193、P33827、P16786、P16789、Q806C1、P36712、 A9J1N0、Q69558、Q98283、P21058、Q6SW82、P04294、Q98278、P35988、A9J0X2、 Q9QJ43、Q98307、P21064、P16775、P59632、Q7T5D6、P03281、A9J1R4、Q9QJ41、Q98196、 P33844、P17146、P16728、Q806C0、P24447、A9J1F0、Q69559、Q7T5C5、P20985、Q6SWC3、 F5HGN8、Q98271、P52346、A9J1I7、P52529、Q7T5C4、P33833、P16833、P09291、Q98302、 P09253、A9J1T0、P03293、Q7T5E9、P20987、P16721、F5HE74、Q8V727、P03195、A9J1V3、 Q7TLC7、Q7T5D4、P0DJZ0、P10186、Q69551、Q7T400、Q3KST7、A9J1J3、P0DKB2、 Q805Z8、P33841、Q20MD0、Q89882、Q98175、P89469、A9J0U5、Q9ENK7、Q7T5E8、 P20989、Q20MD6、F5HHS3、Q806A4、Q2HRC6、A9J1R6、A5HBD5、Q89478、Q98300、 Q9WF16、P16845、Q806C2、P21050、A9J0Y6、P35258、Q9YIE0、P20995、Q9WF14、 P16849、Q98272、P68449、A9J1L0、Q9ENL4、Q6RK96、Q89485、Q9WF20、P17148、Q98301、P33822、A9J1F7、Q9INI4、Q9PWU3、P20996、Q98172、P16822、Q98237、P21081、A9J0Q2、Q89843、Q5EY84、P20983、Q98281、P52545、Q98310、P21080、A9J132、P20882、Q4JEP6、P33858、Q98203、Q2HRB2、Q98227、P33862、A9J1E3、P0C1C6、Q9PX68、 P33857、Q98293、Q69554、Q7T5E6、P14351、A9J172、P03290、Q2KS40、P09279、Q98322、 Q9WT45、Q7T401、P14075、A9J150、P03294、Q2KS44、P14348、Q98297、P24437、Q98284、Q0R5Q9、A9J1N6、P27557、Q6RK77、Q76QZ8、Q98312、P16801、Q806C4、 P03383、A9J1C9、P03107、I1V197、P20531、Q87644、Q6SW48、Q805Z1、P04581、A9J1M3、 Q05138、Q5EY48、P20842、Q98204、F5HFG3、Q89811、Q77377、A9J1I0、P03099、Q2KS77、 Q5MQD0、Q98219、P16814、Q1WDN6、P20872、A9J1F2、P36753、Q2KS62、P03083、 Q98328、P16797、Q806B4、P33064、A9J1I6、P36755、Q6RK85、A5HBD7、Q98206、 F5HFJ8、Q98289、P03255、A9J1I2、P06794、Q9PX39、P20880、Q98205、P24439、Q85288、 P03259、A9J1P3、P06418、I1V161、Q73370、Q6TVS6、P16781、Q7T5D2、P03243、A9J157、 P32990、Q77SK4、P04611、Q6TVL3、P16847、Q806A5、P04491、A9J0Z4、P36735、 Q9WF18、P04608、Q6TVM0、P0CK56、Q98270、P36705、A9J0X9、P33814、Q7ZBU5、 P14079、Q6TVT7、P16719、Q98309、P0DJX0、A9J1D8、P25486、Q76630、F5HF23、 Q6TVJ4、Q6SW79、Q7T5C2、Q3KSU3、A9J1D1、Q02515、I1V8P0、P04487、Q6TVJ8、P28282、Q98212、P03211、A9J0P3、P27558、Q6TUQ1、F7V996、Q6TVT5、P16816、 Q98316、Q3KSS4、A9J0S7、Q80918、Q6TUQ0、P68608、Q6TVK9、P16746、Q98269、 Q69022、Q80945、P06918、Q6TUP1、P33805、Q6TVL6、Q6SWC6、A7KCN3、Q1HVG4、 Q89184、Q80946、Q6TUS9、P15423、Q6QCV5、P16776、Q98286、P68634、Q07045、 Q80953、Q6TUY4、P24940、Q6TVN7、P16737、Q8V721、P06498、O13311、Q5MQC7、 D0Z5U4、P21077、Q6TVK0、P16828、Q805Y1、P36707、Q20MC9、Q6Q1R9、D0Z5T3、 P21062、Q6TVS8、P16829、Q7T5C8、P68978、Q83977、P35260、D0Z5S5、P24933、Q6TVK5、 P16738、Q9YIW0、P36709、Q20MD1、Q9INI3、D0Z5T4、P68340、Q6TVJ0、P16770、 Q98202、P21047、Q20MC7、P69481、D0Z5U8、P0DOE5、Q6TVR8、P28275、Q98321、 P33819、Q83976、P52439、Q9PWU2、P36714、Q6TVU9、P32988、Q805Z3、P06497、 Q9WF13、P52440、D0Z5U9、P22112、Q6TVU1、P04413、Q7T5C6、P03242、G8H3V2、Q9YJJ8、D0Z5U3、P21132、Q6TVK6、P09722、Q806A6、P03191、Q80924、P05956、 D0Z5U1、P20841、Q6TVI8、Q6SW00、Q98279、P0C6Z1、D6NGF9、P69726、D0Z5R9、 P33831、Q6TVM5、F5HDK1、Q805Y0、F5HGH5、I1V8N7、P05954、Q80929、Q6Q1S2、 Q6TVK4、P69332、Q98186、Q82040、I1V8N8。在以上Uniprot记录中的每个中，与本公开内容相关的蛋白质抗原的序列为版本1，如Uniprot记录中记录号后跟“-1”所指定。此序列名称是独特且不变的。例如，在Uniprot记录I1V8N8中，与本公开相关的蛋白质抗原的序列在Uniprot记录中被称为“I1V8N8-1”。
在一些实施方案中，病原体相关病症是细菌病症。例如，在一些实施方案中，病原体相关病症选自由以下组成的组：放线菌病、急性前列腺炎、厌氧感染、杆菌性紫癜、菌血症、细菌性肺炎、解脲类杆菌、巴乔-吉成综合征、巴库热、巴尔通氏体病、胆汁热、葡萄球菌病、牛弯曲杆菌病、巴西紫热、巴西紫热、布罗迪脓肿、洋葱伯克霍尔德氏菌复合体、布路里溃疡、弯曲杆菌病、犬咬嗜二氧化碳菌、Cariogram、卡里翁氏病、猪衣原体、霍乱、细菌性前列腺炎、骨髓炎、牙髓病变、牛胸膜肺炎、皮炎、白喉、白喉性口炎、硬膜外脓肿、会厌炎、丹毒、军团菌病、远东猩红样发热、费兹-休-柯蒂斯综合征、腐蹄病、阴道加德纳菌、加雷氏硬化性骨髓炎、腹股沟肉芽肿、肺炎球菌性脑膜炎、人嗜单核细胞埃里希体病、雷米尔氏综合征、麻风病、李斯特氏菌病、莱姆病、脑膜炎球菌病、鸟分支杆菌细胞内感染、坏死性筋膜炎、诺卡氏菌病、坏疽性口炎、脐炎、眼眶蜂窝织炎、牙周脓肿、眶周蜂窝织炎、扁桃体周围脓肿、脊柱结核病、直肠炎、假单胞菌感染、鹦鹉热、脓血症、脓性肌炎、Q热病、咽后脓肿、沙门氏菌病、沙雷氏菌感染、志贺氏菌病、南方蜱虫相关皮疹病、葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征、布鲁氏菌病、梅毒、破伤风、中毒性休克综合症、战壕热、热带性溃疡、输卵管卵巢脓肿、解脲脲原体感染、结核病、化脓性脊椎炎、沃特豪斯-弗里德里希森综合征、百日咳、黄色肉芽肿性骨髓炎和耶尔森氏病。
在一些实施方案中，PAA源自细菌。例如，在一些实施方案中，PAA源自选自由以下组成的组的细菌：攀膜醋杆菌、鲍氏不动杆菌、以色列放线菌、放射性土壤杆菌、根癌土壤杆菌、无形体属某种包括嗜吞噬细胞无形体、茎瘤固氮根瘤菌、棕色固氮菌、芽孢杆菌、炭疽芽孢杆菌、短芽孢杆菌、蜡样芽胞杆菌、纺锤芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、蕈状芽孢杆菌、嗜热脂肪芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌、苏云金芽孢杆菌、拟杆菌属某种包括脆弱拟杆菌、齿龈拟杆菌、产黑色素拟杆菌、产黑色普雷沃菌、巴尔通氏体属某种(包括亨氏巴尔通氏体、五日热巴尔通氏体)、博德特氏杆菌属某种(包括支气管炎博德特氏菌、百日咳博德特氏菌、伯氏疏螺旋体)、布鲁氏菌属某种(包括流产布鲁氏菌、羊布鲁氏菌、猪布鲁氏菌)、伯克霍尔德氏菌属某种(包括鼻疽伯克霍尔德氏菌、假鼻疽伯克霍尔德氏菌、洋葱伯克霍尔德氏菌)、肉芽肿荚膜杆菌、弯曲杆菌属某种(包括大肠弯曲杆菌、胎儿弯曲杆菌、空肠弯曲杆菌、幽门弯曲杆菌)、衣原体属包括沙眼衣原体、衣原体属某种(包括肺炎衣原体、鹦鹉热衣原体)、梭菌属某种包括肉毒梭菌、艰难梭菌、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、棒状杆菌属某种包括白喉棒状杆菌、梭形棒状杆菌、伯纳特氏立克次氏体、查菲埃立克体、阴沟肠杆菌、肠球菌属某种包括禽肠球菌、坚忍肠球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、鹑鸡肠球菌、病臭肠球菌、大肠杆菌、土拉弗朗西斯菌、具核梭杆菌、阴道加德纳菌、嗜血杆菌属某种包括杜克雷嗜血杆菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、百日咳嗜血杆菌、阴道嗜血杆菌、幽门螺杆菌、肺炎克雷伯氏菌、乳杆菌属某种包括嗜酸乳杆菌、保加利亚乳杆菌、干酪乳杆菌、乳酸乳球菌、嗜肺军团菌、单核细胞增多性李斯特氏菌、扭脱甲烷杆菌、多形细杆菌、滕黄微球菌、卡他莫拉菌、分枝杆菌属某种包括鸟分枝杆菌、牛分枝杆菌、白喉分枝杆菌、胞内分枝杆菌、麻风分枝杆菌、鼠麻风分枝杆菌、草分枝杆菌、耻垢分枝杆菌、结核分枝杆菌、支原体属某种包括发酵支原体、生殖支原体、人支原体、穿透支原体、肺炎支原体、奈瑟氏菌属某种包括淋病奈瑟氏菌、脑膜炎奈瑟氏菌、巴斯德氏菌属某种包括多杀巴斯德氏菌、土拉巴斯德氏菌、消化链球菌属、牙龈卟啉单胞菌、产黑色普雷沃菌、铜绿假单胞菌、放射根瘤菌、立克次氏体属某种包括普氏立克次氏体、立克次体鹦鹉热、五日热立克次氏体、斑疹伤寒立克次氏体、沙眼立克次氏体、罗卡利马氏体属某种包括亨氏罗卡利马氏体、五日热罗卡利马氏体、龋齿罗氏菌、沙门氏菌属某种包括肠炎沙门氏菌、伤寒沙门氏菌、鼠伤寒沙门氏菌、粘质沙雷氏菌、痢疾志贺菌、迂回螺菌、葡萄球菌属某种包括金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、嗜麦芽寡养单胞菌、链球菌属某种包括无乳链球菌、鸟链球菌、牛链球菌、仓鼠链球菌、屎肠链球菌、粪链球菌、野鼠链球菌、鸡链球菌、乳链球菌、轻型链球菌、缓症链球菌、变形链球菌、口腔链球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、大鼠链球菌、唾液链球菌、血链球菌、远缘链球菌、密螺旋体属某种包括苍白密螺旋体、齿垢密螺旋体、弧菌属某种包括霍乱弧菌、逗点弧菌、副溶血弧菌、创伤弧菌、沃尔巴克氏体属、耶尔森氏菌属某种包括小肠结肠炎耶尔森氏菌、鼠疫耶尔森氏菌和假结核耶尔森氏菌。
在一些实施方案中，所述PAA是细菌抗原。例如，在一些实施方案中，PAA选自由具有以下独特且稳定的UniProt条目标识符的抗原组成的组(参见 https://www.uniprot.org/help/entry_name)：P13423、Q9S5G6、Q7CCJ3、Q9L6R5、Q00473、 C6DHE3、P9WIQ6、P37669、P42382、P31494、Q9AIX9、P9WL65、B1JS09、P9WLS9、 Q83F12、Q2FDM1、P39180、P58237、P21979、Q9L6Q8、Q9HUF7、P0AG01、L8FKX3、 B1LLW8、P26950、P45680、Q9AJ64、O53379、Q56978、Q0SYY3、P62605、Q2FUX3、 P9WGU1、P72139、Q07297、Q57HS2、P26403、B4TNU6、P0A569、Q1R4E1、Q0PAS1、 C3PCX2、Q9AJ75、P0AB35、P9WG11、P27833、P11089、Q6GDG4、P9WQP1、P9WJA3、 Q7A3D7、B4SZ40、P26406、A8G841、P0DOA7、B5QVI4、P18194、Q73DZ5、B0RVK4、 P0AB37、P9WGU0、B7MH57、Q06968、Q6G636、P9WIR7、Q9ZGM0、Q6GDN3、P0AAA8、P37746、Q0SYY4、P9WJD7、B5XYX5、P0C109、Q63GD0、O67998、P33792、Q0P9X8、Q1CNJ1、Q06970、Q31SH3、P9WMK1、P60665、Q6G6A8、B7NTE8、Q07024、P9WLS5、 P9WNK4、P27828、P0A3P1、Q7A6D2、Q04974、Q04976、A1VZQ4、A4TRB6、Q06982、 Q3YTH5、P9WPE7、Q4A122、Q79ZY3、A8A6P9、Q48476、P19478、O32629、B5BIU1、 P0A3P2、A8Z0C1、O66256、O31822、Q6F7F9、B5BIU3、Q06983、P18012、P9WK61、 Q05852、Q5HDQ9、A9R8J0、Q06951、P18164、P44935、Q7MYM6、E4QEX4、B9DQ98、 P16665、Q8FVC3、Q57254、Q66G07、P02975、Q6G6A5、P9WQN9、Q5HD54、Q8NV83、 B1LLW7、Q50864、Q92BW7、Q83AF7、B4F1W8、P0C0J7、Q5HQE7、P37917、Q83BT6、 P9WMK0、P0AC79、E3PPC4、P18014、J7I4B7、Q6GDU6、Q53587、Q04866、P52642、 Q48754、P14727、B5QVI6、Q9LBG3、P31495、Q83F59、P9WN15、P50927、P0AC78、 P0CK93、B2TT54、P9WQP3、Q5HLD1、P31784、Q6CZF1、Q8Z5I4、P9WMI7、O30620、B7UNB2、P11657、P0DJH1、P07643、Q6U1I3、P50928、A7FD62、P11312、Q03947、 P0C2T2、Q8CR67、Q5HCY4、O33789、P37748、Q83AX3、P68641、A1AHW3、Q9KKA3、 Q6G2B2、P29721、Q9RNC7、Q84I68、B7M5E2、P04740、Q54150、P9WQB1、P77682、 P16952、P0AG02、P0A236、Q83A32、P21762、Q1CNJ0、Q2YLR6、Q9S3N1、P19649、 F7YJG6、Q1RGK9、C4ZZ62、P02973、P9WI55、P9WPE5、P43413、Q7BQ98、A9MXG6、 Q56083、Q2YIU6、P26276、Q8FBP8、P05430、Q81IA1、P29720、Q9R2W4、P29697、 B1LLW6、P33781、A7X6T9、P9WNK5、Q9S5G3、P46861、B5BIU2、Q00329、Q579D9、 P0C0B3、P27835、P0CL66、P54166、P29724、Q04972、P0A3N4、A8A6Q0、Q06971、 Q7A377、P9WK45、Q06963、Q83D73、Q8Z396、P0A1P4、Q9ZDH0、P27951、O33953、 O31178、A6U0C2、P38369、Q45207、Q9F9F2、Q1CNI9、Q06974、Q8VSC3、Q06277、Q7DBF3、Q9HTB6、A7FD61、P27243、P43112、P45430、B6I4D1、Q8KQL6、Q2FI60、 P37761、G3XD61、Q52764、B1IWA5、P06179、P18011、B5XK69、Q8DR60、P55293、 P43109、P37742、Q45214、Q661N6、B7LU62、P9WIG7、A5IRJ3、P55294、P37749、 Q9KH57、Q9L6R7、P0A2K7、Q03946、P9WMU1、Q5LGZ8、P37745、P43110、P37755、 P0A687、Q9X6B1、P95730、P96989、Q8CPR3、P26391、P37750、Q04I02、B6I4D2、P0AEP6、 Q2FDT8、Q53020、Q9S5G4、P37763、Q9RND2、P26405、P9WIG4、Q63K34、P37792、 Q83EK8、A0R9F0、B0RVL0、P71241、P0A5B8、B5FN86、P25733、Q2FV52、P29723、 P9WG64、Q46769、P21876、P26404、P9WIG5、P26949、B5EZ53、P0DJ01、B7H9Q4、 P0C7J0、P26388、P50929、Q8ZAE1、Q3KMQ9、Q2YWD9、P9WJD9、P9WGM7、P61888、 P29228、Q48478、P9WMU0、Q02192、P0AG00、P18195、Q65IA4、P37780、Q9XC60、 P50930、B7LU61、P0C0Z7、Q5HCY1、P02974、Q9L5X1、P31782、Q45215、Q05347、Q03084、Q63K37、B5FN87、P0DH58、Q8NXC3、Q51832、Q8KIU8、P16624、A6TGI3、 Q5ZXP3、Q6GDN1、Q49575、Q9L5X0、P9WGE7、Q45212、P37781、G3XD23、Q9X6B2、 B5QVI5、P15921、Q81YW9、P26392、P0DMP6、P50931、C0Q3A6、P16625、P60157、 Q8FDQ2、P0DF61、P23504、P11000、P0A235、B2TU00、P26948、C3LHC1、P0CL67、 C1EWE6、P37759、P67066、P0A3N5、Q8Z395、P48219、Q5HL49、Q53047、P0A4G3、 Q53781、P0A5N3、P37784、Q8Z389、Q63K35、B7JNE4、B7J1T8、A8FED1、Q6E7F4、 Q9L6R4、Q7PA29、B5L3X1、P48214、Q8CMZ9、P33406、P31304、Q2G2J2、P37751、 P26395、Q8ZAE4、Q0SND0、G3XD94、Q9HUG6、P22940、Q9S642、P67067、P22882、 B5L3F2、G4WJD4、Q4A0G5、P0C0J8、P42363、Q6G723、P36667、Q05342、Q1CBP2、 Q45010、P31496、Q83BS0、P37916、P37777、Q3YVH0、O52972、A8ACU6、P24301、A7IY64、P0DJ00、Q9L5W9、Q2G2U9、Q4KXC9、P26471、A8ACU5、Q9ZLT1、P37918、 P80369、O32270、P26394、A9R8I9、A0QU51、B7MH58、P12834、Q2YZ63、P26493、 P0DF60、A6QES8、P43111、Q48479、A7ZTZ6、P55980、Q02938、P20148、P17915、Q2SYI1、Q8XAS7、P9WQP0、B7L952、P69050、P0A3L9、Q81QT1、P9WIN9、P13367、 Q8KQC3、Q50863、B1JPZ9、A1VYV6、Q04973、P85410、Q2MGH6、Q7VJ79、P37457、 O06052、B1IWA6、P24428、B1MHR6、Q9ABR0、Q07408、P80582、P29230、Q56902、 B7MR14、P26926、Q04975、P13415、Q8A2Z5、P57041、B7L953、Q05861、P35272、 P33548、J9W7B2、Q8P120、P0A5Q3、P31781、Q49536、Q56903、A8ACU7、P94851、 Q4L524、O06653、B1V8K7、E6MXW0、Q8XAQ3、P46729、B7NF99、P0A2U4、 A0A0H3MGR5、Q9AHT6、P9WNF5、P37779、Q49537、Q2FE11、B7M5E0、Q83ES6、 B7HU46、P9WI41、O30405、Q52657、Q8FBP9、P46730、Q1R4E2、Q326Z6、A0A0H3M3S8、 Q99ZN9、P42364、P61887、Q49538、Q2FVC1、A7MQI6、P9WNB1、A9VSQ8、P9WHZ3、 Q9A9H3、Q08137、P56258、P46731、B2VG51、Q03945、P9WK44、P0DC90、Q9KIJ3、 P55254、O85341、Q9ZB73、B7UNB3、P9WNQ7、Q2YWW6、Q6GDU9、Q826C5、P9WP33、 B1XAG6、P46732、Q7MYM5、P65645、O07750、Q5XC63、Q9CFZ5、P26393、P0DMP7、 Q79FB3、A8A6P8、P9WNR7、Q6GI67、Q6G6I3、Q06952、P9WQB0、A9R8J1、P12809、 A9MJ16、Q9LAB5、Q49803、Q49588、P0A4G4、B0RVK9、P26389、Q83AH2、B5YY43、P9WNK3、Q49WE6、Q8NUV4、Q49VP4、Q00488、B5EZ52、P58248、Q57HS3、Q8X8T3、 A5U990、P9WGT7、P31305、P44914、Q5JBG6、Q9KW51、B1IWA7、P0DOA6、B7IW03、 P18159、Q2FE05、P13719、A9MJ17、A1KJU9、B4TB26、Q51473、P9WK60、P46024、 P0A4V7、P37760、Q58YV9、Q99RE2、B2K060、P0A567、A7GKY0、Q2YW66、Q99RD4、 P0C934、B5RFR1、P21160、B4SZ39、P72138、P24094、P29725、Q49771、P0C8S3、Q9HZ76、 Q7A3K7、A1AHW4、P54925、A7X0P5、Q5HD61、Q6G6H5、P19993、Q8XAR8、Q50397、 Q5PKK8、Q9ZGM1、Q9ZJ31、O31357、P9WIN6、P37778、A8G840、Q8CN38、Q6CZF0、 P9WP32、Q2FZP7、P41484、Q3S2Y1、P24093、Q5PKK9、P0A4V5、B0RVK6、Q83EL0、 Q72U69、P0C223、P9WIN7、P37744、Q31UJ1、Q4L9R5、Q8FBP7、P9WNZ7、A6QFM7、 P9WIM6、P77293、P43313、B5EZ54、P0C2T1、Q329X2、Q7A3J9、T2GP47、Q45011、 Q5XDI6、P55253、Q329X1、Q9ZCX6、Q7MYM4、P0C1D7、Q99V75、P9WIM7、Q9JRN5、O68770、B5RFQ9、Q2YKY9、Q83IX6、Q9CCP6、P9WK74、Q83CY8、Q8P280、P0C7J4、 Q83PH8、Q7DBF7、B1JPF1、P0A647、Q6GAR0、Q50703、Q51366、P9WNB3、B4TB27、 P19361、P29229、A5U2B3、P0A5J1、P0A3U8、P0A4G2、P55257、A9MXG7、Q79FU3、 B4TB25、P40136、Q3S2Y2、Q6FFS6、Q56598、Q93GW2、B7MR15、P14062、P21875、 Q01411、A0A0H3M9Z0、P17953、P9WNF3、P27830、B7UNB1、Q5HLD2、C6DHE2、 Q9ZKJ5、Q4L8Y7、P9WIB5、Q56623、P19421、C4ZZ61、P9WQP2、Q45206、O85342、 P31502、P25393、P0A669、O66251、C0Q3A8、Q49WH7、B4TNU5、P9WPS9、Q9ZH99、 Q9A1S2、Q57301、P35635、B1JPZ8、Q06947、Q45209、P37753、P9WK65、P9WPE4、 O52957、Q52938、A7ZTZ8、P9WIB4、Q8ZAE3、Q06972、A9WNA0、Q56127、Q06953、O88005、P37458、P31951、Q8FBQ3、P62586、A0QWU8、P15599、Q05868、P18481、 B2TTZ8、Q79FW5、P0AAA7、Q06981、Q48485、P0DMD0、P37747、G4WJD3、Q1CBP1、 A5U3Q3、A1JI79、P42216、P9WK75、O34194、P9WQN6、Q9JRN7、Q31UI9、P9WJQ1、 A7MQI7、P15488、Q48481、P0DC91、P37785、P19422、B2K059、Q05862、A7FD60、 P42217、P0A0V0、P25734、P9WQN7、O83346、Q329X3、P9WJY7、A7ZTZ7、P11933、 Q5L7M8、Q8DPY9、P68667、P60533、Q8ZAF1、O52956、Q8ZAF0、P0C7U7、P46733、 P0A5P3、P0A619、Q83DJ3、A1AHW2、P0A5P9、Q8XAQ5、P04953、Q56872、Q2YKV1、 Q2G1T6、O34191、Q6G2B4、P9WQN8、B7L8D5、A9R9H4、P9WK55、P0A5N9、P9WG65、 Q5HLV2、Q0SYY5、P9WI01、B5YY42、P19528、Q7BJX9、Q53107、Q2YW63、D3QY10、 Q6G2B3、A1KQD8、B3FN88、A4TSQ1、P42218、P15598、P08180、Q4UNE0、Q1CBP0、P9WHW9、B5RFR0、Q00045、Q89ZX0、Q00474、Q8NUU9、P26879、Q9R3F2、Q83CP9、Q8Z397、Q9X6B0、Q7BHI8、P23033、Q03155、Q9AJ83、B6I4D0、P0A5Q7、B2TTZ9、 Q00046、A4Q8F7、P61711、Q45208、P0A521、Q6FYW8、P94217、A8G842、P69957、 P18010、P26194、O51401、Q52658、Q8ZAF2、Q81U45、Q31UJ0、P57039、Q8X7P7、 P26397、Q47592、P9WPE6、P46815、P38016、B1XAG4、P69958、P0CAX7、O32606、 P58827、Q9AJ37、B7LU63、O33075、Q3YVG9、Q83E37、O31314、P26398、Q2SYH7、 Q05433、A0R006、Q83E09、Q83IX5、P21207、P9WIP0、P9WIR0、P80069、Q9AJ79、 Q0TAS9、P9WIM8、P26880、P02970、O30511、P14168、G3XD01、P24251、B4TNU7、 Q8VQ99、C6DHE4、P23995、P9WIP1、P9WIR1、P46842、Q9AJ77、Q8Z386、P9WIM9、P26881、P14190、C5W022、P26402、P27829、P0ABW7、B7NTE9、P31631、Q66G05、 P69960、P0A5Q5、P9WIR3、P9WIR6、Q9AJ80、A9MJ15、P0C873、Q7ARC3、P14191、 P18009、Q99191、P27832、P9WPH9、C4ZZ60、Q7A423、P27836、P15917、B2RHG2、 P25732、Q48919、Q9AJ82、B5FN88、P68588、P37919、Q6E7F2、D2AJU0、P26400、 B2K058、P9WJD8、B7MH59、Q6GED5、B7NFA0、P42502、B2RHG4、P9WIR2、Q9F9L1、 Q9AJ63、Q5PKK7、P69966、P9WIZ7、P21982、A6QK59、Q50862、Q8XAQ8、P9WNK7、 P45341、Q2FV55、P0AC80、P23994、P9WIN8、P80200、Q9ZJD1、Q92JP8、Q8DVU8、 P0A5Y3、Q68X15、P52616、P99160、Q03584、B5YY41、P0A565、Q0TAT1、Q9KJT6、 Q077R2、P42213、Q83A83、P55746、P56876、Q4UNI5、Q1RJI4、P9WGT6、Q8YD01、 P13253、P60158、Q83DP8、B7M5E1、P9WNK6、Q3YVG8、Q97PA9、Q57HS4、Q47334、Q03490、P16626、P37915、Q9ZD49、Q92ID4、Q81TU1、P9WKW3、P11764、Q4L980、 Q56128、B1XAG5、Q6E7F1、B7NTE7、Q83AY0、A4WG18、Q8X8T4、P46841、P60532、 Q04971、Q9AJ81、Q4UM04、P69965、P44067、O51941、Q5HCQ9、P26401、Q0TAT0、 P9WIQ7、B7N288、P36429、B4SZ38、Q9S5G5、Q7MXK0、P07889、B9J2U2、Q92JF7、 P13422、P31522、Q83CZ8、Q06969、Q7A2K6、Q48475、A4TRB5、A0A0H2VDN9、B7NF98、 Q53782、A9MXG5、Q01410、Q48899、P09239、Q6HNU4、Q3L8P3、Q83DN9、P68589、 P34001、Q06973、Q79ZW0、Q03583、Q66G06、P9WNK2、Q1R4E3、Q7A2K8、Q6CZF2、 Q9ZN40、O85343、P42384、Q5HH69、P0C1U6、P0AB36、P31527、Q48456、P05431、 P18013、P26396、Q05032、P51836、Q9CNG8、Q99RX4、Q8Z388、P65301、A0Q4N6、 Q00330、P76372、P0A5P5、A4TRB4、P0A5I9以及P37741。在以上Uniprot记录中的每个中，与本公开内容相关的蛋白质抗原的序列为版本1，如Uniprot记录中记录号后跟“- 1”所指定。此序列名称是独特且不变的。例如，在Uniprot记录P37741中，与本公开相关的蛋白质抗原的序列在Uniprot记录中被称为“P37741-1”。
在一些实施方案中，病原体相关病症是真菌病症。例如，在一些实施方案中，病原体相关病症选自由以下组成的组：曲霉病、念珠菌病、球孢子菌病、格特隐球菌感染、甲真菌病、微孢子虫病、毛霉菌病、肺孢子虫性肺炎、孢子丝菌病、芽生菌病、耳念珠菌感染，包括角膜炎和眼内炎、组织胞浆菌病、皮真菌病包括足癣、体癣和篮状菌。
在一些实施方案中，PAA源自真菌。例如，在一些实施方案中，PAA选自由以下组成的组：曲霉属、念珠菌属(包括白色念珠菌和耳念珠菌、球孢子菌属、格特隐球菌、耶氏肺孢子虫、孢子丝菌属、芽生菌属、新型隐球菌、组织胞浆菌属、篮状菌属(包括马尔尼菲蓝状菌)、按蚊微孢子虫、A.connori、A.vesicularum、家兔脑胞内原虫、脑炎微孢子虫、肠脑炎微孢子虫、比氏微孢子虫、锡兰微孢子虫、非洲微孢子虫、眼微粒微孢子虫、匹里虫属、人气管普孢虫、害人气管普孢虫、角膜条微孢虫以及Tubulinosema acridophagus。
在一些实施方案中，所述PAA是真菌抗原。例如，在一些实施方案中，PAA选自由具有以下独特且稳定的UniProt条目标识符的抗原组成的组(参见 https://www.uniprot.org/help/entry_name)：P87020、P43588、Q9UQY2、A6ZTR3、C5P230、 Q1E3R8、B3STN5、Q4WMJ7、Q03392、Q08723、O13834、O94275、P20967、B2ZRS9、 Q9XZV1、E9RCR4、P15873、Q9P7S2、P53549、E9CX44、O74531、P53119、Q95WA3、 Q4WMJ1、P0CB51、Q12377、P33298、P46589、O74783、P40985、Q95WA4、Q4WMJ9、 Q59L12、P38204、O42931、Q1E8D2、Q09855、P24814、P0C016、Q4WMJ8、G1UB63、 Q03280、P41836、O74623、P87060、A4GYZ0、P39940、Q4WMJ0、Q5A0X8、Q9UT05、 O14250、O60022、Q5AB48、E9R9Y3、P0CH07、Q9P3U4、Q59XX2、P0CX83、O59770、 Q9USX1、Q5F2J0、P46984、P0CH09、P38199、P50142、O74440、Q10329、Q00746、 O60182、Q4WMJ5、P38764、Q9USS7、Q00022、Q9US13、Q9UT97、P06104、Q5ABZ2、 Q92211、P40016、Q1K9C4、Q03834、Q04062、P38624、O00103、P0C7N7、Q04638、P38766、O60106、P25847、P87048、P25451、O00102、O74111、Q9US46、P35178、P38109、P25336、P0CH06、P23724、P21734、Q8X082、Q5AL03、P05759、Q10435、P32454、P0CH08、Q12417、P52492、Q3E833、P40034、Q06103、P38202、P36049、Q0C9L7、P21242、P15731、O14170、P36132、P53953、O14099、P53874、Q0C9L6、Q9USQ9、P0CG72、P25375、 P38203、P38200、P34247、O42721、Q05583、P50086、Q08562、O94579、O74349、P52286、 P38201、P0CW95、P85437、P40303、Q09765、Q09682、Q04781、Q9Y709、O94264、 Q12018、Q03071、O43063、P23566、O94393、P35728、P40482、Q10311、P38205、F2Z266、 P25043、P38820、P40555、C5P3X6、P32565、O74549、O13959、Q5AMT2、Q01939、 P0CG63、Q92462、P53152、Q12250、O13685、P38630、O43069、P40302、O42646、Q09841、 P29469、P38886、P22515、P38629、P38862、P30657、Q02159、P30656、P39014、P41878、 P46595、Q08273、P53323、O14126、O94609、P33297、P33310、P50524、P33296、P23639、 Q01532、P36612、P52490、P40327、P33311、P32496、Q99344、P32379、P07267、P23638、 Q9P7R4、P33299、Q2UNX8、P20606、P52491、O74445、P00729、P18239、P28263、O94517、 Q8TGE0、O94672、O74810、O74894、O13807、P37898、O13731、P21243、P36113、O74873、 P15732、Q9UTG2、Q0C9L4、O74762、P19812、Q09720、P0CW94、Q9UUI5、Q07963、 O14326、Q0C9L5、O42897、P33202、P22141、O74983、P15303、P54860、O75004、O13790、 Q10335、O60152、P30655、Q8TG42、P0C8R3、Q5AJC0、Q03705、P15646、P40825、 Q9C1X4、Q9Y7T8、Q9HFP8、Q01475、Q9UTN8、O94444以及Q9Y818。在以上Uniprot 记录中的每个中，与本公开内容相关的蛋白质抗原的序列为版本1，如Uniprot记录中记录号后跟“-1”所指定。此序列名称是独特且不变的。例如，在Uniprot记录Q9Y818中，与本公开相关的蛋白质抗原的序列在Uniprot记录中被称为“Q9Y818-1”。
在一些实施方案中，病原体相关病症是原生动物病症。例如，在一些实施方案中，病原体相关病症选自由以下组成的组：棘阿米巴角膜炎、非洲锥虫病、禽疟疾、焦虫病、贝西诺原虫病、芽囊原虫病、查加斯病、隐孢子虫病、环孢子虫病、双核阿米巴病、贾第虫病、组织滴虫病、疟疾、传染免疫、萨平属阿米巴脑炎、苏拉病、弓形体病、滴虫病和锥虫病。
在一些实施方案中，PAA衍生自原生动物。例如，在一些实施方案中，PAA选自由以下组成的组：棘阿米巴属、锥虫属某种(包括布氏锥虫、克氏锥虫和伊氏锥虫)、疟原虫属某种(包括恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫、三日疟原虫、诺氏疟原虫、残片疟原虫、P.anasum和鸡疟原虫)、血孢子虫属某种、巴贝西虫属某种、贝诺孢子虫属某种、芽囊原虫属某种、隐孢子虫属某种(包括微小隐孢子虫和人隐孢子虫)、卡晏环孢子虫、脆弱双核阿米巴、贾第虫属(包括兰伯氏贾第虫和肠贾第虫)、组织滴虫、萨平属属某种(包括S.diploidea和S.pedata)、刚地弓形虫和阴道毛滴虫。
在一些实施方案中，PAA是原生动物抗原。例如，在一些实施方案中，PAA选自由具有以下独特且稳定的UniProt条目标识符的抗原组成的组(参见 https://www.uniprot.org/help/entry_name)：A0A074T1L1、A0A0S4KF97、A0A0S4JQZ4、A0A0S4JAS1、A0A0S4J2H8、A0A0S4J8R3、A0A0S4IP92、A0A0S4IVI6、A0A074SMM4、A0A0S4JU95、A0A0S4JUU2、A0A0S4J2G0、A0A0S4JKP3、A0A0S4JNU2、A0A0S4J4S8、A0A0S4J1D6、A0A0S4JJ69、A0A0S4JQW3、A0A0S4KGR9、A0A0S4J0S0、A0A0S4IJQ6、A0A0S4J021、A0A0S4JLK8、A0A0S4JET1、A0A0S4IM54、A0A0S4JTM6、A0A0S4JEP5、A0A0S4IXR8、A0A0S4J1A6、A0A0S4IT85、A0A0S4JB95、A0A0S4IP11、A0A0S4JG58、A0A0S4J014、A0A0S4JAG3、A0A0S4JBV9、A0A0S4IMD0、A0A0S4KGC5、A0A0S4IKB9、A0A0S4JMF9、A0A0S4JJX3、A0A0S4IVI8、A0A074T0F7、A0A0S4KMS7、A0A0S4IQ67、A0A0S4JAF7、A0A0S4J3C2、A0A0S4J897、A0A0S4J998、A0A0S4JAD5、A0A074SUM1、A0A0S4ITE7、A0A0S4IJN2、A0A0S4KHF9、A0A0S4J6W7、A0A0S4J872、A0A0S4JS05、A0A0S4JQZ0、A0A074TVK6、B6DTN7、A0A0S4KLY4、A0A0S4JS11、A0A0S4J353、 A0A0S4IXE4、A0A0S4J7G3、A0A0S4J4W4、A0A074T0B9、A0A0S4IXG7、A0A0S4IVU4、 A0A0S4JB29、A0A0S4IIQ2、A0A0S4JB24、A0A0S4J5S1、A0A0S4IZD9、A0A074T0J3、 A0A0S4JL29、A0A0S4IR72、A0A0S4JB58、A0A0S4JBI6、A0A0S4IL58、A0A074STG0、 A0A0S4JJQ5、A0A074T2W9、A0A0S4JBM4、A0A0S4IXS4、A0A0S4JXN2、A0A0S4ILC9、 A0A0S4IW93、A0A0S4JIN3、A0A0S4KK21、A0A074T0J7、A0A0S4JD35、A0A0S4IS00、 A0A0S4JBS2、A0A0S4J5K3、A0A0S4J654、A0A0S4IJS0、A0A0S4J299、A0A074TCC9、 A0A0S4J4B4、A0A0S4J0N5、A0A0S4IRK3、A0A0S4JNX5、A0A0S4J9S4、A0A0S4JUB6、 A0A0S4JDR2、A0A074T1I3、A0A0S4J954、A0A0S4KLL4、A0A0S4KEG2、A0A0S4J8T9、 A0A0S4JJV0、A0A0S4JF82、A0A0S4J7H1、A0A074TWU5、A0A0S4JF41、A0A0S4JFA0、 A0A0S4JS89、A0A0S4JE28、A0A0S4KFY6、A0A0S4J5C1、A0A0S4J603、A0A074T241、 A0A0S4IL47、A0A0S4J985、A0A0S4IT79、A0A0S4JHS5、A0A0S4JCG7、A0A0S4KQ64、 A0A0S4JQ27、A0A074SLI8、A0A0S4J840、A0A0S4JIC5、A0A0S4KEN7、A0A0S4IPW7、 A0A0S4IR61、A0A0S4IS67、A0A0S4IMD6、A0A074SV31、A0A0S4JEJ4、A0A0S4KIF1、 A0A0S4JD68、A0A0S4JLC0、A0A0S4JTS4、A0A0S4JNW2、A0A0S4JRC8、A0A074SKW9、 A0A0S4IZX6、A0A0S4JHE0、A0A0S4JT29、A0A0S4JSD2、A0A0S4J100、A0A0S4J3U1、 A0A0S4IMY9、A0A0S4JMU5、A0A0S4J9N3、A0A0S4IVH1、A0A0S4JQW5、A0A0S4ISI2、 A0A0S4JAQ6、A0A0S4JC49、A0A0S4JDY8、A0A0S4JN05、A0A0S4ILK6、A0A0S4JHG5、 A0A0S4KGV4、A0A0S4J5I5、A0A0S4IQA7、A0A0S4IV27、A0A0S4JAM9、A0A0S4JJG5、 A0A0S4JQB6、A0A0S4JLH4、A0A0S4IVN7、A0A0S4JEZ5、A0A0S4IM08、A0A0S4IH88、 A0A0S4JLB2、A0A0S4JEE7、A0A0S4IVX6、A0A0S4IU55、A0A0S4IN83、A0A0S4IZ03、 A0A0S4IVV6、A0A0S4KEL3、A0A0S4ISG8、A0A0S4JVI0、A0A0S4IIK7、A0A0S4JC54、 A0A0S4IKB3、A0A0S4J7S2、A0A0S4JD74、A0A0S4JQ06、A0A0S4J746、A0A0S4JA77、 A0A0S4JF29、A0A0S4JAE3、A0A0S4JFY5、A0A0S4JMQ7、A0A0S4J7Q5、A0A0S4J1U3、 A0A0S4KK93、A0A0S4IHU9、A0A0S4J2L4、A0A0S4ITD5、A0A0S4JTQ7、A0A0S4JP32、 A0A0S4IWS5、A0A0S4JB17、A0A0S4ILT2、A0A0S4JLL8、A0A0S4JDS1、A0A0S4JBL4、 A0A0S4JU85、A0A0S4JRD7、A0A0S4J2K2、A0A0S4IU91、A0A0S4IXT3、A0A0S4KJT6、 A0A0S4JFC9、A0A0S4JNK9、A0A0S4JV99、A0A0S4JVN7、A0A0S4J113、A0A0S4JAQ3、 A0A0S4IXN5、A0A0S4ILX2、A0A0S4IQE4、A0A0S4KF94、A0A0S4JEZ2、A0A0S4IK14、 A0A0S4KEC2、A0A0S4JE78、A0A0S4IND6、A0A0S4J3T7、A0A0S4JTK3、A0A0S4JJF0、 A0A0S4IMB0、A0A0S4JL12、A0A0S4IQP3、A0A0S4JV52、A0A0S4ITN5、A0A0S4J2M0、A0A0S4IX99、A0A0S4J6B1、A0A0S4J0U7、A0A0S4IMZ0、A0A0S4J7H0、A0A0S4JF05、 A0A0S4JGN7、A0A0S4KK37、A0A0S4JDT0、A0A0S4JS26、A0A0S4JD14、A0A0S4ITR1、 A0A0S4J0H7、A0A0S4J260、A0A0S4JWD6、A0A0S4J8Q8、A0A0S4JE04、A0A0S4JNM8、 A0A0S4J7L5、A0A0S4JP43、A0A0S4J3A2、A0A0S4IXY3、A0A0S4J419、A0A0S4J0Z0、 A0A0S4IY44、A0A0S4JRN5、A0A0S4KHD7、A0A0S4J0F0、A0A0S4J4L7、A0A0S4J539、 A0A0S4J3Q1、A0A0S4J542、A0A0S4IL46、A0A0S4KL26、A0A0S4JEG7、A0A0S4JVS2、 A0A0S4KP55、A0A0S4J0G9、A0A0S4JJ63、A0A0S4IP14、A0A0S4J8P6、A0A0S4J2R4、 A0A0S4J761、A0A0S4IJN8、A0A0S4JSG5、A0A0S4IP99、A0A0S4JHM1、A0A0S4IN27、 A0A0S4KEC0、A0A0S4JSC5、A0A0S4J4G2、A0A0S4JAN4、A0A0S4JEP2、A0A0S4J9M5、 A0A0S4ISU4、A0A0S4J604、A0A0S4ILR7、A0A0S4JGL5、A0A0S4J0K0、A0A0S4JSB8、 A0A0S4JLZ0、A0A0S4J0Q7、A0A0S4IVU5、A0A0S4J1U5、A0A0S4IQP4、A0A0S4IT62、 A0A0S4JUR5、A0A0S4IU73、A0A0S4J6B0、A0A0S4JCX5、A0A0S4JCT9、A0A0S4J2U8、 A0A0S4KJA7、A0A0S4J8U4、A0A0S4JS12、A0A0S4JWB3、A0A0S4ISN8、A0A0S4JDX7、 A0A0S4J592、A0A0S4IU40、A0A0S4IJ71、A0A0S4J3B3、A0A0S4JCC6、A0A0S4JAU0、 A0A0S4J360、A0A0S4JG36、A0A0S4JNL2、A0A0S4IWB9、A0A0S4J805、A0A0S4JMG0、 A0A0S4JG17、A0A0S4J206、A0A0S4J4C3、A0A0S4ILW5、A0A0S4KIB1、A0A0S4JZB5、 A0A0S4IR85、A0A0S4IVQ8、A0A0S4JSH3、A0A0S4KIR5、A0A0S4JK76、A0A0S4IZC7、 A0A0S4JSA1、A0A0S4JJG7、A0A0S4IMS3、A0A0S4IY39、A0A0S4IWU0、A0A0S4J4P0、 A0A0S4JEG9、A0A0S4IW61、A0A0S4ITN3、A0A0S4J2P7、A0A0S4IS41、A0A0S4KMV2、 A0A0S4J278、A0A0S4JVZ3、A0A0S4JU20、A0A0S4JPM5、A0A0S4IRQ2、A0A0S4JTY6、 A0A0S4J8I4、A0A0S4J2V2、A0A0S4IVC7、A0A0S4IZW2、A0A0S4JHI2、A0A0S4JU35、 A0A0S4J6M1、A0A0S4JMU7、A0A0S4JLM8、A0A0S4JMV1、A0A0S4JEK1、A0A0S4J5X0、 A0A0S4JL76、A0A0S4JJI3、A0A0S4JPN6、A0A0S4J254、A0A0S4IQI0、A0A0S4KK75、 A0A0S4JEX0、A0A0S4JEH8、A0A0S4IV96、A0A0S4JFV3、A0A0S4IZX5、A0A0S4KIT5、 A0A0S4JAW7、A0A0S4IIS0、A0A0S4J5A0、A0A0S4KHE4以及A0A0S4IUK8。在以上 Uniprot记录中的每个中，与本公开内容相关的蛋白质抗原的序列为版本1，如Uniprot记录中记录号后跟“-1”所指定。此序列名称是独特且不变的。例如，在Uniprot记录 A0A0S4IUK8中，与本公开相关的蛋白质抗原的序列在Uniprot记录中被称为“A0A0S4IUK8-1”。
在一些实施方案中，病原体相关病症是寄生性病症。例如，在一些实施方案中，病原体相关病症选自由以下组成的组：包虫病、阿米巴病、钩虫病、管圆线虫病、异尖线虫病、蛔虫病、小袋虫病、肉芽肿性阿米巴脑炎、贝蛔虫病、血吸虫病、毛细线虫病、支睾吸虫病、囊虫病、裂头绦虫病、丝虫病、蛲虫病、肝片吸虫病、姜片吸虫病、颚口线虫病、异形吸虫病、膜壳绦虫病、利什曼病、后睾吸虫病、罗阿丝虫病、盘尾丝虫病、肺吸虫病、肉孢子虫病、绦虫病、弓蛔虫病、旋毛虫病和鞭虫病。
在一些实施方案中，PAA源自寄生虫。例如，在一些实施方案中，PAA选自由以下组成的组：棘球绦虫属某种(包括细粒棘球绦虫和多房棘球绦虫)、痢疾变形虫、钩虫属某种(包括巴西钩虫、犬钩虫和锡兰钩虫、狭头钩虫、管圆线虫属某种(包括广州管圆线虫)、蛔虫属某种(包括人蛔虫和猪蛔虫、结肠小袋纤毛虫、巴拉姆希阿米巴、贝里斯蛔虫、血吸虫属某种(包括曼氏血吸虫、埃及血吸虫和日本血吸虫)、肝毛细线虫、菲律宾毛线虫、支睾吸虫属某种、绦虫属某种(包括猪带绦虫、牛带绦虫和亚洲带绦虫)、裂头绦虫属某种 (包括阔节裂头绦虫)、复孔绦虫属某种、麦地那龙线虫、蠕形住肠蛲虫、片吸虫属某种(包括肝片吸虫)、布氏姜片虫、颚口线虫属某种、异形异形吸虫、福氏纳格里阿米巴原虫、旋盘尾丝虫、并殖吸虫属某种、肉孢子虫属某种、类圆线虫属某种、犬弓蛔虫、猫蛔虫以及旋毛虫属某种。
在一些实施方案中，所述PAA是寄生抗原。例如，在一些实施方案中，PAA选自由具有以下独特且稳定的UniProt条目标识符的抗原组成的组(参见 https://www.uniprot.org/help/entry_name)：B6KAM0、P90661、Q8IE47、P14593、P18269、 Q4U9M9、P23253、P13826、P50498、P04934、P13828、P13814、P50490、P19597、P02897、 P02890、P09792、Q02752、P18270、P06914、P15714、P08569、P68874、P06016、P08515、 Q8MZJ8、P15964、P08676、P22622、P08677、Q25540、P02892、P87020、P42665、P18271、 P13815、P20287、O96175、P35661、P08418、P29030、P62884、P67877、Q07828、P50491、 C6KTB7、P04926、P02894、Q9TY95、Q5F2J0、Q03400、P08675、Q95WA4、Q9F9F2、 P35666、Q9AJ37、Q8IE95、P09841、Q95WA3、P04922、P50492、P08672、Q05870、P05691、 Q25619、P26332、Q03994、P08673、P19260、P06015、P31008、P17503、P16445、P02893、 P67878、P15744、Q9XZV1、P08307、P21849、P32072、P69192、P22545、Q8I5D2、P08674、 P14223、Q4UNE0、P61074、Q4FX73、P22621、P26694、P54190、Q25306、P13399、Q01443、 P02898、Q4UM04、P81860、Q8IKW2、P26624、P06915、P50489、Q4UNI5、Q7KQM2、 P02891、B6KV60、Q03110、P21303、P62883、B3STN5和P23093。在以上Uniprot记录中的每个中，与本公开内容相关的蛋白质抗原的序列为版本1，如Uniprot记录中记录号后跟“-1”所指定。此序列名称是独特且不变的。例如，在Uniprot记录P23093中，与本公开相关的蛋白质抗原的序列在Uniprot记录中被称为“P23093-1”。
在一些实施方案中，病原体相关病症是朊病毒病症。例如，在一些实施方案中，病原体相关病症选自由以下组成的组：克罗伊茨费尔特—雅格布病(CJD)(包括医源性、变体型、家族性和散发性亚型)、致命性家族性失眠症(FFI)、格斯特曼-施特劳斯-沙因克尔综合征(GSS)、库鲁病和可变蛋白酶敏感性朊病毒病(VPSPr)。
在一些实施方案中，PAA源自朊病毒蛋白。例如，在一些实施方案中，PAA选自由以下组成的组：PrPC、PrPres和PrPSc。在一些实施方案中，如本文所提及的PrPC对应于 Unipot条目ID P04156；蛋白序列由Uniprot登录号P04156-1鉴定。
在一些实施方案中，病原体相关病症是蛋白质聚集体病症。例如，在一些实施方案中，病原体相关病症选自由以下组成的组：阿尔茨海默氏病、脑β-淀粉样血管病、青光眼中的视网膜神经节细胞变性、帕金森氏病和其他突触核蛋白病、Tau蛋白病、额颞叶变性、FTLD-FUS、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、亨廷顿氏病、家族性英国型痴呆、家族性丹麦型痴呆、遗传性脑出血伴淀粉样变性、CADASIL、亚历山大病、腓骨肌萎缩症、家族性淀粉样变性神经病、老年人系统性淀粉样变淀粉样变性、Serpinopathies、AL淀粉样变性、AH淀粉样变性、AA淀粉样变性、II型糖尿病、主动脉内侧淀粉样变性、ApoAI 淀粉样变性、ApoAII淀粉样变性、ApoAIV淀粉样变性、芬兰型家族性淀粉样变性(FAF)、溶菌酶淀粉样变性、纤维蛋白原淀粉样变性、透析淀粉样变性、包涵体肌炎/肌病、伴有视紫红质突变的猫视网膜色素变性、甲状腺髓样癌、心房淀粉样变性病、垂体催乳素瘤、遗传性格子状角膜营养不良、皮肤地衣淀粉样变性病、马洛里小体、多系统萎缩症、角膜乳铁蛋白淀粉样变性、肺泡蛋白沉积症、牙源性(Pindborg)肿瘤淀粉样蛋白、精囊淀粉样蛋白、载脂蛋白C2淀粉样变性、载脂蛋白C3淀粉样变性、Lect2淀粉样变性、胰岛素淀粉样变性、半乳糖凝集素-7淀粉样变性(原发性局部皮肤淀粉样变性)、角膜锁链蛋白淀粉样变性、恩夫韦地淀粉样变性、囊性纤维化和镰状细胞病。
在一些实施方案中，PAA源自聚集蛋白。例如，在一些实施方案中，PAA选自由以下组成的组：β淀粉样肽(Aβ；uniprot参考P05067)、Tau(P10636)、α-突触核蛋白(P37840)、肉瘤融合(FUS)蛋白(P35637)、超氧化物歧化酶(P00441)、TDP-43(Q13148)、C9ORF72(Q96LT7)、泛醌蛋白-2(UBQLN2)(Q9UHD9)、亨廷顿蛋白(P42858)、ABri(Q9Y287)、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(P01034)、Notch3(Q9UM47)、胶质原纤维酸性蛋白(GFAP；P14136)、 Seipin(Q96G97)、甲状腺素运载蛋白(P02766)、丝氨酸蛋白酶抑制剂(P01009和其他)、免疫球蛋白轻链(P01834和其他)、免疫球蛋白重链(P01857和其他)、淀粉样A蛋白(P0DJI8)、胰岛淀粉样多肽(胰淀素；P10997)、Medin(乳凝集素；Q08431)、载脂蛋白AI(P02647)、载脂蛋白AII(P02652)、载脂蛋白AIV(P06727)、凝溶胶蛋白(P06396)、溶酶菌(P61626)、纤维蛋白原(P02671、P02675)、β-2微球蛋白(P61769)、晶状体蛋白(P02489和其他)、视紫红质(P08100)、降血钙素(P01258)、心房利钠因子(P01160)、催乳激素(P01236)、角膜上皮蛋白(Q15582)、角蛋白(Q14533和其他)、角蛋白中间丝状蛋白(P35908和其他)、乳铁蛋白(P02788)、表面活性蛋白C(SP-C)(P11686)、牙源性造釉细胞相关蛋白(A1E959)、精囊凝固蛋白I(P04279)、载脂蛋白C2(ApoC2)(P02655)、载脂蛋白C3(ApoC3)(P02656)、白细胞趋化因子-2(Lect2)(O14960)、胰岛素(P01308)、半乳糖凝集素-7(Gal7)(P47929)、角膜锁链蛋白(Q15517)、CFTR蛋白(P13569)以及血红蛋白(P69905和P68871)。在以上 Uniprot记录中的每个中，与本公开内容相关的蛋白质抗原的序列为版本1，如Uniprot记录中记录号后跟“-1”所指定。此序列名称是独特且不变的。例如，在Uniprot记录P68871 中，与本公开相关的蛋白质抗原的序列在Uniprot记录中被称为“P68871-1”。
受试者选择
在某些方面，在施用治疗之前选择适合于用治疗进行治疗的受试者。在某些方面，本文所述的治疗方法包括选择合适的受试者的步骤。在一些方面，本文所述的治疗方法治疗先前已被选择为适合于所述治疗的受试者。
如本文所用，被认为适合于所述治疗的受试者是预期受益于所述治疗或对所述治疗有反应的那些受试者。如本文所述，受试者可能患有、疑似患有、已被诊断为患有如本文所述的以病症相关抗原(DAA)为特征的病症或处于所述病症的风险中。
在一些方面，已经基于所治疗的受试者患有、疑似患有、已被诊断为患有以病症相关抗原(DAA)为特征的病症或处于所述病症的风险而选择所述受试者进行治疗。
在一些方面，所述受试者：(1)基于所述受试者患有、疑似患有、已被诊断为患有以病症相关抗原(DAA)为特征的病症或处于所述病症的风险被选择进行治疗；然后(2)用如本文所述的CD25-ADC治疗。
特别地，以病症相关抗原(DAA)为特征的病症可以是如本文所述的实体瘤。
在一些方面，基于CD25的表达量或表达模式选择受试者。在一些方面，所述选择是基于目标组织或结构中细胞表面处CD25的表达。因此，在一些情况下，基于受试者患有或疑似患有增生性疾病、有患增生性疾病的风险或已经接受了增生性疾病的诊断而选择受试者，所述增生性疾病的特征在于存在包含具有CD25的表面表达的细胞或与具有 CD25的表面表达的细胞相关的赘生物。肿瘤可由具有CD25的表面表达的细胞组成。
在一些方面，基于受试者具有包含CD25+ve和CD25-ve细胞的肿瘤而选择受试者。所述赘生物可由CD25-ve赘生性细胞组成，任选地其中所述CD25-ve赘生性细胞与 CD25+ve非赘生性细胞如CD25+ve Treg相关。赘生物或赘生性细胞可以是实体瘤的全部或一部分。实体瘤可部分或全部为CD25-ve，并且可被CD25+ve细胞，如CD25+ve Treg 浸润。在优选的方面，实体瘤与高水平的CD25+ve浸润细胞，如Treg细胞相关。在一些方面，实体瘤与低水平的CD25+ve浸润细胞，如Treg细胞相关。在一些方面，实体瘤不与CD25+ve浸润细胞，如Treg细胞相关；例如，CD25+ve细胞的水平可能低于检测限。
在一些情况下，确定特定目标组织中CD25的表达。例如，在肿瘤组织的样品中。在一些情况下，确定CD25的全身表达。例如，在诸如血液、血浆、血清或淋巴液的循环流体样品中。
在一些方面，由于样品中存在CD25表达，因此选择适合于治疗的受试者。在那些情况下，没有CD25表达的受试者可能被认为不适合于治疗。
在其他方面，CD25表达的水平用于选择适合于治疗的受试者。当靶标的表达水平高于阈值水平时，确定所述受试者适合于治疗。
在一些方面，如果如通过IHC所确定，从肿瘤获得的细胞与针对CD25的抗体反应，则表明受试者适合于治疗。
在一些方面，如果所述样品中所有细胞的至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或更多表达CD25，则确定受试者适合于治疗。在本文公开的一些方面，如果所述样品中至少至少5％的细胞表达CD25，则确定受试者适合于治疗。
治疗确立的肿瘤和减少转移性肿瘤
已显示本文所述和例示的方法可有效治疗初次接受试验的受试者的确立的肿瘤以及减少或预防先前治疗的受试者的转移性肿瘤。
因此，在一些方面，如果受试者患有、疑似患有、已被诊断为患有确立的肿瘤(如确立的实体瘤)或处于确立的肿瘤的风险，则选择所述受试者进行治疗。如本文所述的“确立的肿瘤”可以是例如在初次接受试验的受试者中诊断或鉴定的肿瘤。
在一些情况下，初次接受试验的受试者是尚未接受治疗以降低如本文所定义的免疫调控细胞群体的免疫抑制活性的受试者；例如用抗CD25抗体或CD25-ADC治疗。在一些情况下，初次接受试验的受试者是尚未用如本文定义的ADCx25治疗的受试者。
在一些情况下，如本文所述的“确立的肿瘤”可以是复发性或耐药性肿瘤。例如，复发性肿瘤可以是在缓解期(部分或完全)后在受试者中鉴定或诊断的新的或正在生长的肿瘤。肿瘤可以是转移性的或与原发肿瘤在同一部位。
在一些方面，如果受试者患有、疑似患有、已被诊断为患有循环肿瘤或循环肿瘤细胞或处于患有循环肿瘤或循环肿瘤细胞的风险，则选择所述受试者进行治疗(CTC；Gupta等人2006,Cell.127(4):679–95；Rack等人,2014.Journal of the National CancerInstitute. 106(5))。CTC可以是或包含转移细胞(即，能够在受试者中建立转移性肿瘤的CTC)。
疑似患有、已被诊断为患有循环肿瘤或循环肿瘤细胞或处于患有循环肿瘤或循环肿瘤细胞的风险的受试者可包括：
(1)患有、疑似患有、已被诊断为患有具有转移性特征(如高转移预后或转移性癌症的一种或多种生物标志物的表达升高)的原发肿瘤的受试者(Dawood,S.,Expert RevMol Diagn.2010Jul；10(5):581-90)；
(2)患有、疑似患有、已被诊断为患有一种或多种转移性肿瘤的受试者；
(3)术前或术后受试者，其中手术是除去部分或全部实体瘤。通常，选定的术前或术后受试者从手术日期起不超过4周(如不超过2周或不超过1周)开始治疗。
在一些情况下，如本文所述的“转移性肿瘤”可以是与原发性肿瘤不在同一部位的肿瘤。
过继性细胞转移
如本文所述，本发明人观察到在先前已接受了骨髓干细胞转移的2名患有AML的受试者中，ADCx25的施用导致AML的完全缓解。
在一些方面，基于受试者已经接受过继性细胞转移而选择受试者进行治疗。
在一些实施方案中，仅当受试者患有、疑似患有、已被诊断为患有以病症相关抗原(DAA)为特征的病症或处于所述病症的风险时才选择所述受试者；在一些实施方案中，所述病症是AML。
在过继性细胞转移过程中转移的细胞可以是自体或同种异体细胞。转移的细胞可以是干细胞，如来源于骨髓的干细胞。转移的细胞可以是免疫细胞
过继性细胞转移可以是骨髓移植。
在一些情况下，仅当受试者在施用CD25-ADC前至少3个月、至少6个月、至少9 个月、至少12个月或至少18个月接受过继性细胞转移时才选择所述受试者用CD25-ADC 治疗。在一些情况下，仅当受试者在施用CD25-ADC前至少24个月接受过继性细胞转移时才选择所述受试者用CD25-ADC治疗。
在一些情况下，以QW剂量方案向选定的受试者施用ADC25-ADC。在一些情况下，所施用的CD25-ADC的剂量是10、20、25、27.5、30、32.5、35、37.5、40、42.5、45、 47.5、50、55、60、65、70、75或80μg/kg。例如，30或37.5μg/kg的CD25 ADC可以 QW剂量方案施用。
样品
样品可包含或可源自：一定量的血液；源自受试者的血液的一定量的血清，其可包括除去血纤蛋白凝块和血细胞后获得的血液的流体部分；一定量的胰液；组织样品或活检，特别是来自实体瘤；或从所述受试者分离的细胞。
样品可从任何组织或体液取得。在某些方面，样品可包括或可源自所述受试者的组织样品、活检、切除或分离的细胞。
在某些方面，样品是组织样品。样品可以是肿瘤组织，如癌性肿瘤组织的样品。样品可能已经通过肿瘤活检获得。在一些方面，样品是淋巴组织样品，如淋巴病变样品或淋巴结活检物。在一些情况下，样品是皮肤活检物。
在一些方面，样品从体液，更优选地是循环通过人体的体液取得样品。因此，样品可以是血液样品或淋巴样品。在一些情况下，样品是尿液样品或唾液样品。
在一些情况下，样品是血液样品或血液来源的样品。血液来源的样品可以是受试者血液的选定部分，例如选定的含细胞部分或血浆或血清部分。
选定的含细胞部分可含有目标细胞类型，其可包括白细胞(WBC)，特别是外周血单核细胞(PBC)和/或粒细胞和/或红细胞(RBC)。因此，根据本公开的方法可涉及检测血液、白细胞、外周血单核细胞、粒细胞和/或红细胞中的CD25多肽或核酸。
样品可以是新鲜的或存档的。例如，存档组织可来自受试者的首次诊断，或者来自复发时的活检物。在某些方面，样品是新鲜活检物。
受试者状态
受试者可以是动物、哺乳动物、胎盘哺乳动物、有袋目哺乳动物(例如，袋鼠、袋熊)、单孔目动物(例如，鸭嘴兽)、啮齿目动物(例如，豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠类(例如，小鼠)、兔类动物(例如，兔)、禽类(例如，鸟)、犬科动物(例如，狗)、猫科动物(例如，猫)、马科动物(例如，马)、猪(porcine)(例如，猪(pig))、绵羊(例如，羊)、牛(例如，奶牛)、灵长目动物、类人猿(例如，猴或猿猴)、猴(例如，狨猴、狒狒)、猿(例如，大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)或人。
此外，受试者可以是它的任何发育形式，例如，胎儿。在一个优选的实施方案中，所述受试者是人。术语“受试者”、“患者”和“个体”在本文中可互换使用。
在一些方面，受试者患有、疑似患有、已被诊断为患有如本文所述的以病症相关抗原(DAA)为特征的病症，或处于所述病症的风险。
特别地，以病症相关抗原(DAA)为特征的病症可以是如本文所述的实体瘤。
过继性细胞转移
在一些方面，受试者已经接受了如本文所定义的过继性细胞转移。
肿瘤状态
在一些方面，受试者患有如本文定义的确立的肿瘤。在一些方面，受试者疑似患有、已被诊断为患有循环肿瘤或循环肿瘤细胞或处于患有循环肿瘤或循环肿瘤细胞的风险。在一些方面，受试者患有如本文定义的转移性肿瘤。
对照
在一些方面，将个体中的靶标表达与对照中的靶标表达进行比较。对照可用于支持染色的有效性和鉴定实验伪像。
在一些情况下，对照可以是参考样品或参考数据集。参考可以是先前已经从具有已知适当适合性程度的个体获得的样品。参考可以是通过分析参考样品获得的数据集。
对照可以是其中靶分子已知存在或以高水平表达的阳性对照，或者可以是其中靶分子不存在或以低水平表达的阴性对照。
对照可以是来自已知受益于治疗的个体的组织样品。组织可具有与所测试得样品相同的类型。例如，可将来自个体的肿瘤组织的样品与来自已知适合于治疗的个体(如先前对治疗有反应的个体)的肿瘤组织的对照样品进行比较。
在一些情况下，对照可以是从与测试样品相同的个体、但从已知健康的组织获得的样品。因此，可将来自个体的癌性组织样品与非癌性组织样品进行比较。
在一些情况下，对照是细胞培养样品。
在一些情况下，在与抗体孵育之前对测试样品进行分析，以确定所述样品固有的背景染色水平。
在一些情况下，使用同种型对照。同种型对照使用与靶特异性抗体相同类别的抗体，但与样品没有免疫反应性。此类对照可用于区分靶特异性抗体的非特异性相互作用。
所述方法可包括血液病理学家对形态学和免疫组织化学的解释，以确保对测试结果的准确解释。所述方法可包括确认表达模式与预期模式相关。例如，在分析CD25的表达量的情况下，所述方法可涉及确认在测试样品中随着膜染色观察到表达，具有细胞质组分。所述方法可包括确认目标信号与噪声的比率高于阈值水平，从而允许清楚地区分特异性背景信号和非特异性背景信号。
治疗方法
如本文在治疗疾患的上下文中所用的术语“治疗”一般涉及治疗和疗法，不论人还是动物(例如在兽医应用中)，其中获得一些所需的治疗效果，例如，抑制疾患的进展，并且包括降低进展速率、终止进展速率、消退疾患、改善疾患和治愈疾患。还包括作为预防性措施的治疗(即预防、防止)。
如本文所用的术语“治疗有效量”或“有效量”涉及当根据所需的治疗方案施用时，有效产生与合理的益处/风险比相称的一些所需治疗效果的活性化合物，或包含活性化合物的材料、组合物或剂型的量。
相似地，如本文所用的术语“预防性地有效量”涉及当根据所需的治疗方案施用时，有效产生与合理的益处/风险比相称的一些所需预防效果的活性化合物，或包含活性化合物的材料、组合物或剂型的量。
本文公开了治疗方法。还提供了一种治疗方法，所述治疗方法包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的ADC。术语“治疗有效量”是足以显示出对受试者得益处的量。这样的益处可以是至少改善至少一种症状。所施用的实际量以及施用的速率和时程将取决于待治疗对象的性质和严重性。治疗处方，例如，对剂量的决定，是在全科医生和其他医生的责任范围内。可对受试者进行测试以确定其根据本文公开的方法接受治疗的资格。治疗方法可包括使用本文公开的方法确定受试者是否适合治疗的步骤。
ADC可包含抗CD25抗体。抗CD25抗体可以是HuMax-TACTM。ADC可包含为PBD 二聚体的药物。ADC可以是抗CD25-ADC，并且特别是ADCX25/ADCT-301/卡米单抗替西林。ADC可以是WO2014/057119中公开的ADC。
所述治疗可涉及取决于待治疗的疾患同时或顺序地单独或与其他治疗进一步组合施用ADC。治疗和疗法的实例包括但不限于化学疗法(施用活性剂，包括例如药物，如化疗剂)；手术；以及放射疗法。
不考虑作用机理，“化学治疗剂”是适用于治疗癌症的化合物。化学治疗剂的类别包括但不限于：烷化剂、抗代谢物、纺锤体毒物植物生物碱、细胞毒素/抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、抗体、光敏剂以及激酶抑制剂。化学治疗剂包括在“靶向疗法”和常规化学疗法中使用的化合物。
化学治疗剂的实例包括：来那度胺(
Figure GDA0003083457570001421
Celgene)、伏立诺他(
Figure GDA0003083457570001422
Merck)、帕比司他(
Figure GDA0003083457570001423
Novartis)、莫西司他(MGCD0103)、依维莫司(
Figure GDA0003083457570001424
Figure GDA0003083457570001425
Novartis)、苯达莫司汀(
Figure GDA0003083457570001427
Figure GDA0003083457570001426
Mundipharma International)、埃罗替尼(
Figure GDA0003083457570001428
Genentech/OSIPharm.)、多西他赛(
Figure GDA0003083457570001429
Sanofi-Aventis)、5-FU(氟尿嘧啶，5-氟尿嘧啶，CAS号51-21- 8)、吉西他滨(
Figure GDA00030834575700014210
Lilly)、PD-0325901(CAS号391210-10-9，Pfizer)、顺铂(顺式二胺，二氯铂(II)，CAS号15663-27-1)、卡铂(CAS号41575-94-4)、紫杉醇(
Figure GDA00030834575700014212
Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)、曲妥单抗(
Figure GDA00030834575700014211
Genentech)、替莫唑胺(4-甲基-5-氧代基-2,3,4,6,8-五氮杂双环[4.3.0]壬-2,7,9-三烯-9-甲酰胺，CAS号 85622-93-1，
Figure GDA00030834575700014213
Schering Plough)、他莫昔芬((Z)-2-[4-(1,2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]-N,N-二甲基乙胺，
Figure GDA00030834575700014214
)和阿霉素
Figure GDA00030834575700014215
Akti-1/2、HPPD以及雷帕霉素。
化学治疗剂的更多实例包括奥沙利铂(
Figure GDA00030834575700014216
Sanofi)、硼替佐米(
Figure GDA00030834575700014217
Millennium Pharm.)、索坦(
Figure GDA00030834575700014218
SU11248，Pfizer)、来曲唑(
Figure GDA00030834575700014219
Novartis)、甲磺酸伊马替尼(
Figure GDA00030834575700014220
Novartis)、XL-518(Mek抑制剂，Exelixis，WO 2007/044515)、 ARRY-886(Mek抑制剂，AZD6244，Array BioPharma，AstraZeneca)、SF-1126(PI3K抑制剂，Semafore Pharmaceuticals)、BEZ-235(PI3K抑制剂，Novartis)、XL-147(PI3K抑制剂，Exelixis)、PTK787/ZK 222584(Novartis)、氟维司群(
Figure GDA00030834575700014221
AstraZeneca)、甲酰四氢叶酸(亚叶酸)、雷帕霉素(西罗莫司，
Figure GDA00030834575700014223
Wyeth)、拉帕替尼(
Figure GDA00030834575700014222
GSK572016，Glaxo Smith Kline)、洛那法尼(SARASARTM，SCH 66336，Schering Plough)、索拉非尼(
Figure GDA0003083457570001431
BAY43-9006，BayerLabs)、吉非替尼(
Figure GDA0003083457570001432
AstraZeneca)、伊立替康(
Figure GDA0003083457570001433
CPT-11，Pfizer)、替吡法尼(ZARNESTRATM，Johnson&Johnson)、 ABRAXANETM(不含克列莫佛(Cremophor))、紫杉醇的白蛋白工程化的纳米颗粒制剂 (American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,Il)、凡德他尼(rINN，ZD6474，
Figure GDA0003083457570001434
AstraZeneca)、苯丁酸氮芥、AG1478、AG1571(SU 5271；Sugen)、西罗莫司(
Figure GDA0003083457570001435
Wyeth)、帕唑帕尼(GlaxoSmithKline)、坎磷酰胺(canfosfamide)(
Figure GDA0003083457570001436
Telik)、噻替派和环磷酰胺
Figure GDA0003083457570001437
烷基磺酸酯，如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮杂环丙烷，如苯并多巴(benzodopa)、卡波醌、meturedopa和uredopa；乙烯亚胺和甲基蜜胺，包括六甲蜜胺、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三甲蜜胺；乙酰精宁(特别是布拉他辛和布拉他辛酮)；喜树碱(包括合成类似物拓扑替康)；苔藓抑素；callystatin；CC-1065(包括其阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物)；念珠藻素(cryptophycin)(特别是念珠藻素1和念珠藻素8)；多拉司他汀；倍癌霉素(duocarmycin) (包括合成类似物、KW-2189和CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；水鬼蕉碱； sarcodictyin；海绵素(spongistatin)；氮芥，如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、氮芥、氮芥氧化物盐酸盐、美法仑、新恩比兴、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲，如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀；抗生素，如烯二炔抗生素(例如卡奇霉素，卡奇霉素γ1I和卡奇霉素ωI1 (Angew Chem.Intl.Ed.Engl.(1994)33:183-186)；达内霉素，达内霉素A；二膦酸盐，如氯膦酸盐；埃斯培拉霉素；以及新制癌菌素生色团和相关色蛋白烯二炔抗生素生色团)、阿克拉霉素、放线菌素、安曲霉素、重氮丝氨酸、博莱霉素、放线菌素C、卡柔比星、洋红霉素、嗜癌菌素、色霉素、更生霉素、道诺霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代基-L-正亮氨酸、吗啉代-阿霉素、氰基吗啉代-阿霉素、2-吡咯啉并-阿霉素和去氧阿霉素)、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素(如丝裂霉素C)、霉酚酸、诺拉霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑菌素、链佐星、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢药，如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5- FU)；叶酸类似物，如二甲叶酸、氨甲蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物，如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双去氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷；aceglatone；雄激素，如卡普睾酮、屈他雄酮丙酸酯、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺素药，如氨鲁米特、米托坦、曲洛斯坦；叶酸补充剂，如亚叶酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；倍曲布西；比生群；依达曲沙；德福法明；秋水仙胺；地吖醌；依氟鸟氨酸；依利醋铵；埃博霉素；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明；美登木素生物碱，如美登素和安丝菌素；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇；二胺硝吖啶(nitraerine)；喷司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；
Figure GDA0003083457570001438
多糖复合物(JHSNatural Products,Eugene,OR)；雷佐生；根霉素(rhizoxin)；西佐喃；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2,2',2"-三氯三乙胺；单端孢霉烯族毒素(特别是T-2毒素、疣孢菌素A、杆孢菌素A和蛇形菌素)；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；加西托星(gacytosine)；阿糖胞苷(“Ara- C”)；环磷酰胺；噻替派；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；紫杉烷类；铂类似物如顺铂和卡铂；长春花碱；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨
Figure GDA0003083457570001439
诺安托；替尼泊苷；依达曲沙；道诺霉素；氨基蝶呤；卡培他滨(
Figure GDA00030834575700014310
Roche)；伊班膦酸盐；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视黄醇，如视黄酸；以及上述任一者的药学上可接受的盐、酸和衍生物。可使用多种剂的组合，如 CHP(阿霉素、泼尼松、环磷酰胺)或CHOP(阿霉素、泼尼松、环磷酰胺、长春新碱)。
在“化学治疗剂”的定义中还包括：(i)抗激素剂，其用来调控或抑制对肿瘤的激素作用如抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂(SERM)，包括，例如，他莫昔芬(包括
Figure GDA0003083457570001441
枸橼酸他莫昔芬)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮和
Figure GDA0003083457570001442
(枸橼酸托瑞米芬)；(ii)芳香酶抑制剂，其抑制酶芳香酶(所述芳香酶调节肾上腺中雌激素的产生)，例如像4(5)- 咪唑、氨鲁米特、
Figure GDA0003083457570001443
(醋酸甲地孕酮)、
Figure GDA0003083457570001444
(依西美坦；Pfizer)、福美坦、法倔唑、
Figure GDA0003083457570001445
(伏氯唑)、
Figure GDA0003083457570001446
(来曲唑；Novartis)和
Figure GDA0003083457570001447
(阿纳托唑； AstraZeneca)；(iii)抗雄激素诸如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；以及曲沙他滨(1,3-二氧戊环核苷酸胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂诸如MEK抑制剂 (WO 2007/044515)；(v)脂质激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，尤其是抑制涉及异常细胞增殖的信号通路中的基因表达的那些反义寡核苷酸，例如，PKC-α、Raf和H-Ras，诸如奥利默森(
Figure GDA0003083457570001448
Genta公司)；(vii)核糖酶诸如VEGF表达抑制剂(例如，
Figure GDA0003083457570001449
)和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗诸如基因治疗疫苗，例如
Figure GDA00030834575700014414
Figure GDA00030834575700014410
和
Figure GDA00030834575700014411
rIL-2；拓扑异构酶1抑制剂诸如
Figure GDA00030834575700014412
rmRH；(ix)抗血管生成剂诸如贝伐珠单抗(
Figure GDA00030834575700014413
Genentech)；以及任何前述项的药学上可接受的盐、酸和衍生物。
在“化学治疗剂”的定义中还包括治疗性抗体，如阿仑单抗(Campath)、贝伐珠单抗(
Figure GDA00030834575700014415
Genentech)、西妥昔单抗(
Figure GDA00030834575700014416
Imclone)、帕尼单抗(
Figure GDA00030834575700014421
Amgen)、利妥昔单抗(
Figure GDA00030834575700014417
Genentech/Biogen Idec)、奥法木单抗(
Figure GDA00030834575700014420
GSK)、帕妥珠单抗(PERJETATM，OMNITARGTM，2C4，Genentech)、曲妥珠单抗 (
Figure GDA00030834575700014418
Genentech)、托西莫单抗(Bexxar，Corixia)、MDX-060(Medarex)和抗体药物缀合物吉妥珠单抗奥佐米星(
Figure GDA00030834575700014419
Wyeth)。
与本公开的缀合物组合的具有作为化学治疗剂的治疗潜力的人源化单克隆抗体包括：阿仑珠单抗、阿泊珠单抗、阿塞珠单抗、那他珠单抗、巴品珠单抗、贝伐珠单抗、莫比伐单抗、莫坎妥珠单抗、西利珠单抗、赛妥珠单抗、cidfusituzumab、cidtuzumab、达利珠单抗、依库珠单抗、依法珠单抗、依帕珠单抗、厄利珠单抗、非维珠单抗、芳妥珠单抗、吉妥珠单抗奥唑米星、奥英妥珠单抗、伊匹单抗、拉贝珠单抗、林妥珠单抗、马妥珠单抗、美泊利单抗、莫维珠单抗、motovizumab、那他珠单抗、尼妥珠单抗、nolovizumab、 numavizumab、奥瑞珠单抗、奥马珠单抗、帕利珠单抗、帕考珠单抗、pecfusituzumab、 pectuzumab、帕妥珠单抗、培克珠单抗、ralivizumab、雷珠单抗、reslivizumab、瑞利珠单抗、resyvizumab、罗维珠单抗、卢利珠单抗、西罗珠单抗、西利珠单抗、索土珠单抗、替他珠单抗、他度珠单抗、他利珠单抗、特非珠单抗、托珠单抗、托利珠单抗、曲妥珠单抗、西莫白介素单抗、tucusituzumab、umavizumab、乌珠单抗和维西珠单抗。
根据本公开的组合物(包括疫苗组合物)优选是药物组合物。根据本公开并且根据本公开使用的药物组合物，除活性成分(即缀合物化合物)之外，还可包含药学上可接受的赋形剂、载体、缓冲剂、稳定剂或本领域技术人员众所周知的其他材料。此类材料应是无毒的并且不应干扰活性成分的功效。载体或其他材料的确切性质将取决于施用途径，所述施用途径可以是口服、或通过注射，例如皮肤、皮下、或静脉内注射。
用于口服施用的药物组合物可以是片剂、胶囊剂、粉末或液体形式。片剂可以包含固体载体或佐剂。液体药物组合物通常包含液体载体如水、石油、动物油或植物油、矿物油或合成油。可包含生理盐水溶液、葡萄糖或其他糖溶液或二醇类如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇。胶囊剂可以包含固体载体如明胶。
对于静脉内、皮肤或皮下注射、或在痛苦部位处的注射，活性成分将具有肠胃外可接受的水性溶液的形式，所述水性溶液是无热原的并具有适宜的pH、等渗性和稳定性。本领域的相关技术人员使用例如等渗媒介物如氯化钠注射液、林格氏注射液、乳酸林格氏注射液完全能够制备合适的溶液。根据需要，可包含防腐剂、稳定剂、缓冲剂、抗氧化剂和/或其他添加剂。
剂量方案
给药总结
在评估CD25-ADC功效的过程中，本发明人得出了出人意料的观察结果，即所测试的CD25-ADC对实体瘤(包括由CD25-ve赘生性细胞组成的肿瘤)具有显著体内抗肿瘤活性。本发明人得出进一步出人意料的观察结果，所测试的CD25-ADC与PD-1拮抗剂之间的协同抗肿瘤活性。
因此，本发明人已经开发了用于施用CD25-ADC的治疗方案，所述治疗方案作为单一剂和与PD-1拮抗剂组合使用。所开发的治疗方案允许增加的临床益处以及降低的治疗相关不良事件的发生率。特别地，本发明人已经鉴定了一系列剂量水平和时间间隔，所述剂量水平和时间间隔允许改善的临床实用性，包括在先前不疑似对CD25-ADC治疗易感的患者组中。
因此，本公开的主题涉及CD25-ADC用于治疗疾病，例如增生性疾病如实体瘤(包括CD25-ve实体瘤)的用途。预期本文所述的这些剂量方案与一系列临床益处相关，所述临床益处包括改善的功效、降低的毒性和副作用以及有资格接受治疗的群体的扩大，以包括不耐受已知剂量方案的更大副作用的受试者以及以前未知的对用CD25-ADC治疗敏感的受试者。
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在第一给药方面，本公开提供了一种治疗受试者的增生性疾病的方法，所述方法包括以Q3W剂量方案向受试者施用有效量的CD25-ADC。
本文使用Q3W，其正常含义为每三周一次。因此，在Q3W剂量方案中，在21天治疗周期的第1天施用单剂量的CD25-ADC。
CD25-ADC的剂量可达300ug/kg，如20至300ug/kg。剂量可以是约20ug/kg、约30ug/kg、约45ug/kg、约60ug/kg、约80ug/kg、约125ug/kg、约150ug/kg、约200 ug/kg、约250ug/kg或约300ug/kg。
CD25-ADC优选是如本文所述的ADCx25/ADCT-301/卡米单抗替西林。
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在第二给药方面，第一方面的方法进一步包括向受试者施用有效量的PD-1拮抗剂与CD25-ADC的组合。
PD1拮抗剂可以是派姆单抗、纳武单抗、MEDI0680、PDR001(斯巴达珠单抗)、卡瑞利珠单抗、AUNP12、匹地利珠单抗、西米普利单抗(REGN-2810)、AMP-224、BGB-A317(Tisleizumab)或BGB-108。优选地，PD1拮抗剂是派姆单抗。
可在CD25-ADC之前、同时或之后向受试者施用PD1拮抗剂。优选地，CD25-ADC 和PD1拮抗剂同时施用；即CD25-ADC和PD1拮抗剂是作为同一治疗周期的一部分施用。
PD1拮抗剂可以Q3W剂量方案施用。PD1拮抗剂的剂量可以是200mg。通常，对于成年受试者，PD1拮抗剂的剂量是每个治疗周期200mg。在一些情况下，可施用减少剂量的PD1拮抗剂；例如，每个治疗周期2mg/kg(至200mg)的剂量。可向特定患者组，例如儿童施用降低的剂量。
当与PD1拮抗剂组合施用时，CD25-ADC优选以由两个Q3W治疗周期组成的剂量方案施用。优选地，在两个治疗周期中的每一个中施用的CD25-ADC的剂量是相同的。或者，第二剂量可以是减少的剂量。
在受试者在用CD25-ADC和PD1拮抗剂组合初始治疗后达到CR的情况下，通常不向所述受试者进一步施用CD25-ADC。在这些情况下，在完成CD25-ADC治疗后，PD1 拮抗剂施用可持续达1年。
在受试者在用CD25-ADC和PD1拮抗剂组合初始治疗后达到SD或PR的情况下，则可向所述受试者施用另外的CD25-ADC。在这些情况下，在用CD25-ADC和PD1拮抗剂组合初始治疗后，PD1拮抗剂施用可继续。如果受试者在完成初始CD25-ADC治疗后的3个月内未达到CR，则可向受试者施用另外的CD25-ADC。
可以包括两个Q3W治疗周期的剂量方案来施用另外的CD25-ADC。优选地，在两个治疗周期中的每一个中施用的剂量是相同的。或者，第二剂量可以是减少的剂量。通常，将另外的CD25-ADC与PD1拮抗剂治疗组合施用。
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受试者可以是人。
受试者可能患有、疑似患有或已被诊断为患有增生性疾病。
增生性疾病可疑是(经典)霍奇金淋巴瘤，混合细胞型(霍奇金-/里德－斯腾伯格细胞： CD25+/-)。
经典霍奇金淋巴瘤包括结节性硬化、淋巴细胞为主型的淋巴细胞消减和混合细胞性亚型。霍奇金淋巴瘤亚型可能尚未定义。在某些方面，所述病症是结节性硬化或混合细胞性亚型的霍奇金斯淋巴瘤。
增生性疾病可以是实体瘤，或特征在于为全部或部分实体瘤的赘生物或赘生性细胞的存在。赘生物或赘生性细胞可以是CD25-ve。
本文中的“实体瘤”将被理解为包括实体血液学癌症，如淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤)，其在本文中更详细地讨论。
实体瘤可以是赘生物，包括非血液癌，包含或由CD25+ve赘生性细胞组成。实体瘤可以是被CD25+ve细胞(如CD25+ve T细胞)浸润的肿瘤，包括非血液学癌症；此类实体瘤可能缺乏CD25的表达(即，包含或由CD25-ve赘生性细胞组成)。
例如，实体瘤可以是具有高水平浸润性T细胞(如浸润调控性T细胞)的肿瘤(Treg；Ménétrier-Caux,C.,等人,Targ Oncol(2012)7:15–28；Arce Vargas等人,2017,Immunity46, 1–10；Tanaka,A.,等人,Cell Res.2017年1月；27(1):109-118)。因此，实体瘤可以是胰腺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌和食道癌、白血病和淋巴瘤、黑素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、肝细胞癌、肾细胞癌和头颈癌。
增生性疾病可为复发性或难治性。
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在第三给药方面，本公开提供了一种降低与向受试者施用CD25-ADC或CD25- ADC/PD-1拮抗剂组合相关的毒性和/或副作用的方法，所述方法包括以如本文定义的剂量方案施用CD25-ADC或CD25-ADC/PD-1拮抗剂组合。
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在第四给药方面，本公开提供了一种增加与向受试者施用CD25-ADC或CD25- ADC/PD-1拮抗剂组合相关的治疗功效的方法，所述方法包括以如本文定义的剂量方案施用CD25-ADC或CD25-ADC/PD-1拮抗剂组合。
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在第五给药方面，本公开提供了一种通过如本文所述的剂量方案选择用于治疗的受试者的方法，所述选择方法包括选择患有以下病症的治疗受试者：
(1)霍奇金淋巴瘤；
(2)包含CD25+ve细胞或由其组成的实体瘤；或
(3)包含CD25-ve赘生性细胞或由其组成的实体瘤，所述实体瘤具有高水平的CD25+ve浸润细胞，如CD25+ve T细胞。
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在第六给药方面，本公开提供了一种包装的药物产品，所述药物产品包含如本文所述的CD25-ADC与标签或插入物的组合，所述标签或插入物建议所述CD25-ADC应以如本文所述的剂量方案施用。
本发明还提供一种药盒，所述药盒包括：
包含CD25-ADC的第一药物；和
包装插入物或标签，包括以如本文所述的剂量方案施用CD25-ADC的说明书；
任选地，其中所述药盒还包括PD-1拮抗剂。
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在第七给药方面，本公开提供了用于如本文所述的治疗方法中的如本文定义的CD25-ADC，其任选地与PD-1拮抗剂组合。
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在第八给药方面，本公开提供了如本文所定义的CD25-ADC，任选地与PD-1拮抗剂组合在制备用于如本文所述的治疗方法中的药物中的用途。
给药详细公开内容
如下文更详细描述的，本发明人已经开发了用于施用CD25-ADC的治疗方案，所述治疗方案作为单一药剂和与PD-1拮抗剂组合使用。
所开发的治疗方案允许增加的临床益处以及降低的治疗相关不良事件的发生率。特别地，本发明人已经鉴定了一系列剂量水平和时间间隔，所述剂量水平和时间间隔允许改善的临床实用性，包括在先前不疑似对CD25-ADC治疗易感的患者组中。
在第一方面，本公开提供了一种治疗受试者的增生性疾病的方法，所述方法包括以 Q3W剂量方案向受试者施用有效量的CD25-ADC。
CD25-ADC给药
剂量方案可包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、 19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个治疗周期。在一些情况下，一旦受试者达到CR，就终止剂量方案。在某些情况下，当受试者经历DLT时终止剂量方案。在一些情况下，如果需要剂量延迟超过先前治疗周期的长度，则认为所述剂量方案终止。
在一些情况下，CD25-ADC剂量是约10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、 110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、 270、280、290或300μg/kg。在一些情况下，CD25-ADC剂量是至少30μg/kg。在一些情况下，起始剂量是至少150μg/kg，例如至少300μg/kg。
在一些情况下，CD25剂量是约10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、120、 150、200、250、300、350、400、450、500、550或600μg/kg。在一些情况下，起始剂量是1至10μg/kg、11至20μg/kg、21至30μg/kg、31至40μg/kg、41至50μg/kg、51 至60μg/kg、61至70μg/kg、71至80μg/kg、81至90μg/kg、91至100μg/kg、101至120μg/kg、121至140μg/kg、141至160μg/kg、161至180μg/kg、181至200μg/kg、201 至220μg/kg、221至240μg/kg、241至260μg/kg、261至280μg/kg、281至300μg/kg、 301至320μg/kg、321至340μg/kg、341至360μg/kg、361至380μg/kg、381至400 μg/kg、401至420μg/kg、421至440μg/kg、441至460μg/kg、461至480μg/kg、481至 500μg/kg、501至520μg/kg、521至540μg/kg、541至560μg/kg、561至580μg/kg或 581至600μg/kg。
优选地，CD25-ADC的剂量是约20ug/kg、约30ug/kg、约45ug/kg、约60ug/kg、约80ug/kg、约125ug/kg、约150ug/kg、约200ug/kg、约250ug/kg或约300ug/kg。
CD25-ADC可以Q1W、Q2W、Q3W、Q4W、Q5W或Q6W剂量方案施用。优选地，以Q3W剂量方案施用CD25-ADC。
与PD-1拮抗剂和PD-1激动剂给药的组合
CD25-ADC可与PD-1拮抗剂组合施用。
PD1拮抗剂可以是派姆单抗、纳武单抗、MEDI0680、PDR001(斯巴达珠单抗)、卡瑞利珠单抗、AUNP12、匹地利珠单抗、西米普利单抗(REGN-2810)、AMP-224、BGB-A317(Tisleizumab)或BGB-108。优选地，PD1拮抗剂是派姆单抗。
可在CD25-ADC之前、同时或之后向受试者施用PD1拮抗剂。优选地，CD25-ADC 和PD1拮抗剂同时施用；即CD25-ADC和PD1拮抗剂是作为同一治疗周期的一部分施用。
在一些情况下，CD25-ADC和PD1拮抗剂在治疗周期的同一天(例如治疗周期的第1天)施用。在一些情况下，CD25-ADC和PD1拮抗剂不在治疗周期的同一天施用；例如，在一些情况下，CD25-ADC在治疗周期的第1天施用，并且PD1拮抗剂在治疗周期的第 8天施用。
PD1拮抗剂可以Q1W、Q2W、Q3W、Q4W、Q5W或Q6W剂量方案施用。优选地，以Q3W剂量方案施用PD1拮抗剂。
在一些情况下，PD1拮抗剂剂量是每个治疗周期约10、20、30、40、50、60、70、 80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、 240、250、260、270、280、290或300mg。优选地，PD1拮抗剂的剂量是每个治疗周期 200mg。
通常，对于成年受试者，PD1拮抗剂的剂量是每个治疗周期200mg。在一些情况下，可施用减少剂量的PD1拮抗剂；例如，每个治疗周期2mg/kg(至200mg)的剂量。可向特定患者组，例如儿童施用降低的剂量。
当与PD1拮抗剂组合施用时，CD25-ADC优选以由两个Q3W治疗周期组成的剂量方案施用。优选地，在两个治疗周期中的每一个中施用的CD25-ADC的剂量是相同的。或者，第二剂量可以是减少的剂量。
在受试者在用CD25-ADC和PD1拮抗剂组合初始治疗后达到CR的情况下，通常不向所述受试者进一步施用CD25-ADC。在这些情况下，在完成CD25-ADC治疗后，PD1 拮抗剂施用可持续达1年。
在受试者在用CD25-ADC和PD1拮抗剂组合初始治疗后达到SD或PR的情况下，则可向所述受试者施用另外的CD25-ADC。在这些情况下，在用CD25-ADC和PD1拮抗剂组合初始治疗后，PD1拮抗剂施用可继续。如果受试者在完成初始CD25-ADC治疗后的3个月内未达到CR，则可向受试者施用另外的CD25-ADC。
可以包括两个Q3W治疗周期的剂量方案来施用另外的CD25-ADC。优选地，在两个治疗周期中的每一个中施用的剂量是相同的。或者，第二剂量可以是减少的剂量。通常，将另外的CD25-ADC与PD1拮抗剂治疗组合施用。
用公开的给药方案治疗的病症
在一方面，本公开提供了一种治疗方法，所述治疗方法包括施用结合CD25的ADC用于治疗，其中所述方法包括基于CD25的表达选择受试者。
在一方面，本公开提供了一种用于疗法中的包装的ADC，其中所述包装的ADC提供有标签，所述标签指定所述疗法适合于与被确定为适合于这种用途的受试者一起使用。标签可指定所述疗法适合用于具有CD25表达(即CD25+)的受试者。标签可指定以如本文所述的剂量方案施用ADC。标签可指定受试者患有特定类型的癌症，如霍奇金淋巴瘤 (NHL)、CD25+ve实体瘤或具有高水平的CD25+ve浸润细胞的实体瘤。
通过本文公开的方法治疗的增生性疾病可以是CD25+ve。然而，如本文所述，在本公开的实践中，在靶位置中的至少一些细胞(通常是赘生物)中，抗原可不存在，或以微不足道的水平存在于细胞表面上。例如，仅在目标赘生物中，例如少于80％、70％、60％、 50％、30％、20％、10％或5％的细胞可能是CD25阳性的。因此，增生性疾病的特征可在于包含CD25+ve和CD25-ve细胞的赘生物的存在。
特别令人关注的增生性疾病是实体瘤，包括晚期实体瘤。
在一些情况下，例如在一些实体瘤中，目标赘生物可能是完全或有效的CD25-ve。也就是说，在一些情况下，靶标赘生物不包含(即0％)CD25+ve赘生性细胞。在这些情况下，赘生物通常具有高水平的CD25+ve浸润细胞，如CD25+ve T细胞。即，所述增生性疾病可特征在于存在由CD25-ve赘生性细胞组成的肿瘤，任选地其中所述CD25-ve赘生性细胞与CD25+ve非赘生性细胞如CD25+ve T细胞相关。
实体瘤可以是具有高水平浸润性T细胞(如浸润调控性T细胞)的肿瘤(Treg； Ménétrier-Caux,C.,等人,Targ Oncol(2012)7:15–28；Arce Vargas等人,2017,Immunity 46,1–10；Tanaka,A.,等人,Cell Res.2017年1月；27(1):109-118)。因此，实体瘤可以是胰腺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌和食道癌、白血病和淋巴瘤、黑素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、肝细胞癌、肾细胞癌和头颈癌。
如上所述，在一些情况下CD25+ve细胞是肿瘤浸润细胞。在一些情况下，赘生物或赘生性细胞是血液癌症或存在于血液癌症中。在一些情况下，赘生物或赘生性细胞是实体瘤或存在于实体瘤中。本文中的“实体瘤”将被理解为包括实体血液学癌症，如淋巴瘤 (霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤)，其将在下文更详细的讨论。
另一类特别关注的增生性病症是(经典)霍奇金淋巴瘤，混合细胞型(霍奇金-/里德－斯腾伯格细胞：CD25+/-)。经典霍奇金淋巴瘤包括结节性硬化、淋巴细胞为主型、淋巴细胞消减和混合细胞性亚型。霍奇金淋巴瘤亚型可能尚未定义。在某些方面，受试者患有结节性硬化和混合细胞性亚型的霍奇金淋巴瘤。
在一些情况下，赘生物或赘生性细胞是恶性的。在一些情况下，赘生物或赘生性细胞是转移性的。
疾病可以是耐药性的、复发性的或难治性的。如本文所用，复发性疾病构成了先前通过常规成像技术无法检测到的先前治疗过的肿瘤再次变为可检测的疾患；难治性疾病是尽管进行了抗肿瘤治疗、但仍在继续生长的疾患。
所公开的给药方案的降低的毒性和提高的功效
本公开提供了一种降低与向受试者施用CD25-ADC或CD25-ADC/PD-1拮抗剂组合相关的毒性和/或副作用的方法，所述方法包括以如本文定义的剂量方案施用CD25-ADC 或CD25-ADC/PD-1拮抗剂组合。
在一些情况下，相对于在开始用如本文所述的CD25-ADC治疗之前施用至受试者的治疗方案来测量毒性的降低。在开始用如本文所述的CD25-ADC治疗之前施用至受试者的治疗方案可以是用除本文所述的CD25-ADC以外的CD25-ADC治疗和/或以除本文所述的剂量方案以外的剂量方案治疗。
在一些情况下，毒性水平以CD25-ADC的一个治疗周期后发生治疗紧急不良事件(TEAE)的发生率来测量。治疗紧急AE(TEAE)被定义为在暴露于CD25-ADC之前不存在的任何事件，或在暴露于CD25-ADC之后强度或频率加剧的任何已存在的事件。CD25- ADC的AE发生率可能不超过95％，如不超过90％、不超过80％、不超过70％、不超过 60％、不超过50％、不超过40％、不超过30％、不超过20％、不超过10％或不超过5％的在开始用如本文所述的CD25-ADC治疗之前施用至受试者的治疗方案中AE的发生率。不良事件将根据CTCAE版本4.0(v4.03，2010年6月14日公布；NIH出版号09-5410) 进行评级。
例如，如果当向100名受试者施用时，在开始用如本文所述的CD25-ADC治疗之前向受试者施用的治疗方案导致10例AE，并且CD25-ADC方案导致5例AE，则CD25- ADC的AE发生率是先前方案中AE发生率的50％。
上述不良事件将根据CTCAE版本4.0(v4.03，2010年6月14日公布；NIH出版号 09-5410)进行评级。
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本公开还提供了一种增加与向受试者施用CD25-ADC或CD25-ADC/PD-1拮抗剂组合相关的治疗功效的方法，所述方法包括以如本文定义的剂量方案施用CD25-ADC或CD25-ADC/PD-1拮抗剂组合。
在一些情况下，相对于在开始用如本文所述的CD25-ADC治疗之前相对于施用至受试者的治疗方案来测量功效的增加。在开始用如本文所述的CD25-ADC治疗之前施用至受试者的治疗方案可以是用除本文所述的CD25-ADC以外的CD25-ADC治疗和/或以除本文所述的剂量方案以外的剂量方案治疗。
在一些情况下，功效的水平以在如本文所述的剂量方案的一个治疗周期后达到至少部分应答[PR]的受试者的比例(即达到部分应答[PR]或完全应答[CR]的受试者的比例)来测量。通过如本文所述的剂量方案达到至少PR的受试者的比例可以是在开始用如本文所述的CD25-ADC治疗之前，用施用至受试者的治疗方案达到至少部分应答[PR]的受试者比例的至少110％,如至少120％、至少130％、至少140％、至少150％、至少160％、至少170％、至少180％、至少190％,或至少200％。
对于霍奇金淋巴瘤，对用ADC治疗的应答的评估可基于每个治疗周期结束时取得的骨髓样品(抽吸物或者如果无法获得抽吸物则进行活检)。例如，在21天治疗周期中的第19±3天。根据2014年卢加诺分类标准(使用新的“Cheson”标准)，受试者对ADC的应答可分类为CR、PR、SD或PD，其中：
●完全应答(CR)被定义为达到以下中的每一者：
○淋巴结病的LDi<1.5cm
○淋巴结外疾病：无
○脾脏：恢复正常
○无新病灶
○骨髓：通过形态学正常；如果不确定，则IHC阴性
●部分应答(PR)被定义为实现以下中的每一者：
○淋巴结病与所有目标病灶的SPD的基线相比降低>＝50％
○无非靶标增加
○脾：与脾脏肿大部分的基线相比减少>50％(值>13cm)
○无新病灶
●稳定疾病(SD)被定义为达到以下中的每一者：
○淋巴结病与所有目标病灶的SPD的基线相比降低<50％
○没有满足结节PD的标准
○无非靶标进展
○无脾肿大进展
○无新病灶
结节PD标准：
个体结节/病灶必须与以下异常：
●LDi>1.5cm并且
●与PPD最低点相比增加>＝50％
●LDi或SDi从最低点增加
○对于≤2cm的病灶≥0.5cm
○对于>2cm的病灶≥1.0cm
对于实体瘤，评估客观应答水平(PR或CR)的标准优选根据RECIST 1.1版中列出的标准进行(参见http://www.irrecist.com/recist/；Schwartz,Lawrence H.等人,European journal of cancer 62(2016):132–137.PMC.Web.2018年5月3日)。
选择用所公开得剂量方案治疗的患者
在某些情况下，在施用治疗之前，选择适合于用本文公开的剂量方案进行治疗的受试者。
如本文所用，被认为适合于所述治疗的受试者是预期受益于所述治疗或对所述治疗有反应的那些受试者。受试者可患有癌症或疑似患有癌症，或有患癌症的风险。受试者可能已经接受了癌症的诊断。特别地，受试者可患有或疑似患有霍奇金淋巴瘤、包含 CD25+ve赘生性细胞的实体瘤或包含高水平的与靶标赘生性细胞相关的CD25+ve细胞 (例如，高水平的浸润CD25+ve T细胞)的实体瘤，或有患霍奇金淋巴瘤或所述实体瘤的风险。在一些情况下，受试者可患有或疑似患有实体CD25-ve癌症或有患实体CD25-ve 癌症的风险，所述实体CD25-ve癌症具有肿瘤相关的表达CD25的浸润T细胞。
在一些情况下，基于CD25的表达量或表达模式选择受试者。在一些情况下，所述选择是基于细胞表面处CD25的表达。
在一些情况下，确定特定目标组织中CD25的表达。例如，在淋巴样组织或肿瘤组织的样品中。在一些情况下，确定CD25的全身表达。例如，在诸如血液、血浆、血清或淋巴液的循环流体样品中。
在一些情况下，由于样品中存在CD25表达，因此选择适合于治疗的受试者。在那些情况下，没有CD25表达的受试者可能被认为不适合于治疗。
在其他情况下，CD25表达的水平用于选择适合于治疗的受试者。当CD25的表达水平高于阈值水平时，确定所述受试者适合于治疗。
在一些情况下，样品中的细胞中CD25+的存在表明受试者适合用包含ADC的组合治疗。在其他情况下，CD25表达的量必须高于阈值水平，以表明受试者适合于治疗。在一些情况下，与对照相比，样品中CD25的定位发生改变的观察结果表明受试者适合于治疗。
在一些情况下，基于受试者具有包含CD25+ve和CD25-ve细胞的肿瘤而选择受试者。所述赘生物可由CD25-ve赘生性细胞组成，任选地其中所述CD25-ve赘生性细胞与 CD25+ve非赘生性细胞如CD25+ve T细胞相关。赘生物或赘生性细胞可以是实体瘤的全部或一部分。实体瘤可部分或全部为CD25-ve，并且可被CD25+ve细胞，如CD25+ve T 细胞浸润。
在一些情况下，如果从淋巴结或额外结节部位获得的细胞与针对CD25的抗体反应(如通过IHC确定)，则表明受试者适合于治疗。
在一些情况下，如果所述样品中所有细胞的至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、 35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或更多表达CD25，则确定患者适合于治疗。在本文公开的一些情况下，如果所述样品中至少至少5％的细胞表达CD25，则确定患者适合于治疗。
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在一些情况下，受试者在用ADC治疗之前进行神经学检查。优选地，神经学检查包括强度、感觉和深部腱反射的测试。
在一些情况下，如果受试者患有或最近患有神经系统病症，则确定所述受试者不适合用ADC治疗。此类病症的实例包括脊髓灰质炎和多发性硬化症。通常，由受试者的既往病史解释且已知与用ADC治疗无关或无危险因素的神经系统病症不会使受试者不适合用ADC治疗。这种病症的实例是已知由于先前的脑血管意外(如中风)而导致的左侧无力。
如本文所述，神经系统病症可以是多发性神经根病(包括急性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病(AIDP))、格林-巴利综合征(GBS)、重症肌无力或与多发性神经根炎、GBS或重症肌无力(例如，上升(双侧)感觉丧失和/或运动无力)相关或为其早期指标的神经系统病症。
在一些情况下，受试者在施用ADC之后进行神经学检查。在一些情况下，将施用ADC后受试者的神经学检查结果与ADC施用前的结果进行比较，以评估所测试的神经学参数的任何变化。在一些情况下，如果受试者经历神经毒性，则减少、暂停或永久停止使用ADC的治疗。
如本文所述，神经系统毒性可以是多发性神经根病(包括急性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病(AIDP))、格林-巴利综合征(GBS)、重症肌无力或与多发性神经根炎、GBS或重症肌无力(例如，上升(双侧)感觉丧失和/或运动无力)相关或为其早期指标的神经系统病症。
在一些情况下，受试者在每次施用ADC之后进行神经学检查。在一些情况下，将每次施用ADC后受试者的神经学检查结果与施用ADC前的结果进行比较，以评估所测试的神经学参数的任何变化。在一些情况下，将每次施用ADC后受试者的神经学检查结果与第一次施用ADC前的结果进行比较，以评估所测试的神经学参数的任何变化。
在一些情况下，如果受试者在施用ADC后经历神经毒性，则受试者进行神经学检查。
在一些情况下，如果受试者患有神经系统病症或经历神经毒性，则减少、暂停或永久停止使用ADC的治疗。例如，如果受试者经历≥1级神经系统毒性，如与多发性神经根炎相关或为多发性神经根炎的早期指标(例如，上升(双侧)感觉丧失和/运动无力)的1级神经系统毒性，则可减少或暂停使用ADC的治疗。在一些情况下，如果受试者经历≥2级神经系统毒性(例如2级多发性神经根炎或GBS)，则可永久停止使用ADC的治疗。
不良事件将根据CTCAE版本4.0(v4.03，2010年6月14日公布；NIH出版号09- 5410)进行评级。
在一些情况下，通过减少在每个后续治疗周期中施用至受试者的ADC的剂量来减少使用ADC的治疗。在一些情况下，通过增加每个后续治疗周期的长度(例如，从3周周期至6周周期)来减少使用ADC的治疗。在一些情况下，通过减少在每个后续治疗周期中施用至受试者的ADC的剂量并增加每次后续治疗的长度来减少使用ADC的治疗。
在一些情况下，通过停止使用ADC的治疗直至毒性消退来暂停使用ADC的治疗。在一些情况下，在毒性降低至基线后恢复使用ADC的治疗。可每周监测受试者直到神经毒性消退。在一些情况下，治疗暂停达3周(21天)。
例如，在一些情况下，如果受试者经历≥1级神经系统毒性，如与多发性神经根炎相关或为多发性神经根炎的早期指标(例如，上升(双侧)感觉丧失和/或运动无力)的1级神经系统毒性，则受试者进行神经学检查。在一些情况下，如果受试者经历≥1级神经系统毒性(例如，1级多发性神经根炎或GBS)，则在毒性消退至基线后恢复使用ADC的治疗。可每周监测受试者直到神经毒性消退。
在一些情况下，如果受试者经历≥2级神经系统毒性(例如2级多发性神经根炎或GBS)，则永久停止使用ADC的治疗。
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在一些情况下，如果受试者患有、最近患有或组织学上患有由可能与神经系统疾病有关的病原体引起的感染和/或免疫相关疾病，则确定所述受试者不适合使用ADC治疗。此类病原体的实例包括HSV1、HSV2、VZV、EBV、CMV、麻疹、甲型流感、寨卡病毒、基孔肯雅病毒、肺炎支原体、空肠弯曲杆菌或肠病毒D68。
在一些情况下，如果受试者经历、患有或获得由可能与神经系统疾病相关的病原体引起的感染和/或免疫相关疾病，则减少、暂停或永久停止使用ADC的治疗。此类病原体的实例包括HSV1、HSV2、VZV、EBV、CMV、麻疹、甲型流感、寨卡病毒、基孔肯雅病毒、肺炎支原体、空肠弯曲杆菌或肠病毒D68。在一些情况下，使用ADC的治疗暂停，直到感染症状消退后至少4周。
免疫相关疾病的实例包括类风湿性关节炎、系统性进行性硬化症[硬皮病]、系统性红斑狼疮、斯耶格伦综合征、自身免疫性血管炎[例如，韦格纳氏肉芽肿病]。
在一些情况下，如果受试者经历任何≥1级自身免疫毒性(例如内分泌病)，则减少、暂停或永久停止使用ADC的治疗。
给药受试者状态
受试者可以是动物、哺乳动物、胎盘哺乳动物、有袋目哺乳动物(例如，袋鼠、袋熊)、单孔目动物(例如，鸭嘴兽)、啮齿目动物(例如，豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠类(例如，小鼠)、兔类动物(例如，兔)、禽类(例如，鸟)、犬科动物(例如，狗)、猫科动物(例如，猫)、马科动物(例如，马)、猪(porcine)(例如，猪(pig))、绵羊(例如，羊)、牛(例如，奶牛)、灵长目动物、类人猿(例如，猴或猿猴)、猴(例如，狨猴、狒狒)、猿(例如，大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)或人。
此外，受试者可以是它的任何发育形式，例如，胎儿。在一个优选的实施方案中，所述受试者是人。术语“受试者”、“患者”和“个体”在本文中可互换使用。
在本文公开的一些情况下，受试者患有或疑似患有癌症，或已被鉴定为处于癌症的风险。在本文公开的一些情况下，受试者已经接受了癌症的诊断。受试者可能接受了(经典)霍奇金淋巴瘤(包括结节性硬化、淋巴细胞为主型、淋巴细胞或混合细胞性类型，或未明确类型)和/或实体瘤的诊断。
在本文公开的一些情况下，受试者患有或疑似患有表达CD25+的浸润性T细胞的实体癌，已被鉴定为处于所述实体癌的风险，或已接受了所述实体癌的诊断。
在本文公开的一些情况下，受试者患有或疑似患有增生性疾病，已被鉴定为处于增生性疾病的风险或已经接受了增生性疾病的诊断，所述增生性疾病的特征在于存在包含CD25+ve和CD25-ve细胞两者的赘生物。所述赘生物可由CD25-ve赘生性细胞组成，任选地其中所述CD25-ve赘生性细胞与CD25+ve非赘生性细胞如CD25+ve T细胞相关。赘生物或赘生性细胞可以是实体瘤的全部或一部分。实体瘤可以是赘生物，包括非血液癌症，包含或由CD25+ve赘生性细胞组成。实体瘤可以是被CD25+ve细胞(如CD25+ve T细胞)浸润的肿瘤，包括非血液学癌症；此类实体瘤可能缺乏CD25的表达(即，包含或由CD25-ve赘生性细胞组成)。
在本文所公开的一些情况下，受试者患有或疑似患有具有高水平的浸润T细胞(如浸润调控性T细胞)的实体瘤，已被鉴定为处于所述实体瘤的风险或已接受了所述实体瘤的诊断(Treg；Ménétrier-Caux,C.,等人,Targ Oncol(2012)7:15–28；Arce Vargas等人,2017, Immunity 46,1–10；Tanaka,A.,等人,Cell Res.2017年1月；27(1):109-118)。肿瘤中的一些或所有赘生性细胞可以是CD25-ve。实体瘤可以是胰腺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌和食道癌、白血病和淋巴瘤、黑素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、肝细胞癌、肾细胞癌和头颈癌。
受试者可能正在进行或已经进行针对所述癌症的治疗性治疗。受试者先前可能或可能未接受过ADCX25。在一些情况下，癌症是淋巴瘤，包括霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。
一些给药实施方案
本公开提供了一种治疗受试者的增生性疾病的方法，所述方法包括以Q3W剂量方案向受试者施用有效量的CD25-ADC。
CD25-ADC的剂量可以是约20ug/kg、约30ug/kg、约45ug/kg、约60ug/kg、约80 ug/kg、约100ug/kg、约125ug/kg、约150ug/kg、约200ug/kg、约250ug/kg或约300 ug/kg。
CD25-ADC优选是如本文所述的ADCx25/ADCT-301/卡米单抗替西林。
本公开进一步提供了一种治疗受试者的增生性疾病的方法，所述方法包括以Q3W剂量方案向受试者施用有效量的CD25-ADC，有效量的PD-1拮抗剂与CD25-ADC组合施用。
优选地，CD25-ADC和PD1拮抗剂同时施用；即CD25-ADC和PD1拮抗剂是作为同一治疗周期的一部分施用。
优选地，以Q3W剂量方案施用PD1拮抗剂。优选地，所施用的剂量是每个治疗周期200mg。
优选地，PD1拮抗剂是派姆单抗。
当与PD1拮抗剂组合施用时，CD25-ADC优选以由两个相同的Q3W治疗周期组成的剂量方案施用。
在受试者在用CD25-ADC和PD1拮抗剂组合初始治疗后达到CR的情况下，优选不向所述受试者进一步施用CD25-ADC。
在受试者在用CD25-ADC和PD1拮抗剂组合初始治疗后达到SD或PR的情况下，优选在用CD25-ADC和PD1拮抗剂组合初始治疗后继续PD1拮抗剂施用。
如果受试者在完成初始CD25-ADC治疗后的3个月内未达到CR，则优选向受试者施用另外的CD25-ADC。优选以包括两个相等Q3W治疗周期的剂量方案来施用另外的 CD25-ADC。优选地，将另外的CD25-ADC与PD1拮抗剂治疗组合施用。
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受试者可以是人。
受试者可能患有、疑似患有或已被诊断为患有增生性疾病。
增生性疾病可疑是(经典)霍奇金淋巴瘤，混合细胞型(霍奇金-/里德－斯腾伯格细胞： CD25+/-)。
经典霍奇金淋巴瘤包括结节性硬化、淋巴细胞为主型的淋巴细胞消减和混合细胞性亚型。霍奇金淋巴瘤亚型可能尚未定义。在某些方面，所述病症是结节性硬化或混合细胞性亚型的霍奇金斯淋巴瘤。
增生性疾病可以是实体瘤，或特征在于为全部或部分实体瘤的赘生物或赘生性细胞的存在。赘生物或赘生性细胞可以是CD25-ve。
本文中的“实体瘤”将被理解为包括实体血液学癌症，如淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤)，其在本文中更详细地讨论。
实体瘤可以是赘生物，包括非血液癌，包含或由CD25+ve赘生性细胞组成。实体瘤可以是被CD25+ve细胞(如CD25+ve T细胞)浸润的肿瘤，包括非血液学癌症；此类实体瘤可能缺乏CD25的表达(即，包含或由CD25-ve赘生性细胞组成)。
例如，实体瘤可以是具有高水平浸润性T细胞(如浸润调控性T细胞)的肿瘤(Treg；Ménétrier-Caux,C.,等人,Targ Oncol(2012)7:15–28；Arce Vargas等人,2017,Immunity46, 1–10；Tanaka,A.,等人,Cell Res.2017年1月；27(1):109-118)。因此，实体瘤可以是胰腺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌和食道癌、白血病和淋巴瘤、黑素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、肝细胞癌、肾细胞癌和头颈癌。
增生性疾病可为复发性或难治性。
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在第三方面，本公开提供了一种降低与向受试者施用CD25-ADC或CD25-ADC/PD- 1拮抗剂组合相关的毒性和/或副作用的方法，所述方法包括以如本文定义的剂量方案施用CD25-ADC或CD25-ADC/PD-1拮抗剂组合。
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在第四方面，本公开提供了一种增加与向受试者施用CD25-ADC或CD25-ADC/PD- 1拮抗剂组合相关的治疗功效的方法，所述方法包括以如本文定义的剂量方案施用CD25-ADC或CD25-ADC/PD-1拮抗剂组合。
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在第五方面，本公开提供了一种通过如本文所述的剂量方案选择用于治疗的受试者的方法，所述选择方法包括选择患有以下病症的治疗受试者：
(1)霍奇金淋巴瘤；
(2)包含CD25+ve细胞或由其组成的实体瘤；或
(3)包含CD25-ve赘生性细胞或由其组成的实体瘤，所述实体瘤具有高水平的CD25+ve浸润细胞，如CD25+ve T细胞。
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在第六方面，本公开提供了一种包装的药物产品，所述药物产品包含如本文所述的CD25-ADC与标签或插入物的组合，所述标签或插入物建议所述CD25-ADC应以如本文所述的剂量方案施用。
本发明还提供一种药盒，所述药盒包括：
包含CD25-ADC的第一药物；和
包装插入物或标签，包括以如本文所述的剂量方案施用CD25-ADC的说明书；
任选地，其中所述药盒还包括PD-1拮抗剂。
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在第七方面，本公开提供了用于如本文所述的治疗方法中的如本文定义的CD25-ADC，其任选地与PD-1拮抗剂组合。
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在第八方面，本公开提供了如本文所定义的CD25-ADC，任选地与PD-1拮抗剂组合在制备用于如本文所述的治疗方法中的药物中的用途。
向受试者施用CD25-ADC，其中以渐缩和/或延长的剂量方案向受试者施用CD25-ADC。
在一些情况下，剂量方案包括每3周约120μg/kg持续2个周期的给药，然后在第3个及后续周期以每6周约60μg/kg的减少剂量继续治疗，从第2周期施用后的6周开始。优选地，仅在第二个周期后至少达到SD的受试者将以减少的剂量和增加的周期长度继续。
在一些情况下，剂量方案包括每3周约150μg/kg持续2个周期的给药，然后在第3个及后续周期以每6周约60μg/kg的减少剂量继续治疗，从第2周期施用后的6周开始。优选地，仅在第二个周期后至少达到SD的受试者将以减少的剂量和增加的周期长度继续。
在一些情况下，剂量方案包括每6周约200μg/kg持续2个周期的给药，然后在第3个及后续周期以每6周约60μg/kg的减少剂量继续治疗，从第2周期施用后的6周开始。优选地，仅在第二个周期后至少达到SD的受试者将以减少的剂量继续。
在一些情况下，剂量方案包括每6周约200μg/kg持续1个周期的给药，然后在第2个及后续周期以每6周约60μg/kg的减少剂量继续治疗，从第1周期施用后的6周开始。优选地，仅在第一个周期后至少达到SD的受试者将以减少的剂量继续。
在一些情况下，剂量方案包括每3周约45μg/kg持续最多4个治疗周期的给药，然后每3周以约30μg/kg或约20μg/kg(如20至30μg/kg)的减少剂量继续治疗。在一些情况下，在减少剂量之前，施用45μg/kg的起始剂量仅1个治疗周期。在一些情况下，在减少剂量之前，施用45μg/kg的起始剂量仅2个治疗周期。在一些情况下，在减少剂量之前，施用45μg/kg的起始剂量仅3个治疗周期。在一些情况下，在减少剂量之前，施用45μg/kg的起始剂量4个治疗周期。
除非另有说明，否则优选地，在每个周期的第1天以单剂量施用CD25-ADC。
优选地，CD25-ADC是如本文所述的ADCx25/ADCT-301/卡米单抗替西林。
优选地，增生性疾病是淋巴瘤，如非霍奇金淋巴瘤。所述疾病可为复发性或难治性。
设想将ADCx25与SGN-CD33A组合施用以治疗AML。设想将ADCx25与依托珠单抗奥佐米星组合施用以治疗ALL。
优选地，受试者是人。
优选地，如本文所述，将CD19-ADC与地塞米松组合施用。
给药公开内容的声明
1d.一种治疗受试者的增生性疾病的方法，所述方法包括向受试者施用CD25-ADC，
其中所述CD25-ADC包含式L-(DL)p的缀合物，其中DL具有式I或II：
Figure GDA0003083457570001601
其中：
L是抗体(Ab)，所述抗体是结合至CD25的抗体；
当C2’与C3’之间存在双键时，R12选自由以下组成的组：
(ia)C5-10芳基，其任选地被选自包括以下的组的一个或多个取代基取代：卤代基、硝基、氰基、醚、羧基、酯、C1-7烷基、C3-7杂环基以及双-氧基-C1-3亚烷基；
(ib)C1-5饱和脂族烷基；
(ic)C3-6饱和环烷基；
(id)
Figure GDA0003083457570001611
其中R21、R22和R23中的每一种独立地选自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基和环丙基，其中R12基团中的碳原子总数不超过5；
(ie)
Figure GDA0003083457570001612
其中R25a和R25b中的一者是H，并且另一者选自：苯基，所述苯基任选地被选自卤代基、甲基、甲氧基、吡啶基和苯硫基的基团取代；并且
(if)
Figure GDA0003083457570001613
其中R24选自：H；C1-3饱和烷基；C2-3烯基；C2-3炔基；环丙基；苯基，所述苯基任选地被选自卤代基、甲基、甲氧基、吡啶基和苯硫基的基团取代；
当在C2’与C3’之间存在单键时，
R12是
Figure GDA0003083457570001614
其中R26a和R26b独立地选自H、F、C1-4饱和烷基、C2-3烯基，所述烷基和烯基任选地被选自C1-4烷基酰氨基和C1-4烷基酯的基团取代；或者，当R26a和R26b中的一者是H时，另一者选自腈和C1-4烷基酯；
R6和R9独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、硝基、Me3Sn 和卤代基；
其中R和R’独立地选自任选取代的C1-12烷基、C3-20杂环基和C5-20芳基；
R7选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR’、硝基、Me3Sn和卤代基；
R″是C3-12亚烷基，其链可被一个或多个杂原子，例如O、S、NRN2(其中RN2是H或 C1-4烷基)和/或芳环(例如苯和吡啶)中断；
Y和Y'选自O、S或NH；
R6′、R7′、R9′分别选自与R6、R7和R9相同的基团；
[式I]
RL1’是用于连接至抗体(Ab)的接头；
R11a选自OH、ORA(其中RA是C1-4烷基)和SOzM(其中z是2或3，并且M是单价药学上可接受的阳离子)；
R20和R21一起在它们所结合的氮原子与碳原子之间形成双键，或；
R20选自H和RC，其中RC是封端基团；
R21选自OH、ORA和SOzM；
当C2与C3之间存在双键时，R2选自由以下组成的组：
(ia)C5-10芳基，其任选地被选自包括以下的组的一个或多个取代基取代：卤代基、硝基、氰基、醚、羧基、酯、C1-7烷基、C3-7杂环基以及双-氧基-C1-3亚烷基；
(ib)C1-5饱和脂族烷基；
(ic)C3-6饱和环烷基；
(id)
Figure GDA0003083457570001621
其中R11、R12和R13各自独立地选自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基和环丙基，其中R2基团中的碳原子总数不超过5；
(ie)
Figure GDA0003083457570001622
其中R15a和R15b中的一者是H，并且另一者选自：苯基，所述苯基任选地被选自卤代基、甲基、甲氧基、吡啶基和苯硫基的基团取代；并且
(if)
Figure GDA0003083457570001623
其中R14选自：H；C1-3饱和烷基；C2-3烯基；C2-3炔基；环丙基；苯基，所述苯基任选地被选自卤代基、甲基、甲氧基、吡啶基和苯硫基的基团取代；
当在C2与C3之间存在单键时，
R2是
Figure GDA0003083457570001624
其中R16a和R16b独立地选自H、F、C1-4饱和烷基、C2-3烯基，所述烷基和烯基任选地被选自C1-4烷基酰氨基和C1-4烷基酯的基团取代；或者，当R16a和 R16b中的一者是H时，另一者选自腈和C1-4烷基酯；
[式II]
R22具有式IIIa、式IIIb或式IIIc：
(a)
Figure GDA0003083457570001631
其中A是C5-7芳基，并且
(i)Q1是单键，并且Q2选自单键和-Z-(CH2)n-，其中Z选自单键、O、S和NH，并且 n是1至3；或
(ii)Q1是-CH＝CH-，并且Q2是单键；
(b)
Figure GDA0003083457570001632
其中；
RC1、RC2和RC3独立地选自H和未取代的C1-2烷基；
(c)
Figure GDA0003083457570001633
其中Q选自O-RL2'、S-RL2'和NRN-RL2'，并且RN选自H、甲基和乙基
X选自由以下组成的组：O-RL2’、S-RL2’、CO2-RL2’、CO-RL2’、NH-C(＝O)-RL2’、NHNH-RL2’、CONHNH-RL2’、
Figure GDA0003083457570001634
NRNRL2’，其中RN选自包括 H和C1-4烷基的组；
RL2’是用于连接抗体(Ab)的接头；
R10和R11一起在它们所结合的氮原子与碳原子之间形成双键，或；
R10是H，并且R11选自OH、ORA和SOzM；
R30和R31一起在它们所结合的氮原子与碳原子之间形成双键，或；
R30是H，并且R31选自OH、ORA和SOzM。
2d.根据声明1d的方法，其中以Q1W、Q2W、Q3W、Q4W、Q5W或Q6W剂量方案向所述受试者施用所述CD25-ADC。
3d.根据声明2d的方法，其中以Q3W剂量方案向所述受试者施用所述CD25-ADC。
4d.根据声明1d至3d中任一项所述的方法，其中所述CD25-ADC具有以下化学结构：
Figure GDA0003083457570001641
其中Ab是CD25抗体，并且DAR介于1 与8之间。
5d.根据声明1d至4d中任一项所述的方法，其中Ab包含：
VH结构域，所述VH结构域包含具有SEQ ID NO.3的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQID NO.4的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO.5的氨基酸序列的VH CDR3；以及任选地，
VL结构域，所述VL结构域包含具有SEQ ID NO.6的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQID NO.7的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO.8的氨基酸序列的VL CDR3。
6d.根据声明1d至5d中任一项所述的方法，其中Ab包含具有SEQ ID NO.1的序列的VH结构域和具有SEQ ID NO.2的序列的VL结构域。
7d.根据声明1d至6d中任一项所述的方法，其中所述CD25-ADC是ADCx25、 ADCT-301或卡米单抗替西林。
8d.根据任一前述声明所述的方法，其中CD25-ADC的剂量是至少约10、20、30、 40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、 210、220、230、240、250、260、270、280、290或300μg/kg。
9d.根据任一前述声明所述的方法，其中所述CD25-ADC的剂量是约10、20、30、 40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、 210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、350、400、450、500、550或600 μg/kg。
10d.根据任一前述声明所述的方法，其中所述CD25-ADC剂量是1至10μg/kg、11 至20μg/kg、21至30μg/kg、31至40μg/kg、41至50μg/kg、51至60μg/kg、61至70 μg/kg、71至80μg/kg、81至90μg/kg、91至100μg/kg、101至120μg/kg、121至140 μg/kg、141至160μg/kg、161至180μg/kg、181至200μg/kg、201至220μg/kg、221至 240μg/kg、241至260μg/kg、261至280μg/kg、281至300μg/kg、301至320μg/kg、321 至340μg/kg、341至360μg/kg、361至380μg/kg、381至400μg/kg、401至420μg/kg、 421至440μg/kg、441至460μg/kg、461至480μg/kg、481至500μg/kg、501至520 μg/kg、521至540μg/kg、541至560μg/kg、561至580μg/kg或581至600μg/kg。
11d.根据任一前述声明所述的方法，其中所述CD25-ADC剂量是约20μg/kg。
12d.根据任一前述声明所述的方法，其中所述CD25-ADC剂量是约30μg/kg。
13d.根据任一前述声明所述的方法，其中所述CD25-ADC剂量是约45μg/kg。
14d.根据任一前述声明所述的方法，其中所述CD25-ADC剂量是约60μg/kg。
15d.根据任一前述声明所述的方法，其中所述CD25-ADC剂量是约80μg/kg。
16d.根据任一前述声明所述的方法，其中所述CD25-ADC剂量是约125μg/kg。
17d.根据任一前述声明所述的方法，其中所述CD25-ADC剂量是约150μg/kg。
18d.根据任一前述声明所述的方法，其中所述CD25-ADC剂量是约200μg/kg。
19d.根据任一前述声明所述的方法，其中所述CD25-ADC剂量是约250μg/kg。
20d.根据任一前述声明所述的方法，其中所述CD25-ADC剂量是约300μg/kg。
21d.根据任一前述声明所述的方法，所述方法还包括与所述CD25-ADC组合施用PD1拮抗剂。
22d.根据声明21d所述的方法，其中所述PD1拮抗剂是派姆单抗、纳武单抗、MEDI0680、PDR001(斯巴达珠单抗)、卡瑞利珠单抗、AUNP12、匹地利珠单抗、西米普利单抗(REGN-2810)、AMP-224、BGB-A317(Tisleizumab)或BGB-108。
23d.根据声明21d所述的方法，其中所述PD1拮抗剂是派姆单抗。
24d.根据声明21d至23d中任一项所述的方法，其中所述PD1拮抗剂与所述CD25-ADC同时施用。
25d.根据声明24d所述的方法，其中所述PD1拮抗剂与所述CD25-ADC在同一天施用。
26d.根据声明21d至25d中任一项所述的方法，其中以Q3W剂量方案施用所述PD1拮抗剂。
27d.根据声明21d至26d中任一项所述的方法，其中PD1拮抗剂的剂量是每个治疗周期200mg。
28d.根据声明21d至27d中任一项所述的方法，其中将所述CD25-ADC施用至所述受试者持续两个3周治疗周期。
29d.根据声明28d所述的方法，其中在两个3周治疗周期的每一个中施用的CD25-ADC的剂量是相同的。
30d.根据声明21d至29d中任一项所述的方法，其中在完成CD25-ADC治疗后，继续施用PD1拮抗剂。
31d.根据声明28d至30d中任一项所述的方法，其中将所述CD25-ADC施用至所述受试者持续另外两个3周治疗周期。
32d.根据声明31d所述的方法，其中如果所述受试者在完成初始两个3周治疗周期后的3个月内未达到CR，则施用另外两个CD25-ADC治疗周期。
33d.根据任一前述声明所述的方法，其中所述受试者在开始用所述CD25-ADC治疗之前已被诊断为患有增生性疾病。
34d.根据任一前述声明所述的方法，其中所述增生性疾病是霍奇金淋巴瘤。
35d.根据任一前述声明所述的方法，其中所述增生性疾病是实体瘤。
36d.根据声明35d所述的方法，其中实体瘤是胰腺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌和食道癌、白血病和淋巴瘤、黑素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、肝细胞癌、肾细胞癌或头颈癌。
37d.根据任一前述声明所述的方法，其中所述增生性疾病的特征在于存在包含CD25+ve赘生性细胞的赘生物。
38d.根据声明3d7所述的方法，其中所述赘生物还包含CD25-ve赘生性细胞。
39d.根据声明1至36d中任一项所述的方法，其中所述增生性疾病的特征在于存在由CD25-ve赘生性细胞组成的赘生物。
40d.根据声明33d至35d中任一项所述的方法，其中所述CD25+ve和/或CD25-ve 赘生性细胞与CD25+ve非赘生性细胞相关。
41d.根据声明40d所述的方法，其中所述CD25+ve非赘生性细胞是CD25+ve T细胞，如CD25+ve调控性T细胞。
42d.根据任一前述声明所述的方法，其中所述方法包括基于在赘生性细胞或与赘生性细胞相关的细胞上CD25的表达而选择进行治疗的受试者的步骤。
43d.根据声明42d所述的方法，其中如果至少5％的赘生物细胞表达CD25，则选择受试者。
44d.根据任一前述声明所述的方法，其中所述增生性疾病是耐药性、复发性或难治性的。
45d.根据任一前述声明所述的方法，其中所述受试者是人。
46d.根据任一前述声明所述的方法，其中所述静脉内施用所述CD25-ADC。
47d.根据任一前述声明所述的方法，其中所述所述CD25-ADC与类固醇组合施用。
48d.根据声明47d所述的方法，其中第一剂量的类固醇与所述ADC在同一天施用。
49d.根据声明48d所述的方法，其中在所述ADC之前至少2小时施用所述第一剂量的类固醇。
50d.根据声明47d或48d中任一项所述的方法，其中第二剂量的类固醇在所述ADC后的第二天施用。
51d.根据声明47d所述的方法，其中在所述ADC之前一天施用第一剂量的类固醇。
52d.根据声明51d所述的方法，其中第二剂量的类固醇与所述ADC在同一天施用。
53d.根据声明52d所述的方法，其中所述第二剂量的类固醇在所述ADC之前至少 2小时施用。
54d.根据声明52d或53d中任一项所述的方法，其中第三剂量的类固醇在所述ADC后的第二天施用。
55d.根据声明47d至54d中任一项所述的方法，其中在每个治疗周期中仅与第一次施用ADC结合施用一个或多个类固醇剂量。
56d.根据声明47d至55d中任一项所述的方法，其中口服施用所述类固醇。
57d.根据声明47d至56d中任一项所述的方法，其中类固醇的每个剂量是8mg。
58d.根据声明47d至57d中任一项所述的方法，其中类固醇的每个剂量是16mg。
59d.根据声明47d至58d中任一项所述的方法，其中作为两个相等的分次剂量施用类固醇的每个剂量。
60d.根据声明47d至59d中任一项所述的方法，其中每个分次剂量是4mg。
61d.根据声明47d至60d中任一项所述的方法，其中每个分次剂量是8mg。
62d.根据声明45d至50d中任一项所述的方法，其中所述类固醇是地塞米松。
63d.根据声明47d所述的方法，其中每天两次口服施用4mg或8mg地塞米松：(i) 在治疗周期的第1周第1天ADC施用前一天，(ii)在治疗周期的第1周第1天ADC施用当天，以及(iii)在治疗周期的第1周第1天ADC施用后的第二天。
64d.根据声明47d所述的方法，其中每天两次口服施用4mg或8mg地塞米松：(i) 在治疗周期的第1周第1天ADC施用当天，以及(ii)在治疗周期的第1周第1天ADC施用后的第二天。
65d.根据声明63d和64d中任一项所述的方法，其中在与所述ADC同一天施用的地塞米松在所述ADC之前至少两小时施用。
66d.根据声明63d至65d中任一项所述的方法，其中在每个治疗周期中仅与第一次施用ADC结合施用地塞米松。
67d.根据任一前述声明所述的方法，其中所述受试者在用所述ADC治疗之前进行神经学检查。
68d.根据任一前述声明所述的方法，其中所述受试者在施用所述ADC后进行神经学检查。
69d.根据任一前述声明所述的方法，其中所述受试者在每次施用所述ADC后进行神经学检查。
70d.根据任一前述声明所述的方法，其中如果所述受试者在施用所述ADC后经历神经毒性，则所述受试者进行神经学检查。
71d.根据声明67d至70d中任一项所述的方法，其中所述神经学检查包括强度、感觉和/或深部腱反射的测试。
72d.根据任一前述声明所述的方法，其中如果受试者患有神经系统病症或经历神经毒性，则减少、暂停或永久停止用所述ADC治疗。
73d.根据任一前述声明所述的方法，其中如果所述受试者经历1级神经毒性，则减少或暂停用所述ADC治疗。
74d.根据任一前述声明所述的方法，其中如果所述受试者经历2级神经毒性，则永久停止用所述ADC治疗。
75d.根据声明72d至74d中任一项所述的方法，其中通过减少在每个后续治疗周期中施用至所述受试者的ADC的剂量和/或通过增加每个后续治疗周期的长度来减少用所述ADC治疗。
76d.一种通过根据声明1d至75d中任一项所述的方法选择进行治疗的受试者的方法，所述方法包括确定所述受试者是否患有或最近患有神经系统病症，其中如果所述受试者患有或最近患有神经系统病症，则确定所述受试者不适合于用所述ADC治疗。
77d.一种通过根据声明1d至75d中任一项所述的方法选择进行治疗的受试者的方法，所述方法包括确定所述受试者是否患有或最近患有由可能与神经系统疾病相关的病原体引起的感染和/或免疫相关疾病；其中如果所述受试者患有或最近患有这种感染和/或免疫相关疾病，则确定所述受试者不适合于用所述ADC治疗。
78d.根据声明70d至77d中任一项所述的方法，其中所述神经系统病症或神经毒性是多发性神经根病、急性炎症性脱髓鞘(AIDP)、格林-巴利综合征(GBS)、重症肌无力或与多发性神经根炎、GBS或重症肌无力(如上升感觉丧失和/或运动无力)相关或为其早期指标的神经系统病症。
79d.根据声明70d至77d中任一项所述的方法，其中所述神经系统病症或神经毒性是格林-巴利综合征(GBS)。
80d.一种减轻与向受试者施用CD25-ADC相关的毒性和/或副作用的方法，所述方法包括根据任一前述声明的方法施用所述CD25-ADC。
81d.一种增加与向受试者施用CD25-ADC相关的治疗功效的方法，所述方法包括根据任一前述声明的方法施用所述CD25-ADC。
82d.一种通过根据声明1d至79d中任一项所述的方法选择进行治疗的受试者的方法，所述方法包括选择在目标组织中表达CD25的治疗受试者。
83d.根据声明82d所述的方法，其中如果所述目标组织的样品中至少5％的细胞表达CD25，则选择受试者。
84d.根据声明82d或83d中任一项所述的方法，其中所述目标组织是淋巴样组织或肿瘤组织。
85d.一种包装的药物产品，所述药物产品包含如声明1d至7d中任一项所定义的CD25-ADC，与建议应根据声明1d至79d中任一项所述的方法施用CD25-ADC的标签或插入物的组合。
86d.一种药盒，所述药盒包括：
第一药物，所述第一药物包含如声明1d至7d中任一项所定义的CD25-ADC；
如声明22d或23d中任一项所定义的第二药物；以及任选地，
包装插入物或标签，所述包装插入物或标签包括根据声明1d至79d中任一项所述的方法施用所述CD25-ADC的说明书。
87d.如声明1d至7d中任一项所定义的CD25-ADC，其用于如声明1d至79d中任一项所述的方法中。
88d.一种用于如声明1d至79d中任一项所述的方法中的药物组合物，所述药物组合物包含如声明1d至7d中任一项所定义的CD25-ADC，任选地与药学上可接受的赋形剂组合。
89d.如声明1d至7d中任一项所定义的CD25-ADC在制备用于如声明1d至79d中任一项所述的方法中的药物中的用途。
本领域技术人员将认识到，ADC和包含这种活性要素的组合物的适当剂量可因受试者而异。确定最优剂量一般将涉及在治疗益处的水平和任何风险或有害副作用之间进行平衡。所选剂量水平将取决于各种因素，包括但不限于具体化合物的活性、施用途径、施用时间、化合物的排泄速率、治疗持续时间、组合使用的其他药物、化合物和/或材料，疾患的严重性以及受试者的种类、性别、年龄、体重、病状、一般健康状况和以前病史。化合物的量和施用途径将最终由医师、兽医或临床医生酌定，但是总体上将剂量选择成在作用部位获得局部浓度，其实现所需效果而不导致大致上有害或有毒的副作用。
在某些方面，ADC的剂量由在从受试者获得的样品中观察到的CD25的表达决定。因此，所述样品中CD25表达的水平或定位可表明需要更高或更低剂量的ADC。例如， CD25n的高表达水平可表明较高剂量的ADC将是合适的。在一些情况下，CD25的高表达水平可表明除ADC外还需要施用另一种剂。例如，将ADC与化学治疗剂结合施用。 CD25的高表达水平可指示更冲击性的疗法。
在某些方面，剂量水平由从受试者获得的样品中的赘生性细胞上CD25的表达决定。例如，当靶赘生物由表达CD25的赘生性细胞组成或包含所述赘生性细胞时
在某些方面，剂量水平由与靶赘生物相关的细胞上CD25的表达决定。例如，靶赘生物可以是由表达CD25的赘生性细胞组成或包含所述赘生性细胞的实体瘤。例如，靶赘生物可以是由不表达CD25的赘生性细胞组成或包含所述赘生性细胞的实体瘤。表达 CD25的细胞可以是浸润实体瘤的非赘生性细胞，如浸润淋巴细胞(例如Treg细胞)。
施用可在整个治疗过程中以一次剂量、连续或间歇地(例如在适当的时间间隔下，以分剂量)实现。确定最有效施用方式和剂量的方法为本领域技术人员熟知并且将随着用于治疗的制剂、治疗目的、所治疗的靶细胞和所治疗的受试者而变化。单次或多次施用可根据由治疗医师、兽医或临床医生选择的剂量水平和模式来执行。
一般来讲，每种活性化合物的合适剂量在约100ng至约25mg(更通常约1μg至约10mg)/千克受试者体重/天的范围内。当活性化合物为盐、酯、酰胺、前药等时，施用量基于母体化合物来计算，因此待使用的实际重量成比例增加。
在一个实施方案中，根据以下剂量方案将每种活性化合物施用至人受试者：约100mg，每日3次。
在一个实施方案中，根据以下剂量方案将每种活性化合物施用至人受试者：约150mg，每日2次。
在一个实施方案中，根据以下剂量方案将每种活性化合物施用至人受试者：约200mg，每日2次。
然而，在一个实施方案中，根据以下剂量方案将每种缀合物化合物施用至人受试者：约50或约75mg，每日3次或4次。
在一个实施方案中，根据以下剂量方案将每种缀合物化合物施用至人手术者：约100 或约125mg，每日2次。
对于ADC，上文描述的剂量可适用于缀合物(包括PBD部分和与抗体的接头)或适用于有效量的提供的PBD化合物，例如在接头的裂解以后可释放的化合物的量。
所述CD25-ADC包含抗CD25抗体。抗CD25抗体可以是HuMax-TACTM。ADC可包含为PBD二聚体的药物。所述ADC优选是ADCX25/ADCT-301/卡米单抗替西林。 ADC可以是WO2014/057119中公开的ADC。
抗体
术语“抗体”在本文中是以最广泛的意义使用并且具体地涵盖单克隆抗体、多克隆抗体、二聚体、多聚体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)、完整抗体(也描述为“全长”抗体)和抗体片段，只要它们显示所需的生物活性，例如结合第一靶蛋白的能力(Miller等人(2003)Jour.of Immunology 170:4854-4861)。抗体可以是鼠、人、人源化、嵌合抗体或源自其它物种如兔、山羊、绵羊、马或骆驼。
抗体是由免疫系统生成的能够识别并结合特异性抗原的蛋白质。(Janeway,C.,Travers, P.,Walport,M.,Shlomchik(2001)Immuno Biology,第5版,GarlandPublishing,New York)。靶抗原通常具有由在多种抗体上的互补决定区(CDR)所识别的许多结合位点，还被称为表位。特异性地结合于不同表位的每种抗体具有不同的结构。因此，一种抗原可具有多于一种的相应的抗体。抗体可包含全长免疫球蛋白分子或全长免疫球蛋白分子的免疫活性部分，即，一种分子，其包含免疫特异性地结合感兴趣的靶的抗原或其部分的抗原结合位点，这样的靶包括但不限于癌细胞或产生与自身免疫疾病相关的自身免疫抗体的细胞。免疫球蛋白可具有任何类型(例如IgG、IgE、IgM、IgD和IgA)、类别(例如IgG1、IgG2、 IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或亚类，或免疫球蛋白分子的同种异型(例如人G1m1、G1m2、G1m3、非G1m1[即，是除G1m1以外的任何同种异型]、G1m17、G2m23、G3m21、G3m28、 G3m11、G3m5、G3m13、G3m14、G3m10、G3m15、G3m16、G3m6、G3m24、G3m26、 G3m27、A2m1、A2m2、Km1、Km2和Km3)。免疫球蛋白可源自任何物种，包括人、鼠、或兔起源。
"抗体片段"包含全长抗体的一部分，通常为其抗原结合或可变区。抗体片段的实例包括Fab、Fab'、F(ab')2和scFv片段；双抗体；线性抗体；由Fab表达文库产生的片段，抗独特型(抗-Id)抗体，CDR(互补决定区)，和任何上述项的表位结合片段，其免疫特异性地结合于癌细胞抗原、病毒抗原或微生物抗原，单链抗体分子；以及形成自抗体片段的多特异性抗体。
如本文中所用，术语“单克隆抗体”是指从基本上同质的抗体群体获得的抗体，即，除了可能以少量存在的可能的天然发生的突变之外，构成群体的各个抗体是相同的。单克隆抗体是高度特异性的，针对单个抗原部位的。此外，与包括针对不同决定子(表位)的不同抗体的多克隆抗体制剂不同，各单克隆抗体针对抗原上的单一决定子。除它们的特异性之外，单克隆抗体也是有利的，因为它们可以被合成而未被其它抗体污染。修饰语“单克隆”指示抗体是从实质上均质的抗体群体获得的特性，且不应解释为需要通过任何特定方法来产生所述抗体。例如，根据本公开使用的单克隆抗体可通过首先由Kohler等人(1975)Nature256:495描述的杂交瘤方法来制备，或者可通过重组DNA方法来制备(参见， US 4816567)。单克隆抗体还可使用Clackson等人(1991)Nature,352:624-628；Marks等人 (1991)J.Mol.Biol.,222:581-597中所描述的技术分离自噬菌体抗体文库，或分离自携带完全人免疫球蛋白系统的转基因小鼠(Lonberg(2008)Curr.Opinion 20(4):450-459)。
本文中的单克隆抗体明确包括“嵌合”抗体，其中一部分重链和/或轻链与源自特定物种或属于特定抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，而所述链的剩余部分与源自另一物种或属于另一抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源；以及此类抗体的片段，只要其展现所需的生物活性即可(US 4816567；和Morrison等人(1984)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-6855)。嵌合抗体包括“灵长类化”抗体，其包含源自非人灵长类动物(例如旧大陆猴或猿)的可变区抗原结合序列和人恒定区序列。
本文中的“完整抗体”是包含VL和VH结构域以及轻链恒定区(CL)和重链恒定区CH1、 CH2和CH3的抗体。恒定结构域可以是天然序列恒定结构域(例如，人天然序列恒定结构域)或其氨基酸序列变体。完整抗体可具有一种或多种“效应子功能”，其是指可归因于抗体的Fc区(天然序列Fc区或氨基酸序列变体Fc区)的那些生物活性。抗体效应子功能的实例包括C1q结合；补体依赖性细胞毒性；Fc受体结合；抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)；吞噬作用；以及细胞表面受体(如B细胞受体和BCR)的下调。
取决于它们的重链的恒定区的氨基酸序列，完整抗体可以被指定为不同的“类”。存在五种主要类别的完整抗体：IgA、IgD、IgE、IgG以及IgM，并且这些类别中的几种可进一步划分成“亚类”(同种型)，例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA以及IgA2。对应于不同种类的抗体的重链恒定区分别被称为α、δ、ε、γ、和μ。不同种类的免疫球蛋白的亚基结构和三维构型是公知的。
抗CD25抗体是本领域已知的并且可用于本文公开的方法中。这些包括抗体4C9(可从Ventana Medical Systems,Inc.获得)。其他合适的抗体包括WO 2004/045512中描述的抗体AB12(Genmab A/S)、IL2R.1(可从Life Technologies获得，目录号MA5-12680)和 RFT5(描述于US6383487中)。其他合适的抗体包括B489(143-13)(可从Life Technologies 获得，目录号MA1-91221)、SP176(可从Novus获得，目录号NBP2-21755)、1B5D12(可从Novus获得，目录号NBP2-37349)、2R12(可从Novus获得，目录号NBP2-21755)或 BC96(可从BioLegend获得，目录号V T-072)和M-A251(可从BioLegend获得，目录号 IV A053)。其他合适的抗CD25抗体是达克珠单抗(ZenapaxTM)和巴利昔单抗(SimulectTM)，两者均已被批准用于临床使用。

Claims (35)

1.一种诱导或增强受试者中的免疫应答的方法，所述方法包括向所述受试者施用CD25-ADC的步骤；
其中所述CD25-ADC是式L-(DL)p的缀合物，其中DL具有式I或II：
Figure FDA0002793635560000011
其中：
L是抗体(Ab)，所述抗体是结合至CD25的抗体；
当C2’与C3’之间存在双键时，R12选自由以下组成的组：
(ia)C5-10芳基基团，其任选地被选自包括以下的组的一个或多个取代基取代：卤代基、硝基、氰基、醚、羧基、酯、C1-7烷基、C3-7杂环基以及双-氧基-C1-3亚烷基；
(ib)C1-5饱和脂族烷基；
(ic)C3-6饱和环烷基；
(id)
Figure FDA0002793635560000012
其中R21、R22和R23中的每一个独立地选自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基和环丙基，其中所述R12基团中的碳原子总数不超过5；
(ie)
Figure FDA0002793635560000021
其中R25a和R25b中的一者是H，并且另一者选自：苯基，所述苯基任选地被选自卤代基、甲基、甲氧基、吡啶基和苯硫基的基团取代；并且
(if)
Figure FDA0002793635560000022
其中R24选自：H；C1-3饱和烷基；C2-3烯基；C2-3炔基；环丙基；苯基，所述苯基任选地被选自卤代基、甲基、甲氧基、吡啶基和苯硫基的基团取代；
当在C2’与C3’之间存在单键时，
R12是
Figure FDA0002793635560000023
其中R26a和R26b独立地选自H、F、C1-4饱和烷基、C2-3烯基，所述烷基和烯基基团任选地被选自C1-4烷基酰氨基和C1-4烷基酯的基团取代；或者，当R26a和R26b中的一者是H时，另一者选自腈和C1-4烷基酯；
R6和R9独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、硝基、Me3Sn和卤代基；
其中R和R’独立地选自任选取代的C1-12烷基、C3-20杂环基和C5-20芳基；
R7选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR’、硝基、Me3Sn和卤代基；
R″是C3-12亚烷基基团，其链可被一个或多个杂原子，例如O、S、NRN2(其中RN2是H或C1-4烷基)和/或芳环环(例如苯和吡啶)中断；
Y和Y'选自O、S或NH；
R6′、R7′、R9′分别选自与R6、R7和R9相同的基团；
[式I]
RL1’是用于连接至抗体(Ab)的接头；
R11a选自OH、ORA(其中RA是C1-4烷基)和SOzM(其中z是2或3，并且M是单价药学上可接受的阳离子)；
R20和R21一起在它们所结合的氮原子与碳原子之间形成双键，或；
R20选自H和RC，其中RC是封端基团；
R21选自OH、ORA和SOzM；
当C2与C3之间存在双键时，R2选自由以下组成的组：
(ia)C5-10芳基基团，其任选地被选自包括以下的组的一个或多个取代基取代：卤代基、硝基、氰基、醚、羧基、酯、C1-7烷基、C3-7杂环基以及双-氧基-C1-3亚烷基；
(ib)C1-5饱和脂族烷基；
(ic)C3-6饱和环烷基；
(id)
Figure FDA0002793635560000031
其中R11、R12和R13中的每一个独立地选自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基和环丙基，其中R2基团中的碳原子总数不超过5；
(ie)
Figure FDA0002793635560000032
其中R15a和R15b中的一者是H，并且另一者选自：苯基，所述苯基任选地被选自卤代基、甲基、甲氧基、吡啶基和苯硫基的基团取代；并且
(if)
Figure FDA0002793635560000033
其中R14选自：H；C1-3饱和烷基；C2-3烯基；C2-3炔基；环丙基；苯基，所述苯基任选地被选自卤代基、甲基、甲氧基、吡啶基和苯硫基的基团取代；
当在C2与C3之间存在单键时，
R2是
Figure FDA0002793635560000034
其中R16a和R16b独立地选自H、F、C1-4饱和烷基、C2-3烯基，所述烷基和烯基任选地被选自C1-4烷基酰氨基和C1-4烷基酯的基团取代；或者，当R16a和R16b中的一者是H时，另一者选自腈和C1-4烷基酯；
[式II]
R22具有式IIIa、式IIIb或式IIIc：
(a)
Figure FDA0002793635560000041
其中A是C5-7芳基基团，并且
(i)Q1是单键，并且Q2选自单键和-Z-(CH2)n-，其中Z选自单键、O、S和NH，并且n是1至3；或
(ii)Q1是-CH＝CH-，并且Q2是单键；
(b)
Figure FDA0002793635560000042
其中；
RC1、RC2和RC3独立地选自H和未取代的C1-2烷基；
(c)
Figure FDA0002793635560000043
其中Q选自O-RL2'、S-RL2'和NRN-RL2'，并且RN选自H、甲基和乙基
X选自由以下组成的组：O-RL2’、S-RL2’、CO2-RL2’、CO-RL2’、NH-C(＝O)-RL2’、NHNH-RL2’、CONHNH-RL2’、
Figure FDA0002793635560000044
NRNRL2’，其中RN选自包括H和C1-4烷基的组；
RL2’是用于连接至抗体(Ab)的接头；
R10和R11一起在它们所结合的氮原子与碳原子之间形成双键，或；
R10是H，并且R11选自OH、ORA和SOzM；
R30和R31一起在它们所结合的氮原子与碳原子之间形成双键，或；
R30是H，并且R31选自OH、ORA和SOzM。
2.如声明1所述的方法，其中所述免疫应答是病症相关抗原(DAA)特异性免疫应答。
3.如声明1和2中任一项所述的方法，其中所述DAA特异性免疫应答是CD8+T细胞应答、CD4+T细胞应答或抗体应答。
4.一种治疗或预防受试者的病症的方法，其中所述病症的特征在于病症相关抗原(DAA)，所述方法包括向所述受试者施用如声明1中所述的CD25-ADC。
5.一种治疗或预防受试者的病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用如声明1中所述的CD25-ADC。
6.如声明1至5中任一项所述的方法，其中所述CD25-ADC与DAA组合施用。
7.如声明2至6中任一项所述的方法，其中所述DAA是：
(a)蛋白质、多肽、肽、肽模拟物；
(b)编码蛋白质、多肽、肽、肽模拟物的核酸
(c)糖或寡糖；
(d)脂质、磷脂、脂糖或脂蛋白；
任选地，其中所述DAA是细胞表面抗原。
8.如声明6和7中任一项所述的方法，其中所述DAA作为疫苗组合物的一部分施用，任选地其中所述CD25-ADC也是同一疫苗组合物的一部分。
9.如声明7至8中任一项所述的方法，其中所述CD25-ADC在所述DAA或疫苗组合物之前施用。
10.如声明2至19中任一项所述的方法，其中所述DAA是肿瘤相关抗原(TAA)或病原体相关抗原(PAA)。
11.如声明1至10中任一项所述的方法，其中所述受试者患有、疑似患有、已被诊断为患有以病症相关抗原(DAA)为特征的病症，或处于所述病症的风险。
12.如声明1至11中任一项所述的方法，其中已经基于所述受试者患有、疑似患有、已被诊断为患有以病症相关抗原(DAA)为特征的病症或处于所述病症的风险而选择所述受试者进行治疗。
13.如声明1至12中任一项所述的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)基于所述受试者患有、疑似患有、已被诊断为患有以病症相关抗原(DAA)为特征的病症或处于所述病症的风险而选择所述受试者进行治疗；
(ii)向所述受试者施用所述CD25-ADC。
14.如声明4至13中任一项所述的方法，其中所述病症是病原体相关病症或增生性病症，如癌症。
15.如声明14所述的方法，其中所述增生性病症或癌症是实体瘤。
16.如声明15所述的方法，其中所述实体瘤：
(i)是确立的肿瘤，任选地其中在初次接受试验的受试者中诊断或鉴定出所述确立的肿瘤；和/或
(ii)其中所述实体瘤包含CD25-ve赘生性细胞或由所述CD25-ve赘生性细胞组成。
17.如声明15至16中任一项所述的方法，其中所述实体瘤与CD25+ve浸润细胞相关；
任选地，其中所述实体瘤与高水平的CD25+ve浸润细胞相关。
18.如声明14所述的方法，其中所述增生性病症或癌症是淋巴瘤或白血病。
19.如声明1至18中任一项所述的方法，其中所述受试者：
(i)已接受了过继性细胞转移；或
(ii)基于所述受试者已接受了过继性细胞转移而被选择进行治疗。
20.如声明1至19中任一项所述的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)基于所述受试者已接受了过继性细胞转移而选择所述受试者进行治疗；
(ii)向所述受试者施用所述CD25-ADC。
21.如声明19至20中任一项所述的方法，其中所述过继性细胞转移是骨髓移植。
22.如声明19至21中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述CD25-ADC之前至少3个月，如在施用所述CD25-ADC之前至少6个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月接受过继性细胞转移。
23.如声明1至5或11至22中任一项所述的方法，其中所述CD25-ADC与细胞疗法组合施用。
24.如声明57所述的方法，其中在所述细胞疗法之前施用所述CD25-ADC；
任选地，其中在所述细胞疗法之前1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天或14天施用所述CD25-ADC。
25.如声明23至24中任一项所述的方法，其中所述细胞疗法包括施用干细胞和/或免疫细胞；
任选地，其中所述免疫细胞是CAR-T细胞、T细胞、自然杀伤(NK)细胞、自然杀伤T细胞(NKT)、淋巴因子活化的杀伤(LAK)细胞或巨噬细胞。
---------------------------------------------------
26.一种治疗受试者的病症的方法，其中所述病症的特征在于病症相关抗原(DAA)，所述方法包括向所述受试者施用如声明1中所述的CD25-ADC，其中所述受试者：
(i)已接受了过继性细胞转移；或
(ii)基于所述受试者已接受了过继性细胞转移而被选择进行治疗。
27.如声明26所述的方法，所述方法还包括以下步骤：基于所述受试者已接受了过继性细胞转移而选择所述受试者进行治疗。
---------------------------------------------------
28.一种增强受试者中的细胞疗法的功效的方法，所述方法包括与如声明1中所述的CD25-ADC组合施用所述细胞疗法。
29.一种治疗受试者的病症的方法，其中所述病症的特征在于病症相关抗原(DAA)，所述方法包括向所述受试者施用如声明1中所述的CD25-ADC与细胞疗法的组合。
---------------------------------------------------
30.一种选择适合于用如声明1中所述的CD25-ADC治疗的受试者的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)鉴定受试者，所述受试者：
(i)患有、疑似患有、已被诊断为患有以病症相关抗原(DAA)为特征的病症，或处于所述病症的风险，和/或
(ii)已接受了过继性细胞转移，和/或
(iii)已被选择用于用细胞疗法治疗；以及
(b)选择所述受试者用如声明1中所述的CD25-ADC进行治疗。
---------------------------------------------------
31.如声明1至30中任一项所述的方法，其中所述CD25-ADC与检查点抑制剂或其他免疫刺激剂组合施用。
32.如声明31所述的方法，其中所述CD25-ADC可在所述检查点抑制剂或其他免疫刺激剂之前、与所述检查点抑制剂或其他免疫刺激剂同时或在所述检查点抑制剂或其他免疫刺激剂之后施用。
33.如段落92或93中任一项所述的方法，其中所述检查点抑制剂是PD1拮抗剂、PD-L1拮抗剂、GITR激动剂、OX40激动剂、CTLA-4拮抗剂或双特异性T细胞衔接器(BiTE)。
34.如声明1至33中任一项所述的方法，其中所述CD25-ADC与放射疗法组合施用。
35.如声明1至34中任一项所述的方法，其中所述CD25-ADC是ADCx25、ADCT-301或卡米单抗替西林。
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