TW201827084A - 抗體—藥物結合物併用免疫介導治療劑 - Google Patents

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Abstract

本發明提供包含抗體藥物結合物(ADCs)及免疫治療劑(IMTs)之組合。亦提供使用此種組合於療法中，例如用於治療癌症之方法。

Description

抗體—藥物結合物併用免疫介導治療劑
本發明係關於抗體-藥物結合物及其用於治療或預防癌症之用途，特定言之與癌症免疫療法併用。
癌症免疫療法徹底改變了癌症患者現在接受治療的方式。已證實干擾諸如CTLA-4及PD-1之免疫檢查點的單株抗體對多種腫瘤類型具有臨床療效(Wolchok等人，2013；Callahan及Wolchok，2013)。除此等抗體之外，正在開發調節繼承性及先天性免疫性兩者之若干其他藥物(Khalil等人，2016；Smyth等人，2016)。 鑑於單藥劑療法後通常出現耐藥性，已假設組合療法將改良臨床益處。實際上，多種免疫療法之組合研究已導致改良之反應率及生存期 (Larkin等人，2015)。 除特異性靶向免疫系統之治療外，已描述已顯示對免疫系統具有一些作用之其他藥劑。已顯示一些化學療法(諸如蒽環類抗生素及奧沙利鉑(oxaliplatin))誘導免疫性細胞死亡(ICD)且增加抗腫瘤反應(Rios-Doria等人，2015；Galluzzi等人，2012；Tesniere等人，2010；Obeid等人，2007)，其等各係以引用方式併入本文中。ICD為某些細胞毒性藥物以引起免疫性分子釋放之方式誘導腫瘤細胞凋亡的過程。 亦已顯示靶向療法諸如MEK及BRAF抑制劑具有一些免疫調節效應(Liu等人，2015；Hu-Lieskovan等人，2015；Vanneman及Dranoff，2012，其等各係以引用之方式併入本文中)，然而尚不清楚此等治療是否引起ICD或通過某種其他機制影響免疫系統。 化學療法或靶向療法要求藥物之全身性投與且因此兩種療法均不靶向腫瘤本身。已開發抗體-藥物結合物(ADC)類以藉由將細胞毒性有效負載(payload)直接與抗體結合克服此限制，該抗體與腫瘤細胞上過度表現之抗原緊密且特異性地結合。ADC可提供將細胞毒性有效負載局部遞送至腫瘤，且已顯示在腫瘤細胞內促進藥物之細胞內累積。此局部化提供藥物在腫瘤內之相對高濃度，而為實現相同腫瘤濃度之非結合 (即，非靶向)藥物的全身性投與可導致對正常細胞之不可接受水平的毒性。 已調查一些ADC有效負載之免疫調節活性。Müller等人，已證實，當與檢查點阻斷組合時安絲菌素(ansamitocin) P3及海兔毒素(dolastatin)誘導直接樹突細胞成熟及抗腫瘤療效增加(Muller等人，2014b；Muller等人，2014a，其等各係以引用之方式併入本文中)。從機制觀點來看，預期ADC與免疫療法組合為增加抗腫瘤反應之方法(Gerber等人，2016)。實際上，最近研究證實，當與抗CTLA-4及PD-1組合時，T-DM1 (靶向Her2受體之ADC)在小鼠體內產生抗腫瘤協同效應，提供ADC與免疫療法組合可產生強抗腫瘤效應之概念的初步證明(Muller等人，2015)。 目前臨床開發中之大多數ADC係與微管抑制劑有效負載(奧瑞他汀(auristatin)或類美登素(maytansinoid))結合。(Sievers及Senter，2013，以引用之方式併入本文)。在此報告中，調查兩種其他ADC有效負載之免疫調節活性：PBD (吡咯并苯并二氮呯)及圖布萊森(tubulysin) (Hartley，2011；Li等人，2016)。圖布萊森之作用機制為使微管蛋白聚合物去穩定，從而導致有絲分裂中之G2/M阻滯，從而導致細胞凋亡，而PBD在DNA中形成股間交聯，導致S期期間之有絲分裂阻滯及後續細胞凋亡。具有PBD有效負載之ADC係突出強效，其中體外EC50通常係在低皮莫耳範圍內(Saunders等人，2015)。雖然更強效，但是圖布萊森之微管去穩定化的作用機制係與奧瑞他汀及類美登素類似。儘管如此，顯示此類化合物(微管去穩定化)可誘導免疫性效應，而微管穩定化化合物不能誘導(Martin等人，2014)。雖然文獻中存在諸如輻射及多柔比星(doxorubicin)之某些DNA靶向劑可誘導免疫性細胞死亡的證據，但是沒有關於PBD誘導免疫性細胞死亡之能力的公開文獻且不明顯的是其可誘導，這是鑑於DNA烷化劑絲裂黴素C不誘導ICD (Kroemer等人，2013；Obeid等人，2007)。 因此，需要新穎靶向免疫調節腫瘤特異性療法，其具有以藉由當前方法無法充分滿足之條件治療患者的潛力。
本發明係關於用於癌症免疫療法之抗體-藥物結合物(ADC)。本發明提供ADC與免疫治療(IMT)劑組合用於癌症治療。例如： 本發明提供如本文任何地方所定義之ADC用於癌症免疫療法，其中該用途包括向患者投與該ADC與IMT劑組合。本發明亦提供如本文任何地方所定義之IMT劑用於癌症免疫療法，其中該用途包括向患者投與該IMT劑與ADC組合。 本發明提供如本文任何地方所定義之ADC及如本文任何地方所定義之IMT劑用於癌症免疫療法，其中該用途包括向患者投與該ADC與該IMT劑組合。 本發明提供如本文任何地方所定義之ADC用於癌症免疫療法，其中該用途包括向患者同時、分開或依次地投與該ADC與IMT劑組合。本發明亦提供如本文任何地方所定義之IMT劑用於癌症免疫療法，其中該用途包括向患者同時、分開或依次地投與該IMT劑與ADC組合。 本發明提供如本文任何地方所定義之ADC及如本文任何地方所定義之IMT劑用於癌症免疫療法，其中該用途包括向患者同時、分開或依次地投與該ADC與該IMT劑組合。 本發明提供癌症免疫療法，該方法包括向患者投與如本文任何地方所定義之ADC及如本文任何地方所定義之IMT劑。 本發明提供癌症免疫療法，該方法包括向患者同時、分開或依次地投與如本文任何地方所定義之ADC及如本文任何地方所定義之IMT劑。 在一實施例中，該IMT劑係與該ADC藥劑依次進行投與。該IMT劑可係在投與該ADC至少1小時、至少2小時、至少4小時、至少8小時、至少12小時、至少24小時、至少48小時、至少72小時、至少96小時、至少120小時後進行投與。該IMT劑可係在投與該ADC至多15天、至多20天、至多25天或至多30天後進行投與。 在一實施例中，如本文任何地方所定義之ADC係以相比作為單藥療法為治療上有效所需之劑量更低之劑量進行投與。在另一實施例中，如本文任何地方所定義之IMT劑係以相比作為單藥療法為治療上有效所需之劑量更低之劑量進行投與。在又一實施例中，如本文任何地方所定義之ADC及如本文任何地方所定義之IMT劑均係以相比該IMT劑或該ADC各自作為單藥療法為治療上有效所需之劑量更低之劑量進行投與。 在一實施例中，如本文任何地方所定義之ADC係以比作為單藥療法為治療上有效所需之劑量低至少90%、至少80%、至少70%、至少60%、至少50%、至少40%、至少30%、至少20%、至少10%、至少5%、至少1%之劑量進行投與。在另一實施例中，如本文任何地方所定義之IMT劑係以比作為單藥療法為治療上有效所需之劑量低至少90%、至少80%、至少70%、至少60%、至少50%、至少40%、至少30%、至少20%、至少10%、至少5%、至少1%之劑量進行投與。在又一實施例中，如本文任何地方所定義之ADC及如本文任何地方所定義之IMT劑均係以比該IMT劑或該ADC各自作為單藥療法為治療上有效所需之劑量低至少90%、至少80%、至少70%、至少60%、至少50%、至少40%、至少30%、至少20%、至少10%、至少5%、至少1%之劑量進行投與。用於觀察腫瘤生長之合適模型係熟習此項技術者所熟知且可根據所調查之適應症而變化。 在一實施例中，如本文任何地方所定義之ADC藥物為吡咯并苯并二氮呯(PBD)。在另一實施例中，如本文任何地方所定義之ADC藥物為圖布萊森。 在一實施例中，如本文任何地方所定義之ADC係經靜脈內投與。在一實施例中，如本文任何地方所定義之ADC係經瘤內投與。在一實施例中，如本文任何地方所定義之IMT劑係經靜脈內投與。在一實施例中，如本文任何地方所定義之IMT劑係經腹膜內投與。在一實施例中，如本文任何地方所定義之IMT劑係經瘤內投與。 在一實施例中，如本文任何地方所定義之IMT劑為檢查點抑制劑。在另一實施例中，如本文任何地方所定義之IMT劑為腫瘤壞死因子(TNF)受體超家族之促效劑。在一實施例中，如本文任何地方所定義之IMT劑係選自由以下組成之群：程序性細胞死亡蛋白-1 (PD-1)抑制劑、程序性死亡-配位體-1 (PD-L1)抑制劑、OX40促效劑及醣皮質素誘導TNFR相關蛋白質(GITR)促效劑。在又一實施例中，如本文任何地方所定義之IMT劑係選自由以下組成之群：抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、抗OX40抗體、OX40配位體融合蛋白及GITRL融合蛋白。 在一實施例中，上文任何地方所定義之抗體為識別腫瘤相關聯抗原或其抗原結合片段之抗體。下文列出例示性腫瘤相關聯抗原，抗該等抗原可產生用於本發明實施例之抗體。下文亦列出用於本發明實施例之抗腫瘤相關聯抗原或其抗原結合片段的例示性抗體。 腫瘤相關聯抗原及同源抗體 (1)BMPR1B ( 骨形態形成蛋白受體 - 類型 IB) 核苷酸： Genbank寄存編號NM_001203 Genbank版本號NM_001203.2 GI:169790809 Genbank記錄更新日期：2012年9月23日下午02:06 多肽： Genbank寄存編號NP_001194 Genbank版本號NP_001194.1 GI:4502431 Genbank記錄更新日期：2012年9月23日下午02:06 交互參考： ten Dijke,P.等人，Science 264 (5155):101-104 (1994)，Oncogene 14 (11):1377-1382 (1997))；WO2004/063362 (技術方案2)；WO2003/042661 (技術方案12)；US2003/134790-A1 (第38至39頁)；WO2002/102235 (技術方案13；第296頁)；WO2003/055443 (第91至92頁)；WO2002/99122 (實例2；第528至530頁)；WO2003/029421 (技術方案6)；WO2003/024392 (技術方案2；圖112)；WO2002/98358 (技術方案1；第183頁)；WO2002/54940 (第100至101頁)；WO2002/59377(第349至350頁)；WO2002/30268 (技術方案27；第376頁)；WO2001/48204 (實例；圖4)；NP_001194骨形態形成蛋白受體-類型IB/pid=NP_001194.1.；MIM:603248；AY065994。(2)E16 (LAT1 ， SLC7A5) 核苷酸： Genbank寄存編號NM_003486 Genbank版本號NM_003486.5 GI:71979931 Genbank記錄更新日期：2012年6月27日下午12:06 多肽： Genbank寄存編號NP_003477 Genbank版本號NP_003477.4 GI:71979932 Genbank記錄更新日期：2012年6月27日下午12:06 交互參考： Biochem. 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Commun. 258 (3):578-582)；WO2004/022778 (技術方案2)；EP1394274 (實例11)；WO2002/102235 (技術方案13；第326頁)；EP0875569 (技術方案1；第17至19頁)；WO2001/57188 (技術方案20；第329頁)；WO2004/032842 (實例IV)；WO2001/75177 (技術方案24；第139至140頁)；MIM:604217。(7) Sema 5b (FLJ10372 ， KIAA1445 ， Mm.42015 ， SEMA5B ， SEMAG ，信號素 5b Hlog ，信號蛋白域，七個凝血栓蛋白重複 (1 型及類 1 型 ) ，跨膜域( TM) 及短細胞質域， ( 信號素 )5B) 核苷酸： Genbank寄存編號AB040878 Genbank版本號AB040878.1 GI:7959148 Genbank記錄更新日期：2006年8月2日下午05:40 多肽： Genbank寄存編號BAA95969 Genbank版本號BAA95969.1 GI:7959149 Genbank記錄更新日期：2006年8月2日下午05:40 交互參考： Nagase T.等人，(2000) DNA Res. 7 (2):143-150)；WO2004/000997 (技術方案1)；WO2003/003984 (技術方案1)；WO2002/06339 (技術方案1；第50頁)；WO2001/88133 (技術方案1；第41至43頁、第48至58頁)；WO2003/054152 (技術方案20)；WO2003/101400 (技術方案11)；寄存：30 Q9P283；Genew；HGNC:10737。(8) PSCA hlg (2700050C12Rik ， C530008O16Rik ， RIKEN cDNA 2700050C12 ， RIKEN cDNA 2700050C12 基因 ) 核苷酸： Genbank寄存編號AY358628 Genbank版本號AY358628.1 GI:37182377 Genbank記錄更新日期：2009年12月1日上午04:15 多肽： Genbank寄存編號AAQ88991 Genbank版本號AAQ88991.1 GI:37182378 Genbank記錄更新日期：2009年12月1日上午04:15 交互參考： Ross等人，(2002) Cancer Res. 62:2546-2553；US2003/129192 (技術方案2)；US2004/044180 (技術方案12)；US2004/044179 (技術方案11)；US2003/096961 (技術方案11)；US2003/232056 (實例5)；WO2003/105758 16 (技術方案12)；US2003/206918 (實例5)；EP1347046 (技術方案1)；WO2003/025148 (技術方案20)；GI:37182378。(9) ETBR ( 內皮素 B 型受體 ) 核苷酸： Genbank寄存編號AY275463 Genbank版本號AY275463.1 GI:30526094 Genbank記錄更新日期：2010年3月11日上午02:26 多肽： Genbank寄存編號AAP32295 Genbank版本號AAP32295.1 GI:30526095 Genbank記錄更新日期：2010年3月11日上午02:26 交互參考： Nakamuta M.等人，Biochem. 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Genet. 111, 198-206；WO2004/045516 (技術方案1)；WO2004/048938 (實例2)；WO2004/040000 (技術方案151)；WO2003/087768 (技術方案1)；WO2003/016475 (技術方案1)；WO2003/016475 (技術方案1)；WO2002/61087 (圖1)；WO2003/016494 (圖6)；WO2003/025138 (技術方案12；第144頁)；WO2001/98351 (技術方案1；第124至125頁)；EP0522868 (技術方案8；圖2)；WO2001/77172 (技術方案1；第297至299頁)；US2003/109676；US6518404 (圖3)；US5773223 (技術方案1a；第31至34行)；WO2004/001004。(10) MSG783 (RNF124 ，假想蛋白質 FLJ20315) 核苷酸： Genbank寄存編號NM_017763 Genbank版本號NM_017763.4 GI:167830482 Genbank記錄更新日期：2012年7月22日上午12:34 多肽： Genbank寄存編號NP_060233 Genbank版本號NP_060233.3 GI:56711322 Genbank記錄更新日期：2012年7月22日上午12:34 交互參考： WO2003/104275 (技術方案1)；WO2004/046342 (實例2)；WO2003/042661 (技術方案12)；WO2003/083074 (技術方案14；第61頁)；WO2003/018621 (技術方案1)；WO2003/024392 (技術方案2；圖93)；WO2001/66689 (實例6)； LocusID:54894。(11) STEAP2 (HGNC_8639 ， IPCA-1 ， PCANAP1 ， STAMP1 ， STEAP2 ， STMP ，前列腺癌相關聯基因 1 ，前列腺癌相關聯蛋白質 1 ，前列腺 的 六 個 跨膜上 皮抗原 2 ，六個跨膜前列腺蛋白質 ) 核苷酸： Genbank寄存編號AF455138 Genbank版本號AF455138.1 GI:22655487 Genbank記錄更新日期：2010年3月11日上午01:54 多肽： Genbank寄存編號AAN04080 Genbank版本號AAN04080.1 GI:22655488 Genbank記錄更新日期：2010年3月11日上午01:54 交互參考： Lab. Invest. 82 (11):1573-1582 (2002))；WO2003/087306；US2003/064397 (技術方案1；圖1)；WO2002/72596 (技術方案13；第54至55頁)；WO2001/72962 (技術方案1；圖4B)；WO2003/104270 (技術方案11)；WO2003/104270 (技術方案16)；US2004/005598 (技術方案22)；WO2003/042661 (技術方案12)；US2003/060612 (技術方案12；圖10)；WO2002/26822 (技術方案23；圖2)；WO2002/16429 (技術方案12；圖10)；GI:22655488。(12) TrpM4 (BR22450 ， FLJ20041 ， TRPM4 ， TRPM4B ，暫態受體電位陽離子通道，子族 M ，成員 4) 核苷酸： Genbank寄存編號NM_017636 Genbank版本號NM_017636.3 GI:304766649 Genbank記錄更新日期：2012年6月29日上午11:27 多肽： Genbank寄存編號NP_060106 Genbank版本號NP_060106.2 GI:21314671 Genbank記錄更新日期：2012年6月29日上午11:27 交互參考： Xu, X.Z.等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98 (19):10692-10697 (2001)；Cell 109 (3):397-407 (2002)；J. Biol. Chem. 278 (33):30813-30820 (2003))；US2003/143557 (技術方案4)；WO2000/40614 (技術方案14；第100至103頁)；WO2002/10382 (技術方案1；圖9A)；WO2003/042661 (技術方案12)；WO2002/30268 (技術方案27；第391頁)；US2003/219806 (技術方案4)；WO2001/62794 (技術方案14；圖1A-D)；MIM:606936。(13) CRIPTO (CR ， CR1 ， CRGF ， CRIPTO ， TDGF1 ，畸胎癌衍生 之 生長因子 ) 核苷酸： Genbank寄存編號NM_003212 Genbank版本號NM_003212.3 GI:292494881 Genbank記錄更新日期：2012年9月23日下午02:27 多肽： Genbank寄存編號NP_003203 Genbank版本號NP_003203.1 GI:4507425 Genbank記錄更新日期：2012年9月23日下午02:27 交互參考： Ciccodicola, A.等人，EMBO J. 8 (7):1987-1991 (1989)；Am. J. Hum. Genet. 49 (3):555-565 (1991)；US2003/224411 (技術方案1)；WO2003/083041 (實例1)；WO2003/034984 (技術方案12)；WO2002/88170 (技術方案2；第52至53頁)；WO2003/024392 (技術方案2；圖58)；WO2002/16413 (技術方案1；第94至95頁、第105頁)；WO2002/22808 (技術方案2；圖1)；US5854399 (實例2；第17至18行)；US5792616 (圖2)；MIM:187395。(14) CD21 (CR2 ( 補體受體 2) 或 C3DR (C3d/ 艾伯斯坦 - 巴爾 (Epstein Barr) 病毒受體 ) 或 Hs.73792) 核苷酸： Genbank寄存編號M26004 Genbank版本號M26004.1 GI:181939 Genbank記錄更新日期：2010年6月23日上午08:47 多肽： Genbank寄存編號AAA35786 Genbank版本號AAA35786.1 GI:181940 Genbank記錄更新日期：2010年6月23日上午08:47 交互參考： Fujisaku等人，(1989) J. Biol. Chem. 264 (4):2118-2125)；Weis J.J.等人，J. Exp. Med. 167, 1047-1066, 1988；Moore M.等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84, 9194-9198, 1987；Barel M.等人，Mol. Immunol. 35, 1025-1031, 1998；Weis J.J.等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 83, 5639-5643, 1986；Sinha S.K.等人，(1993) J. Immunol. 150, 5311-5320；WO2004/045520 (實例4)；US2004/005538 (實例1)；WO2003/062401 (技術方案9)；WO2004/045520 (實例4)；WO91/02536 (圖9.1至9.9)；WO2004/020595 (技術方案1)；寄存：P20023；Q13866；Q14212；EMBL；M26004；AAA35786.1。(15) CD79b (CD79B ， CD79β ， IGb ( 免疫球蛋白相關 聯 β) ， B29) 核苷酸： Genbank寄存編號NM_000626 Genbank版本號NM_000626.2 GI:90193589 Genbank記錄更新日期：2012年6月26日下午01:53 多肽： Genbank寄存編號NP_000617 Genbank版本號NP_000617.1 GI:11038674 Genbank記錄更新日期：2012年6月26日下午01:53 交互參考： Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (2003) 100 (7):4126-4131, Blood (2002) 100 (9):3068-3076, Muller等人，(1992) Eur. J. Immunol. 22 (6):1621-1625)；WO2004/016225 (技術方案2，圖140)；WO2003/087768；US2004/101874 (技術方案1，第102頁)；WO2003/062401 (技術方案9)；WO2002/78524 (實例2)；US2002/150573 (技術方案5，第15頁)；US5644033；WO2003/048202 (技術方案1，第306及309頁)；WO 99/58658、US6534482 (技術方案13，圖17A/B)；WO2000/55351 (技術方案11，第1145至1146頁)；MIM:147245(16)FcRH2 (IFGP4 ， IRTA4 ， SPAP1A ( 含 SH2 域之磷酸酶錨固蛋白質 1a) ， SPAP1B ， SPAP1C) 核苷酸： Genbank寄存編號NM_030764 Genbank版本號NM_030764.3 GI:227430280 Genbank記錄更新日期：2012年6月30日上午12:30 多肽： Genbank寄存編號NP_110391 Genbank版本號NP_110391.2 GI:19923629 Genbank記錄更新日期：2012年6月30日上午12:30 交互參考： AY358130)；Genome Res. 13 (10):2265-2270 (2003)；Immunogenetics 54 (2):87-95 (2002), Blood 99 (8):2662-2669 (2002)；Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98 (17):9772-9777 (2001)；Xu, M.J.等人，(2001) Biochem. Biophys. Res. Commun. 280 (3):768-775；WO2004/016225 (技術方案2)；WO2003/077836；WO2001/38490 (技術方案5；圖18D-1至18D-2)；WO2003/097803 (技術方案12)；WO2003/089624 (技術方案25)；MIM:606509。(17) HER2 (ErbB2) 核苷酸： Genbank寄存編號M11730 Genbank版本號M11730.1 GI:183986 Genbank記錄更新日期：2010年6月23日上午08:47 多肽： Genbank寄存編號AAA75493 Genbank版本號AAA75493.1 GI:306840 Genbank記錄更新日期：2010年6月23日上午08:47 交互參考： Coussens L.等人，Science (1985) 230(4730):1132-1139)；Yamamoto T.等人，Nature 319, 230-234, 1986；Semba K.等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82, 6497-6501, 1985；Swiercz J.M.等人，J. Cell Biol. 165, 869-880, 2004；Kuhns J.J.等人，J. Biol. 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EMBL；M11761；AAA35808.1 抗體： Abbott：US20110177095 - 例如，包含與具有胺基酸序列SEQ ID NO:3 (CDR-H1)、SEQ ID NO:4 (CDR-H2)、SEQ ID NO:5 (CDR-H3)、SEQ ID NO:104及/或SEQ ID NO:6 (CDR-L1)、SEQ ID NO:7 (CDR-L2)及SEQ ID NO:8 (CDR-L3)之CDR相比具有整體至少80%序列一致性之CDR的抗體，其中抗HER2抗體或抗HER2結合片段與具有SEQ ID NO:1之VH及SEQ ID NO:2之VL的抗體相比具有降低之免疫性。 Biogen：US20100119511 - 例如，ATCC寄存編號：PTA-10355、PTA-10356、PTA-10357、PTA 10358 - 例如，經純化之結合至HER2的抗體分子，其包含來自選自由BIIB71F10 (SEQ ID NO:11、13)、BIIB69A09 (SEQ ID NO:15、17)；BIIB67F10 (SEQ ID NO:19、21)；BIIB67F11 (SEQ ID NO:23、25)、BIIB66A12 (SEQ ID NO:27、29)、BIIB66C01 (SEQ ID NO:31、33)、BIIB65C10 (SEQ ID NO:35、37)、BIIB65H09 (SEQ ID NO:39、41)及BIIB65B03 (SEQ ID NO:43、45)組成之群之抗體的所有六個CDR，或與該等CDR相同或具有不超過兩個改變之CDR。 赫賽汀(Herceptin) (Genentech) - US6,054,297；ATCC寄存編號CRL-10463 (Genentech) 皮妥珠單抗(Pertuzumab) (Genentech) US20110117097 - 例如，參見SEQ ID No. 15及16、SEQ ID No. 17及18、SEQ ID No. 23及24，及ATCC寄存編號HB-12215、HB-12216、CRL 10463、HB-12697。 US20090285837 US20090202546 - 例如，ATCC寄存編號：HB-12215、HB-12216、CRL 10463、HB-12698。 US20060088523 - 例如，ATCC寄存編號：HB-12215、HB-12216 - 例如，分別包含SEQ ID No. 3及4中之可變輕胺基酸序列及可變重胺基酸序列的抗體。 - 例如，包含選自SEQ ID No. 15及23之輕鏈胺基酸序列及選自SEQ ID No. 16及24之重鏈胺基酸序列的抗體 US20060018899 - 例如，ATCC寄存編號：(7C2) HB-12215、(7F3) HB-12216、(4D5) CRL-10463、(2C4) HB-12697。 - 例如，包含SEQ ID No. 23中之胺基酸序列或其去醯胺基化及/或氧化變異體的抗體。 US2011/0159014 - 例如，具有包含SEQ ID NO:1之高可變區之輕鏈可變域的抗體。 - 例如，具有包含SEQ ID NO:2之高可變區之重鏈可變域的抗體。 US20090187007 Glycotope：TrasGEX抗體 http://www.glycotope.com/pipeline - 例如，參見國際聯合癌症研究所及長海(Changhai)醫院癌症中心：HMTI-Fc Ab - Gao J.等人，BMB Rep. 2009年10月31;42(10):636-41。 Symphogen：US20110217305 中國聯合幹細胞與基因工程(Union Stem Cell &Gene Engineering, China) - Liu HQ.等人，Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi. 2010年5月；26(5):456-8。(18) NCA (CEACAM6) 核苷酸： Genbank寄存編號M18728 Genbank版本號M18728.1 GI:189084 Genbank記錄更新日期：2010年6月23日上午08:48 多肽： Genbank寄存編號AAA59907 Genbank版本號AAA59907.1 GI:189085 Genbank記錄更新日期：2010年6月23日上午08:48 交互參考： Barnett T.等人，Genomics 3, 59-66, 1988；Tawaragi Y.等人，Biochem. Biophys. Res. Commun. 150, 89-96, 1988；Strausberg R.L.等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99:16899-16903, 2002；WO2004/063709；EP1439393 (技術方案7)；WO2004/044178 (實例4)；WO2004/031238；WO2003/042661 (技術方案12)；WO2002/78524 (實例2)；WO2002/86443 (技術方案27；第427頁)；WO2002/60317 (技術方案2)；寄存：P40199；Q14920；EMBL；M29541；AAA59915.1. EMBL；M18728。(19) MDP (DPEP1) 核苷酸： Genbank寄存編號BC017023 Genbank版本號BC017023.1 GI:16877538 Genbank記錄更新日期：2012年3月6日下午01:00 多肽： Genbank寄存編號AAH17023 Genbank版本號AAH17023.1 GI:16877539 Genbank記錄更新日期：2012年3月6日下午01:00 交互參考： Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (26):16899-16903 (2002))；WO2003/016475 (技術方案1)；WO2002/64798 (技術方案33；第85至87頁)；JP05003790 (圖6至8)；WO99/46284 (圖9)；MIM:179780。(20) IL20R-α (IL20Ra ， ZCYTOR7) 核苷酸： Genbank寄存編號AF184971 Genbank版本號AF184971.1 GI:6013324 Genbank記錄更新日期：2010年3月10日下午10:00 多肽： Genbank寄存編號AAF01320 Genbank版本號AAF01320.1 GI:6013325 Genbank記錄更新日期：2010年3月10日下午10:00 交互參考： Clark H.F.等人，Genome Res. 13, 2265-2270, 2003；Mungall A.J.等人，Nature 425, 805-811, 2003；Blumberg H.等人，Cell 104, 9-19, 2001；Dumoutier L.等人，J. Immunol. 167, 3545-3549, 2001；Parrish-Novak J.等人，J. Biol. Chem. 277, 47517-47523, 2002；Pletnev S.等人，(2003) Biochemistry 42:12617-12624；Sheikh F.等人，(2004) J. Immunol. 172, 2006-2010；EP1394274 (實例11)；US2004/005320 (實例5)；WO2003/029262 (第74至75頁)；WO2003/002717 (技術方案2；第63頁)；WO2002/22153 (第45至47頁)；US2002/042366 (第20至21頁)；WO2001/46261 (第57至59頁)；WO2001/46232 (第63至65頁)；WO98/37193 (技術方案1；第55至59頁)；寄存：Q9UHF4；Q6UWA9；Q96SH8；EMBL；AF184971；AAF01320.1。(21) Brevican (BCAN ， BEHAB) 核苷酸： Genbank寄存編號AF229053 Genbank版本號AF229053.1 GI:10798902 Genbank記錄更新日期：2010年3月11日上午12:58 多肽： Genbank寄存編號AAG23135 Genbank版本號AAG23135.1 GI:10798903 Genbank記錄更新日期：2010年3月11日上午12:58 交互參考： Gary S.C.等人，Gene 256, 139-147, 2000；Clark H.F.等人，Genome Res. 13, 2265-2270, 2003；Strausberg R.L.等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99, 16899-16903, 2002；US2003/186372 (技術方案11)；US2003/186373 (技術方案11)；US2003/119131 (技術方案1；圖52)；US2003/119122 (技術方案1；圖52)；US2003/119126 (技術方案1)；US2003/119121 (技術方案1；圖52)；US2003/119129 (技術方案1)；US2003/119130 (技術方案1)；US2003/119128 (技術方案1；圖52)；US2003/119125 (技術方案1)；WO2003/016475 (技術方案1)；WO2002/02634 (技術方案1)(22) EphB2R (DRT ， ERK ， Hek5 ， EPHT3 ， Tyro5) 核苷酸： Genbank寄存編號NM_004442 Genbank版本號NM_004442.6 GI:111118979 Genbank記錄更新日期：2012年9月8日下午04:43 多肽： Genbank寄存編號NP_004433 Genbank版本號NP_004433.2 GI:21396504 Genbank記錄更新日期：2012年9月8日下午04:43 交互參考： Chan,J.及Watt, V.M., Oncogene 6 (6), 1057-1061 (1991)；Oncogene 10 (5):897-905 (1995)；Annu. Rev. Neurosci. 21:309-345 (1998)；Int. Rev. Cytol. 196:177-244 (2000))；WO2003042661 (技術方案12)；WO200053216 (技術方案1；第41頁)；WO2004065576 (技術方案1)；WO2004020583 (技術方案9)；WO2003004529 (第128至132頁)；WO200053216 (技術方案1；第42頁)；MIM:600997。(23) ASLG659 (B7h) 核苷酸： Genbank寄存編號AX092328 Genbank版本號AX092328.1 GI:13444478 Genbank記錄更新日期：2011年1月26日上午07:37 交互參考： US2004/0101899 (技術方案2)；WO2003104399 (技術方案11)；WO2004000221 (圖3)；US2003/165504 (技術方案1)；US2003/124140 (實例2)；US2003/065143 (圖60)；WO2002/102235 (技術方案13；第299頁)；US2003/091580 (實例2)；WO2002/10187 (技術方案6；圖10)；WO2001/94641 (技術方案12；圖7b)；WO2002/02624 (技術方案13；圖1A至1B)；US2002/034749 (技術方案54；第45至46頁)；WO2002/06317 (實例2；第320至321頁，技術方案34；第321至322頁)；WO2002/71928 (第468至469頁)；WO2002/02587 (實例1；圖1)；WO2001/40269 (實例3；第190至192頁)；WO2000/36107 (實例2；第205至207頁)；WO2004/053079 (技術方案12)；WO2003/004989 (技術方案1)；WO2002/71928 (第233至234、452至453頁)；WO 01/16318。(24) PSCA ( 前列腺幹細胞抗原前驅體 ) 核苷酸： Genbank寄存編號AJ297436 Genbank版本號AJ297436.1 GI:9367211 Genbank記錄更新日期：2011年2月1日上午11:25 多肽： Genbank寄存編號CAB97347 Genbank版本號CAB97347.1 GI:9367212 Genbank記錄更新日期：2011年2月1日上午11:25 交互參考： Reiter R.E.等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95, 1735-1740, 1998；Gu Z.等人，Oncogene 19, 1288-1296, 2000；Biochem. Biophys. Res. Commun. (2000) 275(3):783-788；WO2004/022709；EP1394274 (實例11)；US2004/018553 (技術方案17)；WO2003/008537 (技術方案1)；WO2002/81646 (技術方案1；第164頁)；WO2003/003906 (技術方案10；第288頁)；WO2001/40309 (實例1；圖17)；US2001/055751 (實例1；圖1b)；WO2000/32752 (技術方案18；圖1)；WO98/51805 (技術方案17；第97頁)；WO98/51824 (技術方案10；第94頁)；WO98/40403 (技術方案2；圖1B)；寄存：O43653；EMBL；AF043498；AAC39607.1(25) GEDA 核苷酸： Genbank寄存編號AY260763 Genbank版本號AY260763.1 GI:30102448 Genbank記錄更新日期：2010年3月11日上午02:24 多肽： Genbank寄存編號AAP14954 Genbank版本號AAP14954.1 GI:30102449 Genbank記錄更新日期：2010年3月11日上午02:24 交互參考： AP14954脂肪瘤HMGIC類融合-搭配物蛋白質/pid=AAP14954.1 - 智人(人類)；WO2003/054152 (技術方案20)；WO2003/000842 (技術方案1)；WO2003/023013 (實例3，技術方案20)；US2003/194704 (技術方案45)；GI:30102449。(26)BAFF-R (B 細胞 - 活化因子受體， BLyS 受體 3 ， BR3) 核苷酸： Genbank寄存編號AF116456 Genbank版本號AF116456.1 GI:4585274 Genbank記錄更新日期：2010年3月10日下午09:44 多肽： Genbank寄存編號AAD25356 Genbank版本號AAD25356.1 GI:4585275 Genbank記錄更新日期：2010年3月10日下午09:44 交互參考： BAFF受體/pid=NP_443177.1 - 智人：Thompson, J.S.等人，Science 293 (5537), 2108-2111 (2001)；WO2004/058309；WO2004/011611；WO2003/045422 (實例；第32至33頁)；WO2003/014294 (技術方案35；圖6B)；WO2003/035846 (技術方案70；第615至616頁)；WO2002/94852 (第136至137行)；WO2002/38766 (技術方案3；第133頁)；WO2002/24909 (實例3；圖3)；MIM:606269；NP_443177.1；NM_052945_1；AF132600(27) CD22 (B 細胞受體 CD22-B 同功異型體， BL-CAM ， Lyb-8 ， Lyb8 ， SIGLEC-2 ， FLJ22814) 核苷酸： Genbank寄存編號AK026467 Genbank版本號AK026467.1 GI:10439337 Genbank記錄更新日期：2006年9月11日下午11:24 多肽： Genbank寄存編號BAB15489 Genbank版本號BAB15489.1 GI:10439338 Genbank記錄更新日期：2006年9月11日下午11:24 交互參考： Wilson等人，(1991) J. Exp. Med. 173:137-146；WO2003/072036 (技術方案1；圖1)； IM:107266；NP_001762.1；NM_001771_1。(27a) CD22 (CD22 分子 ) 核苷酸： Genbank寄存編號X52785 Genbank版本號X52785.1 GI:29778 Genbank記錄更新日期：2011年2月2日上午10:09 多肽： Genbank寄存編號CAA36988 Genbank版本號CAA36988.1 GI:29779 Genbank記錄更新日期：2011年2月2日上午10:09 交互參考： Stamenkovic I.等人，Nature 345 (6270), 74-77 (1990)?? 其他資訊： 公定符號：CD22 其他別名：SIGLEC-2，SIGLEC2 其他名稱：B-細胞受體CD22；B-淋巴球細胞黏著分子；BL-CAM；CD22抗原；T-細胞表面抗原Leu-14；唾液酸結合Ig-樣凝集素2；唾液酸-結合Ig-樣凝集素2 抗體： G5/44 (伊諾珠單抗(Inotuzumab))：DiJoseph JF.等人，Cancer Immunol Immunother. 2005年1月；54(1):11-24。 依帕珠單抗(EPratuzumab) - Goldenberg DM.等人，Expert Rev Anticancer Ther. 6(10): 1341-53, 2006。(28) CD79a (CD79A ， CD79α) ，免疫球蛋白相關聯 α ，一種與 Igβ (CD79B) 共價相互作用且在表面上與 Ig M 分子形成複合物，轉導涉及 B- 細胞分化之信號之 B 細胞特異性蛋白質 ) ， pI ： 4.84 ， MW ： 25028 TM ： 2 [P] 基因染色體： 19q13.2) 。 核苷酸： Genbank寄存編號NM_001783 Genbank版本號NM_001783.3 GI:90193587 Genbank記錄更新日期：2012年6月26日下午01:48 多肽： Genbank寄存編號NP_001774 Genbank版本號NP_001774.1 GI:4502685 Genbank記錄更新日期：2012年6月26日下午01:48 交互參考： WO2003/088808、US2003/0228319；WO2003/062401 (技術方案9)；US2002/150573 (技術方案4，第13至14頁)；WO99/58658 (技術方案13，圖16)；WO92/07574 (圖1)；US5644033；Ha等人，(1992) J. Immunol. 148(5):1526-1531；Müller等人，(1992) Eur. J. Immunol.. 22:1621-1625； Hashimoto等人，(1994) Immunogenetics 40(4):287-295；Preud'homme等人，(1992) Clin. Exp. Immunol. 90(1):141-146；Yu等人，(1992) J. Immunol. 148(2) 633-637；Sakaguchi等人，(1988) EMBO J. 7(11):3457-3464(29) CXCR5 ( 伯基特氏 (Burkitt's) 淋巴瘤受體 1 ，由 CXCL13 趨化細胞 素活化之 G 蛋白偶聯受體 ， 其 在淋巴球遷移及體液防禦中起作用，在 HIV-2 感染及可能 AIDS 、淋巴瘤、骨髓瘤及白血病之發展中 發揮 作用 ) ； 372 aa ， pI ： 8.54 MW ： 41959 TM ： 7 [P] 基因染色體： 11q23.3 。 核苷酸： Genbank寄存編號NM_001716 Genbank版本號NM_001716.4 GI:342307092 Genbank記錄更新日期：2012年9月30日下午01:49 多肽： Genbank寄存編號NP_001707 Genbank版本號NP_001707.1 GI:4502415 Genbank記錄更新日期：2012年9月30日下午01:49 交互參考： WO2004/040000；WO2004/015426；US2003/105292 (實例2)；US6555339 (實例2)；WO2002/61087 (圖1)；WO2001/57188 (技術方案20，第269頁)；WO2001/72830 (第12至13頁)；WO2000/22129 (實例1，第152至153頁，實例2，第254至256頁)；WO99/28468 (技術方案1，第38頁)；US5440021 (實例2，第49至52頁)；WO94/28931 (第56至58頁)；WO92/17497 (技術方案7，圖5)；Dobner等人，(1992) Eur. J. Immunol. 22:2795-2799；Barella等人，(1995) Biochem. J. 309:773-779(30) HLA-DOB ( 結合肽並將其呈現至 CD4+ T 淋巴細胞之 MHC II 類分子 (Ia 抗原 ) 之 β 次單元 ) ； 273 aa ， pI ： 6.56 ， MW ： 30820.TM ： 1 [P] 基因染色體： 6p21.3) 核苷酸： Genbank寄存編號NM_002120 Genbank版本號NM_002120.3 GI:118402587 Genbank記錄更新日期：2012年9月8日下午04:46 多肽： Genbank寄存編號NP_002111 Genbank版本號NP_002111.1 GI:4504403 Genbank記錄更新日期：2012年9月8日下午04:46 交互參考： Tonnelle等人，(1985) EMBO J. 4(11):2839-2847；Jonsson等人，(1989) Immunogenetics 29(6):411-413；Beck等人，(1992) J. Mol. Biol. 228:433-441；Strausberg等人，(2002) Proc. Natl. Acad. Sci USA 99:16899- 16903；Servenius等人，(1987) J. Biol. Chem. 262:8759-8766；Beck等人，(1996) J. Mol. Biol. 255:1-13；Naruse等人，(2002) Tissue Antigens 59:512-519；WO99/58658 (技術方案13，圖15)；US6153408 (第35至38行)；US5976551 (第168至170行)；US6011146 (第145至146行)；Kasahara等人，(1989) Immunogenetics 30(1):66-68；Larhammar等人，(1985) J. Biol. Chem. 260(26):14111-14119(31)P2X5 ( 嘌呤型受體 P2X 配位體門控型離子通道 5 ，由細胞外 ATP 門控之離子通道，可涉及突觸傳導及神經生成，缺乏可促成特發性逼尿肌不穩定之病理生理學 ) ； 422 aa) ， pI ： 7.63 ， MW ： 47206 TM ： 1 [P] 基因染色體： 17p13.3) 。 核苷酸： Genbank寄存編號NM_002561 Genbank版本號NM_002561.3 GI:325197202 Genbank記錄更新日期：2012年6月27日上午12:41 多肽： Genbank寄存編號NP_002552 Genbank版本號NP_002552.2 GI:28416933 Genbank記錄更新日期：2012年6月27日上午12:41 交互參考： Le等人，(1997) FEBS Lett. 418(1-2):195-199；WO2004/047749；WO2003/072035 (技術方案10)；Touchman等人，(2000) Genome Res. 10:165-173；WO2002/22660 (技術方案20)；WO2003/093444 (技術方案1)；WO2003/087768 (技術方案1)；WO2003/029277 (第82頁)(32) CD72 (B 細胞分化抗原 CD72 ， Lyb-2) ； 359 aa ， pI ： 8.66 ， MW ： 40225 ， TM ： 1 [P] 基因染色體： 9p13.3) 。 核苷酸： Genbank寄存編號NM_001782 Genbank版本號NM_001782.2 GI:194018444 Genbank記錄更新日期：2012年6月26日下午01:43 多肽： Genbank寄存編號NP_001773 Genbank版本號NP_001773.1 GI:4502683 Genbank記錄更新日期：2012年6月26日下午01:43 交互參考： WO2004042346 (技術方案65)；WO2003/026493 (第51至52頁、第57至58頁)；WO2000/75655 (第105至106頁)；Von Hoegen等人，(1990) J. Immunol. 144(12):4870-4877；Strausberg等人，(2002) Proc. Natl. Acad. Sci USA 99:16899-16903。(33) LY64 ( 淋巴球抗原 64 (RP105) ，富白胺酸重複 (LRR) 家族之 I 型膜蛋白 ，調節 B- 細胞活化及凋亡，其功能喪失與患有全身性紅斑狼瘡之患者中增加的疾病活性相關聯 ) ； 661 aa ， pI ： 6.20 ， MW ： 74147 TM ： 1 [P] 基因染色體： 5q12) 。 核苷酸： Genbank寄存編號NM_005582 Genbank版本號NM_005582.2 GI:167555126 Genbank記錄更新日期：2012年9月2日下午01:50 多肽： Genbank寄存編號NP_005573 Genbank版本號NP_005573.2 GI:167555127 Genbank記錄更新日期：2012年9月2日下午01:50 交互參考： US2002/193567；WO97/07198 (技術方案11，第39至42頁)；Miura等人，(1996) Genomics 38(3):299-304；Miura等人，(1998) Blood 92:2815-2822；WO2003/083047；WO97/44452 (技術方案8，第57至61頁)；WO2000/12130 (第24至26頁)。(34) FcRH1 (Fc 受體樣蛋白質 1 ，一種免疫球蛋白 Fc 域的推定受體，其含有 C2 型 Ig 樣及 ITAM 域，可在 B- 淋巴球分化中發揮作用 ) ； 429 aa ， pI ： 5.28 ， MW ： 46925 TM ： 1 [P] 基因染色體： 1q21-1q22) 核苷酸： Genbank寄存編號NM_052938 Genbank版本號NM_052938.4 GI:226958543 Genbank記錄更新日期：2012年9月2日下午01:43 多肽： Genbank寄存編號NP_443170 Genbank版本號NP_443170.1 GI:16418419 Genbank記錄更新日期：2012年9月2日下午01:43 交互參考： WO2003/077836；WO2001/38490 (技術方案6，圖18E-1至18-E-2)；Davis等人，(2001) Proc. Natl. Acad. Sci USA 98(17):9772-9777；WO2003/089624 (技術方案8)；EP1347046 (技術方案1)；WO2003/089624 (技術方案7)。(35) IRTA2 ( 免疫球蛋白超家族受體易位相關聯 2 ，一種在 B 細胞發育及淋巴球生成中可能起作用之推定免疫受體；在一些 B 細胞惡性腫瘤中發生藉由易位之基因失調 ) ； 977 aa ， pI ： 6.88 ， MW ： 106468 ， TM ： 1 [P] 基因染色體： 1q21) 核苷酸： Genbank寄存編號AF343662 Genbank版本號AF343662.1 GI:13591709 Genbank記錄更新日期：2010年3月11日上午01:16 多肽： Genbank寄存編號AAK31325 Genbank版本號AAK31325.1 GI:13591710 Genbank記錄更新日期：2010年3月11日上午01:16 交互參考： AF343663、AF343664、AF343665、AF369794、AF397453、AK090423、AK090475、AL834187、AY358085；小鼠：AK089756、AY158090、AY506558；NP_112571.1；WO2003/024392 (技術方案2，圖97)；Nakayama等人，(2000) Biochem. Biophys. Res. Commun. 277(1):124-127；WO2003/077836；WO2001/38490 (技術方案3，圖18B-1至18B-2)。(36) TENB2 (TMEFF2 ，腦腫瘤抑癌蛋白 ( tomoregulin ) ， TPEF ， HPP1 ， TR ，推定跨膜蛋白多醣，與生長因子及卵泡抑素 (follistatin) 之 EGF/ 分化因子 (Heregulin) 家族相關 聯 ) ； 374 aa) 核苷酸： Genbank寄存編號AF179274 Genbank版本號AF179274.2 GI:12280939 Genbank記錄更新日期：2010年3月11日上午01:05 多肽： Genbank寄存編號AAD55776 Genbank版本號AAD55776.2 GI:12280940 Genbank記錄更新日期：2010年3月11日上午01:05 交互參考： NCBI寄存：AAD55776，AAF91397，AAG49451，NCBI RefSeq: NP_057276；NCBI Gene：23671；OMIM: 605734；SwissProt Q9UIK5； AY358907，CAF85723，CQ782436；WO2004/074320；JP2004113151；WO2003/042661；WO2003/009814；EP1295944 (第69至70頁)；WO2002/30268 (第329頁)；WO2001/90304；US2004/249130；US2004/022727；WO2004/063355；US2004/197325；US2003/232350；US2004/005563；US2003/124579；Horie等人，(2000) Genomics 67:146-152；Uchida等人，(1999) Biochem. Biophys. Res. Commun. 266:593-602；Liang等人，(2000) Cancer Res. 60:4907-12；Glynne-Jones等人，(2001) Int J Cancer. Oct 15；94(2):178-84。(37) PSMA – FOLH1 ( 葉酸水解酶 ( 前列腺特異性膜抗原 ) 1) 核苷酸： Genbank寄存編號M99487 Genbank版本號M99487.1 GI:190663 Genbank記錄更新日期：2010年6月23日上午08:48 多肽： Genbank寄存編號AAA60209 Genbank版本號AAA60209.1 GI:190664 Genbank記錄更新日期：2010年6月23日上午08:48 交互參考： Israeli R.S.等人，Cancer Res. 53 (2), 227-230 (1993) 其他資訊： 公定符號：FOLH1 其他別名：GIG27，FGCP，FOLH，GCP2，GCPII，NAALAD1，NAALAdase，PSM，PSMA，mGCP 其他名稱：N-乙醯化α-連接酸性二肽酶1；N-乙醯化-α-連接酸性二肽酶I；NAALADase I；細胞生長-抑制基因27蛋白質；葉基聚-γ-麩胺酸酯羧肽酶；麩胺酸酯羧化酶II；麩胺酸酯羧肽酶2；麩胺酸酯羧肽酶II；膜麩胺酸酯羧肽酶；前列腺特異性膜抗原變異體F；蝶醯基聚-γ-麩胺酸酯羧肽酶 抗體： US 7,666,425：由融合瘤產生之具有以下ATCC參考的抗體：ATCC寄存編號HB-12101、ATCC寄存編號HB-12109、ATCC寄存編號HB-12127及ATCC寄存編號HB-12126。 Proscan：選自由8H12、3E11、17G1、29B4、30C1及20F2組成之群的單株抗體(US 7,811,564；Moffett S.等人，Hybridoma (Larchmt). 2007年12月；26(6):363-72)。 Cytogen：單株抗體7E11-C5 (ATCC寄存編號HB 10494)及9H10-A4 (ATCC寄存編號HB11430) – US 5,763,202 GlycoMimetics：NUH2 - ATCC寄存編號HB 9762 (US 7,135,301) Human Genome Science：HPRAJ70 - ATCC寄存編號97131 (US 6,824,993)；由如美國菌種保存中心(「ATCC」)寄存號97131所寄存之cDNA純系(HPRAJ70)編碼的胺基酸序列 Medarex：缺少岩藻糖基殘基之抗PSMA抗體 - US 7,875,278 小鼠抗-PSMA抗體包括3F5.4G6、3D7.1.1、4E10-1.14、3E11、4D8、3E6、3C9、2C7、1G3、3C4、3C6、4D4、1G9、5C8B9、3G6、4C8B9及單株抗體。分泌3F5.4G6、3D7.1.1、4E10-1.14、3E11、4D8、3E6、3C9、2C7、1G3、3C4、3C6、4D4、1G9、5C8B9、3G6或4C8B9之融合瘤已經公開寄存且係描述於美國專利號6,159,508中。相關融合瘤已經公開寄存且係描述於美國專利號6,107,090中。此外，人類化抗PSMA抗體(包括J591之人類化變型)係進一步詳細地描述於PCT公開案WO 02/098897中。 其他小鼠抗-人類PSMA抗體係描述於此項技術中，諸如mAb 107-1A4 (Wang, S.等人，(2001) Int. J. Cancer 92:871-876)及mAb 2C9 (Kato, K.等人，(2003) Int. J. Urol. 10:439-444)。 人類抗PSMA單株抗體之實例包括4A3、7F12、8C12、8A11、16F9、2A10、2C6、2F5及1C3抗體，如最初於PCT公開案WO 01/09192及WO 03/064606及於美國臨時申請案序列號60/654,125 (標題為「Human Monoclonal Antibodies to Prostate Specific Membrane Antigen (PSMA)」，2005年2月18日申請)中所述分離及結構表徵。4A3、7F12、8C12、8A11、16F9、2A10、2C6、2F5及1C3之V.sub.H胺基酸序列係分別示於SEQ ID NO:1至9中。4A3、7F12、8C12、8A11、16F9、2A10、2C6、2F5及1C3之V.sub.L胺基酸序列係分別示於SEQ ID NO:10至18中。 其他人類抗PSMA抗體包括PCT公開案WO 03/034903及美國申請案號2004/0033229中所揭示之抗體。 NW Biotherapeutics：融合瘤細胞系選自由以下組成之群：具有ATCC寄存編號HB12060之3F5.4G6、具有ATCC寄存編號HB12309之3D7-1.I.、具有ATCC寄存編號HB12310之4E10-1.14、3E11 (ATCC HB12488)、4D8 (ATCC HB12487)、3E6 (ATCC HB12486)、3C9 (ATCC HB12484)、2C7 (ATCC HB12490)、1G3 (ATCC HB12489)、3C4 (ATCC HB12494)、3C6 (ATCC HB12491)、4D4 (ATCC HB12493)、1G9 (ATCC HB12495)、5C8B9 (ATCC HB12492)及3G6 (ATCC HB12485)—參見US 6,150,508 PSMA Development Company / Progenics / Cytogen – Seattle Genetics：mAb 3.9，由以ATCC寄存編號PTA-3258寄存之融合瘤產生；或mAb 10.3，由以ATCC寄存編號PTA-3347寄存之融合瘤產生 - US 7,850,971 PSMA Development Company - PSMA抗體之組合物(US 20080286284，表1) 此申請案為申請於2003年3月21日之美國專利申請案序列號10/395,894的分割案(US 7,850,971) 德國弗萊堡大學醫院(University Hospital Freiburg, Germany) - mAb 3/A12、3/E7及3/F11 (Wolf P.等人，Prostate. 2010年4月1日；70(5):562-9)。(38) SST ( 生長抑素受體 ；注意有 5 種亞型 ) (38.1) SSTR2 ( 生長抑素受體 2) 核苷酸： Genbank寄存編號NM_001050 Genbank版本號NM_001050.2 GI:44890054 Genbank記錄更新日期：2012年8月19日下午01:37 多肽： Genbank寄存編號NP_001041 Genbank版本號NP_001041.1 GI:4557859 Genbank記錄更新日期：2012年8月19日下午01:37 交互參考： Yamada Y.等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89 (1), 251-255 (1992)；Susini C.等人，Ann Oncol. 2006年12月；17(12):1733-42 其他資訊： 公定符號：SSTR2 其他名稱：SRIF-1；SS2R；生長抑素受體2型(38.2) SSTR5 ( 生長抑素受體 5) 核苷酸： Genbank寄存編號D16827 Genbank版本號D16827.1 GI:487683 Genbank記錄更新日期：2006年8月1日下午12:45 多肽： Genbank寄存編號BAA04107 Genbank版本號BAA04107.1 GI:487684 Genbank記錄更新日期：2006年8月1日下午12:45 交互參考： Yamada,Y.等人，Biochem. Biophys. Res. Commun. 195 (2), 844-852 (1993) 其他資訊： 公定符號：SSTR5 其他別名：SS-5-R 其他名稱：生長抑素受體亞型5；生長抑素受體5型(38.3) SSTR1 (38.4) SSTR3 (38.5) SSTR4 AvB6 - 兩個次單元(39+40)(39) ITGAV ( 整合素 ， α V) 核苷酸： Genbank寄存編號M14648 J02826 M18365 Genbank版本號M14648.1 GI:340306 Genbank記錄更新日期：2010年6月23日上午08:56 多肽： Genbank寄存編號AAA36808 Genbank版本號AAA36808.1 GI:340307 Genbank記錄更新日期：2010年6月23日上午08:56 交互參考： Suzuki S.等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 83 (22), 8614-8618 (1986) 其他資訊： 公定符號：ITGAV 其他別名：CD51、MSK8、VNRA、VTNR 其他名稱：由單株抗體L230識別之抗原；整合素α-V；整合素αVβ3；整合素，αV (玻璃連結蛋白受體，α多肽，抗原CD51)；玻璃連結蛋白受體次單元α(40) ITGB6 ( 整合素， β6) 核苷酸： Genbank寄存編號NM_000888 Genbank版本號NM_000888.3 GI:9966771 Genbank記錄更新日期：2012年6月27日上午12:46 多肽： Genbank寄存編號NP_000879 Genbank版本號NP_000879.2 GI:9625002 Genbank記錄更新日期：2012年6月27日上午12:46 交互參考： Sheppard D.J.等人，Biol. Chem. 265 (20), 11502-11507 (1990) 其他資訊： 公定符號：ITGB6 其他名稱：整合素β-6 抗體： Biogen：US 7,943,742 - 融合瘤純系6.3G9及6.8G6係各自以ATCC寄存編號ATCC PTA-3649及-3645寄存。 Biogen：US7,465,449 - 在一些實施例中，抗體包含與由融合瘤6.1A8、6.3G9、6.8G6、6.2B1、6.2B10、6.2A1、6.2E5、7.1G10、7.7G5或7.1C5所產生之抗體相同的重鏈及輕鏈多肽序列。 Centocor (J&J)：US7,550,142；US7,163,681 - 例如在US 7,550,142中 - 具有含有顯示於SEQ ID NO:7及SEQ ID NO:8中之胺基酸序列之人類重鏈及人類輕鏈可變區的抗體。 Seattle Genetics：15H3 (Ryan MC.等人，Cancer Res，2012年4月15日；72(增刊8): 4630)(41) CEACAM5 ( 癌胚抗原 相關細胞黏著分子 5) 核苷酸： Genbank寄存編號M17303 Genbank版本號M17303.1 GI:178676 Genbank記錄更新日期：2010年6月23日上午08:47 多肽： Genbank寄存編號AAB59513 Genbank版本號AAB59513.1 GI:178677 Genbank記錄更新日期：2010年6月23日上午08:47 交互參考： Beauchemin N.等人，Mol. Cell. Biol. 7 (9), 3221-3230 (1987) 其他資訊： 公定符號：CEACAM5 其他別名：CD66e、CEA 其他名稱：胎糞抗原100 抗體： AstraZeneca-MedImmune：US 20100330103；US20080057063；US20020142359 - 例如，含有具有以下序列之互補決定區(CDR)的抗體：重鏈，CDR1 - DNYMH、CDR2 - WIDPENGDTE YAPKFRG、CDR3 - LIYAGYLAMD Y；及輕鏈，CDR1 - SASSSVTYMH、CDR2 - STSNLAS、CDR3 - QQRSTYPLT。 - 融合瘤806.077寄存作為歐洲細胞培養物保藏所(European Collection of Cell Cultures，ECACC)寄存編號96022936。 Research Corporation Technologies, Inc.：US5,047,507 Bayer Corporation：US6,013,772 BioAlliance：US7,982,017；US7,674,605 US 7,674,605 - 包含來自SEQ ID NO:1之胺基酸序列之重鏈可變區及來自SEQ ID NO:2之胺基酸序列之輕鏈可變區的抗體。 - 包含來自SEQ ID NO:5之胺基酸序列之重鏈可變區及來自SEQ ID NO:6之胺基酸序列之輕鏈可變區的抗體。 Celltech Therapeutics Limited：US5,877,293 The Dow Chemical Company：US5,472,693；US6,417,337；US6,333,405 US5,472,693 - 例如ATCC編號CRL-11215 US6,417,337 - 例如，ATCC CRL-12208 US6,333,405 - 例如，ATCC CRL-12208 Immunomedics, Inc：US7,534,431；US7,230,084；US7,300,644；US6,730,300；US20110189085 - 具有輕鏈可變區之CDR的抗體包含：CDR1包含KASQDVGTSVA (SEQ ID NO:20)；CDR2包含WTSTRHT (SEQ ID NO:21)；及CDR3包含QQYSLYRS (SEQ ID NO:22)；且該抗CEA抗體之重鏈可變區之CDR包含：CDR1包含TYWMS (SEQ ID NO:23)；CDR2包含EIHPDSSTINYAPSLKD (SEQ ID NO:24)；及CDR3包含LYFGFPWFAY (SEQ ID NO:25)。 US20100221175；US20090092598；US20070202044；US20110064653；US20090185974；US20080069775。(42) MET (met 原致癌基因；肝細胞生長因子受體 ) 核苷酸： Genbank寄存編號M35073 Genbank版本號M35073.1 GI:187553 Genbank記錄更新日期：2012年3月6日上午11:12 多肽： Genbank寄存編號AAA59589 Genbank版本號AAA59589.1 GI:553531 Genbank記錄更新日期：2012年3月6日上午11:12 交互參考： Dean M.等人，Nature 318 (6044), 385-388 (1985) 其他資訊： 公定符號：MET 其他別名：AUTS9、HGFR、RCCP2、c-Met 其他名稱：HGF受體；HGF/SF受體；SF受體；肝細胞生長因子受體；met原致癌基因酪胺酸激酶；原致癌基因c-Met；離散因子受體；酪胺酸蛋白激酶Met 抗體： Abgenix/Pfizer：US20100040629 - 例如，由具有美國菌種保存中心(ATCC)寄存編號PTA-5026之融合瘤13.3.2所產生之抗體；由具有ATCC寄存編號PTA-5027之融合瘤9.1.2所產生之抗體；由具有ATCC寄存編號PTA-5028之融合瘤8.70.2所產生之抗體；或由具有ATCC寄存編號PTA-5029之融合瘤6.90.3所產生之抗體。 Amgen/Pfizer：US20050054019 - 例如，包含具有SEQ ID NO:2中所述之胺基酸序列(其中X2為麩胺酸且X4為絲胺酸)之重鏈及具有SEQ ID NO:4中所述之胺基酸序列(其中X8為丙胺酸)之輕鏈而無信號序列的抗體；包含具有SEQ ID NO:6中所述之胺基酸序列之重鏈及具有SEQ ID NO:8中所述之胺基酸序列之輕鏈而無信號序列的抗體；包含具有SEQ ID NO:10中所述之胺基酸序列之重鏈及具有SEQ ID NO:12中所述之胺基酸序列之輕鏈而無信號序列的抗體；或包含具有SEQ ID NO:14中所述之胺基酸序列之重鏈及具有SEQ ID NO:16中所述之胺基酸序列之輕鏈而無信號序列的抗體。 Agouron Pharmaceuticals (現為Pfizer)：US20060035907 Eli Lilly：US20100129369 Genentech：US5,686,292；US20100028337；US20100016241；US20070129301；US20070098707；US20070092520、US20060270594；US20060134104；US20060035278；US20050233960；US20050037431 US 5,686,292 - 例如，ATCC HB-11894及ATCC HB-11895 US 20100016241 - 例如，ATCC HB-11894 (融合瘤1A3.3.13)或HB-11895 (融合瘤5D5.11.6) 台灣國防醫療中心：Lu RM.等人，Biomaterials. 2011年4月；32(12):3265-74。 Novartis：US20090175860 - 例如，包含重鏈4687之CDR1、CDR2及CDR3之序列(其中重鏈4687之CDR1、CDR2及CDR3的序列各自為SEQ ID NO:58之殘基26至35、50至65及98至102)；及輕鏈5097之CDR1、CDR2及CDR3之序列(其中輕鏈5097之CDR1、CDR2及CDR3的序列為SEQ ID NO:37之殘基24至39、55至61及94至100)的抗體。 Pharmacia Corporation：US20040166544 Pierre Fabre：US20110239316、US20110097262、US20100115639 Sumsung：US 20110129481 - 例如，產生自具有寄存編號KCLRF-BP-00219或寄存編號KCLRF-BP-00223之融合瘤細胞的單株抗體。 Samsung：US 20110104176 - 例如，由具有寄存編號：KCLRF-BP-00220之融合瘤細胞所產生的抗體。 都靈大學醫學院(University of Turin Medical School)：DN-30 Pacchiana G.等人，J Biol Chem. 2010年11月12日；285(46):36149-57 美國文安得爾研究所(Van Andel Research Institute)：Jiao Y.等人，Mol Biotechnol. 2005年9月；31(1):41-54。(43) MUC1 ( 黏 蛋白 1 ，細胞表面相關 聯 ) 核苷酸： Genbank寄存編號J05581 Genbank版本號J05581.1 GI:188869 Genbank記錄更新日期：2010年6月23日上午08:48 多肽： Genbank寄存編號AAA59876 Genbank版本號AAA59876.1 GI:188870 Genbank記錄更新日期：2010年6月23日上午08:48 交互參考： Gendler S.J.等人，J. Biol. Chem. 265 (25), 15286-15293 (1990) 其他資訊： 公定符號：MUC1 其他別名：RP11-263K19.2、CD227、EMA、H23AG、KL-6、MAM6、MUC-1、MUC-1/SEC、MUC-1/X、MUC1/ZD、PEM、PEMT、PUM 其他名稱：DF3抗原；H23抗原；乳癌相關聯抗原DF3；癌相關聯黏蛋白；上皮唾蛋白(episialin)；肺泡細胞表面抗原-6 (krebs von den Lungen-6)；黏蛋白1，跨膜；黏蛋白-1；花生反應性泌尿黏蛋白；多形性上皮黏蛋白；腫瘤相關聯上皮黏蛋白；腫瘤相關聯上皮膜抗原；腫瘤相關聯黏蛋白 抗體： AltaRex- Quest Pharma Tech：US 6,716,966 – 例如，由ATCC編號PTA-975之融合瘤所產生的Alt-1抗體。 AltaRex- Quest Pharma Tech：US7,147,850 CRT：5E5 - Sørensen AL.等人，Glycobiology，第16卷，第2期，第96至107頁，2006；HMFG2 - Burchell J.等人，Cancer Res., 47, 5476–5482 (1987)；參見WO2015/159076 Glycotope GT-MAB：GT-MAB 2.5-GEX (網站：http://www.glycotope.com/pipeline/pankomab-gex) Immunogen：US7,202,346 - 例如，抗體MJ-170：融合瘤細胞系MJ-170 ATCC寄存編號PTA-5286；單株抗體MJ-171：融合瘤細胞系MJ-171 ATCC寄存編號PTA-5287；單株抗體MJ-172：融合瘤細胞系MJ-172 ATCC寄存編號PTA-5288；或單株抗體MJ-173：融合瘤細胞系MJ-173 ATCC寄存編號PTA-5302 Immunomedics：US 6,653,104 拉莫特特拉維夫大學(Ramot Tel Aviv Uni)：US7,897,351 Regents Uni. CA：US 7,183,388；US20040005647；US20030077676。 Roche GlycArt：US8,021,856 俄羅斯國家癌症研究中心(Russian National Cancer Research Center)：Imuteran- Ivanov PK.等人，Biotechnol J. 2007年7月；2(7):863-70 布倫瑞克科技大學(Technische Univ Braunschweig)：(IIB6、HT186-B7、HT186-D11、HT186-G2、HT200-3A-C1、HT220-M-D1、HT220-M-G8) - Thie H.等人，PLoS One. 2011年1月14日；6(1):e15921(44) CA9 ( 碳酸酐酶 IX) 核苷酸： Genbank寄存編號X66839 Genbank版本號X66839.1 GI:1000701 Genbank記錄更新日期：2011年2月2日上午10:15 多肽： Genbank寄存編號CAA47315 Genbank版本號CAA47315.1 GI:1000702 Genbank記錄更新日期：2011年2月2日上午10:15 交互參考： Pastorek J.等人，Oncogene 9 (10), 2877-2888 (1994) 其他資訊： 公定符號：CA9 其他別名：CAIX、MN 其他名稱：CA-IX；P54/58N；RCC相關聯抗原G250；RCC相關聯蛋白質G250；碳酸脫水酶IX；碳酸酐酶9；碳酸脫水酶；膜抗原MN；pMW1；腎細胞癌相關聯抗原G250 抗體： Abgenix/Amgen：US20040018198 親和抗體：抗CAIX親和抗體分子 (http://www.affibody.com/en/Product-Portfolio/Pipeline/) Bayer；US7,462,696 Bayer/Morphosys：3ee9 mAb - Petrul HM.等人，Mol Cancer Ther. 2012年2月；11(2):340-9 哈佛醫學院(Harvard Medical School)：抗體G10、G36、G37、G39、G45、G57、G106、G119、G6、G27、G40及G125。Xu C.等人，PLoS One. 2010年3月10日；5(3):e9625 斯洛伐克科學院病毒學研究所(Institute of Virology, Slovak Academy of Sciences) (Bayer) - US5,955,075 - 例如，M75-ATCC寄存編號HB 11128或MN12-ATCC寄存編號HB 11647 斯洛伐克科學院病毒學研究所：US7,816,493 - 例如，自融合瘤VU-M75分泌之M75單株抗體，該融合瘤係以ATCC編號HB 11128寄存於美國菌種保存中心；或自融合瘤V/10-VU分泌之V/10單株抗體，該融合瘤係以寄存編號LMBP 6009CB寄存於在位於比利時根特之根特大學的分子Bioloqie質粒收集實驗室(Laboratorium voor Moleculaire Bioloqie-Plasmidencollectie，LMBP)之比利時聯合收集微生物的國際存托機構(International Depository Authority of the Belgian Coordinated Collection of Microorganisms，BCCM)。 斯洛伐克科學院病毒學研究所：US20080177046；US20080176310；US20080176258；US20050031623 Novartis：US20090252738 Wilex：US7,691,375 - 例如，由融合瘤細胞系DSM ASC 2526所產生之抗體。 Wilex：US20110123537；Rencarex：Kennett RH.等人，Curr Opin Mol Ther. 2003年2月；5(1):70-5 Xencor：US20090162382(45) EGFRvIII ( 表皮生長因子受體 (EGFR) ，轉錄本變異體 3) 核苷酸： Genbank寄存編號NM_201283 Genbank版本號NM_201283.1 GI:41327733 Genbank記錄更新日期：2012年9月30日下午01:47 多肽： Genbank寄存編號NP_958440 Genbank版本號NP_958440.1 GI:41327734 Genbank記錄更新日期：2012年9月30日下午01:47 交互參考： Batra SK.等人，Cell Growth Differ 1995;6:1251–1259. 抗體： US7,628,986及US7,736,644 (Amgen) - 例如，選自由SEQ ID NO:142及變異體組成之群的重鏈可變區胺基酸序列及選自由SEQ ID NO:144及變異體組成之群的輕鏈可變區胺基酸序列。 US20100111979 (Amgen) - 例如，包含重鏈胺基酸序列之抗體，該重鏈胺基酸序列包含：由選自由抗體13.1.2 (SEQ ID NO:138)、131 (SEQ ID NO:2)、170 (SEQ ID NO:4)、150 (SEQ ID NO:5)、095 (SEQ ID NO:7)、250 (SEQ ID NO:9)、139 (SEQ ID NO:10)、211 (SEQ ID NO:12)、124 (SEQ ID NO:13)、318 (SEQ ID NO:15)、342 (SEQ ID NO:16)及333 (SEQ ID NO:17)之CDR1區域的胺基酸序列組成之群之序列組成的CDR1；由選自由抗體13.1.2 (SEQ ID NO:138)、131 (SEQ ID NO:2)、170 (SEQ ID NO:4)、150 (SEQ ID NO:5)、095 (SEQ ID NO:7)、250 (SEQ ID NO:9)、139 (SEQ ID NO:10)、211 (SEQ ID NO:12)、124 (SEQ ID NO:13)、318 (SEQ ID NO:15)、342 (SEQ ID NO:16)及333 (SEQ ID NO:17)之CDR2區域的胺基酸序列組成之群之序列組成的CDR2；及由選自由抗體13.1.2 (SEQ ID NO:138)、131 (SEQ ID NO:2)、170 (SEQ ID NO:4)、150 (SEQ ID NO:5)、095 (SEQ ID NO:7)、250 (SEQ ID NO:9)、139 (SEQ ID NO:10)、211 (SEQ ID NO:12)、124 (SEQ ID NO:13)、318 (SEQ ID NO:15)、342 (SEQ ID NO:16)及333 (SEQ ID NO:17)之CDR3區域的胺基酸序列組成之群之序列組成的CDR3。 US20090240038 (Amgen) - 例如，具有重鏈或輕鏈多肽中之至少一者的抗體包含與選自由以下各者組成之群之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:142、SEQ ID NO:144及其任何組合。 US20090175887 (Amgen) - 例如，具有選自由抗體13.1.2 (SEQ ID NO:138)、131 (SEQ ID NO:2)、170 (SEQ ID NO:4)、150 (SEQ ID NO:5)、095 (SEQ ID NO:7)、250 (SEQ ID NO:9)、139 (SEQ ID NO:10)、211 (SEQ ID NO:12)、124 (SEQ ID NO:13)、318 (SEQ ID NO:15)、342 (SEQ ID NO:16)及333 (SEQ ID NO:17)之重鏈胺基酸序列組成之群之重鏈胺基酸序列的抗體。 US20090156790 (Amgen) - 例如，具有重鏈多肽及輕鏈多肽之抗體，其中重鏈或輕鏈多肽中之至少一者包含與選自由以下各者組成之群之胺基酸序列至少90%一致的胺基酸序列：SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:142、SEQ ID NO:144及其任何組合。 US20090155282、US20050059087及US20050053608 (Amgen) - 例如，選自由抗體13.1.2(SEQ ID NO:138)、131(SEQ ID NO:2)、170(SEQ ID NO:4)、150(SEQ ID NO:5)、095(SEQ ID NO:7)、250(SEQ ID NO:9)、139(SEQ ID NO:10)、211(SEQ ID NO:12)、124(SEQ ID NO:13)、318(SEQ ID NO:15)、342(SEQ ID NO:16)及333(SEQ ID NO:17)之重鏈胺基酸序列組成之群的抗體重鏈胺基酸序列。 MR1-1 (US7,129,332；Duke) - 例如，具有SEQ ID NO 18之序列的變異體抗體，其在CDR3 VH中具有取代S98P-T99Y及在CDR3 VL中具有取代F92W。 L8A4、H10、Y10 (Wikstrand CJ.等人，Cancer Res. 1995年7月15日；55(14):3140-8；Duke) US20090311803 (哈佛大學) - 例如，抗體重鏈可變區之SEQ ID NO:9及輕鏈可變區胺基酸序列之SEQ ID NO:3 US20070274991 (EMD72000，亦稱為馬妥珠單抗(matuzumab)；哈佛大學) - 例如，輕鏈及重鏈各自之SEQ ID NO:3及9 US6,129,915 (Schering) - 例如：SEQ.ID NO:1、2、3、4、5及6。 mAb CH12 - Wang H.等人，FASEB J. 2012年1月；26(1):73-80 (上海癌症研究所)。 RAbDMvIII - Gupta P.等人，BMC Biotechnol. 2010年10月7日；10:72 (斯坦福大學醫學中心(Stanford University Medical Center))。 mAb Ua30 - Ohman L.等人，Tumour Biol. 2002年3月-4月；23(2):61-9 (烏普薩拉大學(Uppsala University))。 Han DG.等人，Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2010年1月；30(1):25-9 (西安交通大學)。(46) CD33 (CD33 分子 ) 核苷酸： Genbank寄存編號M_23197 Genbank版本號NM_23197.1 GI:180097 Genbank記錄更新日期：2010年6月23日上午08:47 多肽： Genbank寄存編號AAA51948 Genbank版本號AAA51948.1 GI:188098 Genbank記錄更新日期：2010年6月23日上午08:47 交互參考： Simmons D.等人，J. Immunol. 141 (8), 2797-2800 (1988) 其他資訊： 公定符號：CD33 其他別名：SIGLEC-3、SIGLEC3、p67 其他名稱：CD33抗原(gp67)；gp67；骨髓細胞表面抗原CD33；唾液酸結合Ig樣凝集素3；唾液酸結合Ig樣凝集素 抗體： H195 (林妥珠單抗(Lintuzumab)) - Raza A.等人，Leuk Lymphoma .2009年8月；50(8):1336-44; US6,759,045 (Seattle Genetics/Immunomedics) mAb OKT9：Sutherland, D.R.等人，Proc Natl Acad Sci USA 78(7): 4515-4519 1981；Schneider, C.等人， J Biol Chem 257,8516-8522(1982) mAb E6：Hoogenboom,H.R.等人，J Immunol 144, 3211-3217 (1990) US6,590,088 (Human Genome Sciences) - 例如：SEQ ID NO:1及2以及ATCC寄存編號97521 US7,557,189 (Immunogen) - 例如，包含重鏈可變區及輕鏈可變區之抗體或其片段，該重鏈可變區包含具有SEQ ID NO:1至3之胺基酸序列的三個CDR，該輕鏈可變區包含具有SEQ ID NO:4至6之胺基酸序列的三個CDR。(47) CD19 (CD19 分子 ) 核苷酸： Genbank寄存編號NM_001178098 Genbank版本號NM_001178098.1 GI:296010920 Genbank記錄更新日期：2012年9月10日上午12:43 多肽： Genbank寄存編號NP_001171569 Genbank版本號NP_001171569.1 GI:296010921 Genbank記錄更新日期：2012年9月10日上午12:43 交互參考： Tedder TF.等人，J. Immunol. 143 (2): 712–7 (1989) 其他資訊： 公定符號：CD19 其他別名：B4、CVID3 其他名稱：B淋巴細胞抗原CD19；B淋巴細胞表面抗原B4；T細胞表面抗原Leu-12；分化抗原CD19 抗體： Immunogen：HuB4 - Al-Katib AM.等人，Clin Cancer Res. 2009年1月15日；15(12):4038-45。 4G7：Kügler M.等人，Protein Eng Des Sel. 2009年3月；22(3):135-47 - 例如，Knappik, A.等人，J Mol Biol 2000年2月；296(1):57-86之圖3中的序列 AstraZeneca /MedImmune：MEDI-551 - Herbst R.等人，J Pharmacol Exp Ther. 2010年10月；335(1):213-22 Glenmark Pharmaceuticals：GBR-401 - Hou S.等人，Mol Cancer Ther November 2011 (會議摘要增刊) C164 US7,109,304 (Immunomedics) - 例如，包含hA19Vk之序列(SEQ ID NO:7)及hA19VH之序列(SEQ ID NO:10)的抗體 US7,902,338 (Immunomedics) - 例如，抗體或其抗原結合片段，其包含以下輕鏈互補決定區CDR序列：SEQ ID NO:16 (KASQSVDYDGDSYLN)之CDR1；SEQ ID NO:17 (DASNLVS)之CDR2；及SEQ ID NO:18 (QQSTEDPWT)之CDR3以及重鏈CDR序列：SEQ ID NO:19 (SYWMN)之CDR1；SEQ ID NO:20 (QIWPGDGDTNYNGKFKG)之CDR2及SEQ ID NO:21 (RETTTVGRYYYAMDY)之CDR3，且亦包含人類抗體構架區(FR)及恆定區序列，其中一或多個構架區胺基酸殘基經親本鼠類抗體之對應構架區序列取代，且其中該等經取代FR殘基包含在重鏈可變區之Kabat殘基91處用絲胺酸取代苯丙胺酸。 Medarex：MDX-1342 - Cardarelli PM.等人，Cancer Immunol Immunother. 2010年2月；59(2):257-65。 MorphoSys /Xencor：MOR-208/XmAb-5574 - Zalevsky J.等人，Blood. 2009年4月16日；113(16):3735-43 US7,968,687 (Seattle Genetics) - 包含重鏈可變域及輕鏈可變域之抗體或抗原結合片段，該重鏈可變域包含SEQ ID NO:9之胺基酸序列，該輕鏈可變域包含SEQ ID NO:24之胺基酸序列。 4G7 chim - Lang P.等人，Blood. 2004年5月15日；103(10):3982-5 (蒂賓根大學(University of Tübingen)) - 例如，US20120082664之圖6及SEQ ID NO:80 浙江大學醫學院(Zhejiang University School of Medicine)：2E8 - Zhang J.等人，J Drug Target. 2010年11月；18(9):675-8(48) IL2RA ( 介 白素 2 受體， α) ； NCBI 參考序列： NM_000417.2) 核苷酸： Genbank寄存編號NM_000417 Genbank版本號NM_000417.2 GI:269973860 Genbank記錄更新日期：2012年9月09日下午04:59 多肽： Genbank寄存編號NP_000408 Genbank版本號NP_000408.1 GI:4557667 Genbank記錄更新日期：2012年9月09日下午04:59 交互參考： Kuziel W.A.等人，J. Invest. Dermatol. 94 (增刊6), 27S-32S (1990) 其他資訊： 公定符號：IL2RA 其他別名：RP11-536K7.1、CD25、IDDM10、IL2R、TCGFR 其他名稱：FIL-2受體次單元α；IL-2-RA；IL-2R次單元α；IL2-RA；TAC抗原；介白素-2受體次單元α；p55 抗體： US6,383,487 (Novartis/UCL：芭西麗單抗(Baxilisimab) [Simulect]) US6,521,230 (Novartis/UCL： 芭西麗單抗[Simulect]) - 例如，具有抗原結合位點之抗體包含至少一個域，該域包含具有SEQ. ID. NO:7中之胺基酸序列的CDR1、具有SEQ. ID. NO:8中之胺基酸序列的CDR2及具有SEQ. ID. NO:9中之胺基酸序列的CDR3；或該等CDR1、CDR2及CDR3整體序列包含與SEQ. ID. NO:7、8及9整體序列至少90%一致之胺基酸序列。 達利珠單抗(Daclizumab) - Rech AJ.等人，Ann N Y Acad Sci. 2009年9月；1174:99-106 (Roche)(49) AXL (AXL 受體酪胺酸激酶 ) 核苷酸： Genbank寄存編號M76125 Genbank版本號M76125.1 GI:292869 Genbank記錄更新日期：2010年6月23日上午08:53 多肽： Genbank寄存編號AAA61243 Genbank版本號AAA61243.1 GI:29870 Genbank記錄更新日期：2010年6月23日上午08:53 交互參考： O'Bryan J.P.等人，Mol. Cell. Biol. 11 (10), 5016-5031 (1991)；Bergsagel P.L.等人，J. Immunol. 148 (2), 590-596 (1992) 其他資訊： 公定符號：AXL 其他別名：JTK11、UFO 其他名稱：AXL致癌基因；AXL轉型序列/基因；致癌基因AXL；酪胺酸蛋白激酶受體UFO 抗體： YW327.6S2 - Ye X.等人，Oncogene. 2010年9月23日；29(38):5254-64。(Genentech) BergenBio：BGB324 (http://www.bergenbio.com/BGB324)(50)CD30 - TNFRSF8 ( 腫瘤壞死因子受體超家族，成員 8) 核苷酸： Genbank寄存編號M83554 Genbank版本號M83554.1 GI:180095 Genbank記錄更新日期：2010年6月23日上午08:53 多肽： Genbank寄存編號AAA51947 Genbank版本號AAA51947.1 GI:180096 Genbank記錄更新日期：2010年6月23日上午08:53 交互參考： Durkop H.等人，Cell 68 (3), 421-427 (1992) 其他資訊： 公定符號：TNFRSF8 其他別名：CD30、D1S166E、Ki-1 其他名稱：CD30L受體；Ki-1抗原；細胞激素受體CD30；淋巴細胞活化抗原CD30；腫瘤壞死因子受體超家族成員8(51) BCMA (B 細胞成熟作用抗原 ) - TNFRSF17 ( 腫瘤壞死因子受體超家族，成員 17) 核苷酸： Genbank寄存編號Z29574 Genbank版本號Z29574.1 GI:471244 Genbank記錄更新日期：2011年2月02日上午10:40 多肽： Genbank寄存編號CAA82690 Genbank版本號CAA82690.1 GI:471245 Genbank記錄更新日期：2011年2月02日上午10:40 交互參考： Laabi Y.等人，Nucleic Acids Res. 22 (7), 1147-1154 (1994) 其他資訊： 公定符號：TNFRSF17 其他別名：BCM、BCMA、CD269 其他名稱：B細胞成熟作用抗原；B細胞成熟作用因子；B細胞成熟作用蛋白質；腫瘤壞死因子受體超家族成員17(52) CT Ags - CTA ( 癌症睪丸抗原 ) 交互參考： Fratta E.等人，Mol Oncol. 2011年4月；5(2):164-82；Lim SH.等人，Am J Blood Res. 2012;2(1):29-35。(53) CD174 (Lewis Y) - FUT3 ( 岩藻糖基 轉移酶 3 ( 半乳糖苷 3(4)-L- 岩藻糖基轉移酶 ) ， Lewis 血型 ) 核苷酸： Genbank寄存編號NM000149 Genbank版本號NM000149.3 GI:148277008 Genbank記錄更新日期：2012年6月26日下午04:49 多肽： Genbank寄存編號NP_000140 Genbank版本號NP_000140.1 GI:4503809 Genbank記錄更新日期：2012年6月26日下午04:49 交互參考： Kukowska-Latallo,J.F.等人，Genes Dev. 4 (8), 1288-1303 (1990) 其他資訊： 公定符號：FUT3 其他別名：CD174、FT3B、FucT-III、LE、Les 其他名稱：Lewis FT；α-(1,3/1,4)-岩藻糖基轉移酶；Lewis血型α-4-岩藻糖基轉移酶；岩藻糖基轉移酶III；半乳糖苷3(4)-L-岩藻糖基轉移酶(54) CLEC14A (C 型凝集素域家族 14 ，成員 A ； Genbank 寄存編號 NM175060) 核苷酸： Genbank寄存編號NM175060 Genbank版本號NM175060.2 GI:371123930 Genbank記錄更新日期：2012年4月01日下午03:34 多肽： Genbank寄存編號NP_778230 Genbank版本號NP_778230.1 GI:28269707 Genbank記錄更新日期：2012年4月1日下午03:34 其他資訊： 公定符號：CLEC14A 其他別名：UNQ236/PRO269、C14orf27、CEG1、EGFR-5 其他名稱：C型凝集素域家族14成員A；含有CIECT及EGF樣域之蛋白質；表皮生長因子受體5(55) GRP78 – HSPA5 ( 熱休克 70 kDa 蛋白質 5 ( 葡萄糖調節蛋白質， 78 kDa) 核苷酸： Genbank寄存編號NM005347 Genbank版本號NM005347.4 GI:305855105 Genbank記錄更新日期：2012年9月30日下午01:42 多肽： Genbank寄存編號NP_005338 Genbank版本號NP_005338.1 GI:16507237 Genbank記錄更新日期：2012年9月30日下午01:42 交互參考： Ting J.等人，DNA 7 (4), 275-286 (1988) 其他資訊： 公定符號：HSPA5 其他別名：BIP、GRP78、MIF2 其他名稱：78 kDa葡萄糖調節蛋白質；內質網腔Ca(2+)-結合蛋白grp78；免疫球蛋白重鏈結合蛋白(56) CD70 (CD70 分子 ) L08096 核苷酸： Genbank寄存編號L08096 Genbank版本號L08096.1 GI:307127 Genbank記錄更新日期：2012年6月23日上午08:54 多肽： Genbank寄存編號AAA36175 Genbank版本號AAA36175.1 GI:307128 Genbank記錄更新日期：2012年6月23日上午08:54 交互參考： Goodwin R.G.等人，Cell 73 (3), 447-456 (1993) 其他資訊： 公定符號：CD70 其他別名：CD27L、CD27LG、TNFSF7 其他名稱：CD27配位體；CD27-L；CD70抗原；Ki-24抗原；表面抗原CD70；腫瘤壞死因子(配位體)超家族，成員7；腫瘤壞死因子配位體超家族成員7 抗體： MDX-1411針對CD70 (Medarex) h1F6 (Oflazoglu, E.等人，Clin Cancer Res. 2008年10月1日；14(19):6171-80；Seattle Genetics) - 例如，參見US20060083736 SEQ ID NO:1、2、11及12以及圖1。(57) 幹細胞特異性抗原。 例如： ● 5T4 ( 參見下文第 (63) 項 ) ● CD25 ( 參見 上 文第 (48) 項 ) ● CD32 多肽： Genbank寄存編號ABK42161 Genbank版本號ABK42161.1 GI:117616286 Genbank記錄更新日期：2007年7月25日下午03:00● LGR5/GPR49 核苷酸： Genbank寄存編號NM_003667 Genbank版本號NM_003667.2 GI:24475886 Genbank記錄更新日期：2012年7月22日下午03:38 多肽： Genbank寄存編號NP_003658 Genbank版本號NP_003658.1 GI:4504379 Genbank記錄更新日期：2012年7月22日下午03:38● Prominin/CD133 核苷酸： Genbank寄存編號NM_006017 Genbank版本號NM_006017.2 GI:224994187 Genbank記錄更新日期：2012年9月30日下午01:47 多肽： Genbank寄存編號NP_006008 Genbank版本號NP_006008.1 GI:5174387 Genbank記錄更新日期：2012年9月30日下午01:47(58) ASG-5 交互參考： (Smith L.M.等人，AACR 2010年年度會議(摘要號2590)；Gudas J.M.等人，AACR 2010年年度會議 (摘要號4393) 抗體： 抗AGS-5抗體：M6.131 (Smith, L.M.等人，AACR 2010年年度會議 (摘要號2590)(59) ENPP3 ( 外核 苷酸焦磷酸酶 / 磷酸二酯酶 3) 核苷酸： Genbank寄存編號AF005632 Genbank版本號AF005632.2 GI:4432589 Genbank記錄更新日期：2010年3月10日下午09:41 多肽： Genbank寄存編號AAC51813 Genbank版本號AAC51813.1 GI:2465540 Genbank記錄更新日期：2010年3月10日下午09:41 交互參考： Jin-Hua P.等人，Genomics 45 (2), 412-415 (1997) 其他資訊： 公定符號：ENPP3 其他別名：RP5-988G15.3、B10、CD203c、NPP3、PD-IBETA、PDNP3 其他名稱：E-NPP 3；dJ1005H11.3 (磷酸二酯酶I/核苷酸焦磷酸酶3)；dJ914N13.3 (磷酸二酯酶I/核苷酸焦磷酸酶3)；外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成員3；gp130RB13-6；磷酸二酯酶Iβ；磷酸二酯酶I/核苷酸焦磷酸酶3；磷酸二酯酶-Iβ(60) PRR4 ( 富脯胺酸 4( 淚液 )) 核苷酸： Genbank寄存編號NM_007244 Genbank版本號NM_007244.2 GI:154448885 Genbank記錄更新日期：2012年6月28日下午12:39 多肽： Genbank寄存編號NP_009175 Genbank版本號NP_009175.2 GI:154448886 Genbank記錄更新日期：2012年6月28日下午12:39 交互參考： Dickinson D.P.等人，Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 36 (10), 2020-2031 (1995) 其他資訊： 公定符號：PRR4 其他別名：LPRP、PROL4 其他名稱：淚液富脯胺酸蛋白質；鼻咽癌相關聯富脯胺酸蛋白質4；富脯胺酸多肽4；富脯胺酸蛋白質4(61) GCC - GUCY2C ( 鳥苷酸環化酶 2C ( 熱穩定腸毒素受體 ) 核苷酸： Genbank寄存編號NM_004963 Genbank版本號NM_004963.3 GI:222080082 Genbank記錄更新日期：2012年9月02日下午01:50 多肽： Genbank寄存編號NP_004954 Genbank版本號NP_004954.2 GI:222080083 Genbank記錄更新日期：2012年9月02日下午01:50 交互參考： De Sauvage F.J.等人，J. Biol. Chem. 266 (27), 17912-17918 (1991)；Singh S.等人，Biochem. Biophys. Res. Commun. 179 (3), 1455-1463 (1991) 其他資訊： 公定符號：GUCY2C 其他別名：DIAR6、GUC2C、MUCIL、STAR 其他名稱：GC-C；STA受體；鳥苷酸環化酶C；hSTAR；熱穩定腸毒素受體；腸道鳥苷酸環化酶(62) Liv-1 – SLC39A6 ( 溶質載體蛋白家族 39 ( 鋅轉運體 ) ，成員 6) 核苷酸： Genbank寄存編號U41060 Genbank版本號U41060.2 GI:12711792 Genbank記錄更新日期：2009年11月30日下午04:35 多肽： Genbank寄存編號AAA96258 Genbank版本號AAA96258.2 GI:12711793 Genbank記錄更新日期：2009年11月30日下午04:35 交互參考： Taylor KM.等人，Biochim Biophys Acta. 2003年4月1日；1611(1-2):16-30 其他資訊： 公定符號：SLC39A6 其他別名：LIV-1 其他名稱：LIV-1蛋白質，雌激素調節；ZIP-6；雌激素調節蛋白質LIV-1；溶質載體蛋白家族39 (金屬離子轉運體)，成員6；溶質載體蛋白家族39成員6；鋅轉運體ZIP6；zrt樣及Irt樣蛋白質6(63) 5T4 ，滋養層醣蛋白， TPBG-TPBG ( 滋養層醣蛋白 ) 核苷酸： Genbank寄存編號AJ012159 Genbank版本號AJ012159.1 GI:3805946 Genbank記錄更新日期：2011年2月01日上午10:27 多肽： Genbank寄存編號CAA09930 Genbank版本號CAA09930.1 GI:3805947 Genbank記錄更新日期：2011年2月01日上午10:27 交互參考： King K.W.等人，Biochim. Biophys. Acta 1445 (3), 257-270 (1999) 其他資訊： 公定符號：TPBG 其他別名：5T4、5T4AG、M6P1 其他名稱：5T4癌胚抗原；5T4癌胚滋養層醣蛋白；5T4癌滋養層醣蛋白 參見WO2015/155345(64) CD56 - NCMA1 ( 神經細胞黏著分子 1) 核苷酸： Genbank寄存編號NM_000615 Genbank版本號NM_000615.6 GI:336285433 Genbank記錄更新日期：2012年9月23日下午02:32 多肽： Genbank寄存編號NP_000606 Genbank版本號NP_000606.3 GI:94420689 Genbank記錄更新日期：2012年9月23日下午02:32 交互參考： Dickson,G.等人，Cell 50 (7), 1119-1130 (1987) 其他資訊： 公定符號：NCAM1 其他別名：CD56、MSK39、NCAM 其他名稱：由單株抗體5.1H11識別之抗原；神經細胞黏著分子，NCAM 抗體： Immunogen：HuN901 (Smith SV.等人，Curr Opin Mol Ther. 2005年8月；7(4):394-401) - 例如，參見人類化自鼠類N901之抗體。參見Roguska, M.A.等人，Proc Natl Acad Sci USA 1994年2月；91:969-973之圖1b及1e。(65) CanAg ( 腫瘤相關 聯 抗原 CA242) 交互參考： Haglund C.等人，Br J Cancer 60:845-851, 1989；Baeckstrom D.等人，J Biol Chem 266:21537-21547, 1991 抗體： huC242 (Tolcher AW 等人，J Clin Oncol. 2003年1月15日；21(2):211-22；Immunogen) 例如，參見US20080138898A1 SEQ ID NO:1及2(66) FOLR1 ( 葉酸受體 1) 核苷酸： Genbank寄存編號J05013 Genbank版本號J05013.1 GI:182417 Genbank記錄更新日期：2010年6月23日上午08:47 多肽： Genbank寄存編號AAA35823 Genbank版本號AAA35823.1 GI:182418 Genbank記錄更新日期：2010年6月23日上午08:47 交互參考： Elwood P.C.等人，J. Biol. Chem. 264 (25), 14893-14901 (1989) 其他資訊： 公定符號：FOLR1 其他別名：FBP、FOLR 其他名稱：FR-α；KB細胞FBP；成年葉酸結合蛋白；葉酸結合蛋白；葉酸受體α；葉酸受體，成年；卵巢腫瘤相關聯抗原MOv18 抗體： M9346A - Whiteman KR.等人，Cancer Res 2012年4月15日； 72(增刊8): 4628 (Immunogen)(67) GPNMB ( 醣蛋白 ( 跨膜 ) nmb) 核苷酸： Genbank寄存編號X76534 Genbank版本號X76534.1 GI:666042 Genbank記錄更新日期：2011年2月02日上午10:10 多肽： Genbank寄存編號CAA54044 Genbank版本號CAA54044.1 GI:666043 Genbank記錄更新日期：2011年2月02日上午10:10 交互參考： Weterman M.A.等人，Int. J. Cancer 60 (1), 73-81 (1995) 其他資訊： 公定符號：GPNMB 其他別名：UNQ1725/PRO9925、HGFIN、NMB 其他名稱：醣蛋白NMB；醣蛋白nmb樣蛋白質；骨活素(osteoactivin)；跨膜醣蛋白HGFIN；跨膜醣蛋白NMB 抗體： Celldex Therapeutics：CR011 (Tse KF.等人，Clin Cancer Res. 2006年2月15日；12(4):1373-82) - 例如，參見EP1827492B1 SEQ ID NO:22、24、26、31、33及35(68)TIM-1 - HAVCR1 (A 型肝炎病毒細胞受體 1) 核苷酸： Genbank寄存編號AF043724 Genbank版本號AF043724.1 GI:2827453 Genbank記錄更新日期：2010年3月10日下午06:24 多肽： Genbank寄存編號AAC39862 Genbank版本號AAC39862.1 GI:2827454 Genbank記錄更新日期：2010年3月10日下午06:24 交互參考： Feigelstock D.等人， J. Virol. 72 (8), 6621-6628 (1998) 其他資訊： 公定符號：HAVCR1 其他別名：HAVCR、HAVCR-1、KIM-1、KIM1、TIM、TIM-1、TIM1、TIMD-1、TIMD1 其他名稱：T細胞免疫球蛋白域及黏蛋白域蛋白質1；T細胞膜蛋白質1；腎臟損傷分子1(69) RG-1/ 前列腺腫瘤 靶 Mindin - Mindin/RG-1 交互參考： Parry R.等人，Cancer Res. 2005年9月15日；65(18):8397-405(70) B7-H4 - VTCN1 ( 含有 T 細胞活化抑制劑 1 之 V- set 域 ) 核苷酸： Genbank寄存編號BX648021 Genbank版本號BX648021.1 GI:34367180 Genbank記錄更新日期：2011年2月02日上午08:40 交互參考： Sica GL.等人，Immunity. 2003年1月；18(6):849-61 其他資訊： 公定符號：VTCN1 其他別名：RP11-229A19.4、B7-H4、B7H4、B7S1、B7X、B7h.5、PRO1291、VCTN1 其他名稱：B7家族成員，H4；B7超家族成員1；T細胞共刺激分子B7x；T-細胞共刺激分子B7x；含有T細胞活化抑制劑1之V定域；免疫共刺激蛋白質B7-H4(71) PTK7 (PTK7 蛋白質酪胺酸激酶 7) 核苷酸： Genbank寄存編號AF447176 Genbank版本號AF447176.1 GI:17432420 Genbank記錄更新日期：2008年11月28日下午01:51 多肽： Genbank寄存編號AAL39062 Genbank版本號AAL39062.1 GI:17432421 Genbank記錄更新日期：2008年11月28日下午01:51 交互參考： Park S.K.等人，J. Biochem. 119 (2), 235-239 (1996) 其他資訊： 公定符號：PTK7 其他別名：CCK-4、CCK4 其他名稱：結腸癌激酶4；非活性酪胺酸蛋白激酶7；擬酪胺酸激酶受體7；類酪胺酸蛋白激酶7(72) CD37 (CD37 分子 ) 核苷酸： Genbank寄存編號NM_001040031 Genbank版本號NM_001040031.1 GI:91807109 Genbank記錄更新日期：2012年7月29日下午02:08 多肽： Genbank寄存編號NP_001035120 Genbank版本號NP_001035120.1 GI:91807110 Genbank記錄更新日期：2012年7月29日下午02:08 交互參考： Schwartz-Albiez R.等人，J. Immunol. 140 (3), 905-914 (1988) 其他資訊： 公定符號：CD37 其他別名：GP52-40、TSPAN26 其他名稱：CD37抗原；細胞分化抗原37；白血球抗原CD37；白血球表面抗原CD37；四跨膜蛋白26；tspan-26 抗體： Boehringer Ingelheim：mAb 37.1 (Heider KH.等人，Blood. 2011年10月13日；118(15):4159-68) Trubion：CD37-SMIP (G28-1 scFv-Ig) ((Zhao X.等人，Blood. 2007;110: 2569-2577) 例如，參見US20110171208A1 SEQ ID NO:253 Immunogen：K7153A (Deckert J.等人，Cancer Res 2012年4月15日；72(增刊8): 4625)(73) CD138 – SDC1 ( 肝素硫酸蛋白醣 1) 核苷酸： Genbank寄存編號AJ551176 Genbank版本號AJ551176.1 GI:29243141 Genbank記錄更新日期：2011年2月01日下午12:09 多肽： Genbank寄存編號CAD80245 Genbank版本號CAD80245.1 GI:29243142 Genbank記錄更新日期：2011年2月01日下午12:09 交互參考： O'Connell FP.等人，Am J Clin Pathol. 2004年2月；121(2):254-63 其他資訊： 公定符號：SDC1 其他別名：CD138、SDC、SYND1、肝素硫酸蛋白醣 其他名稱：CD138抗原；乙醯肝素硫酸蛋白聚糖纖維母細胞生長因子受體；肝素硫酸蛋白醣蛋白聚糖1；肝素硫酸蛋白醣-1 抗體： Biotest：嵌合單株抗體(nBT062) - (Jagannath S.等人，Poster ASH 3060號，2010；WIPO專利申請案WO/2010/128087) - 例如，參見US20090232810 SEQ ID NO:1及2 Immunogen：B-B4 (Tassone P.等人，Blood 104_3688-3696) - 例如，參見US20090175863A1 SEQ ID NO:1及2(74) CD74 (CD74 分子，主要組織相容 性 複合體， II 類 不變 鏈 ) 核苷酸： Genbank寄存編號NM_004355 Genbank版本號NM_004355.1 GI:343403784 Genbank記錄更新日期：2012年9月23日下午02:30 多肽： Genbank寄存編號NP_004346 Genbank版本號NP_004346.1 GI:10835071 Genbank記錄更新日期：2012年9月23日下午02:30 交互參考： Kudo,J.等人，Nucleic Acids Res. 13 (24), 8827-8841 (1985) 其他資訊： 公定符號：CD74 其他別名：DHLAG、HLADG、II、Ia-GAMMA 其他名稱：CD74抗原(主要組織相容性複合體之不變多肽，II類抗原相關聯)；HLA II類組織相容性抗原γ鏈；HLA-DR抗原相關聯不變鏈；HLA-DR-γ；Ia相關聯不變鏈；MHC HLA-DRγ鏈；II類抗原之γ鏈；p33 抗體： Immunomedics：hLL1 (米拉珠單抗(Milatuzumab)) - Berkova Z.等人，Expert Opin Investig Drugs. 2010年1月；19(1):141-9) - 例如，參見US20040115193 SEQ ID NO:19、20、21、22、23及24 Genmab：HuMax-CD74 (參見網站)(75) 緊密連接蛋白 – CLs ( 緊密連接蛋白 ) 交互參考： Offner S.等人，Cancer Immunol Immunother. 2005年5月；54(5):431-45；Suzuki H.等人，Ann N Y Acad Sci. 2012年7月；1258:65-70) 已描述在人類中該家族之24個成員 - 參見參考文獻。(76) EGFR ( 表皮生長因子受體 ) 核苷酸： Genbank寄存編號NM_005228 Genbank版本號NM_005228.3 GI:41927737 Genbank記錄更新日期：2012年9月30日下午01:47 多肽： Genbank寄存編號NP_005219 Genbank版本號NP_005219.2 GI:29725609 Genbank記錄更新日期：2012年9月30日下午01:47 交互參考： Dhomen NS.等人，Crit Rev Oncog. 2012;17(1):31-50 其他資訊： 公定符號：EGFR 其他別名：ERBB、ERBB1、HER1、PIG61、mENA 其他名稱：禽類成紅血球細胞白血病病毒(v-erb-b)致癌基因同源物；細胞生長抑制蛋白質40；誘發細胞增生之蛋白質61；原致癌基因c-ErbB-1；受體酪胺酸蛋白激酶erbB-1 抗體： BMS：西妥昔單抗(Cetuximab)(愛必妥(Erbitux)) - Broadbridge VT.等人，Expert Rev Anticancer Ther. 2012年5月；12(5):555-65。 - 例如，參見US6217866 - ATTC寄存編號9764。 Amgen：帕尼單抗(Panitumumab)(維克替比(Vectibix)) - Argiles G.等人，Future Oncol. 2012年4月；8(4):373-89 - 例如，參見US6235883 SEQ ID NO:23至38。 Genmab：紮魯姆單抗(Zalutumumab) - Rivera F.等人，Expert Opin Biol Ther. 2009年5月；9(5):667-74。 YM Biosciences：尼妥珠單抗(Nimotuzumab) - Ramakrishnan MS.等人，MAbs. 2009年1月-2月；1(1):41-8。 - 例如，參見US5891996 SEQ ID NO:27至34。(77) Her3 (ErbB3) - ERBB3 (v-erb-b2成 紅血球細胞白血病病毒致癌基因同源物 3 ( 禽類 )) 核苷酸： Genbank寄存編號M34309 Genbank版本號M34309.1 GI:183990 Genbank記錄更新日期：2010年6月23日下午08:47 多肽： Genbank寄存編號AAA35979 Genbank版本號AAA35979.1 GI:306841 Genbank記錄更新日期：2010年6月23日下午08:47 交互參考： Plowman,G.D.等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 87 (13), 4905-4909 (1990) 其他資訊： 公定符號：ERBB3 其他別名：ErbB-3、HER3、LCCS2、MDA-BF-1、c-erbB-3、c-erbB3、erbB3-S、p180-ErbB3、p45-sErbB3、p85-sErbB3 其他名稱：原致癌基因樣蛋白質c-ErbB-3；受體酪胺酸-蛋白激酶erbB-3；酪胺酸激酶型細胞表面受體HER3 抗體： Merimack Pharma：MM-121 (Schoeberl B.等人，Cancer Res. 2010年3月15日；70(6):2485-2494) - 例如，參見US2011028129 SEQ ID NO:1、2、3、4、5、6、7及8。(78) RON - MST1R ( 巨噬細胞刺激 1 受體 (c-met 相關酪胺酸激酶 )) 核苷酸： Genbank寄存編號X70040 Genbank版本號X70040.1 GI:36109 Genbank記錄更新日期：2011年2月02日下午10:17 多肽： Genbank寄存編號CCA49634 Genbank版本號CCA49634.1 GI:36110 Genbank記錄更新日期：2011年2月02日下午10:17 交互參考： Ronsin C.等人，Oncogene 8 (5), 1195-1202 (1993) 其他資訊： 公定符號：MST1R 其他別名：CD136、CDw136、PTK8、RON 其他名稱：MSP受體；MST1R變異體RON30；MST1R變異體RON62；PTK8蛋白質酪胺酸激酶8；RON變異體E2E3；c-met相關酪胺酸激酶；巨噬細胞刺激蛋白質受體；p185-Ron；可溶性RON變異體1；可溶性RON變異體2；可溶性RON變異體3；可溶性RON變異體4(79) EPHA2 (EPH 受體 A2) 核苷酸： Genbank寄存編號BC037166 Genbank版本號BC037166.2 GI:33879863 Genbank記錄更新日期：2012年3月06日下午01:59 多肽： Genbank寄存編號AAH37166 Genbank版本號AAH37166.1 GI:22713539 Genbank記錄更新日期：2012年3月06日下午01:59 交互參考： Strausberg R.L.等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (26), 16899-16903 (2002) 其他資訊： 公定符號：EPHA2 其他別名：ARCC2、CTPA、CTPP1、ECK 其他名稱：ephrin A型受體2；上皮細胞受體蛋白質酪胺酸激酶；可溶性EPHA2變異體1；酪胺酸蛋白激酶受體ECK 抗體： Medimmune：1C1 (Lee JW.等人，Clin Cancer Res. 2010年5月1日；16(9):2562-2570) - 例如，參見US20090304721 A1圖7及8。(80) CD20 – MS4A1 ( 膜 - 跨越 4- 域，子族 A ，成員 1) 核苷酸： Genbank寄存編號M27394 Genbank版本號M27394.1 GI:179307 Genbank記錄更新日期：2009年11月30日上午11:16 多肽： Genbank寄存編號AAA35581 Genbank版本號AAA35581.1 GI:179308 Genbank記錄更新日期：2009年11月30日上午11:16 交互參考： Tedder T.F.等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85 (1), 208-212 (1988) 其他資訊： 公定符號：MS4A1 其他別名：B1、Bp35、CD20、CVID5、LEU-16、MS4A2、S7 其他名稱：B淋巴細胞抗原CD20；B淋巴細胞細胞表面抗原B1；CD20抗原；CD20受體；白細胞表面抗原Leu-16 抗體： Genentech/Roche：利妥昔單抗(Rituximab) - Abdulla NE.等人，BioDrugs. 2012年4月1日；26(2):71-82 - 例如，參見US5736137，ATCC寄存編號HB-69119。 GSK/Genmab：奧伐組單抗(Ofatumumab) - Nightingale G.等人，Ann Pharmacother. 2011年10月；45(10):1248-55 - 例如，參見US20090169550A1 SEQ ID NO:2、4及5。 Immunomedics：維妥珠單抗(Veltuzumab) - Goldenberg DM.等人，Leuk Lymphoma. 2010年5月；51(5):747-55 - 例如，參見US7919273B2 SEQ ID NO:1、2、3、4、5及6。(81) 腱生蛋白 C – TNC ( 腱生蛋白 C) 核苷酸： Genbank寄存編號NM_002160 Genbank版本號NM_002160.3 GI:340745336 Genbank記錄更新日期：2012年9月23日下午02:33 多肽： Genbank寄存編號NP_002151 Genbank版本號NP_002151.2 GI:153946395 Genbank記錄更新日期：2012年9月23日下午02:33 交互參考： Nies D.E.等人，J. Biol. Chem. 266 (5), 2818-2823 (1991)；Siri A.等人，Nucleic Acids Res. 19 (3), 525-531 (1991) 其他資訊： 公定符號：TNC 其他別名：150-225、GMEM、GP、HXB、JI、TN、TN-C 其他名稱：GP 150-225；腱生蛋白(cytotactin)；神經膠瘤相關聯細胞外基質抗原；腱生蛋白(hexabrachion/tenascin)；肌腱(myotendinous)抗原；神經黏連蛋白(neuronectin)；腱生蛋白；腱生蛋白-C同功異型物14/AD1/16 抗體： Philogen：G11 (von Lukowicz T.等人，J Nucl Med. 2007年4月；48(4):582-7)及F16 (Pedretti M.等人，Lung Cancer. 2009年4月；64(1):28-33) - 例如，參見US7968685 SEQ ID NO:29、35、45及47。(82) FAP ( 纖維母細胞活化蛋白質， α) 核苷酸： Genbank寄存編號U09278 Genbank版本號U09278.1 GI:1888315 Genbank記錄更新日期：2010年6月23日上午09:22 多肽： Genbank寄存編號AAB49652 Genbank版本號AAB49652.1 GI:1888316 Genbank記錄更新日期：2010年6月23日上午09:22 交互參考： Scanlan,M.J.等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 (12), 5657-5661 (1994) 其他資訊： 公定符號：FAP 其他別名：DPPIV、FAPA 其他名稱：170 kDa黑素瘤膜結合明膠酶；整體膜絲胺酸蛋白酶；表面表現蛋白酶(seprase)(83) DKK-1 (Dickkopf 1 同源物 ( 有爪蟾蜍 (Xenopus laevis) ) 核苷酸： Genbank寄存編號NM_012242 Genbank版本號NM_012242.2 GI:61676924 Genbank記錄更新日期：2012年9月30日下午01:48 多肽： Genbank寄存編號NP_036374 Genbank版本號NP_036374.1 GI:7110719 Genbank記錄更新日期：2012年9月30日下午01:48 交互參考： Fedi P.等人，J. Biol. Chem. 274 (27), 19465-19472 (1999) 其他資訊： 公定符號：DKK1 其他別名：UNQ492/PRO1008、DKK-1、SK 其他名稱：dickkopf相關蛋白質1； dickkopf-1樣；dickkopf樣蛋白質1；dickkopf相關蛋白質1；hDkk-1 抗體： Novartis：BHQ880 (Fulciniti M.等人，Blood. 2009年7月9日；114(2):371-379) - 例如，參見US20120052070A1 SEQ ID NO:100及108。(84) CD52 (CD52 分子 ) 核苷酸： Genbank寄存編號NM_001803 Genbank版本號NM_001803.2 GI:68342029 Genbank記錄更新日期：2012年9月30日下午01:48 多肽： Genbank寄存編號NP_001794 Genbank版本號NP_001794.2 GI:68342030 Genbank記錄更新日期：2012年9月30日下午01:48 交互參考： Xia M.Q.等人，Eur. J. Immunol. 21 (7), 1677-1684 (1991) 其他資訊： 公定符號：CD52 其他別名：CDW52 其他名稱：CAMPATH-1抗原；CD52抗原(CAMPATH-1抗原)；CDW52抗原(CAMPATH-1抗原)；劍橋病理學1抗原；附睪分泌蛋白E5；he5；人類附睪特異性蛋白質5 抗體： 阿侖單抗(Alemtuzumab)(CAMPATH) - Skoetz N.等人，Cochrane Database Syst Rev. 2012年2月15日；2:CD008078 - 例如，參見Drugbank寄存編號DB00087 (BIOD00109、BTD00109)(85) CS1 - SLAMF7 (SLAM 家族成員 7) 核苷酸： Genbank寄存編號NM_021181 Genbank版本號NM_021181.3 GI:1993571 Genbank記錄更新日期：2012年6月29日上午11:24 多肽： Genbank寄存編號NP_067004 Genbank版本號NP_067004.3 GI:19923572 Genbank記錄更新日期：2012年6月29日上午11:24 交互參考： Boles K.S.等人，Immunogenetics 52 (3-4), 302-307 (2001) 其他資訊： 公定符號：SLAMF7 其他別名：UNQ576/PRO1138、19A、CD319、CRACC、CS1 其他名稱：19A24蛋白質；CD2子組1；CD2樣受體活化細胞毒性細胞；CD2樣受體-活化細胞毒性細胞；膜蛋白質FOAP-12；新穎LY9(淋巴細胞抗原9)樣蛋白質；蛋白質19A 抗體： BMS：埃羅妥珠單抗(elotuzumab)/HuLuc63 (Benson DM.等人，J Clin Oncol. 2012年6月1日；30(16):2013-2015) - 例如，參見US20110206701 SEQ ID NO:9、10、11、12、13、14、15及16。(86) 內皮因子 - ENG ( 內皮因子 ) 核苷酸： Genbank寄存編號AF035753 Genbank版本號AF035753.1 GI:3452260 Genbank記錄更新日期：2010年3月10日下午06:36 多肽： Genbank寄存編號AAC32802 Genbank版本號AAC32802.1 GI:3452261 Genbank記錄更新日期：2010年3月10日下午06:36 交互參考： Rius C.等人，Blood 92 (12), 4677-4690 (1998) 公定符號：ENG 其他資訊： 其他別名：RP11-228B15.2、CD105、END、HHT1、ORW、ORW1 其他名稱：CD105抗原(87) 膜聯蛋白 A1 - ANXA1 ( 膜聯蛋白 A1) 核苷酸： Genbank寄存編號X05908 Genbank版本號X05908.1 GI:34387 Genbank記錄更新日期：2011年2月02日上午10:02 多肽： Genbank寄存編號CCA29338 Genbank版本號CCA29338.1 GI:34388 Genbank記錄更新日期：2011年2月02日上午10:02 交互參考： Wallner B.P.等人，Nature 320 (6057), 77-81 (1986) 其他資訊： 公定符號：ANXA1 其他別名：RP11-71A24.1、ANX1、LPC1 其他名稱：膜聯蛋白I(脂皮質素I)；膜聯蛋白-1；依鈣蛋白II；依鈣蛋白-2；嗜鉻粒結合蛋白-9；脂皮質素I；p35；磷脂酶A2抑制蛋白質(88) V-CAM (CD106) - VCAM1 ( 血管細胞黏著分子 1) 核苷酸： Genbank寄存編號M60335 Genbank版本號M60335.1 GI:340193 Genbank記錄更新日期：2010年6月23日上午08:56 多肽： Genbank寄存編號AAA61269 Genbank版本號AAA61269.1 GI:340194 Genbank記錄更新日期：2010年6月23日上午08:56 交互參考： Hession C.等人，J. Biol. Chem. 266 (11), 6682-6685 (1991) 其他資訊： 公定符號：VCAM1 其他別名：CD106、INCAM-100 其他名稱：CD106抗原；血管細胞黏著蛋白質1 在一實施例中，如本文任何地方所定義之ADC包括抗體，其為抗腫瘤抗體或其抗原結合片段。在另一實施例中，該抗體係選自由以下組成之群：抗EphA2抗體或其抗原結合片段、抗Her2抗體或其抗原結合片段、抗GPC3抗體或其抗原結合片段、抗ASCT2抗體或其抗原結合片段及抗B7H4抗體或其抗原結合片段。 本發明提供包含本發明ADC之醫藥組合物。本發明提供包含本發明IMT劑之醫藥組合物。本發明提供包含本發明ADC及IMT劑之醫藥組合物。 在一實施例中，如本文任何地方所定義之癌症包括但不限於：贅瘤及腫瘤(例如，組織細胞瘤、神經膠瘤、星形細胞瘤、骨瘤)、癌症(例如，肺癌、小細胞肺癌、胃腸癌、頭頸癌、胃癌、腸癌、結腸癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、肝癌、腎癌、膀胱癌、胰臟癌、腦癌、肉瘤、骨肉瘤、卡波西氏(Kaposi's)肉瘤、黑素瘤)及白血病。所關注之其他癌症包括(但不限於)血液學；惡性病諸如白血病及淋巴瘤，諸如非霍奇金氏(non-Hodgkin)淋巴瘤及亞型(諸如DLBCL、帶緣、外套層及濾泡)、霍奇金氏淋巴瘤、AML、及B或T細胞源之其他癌症。
本發明係基於ADC有效負載可具有對免疫細胞之效應(具體言之誘導腫瘤特異性免疫記憶)之出人意料且未預期的發現。本發明進一步係基於ADC與IMT之組合提供增強效應以提供強效組合療法之出人意料且未預期的發現。PBD及圖布萊森代表具有對免疫細胞之效應之兩種強效ADC有效負載類別。本發明因此提供靶向免疫調節的腫瘤特異性療法。 本發明提供基於ADC及IMT劑之新穎組合療法。 抗體 - 藥物結合物 (ADC) 本文所定義之ADC可用於向標靶位置(例如，致瘤細胞)提供細胞毒性有效負載，在腫瘤細胞內促進藥物之細胞內累積並隨後誘導細胞凋亡。 在本發明之一實施例中，與ADC結合之藥物為吡咯并苯并二氮呯PBD。在本發明之另一實施例中，與ADC結合之藥物為圖布萊森。 PBD二聚體之一實例為SG2000 (SJG-136)：(Gregson, S.等人，J. Med. Chem., 44, 737-748 (2001)；Alley, M.C.等人，Cancer Research, 64, 6700-6706 (2004)；Hartley, J.A.等人，Cancer Research, 64, 6693-6699 (2004))。其他實例係自文獻已知且對熟習此項技術者顯而易見。 用於本發明之圖布萊森具有以下通式：其他特定實例係揭示於WO2015/157594中，其係以引用之方式併入本文中。 PBD為天然抗生素，其結合在DNA之小溝中形成股內及股外交聯的加成物(Hartley, 2011，以引用之方式併入本文中)。圖布萊森係對脫聚合微管起作用之抗有絲分裂劑(Li等人，2016)。已顯示此等化合物作為ADC有效負載係極其強效(Saunders等人，2015；Jeffrey等人，2013，兩者皆以引用之方式併入本文中)。 PBD化合物之合成係在以下參考文獻中廣泛討論，該等討論係以引用之方式併入本文中： a) WO 00/12508 (第14至30頁)； b) WO 2005/023814 (第3至10頁)； c) WO 2004/043963 (第28至29頁)；及 d) WO 2005/085251 (第30至39頁)。 用於本發明之圖布萊森分子的合成係在WO 2015/157594中討論，其係以引用之方式併入本文中。 在本發明之一實施例中，ADC之抗體為抗腫瘤抗體或其抗原結合片段。潛在抗腫瘤標靶包括但不限於上文所述之腫瘤相關聯抗原。此有利地允許本發明ADC靶向腫瘤細胞。此局部化提供腫瘤內相對高之藥物濃度。爲了識別ADC所靶向之合適腫瘤相關聯抗原，可採用兩種一般方法。適應症依賴性方法源自關注特定癌症類型及隨後進行導致選擇彼疾病之靶標及隨後ADC的研究。或者，適應症無關篩選可用於基於功能性特徵(諸如內部化)而非特定類型之癌症識別標靶。一旦識別潛在標靶，就可針對表現彼等標靶來篩選各種癌症以選擇主要適應症。 在本發明之又一實施例中，該抗體為抗EphA2抗體或其抗原結合片段。在本發明之還又一實施例中，該抗體為1C1抗EphA2抗體(Jackson等人，2008；US2011/028092 (SEQ ID NO:3))。EphA2係在若干腫瘤中大量表現。 在本發明之又一實施例中，該抗體為抗GPC3抗體或其抗原結合片段。 在本發明之又一實施例中，該抗體為抗B7H4抗體或其抗原結合片段。 在本發明之又一實施例中，該抗體為抗ASCT2抗體或其抗原結合片段。 在本發明之又一實施例中，該抗體為抗Her2抗體或其抗原結合片段。 在本發明之一實施例中，該抗體或其抗原結合片段為單株抗體。在本發明之另一實施例中，該抗體或其抗原結合片段為人類化抗體。在本發明之又另一實施例中，該抗體或其抗原結合片段為人類抗體。 在本發明之一實施例中，該抗體或其抗原結合片段為IgA、IgD、IgE、IgG、IgM、IgG1或IgG2抗體或其抗原結合片段。 抗體或其抗原結合片段係不限於特定之產生或製備方法。可使用此項技術中已知之多種技術製備抗體或其抗原結合片段，該等技術包括融合瘤技術、重組技術、噬菌體顯示技術、基因轉殖動物(例如，XenoMouse® )或其某些組合。 抗原結合片段包括Fab、Fv、scFv、dAb、Fd、Fab'、F(ab')2 或具有足夠架構進行結合之單離互補決定區(CDR)。Fab片段可為由VLC、VHC、CL及CHl域組成之單價片段。F(ab')2 片段可為包含通過雙硫橋在鉸鏈區連接之兩個Fab片段的二價片段。Fc片段可由VHC及CHl域組成。Fv片段可由抗體之單臂的VLC及VHC域組成。以引用之方式併入本文中的dAb片段(Ward等人，1989)可由VHC域組成。具有足夠架構進行結合之單離CDR可為可變區之抗原結合部分。 輕鏈可變區之抗原結合部分及重鏈可變區之抗原結合部分(例如，Fv片段之兩個域，VLC及VHC)可使用重組方法通過合成連接子來連接，該合成連接子使其等能夠製成其中VLC及VHC區配對形成單價分子之蛋白質單鏈(稱為單鏈Fv (scFv)；參見(Huston等人，1988；Bird等人，1988)，兩者皆以引用之方式併入本文中)。此等係利用熟習此項技術者知曉之習知技術來獲得，且該等部分係以與完整抗體相同之方式來篩選實用性。 如由熟習此項技術者所公認，片段可藉由分子工程化或經由完整或完全抗體或抗體鏈之化學或酶處理(諸如木瓜酶或胃蛋白酶)或藉由重組方式來獲得。關於抗體片段之更詳細描述，參見(Paul，1999)。 在本發明之一實施例中，該抗體或其抗原結合片段以高親和力結合其標靶。在本發明之一實施例中，該抗體或其抗原結合片段以＜50 nM之KD 結合其標靶，如由BIAcore所量測。為了為有效，ADC不僅需要有效地結合細胞表面上之靶標，而且該結合需要導致ADC-抗原複合物之內部化。內部化後，ADC需要進行代謝以釋放彈頭及引起細胞毒性。在本發明之一實施例中，該抗體或其抗原結合片段在結合至其標靶抗原後內部化。 免疫治療 (IMT) 劑 在一實施例中，如本文任何地方所定義之IMT劑為檢查點抑制劑。在另一實施例中，如本文任何地方所定義之IMT劑為腫瘤壞死因子(TNF)受體超家族之促效劑。在一實施例中，如本文任何地方所定義之IMT劑係選自由以下組成之群：PD1抑制劑、PD-L1抑制劑、OX40促效劑及GITRL促效劑。在又一實施例中，如本文任何地方所定義之IMT劑係選自由以下組成之群：抗PD1抗體、抗PD-L1抗體及OX40抗體、OX40配位體融合蛋白及GITRL融合蛋白。 醫藥製劑 本發明提供包含本發明ADC之醫藥組合物。本發明亦提供包含本發明IMT劑之醫藥組合物。本發明進一步提供包含本發明ADC及IMT劑之醫藥組合物。在一實施例中，該醫藥組合物包含醫藥上可接受之賦形劑。 可從許多商業來源輕易獲得各種醫藥上可接受之賦形劑，包括媒劑、佐劑及稀釋劑。特定非限制性例示性賦形劑包括鹽水、緩衝鹽水、右旋糖、水、甘油、乙醇及其組合。此外，亦可使用各式各樣之醫藥上可接受之助劑物質，諸如pH調節及緩衝劑、張力調節劑、穩定劑、濕潤劑及其類似物。該醫藥組合物可含有增加化合物之溶解度以允許製備高度濃縮之溶液的合適穩定劑或藥劑。合適的醫藥上可接受之賦形劑可有利於ADC之投與或有利於ADC加工成經醫藥上最佳化用於遞送至作用部位的製劑。 該醫藥組合物可為水溶液形式且可包括生理上可相容之緩衝液，諸如漢克氏溶液(Hank's solution)、林格氏溶液(Ringer's solution)或生理學緩衝鹽水。該醫藥組合物可附加地或可選地包含增加懸浮液黏度之物質，諸如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇、或右旋糖。該醫藥組合物可製備成適宜之油性注射懸浮液。合適之親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油(諸如芝麻油)、或合成脂肪酸酯(諸如油酸乙酯或甘油三酯)或脂質體。 本發明醫藥組合物可通過各種途徑投與至患者，包括(但不限於)口服、靜脈內、動脈內、皮下、非經腸、鼻內、肌內、顱內、心內、室內、氣管內、頰、直腸、腹膜內、真皮內、局部、經皮、及鞘內、或以其他方式通過植入或吸入。該醫藥組合物可經調配成呈固體、半固體、液體或氣體形式之製劑，包括(但不限於)錠劑、膠囊、散劑、顆粒劑、軟膏、溶液、栓劑、灌腸劑、注射劑、吸入劑及氣霧劑。可根據預期應用及治療方案選擇合適調配物及投與途徑。 在一實施例中，本發明醫藥組合物係經靜脈內投與。在一實施例中，本發明醫藥組合物係經腹膜內投與。在一實施例中，本發明醫藥組合物係經瘤內投與。 組合療法 本發明提供本文所定義之ADC用於癌症免疫療法，其中該用途包括向患者投與該ADC與IMT劑組合。本發明亦提供如本文任何地方所定義之IMT劑用於癌症免疫療法，其中該用途包括向患者投與該IMT與ADC組合。本發明亦提供本文所定義之ADC及IMT用於癌症免疫療法，其中該用途包括向患者投與該ADC與該IMT劑組合。 本發明提供如本文任何地方所定義之ADC用於癌症免疫療法，其中該用途包括向患者同時、分開或依次地投與該ADC與IMT劑組合。本發明亦提供如本文任何地方所定義之IMT劑用於癌症免疫療法，其中該用途包括向患者同時、分開或依次地投與該IMT劑與ADC組合。本發明亦提供本文所定義之ADC及IMT劑用於癌症免疫療法，其中該用途包括向患者同時、分開或依次地投與該ADC與該IMT劑組合。 本發明提供癌症免疫療法方法，該方法包括向患者投與本文所定義之ADC及IMT劑。本發明亦提供癌症免疫療法方法，該方法包括向患者同時、分開或依次地投與本文所定義之ADC及IMT劑。 在使用中，本文所定義之ADC與IMT療法的組合提供增強效應(例如，本質上為累加或協同)。組合結果可為分別進行各自治療(例如，ADC及IMT療法)時所觀察到之效應的累加。雖然通常希望至少累加效應，但任何增加之效應係有益的。 在本發明之一較佳實施例中，在使用中，本文所定義之ADC與IMT療法的組合具有協同效應。具體而言，增加癌症免疫療法之療效。另外，增加該療法之抗腫瘤反應。 可以熟習此項技術者所認為必要或方便之任何方式進行組合治療，且出於本說明書之目的，預期對組合使用之組分的順序、數量、重複或相對量無限制。 可使用相同或不同投與途徑將本文所定義之ADC及IMT療法呈單一組合物或呈單獨組合物同時投與至患者。 或者，ADC及IMT可係呈單獨組合物並依次進行投與。 較佳地，ADC之投與在IMT療法前進行或係與之同時進行。ADC之投與可在IMT療法前至少6、至少12、至少24、至少48、至少72或至少96小時進行。較佳地，ADC之投與係在IMT療法之前6與48小時之間。更佳地，ADC之投與係在IMT療法之前12與24小時之間。 組合療法因此考量不連續投與或分成若干部分投與之日劑量。各次遞送之間的時間期係使得IMT療法及ADC能夠對腫瘤發揮組合效應。可通過在長期時段內重複投與來實現投與。投與可為並行或依次，並且可以任何順序實現。 ADC與IMT劑組合之投與涵蓋如上所述之同時及依次投與。 本文所定義之ADC及/或IMT療法之投與的劑量範圍為彼等產生所需之治療或預防效果的劑量範圍。應瞭解，所需之劑量範圍取決於ADC及/或IMT療法之確切性質、投與途徑、調配物之性質、患者之年齡、患者病狀之性質、程度或嚴重程度、禁忌(若存在)及主治醫師之判斷。此等劑量水平之變化可使用針對最佳化之標準經驗常式進行調整。確定最佳劑量通常將涉及治療效益水平與任何風險或有害副作用之間的平衡。標的醫藥組合物之連續緩釋調配物可係適合的。 可通過各種途徑將本文所定義之ADC及/或本文所定義之IMT療法投與至患者，包括(但不限於)口服、靜脈內、動脈內、皮下、非經腸、鼻內、肌內、顱內、心內、室內、氣管內、頰、直腸、腹膜內、真皮內、局部、經皮、瘤內及鞘內、或以其他方式通過植入或吸入。在本發明之一實施例中，本文所定義之ADC係經靜脈內投與。在本發明之一實施例中，本文所定義之ADC係經瘤內投與。在本發明之一實施例中，本文所定義之IMT療法係經靜脈內投與。在本發明之一實施例中，本文所定義之IMT療法係經腹膜內投與。在本發明之一實施例中，本文所定義之IMT療法係經瘤內投與。 本文所定義之ADC及本文所定義之IMT療法的合適劑量可係在業經用於臨床療法中的彼等劑量左右，其中IMT療法係經單獨投與或與其他IMT療法組合投與。有利地，在一實施例中，如本文任何地方所定義之ADC係以相比作為單藥療法為治療上有效所需之劑量更低之劑量進行投與。有利地，在另一實施例中，如本文任何地方所定義之IMT劑係以相比作為單藥療法為治療上有效所需之劑量更低之劑量進行投與。在又一實施例中，如本文任何地方所定義之ADC及如本文任何地方所定義之IMT劑均係以相比該IMT劑或該ADC各自作為單藥療法為治療上有效所需之劑量更低之劑量進行投與。此等亞有效劑量具有降低之毒性且因此改良安全性。 在一實施例中，如本文任何地方所定義之ADC係以比作為單藥療法為治療上有效所需之劑量低至少90%、至少80%、至少70%、至少60%、至少50%、至少40%、至少30%、至少20%、至少10%、至少5%、至少1%之劑量進行投與。在另一實施例中，如本文任何地方所定義之IMT劑係以比作為單藥療法為治療上有效所需之劑量低至少90%、至少80%、至少70%、至少60%、至少50%、至少40%、至少30%、至少20%、至少10%、至少5%、至少1%之劑量進行投與。在又一實施例中，如本文任何地方所定義之ADC及如本文任何地方所定義之IMT劑均係以比該IMT劑或該ADC各自作為單藥療法為治療上有效所需之劑量低至少90%、至少80%、至少70%、至少60%、至少50%、至少40%、至少30%、至少20%、至少10%、至少5%、至少1%之劑量進行投與。用於觀察腫瘤生長之合適模型係熟習此項技術者所熟知且可根據所調查之適應症而變化。 在本發明之一實施例中，該患者係免疫功能不全。在本發明之又一實施例中，該患者係免疫功能正常。免疫反應有助於投與如本文所定義之ADC時所觀察到之抗腫瘤活性，因此在免疫功能正常患者中觀察到更大之臨床反應。 在一實施例中，癌症免疫療法包括誘導腫瘤特異性免疫記憶。在一實施例中，癌症免疫療法包括誘導癌症特異性免疫記憶。此等免疫記憶可有益地增強對後續暴露至腫瘤抗原之任何反應並預防或減少患者腫瘤之復發。 在一實施例中，癌症免疫療法包括減少腫瘤生長。 在一實施例中，ADC或癌症免疫療法包括誘導免疫性細胞死亡。 在一實施例中，如本文任何地方所定義之癌症包括但不限於贅瘤及腫瘤(例如，組織細胞瘤、神經膠瘤、星形細胞瘤、骨瘤)、癌症(例如，肺癌、小細胞肺癌、胃腸癌、頭頸癌、胃癌、腸癌、結腸癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、肝癌、腎臟癌、膀胱癌、胰臟癌、腦癌、肉瘤、骨肉瘤、卡波西氏肉瘤、黑素瘤)及白血病。所關注之其他癌症包括(但不限於)血液學；惡性病諸如白血病及淋巴瘤，諸如非霍奇金氏淋巴瘤及亞型(諸如DLBCL、帶緣、外套層及濾泡)、霍奇金氏淋巴瘤、AML、及B或T細胞源之其他癌症。 在一實施例中，該癌症為結腸癌。在一實施例中，該癌症為肺癌。在一實施例中，該癌症為乳癌。在一實施例中，該癌症為腎癌。較佳癌症適應症包括彼等表現由ADC所靶向之抗原者。 新穎 ADC 之治療用途 本發明提供本發明ADC用於藥物中。本發明亦提供本發明ADC用於癌症免疫療法中，其中該癌症免疫療法包括向患者投與該ADC。 本發明亦提供預防或治療疾病之方法，該方法包括向患者投與本發明ADC。本發明亦提供癌症免疫療法方法，該方法包括向患者投與本發明ADC。 在一實施例中，該治療疾病之方法包括投與治療有效量之本發明ADC。在另一實施例中，該預防疾病之方法包括投與預防有效量之本發明ADC。 可應用ADC作為單藥療法或(除本文所定義之ADC外)可包括IMT之投與。IMT之投與可係與本文所定義之ADC組合、或作為其附加、或與其結合，且可係以該治療之個別組分的同時、依次或分開給藥的方式。 在使用中，本文所定義之ADC可減少腫瘤生長。 在使用中，本文所定義之ADC可誘導免疫性細胞死亡。 定義 「治療有效量」係指ADC之量，當單獨或組合投與至患者來治療疾病或疾病之臨床症狀的至少一者時，其係足夠實現該疾病或症狀之此治療。治療有效量可隨(例如) ADC及/或疾病之症狀、所治療之患者的年齡、體重及/或健康狀況、及開立處方醫師之判斷而改變。在任何給定情況下之適當治療有效量可由熟習此項技術者確定或能夠通過常規實驗來確定。治療有效量亦係指有益效果超過ADC之任何毒性或有害影響之有效量。 癌症免疫療法刺激免疫系統之特定組分的活性或者抵消由癌細胞所產生之抑制免疫反應的信號。實例 實例 1 ：材料及方法 實例 1.1 ：抗體、試劑及細胞系 自ATCC (Manassas，VA)獲得CT26、4T1及Renca細胞。將CT26及4T1維持在補充有10%胎牛血清之RPMI培養基中。將Renca維持在補充有10%胎牛血清之EMEM中。自Agonox (Portland，OR)獲得MCA205細胞並在補充有10%胎牛血清之RPMI中生長。使用基於STR之DNA圖譜分析(profiling)及多重PCR (IDEXX Bioresearch，Columbia, MO)重新鑑認細胞系。自BioXCell (West Lebanon，NH)獲得抗PD-1 (RMP1-14)、抗PD-L1 (10F.9G2)、抗CD4 (GK1.5)及抗CD8 (53-6.7)。小鼠OX40配位體融合蛋白(OX40L FP)、小鼠GITR配位體融合蛋白(GITRL FP)及同型對照抗體係由MedImmune所生產。爲了產生OX86 mIgG2a抗體，自Sigma購得OX86融合瘤。隨後由MedImmune將Fc域重新工程改造成小鼠IgG2a形式。 實例 1.2 ：動物研究 細胞係在單層培養中生長，通過胰蛋白酶消化收穫，並皮下植入至小鼠中。對於CT26及Renca腫瘤模型而言，使用26號針將5 x 105 個細胞植入6至8週齡之雌性BALB/c小鼠(Harlan，Indianapolis，IN)的右腹脅部。對於MCA205腫瘤模型而言，使用26號針將2.5 x 105 個細胞植入6至8週齡之雌性C57BL/6小鼠(Harlan，Indianapolis，IN)的右腹脅部。對於4T1腫瘤模型而言，使用26號針將1 x 105 個細胞植入6至8週齡之雌性BALB/c小鼠的右腹脅部。 所有抗體及融合蛋白均經由腹膜內注射進行給藥。免疫治療劑在CT26模型中之給藥係如下：抗PD-L1 (30 mg/kg，2x/週 x 4)；抗PD-1 (20 mg/kg；2x/週 x 4)；小鼠OX40配位體融合蛋白(5 mg/kg；2x/週 x 2)；小鼠GITR配位體融合蛋白(5 mg/kg x 6)。在MCA205模型中之給藥係如下：EphA2-圖布萊森(3 mg/kg，單次劑量)及小鼠OX40L FP (20 mg/kg，2x/週 x 2)。在Renca模型中之給藥係如下：EphA2-PBD (0.33 mg/kg，每週一次 x 3)及小鼠GITRL FP (1 mg/kg；2x/週 x 6)。藉由靜脈內注射以10 mL/kg小鼠體重給藥ADC。在處理開始時，將小鼠按腫瘤體積隨機分組並在腫瘤達到100至200 mm3 時進行給藥，例外是在腫瘤達到約300 mm3 時進行給藥之CT26模型中的GITRL FP。對於延遲給藥實驗而言，使用與上文相同之給藥排程表在投與ADC 15天後開始治療。 每組動物數量為10至12隻動物/組，如根據使用nQuery軟體之樣本大小計算所確定。每週兩次收集腫瘤及體重量測並使用公式(L x W2 )/2計算腫瘤體積，其中L及W各自係指長度及寬度尺寸。誤差桿計算為平均值標準誤差。每天監測小鼠之一般健康狀況，且所有實驗均係按照針對人道處理及實驗動物護理之AAALAC及MedImmune IACUC規則來進行。如前述測定協同效應之統計分析(Rios-Doria等人，2015)。 對於耗盡研究而言，在腫瘤細胞植入後第6、10、14及18天投與CD8耗盡抗體(8 mg/kg)。在第11天以5 mg/kg給藥EphA2-圖布萊森及以0.3 mg/kg給藥EphA2-PBD。在第11、14、17及21天以30 mg/kg投與抗PD-L1。 實例 1.3 ： AH-1 刺激檢定 處理來自對ADC治療達成完全反應之小鼠的脾，並將細胞以2 x 106 個細胞/孔塗鋪於96孔板中。細胞係與10 μg/mL之AH1肽(Anaspec號64798)以及蛋白質轉運抑制劑(Ebioscience號00-4980-93)一起培養四小時，其後接著由流動式細胞測量術進行評估。隨後分析亦為TNFα+ 及/或IFNγ+ 之CD45+ /CD8+ 或CD45+ /CD4+ 的百分比。 實例 1.4 ：藥 效 學研究 將CT26細胞(5x105 個細胞/小鼠)植入6至8週齡之BALB/c雌性小鼠的右腹脅部。當腫瘤為約300 mm3 時，小鼠係經EphA2-PBD (0.3 mg/kg)、EphA2-圖布萊森(5 mg/kg)、抗-PDL1 (10F.9G2，20 mg/kg)或OX40單株抗體(OX86，5 mg/kg)給藥。在第0天呈一個靜脈內劑量投與ADC。在第0、4、7及11天投與PD-L1抗體，及在第0及4天投與OX40抗體。在給藥後第5天及第12天，收集脾及腫瘤，處理並染色用於流動式細胞測量術。對Renca模型而言，當腫瘤為約150 mm3 時開始EphA2-PBD、GITRL FP或組合之給藥。EphA2-PBD係在第0天進行給藥，GITRL FP係在第0及4天進行給藥，並在5天收穫腫瘤。使用ACK溶液(Life Tech，Carlsbad，CA)溶解紅血球。將腫瘤切成2 mm3 小片並使用Miltenyi人類腫瘤解離套組(Miltenyi Biotec，San Diego, CA)消化40分鐘。計數組織的活力，並隨後以100萬個細胞/孔進行平板培養。在室溫下以1:1000染色Live Dead藍(Life Tech，Carlsbad, CA) 20分鐘，隨後清洗並在室溫下使用4%小鼠血清阻斷15分鐘。添加細胞外染料，隨後在4攝氏度下於FACS緩衝液(PBS +2 % FBS)中培養20分鐘。隨後清洗細胞，固定並使用FOXP3轉錄套組(Ebioscience，San Diego, CA)進行穿透。在室溫下施覆細胞內染料30分鐘。隨後清洗細胞並運行LSRII或Fortessa流動式細胞測量儀(BD，San Diego)。用於流動式細胞測量術染色之抗體包括CD8 (BD，純系5H10)、CD11b (BD，純系M1/70)、CD4 (Biolegend純系RM4-5)、CD11c (Biolegend純系n418)、CD86 (Biolegend，純系GL-1)、GR-1 (Biolegend，純系RB6-8C5)、MHC-II (Biolegend純系M5/114.15.2)、F4/80 (Biolegend，純系BM8)、CD69 (Biolegend，純系H1.2F3)、KI-67 (eBioscience，純系SolA15)、PD-1 (Ebioscience，純系J43)、FOXP3 (Ebioscience純系FJK-16S)、CD45 (eBioscience純系30-F11)及IFN-γ (純系XMG1.2)。使用Flowjo軟體(Treestar，Ashland，OR)分析資料。 實例 1.5 ：活體內疫苗接種研究 使用400 nM AZD9185 (圖布萊森)或8 nM SG3199 (PBD)處理CT26細胞24小時，使得該等細胞致力於細胞死亡(如由重新平板培養實驗中之缺乏生長所評估)但仍＞95%存活。將五十萬個此等經處理細胞接種至BALB/c小鼠之左腹脅部以測試其等針對後續右腹脅部攻擊進行接種之能力。對照包括經75 Gy輻射處理或經過3個凍融循環之細胞(壞死)。7天後，使用3 x 106 個未經處理之CT26細胞對右腹脅部進行攻擊。 實例 1.6 ： ADC 生產 先前業經描述針對EphA2之抗體(Jackson等人，2008)。PBD及圖布萊森有效負載係經部位特異性結合至工程改造於該等抗體之Fc域中的半胱胺酸。最初藉由將5至10 mg/mL濃度之抗體添加至溶解於經pH調整之PBS EDTA緩衝液中的參(2-羧乙基)膦(TCEP)使得所得抗體/TCEP溶液具有為40之TCEP/單株抗體莫耳比來部分還原該等抗體。在37℃下培養該抗體/TCEP溶液2.5至3小時。使用NAP柱將經還原之抗體緩衝液交換至結合反應緩衝液(PBS，1mM EDTA，pH7.2)中進行mg級結合。藉由添加含於DMSO溶液之脫水抗壞血酸(dHAA)以達到dHAA/單株抗體莫耳比為20來開始抗體鏈間雙硫鍵之重新氧化，並在20℃下培養3至4小時。 PBD或圖布萊森有效負載係藉由將此等溶解於DMSO以達到10mM之最終濃度來製得。對於結合反應而言，將DMSO緩慢地添加至該經還原之抗體至10% v/v之最終濃度，並隨後將該有效負載添加至該抗體以達到12之有效負載/單株抗體莫耳比。在20℃下培養有效負載/單株抗體溶液1小時並藉由添加N-乙醯半胱胺酸(NAC)溶液以達到48之NAC/單株抗體莫耳比來中止結合反應並隨後在20℃下培養15分鐘。隨後將最終ADC產物緩衝液交換成PBS或25mM組胺酸鹽酸鹽、200mM蔗糖及0.02% w/v PS80，pH 6。使用尺寸排除層析法高壓液相層析法(SEC-HPLC)測定純度及集合體含量，及藉由使用疏水相互作用層析HPLC (HIC-HPLC)確認載藥量來表徵所得ADC之生物化學性質。進行還原醣化逆相HPLC (RP-HPLC)及液相層析-質譜法(LC-MS)來測定藥物:抗體比(DAR)及部位特異性結合之特異性。通常此等結合反應產生具有單體＞98%、結合效率＞90%、與DAR相關性＞1.82之ADC。實例 2 ：疫苗接種 / 攻擊檢定 不同之抗腫瘤化合物在其等協調免疫性分子自所靶向之將死細胞中釋放的能力方面有所不同。免疫性細胞死亡涉及細胞表面鈣網伴護蛋白之誘發以及ATP及HMGB1自將死細胞釋放，其等分別與樹突細胞上之CD91、P2RX7及TLR4結合，從而導致適應性免疫反應之增強。 由於圖布萊森及PBD各自通過基本上不同之微管抑制及DNA交聯機制誘導細胞死亡，因此應理解，其等活化樹突細胞或通過其他方式加強免疫力之能力可有所不同。 實例 2.1 ： PBD 及圖布萊森在活體內接種之能力 爲了對此進行測試，在疫苗接種/攻擊小鼠模型中使用圖布萊森及PBD。使用圖布萊森(1 uM)或PBD (10 nM)處理CT26小鼠結腸癌細胞持續24小時(圖1A)。此時，該等細胞仍係存活但致力於後續細胞死亡。 將此等將死但未死之細胞皮下植入至BALB/c小鼠之左腹脅部來測試其等是否能夠對1週後在對側腹脅部使用腫瘤形成劑量之未經處理之CT26細胞的後續攻擊進行疫苗接種。包括經輻射之細胞作為陽性對照，且包括經過凍融循環之壞死細胞作為陰性對照。 所提供之壞死細胞不進行接種，因為在CT26攻擊後第32天，已不存在無腫瘤之小鼠(圖1B及1C)。不出所料，經輻射之CT26細胞係高度免疫性且保護所有小鼠免於腫瘤。經圖布萊森及PBD處理之細胞在第65天進行評估時各自保護40%及70%之小鼠免於腫瘤形成。此等結果證實經圖布萊森處理之細胞及經PBD處理之細胞提供顯著疫苗接種。 實例 2.2 ：包含 PBD 或圖布萊森之 ADC 在活體內接種之能力 根據實例2.1之結果，調查使用與圖布萊森或PBD有效負載結合之ADC處理腫瘤攜帶小鼠是否亦可導致小鼠之疫苗接種。 對於此等研究而言，使用靶向EphA2之抗體且其係與圖布萊森(AZ1508)或PBD (SG3315)有效負載結合。以預期導致顯著百分比之完全反應的劑量水平及頻率使用EphA2-圖布萊森或EphA2-PBD處理CT26腫瘤攜帶BALB/c小鼠。當腫瘤體積為75mm3 或150mm3 時處理CT26腫瘤攜帶小鼠產生大百分比之完全反應(圖2A)。在處理及觀察90天後，約57%之以5 mg/kg接受EphA2-圖布萊森的小鼠具有完全反應。相比之下，大多數(82%)之以1 mg/kg接受EphA2-PBD的小鼠具有完全反應。 接著，使用CT26細胞再次攻擊此等無腫瘤小鼠之子集，且86%之經EphA2-圖布萊森治癒的小鼠排斥腫瘤細胞攻擊，而76%之經EphA2-PBD治癒的彼等小鼠排斥腫瘤細胞攻擊(圖2B)。CT26細胞在同時進行接種之初始BALB/c小鼠中輕易地生長。此等結果證實由此等ADC所誘導之細胞殺傷產生腫瘤特異性免疫記憶。隨後在另一同基因腫瘤模型(MCA205)中評估ADC誘導記憶之能力。在此模型中，當以1 mg/kg投與單一劑量之EphA2-PBD時，10/10之動物達成完全反應。在第43天使用MCA205細胞再次攻擊(圖2C)後，所有小鼠保持無腫瘤且在最初細胞植入後至多160天沒有觀察到腫瘤生長。相比之下，在再次攻擊時同時植入之初始C57Bl/6動物中MCA205腫瘤輕易地生長。此等資料證實，EphA-Tub及EphA2-PBD均在活體內對再次攻擊提供顯著疫苗接種。 實例 2.3 ： ADC 誘導腫瘤特異性免疫記憶之能力 爲了確定來自在經ADC處理後達成完全反應之小鼠的T細胞中是否存在任何功能性改變，在藉由為CT26細胞之免疫顯性抗原的AH1肽離體刺激後針對IFN-γ及TNFα產生對來自自EphA2-圖布萊森或EphA2-PBD獲得完全反應之五隻小鼠的脾T細胞進行分析。 在此檢定中，來自經EphA2-圖布萊森處理之小鼠的CD4+ T細胞在經AH1肽刺激時產生TNFα (圖3A)，而來自經EphA2-圖布萊森及EphA2-PBD兩者處理之動物的CD4+ T細胞產生IFN-γ (圖3B)。在CD8+ T細胞中發現類似表現模式 (圖3C至D)。 總之，此等資料證實，此等ADC誘導腫瘤特異性免疫記憶，及此等細胞係在功能上與來自初始小鼠之T細胞不同。同樣，因為僅EphA2-圖布萊森誘導TNF-α分泌T細胞，所以似乎存在有效負載特異性反應。實例 3 ：免疫系統在 ADC 誘導之抗腫瘤活性中的作用 評估ADC之大多數抗腫瘤研究係在免疫缺陷小鼠中進行。因為實例2中之資料表明T細胞可在抗腫瘤活性中起作用，所以評估此等EphA2 ADC在T細胞缺陷(裸)小鼠中與免疫功能正常小鼠相比之抗腫瘤活性。 實例 3.1 ：免疫功能正常小鼠對比免疫缺陷小鼠之抗腫瘤活性 評估ADC對抗生長於免疫功能正常或免疫缺陷小鼠中之三種同基因腫瘤模型(CT26、4T1及MCA205)的抗腫瘤活性(圖4)。在各腫瘤模型中，EphA2-圖布萊森(頂圖)及EphA2-PBD (底圖)在免疫功能正常小鼠(右圖)中相比免疫缺陷小鼠(左圖)均更具有抗腫瘤活性。 此等結果證實，功能性免疫系統對於此等ADC之完整活性而言係重要的，且表明，T細胞對於ADC在免疫功能正常模型中的療效而言係重要的。 實例 3.2 ： T 細胞在 ADC 之療效中的作用 爲了測試T細胞對ADC在免疫功能正常模型中的療效而言是否重要，使用EphA2-圖布萊森或EphA2-PBD ADC以及CD8耗盡抗體處理CT26腫瘤攜帶小鼠。 引人注目地，僅CD8+ T細胞之耗盡消除ADC之療效(圖5)。當與同型對照抗體一起投藥時，對ADC活性無影響。此等結果證實，T細胞對ADC在免疫功能正常模型中之療效而言係重要的。 以上結果證實，免疫反應可能造就ADC誘導之抗腫瘤活性增加。 實例 4 ： ADC 與癌症免疫療法之協同效應 經圖布萊森或PBD殺死之細胞可接種小鼠抵抗CT26腫瘤之再次攻擊的事實表明，此等彈頭可誘導免疫性細胞死亡。調查攜帶此等彈頭之ADC在與癌症免疫療法組合時是否能夠產生相加或潛在之協同效應。 攜帶CT26腫瘤之BALB/c小鼠係經EphA2-ADC單獨或與抗PD-L1抗體組合投藥(圖6)。 使用0.1 mg/kg之EphA2-PBD或30 mg/kg之抗PD-L1處理產生在各十隻小鼠組中具有兩個完全反應(CR)(即，完全退化)之中等抗腫瘤活性(圖6B及6C)。然而抗PD-L1與EphA2-PBD之組合產生具有7/10 CR之協同反應(圖6D)。應注意，0.1 mg/kg之EphA2-PBD為ADC在CT26模型中之次優劑量(圖4A)。 使用EphA2-圖布萊森ADC處理小鼠產生腫瘤生長延遲但無CR (圖6E)。經小鼠GITR配位體融合蛋白處理之小鼠引起強效抗腫瘤活性，其中8/12動物達成CR (圖6F)。然而，EphA2-圖布萊森ADC與GITRL FP之組合產生具有在所有(12/12)小鼠中觀察到CR之協同反應(圖6G)。 上述研究係通過同時給藥ADC及免疫療法來進行。當延遲免疫療法之給藥時，觀察到非常不同之結果。當抗PD-L1係在EphA2-PBD ADC 15天後進行給藥時，未觀察到組合效應(圖6H)。當GITRL FP係在EphA2-圖布萊森ADC 15天後進行給藥時，觀察到大幅降低之組合效應(圖6I)。此等資料證實，ADC及IMT之給藥排程表對於活性而言係重要的。 亦進行此等ADC與抗PD-1抗體或OX40配位體融合蛋白組合之組合研究。圖6顯示獲得自此等組合研究之結果。此等結果證實，此等ADC與此等癌症免疫療法之組合與單藥劑活性相比產生協同抗腫瘤反應。 此等結果證實，ADC與檢查點抑制劑或TNFR超家族之促效劑之組合導致活體內之強效增強抗腫瘤效應。 CD8耗盡亦消除ADC與抗PD-L1組合之活性(圖7及參見實例3.2)。此等資料證實，CD8+ T細胞在ADC在免疫功能正常動物中之活性中起作用。 實例 5 ： ADC 之藥效學研究 爲了測定此等ADC對活體內之免疫細胞所具有之作用，在CT26模型中進行藥效學研究。 CT26腫瘤攜帶小鼠係經EphA2-PBD或EphA2-圖布萊森單獨或與PD-L1或OX40抗體組合投與。在藥物投與5或12天後收穫脾及腫瘤，並針調查免疫細胞群體中之變化。 EphA2-圖布萊森誘導之CD45+ 淋巴球及CD45+ CD8+ 細胞毒性T淋巴球(CTL)之腫瘤浸潤(圖9，A至B)。雖然EphA2-PBD不誘導此等細胞類型之腫瘤浸潤，但是其連同EphA2-圖布萊森誘導腫瘤中預先存在之CD8+ 細胞之活化，如由CD8+ CD69+ 群體所識別(圖9C)。在經抗OX40處理，以及EphA2-PBD及EphA2-圖布萊森與抗PD-L1組合處理時，亦觀察到CD8+ 細胞之活化。EphA2-圖布萊森、OX40抗體單獨及與兩種ADC組合減少腫瘤中總CD4+ T細胞之數量(圖9D)。在此子集中，調控T細胞(Tregs )之標記 - FOXP3+ 細胞之數量係在經EphA2-圖布萊森單獨或與抗PD-L1組合處理後在腫瘤中輕微增加(圖9E)。作為對比，在經OX40抗體單獨或與任一ADC組合處理後，腫瘤內之Tregs 的數量顯著減少(圖9E)。然而，儘管EphA2-圖布萊森輕微增加Tregs ，在此組中之CD8:Treg 比率與未經處理之腫瘤，以及經OX40抗體單獨及與兩種ADC組合處理相比總體增加(圖9F)。兩種ADC誘導PD-1表現，以及更高百分比之為Ki67陽性的CD8+ 細胞，其證實CD8+ T細胞增殖增加(圖9，G至H)。PD-1及Ki67表現亦在經EphA-圖布萊森與OX40抗體組合處理後在CD8+ 細胞上增加。兩種ADC亦能夠誘導CD4+ 細胞在脾中之增生，如由CD45+ CD4+ Ki67+ 細胞之數量增加所指示(圖9I)。然而，EphA2-PBD與抗PD-L1及OX40組合以及EphA2-圖布萊森與抗PD-L1組合相比單個藥劑觀察到脾CD4+ T細胞增殖之顯著更大的增加(圖9I)。此發現突顯一種潛在機制，ADC + IMT組合治療藉由該機制導致比單藥劑療法顯著更大之抗腫瘤效應。 在檢查骨髓細胞之變化時，發現ADC增加多個細胞群體中之CD86水平。此等結果係如下顯示於圖10中。EphA2-圖布萊森單獨及與抗PD-L1或OX40組合誘導CD45+ CD86+ 細胞之腫瘤浸潤。此等相同組亦增加CD86在F480+ 巨噬細胞上之表現。由於CD86為抗原呈現增加之標記，所以此等結果證實，EphA2-圖布萊森能夠直接誘導可具有此增加能力之細胞的腫瘤浸潤。雖然EphA2-PBD不誘導CD45+ CD86+ 細胞之腫瘤浸潤，但是EphA2-PBD單獨或與抗PD-L1及OX40組合會誘導CD45+ CD11c+ MHCIIhi 成熟樹突細胞上之CD86表現。實際上，除抗PD-L1單獨以外之所有處理組增加成熟樹突細胞上之CD86表現。有趣地，EphA2-圖布萊森單獨及與抗PD-L1組合，及EphA2-PBD與抗OX40組合增加腫瘤中之CD86+ 顆粒球性MDSC的百分比，其表明此等細胞上之抗原呈現表型增加。 在CT26腫瘤攜帶動物之脾中的骨髓細胞上觀察到組合療法及單藥療法之間的主要表型差異。EphA2-圖布萊森或EphA2-PBD與PD-L1組合與抗PD-L1單獨相比，增加脾中CD45+ CD11c+ MHCIIhi 成熟樹突細胞之百分比。EphA2-圖布萊森與抗OX40之組合具有類似效應，但EphA2-PBD與OX40組合不具有。EphA2-PBD及EphA2-圖布萊森兩者與抗PD-L1組合與抗PD-L1單獨相比均增加CD45+ 淋巴球上之CD86表現。有趣地，EphA2-圖布萊森與抗OX40之組合亦增加此等細胞上之CD86表現，但EphA2-PBD與抗OX40組合不增加。此表型表示當OX40抗體係與圖布萊森組合時與基於PBD之ADC相比的分化作用。脾中骨髓群體之其他檢查顯示MDSC上之CD86表現的調節。EphA2-PBD及EphA2-圖布萊森與抗PD-L1組合與單藥療法相比增加CD86+ 單核球性MDSC之百分比。EphA2-圖布萊森與抗OX40之組合亦增加CD86+ 單核球性MDSC，但EphA2-PBD與抗OX40組合不增加。EphA2-PBD及EphA2-圖布萊森與抗PD-L1單獨相比亦增加顆粒球性MDSC上之CD86表現的百分比。EphA2-圖布萊森與抗OX40之組合增加脾中CD86+顆粒球性MDSC之百分比，但EphA2-PBD與抗OX40組合不增加。引人注目地，EphA2-圖布萊森與抗PD-L1及抗OX40之組合誘導相比EphA2-PBD組合顯著更高之此等細胞浸潤。此等結果證實，ADC與PBD或圖布萊森有效負載一起誘導腫瘤及脾兩者中之免疫表型變化。 該等結果證實，該等兩種不同ADC有效負載誘導免疫調節效應，此係先前所未報告的。雖然PBD及圖布萊森在免疫功能正常背景下具有不同之細胞毒性作用機制，但是兩種有效負載均能夠誘導免疫性細胞死亡，其在當與此等有效負載結合之ADC與免疫療法組合給藥時表現。兩種有效負載均能夠誘導抗原特異性免疫記憶之發現亦支持此結論。具體而言，此等結果證實，此等ADC有效負載對免疫細胞之作用顯示此等有效負載在樹突細胞活化中之作用，其導致與CD8+ T細胞依賴性免疫療法之強效組合。 總之，此等資料表明，本文所討論之ADC及免疫療法的組合療法可提供增加之臨床反應。 迄今為止所呈現之所有資料均使用已知對許多免疫療法敏感之CT26模型及使用靶向單一腫瘤相關聯抗原EphA2之ADC。為了確認對靶向EphA2之ADC所觀察到之ADC有效負載的作用係非模型依賴性且可應用於針對其他靶標的ADC，吾人著手確定ADC是否可在不同同基因腫瘤模型中與免疫療法結合，以及使用靶向不同腫瘤相關聯抗原之ADC是否可觀察到協同作用。CT26細胞過度表現IGF1R受體，因此將識別小鼠IGF1R之抗體與PBD有效負載結合。在所建立之CT26腫瘤中以1 mg/kg單次投與提供的IGF1R-PBD產生一個CR(圖11A，右上)。抗PD-L1處理導致4個CR (圖11A，左下)。然而，組合導致協同效應，在11/12小鼠中觀察到CR。此等結果證實，ADC與免疫療法之協同作用可用不同ADC觀察到。 隨後在MCA205腫瘤模型中評估EphA2 ADC，因為此模型亦過度表現EphA2受體。MCA205腫瘤攜帶小鼠係經EphA2-圖布萊森(圖11B，右上)、OX40配位體融合蛋白(圖11B，左下)及組合(圖11B，右下)給藥。EphA2-圖布萊森處理導致2個CR，OX40 FP處理導致0個CR，但組合治療導致6/12 CR。此等結果證實，在代表不同患者腫瘤表型之不同腫瘤模型中亦可觀察到由ADC與免疫療法組合產生之協同抗腫瘤效應。 隨後在Renca腫瘤模型中評估EphA2-PBD。因為已顯示GITR之促效劑抗體在小鼠模型中使Tregs 耗盡，且先前顯示Renca模型依賴於Tregs 進行生長(25)，所以吾人檢查Treg -耗盡小鼠GITR配位體融合蛋白(mGITRL FP)與EphA2-PBD ADC組合之效應。使用EphA2-PBD(圖11C，右上)、mGITRL FP (圖11C，左下)或組合(圖11C，右下)處理Renca腫瘤攜帶小鼠。小鼠經EphA2-PBD處理導致無CR，而mGITRL FP誘導3個CR。引人注目地，EphA2-PBD與mGITRL FP之組合在8/10小鼠中產生CR。此等資料證實，還有第三種腫瘤模型，其中攜帶PBD有效負載之ADC證實與免疫療法之協同作用。 實例 6 ： ADC 有效負載之間之差異 雖然具有圖布萊森或PBD有效負載之ADC能夠與免疫療法協同作用，但是當小鼠經此等ADC處理後對免疫微環境進行檢查時，觀察到其等之間的大部分的差異。 與圖布萊森有效負載結合之EphA2 ADC一致地在許多骨髓隔室中，包括在樹突細胞、巨噬細胞及MDSC上誘導CD86表現。利用EphA2-PBD僅在一些情況中觀察到相同效應。 總之，此等發現支持以下觀念：此等有效負載將誘導免疫性細胞死亡，且至少對於樹突細胞而言，CD86上調可指示此等細胞之抗原呈現功能的增加。參考文獻 Bird, R.E.、K.D. 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圖 1 ：疫苗接種模型。 (A)：疫苗接種/攻擊小鼠模型實驗之概示圖。(B)：使用經圖布萊森、PBD或輻射處理之CT26細胞攻擊後之無腫瘤小鼠的百分比。使用壞死細胞作為陰性對照。(C)：使用壞死CT26細胞、經輻射CT26細胞、圖布萊森、PBD攻擊後之無腫瘤小鼠的數量。圖 2 ：使用 ADC 達成完全反應之小鼠中的新腫瘤排斥。 (A)：經EphA2-1508或EphA2-PBD處理之CT26腫瘤攜帶小鼠中之完全反應表。當腫瘤體積為75或150 mm3 時，對小鼠進行處理。B)：經CT26細胞在第138天再次攻擊之治癒小鼠的平均腫瘤體積，以及同時植入初始Balb/C動物中之CT26細胞的生長。C)：MCA205腫瘤攜帶小鼠係經EphA2 PBD投藥。當在第43天再次攻擊小鼠時，所有小鼠達成完全反應且沒有形成腫瘤。顯示初始動物中之MCA205腫瘤的生長。圖 3 ：來自達成完全反應之小鼠的 AH1 離體刺激 測定。 藉由AH1肽進行離體刺激後，測定來自五隻自EphA2-1508及EphA2-PBD獲得完全反應之小鼠的脾T細胞的IFN-γ及TNFα產生。圖 4 ：對比免疫缺陷小鼠， ADC 在免疫功能正常小鼠中更具活性。 評估三種同基因腫瘤模型(CT26、4T1及MCA205)在免疫缺陷小鼠(左圖)與免疫功能正常小鼠(右圖)中對EphA2-圖布萊森(頂圖)及EphA2-PBD (底圖)之抗腫瘤反應。(A)：CT26腫瘤模型。(B)：4T1腫瘤模型。(C)：MCA205腫瘤模型。當腫瘤係在150至200 mm3 之間時，投與ADC。圖 5 ： CD8 T 細胞對 ADC 之療效而言係重要的。 Balb/C CT26腫瘤攜帶小鼠係經EphA2-Tub及EphA2-PBD與同型對照抗體之混合物或CD8耗盡抗體同時投藥。亦分開投與同型混合物。圖 6 ： ADC 與 IMT 組合之協同效應。 攜帶CT26腫瘤之Balb/C小鼠係經EphA2-PBD ADC或EphA2-圖布萊森ADC單獨及與抗PD-L1抗體或小鼠GITRL融合蛋白組合投藥。A)未經處理之小鼠，B) EphA2-PBD，C)抗PD-L1，D) EphA2-PBD + a-PD-L1，E) EphA2-圖布萊森，F) GITRL FP，G) EphA2-圖布萊森 + GITRL FP，H) EphA2-PBD + a-PD-L1 (15天後)，及I) EphA2-圖布萊森 + GITRL FP (15天後)。圖 7 ： ADC 與抗 PD-1 、抗 PD-L1 、 OX40 配位體融合 蛋白及 GITRL 配位體融合 蛋白之組合研究的總結。 圖 8 ： CD8 T 細胞對 ADC + 抗 PD-L1 組合活性而言係重要的。 Balb/C CT26腫瘤攜帶小鼠係經EphA2-Tub及EphA2-PBD與α-PD-L1及同型對照抗體之混合物或與α-PD-L1及CD8-耗盡抗體同時投藥。亦分開投與同型混合物。圖 9 ： ADC 處理後之 T 細胞群體的免疫表型。 CT26腫瘤攜帶小鼠係經EphA2-PBD、EphA2-圖布萊森單獨或與OX40或PD-L1抗體組合投與。在藥物投與5天後收穫脾及腫瘤。A)腫瘤中CD45細胞之百分比；B)腫瘤中CD45+CD8+細胞之百分比；C)腫瘤中CD45+CD8+CD69+細胞之百分比；D)腫瘤中CD45+CD4+細胞之百分比；E)腫瘤中CD45+CD4+FOXP3+細胞之百分比；F)腫瘤中CD8：Treg比率；G)腫瘤中CD45+CD8+PD-1+細胞之百分比；H)腫瘤中CD45+CD8+Ki67+細胞之百分比；及I)脾中CD45+CD4+Ki67+細胞之百分比。圖 10 ： ADC 處理後之骨髓細胞群體的免疫表型。 CT26腫瘤攜帶小鼠係經EphA2-PBD、EphA2-圖布萊森單獨或與OX40或PD-L1抗體組合投與。在初始藥物投與5或12天後收穫脾及腫瘤。A)腫瘤中CD45+CD86+細胞之百分比；B)腫瘤中CD45+CD80+細胞之百分比；C)腫瘤中CD45+F480+CD86+細胞之百分比；D)腫瘤中CD86在CD45+CD11c+細胞中之平均熒光強度(MFI)；E)腫瘤中CD45+GR-1hi +CD11bhi +CD86+細胞之百分比；F)脾中CD45+CD11c+MHCIIhi 細胞之百分比；G)脾中CD86在CD45+細胞中之MFI；H)脾中CD45+Gr-1int +CD11bhi +CD86+細胞之百分比；I)脾中CD45+GR-1hi +CD11bhi CD86%之百分比。圖 11 ：在不同的同基因腫瘤模型中利用不同 ADC 的 ADC + IMT 組合。 A) 在CT26模型中，IGF1R-PBD ADC (右上)、α-PD-L1 (左下)或組合(右下)之活性。CR數為12隻小鼠中的數量。B)在MCA205模型中，EphA2-圖布萊森ADC (右上)、OX40配位體融合蛋白(左下)或組合(右下)之活性。CR數為12隻小鼠中的數量。C)在Renca模型中，EphA2-PBD ADC (右上)、GITR配位體融合蛋白(左下)或組合(右下)之活性。CR數為10隻小鼠中的數量。

Claims (29)

  1. 一種用於癌症免疫療法之抗體-藥物結合物(ADC)，其中該用途包括向患者投與該ADC與免疫治療(IMT)劑組合，且該ADC及/或該IMT劑以比該ADC及/或該IMT劑各自作為單藥療法在治療上有效所需劑量低之劑量投與。
  2. 一種用於癌症免疫療法之免疫介導治療(IMT)劑，其中該用途包括向患者投與該IMT劑與抗體-藥物結合物(ADC)組合，且該IMT劑及/或該ADC以比該IMT劑及/或該ADC各自作為單藥療法在治療上有效所需劑量低之劑量投與。
  3. 一種用於癌症免疫療法之抗體-藥物結合物(ADC)及免疫介導治療(IMT)劑，其中該用途包括向患者投與該ADC與該IMT劑組合，且 a. 該ADC以比作為單藥療法在治療上有效所需劑量低之劑量投與；或 b. 該IMT劑以比作為單藥療法在治療上有效所需劑量低之劑量投與；或 c. 該IMT劑及該ADC兩者以比該IMT劑或該ADC各自作為單藥療法在治療上有效所需劑量低之劑量投與。
  4. 如請求項1至3中任一項之抗體-藥物結合物(ADC)，其中該ADC係以比作為單藥療法在治療上有效所需劑量低至少90%、至少80%、至少70%、至少60%、至少50%、至少40%、至少30%、至少20%、至少10%、至少5%、至少1%之劑量投與。
  5. 如請求項1至4中任一項之免疫介導治療(IMT)劑，其中該IMT劑係以比作為單藥療法在治療上有效所需劑量低至少90%、至少80%、至少70%、至少60%、至少50%、至少40%、至少30%、至少20%、至少10%、至少5%、至少1%之劑量投與。
  6. 如請求項1至5中任一項所用之ADC及IMT劑，其中該用途包括向患者同時、分開或依次地投與該ADC與該IMT劑組合。
  7. 如請求項1至6中任一項所用之ADC及IMT劑，其中與該ADC結合之藥物為PBD或圖布萊森(tubulysin)。
  8. 如請求項1至7中任一項所用之ADC及IMT劑，其中該ADC係經靜脈內或瘤內投與。
  9. 如請求項1至8中任一項所用之ADC及IMT劑，其中該IMT劑係經靜脈內、腹膜內或瘤內投與。
  10. 如請求項1至9中任一項所用之ADC及IMT劑，其中該IMT劑為檢查點抑制劑。
  11. 如請求項1至10中任一項所用之ADC及IMT劑，其中該IMT劑為腫瘤壞死因子(TNF)受體超家族之促效劑。
  12. 如請求項1至11中任一項所用之ADC及IMT劑，其中該IMT劑係選自由以下組成之群：PD1抑制劑、PD-L1抑制劑、OX40促效劑及GITRL促效劑。
  13. 如請求項12所用之ADC及IMT劑，其中該IMT劑係選自由以下組成之群：抗PD1抗體、抗PD-L1抗體及抗OX40抗體、OX40配位體融合蛋白及GITRL融合蛋白。
  14. 如請求項1至13中任一項所用之ADC及IMT劑，其中該ADC包括抗腫瘤抗體之抗體或其抗原結合片段。
  15. 如請求項14所用之ADC及IMT劑，其中該抗體係選自由以下組成之群：抗EphA2抗體或其抗原結合片段、抗Her2抗體或其抗原結合片段、抗GPC3抗體或其抗原結合片段、抗ASCT2抗體或其抗原結合片段及抗B7H4抗體或其抗原結合片段。
  16. 一種癌症免疫療法，該方法包括投與抗體-藥物結合物(ADC)及免疫介導治療(IMT)劑，其中該方法包括向患者投與該ADC與該IMT劑組合，且 a. 該ADC以比作為單藥療法在治療上有效所需劑量低之劑量投與；或 b. 該IMT劑以比作為單藥療法在治療上有效所需劑量低之劑量投與；或 c. 該IMT劑及該ADC兩者以比該IMT劑或該ADC各自作為單藥療法在治療上有效所需劑量低之劑量投與。
  17. 如請求項16之方法，其中該ADC係以比作為單藥療法在治療上有效所需劑量低至少90%、至少80%、至少70%、至少60%、至少50%、至少40%、至少30%、至少20%、至少10%、至少5%、至少1%之劑量投與。
  18. 如請求項16或17之方法，其中該IMT劑係以比作為單藥療法在治療上有效所需劑量低至少90%、至少80%、至少70%、至少60%、至少50%、至少40%、至少30%、至少20%、至少10%、至少5%、至少1%之劑量投與。
  19. 如請求項16至18中任一項之方法，其中該方法包括向患者同時、分開或依次地投與ADC及IMT劑。
  20. 如請求項16至19中任一項之方法，其中與該ADC結合之藥物為PBD或圖布萊森。
  21. 如請求項16至20中任一項之方法，其中該ADC係經靜脈內或瘤內投與。
  22. 如請求項16至21中任一項之方法，其中該IMT劑係經靜脈內、腹膜內或瘤內投與。
  23. 如請求項16至22中任一項之方法，其中該IMT劑為檢查點抑制劑。
  24. 如請求項16至23中任一項之方法，其中該IMT劑為腫瘤壞死因子(TNF)受體超家族之促效劑。
  25. 如請求項16至24中任一項之方法，其中該IMT劑係選自由以下組成之群：PD1抑制劑、PD-L1抑制劑、OX40促效劑及GITRL促效劑。
  26. 如請求項25之方法，其中該IMT劑係選自由以下組成之群：抗PD1抗體、抗PD-L1抗體及抗OX40抗體、OX40配位體融合蛋白及GITRL融合蛋白。
  27. 如請求項16至26中任一項之方法，其中該ADC包括抗腫瘤抗體之抗體或其抗原結合片段。
  28. 如請求項27之方法，其中該抗體係選自由以下組成之群：抗EphA2抗體或其抗原結合片段、抗Her2抗體或其抗原結合片段、抗GPC3抗體或其抗原結合片段、抗ASCT2抗體或其抗原結合片段及抗B7H4抗體或其抗原結合片段。
  29. 一種醫藥組合物，其包含如請求項7或10至15中任一項所定義之ADC及/或IMT劑。
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