JP2019534882A - 免疫介在性療法薬を有する抗体−薬物コンジュゲート - Google Patents
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Abstract
本発明は、癌免疫療法における使用のための抗体−薬物コンジュゲート(ADC)に関する。本発明は、癌処置における使用のための、免疫療法(IMT)薬と組み合わせたADCを提供する。例えば:本発明は、癌免疫療法における使用のためのADCを提供し、該使用は、ADCをIMT薬と組み合わせて患者に投与することを含む。本発明は、癌免疫療法における使用のためのIMT薬も提供し、該使用は、IMT薬をADCと組み合わせて患者に投与することを含む。本発明は、癌免疫療法における使用のためのADC及びIMT薬を提供し、該使用は、ADCをIMT薬と組み合わせて患者に投与することを含む。本発明は、癌免疫療法における使用のためのADCを提供し、該使用は、ADCをIMT薬と組み合わせて患者に同時に、別々に又は連続して投与することを含む。本発明は、癌免疫療法における使用のためのIMT薬も提供し、該使用は、IMT薬をADCと組み合わせて患者に同時に、別々に又は連続して投与することを含む。本発明は、癌免疫療法における使用のためのADC及びIMT薬を提供し、該使用は、ADCをIMT薬と組み合わせて患者に同時に、別々に又は連続して投与することを含む。本発明は、癌免疫療法方法を提供し、該方法は、ADC及びIMT薬を患者に投与することを含む。本発明は、癌免疫療法方法を提供し、該方法は、ADC及びIMT薬を患者に同時に、別々に又は連続して投与することを含む。
Description
本発明は、癌の処置又は予防のための、特に癌免疫療法との使用における、抗体−薬物コンジュゲート及びその使用に関する。
癌免疫療法は、癌を有する患者を処置する方法に対して革命を起こした。CTLA−4及びPD−1等の免疫チェックポイントを妨げるモノクローナル抗体は、多くの腫瘍タイプにおいて臨床的有効性を示した(Wolchok et al.,2013;Callahan and Wolchok,2013)。これらの抗体に加えて、獲得及び自然免疫の両方を調節するいくつかの他の薬物が開発されている(Khalil et al.,2016;Smyth et al.,2016)。
典型的には単剤療法の後に生じる耐性を考慮すると、組み合わせ療法は臨床的有用性を改善するであろうと仮定されている。実際に、多数の免疫療法を用いた組み合わせ研究によって、応答率及び生存率が改善された(Larkin et al.,2015)。
免疫系を特異的に標的とする治療法に加えて、免疫系に対して幾分か効果を示す他の薬剤が記載されている。アントラサイクリン及びオキサリプラチン等のいくつかの化学療法は、免疫原性細胞死(ICD)を誘導し、抗腫瘍応答を増大させることが示されおり(Rios−Doria et al.,2015;Galluzzi et al.,2012;Tesniere et al.,2010;Obeid et al.,2007)、これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる。ICDは、特定の細胞傷害性薬物が、免疫原性分子の放出をもたらすやり方で腫瘍細胞のアポトーシスを誘導するプロセスである。
MEK及びBRAF阻害剤等の標的化療法も、幾分かの免疫調節性効果を有することが示されている(Liu et al.,2015;Hu−Lieskovan et al.,2015;Vanneman and Dranoff,2012)、これらの各々は、参照により本明細書に組み込まれる)が、これらの治療法がICDを誘発し、又はいくつかの他の機構により免疫系に影響するか否かは明らかではない。
化学療法又は標的化療法は、薬物の全身投与を必要とするため、いずれの療法も腫瘍自体を標的とするわけではない。抗体−薬物コンジュゲート(ADC)クラスは、細胞傷害性(cyotoxic)ペイロードを抗体に直接コンジュゲートすることによって、この限界を克服するように開発されており、該抗体は、腫瘍細胞上に過剰発現した抗原に堅固かつ特異的に結合する。ADCは、腫瘍への細胞傷害性ペイロードの局所的送達を提供することができ、腫瘍細胞内での薬物の細胞内蓄積を促進することが示されている。このような局在は、比較的高い濃度の薬物を腫瘍内に提供するが、同じ腫瘍濃度を達成するための非コンジュゲート化(即ち、非標的化)薬物の全身投与は、容認できないレベルの毒性を正常な細胞にもたらす可能性がある)。
いくつかのADCペイロードは、それらの免疫調節性活性に関して研究されている。Mueller et al.は、アンサマイトシンP3及びドラスタチンが、チェックポイント遮断と組み合わせた場合、直接樹状細胞成熟及び増大した抗腫瘍効力を誘導することを示した(Muller et al.,2014b;Muller et al.,2014a)、これらの両方は、参照により本明細書に組み込まれる)。力学的な視点から、ADCを免疫療法と組み合わせることは、抗腫瘍応答を増大させる手法として検討されてきた(Gerber et al.,2016)。実際に、最近の研究では、T−DM1、Her2受容体を標的とするADCが、抗CTLA−4及びPD−1と組み合わせた場合、マウスにおいてインビボで抗腫瘍相乗効果を生じたことが示されており、ADC及び免疫療法の組み合わせが、強力な抗腫瘍効果を生じ得るという概念の最初の証明を提供している(Muller et al.,2015)。
現在臨床開発中の大部分のADCは、微小管阻害剤ペイロード:オーリスタチン又はマイタンシノイドのいずれかとコンジュゲートされている(Sievers及びSenter、2013)、参照により本明細書に組み込まれる)。この報告では、2つの他のADCペイロード:PBD(ピロロベンゾジアゼピン)及びツブリシン(Hartley,2011;Li et al.,2016)がそれらの免疫調節性活性に関して研究された。ツブリシンの作用機序は、チューブリンポリマーを不安定化して有糸分裂におけるG2/M停止をもたらし、アポトーシスに導くことであり、一方、PBDは、DNAにおいて鎖間架橋を形成してS相中に有糸分裂停止、続いてアポトーシスに導く。PBDペイロードを有するADCは、ひときわ強力であり、インビトロで一般に低いピコモル範囲のEC50を有する(Saunders et al.,2015)。より強力であるが、ツブリシンの微小管−不安定化の作用機序は、オーリスタチン及びマイタンシノイドのものと類似している。にもかかわらず、それらの化合物(微小管不安定化)は、免疫原性効果を誘導し得、一方、微小管安定化化合物は誘導し得ないことが示された(Martin et al.,2014)。文献において、放射線及びドキソルビシン等の特定のDNA標的化剤が、免疫原性細胞死を誘導できるという証拠が存在するが、PBDが免疫原性細胞死を誘導する能力に関する文献は発行されていず、DNAアルキル化剤マイトマイシンCがICDを誘導しないことを考慮すると、PBDが免疫原性細胞死を誘導することは明らかではなかった(Kroemer et al.,2013;Obeid et al.,2007)。
従って、現在の手法では十分に対処されない状態を有する患者を処置する可能性のある新規な標的化免疫調節性腫瘍特異的療法が必要とされている。
本発明は、癌免疫療法における使用のための抗体−薬物コンジュゲート(ADC)に関する。本発明は、例えば、癌処置における使用のための、免疫療法(IMT)薬と組み合わせたADCを提供する。例えば:
本発明は、癌免疫療法における使用のための本明細書のいずれかに定義されるADCを提供し、該使用は、ADCをIMT薬と組み合わせて患者に投与することを含む。本発明は、癌免疫療法における使用のための本明細書のいずれかに定義されるIMT薬も提供し、該使用は、IMT薬をADCと組み合わせて患者に投与することを含む。
本発明は、癌免疫療法における使用のための本明細書のいずれかに定義されるADC及び本明細書のいずれかに定義されるIMT薬を提供し、該使用は、ADCをIMT薬と組み合わせて患者に投与することを含む。
本発明は、癌免疫療法における使用のための本明細書のいずれかに定義されるADCを提供し、該使用は、ADCをIMT薬と組み合わせて患者に同時に、別々に又は連続して投与することを含む。本発明は、癌免疫療法における使用のための本明細書のいずれかに定義されるIMT薬も提供し、該使用は、IMT薬をADCと組み合わせて患者に同時に、別々に又は連続して投与することを含む。
本発明は、癌免疫療法における使用のための本明細書のいずれかに定義されるADC及び本明細書のいずれかに定義されるIMT薬を提供し、該使用は、ADCをIMT薬と組み合わせて患者に同時に、別々に又は連続して投与することを含む。
本発明は、本明細書のいずれかに定義されるADC及び本明細書のいずれかに定義されるIMT薬を患者に投与することを含む、癌免疫療法方法を提供する。
本発明は、本明細書のいずれかに定義されるADC及び本明細書のいずれかに定義されるIMT薬を、患者に同時に、別々に又は連続して投与することを含む、癌免疫療法方法を提供する。
一実施形態において、IMT薬は、ADC薬と連続して投与される。IMT薬は、ADCの投与から少なくとも1時間後、少なくとも2時間後、少なくとも4時間後、少なくとも8時間、少なくとも12時間、少なくとも24時間、少なくとも48時間、少なくとも72時間、少なくとも96時間、少なくとも120時間後に投与され得る。IMT薬は、ADCの投与から15日、20日、25日又は30日後までに投与され得る。
一実施形態において、本明細書のいずれかに定義されるADCは、単剤療法として治療的に有効である必要がある投与量と比較して少ない投与量で投与される。別の実施形態では、本明細書のいずれかに定義されるIMT薬は、単剤療法として治療的に有効である必要がある投与量と比較して少ない投与量で投与される。更なる実施形態では、本明細書のいずれかに定義されるADC及び本明細書のいずれかに定義されるIMT薬の両方は、単剤療法として治療的に有効である必要があるIMT薬又はADCに関する各々の投与量と比較して少ない投与量で投与される。
一実施形態において、本明細書のいずれかに定義されるADCは、単剤療法として治療的に有効である必要がある投与量よりも少なくとも90%、少なくとも80%、少なくとも70%、少なくとも60%、少なくとも50%、少なくとも40%、少なくとも30%、少なくとも20%、少なくとも10%、少なくとも、5%、少なくとも1%少ない投与量で投与される。別の実施形態では、本明細書のいずれかに定義されるIMT薬は、単剤療法として治療的に有効である必要がある投与量よりも少なくとも90%、少なくとも80%、少なくとも70%、少なくとも60%、少なくとも50%、少なくとも40%、少なくとも30%、少なくとも20%、少なくとも10%、少なくとも、5%、少なくとも1%少ない投与量で投与される。更なる実施形態では、本明細書のいずれかに定義されるADC及び本明細書のいずれかに定義されるIMT薬の両方は、単剤療法として治療的に有効である必要があるIMT薬又はADCに関する各々の投与量よりも少なくとも90%、少なくとも80%、少なくとも70%、少なくとも60%、少なくとも50%、少なくとも40%、少なくとも30%、少なくとも20%、少なくとも10%、少なくとも、5%、少なくとも1%少ない投与量で投与される。腫瘍成長を観察する好適なモデルは、当業者に周知であり、研究している適応症に応じて様々であり得る。
一実施形態において、本明細書のいずれかに定義されるADCの薬物は、ピロロベンゾジアゼピン(PBD)である。別の実施形態では、本明細書のいずれかに定義されるADCの薬物は、ツブリシンである。
一実施形態において、本明細書のいずれかに定義されるADCは、静脈内に投与される。一実施形態において、本明細書のいずれかに定義されるADCは、腫瘍内に投与される。一実施形態において、本明細書のいずれかに定義されるIMT薬は、静脈内に投与される。一実施形態において、本明細書のいずれかに定義されるIMT薬は、腹腔内に投与される。一実施形態において、本明細書のいずれかに定義されるIMT薬は、腫瘍内に投与される。
一実施形態において、本明細書のいずれかに定義されるIMT薬は、チェックポイント阻害剤である。別の実施形態では、本明細書のいずれかに定義されるIMT薬は、腫瘍壊死因子(TNF)受容体スーパーファミリーの作動薬である。一実施形態において、本明細書のいずれかに定義されるIMT薬は:プログラムされた細胞死タンパク質−1(PD−1)阻害剤、プログラムされた死−リガンド−1(PD−L1)阻害剤、OX40作動薬及びグルココルチコイド誘導TNFR関連タンパク質(GITR)作動薬からなる群から選択される。更なる実施形態では、本明細書のいずれかに定義されるIMT薬は:抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体、抗OX40抗体、OX40リガンド融合タンパク質及びGITRL融合タンパク質からなる群から選択される。
一実施形態において、上記のいずれかに定義した抗体は、腫瘍関連抗原を認識する抗体又はその抗原結合断片である。本発明の実施形態における使用のための、それに対して抗体が産生され得る例示的な腫瘍関連抗原を以下に列挙する。本発明の実施形態における使用のための、腫瘍関連抗原に対する例示的な抗体又はその抗原結合断片も以下に列挙する。
腫瘍関連抗原及び同族抗体
(1)BMPR1B(骨形態形成タンパク質受容体IB型)
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(2)E16(LAT1、SLC7A5)
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(3)STEAP1(前立腺の6回膜貫通上皮抗原)
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(4)0772P(CA125、MUC16)
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(5)MPF(MPF、MSLN、SMR、巨核球増強因子、メソテリン)
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(6)Napi3b(NAPI−3B、NPTIIb、SLC34A2、溶質担体ファミリー34(リン酸ナトリウム)、メンバー2、II型ナトリウム依存性リン酸輸送体3b)
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(7)Sema 5b(FLJ10372、KIAA1445、Mm.42015、SEMA5B、SEMAG、セマフォリン5b Hlog、セマドメイン、7回トロンボスポンジン反復(1型及び1型様)、膜貫通ドメイン(TM)及び短い細胞質ドメイン、(セマフォリン)5B)
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(8)PSCA hlg(2700050C12Rik、C530008O16Rik、RIKEN cDNA 2700050C12、RIKEN cDNA 2700050C12遺伝子)
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(9)ETBR(エンドセリンB型受容体)
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Nakamuta M.,et al Biochem.Biophys.Res.Commun.177,34−39,1991;Ogawa Y.,et al Biochem.Biophys.Res.Commun.178,248−255,1991;AraiH.,et al Jpn.Circ.J.56,1303−1307,1992;AraiH.,et al J.Biol.Chem.268,3463−3470,1993;Sakamoto A.,Yanagisawa M.,et al Biochem.Biophys.Res.Commun.178,656−663,1991;Elshourbagy N.A.,et al J.Biol.Chem.268,3873−3879,1993;Haendler B.,et al J.Cardiovasc.Pharmacol.20,s1−S4,1992;Tsutsumi M.,et al Gene228,43−49,1999;Strausberg R.L.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99,16899−16903,2002;Bourgeois C.,et al J.Clin.Endocrinol.Metab.82,3116−3123,1997;Okamoto Y.,et al Biol.Chem.272,21589−21596,1997;Verheij J.B.,et al Am.J.Med.Genet.108,223−225,2002;Hofstra R.M.W.,et al Eur.J.Hum.Genet.5,180−185,1997;Puffenberger E.G.,et al Cell79,1257−1266,1994;Attie T.,et al,Hum.Mol.Genet.4,2407−2409,1995;Auricchio A.,et alHum.Mol.Genet.5:351−354,1996;Amiel J.,et alHum.Mol.Genet.5,355−357,1996;Hofstra R.M.W.,et al Nat.Genet.12,445−447,1996;Svensson P.J.,et alHum.Genet.103,145−148,1998;Fuchs S.,et al Mol.Med.7,115−124,2001;Pingault V.,et al(2002)Hum.Genet.111,198−206;WO2004/045516(Claim1);WO2004/048938(Example2);WO2004/040000(Claim151);WO2003/087768(Claim1); WO2003/016475(Claim1);WO2003/016475(Claim1);WO2002/61087(Fig1);WO2003/016494(Fig6);WO2003/025138(Claim12;Page144);WO2001/98351(Claim1;Page124−125);EP0522868(Claim8;Fig2);WO2001/77172(Claim1;Page297−299);US2003/109676;US6518404(Fig3);US5773223(Claim1a;Col31−34);WO2004/001004.
(10)MSG783(RNF124、仮定タンパク質FLJ20315)
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(11)STEAP2(HGNC_8639、IPCA−1、PCANAP1、STAMP1、STEAP2、STMP、前立腺癌関連遺伝子1、前立腺癌関連タンパク質1、前立腺の6回膜貫通上皮抗原2、6回膜貫通前立腺タンパク質)
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(12)TrpM4(BR22450、FLJ20041、TRPM4、TRPM4B、一過性受容体ポテンシャルカチオンチャネル、サブファミリーM、メンバー4)
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Xu,X.Z.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98(19):10692−10697(2001),Cell109(3):397−407(2002),J.Biol.Chem.278(33):30813−30820(2003));US2003/143557(Claim4);WO2000/40614(Claim14;Page100−103);WO2002/10382(Claim1;Fig9A);WO2003/042661(Claim12);WO2002/30268(Claim27;Page391);US2003/219806(Claim4);WO2001/62794(Claim14;Fig1A−D);MIM:606936.
Xu,X.Z.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98(19):10692−10697(2001),Cell109(3):397−407(2002),J.Biol.Chem.278(33):30813−30820(2003));US2003/143557(Claim4);WO2000/40614(Claim14;Page100−103);WO2002/10382(Claim1;Fig9A);WO2003/042661(Claim12);WO2002/30268(Claim27;Page391);US2003/219806(Claim4);WO2001/62794(Claim14;Fig1A−D);MIM:606936.
(13)CRIPTO(CR、CR1、CRGF、CRIPTO、TDGF1、奇形癌腫由来増殖因子)
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Ciccodicola,A.,et al EMBO J.8(7):1987−1991(1989),Am.J.Hum.Genet.49(3):555−565(1991));US2003/224411(Claim1);WO2003/083041(Example1);WO2003/034984(Claim12);WO2002/88170(Claim2;Page52−53);WO2003/024392(Claim2;Fig58);WO2002/16413(Claim1;Page94−95,105);WO2002/22808(Claim2;Fig1);US5854399(Example2;Col17−18);US5792616(Fig2);MIM:187395.
Ciccodicola,A.,et al EMBO J.8(7):1987−1991(1989),Am.J.Hum.Genet.49(3):555−565(1991));US2003/224411(Claim1);WO2003/083041(Example1);WO2003/034984(Claim12);WO2002/88170(Claim2;Page52−53);WO2003/024392(Claim2;Fig58);WO2002/16413(Claim1;Page94−95,105);WO2002/22808(Claim2;Fig1);US5854399(Example2;Col17−18);US5792616(Fig2);MIM:187395.
(14)CD21(CR2(補体受容体2)又はC3DR(C3d/Epstein Barrウイルス受容体)又はHs.73792)
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(15)CD79b(CD79B、CD79β、IGb(免疫グロブリン関連β)、B29)
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Cross references:
Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(2003)100(7):4126−4131,Blood(2002)100(9):3068−3076,Muller et al(1992)Eur.J.Immunol.22(6):1621−1625);WO2004/016225(claim2,Fig140);WO2003/087768,US2004/101874(claim1,page102);WO2003/062401(claim9);WO2002/78524(Example2);US2002/150573(claim5,page15);US5644033;WO2003/048202(claim1,pages306 and 309);WO99/58658,US6534482(claim13,Fig17A/B);WO2000/55351(claim11,pages1145−1146);MIM:147245
Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(2003)100(7):4126−4131,Blood(2002)100(9):3068−3076,Muller et al(1992)Eur.J.Immunol.22(6):1621−1625);WO2004/016225(claim2,Fig140);WO2003/087768,US2004/101874(claim1,page102);WO2003/062401(claim9);WO2002/78524(Example2);US2002/150573(claim5,page15);US5644033;WO2003/048202(claim1,pages306 and 309);WO99/58658,US6534482(claim13,Fig17A/B);WO2000/55351(claim11,pages1145−1146);MIM:147245
(16)FcRH2(IFGP4、IRTA4、SPAP1A(SH2ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質1a)、SPAP1B、SPAP1C)
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Cross references:
AY358130);Genome Res.13(10):2265−2270(2003),Immunogenetics54(2):87−95(2002),Blood99(8):2662−2669(2002),Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98(17):9772−9777(2001),Xu,M.J.,et al(2001)Biochem.Biophys.Res.Commun.280(3):768−775;WO2004/016225(Claim2);WO2003/077836;WO2001/38490(Claim5;Fig18D−1−18D−2);WO2003/097803(Claim12);WO2003/089624(Claim25);MIM:606509.
AY358130);Genome Res.13(10):2265−2270(2003),Immunogenetics54(2):87−95(2002),Blood99(8):2662−2669(2002),Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98(17):9772−9777(2001),Xu,M.J.,et al(2001)Biochem.Biophys.Res.Commun.280(3):768−775;WO2004/016225(Claim2);WO2003/077836;WO2001/38490(Claim5;Fig18D−1−18D−2);WO2003/097803(Claim12);WO2003/089624(Claim25);MIM:606509.
(17)HER2(ErbB2)
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Cross references:
Coussens L.,et al Science(1985)230(4730):1132−1139);Yamamoto T.,et al Nature319,230−234,1986;Semba K.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82,6497−6501,1985;Swiercz J.M.,et al J.Cell Biol.165,869−880,2004;Kuhns J.J.,et al J.Biol.Chem.274,36422−36427,1999;ChoH.−S.,et al Nature421,756−760,2003;Ehsani A.,et al(1993)Genomics15,426−429;WO2004/048938(Example2);WO2004/027049(Fig1I);WO2004/009622;WO2003/081210;WO2003/089904(Claim9);WO2003/016475(Claim1);US2003/118592;WO2003/008537(Claim1);WO2003/055439(Claim29;Fig1A−B);WO2003/025228(Claim37;Fig5C);WO2002/22636(Example13;Page95−107);WO2002/12341(Claim68;Fig7);WO2002/13847(Page71−74);WO2002/14503(Page114−117);WO2001/53463(Claim2;Page41−46);WO2001/41787(Page15);WO2000/44899(Claim52;Fig7);WO2000/20579(Claim3;Fig2);US5869445(Claim3;Col31−38);WO9630514(Claim2;Page56−61);EP1439393(Claim7);WO2004/043361(Claim7);WO2004/022709;WO2001/00244(Example3;Fig4);Accession:P04626;EMBL;M11767;AAA35808.1.EMBL;M11761;AAA35808.1
Coussens L.,et al Science(1985)230(4730):1132−1139);Yamamoto T.,et al Nature319,230−234,1986;Semba K.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82,6497−6501,1985;Swiercz J.M.,et al J.Cell Biol.165,869−880,2004;Kuhns J.J.,et al J.Biol.Chem.274,36422−36427,1999;ChoH.−S.,et al Nature421,756−760,2003;Ehsani A.,et al(1993)Genomics15,426−429;WO2004/048938(Example2);WO2004/027049(Fig1I);WO2004/009622;WO2003/081210;WO2003/089904(Claim9);WO2003/016475(Claim1);US2003/118592;WO2003/008537(Claim1);WO2003/055439(Claim29;Fig1A−B);WO2003/025228(Claim37;Fig5C);WO2002/22636(Example13;Page95−107);WO2002/12341(Claim68;Fig7);WO2002/13847(Page71−74);WO2002/14503(Page114−117);WO2001/53463(Claim2;Page41−46);WO2001/41787(Page15);WO2000/44899(Claim52;Fig7);WO2000/20579(Claim3;Fig2);US5869445(Claim3;Col31−38);WO9630514(Claim2;Page56−61);EP1439393(Claim7);WO2004/043361(Claim7);WO2004/022709;WO2001/00244(Example3;Fig4);Accession:P04626;EMBL;M11767;AAA35808.1.EMBL;M11761;AAA35808.1
抗体:
Abbott:米国特許第20110177095号明細書
−例えば、SEQ ID NO:3(CDR−H1)、SEQ ID NO:4(CDR−H2)、SEQ ID NO:5(CDR−H3)、SEQ ID NO:104及び/又はSEQ ID NO:6(CDR−L1)、SEQ ID NO:7(CDR−L2)、並びにSEQ ID NO:8(CDR−L3)のアミノ酸配列を有するCDRに対して全体で少なくとも80%配列同一性を有するCDRを含む抗体、ここで抗HER2抗体又は抗HER2結合断片は、SEQ ID NO:1のVH及びSEQ ID NO:2のVLを有する抗体と比較して、低下された免疫原性を有する。
Biogen:米国特許第20100119511号明細書
−例えば、ATCC受入番号:PTA−10355、PTA−10356、PTA−10357、PTA 10358
−例えば、BIIB71F10(SEQ ID NO:11、13)、BIIB69A09(SEQ ID NO:15、17);BIIB67F10(SEQ ID NO:19、21);BIIB67F11(SEQ ID NO:23、25)、BIIB66A12(SEQ ID NO:27、29)、BIIB66C01(SEQ ID NO:31、33)、BIIB65C10(SEQ ID NO:35、37)、BIIB65H09(SEQ ID NO:39、41)及びBIIB65B03(SEQ ID NO:43、45)からなる群から選択される抗体からの6つの全CDR又は前記CDRと同一若しくは前記CDRからの2つ以下の改変を有するCDRを含む、HER2に結合する精製された抗体分子。
Herceptin(Genentech)−米国特許第6,054,297号明細書;ATCC受入番号CRL−10463(Genentech)
ペルツズマブ(Genentech)米国特許第20110117097号明細書
−例えば、SEQ ID No.15及び16、SEQ ID No.17及び18、SEQ ID No.23及び24、並びにATCC受入番号HB−12215、HB−12216、CRL 10463、HB−12697参照。
米国特許第20090285837号明細書
米国特許第20090202546号明細書
−例えば、ATCC受入番号:HB−12215、HB−12216、CRL 10463、HB−12698。
米国特許第20060088523号明細書
−例えば、ATCC受入番号:HB−12215、HB−12216
−例えば、各々、SEQ ID No.3及び4における可変軽鎖及び可変重鎖アミノ酸配列を含む抗体。
−例えば、SEQ ID No.15及び23から選択される軽鎖アミノ酸配列と、SEQ ID No.16及び24から選択される重鎖アミノ酸配列とを含む抗体。
米国特許第20060018899号明細書
−例えば、ATCC受入番号:(7C2)HB−12215、(7F3)HB−12216、(4D5)CRL−10463、(2C4)HB−12697。
−例えば、SEQ ID No.23におけるアミノ酸配列を含む抗体、又はその脱アミド及び/若しくは酸化変異体。
米国特許第2011/0159014号明細書
−例えば、SEQ ID NO:1の超可変領域を含む軽鎖可変ドメインを有する抗体。
−例えば、SEQ ID NO:2の超可変領域を含む重鎖可変ドメインを有する抗体。
米国特許第20090187007号明細書
Glycotope:TrasGEX抗体http://www.glycotope.com/pipeline
−例えば、International Joint Cancer Institute and Changhai Hospital Cancer Cent:HMTI−Fc Ab−Gao J.,et al BMB Rep.2009 Oct 31;42(10):636−41参照。
Symphogen:米国特許第20110217305号明細書
Union Stem Cell&Gene Engineering,China−Liu HQ.,et al Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi.2010 May;26(5):456−8。
Abbott:米国特許第20110177095号明細書
−例えば、SEQ ID NO:3(CDR−H1)、SEQ ID NO:4(CDR−H2)、SEQ ID NO:5(CDR−H3)、SEQ ID NO:104及び/又はSEQ ID NO:6(CDR−L1)、SEQ ID NO:7(CDR−L2)、並びにSEQ ID NO:8(CDR−L3)のアミノ酸配列を有するCDRに対して全体で少なくとも80%配列同一性を有するCDRを含む抗体、ここで抗HER2抗体又は抗HER2結合断片は、SEQ ID NO:1のVH及びSEQ ID NO:2のVLを有する抗体と比較して、低下された免疫原性を有する。
Biogen:米国特許第20100119511号明細書
−例えば、ATCC受入番号:PTA−10355、PTA−10356、PTA−10357、PTA 10358
−例えば、BIIB71F10(SEQ ID NO:11、13)、BIIB69A09(SEQ ID NO:15、17);BIIB67F10(SEQ ID NO:19、21);BIIB67F11(SEQ ID NO:23、25)、BIIB66A12(SEQ ID NO:27、29)、BIIB66C01(SEQ ID NO:31、33)、BIIB65C10(SEQ ID NO:35、37)、BIIB65H09(SEQ ID NO:39、41)及びBIIB65B03(SEQ ID NO:43、45)からなる群から選択される抗体からの6つの全CDR又は前記CDRと同一若しくは前記CDRからの2つ以下の改変を有するCDRを含む、HER2に結合する精製された抗体分子。
Herceptin(Genentech)−米国特許第6,054,297号明細書;ATCC受入番号CRL−10463(Genentech)
ペルツズマブ(Genentech)米国特許第20110117097号明細書
−例えば、SEQ ID No.15及び16、SEQ ID No.17及び18、SEQ ID No.23及び24、並びにATCC受入番号HB−12215、HB−12216、CRL 10463、HB−12697参照。
米国特許第20090285837号明細書
米国特許第20090202546号明細書
−例えば、ATCC受入番号:HB−12215、HB−12216、CRL 10463、HB−12698。
米国特許第20060088523号明細書
−例えば、ATCC受入番号:HB−12215、HB−12216
−例えば、各々、SEQ ID No.3及び4における可変軽鎖及び可変重鎖アミノ酸配列を含む抗体。
−例えば、SEQ ID No.15及び23から選択される軽鎖アミノ酸配列と、SEQ ID No.16及び24から選択される重鎖アミノ酸配列とを含む抗体。
米国特許第20060018899号明細書
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−例えば、SEQ ID No.23におけるアミノ酸配列を含む抗体、又はその脱アミド及び/若しくは酸化変異体。
米国特許第2011/0159014号明細書
−例えば、SEQ ID NO:1の超可変領域を含む軽鎖可変ドメインを有する抗体。
−例えば、SEQ ID NO:2の超可変領域を含む重鎖可変ドメインを有する抗体。
米国特許第20090187007号明細書
Glycotope:TrasGEX抗体http://www.glycotope.com/pipeline
−例えば、International Joint Cancer Institute and Changhai Hospital Cancer Cent:HMTI−Fc Ab−Gao J.,et al BMB Rep.2009 Oct 31;42(10):636−41参照。
Symphogen:米国特許第20110217305号明細書
Union Stem Cell&Gene Engineering,China−Liu HQ.,et al Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi.2010 May;26(5):456−8。
(18)NCA(CEACAM6)
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ジェンバンク記録更新日:2010年6月23日 08:48AM
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ジェンバンク記録更新日:2010年6月23日 08:48AM
Cross references:
Barnett T.,et al Genomics 3,59−66,1988;Tawaragi Y.,et al Biochem.Biophys.Res.Commun.150,89−96,1988;Strausberg R.L.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99:16899−16903,2002;WO2004/063709;EP1439393(Claim7);WO2004/044178(Example4);WO2004/031238;WO2003/042661(Claim12);WO2002/78524(Example2);WO2002/86443(Claim27;Page427);WO2002/60317(Claim2);Accession:P40199;Q14920;EMBL;M29541;AAA59915.1.EMBL;M18728.
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(19)MDP(DPEP1)
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Cross references:
Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99(26):16899−16903(2002));WO2003/016475(Claim1);WO2002/64798(Claim33;Page85−87);JP05003790(Fig6−8);WO99/46284(Fig9);MIM:179780.
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(20)IL20R−α(IL20Ra、ZCYTOR7)
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Cross references:
ClarkH.F.,et al Genome Res.13,2265−2270,2003;Mungall A.J.,et al Nature 425,805−811,2003;BlumbergH.,et al Cell104,9−19,2001;Dumoutier L.,et al J.Immunol.167,3545−3549,2001;Parrish−Novak J.,et al J.Biol.Chem.277,47517−47523,2002;Pletnev S.,et al(2003)Biochemistry42:12617−12624;Sheikh F.,et al(2004)J.Immunol.172,2006−2010;EP1394274(Example11);US2004/005320(Example5);WO2003/029262(Page74−75);WO2003/002717(Claim2;Page63);WO2002/22153(Page45−47);US2002/042366(Page20−21);WO2001/46261(Page57−59);WO2001/46232(Page63−65);WO98/37193(Claim1;Page55−59);Accession:Q9UHF4;Q6UWA9;Q96SH8;EMBL;AF184971;AAF01320.1.
ClarkH.F.,et al Genome Res.13,2265−2270,2003;Mungall A.J.,et al Nature 425,805−811,2003;BlumbergH.,et al Cell104,9−19,2001;Dumoutier L.,et al J.Immunol.167,3545−3549,2001;Parrish−Novak J.,et al J.Biol.Chem.277,47517−47523,2002;Pletnev S.,et al(2003)Biochemistry42:12617−12624;Sheikh F.,et al(2004)J.Immunol.172,2006−2010;EP1394274(Example11);US2004/005320(Example5);WO2003/029262(Page74−75);WO2003/002717(Claim2;Page63);WO2002/22153(Page45−47);US2002/042366(Page20−21);WO2001/46261(Page57−59);WO2001/46232(Page63−65);WO98/37193(Claim1;Page55−59);Accession:Q9UHF4;Q6UWA9;Q96SH8;EMBL;AF184971;AAF01320.1.
(21)Brevican(BCAN、BEHAB)
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(22)EphB2R(DRT、ERK、Hek5、EPHT3、Tyro5)
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(23)ASLG659(B7h)
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(24)PSCA(前立腺幹細胞抗原前駆体)
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Cross references:
Reiter R.E.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.95,1735−1740,1998;Gu Z.,et al Oncogene19,1288−1296,2000;Biochem.Biophys.Res.Commun.(2000)275(3):783−788;WO2004/022709;EP1394274(Example11);US2004/018553(Claim17);WO2003/008537(Claim1);WO2002/81646(Claim1;Page164);WO2003/003906(Claim10;Page288);WO2001/40309(Example1;Fig17);US2001/055751(Example1;Fig1b);WO2000/32752(Claim18;Fig1);WO98/51805(Claim17;Page97);WO98/51824(Claim10;Page94);WO98/40403(Claim2;Fig1B);Accession:O43653;EMBL;AF043498;AAC39607.1
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(25)GEDA
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AP14954 lipomaHMGIC fusion−partnerlike protein/pid=AAP14954.1−Homo sapiens(human);WO2003/054152(Claim20);WO2003/000842(Claim1);WO2003/023013(Example3,Claim20);US2003/194704(Claim45);GI:30102449.
(26)BAFF−R(B細胞活性化因子受容体、BLyS受容体3、BR3)
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BAFF receptor/pid=NP_443177.1−Homo sapiens:Thompson,J.S.,et al Science293(5537),2108−2111(2001);WO2004/058309;WO2004/011611;WO2003/045422(Example;Page32−33);WO2003/014294(Claim35;Fig6B);WO2003/035846(Claim70;Page615−616);WO2002/94852(Col136−137);WO2002/38766(Claim3;Page133);WO2002/24909(Example3;Fig3);MIM:606269;NP_443177.1;NM_052945_1;AF132600
BAFF receptor/pid=NP_443177.1−Homo sapiens:Thompson,J.S.,et al Science293(5537),2108−2111(2001);WO2004/058309;WO2004/011611;WO2003/045422(Example;Page32−33);WO2003/014294(Claim35;Fig6B);WO2003/035846(Claim70;Page615−616);WO2002/94852(Col136−137);WO2002/38766(Claim3;Page133);WO2002/24909(Example3;Fig3);MIM:606269;NP_443177.1;NM_052945_1;AF132600
(27)CD22(B細胞受容体CD22−Bアイソフォーム、BL−CAM、Lyb−8、Lyb8、SIGLEC−2、FLJ22814)
ヌクレオチド:
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ジェンバンク記録更新日:2006年9月11日 11:24PM
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ジェンバンク記録更新日:2006年9月11日 11:24PM
Cross references:
Wilson et al(1991)J.Exp.Med.173:137−146;WO2003/072036(Claim1;Fig1);IM:107266;NP_001762.1;NM_001771_1.
Wilson et al(1991)J.Exp.Med.173:137−146;WO2003/072036(Claim1;Fig1);IM:107266;NP_001762.1;NM_001771_1.
(27a)CD22(CD22分子)
ヌクレオチド:
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ジェンバンク記録更新日:2011年2月2日 10:09AM
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ジェンバンク記録更新日:2011年2月2日 10:09AM
Cross references:
Stamenkovic I.et al.,Nature 345(6270),74−77(1990)??
Stamenkovic I.et al.,Nature 345(6270),74−77(1990)??
他の情報:
公式記号:CD22
別名:SIGLEC−2、SIGLEC2
他の名称:B細胞受容体CD22;Bリンパ球細胞接着分子;BL−CAM;CD22抗原;T細胞表面抗原Leu−14;シアル酸結合Ig様レクチン2;シアル酸結合Ig様レクチン2
公式記号:CD22
別名:SIGLEC−2、SIGLEC2
他の名称:B細胞受容体CD22;Bリンパ球細胞接着分子;BL−CAM;CD22抗原;T細胞表面抗原Leu−14;シアル酸結合Ig様レクチン2;シアル酸結合Ig様レクチン2
抗体:
G5/44(イノツズマブ):DiJoseph JF.,et alCancer Immunol Immunother.2005 Jan;54(1):11−24。
エプラツズマブ−Goldenberg DM.,et al Expert Rev Anticancer Ther.6(10):1341−53,2006。
G5/44(イノツズマブ):DiJoseph JF.,et alCancer Immunol Immunother.2005 Jan;54(1):11−24。
エプラツズマブ−Goldenberg DM.,et al Expert Rev Anticancer Ther.6(10):1341−53,2006。
(28)CD79a(CD79A、CD79α)、免疫グロブリン関連α、Igβ(CD79B)と共有結合的に相互作用してIgM分子と表面上で複合体を形成し、B細胞分化に関与するシグナルを伝達するB細胞特異的タンパク質)、pI:4.84、MW:25028 TM:2[P]遺伝子染色体:19q13.2)。
ヌクレオチド:
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ジェンバンク記録更新日:2012年6月26日 01:48PM
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Cross references:
WO2003/088808,US2003/0228319;WO2003/062401(claim9);US2002/150573(claim4,pages13−14);WO99/58658(claim13,Fig16);WO92/07574(Fig1);US5644033;Ha et al(1992)J.Immunol.148(5):1526−1531;Muller et al(1992)Eur.J.Immunol..22:1621−1625;
Hashimoto et al(1994)Immunogenetics40(4):287−295;Preud’homme et al(1992)Clin.Exp.Immunol.90(1):141−146;Yu et al(1992)J.Immunol.148(2)633−637;Sakaguchi et al(1988)EMBO J.7(11):3457−3464
WO2003/088808,US2003/0228319;WO2003/062401(claim9);US2002/150573(claim4,pages13−14);WO99/58658(claim13,Fig16);WO92/07574(Fig1);US5644033;Ha et al(1992)J.Immunol.148(5):1526−1531;Muller et al(1992)Eur.J.Immunol..22:1621−1625;
Hashimoto et al(1994)Immunogenetics40(4):287−295;Preud’homme et al(1992)Clin.Exp.Immunol.90(1):141−146;Yu et al(1992)J.Immunol.148(2)633−637;Sakaguchi et al(1988)EMBO J.7(11):3457−3464
(29)CXCR5(バーキットリンパ腫受容体1、CXCL13ケモカインにより活性化され、リンパ球遊走及び液性防御において機能し、HIV−2感染並びにおそらくAIDS、リンパ腫、骨髄腫及び白血病の発生において役割を果たすGタンパク質共役受容体);372 aa、pI:8.54 MW:41959 TM:7[P]遺伝子染色体:11q23.3。
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ジェンバンク受入番号NM_001716
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ジェンバンク記録更新日:2012年9月30日 01:49PM
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号NM_001716
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ジェンバンク記録更新日:2012年9月30日 01:49PM
ジェンバンク受入番号NP_001707
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WO2004/040000;WO2004/015426;US2003/105292(Example2);US6555339(Example2);WO2002/61087(Fig1);WO2001/57188(Claim20,page269);WO2001/72830(pages12−13);WO2000/22129(Example1,pages152−153,Example2,pages254−256);WO99/28468(claim1,page38);US5440021(Example2,col49−52);WO94/28931(pages56−58);WO92/17497(claim7,Fig5);Dobner et al(1992)Eur.J.Immunol.22:2795−2799;Barella et al(1995)Biochem.J.309:773−779
WO2004/040000;WO2004/015426;US2003/105292(Example2);US6555339(Example2);WO2002/61087(Fig1);WO2001/57188(Claim20,page269);WO2001/72830(pages12−13);WO2000/22129(Example1,pages152−153,Example2,pages254−256);WO99/28468(claim1,page38);US5440021(Example2,col49−52);WO94/28931(pages56−58);WO92/17497(claim7,Fig5);Dobner et al(1992)Eur.J.Immunol.22:2795−2799;Barella et al(1995)Biochem.J.309:773−779
(30)HLA−DOB(ペプチドに結合し、それらをCD4+Tリンパ球に提示するMHCクラスII分子(Ia抗原)のβサブユニット);273 aa、pI:6.56、MW:30820.TM:1[P]遺伝子染色体:6p21.3)
ヌクレオチド:
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ジェンバンク記録更新日:2012年9月8日 04:46PM
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Tonnelle et al(1985)EMBO J.4(11):2839−2847;Jonsson et al(1989)Immunogenetics 29(6):411−413;Beck et al(1992)J.Mol.Biol.228:433−441;Strausberg et al(2002)Proc.Natl.Acad.Sci USA 99:16899− 16903;Servenius et al(1987)J.Biol.Chem.262:8759−8766;Beck et al(1996)J.Mol.Biol.255:1−13;Naruse et al(2002)Tissue Antigens59:512−519;WO99/58658(claim13,Fig15);US6153408(Col35−38);US5976551(col168−170);US6011146(col145−146);Kasahara et al(1989)Immunogenetics30(1):66−68;Larhammar et al(1985)J.Biol.Chem.260(26):14111−14119
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(31)P2X5(プリン作動性受容体P2Xリガンド依存性イオンチャネル5、細胞外ATPによりゲート開閉されるイオンチャネルは、シナプス伝達及び神経発生に関与し得、欠乏は、突発性排尿筋不安定の病態生理学に寄与し得る);422 aa)、pI:7.63、MW:47206 TM:1[P]遺伝子染色体:17p13.3)。
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Le et al(1997)FEBS Lett.418(1−2):195−199;WO2004/047749;WO2003/072035(claim10);Touchman et al(2000)Genome Res.10:165−173;WO2002/22660(claim20);WO2003/093444(claim1);WO2003/087768(claim1);WO2003/029277(page82)
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(32)CD72(B細胞分化抗原CD72、Lyb−2);359 aa、pI:8.66、MW:40225、TM:1[P]遺伝子染色体:9p13.3)。
ヌクレオチド:
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(33)LY64(リンパ球抗原64(RP105)、ロイシンリッチ反復(LRR)ファミリーのI型膜タンパク質は、B細胞活性化及びアポトーシスを調節し、機能の損失は、全身性エリテマトーデス(systemic lupus erythematosis)を有する患者における増大した疾病活性に関連する);661 aa、pI:6.20、MW:74147 TM:1[P]遺伝子染色体:5q12)。
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(34)FcRH1(Fc受容体様タンパク質1、C2型Ig様及びITAMドメインを含む免疫グロブリンFcドメインに対する推定受容体は、Bリンパ球分化に役割を有し得る);429 aa、pI:5.28、MW:46925 TM:1[P]遺伝子染色体:1q21〜1q22)
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Cross references:
WO2003/077836;WO2001/38490(claim6,Fig18E−1−18−E−2);Davis et al(2001)Proc.Natl.Acad.Sci USA98(17):9772−9777;WO2003/089624(claim8);EP1347046(claim1);WO2003/089624(claim7).
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(35)IRTA2(免疫グロブリンスーパーファミリー受容体転位関連転位関連2、B細胞発生及びリンパ腫発症に役割を有する可能性がある推定免疫受容体;転座による遺伝子の調節解除がいくつかのB細胞悪性腫瘍に生じる);977 aa、pI:6.88、MW:106468、TM:1[P]遺伝子染色体:1q21)
ヌクレオチド:
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AF343663,AF343664,AF343665,AF369794,AF397453,AK090423,AK090475,AL834187,AY358085;Mouse:AK089756,AY158090,AY506558;NP_112571.1;WO2003/024392(claim2,Fig97);Nakayama et al(2000)Biochem.Biophys.Res.Commun.277(1):124−127;WO2003/077836;WO2001/38490(claim3,Fig18B−1−18B−2).
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(36)TENB2(TMEFF2、トモレグリン、TPEF、HPP1、TR、推定膜貫通プロテオグリカン、増殖因子のEGF/ヘレグリンファミリー及びフォリスタチンに関連する);374 aa)
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号AF179274
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ジェンバンク記録更新日:2010年3月11日 01:05AM
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(37)PSMA−FOLH1(葉酸ヒドロラーゼ(前立腺特異的膜抗原)1)
ヌクレオチド:
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Cross references:
Israeli R.S.,et al Cancer Res.53(2),227−230(1993)
Israeli R.S.,et al Cancer Res.53(2),227−230(1993)
他の情報:
公式記号:FOLH1
別名:GIG27、FGCP、FOLH、GCP2、GCPII、NAALAD1、NAALAdase、PSM、PSMA、mGCP
他の名称:N−アセチル化α−結合酸性ジペプチダーゼ1;N−アセチル化−α−結合酸性ジペプチダーゼI;NAALADase I;細胞増殖阻害遺伝子27タンパク質;ホリルポリ−γ−グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ;グルタミン酸カルボキシラーゼII;グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ2;グルタミン酸カルボキシペプチダーゼII;膜グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ;前立腺特異的膜抗原変異体F;プテロイルポリ−γ−グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ
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抗体:
米国特許第7,666,425号明細書:以下のATCC参照を有するハイブリドーマにより産生された抗体:ATCC受入番号HB−12101、ATCC受入番号HB−12109、ATCC受入番号HB−12127及びATCC受入番号HB−12126。
Proscan:8H12、3E11、17G1、29B4、30C1及び20F2からなる群から選択されるモノクローナル抗体(米国特許第7,811,564号明細書;Moffett S.,et al Hybridoma(Larchmt).2007 Dec;26(6):363−72)。
Cytogen:モノクローナル抗体7E11−C5(ATCC受入番号HB 10494)及び9H10−A4(ATCC受入番号HB11430)−米国特許第5,763,202号明細書
GlycoMimetics:NUH2−ATCC受入番号HB 9762(米国特許第7,135,301号明細書)
Human Genome Science:HPRAJ70−ATCC受入番号97131(米国特許6,824,993号明細書);American Type Culture Collection(「ATCC」)寄託番号97131として寄託されたcDNAクローン(HPRAJ70)によりコードされるアミノ酸配列
Medarex:フコシル残基を欠いた抗PSMA抗体−米国特許第7,875,278号明細書
マウス抗PSMA抗体は、3F5.4G6、3D7.1.1、4E10−1.14、3E11、4D8、3E6、3C9、2C7、1G3、3C4、3C6、4D4、1G9、5C8B9、3G6、4C8B9、及びモノクローナル抗体を含む。3F5.4G6、3D7.1.1、4E10−1.14、3E11、4D8、3E6、3C9、2C7、1G3、3C4、3C6、4D4、1G9、5C8B9、3G6又は4C8B9を分泌するハイブリドーマは、公的に寄託されており、米国特許第6,159,508号明細書に記載されている。関連するハイブリドーマは、公的に寄託されており、米国特許第6,107,090号明細書に記載されている。更に、J591のヒト化版を含むヒト化抗PSMA抗体は、PCT国際出願公開第02/098897号パンフレットに更に詳細に記載されている。
他のマウス抗ヒトPSMA抗体は、mAb 107−1A4等、当該技術分野で記載されている(Wang,S.et al.(2001)Int.J.Cancer 92:871−876)及びmAb 2C9(Kato,K.et al.(2003)Int.J.Urol.10:439−444)。
ヒト抗PSMAモノクローナル抗体の例としては、PCT国際出願公開第01/09192号パンフレット及び同第03/064606号パンフレット並びに「Human Monoclonal Antibodies to Prostate Specific Membrane Antigen(PSMA)」と題された2005年2月18日出願の米国仮特許出願第60/654,125号明細書に元々記載されているように単離及び構造的に特徴付けられた、4A3、7F12、8C12、8A11、16F9、2A10、2C6、2F5及び1C3抗体が挙げられる。4A3、7F12、8C12、8A11、16F9、2A10、2C6、2F5及び1C3のV.sub.Hアミノ酸配列は、各々、SEQ ID NO:1〜9に示されている。4A3、7F12、8C12、8A11、16F9、2A10、2C6、2F5及び1C3のV.sub.Lアミノ酸配列は、各々、SEQ ID NO:10〜18に示されている。
他のヒト抗PSMA抗体は、PCT国際出願公開第03/034903号パンフレット及び米国特許出願第2004/0033229号明細書に開示されている抗体を含む。
NW Biotherapeutics:ATCC受入番号HB12060を有する3F5.4G6、ATCC受入番号HB12309を有する3D7−1.I.、ATCC受入番号HB12310を有する4E10−1.14、3E11(ATCC HB12488)、4D8(ATCC HB12487)、3E6(ATCC HB12486)、3C9(ATCC HB12484)、2C7(ATCC HB12490)、1G3(ATCC HB12489)、3C4(ATCC HB12494)、3C6(ATCC HB12491)、4D4(ATCC HB12493)、1G9(ATCC HB12495)、5C8B9(ATCC HB12492)及び3G6(ATCC HB12485)からなる群から選択されるハイブリドーマ細胞株−米国特許第6,150,508号明細書参照。
PSMA Development Company/Progenics/Cytogen−Seattle Genetics:mAb 3.9、ATCC受入番号PTA−3258で寄託されたハイブリドーマにより産生、又はmAb 10.3、ATCC受入番号PTA−3347で寄託されたハイブリドーマにより産生−米国特許第7,850,971号明細書
PSMA Development Company−PSMA抗体の組成物(米国特許第20080286284号明細書、表1)
本出願は、2003年3月21日出願の米国特許出願第10/395,894号(米国特許第7,850,971号明細書)の分割である。
University Hospital Freiburg,Germany−mAbs 3/A12、3/E7及び3/F11(Wolf P.,et al Prostate.2010 Apr 1;70(5):562−9)。
米国特許第7,666,425号明細書:以下のATCC参照を有するハイブリドーマにより産生された抗体:ATCC受入番号HB−12101、ATCC受入番号HB−12109、ATCC受入番号HB−12127及びATCC受入番号HB−12126。
Proscan:8H12、3E11、17G1、29B4、30C1及び20F2からなる群から選択されるモノクローナル抗体(米国特許第7,811,564号明細書;Moffett S.,et al Hybridoma(Larchmt).2007 Dec;26(6):363−72)。
Cytogen:モノクローナル抗体7E11−C5(ATCC受入番号HB 10494)及び9H10−A4(ATCC受入番号HB11430)−米国特許第5,763,202号明細書
GlycoMimetics:NUH2−ATCC受入番号HB 9762(米国特許第7,135,301号明細書)
Human Genome Science:HPRAJ70−ATCC受入番号97131(米国特許6,824,993号明細書);American Type Culture Collection(「ATCC」)寄託番号97131として寄託されたcDNAクローン(HPRAJ70)によりコードされるアミノ酸配列
Medarex:フコシル残基を欠いた抗PSMA抗体−米国特許第7,875,278号明細書
マウス抗PSMA抗体は、3F5.4G6、3D7.1.1、4E10−1.14、3E11、4D8、3E6、3C9、2C7、1G3、3C4、3C6、4D4、1G9、5C8B9、3G6、4C8B9、及びモノクローナル抗体を含む。3F5.4G6、3D7.1.1、4E10−1.14、3E11、4D8、3E6、3C9、2C7、1G3、3C4、3C6、4D4、1G9、5C8B9、3G6又は4C8B9を分泌するハイブリドーマは、公的に寄託されており、米国特許第6,159,508号明細書に記載されている。関連するハイブリドーマは、公的に寄託されており、米国特許第6,107,090号明細書に記載されている。更に、J591のヒト化版を含むヒト化抗PSMA抗体は、PCT国際出願公開第02/098897号パンフレットに更に詳細に記載されている。
他のマウス抗ヒトPSMA抗体は、mAb 107−1A4等、当該技術分野で記載されている(Wang,S.et al.(2001)Int.J.Cancer 92:871−876)及びmAb 2C9(Kato,K.et al.(2003)Int.J.Urol.10:439−444)。
ヒト抗PSMAモノクローナル抗体の例としては、PCT国際出願公開第01/09192号パンフレット及び同第03/064606号パンフレット並びに「Human Monoclonal Antibodies to Prostate Specific Membrane Antigen(PSMA)」と題された2005年2月18日出願の米国仮特許出願第60/654,125号明細書に元々記載されているように単離及び構造的に特徴付けられた、4A3、7F12、8C12、8A11、16F9、2A10、2C6、2F5及び1C3抗体が挙げられる。4A3、7F12、8C12、8A11、16F9、2A10、2C6、2F5及び1C3のV.sub.Hアミノ酸配列は、各々、SEQ ID NO:1〜9に示されている。4A3、7F12、8C12、8A11、16F9、2A10、2C6、2F5及び1C3のV.sub.Lアミノ酸配列は、各々、SEQ ID NO:10〜18に示されている。
他のヒト抗PSMA抗体は、PCT国際出願公開第03/034903号パンフレット及び米国特許出願第2004/0033229号明細書に開示されている抗体を含む。
NW Biotherapeutics:ATCC受入番号HB12060を有する3F5.4G6、ATCC受入番号HB12309を有する3D7−1.I.、ATCC受入番号HB12310を有する4E10−1.14、3E11(ATCC HB12488)、4D8(ATCC HB12487)、3E6(ATCC HB12486)、3C9(ATCC HB12484)、2C7(ATCC HB12490)、1G3(ATCC HB12489)、3C4(ATCC HB12494)、3C6(ATCC HB12491)、4D4(ATCC HB12493)、1G9(ATCC HB12495)、5C8B9(ATCC HB12492)及び3G6(ATCC HB12485)からなる群から選択されるハイブリドーマ細胞株−米国特許第6,150,508号明細書参照。
PSMA Development Company/Progenics/Cytogen−Seattle Genetics:mAb 3.9、ATCC受入番号PTA−3258で寄託されたハイブリドーマにより産生、又はmAb 10.3、ATCC受入番号PTA−3347で寄託されたハイブリドーマにより産生−米国特許第7,850,971号明細書
PSMA Development Company−PSMA抗体の組成物(米国特許第20080286284号明細書、表1)
本出願は、2003年3月21日出願の米国特許出願第10/395,894号(米国特許第7,850,971号明細書)の分割である。
University Hospital Freiburg,Germany−mAbs 3/A12、3/E7及び3/F11(Wolf P.,et al Prostate.2010 Apr 1;70(5):562−9)。
(38)SST(ソマトスタチン受容体;5つのサブタイプが存在することに留意されたい)
(38.1)SSTR2(ソマトスタチン受容体2)
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号NM_001050
ジェンバンクバージョン番号NM_001050.2GI:44890054
ジェンバンク記録更新日:2012年8月19日01:37PM
(38.1)SSTR2(ソマトスタチン受容体2)
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号NM_001050
ジェンバンクバージョン番号NM_001050.2GI:44890054
ジェンバンク記録更新日:2012年8月19日01:37PM
ポリペプチド:
ジェンバンク受入番号NP_001041
ジェンバンクバージョン番号NP_001041.1GI:4557859
ジェンバンク記録更新日:2012年8月19日01:37PM
ジェンバンク受入番号NP_001041
ジェンバンクバージョン番号NP_001041.1GI:4557859
ジェンバンク記録更新日:2012年8月19日01:37PM
Cross references:
Yamada Y.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.89(1),251−255(1992);Susini C.,et al Ann Oncol.2006 Dec;17(12):1733−42
Yamada Y.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.89(1),251−255(1992);Susini C.,et al Ann Oncol.2006 Dec;17(12):1733−42
他の情報:
公式記号:SSTR2
他の名称:SRIF−1;SS2R;ソマトスタチン受容体2型
公式記号:SSTR2
他の名称:SRIF−1;SS2R;ソマトスタチン受容体2型
(38.2)SSTR5(ソマトスタチン受容体5)
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号D16827
ジェンバンクバージョン番号D16827.1GI:487683
ジェンバンク記録更新日:2006年8月1日 12:45PM
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号D16827
ジェンバンクバージョン番号D16827.1GI:487683
ジェンバンク記録更新日:2006年8月1日 12:45PM
ポリペプチド:
ジェンバンク受入番号BAA04107
ジェンバンクバージョン番号BAA04107.1GI:487684
ジェンバンク記録更新日:2006年8月1日 12:45PM
ジェンバンク受入番号BAA04107
ジェンバンクバージョン番号BAA04107.1GI:487684
ジェンバンク記録更新日:2006年8月1日 12:45PM
Cross references:
Yamada,Y.,et al Biochem.Biophys.Res.Commun.195(2),844−852(1993)
Yamada,Y.,et al Biochem.Biophys.Res.Commun.195(2),844−852(1993)
他の情報:
公式記号:SSTR5
別名:SS−5−R
他の名称:ソマトスタチン受容体サブタイプ5;ソマトスタチン受容体5型
(38.3)SSTR1
(38.4)SSTR3
(38.5)SSTR4
AvB6−両方のサブユニット(39+40)
公式記号:SSTR5
別名:SS−5−R
他の名称:ソマトスタチン受容体サブタイプ5;ソマトスタチン受容体5型
(38.3)SSTR1
(38.4)SSTR3
(38.5)SSTR4
AvB6−両方のサブユニット(39+40)
(39)ITGAV(インテグリン、αV)
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号M14648 J02826 M18365
ジェンバンクバージョン番号M14648.1GI:340306
ジェンバンク記録更新日:2010年6月23日 08:56AM
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号M14648 J02826 M18365
ジェンバンクバージョン番号M14648.1GI:340306
ジェンバンク記録更新日:2010年6月23日 08:56AM
ポリペプチド:
ジェンバンク受入番号AAA36808
ジェンバンクバージョン番号AAA36808.1GI:340307
ジェンバンク記録更新日:2010年6月23日 08:56AM
ジェンバンク受入番号AAA36808
ジェンバンクバージョン番号AAA36808.1GI:340307
ジェンバンク記録更新日:2010年6月23日 08:56AM
Cross references:
Suzuki S.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.83(22),8614−8618(1986)
Suzuki S.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.83(22),8614−8618(1986)
他の情報:
公式記号:ITGAV
別名:CD51、MSK8、VNRA、VTNR
他の名称:モノクローナル抗体L230により同定される抗原;インテグリンα−V;インテグリンαVβ3;インテグリン、αV(ビトロネクチン受容体、αポリペプチド、抗原CD51);ビトロネクチン受容体サブユニットα
公式記号:ITGAV
別名:CD51、MSK8、VNRA、VTNR
他の名称:モノクローナル抗体L230により同定される抗原;インテグリンα−V;インテグリンαVβ3;インテグリン、αV(ビトロネクチン受容体、αポリペプチド、抗原CD51);ビトロネクチン受容体サブユニットα
(40)ITGB6(インテグリン、β6)
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号NM_000888
ジェンバンクバージョン番号NM_000888.3GI:9966771
ジェンバンク記録更新日:2012年6月27日 12:46AM
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号NM_000888
ジェンバンクバージョン番号NM_000888.3GI:9966771
ジェンバンク記録更新日:2012年6月27日 12:46AM
ポリペプチド:
ジェンバンク受入番号NP_000879
ジェンバンクバージョン番号NP_000879.2GI:9625002
ジェンバンク記録更新日:2012年6月27日 12:46AM
ジェンバンク受入番号NP_000879
ジェンバンクバージョン番号NP_000879.2GI:9625002
ジェンバンク記録更新日:2012年6月27日 12:46AM
Cross references:
Sheppard D.J.,et al Biol.Chem.265(20),11502−11507(1990)
Sheppard D.J.,et al Biol.Chem.265(20),11502−11507(1990)
他の情報:
公式記号:ITGB6
他の名称:インテグリンβ−6
公式記号:ITGB6
他の名称:インテグリンβ−6
抗体:
Biogen:米国特許第7,943,742号明細書−ハイブリドーマクローン6.3G9及び6.8G6は、各々、ATCC、受入番号ATCC PTA−3649及び−3645で受託された。
Biogen:米国特許第7,465,449号明細書−いくつかの実施形態では、抗体は、ハイブリドーマ6.1A8、6.3G9、6.8G6、6.2B1、6.2B10、6.2A1、6.2E5、7.1G10、7.7G5又は7.1C5により産生される抗体と同じ重鎖及び軽鎖ポリペプチド配列を含む。
Centocor(J&J):米国特許第7,550,142号明細書;米国特許第7,163,681号明細書
−例えば米国特許第7,550,142号明細書では−SEQ ID NO:7及びSEQ ID NO:8に示されるアミノ酸配列を含むヒト重鎖及びヒト軽鎖可変領域を有する抗体。
Seattle Genetics:15H3(Ryan MC.,et al Cancer Res April 15,2012;72(8 Supplement):4630)
Biogen:米国特許第7,943,742号明細書−ハイブリドーマクローン6.3G9及び6.8G6は、各々、ATCC、受入番号ATCC PTA−3649及び−3645で受託された。
Biogen:米国特許第7,465,449号明細書−いくつかの実施形態では、抗体は、ハイブリドーマ6.1A8、6.3G9、6.8G6、6.2B1、6.2B10、6.2A1、6.2E5、7.1G10、7.7G5又は7.1C5により産生される抗体と同じ重鎖及び軽鎖ポリペプチド配列を含む。
Centocor(J&J):米国特許第7,550,142号明細書;米国特許第7,163,681号明細書
−例えば米国特許第7,550,142号明細書では−SEQ ID NO:7及びSEQ ID NO:8に示されるアミノ酸配列を含むヒト重鎖及びヒト軽鎖可変領域を有する抗体。
Seattle Genetics:15H3(Ryan MC.,et al Cancer Res April 15,2012;72(8 Supplement):4630)
(41)CEACAM5(癌胎児性抗原関連細胞接着分子5)
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号M17303
ジェンバンクバージョン番号M17303.1GI:178676
ジェンバンク記録更新日:2010年6月23日 08:47AM
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号M17303
ジェンバンクバージョン番号M17303.1GI:178676
ジェンバンク記録更新日:2010年6月23日 08:47AM
ポリペプチド:
ジェンバンク受入番号AAB59513
ジェンバンクバージョン番号AAB59513.1GI:178677
ジェンバンク記録更新日:2010年6月23日 08:47AM
ジェンバンク受入番号AAB59513
ジェンバンクバージョン番号AAB59513.1GI:178677
ジェンバンク記録更新日:2010年6月23日 08:47AM
Cross references:
Beauchemin N.,et al Mol.Cell.Biol.7(9),3221−3230(1987)
Beauchemin N.,et al Mol.Cell.Biol.7(9),3221−3230(1987)
他の情報:
公式記号:CEACAM5
別名:CD66e、CEA
他の名称:胎便抗原100
公式記号:CEACAM5
別名:CD66e、CEA
他の名称:胎便抗原100
抗体:
AstraZeneca−MedImmune:米国特許第20100330103号明細書;米国特許第20080057063号明細書;米国特許第20020142359号明細書
−例えば以下の配列を有する相補性決定領域(CDR)を有する抗体:重鎖;CDR1−DNYMH、CDR2−WIDPENGDTE YAPKFRG、CDR3−LIYAGYLAMD Y;及び軽鎖CDR1−SASSSVTYMH、CDR2−STSNLAS、CDR3−QQRSTYPLT。
−European Collection of Cell Cultures(ECACC)寄託番号96022936として寄託されたハイブリドーマ806.077。
Research Corporation Technologies,Inc.:米国特許第5,047,507号明細書
Bayer Corporation:米国特許第6,013,772号明細書
BioAlliance:米国特許第7,982,017号明細書;米国特許第7,674,605号明細書
米国特許第7,674,605号明細書
−SEQ ID NO:1のアミノ酸配列からの重鎖可変領域配列、及びSEQ ID NO:2のアミノ酸配列からの軽鎖可変領域配列を含む抗体。
−SEQ ID NO:5のアミノ酸配列からの重鎖可変領域配列、及びSEQ ID NO:6のアミノ酸配列からの軽鎖可変領域配列含む抗体。
Celltech Therapeutics Limited:米国特許第5,877,293号明細書
Dow Chemical Company:米国特許第5,472,693号;米国特許第6,417,337号明細書;米国特許第6,333,405号明細書
米国特許第5,472,693号明細書−例えば、ATCC番号CRL−11215
米国特許第6,417,337号明細書−例えば、ATCC CRL−12208
米国特許第6,333,405号明細書−例えば、ATCC CRL−12208
Immunomedics、Inc:米国特許第7,534,431号明細書;米国特許第7,230,084号明細書;米国特許第7,300,644号明細書;米国特許第6,730,300号明細書;米国特許第20110189085号明細書
−軽鎖可変領域のCDRを有する抗体は、以下を含む:CDR1はKASQDVGTSVA(SEQ ID NO:20)を含み;CDR2はWTSTRHT(SEQ ID NO:21)を含み;CDR3はQQYSLYRS(SEQ ID NO:22)を含む;前記抗CEA抗体の重鎖可変領域のCDRは、以下を含む:CDR1はTYWMS(SEQ ID NO:23)を含み;CDR2はEIHPDSSTINYAPSLKD(SEQ ID NO:24)を含み;CDR3はLYFGFPWFAY(SEQ ID NO:25)を含む。
米国特許第20100221175号明細書;米国特許第20090092598号明細書;米国特許第20070202044号明細書;米国特許第20110064653号明細書;米国特許第20090185974号明細書;米国特許第20080069775号明細書。
AstraZeneca−MedImmune:米国特許第20100330103号明細書;米国特許第20080057063号明細書;米国特許第20020142359号明細書
−例えば以下の配列を有する相補性決定領域(CDR)を有する抗体:重鎖;CDR1−DNYMH、CDR2−WIDPENGDTE YAPKFRG、CDR3−LIYAGYLAMD Y;及び軽鎖CDR1−SASSSVTYMH、CDR2−STSNLAS、CDR3−QQRSTYPLT。
−European Collection of Cell Cultures(ECACC)寄託番号96022936として寄託されたハイブリドーマ806.077。
Research Corporation Technologies,Inc.:米国特許第5,047,507号明細書
Bayer Corporation:米国特許第6,013,772号明細書
BioAlliance:米国特許第7,982,017号明細書;米国特許第7,674,605号明細書
米国特許第7,674,605号明細書
−SEQ ID NO:1のアミノ酸配列からの重鎖可変領域配列、及びSEQ ID NO:2のアミノ酸配列からの軽鎖可変領域配列を含む抗体。
−SEQ ID NO:5のアミノ酸配列からの重鎖可変領域配列、及びSEQ ID NO:6のアミノ酸配列からの軽鎖可変領域配列含む抗体。
Celltech Therapeutics Limited:米国特許第5,877,293号明細書
Dow Chemical Company:米国特許第5,472,693号;米国特許第6,417,337号明細書;米国特許第6,333,405号明細書
米国特許第5,472,693号明細書−例えば、ATCC番号CRL−11215
米国特許第6,417,337号明細書−例えば、ATCC CRL−12208
米国特許第6,333,405号明細書−例えば、ATCC CRL−12208
Immunomedics、Inc:米国特許第7,534,431号明細書;米国特許第7,230,084号明細書;米国特許第7,300,644号明細書;米国特許第6,730,300号明細書;米国特許第20110189085号明細書
−軽鎖可変領域のCDRを有する抗体は、以下を含む:CDR1はKASQDVGTSVA(SEQ ID NO:20)を含み;CDR2はWTSTRHT(SEQ ID NO:21)を含み;CDR3はQQYSLYRS(SEQ ID NO:22)を含む;前記抗CEA抗体の重鎖可変領域のCDRは、以下を含む:CDR1はTYWMS(SEQ ID NO:23)を含み;CDR2はEIHPDSSTINYAPSLKD(SEQ ID NO:24)を含み;CDR3はLYFGFPWFAY(SEQ ID NO:25)を含む。
米国特許第20100221175号明細書;米国特許第20090092598号明細書;米国特許第20070202044号明細書;米国特許第20110064653号明細書;米国特許第20090185974号明細書;米国特許第20080069775号明細書。
(42)MET(met癌原遺伝子;肝細胞増殖因子受容体)
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号M35073
ジェンバンクバージョン番号M35073.1GI:187553
ジェンバンク記録更新日:2012年3月6日 11:12AM
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号M35073
ジェンバンクバージョン番号M35073.1GI:187553
ジェンバンク記録更新日:2012年3月6日 11:12AM
ポリペプチド:
ジェンバンク受入番号AAA59589
ジェンバンクバージョン番号AAA59589.1GI:553531
ジェンバンク記録更新日:2012年3月6日 11:12AM
ジェンバンク受入番号AAA59589
ジェンバンクバージョン番号AAA59589.1GI:553531
ジェンバンク記録更新日:2012年3月6日 11:12AM
Cross references:
Dean M.,et al Nature 318(6044),385−388(1985)
Dean M.,et al Nature 318(6044),385−388(1985)
他の情報:
公式記号:MET
別名:AUTS9、HGFR、RCCP2、c−Met
他の名称:HGF受容体;HGF/SF受容体;SF受容体;肝細胞増殖因子受容体;met癌原遺伝子チロシンキナーゼ;癌原遺伝子c−Met;散乱因子受容体;チロシン−タンパク質キナーゼMet
公式記号:MET
別名:AUTS9、HGFR、RCCP2、c−Met
他の名称:HGF受容体;HGF/SF受容体;SF受容体;肝細胞増殖因子受容体;met癌原遺伝子チロシンキナーゼ;癌原遺伝子c−Met;散乱因子受容体;チロシン−タンパク質キナーゼMet
抗体:
Abgenix/Pfizer:米国特許第20100040629号明細書
−例えば、American Type Culture Collection(ATCC)受入番号PTA−5026を有するハイブリドーマ13.3.2により産生される抗体;ATCC受入番号PTA−5027を有するハイブリドーマ9.1.2により産生される抗体;ATCC受入番号PTA−5028を有するハイブリドーマ8.70.2により産生される抗体;又はATCC受入番号PTA−5029を有するハイブリドーマ6.90.3により産生される抗体。
Amgen/Pfizer:米国特許第20050054019号明細書
−例えば、シグナル配列を有さない、SEQ ID NO:2に示すアミノ酸配列を有する重鎖(X2はグルタメートであり、X4はセリンである)及びSEQ ID NO:4に示すアミノ酸配列を有する軽鎖(X8はアラニンである)を含む抗体;シグナル配列を有さない、SEQ ID NO:6に示すアミノ酸配列を有する重鎖及びSEQ ID NO:8に示すアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗体;シグナル配列を有さない、SEQ ID NO:10示すアミノ酸配列を有する重鎖及びSEQ ID NO:12に示すアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗体;又はシグナル配列を有さない、SEQ ID NO:14に示すアミノ酸配列を有する重鎖及びSEQ ID NO:16に示すアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗体。
Agouron Pharmaceuticals(Now Pfizer):米国特許第20060035907号明細書
Eli Lilly:米国特許第20100129369号明細書
Genentech:米国特許第5,686,292号明細書;米国特許第20100028337号明細書;米国特許第20100016241号明細書;米国特許第20070129301号明細書;米国特許第20070098707号明細書;米国特許第20070092520号明細書、米国特許第20060270594号明細書;米国特許第20060134104号明細書;米国特許第20060035278号明細書;米国特許第20050233960号明細書;米国特許第20050037431号明細書、米国特許第5,686,292号明細書−例えば、ATCC HB−11894及びATCC HB−11895
米国特許第20100016241号明細書−例えば、ATCC HB−11894(ハイブリドーマ1A3.3.13)又はHB−11895(ハイブリドーマ5D5.11.6)
National Defense Medical Center,Taiwan:Lu RM.,et al Biomaterials.2011 Apr;32(12):3265−74。
Novartis:米国特許第20090175860号明細書
−例えば、重鎖4687のCDR1、CDR2及びCDR3の配列(重鎖4687のCDR1、CDR2及びCDR3の配列は、各々、SEQ ID NO:58の残基26〜35、50〜65及び98〜102である);及び軽鎖5097のCDR1、CDR2及びCDR3の配列(軽鎖5097のCDR1、CDR2及びCDR3の配列は、SEQ ID NO:37の残基24〜39,55〜61及び94〜100である)を含む抗体。
Pharmacia Corporation:米国特許第20040166544号明細書
Pierre Fabre:米国特許第20110239316号明細書、米国特許第20110097262号明細書、米国特許第20100115639号明細書
Sumsung:米国特許第20110129481号明細書−例えば、受入番号KCLRF−BP−00219又はKCLRF−BP−00223の受入番号を有するハイブリドーマ細胞から産生されたモノクローナル抗体。
Samsung:米国特許第20110104176号明細書−例えば、受入番号:KCLRF−BP−00220を有するハイブリドーマ細胞により産生される抗体。
University of Turin Medical School:DN−30 Pacchiana G.,et al J Biol Chem.2010 Nov 12;285(46):36149−57
Van Andel Research Institute:Jiao Y.,et al Mol Biotechnol.2005 Sep;31(1):41−54。
Abgenix/Pfizer:米国特許第20100040629号明細書
−例えば、American Type Culture Collection(ATCC)受入番号PTA−5026を有するハイブリドーマ13.3.2により産生される抗体;ATCC受入番号PTA−5027を有するハイブリドーマ9.1.2により産生される抗体;ATCC受入番号PTA−5028を有するハイブリドーマ8.70.2により産生される抗体;又はATCC受入番号PTA−5029を有するハイブリドーマ6.90.3により産生される抗体。
Amgen/Pfizer:米国特許第20050054019号明細書
−例えば、シグナル配列を有さない、SEQ ID NO:2に示すアミノ酸配列を有する重鎖(X2はグルタメートであり、X4はセリンである)及びSEQ ID NO:4に示すアミノ酸配列を有する軽鎖(X8はアラニンである)を含む抗体;シグナル配列を有さない、SEQ ID NO:6に示すアミノ酸配列を有する重鎖及びSEQ ID NO:8に示すアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗体;シグナル配列を有さない、SEQ ID NO:10示すアミノ酸配列を有する重鎖及びSEQ ID NO:12に示すアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗体;又はシグナル配列を有さない、SEQ ID NO:14に示すアミノ酸配列を有する重鎖及びSEQ ID NO:16に示すアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗体。
Agouron Pharmaceuticals(Now Pfizer):米国特許第20060035907号明細書
Eli Lilly:米国特許第20100129369号明細書
Genentech:米国特許第5,686,292号明細書;米国特許第20100028337号明細書;米国特許第20100016241号明細書;米国特許第20070129301号明細書;米国特許第20070098707号明細書;米国特許第20070092520号明細書、米国特許第20060270594号明細書;米国特許第20060134104号明細書;米国特許第20060035278号明細書;米国特許第20050233960号明細書;米国特許第20050037431号明細書、米国特許第5,686,292号明細書−例えば、ATCC HB−11894及びATCC HB−11895
米国特許第20100016241号明細書−例えば、ATCC HB−11894(ハイブリドーマ1A3.3.13)又はHB−11895(ハイブリドーマ5D5.11.6)
National Defense Medical Center,Taiwan:Lu RM.,et al Biomaterials.2011 Apr;32(12):3265−74。
Novartis:米国特許第20090175860号明細書
−例えば、重鎖4687のCDR1、CDR2及びCDR3の配列(重鎖4687のCDR1、CDR2及びCDR3の配列は、各々、SEQ ID NO:58の残基26〜35、50〜65及び98〜102である);及び軽鎖5097のCDR1、CDR2及びCDR3の配列(軽鎖5097のCDR1、CDR2及びCDR3の配列は、SEQ ID NO:37の残基24〜39,55〜61及び94〜100である)を含む抗体。
Pharmacia Corporation:米国特許第20040166544号明細書
Pierre Fabre:米国特許第20110239316号明細書、米国特許第20110097262号明細書、米国特許第20100115639号明細書
Sumsung:米国特許第20110129481号明細書−例えば、受入番号KCLRF−BP−00219又はKCLRF−BP−00223の受入番号を有するハイブリドーマ細胞から産生されたモノクローナル抗体。
Samsung:米国特許第20110104176号明細書−例えば、受入番号:KCLRF−BP−00220を有するハイブリドーマ細胞により産生される抗体。
University of Turin Medical School:DN−30 Pacchiana G.,et al J Biol Chem.2010 Nov 12;285(46):36149−57
Van Andel Research Institute:Jiao Y.,et al Mol Biotechnol.2005 Sep;31(1):41−54。
(43)MUC1(ムチン1、細胞表面関連)
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号J05581
ジェンバンクバージョン番号J05581.1GI:188869
ジェンバンク記録更新日:2010年6月23日 08:48AM
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号J05581
ジェンバンクバージョン番号J05581.1GI:188869
ジェンバンク記録更新日:2010年6月23日 08:48AM
ポリペプチド:
ジェンバンク受入番号AAA59876
ジェンバンクバージョン番号AAA59876.1GI:188870
ジェンバンク記録更新日:2010年6月23日 08:48AM
ジェンバンク受入番号AAA59876
ジェンバンクバージョン番号AAA59876.1GI:188870
ジェンバンク記録更新日:2010年6月23日 08:48AM
Cross references:
Gendler S.J.,et al J.Biol.Chem.265(25),15286−15293(1990)
Gendler S.J.,et al J.Biol.Chem.265(25),15286−15293(1990)
他の情報:
公式記号:MUC1
別名:RP11−263K19.2、CD227、EMA、H23AG、KL−6、MAM6、MUC−1、MUC−1/SEC、MUC−1/X、MUC1/ZD、PEM、PEMT、PUM
他の名称:DF3抗原;H23抗原;乳房癌腫関連抗原DF3;癌腫関連ムチン;エピシアリン;クレブスフォンデンルンゲン−6;ムチン1、膜貫通;ムチン−1;ピーナツ反応性尿ムチン;多形上皮ムチン;腫瘍関連上皮ムチン;腫瘍関連上皮膜抗原;腫瘍関連ムチン
公式記号:MUC1
別名:RP11−263K19.2、CD227、EMA、H23AG、KL−6、MAM6、MUC−1、MUC−1/SEC、MUC−1/X、MUC1/ZD、PEM、PEMT、PUM
他の名称:DF3抗原;H23抗原;乳房癌腫関連抗原DF3;癌腫関連ムチン;エピシアリン;クレブスフォンデンルンゲン−6;ムチン1、膜貫通;ムチン−1;ピーナツ反応性尿ムチン;多形上皮ムチン;腫瘍関連上皮ムチン;腫瘍関連上皮膜抗原;腫瘍関連ムチン
抗体:
AltaRex−Quest Pharma Tech:米国特許第6,716,966号明細書−例えば、ハイブリドーマATCC番号PTA−975により産生されるAlt−1抗体。
AltaRex−Quest Pharma Tech:米国特許第7,147,850号明細書
CRT:5E5−Sorensen AL.,et al Glycobiology vol.16 no.2 pp.96−107,2006;HMFG2−BurchellJ.,et al Cancer Res.,47,5476−5482(1987);国際公開第2015/159076号パンフレット参照
Glycotope GT−MAB:GT−MAB 2.5−GEX(Website:http://www.glycotope.com/pipeline/pankomab−gex)
Immunogen:米国特許第7,202,346号明細書
−例えば、抗体MJ−170:ハイブリドーマ細胞株MJ−170 ATCC受入番号PTA−5286モノクローナル抗体MJ−171:ハイブリドーマ細胞株MJ−171 ATCC受入番号PTA−5287;モノクローナル抗体MJ−172:ハイブリドーマ細胞株MJ−172 ATCC受入番号PTA−5288;又はモノクローナル抗体MJ−173:ハイブリドーマ細胞株MJ−173 ATCC受入番号PTA−5302
Immunomedics:米国特許第6,653,104号明細書
Ramot Tel Aviv Uni:米国特許第7,897,351号明細書
Regents Uni.CA:米国特許第7,183,388号明細書;米国特許第20040005647号明細書;米国特許第20030077676号明細書。
Roche GlycArt:米国特許第8,021,856号明細書
Russian National Cancer Research Center:Imuteran−Ivanov PK.,et al Biotechnol J.2007 Jul;2(7):863−70
Technische Univ Braunschweig:(IIB6、HT186−B7、HT186−D11、HT186−G2、HT200−3A−C1、HT220−M−D1、HT220−M−G8)−Thie H.,et al PLoS One.2011 Jan 14;6(1):e15921
AltaRex−Quest Pharma Tech:米国特許第6,716,966号明細書−例えば、ハイブリドーマATCC番号PTA−975により産生されるAlt−1抗体。
AltaRex−Quest Pharma Tech:米国特許第7,147,850号明細書
CRT:5E5−Sorensen AL.,et al Glycobiology vol.16 no.2 pp.96−107,2006;HMFG2−BurchellJ.,et al Cancer Res.,47,5476−5482(1987);国際公開第2015/159076号パンフレット参照
Glycotope GT−MAB:GT−MAB 2.5−GEX(Website:http://www.glycotope.com/pipeline/pankomab−gex)
Immunogen:米国特許第7,202,346号明細書
−例えば、抗体MJ−170:ハイブリドーマ細胞株MJ−170 ATCC受入番号PTA−5286モノクローナル抗体MJ−171:ハイブリドーマ細胞株MJ−171 ATCC受入番号PTA−5287;モノクローナル抗体MJ−172:ハイブリドーマ細胞株MJ−172 ATCC受入番号PTA−5288;又はモノクローナル抗体MJ−173:ハイブリドーマ細胞株MJ−173 ATCC受入番号PTA−5302
Immunomedics:米国特許第6,653,104号明細書
Ramot Tel Aviv Uni:米国特許第7,897,351号明細書
Regents Uni.CA:米国特許第7,183,388号明細書;米国特許第20040005647号明細書;米国特許第20030077676号明細書。
Roche GlycArt:米国特許第8,021,856号明細書
Russian National Cancer Research Center:Imuteran−Ivanov PK.,et al Biotechnol J.2007 Jul;2(7):863−70
Technische Univ Braunschweig:(IIB6、HT186−B7、HT186−D11、HT186−G2、HT200−3A−C1、HT220−M−D1、HT220−M−G8)−Thie H.,et al PLoS One.2011 Jan 14;6(1):e15921
(44)CA9(炭酸脱水酵素IX)
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号X66839
ジェンバンクバージョン番号X66839.1GI:1000701
ジェンバンク記録更新日:2011年2月2日 10:15AM
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号X66839
ジェンバンクバージョン番号X66839.1GI:1000701
ジェンバンク記録更新日:2011年2月2日 10:15AM
ポリペプチド:
ジェンバンク受入番号CAA47315
ジェンバンクバージョン番号CAA47315.1GI:1000702
ジェンバンク記録更新日:2011年2月2日 10:15AM
ジェンバンク受入番号CAA47315
ジェンバンクバージョン番号CAA47315.1GI:1000702
ジェンバンク記録更新日:2011年2月2日 10:15AM
Cross references:
Pastorek J.,et al Oncogene9(10),2877−2888(1994)
Pastorek J.,et al Oncogene9(10),2877−2888(1994)
他の情報:
公式記号:CA9
別名:CAIX、MN
他の名称:CA−IX;P54/58N;RCC関連抗原G250;RCC関連タンパク質G250;炭酸デヒドラターゼIX;炭酸脱水酵素9;炭酸デヒドラターゼ;膜抗原MN;pMW1;腎細胞癌腫関連抗原G250
公式記号:CA9
別名:CAIX、MN
他の名称:CA−IX;P54/58N;RCC関連抗原G250;RCC関連タンパク質G250;炭酸デヒドラターゼIX;炭酸脱水酵素9;炭酸デヒドラターゼ;膜抗原MN;pMW1;腎細胞癌腫関連抗原G250
抗体:
Abgenix/Amgen:米国特許第20040018198号明細書
Affibody:抗CAIX Affibody分子
(http://www.affibody.com/en/Product−Portfolio/Pipeline/)
Bayer:米国特許第7,462,696号明細書
Bayer/Morphosys:3ee9 mAb−Petrul HM.,et al Mol Cancer Ther.2012 Feb;11(2):340−9
Harvard Medical School:抗体G10、G36、G37、G39、G45、G57、G106、G119、G6、G27、G40及びG125。Xu C.,et al PLoS One.2010 Mar 10;5(3):e9625
Institute of Virology,Slovak Academy of Sciences(Bayer)−米国特許第5,955,075号明細書
−例えば、M75−ATCC受入番号HB 11128又はMN12−ATCC受入番号HB 11647
Institute of Virology,Slovak Academy of Sciences:米国特許第7,816,493号明細書
−例えば、American Type Culture CollectionにATCC番号HB 11128で寄託されたハイブリドーマVU−M75から分泌されるM75モノクローナル抗体;又は、Gent,BelgiumのUniverseit Gentの、Laboratorium voor Moleculaire Bioloqie−Plasmidencollectie(LMBP)のInternational Depository Authority of the Belgian Coordinated Collection of Microorganisms(BCCM)に受入番号LMBP 6009CBで寄託されたハイブリドーマV/10−VUから分泌されるV/10モノクローナル抗体。
Institute of Virology,Slovak Academy of Sciences米国特許第20080177046号明細書;米国特許第20080176310号明細書;米国特許第20080176258号明細書;米国特許第20050031623号明細書
Novartis:米国特許第20090252738号明細書
Wilex:米国特許第7,691,375号明細書−例えば、ハイブリドーマ細胞株DSM ASC 2526により産生される抗体。
Wilex:米国特許第20110123537号明細書;Rencarex:Kennett RH.,et al Curr Opin Mol Ther.2003 Feb;5(1):70−5
Xencor:米国特許第20090162382号明細書
Abgenix/Amgen:米国特許第20040018198号明細書
Affibody:抗CAIX Affibody分子
(http://www.affibody.com/en/Product−Portfolio/Pipeline/)
Bayer:米国特許第7,462,696号明細書
Bayer/Morphosys:3ee9 mAb−Petrul HM.,et al Mol Cancer Ther.2012 Feb;11(2):340−9
Harvard Medical School:抗体G10、G36、G37、G39、G45、G57、G106、G119、G6、G27、G40及びG125。Xu C.,et al PLoS One.2010 Mar 10;5(3):e9625
Institute of Virology,Slovak Academy of Sciences(Bayer)−米国特許第5,955,075号明細書
−例えば、M75−ATCC受入番号HB 11128又はMN12−ATCC受入番号HB 11647
Institute of Virology,Slovak Academy of Sciences:米国特許第7,816,493号明細書
−例えば、American Type Culture CollectionにATCC番号HB 11128で寄託されたハイブリドーマVU−M75から分泌されるM75モノクローナル抗体;又は、Gent,BelgiumのUniverseit Gentの、Laboratorium voor Moleculaire Bioloqie−Plasmidencollectie(LMBP)のInternational Depository Authority of the Belgian Coordinated Collection of Microorganisms(BCCM)に受入番号LMBP 6009CBで寄託されたハイブリドーマV/10−VUから分泌されるV/10モノクローナル抗体。
Institute of Virology,Slovak Academy of Sciences米国特許第20080177046号明細書;米国特許第20080176310号明細書;米国特許第20080176258号明細書;米国特許第20050031623号明細書
Novartis:米国特許第20090252738号明細書
Wilex:米国特許第7,691,375号明細書−例えば、ハイブリドーマ細胞株DSM ASC 2526により産生される抗体。
Wilex:米国特許第20110123537号明細書;Rencarex:Kennett RH.,et al Curr Opin Mol Ther.2003 Feb;5(1):70−5
Xencor:米国特許第20090162382号明細書
(45)EGFRvIII(上皮増殖因子受容体(EGFR)、転写産物変異体3
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号NM_201283
ジェンバンクバージョン番号NM_201283.1GI:41327733
ジェンバンク記録更新日:2012年9月30日 01:47PM
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号NM_201283
ジェンバンクバージョン番号NM_201283.1GI:41327733
ジェンバンク記録更新日:2012年9月30日 01:47PM
ポリペプチド:
ジェンバンク受入番号NP_958440
ジェンバンクバージョン番号NP_958440.1GI:41327734
ジェンバンク記録更新日:2012年9月30日 01:47PM
ジェンバンク受入番号NP_958440
ジェンバンクバージョン番号NP_958440.1GI:41327734
ジェンバンク記録更新日:2012年9月30日 01:47PM
Cross−references:
Batra SK.,et al Cell Growth Differ1995;6:1251−1259.
Batra SK.,et al Cell Growth Differ1995;6:1251−1259.
抗体:
米国特許第7,628,986号明細書及び米国特許第7,736,644号明細書(Amgen)
−例えば、SEQ ID NO:142からなる群から選択される重鎖可変領域アミノ酸配列、及び変異体、並びに:SEQ ID NO:144からなる群から選択される軽鎖可変領域アミノ酸配列及び変異体。
米国特許第20100111979号明細書(Amgen)
−例えば、抗体13.1.2(SEQ ID NO:138)、131(SEQ ID NO:2)、170(SEQ ID NO:4)、150(SEQ ID NO:5)、095(SEQ ID NO:7)、250(SEQ ID NO:9)、139(SEQ ID NO:10)、211(SEQ ID NO:12)、124(SEQ ID NO:13)、318(SEQ ID NO:15)、342(SEQ ID NO:16)及び333(SEQ ID NO:17)のCDR1領域に関するアミノ酸配列からなる群から選択される配列からなるCDR1;抗体の13.1.2(SEQ ID NO:138)、131(SEQ ID NO:2)、170(SEQ ID NO:4)、150(SEQ ID NO:5)、095(SEQ ID NO:7)、250(SEQ ID NO:9)、139(SEQ ID NO:10)、211(SEQ ID NO:12)、124(SEQ ID NO:13)、318(SEQ ID NO:15)、342(SEQ ID NO:16)及び333(SEQ ID NO:17)のCDR2領域に関するアミノ酸配列からなる群から選択される配列からなるCDR2;並びに抗体13.1.2(SEQ ID NO:138)、131(SEQ ID NO:2)、170(SEQ ID NO:4)、150(SEQ ID NO:5)、095(SEQ ID NO:7)、250(SEQ ID NO:9)、139(SEQ ID NO:10)、211(SEQ ID NO:12)、124(SEQ ID NO:13)、318(SEQ ID NO:15)、342(SEQ ID NO:16)及び333(SEQ ID NO:17)のCDR3領域に関するアミノ酸配列からなる群から選択される配列からなるCDR3:を含む重鎖アミノ酸配列を含む抗体。
米国特許第20090240038号明細書(Amgen)
−例えば、重鎖又は軽鎖ポリペプチドの少なくとも1つを有する抗体は、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:142、SEQ ID NO:144、及びそれらの任意の組み合わせ:からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む。
米国特許第20090175887号明細書(Amgen)
−例えば、抗体13.1.2(SEQ ID NO:138)、131(SEQ ID NO:2)、170(SEQ ID NO:4)、150(SEQ ID NO:5)、095(SEQ ID NO:7)、250(SEQ ID NO:9)、139(SEQ ID NO:10)、211(SEQ ID NO:12)、124(SEQ ID NO:13)、318(SEQ ID NO:15)、342(SEQ ID NO:16)及び333(SEQ ID NO:17)の重鎖アミノ酸配列からなる群から選択される重鎖アミノ酸配列を有する抗体。
米国特許第20090156790号明細書(Amgen)
−例えば、重鎖ポリペプチド及び軽鎖ポリペプチドを有する抗体、ここで重鎖又は軽鎖ポリペプチドの少なくとも1つは、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:142、SEQ ID NO:144、及びそれらの任意の組み合わせ:からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む。
米国特許第20090155282号明細書、米国特許第20050059087号明細書及び米国特許第20050053608号明細書(Amgen)
−例えば、抗体13.1.2(SEQ ID NO:138)、131(SEQ ID NO:2)、170(SEQ ID NO:4)、150(SEQ ID NO:5)、095(SEQ ID NO:7)、250(SEQ ID NO:9)、139(SEQ ID NO:10)、211(SEQ ID NO:12)、124(SEQ ID NO:13)、318(SEQ ID NO:15)、342(SEQ ID NO:16)及び333(SEQ ID NO:17)の重鎖アミノ酸配列からなる群から選択される抗体重鎖アミノ酸配列。
MR1−1(米国特許第7,129,332号明細書;Duke)
−例えば、CDR3 VHにおけるS98P−T99Y、及びCDR3 VLにおけるF92W置換を有する、SEQ ID NO.18の配列を有する変異体抗体。
L8A4、H10、Y10(Wikstrand CJ.,et alCancer Res.1995 Jul 15;55(14):3140−8;Duke)
米国特許第20090311803号明細書(Harvard University)
−例えば、抗体重鎖可変領域に関してSEQ ID NO:9、及び軽鎖可変領域アミノ酸配列に関してSEQ ID NO:3
米国特許第20070274991号明細書(EMD72000、マツズマブとしても既知;Harvard University)
−例えば、軽鎖及び重鎖に関して、各々SEQ ID NO:3及び9
米国特許第6,129,915号明細書(Schering)
−例えば、SEQ.ID NO:1、2、3、4、5及び6。
mAb CH12−Wang H.,et al FASEB J.2012 Jan;26(1):73−80(Shanghai Cancer Institute)。
RAbDMvIII−Gupta P.,et al BMC Biotechnol.2010 Oct 7;10:72(Stanford University Medical Center)。
mAb Ua30−Ohman L.,et al Tumour Biol.2002 Mar−Apr;23(2):61−9(Uppsala University)。
Han DG.,et al Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao.2010 Jan;30(1):25−9(Xi’an Jiaotong University)。
米国特許第7,628,986号明細書及び米国特許第7,736,644号明細書(Amgen)
−例えば、SEQ ID NO:142からなる群から選択される重鎖可変領域アミノ酸配列、及び変異体、並びに:SEQ ID NO:144からなる群から選択される軽鎖可変領域アミノ酸配列及び変異体。
米国特許第20100111979号明細書(Amgen)
−例えば、抗体13.1.2(SEQ ID NO:138)、131(SEQ ID NO:2)、170(SEQ ID NO:4)、150(SEQ ID NO:5)、095(SEQ ID NO:7)、250(SEQ ID NO:9)、139(SEQ ID NO:10)、211(SEQ ID NO:12)、124(SEQ ID NO:13)、318(SEQ ID NO:15)、342(SEQ ID NO:16)及び333(SEQ ID NO:17)のCDR1領域に関するアミノ酸配列からなる群から選択される配列からなるCDR1;抗体の13.1.2(SEQ ID NO:138)、131(SEQ ID NO:2)、170(SEQ ID NO:4)、150(SEQ ID NO:5)、095(SEQ ID NO:7)、250(SEQ ID NO:9)、139(SEQ ID NO:10)、211(SEQ ID NO:12)、124(SEQ ID NO:13)、318(SEQ ID NO:15)、342(SEQ ID NO:16)及び333(SEQ ID NO:17)のCDR2領域に関するアミノ酸配列からなる群から選択される配列からなるCDR2;並びに抗体13.1.2(SEQ ID NO:138)、131(SEQ ID NO:2)、170(SEQ ID NO:4)、150(SEQ ID NO:5)、095(SEQ ID NO:7)、250(SEQ ID NO:9)、139(SEQ ID NO:10)、211(SEQ ID NO:12)、124(SEQ ID NO:13)、318(SEQ ID NO:15)、342(SEQ ID NO:16)及び333(SEQ ID NO:17)のCDR3領域に関するアミノ酸配列からなる群から選択される配列からなるCDR3:を含む重鎖アミノ酸配列を含む抗体。
米国特許第20090240038号明細書(Amgen)
−例えば、重鎖又は軽鎖ポリペプチドの少なくとも1つを有する抗体は、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:142、SEQ ID NO:144、及びそれらの任意の組み合わせ:からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む。
米国特許第20090175887号明細書(Amgen)
−例えば、抗体13.1.2(SEQ ID NO:138)、131(SEQ ID NO:2)、170(SEQ ID NO:4)、150(SEQ ID NO:5)、095(SEQ ID NO:7)、250(SEQ ID NO:9)、139(SEQ ID NO:10)、211(SEQ ID NO:12)、124(SEQ ID NO:13)、318(SEQ ID NO:15)、342(SEQ ID NO:16)及び333(SEQ ID NO:17)の重鎖アミノ酸配列からなる群から選択される重鎖アミノ酸配列を有する抗体。
米国特許第20090156790号明細書(Amgen)
−例えば、重鎖ポリペプチド及び軽鎖ポリペプチドを有する抗体、ここで重鎖又は軽鎖ポリペプチドの少なくとも1つは、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:142、SEQ ID NO:144、及びそれらの任意の組み合わせ:からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む。
米国特許第20090155282号明細書、米国特許第20050059087号明細書及び米国特許第20050053608号明細書(Amgen)
−例えば、抗体13.1.2(SEQ ID NO:138)、131(SEQ ID NO:2)、170(SEQ ID NO:4)、150(SEQ ID NO:5)、095(SEQ ID NO:7)、250(SEQ ID NO:9)、139(SEQ ID NO:10)、211(SEQ ID NO:12)、124(SEQ ID NO:13)、318(SEQ ID NO:15)、342(SEQ ID NO:16)及び333(SEQ ID NO:17)の重鎖アミノ酸配列からなる群から選択される抗体重鎖アミノ酸配列。
MR1−1(米国特許第7,129,332号明細書;Duke)
−例えば、CDR3 VHにおけるS98P−T99Y、及びCDR3 VLにおけるF92W置換を有する、SEQ ID NO.18の配列を有する変異体抗体。
L8A4、H10、Y10(Wikstrand CJ.,et alCancer Res.1995 Jul 15;55(14):3140−8;Duke)
米国特許第20090311803号明細書(Harvard University)
−例えば、抗体重鎖可変領域に関してSEQ ID NO:9、及び軽鎖可変領域アミノ酸配列に関してSEQ ID NO:3
米国特許第20070274991号明細書(EMD72000、マツズマブとしても既知;Harvard University)
−例えば、軽鎖及び重鎖に関して、各々SEQ ID NO:3及び9
米国特許第6,129,915号明細書(Schering)
−例えば、SEQ.ID NO:1、2、3、4、5及び6。
mAb CH12−Wang H.,et al FASEB J.2012 Jan;26(1):73−80(Shanghai Cancer Institute)。
RAbDMvIII−Gupta P.,et al BMC Biotechnol.2010 Oct 7;10:72(Stanford University Medical Center)。
mAb Ua30−Ohman L.,et al Tumour Biol.2002 Mar−Apr;23(2):61−9(Uppsala University)。
Han DG.,et al Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao.2010 Jan;30(1):25−9(Xi’an Jiaotong University)。
(46)CD33(CD33分子)
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号M_23197
ジェンバンクバージョン番号NM_23197.1GI:180097
ジェンバンク記録更新日:2010年6月23日 08:47AM
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号M_23197
ジェンバンクバージョン番号NM_23197.1GI:180097
ジェンバンク記録更新日:2010年6月23日 08:47AM
ポリペプチド:
ジェンバンク受入番号AAA51948
ジェンバンクバージョン番号AAA51948.1GI:188098
ジェンバンク記録更新日:2010年6月23日 08:47AM
ジェンバンク受入番号AAA51948
ジェンバンクバージョン番号AAA51948.1GI:188098
ジェンバンク記録更新日:2010年6月23日 08:47AM
Cross−references:
Simmons D.,et al J.Immunol.141(8),2797−2800(1988)
Simmons D.,et al J.Immunol.141(8),2797−2800(1988)
他の情報:
公式記号:CD33
別名:SIGLEC−3、SIGLEC3、p67
他の名称:CD33抗原(gp67);gp67;骨髄性細胞表面抗原CD33;シアル酸結合Ig様レクチン3;シアル酸結合Ig様レクチン
公式記号:CD33
別名:SIGLEC−3、SIGLEC3、p67
他の名称:CD33抗原(gp67);gp67;骨髄性細胞表面抗原CD33;シアル酸結合Ig様レクチン3;シアル酸結合Ig様レクチン
抗体:
H195(リンツズマブ)−Raza A.,et al Leuk Lymphoma.2009 Aug;50(8):1336−44;米国特許第6,759,045号明細書(Seattle Genetics/Immunomedics)
mAb OKT9:Sutherland,D.R.et al.Proc Natl Acad Sci USA 78(7):4515−4519 1981,Schneider,C.,et al J Biol Chem 257,8516−8522(1982)
mAb E6:Hoogenboom,H.R.,et al J Immunol 144,3211−3217(1990)
米国特許第6,590,088号明細書(Human Genome Sciences)
−例えば、SEQ ID NO:1及び2並びにATCC受入番号97521
米国特許第7,557,189号明細書(Immunogen)
−例えば、SEQ ID NO:1〜3のアミノ酸配列を有する3つのCDRを含む重鎖可変領域、及びSEQ ID NO:4〜6のアミノ酸配列を有する3つのCDRを含む軽鎖可変領域を含む抗体又はその断片。
H195(リンツズマブ)−Raza A.,et al Leuk Lymphoma.2009 Aug;50(8):1336−44;米国特許第6,759,045号明細書(Seattle Genetics/Immunomedics)
mAb OKT9:Sutherland,D.R.et al.Proc Natl Acad Sci USA 78(7):4515−4519 1981,Schneider,C.,et al J Biol Chem 257,8516−8522(1982)
mAb E6:Hoogenboom,H.R.,et al J Immunol 144,3211−3217(1990)
米国特許第6,590,088号明細書(Human Genome Sciences)
−例えば、SEQ ID NO:1及び2並びにATCC受入番号97521
米国特許第7,557,189号明細書(Immunogen)
−例えば、SEQ ID NO:1〜3のアミノ酸配列を有する3つのCDRを含む重鎖可変領域、及びSEQ ID NO:4〜6のアミノ酸配列を有する3つのCDRを含む軽鎖可変領域を含む抗体又はその断片。
(47)CD19(CD19分子)
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号NM_001178098
ジェンバンクバージョン番号NM_001178098.1GI:296010920
ジェンバンク記録更新日:2012年9月10日 12:43AM
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号NM_001178098
ジェンバンクバージョン番号NM_001178098.1GI:296010920
ジェンバンク記録更新日:2012年9月10日 12:43AM
ポリペプチド:
ジェンバンク受入番号NP_001171569
ジェンバンクバージョン番号NP_001171569.1GI:296010921
ジェンバンク記録更新日:2012年9月10日 12:43AM
ジェンバンク受入番号NP_001171569
ジェンバンクバージョン番号NP_001171569.1GI:296010921
ジェンバンク記録更新日:2012年9月10日 12:43AM
Cross−references:
Tedder TF.,et al J.Immunol.143(2):712−7(1989)
Tedder TF.,et al J.Immunol.143(2):712−7(1989)
他の情報:
公式記号:CD19
別名:B4、CVID3
他の名称:Bリンパ球抗原CD19;Bリンパ球表面抗原B4;T細胞表面抗原Leu−12;分化抗原CD19
公式記号:CD19
別名:B4、CVID3
他の名称:Bリンパ球抗原CD19;Bリンパ球表面抗原B4;T細胞表面抗原Leu−12;分化抗原CD19
抗体:
Immunogen:HuB4−Al−Katib AM.,et al ClinCancer Res.2009 Jun 15;15(12):4038−45。
4G7:Kuegler M.,et al Protein Eng Des Sel.2009 Mar;22(3):135−47
−例えば、Knappik,A.et al.J Mol Biol 2000 Feb;296(1):57−86の図3における配列
AstraZeneca/MedImmune:MEDI−551−Herbst R.,et al J Pharmacol Exp Ther.2010 Oct;335(1):213−22
Glenmark Pharmaceuticals:GBR−401−Hou S.,et al Mol Cancer Ther November 2011(Meeting Abstract Supplement)C164
米国特許第7,109,304号明細書(Immunomedics)
−例えば、hA19Vk(SEQ ID NO:7)の配列、及びhA19VH(SEQ ID NO:10)の配列を含む抗体
米国特許第7,902,338号明細書(Immunomedics)
−例えば、軽鎖相補性決定領域CDR配列、SEQ ID NO:16(KASQSVDYDGDSYLN)のCDR1;SEQ ID NO:17(DASNLVS)のCDR2;及びSEQ ID NO:18(QQSTEDPWT)のCDR3、並びにSEQ ID NO:19(SYWMN)のCDR1;SEQ ID NO:20(QIWPGDGDTNYNGKFKG)のCDR2及びSEQ ID NO:21(RETTTVGRYYYAMDY)のCDR3の重鎖CDR配列を含み、また親ハツカネズミ抗体の対応するフレームワーク領域配列から置換された、1つ以上のフレームワーク領域アミノ酸残基を有するヒト抗体フレームワーク(FR)及び定常領域配列も含み、前記置換されたFR残基は、重鎖可変領域のKabat残基91におけるセリンによるフェニルアラニン置換を含む、抗体又はその抗原結合断片。
Medarex:MDX−1342−Cardarelli PM.,et al Cancer Immunol Immunother.2010 Feb;59(2):257−65。
MorphoSys/Xencor:MOR−208/XmAb−5574−Zalevsky J.,et al Blood.2009 Apr 16;113(16):3735−43
米国特許第7,968,687号明細書(Seattle Genetics)
−SEQ ID NO:9のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及びSEQ ID NO:24のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗体又は抗原結合断片。
4G7 chim−Lang P.,et al Blood.2004 May 15;103(10):3982−5(University of Tubingen)
−例えば、米国特許第20120082664号明細書の図6及びSEQ ID No:80
Zhejiang University School of Medicine:2E8−Zhang J.,et al J Drug Target.2010 Nov;18(9):675−8
Immunogen:HuB4−Al−Katib AM.,et al ClinCancer Res.2009 Jun 15;15(12):4038−45。
4G7:Kuegler M.,et al Protein Eng Des Sel.2009 Mar;22(3):135−47
−例えば、Knappik,A.et al.J Mol Biol 2000 Feb;296(1):57−86の図3における配列
AstraZeneca/MedImmune:MEDI−551−Herbst R.,et al J Pharmacol Exp Ther.2010 Oct;335(1):213−22
Glenmark Pharmaceuticals:GBR−401−Hou S.,et al Mol Cancer Ther November 2011(Meeting Abstract Supplement)C164
米国特許第7,109,304号明細書(Immunomedics)
−例えば、hA19Vk(SEQ ID NO:7)の配列、及びhA19VH(SEQ ID NO:10)の配列を含む抗体
米国特許第7,902,338号明細書(Immunomedics)
−例えば、軽鎖相補性決定領域CDR配列、SEQ ID NO:16(KASQSVDYDGDSYLN)のCDR1;SEQ ID NO:17(DASNLVS)のCDR2;及びSEQ ID NO:18(QQSTEDPWT)のCDR3、並びにSEQ ID NO:19(SYWMN)のCDR1;SEQ ID NO:20(QIWPGDGDTNYNGKFKG)のCDR2及びSEQ ID NO:21(RETTTVGRYYYAMDY)のCDR3の重鎖CDR配列を含み、また親ハツカネズミ抗体の対応するフレームワーク領域配列から置換された、1つ以上のフレームワーク領域アミノ酸残基を有するヒト抗体フレームワーク(FR)及び定常領域配列も含み、前記置換されたFR残基は、重鎖可変領域のKabat残基91におけるセリンによるフェニルアラニン置換を含む、抗体又はその抗原結合断片。
Medarex:MDX−1342−Cardarelli PM.,et al Cancer Immunol Immunother.2010 Feb;59(2):257−65。
MorphoSys/Xencor:MOR−208/XmAb−5574−Zalevsky J.,et al Blood.2009 Apr 16;113(16):3735−43
米国特許第7,968,687号明細書(Seattle Genetics)
−SEQ ID NO:9のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及びSEQ ID NO:24のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗体又は抗原結合断片。
4G7 chim−Lang P.,et al Blood.2004 May 15;103(10):3982−5(University of Tubingen)
−例えば、米国特許第20120082664号明細書の図6及びSEQ ID No:80
Zhejiang University School of Medicine:2E8−Zhang J.,et al J Drug Target.2010 Nov;18(9):675−8
(48)IL2RA(インターロイキン2受容体、α);NCBI参照配列:NM_000417.2)
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号NM_000417
ジェンバンクバージョン番号NM_000417.2GI:269973860
ジェンバンク記録更新日:2012年9月9日 04:59PM
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号NM_000417
ジェンバンクバージョン番号NM_000417.2GI:269973860
ジェンバンク記録更新日:2012年9月9日 04:59PM
ポリペプチド:
ジェンバンク受入番号NP_000408
ジェンバンクバージョン番号NP_000408.1GI:4557667
ジェンバンク記録更新日:2012年9月9日 04:59PM
ジェンバンク受入番号NP_000408
ジェンバンクバージョン番号NP_000408.1GI:4557667
ジェンバンク記録更新日:2012年9月9日 04:59PM
Cross−references:
Kuziel W.A.,et al J.Invest.Dermatol.94(6 SUPPL),27S−32S(1990)
Kuziel W.A.,et al J.Invest.Dermatol.94(6 SUPPL),27S−32S(1990)
他の情報:
公式記号:IL2RA
別名:RP11−536K7.1、CD25、IDDM10、IL2R、TCGFR
他の名称:FIL−2受容体サブユニットα;IL−2−RA;IL−2Rサブユニットα;IL2−RA;TAC抗原;インターロイキン−2受容体サブユニットα;p55
公式記号:IL2RA
別名:RP11−536K7.1、CD25、IDDM10、IL2R、TCGFR
他の名称:FIL−2受容体サブユニットα;IL−2−RA;IL−2Rサブユニットα;IL2−RA;TAC抗原;インターロイキン−2受容体サブユニットα;p55
抗体:
米国特許第6,383,487号明細書(Novartis/UCL:バキシリシマブ[Simulect])
米国特許第6,521,230号明細書(Novartis/UCL:バキシリシマブ[Simulect])
−例えば、抗原結合部位を有する抗体は、SEQ.ID.NO:7におけるアミノ酸配列を有するCDR1、SEQ.ID.NO:8におけるアミノ酸配列を有するCDR2、及びSEQ.ID.NO:9におけるアミノ酸配列を有するCDR3を含む少なくとも1つのドメインを含み;又は前記CDR1、CDR2及びCDR3は、配列全体として、配列全体としてのSEQ.ID.NO:7、8及び9と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む。
ダクリズマブ−Rech AJ.,et al Ann N Y Acad Sci.2009 Sep;1174:99−106(Roche)
米国特許第6,383,487号明細書(Novartis/UCL:バキシリシマブ[Simulect])
米国特許第6,521,230号明細書(Novartis/UCL:バキシリシマブ[Simulect])
−例えば、抗原結合部位を有する抗体は、SEQ.ID.NO:7におけるアミノ酸配列を有するCDR1、SEQ.ID.NO:8におけるアミノ酸配列を有するCDR2、及びSEQ.ID.NO:9におけるアミノ酸配列を有するCDR3を含む少なくとも1つのドメインを含み;又は前記CDR1、CDR2及びCDR3は、配列全体として、配列全体としてのSEQ.ID.NO:7、8及び9と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む。
ダクリズマブ−Rech AJ.,et al Ann N Y Acad Sci.2009 Sep;1174:99−106(Roche)
(49)AXL(AXL受容体チロシンキナーゼ)
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号M76125
ジェンバンクバージョン番号M76125.1GI:292869
ジェンバンク記録更新日:2010年6月23日 08:53AM
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号M76125
ジェンバンクバージョン番号M76125.1GI:292869
ジェンバンク記録更新日:2010年6月23日 08:53AM
ポリペプチド:
ジェンバンク受入番号AAA61243
ジェンバンクバージョン番号AAA61243.1GI:29870
ジェンバンク記録更新日:2010年6月23日 08:53AM
ジェンバンク受入番号AAA61243
ジェンバンクバージョン番号AAA61243.1GI:29870
ジェンバンク記録更新日:2010年6月23日 08:53AM
Cross−references:
O’Bryan J.P.,et al Mol.Cell.Biol.11(10),5016−5031(1991);Bergsagel P.L.,et al J.Immunol.148(2),590−596(1992)
O’Bryan J.P.,et al Mol.Cell.Biol.11(10),5016−5031(1991);Bergsagel P.L.,et al J.Immunol.148(2),590−596(1992)
他の情報:
公式記号:AXL
別名:JTK11、UFO
他の名称:AXL癌遺伝子;AXL形質転換配列/遺伝子;癌遺伝子AXL;チロシン−タンパク質キナーゼ受容体UFO
公式記号:AXL
別名:JTK11、UFO
他の名称:AXL癌遺伝子;AXL形質転換配列/遺伝子;癌遺伝子AXL;チロシン−タンパク質キナーゼ受容体UFO
抗体:
YW327.6S2−Ye X.,et al Oncogene.2010 Sep 23;29(38):5254−64.(Genentech)
BergenBio:BGB324(http://www.bergenbio.com/BGB324)
YW327.6S2−Ye X.,et al Oncogene.2010 Sep 23;29(38):5254−64.(Genentech)
BergenBio:BGB324(http://www.bergenbio.com/BGB324)
(50)CD30−TNFRSF8(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー8)
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号M83554
ジェンバンクバージョン番号M83554.1GI:180095
ジェンバンク記録更新日:2010年6月23日 08:53AM
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号M83554
ジェンバンクバージョン番号M83554.1GI:180095
ジェンバンク記録更新日:2010年6月23日 08:53AM
ポリペプチド:
ジェンバンク受入番号AAA51947
ジェンバンクバージョン番号AAA51947.1GI:180096
ジェンバンク記録更新日:2010年6月23日 08:53AM
ジェンバンク受入番号AAA51947
ジェンバンクバージョン番号AAA51947.1GI:180096
ジェンバンク記録更新日:2010年6月23日 08:53AM
Cross−references:
DurkopH.,et al Cell68(3),421−427(1992)
DurkopH.,et al Cell68(3),421−427(1992)
他の情報:
公式記号:TNFRSF8
別名:CD30、D1S166E、Ki−1
他の名称:CD30L受容体;Ki−1抗原;サイトカイン受容体CD30;リンパ球活性化抗原CD30;腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー8
公式記号:TNFRSF8
別名:CD30、D1S166E、Ki−1
他の名称:CD30L受容体;Ki−1抗原;サイトカイン受容体CD30;リンパ球活性化抗原CD30;腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー8
(51)BCMA(B細胞成熟抗原)−TNFRSF17(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー17)
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号Z29574
ジェンバンクバージョン番号Z29574.1GI:471244
ジェンバンク記録更新日:2011年2月2日 10:40AM
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号Z29574
ジェンバンクバージョン番号Z29574.1GI:471244
ジェンバンク記録更新日:2011年2月2日 10:40AM
ポリペプチド:
ジェンバンク受入番号CAA82690
ジェンバンクバージョン番号CAA82690.1GI:471245
ジェンバンク記録更新日:2011年2月2日 10:40AM
ジェンバンク受入番号CAA82690
ジェンバンクバージョン番号CAA82690.1GI:471245
ジェンバンク記録更新日:2011年2月2日 10:40AM
Cross−references:
Laabi Y.,et al Nucleic Acids Res.22(7),1147−1154(1994)
Laabi Y.,et al Nucleic Acids Res.22(7),1147−1154(1994)
他の情報:
公式記号:TNFRSF17
別名:BCM、BCMA、CD269
他の名称:B細胞成熟抗原;B細胞成熟因子;B細胞成熟タンパク質;腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー17
公式記号:TNFRSF17
別名:BCM、BCMA、CD269
他の名称:B細胞成熟抗原;B細胞成熟因子;B細胞成熟タンパク質;腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー17
(52)CT Ags−CTA(癌精巣抗原)
Cross−references:
Fratta E.,et al.Mol Oncol.2011 Apr;5(2):164−82;Lim SH.,at al Am J Blood Res.2012;2(1):29−35.
Cross−references:
Fratta E.,et al.Mol Oncol.2011 Apr;5(2):164−82;Lim SH.,at al Am J Blood Res.2012;2(1):29−35.
(53)CD174(Lewis Y)−FUT3(フコシルトランスフェラーゼ3(ガラクトシド3(4)−L−フコシルトランスフェラーゼ、Lewis式血液型)
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号NM000149
ジェンバンクバージョン番号NM000149.3GI:148277008
ジェンバンク記録更新日:2012年6月26日 04:49PM
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号NM000149
ジェンバンクバージョン番号NM000149.3GI:148277008
ジェンバンク記録更新日:2012年6月26日 04:49PM
ポリペプチド:
ジェンバンク受入番号NP_000140
ジェンバンクバージョン番号NP_000140.1GI:4503809
ジェンバンク記録更新日:2012年6月26日 04:49PM
ジェンバンク受入番号NP_000140
ジェンバンクバージョン番号NP_000140.1GI:4503809
ジェンバンク記録更新日:2012年6月26日 04:49PM
Cross−references:
Kukowska−Latallo,J.F.,et al Genes Dev.4(8),1288−1303(1990)
Kukowska−Latallo,J.F.,et al Genes Dev.4(8),1288−1303(1990)
他の情報:
公式記号:FUT3
別名:CD174、FT3B、FucT−III、LE、Les
他の名称:Lewis FT;α−(1,3/1,4)−フコシルトランスフェラーゼ;血液型Lewis α−4−フコシルトランスフェラーゼ;フコシルトランスフェラーゼIII;ガラクトシド3(4)−L−フコシルトランスフェラーゼ
公式記号:FUT3
別名:CD174、FT3B、FucT−III、LE、Les
他の名称:Lewis FT;α−(1,3/1,4)−フコシルトランスフェラーゼ;血液型Lewis α−4−フコシルトランスフェラーゼ;フコシルトランスフェラーゼIII;ガラクトシド3(4)−L−フコシルトランスフェラーゼ
(54)CLEC14A(C型レクチンドメインファミリー14、メンバーA;ジェンバンク受入番号NM175060)
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号NM175060
ジェンバンクバージョン番号NM175060.2GI:371123930
ジェンバンク記録更新日:2012年4月1日 03:34PM
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号NM175060
ジェンバンクバージョン番号NM175060.2GI:371123930
ジェンバンク記録更新日:2012年4月1日 03:34PM
ポリペプチド:
ジェンバンク受入番号NP_778230
ジェンバンクバージョン番号NP_778230.1GI:28269707
ジェンバンク記録更新日:2012年4月1日 03:34PM
ジェンバンク受入番号NP_778230
ジェンバンクバージョン番号NP_778230.1GI:28269707
ジェンバンク記録更新日:2012年4月1日 03:34PM
他の情報:
公式記号:CLEC14A
別名:UNQ236/PRO269、C14orf27、CEG1、EGFR−5
他の名称:C型レクチンドメインファミリー14メンバーA;ClECT及びEGF様ドメイン含有タンパク質;上皮増殖因子受容体5
公式記号:CLEC14A
別名:UNQ236/PRO269、C14orf27、CEG1、EGFR−5
他の名称:C型レクチンドメインファミリー14メンバーA;ClECT及びEGF様ドメイン含有タンパク質;上皮増殖因子受容体5
(55)GRP78−HSPA5(熱ショック70kDaタンパク質5(ブドウ糖調節タンパク質、78kDa)
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号NM005347
ジェンバンクバージョン番号NM005347.4GI:305855105
ジェンバンク記録更新日:2012年9月30日 01:42PM
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号NM005347
ジェンバンクバージョン番号NM005347.4GI:305855105
ジェンバンク記録更新日:2012年9月30日 01:42PM
ポリペプチド:
ジェンバンク受入番号NP_005338
ジェンバンクバージョン番号NP_005338.1GI:16507237
ジェンバンク記録更新日:2012年9月30日 01:42PM
ジェンバンク受入番号NP_005338
ジェンバンクバージョン番号NP_005338.1GI:16507237
ジェンバンク記録更新日:2012年9月30日 01:42PM
Cross−references:
Ting J.,et al DNA7(4),275−286(1988)
Ting J.,et al DNA7(4),275−286(1988)
他の情報:
公式記号:HSPA5
別名:BIP、GRP78、MIF2
他の名称:78kDaブドウ糖調節タンパク質;小胞体管腔Ca(2+)結合タンパク質grp78;免疫グロブリン重鎖結合タンパク質
公式記号:HSPA5
別名:BIP、GRP78、MIF2
他の名称:78kDaブドウ糖調節タンパク質;小胞体管腔Ca(2+)結合タンパク質grp78;免疫グロブリン重鎖結合タンパク質
(56)CD70(CD70分子)L08096
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号L08096
ジェンバンクバージョン番号L08096.1GI:307127
ジェンバンク記録更新日:2012年6月23日 08:54AM
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号L08096
ジェンバンクバージョン番号L08096.1GI:307127
ジェンバンク記録更新日:2012年6月23日 08:54AM
ポリペプチド:
ジェンバンク受入番号AAA36175
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ジェンバンク記録更新日:2012年6月23日 08:54AM
ジェンバンク受入番号AAA36175
ジェンバンクバージョン番号AAA36175.1GI:307128
ジェンバンク記録更新日:2012年6月23日 08:54AM
Cross−references:
Goodwin R.G.,et al Cell73(3),447−456(1993)
Goodwin R.G.,et al Cell73(3),447−456(1993)
他の情報:
公式記号:CD70
別名:CD27L、CD27LG、TNFSF7
他の名称:CD27リガンド;CD27−L;CD70抗原;Ki−24抗原;表面抗原CD70;腫瘍壊死因子(リガンド)スーパーファミリー、メンバー7;腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー7
公式記号:CD70
別名:CD27L、CD27LG、TNFSF7
他の名称:CD27リガンド;CD27−L;CD70抗原;Ki−24抗原;表面抗原CD70;腫瘍壊死因子(リガンド)スーパーファミリー、メンバー7;腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー7
抗体:
CD70に対するMDX−1411(Medarex)
h1F6(Oflazoglu,E.,et al,ClinCancer Res.2008 Oct 1;14(19):6171−80;Seattle Genetics)
−例えば、米国特許第20060083736明細書号SEQ ID NO:1、2、11及び12並びに図1参照。
CD70に対するMDX−1411(Medarex)
h1F6(Oflazoglu,E.,et al,ClinCancer Res.2008 Oct 1;14(19):6171−80;Seattle Genetics)
−例えば、米国特許第20060083736明細書号SEQ ID NO:1、2、11及び12並びに図1参照。
(57)幹細胞特異的抗原。
例えば:
・5T4(下記のエントリー(63)参照)
・CD25(下記のエントリー(48)参照)
・CD32
例えば:
・5T4(下記のエントリー(63)参照)
・CD25(下記のエントリー(48)参照)
・CD32
ポリペプチド:
ジェンバンク受入番号ABK42161
ジェンバンクバージョン番号ABK42161.1GI:117616286
ジェンバンク記録更新日:2007年7月25日 03:00PM
ジェンバンク受入番号ABK42161
ジェンバンクバージョン番号ABK42161.1GI:117616286
ジェンバンク記録更新日:2007年7月25日 03:00PM
・LGR5/GPR49
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号NM_003667
ジェンバンクバージョン番号NM_003667.2GI:24475886
ジェンバンク記録更新日:2012年6月22日 03:38PM
ポリペプチド:
ジェンバンク受入番号NP_003658
ジェンバンクバージョン番号NP_003658.1GI:4504379
ジェンバンク記録更新日:2012年7月22日 03:38PM
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号NM_003667
ジェンバンクバージョン番号NM_003667.2GI:24475886
ジェンバンク記録更新日:2012年6月22日 03:38PM
ポリペプチド:
ジェンバンク受入番号NP_003658
ジェンバンクバージョン番号NP_003658.1GI:4504379
ジェンバンク記録更新日:2012年7月22日 03:38PM
・プロミニン/CD133
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号NM_006017
ジェンバンクバージョン番号NM_006017.2GI:224994187
ジェンバンク記録更新日:2012年9月30日 01:47PM
ポリペプチド:
ジェンバンク受入番号NP_006008
ジェンバンクバージョン番号NP_006008.1GI:5174387
ジェンバンク記録更新日:2012年9月30日 01:47PM
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号NM_006017
ジェンバンクバージョン番号NM_006017.2GI:224994187
ジェンバンク記録更新日:2012年9月30日 01:47PM
ポリペプチド:
ジェンバンク受入番号NP_006008
ジェンバンクバージョン番号NP_006008.1GI:5174387
ジェンバンク記録更新日:2012年9月30日 01:47PM
(58)ASG−5
Cross−references:
(Smith L.M.,et.al AACR 2010 Annual Meeting(abstract#2590);Gudas J.M.,et.al.AACR 2010 Annual Meeting(abstract#4393)
Cross−references:
(Smith L.M.,et.al AACR 2010 Annual Meeting(abstract#2590);Gudas J.M.,et.al.AACR 2010 Annual Meeting(abstract#4393)
抗体:
抗AGS−5抗体:M6.131(Smith,L.M.,et.al AACR 2010 Annual Meeting(abstract#2590)
抗AGS−5抗体:M6.131(Smith,L.M.,et.al AACR 2010 Annual Meeting(abstract#2590)
(59)ENPP3(エクトヌクレオチドピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ3)
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号AF005632
ジェンバンクバージョン番号AF005632.2GI:4432589
ジェンバンク記録更新日:2010年3月10日 09:41PM
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号AF005632
ジェンバンクバージョン番号AF005632.2GI:4432589
ジェンバンク記録更新日:2010年3月10日 09:41PM
ポリペプチド:
ジェンバンク受入番号AAC51813
ジェンバンクバージョン番号AAC51813.1GI:2465540
ジェンバンク記録更新日:2010年3月10日 09:41PM
ジェンバンク受入番号AAC51813
ジェンバンクバージョン番号AAC51813.1GI:2465540
ジェンバンク記録更新日:2010年3月10日 09:41PM
Cross−references:
Jin−Hua P.,et al Genomics45(2),412−415(1997)
Jin−Hua P.,et al Genomics45(2),412−415(1997)
他の情報:
公式記号:ENPP3
別名:RP5−988G15.3、B10、CD203c、NPP3、PD−IBETA、PDNP3
他の名称:E−NPP 3;dJ1005H11.3(ホスホジエステラーゼI/ヌクレオチドピロホスファターゼ3);dJ914N13.3(ホスホジエステラーゼI/ヌクレオチドピロホスファターゼ3);エクトヌクレオチドピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼファミリーメンバー3;gp130RB13−6;ホスホジエステラーゼIβ;ホスホジエステラーゼI/ヌクレオチドピロホスファターゼ3;ホスホジエステラーゼ−Iβ
公式記号:ENPP3
別名:RP5−988G15.3、B10、CD203c、NPP3、PD−IBETA、PDNP3
他の名称:E−NPP 3;dJ1005H11.3(ホスホジエステラーゼI/ヌクレオチドピロホスファターゼ3);dJ914N13.3(ホスホジエステラーゼI/ヌクレオチドピロホスファターゼ3);エクトヌクレオチドピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼファミリーメンバー3;gp130RB13−6;ホスホジエステラーゼIβ;ホスホジエステラーゼI/ヌクレオチドピロホスファターゼ3;ホスホジエステラーゼ−Iβ
(60)PRR4(プロリンリッチ4(涙液))
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号NM_007244
ジェンバンクバージョン番号NM_007244.2GI:154448885
ジェンバンク記録更新日:2012年6月28日 12:39PM
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号NM_007244
ジェンバンクバージョン番号NM_007244.2GI:154448885
ジェンバンク記録更新日:2012年6月28日 12:39PM
ポリペプチド:
ジェンバンク受入番号NP_009175
ジェンバンクバージョン番号NP_009175.2GI:154448886
ジェンバンク記録更新日:2012年6月28日 12:39PM
ジェンバンク受入番号NP_009175
ジェンバンクバージョン番号NP_009175.2GI:154448886
ジェンバンク記録更新日:2012年6月28日 12:39PM
Cross−references:
Dickinson D.P.,et al Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.36(10),2020−2031(1995)
Dickinson D.P.,et al Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.36(10),2020−2031(1995)
他の情報:
公式記号:PRR4
別名:LPRP、PROL4
他の名称:涙液プロリンリッチタンパク質;鼻咽頭癌腫関連プロリンリッチタンパク質4;プロリンリッチポリペプチド4;プロリンリッチタンパク質4
公式記号:PRR4
別名:LPRP、PROL4
他の名称:涙液プロリンリッチタンパク質;鼻咽頭癌腫関連プロリンリッチタンパク質4;プロリンリッチポリペプチド4;プロリンリッチタンパク質4
(61)GCC−GUCY2C(グアニル酸シクラーゼ2C(熱安定性エンテロトキシン受容体)
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号NM_004963
ジェンバンクバージョン番号NM_004963.3GI:222080082
ジェンバンク記録更新日:2012年9月2日01:50PM
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号NM_004963
ジェンバンクバージョン番号NM_004963.3GI:222080082
ジェンバンク記録更新日:2012年9月2日01:50PM
ポリペプチド:
ジェンバンク受入番号NP_004954
ジェンバンクバージョン番号NP_004954.2GI:222080083
ジェンバンク記録更新日:2012年9月2日01:50PM
ジェンバンク受入番号NP_004954
ジェンバンクバージョン番号NP_004954.2GI:222080083
ジェンバンク記録更新日:2012年9月2日01:50PM
Cross−references:
De Sauvage F.J.,et al J.Biol.Chem.266(27),17912−17918(1991);Singh S.,et al Biochem.Biophys.Res.Commun.179(3),1455−1463(1991)
De Sauvage F.J.,et al J.Biol.Chem.266(27),17912−17918(1991);Singh S.,et al Biochem.Biophys.Res.Commun.179(3),1455−1463(1991)
他の情報:
公式記号:GUCY2C:
別名:DIAR6、GUC2C、MUCIL、STAR
他の名称:GC−C;STA受容体;グアニリルシクラーゼC;hSTAR;熱安定性エンテロトキシン受容体;腸管グアニル酸シクラーゼ
公式記号:GUCY2C:
別名:DIAR6、GUC2C、MUCIL、STAR
他の名称:GC−C;STA受容体;グアニリルシクラーゼC;hSTAR;熱安定性エンテロトキシン受容体;腸管グアニル酸シクラーゼ
(62)Liv−1−SLC39A6(溶質輸送体ファミリー39(亜鉛輸送体)、メンバー6)
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号U41060
ジェンバンクバージョン番号U41060.2GI:12711792
ジェンバンク記録更新日:2009年11月30日 04:35PM
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号U41060
ジェンバンクバージョン番号U41060.2GI:12711792
ジェンバンク記録更新日:2009年11月30日 04:35PM
ポリペプチド:
ジェンバンク受入番号AAA96258
ジェンバンクバージョン番号AAA96258.2GI:12711793
ジェンバンク記録更新日:2009年11月30日 04:35PM
ジェンバンク受入番号AAA96258
ジェンバンクバージョン番号AAA96258.2GI:12711793
ジェンバンク記録更新日:2009年11月30日 04:35PM
Cross−references:
Taylor KM.,et al Biochim Biophys Acta.2003 Apr 1;1611(1−2):16−30
Taylor KM.,et al Biochim Biophys Acta.2003 Apr 1;1611(1−2):16−30
他の情報:
公式記号:SLC39A6
別名:LIV−1
他の名称:LIV−1タンパク質、エストロゲン調節;ZIP−6;エストロゲン調節タンパク質LIV−1;溶質輸送体ファミリー39(金属イオン輸送体)、メンバー6;溶質輸送体ファミリー39メンバー6;亜鉛輸送体ZIP6;zrt−及びIrt様タンパク質6
公式記号:SLC39A6
別名:LIV−1
他の名称:LIV−1タンパク質、エストロゲン調節;ZIP−6;エストロゲン調節タンパク質LIV−1;溶質輸送体ファミリー39(金属イオン輸送体)、メンバー6;溶質輸送体ファミリー39メンバー6;亜鉛輸送体ZIP6;zrt−及びIrt様タンパク質6
(63)5T4、栄養膜糖タンパク質、TPBG−TPBG(栄養膜糖タンパク質)
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号AJ012159
ジェンバンクバージョン番号AJ012159.1GI:3805946
ジェンバンク記録更新日:2011年2月1日 10:27AM
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号AJ012159
ジェンバンクバージョン番号AJ012159.1GI:3805946
ジェンバンク記録更新日:2011年2月1日 10:27AM
ポリペプチド:
ジェンバンク受入番号CAA09930
ジェンバンクバージョン番号CAA09930.1GI:3805947
ジェンバンク記録更新日:2011年2月1日 10:27AM
ジェンバンク受入番号CAA09930
ジェンバンクバージョン番号CAA09930.1GI:3805947
ジェンバンク記録更新日:2011年2月1日 10:27AM
Cross−references:
King K.W.,et al Biochim.Biophys.Acta 1445(3),257−270(1999)
King K.W.,et al Biochim.Biophys.Acta 1445(3),257−270(1999)
他の情報:
公式記号:TPBG
別名:5T4、5T4AG、M6P1
他の名称:5T4癌胎児性抗原;5T4癌胎児性栄養膜糖タンパク質;5T4癌胎児性栄養膜糖タンパク質
国際公開第2015/155345号パンフレット参照
公式記号:TPBG
別名:5T4、5T4AG、M6P1
他の名称:5T4癌胎児性抗原;5T4癌胎児性栄養膜糖タンパク質;5T4癌胎児性栄養膜糖タンパク質
国際公開第2015/155345号パンフレット参照
(64)CD56−NCMA1(神経細胞接着分子1)
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号NM_000615
ジェンバンクバージョン番号NM_000615.6GI:336285433
ジェンバンク記録更新日:2012年9月23日 02:32PM
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号NM_000615
ジェンバンクバージョン番号NM_000615.6GI:336285433
ジェンバンク記録更新日:2012年9月23日 02:32PM
ポリペプチド:
ジェンバンク受入番号NP_000606
ジェンバンクバージョン番号NP_000606.3GI:94420689
ジェンバンク記録更新日:2012年9月23日 02:32PM
ジェンバンク受入番号NP_000606
ジェンバンクバージョン番号NP_000606.3GI:94420689
ジェンバンク記録更新日:2012年9月23日 02:32PM
Cross−references:
Dickson,G.,et al,Cell50(7),1119−1130(1987)
Dickson,G.,et al,Cell50(7),1119−1130(1987)
他の情報:
公式記号:NCAM1
別名:CD56、MSK39、NCAM
他の名称:モノクローナル抗体5.1H11により認識される抗原;神経細胞接着分子、NCAM
公式記号:NCAM1
別名:CD56、MSK39、NCAM
他の名称:モノクローナル抗体5.1H11により認識される抗原;神経細胞接着分子、NCAM
抗体:
Immunogen:HuN901(Smith SV.,et al Curr Opin Mol Ther.2005 Aug;7(4):394−401)
−例えば、ハツカネズミN901抗体からのヒト化参照。Roguska,M.A.,et al.Proc Natl Acad Sci USA Feb 1994;91:969−973の図1b及び1e参照。
Immunogen:HuN901(Smith SV.,et al Curr Opin Mol Ther.2005 Aug;7(4):394−401)
−例えば、ハツカネズミN901抗体からのヒト化参照。Roguska,M.A.,et al.Proc Natl Acad Sci USA Feb 1994;91:969−973の図1b及び1e参照。
(65)CanAg(腫瘍関連抗原CA242)
Cross−references:
Haglund C.,et al Br J Cancer 60:845−851,1989;Baeckstrom D.,et al J Biol Chem266:21537−21547,1991
Cross−references:
Haglund C.,et al Br J Cancer 60:845−851,1989;Baeckstrom D.,et al J Biol Chem266:21537−21547,1991
抗体:
huC242(Tolcher AW et al.,J Clin Oncol。2003 Jan 15;21(2):211−22;Immunogen)
−例えば、米国特許第20080138898A1号明細書SEQ ID NO:1及び2参照
huC242(Tolcher AW et al.,J Clin Oncol。2003 Jan 15;21(2):211−22;Immunogen)
−例えば、米国特許第20080138898A1号明細書SEQ ID NO:1及び2参照
(66)FOLR1(葉酸受容体1)
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号J05013
ジェンバンクバージョン番号J05013.1GI:182417
ジェンバンク記録更新日:2010年6月23日 08:47AM
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号J05013
ジェンバンクバージョン番号J05013.1GI:182417
ジェンバンク記録更新日:2010年6月23日 08:47AM
ポリペプチド:
ジェンバンク受入番号AAA35823
ジェンバンクバージョン番号AAA35823.1GI:182418
ジェンバンク記録更新日:2010年6月23日 08:47AM
ジェンバンク受入番号AAA35823
ジェンバンクバージョン番号AAA35823.1GI:182418
ジェンバンク記録更新日:2010年6月23日 08:47AM
Cross−references:
Elwood P.C.,et al J.Biol.Chem.264(25),14893−14901(1989)
Elwood P.C.,et al J.Biol.Chem.264(25),14893−14901(1989)
他の情報:
公式記号:FOLR1
別名:FBP、FOLR
他の名称:FR−α;KB細胞FBP;成人葉酸結合タンパク質;葉酸結合タンパク質;葉酸受容体α;葉酸受容体、成人;卵巣腫瘍関連抗原MOv18
公式記号:FOLR1
別名:FBP、FOLR
他の名称:FR−α;KB細胞FBP;成人葉酸結合タンパク質;葉酸結合タンパク質;葉酸受容体α;葉酸受容体、成人;卵巣腫瘍関連抗原MOv18
抗体:
M9346A−Whiteman KR.,et al Cancer Res April 15,2012;72(8 Supplement):4628(Immunogen)
M9346A−Whiteman KR.,et al Cancer Res April 15,2012;72(8 Supplement):4628(Immunogen)
(67)GPNMB(糖タンパク質(膜貫通)nmb)
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号X76534
ジェンバンクバージョン番号X76534.1GI:666042
ジェンバンク記録更新日:2011年2月2日 10:10AM
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号X76534
ジェンバンクバージョン番号X76534.1GI:666042
ジェンバンク記録更新日:2011年2月2日 10:10AM
ポリペプチド:
ジェンバンク受入番号CAA54044
ジェンバンクバージョン番号CAA54044.1GI:666043
ジェンバンク記録更新日:2011年2月2日 10:10AM
ジェンバンク受入番号CAA54044
ジェンバンクバージョン番号CAA54044.1GI:666043
ジェンバンク記録更新日:2011年2月2日 10:10AM
Cross−references:
Weterman M.A.,et al Int.J.Cancer60(1),73−81(1995)
Weterman M.A.,et al Int.J.Cancer60(1),73−81(1995)
他の情報:
公式記号:GPNMB
別名:UNQ1725/PRO9925、HGFIN、NMB
他の名称:糖タンパク質NMB;糖タンパク質nmb様タンパク質;オステオアクチビン;膜貫通糖タンパク質HGFIN;膜貫通糖タンパク質NMB
公式記号:GPNMB
別名:UNQ1725/PRO9925、HGFIN、NMB
他の名称:糖タンパク質NMB;糖タンパク質nmb様タンパク質;オステオアクチビン;膜貫通糖タンパク質HGFIN;膜貫通糖タンパク質NMB
抗体:
CelldexTherapeutics:CR011(Tse KF.,et al ClinCancer Res.2006 Feb 15;12(4):1373−82)
−例えば、欧州特許第1827492B1号明細書SEQ ID NO:22、24、26、31、33及び35参照
CelldexTherapeutics:CR011(Tse KF.,et al ClinCancer Res.2006 Feb 15;12(4):1373−82)
−例えば、欧州特許第1827492B1号明細書SEQ ID NO:22、24、26、31、33及び35参照
(68)TIM−1−HAVCR1(A型肝炎ウイルス細胞受容体1)
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号AF043724
ジェンバンクバージョン番号AF043724.1GI:2827453
ジェンバンク記録更新日:2010年3月10日 06:24PM
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号AF043724
ジェンバンクバージョン番号AF043724.1GI:2827453
ジェンバンク記録更新日:2010年3月10日 06:24PM
ポリペプチド:
ジェンバンク受入番号AAC39862
ジェンバンクバージョン番号AAC39862.1GI:2827454
ジェンバンク記録更新日:2010年3月10日 06:24PM
ジェンバンク受入番号AAC39862
ジェンバンクバージョン番号AAC39862.1GI:2827454
ジェンバンク記録更新日:2010年3月10日 06:24PM
Cross−references:
Feigelstock D.,et al J.Virol.72(8),6621−6628(1998)
Feigelstock D.,et al J.Virol.72(8),6621−6628(1998)
他の情報:
公式記号:HAVCR1
別名:HAVCR、HAVCR−1、KIM−1、KIM1、TIM、TIM−1、TIM1、TIMD−1、TIMD1
他の名称:T細胞イムノグロビン(immunoglobin)ドメイン及びムチンドメインタンパク質1;T細胞膜タンパク質1;腎臓傷害分子1
公式記号:HAVCR1
別名:HAVCR、HAVCR−1、KIM−1、KIM1、TIM、TIM−1、TIM1、TIMD−1、TIMD1
他の名称:T細胞イムノグロビン(immunoglobin)ドメイン及びムチンドメインタンパク質1;T細胞膜タンパク質1;腎臓傷害分子1
(69)RG−1/前立腺腫瘍標的ミンディン−ミンディン/RG−1
Cross−references:
Parry R.,et al Cancer Res.2005 Sep 15;65(18):8397−405
Cross−references:
Parry R.,et al Cancer Res.2005 Sep 15;65(18):8397−405
(70)B7−H4−VTCN1(V−setドメイン含有T細胞活性化阻害剤1
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号BX648021
ジェンバンクバージョン番号BX648021.1GI:34367180
ジェンバンク記録更新日:2011年2月2日 08:40AM
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号BX648021
ジェンバンクバージョン番号BX648021.1GI:34367180
ジェンバンク記録更新日:2011年2月2日 08:40AM
Cross−references:
Sica GL.,et al Immunity.2003 Jun;18(6):849−61
Sica GL.,et al Immunity.2003 Jun;18(6):849−61
他の情報:
公式記号:VTCN1
別名:RP11−229A19.4、B7−H4、B7H4、B7S1、B7X、B7h.5、PRO1291、VCTN1
他の名称:B7ファミリーメンバー、H4;B7スーパーファミリーメンバー1;T細胞共刺激分子B7x;T細胞共刺激分子B7x;V−setドメイン含有T細胞活性化阻害剤1;免疫共刺激タンパク質B7−H4
公式記号:VTCN1
別名:RP11−229A19.4、B7−H4、B7H4、B7S1、B7X、B7h.5、PRO1291、VCTN1
他の名称:B7ファミリーメンバー、H4;B7スーパーファミリーメンバー1;T細胞共刺激分子B7x;T細胞共刺激分子B7x;V−setドメイン含有T細胞活性化阻害剤1;免疫共刺激タンパク質B7−H4
(71)PTK7(PTK7タンパク質チロシンキナーゼ7)
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号AF447176
ジェンバンクバージョン番号AF447176.1GI:17432420
ジェンバンク記録更新日:2008年11月28日 01:51PM
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号AF447176
ジェンバンクバージョン番号AF447176.1GI:17432420
ジェンバンク記録更新日:2008年11月28日 01:51PM
ポリペプチド:
ジェンバンク受入番号AAL39062
ジェンバンクバージョン番号AAL39062.1GI:17432421
ジェンバンク記録更新日:2008年11月28日 01:51PM
ジェンバンク受入番号AAL39062
ジェンバンクバージョン番号AAL39062.1GI:17432421
ジェンバンク記録更新日:2008年11月28日 01:51PM
Cross−references:
Park S.K.,et al J.Biochem.119(2),235−239(1996)
Park S.K.,et al J.Biochem.119(2),235−239(1996)
他の情報:
公式記号:PTK7
別名:CCK−4、CCK4
他の名称:結腸癌腫キナーゼ4;不活性チロシン−タンパク質キナーゼ7;偽チロシンキナーゼ受容体7;チロシン−タンパク質キナーゼ様7
公式記号:PTK7
別名:CCK−4、CCK4
他の名称:結腸癌腫キナーゼ4;不活性チロシン−タンパク質キナーゼ7;偽チロシンキナーゼ受容体7;チロシン−タンパク質キナーゼ様7
(72)CD37(CD37分子)
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号NM_001040031
ジェンバンクバージョン番号NM_001040031.1GI:91807109
ジェンバンク記録更新日:2012年7月29日 02:08PM
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号NM_001040031
ジェンバンクバージョン番号NM_001040031.1GI:91807109
ジェンバンク記録更新日:2012年7月29日 02:08PM
ポリペプチド:
ジェンバンク受入番号NP_001035120
ジェンバンクバージョン番号NP_001035120.1GI:91807110
ジェンバンク記録更新日:2012年7月29日 02:08PM
ジェンバンク受入番号NP_001035120
ジェンバンクバージョン番号NP_001035120.1GI:91807110
ジェンバンク記録更新日:2012年7月29日 02:08PM
Cross−references:
Schwartz−Albiez R.,et al J.Immunol.140(3),905−914(1988)
Schwartz−Albiez R.,et al J.Immunol.140(3),905−914(1988)
他の情報:
公式記号:CD37
別名:GP52−40、TSPAN26
他の名称:CD37抗原;細胞分化抗原37;白血球抗原CD37;白血球表面抗原CD37;テトラスパニン−26;tspan−26
公式記号:CD37
別名:GP52−40、TSPAN26
他の名称:CD37抗原;細胞分化抗原37;白血球抗原CD37;白血球表面抗原CD37;テトラスパニン−26;tspan−26
抗体:
Boehringer Ingelheim:mAb 37.1(Heider KH.,et al Blood.2011 Oct 13;118(15):4159−68)
Trubion:CD37−SMIP(G28−1 scFv−Ig)((Zhao X.,et al Blood.2007;110:2569−2577)
−例えば、米国特許第20110171208A1号明細書SEQ ID NO:253参照
Immunogen:K7153A(Deckert J.,et al Cancer Res April 15,2012;72(8 Supplement):4625)
Boehringer Ingelheim:mAb 37.1(Heider KH.,et al Blood.2011 Oct 13;118(15):4159−68)
Trubion:CD37−SMIP(G28−1 scFv−Ig)((Zhao X.,et al Blood.2007;110:2569−2577)
−例えば、米国特許第20110171208A1号明細書SEQ ID NO:253参照
Immunogen:K7153A(Deckert J.,et al Cancer Res April 15,2012;72(8 Supplement):4625)
(73)CD138−SDC1(シンデカン1)
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号AJ551176
ジェンバンクバージョン番号AJ551176.1GI:29243141
ジェンバンク記録更新日:2011年2月1日 12:09PM
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号AJ551176
ジェンバンクバージョン番号AJ551176.1GI:29243141
ジェンバンク記録更新日:2011年2月1日 12:09PM
ポリペプチド:
ジェンバンク受入番号CAD80245
ジェンバンクバージョン番号CAD80245.1GI:29243142
ジェンバンク記録更新日:2011年2月1日 12:09PM
ジェンバンク受入番号CAD80245
ジェンバンクバージョン番号CAD80245.1GI:29243142
ジェンバンク記録更新日:2011年2月1日 12:09PM
Cross−references:
O’Connell FP.,et al Am J Clin Pathol.2004 Feb;121(2):254−63
O’Connell FP.,et al Am J Clin Pathol.2004 Feb;121(2):254−63
他の情報:
公式記号:SDC1
別名:CD138、SDC、SYND1、シンデカン
他の名称:CD138抗原;ヘパラン硫酸プロテオグリカン線維芽細胞増殖因子受容体;シンデカンプロテオグリカン1;シンデカン−1
公式記号:SDC1
別名:CD138、SDC、SYND1、シンデカン
他の名称:CD138抗原;ヘパラン硫酸プロテオグリカン線維芽細胞増殖因子受容体;シンデカンプロテオグリカン1;シンデカン−1
抗体:
Biotest:キメラ化MAb(nBT062)−(Jagannath S.,et al Poster ASH #3060,2010;WIPO国際特許出願公開第/2010/128087号パンフレット)
−例えば、米国特許第20090232810号明細書SEQ ID NO:1及び2参照
Immunogen:B−B4(Tassone P.,et al Blood 104_3688−3696)
−例えば、米国特許第20090175863A1号明細書SEQ ID NO:1及び2参照
Biotest:キメラ化MAb(nBT062)−(Jagannath S.,et al Poster ASH #3060,2010;WIPO国際特許出願公開第/2010/128087号パンフレット)
−例えば、米国特許第20090232810号明細書SEQ ID NO:1及び2参照
Immunogen:B−B4(Tassone P.,et al Blood 104_3688−3696)
−例えば、米国特許第20090175863A1号明細書SEQ ID NO:1及び2参照
(74)CD74(CD74分子、主要組織適合性複合体、クラスII不変鎖)
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号NM_004355
ジェンバンクバージョン番号NM_004355.1GI:343403784
ジェンバンク記録更新日:2012年9月23日 02:30PM
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号NM_004355
ジェンバンクバージョン番号NM_004355.1GI:343403784
ジェンバンク記録更新日:2012年9月23日 02:30PM
ポリペプチド:
ジェンバンク受入番号NP_004346
ジェンバンクバージョン番号NP_004346.1GI:10835071
ジェンバンク記録更新日:2012年9月23日 02:30PM
ジェンバンク受入番号NP_004346
ジェンバンクバージョン番号NP_004346.1GI:10835071
ジェンバンク記録更新日:2012年9月23日 02:30PM
Cross−references:
Kudo,J.,et al Nucleic Acids Res.13(24),8827−8841(1985)
Kudo,J.,et al Nucleic Acids Res.13(24),8827−8841(1985)
他の情報:
公式記号:CD74
別名:DHLAG、HLADG、II、Ia−γ
他の名称:CD74抗原(主要組織適合性複合体の不変ポリペプチド、クラスII抗原関連);HLAクラスII組織適合性抗原γ鎖;HLA−DR抗原関連不変鎖;HLA−DR−γ;Ia関連不変鎖;MHC HLA−DR γ鎖;クラスII抗原のγ鎖;p33
公式記号:CD74
別名:DHLAG、HLADG、II、Ia−γ
他の名称:CD74抗原(主要組織適合性複合体の不変ポリペプチド、クラスII抗原関連);HLAクラスII組織適合性抗原γ鎖;HLA−DR抗原関連不変鎖;HLA−DR−γ;Ia関連不変鎖;MHC HLA−DR γ鎖;クラスII抗原のγ鎖;p33
抗体:
Immunomedics:hLL1(ミラツズマブ、)−Berkova Z.,et al Expert Opin Investig Drugs.2010 Jan;19(1):141−9)
−例えば、米国特許第20040115193号明細書SEQ ID NO:19、20、21、22、23及び24参照
Genmab:HuMax−CD74(ウェブサイト参照)
Immunomedics:hLL1(ミラツズマブ、)−Berkova Z.,et al Expert Opin Investig Drugs.2010 Jan;19(1):141−9)
−例えば、米国特許第20040115193号明細書SEQ ID NO:19、20、21、22、23及び24参照
Genmab:HuMax−CD74(ウェブサイト参照)
(75)Claudins−CLs(Claudins)
Cross−references:
Offner S.,et al Cancer Immunol Immunother.2005 May;54(5):431−45,SuzukiH.,et al Ann N Y Acad Sci.2012 Jul;1258:65−70)
ヒトでは、ファミリーの24メンバーが記載されている−参考文献参照。
Cross−references:
Offner S.,et al Cancer Immunol Immunother.2005 May;54(5):431−45,SuzukiH.,et al Ann N Y Acad Sci.2012 Jul;1258:65−70)
ヒトでは、ファミリーの24メンバーが記載されている−参考文献参照。
(76)EGFR(上皮増殖因子受容体)
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号NM_005228
ジェンバンクバージョン番号NM_005228.3GI:41927737
ジェンバンク記録更新日:2012年9月30日 01:47PM
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号NM_005228
ジェンバンクバージョン番号NM_005228.3GI:41927737
ジェンバンク記録更新日:2012年9月30日 01:47PM
ポリペプチド:
ジェンバンク受入番号NP_005219
ジェンバンクバージョン番号NP_005219.2GI:29725609
ジェンバンク記録更新日:2012年9月30日 01:47PM
ジェンバンク受入番号NP_005219
ジェンバンクバージョン番号NP_005219.2GI:29725609
ジェンバンク記録更新日:2012年9月30日 01:47PM
Cross−references:
Dhomen NS.,et al Crit Rev Oncog.2012;17(1):31−50
Dhomen NS.,et al Crit Rev Oncog.2012;17(1):31−50
他の情報:
公式記号:EGFR
別名:ERBB、ERBB1、HER1、PIG61、mENA
他の名称:トリ赤芽球性白血病ウイルス(v−erb−b)癌遺伝子ホモログ;細胞増殖阻害タンパク質40;細胞増殖誘導タンパク質61;癌原遺伝子c−ErbB−1;受容体チロシン−タンパク質キナーゼerbB−1
公式記号:EGFR
別名:ERBB、ERBB1、HER1、PIG61、mENA
他の名称:トリ赤芽球性白血病ウイルス(v−erb−b)癌遺伝子ホモログ;細胞増殖阻害タンパク質40;細胞増殖誘導タンパク質61;癌原遺伝子c−ErbB−1;受容体チロシン−タンパク質キナーゼerbB−1
抗体:
BMS:セツキシマブ(Erbitux)−Broadbridge VT.,et al Expert Rev Anticancer Ther.2012 May;12(5):555−65。
−例えば、米国特許第6217866号明細書−ATTC寄託番号9764参照。
Amgen:パニツムマブ(Vectibix)−Argiles G.,et al Future Oncol.2012 Apr;8(4):373−89
−例えば、米国特許第6235883号明細書SEQ ID NO:23〜38参照。
Genmab:ザルツムマブ−Rivera F.,et al Expert Opin Biol Ther.2009 May;9(5):667−74。
YM Biosciences:ニモツズマブ−Ramakrishnan MS.,et al MAbs.2009 Jan−Feb;1(1):41−8。
−例えば、米国特許第5891996号明細書SEQ ID NO:27〜34参照。
BMS:セツキシマブ(Erbitux)−Broadbridge VT.,et al Expert Rev Anticancer Ther.2012 May;12(5):555−65。
−例えば、米国特許第6217866号明細書−ATTC寄託番号9764参照。
Amgen:パニツムマブ(Vectibix)−Argiles G.,et al Future Oncol.2012 Apr;8(4):373−89
−例えば、米国特許第6235883号明細書SEQ ID NO:23〜38参照。
Genmab:ザルツムマブ−Rivera F.,et al Expert Opin Biol Ther.2009 May;9(5):667−74。
YM Biosciences:ニモツズマブ−Ramakrishnan MS.,et al MAbs.2009 Jan−Feb;1(1):41−8。
−例えば、米国特許第5891996号明細書SEQ ID NO:27〜34参照。
(77)Her3(ErbB3)−ERBB3(v−erb−b2赤芽球性白血病ウイルス癌遺伝子ホモログ3(トリ))
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号M34309
ジェンバンクバージョン番号M34309.1GI:183990
ジェンバンク記録更新日:2010年6月23日 08:47PM
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号M34309
ジェンバンクバージョン番号M34309.1GI:183990
ジェンバンク記録更新日:2010年6月23日 08:47PM
ポリペプチド:
ジェンバンク受入番号AAA35979
ジェンバンクバージョン番号AAA35979.1GI:306841
ジェンバンク記録更新日:2010年6月23日 08:47PM
ジェンバンク受入番号AAA35979
ジェンバンクバージョン番号AAA35979.1GI:306841
ジェンバンク記録更新日:2010年6月23日 08:47PM
Cross−references:
Plowman,G.D.,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.87(13),4905−4909(1990)
Plowman,G.D.,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.87(13),4905−4909(1990)
他の情報:
公式記号:ERBB3
別名:ErbB−3、HER3、LCCS2、MDA−BF−1、c−erbB−3、c−erbB3、erbB3−S、p180−ErbB3、p45−sErbB3、p85−sErbB3
他の名称:癌原遺伝子様タンパク質c−ErbB−3;受容体チロシン−タンパク質キナーゼerbB−3;チロシンキナーゼ型細胞表面受容体HER3
公式記号:ERBB3
別名:ErbB−3、HER3、LCCS2、MDA−BF−1、c−erbB−3、c−erbB3、erbB3−S、p180−ErbB3、p45−sErbB3、p85−sErbB3
他の名称:癌原遺伝子様タンパク質c−ErbB−3;受容体チロシン−タンパク質キナーゼerbB−3;チロシンキナーゼ型細胞表面受容体HER3
抗体:
Merimack Pharma:MM−121(Schoeberl B.,et alCancer Res.2010 Mar 15;70(6):2485−2494)
−例えば、米国特許第2011028129号明細書SEQ ID NO:1、2、3、4、5、6、7及び8参照。
Merimack Pharma:MM−121(Schoeberl B.,et alCancer Res.2010 Mar 15;70(6):2485−2494)
−例えば、米国特許第2011028129号明細書SEQ ID NO:1、2、3、4、5、6、7及び8参照。
(78)RON−MST1R(マクロファージ刺激1受容体(c−met関連チロシンキナーゼ))
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号X70040
ジェンバンクバージョン番号X70040.1GI:36109
ジェンバンク記録更新日:2011年2月2日 10:17PM
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号X70040
ジェンバンクバージョン番号X70040.1GI:36109
ジェンバンク記録更新日:2011年2月2日 10:17PM
ポリペプチド:
ジェンバンク受入番号CCA49634
ジェンバンクバージョン番号CCA49634.1GI:36110
ジェンバンク記録更新日:2011年2月2日 10:17PM
ジェンバンク受入番号CCA49634
ジェンバンクバージョン番号CCA49634.1GI:36110
ジェンバンク記録更新日:2011年2月2日 10:17PM
Cross−references:
Ronsin C.,et al Oncogene8(5),1195−1202(1993)
Ronsin C.,et al Oncogene8(5),1195−1202(1993)
他の情報:
公式記号:MST1R
別名:CD136、CDw136、PTK8、RON
他の名称:MSP受容体;MST1R変異体RON30;MST1R変異体RON62;PTK8タンパク質チロシンキナーゼ8;RON変異体E2E3;c−met関連チロシンキナーゼ;マクロファージ−刺激タンパク質受容体;p185−Ron;可溶性RON変異体1;可溶性RON変異体2;可溶性RON変異体3;可溶性RON変異体4
公式記号:MST1R
別名:CD136、CDw136、PTK8、RON
他の名称:MSP受容体;MST1R変異体RON30;MST1R変異体RON62;PTK8タンパク質チロシンキナーゼ8;RON変異体E2E3;c−met関連チロシンキナーゼ;マクロファージ−刺激タンパク質受容体;p185−Ron;可溶性RON変異体1;可溶性RON変異体2;可溶性RON変異体3;可溶性RON変異体4
(79)EPHA2(EPH受容体A2)
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号BC037166
ジェンバンクバージョン番号BC037166.2GI:33879863
ジェンバンク記録更新日:2012年3月6日 01:59PM
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号BC037166
ジェンバンクバージョン番号BC037166.2GI:33879863
ジェンバンク記録更新日:2012年3月6日 01:59PM
ポリペプチド:
ジェンバンク受入番号AAH37166
ジェンバンクバージョン番号AAH37166.1GI:22713539
ジェンバンク記録更新日:2012年3月6日 01:59PM
ジェンバンク受入番号AAH37166
ジェンバンクバージョン番号AAH37166.1GI:22713539
ジェンバンク記録更新日:2012年3月6日 01:59PM
Cross−references:
Strausberg R.L.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99(26),16899−16903(2002)
Strausberg R.L.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99(26),16899−16903(2002)
他の情報:
公式記号:EPHA2
別名:ARCC2、CTPA、CTPP1、ECK
他の名称:エフリン型A受容体2;上皮細胞受容体タンパク質チロシンキナーゼ;可溶性EPHA2変異体1;チロシン−タンパク質キナーゼ受容体ECK
公式記号:EPHA2
別名:ARCC2、CTPA、CTPP1、ECK
他の名称:エフリン型A受容体2;上皮細胞受容体タンパク質チロシンキナーゼ;可溶性EPHA2変異体1;チロシン−タンパク質キナーゼ受容体ECK
抗体:
Medimmune:1C1(Lee JW.,et al Clin Cancer Res.2010 May 1;16(9):2562−2570)
−例えば、米国特許第20090304721A1号明細書図7及び8参照。
Medimmune:1C1(Lee JW.,et al Clin Cancer Res.2010 May 1;16(9):2562−2570)
−例えば、米国特許第20090304721A1号明細書図7及び8参照。
(80)CD20−MS4A1(膜スパニング4−ドメイン、サブファミリーA、メンバー1)
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号M27394
ジェンバンクバージョン番号M27394.1GI:179307
ジェンバンク記録更新日:2009年11月30日 11:16AM
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号M27394
ジェンバンクバージョン番号M27394.1GI:179307
ジェンバンク記録更新日:2009年11月30日 11:16AM
ポリペプチド:
ジェンバンク受入番号AAA35581
ジェンバンクバージョン番号AAA35581.1GI:179308
ジェンバンク記録更新日:2009年11月30日 11:16AM
ジェンバンク受入番号AAA35581
ジェンバンクバージョン番号AAA35581.1GI:179308
ジェンバンク記録更新日:2009年11月30日 11:16AM
Cross−references:
Tedder T.F.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.85(1),208−212(1988)
Tedder T.F.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.85(1),208−212(1988)
他の情報:
公式記号:MS4A1
別名:B1、Bp35、CD20、CVID5、LEU−16、MS4A2、S7
他の名称:Bリンパ球抗原CD20;Bリンパ球細胞表面抗原B1;CD20抗原;CD20受容体;白血球表面抗原Leu−16
公式記号:MS4A1
別名:B1、Bp35、CD20、CVID5、LEU−16、MS4A2、S7
他の名称:Bリンパ球抗原CD20;Bリンパ球細胞表面抗原B1;CD20抗原;CD20受容体;白血球表面抗原Leu−16
抗体:
Genentech/Roche:リツキシマブ−Abdulla NE.,et al BioDrugs.2012 Apr 1;26(2):71−82
−例えば、米国特許第5736137号明細書、ATCC寄託番号HB−69119参照。
GSK/Genmab:オファツムマブ−Nightingale G.,et al Ann Pharmacother.2011 Oct;45(10):1248−55
−例えば、米国特許第20090169550A1号明細書SEQ ID NO:2、4及び5参照。
Immunomedics:ベルツズマブ−Goldenberg DM.,et al Leuk Lymphoma.2010 May;51(5):747−55
−例えば、米国特許第7919273B2号明細書SEQ ID NO:1、2、3、4、5及び6参照。
Genentech/Roche:リツキシマブ−Abdulla NE.,et al BioDrugs.2012 Apr 1;26(2):71−82
−例えば、米国特許第5736137号明細書、ATCC寄託番号HB−69119参照。
GSK/Genmab:オファツムマブ−Nightingale G.,et al Ann Pharmacother.2011 Oct;45(10):1248−55
−例えば、米国特許第20090169550A1号明細書SEQ ID NO:2、4及び5参照。
Immunomedics:ベルツズマブ−Goldenberg DM.,et al Leuk Lymphoma.2010 May;51(5):747−55
−例えば、米国特許第7919273B2号明細書SEQ ID NO:1、2、3、4、5及び6参照。
(81)テネイシンC−TNC(テネイシンC)
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号NM_002160
ジェンバンクバージョン番号NM_002160.3GI:340745336
ジェンバンク記録更新日:2012年9月23日 02:33PM
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号NM_002160
ジェンバンクバージョン番号NM_002160.3GI:340745336
ジェンバンク記録更新日:2012年9月23日 02:33PM
ポリペプチド:
ジェンバンク受入番号NP_002151
ジェンバンクバージョン番号NP_002151.2GI:153946395
ジェンバンク記録更新日:2012年9月23日 02:33PM
ジェンバンク受入番号NP_002151
ジェンバンクバージョン番号NP_002151.2GI:153946395
ジェンバンク記録更新日:2012年9月23日 02:33PM
Cross−references:
Nies D.E.,et al J.Biol.Chem.266(5),2818−2823(1991);Siri A.,et al Nucleic Acids Res.19(3),525−531(1991)
Nies D.E.,et al J.Biol.Chem.266(5),2818−2823(1991);Siri A.,et al Nucleic Acids Res.19(3),525−531(1991)
他の情報:
公式記号:TNC
別名:150−225、GMEM、GP、HXB、JI、TN、TN−C
他の名称:GP 150−225;サイトタクチン;グリア細胞腫関連−細胞外基質抗原;ヘキサブラキオン(テネイシン);筋腱間抗原;ニューロネクチン(neuronectin);テネイシン;テネイシン−Cアイソフォーム14/AD1/16
公式記号:TNC
別名:150−225、GMEM、GP、HXB、JI、TN、TN−C
他の名称:GP 150−225;サイトタクチン;グリア細胞腫関連−細胞外基質抗原;ヘキサブラキオン(テネイシン);筋腱間抗原;ニューロネクチン(neuronectin);テネイシン;テネイシン−Cアイソフォーム14/AD1/16
抗体:
Philogen:G11(von Lukowicz T.,et al J Nucl Med.2007 Apr;48(4):582−7)及びF16(Pedretti M.,et al Lung Cancer.2009 Apr;64(1):28−33)
−例えば、米国特許第7968685号明細書SEQ ID NO:29、35、45及び47参照。
Philogen:G11(von Lukowicz T.,et al J Nucl Med.2007 Apr;48(4):582−7)及びF16(Pedretti M.,et al Lung Cancer.2009 Apr;64(1):28−33)
−例えば、米国特許第7968685号明細書SEQ ID NO:29、35、45及び47参照。
(82)FAP(線維芽細胞活性化タンパク質、α)
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号U09278
ジェンバンクバージョン番号U09278.1GI:1888315
ジェンバンク記録更新日:2010年6月23日 09:22AM
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号U09278
ジェンバンクバージョン番号U09278.1GI:1888315
ジェンバンク記録更新日:2010年6月23日 09:22AM
ポリペプチド:
ジェンバンク受入番号AAB49652
ジェンバンクバージョン番号AAB49652.1GI:1888316
ジェンバンク記録更新日:2010年6月23日 09:22AM
ジェンバンク受入番号AAB49652
ジェンバンクバージョン番号AAB49652.1GI:1888316
ジェンバンク記録更新日:2010年6月23日 09:22AM
Cross−references:
Scanlan,M.J.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91(12),5657−5661(1994)
Scanlan,M.J.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91(12),5657−5661(1994)
他の情報:
公式記号:FAP
別名:DPPIV、FAPA
他の名称:170kDa黒色腫膜結合ゼラチナーゼ;膜内在性セリンプロテアーゼ;セプラーゼ
公式記号:FAP
別名:DPPIV、FAPA
他の名称:170kDa黒色腫膜結合ゼラチナーゼ;膜内在性セリンプロテアーゼ;セプラーゼ
(83)DKK−1(Dickkopf 1ホモログ(アフリカツメガエル)
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号NM_012242
ジェンバンクバージョン番号NM_012242.2GI:61676924
ジェンバンク記録更新日:2012年9月30日 01:48PM
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号NM_012242
ジェンバンクバージョン番号NM_012242.2GI:61676924
ジェンバンク記録更新日:2012年9月30日 01:48PM
ポリペプチド:
ジェンバンク受入番号NP_036374
ジェンバンクバージョン番号NP_036374.1GI:7110719
ジェンバンク記録更新日:2012年9月30日 01:48PM
ジェンバンク受入番号NP_036374
ジェンバンクバージョン番号NP_036374.1GI:7110719
ジェンバンク記録更新日:2012年9月30日 01:48PM
Cross−references:
Fedi P.et al J.Biol.Chem.274(27),19465−19472(1999)
Fedi P.et al J.Biol.Chem.274(27),19465−19472(1999)
他の情報:
公式記号:DKK1
別名:UNQ492/PRO1008、DKK−1、SK
他の名称:dickkopf関連タンパク質−1;dickkopf−1様;dickkopf様タンパク質1;dickkopf関連タンパク質1;hDkk−1
公式記号:DKK1
別名:UNQ492/PRO1008、DKK−1、SK
他の名称:dickkopf関連タンパク質−1;dickkopf−1様;dickkopf様タンパク質1;dickkopf関連タンパク質1;hDkk−1
抗体:
Novartis:BHQ880(Fulciniti M.,et al Blood.2009 Jul 9;114(2):371−379)
−例えば、米国特許第20120052070A1号明細書SEQ ID NO:100及び108参照。
Novartis:BHQ880(Fulciniti M.,et al Blood.2009 Jul 9;114(2):371−379)
−例えば、米国特許第20120052070A1号明細書SEQ ID NO:100及び108参照。
(84)CD52(CD52分子)
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号NM_001803
ジェンバンクバージョン番号NM_001803.2GI:68342029
ジェンバンク記録更新日:2012年9月30日 01:48PM
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号NM_001803
ジェンバンクバージョン番号NM_001803.2GI:68342029
ジェンバンク記録更新日:2012年9月30日 01:48PM
ポリペプチド:
ジェンバンク受入番号NP_001794
ジェンバンクバージョン番号NP_001794.2GI:68342030
ジェンバンク記録更新日:2012年9月30日 01:48PM
ジェンバンク受入番号NP_001794
ジェンバンクバージョン番号NP_001794.2GI:68342030
ジェンバンク記録更新日:2012年9月30日 01:48PM
Cross−references:
Xia M.Q.,et al Eur.J.Immunol.21(7),1677−1684(1991)
Xia M.Q.,et al Eur.J.Immunol.21(7),1677−1684(1991)
他の情報:
公式記号:CD52
別名:CDW52
他の名称:CAMPATH−1抗原;CD52抗原(CAMPATH−1抗原);CDW52抗原(CAMPATH−1抗原);ケンブリッジ病理学1抗原;精巣上体分泌タンパク質E5;he5;ヒト精巣上体特異的タンパク質5
公式記号:CD52
別名:CDW52
他の名称:CAMPATH−1抗原;CD52抗原(CAMPATH−1抗原);CDW52抗原(CAMPATH−1抗原);ケンブリッジ病理学1抗原;精巣上体分泌タンパク質E5;he5;ヒト精巣上体特異的タンパク質5
抗体:
アレムツズマブ(Campath)−Skoetz N.,et al Cochrane Database Syst Rev.2012 Feb 15;2:CD008078
−例えば、Drugbank受入番号DB00087(BIOD00109、BTD00109)参照。
アレムツズマブ(Campath)−Skoetz N.,et al Cochrane Database Syst Rev.2012 Feb 15;2:CD008078
−例えば、Drugbank受入番号DB00087(BIOD00109、BTD00109)参照。
(85)CS1−SLAMF7(SLAMファミリーメンバー7)
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号NM_021181
ジェンバンクバージョン番号NM_021181.3GI:1993571
ジェンバンク記録更新日:2012年6月29日 11:24AM
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号NM_021181
ジェンバンクバージョン番号NM_021181.3GI:1993571
ジェンバンク記録更新日:2012年6月29日 11:24AM
ポリペプチド:
ジェンバンク受入番号NP_067004
ジェンバンクバージョン番号NP_067004.3GI:19923572
ジェンバンク記録更新日:2012年6月29日 11:24AM
ジェンバンク受入番号NP_067004
ジェンバンクバージョン番号NP_067004.3GI:19923572
ジェンバンク記録更新日:2012年6月29日 11:24AM
Cross−references:
Boles K.S.,et al Immunogenetics52(3−4),302−307(2001)
Boles K.S.,et al Immunogenetics52(3−4),302−307(2001)
他の情報:
公式記号:SLAMF7
別名:UNQ576/PRO1138、19A、CD319、CRACC、CS1
他の名称:19A24タンパク質;CD2サブセット1;CD2様受容体活性化細胞傷害性細胞;CD2様受容体活性化細胞傷害性細胞;膜タンパク質FOAP−12;新規なLY9(リンパ球抗原9)様タンパク質;タンパク質19A
公式記号:SLAMF7
別名:UNQ576/PRO1138、19A、CD319、CRACC、CS1
他の名称:19A24タンパク質;CD2サブセット1;CD2様受容体活性化細胞傷害性細胞;CD2様受容体活性化細胞傷害性細胞;膜タンパク質FOAP−12;新規なLY9(リンパ球抗原9)様タンパク質;タンパク質19A
抗体:
BMS:エロツズマブ/HuLuc63(Benson DM.,et al J Clin Oncol.2012 Jun 1;30(16):2013−2015)
−例えば、米国特許第20110206701号明細書SEQ ID NO:9、10、11、12、13、14、15及び16参照。
BMS:エロツズマブ/HuLuc63(Benson DM.,et al J Clin Oncol.2012 Jun 1;30(16):2013−2015)
−例えば、米国特許第20110206701号明細書SEQ ID NO:9、10、11、12、13、14、15及び16参照。
(86)エンドグリン−ENG(エンドグリン)
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号AF035753
ジェンバンクバージョン番号AF035753.1GI:3452260
ジェンバンク記録更新日:2010年3月10日 06:36PM
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号AF035753
ジェンバンクバージョン番号AF035753.1GI:3452260
ジェンバンク記録更新日:2010年3月10日 06:36PM
ポリペプチド:
ジェンバンク受入番号AAC32802
ジェンバンクバージョン番号AAC32802.1GI:3452261
ジェンバンク記録更新日:2010年3月10日 06:36PM
ジェンバンク受入番号AAC32802
ジェンバンクバージョン番号AAC32802.1GI:3452261
ジェンバンク記録更新日:2010年3月10日 06:36PM
Cross−references:
Rius C.,et al Blood92(12),4677−4690(1998)
公式記号:ENG
Rius C.,et al Blood92(12),4677−4690(1998)
公式記号:ENG
他の情報:
別名:RP11−228B15.2、CD105、END、HHT1、ORW、ORW1
他の名称:CD105抗原
別名:RP11−228B15.2、CD105、END、HHT1、ORW、ORW1
他の名称:CD105抗原
(87)アネキシンA1−ANXA1(アネキシンA1)
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号X05908
ジェンバンクバージョン番号X05908.1GI:34387
ジェンバンク記録更新日:2011年2月2日 10:02AM
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号X05908
ジェンバンクバージョン番号X05908.1GI:34387
ジェンバンク記録更新日:2011年2月2日 10:02AM
ポリペプチド:
ジェンバンク受入番号CCA29338
ジェンバンクバージョン番号CCA29338.1GI:34388
ジェンバンク記録更新日:2011年2月2日 10:02AM
ジェンバンク受入番号CCA29338
ジェンバンクバージョン番号CCA29338.1GI:34388
ジェンバンク記録更新日:2011年2月2日 10:02AM
Cross−references:
Wallner B.P.,et al Nature320(6057),77−81(1986)
Wallner B.P.,et al Nature320(6057),77−81(1986)
他の情報:
公式記号:ANXA1
別名:RP11−71A24.1、ANX1、LPC1
他の名称:アネキシンI(リポコルチンI);アネキシン−1;カルパクチンII;カルパクチン−2;クロモビンジン−9;リポコルチンI;p35;ホスホリパーゼA2阻害性タンパク質
公式記号:ANXA1
別名:RP11−71A24.1、ANX1、LPC1
他の名称:アネキシンI(リポコルチンI);アネキシン−1;カルパクチンII;カルパクチン−2;クロモビンジン−9;リポコルチンI;p35;ホスホリパーゼA2阻害性タンパク質
(88)V−CAM(CD106)−VCAM1(血管細胞接着分子1)
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号M60335
ジェンバンクバージョン番号M60335.1GI:340193
ジェンバンク記録更新日:2010年6月23日 08:56AM
ヌクレオチド:
ジェンバンク受入番号M60335
ジェンバンクバージョン番号M60335.1GI:340193
ジェンバンク記録更新日:2010年6月23日 08:56AM
ポリペプチド:
ジェンバンク受入番号AAA61269
ジェンバンクバージョン番号AAA61269.1GI:340194
ジェンバンク記録更新日:2010年6月23日 08:56AM
ジェンバンク受入番号AAA61269
ジェンバンクバージョン番号AAA61269.1GI:340194
ジェンバンク記録更新日:2010年6月23日 08:56AM
Cross−references:
Hession C.,et al J.Biol.Chem.266(11),6682−6685(1991)
Hession C.,et al J.Biol.Chem.266(11),6682−6685(1991)
他の情報:
公式記号VCAM1
別名:CD106、INCAM−100
他の名称:CD106抗原;血管細胞接着タンパク質1
公式記号VCAM1
別名:CD106、INCAM−100
他の名称:CD106抗原;血管細胞接着タンパク質1
一実施形態において、本明細書のいずれかに定義されるADCは、抗腫瘍抗体又はその抗原結合断片である抗体を含む。別の実施形態では、抗体は、抗EphA2抗体又はその抗原結合断片、抗Her2抗体又はその抗原結合断片、抗GPC3抗体又はその抗原結合断片、抗ASCT2抗体又はその抗原結合断片、及び抗B7H4抗体又はその抗原結合断片からなる群から選択される。
本発明は、本発明のADCを含む医薬組成物を提供する。本発明は、本発明のIMT薬を含む医薬組成物を提供する。本発明は、本発明のADC及びIMT薬を含む医薬組成物を提供する。
一実施形態において、本明細書のいずれかに定義される癌は、非限定的に、新生物及び腫瘍(例えば、組織球腫、グリア細胞腫、星状細胞腫(astrocyoma)、骨腫)、癌(例えば肺癌、小細胞肺癌、胃腸癌、頭部及び頸部癌、胃癌、腸癌、結腸癌、乳癌(carinoma)、卵巣癌腫、前立腺癌、睾丸癌、肝癌、腎臓癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌、肉腫、骨肉腫、カボジ肉腫、黒色腫)及び白血病を含む。関心対象の他の癌は、非限定的に、白血病等の血液学的;悪性腫瘍、及び非ホジキンリンパ腫等のリンパ腫、及びサブタイプ、例えばDLBCL、辺縁帯(B細胞リンパ腫)、外套帯、及び濾胞、ホジキンリンパ腫、AML、及びB又はT細胞起源の他の癌を含む。
本発明は、ADCペイロードが免疫細胞に対して効果を有し、腫瘍特異的免疫記憶を特異的に誘導し得るという驚くべきかつ予想外の発見に基づくものである。本発明は更に、ADC及びIMTの組み合わせが向上した効果を提供して、強力な併用療法を提供するという驚くべきかつ予想外の発見に基づくものである。PBD及びツブリシンは、免疫細胞に対して効果を有する2つの強力なADCペイロードクラスである。従って、本発明は標的化免疫調節性腫瘍特異的療法を提供する。
本発明は、ADC及びIMT薬に基づく新しい併用療法を提供する。
抗体−薬物コンジュゲート(ADC)
本明細書に規定されるADCは、細胞傷害性ペイロードを標的位置(例えば、腫瘍原性細胞)に提供し、腫瘍細胞内での薬物の細胞内蓄積を促進し、続いてアポトーシスを誘導するのに使用することができる。
本明細書に規定されるADCは、細胞傷害性ペイロードを標的位置(例えば、腫瘍原性細胞)に提供し、腫瘍細胞内での薬物の細胞内蓄積を促進し、続いてアポトーシスを誘導するのに使用することができる。
本発明の一実施形態では、ADCにコンジュゲートされる薬物は、ピロロベンゾジアゼピンPBDである。本発明の別の実施形態では、ADCにコンジュゲートされる薬物は、ツブリシンである。
PBD二量体の一例は、SG2000(SJG−136)である:
(Gregson,S.,et al.,J.Med.Chem.,44,737−748(2001);Alley,M.C.,et al.,Cancer Research,64,6700−6706(2004);Hartley,J.A.,et al.,Cancer Research,64,6693−6699(2004))。他の例は、文献から既知であり、及び当業者に明らかとなる。
本発明における使用のためのツブリシンは、下記の一般式を有する:
更なる特定の例は、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第2015/157594号パンフレットに開示されている。
PBDは、DNAの少数の溝内に結合して鎖間及び鎖内架橋付加物を形成する、天然に存在する抗生物質である(Hartley、2011)、参照により本明細書に組み込まれる)。ツブリシンは、微小管を脱重合するように機能する抗有糸分裂剤である(Li et al.,2016)。これらの化合物は、ADCペイロードとして極めて強力であることが示されている(Saunders et al.,2015;Jeffrey et al.,2013、これらの両方は、参照により本明細書に組み込まれる)。
PBD化合物の合成は、以下の参考文献に広範に論じられており、これらの考察は、参照により本明細書に組み込まれる:
a)国際公開第00/12508号パンフレット(ページ14〜30);
b)国際公開第2005/023814号パンフレット(ページ3〜10);
c)国際公開第2004/043963号パンフレット(ページ28〜29);及び
d)国際公開第2005/085251号パンフレット(ページ30〜39)。
a)国際公開第00/12508号パンフレット(ページ14〜30);
b)国際公開第2005/023814号パンフレット(ページ3〜10);
c)国際公開第2004/043963号パンフレット(ページ28〜29);及び
d)国際公開第2005/085251号パンフレット(ページ30〜39)。
本発明における使用のためのツブリシン分子の合成は、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第2015/157594号パンフレットに論じられている。
本発明の一実施形態において、ADCの抗体は、抗腫瘍抗体又はその抗原結合断片である。潜在的な抗腫瘍標的としては、非限定的に、上記に示した腫瘍関連抗原が挙げられる。これは本発明のADCを腫瘍細胞に標的化させるため有利である。そのような局在化により、比較的高い濃度の薬物が腫瘍内に提供される。ADCを用いた標的化に好適な腫瘍関連抗原を同定するために、2つの一般的手法を使用することができる。適応症−依存的手法は、特定の癌タイプに焦点を当て、次いで標的の選択、次いでその疾病のためのADCを得る研究を行うことから得られる。代替的に、適応症−依存的スクリーニングを用いて、特定の癌タイプではなく、例えば内部移行等の機能的性質に基づいて標的を同定することができる。一旦潜在的な標的が同定されたら、様々な癌を、それらの標的の発現に関してスクリーニングして、主要適応症を選択することができる。
本発明の一実施形態において、ADCの抗体は、抗腫瘍抗体又はその抗原結合断片である。潜在的な抗腫瘍標的としては、非限定的に、上記に示した腫瘍関連抗原が挙げられる。これは本発明のADCを腫瘍細胞に標的化させるため有利である。そのような局在化により、比較的高い濃度の薬物が腫瘍内に提供される。ADCを用いた標的化に好適な腫瘍関連抗原を同定するために、2つの一般的手法を使用することができる。適応症−依存的手法は、特定の癌タイプに焦点を当て、次いで標的の選択、次いでその疾病のためのADCを得る研究を行うことから得られる。代替的に、適応症−依存的スクリーニングを用いて、特定の癌タイプではなく、例えば内部移行等の機能的性質に基づいて標的を同定することができる。一旦潜在的な標的が同定されたら、様々な癌を、それらの標的の発現に関してスクリーニングして、主要適応症を選択することができる。
本発明の更なる実施形態において、抗体は、抗EphA2抗体又はその抗原結合断片である。本発明の尚更なる実施形態において、抗体は、1C1抗EphA2抗体である(Jackson et al.,2008;米国特許第2011/028092号明細書(SEQ ID NO:3))。EphA2は、いくつかの腫瘍上に豊富に発現されている。
本発明の更なる実施形態では、抗体は、抗GPC3抗体又はその抗原結合断片である。
本発明の更なる実施形態では、抗体は、抗B7H4抗体又はその抗原結合断片である。
本発明の更なる実施形態では、抗体は、抗ASCT2抗体又はその抗原結合断片である。
本発明の更なる実施形態では、抗体は、抗Her2抗体又はその抗原結合断片である。
本発明の一実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、モノクローナル抗体である。本発明の別の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、ヒト化抗体である。本発明の更なる別の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、ヒト抗体である。
本発明の一実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、IgA、IgD、IgE、IgG、IgM、IgG1又はIgG2抗体又はその抗原結合断片である。
抗体又はその抗原結合断片は、特定の生成又は産生方法に限定されない。抗体又はその抗原結合断片は、ハイブリドーマ技術、組換え技術、ファージディスプレイ技術、遺伝子導入動物(例えば、XenoMouse(登録商標))又はそれらのいくつかの組み合わせを含む、当該技術分野で既知の非常に様々な技術を用いて調製することができる。
抗原結合断片は、Fab、Fv、scFv、dAb、Fd、Fab’、F(ab’)2、又は結合するための十分なフレームワークを有する単離された相補性決定領域(CDR)を含む。Fab断片は、VLC、VHC、CL及びCHlドメインからなる一価断片であり得る。F(ab’)2断片は、ヒンジ領域におけるジスルフィド架橋により連結された2つのFab断片を含む二価断片であり得る。Fc断片は、VHC及びCHlドメインからなり得る。Fv断片は、抗体の単一アームのVLC及びVHCドメインからなり得る。dAb断片(Ward et al.,1989)参照により本明細書に組み込まれる、は、VHCドメインからなり得る。結合するための十分なフレームワークを有する単離されたCDRは、可変領域の抗原結合部分であり得る。
軽鎖可変領域の抗原結合部分及び重鎖可変領域の抗原結合部分、例えばFv断片の2つのドメイン、VLC及びVHCは、組換え方法を用いて、それらが単一タンパク質鎖(VLC及びVHC領域が対を為して一価分子を形成する)として作製されることを可能にする合成リンカーにより連結することができる(単鎖Fv(scFv)として既知;(Huston et al.,1988;Bird et al.,1988)参照、これらの両方は、参照により本明細書に組み込まれる)。これらは当業者に既知の従来の技術を使用して得られ、これらの部分は、無傷抗体と同じ方法で、有用性に関してスクリーニングされる。
当業者が認識するように、断片は、分子工学により、又は無傷若しくは完全抗体若しくは抗体鎖の化学的若しくは酵素的処理(パパイン又はペプシン等)を介して、又は組換え手段により得ることができる。抗体断片のより詳細な説明については(Paul、1999)を参照されたい。
本発明の一実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、その標的に高い親和性で結合する。本発明の一実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、BIAcoreにより測定して、<50nMのKDでその標的に結合する。有効であるために、ADCは、細胞表面上の標的に効率的に結合する必要があるだけでなく、その結合が、ADC−抗原複合体の内部移行をもたらす必要がある。内部移行後、ADCは代謝されて弾頭を放出し、細胞傷害性を誘発する必要がある。本発明の一実施形態では、抗体又は抗原結合断片は、その標的抗原に結合した後、内部移行する。
免疫療法(IMT)薬
一実施形態において、本明細書のいずれかに定義されるIMT薬は、チェックポイント阻害剤である。別の実施形態では、本明細書のいずれかに定義されるIMT薬は、腫瘍壊死因子(TNF)受容体スーパーファミリーの作動薬である。一実施形態において、本明細書のいずれかに定義されるIMT薬は:PD1阻害剤、PD−L1阻害剤、OX40作動薬及びGITRL作動薬からなる群から選択される。更なる実施形態では、本明細書のいずれかに定義されるIMT薬は:抗PD1抗体、抗PD−L1抗体及びOX40抗体、OX40リガンド融合タンパク質及びGITRL融合タンパク質からなる群から選択される。
一実施形態において、本明細書のいずれかに定義されるIMT薬は、チェックポイント阻害剤である。別の実施形態では、本明細書のいずれかに定義されるIMT薬は、腫瘍壊死因子(TNF)受容体スーパーファミリーの作動薬である。一実施形態において、本明細書のいずれかに定義されるIMT薬は:PD1阻害剤、PD−L1阻害剤、OX40作動薬及びGITRL作動薬からなる群から選択される。更なる実施形態では、本明細書のいずれかに定義されるIMT薬は:抗PD1抗体、抗PD−L1抗体及びOX40抗体、OX40リガンド融合タンパク質及びGITRL融合タンパク質からなる群から選択される。
医薬製剤
本発明は、本発明のADCを含む医薬組成物を提供する。本発明は、本発明のIMT薬を含む医薬組成物も提供する。本発明は更に、本発明のADC及びIMT薬を含む医薬組成物を提供する。一実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容され得る賦形剤を含む。
本発明は、本発明のADCを含む医薬組成物を提供する。本発明は、本発明のIMT薬を含む医薬組成物も提供する。本発明は更に、本発明のADC及びIMT薬を含む医薬組成物を提供する。一実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容され得る賦形剤を含む。
ビヒクル、補助剤及び希釈剤を含む、薬学的に許容され得る様々な賦形剤は、多数の商業的供給源から容易に入手可能である。特定の非限定的な例示的賦形剤としては、生理食塩水、緩衝生理食塩水、右旋糖、水、グリセロール、エタノール及びそれらの組み合わせが挙げられる。更に、薬学的に許容され得る補助物質の一種別、例えばpH調整剤及び緩衝剤、等張化剤、安定剤、湿潤剤等も入手可能である。医薬組成物は、好適な安定剤、又は、高濃度溶液の製剤を可能にするための、化合物の溶解度を増大させる薬剤を含むことができる。薬学的に許容され得る好適な賦形剤は、ADCの投与を容易にし、又は作用部位への送達のために薬学的に最適化された製剤にADCを加工することを容易にすることができる。
医薬組成物は、水性溶液の形態をとることができ、生理学的に適合性の緩衝液、例えばハンクス溶液、リンゲル液、又は生理学的に緩衝された生理食塩水等を含むことができる。医薬組成物は、追加的又は代替的に、懸濁液の粘度を増大させる物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール又はデキストラン等を含むことができる。医薬組成物は、適切な油性注射縣濁液として調製することができる。好適な親油性溶媒又はビヒクルとしては、ゴマ油等の脂肪油、又はオレイン酸エチル若しくはトリグリセリド等の合成脂肪酸エステル、又はリポソームが挙げられる。
本発明の医薬組成物は、非限定的に経口、静脈内、動脈内、皮下、非経口、鼻腔内、筋内、頭蓋内、心臓内、脳室内、気管内、頬側、直腸、腹腔内、皮内、局所、経皮、及びくも膜下腔内を含む様々な経路により、又は別様に移植若しくは吸入により患者に投与することができる。医薬組成物は、非限定的に錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒、軟膏、液剤、坐薬、浣腸、注射、吸入剤及びエアロゾルを含む;固体、半固体、液体又は気体形態の製剤に処方することができる。投与の適切な製剤及び投与経路は、意図する用途及び治療レジメンに従って選択されてもよい。
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、静脈内に投与される。一実施形態において、本発明の医薬組成物は、腹腔内に投与される。一実施形態において、本発明の医薬組成物は、腫瘍内に投与される。
併用療法
本発明は、癌免疫療法における使用のための本明細書に定義されるADCを提供し、該使用は、ADCを患者にIMT薬と組み合わせて投与することを含む。本発明は、癌免疫療法における使用のための本明細書のいずれかに定義されるIMT薬も提供し、該使用は、IMTをADCと組み合わせて患者に投与することを含む。本発明は、癌免疫療法における使用のための本明細書に定義されるADC及びIMTも提供し、該使用は、ADCをIMT薬と組み合わせて患者に投与することを含む。
本発明は、癌免疫療法における使用のための本明細書に定義されるADCを提供し、該使用は、ADCを患者にIMT薬と組み合わせて投与することを含む。本発明は、癌免疫療法における使用のための本明細書のいずれかに定義されるIMT薬も提供し、該使用は、IMTをADCと組み合わせて患者に投与することを含む。本発明は、癌免疫療法における使用のための本明細書に定義されるADC及びIMTも提供し、該使用は、ADCをIMT薬と組み合わせて患者に投与することを含む。
本発明は、癌免疫療法における使用のための、本明細書のいずれかに定義されるADCを提供し、該使用は、ADCをIMT薬と組み合わせて患者に同時に、別々に又は連続して投与することを含む。本発明は、癌免疫療法における使用のための本明細書のいずれかに定義されるIMT薬も提供し、該使用は、IMT薬をADCと組み合わせて患者に同時に、別々に又は連続して投与することを含む。本発明は、癌免疫療法における使用のための本明細書に定義されるADC及びIMT薬も提供し、該使用は、ADCをIMT薬と組み合わせて患者に同時に、別々に又は連続して投与することを含む。
本発明は、本明細書に定義されるADC及びIMT薬を患者に投与することを含む、癌免疫療法方法を提供する。本発明は、本明細書に定義されるADC及びIMT薬を患者に同時に、別々に又は連続して投与することを含む、癌免疫療法方法も提供する。
使用時、本明細書に定義されるADC及びIMT療法の組み合わせは、向上した効果(例えば、自然の相加又は相乗効果)を提供する。組み合わせの結果は、各処置(例えば、ADC及びIMT療法)が別々に行われた際に認められる効果の相加であり得る。少なくとも相加作用が一般に望ましいが、いずれの増大した効果も有益である。
本発明の好ましい実施形態では、使用時、本明細書に定義されるADC及びIMT療法の組み合わせは、相乗効果を有する。詳細には、癌免疫療法の効力が増大されている。加えて、治療法の抗腫瘍応答が増大されている。
組み合わせ処置は、当業者が必要又は都合がよいと思う任意の方法で行うことができ、この明細書の目的のために、組み合わせて使用される成分の順序、反復又は相対的な量に関して、限定を想定するものではない。
本明細書に定義されるADC及びIMT療法は、単一の組成物で、又は別個の組成物で同じ若しくは異なる投与経路を使用して、患者に同時に投与することができる。
代替的に、ADC及びIMTは、別個の組成物であり、連続して投与されてもよい。
好ましくは、ADCの投与はIMT療法に先行し、又はIMT療法と同時である。ADCの投与は、少なくとも6、少なくとも12、少なくとも24、少なくとも48、少なくとも72又は少なくとも96時間、IMT療法に先行してもよい。好ましくは、ADCの投与は、6〜48時間、IMT療法に先行する。より好ましくは、ADCの投与は、12〜24時間、IMT療法に先行する。
従って、併用療法は、いくつかの部分投与に分割される、不連続投与又は連日用量を想定している。各送達の間の期間は、IMT療法及びADCが腫瘍に対して併用効果を付与できるような期間である。投与は、長期間の投与の反復により達成することができる。投与は、同時又は連続であってもよく、任意の順序で達成されてもよい。
IMT薬と組み合わせたADCの投与は、上述したような同時及び連続投与を包含する。
本明細書に定義されるADC及び/又はIMT療法の投与のための投与量範囲は、所望の治療又は予防効果を生じる範囲である。必要な投与量範囲は、ADC及び/又はIMT療法の正確な性質、投与経路、製剤の性質、患者の年齢、患者の状態の性質、程度又は重篤さ、存在する場合は禁忌症、並びに主治医の判断に依存することが認識されるであろう。これらの投与量レベルの変動は、最適化のための標準的な経験的ルーチンを用いて調整することができる。最適投与量の決定は、一般に、任意の危険性又は有害副作用に対する治療効果レベルのバランスをとることを含むであろう。対象医薬組成物の連続徐放製剤は適切であり得る。
本明細書に定義されるADC及び/又はIMT療法の患者への投与は、非限定的に経口、静脈内、動脈内、皮下、非経口、鼻腔内、筋内、頭蓋内、心臓内、脳室内、気管内、頬側、直腸、腹腔内、皮内、局所、経皮、腫瘍内及びくも膜下腔内を含む様々な経路により、又は別様に移植若しくは吸入によるものであり得る。本発明の一実施形態では、本明細書に定義されるADCは、静脈内に投与される。本発明の一実施形態では、本明細書に定義されるADCは、腫瘍内に投与される。本発明の一実施形態では、本明細書に定義されるIMT療法は、静脈内に投与される。本発明の一実施形態では、本明細書に定義されるIMT療法は、腹腔内に投与される。本発明の一実施形態では、本明細書に定義されるIMT療法は、腫瘍内に投与される。
本明細書に定義されるADC及びIMT療法の適切な用量は、IMT療法が単独又は他のIMT療法と組み合わせて投与される臨床療法において既に使用されている用量付近であり得る。有利には、一実施形態において、本明細書のいずれかに定義されるADCは、単剤療法として治療的に有効である必要がある投与量と比較して少ない投与量で投与される。有利には、別の実施形態では、本明細書のいずれかに定義されるIMT薬は、単剤療法として治療的に有効である必要がある投与量と比較して少ない投与量で投与される。更なる実施形態では、本明細書のいずれかに定義されるADC及び本明細書のいずれかに定義されるIMT薬の両方は、IMT薬又はADC単剤療法として治療的に有効である必要がある各々の投与量と比較して少ない投与量で投与される。そのような準有効(sub−efficacious)用量は、低減された毒性を有し、従って安全性プロファイルを改善する。
一実施形態において、本明細書のいずれかに定義されるADCは、単剤療法として治療的に有効である必要がある投与量よりも少なくとも90%、少なくとも80%、少なくとも70%、少なくとも60%、少なくとも50%、少なくとも40%、少なくとも30%、少なくとも20%、少なくとも10%、少なくとも、5%、少なくとも1%少ない投与量で投与される。別の実施形態では、本明細書のいずれかに定義されるIMT薬は、単剤療法として治療的に有効である必要がある投与量よりも少なくとも90%、少なくとも80%、少なくとも70%、少なくとも60%、少なくとも50%、少なくとも40%、少なくとも30%、少なくとも20%、少なくとも10%、少なくとも、5%、少なくとも1%少ない投与量で投与される。更なる実施形態では、本明細書のいずれかに定義されるADC及び本明細書のいずれかに定義されるIMT薬の両方は、単剤療法として治療的に有効である必要があるIMT薬又はADCに関する各々の投与量よりも少なくとも90%、少なくとも80%、少なくとも70%、少なくとも60%、少なくとも50%、少なくとも40%、少なくとも30%、少なくとも20%、少なくとも10%、少なくとも、5%、少なくとも1%少ない投与量で投与される。腫瘍成長を観察する好適なモデルは、当業者に既知であり、研究している適応症に応じて様々であり得る。
本発明の一実施形態において、患者は、免疫不全である。本発明の更なる実施形態では、患者は、免疫適格性である。免疫応答は、本明細書に定義されるADCの投与により認められる抗腫瘍活性に寄与し、従って免疫適格性患者において、より高い臨床応答が認められる。
一実施形態において、癌免疫療法は、腫瘍特異的免疫記憶を誘導することを含む。一実施形態において、癌免疫療法は、癌特異的免疫記憶を誘導することを含む。そのような免疫記憶は、後の腫瘍抗原への暴露に対する任意の応答を向上させるため有益であり、患者の腫瘍の再発を予防又は低減することができる。
一実施形態において、癌免疫療法は、腫瘍成長を低減することを含む。
一実施形態において、ADC又は癌免疫療法は、免疫原性細胞死を誘導することを含む。
一実施形態において、本明細書のいずれかに定義される癌は、非限定的に、新生物及び腫瘍(例えば、組織球腫、グリア細胞腫、星状細胞腫(astrocyoma)、骨腫)、癌(例えば肺癌、小細胞肺癌、胃腸癌、頭部及び頸部癌、胃癌、腸癌、結腸癌、乳癌(carinoma)、卵巣癌腫、前立腺癌、睾丸癌、肝癌、腎臓癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌、肉腫、骨肉腫、カボジ肉腫、黒色腫)及び白血病を含む。関心対象の他の癌は、非限定的に、白血病等の血液学的;悪性腫瘍、及び非ホジキンリンパ腫等のリンパ腫、及びサブタイプ、例えばDLBCL、辺縁帯(B細胞リンパ腫)、外套帯、及び濾胞、ホジキンリンパ腫、AML、及びB又はT細胞起源の他の癌を含む。
一実施形態において、癌は結腸癌である。一実施形態において、癌は肺癌である。一実施形態において、癌は乳癌である。一実施形態において、癌は腎癌である。好ましい癌適応症は、ADCにより標的化される抗原を発現するものを含む。
新規なADCの治療的使用
本発明は、医薬における使用のための本発明のADCを提供する。本発明は、癌免疫療法における使用のための本発明のADCも提供し、癌免疫療法は、ADCを患者に投与することを含む。
本発明は、医薬における使用のための本発明のADCを提供する。本発明は、癌免疫療法における使用のための本発明のADCも提供し、癌免疫療法は、ADCを患者に投与することを含む。
本発明は、疾病の予防又は処置方法も提供し、該方法は、本発明のADCを患者に投与することを含む。本発明は、癌免疫療法方法も提供し、該方法は、本発明のADCを患者に投与することを含む。
一実施形態において、疾病の前記処置方法は、治療的有効量の本発明のADCを投与することを含む。別の実施形態では、疾病の前記予防方法は、予防的有効量の本発明のADCを投与することを含む。
ADCは、単剤療法として適用されてもよく、又は本明細書に定義されるADCに加えてIMTを投与することを含んでもよい。IMTは、本明細書に定義されるADCと組み合わせて、又はADCの補助として、又はADCと共に投与されてもよく、処置の個々の成分の同時、連続又は別個の投与によるものであってもよい。
使用時、本明細書に定義されるADCは、腫瘍成長を低減することができる。
使用時、本明細書に定義されるADCは、免疫原性細胞死を誘導することができる。
定義
「治療的有効量」は、疾病又は疾病の少なくとも1つの臨床症状を処置するために単独又は組み合わせで患者に投与された際、そのような疾病又は症状の処置に十分であるADCの量を指す。治療的有効量は、例えば、ADC及び/又は疾病の症状、処置される患者の年齢、体重及び/又は健康、並びに処方する医師の判断に応じて変動し得る。任意の特定の場合の適切な治療的有効量は、当業者により確認され又は日常的な実験により決定することが可能であり得る。治療的有効量は、有益な効果がADCの任意の有毒又は有害効果に勝る量でもある。
「治療的有効量」は、疾病又は疾病の少なくとも1つの臨床症状を処置するために単独又は組み合わせで患者に投与された際、そのような疾病又は症状の処置に十分であるADCの量を指す。治療的有効量は、例えば、ADC及び/又は疾病の症状、処置される患者の年齢、体重及び/又は健康、並びに処方する医師の判断に応じて変動し得る。任意の特定の場合の適切な治療的有効量は、当業者により確認され又は日常的な実験により決定することが可能であり得る。治療的有効量は、有益な効果がADCの任意の有毒又は有害効果に勝る量でもある。
癌免疫療法は、免疫系の特定の構成要素の活性を刺激し、又は免疫応答を抑制する癌細胞により生成されるシグナルに対抗する。
実施例1:材料及び方法
実施例1.1:抗体、試薬及び細胞株
CT26、4T1及びRenca細胞をATCC(Manassas、VA)から獲得した。CT26及び4T1を10%ウシ胎児血清で補充したRPMI培地中で維持した。Rencaは10%ウシ胎児血清で補充したEMEM中で維持した。MCA205細胞をAgonox(Portland、OR)から獲得し、10%ウシ胎児血清で補充したRPMI中で維持した。細胞株は、STRベースのDNAプロファイリング及び多重PCR(IDEXX Bioresearch、Columbia、MO)を使用して再認した。抗PD−1(RMP1−14)、抗PD−L1(10F.9G2)、抗CD4(GK1.5)及び抗CD8(53−6.7)は、BioXCell(West Lebanon、NH)から獲得した。マウスOX40リガンド融合タンパク質(OX40L FP)、マウスGITRリガンド融合タンパク質(GITRL FP)及びアイソタイプ対照抗体はMedImmuneにより産生された。OX86 mIgG2a抗体を生成するために、OX86ハイブリドーマをSigmaから購入した。次いで、FcドメインをMedImmuneによりマウスIgG2aフォーマットに再設計した。
実施例1.1:抗体、試薬及び細胞株
CT26、4T1及びRenca細胞をATCC(Manassas、VA)から獲得した。CT26及び4T1を10%ウシ胎児血清で補充したRPMI培地中で維持した。Rencaは10%ウシ胎児血清で補充したEMEM中で維持した。MCA205細胞をAgonox(Portland、OR)から獲得し、10%ウシ胎児血清で補充したRPMI中で維持した。細胞株は、STRベースのDNAプロファイリング及び多重PCR(IDEXX Bioresearch、Columbia、MO)を使用して再認した。抗PD−1(RMP1−14)、抗PD−L1(10F.9G2)、抗CD4(GK1.5)及び抗CD8(53−6.7)は、BioXCell(West Lebanon、NH)から獲得した。マウスOX40リガンド融合タンパク質(OX40L FP)、マウスGITRリガンド融合タンパク質(GITRL FP)及びアイソタイプ対照抗体はMedImmuneにより産生された。OX86 mIgG2a抗体を生成するために、OX86ハイブリドーマをSigmaから購入した。次いで、FcドメインをMedImmuneによりマウスIgG2aフォーマットに再設計した。
実施例1.2:動物試験
細胞を単層培養で増殖させ、トリプシン処理により回収し、マウスに皮下移植した。CT26及びRenca腫瘍モデルの場合、26ゲージ針を使用して5x105細胞を6〜8週齢の雌BALB/cマウス(Harlan、Indianapolis、IN)の右側腹部に移植した。MCA205腫瘍モデルの場合、26ゲージ針を使用して2.5x105細胞を6〜8週齢の雌C57BL/6マウス(Harlan、Indianapolis、IN)の右側腹部に移植した。4T1腫瘍モデルの場合、26ゲージ針を使用して1x105細胞を6〜8週齢の雌BALB/cマウスの右側腹部に移植した。
細胞を単層培養で増殖させ、トリプシン処理により回収し、マウスに皮下移植した。CT26及びRenca腫瘍モデルの場合、26ゲージ針を使用して5x105細胞を6〜8週齢の雌BALB/cマウス(Harlan、Indianapolis、IN)の右側腹部に移植した。MCA205腫瘍モデルの場合、26ゲージ針を使用して2.5x105細胞を6〜8週齢の雌C57BL/6マウス(Harlan、Indianapolis、IN)の右側腹部に移植した。4T1腫瘍モデルの場合、26ゲージ針を使用して1x105細胞を6〜8週齢の雌BALB/cマウスの右側腹部に移植した。
全抗体及び融合タンパク質を腹腔内注射により投与した。CT26モデルにおける免疫療法薬投与は、以下の通りであった:抗PD−L1(30mg/kg、2x/週x4);抗PD−1(20mg/kg;2x/週x4);マウスOX40リガンド融合タンパク質(5mg/kg;2x/週x2);マウスGITRリガンド融合タンパク質(proten)(5mg/kgx6)。MCA205モデルにおける投与は、以下の通りであった:EphA2−ツブリシン(3mg/kg、単回用量)及びマウスOX40L FP(20mg/kg、2x/週x2)。Rencaモデルにおける投与は、以下の通りであった:EphA2−PBD(0.33mg/kg、週1回x3)、及びマウスGITRL FP(1mg/kg;2x/週x6)。ADCは静脈内注射により10mL/kgマウス体重で投与した。処置の開始時、マウスを腫瘍体積により無作為化し、腫瘍が約300mm3に達した際に投与したCT26モデルにおけるGITRL FPを除いて、腫瘍が100〜200mm3に達した際に投与した。遅延投与実験では、ADCの投与から15日後に治療法を開始し、上記と同じ用量スケジュールを使用して投与した。
グループ当たりの動物の数は、Queryソフトウエアを使用したサンプルサイズ計算に基づいて決定して、グループ当たり10〜12動物の範囲であった。腫瘍及び体重の両方の測定値を毎週2回収集し、等式(LxW2)/2を用いて腫瘍体積を計算し、式中、L及びWは、各々、長さ及び幅寸法を指す。エラーバーは、標準誤差として計算した。マウスの全体的な健康を毎日監視し、全実験は、人道的処置及び実験動物のケアのためのAAALAC及びMedImmune IACUCガイドラインに従って行った。相乗効果の統計分析は、以前記載されたように決定した(Rios−Doria et al.,2015)。
枯渇試験のために、CD8枯渇抗体を腫瘍細胞移植後の6、10、14及び18日目に投与した(8mg/kg)。11日目に、EphA2−ツブリシンを5mg/kgで投与し、EphA2−PBDを0.3mg/kgで投与した。抗PD−L1を11、14、17及び21日目に30mg/kgで投与した。
実施例1.3:AH−1刺激アッセイ
ADC処置から完全寛解を達成したマウスからの脾臓を処理し、細胞を96ウェルプレート内にウェル当たり2x106細胞で蒔いた。細胞を、タンパク質輸送阻害剤(Ebioscience #00−4980−93)と共に、10μg/mLのAH1ペプチド(Anaspec #64798)と共に4時間インキュベートした後、フローサイトメトリーにより評価した。次いで、TNFα+及び/又はIFNγ+でもあるCD45+/CD8+又はCD45+/CD4+の百分率を分析した。
ADC処置から完全寛解を達成したマウスからの脾臓を処理し、細胞を96ウェルプレート内にウェル当たり2x106細胞で蒔いた。細胞を、タンパク質輸送阻害剤(Ebioscience #00−4980−93)と共に、10μg/mLのAH1ペプチド(Anaspec #64798)と共に4時間インキュベートした後、フローサイトメトリーにより評価した。次いで、TNFα+及び/又はIFNγ+でもあるCD45+/CD8+又はCD45+/CD4+の百分率を分析した。
実施例1.4:薬力学試験
CT26細胞(5x105細胞/マウス)を6〜8週齢のBALB/c雌マウスの右側腹部に移植した。腫瘍が約300mm3のとき、マウスにEphA2−PBD(0.3mg/kg)、EphA2−ツブリシン(5mg/kg)、抗PDL1(10F.9G2、20mg/kg)又はOX40モノクローナル抗体(OX86、5mg/kg)を投与した。ADCを0日目に1回の静脈内用量として投与した。PD−L1抗体を0、4、7及び11日目に投与し、OX40抗体を0及び4日目に投与した。投与後の5及び12日目に、脾臓及び腫瘍を収集し、処理し、フローサイトメトリー用に染色した。Rencaモデルの場合、腫瘍がおよそ150mm3のときにEphA2−PBD、GITRL FP又は組み合わせの投与を開始した。EphA2−PBDは0日目に投与し、GITRL FPは0及び4日目に投与し、腫瘍は5日目に回収した。赤血球細胞をACK溶液(Life Tech、Carlsbad、CA)で溶解した。腫瘍を2mm3断片に切り、Miltenyi Tumor Dissociation Humanキット(Miltenyi Biotec、San Diego、CA)を使用して40分間消化した。組織を生存率に関して計数した後、100万細胞/ウェルで蒔いた。Live Dead Blue(Life Tech、Carlsbad、CA)を1:1000で室温で20分間染色した後、洗浄し、4%マウス血清を使用して室温で15分間ブロックした。細胞外染料を加えた後、FACS緩衝液(PBS+2% FBS)中で4℃で20分間インキュベートした。次いで、細胞を洗浄し、固定化し、FOXP3転写キット(Ebioscience、San Diego、CA)を使用して透過処理した。細胞内染色は室温で30分間適用した。次いで、細胞を洗浄し、LSRII又はFortessaフローサイトメトリー(BD、San Diego)に流した。フローサイトメトリー染色に使用した抗体は、CD8(BD、Clone5H10)、CD11b(BD、Clone M1/70)、CD4(Biolegend Clone RM4−5)、CD11c(Biolegend Clone n418)、CD86(Biolegend、Clone GL−1)、GR−1(Biolegend、Clone RB6−8C5)、MHC−II(Biolegend Clone M5/114.15.2)、F4/80(Biolegend、Clone BM8)、CD69(Biolegend、Clone H1.2F3)、KI−67(eBioscience、Clone SolA15)、PD−1(Ebioscience、Clone J43)、FOXP3(Ebioscience Clone FJK−16S)、CD45(eBioscience Clone30−F11)及びIFN−γ(Clone XMG1.2)を含む。データは、Flowjoソフトウエア(Treestar、Ashland、OR)を使用して分析した。
CT26細胞(5x105細胞/マウス)を6〜8週齢のBALB/c雌マウスの右側腹部に移植した。腫瘍が約300mm3のとき、マウスにEphA2−PBD(0.3mg/kg)、EphA2−ツブリシン(5mg/kg)、抗PDL1(10F.9G2、20mg/kg)又はOX40モノクローナル抗体(OX86、5mg/kg)を投与した。ADCを0日目に1回の静脈内用量として投与した。PD−L1抗体を0、4、7及び11日目に投与し、OX40抗体を0及び4日目に投与した。投与後の5及び12日目に、脾臓及び腫瘍を収集し、処理し、フローサイトメトリー用に染色した。Rencaモデルの場合、腫瘍がおよそ150mm3のときにEphA2−PBD、GITRL FP又は組み合わせの投与を開始した。EphA2−PBDは0日目に投与し、GITRL FPは0及び4日目に投与し、腫瘍は5日目に回収した。赤血球細胞をACK溶液(Life Tech、Carlsbad、CA)で溶解した。腫瘍を2mm3断片に切り、Miltenyi Tumor Dissociation Humanキット(Miltenyi Biotec、San Diego、CA)を使用して40分間消化した。組織を生存率に関して計数した後、100万細胞/ウェルで蒔いた。Live Dead Blue(Life Tech、Carlsbad、CA)を1:1000で室温で20分間染色した後、洗浄し、4%マウス血清を使用して室温で15分間ブロックした。細胞外染料を加えた後、FACS緩衝液(PBS+2% FBS)中で4℃で20分間インキュベートした。次いで、細胞を洗浄し、固定化し、FOXP3転写キット(Ebioscience、San Diego、CA)を使用して透過処理した。細胞内染色は室温で30分間適用した。次いで、細胞を洗浄し、LSRII又はFortessaフローサイトメトリー(BD、San Diego)に流した。フローサイトメトリー染色に使用した抗体は、CD8(BD、Clone5H10)、CD11b(BD、Clone M1/70)、CD4(Biolegend Clone RM4−5)、CD11c(Biolegend Clone n418)、CD86(Biolegend、Clone GL−1)、GR−1(Biolegend、Clone RB6−8C5)、MHC−II(Biolegend Clone M5/114.15.2)、F4/80(Biolegend、Clone BM8)、CD69(Biolegend、Clone H1.2F3)、KI−67(eBioscience、Clone SolA15)、PD−1(Ebioscience、Clone J43)、FOXP3(Ebioscience Clone FJK−16S)、CD45(eBioscience Clone30−F11)及びIFN−γ(Clone XMG1.2)を含む。データは、Flowjoソフトウエア(Treestar、Ashland、OR)を使用して分析した。
実施例1.5:インビボでのワクチン接種試験
細胞が細胞死に付される(再播種実験での増殖の欠如により評価して)が、>95%が尚生存するように、CT26細胞を400nM AZD9185(ツブリシン)又は8nM SG3199(PBD)のいずれかで24時間処理した。これらの処理細胞の500000個をBALB/cマウスの左側腹部に接種して、続く右側腹部へのチャレンジに関するそのワクチン接種能力に関して試験した。対照は、75Gy放射線で処理し、又は3回の凍結解凍サイクル(壊死性)を受けた細胞を含んでいた。右側腹部のチャレンジは、7日後に、3x106未処理CT26細胞を使用した。
細胞が細胞死に付される(再播種実験での増殖の欠如により評価して)が、>95%が尚生存するように、CT26細胞を400nM AZD9185(ツブリシン)又は8nM SG3199(PBD)のいずれかで24時間処理した。これらの処理細胞の500000個をBALB/cマウスの左側腹部に接種して、続く右側腹部へのチャレンジに関するそのワクチン接種能力に関して試験した。対照は、75Gy放射線で処理し、又は3回の凍結解凍サイクル(壊死性)を受けた細胞を含んでいた。右側腹部のチャレンジは、7日後に、3x106未処理CT26細胞を使用した。
実施例1.6:ADC生成
EphA2に対する抗体は、以前に記載されている(Jackson et al.,2008)。PBD及びツブリシンペイロードを、抗体のFcドメイン内に操作されたシステインに、部位特異的にコンジュゲートした。最初に、得られた抗体/TCEP溶液が40のTCEP/mAbモル比を有するように、抗体を濃度5〜10mg/mLでpH調整PBS EDTA緩衝液に溶解したトリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン(TCEP)に加えることにより抗体を部分的に還元した。抗体/TCEP溶液を37℃で2.5〜3時間インキュベートした。還元した抗体をmgスケールコンジュゲーションのためにNAPカラムを使用してコンジュゲーション反応緩衝液(PBS、1mM EDTA、pH7.2)中へ緩衝液交換した。抗体鎖間ジスルフィド結合の再酸化は、DMSO溶液中のデヒドロアスコルビン酸(dHAA)を加えて20のdHAA/mAbモル比を達成し、20℃で3〜4時間インキュベートすることにより開始した。
EphA2に対する抗体は、以前に記載されている(Jackson et al.,2008)。PBD及びツブリシンペイロードを、抗体のFcドメイン内に操作されたシステインに、部位特異的にコンジュゲートした。最初に、得られた抗体/TCEP溶液が40のTCEP/mAbモル比を有するように、抗体を濃度5〜10mg/mLでpH調整PBS EDTA緩衝液に溶解したトリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン(TCEP)に加えることにより抗体を部分的に還元した。抗体/TCEP溶液を37℃で2.5〜3時間インキュベートした。還元した抗体をmgスケールコンジュゲーションのためにNAPカラムを使用してコンジュゲーション反応緩衝液(PBS、1mM EDTA、pH7.2)中へ緩衝液交換した。抗体鎖間ジスルフィド結合の再酸化は、DMSO溶液中のデヒドロアスコルビン酸(dHAA)を加えて20のdHAA/mAbモル比を達成し、20℃で3〜4時間インキュベートすることにより開始した。
PBD又はツブリシンペイロードは、これらをDMSOに溶解して10mMの最終濃度を達成することにより調製した。コンジュゲーション反応のために、DMSOを還元抗体にゆっくり加えて最終濃度10% v/vとし、続いて抗体にペイロードを加えて12のペイロード/mAbモル比を達成する。ペイロード/mAb溶液を20℃で1時間インキュベートし、コンジュゲーション反応をN−アセチルシステイン(NAC)溶液を加えることによりクエンチしてNAC/mAbモル比48を達成し、続いて20℃で15分間インキュベートする。次いで、最終ADC生成物をPBS又は25mMヒスチジンHCl、200mMショ糖及び0.02% w/v PS80、pH6のいずれか中で緩衝液交換した。得られたADCの生化学的特性を、サイズ排除クロマトグラフィー高圧液体クロマトグラフィー(SEC−HPLC)を使用して特徴付けて純度及び凝集体含有量を決定し、疎水性相互作用クロマトグラフィーHPLC(HIC−HPLC)を使用することにより薬物負荷を確認する。還元グリコシル化逆相HPLC(RP−HPLC)及び液体クロマトグラフィー−質量分析(LC−MS)を行って、薬物:抗体比(DAR)及び部位特異的コンジュゲーションの特異性を決定した。典型的には、これらのコンジュゲーション反応は、>98%モノマーを有するADCを生成し、コンジュゲーション効率は、DAR>1.82と相関する>90%であった。
実施例2:ワクチン接種/チャレンジアッセイ
異なる抗新生物化合物は、標的化瀕死細胞からの免疫原性分子の放出を編成するそれらの能力において異なる。免疫原性細胞死は、細胞表面カルレティキュリンの誘導、及び瀕死細胞からのATP及びHMGB1の放出に関与し、これらは各々、樹状細胞上のCD91、P2RX7及びTLR4に結合し、適応免疫応答の増強をもたらす。
異なる抗新生物化合物は、標的化瀕死細胞からの免疫原性分子の放出を編成するそれらの能力において異なる。免疫原性細胞死は、細胞表面カルレティキュリンの誘導、及び瀕死細胞からのATP及びHMGB1の放出に関与し、これらは各々、樹状細胞上のCD91、P2RX7及びTLR4に結合し、適応免疫応答の増強をもたらす。
ツブリシン及びPBDは、各々、微小管阻害及びDNA架橋という基本的に異なる機構を介して細胞死を誘導するため、それらは、樹状細胞を活性化する、又は他の手段を介して免疫をブーストするそれらの能力において異なり得ることが理解されている。
実施例2.1:PBD及びツブリシンのインビボでのワクチン接種能力
これを試験するために、ツブリシン及びPBDをワクチン接種/チャレンジマウスモデルにおいて使用した。CT26マウス結腸癌細胞をツブリシン(1uM)又はPBD(10nM)のいずれかで24時間の期間処理した(図1A)。この時点で、細胞は尚生存していたが、続いて細胞死に供された。
これを試験するために、ツブリシン及びPBDをワクチン接種/チャレンジマウスモデルにおいて使用した。CT26マウス結腸癌細胞をツブリシン(1uM)又はPBD(10nM)のいずれかで24時間の期間処理した(図1A)。この時点で、細胞は尚生存していたが、続いて細胞死に供された。
これらの瀕死(しかし未だ死細胞ではない)細胞をBALB/cマウスの左側腹部に皮下移植して、1週間後の反対側の側腹部への腫瘍形成用量の未処理CT26細胞を用いた続くチャレンジに対してワクチン接種できるか否かを試験した。照射細胞をポジティブコントロールとして含め、凍結解凍サイクルを受けた壊死細胞をネガティブコントロールとして含めた。
提供された壊死細胞は、CT26チャレンジ後の32日目以来ワクチン接種されず、腫瘍フリーマウスは存在しなかった(図1B及び1C)。予想通り、照射CT26細胞は高度に免疫原性であり、全マウスを腫瘍から保護した。ツブリシン及びPBD処理細胞は、65日目に評価した際、各々40及び70%のマウスを腫瘍形成から保護した。これらの結果は、ツブリシン処理細胞及びPBD処理細胞は、有意なワクチン接種を提供したことを示す。
実施例2.2:PBD又はツブリシンを含むADCのインビボでのワクチン接種能力
実施例2.1の結果に基づいて、ツブリシン又はPBDペイロードとコンジュゲートしたADCを用いた、腫瘍を有するマウスの処置も、マウスのワクチン接種をもたらし得るか否かを検討した。
実施例2.1の結果に基づいて、ツブリシン又はPBDペイロードとコンジュゲートしたADCを用いた、腫瘍を有するマウスの処置も、マウスのワクチン接種をもたらし得るか否かを検討した。
これらの試験のために、EphA2を標的とする抗体を使用し、これをツブリシン(tubuylsin)(AZ1508)又はPBD(SG3315)ペイロードとコンジュゲートした。CT26腫瘍を有するBALB/cマウスを、有意な割合の完全寛解をもたらすことが予想される用量レベル及び頻度で、EphA2−ツブリシン又はEphA2−PBDで処置した。腫瘍体積が75mm3又は150mm3のいずれかのときの、CT26腫瘍を有するマウスの処置は、高い割合の完全寛解を生じた(図2A)。処置及び90日間の観察後、5mg/kgのEphA2−ツブリシンを受けた約57%のマウスは、完全寛解を有した。対照的に、1mg/kgのEphA2−PBDを受けた大部分のマウス(82%)は、完全寛解を有した。
続いて、これらの腫瘍フリーマウスのサブセットをCT26細胞で再チャレンジし、EphA2−ツブリシンで治癒した86%のマウスは、腫瘍細胞チャレンジを拒絶した一方、EphA2−PBDで治癒した76%のマウスは、腫瘍細胞チャレンジを拒絶した(図2B)。CT26細胞は、同時に接種(innoculated)した未処置BALB/cマウス内で容易に増殖した。これらの結果は、これらのADCで誘導した細胞殺滅が、腫瘍特異的免疫記憶を生じたことを示す。次いで、記憶を誘導するADCの能力を別の同系腫瘍モデル、MCA205にて評価した。このモデルでは、10/10動物は単回用量のEphA2−PBDが1mg/kgで投与された際、完全寛解を達成した。43日目にMCA205細胞で再チャレンジした後(図2C)、全マウスは腫瘍フリーに留まり、腫瘍成長は最初の細胞移植から160日後まで観察されなかった。比較すると、MCA205腫瘍は未処置C57Bl/6動物内で容易に増殖し、該動物は、再チャレンジを同じ時に同時に移植された。これらのデータは、EphA−Tub及びEphA2−PBDの両方がインビボでの再チャレンジに対して有意なワクチン接種を提供したことを示す。
実施例2.3:腫瘍特異的免疫記憶を誘導するADCの能力
ADCによる処置後に完全寛解を達成したマウスからのT細胞において、いずれかの機能的変化が存在したか否かを決定するために、EphA2−ツブリシン又はEphA2−PBDのいずれかから完全寛解を得た5匹のマウスからの脾臓T細胞を、CT26細胞の免疫優性抗原であるAH1ペプチドによるエクスビボ刺激後に、IFN−γ及びTNF α産生に関してアッセイした。
ADCによる処置後に完全寛解を達成したマウスからのT細胞において、いずれかの機能的変化が存在したか否かを決定するために、EphA2−ツブリシン又はEphA2−PBDのいずれかから完全寛解を得た5匹のマウスからの脾臓T細胞を、CT26細胞の免疫優性抗原であるAH1ペプチドによるエクスビボ刺激後に、IFN−γ及びTNF α産生に関してアッセイした。
このアッセイでは、EphA2−ツブリシンで処置したマウスからのCD4+T細胞は、AH1ペプチドで刺激後、TNF αを産生し(図3A)、一方、EphA2−ツブリシン及びEphA2−PBD処置動物の両方からのCD4+T細胞は、IFN−γを産生した(図3B)。同様の発現パターンがCD8+T細胞に見出された(図3C〜D)。
纏めると、これらのデータは、これらのADCが腫瘍特異的免疫記憶を誘導し、これらの細胞は、未処置マウスからのT細胞とは機能的に異なっていたことを示す。また、EphA2−ツブリシンのみがTNF−α分泌T細胞を誘導したため、ペイロード特異的応答が存在したように思われる。
実施例3:ADC誘導抗腫瘍活性における免疫系の役割
ADCを評価する殆どの抗腫瘍試験は、免疫不全マウスで行われている。実施例2のデータは、T細胞が抗腫瘍活性に役割を果たし得ることを示唆するため、T細胞欠損(ヌード)マウスにおけるこれらのEphA2 ADCの抗腫瘍活性を評価し、免疫適格性マウスと比較した。
ADCを評価する殆どの抗腫瘍試験は、免疫不全マウスで行われている。実施例2のデータは、T細胞が抗腫瘍活性に役割を果たし得ることを示唆するため、T細胞欠損(ヌード)マウスにおけるこれらのEphA2 ADCの抗腫瘍活性を評価し、免疫適格性マウスと比較した。
実施例3.1:免疫適格性、対、免疫不全マウスにおける抗腫瘍活性
免疫適格性又は免疫不全マウスのいずれか内で増殖した3つの同系腫瘍モデル(CT26、4T1及びMCA205)に対するADCの抗腫瘍活性を評価した(図4)。各腫瘍モデルにおいて、EphA2−ツブリシン(上パネル)及びEphA2−PBD(下パネル)の両方は、免疫不全マウス(左パネル)と比較して免疫適格性マウス(右パネル)においてより高い抗腫瘍活性を有した。
免疫適格性又は免疫不全マウスのいずれか内で増殖した3つの同系腫瘍モデル(CT26、4T1及びMCA205)に対するADCの抗腫瘍活性を評価した(図4)。各腫瘍モデルにおいて、EphA2−ツブリシン(上パネル)及びEphA2−PBD(下パネル)の両方は、免疫不全マウス(左パネル)と比較して免疫適格性マウス(右パネル)においてより高い抗腫瘍活性を有した。
これらの結果は、これらのADCの完全活性には機能的免疫系が重要であることを示し、T細胞は免疫適格性モデルにおけるADCの効力に重要であることを示唆する。
実施例3.2:ADCの効力におけるT細胞の役割
T細胞が免疫適格性モデルにおけるADCの効力に重要であるか否かを試験するために、CT26腫瘍を有するマウスを、CD8枯渇抗体と共に、EphA2−ツブリシン(tubuylsin)又はEphA2−PBD ADCで処置した。
T細胞が免疫適格性モデルにおけるADCの効力に重要であるか否かを試験するために、CT26腫瘍を有するマウスを、CD8枯渇抗体と共に、EphA2−ツブリシン(tubuylsin)又はEphA2−PBD ADCで処置した。
注目すべきことに、CD8+T細胞の枯渇はADC単独の効力を抑制した(図5)。アイソタイプ対照抗体と共に投与した際、ADC活性に対する効果は存在しなかった。これらの結果は、T細胞が免疫適格性モデルにおけるADCの効力に重要であることを示す。
上記の結果は、免疫応答が、ADC誘導による抗腫瘍活性の増大に関与する可能性があることを示す。
実施例4:ADC及び癌免疫療法の相乗効果
ツブリシン又はPBDで殺滅された細胞が、CT26腫瘍再チャレンジに対してマウスをワクチン接種できるという事実は、これらの弾頭が免疫原性細胞死を誘導し得ることを示唆した。これらの弾頭を運ぶADCが、癌免疫療法と組み合わされた際に、相加又は潜在的に相乗効果を生じることができるか否かを検討した。
ツブリシン又はPBDで殺滅された細胞が、CT26腫瘍再チャレンジに対してマウスをワクチン接種できるという事実は、これらの弾頭が免疫原性細胞死を誘導し得ることを示唆した。これらの弾頭を運ぶADCが、癌免疫療法と組み合わされた際に、相加又は潜在的に相乗効果を生じることができるか否かを検討した。
CT26腫瘍を有するBALB/cマウスにEphA2−ADC単独又は抗PD−L1抗体と組み合わせて投与した(図6)。
0.1mg/kgのEphA2−PBD又は30mg/kgの抗PD−L1のいずれかによる処置は、10匹のマウスの各グループにおいて、中程度の抗腫瘍活性と、2つの完全寛解(CR)、即ち完全退行を生じた(図6B及び6C)。しかしながら、抗PD−L1及びEphA2−PBDの組み合わせは、7/10のCRで相乗効果応答を生じた(図6D)。0.1mg/kgのEphA2−PBDは、CT26モデルにおいてADCの最適以下の用量であることに留意すべきである(図4A)。
EphA2−ツブリシンADCを用いたマウスの処置は、腫瘍成長遅延を生じたが、CRを生じなかった(図6E)。マウスGITRリガンド融合タンパク質で処置したマウスは、強力な抗腫瘍活性を誘発し(eliceted)、8/12動物がCRを達成した(図6F)。しかしながら、EphA2−ツブリシンADCとGITRL FPとの組み合わせは、相乗効果応答を生じ、CRは全(12/12)マウスに観察された(図6G)。
前述の試験は、ADC及び免疫療法の同時投与により行った。免疫療法の投与が遅延した場合、非常に異なる結果が観察された。抗PD−L1がEphA2−PBD ADCの15日後に投与された場合(図6H)、組み合わせ効果は観察されなかった。非常に低い組み合わせ効果が、EphA2−ツブリシンADCの15日後に投与されたGITRL FPで観察された(図6I)。これらのデータは、ADC及びIMTの投与スケジュールが活性に重要であることを示す。
これらのADCを抗PD−1抗体又はOX40リガンド融合タンパク質のいずれかと組み合わせた組み合わせ試験も行った。これらの組み合わせ試験から得られた結果を、図6に示す。これらの結果は、これらのADCとこれらの癌免疫療法との組み合わせが、単剤活性と比較して相乗的な抗腫瘍応答を生じたことを示す。
これらの結果は、ADCをチェックポイント阻害剤又はTNFRスーパーファミリーの作動薬と組み合わせることにより、インビボで強力な、向上した抗腫瘍効果がもたらされることを示す。
CD8枯渇も、抗PD−L1と組み合わせたADCの活性を抑制した(図7及び実施例3.2参照)。これらのデータは、CD8+T細胞が免疫適格性動物におけるADCの活性に役割を果たすことを示す。
実施例5:ADCの薬力学試験
これらのADCがインビボで免疫細胞に対して有する効果を決定するために、薬力学試験をCT26モデルにおいて行った。
これらのADCがインビボで免疫細胞に対して有する効果を決定するために、薬力学試験をCT26モデルにおいて行った。
CT26腫瘍を有するマウスにEphA2−PBD又はEphA2−ツブリシン単独又はPD−L1若しくはOX40抗体と組み合わせて投与した。脾臓及び腫瘍を薬物投与から5又は12日後に回収し、免疫細胞集団における変化について検討した。
EphA2−ツブリシンは、CD45+リンパ球及びCD45+CD8+細胞傷害性Tリンパ球(CTL)の両方の腫瘍浸潤を誘導した(図9、A〜B)。EphA2−PBDはこれらの細胞型の腫瘍浸潤を誘導しなかったが、CD8+CD69+集団により同定して、EphA2−ツブリシンと共に、腫瘍内で既存のCD8+細胞の活性化を誘導した(図9C)。CD8+細胞の活性化は、抗OX40処置によるもの、及び抗PD−L1と組み合わせたEphA2−PBD及びEphA2−ツブリシンの両方にも観察された。EphA2−ツブリシン、OX40抗体単独及び両方のADCとの組み合わせは、腫瘍内でCD4+T細胞の総数を減少させた(図9D)。このサブセット内で、FOXP3+細胞の数、調節T細胞(Tregs)のマーカーは、EphA2−ツブリシン(tubulsysin)単独又は抗PD−L1との組み合わせによる処置後に腫瘍内で僅かに増大した(図9E)。対照的に、腫瘍内のTregsの数は、OX40抗体単独又はいずれかのADCとの組み合わせのいずれかによる処置後に顕著に減少した(図9E)。しかしながら、EphA2−ツブリシンによるTregsの僅かな増大にもかかわらず、このグループのCD8:Treg比は、未処理腫瘍、及びOX40抗体単独及び両方のADCとの組み合わせによるものと比較して全体的に増大した(図9F)。両方のADCは、PD−1発現、及び、Ki67陽性であったCD8+細胞のより高い割合を誘導し、増大したCD8+T細胞増殖を示した(図9、G〜H)。PD−1及びKi67発現はまた、OX40抗体と組み合わせたEphA−ツブリシンによる処理後にCD8+細胞上で増大した。両方のADCはまた、CD45+CD4+Ki67+細胞の数の増大により示されるように、脾臓内でCD4+細胞の増殖を誘導することができた(図9I)。しかしながら、脾臓CD4+T細胞増殖における有意により高い増大は、個々の薬剤と比較して、抗PD−L1と組み合わせたEphA2−PBD、及びOX40及び抗PD−L1と組み合わせたEphA2−ツブリシンで観察された(図9I)。この知見は、ADC+IMT併用療法が単剤療法よりも有意に高い抗腫瘍効果をもたらす1つの潜在的な機構に光を当てる。
骨髄性細胞に対する変化の試験では、ADCは多数の細胞集団においてCD86のレベルを増大させることが見出された。これらの結果を以下のように図10に示す。EphA2−ツブリシン単独及び抗PD−L1又はOX40との組み合わせは、CD45+CD86+細胞の腫瘍浸潤を誘導した。これらの同じグループはまた、F480+マクロファージ上のCD86の発現を増大させた。CD86は、増大した抗原提示のマーカーであるため、これらの結果は、EphA2−ツブリシンが、この増大した能力を所有し得る細胞の腫瘍浸潤を直接誘導できることを示す。EphA2−PBDはCD45+CD86+細胞の腫瘍浸潤を誘導しなかったが、EphA2−PBDは、単独又は抗PD−L1及びOX40との組み合わせのいずれかで、CD45+CD11c+MHCIIhi成熟樹状細胞上のCD86発現を誘導した。実際に、全処置グループ(抗PD−L1単独を除く)は、成熟樹状細胞上のCD86発現を増大させた。興味深いことに、EphA2−ツブリシン単独及び抗PD−L1との組み合わせ、並びに抗OX40と組み合わせたEphA2−PBDは、腫瘍内のCD86+顆粒球性MDSCのパーセントを増大させ、これらの細胞に関する抗原提示表現型の増大を示唆する。
組み合わせ及び個々の治療法の間の主な表現型の相違は、CT26腫瘍を有する動物の脾臓内の骨髄性細胞に関して観察された。抗PD−L1と組み合わせたEphA2−ツブリシン又はEphA2−PBDは、抗PD−L1単独と比較して、脾臓内のCD45+CD11c+MHCIIhi成熟樹状細胞のパーセントを増大させた。EphA2−ツブリシンの抗OX40との組み合わせは同様の効果を有したが、EphA2−PBDのOX40との組み合わせは有さなかった。抗PD−L1と組み合わせたEphA2−PBD及びEphA2−ツブリシンの両方は、抗PD−L1単独と比較して、CD45+リンパ球上のCD86発現を増大させた。興味深いことに、EphA2−ツブリシンの抗OX40との組み合わせも、これらの細胞上のCD86発現を増大させたが、EphA2−PBDの抗OX40との組み合わせは増大させなかった。この表現型は、PBD−ベースのADCと比較して、OX40抗体がツブリシンと組み合わされた際に、分化効果を有する。脾臓内の骨髄性集団の追加の試験は、MDSC上のCD86発現の調節を明らかにした。抗PD−L1と組み合わせたEphA2−PBD及びEphA2−ツブリシンは、個々の治療法と比較して、CD86+単球性MDSCのパーセントを増大させた。EphA2−ツブリシンの抗OX40との組み合わせも、CD86+単球性MDSCを増大させたが、EphA2−PBDと抗OX40との組み合わせは増大させなかった。EphA2−PBD及びEphA2−ツブリシンは、抗PD−L1単独と比較して、顆粒球性MDSC上のCD86発現のパーセントも増大させた。EphA2−ツブリシン及び抗OX40の組み合わせは、脾臓内のCD86+顆粒球性MDSCを増大させたが、EphA2−PBD及び抗OX40の組み合わせは増大させなかった。注目すべきことに、EphA2−ツブリシンの抗PD−L1及び抗OX40との組み合わせは、EphA2−PBD組み合わせと比較して、これらの細胞の有意により高い浸潤を誘導した。これらの結果は、PBD又はツブリシンペイロードのいずれかを有するADCは、腫瘍及び脾臓の両方内で、免疫表現型の変化を誘導することを示す。
結果は、2つの異なるADCペイロードが、免疫調節性効果を誘導することを示し、これは以前に報告されていなかった。PBD及びツブリシンは異なる細胞傷害性作用機序を有するが、免疫適格性の背景において、両方のペイロードは、これらのペイロードとコンジュゲートされたADCが免疫療法と組み合わせて投与された際に現れる免疫原性細胞死を誘導することができた。両方のペイロードが抗原特異的免疫記憶を誘導できたという知見も、このことを支持する。詳細には、これらの結果は、免疫細胞に対するこれらのADCペイロードの効果が樹状細胞活性化におけるこれらのペイロードの役割を明らかにし、CD8+T細胞依存性である免疫療法との強力な組み合わせをもたらすことを示す。
纏めると、これらのデータは、本明細書に論じたADC及び免疫療法の組み合わせ療法が、臨床応答の増大を提供できることを示唆する。
これまで提示した全てのデータは、多くの免疫療法に感受性であることが知られているCT26モデルと、単一の腫瘍関連抗原、EphA2を標的とするADCとを使用している。EphA2標的化ADCで観察されたADCペイロードの効果が、モデル依存性ではなく、他の標的に対するADCに適用できることを確認するために、本発明者らは、ADCが異なる同系腫瘍モデルにおいて免疫療法と組み合わせることができるか否か、また異なる腫瘍関連抗原を標的とするADCを使用して相乗効果が観察できるか否かの決定に着手した。CT26細胞は、IGF1R受容体を過剰発現するため、マウスIGF1Rを認識する抗体をPBDペイロードにコンジュゲートした。樹立したCT26腫瘍内に1mg/kgの単回投与として付与されたIGF1R−PBDは、1のCRを提供した(図11A、右上)。抗PD−L1処置は、4のCRをもたらした(図11A、左下)。しかしながら、組み合わせは相乗効果をもたらし、CRは11/12マウスにおいて観察された。これらの結果は、ADC及び免疫療法の相乗効果は、異なるADCで観察できたことを示す。
次いで、EphA2 ADCをMCA205腫瘍モデル内で評価し、それはこのモデルもEphA2受容体を過剰発現するためである。MCA205腫瘍を有するマウスに、EphA2−ツブリシン(図11B、右上)、OX40リガンド融合タンパク質(図9B、左下)及び組み合わせ(図9B、右下)を投与した。EphA2−ツブリシン処置は2のCRをもたらし、OX40 FP処置は0のCRをもたらしたが、組み合わせ処置は6/12のCRをもたらした。これらの結果は、ADC及び免疫療法の組み合わせから得られる相乗的な抗腫瘍効果が、異なる患者腫瘍表現型を表す多様な腫瘍モデルでも観察され得ることを示す。
次いで、EphA2−PBDをRenca腫瘍モデルにおいて評価した。GITRに対する作動薬抗体は、マウスモデルにおいてTregsを枯渇させることが示されており、Rencaモデルは、増殖に関してTregsに依存性であることが以前に示されたため(25)、本発明者らは、Treg枯渇マウスGITRリガンド融合タンパク質(mGITRL FP)をEphA2−PBD ADCと組み合わせた効果を調べた。Renca腫瘍を有するマウスを、EphA2−PBD(図11C、右上)、mGITRL FP(図12C、左下)又は組み合わせ(図12C、右下)で処置した。EphA2−PBDでのマウスの処置は、CRをもたらさず、一方、mGITRL FPは3のCRを誘導した。注目すべきことに、EphA2−PBD及びmGITRL FPの組み合わせは、10匹のマウスのうち8匹にCRを生じた。これらのデータは、PBDペイロードを有するADCが免疫療法との相乗効果を示す、更なる第3の腫瘍モデルを示した。
実施例6:ADCペイロード間の相違
ツブリシン又はPBDペイロードのいずれかを有するADCは、免疫療法と相乗効果を有することが可能であるが、これらの間の相違の殆どは、これらのADCでマウスを処置した後に免疫微小環境が試験された際に観察された。
ツブリシン又はPBDペイロードのいずれかを有するADCは、免疫療法と相乗効果を有することが可能であるが、これらの間の相違の殆どは、これらのADCでマウスを処置した後に免疫微小環境が試験された際に観察された。
ツブリシンペイロードとコンジュゲートしたEphA2 ADCは、樹状細胞、マクロファージ及びMDSCを含むいくつかの骨髄性コンパートメントにおいて、CD86発現を一貫して誘導した。ある場合に、同じ効果が、EphA2−PBDを用いてのみ観察された。
纏めると、これらの知見は、これらのペイロードが、少なくとも樹状細胞に関する免疫原性細胞死を誘導するという考えを支持し、CD86上方調節は、これらの細胞に関する抗原提示機能の増大を示し得る。
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Claims (29)
- 癌免疫療法における使用のための抗体−薬物コンジュゲート(ADC)であって、前記使用が、前記ADCを免疫療法(IMT)薬と組み合わせて患者に投与することを含み、単剤療法として治療的に有効である必要がある前記ADC及び/又は前記IMT薬に関する各々の投与量と比較して少ない投与量で、前記ADC及び/又は前記IMT薬を投与する、抗体−薬物コンジュゲート(ADC)。
- 癌免疫療法における使用のための免疫介在性療法(IMT)薬であって、前記使用が、前記IMT薬を抗体−薬物コンジュゲート(ADC)と組み合わせて患者に投与することを含み、単剤療法として治療的に有効である必要がある前記IMT薬及び/又は前記ADCに関する各々の投与量と比較して少ない投与量で、前記IMT薬及び/又は前記ADCを投与する、免疫介在性療法(IMT)薬。
- 癌免疫療法における使用のための抗体−薬物コンジュゲート(ADC)及び免疫介在性療法(IMT)薬であって、前記使用が、前記ADCを前記IMT薬と組み合わせて患者に投与することを含み、
a.単剤療法として治療的に有効である必要がある前記投与量と比較して少ない投与量で前記ADCを投与し;又は
b.単剤療法として治療的に有効である必要がある前記投与量と比較して少ない投与量で前記IMT薬を投与し;又は
c.単剤療法として治療的に有効である必要がある前記IMT薬又は前記ADCに関する各々の投与量と比較して少ない投与量で、前記IMT薬及び前記ADCの両方を投与する、抗体−薬物コンジュゲート(ADC)及び免疫介在性療法(IMT)薬。 - 前記ADCが、単剤療法として治療的に有効である必要がある前記投与量よりも少なくとも90%、少なくとも80%、少なくとも70%、少なくとも60%、少なくとも50%、少なくとも40%、少なくとも30%、少なくとも20%、少なくとも10%、少なくとも、5%、少なくとも1%少ない投与量で投与される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート(ADC)。
- 前記IMT薬が、単剤療法として治療的に有効である必要がある前記投与量よりも少なくとも90%、少なくとも80%、少なくとも70%、少なくとも60%、少なくとも50%、少なくとも40%、少なくとも30%、少なくとも20%、少なくとも10%、少なくとも、5%、少なくとも1%少ない投与量で投与される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の免疫介在性療法(IMT)薬。
- 前記使用が、前記ADCを前記IMT薬と組み合わせて患者に同時に、別々に又は連続して投与することを含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の使用のための前記ADC及び前記IMT薬。
- 前記ADCにコンジュゲートされた前記薬物が、PBD又はツブリシンである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の使用のための前記ADC及び前記IMT薬。
- 前記ADCが静脈内又は腫瘍内に投与される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の使用のための前記ADC及び前記IMT薬。
- 前記IMT薬が静脈内、腹腔内又は腫瘍内に投与される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の使用のための前記ADC及び前記IMT薬。
- 前記IMT薬がチェックポイント阻害剤である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の使用のための前記ADC及び前記IMT薬。
- 前記IMT薬が、前記腫瘍壊死因子(TNF)受容体スーパーファミリーの作動薬である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の使用のための前記ADC及び前記IMT薬。
- 前記IMT薬が:PD1阻害剤、PD−L1阻害剤、OX40作動薬及びGITRL作動薬からなる群から選択される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の使用のための前記ADC及び前記IMT薬。
- 前記IMT薬が:抗PD1抗体、抗PD−L1抗体及び抗OX40抗体、OX40リガンド融合タンパク質及びGITRL融合タンパク質からなる群から選択される、請求項12に記載の使用のための前記ADC及び前記IMT薬。
- 前記ADCが、抗腫瘍抗体又はその抗原結合断片である抗体を含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の使用のための前記ADC及び前記IMT薬。
- 前記抗体が、抗EphA2抗体又はその抗原結合断片、抗Her2抗体又はその抗原結合断片、抗GPC3抗体又はその抗原結合断片、抗ASCT2抗体又はその抗原結合断片、及び抗B7H4抗体又はその抗原結合断片からなる群から選択される、請求項14に記載の使用のための前記ADC及び前記IMT薬。
- 癌免疫療法方法であって、前記方法が、抗体−薬物コンジュゲート(ADC)及び免疫介在性療法(IMT)薬を投与することを含み、前記方法が、前記ADCを前記IMT薬と組み合わせて患者に投与することを含み、
a.単剤療法として治療的に有効である必要がある投与量と比較して少ない投与量で前記ADCを投与し;又は
b.単剤療法として治療的に有効である必要がある投与量と比較して少ない投与量で前記IMT薬を投与し;又は
c.単剤療法として治療的に有効である必要がある前記IMT薬又は前記ADCに関する各々の投与量と比較して少ない投与量で、前記IMT薬及び前記ADCの両方を投与する、方法。 - 前記ADCが、単剤療法として治療的に有効である必要がある投与量よりも少なくとも90%、少なくとも80%、少なくとも70%、少なくとも60%、少なくとも50%、少なくとも40%、少なくとも30%、少なくとも20%、少なくとも10%、少なくとも、5%、少なくとも1%少ない投与量で投与される、請求項16に記載の方法。
- 前記IMT薬が、単剤療法として治療的に有効である必要がある投与量よりも少なくとも90%、少なくとも80%、少なくとも70%、少なくとも60%、少なくとも50%、少なくとも40%、少なくとも30%、少なくとも20%、少なくとも10%、少なくとも、5%、少なくとも1%少ない投与量で投与される、請求項16又は17に記載の方法。
- 前記方法が、ADC及びIMT薬を患者に同時に、別々に又は連続して投与することを含む、請求項16〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ADCにコンジュゲートされた前記薬物が、PBD又はツブリシンである、請求項16〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ADCが静脈内又は腫瘍内に投与される、請求項16〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記IMT薬が静脈内、腹腔内又は腫瘍内に投与される、請求項16〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記IMT薬がチェックポイント阻害剤である、請求項16〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記IMT薬が、前記腫瘍壊死因子(TNF)受容体スーパーファミリーの作動薬である、請求項16〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記IMT薬が:PD1阻害剤、PD−L1阻害剤、OX40作動薬及びGITRL作動薬からなる群から選択される、請求項16〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記IMT薬が:抗PD1抗体、抗PD−L1抗体及び抗OX40抗体、OX40リガンド融合タンパク質及びGITRL融合タンパク質からなる群から選択される、請求項25に記載の方法。
- 前記ADCが、抗腫瘍抗体又はその抗原結合断片である抗体を含む、請求項16〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体が、抗EphA2抗体又はその抗原結合断片、抗Her2抗体又はその抗原結合断片、抗GPC3抗体又はその抗原結合断片、抗ASCT2抗体又はその抗原結合断片、及び抗B7H4抗体又はその抗原結合断片からなる群から選択される、請求項27に記載の方法。
- 請求項7又は10〜15のいずれか一項に定義されたADC及び/又はIMT薬を含む医薬組成物。
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