MXPA06009547A - Metodo para tratar el crecimiento celular anormal usando inhibidores de c-met y m-tor. - Google Patents

Abstract

La invencion proporciona un procedimiento para tratar el crecimiento celular anormal en un mamifero, tal como un ser humano, administrando al mamifero una cantidad terapeuticamente eficaz de un inhibidor de c-MET y un inhibidor de la diana de rapamicina de mamiferos (mTOR); las figuras 1A-1E muestran la inhibicion por PHA665752 del crecimiento celular de celulas BaF3 transformadas por TPR-MET.

Description

MÉTODO PARA TRATAR EL CRECIMIENTO CELULAR ANORMAL USANDO INHIBIDORES DE C-MET Y M-TOR Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de Estados Unidos con N° de serie 60/546,850, presentada el 23 de febrero de 2004, cuya descripción se incorpora en este documento como referencia en su totalidad.

CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a procedimientos para el tratamiento del crecimiento celular anormal, tal como cáncer en mamíferos En particular, la invención proporciona procedimientos para el tratamiento del crecimiento celular anormal que usan un inhibidor de c-MET y un inhibidor de mTOR.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se ha demostrado en muchos cánceres humanos que el receptor tirosina quinasa c-MET (RTK) está implicado en la oncogénesis, progresión tumoral con motilidad e invasión celulares potenciadas, así como metástasis (véase, por ejemplo, Ma, P.C., Maulik, G., Christensen, J. & Salgia, R. (2003b) Cáncer Metástasis Rev, 22, 309-25; Maulik, G., Shrikhande, A., Kijima, T., Ma, P. C, Morrison, P.T. & Salgia, R. (2002b). Cytokine Growth Factor Rev, 13, 41-59). c-MET puede activarse mediante sobreexpresión o mutaciones en diversos cánceres humanos, incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) (Ma, P.C., Kijima, T., Maulik, G., Fox, E. A., Sattler, M., Griffin, J.D., Johnson, B.E. & Salgia, R. (2003a). Cáncer Res, 63, 6272-6281). Se conocen varios inhibidores de c-MET, incluyendo inhibidores anticuerpo, ligando y molécula pequeña (véanse referencias en este documento). Sería deseable tener nuevos procedimientos para tratar el crecimiento celular anormal, tal como cánceres, usando tales inhibidores de c- MET en combinación con otros agentes que potencian la eficacia de los inhibidores de c-MET.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En una realización, la invención proporciona un procedimiento para tratar el crecimiento celular anormal en un mamífero, tal como un ser humano, administrando al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de c-MET y un inhibidor de mTOR. mTOR es una importante molécula intermedia de señalización corriente abajo de la ruta PI3K/AKT que inhibe la apoptosis y es importante en el checkpoint (punto de control) del estado nutricional (véase por ejemplo, Grunwald, V., DeGraffenried, L., Russel, D., Friedrichs, W.E., Ray, R.B., & Hidalgo, M. (2002). Cáncer Res, 62, 6141-5; Nave, B.T., Ouwens, M., Withers, D.J., Alessi, D.R. & Shepherd, P.R. (1999). Biochem J, 344 Pt 2, 427-31; Scott, P.H., Brunn, G.J., Kohn, A.D., Roth, R.A. & Lawrence, J.C, Jr. (1998), Proc Nati Acad Sci U S A, 95, 7772-7; Stolovich, M., Tang, H., Homstein, E., Levy, G., Cohén, R., Bae, S.S., Birnbaum, M.J. & Meyuhas, O. (2002). Mol Cell Biol, 22, 8101-13). mTOR es una serina/treonina quínasa grande (Mr~289.000) multidominio, y es un miembro de la familia de proteína quinasas PI3K en base a la homología dentro de su dominio catalítico. La diana de rapamicina de mamíferos ("mTOR") regula la actividad de al menos dos proteínas implicadas en la- traducción de proteínas específicas reguladoras del ciclo celular. mTOR fosforila a una de estas proteínas, la p70s6 quinasa, en la serina 389 así como en la treonina 412. Esta fosforilación se puede observar en células tratadas con factor de crecimiento por transferencia de Western de extractos de células enteras de estas células con anticuerpos específicos para el resto fosfoserina 389. Como se usa en este documento, la expresión "inhibidor de mTOR" significa un compuesto o ligando que inhibe la replicación celular bloqueando la progresión del ciclo celular desde G1 a S inhibiendo la fosforilación de la serina 389 de la p70s6 quinasa por mTOR. Un especialista en la técnica puede determinar fácilmente si un compuesto, tal como un derivado de rapamicina, es un inhibidor de mTOR. Un procedimiento específico para hacer tal determinación se describe en la Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2003/0008923, cuya descripción se incorpora en este documento como referencia en su totalidad. Un inhibidor de mTOR preferido, rapamicina, se describe en la Patente de Estados Unidos N° 3.929.992, cuya descripción se incorpora en este documento como referencia en su totalidad. La rapamicina también se conoce por su nombre genérico USAN, sirolimus. Como se describe en este documento, la expresión "derivados de rapamicina" incluye compuestos que tienen la estructura central de rapamicina como se define en el Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2003/0008923, que pueden modificarse química o biológicamente al tiempo que siguen manteniendo propiedades inhibidoras de mTOR. Tales derivados incluyen esteres, éteres, oximas, hidrazonas e hidroxilaminas de rapamicina, así como compuestos en los que se han modificado grupos funcionales sobre la estructura central de rapamicina, por ejemplo, por reducción u oxidación. Sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos también se consideran derivados de rapamicina. Son ejemplos específicos de esteres y éteres de rapamicina esteres y éteres de los grupos hidroxilo en las posiciones 42 y/o 31 del núcleo de rapamicina, y esteres y éteres de un grupo hidroxilo en la posición 27 (después de la reducción química de la cetona 27). Ejemplos específicos de oximas, hidrazonas e hidroxilaminas son los de una cetona en la posición 42 (después de la oxidación del grupo hidroxilo 42) y de la cetona 27 del núcleo de rapamicina. Se describen ejemplos de esteres y éteres en las posiciones 42 y/o 31 de rapamicina en las siguientes patentes, que se incorporan por la presente como referencia en su totalidad: esteres de alquilo (Patente de Estados Unidos N° 4,316,885); esteres de aminoalquilo (Patente de Estados Unidos N° 4,650,803); esteres fluorados (Patente de Estados Unidos N° 5,100,883); esteres de amida (Patente de Estados Unidos N° 5,118,677); esteres de carbamato (Patente de Estados Unidos N° 5,118,678); éteres de sililo (Patente de Estados Unidos N° 5,120,842), aminoésteres (Patente de Estados Unidos N° 5,130,307); acétales (Patente de Estados Unidos N° 5,51 ,413); aminodiésteres (Patente de Estados Unidos N° 5,162,333); esteres de sulfonato y sulfato (Patente de Estados Unidos N° 5,177,203); esteres (Patente de Estados Unidos N° 5,221 ,670); alcoxiésteres (Patente de Estados Unidos N° 5,233,036); O-aril, -alquil, -alquenil y- alquinil éteres (Patente de Estados Unidos N° 5,258,389); esteres de carbonato (Patente de Estados Unidos N° 5,260,300); carbamatos de arilcarbonilo y alcoxicarbonilo (Patente de Estados Unidos N° 5,262,423); carbamatos (Patente de Estados Unidos N° 5,302,584); hidroxiésteres (Patente de Estados Unidos N° 5,362,718); esteres con impedimentos esféricos (Patente de Estados Unidos N° 5,385,908); esteres heterocíclicos (Patente de Estados Unidos N° 5,385,909); esteres gem-disustituidos (Patente de Estados Unidos N° 5,385,910); esteres amino alcanoicos (Patente de Estados Unidos N° 5,389,639); esteres de fosforilcarbamato (Patente de Estados Unidos N° 5,391 ,730); esteres de carbamato (Patente de Estados Unidos N° 5,411 ,967); esteres de carbamato (Patente de Estados Unidos N° 5,434,260); esteres de amidino carbamato (Patente de Estados Unidos N° 5,463,048); esteres de carbamato (Patente de Estados Unidos N° 5,480,988); esteres de carbamato (Patente de Estados Unidos N° 5.480.989); esteres de carbamato (Patente de Estados Unidos N° 5.489.680); esteres de N-óxido con impedimentos esféricos (Patente de Estados Unidos N° 5.491.231); esteres de biotina (Patente de Estados Unidos N° 5.504.091 ); éteres de O-alquilo (Patente de Estados Unidos N° 5.665.772); y esteres PEG de rapamicina (Patente de Estados Unidos N° 5.780.462). En la Patente de Estados Unidos N° 5.256.790, que se incorpora por la presente como referencia en su totalidad, se describen ejemplos de esteres y éteres en la posición 27 de rapamicina. Se describen ejemplos de oximas, hidrazonas e hidroxilaminas de rapamicina en las Patentes de Estados Unidos N° 5.373.014, 5.378.836, 5.023.264 y 5.563.145, que se incorporan por la presente como referencia. La preparación de estas oximas, hidrazonas e hidroxilaminas se describe en las patentes anteriormente enumeradas. La preparación de 42-oxorapamicina se describe en la Patente de Estados Unidos N° 5.023.263, que se incorpora por la presente como referencia. Otros compuestos dentro del alcance de "derivados de rapamicina" incluyen los compuestos y clases de compuestos mencionados como "rapálogos" en, por ejemplo, el documento WO 98/02441 y referencias citadas en este documento, y "epirapálogos" en, por ejemplo, el documento WO 01/14387 y referencias citadas en este documento, cuyas descripciones se incorporan en este documento como referencia en su totalidad. Otro compuesto dentro del alcance de "derivados de rapamicina" es everolimus, una 4-O-(2-hidroxietil)-rapamicina derivada de un antibiótico macrólido producido por Streptomyces hygroscopicus (Novartis). Everolimus también se conoce como Certican, RAD-001 y SDZ-RAD. Otro inhibidor de mTOR preferido es tacrolimus, una macrólido lactona inmunosupresora aislada a partir del hongo de suelo Streptomyces tsukubaensis. Tacrolimus también se conoce como FK 506, FR 900506, Fujimicina, L 679934, Tsukubaenolida, Protopic y Prograf. Otro inhibidor preferido de mTOR es ABT-578, un agente antiproliferativo (Abbott Laboratories). Se cree que ABT-578 inhibe la proliferación de células del músculo liso con un efecto citostático que resulta de la inhibición de mTOR. Otros inhibidores de mTOR preferidos incluyen AP-23675, AP-23573 y AP-23841 (Ariad). Los derivados preferidos de rapamicina incluyen everolimus, CCI-779 [éster en la posición 42 de rapamicina con ácido 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropiónico; Patente de Estados Unidos N° 5.362.718]; 7-epi-rapamicina; 7-tiometil-rapamicina; 7-epi-trimetoxifenil-rapamicina; 7-epi-tiometil-rapamicina; 7-desmetoxi-rapamicina; 32-desmetoxi-rapamicina; 2-desmetil-rapamicina y 42-O-(2-hidroxi)etil rapamicina [Patente de Estados Unidos N° 5.665.772]. En una realización, el inhibidor de c-MET es un inhibidor de c- MET de molécula pequeña. Los ejemplos de inhibidores de c-MET incluyen los compuestos 5-aralquilsulfonil-3-(pirrol-2¡lmetiliden)-2-¡ndol¡nona descritos en la Patente de Estados Unidos N° 6.599.902, y los compuestos descritos en el documento WO 2001/60814, cuyas descripciones se incorporan en este documento en su totalidad. Un especialista en la técnica puede identificar fácilmente los compuestos adecuados como inhibidores de c-MET llevando a cabo los ensayos descritos, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos N° 6.599.902. Los Inhibidores de c-MET preferidos incluyen los que tienen actividad inhibidora de c-MET como se define por uno cualquiera o más de Cl50, Ki o porcentaje de inhibición. Un especialista en la técnica puede determinar fácilmente si un compuesto tiene tal actividad llevando a cabo el ensayo apropiado. En una realización, los compuestos particularmente preferidos tienen un valor de Cl50 de c-MET de menos de 5 µM, o de menos de 2 µM, o de menos de 1 µM, o de menos de 500 nM, o de menos de 400 nM, o de menos de 300 nM, o de menos de 200 nM, o de menos de 100 nM, o de menos de 50 nM. En otra realización, los compuestos particularmente preferidos tienen un valor de Ki de c-MET de menos de 5 µM, o de menos de 2 µM, o de menos de 1 µM, o de menos de 500 nM, o de menos de 400 nM, o de menos de 300 nM, o de menos de 200 nM, o de menos de 100 nM, o de menos de 50 nM. En otra realización, los compuestos particularmente preferidos tienen una inhibición de c-MET a 1 µM de al menos el 10%, o de al menos el 20%, o de al menos el 30%, o de al menos el 40%, o de al menos el 50%, o de al menos el 60%, o de al menos el 70%, o de al menos el 80%, o de al menos el 90%. Se describen procedimientos para determinar estos valores de la actividad de c-MET en la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos N° 60/449.588, presentada el 26 de febrero de 2003, y en la Solicitud Provisional de Estados Unidos N° 60/540.229, presentada el 29 de enero de 2004, publicada como WO 04/076412, cuyas descripciones se incorporan en este documento como referencia en su totalidad. En una realización, el inhibidor de c-MET es un compuesto de Y es N o CR12; R1 se selecciona entre arilo C6-12, heteroarilo de 5-12 miembros, cicloalquilo C3-12, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, -O(CR6R7)nR4, -C(O)R4, - C(O)OR4, -CN, -N02, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -C(O)NR4R5, -NR4C(O)R5, -C(=NR6)NR4R5, alquilo C?-8, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8; y cada hidrógeno de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1.12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12. cicloalquilo 03.12, arilo C6-12, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -N02, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(0)R4, -OC(O)R4, -O(CR6R7)nR4, -NR4C(0)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nNCR4R5, -C(=NR6)NR4R5, -NR4C(0)NR5R6, -NR4S(O)pR5 o -C(O)NR4R5, y cada hidrógeno de R2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8; R3 es halógeno, alquilo C1-12, alquenilo 02-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3.12, arilo C6-12, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -N0 , -NR4R5, - (CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -O(CR6R7)nR4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nNCR4R5, -C(=NR6)NR4R5, -NR4C(O)NR5R6, - NR4S(O)pR5 o -C(O)NR4R5, cada hidrógeno de R3 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8, y los grupos R3 sobre átomos adyacentes pueden combinarse para formar un grupo arilo C6-?2, heteroarilo de 5-12 miembros, cicloalquilo C3-12 o heteroaliciclilo de 3-12 miembros; cada R4, R5, R6 y R7 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12. cicloalquilo C3-12, arí/o Cß-12, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros; o dos cualesquiera de R4, R5, R6 y R7 unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden combinarse, junto con el nitrógeno al que están unidos, para formar un grupo heteroalicíclico de 3 a 12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S; o dos cualesquiera de R4, R5, R6 y R7 unidos al mismo átomo de carbono pueden combinarse para formar un grupo cicloalquilo C3-12, arilo Ce-12, heteroaliciclilo de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros; y cada hidrógeno de R4, R5, R6 y R7 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8; cada R8 es independientemente halógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12. alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-?2) arilo C6-?2, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -CN, -O-alquilo C?.12, -O- (CH2)ncicloalquilo C3-12, -O-(CH2)narilo C6-?2, -O-(CH2)n(heteroaliciclilo de 3-12 miembros) u -O-(CH2)n(heteroarilo de 5-12 miembros); y cada hidrógeno de R8 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R11; A1 es -(CR9R10)n-A2 con la excepción de que: (i) cuando Y es N y R1 es arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir, A1 es -(CR9R10)n-A2 y n no es cero; y (ii) cuando Y es N y R2 es H y A1 es m-clorobencilo, R1 no es piperazina sin sustituir; cada R9 y R10 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-12, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nNCR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 o -C(0)NR4R5; R9 y R10 pueden combinarse para formar un anillo cicloalquilo C3- 12, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, arilo C6-?2 o heteroarilo de 5-12 miembros; y cada hidrógeno de R9 y R10 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3; A2 es arilo C6-12, heteroarilo de 5-12 miembros, cicloalquilo C3-12 o heteroaliciclilo de 3-12 miembros, y A2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3; cada R11 es independientemente halógeno, alquilo C?.?2, alcoxi C-?-12, cicloalquilo C -?2, arilo C6-12, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, heteroariio de 5-12 miembros, -O-alquilo C1-12, -O-(CH2)ncicloalquilo C3-?2, -O- (CH2)narilo C6-?2, -O-(CH2)n(heteroaliciclilo de 3-12 miembros), -O- (CH2)n(heteroarilo de 5-12 miembros) o -CN, y cada hidrógeno de R11 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, -OH, -CN, -alquilo C1-12 que puede estar parcial o totalmente halogenado, -O-alquilo C?-12 que puede estar parcial o totalmente halogenado, -CO, -SO y -SO2; R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo CM2, alquenilo C2-12, alquinilo C2-?2, cicloalquilo C3- 2, arilo Cß-12, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -O(CR6R7)nR4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nNCR4R5, -C(=NR6)NR R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 o -C(0)NR4R5, y cada hidrógeno de R12 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3; R1 y R2 o R1 y R12 pueden combinarse juntos para formar un grupo arilo C6-12, heteroarilo de 5-12 miembros, cicloalquilo C3-12 o heteroaliciclilo de 3-12 miembros; m es 0, 1 ó 2; n es 0, 1 , 2, 3 ó 4; y p es 1 ó 2; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo. En un aspecto particular de esta realización, Y es N. En un aspecto preferido, R1 no es piperazina. En otro aspecto preferido, R1 no es heteroaliciclilo. En otro aspecto particular de esta realización, Y es CR12. En aspectos particulares de esta realización, y junto con cualquier otro aspecto particular de esta realización, el compuesto tiene la fórmula 1a en la que A2 es arilo C6-12 o heteroarilo de 5-12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3 En aspectos particulares de esta realización, y junto con cualquier otro aspecto particular de esta realización, R1 se selecciona entre arilo C6-?2 y heteroarilo de 5-12 miembros, y cada hidrógeno de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3. En aspectos particulares de esta realización, y junto con cualquier otro aspecto particular de esta realización no inconsistente con la siguiente definición de R1, R1 se selecciona entre cicloalquilo C3-?2, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, -O(CR6R7)nR4, -C(O)R4, -C(O)OR4, -CN, - NO2, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -C(O)NR4R5, -NR4C(O)R5, -C(=NR6)NR4R5, alquilo C?-8, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8; y cada hidrógeno de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3.

En aspectos particulares de esta realización, y junto con cualquier otro aspecto particular de esta realización, A2 está sustituido al menos con un átomo de halógeno. En aspectos particulares de esta realización, y junto con cualquier otro aspecto particular de esta realización, R2 es hidrógeno, R9 y R10 son independientemente alquilo C?- l y A2 es fenilo sustituido al menos con un átomo de halógeno. En aspectos particulares de esta realización, y junto con cualquier otro aspecto particular de esta realización no inconsistente con la siguiente definición de R1, R1 es un grupo furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, pirrolidina, dioxolano, oxazol, tiazol, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, isoxazol, isotiazol, oxadiazol, triazol, tiadiazol, pirano, piridina, piperidina, dioxano, morfolina, ditiano, tiomorfolina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, triazina, tritiano o fenilo, y cada hidrógeno de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3. En aspectos particulares de esta realización, y junto con cualquier otro aspecto particular de esta realización no inconsistente con la siguiente definición de R1, R1 es un grupo furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, pirrolidina, dioxolano, oxazol, tiazol, imidazol, ¡midazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, isoxazol, isotiazol, oxadiazol, triazol, tiadiazol, pirano, piridina, piperidina, dioxano, morfolina, ditiano, tiomorfolina, piridazina, pirimidina, pirazina, triazina, tritiano o fenilo, y cada hidrógeno de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3. En un aspecto más particular, R1 no es heteroaliciclilo. En aspectos particulares de esta realización, y junto con cualquier otro aspecto particular de esta realización no inconsistente con la siguiente definición de R1, R1 es un grupo heteroarilo de anillo condensado, y cada hidrógeno de R está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3. En aspectos particulares de esta realización, y junto con cualquier otro aspecto particular de esta realización no inconsistente con la siguiente definición de R1, R1 es un grupo -SO2NR4R5. Los compuestos específicos de esta realización y procedimientos para sintetizar los compuestos de esta realización, se describen en la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos N° 60/449.588, presentada el 26 de febrero de 2003 y en la Solicitud Provisional de Estados Unidos N° 60/540.229, presentada el 29 de enero de 2004, publicada como documento WO 04/076412, cuyas descripciones se incorporan en este documento como referencia en su totalidad. En otra realización, el inhibidor de c-MET es un compuesto de fórmula 2 en la que: R se selecciona entre arilo C6-12, heteroarilo de 5-12 miembros, cicloalquilo C3-12, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, -O(CR6R7)nR4, -C(O)R4, - C(O)OR4, -CN, -NO2, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -C(O)NR4R5, -NR4C(O)R5, - C(=NR6)NR4R5, alquilo C1-8, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8; y cada hidrógeno de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C?_?2, alquenilo C2-?2, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-?2, arilo C6-12. heteroaliciclilo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -N02, - NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -O(CR6R7)nR4, -NR4C(O)R5, - (CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nNCR4R5, -C(=NR6)NR R5, -NR C(O)NR5R6, - NR4S(0)pR5 o -C(O)NR4R5, y cada hidrógeno de R2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8; R3 es halógeno, alquilo C?_?2, alquenilo C2-?2, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -O(CR6R7)nR4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nNCR4R5, -C(=NR6)NR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 o -C(O)NR4R5, cada hidrógeno de R3 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8, y los grupos R3 sobre átomos adyacentes pueden combinarse para formar un grupo arilo C6-12, heteroarilo de 5-12 miembros, cicloalquilo C3-?2 o heteroaliciclilo de 3-12 miembros; cada R4, R5, R6 y R7 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C?-12, alquenilo C2-?2, alquinilo C2-?2, cicloalquilo C3-?2, arilo C6-12. heteroaliciclilo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros; o dos cualesquiera de R4, R5, R6 y R7 unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden combinarse, junto con el nitrógeno al que están unidos, para formar un grupo heteroalicíclico de 3 a 12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S; o dos cualesquiera de R4, R5, R6 y R7 unidos al mismo átomo de carbono pueden combinarse para formar un grupo cicloalquilo C3-12, arilo 06-12, heteroaliciclilo de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros; y cada hidrógeno de R4, R5, R6 y R7 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8; cada R8 es independientemente halógeno, alquilo CM2, alquenilo 02-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -CN, -O-alquilo C?_?2, -O-(CH2)ncicloalquilo C3-12, -O-(CH2)narilo C6-?2, -O-(CH2)n(heteroaliciclilo de 3-12 miembros) o -O-(CH2)n(heteroar¡lo de 5-12 miembros); y cada hidrógeno de R8 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R11; A1 es -(CR9R10)n-A2; cada R9 y R10 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-12, cicloalquilo C3_?2, arilo C6-?2, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nNCR4R5, -NR4C(0)NR5R6, -NR4S(O)pR5 o -C(O)NR4R5; R9 y R10 pueden combinarse para formar un anillo cicloalquilo C3- 12, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, arilo C6-12 o heteroarilo de 5-12 miembros; y cada hidrógeno de R9 y R10 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3; A2 es arilo C6-?2, heteroarilo de 5-12 miembros, cicloalquilo C3-?2 o heteroaliciclilo de 3-12 miembros, y A2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3; cada R11 es independientemente halógeno, alquilo C?, 2, alcoxi C-?-12, cicloalquilo C3-?2, arilo C6-?2, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -O-alquilo C?_?2, -O-(CH2)ncicloalquilo C3-?2, -O- (CH2)narilo " C6-12, -O-(CH2)n(heteroaliciclilo de 3-12 miembros), -O-(CH2)n(heteroarilo de 5-12 miembros) o -CN, y cada hidrógeno de R11 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, -OH, -CN, -alquilo C?-?2 que puede estar parcial o totalmente halogenado, -O-alquilo C1-12 que puede estar parcial o totalmente halogenado, -CO, -SO y -SO2; R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo C?-?2, alquenilo C2-12, alquinilo C2-?2, cicloalquilo C3-?2, arilo C6-?2, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -O(CR6R7)nR4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nNCR4R5, -C(=NR6)NR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 o -C(O)NR4R5, y cada hidrógeno de R12 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3; R1 y R2 o R1 y R12 pueden combinarse juntos para formar un grupo arilo C6-?2, heteroarilo de 5-12 miembros, cicloalquilo C -?2 o heteroaliciclilo de 3-12 miembros; m es 0, 1 ó 2; n es 0, 1 , 2, 3 ó 4; y p es 1 ó 2; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo. En un aspecto particular de esta realización, el compuesto tiene la fórmula 2a en la que A2 es arilo C6-?2 o heteroarilo de 5-12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3. En aspectos particulares de esta realización, y junto con cualquier otro aspecto particular de esta realización, R1 se selecciona entre arilo C6-12 y heteroarilo de 5-12 miembros, y cada hidrógeno de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3. En aspectos particulares de esta realización, y junto con cualquier otro aspecto particular de esta realización no inconsistente con la siguiente definición de R1, R1 se selecciona entre cicloalquilo 03.12, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, -O(CR6R7)nR4, -C(O)R4, -C(O)OR4, -CN, -NO2, -S(O)mR4, -S02NR4R5, -C(O)NR4R5, -NR4C(0)R5, -C(=NR6)NR4R5, alquilo C1-8, alquenilo C2-ß y alquinilo C2-s; y cada hidrógeno de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3.

En aspectos particulares de esta realización, y junto con cualquier otro aspecto particular de esta realización, A2 está sustituido al menos con un átomo de halógeno. En aspectos particulares de esta realización, y junto con cualquier otro aspecto particular de esta realización, R2 es hidrógeno, R9 y R10 son independientemente alquilo C?-4, y A2 es fenilo sustituido al menos con un átomo de halógeno. En aspectos particulares de esta realización, y junto con cualquier otro aspecto particular de esta realización no inconsistente con la siguiente definición de R1, R1 es un grupo furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, pirrolidina, dioxolano, oxazol, tiazol, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, isoxazol, isotiazol, oxadiazol, triazol, tiadiazol, pirano, piridina, piperidina, dioxano, morfolina, ditiano, tiomorfolina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, triazina, tritiano o fenilo, y cada hidrógeno de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3. En aspectos particulares de esta realización, y junto con cualquier otro aspecto particular de esta realización no inconsistente con la siguiente definición de R1, R1 es un grupo heteroarilo de anillo condensado, y cada hidrógeno de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3. En aspectos particulares de esta realización, y junto con cualquier otro aspecto particular de esta realización no inconsistente con la siguiente definición de R1, R1 es un grupo -S?2NR4R5. Los compuestos específicos de esta realización y procedimientos para sintetizar compuestos de esta realización, se describen en la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos N° 60/449.588, presentada el 26 de febrero de 2003 y en la Solicitud Provisional de Estados Unidos N° 60/540.229, presentada el 29 de enero de 2004, publicada como documento WO 04/076412, cuyas descripciones se incorporan en este documento como referencia en su totalidad. En otra realización, el inhibidor de c-MET es un compuesto de fórmula 3 en la que: R1 se selecciona entre arilo C6-12, heteroarilo de 5-12 miembros, cicloalquilo C3-12, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, -O(CR6R7)nR4, -C(O)R4, -C(O)OR4, -CN, -N02, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -C(O)NR4R5, -NR4C(O)R5, -C(=NR6)NR4R5, alquilo C?-8, alquenilo C2-a y alquinilo C2-8; y cada hidrógeno de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C?-?2, alquenilo C2- 2, alquinilo C2-?2, cicloalquilo C3-12, arilo C6-?2, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -O(CR6R7)nR4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(0)OR4, -(CR6R7)nNCR4R5, -C(=NR6)NR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 o -C(0)NR4R5, y cada hidrógeno de R2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8; R3 es halógeno, alquilo C?-?2) alquenilo C2-?2, alquinilo C2-?2, cicloalquilo C3-?2, arilo C6-12, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, - (CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -O(CR6R7)nR4, -NR4C(O)R5, - (CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nNCR4R5, -C(=NR6)NR4R5, -NR4C(O)NR5R6, - NR4S(O)pR5 o -C(O)NR4R5, cada hidrógeno de R3 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8, y los grupos R3 sobre átomos adyacentes pueden combinarse para formar un grupo arilo C6-?2> heteroarilo de 5-12 miembros, cicloalquilo C3-?2 o heteroaliciclilo de 3-12 miembros; cada R4, R5, R6 y R7 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C?-?2, alquenilo C2-?2, alquinilo C2-?2, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros; o dos cualesquiera de R4, R5, R6 y R7 unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden combinarse, junto con el nitrógeno al que están unidos, para formar un grupo heteroalicíclico de 3 a 12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S; o dos cualesquiera de R4, R5, R6 y R7 unidos al mismo átomo de carbono pueden combinarse para formar un grupo cicloalquilo C3-?2, arilo C6-12, heteroaliciclilo de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros; y cada hidrógeno de R4, R5, R6 y R7 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8; cada R8 es independientemente halógeno, alquilo C?-?2, alquenilo C2-12, alquinilo C2-?2l cicloalquilo C3-r2, arilo Cß-12, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -CN, -O-alquilo C?-?2l -O- (CH2)ncicloalquilo C3-12, -O-(CH2)narilo Cß-12, -O-(CH2)n(heteroaliciclilo de 3-12 miembros) u -O-(CH2)n(heteroarilo de 5-12 miembros); y cada hidrógeno de R8 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R11; A1 es -(CR9R10)n-A2 con la excepción de que: (i) cuando R1 es arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir, A1 es -(CR9R10)n-A2 y n no es cero; y (ii) cuando R2 es H y A1 es m-clorobencilo, R1 no es piperazina sin sustituir; cada R9 y R10 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C?_?2, cicloalquilo C3-?2, arilo C6-?2, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -S(0)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -NR4C(0)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nNCR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 o -C(0)NR4R5; R9 y R10 pueden combinarse para formar un anillo cicloalquilo C3-12, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, arilo C6-?2 o heteroarilo de 5-12 miembros; y cada hidrógeno de R9 y R10 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3; A2 es arilo C6-?2, heteroarilo de 5-12 miembros, cicloalquilo C3_?2 o heteroaliciclilo de 3-12 miembros, y A2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3; cada R11 es independientemente halógeno, alquilo C?-?2, alcoxi C?-?2, cicloalquilo C3-?2, arilo C6-?2, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -O-alquilo C1-12, -O-(CH2)ncicloalquilo C3-12, -O- (CH2)narilo C6- 2, -O-(CH2)n(heteroaliciclilo de 3-12 miembros), -O- (CH2)n(heteroarilo de 5-12 miembros) o -CN, y cada hidrógeno de R11 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, -OH, -CN, -alquilo C?-?2 que puede estar parcial o totalmente halogenado, -O-alquilo C?_?2 que puede estar parcial o totalmente halogenado, -CO, -SO y -SO2; R1 y R2 pueden combinarse juntos para formar un grupo arilo Cß- 12, heteroarilo de 5-12 miembros, cicloalquilo C3-?2 o heteroaliciclilo de 3-12 miembros; m es 0, 1 ó 2; n es 0, 1, 2, 3 ó 4; y p es 1 ó 2; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo. En un aspecto particular de esta realización, el compuesto tiene la fórmula 3a en la que A2 es arilo C6-?2 o heteroarilo de 5-12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3. En aspectos particulares de esta realización, y junto con cualquier otro aspecto particular de esta realización, R1 se selecciona entre arilo C6-12 y heteroarilo de 5-12 miembros, y cada hidrógeno de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3. En aspectos particulares de esta realización, y junto con cualquier otro aspecto particular de esta realización no inconsistente con la siguiente definición de R1, R1 se selecciona entre cicloalquilo C3.12, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, -O(CR6R7)nR4, -C(O)R4, -C(O)OR4, -CN, - N02, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -C(O)NR4R5, -NR4C(O)R5, -C(=NR6)NR4R5, alquilo d-s, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8; y cada hidrógeno de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3. En aspectos particulares de esta realización, y junto con cualquier otro aspecto particular de esta realización, A2 está sustituido al menos con un átomo de halógeno. En aspectos particulares de esta realización, y junto con cualquier otro aspecto particular de esta realización, R2 es hidrógeno, R9 y R10 son independientemente alquilo C?-4, y A2 es fenilo sustituido al menos con un átomo de halógeno. En aspectos particulares de esta realización, y junto con cualquier otro aspecto particular de esta realización no inconsistente con la siguiente definición de R1, R1 es un grupo furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, pirrolidina, dioxolano, oxazol, tiazol, imidazol, imidazolina, imidazolidina, -pirazol, pirazolina, pirazolidina, isoxazol, isotiazol, oxadiazol, triazol, tiadiazol, pirano, piridina, piperidina, dioxano, morfolina, ditiano, tiomorfolina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, triazina, tritiano o fenilo, y cada hidrógeno de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3. En aspectos particulares de esta realización, y junto con cualquier otro aspecto particular de esta realización no inconsistente con la siguiente definición de R1, R1 es un grupo furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, pirrolidina, dioxolano, oxazol, tiazol, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, isoxazol, isotiazol, oxadiazol, triazol, tiadiazol, pirano, piridina, piperidina, dioxano, morfolina, ditiano, tiomorfolina, piridazina, pirimidina, pirazina, triazina, tritiano o fenilo, y cada hidrógeno de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3. En aspectos aún más particulares, R1 no es heteroaliciclilo. En aspectos particulares de esta realización, y junto con cualquier otro aspecto particular de esta realización no inconsistente con la siguiente definición de R1, R1 es un grupo heteroarilo de anillo condensado, y cada hidrógeno de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3. En aspectos particulares de esta realización, y junto con cualquier otro aspecto particular de esta realización no inconsistente con la siguiente definición de R1, R1 es un grupo -SO2NR4R5. Los compuestos específicos de esta realización y procedimientos para sintetizar compuestos de esta realización, se describen en la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos N° 60/449.588, presentada el 26 de febrero de 2003 y en la Solicitud Provisional de Estados Unidos N° 60/540.229, presentada el 29 de enero de 2004, publicada como documento WO 04/076412, cuyas descripciones se incorporan en este documento como referencia en su totalidad. En otra realización, el inhibidor de c-MET es un compuesto de fórmula 4 en la que: R1 se selecciona entre arilo C6-?2, heteroarilo de 5-12 miembros, cicloalquilo C3-12, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, -O(CR6R7)nR4, -C(O)R4, -C(O)OR4, -CN, -NO2, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -C(O)NR4R5, -NR4C(O)R5, -C(=NR6)NR4R5, alquilo C?-8, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8; y cada hidrógeno de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3; R3 es halógeno, alquilo C?_?2, alquenilo C2-?2, alquinilo C2-?2, cicloalquilo C3- 2, arilo C6-?2, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -O(CR6R7)nR4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nNCR4R5, -C(=NR6)NR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 o -C(O)NR4R5, cada hidrógeno de R3 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8, y los grupos R3 sobre átomos adyacentes pueden combinarse para formar un grupo arilo C6-?2, heteroarilo de 5-12 miembros, cicloalquilo C3-?2 o heteroaliciclilo de 3-12 miembros; cada R4, R5, R6 y R7 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C?-?2, alquenilo C2-?2, alquinilo C2-?2, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros; o dos cualesquiera de R4, R5, R6 y R7 unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden combinarse, junto con el nitrógeno al que están unidos, para formar un grupo heteroaliciclilo de 3 a 12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S; o dos cualesquiera de R4, R5, R6 y R7 unidos al mismo átomo de carbono pueden combinarse para formar un grupo cicloalquilo 03.12, arilo C6-12, heteroaliciclilo de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros; y cada hidrógeno de R4, R5, R6 y R7 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8; cada R8 es independientemente halógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-?2, alquinilo C2-?2, cicloalquilo 03.12, arilo C6-?2, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -CN, -O-alquilo C?-?2, -O-(CH2)ncicloalquilo C3-?2, -O-(CH2)narilo C6-?2, -O-(CH2)n(heteroaliciclilo de 3-12 miembros) o -O-(CH2)n(heteroarilo de 5-12 miembros); y cada hidrógeno de R8 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R11; cada R9 y R10 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C?-?2, cicloalquilo C3-?2, arilo C6-?2, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -NR4C(O)R5, - C(O)NR >4D R5 ;. D R9 y „ D R10 pueden combinarse para formar un anillo cicloalquilo C3- 12, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, arilo C6-?2 o heteroarilo de 5-12 miembros; y cada hidrógeno de R9 y R10 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3; A2 es arilo C6-?2, heteroarilo de 5-12 miembros, cicloalquilo C3-?2 o heteroaliciclilo de 3-12 miembros, y A2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3; cada R11 es independientemente halógeno, alquilo C?_?2, alcoxi C?-?2, cicloalquilo C3_?2, arilo C6-?2, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -O-alquilo C?-?2, -0-(OH2)ncicloalquilo C3_?2, -O-(CH2)narilo C6-?2, -O-(CH2)n(heteroaliciclilo de 3-12 miembros), -O-(CH2)n(heteroarilo de 5-12 miembros) o -CN, y cada hidrógeno de R11 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, -OH, -CN, -alquilo CM2 que puede estar parcial o totalmente halogenado, -O-alquilo C?.?2 que puede estar parcial o totalmente halogenado, -CO, -SO y -SO2; m es 0, 1 ó 2; n es 0, 1 , 2, 3 ó 4; y p es 1 ó 2; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo. En un aspecto particular de esta realización, A2 es arilo C6-?2 o heteroarilo de 5-12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3.

En otros aspectos particulares de esta realización, los sustituyentes y grupos de sustituyentes preferidos incluyen aquellos definidos en los aspectos particulares de las realizaciones anteriores. Los compuestos específicos de esta realización y procedimientos para sintetizar compuestos de esta realización, se describen en la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos N° 60/449.588, presentada el 26 de febrero de 2003 y en la Solicitud Provisional de Estados Unidos N° 60/540.229, presentada el 29 de enero de 2004, publicada como documento WO 04/076412, cuyas descripciones se incorporan en este documento como referencia en su totalidad. En otra realización, el inhibidor de c-MET es un compuesto de fórmula 5 en la que: R1 se selecciona entre arilo C6-?2, heteroarilo de 5-12 miembros, cicloalquilo C3-?2, heterociclilo de 3-12 miembros, -O(CR6R7)nR4, -C(O)R4, - C(O)OR4, -CN, -NO2, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -C(O)NR4R5, -NR4C(O)R5, -C(=NR6)NR4R5, alquilo C?_8, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8; y cada hidrógeno de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3; R3 es halógeno, alquilo C -?2, alquenilo C2-?2, alquinilo C2-?2, cicloalquilo C3-?2, arilo C6-?2, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -S(O)mR ?44, -S coO2 MNDR DR50, -NO2, - MNDR4"DR5D, - (CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -O(CR6R7)nR4, -NR4C(O)R5, - (CR6R7)nC(0)OR4, -(CR6R7)nNCR4R5, -C(=NR6)NR4R5, -NR4C(O)NR5R6, - NR4S(O)pR5 o -C(O)NR4R5, cada hidrógeno de R3 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8, y los grupos R3 sobre átomos adyacentes pueden combinarse para formar un grupo arilo C6-?2, heteroarilo de 5-12 miembros, cicloalquilo C3-12 o heteroaliciclilo de 3-12 miembros; cada R4, R5, R6 y R7 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1.12, alquenilo C2- 2, alquinilo C2-?2, cicloalquilo C3-?2, arilo C6-?2, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros; o dos cualesquiera de R4, R5, R6 y R7 unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden combinarse, junto con el nitrógeno al que están unidos, para formar un grupo heteroalicíclico de 3 a 12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S; o dos cualesquiera de R4, R5, R6 y R7 unidos al mismo átomo de carbono pueden combinarse para formar un grupo cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heteroaliciclilo de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros; y cada hidrógeno de R4, R5, R6 y R7 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8; cada R8 es independientemente halógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3.12, arilo C6-12, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -CN, -O-alquilo C?_?2, -O-(CH2)ncicloalquilo C3.?2, -O-(CH2)narilo C6-?2, -O-(CH2)n(heteroaliciclilo de 3-12 miembros) o -O-(CH2)n(heteroarilo de 5-12 miembros); y cada hidrógeno de R8 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R11; cada R9 y R10 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C?_ 2, cicloalquilo C3-?2, arilo C6-?2, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -N02, - NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -NR4C(O)R5, - (CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nNCR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 o - C(O)NR4R5; R9 y R10 pueden combinarse para formar un anillo cicloalquilo C3- ?2, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, arilo C6-?2 o heteroarilo de 5-12 miembros; y cada hidrógeno de R9 y R10 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3; A2 es arilo C6-?2, heteroarilo de 5-12 miembros, cicloalquilo 03.12 o heteroaliciclilo de 3-12 miembros, y A2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3; con la excepción de que cuando R2, R9 y R10 son todos H y A2 es m-clorofenilo, R no es piperazina sin sustituir; cada R11 es independientemente halógeno, alquilo C?_?2, alcoxi C?.?2, cicloalquilo C3-?2, arilo C6-?2, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -O-alquilo C?_?2, -O-(CH2)ncicloalquilo C3.?2, -O-(CH2)narilo C6-?2, -O-(CH2)n(heteroaliciclilo de 3-12 miembros), -O-(CH2)n(heteroarilo de 5-12 miembros) o -CN, y cada hidrógeno de R11 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, -OH, -CN, -alquilo C?-?2 que puede estar parcial o totalmente halogenado, -O-alquilo C?_?2 que puede estar parcial o totalmente halogenado, -CO, -SO y -SO2; m es 0, 1 ó 2; n es O, 1, 2, 3 ó 4; y p es 1 ó 2; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo. En un aspecto particular de esta realización, A2 es arilo C6-?2 o heteroarilo de 5-12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3. En otros aspectos particulares de esta realización, los sustituyentes y grupos de sustituyentes preferidos incluyen aquellos definidos en los aspectos particulares de las realizaciones anteriores. Los compuestos específicos de esta realización y procedimientos para sintetizar compuestos de esta realización, se describen en la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos N° 60/449,588, presentada el 26 de febrero de 2003 y en la Solicitud Provisional de Estados Unidos N° 60/540,229, presentada el 29 de enero de 2004, publicada como documento WO 04/076412, cuyas descripciones se incorporan en este documento como referencia en su totalidad. En otra realización, el inhibidor de c-MET se selecciona entre el grupo constituido por los compuestos de los cuadros 1-6 del documento WO 04/076412, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

En otra realización, el inhibidor de c-MET se selecciona entre el grupo constituido por y sus sales farmacéuticamente aceptables. Estos dos compuestos se describen, incluyendo su síntesis, en las Patentes de Estados Unidos N° 6.599.902 y 6.573.293, respectivamente. Las descripciones de estas dos patentes se incorporan en este documento como referencia en su totalidad. En otra realización, el inhibidor de c-MET es un anticuerpo contra c-MET. Los ejemplos de anticuerpos contra c-MET incluyen los descritos en la Patente de Estados Unidos N° 6.468.529, y en la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos N° 60/492432, presentada el 4 de agosto de 2003, cuyas descripciones se incorporan en este documento como referencia en su totalidad. Un anticuerpo contra c-MET preferido es 5D5 FAb, que se describe en la Patente de Estados Unidos N° 6.468.529. En otra realización, el inhibidor de c-MET es un antagonista del ligando de c-MET. Los ejemplos de antagonistas de ligandos de c-MET incluyen el fragmento NK4 de HGF de Kringle Pharma. NK4 se describe en K. Date y col., "HGF/NK4 is a specific antagonist for pleiotrophic actions of hepatocyte growth factor", FEBS Lett, 420: 1-6 (1997); K. Date y col., "Inhibition of tumor growth and invasión by a four-kringle antagonist (HGF/NK4) for hepatocyte growth factor", Oncogene 17: 3045-3054 (1998); K. Kuba y col., "HGF/NK4, a four kringle antagonist of hepatocyte growth factor, is an angiogenesis inhibitor that supress tumor growth and metástasis in mice", Cáncer Res. 60: 6737-6743 (2000); K. Kuba y col., "Kringle 1-4 of hepatocyte growth factor inhibits proliferation and migration of human microvascular endothelial cells", Biochem. Biophys. Res. Commun. 279: 846-852 (2000); D. Tomioka y col., "Inhibition of growth, invasión and metástasis of human pancreatic carcinoma cells by NK4 in an orthotopic mouse model", Cáncer Res. 61 : 7518-7524 (2001); Solicitud de Patente de Japón N° JP 300728/1995 de Nakamura (Osaka Univ.), presentada el 24/10/1995, titulada "Anti-Cancer Agent" ("Agente Anti-Canceroso") y la correspondiente solicitud internacional N° PCT/JP96/03105, presentada el 23/10/1996; y la Solicitud de Patente de Japón N° JP 134681/98 de Nakamura (Osaka Univ.), presentada el 28/4/1998, titulada "Neovascularization Inhibitors" ("Inhibidores de Neovascularización") y la correspondiente solicitud internacional N° PCT/JP 99/01834. Las descripciones de estas referencias se incorporan en este documento en su totalidad. Se debe apreciar que combinaciones de cualquiera de los inhibidores de mTOR descritos en este documento con cualquiera de los inhibidores de c-MET descritos en este documento están dentro del alcance de la invención.

En una realización específica de cualquiera de los procedimientos de la invención descritos en este documento, el crecimiento celular anormal es cáncer, incluyendo, pero sin limitación, cáncer de pulmón, cáncer de hueso, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de la cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroidea, cáncer de la glándula paratiroidea, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de la uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores de la columna vertebral, glioma del tallo encefálico, adenoma de la pituitaria, o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores. En otra realización de dicho procedimiento, dicho crecimiento celular anormal es una enfermedad proliferativa benigna, incluyendo, pero sin limitación psoriasis, hipertrofia prostática benigna o reestenosis. En realizaciones específicas adicionales de cualquiera de los procedimientos de la invención descritos en este documento, el procedimiento comprende además administrar al mamífero una cantidad de una o más sustancias seleccionadas entre agentes anti-tumorales, agentes anti- angiogénesis, inhibidores de transducción de señales y agentes antiproliferativos, cuyas cantidades son conjuntamente eficaces para tratar dicho crecimiento celular anormal. Tales sustancias incluyen las descritas en las publicaciones PCT N° WO 00/38715, WO 00/38716, WO 00/38717, WO 00/38718, WO 00/38719, WO 00/38730, WO 00/38665, WO 00/37107 y WO 00/38786, cuyas descripciones se incorporan en este documento como referencia en su totalidad. Los ejemplos de agentes anti-tumorales incluyen inhibidores mitóticos, por ejemplo derivados vinca alcaloides tales como vinblastina, vinorelbina, vindescina y vincristina; colquinas alocoquina, halicondrina, ácido colquicínico de ?/-benzoiltrimetil-metil éter, dolastatina 10, maistansina, rizoxina, taxanos tales como taxol (paclitaxel), docetaxel (Taxotere), 2'-/V-[3- (dimetilamino)propil]glutaramato (derivado de taxol), tiocolquicina, tritil cisteína, tenipósido, metotrexato, azatioprina, fluorouricilo, citocina arabinósido, 2',2'-difluorodesoxicitidina (gemcitabina), adriamicina y mitamicina. Agentes alquilantes, por ejemplo cis-platino, carboplatino, oxiplatino, iproplatino, Éster etílico de ?/-acetil-DL-sarcosil-L-leucina (Asaley o Asalex), ácido 1 ,4-ciclohexadieno-1 ,4-dicarbámico, 2,5-£>/'s(1-azirdin¡l)-3,6-dioxo-, éster dietílico (diaziquona), 1,4-5/s(metanosulfoniloxi)butano (bisulfano o leucosulfano) clorozotocina, clomesona, cianomorfolinodoxorrubicina, ciclodisona, dianhidroglactitol, fluorodopán, hepsulfam, mitomicina C, hicanteonomitomicina C, mitozolamida, diclorhidrato de 1-(2-cloroetil)-4-(3- cloropropil)-piperazina, piperazindiona, pipobromán, porfiromicina, mostaza de espirohidantoína, teroxirona, tetraplatino, tiotepa, trietilenmelamina, mostaza nitrogenada de uracilo, clorhidrato de £>/s(3-mesilox¡prop¡l)amina, mitomicina, agentes nitrosoureas tales como ciclohexil-cloroetilnitrosourea, metilciclohexil- cloroetilnitrosourea 1-(2-cloroetil)-3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1-nitrosourea, bis(2- cloroetil)nitrosourea, procarbazina, dacarbazina, compuestos relacionados con mostaza de nitrógeno tales como mecloroetamina, ciclofosfamida, ifosamida, melfalán, clorambucilo, fosfato sódico de estramustina, estreptozoína y temozolamida. Anti-metabolitos de ADN, por ejemplo 5-fluorouracilo, citosina arabinósido, hidroxiurea, 2-[(3hidroxi-2-pirinodinil)metileno]- hidrazinacarbotioamida, desoxifluorouridina, 5-hidroxi-2-formilpiridina tiosemicarbazona, alfa-2'-desoxi-6-tioguanosina, glicinato de afidicolina, 5-azadesoxicitidina, beta-tioguanina desoxirribósido, ciclocitidina, guanazol, inosina glicodialdehído, macbecina II, pirazolimidazol, cladribina, pentostatina, tioguanina, mercaptopurina, bleomicina, 2-c!orodesoxiadenosina, Inhibidores de timidilato sintasa tales como raltitrexed y pemetrexed disodio, clofarabina, floxuridina y fludarabina. Antimetabolitos de ADN/ARN, por ejemplo, L-alanosina, 5-azacitidina, acivicina, aminopterina y derivados de los mismos tales como ácido ?/-[2-cloro-5-[[(2,4-diamino-5-metil-6-quinazolinil)metil]amino]benzoil]-L-aspártico, ácido A/-[4-[[(2,4-diamino-5-etil-6-quinazolinil)metil]amino]benzoil]-L-aspártico, ácido ?/-[2-cloro-4-[[(2,4-diaminopteridinil)metil]amino]benzoil]-L-aspártico, antifol de Baker soluble, dicloroalil lawsona, brequinar, ftoraf, díhidro-5-azacitidina, metotrexato, sal tetrasódica del ácido /V-(fosfonoacetil)-L-aspártico, pirazofurano, trimetrexato, plicamicina, actinomicina D, criptoficina y análogos tales como criptoficina-52 o, por ejemplo, uno de los anti-metabolitos preferidos descritos en la Solicitud de Patente Europea N° 239362 tales como ácido ?/-(5-[/ -(3,4-dihidro-2-metil- 4-oxoquinazolin-6-ílmetil)-N-metilamino]-2-teno¡l)-L-glutámico; inhibidores del factor de crecimiento; inhibidores del ciclo celular; antibióticos intercalantes, por ejemplo adriamicina y bleomicina; proteínas, por ejemplo interferona; y anti-hormonas, por ejemplo anti-estrógenos tales como Nolvadex™ (tamoxifeno) o, por ejemplo anti-andrógenos tales como Casodex™ (4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-(trifluorometil)propionanilida). Dicho tratamiento conjunto puede conseguirse por medio de la dosificación simultánea, secuencial o separada de los compuestos individuales del tratamiento. Los agentes anti-angiogénesis incluyen inhibidores de MMP-2 (metaloproteinasa de matriz 2), inhibidores de MMP-9 (metaloproteinasa de matriz 9) e inhibidores de COX-II (ciclooxigenasa II). Los ejemplos de inhibidores de COX-II útiles incluyen CELEBREX™ (alecoxib), valdecoxib y rofecoxib. Se describen ejemplos de inhibidores de metaloproteinasa de matriz útiles en el documento WO 96/33172 (publicado el 24 de octubre de 1996), documento WO 96/27583 (publicado el 7 de marzo de 1996), Solicitud de Patente Europea N° 97304971.1 (presentada el 8 de julio de 1997), Solicitud de Patente Europea N° 99308617.2 (presentada el 29 de octubre de 1999), documento WO 98/07697 (publicado el 26 de febrero de 1998), documento WO 98/03516 (publicado el 29 de enero de 1998), documento WO 98/34918 (publicado el 13 de agosto de 1998), documento WO 98/34915 (publicado el 13 de agosto de 1998), documento WO 98/33768 (publicado el 6 de agosto de 1998), documento WO 98/30566 (publicado el 16 de julio de 1998), Publicación de Patente Europea 606.046 (publicada el 13 de julio de 1994), Publicación de Patente Europea 931.788 (publicada el 28 de julio de 1999), documento WO 90/05719 (publicado el 31 de mayo de 1990), documento WO '99/52910 (publicado el 21 de octubre de 1999), documento WO 99/52889 (publicado el 21 de octubre de 1999), documento WO 99/29667 (publicado el 17 de junio de 1999), Solicitud Internacional PCT N° PCT/IB98/01113 (presentada el 21 de julio de 1998), Solicitud de Patente Europea N° 99302232.1 (presentada el 25 de marzo de 1999), solicitud de patente de Gran Bretaña número 9912961.1 (presentada el 3 de junio de 1999), Solicitud Provisional de Estados Unidos N° 60/148.464 (presentada el 12 de agosto de 1999), Patente de Estados Unidos 5.863.949 (expedida el 26 de enero de 1999), Patente de Estados Unidos 5.861.510 (expedida el 19 de enero de 1999) y Publicación de Patente Europea 780.386 (publicada el 25 de junio de 1997), todos incorporados en este documento como referencia en su totalidad. Los inhibidores preferidos de MMP-2 y MMP-9 son aquellos que tienen poca o ninguna actividad inhibidora de MMP-1. Más preferiblemente, son aquellos que inhiben selectivamente MMP-2 y/o MMP-9 con respecto a las demás metaloproteinasas de matriz (es decir MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11 , MMP-12 y MMP-13).

Los ejemplos de inhibidores de MMP incluyen AG-3340, RO 32- 3555, RS 13-0830 y los compuestos indicados en la siguiente lista: ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-C1-hidroxicarbamoil- ciclopentil)-amino]-propiónico; hidroxiamida del ácido 3-exo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)- bencenosuIfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2 3R)1-[4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)- bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-p¡peridina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluoro-fenoxi)- bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico; ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-ciclobutil)-amino]-propiónico; hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico; hidroxiamida del ácido 3-[4-(4-cloro-fenox¡)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-3-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2/?,3R)-1-[4-(4-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-met¡l-piperidina-2-carboxílico; ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-1 -metil-etil)-amino]-propiónico; ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(4-hidroxicarbamoil-tetrahidro-piran-4-il)-amino]-propiónico; hidroxiamida del ácido 3-exo-3-[4-(4-cloro-fenoxi)- bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; hidroxiamida del ácido 3-endo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)- bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; y hidroxiamida del ácido 3-[4-(4-fluoro-fenoxi)- bencenosulfonilamino]-tetrahidro-furan-3-carboxílico; y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos y profármacos de dichos compuestos. Los ejemplos de inhibidores de transducción de señales incluyen agentes que pueden inhibir las respuestas del EGFR (Receptor del factor de crecimiento epidérmico), tales como anticuerpos anti-EGFR, anticuerpos anti-EGF, y moléculas que son inhibidores de EGFR; inhibidores de VEGF (factor de crecimiento endotélico vascular); e inhibidores del receptor erbB2, tales como moléculas orgánicas o anticuerpos que se unen al receptor erbB2, por ejemplo HERCEPTIN™ (Genentech, Inc. of South San Francisco, California, Estados Unidos). Los inhibidores de EGFR se describen, por ejemplo, en los documentos WO 95/19970 (publicado el 27 de julio de 1995), WO 98/14451 (publicado el 9 de abril de 1998), WO 98/02434 (publicado el 22 de enero de 1998) y la Patente de Estados Unidos 5.747.498 (expedida el 5 de mayo de 1998). Los agentes que inhiben EGFR incluyen, pero sin limitación, los anticuerpos monoclonales C225 y anti-EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated of New York, Nueva York, Estados Unidos), los compuestos ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex ' Inc. of Annandale, New Jersey, Estados Unidos), y OLX-103 (Merck & Co. of Whitehouse Station, New Jersey, Estados Unidos), VRCTC-310 (Ventech Research) y toxina de fusión a EGF (Seragen Inc. of Hopkinton, Massachusetts). Los inhibidores de VEGF, por ejemplo SU-5416 y SU-6668 (Sugen Inc. of South San Francisco, California, Estados Unidos), también pueden combinarse o co-administrarse con la composición. Los inhibidores de VEGF se describen, por ejemplo, en los documentos WO 99/24440 (publicado el 20 de mayo de 1999), solicitud Internacional PCT PCT/IB99/00797 (presentada el 3 de mayo de 1999), en los documentos WO 95/21613 (publicado el 17 de agosto de 1995), WO 99/61422 (publicado el 2 de diciembre de 1999), Patente de Estados Unidos N° 5.834.504 (expedida el 10 de noviembre de 1998), WO 98/50356 (publicado el 12 de noviembre de 1998), Patente de Estados Unidos 5.883.113 (expedida el 16 de marzo de 1999), Patente de Estados Unidos 5.886.020 (expedida el 23 de marzo de 1999), Patente de Estados Unidos N° 5.792.783 (expedida el 11 de agosto de 1998), documentos WO 99/10349 (publicado el 4 de marzo de 1999), WO 97/32856 (publicado el 12 de septiembre de 1997), WO 97/22596 (publicado el 26 de junio de 1997), WO 98/54093 (publicado de 3 de diciembre de 1998), WO 98/02438 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 99/16755 (publicado el 8 de abril de 1999), y WO98/02437 (publicado el 22 de enero de 1998), todos los cuales se incorporan en este documento como referencia en su totalidad. Otros ejemplos de algunos inhibidores de VEGF específicos son IM862 (Cytran Inc. de Kirkland, Washington, Estados Unidos); anticuerpo monoclonal anti-VEGF bevacizumab (Genentech, Inc. of South San Francisco, California); y angiozima, una ribozima sintética de Ribozyme (Boulder, Colorado) y Chiron (Emeryville, California). Los inhibidores del receptor ErbB2, tales como GW-282974 (Glaxo Wellcome pie), y los anticuerpos monoclonales AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. de The Woodlands, Texas, Estados Unidos) y 2B-1 (Chiron), pueden administrarse en combinación con la composición. Tales inhibidores de erbB2 incluyen los descritos en los documentos WO 98/02434 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 99/35146 (publicado el 15 de julio de 1999); WO 99/35132 (publicado el 15 de julio de 1999), WO 98/02437 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 97/13760 (publicado el 17 de abril de 1997), WO 95/19970 (publicado el 27 de julio de 1995), Patente de Estados Unidos 5.587.458 (expedida el 24 de diciembre de 1996), y Patente de Estados Unidos 5.877.305 (expedida el 2 de marzo de 1999), cada uno de los cuales se incorpora en este documento como referencia en su totalidad. También se describen inhibidores del receptor ErbB2 útiles en la presente invención en la Solicitud Provisional de Estados Unidos N° 60/117.341 , presentada el 27 de enero de 1999, y en la Solicitud Provisional de Estados Unidos N° 60/117.346 presentada el 27 de enero de 1999, incorporándose ambas en este documento como referencia en su totalidad. Otros agentes antiproliferativos que pueden usarse incluyen inhibidores de la enzima farnesil proteína transferasa e inhibidores del receptor de tirosina quinasa PDGFr, incluyendo los compuestos descritos y reivindicados en las siguientes solicitudes de Patente de Estados Unidos: 09/221946 (presentada el 28 de diciembre de 1998); 09/454058 (presentada el 2 de diciembre de 1999); 09/501163 (presentada el 9 de febrero de 2000); 09/539930 (presentada el 31 de marzo de 2000); 09/202796 (presentada el 22 de mayo de 1997); 09/384339 (presentada el 26 de agosto de 1999); y 09/383755 (presentada el 26 de agosto de 1999); y los compuestos descritos "y reivindicados en las siguientes solicitudes de patente provisional de Estados Unidos 60/168207 (presentada el 30 de noviembre de 1999); 60/170119 (presentada el 10 de diciembre de 1999); 60/177718 (presentada el 21 de enero de 2000); 60/168217 (presentada el 30 de noviembre de 1999) y 60/200834 (presentada el 1 de mayo de 2000). Cada una de las solicitudes de patente y solicitudes de patente provisionales anteriores se incorpora en este documento como referencia en su totalidad. La composición también puede usarse con otros agentes útiles para tratar el crecimiento celular anormal o cáncer, incluyendo, pero sin limitación, agentes que pueden potenciar las respuestas inmunes antitumorales, tales como anticuerpos contra CTLA4 (antígeno de linfocitos citotóxicos 4), y otros agentes que pueden bloquear CTLA4; y agentes antiproliferativos tales como otros inhibidores de la farnesil proteína transferasa. Los anticuerpos específicos contra CTLA4 que se pueden usar en la presente invención incluyen los que se describen en la Solicitud Provisional de Estados Unidos 60/113.647 (presentada el 23 de diciembre de 1998) que se incorpora en este documento como referencia en su totalidad. Pueden encontrarse ejemplos específicos de terapia de combinación en la Publicación PCT N° WO 03/015608 y en la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos N° 60/426.386, presentada el 15 de noviembre de 2002, cuyas descripciones se incorporan en este documento como referencia en su totalidad. En otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica qué comprende un inhibidor de c-MET y un inhibidor de mTOR, en la que el inhibidor de c-MET es cualquiera de los inhibidores de c-MET descritos en este documento y el inhibidor de mTOR es cualquiera de los inhibidores de mTOR descritos en este documento, en cualquiera de los procedimientos descritos en este documento. En otra realización, la invención proporciona administrar una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de c-MET y un inhibidor de mTOR, en la que el inhibidor de c-MET es cualquiera de los inhibidores de c-MET descritos en este documento y el inhibidor de mTOR es cualquiera de los inhibidores de mTOR descritos en este documento.

Definiciones "Crecimiento celular anormal", como se usa en este documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere al crecimiento celular que es independiente de mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de inhibición por contacto). Esto incluye el crecimiento anormal de. (1 ) células tumorales (tumores) que proliferan por expresión de una tirosina quinasa mutada o sobreexpresión de un receptor tirosina quinasa; (2) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que se produce activación aberrante de tirosina quinasa; y (4) cualquiera de los tumores que proliferan por receptores tirosina quinasas. Como se usa en este documento, "administrar" se refiere al suministro de un compuesto o sal de la presente invención o de una composición farmacéutica que contiene un compuesto o sal de esta invención a un organismo para el propósito de prevenir o tratar el crecimiento celular anormal. El término "tratar", como se usa en este documento, a menos que se indique lo contrario, significa invertir, aliviar, inhibir el progreso de o prevenir el trastorno o afección al que se aplica tal término, o uno o más síntomas de tal trastorno o afección. El término "tratamiento", como se usa en este documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a la acción de tratar como se ha definido "tratar" inmediatamente anteriormente. La frase "sal o sales farmacéuticamente aceptables", como se usa en este documento, a menos que se indique lo contrario, incluye sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en un compuesto. Los compuestos que son de naturaleza básica pueden formar una amplia variedad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que se pueden usar para preparar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de tales compuestos básicos son aquellos que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato calcico, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, etilsuccinato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, pamoato, (embónate), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiodida y valerato.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Las Figuras 1A-1 E muestran inhibición por PHA665752 del crecimiento celular de células BaF3 transformadas por TPR-MET. Las Figuras 2A-2C muestran apoptosis y detención del ciclo celular inducidas por PHA665752 en células BaF3 transformadas por TPR-MET. La Figura 3 es un diagrama esquemático de la estructura del dominio funcional y los fosfo-sitios tirosina del c-MET de tipo silvestre y la fusión oncogénica TPR-MET. Las Figuras 4A-4C demuestran que PHA665752 inhibe la fosforilación de tirosina mediada por MET y la autofosforilación de TPR-MET, y regula el crecimiento celular a través de una ruta dependiente de mTOR. La Figura 5 demuestra que PHA665752 coopera con rapamicina para regular el crecimiento a través de una ruta dependiente de mTOR.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La administración del inhibidor de c-MET y del inhibidor de mTOR se puede efectuar por cualquier procedimiento que permita la administración de los compuestos al sitio de acción. Estos procedimientos incluyen administración por vías orales, vías intraduodenales, inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión), administración tópica y rectal. El inhibidor de c-MET y el inhibidor de mTOR se administran al paciente como parte del curso de tratamiento que incluye tratamiento con ambos tipos de inhibidores. El régimen de dosificación específico para el inhibidor de c-MET y para el inhibidor de mTOR puede ser el mismo o diferente, como también lo puede ser la forma de dosificación específica. Un especialista en la técnica puede determinar fácilmente formas de dosificación y regímenes de dosificación apropiados. Si se desea, el inhibidor de c-MET y el inhibidor de mTOR se pueden proporcionar como una única forma de dosificación que incluye ambos inhibidores. Como alternativa, las formas de dosificación pueden ser diferentes y no tienen que ser necesariamente el mismo tipo de forma de dosificación. De esta forma, únicamente a modo de ejemplo ilustrativo, uno de los inhibidores se puede administrar dos veces al día en una formulación en suspensión y el otro de los inhibidores se puede administrar una vez al día por comprimido. El inhibidor puede proporcionarse, por ejemplo, en una forma adecuada para administración oral en forma de un comprimido, cápsula, pildora, polvo, formulación de liberación sostenida, solución, suspensión, para inyección parenteral en forma de una solución, suspensión o emulsión estéril, para administración tópica en forma de una pomada o crema o para administración rectal en forma de un supositorio. El inhibidor puede estar en formas de dosificación unitarias adecuadas para administración única de dosificaciones precisas. Preferiblemente, las formas de dosificación incluyen un vehículo o excipiente farmacéutico convencional y el inhibidor de c-MET y/o el inhibidor de mTOR como ingrediente activo. Además, las formas de dosificación pueden incluir otros agentes, vehículos, adyuvantes, etc. medicinales o farmacéuticos. Las formas ilustrativas de administración parenteral incluyen soluciones o suspensiones en soluciones acuosas estériles, por ejemplo, soluciones acuosas de propilenglicol o dextrosa. Tales formas de dosificación pueden tamponarse adecuadamente, si se desea. Vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o cargas inertes, agua y diversos disolventes orgánicos. La composición farmacéutica puede contener, si se desea, ingredientes adicionales tales como aromatizantes, aglutinantes, excipientes y similares. De esta forma, para administración oral, se pueden emplear comprimidos que contienen diversos excipientes, tales como ácido cítrico junto con diversos disgregantes tales como almidón, ácido algínico y ciertos silicatos complejos y con aglutinantes tales como sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, suelen ser útiles para propósitos de formación de comprimidos agentes de lubricación tales como estearato de magnesio, laurilsulfato sódico y talco. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar en cápsulas de gelatina cargadas blandas y duras. Materiales preferidos para las mismas incluyen lactosa o azúcar de leche y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones o elixires acuosos para administración oral, el compuesto activo en los mismos puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materias colorantes o tintes y, si se desea, agentes emulsionantes o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina o combinaciones de los mismos. Los ejemplos y preparaciones que se proporcionan a continuación ilustran y ejemplifican además los procedimientos de la presente invención. Se entenderá que el alcance de la presente invención no se limita de forma alguna por el alcance de los siguientes ejemplos.

EJEMPLOS Las siguientes abreviaturas se usan en los Ejemplos en este documento: DMSO: dimetilsulfóxido; FCS: suero de ternero fetal; GIST, tumor estromal gastrointestinal; HGF, factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión; CI50, concentración para un efecto inhibidor del 50%; IL-3, IL-3; JM, yuxtamembrana; mTOR, diana de rapamicina de mamíferos; PDGFR, receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas; pY o pTyr, fosfotirosina; PBS, solución salina tamponada con fosfato; PI3K, fosfatidiIinositol-3'-quinasa; RTK, receptor tirosina quinasa; TBS, solución salina tamponada con Tris; TBST, TBS más Tween 20.

Materiales y Procedimientos Se usó un inhibidor de c-MET ilustrativo, denominado PHA665752 o (3Z)-5-[(2,6-diclorobencil)sulfonil]-3-[(3,5-dimetil-4-{[(2f?)-2-(pirrolidin-1 -ilmetil)pirrolidin-1 -il]carbonil}-1 /- -pirrol-2-il)metilen]-1 ,3-dihidro-2/-/- indol-2-ona. Este compuesto tiene la fórmula estructural y se describe, incluyendo su síntesis, en la Patente de Estados Unidos N° 6,599,902, cuya descripción se incorpora en este documento como referencia en su totalidad. Se usó un inhibidor de mTOR ilustrativo, la rapamicina (Calbiochem, La Jolla, CA) en los siguientes ejemplos. El inhibidor de c-MET y el inhibidor de mTOR se disolvieron en DMSO y se usaron a las concentraciones indicadas. Células. Se cultivó la línea celular pre-B murina BaF3 en RPMI 1640 que contenía suero de ternero fetal al 10% y medio acondicionado con WEHI al 10% como una fuente de IL-3 murina. Las líneas celulares BaF3 transfectadas con un ADNc BCR/ABL, TEL/ABL, TEL/JAK2 o TEL/PDGFßR se cultivaron en ausencia de factores de crecimiento. Una línea celular BaF3 que expresaba TPR/MET se generó mediante transfección de un vector de expresión que contenía el ADNc TPR/MET como se ha descrito anteriormente (Sattier, M., Pride, Y.B., Ma, P., Gramlich, J.L., Chu, S.C., Quinnan, LA., Shirazian, S., Liang, C, Podar, K., Christensen, J.G. & Salgia, R. (2003) Cáncer Res, 63, 5462-9). El número de células viables después del tratamiento con DMSO o PHA665752 se determinó usando un ensayo MTT (In Vitro Toxicology Assay Kit, Sigma, St Louis, MO) o exclusión de azul de tripano. Ensayo de migración Transwell. Se llenó la cámara inferior de una placa transwell (membrana de policarbonato de tamaño de poro 8 µm, Corning Costar Corp., Cambridge, MA) con 600 µl de medio de privación (0.5%, p/v, BSA en RPMI 1640). Las células se contabilizaron usando un contador de partículas Coulter (Coulter Counter Z2, Beckman Coulter, Fullerton, CA) y se resuspendieron a 2 x 106 células/ml en medio de privación. Se transfirieron 100 µl de esta suspensión celular a la cámara superior. El medio contenía PHA665752 (0.2 µM) o DMSO en las muestras control.

Después de 4 horas, las células en el compartimiento inferior se resuspendieron y se contabilizaron usando un contador de partículas Coulter. La migración transwell espontánea de células se expresó como un "índice de migración" (número de células que migran tratadas con PHA665752 dividido por el número de células que migran sin tratar). El error típico de la media se calculó a partir de los índices de migración de experimentos realizados de forma independiente. La significación estadística de los datos se analizó usando el ensayo t de Student. Inmunotransferencia. Se extrajeron proteínas de células enteras usándolas en un tampón Tris (50 mM, pH 8.0) que contenía NaCI (150 mM), NP40 (1 % v/v), ácido desoxicólico (0.5%, p/v), dodecilsulfato sódico (0.1 %, p/v), NaF (1 mM), Na3VO4 (1 mM) y glicerol (10% v/v) (Sigma, St. Louis, MO) suplementado con un cóctel inhibidor de proteasa (complete, Roche, Indianápolis, IN). Se usaron para la inmunotransferencia anticuerpos policlonales contra p70-S6K (Biosource International, Camarillo, CA), c-MET total (C-12, Santa Cruz, Santa Cruz, CA), fosfatidilinositol-3'-quinasa (Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY) y AKT[Ser473] o p70-S6K[Thr421/Ser424] fosforilados (Cell Signaling, Beverly, MA), fosfo-MET[Tyr1230/1234/1235] (Biosource International, Camarillo, CA), así como fosfotirosina (4G10, Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY). Ensayos de apoptosis. Se midió la actividad de caspasa-3 en usados celulares (CaspACE Assay System, Promega) y se determinó la tinción positiva de Anexina V por análisis FACS (Annexin-V-Fluos Staining Kit, Roche Diagnostics), de acuerdo con las instrucciones del fabricante en células que se trataron con PHA665752 o con el disolvente DMSO. Análisis del ciclo celular. Se tiñeron células fijadas con yoduro de propidio y se analizaron parámetros del ciclo celular por análisis FACS.

EJEMPLO 1 Este ejemplo demuestra que el inhibidor de c-MET de molécula pequeña PHA665752 regula específicamente el crecimiento celular en células BaF3 transformadas con TPR-MET. PHA 665752 Se identificó como inhibidor prototipo de molécula pequeña competitivo con ATP de la actividad quinasa catalítica del RTK MET. Inicialmente se intentó determinar si PHA665752 podía inhibir el crecimiento celular en células BaF3 transformadas con TPR-MET (Figura 1A). Se descubrió que el tratamiento de células BaF3.TPR-MET con PHA665752 inhibía el crecimiento celular de forma dependiente de la dosis con un valor de Cl50 <0.06 µM. Para determinar además si el efecto inhibidor de crecimiento de PHA665752 sobre células BaF3 TPR-MET se acumula con el tiempo, se determinó el crecimiento celular en un cultivo de 72 horas. En presencia de IL-3, el PHA665752 sólo tenía poco efecto sobre el crecimiento celular de células transformadas por TPR-MET o células transformadas por BCR-ABL en un experimento control (Figura 1 B). En contraste, PHA665752 bloqueó completamente el crecimiento celular en ausencia de IL-3 en BaF3.TPR-MET e incluso redujo el número de células viables (Figura 1 C). Esto sugiere que la IL-3 rescata parcialmente las células BaF3.TPR-MET de la inhibición del crecimiento dependiente de PHA665752. No se observa un efecto inhibidor del crecimiento significativo de PHA 665752 a una concentración de 0.2 µM en células parentales BaF3 estimuladas con IL-3 en un cultivo de 72 horas (no se muestran los datos). Por lo tanto, TPR-MET está implicado en la desregulación de rutas normalmente utilizadas por el receptor IL-3 activado, similar a la relación entre el inhibidor de Abl STI-571 y la oncoproteína BCR-ABL. PHA665752 (0.2 µM, 18 horas) tampoco inhibió el crecimiento de células BaF3 transformadas por otras tirosina quinasas oncogénicas, incluyendo BCR-ABL, TEL-JAK2, TEL-ABL y TEL-PDGFßR (Figura 1 D). Las células BaF3 no transformadas no migran a través de una membrana transwell. Sin embrago, cuando se transforman mediante TPR-MET, las células muestran migración transwell espontánea con mejor motilidad celular. Además del crecimiento celular, se descubrió que PHA665752 también inhibe este aspecto de la transformación (Figura 1 E). Se inhibió la migración de células BaF3.TPR-MET con PHA665752 0.2 µM (92.5±3% de inhibición de la migración celular) en comparación con células tratadas con DMSO. Esto demuestra que la actividad TPR-MET quinasa regula el crecimiento, motilidad y migración celulares de las células BaF3 transformadas. Con respecto a las Figuras 1A-1 E, se usaron líneas celulares BaF3 transformadas por oncogenes de tirosina quinasa para determinar el crecimiento celular (Figuras 1A-1 D) o migración transwell (Figura 1E) en respuesta al inhibidor de quinasa c-Met de molécula pequeña PHA665752. Figura 1A: El crecimiento relativo de las células BaF3 transformadas por TPR- MET en respuesta a diferentes concentraciones de PHA665752 se determinó después de 18 horas (n=3). Figuras 1 B y 1 C: las células BaF3 transformadas por TPR-MET se dejaron sin tratar (*) o se trataron (A) con PHA665752 (1 µM) durante el tiempo indicado en presencia o ausencia de IL-3 (n=3). Figura 1 D: Se trataron células BaF3 transformadas por oncogenes tirosina quinasa durante 18 horas con PHA665752 (1 µM) (n=3). Figura 1 E: las células se trataron durante 18 horas con la dosis indicada de PHA665752 y se determinó la migración transwell espontánea con respecto a células tratadas con DMSO (n=4).

EJEMPLO 2 Este ejemplo muestra que la inhibición de la actividad quinasa de ET por PHA665752 induce apoptosis y detención del ciclo celular en células BaF3 transformadas por TPR-MET. La apoptosis es una función celular compleja que se regula en parte a través de la actividad tirosina quinasa c-MET en células transformadas por TPR-MET y por lo tanto se espera que la inhibición de quinasa c-MET induzca una aumento de la apoptosis. Se midió el cambio en la tinción positiva para Anexina V de células, un indicio de aumento de exposición de la fosfatidilserina a la membrana celular externa durante la apoptosis. Usando células BaF3 transformadas por TPR-MET, se descubrió que el tratamiento con PHA665752 (0.2 µM, 18 h) condujo a un aumento de las células positivas para Anexina V comparado con células tratadas con DMSO (Figura 2A). En las células control, el 5% de la población total mostraba signos de apoptosis, sin embargo, el número de células apoptóticas aumentó al 33.1% después del tratamiento con PHA665752. De media, el 13.9±1.0% de las células estaban en apoptosis temprana (positiva para Anexina V) y el 19.2±1.8% de las células estaban en apoptosis tardía (positiva para Anexina V más yoduro de propidio). Después de esto se midió el estado de activación de caspasa-3, un efector corriente abajo de la caspasa-9 pro-apoptótica. De forma similar a los datos anteriores, se observó un aumento consecuente en la actividad de caspasa-3 (3.5±0.7 veces de aumento; n=3; p<0.03) comparado con células tratadas con DMSO (Figura 2B). También se determinó si la inhibición de la tirosina quinasa TPR- MET induciría la detención del ciclo celular. Se trataron células con DMSO o con diferentes cantidades del inhibidor de la quinasa c-MET y después se determinaron las diferentes fases de la distribución del ciclo celular (Figura 2C). El porcentaje de células en fase G1 aumentó del 42.4% al 77.0% en células tratadas con PHA665752 (0.2 µM), mientras que el porcentaje de células en fase S (se redujo del 45.4% al 17.5%) y en fase G2/M (se redujo del 12.2% al 5.5%) disminuyó. Esto sugiere que la inhibición de la actividad quinasa de TPR-MET conduce a una detención del ciclo celular en G1 en las células transformadas. Además, hubo un aumento de las células en sub-fase G1 , que fue coherente con células apoptóticas. Estos datos demuestran que PHA665752 induce la detención del ciclo celular así como la apoptosis, y ambos eventos en combinación probablemente contribuyen al reducido crecimiento celular de las células transformadas por TPR-MET tratadas con PHA665752.

CUADRO A Inhibidor de Met % de células en fase PHA665752 [µM]4 G1 S G2/M 0 42.4 45.4 12.2 0.02 43.7 43.1 13.2 0.05 53.0 37.7 9.3 0.2 77.0 17.5 5.5 Con respecto a las Figuras 2A-2C, se trataron células BaF3 transformadas por TPR-MET durante 18 h con DMSO o con la cantidad indicada de PHA665752 (n=3). Figura 2A: Se determinó la tinción con Anexina V y yoduro de propidio por citometría de flujo. Figura 2B: se determinó la actividad de caspasa-3 en el lisado celular (n=3). Figura 2C: El porcentaje de células en diferentes fases del ciclo celular se determinó por citometría de flujo después de tinción con yoduro de propidio (n=3).

EJEMPLO 3 Este ejemplo demuestra que PHA665752 inhibe la fosforilación de tirosina de proteínas celulares en células BaF3 transformadas por TPR- MET. La Figura 3 es un diagrama esquemático de la estructura del dominio funcional y los fosfo-sitios de tirosina del c-MET de tipo silvestre y la fusión oncogénica TPR-MET. c-MET de tipo silvestre se compone de un dominio sema extracelular grande, que alberga los sitios de unión de HGF y heparina, el PSI y cuatro repeticiones IPT; seguido del dominio transmembrana y del dominio yuxtamembrana citoplásmico y el dominio catalítico tirosina quinasa. TPR-MET (no se muestra TPR) contiene sólo la porción citoplásmica de c-MET sin el dominio yuxtamembrana. Los correspondientes sitios de fosforilación de tirosina de c-MET y TPR-MET también se muestran aquí. Con el fin de determinar las consecuencias bioquímicas de la inhibición de quinasa MET por PHA665752 en células BaF3.TPR-MET, se evaluaron cambios en la fosforilación de tirosina de proteínas celulares. Los sitios de fosforilación de tirosina en TPR-MET con los correspondientes sitios en el dominio tirosina quinasa c-MET se muestran esquemáticamente en la Figura 3. El dominio yuxtamembrana de c-MET se suprime como resultado de la translocación cromosómica que da lugar a la oncoproteína de fusión TPR-MET. El tratamiento de células BaF3.TPR-MET con PHA665752 redujo la fosforilación de tirosina de proteínas celulares de una forma dependiente de la dosis (Figura 4 A), pero no alteró la fosforilación de tirosina de proteínas celulares en células BaF3 transformadas por BCR-ABL (no se muestran los datos). Estos datos son coherentes con la reducción dependiente de la dosis del crecimiento celular mostrada anteriormente y sugieren que PHA665752 inhibe específicamente la fosforilación de tirosina inducida por TPR-MET con respecto a BCR-ABL. Además, usando anticuerpos fosfoespecíficos contra sitios de fosforilación de tirosina en c-MET, se descubrió que PHA665752 inhibe la autofosforilación en el dominio catalítico tirosina quinasa en la Tyr361/365/366 (sitio de autofosforilación), Tyr480 (sitio de unión a Grb2) y Tyr496 (importante en la morfogénesis celular) (Figura 4B). Además, se intentó determinar si la inhibición de TPR-MET reduciría la fosforilación y alteraría el estado de activación de rutas que están implicadas en el crecimiento y proliferación celular. Se descubrió que la reducción dependiente de la dosis en la fosforilación de tirosina de proteínas celulares tras el tratamiento con PHA665752 se correlacionaba con la fosforilación reducida de serina de AKT [Ser473], así como con la fosforilación reducida del sustrato de mTOR p70-S6K [Thr421/Ser424] (Figura 4C). Esto sugeriría que la inhibición de la actividad quinasa de MET conduce a una activación reducida de la ruta fosfatidilinositol-3'-quinasa AKT/mTOR en estas células transformadas. Con respecto a las Figuras 4A-4C, se determinó la fosforilación de proteínas celulares mediante inmunotransferencia en lisado de células enteras como se ha indicado usando el anticuerpo anti-fosfotirosina (4G10) (Figura 4A), anticuerpo contra c-MET total, anticuerpo anti-pY1230/1234/1235- MET (que reconoce los correspondientes sitios pY361/365/366 en TPR-MET), fosfo- anticuerpos anti-pY1349-MET (que reconocen el sitio pY480 en TPR- MET) y anti-pY1365-MET (que reconoce el sitio pY496 en TPR-MET) (Figura 4B) y anticuerpos fosfo-AKT y fosfo-S6K (Figura 4C). Las células BaF3 transformadas por TPR-MET se trataron con la cantidad indicada de PHA665752. Se sondaron bandas de transferencia para la misma carga con anticuerpos contra p85 PI3K ó p70-S6K (Figuras 4A-4C).

EJEMPLO 4 Este ejemplo demuestra que PHA665752 coopera con la rapamicina para inhibir el crecimiento celular en células BaF3 transformadas por TPR-MET a través de una ruta dependiente de mTOR. Se determinó la importancia de la regulación de mTOR por c-MET en las células con el inhibidor específico de mTOR rapamicina. En ausencia de PHA665752, la rapamicina redujo el crecimiento celular de las células BaF3.TPR-MET de una forma dependiente de la dosis. En presencia de PHA665752 (0.05 µM), la rapamicína cooperó con el inhibidor de c-MET para inhibir el crecimiento celular de las células transformadas por TPR-MET (Figura 5). Esto sugiere que PHA665752 actúa en parte inhibiendo la ruta de mTOR y que la rapamicina o fármacos relacionados pueden ser apropiados para terapia de combinación. Con respecto a la Figura 5, el crecimiento relativo de células BaF3 transformadas por TPR-MET en respuesta a diferentes concentraciones de rapamicina (0,01 nM a 10nM) se determinó en presencia (A) o ausencia (u) de PHA665752 (0,5 µM) después de 3 días de cultivo (n=3).

CUADROS Los ejemplos específicos de inhibidores de c-MET de molécula pequeña incluyen los compuestos en la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos N° 60/449,588, presentada el 26 de febrero de 2003, y en la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos N° 60/540,229, presentada el 29 de enero de 2004, publicada como WO 04/076412, cuyas descripciones se incorporan en este documento como referencia en su totalidad. Todas las referencias que se citan en este documento, incluyendo los documentos de prioridad, se incorporan en este documento como referencia en su totalidad. Aunque la invención se ha ilustrado mediante referencia a realizaciones específicas y preferidas, los especialistas en la técnica reconocerán que se pueden hacer variaciones y modificaciones a través de experimentación y práctica rutinaria de la invención. De esta forma, la invención no pretende estar limitada por la descripción anterior, sino estar definida por las reivindicaciones adjuntas y sus equivalentes. Todas las referencias que se citan en este documento, incluyendo cualquier documento de prioridad, se incorporan por la presente como referencia en su totalidad.

Claims (13)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- El uso de un inhibidor de c-MET y de un inhibidor de mTOR para la elaboración de un medicamento para tratar el crecimiento celular anormal en un mamífero.

2.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el inhibidor de mTOR se selecciona entre el grupo constituido por rapamicina y derivados de la misma.

3.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el inhibidor de mTOR se selecciona entre el grupo constituido por rapamicina, everolimus, tacrolimus, CCI-779, ABT-578, AP-23675, AP-23573, AP-23841, 7-epi-rapamicina, 7-tiometil-rapamicina, 7-epi-trimetoxifenil-rapamicina, 7-epi-tiometil-rapamicina, 7-desmetoxi-rapamicina, 32-desmetoxi-rapamicina, 2-desmetil-rapamicina y 42-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina.

4.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el inhibidor de c-MET es un anticuerpo de c-MET.

5.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el inhibidor de c-MET es un antagonista del ligando de c-MET.

6.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el inhibidor de c-MET es un compuesto de fórmula 1. en la que: Y es N o CR12; R1 se selecciona entre arilo C6-?2, heteroarilo de 5- 12 miembros, cicloalquilo C3-?2, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, - 0(CR6R7)nR4, -C(O)R4, -C(O)OR4, -CN, -NO2, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, - C(O)NR4R5, -NR4C(O)R5, -C(=NR6)NR4R5, alquilo C?-8, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8; y cada hidrógeno de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C?-?2, alquenilo C2-?2, alquinilo C2-?2, cicloalquilo C3-?2, arilo C6_?2, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -O(CR6R7)nR4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)pNCR4R5, -C(=NR6)NR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 o -C(O)NR4R5, y cada hidrógeno de R2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8; R3 es halógeno, alquilo C-?_1 , alquenilo C2-12, alquinilo C2- 2, cicloalquilo C3-?2, arilo C6-?2) heteroaliciclilo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -O(CR6R7)nR4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nNCR4R5, -C(=NR6)NR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 o -C(O)NR4R5, cada hidrógeno de R3 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8, y los grupos R3 sobre átomos adyacentes pueden combinarse para formar un grupo arilo C6. 2, heteroarilo de 5-12 miembros, cicloalquilo C3-?2 o heteroaliciclilo de 3-12 miembros; cada R4, R5, R6 y R7 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C?-?2, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3- 2, arilo C6-12, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros; o dos cualesquiera de R4, R5, R6 y R7 unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden combinarse, junto con el nitrógeno al que están unidos, para formar un grupo heteroaliciclilo de 3 a 12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S; o dos cualesquiera de R4, R5, R6 y R7 unidos al mismo átomo de carbono pueden combinarse para formar un grupo cicloalquilo C3-?2, arilo C6-12, heteroaliciclilo de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros; y cada hidrógeno de R4, R5, R6 y R7 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8; cada R8 es independientemente halógeno, alquilo C?.?2, alquenilo C2-12. alquinilo C2-?2, cicloalquilo C3-?2, arilo C6-12, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -CN, -O-alquilo C?-12, -O-(CH2)ncicloalquilo C3-?2, -O-(CH2)n-arilo C6-?2, -O-(CH2)n(heteroaliciclilo de 3-12 miembros) o -O-(CH2)n(heteroarilo de 5-12 miembros); y cada hidrógeno de R8 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R11; A1 es -(CR9R10)n-A2 con la excepción de que: (i) cuando Y es N y R1 es arilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir, A1 es -(CR9R10)n-A2 y n no es cero; y (ii) cuando Y es N y R2 es H y A1 es m-clorobencilo, R1 no es piperazina sin sustituir; cada R9 y R10 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C?-?2, cicloalquilo C3- 12, arilo C6-12, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, - C(O)R4, -OC(O)R4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nNCR4R5, - NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 o -C(O)NR R5; R9 y R10 pueden combinarse para formar un anillo cicloalquilo C3_?2, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, arilo Ce-?2 o heteroarilo de 5-12 miembros; y cada hidrógeno de R9 y R 0 está opcíonalmente sustituido con uno o más grupos R3; A2 es arilo C6-?2, heteroarilo de 5-12 miembros, cicloalquilo C3-?2 o heteroaliciclilo de 3-12 miembros, y A2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3; cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C?-?2, alcoxi C?-? , cicloalquilo C3- 12, arilo C6-?2l heteroaliciclilo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -O-alquilo C?_?2, -O-(CH2)ncicloalquilo C3.12, -O-(CH2)narilo C6-?2, -O- (CH2)n(heteroaliciclilo de 3-12 miembros), -O-(CH2)n(heteroarilo de 5-12 miembros) o -CN, y cada hidrógeno de R11 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, -OH, -CN, -alquilo CM2 que puede estar parcial o totalmente halogenado, -O-alquilo C?_?2 que puede estar parcial o totalmente halogenado, -CO, -SO y -SO2; R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo C?.12f alquenilo C2-?2, alquinilo C2-?2, cicloalquilo C3_?2, arilo Cß-12, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -N02, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -O(CR6R7)nR4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nNCR4R5, -C(=NR6)NR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 o -C(O)NR4R5, y cada hidrógeno de R 2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3; R1 y R2 o R1 y R12 pueden combinarse juntos para formar un grupo arilo C6-12, heteroarilo de 5-12 miembros, cicloalquilo C3-?2 o heteroaliciclilo de 3-12 miembros; m es 0, 1 ó 2; n es 0, 1 , 2, 3 ó 4; y p es 1 ó 2; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.

7.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el inhibidor de c-MET se selecciona entre el grupo constituido por y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

8.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el crecimiento celular anormal es cáncer.

9.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde el cáncer se selecciona entre cáncer de pulmón, cáncer de hueso, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de la cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroidea, cáncer de la glándula paratiroidea, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linternas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores de la columna vertebral, glioma del tallo encefálico, adenoma de la pituitaria, y combinaciones de los mismos.

10.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el medicamento es co-administrable con un agente antitumoral seleccionado entre el grupo constituido por inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos, anti-hormonas, anti-andrógenos y mezclas de los mismos.

11.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el inhibidor de c-MET y el inhibidor de mTOR son administrables en formas de dosificación separadas.

12.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el inhibidor de c-MET y el inhibidor de mTOR son administrables al mamífero como una forma de dosificación unitaria.

13.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de c-MET y un inhibidor de mTOR.