TWI786044B - 藉由投予ｐｄ-１抑制劑治療皮膚癌之方法 - Google Patents

藉由投予ｐｄ-１抑制劑治療皮膚癌之方法 Download PDF

Info

Publication number
TWI786044B
TWI786044B TW106115563A TW106115563A TWI786044B TW I786044 B TWI786044 B TW I786044B TW 106115563 A TW106115563 A TW 106115563A TW 106115563 A TW106115563 A TW 106115563A TW I786044 B TWI786044 B TW I786044B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
antibody
dose
cancer
tumor
seq
Prior art date
Application number
TW106115563A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201808330A (zh
Inventor
馬修 福瑞
尹瑟列 洛伊
Original Assignee
美商再生元醫藥公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商再生元醫藥公司 filed Critical 美商再生元醫藥公司
Publication of TW201808330A publication Critical patent/TW201808330A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI786044B publication Critical patent/TWI786044B/zh

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A61N5/103—Treatment planning systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39541—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against normal tissues, cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39575—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from other living beings excluding bacteria and viruses, e.g. protozoa, fungi, plants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1045—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/0601—Apparatus for use inside the body
    • A61N5/0603—Apparatus for use inside the body for treatment of body cavities
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3053—Skin, nerves, brain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/0601—Apparatus for use inside the body
    • A61N5/0603—Apparatus for use inside the body for treatment of body cavities
    • A61N2005/0604—Lungs and/or airways
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/0601—Apparatus for use inside the body
    • A61N5/0603—Apparatus for use inside the body for treatment of body cavities
    • A61N2005/0605—Ear
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/0601—Apparatus for use inside the body
    • A61N5/0603—Apparatus for use inside the body for treatment of body cavities
    • A61N2005/0606—Mouth
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/0601—Apparatus for use inside the body
    • A61N5/0603—Apparatus for use inside the body for treatment of body cavities
    • A61N2005/0607—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/0601—Apparatus for use inside the body
    • A61N5/0603—Apparatus for use inside the body for treatment of body cavities
    • A61N2005/0608—Rectum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/0601—Apparatus for use inside the body
    • A61N5/0603—Apparatus for use inside the body for treatment of body cavities
    • A61N2005/0609—Stomach and/or esophagus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/0601—Apparatus for use inside the body
    • A61N5/0603—Apparatus for use inside the body for treatment of body cavities
    • A61N2005/061—Bladder and/or urethra
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/0601—Apparatus for use inside the body
    • A61N5/0603—Apparatus for use inside the body for treatment of body cavities
    • A61N2005/0611—Vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A61N2005/1092—Details
    • A61N2005/1098—Enhancing the effect of the particle by an injected agent or implanted device
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/51—Complete heavy chain or Fd fragment, i.e. VH + CH1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/515—Complete light chain, i.e. VL + CL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Abstract

本發明提供用於治療癌症(例如皮膚癌)、降低癌症(例如皮膚癌)之嚴重程度或抑制癌症(例如皮膚癌)生長的方法。本發明方法包含向有需要的個體投予治療有效量的程式化死亡1(PD-1)拮抗劑(例如抗PD-1抗體)。在某些具體例中，皮膚癌為皮膚鱗狀細胞癌或基底細胞癌。

Description

藉由投予PD-1抑制劑治療皮膚癌之方法 相關申請案的交叉參考
依據35 U.S.C.§ 119(e)，本申請案主張於2016年5月13日提申之美國臨時申請案第62/335,743號、於2016年5月23日提申之美國臨時申請案第62/340,142號、於2016年6月10日提申之美國臨時申請案第62/348,546號、於2016年6月15日提申之美國臨時申請案第62/350,305號、於2016年7月21日提申之美國臨時申請案第62/364,920號、於2016年8月12日提申之美國臨時申請案第62/374,020號，以及於2017年1月27日提申之美國臨時申請案第62/451,274號的權益，各件臨時申請案的揭示內容以全文引用的方式併入本文中。
本發明是有關於用於治療皮膚癌的方法，包含向有需要的個體投予治療有效量之特異地結合至程式化死亡1(PD-1)受體的抗體。
皮膚癌在美國是最常見的癌症(Guy et al 2015,Am.J.Prev.Med.48：183-7)。於2012年，在美國診斷出540萬例非黑色素瘤皮膚癌(包括基底細胞癌和鱗狀細胞癌)(Rogers et al 2015,JAMA Dermatol.，2015年4月30年在線上公開)。在美國，皮膚鱗狀細胞癌(CSCC)是繼基底細胞癌(BCC)之後第二常見的惡性病(Karia et al 2013,J.Am.Acad.Dermatol. 68：957-966)。CSCC的風險因子包括UV暴露、高齡和免疫壓抑(Alam et al 2001,New Engl.J.Med.344(975-983)；Madan 2010,Lancet 375：673-685)。雖然絕大多數確診患有CSCC或BCC的個體具有非常有利的預後，但CSCC的侵襲性復發傾向比BCC更高。確診為CSCC的個體與年齡匹配的對照相比有更高的死亡率，與確診為BCC的患者並不同(Rees et al 2015,Int.J.Cancer 137：878-84)。
手術切除術是CSCC臨床管理的核心。主要目標是完全切除癌症，而可接受的美容結果才是次要目標。與CSCC預後不良有關的因素包括腫瘤大小>2cm、腫瘤深度>2mm、神經周邊侵襲、宿主免疫壓抑和復發性病灶。對於長出不可切除的局部復發性或轉移性疾病的少數患者來說，治療選項有限。患者可以進行手術後放射療法。基於安全性和耐受性考量，化學療法對於許多患者來說不是一個具有吸引力的選項。
最常見的臨床亞型是結節性BCC。較不常見的臨床亞型是淺表，形態(纖維化)和纖維上皮。大多數患者會透過手術治癒，但少部分患者長出不可切除的局部晚期或轉移性疾病。幾乎所有BCC的特徵都在於刺猬蛋白(hedgehog)信號傳導路徑的信號傳導異常，最常見的是因為在編碼蛋白質補綴同源物(protein patched homologue，PTCH，一種腫瘤抑制因子)的基因發生偶發性功能喪失型突變。PTCH突變導致G蛋白偶聯受體Smoothened(SMO)的補綴媒介的抑制喪失了，從而增強會導致細胞增殖不受控制的下游信號傳導(Sekulic et al 2016,Cell 164：831)。確認SMO在BCC中的致癌作用而導致維莫德吉(vismodegib)和索尼德吉(sonidegib)的開發，維莫德吉和索尼德吉是SMO的口服可用抑制劑，通常稱為刺蝟抑制劑(HHI)。除了HHI的不利副作用之外，發現到對於正在進行HHI(維莫德吉)的患者來說，隨後用另一種HHI(索尼德吉)治療並不能抑制腫瘤(Danial et al 2016,Clin.Cancer Res. 22：1325-29)。對於在HHI治療中發生疾病進展或者不耐受先前HHI療法的患者來說，沒有可供用於BCC的核准藥劑。
因此，對於包括CSCC和BCC在內的皮膚癌來說，需要有安全且有效的全身性療法。
根據某些具體例，本發明提供用於在個體中治療或改善癌症之至少一種症狀或適應症，或抑制癌症生長的方法。根據本發明這個態樣的方法，包含向有需要的個體投予治療有效量之特異地結合至程式化死亡1(PD-1)的抗體或其抗原結合片段，視情況組合放射療法。
根據某些具體例，本發明包括治療癌症(包括實體腫瘤)的方法，該等方法包含選出帶有癌症的個體以及投予一或多個劑量的抗PD-1抗體組合一個或多個劑量的放射療法。在某些具體例中，相較於單獨投予抗體或放射，組合投予使得治療效力或抗腫瘤效力增強。
在本發明的某些具體例中，提供在個體中用於治療或改善癌症之至少一種症狀或適應症，或抑制癌症生長的方法。在本發明的某些具體例中，提供用於延遲腫瘤生長或預防腫瘤復發的方法。在本發明的某些具體例中，提供用於增加癌症患者的整體存活期或無進展存活期的方法。根據本發明的這個態樣，該等方法包括依序投予一或多個劑量的治療有效量的特異地結合至PD-1的抗體或其抗原結合片段。在一個具體例中，抗PD-1抗體與放射療法組合投予。
在某些具體例中，該癌症或腫瘤是實體腫瘤或惡性病。在某些具體例中，實體腫瘤選自由結腸直腸癌、卵巢癌、前列腺癌、乳癌、腦癌、子宮頸癌、膀胱癌、肛門癌、子宮癌、結腸癌、肝癌、胰臟癌、肺癌、子宮內膜癌、骨癌、睪丸癌、皮膚癌、腎癌、胃癌、食道癌、頭頸癌，唾 液腺癌和骨髓瘤組成之群。
在某些具體例中，抗PD-1抗體作為「第一線」治療被投予給癌症患者，其中該患者先前未就癌症接受過全身性治療。在某些具體例中，抗PD-1抗體作為「第二線」治療被投予給癌症(例如轉移性癌症)患者，其中該患者先前已經用「標準照護」療法治療，「標準照護」療法包括(但不限於)化學療法，手術和輻射。
本發明的一個具體例有關於抗PD-1抗體用於治療皮膚癌。在某些具體例中，皮膚癌是非黑色素瘤皮膚癌，包括(但不限於)皮膚鱗狀細胞癌和基底細胞癌。如本文所述，抗PD-1抗體可被投予給帶有轉移性或局部晚期皮膚鱗狀細胞癌的患者。在某些具體例中，如本文所述，抗PD-1抗體被投予給患有晚期基底細胞癌的患者，其中該患者對刺蝟路徑抑制劑(例如維莫德吉(vismodegib)、索尼德吉(sonedegib))不耐受或已經用刺蝟路徑抑制劑治療且顯示有進行性疾病。
在某些具體例中，每劑量的抗PD-1抗體包含0.1-20mg/kg個體體重。在某些具體例中，每劑量的抗PD-1抗體包含0.3、1、3、5或10mg/kg個體體重。在某些具體例中，每劑量的抗PD-1抗體包含20-600mg。在一個具體例中，每劑量的抗PD-1抗體包含約200mg。在一個具體例中，每劑量的抗PD-1抗體包含約250mg。在一個具體例中，每劑量的抗PD-1抗體包含約350mg。
在某些具體例中，放射療法以一或多個劑量施加。在某些具體例中，每劑量的放射療法包括2-100戈雷(Gy)。在某些具體例中，放射療法是低分次劑量放射療法。在某些具體例中，放射療法包含2-12個分次劑量(fraction)。
在某些具體例中，本發明方法包含在放射療法之前、同時或 之後投予治療有效量的抗PD-1抗體。在一個具體例中，本發明方法包含在某個劑量的放射療法之前投予抗PD-1抗體。
在某些具體例中，本發明方法包含投予各0-50個治療劑量的抗PD-1抗體，其中各劑量是緊接在前劑量之後0.5-12週投予。在一個具體例中，各劑量是緊接在前劑量之後1週投予。在一個具體例中，各劑量是緊接在前劑量之後2週投予。在一個具體例中，各劑量是緊接在前劑量之後3週投予。
在某些具體例中，一或多個劑量的抗PD-1抗體和視情況選用的放射療法被納入一個治療週期中。根據本發明的這個態樣，該等方法包括向有需要的個體投予至少一個治療週期，其中該至少一個治療週期包含一或多個劑量的抗PD-1抗體。在某些具體例中，向有需要的個體投予至多12個治療週期。在某些具體例中，至少一個治療週期進一步包含一或多個劑量的放射療法。在某些具體例中，僅在一個治療週期中投予放射療法。在某些具體例中，放射療法是低分次劑量放射療法。在某些具體例中，在放射療法之前投予抗PD-1抗體。
在某些具體例中，抗PD-1抗體和放射療法與額外治療劑或療法(例如環磷醯胺，或本文揭示的任何藥劑或療法)組合投予。
在某些具體例中，治療產生一或多個選自由下列組成之群的治療效用：腫瘤消退、腫瘤轉移的伴隨遠隔效應抑制、轉移性病灶隨時間減少、化學治療劑或細胞毒性劑的使用減少、腫瘤負荷減少、無進展存活期增加、整體存活期增加、完全緩解、部分緩解以及病情穩定。
根據某些具體例，抗PD-1抗體或抗原結合蛋白包含含有胺基酸序列SEQ ID NO：1之重鏈可變區(HCVR)的重鏈互補決定區(HCDR)；含有胺基酸序列SEQ ID NO：2之輕鏈可變區(LCVR)的輕鏈CDR。可以在本 發明方法的上下文中使用的這樣一種類型的抗原結合蛋白是抗PD-1抗體，諸如REGN2810。
在某些具體例中，本發明提供抗PD-1抗體或其抗原結合片段在製造用以於個體(包括人類)中治療或抑制癌症生長之藥物的用途。在某些具體例中，癌症是實體腫瘤。在某些具體例中，癌症是結腸直腸癌、卵巢癌、前列腺癌、乳癌、腦癌、子宮頸癌、膀胱癌、肛門癌、子宮癌、結腸癌、肝癌、胰臟癌、肺癌、子宮內膜癌、骨癌、睪丸癌、皮膚癌、腎癌、胃癌、食道癌、頭頸癌、唾液腺癌或骨髓瘤。
在某些具體例中，本發明提供抗PD-1抗體或其抗原結合片段與放射療法組合在製造用以於個體(包括人類)中治療或抑制癌症生長之藥物的用途。在某些具體例中，癌症是實體腫瘤。在某些具體例中，癌症是結腸直腸癌、卵巢癌、前列腺癌、乳癌、腦癌、子宮頸癌、膀胱癌、肛門癌、子宮癌、結腸癌、肝癌、胰臟癌、肺癌、子宮內膜癌、骨癌、睪丸癌、皮膚癌、腎癌、胃癌、食道癌、頭頸癌、唾液腺癌或骨髓瘤。
在一個態樣中，本發明提供一種用於治療罹患癌症之個體的套組，該套組包含：(a)某個劑量之特異地結合至PD-1並抑制PD-1的抗體或其抗原結合部分；以及(b)根據本文揭示的方法使用抗PD-1抗體治療個體的說明書。在某些具體例中，癌症選自由結腸直腸癌、卵巢癌、前列腺癌、乳癌、腦癌、子宮頸癌、膀胱癌、肛門癌、子宮癌、結腸癌、肝癌、胰臟癌、肺癌、子宮內膜癌、骨癌、睪丸癌、皮膚癌、腎癌、胃癌、食道癌、頭頸癌、唾液腺癌或骨髓瘤組成之群。
本發明的其他具體例將因為檢閱隨後的詳細說明而變得清楚。
圖1顯示研究設計，包括在移植MC38腫瘤的小鼠中給予抗PD-1抗體和輻射(XRT)(本文實例1中描述的研究)。
圖2顯示於本文實例1中描述的研究中，在用同型對照抗體(●)、抗PD-1抗體(■)、同型對照+輻射(XRT)(▲)，或抗PD-1抗體+XRT(▼)治療的小鼠的平均腫瘤生長。
圖3顯示於本文實例1中描述的研究中，在用同型對照抗體(●)、抗PD-1抗體(■)、同型對照+輻射(XRT)(▲)，或抗PD-1抗體+XRT(▼)治療的小鼠的整體存活期。
圖4顯示研究設計，包括在移植B16F10.9腫瘤的小鼠中給予抗PD-1抗體和輻射(XRT)(本文實例2中描述的研究)。
圖5顯示於本文實例2中描述的研究中，在用同型對照抗體(●)、抗PD-1抗體(■)，同型對照+輻射(XRT)(◆)，或抗PD-1抗體+XRT(○)治療的小鼠的平均腫瘤生長。
圖6顯示於本文實例2中描述的研究中，在用同型對照抗體(●)、抗PD-1抗體(■)、同型對照+輻射(XRT)(◆)，或抗PD-1抗體+XRT(○)治療的小鼠的整體存活期。
圖7顯示研究設計，包括在移植MC38腫瘤的小鼠中給予抗PD-1抗體和輻射(XRT)(本文實例4中描述的研究)。
圖8顯示於本文實例4中描述的研究中，在用同型對照抗體(●)、抗PD-1抗體(■)、同型對照+輻射(XRT)(▲)，或抗PD-1抗體+XRT(▼)治療的小鼠的平均原發性腫瘤生長。
圖9顯示於本文實例4中描述的研究中，在用同型對照抗體(●)、抗PD-1抗體(■)、同型對照+輻射(XRT)(▲)，或抗PD-1抗體+XRT(▼)治療的小鼠的整體存活期。
圖10顯示於本文實例4中描述的研究中，在用同型對照抗體(●)、抗PD-1抗體(■)、同型對照+輻射(XRT)(▲)，或抗PD-1抗體+XRT(▼)治療的小鼠的繼發性腫瘤生長。
圖11顯示研究設計，包括在移植MC38腫瘤的小鼠中給予抗抗PD-1抗體、抗GITR抗體和輻射(XRT)(本文實例5中描述的研究)。
圖12顯示於本文實例5中描述的研究中，在用同型對照抗體(●)、抗PD-1抗體(■)、抗GITR抗體(▲)、抗PD-1抗體和抗GITR抗體的組合(▼)、同型對照+輻射(XRT)(◆)、抗PD-1抗體+XRT(○)、抗GITR抗體+XRT(□)，或抗PD-1抗體、抗-GITR抗體+XRT的組合(△)治療的小鼠的平均腫瘤生長。
圖13顯示於本文實例5中描述的研究中，在用同型對照抗體(●)、抗PD-1抗體(■)、抗GITR抗體(▲)、抗PD-1抗體和抗GITR抗體的組合(▼)、同型對照+輻射(XRT)(◆)、抗PD-1抗體+XRT(○)、抗GITR抗體+XRT(□)，或抗PD-1抗體、抗GITR抗體+XRT的組合(△)治療的小鼠的整體存活期。
圖14A顯示於基線(左)與第24週(右)時，在一名基底細胞癌(BCC)患者體內由箭頭示出之肺轉移的放射線影像。
圖14B顯示於基線(左)與第16週(右)時，在一名皮膚鱗狀細胞癌(CSCC)患者體內頸部團塊的放射線影像。
在說明本發明之前，應理解本發明不限於所述特定方法以及實驗條件，因為這些方法以及條件可能會改變。亦應理解本文中所用術語僅供說明特定具體例之用，而不是限制性的，因為本發明的範疇將只會受到隨附申請專利範圍所限制。
除非另有定義，否則所有本文使用的技術以及科學術語具有與本發明所屬技藝中具有通常技藝者普遍理解的相同意思。如本文所用，術語「約」，當使用在有關特定引用的數值時，表示該數值可自所引用的數值起改變達不超過1%。舉例而言，如本文所用，詞句「約100」包括99與101以及其間的所有數值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
儘管任何類似或等同於本文所述的方法以及材料者可應用於實施本發明，現將說明較佳的方法以及材料。本文內提及的全部公開資料以整體引用的方式併入本文。
治療或抑制癌症生長的方法
本發明包括在個體中治療、改善或減少癌症之至少一種症狀或適應症的嚴重程度，或抑制癌症生長的方法。根據本發明的這個態樣，該等方法包含向有需要的個體投予治療有效量的特異地結合PD-1的抗體或其抗原結合片段。在某些具體例中，抗PD-1抗體與抗腫瘤療法(本文他處所述)組合投予。在一個具體例中，抗腫瘤療法是放射療法。如本文所用，術語「治療(treat、treating)」或類似用語表示改善症狀、以短期或長期為基礎消除症狀的病因、延遲或抑制腫瘤生長、減少腫瘤細胞負荷或腫瘤負荷、促進腫瘤消退、使得腫瘤萎縮、壞死及/或消失、預防腫瘤復發、預防或抑制轉移、抑制轉移性腫瘤生長，及/或增加個體的存活期持續時間。
如本文所用，詞句「有需要的個體」表示人類或非人類哺乳動物，其表現出癌症的一或多種症狀或適應症，及/或已被診斷患有癌症(包括實體腫瘤)者以及需要治療癌症者。在許多具體例中，術語「個體」可以與術語「患者」互換使用。例如，人類個體可被診斷患有原發性或轉移性腫瘤及/或具有一或多種症狀或適應症，包括(但不限於)不明原因的體重減輕、全身無力、持續疲勞、食慾不振、發燒、夜晚盜汗、骨痛、呼吸急促、 腹部腫脹、胸痛/壓力、脾臟腫大以及癌症相關生物標記(例如CA125)的位準增加。該詞句包括帶有原發性或已生成腫瘤的個體。在特定具體例中，詞句包括帶有實體腫瘤及/或需要治療實體腫瘤的人類個體，實體腫瘤為例如結腸癌、乳癌、肺癌、前列腺癌、皮膚癌、肝癌、骨癌、卵巢癌、子宮頸癌、胰臟癌、頭頸癌和腦癌。該術語包括帶有原發性或轉移性腫瘤(晚期惡性病)的個體。在某些具體例中，詞句「有需要的個體」包括帶有實體腫瘤的患者，該實體腫瘤對先前療法具有抗性或難治或沒有受到先前療法充分控制(例如用抗癌劑治療)。舉例而言，該詞句包括已用一或多個系列先前療法(諸如用化學療法治療，例如卡鉑或多西他賽)治療的個體。在某些具體例中，詞句「有需要的個體」包括帶有實體腫瘤的患者，其先前已用一或多個系列的先前療法治療但之後復發或轉移。舉例而言，帶有已接受用一或多種導致腫瘤消退的抗癌劑治療之實體腫瘤；但是，之後復發的癌症對一或多種抗癌劑(例如化學療法抗性癌症)具有抗性的患者。該詞句還包括帶有例如因為毒性副作用而不建議使用傳統抗癌療法之實體腫瘤的個體。舉例而言，該詞句包括已經接受一或多個具有毒性副作用之化學療法週期的患者。
在某些具體例中，本發明方法可用於治療表現一或多種癌症相關生物標記[例如程式化死亡配體1(PD-L1)、CA125、CA19-9、前列腺特異性抗原(PSA)、乳酸脫氫酶、KIT、癌胚抗原、表皮生長因子受體(EGFR)、ALK基因重排]位準升高的患者。舉例而言，本發明方法包含向帶有PD-L1及/或EGFR位準升高的患者投予治療有效量的抗PD-1抗體組合放射療法。在一個較佳具體例中，本發明方法用於根據癌症組織中PD-L1表現而選定的癌症患者。在某些具體例中，本發明方法用於治療帶有癌症的患者，其中該患者是根據在癌症組織及/或免疫細胞中至少1%、至少2%、至少5%、至 少10%、至少20%、至少30%、至少40%或至少50% PD-L1表現來選定。確定癌症組織及/或免疫細胞中PD-L1表現的方法是技藝所熟知的。在某些具體例中，PD-L1在腫瘤組織中的表現是透過技藝中已知的任何分析測定，例如透過ELISA分析或透過免疫組織化學(IHC)分析，如PCT公開案WO2016124558或WO2016191751或美國專利申請公開案US20160305947中所述。在某些具體例中，PD-L1的表現是透過量化RNA表現來確定，例如透過原位雜交或透過RT-PCR。在某些具體例中，PD-L1的表現是透過使用經標記抗PD-L1抗體的成像來確定，例如透過免疫正子發射斷層掃描或iPET[參見，例如The Oncologist,12：1379(2007)；Journal of Nuclear Medicine,52(8)：1171(2011)；美國臨時專利申請案第62/428,672號，2016年12月1日提申]。
在某些具體例中，本發明方法用於帶有實體腫瘤的個體。術語「腫瘤」，「癌症」和「惡性病」在本文中可互換使用。
如本文所用，術語「實體腫瘤」意指組織的異常團塊，通常不含有囊腫或液體區域。實體腫瘤可能是良性的(非癌症)或惡性的(癌症)。為了本發明之目的，術語「實體腫瘤」表示惡性實體腫瘤。該術語包括不同類型的實體腫瘤，依據形成它們的細胞類型來命名，即肉瘤，癌和淋巴瘤。但是，該術語不包括白血病。在不同具體例中，術語「實體腫瘤」包括從結締組織或支持組織(例如骨骼或肌肉)產生的癌症(稱為肉瘤)、從身體的腺細胞和上皮細胞(其內襯於身體組織)產生的癌症(稱為癌)和淋巴器官(諸如淋巴結，脾臟和胸腺)的癌症(稱為淋巴瘤)。淋巴細胞存在於身體的幾乎所有組織中，因此淋巴瘤可能在多種器官中長成。在某些具體例中，術語「實體腫瘤」包括癌症，包括(但不限於)結腸直腸癌、卵巢癌、前列腺癌、乳癌、腦癌、子宮頸癌、膀胱癌、肛門癌、子宮癌、結腸癌、肝癌、胰臟 癌、肺癌、子宮內膜癌、骨癌、睪丸癌、皮膚癌、腎癌、胃癌、食道癌、頭頸癌，唾液腺癌和骨髓瘤。在某些具體例中，術語「實體腫瘤」包括癌症，包括(但不限於)肝細胞癌、非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、基底細胞癌、乳癌、皮膚鱗狀細胞癌、軟骨肉瘤、血管肉瘤、膽管癌、軟組織肉瘤、結腸直腸癌、黑色素瘤、默克爾細胞(Merkel cell)癌和多形性神經膠質母細胞瘤。在某些具體例中，術語「實體腫瘤」包括超過一個彼此分開來的實體腫瘤病灶，例如在需要治療治療的個體體內有2個、超過2個、超過5個、超過10個、超過15個、超過20個或超過25個病灶。在某些具體例中，在同一個器官中有超過一個病灶彼此遠隔。在某些其他具體例中，腫瘤病灶可位於不同的器官中。
在某些具體例中，本發明包括治療或抑制癌症生長的方法，癌症包括(但不限於)結腸直腸癌、卵巢癌、前列腺癌、乳癌、腦癌、子宮頸癌、膀胱癌、肛門癌、子宮癌、結腸癌、肝癌、胰臟癌、肺癌、子宮內膜癌、骨癌、睪丸癌、皮膚癌、腎癌、胃癌、食道癌、頭頸癌，唾液腺癌和骨髓瘤。在某些具體例中，本發明包括治療或抑制癌症生長的方法，包括(但不限於)肝細胞癌、非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌、軟骨肉瘤、血管肉瘤、膽管癌、軟組織肉瘤、結腸直腸癌、黑色素瘤，默克爾細胞癌和多形性神經膠質母細胞瘤。在某些具體例中，本發明包括治療晚期實體腫瘤的方法，晚期實體腫瘤包括(但不限於)轉移性皮膚鱗狀細胞癌(CSCC)、不可切除的局部晚期CSCC、轉移性結腸直腸癌、晚期或轉移性肝細胞癌、晚期非小細胞肺癌、基底細胞癌、復發性多形性神經膠質母細胞瘤、去勢復發性前列腺癌以及第一線療法難治的任何晚期實體腫瘤。根據這個態樣，該等方法包含投予治療有效量的抗PD-1抗體。在某些具體例中，該等方法包含投予治療有效量的抗PD-1抗體組合抗腫瘤 療法。抗腫瘤療法包括(但不限於)習知抗腫瘤療法，諸如化學療法、輻射、手術。在本文他處說明其他抗腫瘤療法。在一個具體例中，抗腫瘤療法包括放射療法。在某些具體例中，將一或多個劑量的抗PD-1抗體投予給有需要的個體，其中每個劑量於緊接在前劑量之後0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10週投予。在某些具體例中，各劑量包含0.1-10mg/kg(例如0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg，或10mg/kg)的個體體重。在某些其他具體例中，各劑量包含20-600mg的抗PD-1抗體，例如50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg或500mg的抗-PD-1抗體。
在某些具體例中，本發明包括治療癌症或抑制癌症生長的方法，該癌症具有微衛星不穩定性(MSI)。如本文所用，術語「微衛星不穩定性」也稱為「MSI」，意指腫瘤細胞中微衛星重複序列的變化或由於DNA錯配修復缺陷引起的遺傳高度可變性。微衛星也稱為簡單序列重複，是包含在長度上具有1-6個鹼基對的DNA重複序列。儘管微衛星的長度因人而高度可變，並有助於DNA指紋，但每個個體具有一定長度的微衛星。錯配修復(MMR)蛋白不能修復DNA複製錯誤會導致MSI。MSI包括DNA多型性，其中複製錯誤是長度改變而不是序列改變。MSI包含框移突變(透過插入或缺失)或高度甲基化，導致基因默化。技藝中已知微衛星不穩定性可能導致結腸癌、胃癌、子宮內膜癌、卵巢癌、肝膽管癌、尿道癌，腦癌和皮膚癌。本發明包括治療具有MSI之癌症的方法，該等方法包括向有需要的患者投予治療有效量的抗PD-1抗體，視情況組合放射療法。
本發明的一個具體例是有關抗PD-1抗體(例如REGN2810)，用於治療具有MSI之晚期實體腫瘤，具有MSI之晚期實體腫瘤包括(但不限於)具有MSI的轉移性結腸直腸癌、具有MSI的轉移性子宮內膜癌，以及具有MSI的去勢復發性前列腺癌。在某些具體例中，向帶有具MSI之晚期實體腫 瘤的個體投予一或多個劑量的抗PD-1抗體，其中各劑量包含0.1至20mg/kg個體體重，並且其中各劑量於緊接在前劑量後0.5至4週投予。在某些具體例中，將一或多個劑量的抗PD-1抗體投予給帶有具MSI之晚期實體腫瘤的個體，其中各劑量包含20-600mg的抗PD-1抗體，且其中各劑量於緊接在前劑量之後0.5至4週投予。
如本文所用，術語「放射療法」，也稱為「XRT」，表示使用電離輻射來殺死癌細胞，通常作為抗癌療法的一部分。X射線、γ射線或帶電粒子(例如質子或電子)用於產生電離輻射。放射療法可透過放置在患者身體外的機器輸送(外部電子束放射療法)，或者透過放置在患者身體內部的來源輸送(內部放射療法或近程療法)，或透過靜脈內或經口遞送之全身性放射性同位素(全身放射性同位素療法)。放射療法可以被計劃並結合基於成像的技術(例如電腦斷層攝影(CT)、磁共振成像(MRI))施加，以精確地決定要施加的輻射劑量和位置。在不同具體例中，放射療法選自由下列組成之群：總全身放射療法、習知外部電子束放射療法、立體定向輻射手術、三維適形放射療法、強度調節放射療法、圖像引導放射療法、斷層療法、近程放射療法和全身性放射療法。取決於目的，在某些具體例中，放射療法是治癒性的，輔助性或緩和性。在特定具體例中，術語「放射療法」意指低分次劑量放射療法。低分次劑量放射療法意指其中輻射劑量包括2個或更多個分次劑量的放射療法。在不同具體例中，各分次劑量包含2-20Gy。舉例而言，50Gy的輻射劑量可以被分成10個分次劑量，每一者都包含5Gy。在某些具體例中，2個或更多個分次劑量在連續或相繼日施加。在某些其他具體例中，2個或更多個分次劑量2天一次、3天一次、4天一次、5天一次、6天一次、7天一次或以其組合施加。
根據某些具體例，本發明包括用於治療，或延遲或抑制腫瘤 生長的方法。在某些具體例中，本發明包括促進腫瘤消退的方法。在某些具體例中，本發明包括減少腫瘤細胞負荷或降低腫瘤負荷的方法。在某些具體例中，本發明包括防止腫瘤復發的方法。根據本發明的這個態樣，該等方法包含向有需要的個體依序投予治療有效量的抗PD-1抗體組合放射療法，其中該抗體以多個劑量被投予給個體，例如作為特定治療性給藥方案的一部分。舉例而言，治療性給藥方案可包含約一天一次、每兩天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每六天一次、一週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、一個月一次、每兩個月一次、每三個月一次、每四個月一次，或沒那麼頻繁的頻率向個體投予一或多個劑量的抗PD-1抗體。在某些具體例中，投予一或多個劑量的抗PD-1抗體組合一或多個劑量的放射療法，其中該一或多個劑量的輻射以約一天一次、每兩天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每六天一次、一週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、一個月一次、每兩個月一次、每三個月一次、每四個月一次，或沒那麼頻繁的頻率施加至個體。
在某些具體例中，一個治療週期中包含一或多個劑量。依據這個態樣，該等方法包含向有需要的個體投予至少一個治療週期，其中該至少一個治療週期包含1-10個劑量的抗PD-1抗體並視情況選用一或多個劑量的放射療法。在某些具體例中，向有需要的個體投予2-12個治療週期。
在特定具體例中，本發明提供抗腫瘤效力增加或腫瘤抑制增加的方法。根據本發明的這個態樣，該等方法包含在投予輻射劑量之前向帶有實體腫瘤的個體投予治療有效量的抗PD-1抗體，其中可在放射療法之前約1天、超過1天、超過2天、超過3天、超過4天、超過5天、超過6天、超過7天，或超過8天投予該抗PD-1抗體。在某些具體例中，相較於抗PD-1抗體之前投予輻射劑量的個體，該等方法提供腫瘤抑制增加例如達約20%、超 過20%、超過30%、超過40%、超過50%、超過60%、超過70%或超過80%。在某些具體例中，放射療法包括低分次劑量放射療法。
在某些具體例中，本發明提供用於治療癌症的方法，該等方法包含選出帶有第一腫瘤病灶和至少一個第二腫瘤病灶的個體，以及施加一或多個劑量之抗PD-1抗體組合放射療法，使得兩個病灶均受到治療。在特定具體例中，該等方法包含施加放射療法至第一腫瘤病灶，但不施加至第二腫瘤病灶，其中該施加導致兩個腫瘤病灶的腫瘤消退(伴隨遠隔效應(abscopal effect))。在某些具體例中，該等方法包含選出帶有第一腫瘤病灶和至少一個第二腫瘤病灶的個體，以及施加一或多個劑量之抗PD-1抗體組合低分次劑量放射療法，其中該低分次劑量放射療法施加至第一病灶，但不施加至第二病灶，並且其中兩個病變在此施加之後均受到治療。在某些具體例中，抗PD-1抗體在放射療法之前投予。
在某些具體例中，本發明包括用於治療癌症的方法，該等方法包含向有需要的個體投予一或多個亞治療劑量之抗PD-1抗體組合一或多個抗腫瘤療法(例如放射療法)。如本文他處所定義，術語「亞治療劑量」意指一個少於治療劑量，並且可以用於減少所施用療法之毒性的劑量。在某些具體例中，相較於單獨投予亞治療劑量之抗PD-1抗體，投予亞治療劑量之抗PD-1抗體組合放射療法會產生治療性抗腫瘤效力。在某些其他具體例中，本發明方法包含投予治療有效量之抗PD-1抗體組合亞治療劑量之抗腫瘤療法(諸如化學療法或輻射)。舉例而言，就增加效力來說，相較於任一種單一療法，治療有效量的抗PD-1抗體可組合亞治療劑量之環磷醯胺投予。
在某些具體例中，本發明包括抑制、延緩或阻止腫瘤轉移或腫瘤浸潤至周邊器官中的方法。依據這個態樣，該等方法包含向有需要的個體投予治療有效量之抗PD-1抗體。在某些具體例中，抗PD-1抗體組合輻 射投予。在一個具體例中，輻射是低分次劑量輻射。在一個具體例中，輻射在投予一或多個劑量之抗PD-1抗體之後施加。
在某些具體例中，本發明方法包含向帶有晚期實體腫瘤的個體投予治療有效量之抗PD-1抗體。在特定具體例中，晚期實體腫瘤為轉移性肺癌、頭頸癌、肝細胞癌，或乳癌。在某些其他具體例中，晚期實體腫瘤是皮膚鱗狀細胞癌。在某些具體例中，晚期實體腫瘤是頑固性或侵襲性。在某些具體例中，個體對先前療法沒有反應或在先前療法(例如使用卡鉑)之後復發。在某些具體例中，個體帶有第一線化學療法難治的晚期實體腫瘤。在某些更多具體例中，本發明方法進一步包含向帶有晚期實體腫瘤的個體投予輻射及/或環磷醯胺。
在某些具體例中，本發明包括治療或抑制癌症生長的方法，癌症包括(但不限於)結腸直腸癌、卵巢癌、前列腺癌、乳癌、腦癌、子宮頸癌、膀胱癌、肛門癌、子宮癌、結腸癌、肝癌、胰臟癌、肺癌、子宮內膜癌、骨癌、睪丸癌、皮膚癌、腎癌、胃癌、食道癌、頭頸癌、唾液腺癌以及骨髓瘤。在某些具體例中，本發明包括治療或抑制癌症生長的方法，癌症包括(但不限於)肝細胞癌、非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌、軟骨肉瘤、血管肉瘤、膽管癌、軟組織肉瘤、結腸直腸癌、黑色素瘤、默克爾細胞癌，以及多形性神經膠質母細胞瘤。在某些具體例中，本發明包括治療晚期實體腫瘤的方法，晚期實體腫瘤包括(但不限於)轉移性皮膚鱗狀細胞癌(CSCC)、不可切除的局部晚期CSCC、轉移性結腸直腸癌、晚期或轉移性肝細胞癌、晚期非小細胞肺癌、復發性多形性神經膠質母細胞瘤、剛確診的多形性神經膠質母細胞瘤、去勢復發性前列腺癌以及第一線療法難治的任何晚期實體腫瘤。
根據一個態樣，本發明包括治療或抑制腫瘤生長的方法，該 等方法包含：(a)選出帶有皮膚鱗狀細胞癌(CSCC)的患者，其中基於一個選自由以下組成之群的屬性來選出該名患者：(i)該患者具有局部晚期CSCC；(ii)該患者具有轉移性CSCC；(iii)腫瘤是不可切除的；(iv)該患者先前經至少一種抗腫瘤療法治療；(v)該患者具有被認為是不能手術的疾病；(vi)手術及/或輻射是禁忌；(vii)該患者先前經放射療法治療，且腫瘤對輻射有抗性或無反應；(viii)該患者有不適合根治性手術的局部晚期CSCC；(ix)腫瘤包括uv誘發的DNA損傷；和(x)患者的腫瘤細胞顯示出
Figure 106115563-A0202-12-0018-49
1%、
Figure 106115563-A0202-12-0018-50
5%、或
Figure 106115563-A0202-12-0018-51
10% PD-L1表現；以及(b)向有需要的患者投予治療有效量之抗PD-1抗體。在某些具體例中，於緊接在前的劑量後1-12週，例如於緊接在前的劑量後1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12週投予一或多個劑量的抗PD-1抗體。在某些具體例中，每個劑量的抗PD-1抗體包含0.1、1、0.3、3、4、5、6、7、8、9或10mg/kg患者體重。在某些具體例中，每個劑量包含50-500mg的抗PD-1抗體，例如200mg、250mg或350mg的抗PD-1抗體，其中每個劑量於緊接在前的劑量後0.5、1、2、3或4週投予。在一個具體例中，抗PD-1抗體是REGN2810。
根據一個態樣，本發明包括治療或抑制腫瘤生長的方法，該等方法包含：(a)選出帶有基底細胞癌(BCC)的患者，其中基於一個選自由以下組成之群的屬性來選出該名患者：(i)該患者具有局部晚期BCC；(ii)該患者具有轉移性BCC；(iii)腫瘤是不可切除的；(iv)該患者先前經至少一種抗腫瘤療法治療；(v)該該患者先前受到治療且在用刺蝟路徑抑制劑(例如維莫德吉、索尼德吉)治療之後有進展；(vi)該患者對刺蝟路徑抑制劑不耐受；(vii)該患者具有被認為是不可手術或不適於根治性手術的疾病；(viii)手術及/或輻射是禁忌的；(ix)該患者先前經放射療法治療，且腫瘤對輻射有抗性或無反應；(viii)該患者的腫瘤細胞顯示出
Figure 106115563-A0202-12-0018-52
1%、
Figure 106115563-A0202-12-0018-53
5%、或
Figure 106115563-A0202-12-0018-54
10% PD-L1表現；和 (ix)腫瘤包含uv誘導的DNA損傷；以及(b)向有需要的患者投予治療有效量之抗PD-1抗體。於在某些具體例中，於緊接在前的劑量後1-12週，例如於緊接在前的劑量後1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12週投予一或多個劑量的抗PD-1抗體。在某些具體例中，每個劑量的抗PD-1抗體包含0.1、1、0.3、3、4、5、6、7、8、9或10mg/kg患者體重。在某些具體例中，每個劑量包含50-500mg的抗PD-1抗體，例如200mg、250mg或350mg的抗PD-1抗體，其中每個劑量於緊接在前的劑量後0.5、1、2、3或4週投予。在一個具體例中，抗PD-1抗體是REGN2810。
在某些具體例中，每個劑量的抗PD-1抗體於緊接在前的劑量後1週、2週、3週或4週投予，其中每個劑量包含50-600mg的抗PD-1抗體。在一個具體例中，每個劑量包含200、250、300或350mg的抗PD-1抗體。
本發明的一個具體例涉及用於治療膽管癌的抗PD-1抗體(例如REGN2810)。在某些具體例中，將一或多個劑量的抗PD-1抗體投予給帶有膽管癌的個體，其中每個劑量包含0.1至20mg/kg個體體重，且其中每個劑量於緊接在前的劑量後0.5至4週投予。在某些具體例中，每個劑量包含50-500mg抗PD-1抗體，例如200mg、250mg或350mg抗PD-1抗體，其中每個劑量於緊接在前的劑量後0.5、1、2、3或4週投予。
本發明的一個具體例涉及用於治療晚期肝細胞癌(HCC)的抗PD-1抗體(例如REGN2810)。在某些具體例中，將一或多個劑量的抗PD-1抗體投予給帶有HCC的個體，其中每個劑量包含0.1至20mg/kg個體體重，且其中每個劑量於緊接在前劑量後0.5至4週投予。在某些具體例中，每個劑量包含50-500mg的抗PD-1抗體，例如200mg、250mg或350mg的抗PD-1抗體，其中每個劑量於緊接在前劑量後0.5、1、2、3或4週投予。
本發明的一個具體例涉及用於治療軟組織肉瘤的抗PD-1抗 體(例如REGN2810)。在某些具體例中，將一或多個劑量的抗PD-1抗體投予給帶有軟組織肉瘤的個體，其中每個劑量包含0.1至20mg/kg個體體重，且其中每個劑量於緊接在前的劑量後0.5至4週投予。在某些具體例中，每個劑量包含50-500mg的抗PD-1抗體，例如200mg、250mg或350mg的抗PD-1抗體，其中每個劑量於緊接在前的劑量後0.5、1、2、3或4週投予。
本發明的一個具體例涉及用於治療非小細胞肺癌(NSCLC)的抗PD-1抗體(例如REGN2810)。在某些具體例中，將一或多個劑量的抗PD-1抗體投予給帶有NSCLC的個體，其中每個劑量包含0.1至20mg/kg個體體重，且其中每個劑量於緊接在前的劑量後0.5至4週投予。在某些具體例中，將一或多個劑量的抗PD-1抗體投予給帶有NSCLC的個體，其中每個劑量包含50-600mg抗PD-1抗體，且其中每個劑量於緊接在前的劑量後0.5至4週投予。
根據一個態樣，本發明包括治療或抑制腫瘤生長的方法，該等方法包含：選出帶有腦癌的個體以及向有需要的該個體投予治療有效量的抗PD-1抗體或其抗原結合片段。在某些具體例中，腦癌是多形性神經膠質母細胞瘤。在一個具體例中，個體剛確診為帶有多形性神經膠質母細胞瘤。在一個具體例中，個體為
Figure 106115563-A0202-12-0020-55
65歲。在一個具體例中，以一或多個劑量投予抗PD-1抗體，其中每個劑量是於緊接在前的劑量後0.5至4週投予。在一個具體例中，每個劑量的抗PD-1抗體包含1、3或10mg/kg個體體重。在某些具體例中，抗PD-1抗體與放射療法組合投予。在一個具體例中，放射療法是低分次劑量放射療法。20-60Gy以2-20個分次劑量投予給個體。在某些具體例中，一或多個劑量的抗PD-1抗體包含在一或多個治療週期中，其中每個治療週期包括1-6個劑量的抗PD-1抗體。在一個具體例中，至少一個治療週期進一步包含放射療法。在又一個具體例中，放射療法是低分次劑量 放射療法。在某些具體例中，個體在第一治療週期中被施加低分次劑量放射療法，其中低分次劑量放射療法包含20-60Gy呈2-20個分次劑量。在一個具體例中，在第一治療週期中，個體於抗PD-1抗體投予後一週被施加低分次劑量放射療法。在某些具體例中，本發明方法進一步包含：若該個體在投予抗PD-1抗體之後發生顱內水腫，則對該個體投予抗血管生成劑。在一個具體例中，抗血管生成劑是血管內皮生長因子(VEGF)抑制劑。在一個具體例中，抗血管生成劑是一種血管生成素-2(Ang-2)抑制劑(例如抗Ang-2抗體，諸如耐西維單抗(nesvacumab))。在某些具體例中，VEGF抑制劑是選自由下列組成之群：VEGF抑制融合蛋白(例如「VEGF-Trap」，諸如阿柏西普或如US 7,087,411中所述的其他VEGF抑制融合蛋白)、抗VEGF抗體(例如貝伐珠單抗)，以及VEGF受體的小分子激酶抑制劑(例如舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)，或帕唑帕尼(pazopanib))。
在某些具體例中，本發明方法包含對有需要的個體投予抗PD-1抗體組合放射療法作為「第一線」治療(例如初始治療)。在其他具體例中，抗PD-1抗體組合放射療法作為「第二線」治療(例如在先前療法之後)。舉例而言，對在使用化學療法的先前療法之後復發的個體投予抗PD-1抗體組合放射療法作為「第二線」治療。
依據某些具體例，本發明方法包含向個體投予治療有效量的抗PD-1抗體和輻射，組合額外治療劑或治療方案或程序。可投予額外治療劑或治療方案或程序用以增加抗腫瘤效力、用以減少一或多種療法的毒性作用及/或減少一或多種療法的劑量。在不同具體例中，額外治療劑或治療方案或程序是選自由例如下列組成之群：化學療法、環磷醯胺、手術、癌症疫苗、程式化死亡配體1(PD-L1)抑制劑(例如抗PD-L1抗體)、淋巴細胞活化基因3(LAG-3)抑制劑(例如抗LAG-3抗體)、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白 4(CTLA-4)抑制劑(例如易普利姆瑪(ipilimumab))、糖皮質激素誘導的腫瘤壞死因子受體(GITR)抑制劑(例如抗GITR抗體)、含T細胞免疫球蛋白和黏蛋白結構域-3(TIM3)抑制劑、B-淋巴細胞和T-淋巴細胞衰減因子(BTLA)抑制劑、帶有Ig和ITIM結構域的T細胞免疫受體(TIGIT)抑制劑、CD47抑制劑、吲哚胺-2,3-雙加氧酶(IDO)抑制劑、血管內皮生長因子(VEGF)拮抗劑、血管生成素-2(Ang2)抑制劑、轉形生長因子β(TGFβ)抑制劑、表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑、針對腫瘤特異性抗原[例如CA9、CA125、黑色素瘤相關抗原3(MAGE3)、癌胚抗原(CEA)、波形蛋白、腫瘤M2-PK、前列腺特異性抗原(PSA)、黏蛋白1、MART-1與CA19-9]的抗體、抗CD3/抗CD20雙特異性抗體、疫苗(例如卡介苗)、粒細胞-巨噬細胞群落刺激因子、細胞毒素、化學治療劑、IL-6R抑制劑、IL-4R抑制劑、IL-10抑制劑、細胞介素(諸如IL-2、IL-7、IL-21，和IL-15)、消炎藥(諸如皮質類固醇和非類固醇消炎藥)，以及膳食補充劑(諸如抗氧化劑)。在某些具體例中，抗PD-1抗體可以組合療法(包括化學治療劑，和手術)投予。如本文所用，片語「組合」表示抗PD-1抗體在與施加放射療法及額外治療劑相同、不久之前或不久之後被投予給個體。在某些具體例中，投予額外治療劑和抗PD-1抗體作為共調配物。
本發明的一個具體例涉及抗PD-1抗體(例如REGN2810)、放射療法、環磷醯胺和GM-CSF的組合用於治療頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)。在某些具體例中，一或多個劑量的抗PD-1抗體被投予給帶有HNSCC的個體，其中每個劑量包含0.1至20mg/kg個體體重，且其中每個劑量於緊接在前的劑量後0.5至4週投予。在某些具體例中，每個劑量包含50-500mg抗PD-1抗體，例如200mg、250mg或350mg抗PD-1抗體，其中每個劑量於緊接在前的劑量後0.5、1、2、3或4週投予。
本發明的一個具體例涉及抗PD-1抗體(例如REGN2810)、放 射療法和環磷醯胺的組合用於治療乳癌。在某些具體例中，一或多個劑量的抗PD-1抗體被投予給帶有乳癌的個體，其中每個劑量包含0.1至20mg/kg個體體重，且其中每個劑量於緊接在前的劑量後0.5至4週投予。
本發明的一個具體例涉及抗PD-1抗體(例如REGN2810)、放射療法、環磷醯胺和GM-CSF的組合用於治療患者之晚期實體腫瘤，該患者先前已用抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體治療。在某些具體例中，一或多個劑量的抗PD-1抗體被投予給有需要的患者，其中每個劑量包含0.1至20mg/kg個體體重，且其中每個劑量於緊接在前的劑量後0.5至4週投予。
本發明的一個具體例涉及抗PD-1抗體(例如REGN2810)、多西他賽，以及視情況選用的卡鉑的組合用於治療第一線化學療法難治之晚期實體腫瘤。在某些具體例中，以低劑量投予多西他賽。在某些具體例中，向有需要的個體投予一或多個劑量的抗PD-1抗體，其中每個劑量包含0.1至20mg/kg個體體重，且其中每個劑量於緊接在前的劑量後0.5至4週投予。
本發明的一個具體例涉及抗PD-1抗體(例如REGN2810)和放射療法的組合用於治療剛確診，或復發性多形性神經膠質母細胞瘤(GBM)。在某些具體例中，向有需要的個體投予一或多個劑量的抗PD-1抗體，其中每個劑量包含0.1至20mg/kg個體體重，且其中每個劑量於緊接在前的劑量後0.5至4週投予。在某些具體例中，輻射為如本文所述的低分次劑量放射療法。
本發明的某些具體例涉及抗PD-1抗體(例如REGN2810)和放射療法的組合用於治療子宮頸鱗狀細胞癌、肛門鱗狀細胞癌、默克爾細胞癌、小腸腺癌或卵巢漿液癌。在某些具體例中，向有需要的個體投予一或多個劑量的抗PD-1抗體，其中每個劑量包含0.1至20mg/kg個體體重，且其中每個劑量於緊接在前的劑量後0.5至4週投予。在某些具體例中，輻射為如 本文所述的低分次劑量放射療法。
在某些具體例中，本發明包括用於治療大腫瘤或晚期惡性病的方法，該等方法包含向有需要的個體投予抗-PD-1抗體組合放射療法和額外治療劑，其中投予額外治療劑來克服調節性T細胞(Treg)媒介的免疫壓抑。在某些具體例中，額外治療劑是選自由抗GITR抗體、抗LAG3抗體、環磷醯胺以及GM-CSF組成之群。
如本文所用，術語「大腫瘤」意指腫瘤的大小。它通常與更高腫瘤負荷(tumor burden或tumor load)有關。在某些具體例中，其與疾病階段有關，例如晚期惡性病。在某些具體例中，其與轉移可能性增加有關。
在某些具體例中，本發明包括包含投予一或多個劑量之抗PD-1抗體組合放射療法和亞治療劑量之環磷醯胺的方法。如本文所用，亞治療劑量的環磷醯胺(在本文中又稱為「低劑量環磷醯胺」)表示環磷醯胺本身不會賦予治療效用且較佳不會產生毒性的數量。在本發明上下文中被認為是「亞治療」的例示性環磷醯胺劑量包括100mg/m2、90mg/m2、80mg/m2或更少。
在一個態樣中，本發明包括包含向正在背景抗癌治療方案的個體投予治療有效量之抗PD-1抗體組合輻射的方法。背景抗癌治療方案可包含例如化學治療劑的一個投藥療程。抗PD-1抗體組合放射療法可以在背景抗癌治療方案的頂部加入。在一些具體例中，抗PD-1抗體被添加作為「背景步降」方案的一部分，其中背景抗癌療法隨時間逐漸地從個體退出(例如以逐步的方式)，而抗PD-1抗體以恆定劑量，或隨著時間增加的劑量，或減少的劑量被投予給個體。舉例而言，背景抗癌療法可包含以低劑量或以亞治療劑量投予的化學治療劑。在某些具體例中，本發明包括用於治療癌症的方法，該等方法包含投予一或多個劑量的抗PD-1抗體組合放射療法和一 或多個劑量的化學治療劑，其中以亞治療劑量投予化學治療劑。
在某些具體例中，放射療法被施加至第一腫瘤病灶，而不是施加至第二腫瘤病灶，其中和抗PD-1抗體的組合投予均會導致第一腫瘤病灶和第二腫瘤病灶的腫瘤消退(伴隨遠隔效應)。在某些具體例中，本發明方法包含投予抗PD-1抗體組合放射療法以產生延長的伴隨遠隔效應。
在某些具體例中，本發明方法包含向有需要的個體投予治療有效量的抗PD-1抗體，視情況組合放射療法，其中組合的投予會增加抑制腫瘤的生長。在某些具體例中，腫瘤生長受抑制達至少約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%或約80%，相較於未受治療個體或用抗體或輻射作為單一療法投予的個體。在某些具體例中，抗PD-1抗體及/或放射療法的投予會導致腫瘤消退增加、腫瘤萎縮及/或消失。在某些具體例中，投予抗PD-1抗體及/或放射療法會導致腫瘤生長和進展延緩，例如腫瘤生長可能延遲達約3天、超過3天、約7天、超過7天、超過15天、超過1個月、超過3個月、超過6個月、超過1年、超過2年，或超過3年，相較於未受治療個體或用抗體或輻射作為單一療法治療的個體。在某些具體例中，投予抗PD-1抗體組合放射療法會防止腫瘤復發及/或增加個體的存活期持續時間，例如比未受治療個體或用抗體或輻射作為單一療法投予的個體增加存活期持續時間達超過15天、超過1個月、超過3個月、超過6個月、超過12個月、超過18個月、超過24個月、超過36個月，或超過48個月。在某些具體例中，投予抗PD-1抗體組合放射療法會增加無進展存活期或整體存活期。在某些具體例中，投予抗PD-1抗體組合放射療法會增加個體的緩解與緩解持續時間，例如比未受治療個體或接受抗體或輻射作為單一療法的個體超過達2%、超過3%、超過4%、超過5%、超過6%、超過7%、超過8%、超過9%、超過10%、超過20%、超過30%、超過40%或超過50%。在某些具體例 中，向帶有癌症的個體投予抗PD-1抗體及/或放射療法會導致腫瘤細胞的所有證據完全消失(「完全緩解」)。在某些具體例中，向帶有癌症的個體投予抗PD-1抗體及/或放射療法會導致腫瘤細胞或腫瘤大小減少至少30%或更多(「部分緩解」)。在某些具體例中，向帶有癌症的個體投予抗PD-1抗體及/或放射療法會導致腫瘤細胞/病灶完全或部分消失，包括新的可測量病灶。腫瘤減少可藉由任何本技藝中已知的方法來測量，例如X射線、正電子發射斷層掃描(PET)、電腦斷層掃描(CT)、磁共振成像(MRI)、細胞學、組織學，或分子遺傳學分析。
在某些具體例中，本發明方法包含向有需要的個體投予治療有效量的抗PD-1抗體，其中相較於投予「標準照護」(SOC)療法(例如化學療法、手術或輻射)的患者，投予抗PD-1抗體會導致患者的整體存活期(OS)或無進展存活期(PFS)增加。在某些具體例中，相較於投予任一或多種SOC療法的患者，PFS增加至少一個月、至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少5個月、至少6個月、至少7個月、至少8個月、至少9個月、至少10個月、至少11個月、至少1年、至少2年、或至少3年。在某些具體例中，相較於投予任一或多種SOC療法的患者，OS增加至少一個月、至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少5個月、至少6個月、至少7個月、至少8個月、至少9個月、至少10個月、至少11個月、至少1年、至少2年，或至少3年。
本發明亦提供包含抗PD-1抗體用於治療用途的套組。套組通常包括指示套組內容物之預期用途的標籤以及使用說明。術語標籤包括在套組上或隨著套組供給，或以其他方式隨附套組的任何書寫或記錄材料。因此，本發明提供一種用於治療罹患癌症之個體的套組，該套組包含：(a)某個劑量的抗體或其抗原結合部分，其特異地結合至PD-1並抑制PD-1活性；以及(b)關於在本文揭示的任何治療方法中使用該抗PD-1抗體的使用說 明。在用於治療人類患者的某些具體例中，該套組包含本文揭示的抗人類PD-1抗體，例如REGN2810。在其他具體例中，抗PD-1抗體可以是納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)或本文揭示的任何抗PD-1抗體中的任一者。在某些具體例中，抗PD-1抗體的劑量範圍為0.1至10mg/kg體重。在某些具體例中，抗PD-1抗體的劑量包含50至600mg。
用於壓抑調節性T細胞的方法
根據某些態樣，本發明提供用於壓抑或抑制調節性T(Treg)細胞活化及/或增殖的方法。在某些具體例中，本發明提供用於壓抑Treg細胞活性的方法。根據這些態樣，該等方法包含選出帶有實體腫瘤的個體並且對該個體投予抗PD-1抗體或其抗原結合片段組合下列至少一種：(i)放射療法，與(ii)糖皮質激素誘導的腫瘤壞死因子受體(GITR)拮抗劑。在某些具體例中，該等方法包含向有需要的個體投予抗PD-1抗體或其抗原結合片段組合放射療法和GITR拮抗劑。
在某些具體例中，GITR拮抗劑是抗GITR抗體或其抗原結合片段。依據本發明的某些例示性具體例，抗GITR抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區(HCVR)、輕鏈可變區(LCVR)及/或互補決定區(CDR)，其包含如USSN 62/256,922(2015年11月18日提申)中所述的任何抗GITR抗體的胺基酸序列，其內容以整體併入本文。可在本發明方法的上下文中使用的其他抗GITR抗體包括任何抗GITR抗體，如在例如美國專利第9228016號、第8709424號、第8591886號、第7812135號，或美國專利公開案第20150368349號中所示。
在某些具體例中，本發明提供用於壓抑或消除Treg活性的方法，該等方法包含向有需要的個體投予抗PD-1抗體或其抗原結合片段組合與一或多個劑量的輻射和細胞毒性T淋巴細胞抗原-4(CTLA)拮抗劑。在某 些具體例中，CTLA拮抗劑是抗CTLA抗體(例如易普利姆瑪)。
在某些具體例中，本發明提供用於壓抑或消除Treg活性的方法，該等方法包含向有需要的個體投予抗PD-1抗體或其抗原結合片段組合一或多個劑量的輻射和淋巴細胞活化基因3(LAG-3)拮抗劑。在某些具體例中，LAG-3拮抗劑是抗LAG-3抗體。可在本發明方法的上下文中使用的抗LAG-3抗體揭示於USSN 15/289,032(2016年10月7日提申)，其內容以整體併入本文。
在某些具體例中，本發明提供用於壓抑或消除Treg活性的方法，該等方法包含向有需要的個體投予抗PD-1抗體或其抗原結合片段組合一或多個劑量的輻射和環磷醯胺。
在一個態樣中，本發明方法包含向帶有實體腫瘤的個體投予抗PD-1抗體組合放射療法和選自由下列組成之群的額外治療劑：GITR拮抗劑、抗LAG-3抗體和環磷醯胺，其中投予會產生選自由下列組成之群的效應：抑制腫瘤生長、減小腫瘤的大小、腫瘤生長延遲、抑制腫瘤轉移、減少隨時間的轉移性病灶、減少使用化學治療劑或細胞毒性劑、增加存活期、完全緩解、部分緩解，和病情穩定。在某些具體例中，投予會減少個體的腫瘤負荷。在某些具體例中，個體具有大腫瘤。如本文他處所定義，術語「大腫瘤」是指腫瘤的大小，並與腫瘤負荷和轉移發生可能性增加有關。在某些具體例中，該術語是指一種晚期惡性病。
抗PD-1抗體及其抗原結合片段
依據本發明的某些例示性具體例，該等方法包含投予治療有效量的抗PD-1抗體或其抗原結合片段。術語「抗體」如本文所用，包括免疫球蛋白分子，其含有4個多肽鏈，藉由雙硫鍵交互連結的兩個重(H)鏈以及兩個輕(L)鏈，以及其集合體(例如IgM)。在典型抗體中，各個重鏈含有一個 重鏈可變區(此處縮寫為HCVR或VH)以及一個重鏈恆定區。重鏈恆定區含有三個結構域，CH1、CH2以及CH3。各個輕鏈含有一個輕鏈可變區(此處縮寫為LCVR或VL)以及一個輕鏈恆定區。輕鏈恆定區含有一個結構域(CL1)。VH與VL區可進一步分成具有超變異性的區域(命名為互補決定區(CDR))，雜有較為保守的區域(命名為骨架區(FR))。各個VH與VL由三個CDR以及四個FR所構成，按下列順序從胺基端往羧基端排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。在本發明的不同具體例中，抗-IL-4R抗體(或其抗原-結合部分)的FR可能與人類生殖系序列相同，或可以經天然或人工修飾。胺基酸一致序列可以依據並行分析兩個或多個CDR來定義。
術語「抗體」，如本文所用，亦包括完整抗體分子的抗原-結合片段。如本文所用，術語抗體的「抗原-結合部分」、抗體的「抗原-結合片段」及類似用語包括任何天然、以酵素所得到的、合成的或經遺傳工程的多肽或糖蛋白，其特異地結合抗原而形成複合體。抗體的抗原-結合片段可以使用任何適當的標準技術(諸如蛋白分解消化或涉及操作並表現編碼抗體可變與視情況恆定域之DNA的重組遺傳工程技術)而衍生自例如完整抗體分子。這樣的DNA是已知的及/或易於從例如商業來源、DNA庫(包括，例如噬菌體-抗體庫)獲得或可合成。DNA可以被定序且以化學的方式或透過使用分子生物技術來操作，例如將一或多個可變及/或恆定域排成適當構形，或引入密碼子、產生半胱胺酸殘基、修飾、添加或刪除胺基酸等。
抗原-結合片段的非限制性實例包括：(i)Fab片段；(ii)F(ab’)2片段；(iii)Fd片段；(iv)Fv片段；(v)單鏈Fv(scFv)分子；(vi)dAb片段；與(vii)由模擬抗體的超變異區之胺基酸殘基所構成的最小辨識單元(例如單離的互補決定區(CDR)，諸如CDR3肽)，或限制型FR3-CDR3-FR4肽。其他經工程改造的分子(諸如域特異性抗體、單域抗體、域刪除抗體、嵌合抗體、CDR- 移植抗體、雙抗體、三抗體、四抗體、微抗體、奈米抗體(例如單價奈米抗體、雙價奈米抗體等)、小調節分子免疫藥物(SMIP)及鯊魚可變IgNAR域)亦含括在如本文所用詞句「抗原-結合片段」中。
抗體的抗原-結合片段典型含有至少一個可變域。可變域可以是任何大小與胺基酸組成，且通常含有至少一個鄰近一或多個骨架序列或在一或多個骨架序列中的CDR。在帶有與VL域締合之VH域的抗原-結合片段中，VH域以及VL域可相對另一者位在適當排列處。舉例而言，可變區是二聚體且含有VH-VH、VH-VL或VL-VL二聚體。或者，抗體的抗原-結合片段可含有單體VH域或VL域。
在某些具體例中，抗體的抗原-結合片段可含有至少一個共價連結至少一個恆定域的可變域。可以在本發明抗體的抗原-結合片段中發現到的可變域與恆定域的非限制例示性構形包括：(i)VH-CH1；(ii)VH-CH2；(iii)VH-CH3；(iv)VH-CH1-CH2；(v)VH-CH1-CH2-CH3；(vi)VH-CH2-CH3；(vii)VH-CL；(viii)VL-CH1；(ix)VL-CH2；(x)VL-CH3；(xi)VL-CH1-CH2；(xii)VL-CH1-CH2-CH3；(xiii)VL-CH2-CH3；以及(xiv)VL-CL。在可變域與恆定域的任一種構形中(包括上面列示的任一種例示性構形)，可變域與恆定域可以是彼此直接連結或藉由完整或部分樞紐或連接子區域而連結。樞紐區是由至少2個(例如5、10、15、20、40、60或更多個)胺基酸所構成，它在單一多肽分子中的相鄰可變域及/或恆定域間產生彈性或半彈性鍵聯。此外，本發明抗體的抗原-結合片段可包含上列可變域與恆定域構形的任一者彼此及/或與一或多個單體VH或VL域以非共價締合(例如藉由雙硫鍵)所形成的同型二聚體或異型二聚體(或其他集合體)。
術語「抗體」，如本文所用，還包括多特異性(例如雙特異性)抗體。多特異性抗體或抗體的抗原結合片段典型地包含至少兩個不同的 可變域，其中每個可變域能夠特異地結合到一個單獨的抗原或相同抗原上的不同表位。任何多特異性抗體格式可使用本技藝中可取得的常規技術予以改造供用於本發明抗體或抗體的抗原結合片段的上下文中。舉例而言，本發明包括包含使用雙特異性抗體的方法，其中免疫球蛋白的一個臂對PD-1或其片段具有特異性，而免疫球蛋白的另一個臂對第二治療目標具有特異性或接合至一個治療性部分。可用於本發明上下文中的例示性雙特異性形式包括，但不限於例如基於scFv或雙功能抗體雙特異性形式、IgG-scFv融合體、雙可變域(DVD)-Ig、四源雜交瘤、杵-進入-臼、共同輕鏈(例如具有杵-進入-臼的共同輕鏈等)、CrossMab、CrossFab、(SEED)體、白胺酸拉鍊、Duobody、IgG1/IgG2、雙重作用的Fab(DAF)-IgG，和Mab2雙特異性形式(參見例如Klein et al.2012,mAbs 4：6,1-11及其中引用的文獻，關於前述形式的回顧)。雙特異性抗體也可以使用肽/核酸接合來建構，例如其中具有正交化學反應性的非天然胺基酸被用於產生位點特異性的抗體-寡核苷酸接合物，然後自組裝成具有限定組成、價數和幾何學的多聚複合體。(參見例如Kazane et al.,J.Am.Chem.Soc.[Epub：Dec.4,2012])。
在本發明方法中所使用的抗體可以是人類抗體。術語「人類抗體」，如本文所用，欲包括具有衍生自人類生殖系免疫球蛋白序列之可變區及恆定區的抗體。本發明之人類抗體可包括不被人類生殖系免疫球蛋白序列所編碼的胺基酸殘基(例如藉由活體外隨機或定位突變或藉由活體內體細胞突變所引入的突變)，例如在CDR以及尤其在CDR3中。但是，術語「人類抗體」，如本文所用，不意欲要包括已被移植至人類骨架序列上之衍生自另一哺乳動物物種(諸如小鼠)之生殖系的CDR序列的抗體。
本發明方法中使用的抗體可以是重組人類抗體。術語「重組人類抗體」，如本文所用，欲包括所有藉由重組方法所製備、表現、產生 或分離的人類抗體，諸如使用被轉染至宿主細胞中之重組表現載體而被表現的抗體(進一步說明如下)、分離自重組組合型人類抗體庫的抗體(進一步說明如下)、分離自經轉殖人類免疫球蛋白基因的動物(例如小鼠)的抗體(參見，例如Taylor et al.[1992)Nucl.Acids Res.20：6287-6295]，或藉由任何其他涉及將人類免疫球蛋白基因序列剪接至其他DNA序列之方法所製備、表現、產生或分離的抗體。此等重組人類抗體具有衍生自人類生殖系免疫球蛋白序列的可變區及恆定區。但是，在某些具體例中，此等重組人類抗體經活體外致突變(或，當使用經轉殖人類Ig序列基因的動物時為活體內體細胞致突變)，而因此該等重組抗體之VH區與VL區的胺基酸序列為可能在活體內人類抗體生殖系譜系中非天然存在的序列，儘管它們是衍生自人類生殖系VH與VL序列且與其相關。
依據某些具體例，本發明方法中所使用的抗體特異地結合PD-1。術語「特異地結合」或類似用語表示抗體或其抗原-結合片段與抗原在生理條件下形成相對穩定的複合體。用於測定抗體是否特異地結合至抗原的方法為本技藝中所熟知，且包括例如平衡透析、表面電漿共振及類似方法。舉例而言，「特異地結合」PD-1的抗體，如本發明上下文中所使用，包括以少於約500nM、少於約300nM、少於約200nM、少於約100nM、少於約90nM、少於約80nM、少於約70nM、少於約60nM、少於約50nM、少於約40nM、少於約30nM、少於約20nM、少於約10nM、少於約5nM、少於約4nM、少於約3nM、少於約2nM、少於約1nM或少於約0.5nM的KD結合PD-1或其部分，如在表面電漿共振分析中所測量。然而，特異地結合人類PD-1的經單離抗體對其他抗原(諸如其他(非人類)物種)的PD-1分子)具有交叉反應性。
依據本發明的某些例示性具體例，抗PD-1抗體或其抗原結 合片段包含重鏈可變區(HCVR)、輕鏈可變區(LCVR)，及/或互補決定區(CDR)，其包含如美國專利公開案第20150203579號中所述之任一抗PD-1抗體的胺基酸序列，該件公開案以其整體併入。在某些例示性具體例中，可用於本發明方法上下文中的抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區(HCVR)之重鏈互補決定區(HCDR)(包含SEQ ID NO：1的胺基酸序列)以及輕鏈可變區(LCVR)之輕鏈互補決定區(LCDR)(包含SEQ ID NO：2的胺基酸序列)。依據某些具體例，抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含三個HCDR(HCDR1、HCDR2與HCDR3)以及三個LCDR(亦即LCDR1、LCDR2與LCDR3)，其中HCDR1包含SEQ ID NO：3的胺基酸序列；HCDR2包含SEQ ID NO：4的胺基酸序列；HCDR3包含SEQ ID NO：5的胺基酸序列；LCDR1包含SEQ ID NO：6的胺基酸序列；LCDR2包含SEQ ID NO：7的胺基酸序列；而LCDR3包含SEQ ID NO：8的胺基酸序列。在又其他的具體例中，抗-PD1抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO：1的HCVR以及含有SEQ ID NO：2的LCVR。在某些具體例中，本發明方法包含使用抗PD-1抗體，其中該抗體包含含有SEQ ID NO：9之胺基酸序列的重鏈。在一些具體例中，抗PD-1抗體包含含有SEQ ID NO：10之胺基酸序列的輕鏈。包含含有胺基酸序列SEQ ID NO：9的重鏈以及含有胺基酸序列SEQ ID NO：10的輕鏈的例示性抗體是完全人類抗PD-1抗體，已知為REGN2810且已知為恩魯單抗(emplumab)。依據某些例示性具體例，本發明方法包含使用REGN2810或其生物等效物。術語「生物等效」如本文所用，意指抗PD-1抗體或PD-1結合蛋白或其片段是藥學等效物或藥學替代物，其吸收的速率及/或程度在與REGN2810以相同莫耳劑量於類似實驗條件下投予時未表現出顯著差異，不論是單劑量或多劑量。在本發明的上下文中，該術語意指結合至PD-1的抗原結合蛋白就其安全性、純度及/或效力來說與REGN2810在臨床上不具有 意義的差異。
根據本發明的某些具體例，抗人類PD-1或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO：1具有90%、95%、98%或99%序列同一性的HCVR。
根據本發明的某些具體例，抗人類PD-1或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO：2具有90%、95%、98%或99%序列同一性的LCVR。
根據本發明的某些具體例，抗人類PD-1或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO：1之胺基酸序列的HCVR，SEQ ID NO：1之胺基酸序列具有不超過5個胺基酸置換。根據本發明的某些具體例，抗人類PD-1或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO：2之胺基酸序列的LCVR，SEQ ID NO：2之胺基酸序列具有不超過2個胺基酸置換。
序列同一性可以透過技藝中已知的任何方法來測量(例如GAP、BESTFIT，及BLAST)。
本發明亦包括在治療癌症的方法中使用抗PD-1抗體，其中該抗PD-1抗體包含本文揭示的任一HCVR、LCVR及/或CDR胺基酸序列的變異體，其具有一或多個保守性胺基酸置換。舉例而言，本發明包括使用抗PD-1抗體，相對於本文揭示的任一HCVR、LCVR及/或CDR胺基酸序列，其具有帶有10個或更少、8個或更少、6個或更少、4個或更少等的保守性胺基酸置換的HCVR、LCVR及/或CDR胺基酸序列。
可在本發明方法的上下文中使用的其他抗PD-1抗體包括下列抗體：例如被稱為且在本技藝中熟知的納武單抗(美國專利號第8008449)、派姆單抗(美國專利號第8354509號)、MEDI0608(美國專利第8609089號)、平尼土珠單抗(pidilizumab)(美國專利第8686119號)，或如美國專利第6808710號、第7488802號、第8168757號、第8354509號、第8779105號或第8900587號中所述的任何抗PD-1抗體。
本發明方法的上下文中所使用的抗PD-1抗體可具有pH依賴性結合特徵。舉例而言，相較於中性pH，本發明方法中使用的抗PD-1抗體在酸性pH下可能顯示對PD-1的結合降低。或者，相較於中性pH，本發明的抗PD-1抗體在酸性pH下可能顯示對其抗原的結合增加。詞句「酸性pH」包括pH值少於約6.2，例如約6.0、5.95、5.9、5.85、5.8、5.75、5.7、5.65、5.6、5.55、5.5、5.45、5.4、5.35、5.3、5.25、5.2、5.15、5.1、5.05、5.0或更小。如本文所用，詞句「中性pH」表示pH為約7.0至約7.4。詞句「中性pH」包括pH值為約7.0、7.05、7.1、7.15、7.2、7.25、7.3、7.35，和7.4。
在某些情況下，「相較於中性pH，在酸性pH下對PD-1的結合降低」是以抗體在酸性pH下結合至PD-1的KD值與抗體在中性pH下結合至PD-1的KD值的比率來表示(或反之亦然)。舉例而言，就本發明之目的而言，若抗體或其抗原結合片段表現出的酸性/中性KD比率為約3.0或更大，則可能被認為是表現「相較於中性pH，在酸性pH下對PD-1的結合降低」。在某些例示性具體例中，本發明抗體或抗原結合片段的酸性/中性KD比率可為約3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、20.0、25.0、30.0、40.0、50.0、60.0、70.0、100.0或更大。
相較於中性pH，針對在酸性pH下對特定抗原的結合減少(或增加)是藉由例如篩選抗體群獲得具有pH依賴性結合特徵的抗體。此外，在胺基酸層次上的抗原結合結構域修飾可以產生具有pH依賴性特徵的抗體。舉例而言，透過將一或多個抗原結合域的胺基酸(例如CDR內的胺基酸)置換成組胺酸殘基，可以獲得相對於中性pH在酸性pH下具有低抗原結合的抗體。如本文所用，詞句「酸性pH」表示是指pH為6.0或更小。
組合療法
依據某些具體例，本發明方法包含向個體投予治療有效量的抗PD-1抗體。在某些具體例中，本發明方法包含投放射療法組合抗PD-1抗體供加成或協同活性用來治療癌症。如本文所用，詞句「組合」表示在抗PD-1抗體之前、之後或同時施加放射療法。術語「組合」也包括依序或伴隨投予抗PD-1抗體和放射療法。舉例而言，當在放射療法「之前」投予時，可在施加放射療法之前超過150小時、約150小時、約100小時、約72小時、約60小時、約48小時、約36小時、約24小時、約12小時、約10小時、約8小時、約6小時、約4小時、約2小時、約1小時，或約30分鐘、約15分鐘或約10分鐘投予抗PD-1抗體。當在放射療法「之後」投予時，可在施加放射療法之後約10分鐘、約15分鐘、約30分鐘、約1小時、約2小時、約4小時、約6小時、約8小時、約10小時、約12小時、約24小時、約36小時、約48小時、約60小時、約72小時，或超過72小時投予抗PD-1抗體。與放射療法「同時」投予表示在施加放射療法(之前、之後或同時)少於10分鐘內向個體投予抗PD-1抗體。
在某些具體例中，本發明方法包含投予額外治療劑，其中額外治療劑為抗癌藥。如本文所用，「抗癌藥」表示任何可用於治療癌症的藥劑，包括但不限於細胞毒素和藥劑，諸如抗代謝物、烷化劑、蒽環類、抗生素、抗有絲分裂劑、丙卡巴肼(procarbazine)、羥基脲、天門冬醯胺酶、皮質類固醇、米托坦(mytotane)(O,P’-(DDD))、生物製劑(例如抗體和干擾素)及放射性藥劑。如本文所用，「細胞毒素或細胞毒性劑」也意指化學治療劑並表示著對細胞有害的任何藥劑。實例，但不限於包括Taxol®(太平洋紫杉醇)、替莫唑胺(temozolamide)、細胞遲緩素B(cytochalasin B)、短桿菌素D(gramicidin D)、溴乙錠(ethidium bromide)、依米丁(emetine)、順鉑、絲裂黴素、依託泊苷(etoposide)、替尼泊苷(tenoposide)、長春新鹼(vincristine)、長 春鹼(vinblastine)、秋水仙鹼(colchicine)、多柔比星(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、二羥基炭疽菌素二酮(dihydroxyanthracindione)、米托蒽醌(mitoxantrone)、光輝黴素(mithramycin)、放線菌素D、1-去氫睪甾酮(1-dehydrotestosterone)、糖皮質激素、普魯卡因(procaine)、四卡因(tetracaine)、利多卡因(lidocaine)、普萘洛爾(propranolol)與嘌呤黴素(puromycin)及其類似物或同系物。
在某些具體例中，本發明方法包含投予選自由以下組成之群的額外治療劑或治療方案或程序：手術、輻射、程式化死亡配體1(PD-L1)抑制劑(例如美國專利公開案2015/0203580中揭示的抗PD-L1抗體或阿特珠單抗(atezolizumab))、淋巴細胞活化基因3(LAG-3)抑制劑(例如抗LAG-3抗體)、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(CTLA-4)抑制劑(例如易普利單抗)、糖皮質激素誘導腫瘤壞死因子受體(GITR)抑制劑(例如抗GITR抗體)、含T細胞免疫球蛋白與黏蛋白結構域-3(TIM3)抑制劑、B淋巴細胞與T淋巴細胞衰減因子(BTLA)抑制劑、帶有Ig與ITIM結構域之T細胞免疫受體(TIGIT)抑制劑、CD47抑制劑、另一個T細胞共抑制分子或配體的拮抗劑(例如針對CD-28、2B4、LY108、LAIR1、ICOS、CD160或VISTA的抗體)、CD20抑制劑(例如抗CD20抗體，或雙特異性CD3/CD20抗體)、吲哚胺-2,3-雙加氧酶(IDO)抑制劑、血管內皮生長因子(VEGF)拮抗劑[例如「VEGF-Trap」，如阿柏西普或如US 7,087,411中所述的其他VEGF抑制融合蛋白，或抗VEGF抗體或其抗原結合片段(例如貝伐珠單抗(bevacizumab)或蘭尼單抗(ranibizumab))或VEGF受體的小分子激酶抑制劑(例如舒尼替尼、索拉非尼或帕唑帕尼)]、血管生成素2(Ang2)抑制劑(例如耐斯伐庫單抗(nesvacumab))、轉形生長因子β(TGFβ)抑制劑、CD38抑制劑、表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑(例如埃羅替尼(erlotinib)、西妥昔單抗(cetuximab))、共刺激性受體的促效劑(例如糖 皮質激素誘導TNFR相關蛋白的促效劑)、腫瘤特異性抗原的抗體[抗原為例如CA9、CA125、黑色素瘤相關抗原3(MAGE3)、癌胚抗原(CEA)、波形蛋白、腫瘤M2-PK、前列腺特異性抗原(PSA)、黏蛋白-1、MART-1，和CA19-9]、疫苗(例如卡介苗、癌症疫苗)、環磷醯胺、增加抗原呈遞的佐劑(例如粒細胞-巨噬細胞群落刺激因子)、細胞毒素、化學治療劑(例如達卡巴嗪、替莫唑胺、多西他賽、多柔比星、道諾黴素、順鉑、卡鉑、吉西他濱、甲胺蝶呤、米托蒽醌、奧沙利鉑，太平洋紫杉醇和長春新鹼)、介白素6受體(IL-6R)抑制劑(例如撒立魯單抗(sarilumab))、IL-4R抑制劑(例如杜匹單抗(dupilumab))、IL-10抑制劑、細胞介素(諸如IL-2、IL-7、IL-21，和IL-15)、抗體-藥物接合物(ADC)(例如抗CD19-DM4 ADC，和抗DS6-DM4 ADC)、嵌合抗原受體T細胞(例如靶定CD19的T細胞)、消炎藥(例如皮質類固醇和非類固醇消炎藥)與膳食補充劑(諸如抗氧化劑)。
在某些具體例中，本發明方法包含投予抗PD-1抗體組合放射療法以及視情況選用的抗GITR抗體，以產生長期持久的抗腫瘤反應及/或增強帶有癌症之患者的存活期。在一些具體例中，本發明方法包含在向癌症患者投予抗PD-1抗體及抗GITR抗體之前、同時或之後施加放射療法。舉例而言，放射療法可在投予一或多個劑量的抗體之後以一或多個劑量施加至腫瘤病灶。在一些具體例中，可在全身性投予抗PD-1抗體及/或抗GITR抗體之後將放射療法局部施加至腫瘤病灶，以增強患者腫瘤的局部免疫原性(輔助輻射)及/或殺死腫瘤細胞(根除輻射)。在某些具體例中，放射療法被施加至第一腫瘤病灶，而未被施加至第二腫瘤病灶，其中投予組合抗PD-1抗體均會導致第一腫瘤病灶與第二腫瘤病灶的腫瘤消退(伴隨遠隔效應)。在某些具體例中，本發明方法包含投予抗PD-1抗體組合放射療法與視情況選用的抗GITR抗體來產生延長的伴隨遠隔效應。
在某些具體例中，抗PD-1抗體可組合輻射線療法及化學治療劑(例如替莫唑胺或環磷醯胺)或VEGF拮抗劑(例如阿柏西普)或粒細胞巨噬細胞群落刺激因子投予。
醫藥組合物及投藥
本發明包括包含向個體投予抗PD-1抗體組合輻射的方法，其中抗PD-1抗體包含在醫藥組合物中。本發明的醫藥組合物可與適當載劑、賦形劑以及其他提供適當輸送、遞送、耐受性以及類似者的藥劑一起調配。可在藥學化學家所熟悉的處方書中找到大量適當調配物：Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PA。這些調配物包括，例如粉末、糊劑、軟膏、凝膠、蠟、油、脂質、含有囊泡的脂質(陽離子性或陰離子性)(諸如LIPOFECTINTM)、DNA接合物、無水吸收糊劑、水包油與油包水乳劑、乳劑卡波蠟(具有各種分子量的聚乙二醇)、半固體凝膠以及含有卡波蠟的半固體混合物。亦參見Powell et al.「Compendium of excipients for parenteral formulations」PDA(1998)J Pharm Sci Technol 52：238-311。
已知有各種不同遞送系統並且可用於投予本發明的醫藥組合物，例如封裝在脂質體、微粒、微膠囊、能夠表現突變病毒的重組細胞、受體媒介的胞吞作用(參見，例如Wu et al.,1987,J.Biol.Chem.262：4429-4432)。投予的方法包括，但不限於皮內、肌肉內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜上以及經口途徑。組合物可以藉由任何習知路徑來投予，例如藉由輸注或團注、藉由透過上皮或黏膜內襯(例如口腔黏膜、直腸以及小腸黏膜等)吸收，並且可以與其他生物活性劑一起投予。
本發明的醫藥組合物可以使用標準注射針與注射器來皮下或靜脈內遞送。此外，關於皮下遞送，筆型遞送裝置很容易應用於遞送本 發明的醫藥組合物。這樣的一種筆型遞送裝置可以是重複使用型或拋棄型。重複使用型筆型遞送裝置通常使用含有醫藥組合物的可換式藥匣。在藥匣內的所有醫藥組合物被投予且藥匣空了之後，空藥匣可輕易丟棄並且取代為含有醫藥組合物的新藥匣。那麼就可以重複使用筆型遞送裝置。就拋棄式筆型遞送裝置來說，沒有可換式藥匣。更確切地來說，拋棄式筆型遞送裝置在裝置的貯器內預先填充醫藥組合物供選購。一旦貯器沒有醫藥組合物，就丟棄整個裝置。
在某些情況下，醫藥組合物可以控制釋放系統的方式被投遞。在一個具體例中，可使用泵。在另一具體例中，可使用聚合材料；參見Medical Applications of Controlled Release,Langer and Wise(eds.),1974,CRC Pres.,Boca Raton,Florida。在又另一個具體例中，控制釋放系統可被置放在鄰近組合物之目標處，因此僅需要全身性劑量的一部分(參見例如Goodson,1984，於Medical Applications of Controlled Release，上文，vol.2,pp.115-138)。在Langer,1990,Science 249：1527-1533的回顧中討論了其他控制釋放系統。
可注射製品可包括用於靜脈內、皮下、皮內及肌肉內注射、點滴輸注等的劑型。這些可注射製品可依照已知方法製備。例如，可注射製品可例如，藉由將上述抗體或其鹽溶解、懸浮或乳化於習知用於注射的無菌水性介質或油性介質中來製備。有關用於注射的水性介質，例如有生理食鹽水、含有葡萄糖與其他助劑的等張溶液等，其可與適當助溶劑(諸如醇(例如乙醇)、多元醇(例如丙二醇、聚乙二醇)、非離子性界面活性劑[例如聚山梨醇酯80、HCO-50(氫化菎麻油的聚氧乙烯(50mol)加合物)]等組合使用。有關油性介質，採用例如芝麻油、大豆油等，其可與助溶劑(諸如安息香酸苯甲酯、苯甲醇等)組合使用。由此製備的注射劑較佳地被填充於適當 安瓿中。
有利地，上述供口服或非經腸使用的醫藥組合物被製備為呈適於活性成分投藥之單位劑量的劑型。此等呈單位劑量之劑型包括，例如錠劑、丸劑、囊劑、注射劑(安瓿)、栓劑等。
在某些具體例中，本發明提供包含治療量之抗PD-1抗體及醫藥載劑的醫藥調配物。在某些具體例中，本發明提供調配於醫藥組合物中以供靜脈內投藥的抗PD-1抗體。
投藥方案
本發明包括包含向個體投予抗PD-1抗體的方法，以一週四次、一週兩次、一週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每五週一次、每六週一次、每八週一次、每十二週一次或不那麼頻繁的給藥頻率，只要能達到治療性緩解即可。在某些具體例中，本發明包括包含向個體施加放射療法的方法，以一週約七次、一週約四次、一週兩次、一週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每五週一次、每六週一次、每八週一次、每十二週一次或不那麼頻繁的施加頻率，只要能達到治療性緩解即可。在某些具體例中，該等方法涉及投予抗PD-1抗體組合放射療法，以一週約七次、一週約四次、一週兩次、一週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每五週一次、每六週一次、每八週一次、每九週一次、每十二週一次或不那麼頻繁的投予頻率，只要能達到治療性緩解即可。
在某些具體例中，本發明方法包含施加放射療法，其中該放射療法是低分次劑量放射療法。在某些具體例中，低分次劑量放射療法包含2-12個分次劑量。在某些具體例中，在連續日施加2-12個分次劑量。在某些具體例中，在投予一或多個劑量的抗PD-1抗體之後施加放射療法。在某些具體例中，在施加一或多個分次劑量的放射療法之前0.5-2週投予抗 PD-1抗體。
根據本發明的某些具體例，多劑量的抗PD-1抗體組合放射療法可在一段限定時間內被投予給個體。根據本發明的這個態樣，該等方法包含依序向個體投予一或多個劑量的抗PD-1抗體組合一或多個劑量的輻射。如本文所用，「依序投予」表示每個劑量的抗體在不同時間點被投予給個體，例如在由預定間隔(例如數小時、數天、數週或數月)所分開的不同天。在某些具體例中，本發明方法包含依序投予一或多個劑量的抗PD-1抗體，其中於緊接在前劑量後0.5至12週投予每個劑量。在某些更多具體例中，該等方法進一步包含施加放射療法。放射療法可以是低分次劑量放射療法。在某些具體例中，放射療法包括2-12個分次劑量。在一些具體例中，輻射分次劑量在連續天或隔天施加。在某些具體例中，輻射分次劑量在3天內施加一次、4天內一次、5天內一次、6天內一次、7天內一次或其組合。
在某些具體例中，本發明包括包含依序向患者投予單一起始劑量的抗PD-1抗體，接著是一或多個第二劑量的抗PD-1抗體，以及視情況接著一或多個第三劑量的抗PD-1抗體的方法。在某些具體例中，該等方法進一步包含依序向患者施加單一起始劑量的放射療法，接著是一或多個第二劑量的放射療法，以及視情況接著一或多個第三劑量的放射療法。在替代具體例中，該等方法進一步包含依序施加一或多個分次劑量的低分次劑量放射療法。
依據本發明的某些具體例，多劑量的抗PD-1抗體及放射療法可在一段限定時間內被投予給個體。依據本發明的這個態樣，該等方法包含依序將多劑量之抗PD-1抗體及輻射投予給個體。如本文所用，「依序投予」表示每個劑量的抗PD-1抗體組合放射療法在不同時間點被投予給個體，例如在由預定間隔(例如數小時、數天、數週或數月)所分開的不同天。
術語「起始劑量」、「第二劑量」及「第三劑量」意指投予的時間順序。因此，「起始劑量」是在治療方案開始時被投予的劑量(亦意指為「基線劑量」)；「第二劑量」是在起始劑量之後被投予的劑量；而「第三劑量」是在第二劑量之後被投予的劑量。起始劑量、第二劑量與第三劑量可全都含有相同數量之抗體(抗PD-1抗體)。但是，在某些具體例中，起始劑量、第二劑量及/或第三劑量中所含有之量將會在治療過程期間相對改變(例如調高或調低，若需要的話)。在某些具體例中，一或多個(例如1、2、3、4或5個)劑量在治療方案開始時被投予作為「加載劑量」，接著以較不頻繁的方式投予後續劑量(例如「維持劑量」)。舉例而言，抗PD-1抗體可以約1-3mg/kg的加載劑量，接著一或多個約0.1至約20mg/kg患者體重的維持劑量被投予給帶有癌症的患者。
在本發明的一個例示性具體例中，各個第二劑量及/或第三劑量於緊接在前劑量之後½至14(例如½、1½、2、2½、3、3½、4、4½、5、5½、6、6½、7、7½、8、8½、9、9½、10、10½、11、11½、12、12½、13、13½、14、14½或更多)週投予。片語「緊接在前劑量」，如本文所用，表示多次投予的順序，抗PD-1抗體劑量在順序上於下一個劑量投予之前被投予給患者且沒有任何插入其間的劑量。
依據本發明的這個態樣，該等方法可含有將任一數目的第二劑量及/或第三劑量之抗PD-1抗體(及/或放射療法)投予給患者。例如，在某些具體例中，僅有單一第二劑量被投予給患者。在其他具體例中，兩個或更多個(例如，2、3、4、5、6、7、8或更多個)第二劑量被投予給患者。同樣地，在某些具體例中，僅有單一第三劑量被投予給患者。在其他具體例中，兩個或更多個(例如，2、3、4、5、6、7、8或更多個)第三劑量被投予給患者。
在涉及多個第二劑量的具體例中，各個第二劑量可以與其他第二劑量相同的頻率投予。例如，各個第二劑量可於緊接在前劑量之後1至2週被投予給患者。同樣地，在涉及多個第三劑量的具體例中，各個第三劑量可以與其他第三劑量相同的頻率投予。例如，各個第三劑量可在緊接在前劑量之後2至4週被投予給患者。或者，第二劑量及/或第三劑量投予給患者的頻率可能隨著治療方案過程而改變。投予頻率也可在治療過程期間由臨床醫師按照臨床檢驗依據個別患者的需要來予以調整。
在某些具體例中，一或多個劑量的抗PD-1抗體及/或輻射在治療方案開始時作為更頻繁的「誘導劑量」(一週兩次、一週一次或2週內一次)投予，然後較不頻繁投予(例如2-12週內一次)後續劑量(「加強劑量」或「維持劑量」)。在某些具體例中，一或多個劑量的抗PD-1抗體及/或輻射在治療方案開始時更頻繁作為「誘導劑量」(一週兩次、一週一次或2週內一次)投予，接著後續劑量的抗PD-1抗體。
本發明包括包含依序投予一或多個劑量之抗PD-1抗體組合一或多個劑量之放射療法的方法，其中一或多個劑量包含在一或多個治療週期內。
依據本發明的某些具體例，該等方法包含投予至少一個治療週期，其中該至少一個治療週期包含投予一或多個劑量的抗PD-1抗體，以及視情況選用一或多個劑量的放射療法。在某些具體例中，一個治療週期包含1-10個劑量的抗PD-1抗體，其中於緊接在前之劑量後0.5至8週投予每個劑量的抗PD-1抗體。在某些具體例中，本發明方法包含投予至多6個或8個治療週期。在某些其他具體例中，本發明方法包含因治療效用所需投予至多12個或更多個治療週期。在某些具體例中，至少一個治療週期進一步包含放射療法。在一些具體例中，放射療法為低分次劑量放射療法，其中 低分次劑量放射療法包含2-12個分次劑量。在某些具體例中，在連續日施加2至12個分次劑量。
本發明包括包含依序向患者投予抗PD-1抗體組合放射療法以治療癌症(例如實體腫瘤)的方法。在一些具體例中，本發明方法包含投予一或多個劑量的抗PD-1抗體，然後放射療法。在某些更多具體例中，放射療法以分次劑量施加(低分次劑量輻射)。在某些具體例中，本發明方法包含投予單一劑量的抗PD-1抗體，然後是2-10個分次劑量的放射療法，之後是一或多個劑量的抗PD-1抗體。在一些具體例中，可投予一或多個劑量的約0.1mg/kg至約20mg/kg的抗PD-1抗體，然後是放射療法，以便在帶有癌症(例如實體腫瘤)的個體中抑制腫瘤生長及/或防止腫瘤復發。在一些具體例中，以一或多個劑量投予抗PD-1抗體，然後是放射療法會增加抗腫瘤效力(例如相較於未受治療個體或投予抗體或輻射做為單一療法的個體，腫瘤生長抑制更大、增加預防腫瘤復發)。本發明的替代性具體例涉及伴隨投予抗PD-1抗體及輻射，輻射相對於抗PD-1抗體以類似或不同的頻率施加。在一些具體例中，放射療法在抗PD-1抗體之前，之後或同時施加。
劑量
依據本發明方法，投予給個體的抗PD-1抗體量大體上是治療有效量。如本文中所用的，相較於未受治療個體或投予抗體做為單一療法的個體，片語「治療有效量」表示導致下列一或多者的抗體(抗PD-1抗體)量：(a)降低癌症(例如實體腫瘤)之症狀或適應症的嚴重程度或持續時間；(b)抑制腫瘤生長，或增加腫瘤壞死、腫瘤萎縮及/或腫瘤消失；(c)延遲腫瘤生長與長成；(d)抑制腫瘤轉移；(e)預防腫瘤生長復發；(f)增加帶有癌症之個體的存活期；及/或(g)減少使用或需要常規的抗癌療法(例如減少或消除使用化學治療劑或細胞毒性劑)。
在抗PD-1抗體的情況下，治療有效量可以是從約0.05mg至約600mg、從約1mg至約500mg、從約10mg至約450mg、從約50mg至約400mg、約75mg至約350mg，或從約100mg至約300mg抗體。舉例而言，在不同具體例中，抗PD-1抗體的數量是約0.05mg、約0.1mg、約1.0mg、約1.5mg、約2.0mg、約10mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg、約150mg、約160mg、約170mg、約180mg、約190mg、約200mg、約210mg、約220mg、約230mg、約240mg、約250mg、約260mg、約270mg、約280mg、約290mg、約300mg、約310mg、約320mg、約330mg、約340mg、約350mg、約360mg、約370mg、約380mg、約390mg、約400mg、約410mg、約420mg、約430mg、約440mg、約450mg、約460mg、約470mg、約480mg、約490mg、約500mg、約510mg、約520mg、約530mg、約540mg、約550mg、約560mg、約570mg、約580mg、約590mg，或約600mg抗PD-1抗體。在一個具體例中，依據本發明方法投予250mg的抗PD-1抗體。在一個具體例中，依據本發明方法投予200mg的抗PD-1抗體。在一個具體例中，依據本發明方法投予350mg的抗PD-1抗體。
包含單獨劑量內的任一抗PD-1抗體量可以每公斤個體體重的毫克抗體(亦即mg/kg)來表示。在某些具體例中，本發明方法中所使用的抗PD-1抗體可以約0.0001至約100mg/kg個體體重的劑量被投予給個體。在某些具體例中，抗PD-1抗體可以約0.1mg/kg至約20mg/kg患者體重的劑量被投予。在某些具體例中，本發明方法包含投予劑量為約1mg/kg、3mg/kg、5mg/kg或10mg/kg患者體重的抗PD-1抗體。
在某些具體例中，投予給患者的抗PD-1抗體量可以少於治 療有效量，也就是亞治療劑量。舉例而言，如果治療有效量的抗PD-1抗體包含3mg/kg，則亞治療劑量包含少於3mg/kg之量，例如2mg/kg、1.5mg/kg、1mg/kg、0.5mg/kg或0.3mg/kg。如本文中所定義，「亞治療劑量」意指本身不會產生治療效用的抗PD-1抗體量。然而，在某些具體例中，投予亞治療劑量的抗PD-1抗體與第二治療劑及視情況選用的第三治療劑以促進治療效用。
在某些具體例中，對有需要的個體施加放射療法，其包含2-100戈雷(Gy)。在某些具體例中，放射療法包括5、7、8、9、10、11、12、15、20、23、25、27、30、35、40，或45Gy。在某些其他具體例中，放射療法包括50-100、60-90，或70-80Gy。在某些具體例中，以2-12個分次劑量施加放射療法(低分次劑量放射療法)，其中每個分次劑量包含2-10Gy。例如，30Gy的輻射包含在5個分次劑量中施加，每個分次劑量包含6Gy。
選定具體例
本發明的選定具體例包括下列：在一些具體例中，本揭示內容提供一種治療或抑制個體之腫瘤生長的方法，包含：(a)選出帶有癌症的個體；及(b)向有需要的個體投予一或多個劑量的放射療法組合一或多個劑量的治療有效量之抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段特異地結合程式化死亡1(PD-1)，其中投予組合會使得治療效力相較於單獨投予抗體或輻射更為增強。
在一個具體例中，每個劑量的抗PD-1抗體包含0.1-20mg/kg個體體重。在另一個具體例中，每個劑量的抗PD-1抗體包含0.3、1、3、5或10mg/kg個體體重。
在其他具體例中，每個劑量的抗PD-1抗體包含20-400mg。
在一些具體例中，每個劑量的抗PD-1抗體包含200mg。
在一個具體例中，每個劑量的輻射包含2-80戈雷(Gy)。
在另一個具體例中，每個劑量的抗PD-1抗體包含1、3或10mg/kg個體體重，而每個劑量的放射療法包含20-50Gy。
在其他具體例中，放射療法是分次劑量放射療法。
在一些具體例中，分次劑量放射療法包括2-10個分次劑量。
在一個具體例中，分次劑量放射療法包括30Gy分成5個分次劑量。
在另一個具體例中，分次劑量放射療法包括27Gy分成3個分次劑量。
在其他具體例中，投予4-50個劑量的抗PD-1抗體，且其中每個劑量於緊接在前劑量後0.5-4週投予。
在一些具體例中，每個劑量的抗PD-1抗體於緊接在前的劑量後2週投予。
在一個具體例中，在放射療法之前、同時或之後投予抗PD-1抗體。
在另一個具體例中，在放射療法之前投予抗PD-1抗體。
在其他具體例中，在放射療法之前1週投予抗PD-1抗體。
在一些具體例中，治療效力增強包含選自由下列組成之群的效用：腫瘤消退、伴隨遠隔效應、抑制腫瘤轉移、隨時間減少轉移性病灶、減少使用化學治療劑或細胞毒性劑、減少腫瘤負荷、增加無進展存活期、增加整體存活期、完全緩解、部分緩解以及病情穩定。
在一個具體例中，治療效力增強包含在照輻射腫瘤遠端的腫瘤中的腫瘤消退。
在另一個具體例中，腫瘤生長抑制達至少50%，如相較於單獨投予抗體或輻射的個體。
在其他具體例中，腫瘤生長抑制達至少50%，如相較於在抗PD-1抗體之前向個體投予某個劑量的輻射。
在一些具體例中，本揭示內容提供一種治療腫瘤的方法，其包含：(a)選出帶有癌症的個體；以及(b)向該個體投予至少一個治療週期，其中該至少一個治療週期包含1-6個劑量的抗PD-1抗體，且其中每個劑量是於緊接在前劑量後2週投予。
在一個具體例中，每個劑量的抗PD-1抗體包含1、3、5或10mg/kg個體體重。
在另一個具體例中，至少一個治療週期進一步包含放射療法。
在其他具體例例中，放射療法包含約20-50Gy。
在一些具體例中，放射療法包含約27Gy。
在一個具體例中，放射療法包含約30Gy。
在另一個具體例中，放射療法是分次劑量放射療法。
在其他具體例中，分次劑量放射療法包含2-6個分次劑量。
在一些具體例中，分次劑量放射療法包含3個分次劑量。
在一個具體例中，分次劑量放射療法包含5個分次劑量。
在另一個具體例中，放射療法包含約27Gy分成3個分次劑量。
在其他具體例中，放射療法包含約30Gy分成5個分次劑量。
在一些具體例中，在連續天施加分次劑量。
在一個具體例中，在放射療法之前1週投予抗PD-1抗體。
在另一個具體例中，向有需要的個體施加至多10個治療週期。
在其他具體例中，向有需要的個體施加6個治療週期。
在一些具體例中，在第一治療週期中施加放射療法。
在一個具體例中，放射療法包含約20-50Gy。
在另一個具體例中，放射療法包含低分次劑量放射療法。
在其他具體例中，分次劑量放射療法包括2-6個分次劑量。
在一些具體例中，放射療法包含約27Gy分成3個分次劑量。
在一個具體例中，放射療法包含約30Gy分成5個分次劑量。
在另一個具體例中，在連續天施加分次劑量。
在其他具體例中，在放射療法之前1週投予抗PD-1抗體。
在一些具體例中，每個治療週期包含4個劑量的抗PD-1抗體。
在一個具體例中，治療產生選自由下列組成之群的治療效用：抑制腫瘤生長、腫瘤消退、減少腫瘤大小、減少腫瘤細胞數、延遲腫瘤生長、伴隨遠隔效應、抑制腫瘤轉移、隨時間減少轉移性病灶、減少使用化學治療劑或細胞毒性劑、減少腫瘤負荷、增加無進展存活期、增加整體存活期、完全緩解、部分緩解以及病情穩定。
在另一個具體例中，治療效用包含於個體體內在照輻射腫瘤遠端的腫瘤中的腫瘤消退。
在其他具體例中，相較於未受治療的個體，腫瘤生長延遲至少10天。
在一些具體例中，相較於未受治療的個體，腫瘤生長抑制至少50%。
在一個具體例中，相較於單獨投予抗體或輻射的個體，腫瘤生長抑制至少50%。
在一些具體例中，本揭示內容提供一種治療腫瘤的方法，其包含：(a)選出帶有第一實體腫瘤病灶和第二實體腫瘤病灶的個體，其中該第二實體腫瘤病灶位於該第一實體腫瘤病灶的遠處；以及(b)投予抗PD-1抗體或其抗原結合片段組合放射療法。
在其他具體例中，放射療法被施加至該第一腫瘤病灶而不是第二腫瘤病灶，且其中該施加均導致第一腫瘤病灶和第二腫瘤病灶的腫瘤消退。
在一個具體例中，在放射療法之前投予抗PD-1抗體。
在另一個具體例中，該個體對先前療法具抗性或反應不充分或復發。
在其他具體例中，癌症是復發性或轉移性癌症。
在一些具體例中，該方法進一步包含向個體投予額外治療劑或療法，其中該額外治療劑或療法是選自由下列組成之群：手術、化學治療劑、癌症疫苗、程式化死亡配體1(PD-L1)抑制劑、淋巴細胞活化基因3(LAG-3)抑制劑、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(CTLA-4)抑制劑、糖皮質激素誘導腫瘤壞死因子受體(GITR)抑制劑、含T細胞免疫球蛋白和黏蛋白結構域-3(TIM3)抑制劑、B-淋巴細胞和T-淋巴細胞衰減因子(BTLA)抑制劑、帶有Ig和ITIM結構域的T細胞免疫受體(TIGIT)抑制劑、CD47抑制劑、吲哚胺-2,3-雙加氧酶(IDO)抑制劑、雙特異性抗CD3/抗CD20抗體、血管內皮生長因子(VEGF)拮抗劑、血管生成素-2(Ang2)抑制劑、轉形生長因子β(TGFβ)抑制劑、表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑、粒細胞-巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)、環磷醯胺、針對腫瘤特異性抗原的抗體、卡介苗、細胞毒素、介白素6受體(IL-6R)抑制劑、介白素4受體(IL-4R)抑制劑、IL-10抑制劑、IL-2、IL-7、IL-21、IL-15、抗體藥物接合物、消炎藥，以及膳食補充劑。
在一個具體例中，額外治療劑是抗GITR抗體。
在另一個具體例中，額外治療劑是環磷醯胺。
在其他具體例中，額外治療劑是GM-CSF。
在一些具體例中，額外治療劑是選自由多西他賽、卡鉑、太平洋紫杉醇、順鉑、吉西他濱及培美曲塞組成之群。
在一個具體例中，抗PD-1抗體是靜脈內、皮下，或腹膜內投予。
在另一個具體例中，癌症包含實體腫瘤。
在其他具體例中，實體腫瘤是選自由下列組成之群：結腸直腸癌、卵巢癌、前列腺癌、乳癌、腦癌、子宮頸癌、膀胱癌、肛門癌、子宮癌、結腸癌、肝癌、胰臟癌、肺癌、子宮內膜癌、骨癌、睪丸癌、皮膚癌、腎癌、胃癌、食道癌、頭頸癌、唾液腺癌，和骨髓瘤。
在一些具體例中，實體腫瘤是選自由下列組成之群：肝細胞癌、非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、基底細胞癌、乳癌、皮膚鱗狀細胞癌、軟骨肉瘤、血管肉瘤、膽管癌、軟組織肉瘤、結腸直腸癌、黑色素瘤、默克爾細胞癌，以及多形性神經膠質母細胞瘤。
在一個具體例中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含含有胺基酸序列SEQ ID NO：1之重鏈可變區(HCVR)的重鏈互補決定區(HCDR1，HCDR2和HCDR3)；以及含有胺基酸序列SEQ ID NO：2之輕鏈可變區(LCVR)的三個輕鏈互補決定區(LCDR1，LCDR2和LCDR3)。
在另一個具體例中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含三個HCDR(HCDR1，HCDR2和HCDR3)以及三個LCDR(LCDR1，LCDR2和LCDR3)，其中HCDR1包含SEQ ID NO：3的胺基酸序列；HCDR2包含SEQ ID NO：4的胺基酸序列；HCDR3包含SEQ ID NO：5的胺基酸序列；LCDR1包含SEQ ID NO：6的胺基酸序列；LCDR2包含SEQ ID NO：7的胺基酸序列；而LCDR3包含SEQ ID NO：8的胺基酸序列。
在其他具體例中，HCVR包含SEQ ID NO：1的胺基酸序列，而LCVR包含SEQ ID NO：2的胺基酸序列。
在另一個具體例中，抗PD-1抗體包含含有SEQ ID NO：9之胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：10之胺基酸序列的輕鏈。
在一些具體例中，本揭示內容提供一種用於抑制調節性T(Treg)細胞之活化及/或增生的方法，其包含：(a)選出帶有實體腫瘤的個體；以及(b) 向該個體投予(i)抗PD-1抗體或其抗原結合片段、(ii)放射療法與(iii)特異地結合至糖皮質激素誘導腫瘤壞死因子受體(GITR)之抗體或其抗原結合片段、環磷醯胺、GM-CSF、抗LAG-3抗體、多西他賽，或卡鉑中的至少一者。
在一個具體例中，該個體帶有大腫瘤。
在另一個具體例中，輻射劑量為2-50Gy。
在其他具體例中，投藥會導致選自由下列組成之群的至少一個效用：抑制腫瘤生長、腫瘤消退、減少腫瘤大小、減少腫瘤細胞數、延遲腫瘤生長、伴隨遠隔效應、抑制腫瘤轉移、隨時間減少轉移病灶、減少使用化學治療劑或細胞毒性劑、減少腫瘤負荷、增加無進展存活期、增加整體存活期、完全緩解、部分緩解以及病情穩定。
在一些具體例中，該實體腫瘤選自由下列組成之群：結腸直腸癌、卵巢癌、前列腺癌、乳癌、腦癌、子宮頸癌、膀胱癌、肛門癌、子宮癌、結腸癌、肝癌、胰臟癌、肺癌、子宮內膜癌、骨癌、睪丸癌、皮膚癌、腎癌、胃癌、食道癌、頭頸癌、唾液腺癌，和骨髓瘤。
在一個具體例中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含含有胺基酸序列SEQ ID NO：1之重鏈可變區(HCVR)的重鏈互補決定區(HCDR1，HCDR2和HCDR3)；以及含有胺基酸序列SEQ ID NO：2之輕鏈可變區(LCVR)的三個輕鏈互補決定區(LCDR1，LCDR2和LCDR3)。
在另一個具體例中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含三個HCDR(HCDR1，HCDR2和HCDR3)以及三個LCDR(LCDR1，LCDR2和LCDR3)，其中HCDR1包含SEQ ID NO：3的胺基酸序列；HCDR2包含SEQ ID NO：4的胺基酸序列；HCDR3包含SEQ ID NO：5的胺基酸序列；LCDR1包含SEQ ID NO：6的胺基酸序列；LCDR2包含SEQ ID NO： 7的胺基酸序列；而LCDR3包含SEQ ID NO：8的胺基酸序列。
在其他具體例中，HCVR包含SEQ ID NO：1的胺基酸序列，而LCVR包含SEQ ID NO：2的胺基酸序列。
在一個具體例中，抗PD-1抗體包含含有SEQ ID NO：9之胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：10之胺基酸序列的輕鏈。
在一些具體例中，本揭示內容提供一種治療或抑制腫瘤生長的方法，其包含：(a)選出帶有皮膚癌的個體；以及(b)向有需要的個體投予治療有效量之特異地結合PD-1的抗體或其抗原結合片段。
在一個具體例中，投予特異地結合PD-1的該抗體或其抗原結合片段作為單一療法。
在另一個具體例中，該皮膚癌是一種UV-相關皮膚癌。
在其他具體例中，該皮膚癌是選自由皮膚鱗狀細胞癌(CSCC)、基底細胞癌(BCC)、默克爾細胞癌和黑色素瘤組成之群。
在一些具體例中，前提是該皮膚癌不是頭頸部的鱗狀細胞癌。
在一個具體例中，該皮膚癌是轉移性、不可切除的及/或局部晚期癌症。
在另一個具體例中，該皮膚癌是BCC，且其中該患者對用刺蝟路徑抑制劑治療不耐受或在用刺蝟路徑抑制劑治療後有進展。
在其他具體例中，以一或多個劑量投予該抗體或其抗原結合片段，其中每個劑量於緊接在前的劑量後0.5至4週投予。
在一些具體例中，每個劑量於緊接在前的劑量後2週投予。
在一個具體例中，每個劑量包含1、3或10mg/kg個體體重。
在另一個具體例中，特異地結合PD-1的該抗體或其抗原結合片段是如 在前述具體例中任一項所定義的抗體。
在一些具體例中，本揭示內容提供一種在個體中治療或抑制腫瘤生長的方法，該方法包含：選出帶有腦癌的個體；以及向有需要的個體投予特異地結合PD-1之治療有效量的抗體或其抗原結合片段。
在一個具體例中，個體具有多形性神經膠質母細胞瘤(GBM)。
在另一個具體例中，個體剛確診患有GBM。
在其他具體例中，個體為
Figure 106115563-A0202-12-0055-56
65歲。
在一些具體例中，以一或多個劑量投予抗PD-1抗體或其抗原結合片段，其中每個劑量於緊接在前劑量後0.5至4週投予。
在一個具體例中，每個劑量於緊接在前劑量後2週投予。
在另一個具體例中，每個劑量包含1、3或10mg/kg個體體重。
在其他具體例中，該方法進一步包含向有需要的個體投予放射療法。
在一些具體例中，放射療法是低分次劑量放射療法。
在一個具體例中，以2至20個分次劑量對個體施加20-50Gy。
在另一個具體例中，在第一劑量的抗PD-1抗體之後1週對個體施加放射療法。
在其他具體例中，一或多個劑量的抗PD-1抗體包含在一或多個治療週期內，其中每個週期包含1-6個劑量的抗PD-1抗體。
在一些具體例中，每個治療週期包含4個劑量的抗PD-1抗體，其中每個劑量於緊接在前劑量後2週投予。
在一個具體例中，每個劑量包含1、3或10mg/kg個體體重。
在另一個具體例中，第一治療週期進一步包含放射療法。
在其他具體例中，放射療法是低分次劑量放射療法。
在一些具體例中，以2-20個分次劑量對個體施加20-50Gy。
在一個具體例中，以5個日分次劑量對個體施加30Gy。
在另一個具體例中，在投予抗PD-1抗體後一週施加放射療法。
在其他具體例中，該方法進一步包含若個體在投予抗PD-1抗體之後發生顱內水腫，則向該個體投予抗血管生成劑。
在一些具體例中，抗血管生成劑選自由血管內皮生長因子(VEGF)抑制劑及血管生成素-2(Ang-2)抑制劑組成之群。
在一個具體例中，抗血管生成劑是貝伐珠單抗或阿柏西普。
在其他具體例中，特異地結合PD-1的該抗體或其抗原結合片段是如在前述具體例中任一項所定義的抗體。
實例
提出下列實例以將如何製造與使用本發明方法和組合物之完整揭示內容以及說明提供給技藝中具有通常技術者，且不欲限制發明人就其發明所視為的範疇。已盡力確保所用數字(例如數量、溫度等)的正確性，但可能產生某些實驗誤差與偏差。除非另有指明，否則份為重量份，分子量為平均分子量，溫度為攝氏度，而壓力為大氣壓或近大氣壓。
實例1：抗PD-1抗體組合放射療法對抗MC38腫瘤的活體內效力
在本實例中，檢驗PD-1阻斷組合放射療法在小鼠中對已生成MC38腫瘤的效用。
將5×105 MC38結腸癌細胞皮下植入雌性C57BL/6小鼠(Jackson Laboratory)的右脅。當平均腫瘤體積達到約100mm3時，於植入後第9天開始治療。將小鼠隨機分配為以5mg/kg、一週2次接受同型對照(2A3，BioXcell)或PD-1阻斷抗體(RMP1-14，BioXCell)，總共5次腹膜內注射。抗體治療開始後一天，將小鼠分派至對其右脅腫瘤接受12Gy輻射的放射療法組。放射療法是使用RS 2000 Biological Research Irradiator(Rad Source)遞送 給已麻醉小鼠(氯胺酮/甲苯噻嗪)，其以局部身體照射夾具(Precision X-ray)和鉛片材(Images Scientific Instruments)屏蔽。一週評估腫瘤生長3次，直到所有小鼠被安樂死的第70-80天。圖1顯示包括抗PD-1抗體和輻射的給藥實驗的研究設計。
圖2和表1顯示投予單獨抗PD-1抗體或組合輻射的小鼠的平均腫瘤體積。
Figure 106115563-A0202-12-0057-1
相較於經XRT+同型對照治療的小鼠(2/6隻老鼠)，PD-1(RMP1-14)阻斷與局部輻射(XRT)產生協同作用並且在帶有MC38腫瘤的小鼠中明顯誘導腫瘤消退(4/6隻小鼠)。在經抗PD-1抗體組合輻射治療的小鼠 中，腫瘤生長受到抑制或延遲。經抗PD-1抗體和輻射治療的小鼠花了超過40天才達到500mm3腫瘤體積，相較於單一療法的小鼠花不到20天就達到500mm3腫瘤體積。經combo(XRT+抗PD-1抗體)治療組的腫瘤消退持續至多4週(4個受抑制的腫瘤有1個在這個時間點復發)，相對於XRT+同型治療組為1.5週(2個受抑制的腫瘤有1個復發)。在這個腫瘤模型中，PD-1阻斷作為單一療法對原發性腫瘤生長沒有效用。
Figure 106115563-A0202-12-0058-2
Figure 106115563-A0202-12-0059-3
相較於所有其他治療組：同型對照的小鼠(腫瘤移植後70天有0%存活)、抗PD-1抗體治療的小鼠(在d70有0%存活)與XRT+同型治療的小鼠(在d70有17%存活)，透過這個組合治療組(XRT+抗PD-1抗體)在統計上整體存活期增加，證實該組的治療效力(d70有50%存活)(圖3；表2)。
實例2：抗PD-1抗體與放射療法對抗B16腫瘤的活體內效力
在本實例中，檢驗抗小鼠PD-1抗體組合放射療法在小鼠中對已生成B16腫瘤的抗腫瘤效用。
將2×105 B16F10.9黑色素瘤細胞皮下植入雌性C57BL/6小鼠(Jackson Laboratory)的右脅。當平均腫瘤體積達到約150mm3時開始治療。將小鼠隨機分配為以5mg/kg、一週2次接受同型對照(2A3，BioXcell)或PD-1阻斷抗體(RMP1-14，BioXCell)，總共5次腹膜內注射。抗體治療開始後一天，將小鼠分派至對其右脅腫瘤接受8Gy輻射的放射療法組。放射療法是使用RS 2000 Biological Research Irradiator(Rad Source)遞送給已麻醉小鼠(氯胺酮/甲苯噻嗪)，其以局部身體照射夾具(Precision X-ray)和鉛片材(Images Scientific Instruments)屏蔽。一週評估腫瘤生長3次，直到所有小鼠被安樂死的第70-80天。圖4顯示包括抗PD-1抗體和輻射的給藥實驗的研究設計。
相較於XRT或抗PD-1抗體單一療法，PD-1(RMP1-14)阻斷抗體治療組合局部輻射(XRT)會延遲B16原發性腫瘤生長(圖5；表3)。
Figure 106115563-A0202-12-0059-4
Figure 106115563-A0202-12-0060-6
Figure 106115563-A0202-12-0060-8
相較於單獨XRT(移植後第50天有0%存活)、單獨抗PD-1抗體(在d40有0%存活)及單獨同型(在d30有0%存活)，XRT加上抗PD-1抗體治 療組合的整體存活期增加(移植後d50有50%存活)(圖6；表4)。
實例3：抗PD-1抗體組合放射療法對抗轉移性肺腫瘤的活體內效力
在本實例中，檢驗PD-1阻斷組合放射療法在小鼠中對已生成及轉移性腫瘤的效用。
將1.5×105 4T1乳癌細胞皮下植入雌性Balb/c小鼠(Jackson Laboratory)的右脅。當平均腫瘤體積達到約100mm3時，在移植後第12天開始治療。將小鼠隨機分配為以5mg/kg、一週2次接受同型對照(2A3，BioXcell)或PD-1阻斷抗體(RMP1-14，BioXCell)，總共5次腹膜內注射。抗體治療開始後一天，將小鼠分派至對其右脅腫瘤接受8Gy輻射的放射療法組。放射療法是使用RS 2000 Biological Research Irradiator(Rad Source)遞送給已麻醉小鼠(氯胺酮/甲苯噻嗪)，其以局部身體照射夾具(Precision X-ray)和鉛片材(Images Scientific Instruments)屏蔽。一週評估腫瘤生長3次，直到所有小鼠被安樂死的第28天，以便使用成株分析來評估肺轉移負荷。簡言之，肺組織用DNase/Liberase TL(Roche)解離，並在補充有60uM 6-硫代鳥嘌呤的培養基中培養。在培養兩週後，將盤用亞甲基藍對比染色並且計數群落的數量(一個群落代表一個轉移性4T1細胞)。
預期用抗PD-1抗體組合輻射來治療會促進腫瘤消退並且媒介轉移性生長的壓抑。
實例4：抗人類PD-1抗體組合放射療法促進伴隨遠隔效應對抗遠端腫瘤的活體內效力
在本實例中，使用針對PD-1進行人類化的抗人類PD-1抗體來檢驗PD-1阻斷組合放射療法在小鼠中對抗原發性與遠端MC38腫瘤的效用。
在此實例中使用的例示性抗PD-1抗體是REGN2810(如在 US20150203579中揭示，又稱為H4H7798N)，是一個完全人類單株抗PD-1抗體，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO：9的重鏈以及含有胺基酸序列SEQ ID NO：10的輕鏈；HCVR/LCVR胺基酸序列對包含SEQ ID NO：1/2；而重鏈和輕鏈CDR序列包含SEQ ID NO：3-8。
使用VelociGene®技術(Valenzuela et al 2003,Nat.Biotechnol.21：652-659；美國專利申請公開案2015/0366174)針對PD-1而被人類化的小鼠進行改造。
在第0天(右脅的原發性腫瘤)與第3天(左脅的腫瘤；遠端腫瘤)，將5×105 MC38結腸癌細胞皮下植入雌性人類化PD-1/C57BL/6小鼠(Jackson Laboratory)。當平均原發性腫瘤體積達到約150mm3時開始治療。將小鼠隨機分配為以5mg/kg、一週2次接受同型對照或PD-1阻斷抗體(REGN2810)，總共8次腹膜內注射。抗體治療開始後一天，將小鼠分派至對其右脅腫瘤接受8Gy輻射的放射療法組。放射療法是使用RS 2000 Biological Research Irradiator(Rad Source)遞送給已麻醉小鼠(氯胺酮/甲苯噻嗪)，其以局部身體照射夾具(Precision X-ray)和鉛片材(Images Scientific Instruments)屏蔽。一週評估原發性與繼發性腫瘤生長3次，直到所有小鼠被安樂死的第70-80天。圖7顯示包括抗PD-1抗體和輻射的給藥實驗的研究設計。
結果
原發性腫瘤：相較於XRT+同型對照治療的小鼠(6隻有1隻無腫瘤小鼠)，PD-1阻斷(REGN2810)與局部輻射(XRT)在消除原發性MC38腫瘤方面產生協同作用(6隻有4隻無腫瘤小鼠)。在combo治療組中腫瘤消退持續8週直到實驗結束，相對於XRT+同型治療組為三週(被消除的腫瘤在這個時間點復發)(圖8；表5)。
表5：投予單獨REGN2810或組合輻射的小鼠中的平均原發性腫瘤體積
Figure 106115563-A0202-12-0063-9
在5隻小鼠中有2隻，做為單一療法的PD-1阻斷媒介消除；但是小鼠中有1隻的原發性腫瘤消除，但死於繼發性腫瘤生長，使得只有1隻小鼠存活下來直到實驗結束。相較於所有其他組別：單獨同型對照或XRT(在腫瘤移植後70天有0%存活)以及REGN做為單一療法(在d70有20%存活)，透過在統計上整體存活期增加來證實組合性治療(XRT+REGN2810)的潛在治療效力(在腫瘤移植後70天時~67%存活)(圖9；表6)。
Figure 106115563-A0202-12-0063-10
Figure 106115563-A0202-12-0064-11
遠端腫瘤：相較於單獨XRT(6隻小鼠中有2隻無遠端腫瘤)、單獨REGN2810(6隻小鼠中有1隻無遠端腫瘤)以及同型對照治療小鼠(6隻小鼠中有1隻無遠端腫瘤)，REGN2810組合XRT明顯促進伴隨遠隔效應(移植在遠端部位處的腫瘤消除)，6隻小鼠中有5隻無腫瘤(圖10；表7)。
Figure 106115563-A0202-12-0064-12
Figure 106115563-A0202-12-0065-13
實例5：抗PD-1抗體組合放射療法與GITR拮抗劑對抗MC38腫瘤的活體內效力
在本實例中，檢驗PD-1阻斷組合放射療法與糖皮質激素誘導腫瘤壞死因子受體(GITR)拮抗劑(抗GITR抗體)在小鼠中對已生成MC38大腫瘤的效用。
將5×105 MC38結腸癌細胞皮下植入雌性C57BL/6小鼠(Jackson Laboratory)的右脅。當平均腫瘤體積達到約150-200mm3時(分類為「大腫瘤」)開始治療。將小鼠隨機分配為以5mg/kg、一週2次接受同型對照抗體(2A3或LTF-2；BioXcell)、抗PD-1抗體(RMP1-14；BioXCell)、抗GITR抗體(DTA-1；BioXcell)或抗PD-1抗體與抗GITR抗體的組合，總共5次腹膜內注射。抗體治療開始後一天，將小鼠分派至對其右脅腫瘤接受8Gy輻射的放射療法組。放射療法是使用RS 2000 Biological Research Irradiator(Rad Source)遞送給已麻醉小鼠(氯胺酮/甲苯噻嗪)，其以局部身體照射夾具(Precision X-ray)和鉛片材(Images Scientific Instruments)屏蔽。一週評估腫瘤生長3次，直到所有小鼠被安樂死的第70-80天。圖11顯示包括抗PD-1抗體、抗GITR抗體及輻射之給藥實驗的研究設計。
相較於XRT+抗GITR抗體治療的小鼠(2/6無腫瘤)、XRT+抗PD-1抗體治療的小鼠(2/6消除)，或單獨XRT治療的小鼠(0/6無腫瘤)，抗PD-1 抗體(RMP1-14)與局部輻射(XRT)及抗GITR抗體在消除MC38大腫瘤方面產生協同作用(6隻小鼠有4隻無腫瘤)。單一療法(用抗PD-1抗體或抗GITR抗體)或組合型治療(抗PD-1抗體+抗GITR抗體)對腫瘤生長具有最小效用，其中抗PD-1抗體或抗GITR抗體治療在1/5小鼠中媒介消除而兩種抗體組合在2/5小鼠中媒介消除。三重combo治療小鼠的腫瘤消退持續至多到治療開始後的6.5週，相對於經XRT+抗GITR抗體治療的小鼠為2週(圖12)。
Figure 106115563-A0202-12-0066-14
表8和圖13顯示投予抗PD-1抗體組合放射療法及抗GITR抗體的小鼠存活期。此外，投予抗PD-1抗體+XRT使得非常大的腫瘤(~300mm3)的腫瘤消退。
實例6：抗PD-1抗體組合放射療法與GITR拮抗劑對抗B16腫瘤的活體內效力
在本實例中，檢驗PD-1阻斷組合放射療法與GITR拮抗劑(抗GITR抗體)在小鼠中對已生成B16腫瘤的效用。
將2.5×105 B16F10.9黑色素瘤細胞皮下植入雌性C57BL/6小 鼠(Jackson Laboratory)的右脅。當平均腫瘤體積達到約100mm3時開始治療。將小鼠隨機分配為以5mg/kg、一週2次接受同型對照(2A3、LTF-2；BioXcell)、抗PD-1抗體(RMP1-14；BioXCell)、抗GITR抗體(DTA-1；BioXcell)或抗PD-1抗體與抗GITR抗體的組合，總共5次腹膜內注射。抗體治療開始後一天，將小鼠分派至對其右脅腫瘤接受8Gy輻射的放射療法組。放射療法是使用RS 2000 Biological Research Irradiator(Rad Source)遞送給已麻醉小鼠(氯胺酮/甲苯噻嗪)，其以局部身體照射夾具(Precision X-ray)和鉛片材(Images Scientific Instruments)屏蔽。一週評估腫瘤生長3次，直到所有小鼠被安樂死的第70-80天。
預期抗PD-1抗體組合抗GITR抗體和放射療法比單一療法或抗PD-1抗體組合放射療法更能促進腫瘤消退並且延遲腫瘤生長。
實例7：抗PD-1抗體及放射療法在帶有晚期實體腫瘤的患者中的臨床試驗
此研究是開放標籤，多中心，具有多劑量增量及擴充臂的劑量增量研究，以便調查抗PD-1抗體單獨及與其他抗癌療法(包括放射療法)組合在帶有晚期實體腫瘤之成年患者中的效力、安全性與耐受性。
在此研究中使用的例示性抗PD-1抗體是REGN2810(如在US20150203579中揭示，又稱為H4H7798N)，是一個完全人類單株抗PD-1抗體，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO：9的重鏈以及含有胺基酸序列SEQ ID NO：10的輕鏈；HCVR/LCVR胺基酸序列對包含SEQ ID NO：1/2；而重鏈和輕鏈CDR序列包含SEQ ID NO：3-8。
研究目的
研究的主要目的是要表徵REGN2810以靜脈內(IV)投予作為單一療法，或組合標靶輻射(使其作為免疫刺激性，而非主要腫瘤消融療法)、低劑量環磷醯胺(顯示會抑制調節性T細胞反應的療法)、粒細胞巨噬細 胞群落刺激因子、卡鉑、多西他賽或其組合在帶有晚期惡性病之患者中的安全性、耐受性、劑量限制毒性(DLT)。
研究的次要目的在於：(1)確定REGN2810作為單一療法以及與其它抗癌療法(標靶輻射、低劑量環磷醯胺或兩者)組合的第2期建議劑量(RP2D)；(2)描述REGN2810單獨以及與個別組合物的初步抗腫瘤活性；(3)表徵REGN2810作為單一療法以及與其他抗癌療法(標靶輻射、低劑量環磷醯胺或兩者)組合的PK；和(4)評估REGN2810的免疫原性。
研究設計的原理
針對此研究的劑量遞增量期設計的3+3模式允許評估REGN2810的安全性(作為單一療法呈不同劑量位準，以及與免疫增強治療組合：環磷醯胺；限制性標靶輻射在2個投予方案之一遞送；或組合的輻射和環磷醯胺)。
在REGN2810單獨以及組合輻射及/或環磷醯胺的耐受性已被建立之後，在選定適應症[NSCLC、BC、HNSCC、CSCC，帶有MSI的腫瘤(結腸直腸癌、子宮內膜腫瘤、前列腺腫瘤或其他腫瘤類型)、HCC和其他晚期實體腫瘤]中使用各種組合或單一療法增加多個擴充組症，以進一步確認安全性並評估抗腫瘤活性的增強。將粒細胞-巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)、卡鉑，及/或多西他賽加到這些組合中的一些。
表9列出一些使用REGN2810單一療法以及組合其他治療模式的組別。
Figure 106115563-A0202-12-0068-15
Figure 106115563-A0202-12-0069-16
Figure 106115563-A0202-12-0070-17
使用REGN2810的初始計劃治療為每隔14天，持續至多48週，追蹤觀察24週。輻射在REGN2810第一次給藥後一週施加。低劑量環磷醯胺在前4次REGN2810給藥的每一者前1天被投予給分派至環磷醯胺的患者。
研究持續期間
患者接受至多48週治療，在此之後有一個24週的追蹤期。患者接受治療直至48週治療期結束，或直到疾病進展、不可接受的毒性、撤銷同意或符合另一個退出研究的標準。最少24週治療後，證實完全緩解(CR)的患者可以選擇終止治療，並繼續所有相關研究評估(例如，效力評估)。最少24週治療後，腫瘤負荷評估為病情穩定(SD)或部分緩解(PR)且連續3次腫瘤評估未改變的患者也可以選擇終止治療，並繼續所有相關研究評估(例如效力評估)。
研究族群
本研究的目標族群包含帶有晚期惡性病的患者，他們不是標準療法的候選者、不願意接受標準療法，或對他們來說，預期沒有可用療法能提供臨床益處；以及帶有無法治癒惡性病且對標準療法沒有反應和儘管有標準療法仍顯示腫瘤進展的患者。
納入標準：患者必須滿足以下標準才有資格納入研究：(1) 證實用沒有替代的標準照護治療選項的實體腫瘤進展；(2)至少1個病灶用於緩解評估。分派至放射療法的患者需要至少一個能夠安全照射輻射同時保有指標病灶且其輻射在預期限制性，姑息性劑量下被認為在醫學上適宜的病灶；(3)在復發性或轉移性疾病情況下患者必須在第一線療法後復發，或者是第一線療法難治的(且甚至是2個先前療法)，而且必須帶有要進行姑息性放射療法的疾病；(4)帶有微衛星不穩定性(MSI)之轉移性癌症的患者，至多2種先前療法難治；(5)美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態
Figure 106115563-A0202-12-0071-57
1；(6)超過18歲；(7)肝功能：a，總膽紅素
Figure 106115563-A0202-12-0071-58
正常值上限的1.5倍(ULN；如果肝轉移
Figure 106115563-A0202-12-0071-59
3 x ULN)，b，轉胺酶
Figure 106115563-A0202-12-0071-60
3x ULN(或如果肝轉移，
Figure 106115563-A0202-12-0071-63
5.0x ULN)，c，鹼性磷酸酶(ALP)
Figure 106115563-A0202-12-0071-62
2.5x ULN(或若肝轉移，5.0x ULN)；(8)腎功能：血清肌酸酐
Figure 106115563-A0202-12-0071-64
1.5x ULN；(9)嗜中性球計數(ANC)
Figure 106115563-A0202-12-0071-65
1.5×109/L，c，血小板計數
Figure 106115563-A0202-12-0071-66
75×109/L；(10)能提供簽署知情同意書；以及(11)能夠並且願意遵守預定訪視、治療計劃、實驗室測試和其他研究相關程序。
研究治療
REGN2810是以無菌、單次使用的小瓶中的液體供給。每小瓶含有足夠的體積以濃度25mg/mL抽出10mL的REGN2810。REGN2810是在門診以30分鐘IV輸注投予。每位患者的劑量取決於個人的體重。若體重變化
Figure 106115563-A0202-12-0071-67
10%，則每個週期調整REGN2810的劑量。REGN2810單獨投予，或組合輻射及/或環磷醯胺。環磷醯胺是以200mg/m2或以低劑量(100mg/m2)投予。
單一療法
REGN2810是在門診透過IV輸注在30分鐘內每14天投予，持續48週(即，56天週期的第1、15±3、29±3和第43±3天)。要分派的計畫單一療法方案可以包括：(i)1mg/kg IV輸注在30分鐘內，每隔14天，持續48週； (ii)3mg/kg輸注在30分鐘內，每隔14天，持續48週；(iii)10mg/kg輸注在30分鐘內，每隔14天，持續48週；(iv)0.3mg/kg輸注在30分鐘內，每隔14天，持續48週天(若MTD確定為低於1mg/kg)；及(v)200mg固定劑量IV輸注在30分鐘內，每隔14天，持續48週。
組合療法
伴隨放射療法、環磷醯胺、GM-CSF、卡鉑，和多西他賽是透過處方供給，且在使用REGN2810時追蹤其用法、劑量、劑量修改、減少或延遲，以及因為使用它們所引起的任何潛在AE。
REGN2810與輻射的共投予：REGN2810是透過IV輸注在30分鐘內投予，每隔14天，持續48週，組合放射療法從第8天到第12天。計劃組合REGN2810和放射療法方案可以包括：
●1mg/kg REGN2810輸注在30分鐘內，每隔14天，持續48週加上30Gy放射療法(6Gy×5次/週；REGN2810第一次給藥後1週給予，較佳在連續日)
●1mg/kg REGN2810輸注在30分鐘內，每隔14天，持續48週，加上27Gy放射療法(9Gy×3次/週；REGN2810第一次給藥後1週投予，較佳不在連續日)
●3mg/kg REGN2810輸注在30分鐘內，每隔14天，持續48週加上30Gy放射療法(6Gy×5次/週；REGN2810第一次給藥後1週投予，較佳在連續日)
●3mg/kg REGN2810輸注在30分鐘內，每隔14天，持續48週加上27Gy放射療法(9Gy×3次/週；REGN2810第一次給藥後1週投予，較佳在不連續日)
患者將接受在REGN2810第一次給藥後1週開始每天施加5 個分次劑量為6Gy的30Gy，或者在REGN2810第一次給藥後1週開始每隔一天施加3個分次劑量為9Gy的27Gy。選定要輻射的病灶應該是能夠用局部輻射安全照射同時保有指標病灶的病灶，其輻射在預期限制性，姑息性劑量下被認為在醫學上有效。
REGN2810與環磷醯胺的共投予：REGN2810是透過IV輸注在30分鐘內投予，每隔14天(2週)，持續48週，組合低劑量環磷醯胺100mg/m2 IV輸注每隔14天持續4次給藥。4次環磷醯胺給藥的每一者是在前4次REGN2810給藥的每一者之前1天投予(前56天週期的第-1、14、28，和42天)。
計劃組合REGN2810和環磷醯胺方案為：●環磷醯胺100mg/m2或200mg/m2，IV每隔14天(前56天週期的第-1、14、28，和42天)，總共4次給藥；加上●3mg/kg REGN2810輸注，在30分鐘內，每隔14天，持續48週(假若單一療法劑量3mg/kg<MTD；如果3mg/kg>MTD，則劑量是1mg/kg。
REGN2810、輻射與環磷醯胺的共投予：計畫組合REGN2810、輻射與環磷醯胺方案包括：●環磷醯胺100mg/m2(低劑量)，IV每隔14天(前56天週期的第-1、14、28，和42天)，總共4次給藥；加上●27Gy放射療法(9Gy×3次/週；在REGN2810第一次給藥後7或8天給予，較佳不在連續日)，或30Gy放射療法(6Gy×5次/週；在REGN2810第一次給藥後7或8天給予，較佳在連續日)；加上●3mg/kg REGN2810輸注，在30分鐘內，每隔14天，持續48週(假若單一療法劑量3mg/kg<MTD；如果3mg/kg>MTD，則劑量是1mg/kg)
REGN2810、輻射與GM-CSF的共投予：計畫組合REGN2810、輻射與GM-CSF方案包括：●GM-CSF每日250mcg SC，持續7天，四個7天間隔(前56天週期的1至7、15至21、29至35，和43至49天)；加上●27Gy放射療法(9Gy×3次/週；在REGN2810第一次給藥後1週給予，較佳不在連續日)；加上●3mg/kg REGN2810輸注在30分鐘內，每隔14天，持續48週(假若單一療法劑量3mg/kg<MTD；如果3mg/kg>MTD，則劑量是1mg/kg)
REGN2810、輻射、GM-CSF與環磷醯胺的共投予：計畫組合REGN2810、輻射、GM-CSF與環磷醯胺方案包括：●GM-CSF每日250mcg SC持續7天，四個7天間隔(前56天週期的第1至7、15至21、29至35，和43至49天)；加上●27Gy放射療法(9Gy×3次/週；在REGN2810第一次給藥後1週給予，較佳不在連續日)；加上●環磷醯胺100mg/m2或200mg/m2 IV每隔14天(前56天週期的第-1、14、28，和42天)，總共4次給藥；加上●3mg/kg REGN2810輸注在30分鐘內，每隔14天，持續48週(假若單一療法劑量3mg/kg<MTD；如果3mg/kg>MTD，則劑量是1mg/kg)
REGN2810及多西他賽在有或沒有卡鉑下的共投予：藥物投予的建議順序為多西他賽，然後卡鉑(若加入含有卡鉑組別)，接著是REGN2810：
●多西他賽30mg/m2 IV在約1小時內，在前56天週期的第1、8、29， 和36天。在多西他賽第一次投藥之前投予地塞米松8mg IV。對於後續的多西他賽治療，地塞米松術前驅劑量可以是8mg或4mg，依據研究人員審酌
●卡鉑AUC 2 IV在大約30分鐘內，在前56天週期的第1、8、29，和36天。卡鉑的劑量應當使用卡鉑標籤上的Calvert公式。肌酐清除率應使用Cockcroft-Gault方程式來計算。
●3mg/kg REGN2810輸注在約30分鐘內，每隔14天，持續48週
程序與評估
進行篩選程序，包括血清β-HCG、腦部MRI，和胸部X射線。
安全性程序包括病史、身體檢查，生命徵象、心電圖(ECG)、凝血、免疫安全性分析(針對用REGN2810治療的患者)、B症狀評估和體能狀況評估、臨床實驗室測試，AE和伴用藥物。
針對腫瘤評估進行的效力程序包括CT或MRI掃描、18F-氟脫氧葡萄糖-正電子發射斷層掃描(FDG-PET)掃描，及/或腫瘤生檢。在篩選訪視(輸注前28天內)時以及在每個週期期間(約每8週)在第56±3天，以及懷疑疾病進展時針對腫瘤評估進行CT或MRI。此外，關於研究沒有進展的患者，在隨訪3、5與7進行腫瘤評估。在選擇使用CT掃描或MRI之後，使用相同方式進行後續評估。腫瘤緩解評估是根據實體腫瘤的療效評估標準(RECIST)1.1版進行(Eisenhauer et al 2009,Eur.J.Cancer 45：228-247)。選擇作為RECIST測量的目標病灶之可測量病灶也包括用於免疫相關反應標準(irRC；Nishino et al 2013,Clin.Cancer Res.19：3936-3943)的指標病灶。RECIST緩解優先於緩解率的統計評估。對於個別患者，irRC可以通知關於在研究人員的判斷下是否因為非常規緩解可能性而繼續治療的決定。
收集血液樣品用於PK與抗藥物抗體(ADA)評估。
研究變數
研究中的主要變數是在治療48週內之DLT發生率及TEAE和異常實驗室結果的發生率與嚴重程度。
次要變數為：
●針對適應症使用適當標準所評估的抗腫瘤活性(本文他處所描述)：
✓透過CT或MRI測量之實體腫瘤的療效評估標準(RECIST；Eisenhauer et al 2009,Eur.J.Cancer 45：228-247)
✓對於RECIST測量並非標準方式的特定腫瘤來說，亦使用其他評估標準。
✓免疫相關反應標準(irRC；Nishino et al 2013,Clin.Cancer Res.19：3936-3943)應用於RECIST測量。在所有情況下，RECIST(或其他腫瘤特異性標準)是一種測定PD、SD、CR或PR的決定工具。收集irRC用於臨床決定以及資訊目的。
●生成抗REGN2810抗體的發生率
●透過PFS和整體存活期測量的抗腫瘤活性
對於研究之目的，每8週重新評估患者緩解。在客觀緩解或進展性疾病初步證明之後4週亦獲得驗證性審視。緩解和進展在這個研究中是使用修訂的實體腫瘤的療效評估標準(RECIST)準則(1.1版；Eisenhauer et al 2009,Eur.J.Cancer 45：228-247)的國際標準進行評估。在RECIST標準中使用腫瘤病灶的最大直徑(一維測量)的變化而在惡性淋巴結為最短直徑的變化。
病灶選定
可測量疾病：可測量病灶定義為那些可以在至少一個維度(紀錄為最長直徑)上透過胸部X射線被精確測量為
Figure 106115563-A0202-12-0076-68
20mm(
Figure 106115563-A0202-12-0076-69
2cm)或用CT 掃描、MRI或卡尺透過臨床檢驗測量為
Figure 106115563-A0202-12-0077-70
10mm(
Figure 106115563-A0202-12-0077-71
1cm)的病灶。所有腫瘤測量必須以毫米(或厘米的小數)紀錄。註：請參見下面的輻射目標病灶的評估。
惡性淋巴結：要在病理學上被認為是大且可測量的話，淋巴結必須是透過CT掃描評估時短軸
Figure 106115563-A0202-12-0077-72
15mm(
Figure 106115563-A0202-12-0077-73
1.5cm)(CT掃描切片厚度建議不大於5mm[0.5cm])。在基線和在隨訪中，只測量並追蹤短軸。
非可測量疾病：所有其他病灶(或疾病的位點)，包括小病灶(最長直徑<10mm[<1cm]或病理性淋巴結
Figure 106115563-A0202-12-0077-74
10至<15mm[
Figure 106115563-A0202-12-0077-75
1至<1.5cm]短軸)，被視為非可測量的疾病。骨病灶、軟腦膜疾病、腹水、胸膜/心包積液、表皮淋巴管炎/肺炎、發炎性乳房疾病，和腹部腫塊(無CT或MRI追蹤)，被認為是不可測量的。註：滿足放射線定義之簡單囊腫標準的囊性病灶不應該被認為是惡性病灶(非可測量也不是不可測量)，因為它們根據定義是簡單囊腫。「囊性病灶」想要表示囊性轉移可以被認為是可測量病灶，如果符合上述可測性定義的話。然而，如果非囊性病灶存在於同一患者體內，這些較佳篩選作為目標病灶。
目標病灶：每個器官最多2個病灶的所有可測量病灶及5個總病灶代表所有參與器官，應當認定為目標病灶並在基線時記錄與測量。目標病灶是基於其大小(具有最長直徑的病灶)來選定，代表所有涉及器官，但除了包括那些借給自己可再現重複測量者。這可能是因為，有時候最大病灶本身不適於再現性測定，在這個情況下選定可再現地測量的次大病灶。計算全部目標病灶之直徑(非結節病灶的最長，結節病灶為短軸)總和並報告為基線總直徑。若淋巴結是要被包括在總和內，那麼只將短軸加入到總和。基線總直徑被用作參考供在疾病的可測量直徑方面進一步表徵任何客觀腫瘤消退。
非目標病灶：包括任何超過與超出5個目標病灶之可測量病 灶的所有其他病灶(或疾病位點)被識別為非目標病灶並在基線時被記錄。這些病灶的測量不是必需的，但注意到在整個隨訪時各者的存在、不存在，或在少數情況下明確進展。
用於評估可測量疾病的方法
採取所有測量並使用尺或卡尺以度量表示法紀錄。所有的基線評估是盡可能在接近治療開始時進行，從來不會在治療開始前超過4週。相同評估方法和相同技術應該用來表徵每個在基線與追蹤期間被識別並報告的病灶。基於成像的評估較佳是透過臨床檢查來評估，除非待追蹤病灶無法成像，而是透過臨床檢驗來評估。
臨床病灶：臨床病灶只有當它們是表皮(例如，皮膚結節和可觸及淋巴結)且如使用卡尺評估時
Figure 106115563-A0202-12-0078-76
10mm(
Figure 106115563-A0202-12-0078-77
1cm)(例如皮膚結節)時被認為是可測量。在皮膚病灶的情況下，建議透過彩色攝影(包括估計病灶大小的尺)來建檔。
胸部x射線：當胸部x射線上的病灶清楚界定並且被充氣肺部所圍繞時被認可是可測量病灶。但是CT較佳。
傳統CT與MRI：該準則是基於以下假設以CT掃描具有病灶的限定可測性：CT切片厚度為5mm(0.5cm)或更小。如果CT掃描的切片厚度大於5mm(0.5cm)，可測量病灶的最小尺寸應為切片厚度的兩倍。MRI在某些情況下也是可接受的。
PET-CT：若作為PET-CT一部分所進行的CT具有與診斷性CT相同的診斷品質(使用IV和口服顯影劑)，那麼PET-CT的CT部分可用於RECIST測量並且可與常規CT交替使用隨時間準確測量癌症病灶。
超音波：超音波不用於評估病灶大小且應不用作為測量方法。如果新的病灶是透過超音波在研究過程中被鑑定出，建議透過CT或MRI 確認。如果對CT的輻射暴露有疑慮，在所選情況下可用MRI代替CT。
內視鏡術、腹腔鏡術：不建議使用這些用於客觀腫瘤評估的技術。然而，當獲得生檢或要在試驗中確定復發時，這樣的技術可用於確認完全病理緩解，其中在完全緩解(CR)或手術切除之後的復發是一個評估指標。
腫瘤標記：單獨腫瘤標記無法用來評估緩解。若標記一開始超過標準上限，它們必須針對被認為是完全臨床緩解的患者進行常規化。
細胞學、組織學：這些技術可用來在罕見情況下區別部分部緩解(PR)與完全緩解(CR)(例如腫瘤類型中的殘餘病灶，諸如生殖細胞腫瘤，其中可能殘留已知的殘餘良性腫瘤)。當可測量腫瘤符合緩解或病情穩定的標準時，在治療期間出現或惡化之任何滲出的贅生源的細胞學確認結果對於區分緩解與病情穩定(滲出可能是治療副作用)還有進展性疾病來說具有強制性。
FDG-PET：儘管FDG-PET反應評估需要額外研究，有時會在評估進展時合理併入使用FDG-PET掃描來補強CT掃描(特別是可能有「新」疾病)。基於FDG-PET成像，新的病灶可以根據以下演算法來鑑別：a，在基線的負FDG-PET，在追蹤的正FDG-PET，基於PD是一個新病灶的象徵。b，在基線無FDG-PET而在追蹤時FDG-PET為正：如果在追蹤時的正FDG-PET相當於經CT確診疾病的一個新位點，這是PD。如果在追蹤時的正FDG-PET未確認為依據CT的一個疾病新位點，需要更多的後續CT掃描，以確定在那個位點是否有真的發生進展(如果是這樣，PD的日期將是初始異常FDG-PET掃描的日期)。如果在追蹤時的正FDG-PET相當於依據CT的一個預先存在疾病位點，其根據解剖影像並未進展，則這是不是PD。c，當殘餘放射線異常被認為是代表纖維化或結疤，則FDG-PET可用於將緩解以類似於 生檢的方式升級至CR。在這種情況下使用FDG-PET應在協議中清楚指示並獲得適應症的疾病特定醫學文獻所支持。然而，必須承認，這兩種方法可能會導致偽陽性CR，因為FDG-PET和生檢分辨率/靈敏度的限制。註：「正」FDG-PET掃描病灶表示一個其是FDG avid且在減弱校正影像上攝取比周圍組織大兩倍的病灶。
評估目標病灶的緩解標準
●完全緩解(CR)：所有目標病灶消失。任何病理淋巴結(目標或非目標)必須在短軸上減少至<10mm(<1cm)。
●部分緩解(PR)：目標病灶直徑總和減少至少30%，參考基線總直徑。
●進行性疾病(PD)：目標病灶直徑總和增加至少20%，參考研究的最小總和(如果其為研究中最小者，這包括基線總和)。除了相對增加20%以外，總和也必須表現出至少5mm(0.5cm)的絕對增加。(註：出現一個或多個新病灶的出現也被認為是進展)。
●病情穩定(SD)：萎縮不足以符合PR，增加也不足以符合PD，研究時參考最小直徑總和。
評估非目標病灶的緩解標準
●完全緩解(CR)：所有非目標病灶消失以及腫瘤標記位準的常規化。 所有淋巴結的大小必須為非病理學(<10mm[<1cm]短軸)。註：如果腫瘤標記一開始超過正常上限，它們必須針對被認為完全臨床緩解的患者進行常規化。
●非CR/非PD：持續有一或多個非目標病灶及/或保持超出上述正常限值的腫瘤標記位準。
●進行性疾病(PD)：出現一或多個新病灶及/或現有非目標病灶的明確進展。明確進展通常不應勝過目標病灶狀態。它必須是代表整體 疾病狀態變化，而不是單個病灶增加。
免疫相關反應標準
免疫相關反應標準不同於RECIST(1.1版)之處在於所有目標病灶和新病灶的最長直徑總和，如果任一者被用來確定緩解的話。存在新病灶本身不能決定進展；要考慮總腫瘤負荷。
評估目標病灶
●完全緩解(CR)：所有目標病灶消失。任何病理性淋巴結(目標或非目標)必須在短軸上減少至<10mm(<1cm)。
●部分緩解(PR)：目標病灶直徑總和減少至少30%，包括新病灶，參考基線總直徑。
●進行性疾病(PD)：目標病灶直徑總和增加至少20%，包括新病灶，參考研究的最小總和(如果其為研究最小者，這包括基線總和)。除了相對增加20%以外，總和也必須表現出至少5mm(0.5cm)的絕對增加。
●病情穩定(SD)：萎縮不足以符合PR，增加也不足以符合PD，研究時參考最小直徑總和且包括新病灶的測量。
評估非目標病灶
●完全緩解(CR)：所有非目標病灶消失以及腫瘤標記位準的常規化。所有淋巴結的大小必須為非病理性(<10mm[<1cm]短軸)。註：如果腫瘤標記一開始超過正常上限，則它們必須針對被認為是完全臨床緩解的患者進行常規化。
●非CR/非PD：持續有一或多個非目標病灶及/或維持超出上述正常限值的標記位準。
●進行性疾病(PD)：現有非目標病灶的明確進展。明確進展通常不應 勝過目標病灶狀態。它必須是代表整體疾病狀態變化，而不是單個病灶增加。儘管只有「非目標」病灶明確進展是例外的，但治療醫師的選項在這樣的情況下應為優先，且進展狀態應在稍後確認。
評估整體緩解標準
最佳整體緩解是從治療開始直至疾病進展/復發所記錄的最佳緩解(參考從治療開始時的進行性疾病最小測量值)。患者的最佳緩解分配將取決於達到測量和確認標準。改訂的實體腫瘤的療效評估標準(RECIST)1.1版(Eisenhauer et al 2009,Eur.J.Cancer 45：228-247)和免疫相關反應標準((irRC；Nishino et al 2013,Clin.Cancer Res.19：3936-3943)歸納在下面表10和11中。
Figure 106115563-A0202-12-0082-20
 CR：完全緩解；PD：進行性疾病；PR：部分緩解；SD：病情穩定
Figure 106115563-A0202-12-0082-19
Figure 106115563-A0202-12-0083-21
 CR：完全緩解；PD：進行性疾病；PR：部分緩解；SD：病情穩定
評估經輻射目標病灶
經輻射目標病灶是使用實體腫瘤的療效評估標準(RECIST)1.1版所提出之國際標準改訂版來進行評估。超出這個協議的RECIST 1.1準則的額外定義被併入以定義局部控制。
照輻射病灶的緩解標準如下：局部加大(local enlargement，LE)：目標病灶的LD增加至少20%，參考從治療開始時紀錄的最小LD。理想情況下，這個測定將基於CT影像評估。
局部損壞(local failure，LF)：意指協議療法後的初步治療腫瘤並且對應於同時符合下列兩個標準：(1)腫瘤尺寸增加20%，如上面關於局部加大(LE)所定義；(2)具有符合LE標準的可測量腫瘤應是需要正電子發射斷層掃描(PET)成像，其攝入與預治療分級PET類似的強度，或者可測量腫瘤應是確認為發育中的癌的生檢。
局部控制(local control，LC)：不存在局部損壞。
關於從治療計劃CT掃描所計算的照輻射目標病灶的最長直徑(LD)是使用合適的組織特異性窗報導為基線LD。基線LD用作參考，透過基線LD來表徵目標腫瘤。關於追蹤評估，使用5mm連續重建演算法用肺窗作為計畫協議追蹤一部分來進行的診斷性CT掃描較佳作為評估緩解的方法。當CT掃描不可用時，允許使用MRI或x射線確定，只要目標病灶清晰可見即可。
結果
REGN2810單獨和呈組合是安全且患者耐受良好。單獨投予REGN2810或與其他治療方式組合在帶有晚期實體腫瘤的患者中會抑制腫瘤生長及/或促進腫瘤消退。相較於單一療法，加上輻射的組合療法的整體緩解率更好。
迄今已治療60名患有晚期實體惡性病的患者(47%有四個或更多先前療法)。晚期實體惡性病包括結腸直腸癌、頭頸癌、乳癌、軟組織肉瘤、腎上腺癌、肛門癌、闌尾癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、食道癌、肝癌、非小細胞肺腺癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、腎肉瘤、唾液腺癌、非黑色素瘤皮膚癌、默克爾細胞癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、小腸癌，甲狀腺癌和子宮癌。
四十二名患者(70%)經歷一或多種治療相關不良事件(AE)。最常見的治療相關不良AE為疲倦(28.3%)、關節痛(11.7%)與噁心(11.7%)。在60名評估腫瘤緩解的患者中，11名患者(18.3%)有客觀緩解(PR/CR)，而31名患者(51.7%)顯示疾病控制(CR/PR/SD)。在接受組合療法(包括放射療法)的36名患者中，6名患者(16.7%)中有看到客觀緩解，而19名患者(52.8%)中有看到疾病控制。在未接受放射療法的24名患者中，五名患者(20.8%)中有看到客觀緩，而12名患者(50%)中看到疾病控制。表12顯示緩解者的歸納。
Figure 106115563-A0202-12-0084-22
Figure 106115563-A0202-12-0085-23
在緩解者中，對單一療法來說達到緩解的中位時間為113天(範圍52-226)而用放射療法的患者為59天(範圍56-113)。
實例8：PD-1阻斷加上單株抗體REGN2810在轉移性非黑色素瘤皮膚癌：基底細胞癌與皮膚鱗狀細胞癌中達到持久客觀緩解的病例報告
基底細胞癌(BCC)和皮膚鱗狀細胞癌(CSCC)都有暴露於UV光為主要風險因子，且這些腫瘤因而超突變(Chalmers et al 2016,AACR Ann.Meeting,Abs 3576)。在其他惡性病中，高突變負荷已經與使用對抗PD-1免疫查核點之抗體的療法的臨床益處有關[Le et al 2015,New Engl.J.Med.May 30(在印刷之前電子公開)]。高度突變的腫瘤更可能表現吸引效應T細胞的免疫原性腫瘤新抗原，效應T細胞可透過阻斷PD-1免疫查核點被釋放(Mandal and Chan 2016,Cancer Discov.6：1-12)。本實例描述於進行中第1期試驗(NCT02383212；描述於本文實例7中)，經REGN2810(完全人類抗PD-1單株抗體)治療之帶有轉移性BCC的患者和帶有轉移性CSCC的患者。
病例報告1
被診斷為第1期BCC(從下巴左側發生)的66歲女性患者， BCC是用莫氏手術(Mohs surgery)切除。2年後在同一位置鑑別出局部復發，並廣泛局部切除透露侵入到左側下頜骨且涉及18個淋巴結中的一個。患者接受輔助輻射並維持緩解4年，當對在監視胸部成像上觀察到的變大肺結節進行生檢並確認存在轉移性BCC。患者隨後接受刺蝟路徑抑制劑(HHI)維莫德吉(vismodegib)持續5個月。她最初有緩解，但因為進行性疾病而中止。
在維莫德吉療法六個月後並且在持續緩慢進展後，患者加入REGN2810第1期研究，至每2週接受10mg/kg IV的組別且接受第一次給藥。追蹤兩個肺轉移作為目標病灶。透過RECIST標準，在第8週結束時的緩解評估(3%增加)和16週結束時的緩解評估(10%降低)證明病情穩定。在24週結束時的緩解評估證實腫瘤測量減少37%(圖14A)，且在32週時獲得確認。患者對治療耐受良好，並繼續REGN2810治療持續10+個月。
病例報告2
患者是一名被診斷為左臉頰皮膚鱗狀細胞癌的52歲男性。他接受了莫氏手術，邊緣清晰。他經歷過多次復發，並接受至少9次額外莫氏手術。4年後，他接受了廣泛局部切除左下頜，並之後在20個月內接受左腮腺切除術。此外，將輔助放射療法施加到左臉頰、左下頜、左頸部(同時使用西妥昔單抗)，以及雙側頸(同時使用卡鉑)。其他全身性療法是卡培他濱，以及順鉑+多西他賽。最初診斷後十年，他因為左頸部的2.2cm疤痕內復發而接受切除，邊緣清晰。隨後，在C4-C5椎體處的侵入性CSCC必須進行使用C4-C5前椎體錐體切除術和C4-C6後椎板切除術的頸脊髓緊急減壓。他還發生了被認為是由於周邊神經受累所致的下肢肌肉無力且需要使用助行器。
他在第1期研究時參加第一組別，每兩週接受1mg/kg的REGN2810。在開始治療的幾週內，他的下肢力量逐漸恢復，而且他不再需 要使用助行器。在第16週的緩解顯示於圖14B中。在第40週達到左頸病灶的完全放射性緩解。患者完成計劃的48週REGN2810協議治療。他的醫學腫瘤科醫師繼續密切積極追蹤沒有疾病復發的臨床或放射線影像學證據。
討論
本實例揭示，在帶有轉移性BCC之經PD-1抑制劑(REGN2810)的患者中首次證實部分緩解，以及在患有轉移性CSCC患者中有正在進行的持久完全緩解。在這個第1期研究中，這些經重重預治療的患者對抗PD-1單一療法的深度與持續緩解與下面的假設一致：BCC和CSCC中的高突變負荷會引起抗腫瘤細胞免疫性，其可以透過阻斷PD-1/PD-L1查核點路徑而被釋放。
本實例支持下列一般原則：黑色素瘤以外的UV-相關皮膚癌對PD-1阻斷敏感。一種化約模型預測，具有更高的非同義突變負荷的UV相關腫瘤對PD-1阻斷比低突變負荷更有反應。
實例9：抗PD-1抗體在具有不能切除的局部晚期或轉移性皮膚鱗狀細胞癌(CSCC)背景的患者中的安全性和效力
關於不能切除的局部晚期或轉移性CSCC沒有建立標準照護。由於UV誘導的DNA損傷，大多數CSCC是超突變。因此，這些腫瘤可能對PD-1查核點阻斷有反應。本實例描述在正在進行的第1期試驗(NCT02383212；描述於本文實例7中)中，帶有局部晚期或轉移性CSCC之用REGN2810(完全人類抗PD-1單株抗體)治療的患者。
方法
在REGN2810第1期研究中，參與擴展組(EC)的患者帶有遠端轉移性CSCC(EC 7)和局部晚期CSCC(EC8)(表9)。所有患者透過靜脈每2週接受3mg/kg的REGN2810，持續48週。在基線和第29天(如果可能的話， 也在進展時)進行研究生檢。為了要確定整體緩解率，每8週根據RECIST 1.1進行腫瘤測量。
結果
25名患者加入(在EC 7有10名而在EC 8有15名)：中位年齡72.5歲(範圍，56-88歲)；中值PS 1(範圍，0-1)；20名男性5名女性；先前全身性療法方案的中位次數，1(範圍，0-3)。REGN2810的中位暴露為6個劑量(範圍，1-22)。任何級別的最常見治療相關不良事件是疲勞(16.7%)、噁心、關節痛，和皮疹(各8.3%)。下面
Figure 106115563-A0202-12-0088-78
3級的相關不良事件(AE)的每一者發生一次：AST升高、ALT升高，關節痛和皮疹。
整體緩解率(uPR+PR+CR)和疾病控制率(ORR+SD)分別為48%(11/23；3uPR、5 PR、2 CR、1 uCR)和70%(16/23，包括5 SD)。兩名患者尚未評估。計算中位PFS和中位OS，並只有一名患者在初始緩解之後於REGN2810治療期間經歷PD。相關科學研究正在進行中，包括全外顯子組腫瘤DNA定序。
結論
REGN2810證明在帶有晚期CSCC的患者中有穩健的抗腫瘤活性。
實例10：抗PD-1抗體組合低分次劑量放射療法相對於標準照護在剛確診為神經膠質母細胞瘤的
Figure 106115563-A0202-12-0088-79
65歲患者中的臨床試驗 前言
神經膠質母細胞瘤是一種致命疾病，剛確診患者(nGBM)的中位存活期為約16個月，而復發的狀態(rGBM)為約9個月(Friedman et al,2009,J.Clin.Oncol.27：4733-4740)。剛確診神經膠質母細胞瘤之患者的當前標準照護為輻射(在6週內60Gy)伴隨替莫唑胺(TMZ)，然後是佐劑替莫唑胺 (Stupp et al,2005,N.Engl.J.Med.352：987-996)，儘管亞組分析表明，添加替莫唑胺在老年個體中可能無法增進效力(Laperriere et al,2013,Cancer Treat.Rev.39：350-357)。
本實例描述一個第3期研究，評估抗PD-1抗體組合低分次劑量放射療法(hfRT)相對於標準照護(SoC)就整體存活期來說在帶有nGBM之
Figure 106115563-A0202-12-0089-80
65歲患者中的效力。
在此研究中使用的例示性抗PD-1抗體是REGN2810(如在US20150203579中揭示，又稱為H4H7798N)，是一個完全人類單株抗PD-1抗體，其包含含有胺基酸序列SEQ ID NO：9的重鏈以及含有胺基酸序列SEQ ID NO：10的輕鏈；HCVR/LCVR胺基酸序列對包含SEQ ID NO：1/2；而重鏈和輕鏈CDR序列包含SEQ ID NO：3-8。
研究目的
研究的主要目的是評估REGN2810與hfRT組合相對於標準照護就整體存活期來說在帶有nGBM之
Figure 106115563-A0202-12-0089-81
65歲患者中的效力。
研究的次要目的是決定無進展存活期(PFS)的增進。
研究的其他目的是：(i)增進客觀緩解率(ORR)、緩解持續時間以及疾病控制的持續時間；(ii)在神經腫瘤學(NANO)量表中使用神經學評估的臨床評估；(iii)安全性；(iv)生活品質(QoL)和精神狀態的改善；(v)在水腫和類固醇使用方面的變化；(vi)在血清中的REGN2810濃度與抗REGN2810抗體；以及(vii)發掘潛在藥效，預測或預後生物標記。
研究設計
這是REGN2810(針對PD-1的完全人類抗體)組合低分次劑量放射療法相對標準照護在帶有剛確診神經膠質母細胞瘤之
Figure 106115563-A0202-12-0089-82
65歲患者的一個2：1隨機化第3期研究。患者以2：1比率隨機分派至REGN2810組合低 分次劑量放射療法相對標準照護，其中甲基化狀態(甲基化相對未甲基化相對未確定)和切除程度(局部相對於完全切除)作為分層因素。透過整體存活期評估效力。
放射療法的候選nGBM患者以2：1比率隨機接受下列治療中的一者：
●研究性療法：3mg/kg REGN2810 IV(每2週)加上低分次劑量RT(6Gy X 5，僅第二週)。在第1週期的第2週提供放射療法，後續週期無。
●比較療法：標準照護TMZ(口服，75mg/m2，每天)組合標準RT(2Gy的5個日輻射分次劑量/週)，持續6週，接著佐劑TMZ(口服，150mg/m2至200mg/m2 5天/28天)持續6個週期。僅在最初6週週期提供放射療法。
研究持續時間
該研究包括28天篩選期，之後符合條件的患者可以具有至多十二個56天(8週)治療週期，總共高達96週治療。在篩選期期間(第-28天至第-1天)，所有符合條件的患者需要有可用的治療前腫瘤切除(部分或完全切除)或生檢用於主要病理學確認和MGMT甲基測定和確認。
第1天/基線後，患者在第1週期期間於第8±3、15±3、29±3、43±3和56±3天回到門診。針對每個隨後的8週週期(週期2-12)，患者在第1、15±3、29±3、43±3和56±3天回到門診。在第1天/基線以及在每個治療週期結束時進行腫瘤評估(腦部MRI、iRANO和NANO評估、MMSE，和EORTC QLQ-C30/BN20問卷)。廣泛的安全性評估發生在每個週期的第1天；在每次訪視時進行例行安全性評估。也收集樣本用於評估與REGN2810治療暴露、臨床活性，或潛在疾病相關的生物標記(細胞和分子，本文中所描述)。
在24週的追蹤期期間，患者在最後一次研究治療後21至42天返回門診進行追蹤隨訪。之後的追蹤隨訪(追蹤隨訪2至追蹤隨訪7)每28±7天發生。腫瘤評估(腦部MRI、iRANO和NANO評估、MMSE，和EORTC QLQ-C30/BN20問卷)在追蹤隨訪3、追蹤隨訪5，和追蹤隨訪7時進行。在第一次追蹤隨訪期間進行廣泛安全性評估；在隨後的追蹤隨訪中進行例行安全性評估。收集樣本用於評估與REGN2810治療暴露、臨床活性，或潛在疾病相關的生物標記(細胞和分子，本文中所描述)。
目標族群
目標族群包括帶有nGBM的
Figure 106115563-A0202-12-0091-83
65歲患者。
納入標準：患者必須滿足以下標準才有資格納入研究：(1)剛確診並經組織學確認為原發性神經膠質母細胞瘤，最大直徑
Figure 106115563-A0202-12-0091-84
5cm，有部分或完全手術切除；(2)美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態0-2；(3)
Figure 106115563-A0202-12-0091-85
65歲；(4)肝功能：(a)總膽紅素
Figure 106115563-A0202-12-0091-86
正常上限值1.5 x；(b)ALT和AST
Figure 106115563-A0202-12-0091-89
3x ULN；(c)鹼性磷酸酶(ALP)
Figure 106115563-A0202-12-0091-90
2.5 x ULN；(5)腎功能：血清肌酐
Figure 106115563-A0202-12-0091-91
1.5 x ULN；(6)骨髓功能：血紅蛋白
Figure 106115563-A0202-12-0091-93
9.0g/dL；絕對嗜中性球計數(ANC)
Figure 106115563-A0202-12-0091-92
1.5 x 109/L；血小板計數75 x 109/L；(7)能夠閱讀，理解並願意簽署ICF；以及(8)能夠並願意遵守預定隨訪、治療計劃、實驗室測試和其他研究相關程序。
排除標準：符合任何以下標準的患者將從研究被排除：(1)針對GBM的任何先前治療(手術以外)；(2)已知對Gd-MRI有禁忌；(3)持續或近期(5年以內)有明顯自體免疫疾病的證據，必須使用全身性免疫壓抑治療，這可能意味著免疫相關不良事件(irAE)的風險。以下不排除：白斑症、已解決的兒童氣喘、僅需要激素替代的殘餘甲狀腺功能減退，或不需要全身性治療的牛皮癬。(4)持續全身性皮質類固醇治療，使用皮質類固醇的例外為其他(非腫瘤和非免疫壓抑)適應症最多高至10mg/日潑尼松或等效 物。(5)位於腦幹、脊髓，或任何繼發性腦腫瘤的原發性腫瘤，需要治療的活動性感染，包括人類免疫不全病毒，或B型肝炎或C型肝炎病毒感染的活動性感染。(6)在過去的5年內有肺炎病史。(7)REGN2810初始投予前30天內的任何研究性或抗腫瘤治療。(8)有記錄的過敏反應或急性過敏反應病史，一般歸因於使用抗體治療，或具體使用於本研究中的藥劑。(9)高血壓未受到充分控制(定義為收縮壓>150mm Hg及/或舒張壓>100mm Hg)(10)已知對多西環素或四環素過敏。(注意因為REGN2810中存在微量組分)。(11)高血壓危象或高血壓性腦病的先前病史(12)過去5年中有在此研究中所治療侵入性惡性病以外的侵入性惡性病，例外為已切除/消融的皮膚基底或鱗狀細胞癌或子宮頸原位癌，或其他被認為透過局部治療而治癒的局部腫瘤。(13)急性或慢性精神問題，在研究人員的評估下，使病人喪失參與資格(14)在篩選時使用Novocure Tumor Treating Fields(Optune NovoTTF-100A裝置)。在研究參與期間計劃或預期使用N Novocure Tumor Treating Fieldsovocure(15)先前用卡莫司汀片治療(16)不願意在研究期間施行適當避孕的男性持續性活動。
研究治療
患者接受下列治療方案中的一者：研究性療法：3mg/kg REGN2810(IV輸注在30分鐘內投予，每2週，持續至多96週)加上hfRT在第1週期的第2週
比較療法：標準照護TMZ(口服，75mg/m2，每天)組合標準RT(2Gy的5個日輻射分次劑量/週)，持續6週，接著佐劑TMZ(口服，150mg/m2至200mg/m2 5天/28天)持續6個週期。僅在第一週期提供放射療法。
REGN2810是以無菌、單次使用的小瓶中的液體供給。每小瓶含有足夠的體積以濃度25mg/mL抽出10mL的REGN2810。REGN2810是 以30分鐘IV輸注投予。每位患者的劑量取決於個人的體重。若體重變化
Figure 106115563-A0202-12-0093-94
10%，則每個週期調整REGN2810的劑量。
放射療法：控制臂的患者接受標準放射療法(6週內60Gy)。實驗治療組中的患者在REGN2810第一次投藥後1週施加hfRT(6Gy X 5個日分次劑量)。
REGN2810加上輻射(研究治療)：藉由IV輸注在30分內投予REGN2810，每隔14天，持續96週，在第8天至第12天組合hfRT。
計畫組合REGN2810與hfRT方案：3mg/kg REGN2810輸注在30分鐘內，每隔14天，持續96週加上放射療法(hfRT呈6Gy×5個日分次劑量；在REGN2810第一次給藥後1週給予，較佳在連續日)。
放射療法的規範：患者接受以5個6Gy的分次劑量給予的30Gy，從REGN2810第一次給藥後1週起每天施加。
比較臂：標準照護：TMZ(口服，75mg/m2，每天)組合標準RT(5個2Gy的日輻射分次劑量)持續6週，接著口服佐劑TMZ。TMZ劑量為150mg/m2，持續第一個輔助週期的頭5天，並從第二個週期起增加200mg/m2持續5天/28天，若第一輔助週期沒有不可接受的血液學毒性。
如果在第一輔助週期期間，觀察到的所有非血液學毒性
Figure 106115563-A0202-12-0093-95
第2級(除脫髮，噁心和嘔吐以外)且血小板
Figure 106115563-A0202-12-0093-96
100×109/L和ANC>=1.5×109/L，則TMZ劑量應上調至劑量位準1(200mg/m2)，而這個劑量應被用作後續週期的起始劑量。如果第1週期後，因為正在發生中的非血液學毒性
Figure 106115563-A0202-12-0093-97
第2級而必須延遲TMZ，則不能調升。如果劑量未能在第二週期調升，則該劑量不應當在後續週期調升。
治療CNS水腫：任何在研究期間發生症狀性顱內水腫的患者維持REGN2810給藥和放射療法直到水腫消退。
關於發生顱內水腫的患者，若需要的話IV投予貝伐珠單抗(PRN)，以比標準還低的劑量(建議劑量為5mg/kg Q2W，持續至多3次給藥，每個劑量不超過10mg/kg Q2W)，除非有禁忌(例如，除非患者在過去28天進行手術)。
如果貝伐珠單抗不能解決顱內水腫，全身性皮質類固醇(除了貝伐珠單抗以外或作為貝伐珠單抗的替代品)以被認為對控制症狀適合的最低劑量下投予。關於對貝伐珠單抗不耐受的患者，以被認為對控制症狀適合的劑量下使用皮質類固醇。
研究變數
主要效力評估指標是整體存活期(OS)，其被定義為從隨機化日期至因為任何原因而死亡之日期的時間間隔。
關鍵的次要評估指標是無進展存活期(PFS)，其被定義為從隨機化日期至第一次觀察到疾病進展的日期或死亡日期(由於任何原因)的時間間隔。疾病進展是透過iRANO標準確定。
其他次要效力評估指標為：客觀緩解率(ORR)：定義為透過免疫療法反應評估於神經腫瘤學(iRANO)標準具有經確認完全緩解(CR)或經確認部分緩解(PR)的患者相對於分析群體患者總數的百分率。
緩解持續時間：針對具有最佳CR或PR整體緩解的患者來決定。緩解持續時間是從測量標準首次符合CR/PR(無論哪個先被記錄)的時間開始測量直到復發或進行性疾病(放射線影像)或基於任何原因死亡的第一個日期。
疾病控制持續時間：針對具有最佳SD、CR或PR整體緩解的患者來決定。疾病控制的持續時間是從開始治療測量直到復發或進行性疾 病(放射線影像)，或基於任何原因死亡的第一個日期。
生活品質與症狀控制變數：生活品質與症狀控制變數為：
●在研究期間使用EORTC QLQ-C30問卷評估症狀的五個功能性量表，三個症狀量表，一個健康狀況的整體測量以及六個單一項目量表
●在研究期間使用EORTC QLQ-BN20問卷的四個量表以及七個單一項目
●使用NANO的臨床評估；
●研究期間的MMSE總計分
●於研究無進展期期間，在基線時的皮質類固醇使用、在研究期間的累積皮質類固醇使用和無類固醇或低劑量類固醇使用的持續時間
●於研究無進展期期間，在基線時的貝伐珠單抗PRN使用、在研究期間的累積貝伐珠單抗PRN，和無貝伐珠單抗的持續時間
研究性生物標記變數：其他評估指標包括在治療後和REGN2810相關之臨床反應、作用機制與可能AE有關的藥效，預後或預測生物標記。生物標記變數包括：●在腫瘤樣本中，免疫查核點受體PD-L1、GITR，和LAG-3，以及其它潛在生物標記的表現位準(例如EGFRvIII、Ki67等)；●TIL在腫瘤樣本中的數量與分佈；●腫瘤樣本中的IDH1突變狀態、微衛星不穩定性(MSI)，和突變負荷；●循環生物標記，包括細胞激素和血管生成因子；●PBMC中的細胞亞群和感興趣生物標記的表現位準；●MGMT啟動子甲基化狀態(也可用於分層)
其他變數包括血清中的REGM2810濃度(藥動學變數)以及 抗REGN2810抗體的生成。
程序與評估
在至多28天的篩選期後，患者接受至多十二個56天治療週期，總共至多96週治療，接著24週追蹤期。進行效力、安全性、PK，ADA和研究性生物標記分析。
效力程序
MRI：手術後72小時、篩選隨訪時(輸注前28天內)、每個週期的第56±3天(約每八週)，以及懷疑PD時進行用於腫瘤評估的MRI。疾病未進展的患者在追蹤隨訪3、5與7時進行額外的腫瘤評估。註：如果已證實有PD，則在追蹤隨訪期間不需要額外掃描。如果在加入研究前進行手術前與手術後MRI，這些掃描也必須提交給研究，有助於確定腫瘤體積和腫瘤進展。
腫瘤緩解評估是根據iRANO執行；而臨床神經學評估將藉由NANO進行。根據RANO的評估也作為一個支持研究來執行；然而，個別患者的疾病進展的初步判斷是根據iRANO做出。
歐洲癌症治療與研究組織生活品質核心問卷(EORTC QLQ-C30)與EORTC腦癌模組(EORTC QLQ-BN20)問卷：EORTC QLQ-C30是一份30項調查的問卷，其用15個量表(單項或多項)在癌症患者中評估與健康有關的生活品質(HRQoL)，每一個可能的計分範圍從0到100。30個項目中，有24個匯聚成9個代表不同HRQoL面向的多項量表：5個功能性量表(身體、角色、情感、認知及社會)、3個症狀量表(疲勞、疼痛及噁心)，以及1個健康狀態的整體測量。其餘6個單項量表評估症狀：呼吸困難、食慾不振、睡眠障礙、便秘和腹瀉，以及疾病治療的感知財務影響。高計分表示健康狀況和功能性量表的整體測量有較佳的HRQoL，而症狀量表是HRQoL較差。
EORTC QLQ-BN20是一個針對腦腫瘤的20項QoL評估，旨在評估健康相關的生活質量時，補強EORTC QLQ-C30。EORTC QLQ-BN20問卷使用4個量表評估了疾病症狀、治療的副作用，和一些對帶有腦癌患者來說具有重要性的特定社會心理問題(評估未來不確定性、視力障礙、運動功能障礙，與溝通能力缺陷)，以及7個單項(評估其他疾病症狀[例如，頭痛和癲癇發作]和治療毒性作用[例如掉髮])。可能的計分範圍從0到100；計分高表示HRQoL糟。
簡易智力評估：簡易智力檢查(MMSE©)是成人認知狀態的簡易定量測量。它可用於篩檢認知功能障礙、在給定的時間點來估算認知功能障礙的嚴重程度，並隨著時間的推移追蹤個體的認知變化過程。在此研究中，MMSE計分是在疾病評估下進行的一部份神經學檢查。
MMSE是在第1天/基線、每個治療週期結束時，以及追蹤期期間每8週進行。MMSE評估與疾病評估時間表一致，但它們必須在對患者宣布放射線評估結果之前完成。MMSE可以在下次計劃治療投予開始時完成。在存活期追蹤期期間，若患者尚未進展，則應繼續MMSE以便在每個第二存活期訪視時完成(每8週)。
MMSE總計分具有從0(最差)至30(最好)的可能範圍。
安全性程序
在週期1第1天，以及在所有後續治療日，於輸注前以及在輸注完成後約15分鐘收集生命徵象(包括溫度、靜止血壓、脈搏和呼吸)以及體重。全面身體檢查和12極ECG是在每個週期開始時進行。
研究性腫瘤生物標記程序
透過免疫組織化學(IHC)分析的感興趣生物標記包括，但不限於EGFRvIII和細胞增生的生物標記(例如，Ki67)。在腫瘤生檢樣本中分析 PD-L1、GITR，和LAG-3，以及腫瘤浸潤淋巴細胞的譜系標記(CD4、CD8、CD25、FoxP3)的表現位準(mRNA及/或蛋白質)以探究REGN2810的潛在影響。
腫瘤組織樣本可用於萃取腫瘤DNA和RNA及與研究治療及神經膠質母細胞瘤有關之推定遺傳生物標記的後續分析。在第1天/基線(投藥前)或在任何研究訪視時(如果在第1天/基線不能收集)收集血液樣本用於分離生殖系DNA。腫瘤DNA的分析包括(但不限於)MGMT啟動子的甲基化狀態、IDH1突變狀態、微衛星不穩定性(MSI)以及腫瘤突變負荷(兩者可以預測對REGN2810和其他免疫治療劑的反應)。在腫瘤(體細胞)DNA和生殖系DNA中對可能影響疾病進展、藥物反應以及可能毒性的遺傳變異體進行分析。生殖系DNA也可用於比較腫瘤DNA以探究惡性過程潛在的新遺傳變異體。
結果
REGN2810組合hfRT對帶有nGBM的患者是安全的且耐受良好。相較於標準照護療法，投予REGN2810組合hfRT抑制腫瘤生長及/或促進腫瘤消退。相較於標準照護療法，經REGN2810和hfRT治療的nGBM患者顯示較長的OS。
實例11：REGN2810在帶有晚期皮膚鱗狀細胞癌的患者中的臨床試驗
本實例描述第2期試驗，其是為了確認在第1期試驗於晚期CSCC患者中看到的正向結果而進行(參見本文實例7、8和9)。
研究目的
本研究的主要目的是估算REGN2810單一療法對於帶有轉移性(結節性或遠端)皮膚鱗狀細胞癌(CSCC)的患者(第1組)或帶有不可切除局部晚期CSCC的患者(第2組)的臨床益處，如透過整體緩解率(ORR)測量。
研究的次要目的是：(i)估算ORR；(ii)估算緩解持續時間、無進展存活期(PFS)和整體存活期(OS)；(iii)估算完全緩解(CR)率；(iv)評估REGN2810的安全性和耐受性；(v)評估REGN2810的藥動學(PK)；(vi)評估REGN2810的免疫原性；以及(vii)使用EORTC QLQ-C30評估REGN2810對生活品質的影響。
研究設計
這是一個第2期、非隨機、2組多中心研究，REGN2810每2週以3mg/kg的劑量靜脈內(IV)投藥給具有晚期CSCC的患者。研究有2組。第1組是轉移性CSCC的患者。第2組是不能切除的局部晚期CSCC的患者。在初次投予REGN2810之前28天內，所有患者進行篩選程序以確定適格性。
至多28天的篩選期之後，患者接受至多十二個58天(8週)治療週期，持續至多96週治療。在每個治療週期期間，每位患者在第1、15±3、29±3和43±3天IV接受3mg/kg REGN2810。腫瘤評估是在每個治療週期結束時進行。廣泛的安全性評估是在每個週期的第1天進行，而例行安全性評估是在每次REGN2810給藥訪視時進行。
患者接受治療直至96週治療期結束，或直到疾病進展、不可接受的毒性、撤銷同意或經證實CR。在至少48週治療後，經證實CR的患者可選擇終止治療並繼續所有相關研究評估(例如效力評估)。
研究持續期間
篩選(最多4週)，治療至多96週，以及追蹤至多6個月。
研究群體
帶有轉移性CSCC或帶有不可切除局部晚期CSCC的患者。
研究治療
每14天在30分鐘內IV投予REGN2810 3mg/kg，持續96週。
研究變數
在12個治療週期期間，本研究的主要效力評估指標為ORR。整體緩解率是個別針對帶有轉移性CSCC或不可切除局部晚期CSCC的患者來進行評估：關於第1組的患者，使用實體腫瘤的療效評估標準(RECIST)1.1版來決定ORR。關於第2組的患者，使用複合緩解標準來確定ORR。在患者達到CR時，腫瘤生檢用來最後確認完全緩解相對部分緩解(PR)。
次要效力結果度量是：緩解的持續時間；疾病控制的持續時間；PFS；OS；CR率；關於EORTC QLQ-C30在患者報告結果的計分變化；不良事件(AE)；血清的REGN2810濃度；以及抗REGN2810抗體。
程序以及評估
實施腫瘤成像(電腦斷層掃描[CT]或磁共振成像(MRI))和數位醫學攝影(針對外部可見的病灶)以測量腫瘤負荷並且使用緩解標準來表徵研究治療的效力概況。
進行身體檢查、實驗室測試、生命徵象、心電圖(ECG)、有生育潛力的婦女的妊娠試驗，以及不良事件和伴隨用藥記錄，以確保患者安全性並表徵研究治療的安全性概況。
其他評估包括：用於PK的周邊血液樣本；週邊血液樣本以評估抗REGN2810抗體；腫瘤生檢；以及生活品質評估。
結果
試驗是完全招募且到目前為止的結果與第一期結果(描述於本文實例7、8和9)一致，在投予REGN2810之後，患者顯示腫瘤生長受到抑制。在用抗PD-1抗體REGN2810治療時，已用先前療法治療且不適合手術的轉移性CSCC患者顯示完全緩解、部分緩解或病情穩定。
實例12：REGN2810在帶有晚期基底細胞癌的患者中的臨床試驗
進行第2期試驗，以證實在第1期試驗中於晚期BCC患者中看到的正向結果(參見本文實例7和8)。
研究目的
研究的主要目的是估算轉移性基底細胞癌(BCC)(第I組)或不可切除局部晚期BCC(第II組)，當以REGN2810單一療法治療時，在已進展至刺蝟路徑抑制劑(HHI)或對HHI療法不耐受的患者中的整體緩解率(ORR)。
對第I組和第II組來說，次要目的是：(i)依據研究人員複審來估算ORR；(ii)估算緩解持續時間、無進展存活期(PFS)和整體存活期(OS)；(iii)估算完全緩解(CR)率；(iv)評估REGN2810的安全性和耐受性；(v)評估REGN2810的藥動學(PK)；(vi)評估REGN2810的免疫原性；以及(vii)使用歐洲癌症治療與研究組織生活品質核心問卷核心30(EORTC QLQ-C30)與Skindex-16評估REGN2810對生活品質的影響。
研究設計
這是一個第2期、非隨機，2組多中心研究，REGN2810每3週(Q3W)以350mg/kg的劑量靜脈內(IV)投予給具有晚期BCC的患者，患者在HHI療法時經歷疾病進展或對先前HHI療法不耐受。研究有2組。第1組是轉移性BCC的患者。第2組是不可切除局部晚期BCC的患者。在初次投予REGN2810之前28天內，所有患者進行篩選程序以確定適格性。沒有隨機或安慰劑對照。
至多28天的篩選期之後，患者接受至多93週治療。每位患者接受350mg Q3W劑量的REGN2810 IV。REGN2810的輸注時間約30分鐘(±10分鐘)。腫瘤評估是在每個治療週期結束時進行，5個9週治療週期，接著4 個12週治療週期。廣泛的安全性評估是在每個週期的第1天進行，而例行安全性評估是在每次REGN2810給藥訪視時進行。
患者接受治療直至93週治療期結束，或直到疾病進展(PD)、不可接受的毒性、撤銷同意或經證實CR。在至少48週治療後，經證實CR的患者可選擇終止治療並繼續所有相關研究評估(例如效力評估)。因為PD而終止研究治療的患者在最後一次研究治療後30天(範圍：28天至42天)回到門診，以完成研究結束(EOS)評估。在EOS訪視之後，追蹤患者存活狀態直到死亡、失去追蹤或研究結束。
研究持續時間
篩選期至多28天後，患者接受至多93週治療。在研究訪視結束後，有一個由28天期組成的追蹤期。追蹤患者存活狀態直到死亡、失去追蹤或研究結束。
研究群體
帶有轉移性BCC的患者(第1組)以及不可切除局部晚期BCC的患者(第2組)在HHI療法經歷疾病進展，或對先前HHI療法不耐受。
研究治療
研究治療包含在30分鐘內±10分鐘)IV投予350mg REGN2810，每3週一次(q3w)，持續至多93週。
評估指標
本研究的主要效力評估指標為ORR。ORR是個別針對帶有轉移性BCC的患者(第1組)或不可切除局部晚期BCC的患者(第2組)來進行評估：
●關於第1組的患者(轉移性BCC)，使用實體腫瘤的療效評估標準(RECIST)1.1版來決定ORR。若所有轉移性病灶無法透過RECIST來 測量(因為可能發生於帶有僅骨轉移的患者中)，則臨床緩解標準可用於帶有外表可見目標病灶的患者。
●關於第2組的患者(不可切除局部晚期BCC)，使用臨床標準來決定ORR。對於帶有可透過臨床緩解標準以及RECIST 1.1測量之病灶的患者來說，使用複合緩解標準。
次要評估指標是：(i)緩解的持續時間；(ii)PFS；(iii)OS；(iv)CR率；(v)關於EORTC QLQ-C30與Skindex-16在患者報告結果的計分變化；(vi)不良事件(AE)；(vii)血清的REGN2810濃度；以及(viii)抗REGN2810抗體。
程序以及評估
實施腫瘤成像(電腦斷層掃描[CT]或磁共振成像[MRI])和數位醫學攝影(針對外部可見的病灶)以測量腫瘤負荷並且使用緩解標準來表徵研究治療的效力概況。進行身體檢查、實驗室測試、生命徵象、心電圖(ECG)、有生育潛力的婦女的妊娠試驗，以及AE和伴隨用藥記錄，以確保患者安全性並表徵研究治療的安全性概況。其他評估包括：用於PK的周邊血液樣本、周邊血液樣本以評估抗REGN2810抗體、腫瘤生檢、生物標記，以及生活品質評估。
結果
預期與第1期結果(參見本文實例7和8)一致，投予REGN2810在帶有晚期基底細胞癌的患者中會導致腫瘤消退，該等患者在用刺蝟路徑抑制劑(HHI)治療後表現出疾病進展或對先前HHI療法不耐受。在用REGN2810治療後，患者表現出完全緩解、部分緩解或病情穩定。
本發明不受限於本文所述特定具體例的範疇。事實上，除了本文所述的那些修改以外，本發明的各種修改對於習於技藝者來說，由先前說明以及附圖會變得清楚。這樣的修改意欲落入隨附申請專利範圍的範 疇內。
<110> 美商再生元醫藥公司(Regeneron Pharmaceuticals,Inc.)
<120> 藉由投予PD-1抑制劑治療皮膚癌之方法
<130> 10266TW02
<150> US 62/335,743
<151> 2016-05-13
<150> US 62/340,142
<151> 2016-05-23
<150> US 62/348,546
<151> 2016-06-10
<150> US 62/350,305
<151> 2016-06-15
<150> US 62/364,920
<151> 2016-07-21
<150> US 62/374,020
<151> 2016-08-12
<150> US 62/451,274
<151> 2017-01-27
<160> 10
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> R2810 HCVR
<400> 1
Figure 106115563-A0305-02-0107-1
<210> 2
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> R2810 LCVR
<400> 2
Figure 106115563-A0305-02-0108-2
<210> 3
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> R2810 HCDR1
<400> 3
Figure 106115563-A0305-02-0108-3
<210> 4
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> R2810 HCDR2
<400> 4
Figure 106115563-A0305-02-0108-4
<210> 5
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> R2810 HCDR3
<400> 5
Figure 106115563-A0305-02-0108-5
<210> 6
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> R2810 LCDR1
<400> 6
Figure 106115563-A0305-02-0109-6
<210> 7
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> R2810 LCDR2
<400> 7
Figure 106115563-A0305-02-0109-7
<210> 8
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> R2810 LCDR3
<400> 8
Figure 106115563-A0305-02-0109-8
<210> 9
<211> 444
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> R2810 HC
<400> 9
Figure 106115563-A0305-02-0109-9
Figure 106115563-A0305-02-0110-10
<210> 10
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> R2810 LC
<400> 10
Figure 106115563-A0305-02-0110-11
Figure 106115563-A0305-02-0111-12

Claims (27)

  1. 一種特異地結合PD-1的經單離抗體或其抗原結合片段用於製造用以於具有皮膚鱗狀細胞癌(CSCC)的個體中治療或抑制腫瘤生長之藥物的用途，其中該抗體或其抗原結合片段包含含有胺基酸序列SEQ ID NO：1之重鏈可變區(HCVR)的三個重鏈互補決定區(HCDR1，HCDR2和HCDR3)；以及含有胺基酸序列SEQ ID NO：2之輕鏈可變區(LCVR)的三個輕鏈互補決定區(LCDR1，LCDR2和LCDR3)。
  2. 一種醫藥組成物用於製造用以於具有皮膚鱗狀細胞癌(CSCC)的個體中治療或抑制腫瘤生長之藥物的用途，該醫藥組成物包含特異地結合PD-1的經單離抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含含有胺基酸序列SEQ ID NO：1之重鏈可變區(HCVR)的三個重鏈互補決定區(HCDR1，HCDR2和HCDR3)；以及含有胺基酸序列SEQ ID NO：2之輕鏈可變區(LCVR)的三個輕鏈互補決定區(LCDR1，LCDR2和LCDR3)。
  3. 如請求項1或2之用途，其中該抗體、其抗原結合片段或醫藥組成物係用於以單一療法投予。
  4. 如請求項1或2之用途，其中該CSCC為轉移性、不可切除及/或局部晚期的。
  5. 如請求項1或2之用途，其中該個體對使用抗癌療法的治療不耐受或在使用抗癌療法的治療之後該CSCC有進展。
  6. 如請求項1或2之用途，其中該個體經至少一種選自下列組成之群的先前抗癌療法治療：手術、輻射、化學療法以及另一種抗PD-1抗體。
  7. 如請求項4之用途，其中該個體不適合根治性手術或根治性輻射。
  8. 如請求項1或2之用途，其中該抗體或其抗原結合片段係用於以一或多個劑量投予，其中每個劑量於緊接在前劑量之後0.5至4週投予。
  9. 如請求項8之用途，其中每個劑量係用於緊接在前劑量之後2週投予。
  10. 如請求項8之用途，其中每個劑量係用於緊接在前劑量之後3週投予。
  11. 如請求項8之用途，其中每個劑量包含1、3或10mg/kg個體體重。
  12. 如請求項11之用途，其中每個劑量包含3mg/kg個體體重。
  13. 如請求項8之用途，其中每個劑量包含50至600mg的該抗體或其抗原結合片段。
  14. 如請求項13之用途，其中每個劑量包含200、250或350mg的該抗體或其抗原結合片段。
  15. 如請求項1或2之用途，其中該個體對先前療法有抗性或反應不良或在先前療法之後復發。
  16. 如請求項1或2之用途，其中該抗體、其抗原結合片段或醫藥組成物之投予導致選自由下列組成之群的至少一種效用：抑制腫瘤生長、腫瘤消退、腫瘤大小減少、減少腫瘤細胞數目、延遲腫瘤生長、伴隨遠隔效應、抑制腫瘤轉移、隨時間減少轉移性病灶、減少使用化學治療劑或細胞毒性劑、減少腫瘤負荷、增加無進展存活期、增加整體存活期、完全緩解、部分緩解以及病情穩定。
  17. 如請求項1或2之用途，其中該抗體、其抗原結合片段或醫藥組成物係用於與額外治療劑或療法組合向該個體投予，其中該額外治療劑或療法是選自由下列組成之群：手術、輻射、化學治療劑、癌症疫苗、程式化死亡配體1(PD-L1)抑制劑、淋巴細胞活化基因3(LAG-3)抑制劑、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(CTLA-4)抑制劑、抗糖皮質激素誘導腫瘤壞死因子受體抗體、含T細胞免疫球蛋白和黏蛋白結構域-3(TIM3)抑制劑、 B-淋巴細胞和T-淋巴細胞衰減因子(BTLA)抑制劑、帶有Ig和ITIM結構域的T細胞免疫受體(TIGIT)抑制劑、CD47抑制劑、吲哚胺-2,3-雙加氧酶(IDO)抑制劑、雙特異性抗CD3/抗CD20抗體、血管內皮生長因子(VEGF)拮抗劑、血管生成素-2(Ang2)抑制劑、轉形生長因子β(TGFβ)抑制劑、CD38抑制劑、表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑、粒細胞-巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)、環磷醯胺、針對腫瘤特異性抗原的抗體、卡介苗、細胞毒素、介白素6受體(IL-6R)抑制劑、介白素4受體(IL-4R)抑制劑、IL-10抑制劑、IL-2、IL-7、IL-21、IL-15、抗體藥物接合物、消炎藥，以及膳食補充劑。
  18. 如請求項1或2之用途，其中該該抗體、其抗原結合片段或醫藥組成物係用於靜脈內、皮下或腹膜內投予。
  19. 如請求項1或2之用途，其中HCDR1包含SEQ ID NO：3的胺基酸序列；HCDR2包含SEQ ID NO：4的胺基酸序列；HCDR3包含SEQ ID NO：5的胺基酸序列；LCDR1包含SEQ ID NO：6的胺基酸序列；LCDR2包含SEQ ID NO：7的胺基酸序列；而LCDR3包含SEQ ID NO：8的胺基酸序列。
  20. 如請求項1或2之用途，其中HCVR包含SEQ ID NO：1的胺基酸序列，而LCVR包含SEQ ID NO：2的胺基酸序列。
  21. 如請求項1或2之用途，其中抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO：1具有90%序列同一性的HCVR。
  22. 如請求項1或2之用途，其中抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO：2具有90%序列同一性的LCVR。
  23. 如請求項1或2之用途，其中抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO：1具有90%序列同一性的HCVR，以及與SEQ ID NO：2具有 90%序列同一性的LCVR。
  24. 如請求項1或2之用途，其中抗PD-1抗體包含含有SEQ ID NO：9之胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：10之胺基酸序列的輕鏈。
  25. 一種特異地結合PD-1的經單離抗體用於製造用以於具有轉移性皮膚鱗狀細胞癌(CSCC)或局部晚期CSCC的個體中治療或抑制腫瘤生長之藥物的用途，其中該抗體包含含有胺基酸序列SEQ ID NO：1之重鏈可變區(HCVR)的三個重鏈互補決定區(HCDR1，HCDR2和HCDR3)；以及含有胺基酸序列SEQ ID NO：2之輕鏈可變區(LCVR)的三個輕鏈互補決定區(LCDR1，LCDR2和LCDR3)，其中該個體不是根治性手術或根治性輻射的候選者，該抗體係用於每三週以350mg的劑量靜脈內投予。
  26. 如請求項25之用途，其中該HCVR包含SEQ ID NO：1的胺基酸序列，且該LCVR包含SEQ ID NO：2的胺基酸序列。
  27. 如請求項25或26之用途，其中抗PD-1抗體包含含有SEQ ID NO：9之胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：10之胺基酸序列的輕鏈。
TW106115563A 2016-05-13 2017-05-11 藉由投予ｐｄ-１抑制劑治療皮膚癌之方法 TWI786044B (zh)

Applications Claiming Priority (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662335743P 2016-05-13 2016-05-13
US62/335,743 2016-05-13
US201662340142P 2016-05-23 2016-05-23
US62/340,142 2016-05-23
US201662348546P 2016-06-10 2016-06-10
US62/348,546 2016-06-10
US201662350305P 2016-06-15 2016-06-15
US62/350,305 2016-06-15
US201662364920P 2016-07-21 2016-07-21
US62/364,920 2016-07-21
US201662374020P 2016-08-12 2016-08-12
US62/374,020 2016-08-12
US201762451274P 2017-01-27 2017-01-27
US62/451,274 2017-01-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201808330A TW201808330A (zh) 2018-03-16
TWI786044B true TWI786044B (zh) 2022-12-11

Family

ID=58800911

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW111148425A TWI822521B (zh) 2016-05-13 2017-05-11 藉由投予pd-1抑制劑治療皮膚癌之方法
TW106115563A TWI786044B (zh) 2016-05-13 2017-05-11 藉由投予ｐｄ-１抑制劑治療皮膚癌之方法
TW106115562A TWI755395B (zh) 2016-05-13 2017-05-11 抗-pd-1抗體與輻射治療癌症之組合

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW111148425A TWI822521B (zh) 2016-05-13 2017-05-11 藉由投予pd-1抑制劑治療皮膚癌之方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW106115562A TWI755395B (zh) 2016-05-13 2017-05-11 抗-pd-1抗體與輻射治療癌症之組合

Country Status (31)

Country Link
US (4) US20170327567A1 (zh)
EP (4) EP4180459A1 (zh)
JP (4) JP6999577B2 (zh)
KR (5) KR20230152804A (zh)
CN (4) CN109153724B (zh)
AU (2) AU2017264955A1 (zh)
BR (1) BR112018073291A2 (zh)
CA (2) CA3023984A1 (zh)
CL (1) CL2018003207A1 (zh)
CY (1) CY1124901T1 (zh)
DK (3) DK3455259T3 (zh)
ES (3) ES2938321T3 (zh)
FI (2) FI3932951T3 (zh)
HR (3) HRP20230236T1 (zh)
HU (3) HUE061417T2 (zh)
IL (3) IL302924A (zh)
LT (2) LT3455258T (zh)
MD (3) MD3932951T2 (zh)
MX (4) MX2018013847A (zh)
MY (1) MY194085A (zh)
NZ (1) NZ748192A (zh)
PH (1) PH12018502263A1 (zh)
PL (3) PL3455259T3 (zh)
PT (3) PT3932951T (zh)
RS (3) RS64014B1 (zh)
SG (2) SG11201809554VA (zh)
SI (3) SI3932951T1 (zh)
TW (3) TWI822521B (zh)
UA (1) UA124151C2 (zh)
WO (2) WO2017197263A1 (zh)
ZA (2) ZA201807051B (zh)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20180040138A (ko) 2015-07-13 2018-04-19 싸이톰스 테라퓨틱스, 인크. 항pd-1 항체, 활성화 가능한 항pd-1 항체, 및 이들의 사용 방법
KR20200109339A (ko) * 2018-01-16 2020-09-22 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Tim3에 대한 항체를 사용하여 암을 치료하는 방법
KR20210005894A (ko) * 2018-05-03 2021-01-15 상하이 에피맙 바이오테라퓨틱스 컴퍼니, 리미티드 Pd-1 및 lag-3에 대한 높은 친화성 항체 및 이로부터 제조된 이중특이성 결합 단백질
TW202005985A (zh) * 2018-06-21 2020-02-01 美商再生元醫藥公司 用雙特異性抗ＣＤ３ｘＭＵＣ１６抗體及抗ＰＤ－１抗體治療癌症的方法
EP3827100A2 (en) 2018-07-23 2021-06-02 Guardant Health, Inc. Methods and systems for adjusting tumor mutational burden by tumor fraction and coverage
SG11202101400UA (en) 2018-08-31 2021-03-30 Guardant Health Inc Microsatellite instability detection in cell-free dna
WO2020081971A1 (en) * 2018-10-19 2020-04-23 Senhwa Biosciences, Inc. Combinations for immune-modulation in cancer treatment
JP2022513029A (ja) * 2018-11-14 2022-02-07 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 皮膚がんを治療するためのｐｄ－１阻害剤の病変内投与
MA54399A (fr) * 2018-12-03 2021-10-13 Fusion Pharmaceuticals Inc Radioimmunoconjugués et polythérapie à base d'inhibiteur de point de contrôle
JP2022511096A (ja) * 2018-12-08 2022-01-28 ボード オブ リージェンツ，ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム がんおよび他の疾患の診断および処置のための腫瘍促進がん関連線維芽細胞の同定および標的化
CN113557060A (zh) * 2019-01-21 2021-10-26 赛诺菲 用于晚期实体瘤癌症的治疗性rna
WO2020156500A1 (zh) * 2019-01-31 2020-08-06 正大天晴药业集团股份有限公司 抗pd-l1抗体治疗头颈癌的用途
CN113490529A (zh) * 2019-02-28 2021-10-08 瑞泽恩制药公司 用于治疗皮肤癌的pd-1抑制剂的施用
WO2020222231A1 (en) * 2019-04-28 2020-11-05 Institut Pasteur De Montevideo. Ionic channel modulation as a method for treating tumors through inflammasome activation
MA55965A (fr) * 2019-05-13 2022-03-23 Regeneron Pharma Combinaison d'inhibiteurs pd-1 et d'inhibiteurs lag-3 pour une efficacité améliorée dans le traitement du cancer
US20210169979A1 (en) * 2019-12-05 2021-06-10 The Board of Regents for the Oklahoma Agricultural and Mechanical Colleges System and method for sonosensitized cancer immunotherapy with nanoparticles
KR102195221B1 (ko) 2019-12-31 2020-12-24 서울대학교산학협력단 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 억제제 및 프로그램화 세포 사멸 단백질 1 억제제를 포함하는, 삼중음성 유방암의 방사선 병용 치료용 약학적 조성물
AU2021212659A1 (en) 2020-01-28 2022-08-04 Reflexion Medical, Inc. Joint optimization of radionuclide and external beam radiotherapy
CN111840585B (zh) * 2020-07-20 2022-05-03 厦门大学 一种用于肿瘤免疫治疗的药物组合
WO2022051448A1 (en) * 2020-09-03 2022-03-10 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer pain by administering a pd-1 inhibitor
WO2022173931A1 (en) * 2021-02-11 2022-08-18 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer by administering a neoadjuvant pd-1 inhibitor
CN115125211A (zh) * 2021-03-24 2022-09-30 核工业总医院 免疫治疗疗效评价用结肠癌腹膜转移小鼠模型
CN113368226B (zh) * 2021-06-30 2021-11-30 上海力沃生物科技有限公司 含有dc瘤苗的药物组合物及其在治疗癌症中的应用
WO2023014206A1 (ko) * 2021-08-06 2023-02-09 알지노믹스 주식회사 방사선 치료와 병용되는 유전자 치료제로서 암 특이적 트랜스-스플라이싱 리보자임
WO2023154796A2 (en) * 2022-02-09 2023-08-17 Dragonfly Therapeutics, Inc. Pharmaceutical formulations and therapeutic uses of multi-specific binding proteins that bind egfr, nkg2d, and cd16

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103059138A (zh) * 2005-05-09 2013-04-24 小野药品工业株式会社 程序性死亡-1 (pd-1)的人单克隆抗体及使用抗pd-1抗体来治疗癌症的方法
TW201536808A (zh) * 2014-01-24 2015-10-01 Dana Farber Cancer Inst Inc 針對ｐｄ－１之抗體分子及其用途
TW201540726A (zh) * 2014-01-23 2015-11-01 再生元醫藥公司 針對ｐｄ－１的人類抗體

Family Cites Families (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07291996A (ja) 1994-03-01 1995-11-07 Yuu Honshiyo ヒトにおけるプログラムされた細胞死に関連したポリペプチド、それをコードするｄｎａ、そのｄｎａからなるベクター、そのベクターで形質転換された宿主細胞、そのポリペプチドの抗体、およびそのポリペプチドまたはその抗体を含有する薬学的組成物
GB9809951D0 (en) 1998-05-08 1998-07-08 Univ Cambridge Tech Binding molecules
US7087411B2 (en) 1999-06-08 2006-08-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Fusion protein capable of binding VEGF
IL148021A0 (en) 1999-08-23 2002-09-12 Dana Farber Cancer Inst Inc Novel b7-4 molecules and uses therefor
PT1210428E (pt) 1999-08-23 2015-07-21 Genetics Inst Llc Pd-1, um recetor para b7-4 e suas utilizações
CA2392477A1 (en) 1999-11-30 2001-06-07 Mayo Foundation For Medical Education And Research B7-h1, a novel immunoregulatory molecule
AU7309601A (en) 2000-06-28 2002-01-08 Genetics Inst Pd-l2 molecules: novel pd-1 ligands and uses therefor
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
AR036993A1 (es) 2001-04-02 2004-10-20 Wyeth Corp Uso de agentes que modulan la interaccion entre pd-1 y sus ligandos en la submodulacion de respuestas inmunologicas
US7794710B2 (en) 2001-04-20 2010-09-14 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of enhancing T cell responsiveness
EP1456652A4 (en) 2001-11-13 2005-11-02 Dana Farber Cancer Inst Inc IMMUNOCELL ACTIVATION MODULATING SUBSTANCES AND USE METHOD THEREFOR
JP4409430B2 (ja) 2002-07-03 2010-02-03 小野薬品工業株式会社 免疫賦活組成物
JP2004104681A (ja) 2002-09-12 2004-04-02 Renesas Technology Corp 入力バッファ回路
US20040101920A1 (en) 2002-11-01 2004-05-27 Czeslaw Radziejewski Modification assisted profiling (MAP) methodology
CN1753912B (zh) 2002-12-23 2011-11-02 惠氏公司 抗pd-1抗体及其用途
JP4532409B2 (ja) 2003-01-23 2010-08-25 小野薬品工業株式会社 ヒトｐｄ−１に対し特異性を有する物質
EP2053062A1 (en) 2004-03-24 2009-04-29 Xencor, Inc. Immunoglobin variants outside the Fc region
EP2067789A1 (en) 2004-04-13 2009-06-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-P selectin antibodies
EP1740946B1 (en) 2004-04-20 2013-11-06 Genmab A/S Human monoclonal antibodies against cd20
US8257740B1 (en) 2011-08-15 2012-09-04 Gp Medical, Inc. Pharmaceutical composition of nanoparticles
DK1866339T3 (da) 2005-03-25 2013-09-02 Gitr Inc GTR-bindende molekyler og anvendelser heraf
US8246995B2 (en) 2005-05-10 2012-08-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Hydrophobic nanotubes and nanoparticles as transporters for the delivery of drugs into cells
JP4663394B2 (ja) 2005-05-11 2011-04-06 ダイセルポリマー株式会社 難めっき性被覆剤及びめっきの前処理方法
KR20080032097A (ko) 2005-06-20 2008-04-14 메다렉스, 인코포레이티드 씨디19 항체 및 그의 용도
DK1907424T3 (en) 2005-07-01 2015-11-09 Squibb & Sons Llc HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES TO PROGRAMMED death ligand 1 (PD-L1)
CN104072614B (zh) 2005-07-08 2017-04-26 生物基因Ma公司 抗-αvβ6 抗体及其用途
EP1820513A1 (en) 2006-02-15 2007-08-22 Trion Pharma Gmbh Destruction of tumor cells expressing low to medium levels of tumor associated target antigens by trifunctional bispecific antibodies
US8216996B2 (en) 2006-03-03 2012-07-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Multimer of extracellular domain of cell surface functional molecule
WO2007143168A2 (en) 2006-06-02 2007-12-13 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. High affinity antibodies to human il-6 receptor
ES2437327T3 (es) 2007-06-18 2014-01-10 Merck Sharp & Dohme B.V. Anticuerpos para el receptor PD-1 humano de muerte programada
ES2591281T3 (es) 2007-07-12 2016-11-25 Gitr, Inc. Terapias de combinación que emplean moléculas de enlazamiento a GITR
WO2009014708A2 (en) 2007-07-23 2009-01-29 Cell Genesys, Inc. Pd-1 antibodies in combination with a cytokine-secreting cell and methods of use thereof
US9243052B2 (en) 2007-08-17 2016-01-26 Daniel Olive Method for treating and diagnosing hematologic malignancies
WO2009030285A1 (en) 2007-09-07 2009-03-12 Ablynx N.V. Binding molecules with multiple binding sites, compositions comprising the same and uses thereof
US8747847B2 (en) 2008-02-11 2014-06-10 Curetech Ltd. Monoclonal antibodies for tumor treatment
EP2262837A4 (en) 2008-03-12 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme PD-1 BINDING PROTEINS
PE20110435A1 (es) 2008-08-25 2011-07-20 Amplimmune Inc Composiciones antagonistas del pd-1
JP2012501670A (ja) 2008-09-12 2012-01-26 アイシス・イノベーション・リミテッド Ｐｄ−１特異抗体およびその使用
CA2736816C (en) 2008-09-12 2018-05-22 Isis Innovation Limited Pd-1 specific antibodies and uses thereof
KR102097887B1 (ko) 2008-09-26 2020-04-06 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 인간 항-ｐｄ-１, ｐｄ-ｌ１, 및 ｐｄ-ｌ2 항체 및 그의 용도
KR101050829B1 (ko) 2008-10-02 2011-07-20 서울대학교산학협력단 항 ｐｄ-1 항체 또는 항 ｐｄ-ｌ1 항체를 포함하는 항암제
BRPI0917592B1 (pt) 2008-12-09 2021-08-17 Genentech, Inc Anticorpo anti-pd-l1, composição, artigos manufaturados e usos de uma composição
EP3192811A1 (en) 2009-02-09 2017-07-19 Université d'Aix-Marseille Pd-1 antibodies and pd-l1 antibodies and uses thereof
CN102471378B (zh) 2009-06-26 2014-04-02 瑞泽恩制药公司 容易地分离的具有天然免疫球蛋白形式的双特异性抗体
KR20170119746A (ko) 2009-09-03 2017-10-27 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항-ｇｉｔｒ 항체
EP3375791A1 (en) 2009-09-30 2018-09-19 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Combination immunotherapy for the treatment of cancer
WO2011066342A2 (en) 2009-11-24 2011-06-03 Amplimmune, Inc. Simultaneous inhibition of pd-l1/pd-l2
RS56469B1 (sr) 2009-11-24 2018-01-31 Medimmune Ltd Ciljano vezujući agensi usmereni na b7-h1
RU2724663C2 (ru) 2010-02-08 2020-06-25 Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. Мышь с общей легкой цепью
TW201134488A (en) 2010-03-11 2011-10-16 Ucb Pharma Sa PD-1 antibodies
CA2791930A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Kerry Louise Tyson Pd-1 antibody
JP2013532153A (ja) 2010-06-18 2013-08-15 ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッド 慢性免疫病に対する免疫治療のためのｔｉｍ−３およびｐｄ−１に対する二重特異性抗体
EP2910572B1 (en) 2010-11-11 2017-09-06 Versitech Limited Soluble pd-1 variants, fusion constructs, and uses thereof
KR101970025B1 (ko) 2011-04-20 2019-04-17 메디뮨 엘엘씨 Ｂ7-ｈ1 및 ｐｄ-1과 결합하는 항체 및 다른 분자들
US8686119B2 (en) 2011-07-24 2014-04-01 Curetech Ltd. Variants of humanized immunomodulatory monoclonal antibodies
CN103842030B (zh) 2011-08-01 2018-07-31 霍夫曼-拉罗奇有限公司 使用pd-1轴结合拮抗剂和mek抑制剂治疗癌症的方法
DK2785375T3 (da) 2011-11-28 2020-10-12 Merck Patent Gmbh Anti-pd-l1-antistoffer og anvendelser deraf
GB201120527D0 (en) 2011-11-29 2012-01-11 Ucl Business Plc Method
AU2013211824B2 (en) 2012-01-27 2017-06-01 Gliknik Inc. Fusion proteins comprising IgG2 hinge domains
CA2871751C (en) 2012-05-04 2021-08-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Affinity matured anti-ccr4 humanized monoclonal antibodies and methods of use
WO2013169693A1 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating cancer using an il-21 polypeptide and an anti-pd-1 antibody
US20130303250A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Ryan Moore Method of Playing a Card Game
WO2013173223A1 (en) 2012-05-15 2013-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Cancer immunotherapy by disrupting pd-1/pd-l1 signaling
SG10201603055WA (en) 2012-05-31 2016-05-30 Genentech Inc Methods Of Treating Cancer Using PD-L1 Axis Binding Antagonists And VEGF Antagonists
JOP20200236A1 (ar) 2012-09-21 2017-06-16 Regeneron Pharma الأجسام المضادة لمضاد cd3 وجزيئات ربط الأنتيجين ثنائية التحديد التي تربط cd3 وcd20 واستخداماتها
RS56624B1 (sr) 2012-10-02 2018-03-30 Bristol Myers Squibb Co Kombinacija anti-kir antitela i anti-pd-1 antitela u lečenju kancera
US10034939B2 (en) 2012-10-26 2018-07-31 The University Of Chicago Synergistic combination of immunologic inhibitors for the treatment of cancer
TWI682941B (zh) 2013-02-01 2020-01-21 美商再生元醫藥公司 含嵌合恆定區之抗體
DK2958588T3 (da) 2013-02-22 2017-11-20 Curevac Ag Kombination af vaccination og hæmning af PD-1-reaktionsvejen
EP3305812B1 (en) 2013-03-14 2020-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Combination of dr5 agonist and anti-pd-1 antagonist and methods of use
KR102158924B1 (ko) 2013-03-15 2020-09-22 제넨테크, 인크. Pd-1 및 pd-l1 관련 상태를 치료하기 위한 바이오마커 및 방법
BR112015026823A2 (pt) 2013-05-02 2017-09-05 Anaptysbio Inc Polipeptídeo de cadeia pesada de imunoglobulina isolada, polipeptídeo de cadeia leve de imunoglobulina isolada, sequência de ácido nucleico isolada ou purificada, vetor, agente de ligação de proteína de morte-1 programada (pd-1) isolada, célula isolada, composição, e uso do agente de ligação da pd-1 isolada
WO2014194293A1 (en) 2013-05-30 2014-12-04 Amplimmune, Inc. Improved methods for the selection of patients for pd-1 or b7-h4 targeted therapies, and combination therapies thereof
US20160145355A1 (en) 2013-06-24 2016-05-26 Biomed Valley Discoveries, Inc. Bispecific antibodies
ES2819209T3 (es) 2013-07-16 2021-04-15 Hoffmann La Roche Procedimientos de tratamiento del cáncer usando antagonistas de unión al eje de PD-1 e inhibidores de TIGIT
WO2015016718A1 (en) 2013-08-02 2015-02-05 Bionovion Holding B.V. Combining cd27 agonists and immune checkpoint inhibition for immune stimulation
AR097306A1 (es) 2013-08-20 2016-03-02 Merck Sharp & Dohme Modulación de la inmunidad tumoral
WO2015026634A1 (en) 2013-08-20 2015-02-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating cancer with a combination of a pd-1 antagonist and dinaciclib
EP3178849B1 (en) 2013-09-20 2019-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Combination of anti-lag-3 antibodies and anti-pd-1 antibodies to treat tumors
EP3757130A1 (en) 2013-09-26 2020-12-30 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
MA38960A1 (fr) 2013-09-27 2017-10-31 Genentech Inc Formulations d'anticorps anti-pdl1
EP3079772B1 (en) 2013-12-10 2020-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Immunohistochemical proximity assay for pd-1 positive cells and pd-ligand positive cells in tumor tissue
MX2016007958A (es) 2013-12-17 2016-08-03 Genentech Inc Anticuerpos anti-cd3 y metodos de uso.
TWI680138B (zh) 2014-01-23 2019-12-21 美商再生元醫藥公司 抗ｐｄ-ｌ１之人類抗體
TWI754319B (zh) 2014-03-19 2022-02-01 美商再生元醫藥公司 用於腫瘤治療之方法及抗體組成物
CA2949121A1 (en) 2014-05-15 2015-11-19 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of lung cancer using a combination of an anti-pd-1 antibody and another anti-cancer agent
LT3148579T (lt) 2014-05-28 2021-05-25 Agenus Inc. Anti-gitr antikūnai ir jų panaudojimo būdai
EP3151921B1 (en) 2014-06-06 2019-08-28 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (gitr) and uses thereof
US10092645B2 (en) * 2014-06-17 2018-10-09 Medimmune Limited Methods of treatment with antagonists against PD-1 and PD-L1 in combination with radiation therapy
ES2783424T3 (es) 2014-06-19 2020-09-17 Regeneron Pharma Animales no humanos que tienen un gen de muerte celular programada 1 humanizado
TWI693232B (zh) 2014-06-26 2020-05-11 美商宏觀基因股份有限公司 與pd-1和lag-3具有免疫反應性的共價結合的雙抗體和其使用方法
MX2017004810A (es) 2014-10-14 2017-10-16 Novartis Ag Moleculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 y usos de las mismas.
WO2016124558A1 (en) 2015-02-03 2016-08-11 Ventana Medical Systems, Inc. Histochemical assay for evaluating expression of programmed death ligand 1 (pd-l1)
IL292449B2 (en) 2015-03-13 2024-02-01 Cytomx Therapeutics Inc Nucleic acids encoding antibodies against PDL1 and methods for their preparation
US20180155429A1 (en) 2015-05-28 2018-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of pd-l1 positive lung cancer using an anti-pd-1 antibody
KR20180040138A (ko) 2015-07-13 2018-04-19 싸이톰스 테라퓨틱스, 인크. 항pd-1 항체, 활성화 가능한 항pd-1 항체, 및 이들의 사용 방법
PT3394103T (pt) 2015-12-22 2023-09-04 Regeneron Pharma Combinação de anticorpos anti-pd-1 e anticorpos biespecíj'icos anti-cd20/anti-cd3 para tratar cancro
US20190048085A1 (en) 2016-02-25 2019-02-14 Cell Medica Switzerland Ag Modified cells for immunotherapy
AU2017367734A1 (en) 2016-12-01 2019-06-20 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Radiolabeled anti-PD-l1 antibodies for immuno-PET imaging

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103059138A (zh) * 2005-05-09 2013-04-24 小野药品工业株式会社 程序性死亡-1 (pd-1)的人单克隆抗体及使用抗pd-1抗体来治疗癌症的方法
TW201540726A (zh) * 2014-01-23 2015-11-01 再生元醫藥公司 針對ｐｄ－１的人類抗體
TW201536808A (zh) * 2014-01-24 2015-10-01 Dana Farber Cancer Inst Inc 針對ｐｄ－１之抗體分子及其用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
期刊 Chang ALS et al. "A Case Report of Unresectable Cutaneous Squamous Cell Carcinoma Responsive to Pembrolizumab, a Programmed Cell Death Protein 1 Inhibitor" JAMA dermatology vol.152 no.1 American Medical Association 2015/09/30 p.106-108 *

Also Published As

Publication number Publication date
RS62783B1 (sr) 2022-01-31
ES2938321T3 (es) 2023-04-10
SG10202011110PA (en) 2020-12-30
EP3455258B1 (en) 2021-10-13
CN109153724A (zh) 2019-01-04
US20170327567A1 (en) 2017-11-16
UA124151C2 (uk) 2021-07-28
CN109153723A (zh) 2019-01-04
RS64014B1 (sr) 2023-03-31
US20230227542A1 (en) 2023-07-20
MX2022001120A (es) 2022-02-16
TW201806616A (zh) 2018-03-01
MY194085A (en) 2022-11-11
SI3455259T1 (sl) 2023-06-30
HRP20230236T1 (hr) 2023-04-14
IL262562B1 (en) 2023-07-01
CN109153724B (zh) 2023-02-21
HUE057781T2 (hu) 2022-06-28
KR20230152804A (ko) 2023-11-03
PL3932951T3 (pl) 2023-04-11
FI3932951T3 (fi) 2023-03-17
JP7054680B2 (ja) 2022-04-14
JP2022050618A (ja) 2022-03-30
PT3455259T (pt) 2023-05-04
JP2019519499A (ja) 2019-07-11
RS64218B1 (sr) 2023-06-30
WO2017197259A1 (en) 2017-11-16
TW201808330A (zh) 2018-03-16
CA3023984A1 (en) 2017-11-16
EP3932951B1 (en) 2022-12-07
HRP20220014T1 (hr) 2022-04-01
BR112018073291A2 (pt) 2019-03-19
KR20190007488A (ko) 2019-01-22
MD3932951T2 (ro) 2023-04-30
PH12018502263A1 (en) 2019-09-23
NZ748192A (en) 2024-03-22
MX2022001123A (es) 2022-02-16
HRP20230517T1 (hr) 2023-08-04
ES2943640T3 (es) 2023-06-15
CY1124901T1 (el) 2023-01-05
US20200010538A1 (en) 2020-01-09
KR20190007046A (ko) 2019-01-21
US20170327590A1 (en) 2017-11-16
LT3455258T (lt) 2021-12-10
DK3455259T3 (da) 2023-05-15
CA3023985A1 (en) 2017-11-16
IL262561B (en) 2022-05-01
LT3932951T (lt) 2023-02-27
SG11201809554VA (en) 2018-11-29
CN116098997A (zh) 2023-05-12
KR102349056B1 (ko) 2022-01-11
IL302924A (en) 2023-07-01
JP6999577B2 (ja) 2022-01-18
EP3455258A1 (en) 2019-03-20
MX2018013847A (es) 2019-02-14
JP2019515008A (ja) 2019-06-06
KR102595561B1 (ko) 2023-10-30
ES2899954T3 (es) 2022-03-15
PL3455259T3 (pl) 2023-07-10
EP3932951A1 (en) 2022-01-05
IL262562B2 (en) 2023-11-01
CL2018003207A1 (es) 2019-06-21
MD3455259T2 (ro) 2023-07-31
ZA201807050B (en) 2019-07-31
KR102470294B1 (ko) 2022-11-28
WO2017197263A1 (en) 2017-11-16
ZA201807051B (en) 2019-08-28
JP2023123848A (ja) 2023-09-05
CN109153723B (zh) 2023-10-27
DK3455258T3 (da) 2021-12-20
PT3455258T (pt) 2021-12-29
AU2017264955A1 (en) 2018-11-29
MD3455258T2 (ro) 2022-02-28
AU2017264959A1 (en) 2018-11-29
PL3455258T3 (pl) 2022-02-28
DK3932951T3 (da) 2023-02-27
HUE061874T2 (hu) 2023-08-28
IL262562A (en) 2018-12-31
EP3455259B1 (en) 2023-03-01
TWI755395B (zh) 2022-02-21
MX2018013848A (es) 2019-02-14
SI3455258T1 (sl) 2022-01-31
KR102464774B1 (ko) 2022-11-09
KR20220153681A (ko) 2022-11-18
EP4180459A1 (en) 2023-05-17
EP3455259A1 (en) 2019-03-20
JP7313493B2 (ja) 2023-07-24
US11505600B2 (en) 2022-11-22
HUE061417T2 (hu) 2023-06-28
KR20210154266A (ko) 2021-12-20
FI3455259T3 (fi) 2023-05-10
US10457725B2 (en) 2019-10-29
PT3932951T (pt) 2023-02-22
CN116407627A (zh) 2023-07-11
IL262561A (en) 2018-12-31
TWI822521B (zh) 2023-11-11
SI3932951T1 (sl) 2023-04-28
TW202313113A (zh) 2023-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI786044B (zh) 藉由投予ｐｄ-１抑制劑治療皮膚癌之方法
JP7324710B2 (ja) 肺癌の処置のための抗ｐｄ－１抗体
RU2771759C2 (ru) Антитела против pd-1 для лечения рака легких
TW202408578A (zh) 藉由投予pd-1抑制劑治療皮膚癌之方法
EA045900B1 (ru) Комбинация антител против pd-1 и облучения для лечения злокачественной опухоли
EA040891B1 (ru) Способы лечения или ингибирования роста плоскоклеточной карциномы кожи с помощью антитела против pd-1