JP2022511096A - がんおよび他の疾患の診断および処置のための腫瘍促進がん関連線維芽細胞の同定および標的化 - Google Patents
がんおよび他の疾患の診断および処置のための腫瘍促進がん関連線維芽細胞の同定および標的化 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、2018年12月8日付で出願された米国仮出願第62/777,101号の優先権の恩典を主張するものであり、その全内容は参照により本明細書に組み入れられる。
本出願は、EFS-Webを介してASCII形式で提出された配列表を含み、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。2019年12月6日に作成された前記のASCIIコピーは、UTFCP1429WO_ST25.txtという名称であり、サイズが2.0キロバイトである。
本発明は広くは、医学の分野に関する。より具体的には、本発明は、腫瘍促進がん関連線維芽細胞を標的化することにより、および/または免疫チェックポイント遮断療法と組み合わせてIL-6シグナル伝達を阻害することによりがんを処置する方法に関する。
線維芽細胞は、PDACの進行を調節する推定能力を有する腫瘍中に蓄積する(LeBleu & Kalluri, 2018; Kalluri, 2016)。総称して、それらはがん関連線維芽細胞(CAF)といわれる。CAFは、免疫細胞およびがん細胞との協調を介して、がんに対する宿主の応答を調整するように機能し、PDACの進行および/または処置に対する応答に影響を与えることができる。PDACにおけるCAFの生物学は進化しており、腫瘍免疫微小環境の形成でのその役割の認識が増している(Kalluri, 2016; Neesse et al., 2015; Ohlund et al., 2014)。αSMA+ CAFは、PDACの遺伝子操作マウスモデル(GEMM)において腫瘍の抑制で機能を果たし、それらは腫瘍浸潤T細胞を分極させる(Ozdemir et al., 2014)。
PDAC CAFの包括的かつ機能的な定義を供与するために、新規GEMM、複数のCAFバイオマーカーのマルチスペクトル画像分析、ならびに単離されたCAF集団およびヒトとマウスのPDAC腫瘍の単細胞RNA配列決定を用いてCAFの同一性および機能を確認した。CAFは、腫瘍微小環境内で機能的に不均一であり、反対の機能を有することが分かった。あるいは、αSMA+ CAF由来のインターロイキン-6 (IL-6)は、化学療法および免疫チェックポイント遮断中のT細胞を介した抗腫瘍応答の負の調節因子として同定された。
のいずれか1つでありうる。
のいずれか1つでありうる。
のいずれか1つでありうる。
膵管腺がん(PDAC)の線維形成反応は、免疫細胞および線維芽細胞の有意な蓄積を伴う。線維芽細胞は間葉細胞であり、これは組織の修復および再生に寄与し、がんに対する宿主応答の一部として腫瘍に蓄積する。そのようながん関連線維芽細胞(CAF)の起源および機能的多様性は、ほとんど不明のままである。αSMA+細胞は、腫瘍促進活性(TP-CAF)を示すFAP+ CAFとは対照的に、腫瘍抑制特性(TS-CAF)を有するPDACにおける優位なCAF集団である。TS-CAFは主に細胞外マトリックス(ECM)産生を調節し、細胞-ECM接着を促進し、適応免疫を調節するが、TP-CAFは、炎症誘発性のケモカイン分泌表現型に偏った系統を示し、TP-CAFを抑制するための診断および治療の標的として働きうるユニークな遺伝子の発現を示す。さらに、CAFは、リンパ球および骨髄細胞の系統に特徴的な異なる遺伝子発現プロファイルを共有する。αSMA+ CAF由来のインターロイキン-6 (IL-6)は、PDACの進行に影響を与えないが、化学療法抵抗性に寄与し、免疫チェックポイント遮断療法の可能性を弱める。αSMA+ CAFからのIL-6の特異的欠失は、化学療法およびチェックポイント遮断療法に対する感受性を増強した。まとめると、これらの研究は有意に治療に関連して、PDACの進行中に機能的に不均一な線維芽細胞の複雑なネットワークを特定する。したがって、腫瘍成長を制御するためのCAF標的が、本明細書において提供される。
「単離された抗体」は、その天然の環境の構成成分から分離および/または回収されたものである。その天然の環境の夾雑物の構成成分は、抗体の診断的または治療的な使用を妨害する物質であり、酵素、ホルモン、および他のタンパク質性または非タンパク質性の溶質を含みうる。特定の態様において、抗体は、(1) ローリー法により決定された場合に抗体の95重量%より高くまで、最も好ましくは99重量%より高くまで; (2) スピンカップ配列決定装置を用いることによってN末端もしくは内部アミノ酸配列の少なくとも15個の残基を得るために十分な度合まで; または(3) クマシーブルーもしくは銀染色を用いた還元もしくは非還元条件下で、SDS-PAGEにより均一になるまで精製される。単離された抗体は組換え細胞内における原位置の(in situ)抗体を含む。というのは、当該抗体の天然環境の少なくとも1つの構成成分が存在しないためである。しかし、通常は、単離された抗体は、少なくとも1つの精製段階によって調製される。
TP-CAFによって高度に発現されるタンパク質に結合するモノクローナル抗体にはいくつかの用途があることが理解されよう。これらには、がんの検出および診断、ならびにがんの処置に用いるための診断キットの作出が含まれる。これらの状況において、そのような抗体を診断剤もしくは治療剤に関連付けるか、それらを捕捉剤もしくは競合アッセイにおける競合物として用いるか、またはさらなる薬剤を付着させずにそれらを個別に用いることが可能である。抗体は、以下でさらに論じられるように、変異または改変されうる。抗体を調製および特徴付けるための方法は、当技術分野において周知である(例えば、Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, 1988; 米国特許第4,196,265号を参照のこと)。
本開示による抗体は、まず第一に、その結合特異性によって定義されうる。当業者は、当業者に周知の技法を用いて所与の抗体の結合特異性/親和性を評価することにより、そのような抗体が本請求項の範囲内にあるかどうかを決定することができる。例えば、所与の抗体が結合するエピトープは、抗原分子内に位置する3個またはそれ以上(例えば、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個)のアミノ酸の単一の連続配列(例えば、ドメイン中の線形エピトープ)からなりうる。あるいは、エピトープは、抗原分子内に位置する複数の非隣接アミノ酸(またはアミノ酸配列) (例えば、立体配座エピトープ)からなりうる。
さまざまな態様において、発現の改善、交差反応性の改善またはオフターゲット結合の低下のような、種々の理由のため、同定された抗体の配列を操作することを選択してもよい。修飾抗体は、標準的な分子生物学的技法による発現、またはポリペプチドの化学合成を含めて、当業者に公知の任意の技法によって作出されうる。組換え発現のための方法は、本書面の他所で扱われている。以下は、抗体操作のための関連する目標技法の大まかな議論である。
Fc変異は、新生児Fc受容体(FcRn)とのその相互作用を変化させ、その薬物動態特性を改善するために導入および操作することもできる。FcRnへの結合が改善されたヒトFc変種のコレクションが記述されている。FcγRI、FcγRII、FcγRIII、およびFcRnに対するヒトIgG1上の結合部位の高解像度マッピングならびにFcγRへの結合が改善されたIgG1変種の設計(J. Biol. Chem. 276:6591-6604)。アラニンスキャニング突然変異誘発、ランダム突然変異誘発ならびに新生児Fc受容体(FcRn)への結合および/またはインビボでの挙動を評価するためのスクリーニングを含む技法を通じて作出されうるアミノ酸修飾を含めて、半減期の増加をもたらしうる、いくつかの方法が公知である。突然変異誘発に先立って計算戦略も、変異させるアミノ酸変異の1つを選択するために用いられうる。
本開示の特定の態様は、シアル酸、ガラクトースまたはフコースを有しない実質的に均質なグリカンを含有する、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。モノクローナル抗体は重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、このどちらも、それぞれ重鎖または軽鎖定常領域に付着されうる。前述の実質的に均質なグリカンは、重鎖定常領域に共有結合的に付着されうる。
ヒトB細胞から得られた抗体可変遺伝子配列を操作して、その製造可能性および安全性を増強することが可能である。潜在的なタンパク質配列ライアビリティは、以下を含む部位に関連する配列モチーフを探索することによって同定することができる:
1) 不対Cys残基、
2) N-結合型グリコシル化、
3) Asn脱アミド化、
4) Asp異性化、
5) SYE切断、
6) Met酸化、
7) Trp酸化、
8) N末端グルタミン酸、
9) インテグリン結合、
10) CD11c/CD18結合、または
11) 断片化
そのようなモチーフは、組換え抗体をコードするcDNAの合成遺伝子を改変することによって排除することができる。
抗体は、生物物理学的特性を増強するように設計することができる。見かけの平均融解温度を使い、高温を用いて抗体をアンフォールドし、相対的安定性を決定することができる。示差走査熱量測定(DSC)は、分子の熱容量Cp (1度あたりの分子の加温に必要な熱)を温度の関数として測定する。DSCを用いて、抗体の熱安定性を調べることができる。mAbのDSCデータは、mAb構造内の個々のドメインのアンフォールディングを分解し、(Fab、CH2、およびCH3ドメインのアンフォールディングから)サーモグラムに最大3つのピークを生成することがあるため、特に興味深い。通常、Fabドメインのアンフォールディングは最も強いピークを生じる。Fc部分のDSCプロファイルおよび相対的安定性は、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4サブクラスの特徴的な差異を示す(Garber and Demarest, Biochem. Biophys. Res. Commun. 355, 751-757, 2007)。CD分光計で実施される円偏光二色性(CD)を用いて、見かけの平均融解温度を決定することもできる。遠紫外線CDスペクトルは抗体に対し、200~260 nmの範囲において0.5 nm刻みで測定される。最終的なスペクトルは、20回の累積の平均として決定することができる。バックグラウンドを差し引いた後に、残基楕円率の値を計算することができる。25~95℃および加熱速度1℃/分で235 nmにて抗体(0.1 mg/mL)の熱変性(thermal unfolding)をモニターすることができる。動的光散乱(DLS)を用いて、凝集の傾向を評価することができる。DLSは、タンパク質を含むさまざまな粒子のサイズを特徴付けるために用いられる。系のサイズが分散していない場合は、粒子の平均有効径を決定することができる。この測定は、粒子コアのサイズ、表面構造のサイズ、および粒子濃度に依存する。DLSは粒子による散乱光強度の変動を本質的に測定するため、粒子の拡散係数を決定することができる。市販のDLA機器のDLSソフトウェアは、さまざまな直径の粒子集団を表示する。安定性の研究は、DLSを用いて好都合に行うことができる。試料のDLS測定では、粒子の流体力学的半径が増加するかどうかを決定することにより、粒子が時間の経過とともに凝集するのか、または温度変化とともに凝集するのかを示すことができる。粒子が凝集する場合、より大きな半径を有する粒子のより大きな集団を調べることができる。温度に依る安定性は、インサイチューで温度を制御することにより分析することができる。キャピラリー電気泳動(CE)技法には、抗体安定性の特徴を決定するための実証済みの方法論が含まれる。iCEアプローチを用いて、脱アミド化、C末端リジン、シアル化、酸化、グリコシル化、およびタンパク質のpIの変化をもたらす可能性のあるタンパク質への他の任意の変化による抗体タンパク質電荷変種を分解することができる。発現された抗体タンパク質の各々は、Protein Simple Maurice機器を用いて、キャピラリーカラム(cIEF)での高速大量処理の、自由溶液等電点電気泳動(IEF)法により評価することができる。等電点(pI)に焦点を合わせた分子の実時間モニタリングのために、カラム全体のUV吸収検出を30秒ごとに実施することができる。このアプローチは従来のゲルIEFの高分解能と、カラムに基づく分離に見られる定量および自動化の利点とを組み合わせ、動員段階の必要性を排除する。この技法は、発現された抗体の同一性、純度、および不均一性プロファイルの再現性のある定量分析をもたらす。この結果により、吸光度とネイティブ蛍光検出モードの両方で、かつ0.7 μg/mLまでの検出感度で抗体の電荷不均一性と分子サイジングが同定される。
抗体配列の固有の溶解性スコアを決定することができる。固有の溶解性スコアは、CamSol Intrinsicを用いて計算することができる(Sormanni et al., J Mol Biol 427, 478-490, 2015)。scFvのような各抗体断片のHCDR3中の残基番号95~102 (Kabat付番)のアミノ酸配列は、溶解性スコアを計算するためにオンラインプログラムを介して評価することができる。実験技法を用いて溶解性を決定することもできる。溶液が飽和して溶解限度に達するまでの凍結乾燥タンパク質の溶液への添加、または適当な分子量カットオフを備えたマイクロコンセントレータでの限外ろ過による濃縮を含めて、さまざまな技法が存在する。最も簡単な方法はアモルファス沈殿の誘導であり、これにより、硫酸アンモニウムを用いたタンパク質沈殿を伴う方法を用いてタンパク質溶解性が測定される(Trevino et al., J Mol Biol, 366: 449-460, 2007)。硫酸アンモニウム沈殿は、相対的な溶解性の値に関する迅速で正確な情報をもたらす。硫酸アンモニウム沈殿は、明確な水相と固相を有する沈殿溶液を生成し、比較的少量のタンパク質を必要とする。硫酸アンモニウムによるアモルファス沈殿の誘導を用いて実施される溶解性測定も、さまざまなpH値で簡単に行うことができる。タンパク質溶解性はpHに大きく依存し、pHは、溶解性に影響を与える最も重要な外因性要因と考えられている。
一般に、自己反応性クローンは個体発生中に陰性選択によって排除されるはずであると考えられている; しかしながら、自己反応性を有する多くのヒト天然抗体が成体の成熟レパートリーに存続していることが明らかになった。初期B細胞発生中の抗体におけるHCDR3ループは、多くの場合、正電荷に富んでおり、自己反応性パターンを示すことが知られている(Wardemann et al., Science 301, 1374-1377, 2003)。顕微鏡検査(接着性HeLaまたはHEp-2上皮細胞を用いる)およびフローサイトメトリー細胞表面染色(浮遊Jurkat T細胞および293Sヒト胚性腎臓細胞を用いる)においてヒト由来細胞への結合レベルを評価することにより、所与の抗体を自己反応性について試験することができる。自己反応性は、組織アレイ内の組織への結合の評価を用いて調べることもできる。
献血者からのヒトB細胞のB細胞レパートリーディープシークエンシングは、多くの最近の研究において大規模に実施されている。ヒト抗体レパートリーのかなりの部分に関する配列情報は、健常なヒトでの一般的な抗体配列の特徴の統計的評価を容易にする。ヒト組換え抗体可変遺伝子参照データベースにおける抗体配列の特徴に関する知識により、抗体配列の「ヒト類似性(Human Likeness)」(HL)の位置特異的な程度を推定することができる。HLは、治療用抗体またはワクチンとしての抗体のような、臨床使用における抗体の開発に有用であることが示されている。目標は、抗体のヒト類似性を高めて、抗体薬の有効性の大幅な低下に至るまたは健康に及ぼす深刻な影響を誘導しうる、潜在的な副作用および抗抗体免疫応答を低減させることである。計約4億配列の健常ヒト献血者3名の組み合わせ抗体レパートリーの抗体特性を評価し、抗体の超可変領域に焦点を当てた新しい「相対的ヒト類似性」(rHL)スコアを作成することができる。rHLスコアにより、ヒト(正スコア)と非ヒト配列(負スコア)を簡単に区別することが可能になる。抗体は、ヒトのレパートリーでは一般的でない残基を排除するように操作することができる。
一本鎖可変断片(scFv)は、免疫グロブリンの重鎖および軽鎖の可変領域が短い(通常、セリン、グリシン)リンカーと一緒に連結されて融合したものである。このキメラ分子は、定常領域が除去され、リンカーペプチドが導入されていても、元々の免疫グロブリンの特異性を保持している。この改変があっても、通常、特異性は変化しないままである。これらの分子は、ファージディスプレイを容易にするために歴史を通して作り出された。ファージディスプレイは、1本のペプチドとして抗原結合ドメインを発現させることが極めて便利である。あるいは、ハイブリドーマまたはB細胞に由来するサブクローニングされた重鎖および軽鎖から直接、scFvを作り出すことができる。一本鎖可変断片には、完全な抗体分子に見出される定常Fc領域が無く、したがって、抗体を精製するために用いられる共通の結合部位(例えば、プロテインA/G)が無い。これらの断片は、多くの場合、プロテインLを用いて精製/固定化することができる。なぜなら、プロテインLはκ軽鎖の可変領域と相互作用するからである。
ある種の態様において、本開示の抗体は、二重特異性または多重特異性である。二重特異性抗体は、少なくとも2つの異なるエピトープに対して結合特異性を有する抗体である。例示的な二重特異性抗体は、単一抗原の2つの異なるエピトープに結合しうる。他のそのような抗体は、第1の抗原結合部位を第2の抗原に対する結合部位と組み合わせうる。あるいは、抗原特異的腕部は、細胞の防御機構を感染細胞に集中させて局在化させるように、白血球上のトリガリング分子、例えばT細胞受容体分子(例えば、CD3)、またはIgGに対するFc受容体(FcγR)、例えばFcγRI (CD64)、FcγRII (CD32)およびFcガンマRIII (CD16)に結合する腕部と組み合わされてもよい。二重特異性抗体を用いて、細胞毒性剤を感染細胞に局在化させてもよい。これらの抗体は、抗原結合腕部および細胞毒性剤(例えば、サポリン、抗インターフェロン-α、ビンカアルカロイド、リシンA鎖、メトトレキサートまたは放射性同位体ハプテン)に結合する腕部を保有する。二重特異性抗体は、全長抗体または抗体断片(例えば、F(ab').sub.2二重特異性抗体)として調製することができる。WO 96/16673には二重特異性抗ErbB2/抗FcガンマRIII抗体が記述されており、米国特許第5,837,234号には二重特異性抗ErbB2/抗FcガンマRI抗体が開示されている。二重特異性抗ErbB2/Fcα抗体は、WO98/02463に示されている。米国特許第5,821,337号には、二重特異性抗ErbB2/抗CD3抗体が教示されている。
キメラ抗原受容体分子は組換え融合タンパク質であり、抗原に結合することも、細胞質尾部に存在する免疫受容体活性化モチーフ(ITAM)を介して活性化シグナルを伝達することもするその能力によって区別される。(例えば、一本鎖抗体(scFv)から作出される抗原結合部分を利用する受容体構築体は、HLA非依存的に標的細胞表面上の天然抗原に結合するという点で「普遍的」であるという追加の利点をもたらす。
ある種の態様において、抗原結合ドメインは、モノクローナル抗体の相補性決定領域、モノクローナル抗体の可変領域、および/またはその抗原結合断片を含むことができる。別の態様において、その特異性は、受容体に結合するペプチド(例えば、サイトカイン)に由来する。「相補性決定領域(CDR)」は、抗原を補完し、それゆえその特定の抗原に対するその特異性を受容体に提供する、抗原受容体(例えば、免疫グロブリンおよびT細胞受容体)タンパク質の可変ドメインに見られる短いアミノ酸配列である。抗原受容体の各ポリペプチド鎖は、3つのCDR (CDR1、CDR2、およびCDR3)を含む。抗原受容体は通常2つのポリペプチド鎖で構成されているため、抗原と接触しうる抗原受容体ごとに6つのCDRがある--各重鎖および軽鎖は3つのCDRを含む。免疫グロブリンおよびT細胞受容体に関連するほとんどの配列変異はCDRに見られるため、これらの領域は超可変ドメインといわれることもある。これらの中で、CDR3は、VJ (重鎖およびTCRαβ鎖の場合はVDJ)領域の組換えによってコードされるため、最大の可変性を示す。
ある種の局面において、態様のCARポリペプチドは、抗原結合ドメインと膜貫通ドメインとの間に配置されたヒンジドメインを含むことができる。場合によっては、ヒンジドメインをCARポリペプチドに含めて、抗原結合ドメインと細胞表面との間に適切な距離を提供するか、またはCAR遺伝子改変T細胞の抗原結合もしくはエフェクター機能に悪影響を与える可能性のある立体障害を軽減することができる。いくつかの局面において、ヒンジドメインは、FcγR2aまたはFcγR1aのような、Fc受容体に結合する配列を含む。例えば、ヒンジ配列は、Fc受容体に結合するヒト免疫グロブリン(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、IgM、IgDまたはIgE)からのFcドメインを含みうる。ある種の局面において、ヒンジドメイン(および/またはCAR)は、野生型ヒトIgG4 CH2およびCH3配列を含まない。
抗原特異的細胞外ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインは、膜貫通ドメインによって連結されうる。膜貫通ドメインの一部として使用できるポリペプチド配列は、非限定的に、ヒトCD4膜貫通ドメイン、ヒトCD28膜貫通ドメイン、膜貫通ヒトCD3ζドメイン、もしくはシステイン変異ヒトCD3ζドメイン、またはCD16およびCD8ならびにエリスロポエチン受容体のような、他のヒト膜貫通シグナル伝達タンパク質からの他の膜貫通ドメインを含む。いくつかの局面において、例えば、膜貫通ドメインは、ともに参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第2014/0274909号に提供されているもの(例えばCD8および/もしくはCD28膜貫通ドメイン)または米国特許第8,906,682号に提供されているもの(例えばCD8α膜貫通ドメイン)の1つと少なくとも85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一の配列を含む。本発明において特に有用な膜貫通領域は、T細胞受容体のα、βまたはζ鎖、CD3ε、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154に由来し(すなわち、少なくともそれらの膜貫通領域を含み)うる。ある種の特定の局面において、膜貫通ドメインは、CD8a膜貫通ドメインまたはCD28膜貫通ドメインと85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であることができる。
態様のキメラ抗原受容体の細胞内シグナル伝達ドメインは、キメラ抗原受容体を発現するように操作された免疫細胞の正常なエフェクター機能の少なくとも1つの活性化に関与する。「エフェクター機能」という用語は、分化した細胞の特殊な機能をいう。T細胞のエフェクター機能は、例えば、細胞溶解活性またはサイトカインの分泌を含むヘルパー活性でありうる。ナイーブ、記憶、または記憶型のT細胞におけるエフェクター機能は、抗原依存性増殖を含む。したがって、「細胞内シグナル伝達ドメイン」という用語は、エフェクター機能シグナルを伝達し、細胞に特殊な機能を実行するように指示するタンパク質の部分をいう。いくつかの局面において、細胞内シグナル伝達ドメインは、天然受容体の細胞内シグナル伝達ドメインに由来する。そのような天然受容体の例としては、T細胞受容体のζ鎖またはその相同体(例えば、η、δ、γ、またはε)のいずれか、MB1鎖、B29、Fc RIII、Fc RI、およびシグナル伝達分子の組み合わせ、例えばCD3ζおよびCD28、CD27、4-1BB、DAP-10、OX40、およびその組み合わせ、ならびに他の同様の分子および断片が挙げられる。活性化タンパク質のファミリーの他のメンバーの細胞内シグナル伝達部分を用いることができる。通常、細胞内シグナル伝達ドメイン全体が利用されるが、多くの場合、細胞内ポリペプチド全体を用いる必要はない。細胞内シグナル伝達ドメインの切断部分に用途がありうる範囲で、エフェクター機能シグナルを伝達する限り、そのような切断部分がインタクトの鎖の代わりに用いられうる。したがって「細胞内シグナル伝達ドメイン」という用語は、CARが標的に結合する際に、エフェクター機能シグナルを伝達するのに十分な細胞内シグナル伝達ドメインの切断部分を含むことを意味する。好ましい態様において、ヒトCD3ζ細胞内ドメインは、態様のCARの細胞内シグナル伝達ドメインとして用いられる。
抗体薬物結合体またはADCは、疾患を有す人を処置するための標的療法として設計された新しいクラスの非常に強力な生物製剤薬物である。ADCは、安定した化学リンカーを介して不安定結合によって、生物学的に活性な細胞毒性/抗ウイルスペイロードまたは薬物に連結された抗体(mAb全体または抗体断片、例えば、一本鎖可変断片、またはscFv)で構成される複合分子である。抗体薬物結合体は生物結合体および免疫結合体の例である。
二重特異性T細胞エンゲージャー(Bi-specific T-cell engager)(BiTE)は、抗がん薬物として使用するために研究されている人工二重特異性モノクローナル抗体の一種である。それらは宿主の免疫系を、具体的にはT細胞の細胞毒性活性を感染細胞に向ける。BiTEはMicromet AGの登録商標である。
特定の態様において、抗体は、細胞内での作用に適した組換え抗体であり、そのような抗体は「イントラボディ」として知られている。これらの抗体は、細胞内タンパク質輸送を改変する、酵素機能を妨げる、およびタンパク質-タンパク質またはタンパク質-DNA相互作用を遮断するなどの、種々の機構により標的機能を妨げうる。それらの構造は、多くの点で、上述の一本鎖抗体および単一ドメイン抗体の構造の模倣であるか、またはそれらと同等である。実際、単一転写物/一本鎖であることは、標的細胞における細胞内発現を可能にする重要な特徴であり、また、細胞膜を介したタンパク質輸送もより実現可能となる。しかしながら、他の特徴も必要である。
本開示の抗体は精製されてもよい。本明細書において用いられる「精製された」という用語は、他の成分から単離可能な組成物をいうことが意図され、この場合、タンパク質は、天然に入手可能な状態と比べて任意の程度まで精製される。それゆえ、精製されたタンパク質はまた、天然に生じうる環境を含まないタンパク質もいう。「実質的に精製された」という用語が用いられる場合、この表示は、タンパク質またはペプチドが組成物の主要成分を形成している、例えば、組成物中にあるタンパク質の約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、またはそれより多くを構成する組成物をいう。
本開示の抗体を少なくとも1種類の薬剤に連結させて、抗体結合体を形成させてもよい。診断剤または治療剤として抗体分子の効力を高めるために、少なくとも1つの望ましい分子または部分を連結または共有結合または複合体化することは従来のやり方である。そのような分子または部分は少なくとも1つのエフェクターまたはレポーター分子でもよいが、これらに限定されることはない。エフェクター分子は、望ましい活性、例えば、細胞毒性活性を有する分子を含む。抗体に付着されているエフェクター分子の非限定的な例としては、毒素、抗腫瘍剤、治療用酵素、放射性核種、抗ウイルス剤、キレート剤、サイトカイン、増殖因子、およびオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドが挙げられる。対照的に、レポーター分子は、アッセイを用いて検出されうる任意の部分と定義される。抗体に結合されているレポーター分子の非限定的な例としては、酵素、放射性標識、ハプテン、蛍光標識、リン光分子、化学発光分子、発色団、光親和性分子、着色粒子またはリガンド、例えばビオチンが挙げられる。
本発明の態様のある種の局面は、膵管腺がんなどの、TP-CAFの存在に関連する疾患または障害を予防または処置するために用いることができる。TP-CAFの機能は、任意の適当な薬物によって低減されうる。例えば、そのような物質は、抗TP-CAF抗体またはキメラ抗原受容体でありうる。さらに、本発明の態様は、免疫チェックポイント遮断療法と組み合わせて、また任意で標準治療の化学療法と組み合わせてIL-6シグナル伝達阻害剤を投与することにより、免疫チェックポイント遮断療法に以前は耐性であったがんを処置するために用いることができる。
本開示は、TP-CAFを選択的に標的化とする抗体を含む薬学的組成物を提供する。そのような組成物は、予防的または治療的に有効な量の抗体またはその断片および薬学的に許容される担体を含む。特定の態様において、「薬学的に許容される」という用語は、連邦政府もしくは州政府の規制当局によって認可されているか、または米国薬局方、もしくは動物で用いるための、さらに詳細には、ヒトで用いるための、一般に認められている他の薬局方に列挙されていることを意味する。「担体」という用語は、治療用物質とともに投与される希釈剤、賦形剤、または媒体をいう。そのような薬学的担体は、石油、動物、野菜または合成由来のもの、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などを含む、無菌の液体、例えば水および油であることができる。薬学的組成物が静脈内投与される場合、水は特定の担体である。生理食塩水溶液ならびにデキストロースおよびグリセロール水溶液も、特に注射可能な溶液の場合、液体担体として利用することができる。他の適当な薬学的賦形剤は、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどを含む。
態様のさまざまな局面において、治療剤ならびに/または他の治療剤および送達剤を含有するキットが想定される。本発明の態様は、態様の治療法を調製および/または投与するためのキットを企図する。キットは、本発明の態様の薬学的組成物のいずれかを含有する1つまたは複数の密封したバイアルを含んでもよい。キットは、例えば、少なくとも1つの抗TP-CAF抗体、ならびに態様の成分を調製、処方、および/もしくは投与するための、または本発明の方法の1つもしくは複数の段階を実施するための試薬を含んでもよい。いくつかの態様において、キットは、キットの成分と反応しない容器である適当な容器、例えば、エッペンドルフチューブ、アッセイプレート、注射器、ボトル、またはチューブも含んでもよい。容器は、プラスチックまたはガラスのような、滅菌可能な材料から作製されてもよい。
抗体依存性細胞傷害(ADCC)は、免疫エフェクター細胞による抗体被覆標的細胞の溶解につながる免疫機構である。標的細胞は、一般にFc領域のN末端側であるタンパク質部分を介して、Fc領域を含む抗体またはその断片が特異的に結合する細胞である。「抗体依存性細胞傷害(ADCC)の増加/低減を有する抗体」とは、当業者に公知の任意の適当な方法によって決定される、ADCCの増加/低減を有する抗体を意味する。
補体依存性細胞傷害(CDC)は、補体系の機能である。それは、免疫系の抗体または細胞の関与なしに、病原体の膜を損傷することによって病原体を死滅化する免疫系におけるプロセスである。3つの主要なプロセスがある。3つ全てが病原体に1つまたは複数の膜侵襲複合体(MAC)を挿入し、これによって致死的なコロイド浸透圧膨潤、すなわちCDCが引き起こされる。これは、抗体または抗体断片が細胞毒性効果を発揮する機構の1つである。
ある種の態様において、本発明の態様の組成物および方法は、化学療法または免疫療法のような、第2のまたは追加の療法と組み合わせて、それらの活性を阻害するTP-CAFに対する抗体または抗体断片を含む。そのような治療法は、TP-CAFに関連する任意の疾患の処置において適用することができる。例えば、疾患はがんでありうる。
本発明の態様にしたがって多種多様な化学療法剤が用いられうる。「化学療法」という用語は、がんを処置するための薬物の使用をいう。「化学療法剤」は、がんの処置において投与される化合物または組成物を示すのに用いられる。これらの薬剤または薬物は、細胞内でのそれらの活性モード、例えば、それらが細胞周期に影響を及ぼすか、およびどの段階で影響を及ぼすかにより分類される。あるいは、薬剤は、DNAに直接架橋、DNAにインターカレート、または核酸合成に影響を及ぼすことにより染色体および有糸分裂異常を誘発するその能力に基づいて特徴付けられうる。
DNA損傷を引き起こし、広く使用されている他の因子は、γ線、X線、および/または腫瘍細胞への放射性同位体の特異的送達として一般的に知られているものを含む。マイクロ波、プロトンビーム照射(米国特許第5,760,395および4,870,287号)、ならびにUV照射のような、DNA損傷因子の他の形態も考慮される。これらの因子の全ては、広範囲のDNA損傷、DNA前駆体、DNA複製および修復、ならびに染色体のアセンブリおよび維持に影響を及ぼす可能性が最も高い。X線の線量範囲は、長期間(3~4週間)にわたる50~200レントゲンの1日線量から、2000~6000レントゲンの単回線量までに及ぶ。放射性同位体の線量範囲は、広く変動し、同位体の半減期、放出される放射線の強度およびタイプ、ならびに新生細胞による取込みに依存する。
当業者であれば、本態様の方法と組み合わせて、またはこれらとともに、免疫療法が用いられうることを理解するであろう。がん処置の文脈において、免疫療法剤は、一般的には、がん細胞を標的化して破壊するための免疫エフェクター細胞および分子の使用に依存する。リツキシマブ(リツキサン(登録商標))はこうした例である。免疫エフェクターは、例えば、腫瘍細胞の表面上のいくつかのマーカーに特異的な抗体でありうる。抗体単独では、療法のエフェクターとして作用しうるか、細胞死滅化に実際に影響を及ぼすように他の細胞を動員しうる。抗体はまた、薬物または毒素(化学療法剤、放射性核種、リシンA鎖、コレラ毒素、百日咳毒素など)と結合され、標的化剤として単に作用しうる。あるいは、エフェクターは、腫瘍細胞標的と直接または間接のいずれかで相互作用する表面分子を有するリンパ球でありうる。さまざまなエフェクター細胞は、細胞毒性T細胞およびNK細胞を含む。
がんを有する人のおよそ60%は、予防手術、診断、または進行度診断のための手術、根治的手術、および姑息的手術を含む何らかの種類の外科手術を受ける。根治的手術は、がん組織の全てまたは一部が物理的に除去、切除、および/または破壊される切除を含み、本発明の態様の処置、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、遺伝子療法、免疫療法、および/または代替療法などの他の療法とともに用いられる場合がある。腫瘍切除とは、腫瘍の少なくとも一部の物理的除去をいう。腫瘍切除に加えて、外科手術による処置は、レーザー手術、凍結手術、電気手術、および顕微鏡的に管理される手術(microscopically-controlled surgery) (モース術)を含む。
処置の治療有効性を改善するために、本発明の態様のある種の局面と組み合わせて他の薬剤が用いられうることが企図される。これらのさらなる薬剤には、細胞表面受容体およびギャップ結合の上方制御に影響を及ぼす薬剤、細胞分裂停止物質および分化物質、細胞接着阻害剤、アポトーシス誘導物質に対する過剰増殖性細胞の感受性を高める薬剤、または他の生物学的薬剤が含まれる。ギャップ結合数を増やすことで細胞間シグナル伝達を増大させると、付近の過剰増殖性細胞集団に対する抗過剰増殖作用が増大する。他の態様において、処置の抗過剰増殖有効性を改善するために、細胞分裂停止物質または分化物質は本発明の態様のある種の局面と組み合わせて用いることができる。細胞接着阻害剤は本発明の態様の有効性を改善することが企図される。細胞接着阻害剤の例は局所接着キナーゼ(FAK)阻害剤およびロバスタチンである。処置有効性を改善するために、アポトーシスに対する過剰増殖性細胞の感受性を高める他の薬剤、例えば、抗体c225を本発明の態様のある種の局面と併用できることがさらに企図される。
以下の実施例は、本発明の好ましい態様を実証するために含まれる。以下の実施例に開示される技法は、本発明者らが発見した技法が本発明の実践において十分に機能することを示し、したがって、その実践に好ましい様式を構成すると考えられると当業者に理解されるはずである。しかしながら、本開示を考慮すれば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、開示された特定の態様において多くの変更を加えることができ、それでもなお類似または同様の結果を得ることができると当業者に理解されるはずである。
マウス
表1には特定の遺伝子操作されたマウス(GEM)を指定する全ての頭字語が掲載されている。FSF-KrasG12D/+ (Schonhuber et al., 2014)、Pdx1-Flp (Schonhuber et al., 2014)、Trp53frt/+ (Lee et al., 2012)、LSL-KrasG12D/+ (Hingorani et al., 2005)、Pdx1-Cre (Hingorani et al., 2005)、αSMA-Cre (LeBleu et al., 2013)、αSMA-RFP (LeBleu et al., 2013)、Rosa26-loxP-Stop-loxP-YFP (Ozdemir et al., 2014)、Tgfbr2loxP/loxP (Ijichi et al., 2006)、およびIL-6loxP/loxP (Quintana et al., 2013)マウス系統が、以前に文書化されている。D. Saurから親切にもRosa26-CAG-loxP-frt-Stop-frt-FireflyLuc-EGFP-loxP-RenillaLuc-tdTomato (R26二重といわれる)、FSF-KrasG12D/+、Pdx1-Flp、およびTrp53frt/+系統を提供していただき、R26R-Brainbow2.1/Confetti (R26Confettiといわれる)系統をJackson Laboratory (Stock 013731)から購入した。IL-6loxP/loxP系統をCMV-Cre系統(Jackson Laboratory; Stock 006054)と交配することによってIL-6-/-系統を作出した。FAP-TKトランスジェニック系統を新たに作出した: NotIおよびAgeIを用いてpORF-HSV1-TKベクター(Invivogen)に、FAPプロモーターおよび部分的なエクソン1 (Ex1)に隣接する5 kbの配列をクローニングした。精製および受精卵への注入の前に、NotIおよびSwaIを用いてベクターから配列を確認したFAP-TK構築体を放出させた。C57Bl/6の遺伝的背景でトランスジェニックマウスを作出した。これらのマウスを既述(Kamerkar et al., 2017)のように、PDAC GEM上で繁殖させるか、または689KPCがん細胞を同所的に移植した。マウスを混合遺伝的背景で維持し、雄性と雌性の両方のマウスを評価した。マウスにゲムシタビン(G-4177, LC Laboratories)を週2回、40 mg/kg体重で腹腔内(i.p.)投与した。ゲムシタビン処置を35日齢で開始した。ガンシクロビル(GCV; sud-gcv, Invivogen)を毎日50 mg/kg体重(マウス25 gあたりおよそ1.5 mg)腹腔内投与した。GCVを28~30日齢のPKTマウス、および50~51日齢のPKPマウスに投与した。PKT;αSMA-TK GEMから分析された組織のいくつかは、以前に公開されたマウスからのものであった(Ozdemir et al., 2014)。対照群には、GCVの代わりにリン酸緩衝生理食塩水を投与したか、または注射しなかった。視能矯正(orthoptic)腫瘍モデル(689KPC)では、GCVを腫瘍移植15日後に投与し、マウスは腫瘍移植後40日の時点で安楽死させた。抗IL-6抗体(MP5-20F3; BioXCell)を週2回200 μg/マウスの用量で腹腔内投与した。処置を35日齢で開始した。抗CTLA-4抗体(BE0131, クローン9H10, BioXCell)および抗PD1 (BE0273, 29F.1A12, BioXCell)抗体を(35日齢で開始して)計3回の注射の間に3日間隔で、各100 μg/マウスの用量にて腹腔内投与した。全てのマウスは、標準的な飼育条件下で飼育された。研究者は群の割り当てに盲検とされなかったが、表現型の結果の組織学的評価については盲検とされた。無作為化の方法は用いられず、動物は分析から除外されなかった。実験的エンドポイントは、動物が死に至る、または安楽死を必要とする病気の重大な兆候を示した場合と定義された。
多重染色手順、スペクトルアンミキシングならびにNuanceおよびinForm画像分析ソフトウェアを用いた細胞セグメンテーションは、既刊されている(Carstens et al., 2017)。表1には多重染色に用いられた抗体濃度を見出すことができる。多重染色されたスライドは、Vectraソフトウェアバージョン3.0.3 (Perkin Elmer)を用い、Vectra Multispectral Imaging Systemで画像化された。4倍の対物レンズを用いて各組織切片の全体をスキャンし、Phenochartソフトウェア(Perkin Elmer)を用いてマルチスペクトル画像分析用に最大80の領域(20倍で)を選択した。各多重視野を、各発光フィルタキューブの範囲全体で発光スペクトルの10 nmごとにスキャンした。マルチスペクトル画像分析に用いられたフィルタキューブは、DAPI (440~600 nm)、FITC (520 nm~680 nm)、Cy3 (570~690 nm)、Texas Red (580~700 nm)およびCy5 (680~720 nm)であった。対応するフルオロフォアを有する単一マーカー染色スライドからのマルチスペクトル画像を用いて、Nuance Image Analysisソフトウェア(Perkin Elmer)を使いスペクトルライブラリを作出した。ライブラリは、全てのフルオロフォアの発光スペクトルピークを含み、inForm 2.2画像分析ソフトウェアを用いることにより各マルチスペクトル画像を個々の6つのコンポーネントにアンミキシング(スペクトルアンミキシング)するために使用された。全てのスペクトル的に分離された画像キューブをその後、核DAPI対比染色に基づいて個々の細胞にセグメント化した。次に、全てのマーカーの個々の細胞発現レベルを含む細胞セグメンテーション情報を、Rアルゴリズムを用いて処理し、inFormソフトウェアを用いて以前に決定した染色陽性の閾値に基づいて各細胞のマーカー陽性を特定した。さまざまなマーカーの検出閾値は、全ての対照にわたって一貫した陽性シグナル捕捉を確実とするように、さまざまなコホートにわたって調整された。各コホートの全ての画像は、染色陽性の同じ閾値を用いて処理した。PKT複合対照腫瘍(図1Aおよび4E)における間葉細胞組成は、FAP-TK対照, n = 7、およびαSMA-TK対照, n = 4を含む。図4Eに掲載された差異パーセントは、枯渇対照群と各対照群との間の比較であり、これらの結果は、組み合わせた対照を用いて比較を行った場合に類似していた。抗体の供給源および希釈は、表2に詳述されている。
全ての抗体、供給源および希釈は、表2に掲載されている。EGFP/tdTomato可視化の場合、KPPF;αSMA-Cre;R26DualおよびKPPF;αSMA-Cre;R26Confettiマウスからの組織を4%パラホルムアルデヒド中4℃で終夜固定し、30%スクロース中4℃で終夜平衡化した。その後、組織をO.C.T.コンパウンド(TissueTek)に包埋し、5 μm厚の凍結切片用に処理した。切片を4%冷水魚ゼラチン(Aurion)で1時間ブロッキングし、抗αSMA抗体(その後にAlexaFluor647二次抗体)またはFAP抗体(その後にAlexaFluor405二次抗体)により4℃で終夜免疫染色した。次に、スライドをVectashield封入剤(Vector Laboratories)でガラス製カバースリップに封入し、LSM800共焦点レーザー走査型顕微鏡およびZENソフトウェア(Zeiss)下で可視化した。内因性EYFPおよびRFP蛍光の可視化の場合、PKTY;αSMA-RFPマウスからの組織を4%パラホルムアルデヒド中4℃で終夜固定し、30%スクロース中4℃で終夜平衡化した。その後、組織をO.C.T.コンパウンド(TissueTek)に包埋し、5 μm厚の切片用に処理した。切片を冷アセトン中で固定し、DAPI封入剤で封入し、20×0.85 NA UPLSAPO対物レンズを備えたレーザー走査型共焦点顕微鏡(Olympus FV1000)により405、488、および559 nmレーザーを用いて可視化した。画像は、FLUOVIEW FV100ソフトウェアバージョン4.0.3.4 (Olympus)で取得した。
PKTY;αSMA-RFPマウスの腫瘍からのYFP、αSMA-RFP、およびFAP免疫標識細胞の分析の場合、腫瘍を細かく切り刻み、DMEM培地中のコラゲナーゼIV (4 mg/mL)およびディスパーゼ(4 mg/mL)中37℃で1時間消化した。次に、消化した組織を70 μmメッシュ、続いて40 μmメッシュでろ過し、遠心分離し、ACK溶解緩衝液中、室温で3分間インキュベートした。FAPとそれに対応するアイソタイプ抗体を、製造元の指示にしたがってZenon Alexa Fluor 647 Rabbit IgG標識キットにより結合させた。サンプルをFACS緩衝液中の抗体および固定可能な生存性色素eFluor 780により氷上で30分間染色した後に、BD LSR Fortessa X20での分析の前に洗浄を行った。選別実験の場合、サンプルを分析し、BD FACS Ariaで選別した。野生型、αSMA-RFP、およびFAP-TKマウスの、長骨から洗い流された骨髄、および脾臓もFAPについて免疫標識した。染色する前に、脾臓を細かく切り刻み、40 μmメッシュでろ過し、脾臓と骨髄の両方をACK溶解緩衝液中、室温で3分間インキュベートした。未染色サンプルおよび単一染色サンプルを補正対照に用いた。抗体、供給源、および希釈に関する詳細は、表2に掲載されている。
マウス組織を10%中性緩衝ホルマリン中で固定し、パラフィン中に包埋し、5 μm厚に切片化した。ヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)染色および/またはGomoriのTrichome Stain Kit (38016SS2, Leica Biosystems)を用いたマッソンのトリクローム染色(MTS)のために切片を処理した。組織病理学的評価を、掲載された組織病理学的表現型の相対的パーセンテージについてH&E染色切片をスコアリングすることにより盲検法で実施した。同所性腫瘍の腫瘍スコアを1 (軽度の関与)から4 (広範な関与)までのスケールに帰属させ、これにより、膵臓全体のH&E切片に対して相対的な腫瘍の関与を評価した。顕微鏡的転移を、肝臓および肺のH&E染色組織切片で調べた。陽性(1つの組織に1つまたは複数の病変)がCK19染色によって確認された。Leica DM 1000 LED顕微鏡、およびLas V4.4ソフトウェアを備えたMC120 HD顕微鏡カメラ(Leica)で画像を取得した。
PKTY;αSMA-RFPマウスの腫瘍を処理して、単一細胞懸濁液を得た(フローサイトメトリー法のセクションを参照のこと)。Single cell Gel Bead-In-Emulsions (GEMs)の作出およびバーコーディング、GEM-RT後のクリーンアップ、およびcDNA増幅、ライブラリ構築、ならびにIllumina対応の配列決定ライブラリの作出は、製造元のガイドラインに従うことによって調製された。高感度dsDNA Qubitキットを用いて、cDNAおよびライブラリの濃度を推定した。cDNAの定量にはHS DNA Bioanalyzerを用いた。ライブラリの定量にはDNA 1000 Bioanalyzerを用いた。単一細胞RNA-Seqデータは、MD Anderson Cancer CenterのSequencing and Microarray Facilityによって処理された。製造元のガイドラインに従ってCell Rangerソフトウェアパイプラインを用いることにより「cloupe」ファイルを作出した。10×GenomicsのLoupe Cell Browserソフトウェアを用いることにより、さらなるデータ分析を実施した。MD Anderson Cancer CenterのSequencing and Microarray Facilityで10×GenomicsのChromium controllerおよびSingle Cell 3’ Reagent Kits v2を用いて、未分画腫瘍からの細胞1118個、αSMA-RFP選別サンプルからの細胞961個、およびFAP-APC選別サンプルからの細胞340個をカプセル化した。捕捉および溶解に続いて、cDNAを合成および増幅して、Illumina配列決定ライブラリを構築した。サンプルあたり約1,000個の細胞からのライブラリを、MD Anderson Cancer CenterのSequencing and Microarray FacilityでIllumina Nextseq 500法により配列決定した。実行形式は、読み取り1で26サイクル、インデックス1で8サイクル、および読み取り2で124サイクルであった。CellsスコアにおけるFraction Readsは、83.6~93.2%の範囲であった。検出された細胞あたりの遺伝子の中央値は、細胞あたり872個から最大2870個の遺伝子の範囲であった。その他のQCメトリクス(サンプルのマッピング%、読み取り/細胞、RNA読み取りのQC30)スコアは、全て65%超であった。scRNA配列決定データは、MD Anderson Cancer CenterのSequencing and Microarray Facilityによって処理された。10×GenomicsのLoupe Cell Browserソフトウェアを用いることにより、さらなるデータ分析を実施した。Loupe Cell Browserソフトウェアを用いαSMA+またはFAP+クラスタにおける上位100個の差次的に調節される遺伝子として同定された遺伝子を、創意工夫経路分析(IPA)ネットワークにマッピングした。ヒトの「正常な」膵臓は、膵臓腫瘍に少なくとも1.5 cm隣接しており、PDAC1またはPDAC2 (異なる患者からのもの)と一致していなかった。PDAC1サンプルは8サイクルのゲムシタビン/アブラキサンを受けた。PDAC2サンプルはフォルフィリノックスで処理された。ヒト腫瘍および正常な隣接サンプルの場合、MD Anderson Cancer CenterのSequencing and Microarray Facilityで10×GenomicsのChromium controllerおよびSingle Cell 3’ Reagent Kits v2を用いて、正常ヒト膵臓からの細胞214個、ヒトPDAC1からの細胞562個、ヒトPDAC 2Aからの細胞218個、およびPDAC 2Bからの細胞110個をカプセル化した。MD Anderson Cancer CenterのSequencing and Microarray FacilityでIllumina Nextseq 500法により、1回の実行で最大5,000個の細胞を有するライブラリを配列決定した。CellsスコアにおけるFraction Readsは、66%から92.4%の範囲であった。検出された細胞あたりの遺伝子の中央値は、正常ヒト膵臓で45、ヒトPDAC1で2,547、ヒトPDAC2Aで506、およびヒトPDAC2Bで542であった。トランスクリプトームのマッピング%は、34.7%から最大58.5%の範囲であった。RNA読み取りスコアのQC30は、全て65%超であった。10×GenomicsのLoupe Cell Browserソフトウェアを用いることにより、さらなるデータ分析を実施した。
初代PDAC細胞および筋線維芽細胞株の樹立は、以前に描かれたようにわずかな変更を加えて行った(Zheng et al., 2015)。KPPF;IL-6smaKO/WT;R26Dualマウスからの新鮮なPDAC組織を滅菌ランセットで細かく切り刻み、コラゲナーゼIV (17104019, Gibco, 4 mg/mL)/ディスパーゼII (17105041, Gibco, 4 mg/mL)/DMEMにより37℃で1時間消化し、70 μm細胞ろ過器具によってろ過し、DMEM/20%FBSに再懸濁し、その後、I型コラーゲンコーティングディッシュ(354401, Corning)に播種した。細胞を、20% FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシン/アンホテリシンB (PSA)抗生物質混合物を含有するDMEM培地中で培養した。Pdx1を発現するがん細胞およびαSMAを発現する筋線維芽細胞を、それぞれEGFPおよびtdTomatoシグナルに基づいてFACS (BD FACSAria(商標) II選別機)によってさらに精製した。選別した細胞をその後、インビトロで維持した。全ての研究は、25継代未満で培養された細胞で実施した。これらの初代細胞株からのDNAを、DNA Mini Kit (51304 QIAGEN)を用いて抽出した。
KPPF、KPPF;IL-6smaKO、およびKPPF;IL-6-/-マウスのPDAC腫瘍組織から、指示通りにRNeasy Mini Kit (74104, QIAGEN)を用いてRNAを抽出した。High Capacity cDNA Reverse Transcription Kit (4368814, Applied Biosystems)を用いてcDNAを合成した。検出された遺伝子の発現レベルを、Gapdhハウスキーピング遺伝子の発現レベルに対して正規化した。相対的発現データは倍変化(2ΔΔCt)として提示されており、対照群は倍値1に対して正規化されている。統計分析をΔCtで実施した。検出された遺伝子のプライマー配列を以下に掲載している。マウス遺伝子およびプライマーは以下の通りである:
がんゲノムアトラス(Cancer Genome Atlas; TCGA)データベースからの膵臓腺がん事例179例のmRNA発現プロファイルを、cBioPortal for Cancer Genomics (ワールドワイドウェブのcbioportal.org/で利用可能)で関連するmRNA発現データ(RNA Seq V2 RSEM)をダウンロードした後に分析した(Cerami et al., 2012)。全ての事例を、その相対的なIL-6 mRNAレベル(ACTBハウスキーピング遺伝子に対して正規化した)にしたがって2つの(IL-6-高およびIL-6-低)群に分けた。
提示された比較分析に用いられた統計的検定は、図の凡例に掲載されている。統計分析は、GraphPad Prism (GraphPad Software)を用いて実行した。カプランマイヤー(Kaplan-Meier)プロットを生存分析に使用し、対数順位マンテルコックス(Mantel-Cox)検定を用いてGraphPad Prismで統計的差異を評価した。エラーバーは、図の凡例で指定されていない限り標準誤差(sem)を表す。統計的有意性は、P<0.05と定義された。
PDAC病変の線維形成反応に関連する線維芽細胞サブセットを定義するために、原型的な間葉遺伝子産物についてPtf1acre/+;LSL-KrasG12D/+;Tgfbr2loxP/loxP (PKT)遺伝子操作マウス(GEM, 表1; n = 11)の自然発生膵臓腫瘍を免疫標識した(LeBleu & Kalluri, 2018)。これらには、アルファ平滑筋アクチン(Acat2, αSMA)、血小板増殖因子受容体アルファ(Pdgfra, PDGFRα)、線維芽細胞特異的タンパク質1 (S100A4, Fsp1)、およびビメンチン(Vim、その中でVimともいわれる)が含まれていた。多重染色手順での抗FAP抗体による標識が不十分なため、線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)の同定を含めることができなかった。単一染色対照は、多重セクション(multiplex sections)で利用された同じスペクトルアンミキシングアルゴリズムを用いて分析され、異なるフルオロフォア間で重複がないことを示した。DAPI核染色およびサイトケラチン8 (CK8)上皮免疫標識とともに、定量的多重免疫蛍光分析により、選択した間葉系マーカーが腫瘍内の全細胞のおよそ36.27%を捕捉し、残りの細胞はがん細胞(CK8+; 53.59%)または非標識細胞(10.14%)であることが明らかにされた。非標識細胞は、間葉系染色パネルに捕捉されていない血管細胞および免疫細胞を含む可能性が高い。(おそらく上皮から間葉への転換(EMT)プログラムで細胞を標識して)がん細胞は線維芽細胞マーカーを発現することが認められたが、後続の分析は、上皮マーカー(CK8)を発現していた細胞を除外することにより間葉間質に限定された。異なる間葉細胞サブタイプを定義するための相対的な間葉系マーカーの重複の分析により、これらの腫瘍において優位な間葉細胞集団がαSMA+細胞(30.40%)、続いてPDGFRα+細胞であることが明らかにされた(図1A)。間葉系間質の最大69%が、αSMA、PDGFRα、またはその両方を発現し、ビメンチンおよびFsp1を欠く細胞で構成されていた(図1A)。PDGFRαの発現は他の間葉系マーカー(αSMA、ビメンチン、またはFsp1)と重複し、ビメンチン発現はマーカーの中で最も無差別であり、評価された他の全ての間葉系マーカーとの共陽性を示した(図1A)。この分析から、定義されたマーカーセットにより特徴付けられる、PDACでの線維芽細胞の同一性によって、優位な間葉種としてαSMAにより特異的に標識された線維芽細胞で、非常に不均一な線維芽細胞組成が同定されたことが例証された。特に、PDAC組織切片の免疫標識を用いて、αSMAおよびFAPでの最小限の重複がネズミ(Ozdemir et al., 2014)およびヒトPDAC間質において観察された(図1B)。さらに、PKTマウスをがん細胞(LSL-YFP)およびαSMA+ CAF (αSMA-RFP導入遺伝子)の系統追跡で操作し、これによってがん細胞(YPF)およびαSMA+ CAF (YFP-, RFP+)のフローサイトメトリー捕捉が可能とされた。内因性YFPおよびRFP (αSMA)シグナルに関するこれらの腫瘍のフローサイトメトリー分析は、FAP免疫標識(APC標識)とともに、間質細胞におけるαSMAとFAP発現の間の最小限の重複も明らかにした(図1C)。
PDACにおける線維芽細胞の機能的不均一性をさらに解決するために、PKT腫瘍からの未分画細胞の単一細胞RNA配列決定(scRNA-Seq)を実施した。t-SNEプロットにおける特定の遺伝子発現プロファイルの次元縮小および表現から、単一細胞の単離により、主に免疫細胞(骨髄性(Itgam; Itgb2; S100a8; Ccl3; Apoe; Itgax; Adgre1)およびリンパ性(Ptprc; Cd3d; Cd4; Gzmb; Cd8a; Cd19; CD69; CD79a; MS4a2; Cd3e; Cd79b)系統)が得られ、上皮細胞(Krt19; Muc1; Krt18; Muc5ac)および線維芽細胞(Vim; Acta2; Fap; Thy1; Col3a1; S100a4; C3; Des; Cxcl12; Pecam1; Pdgfra; Pdgfrb)のクラスタ(表現)は小さいことが明らかにされた。αSMA+およびFAP+線維芽細胞を濃縮するために、scRNA-Seqの前に精製αSMA-RFP+およびFAP+ (免疫標識)線維芽細胞でフローサイトメトリーを実施した(図1D、図7A~B)。異なる細胞クラスタが、それぞれαSMA+およびFAP+濃縮集団から出現し、2つの間に1つの共通のクラスタが観察された(クラスタ3) (図2A, 左パネル)。αSMA+濃縮クラスタ(クラスタ1、2、4、および6)には、上皮から間葉への転換(EMT, クラスタ2)を受けているがん細胞(CK19, CD18, Muc1)およびその他の間質細胞(クラスタ1、4、および6)が含まれていた(図2A)。αSMA+濃縮クラスタの中で、Tリンパ球遺伝子シグネチャーを有する細胞のクラスタ(CD3, CD4, CD8; クラスタ4)、マクロファージ遺伝子シグネチャーを有する細胞のクラスタ(CCL5, CCL22; クラスタ6)、およびコラーゲン/細胞外マトリックス(ECM)遺伝子シグネチャーを有する細胞のクラスタ(Col1α1, MMP, Lox; クラスタ1)が観察された(図2A)。対照的に、FAP+濃縮クラスタの中で、Bリンパ球遺伝子シグネチャーを有する細胞のクラスタ(CD79a/b, CD19; クラスタ5)、および好中球様遺伝子シグネチャーを有する細胞のクラスタ(NGP, Retnlg; クラスタ7)が観察された(図2A)。αSMA+およびFAP+選別細胞によって共有されるクラスタは、骨髄性遺伝子発現シグネチャー(F4/80, Mac-1, CD11c; 図2A)を提示した。破壊細胞(mtRNA)または赤血球夾雑物(Hba/Hbb)を描くクラスタ8および9は、微量なクラスタであり、その後の分析では無視された(図2A)。それぞれαSMA+およびFAP+選別CAFの定義されたクラスタにおいて観察されたTリンパ球およびBリンパ球遺伝子シグネチャーは、CAFにおいて免疫細胞に関連する遺伝子発現を示した。細胞クラスタ間のその非ランダムパターンは、フローサイトメトリーに基づくαSMA+およびFAP+細胞濃縮からの潜在的な免疫細胞混入と相反する。さらに、FAP+選別細胞においてEMTプログラム遺伝子シグネチャーが捕捉されたがん細胞はごくわずかであった。
αSMA+ CAFの枯渇がPDACの進行を加速した、PDAC GEM内の増殖中のαSMA+間葉細胞を標的化するための遺伝的アプローチが以前に報告されている(Ozdemir et al., 2014)。これらの知見およびその他の知見は、PDAC CAFの潜在的な抗腫瘍機能も浮き彫りにした(Ozdemir et al., 2014; Feig et al., 2013; Kraman et al., 2010; Rhim et al., 2014)。そのような報告に照らしてならびにαSMA+およびFAP+ CAFの異なるトランスクリプトミクスプロファイルに基づいて、αSMA+ CAFを特異的に枯渇させる能力(αSMA-TK)を有するPKT GEM、およびFAP-TK+ CAFを特異的に枯渇させる能力を有するPKT GEMが作出された。αSMA+細胞と同様に、FAP-TK導入遺伝子は、ガンシクロビル投与時に増殖中のFAP発現細胞の特異的枯渇を可能にした。αSMA+ CAFの枯渇は、より攻撃的なPDAC表現型をもたらした(図4A~B)。αSMA+ CAFがPKP GEM (Ptf1acre/+;LSL-KrasG12D/+;Trp53R172H/+)において枯渇されている場合に、同様の表現型が、生存率の低下とともに、同様に観察される(図8A~B)。対照的に、FAP+ CAFの枯渇は、PDAC表現型の抑制をもたらした(図4A~B、図8C~D)。対照マウスと比較して、同所的に移植したPDAC腫瘍との関連でFAP+ CAFが枯渇された場合にも、より低い腫瘍負荷が観察された(図8E)。
PDAC進行におけるαSMA+およびFAP+ CAFの反対の機能の機構的基盤を解明するために、対照、αSMA+細胞枯渇腫瘍、およびFAP+細胞枯渇腫瘍の全体的なトランスクリプトミクス分析を実施した。αSMA+またはFAP+ CAFの枯渇後の共通のおよび非重複性の遺伝子の比較分析により、下方制御された遺伝子と上方制御された遺伝子の両方について、最小限の重複が明らかとされた(図4C)。そのような異なるトランスクリプトミクスプロファイルが特定の生物学的プロセスに関連しているかどうかを確認するために、定義された遺伝子セットの転写産物レベルの変化によって定義された経路の重複を評価した。αSMA+ CAF枯渇腫瘍において、遺伝子発現の変化は、リボソーム、リソソーム、および食細胞活性、ケモカインシグナル伝達、VEGFシグナル伝達、ならびにBおよびT細胞受容体シグナル伝達に関連する経路の上方制御に主に関連していた(717上方制御経路, 図4D)。興味深いことに、これらの経路はFAP+ CAF枯渇腫瘍において下方制御され、PDACでのαSMA+およびFAP+ CAFの反対の機能を強調するものであった(98下方制御経路, 図4D)。この評価では、腫瘍における特定の細胞型に関連するトランスクリプトーム変化を区別することができないが、FAP+ CAFが枯渇すると、リソソームおよび食細胞活性ならびにケモカインシグナル伝達経路が腫瘍トランスクリプトームにおいて下方制御されたことに留意されたい(図4D)。同じ経路が、PDAC腫瘍から濃縮されたFAP+ CAFのscRNA-Seq分析においても濃縮されていることが分かった(図2B)。これらの結果は、FAP+ CAF枯渇腫瘍において下方制御された経路が、scRNA-Seq分析によって観察されたFAP+細胞に関連する変化を反映していることを示唆している。FAP+ CAF枯渇腫瘍において上方制御された経路には、細胞質輸送(ARF6)、細胞接着、およびECM分解が含まれていた(図4D)。興味深いことに、PDAC腫瘍から濃縮されたαSMA+細胞のscRNA-Seq分析は、それらがECM-細胞表面受容体相互作用および細胞接着に関与している可能性が高いことを示した(図2B)。これらのデータは、FAP+ CAFの枯渇が炎症の減弱を介して(図4A)、およびαSMA+ CAFに関連する抗腫瘍活性の上方制御を介して(図4A、4C)改善されたPDAC組織病理診断をもたらすという概念を支持する。αSMA+ CAFまたはFAP+ CAFのいずれかが枯渇した腫瘍において一般的に上方制御される経路には、低酸素誘導因子-1 (HIF-1)、P53、およびアポトーシス経路が含まれ、一般的に下方制御される経路は特定されておらず、αSMA+ CAFまたはFAP+ CAFのいずれかが枯渇した腫瘍のトランスクリプトームに及ぼす明確な影響を裏付けている(図4C)。
PDACにおけるαSMA+ 対 FAP+ CAFの枯渇の影響を定義するために、(図1Aにおいて定義される)各CAFサブセットの頻度の相対的変化を腫瘍において測定した。αSMA+ CAFが枯渇すると(このアッセイにより捕捉された)総CAF集団は、大幅に低減(調べたCAFのおよそ48%低減)されたが、FAP+ CAFの枯渇はCAF集団をわずかに低減させた(およそ11.2%低減, 図4E)。αSMA+またはFAP+ CAF枯渇の状況の両方で、CAFサブセットの組成が大幅に変えられた。これらの変化は、FAP+ CAFが枯渇された場合とは対照的に、αSMA+ CAFが枯渇された場合にいっそう顕著であり(図4E)、PDAC腫瘍微小環境および進行に及ぼすそれらの異なる影響を強調するものであった。全てのαSMA+ CAFのうち、αSMA+ CAFの枯渇はαSMA+ PDGFRα+サブセットを主に低減させたが、FAP+ CAFの枯渇はαSMA+ CAFを増強したが、αSMAを共発現するCAFの他のほとんどのサブセットの頻度を維持した(図4E)。さらに、αSMA+ CAFの枯渇は、FSP1+細胞(FSP1+細胞およびFSP1+かつαSMA+細胞)の頻度の増加ももたらしたが、FAP+ CAFの枯渇はVim+ CAFの増加、しかしPDGFRα+ CAF頻度(PDGFRα+、PDGFRα+ Vim+、およびPDGFRα+ αSMA+)の全体的な低減に関連していた(図4E)。FAP+ CAFの枯渇は、αSMA+ CAFの頻度の維持をもたらし、それによっておそらく、その腫瘍抑制特性を維持した(図4A)。αSMA+およびFAP+ CAFのscRNA-Seqは、FAP+クラスタと比較して、αSMA+クラスタにおいて複雑な間葉遺伝子発現の重複を示した。これらの結果は、αSMA+クラスタがより不均一かつ複雑なCAF集団を捕捉し、したがって、FAP+ CAFがより前駆細胞様の間葉細胞集団を構成しうることを示唆している。これらの知見(図4E)は、PDAC GEMの遺伝子標的化研究および遺伝子発現プロファイリング(図4A~D)とともに、PDACにおけるαSMA+およびFAP+ CAFの異なる機能を支持しており、αSMA+ CAFは腫瘍抑制(TS)-CAF機能を呈し、FAP+ CAFは腫瘍促進(TP)-CAF機能を呈する。
PDAC腫瘍からのαSMA+ CAFまたはFAP+ CAFのscRNA-Seq分析は、それらの不均一な表現型を強調しており、骨髄およびリンパ球系統を含む、いくつかの免疫細胞型を連想させる異なるトランスクリプトミクスプロファイルを提示する(図2A)。これらのデータは、PDAC腫瘍におけるαSMA+ CAFまたはFAP+ CAF枯渇に関連する表現型およびトランスクリプトミクスの変化とともに、αSMA+ CAFおよびFAP+ CAFが異なる方法で腫瘍免疫を調節するという概念を裏付けている。間質IL-6が免疫細胞の分極の重要なメディエータであることを示唆する研究(Lesina et al., 2014)に照らして、scRNA-Seqデータを検索して、IL-6転写産物の濃縮されたCAF亜集団を定義した。IL-6転写産物はαSMA+ CAF濃縮クラスタに主に関連していた(高いIL-6転写産物レベルについて46%のαSMA+細胞 対 3%のFAP+細胞が陽性であった, 図5A)。PDAC進行に対するαSMA+ CAF由来IL-6の機能的寄与を調べるために、2つの異なる遺伝子組換えシステム(フリッパーゼまたはCreを介したリコンビナーゼ, 表1)が、がん形成(Pdx1-Flp;FSF-KrasG12D/+;TP53frt/frt; KPPF)および条件付き遺伝子組換えをαSMA+ CAF (αSMA-Cre; 関心対象のfloxed遺伝子)において独立して駆動するGEMを作出した(Chen et al., 2018)。KPPFマウスは、同等のCre駆動モデル(Pdx1-Cre;LSL-KrasG12D/+;TP53loxP/loxP; KPPC, 図10A~B)と同様の疾患進行を提示した。KPPF;αSMA-Cre;R26ConfettiレポーターマウスのαSMA+ CAFにおける組換えは、PDACに関連する線維形成反応におけるGFP、RFP、YFP、およびCFP蛍光細胞の捕捉によって可視化された(図10C)。精製tdTomato+線維芽細胞におけるIL-6転写産物の濃縮が、KPPF;αSMA-Cre;R26Dualレポーターマウス(表1)を用いて確認され、がん細胞と比較してαSMA+ CAFにおけるIL-6発現が高いことを認めた(図5B)。さらに、KPPF;αSMA-Cre;R26Dualレポーターマウスを条件付きIL-6遺伝子ノックアウト対立遺伝子(KPPF; IL-6smaKO)マウスと交配させ、αSMA+ CAFにおけるIL-6転写を効果的に無効化した(図5B)。KPPFマウスを全身性IL-6ノックアウトマウス(KPPF; IL-6-/-)とも交配させた。疾患進行およびPDAC組織像は、KPPF対照と比較した場合に、条件付きおよび全身性IL6ノックアウトマウスの両方で類似していた(図5C~D, 図12A~C) (Wormann et al., 2016)。IL-6レベルは、KPPF対照腫瘍と比較してKPPF;IL-6smaKOマウスの腫瘍において有意に減少し、KPPF;IL-6-/-腫瘍には存在しなかった(図5E)。IL-1β転写産物レベルは変化しなかった(対照, 図11A)。腫瘍および対照臓器におけるPCR反応により捕捉されたゲノム組換え事象によってまた、αSMA+細胞におけるIL-6の条件付き欠失を確実とするために利用された遺伝的戦略の特異性が確認された(図11B~D)。興味深いことに、αSMA-Cre系統追跡(tdTomato+) CAFのおよそ65%がαSMA免疫蛍光染色と共局在化していた(図11E)。
本報告において収集された結果から、腫瘍がゲムシタビンなどの化学療法剤による処置に遭遇した際のαSMA+ CAF (増強IL-6)により開始される自己保存/生存促進プログラムが示唆される。そのようなシナリオでは、がん細胞はαSMA+ CAFにより産生されたIL-6を用いて生存促進シグナルを誘導し、また免疫系を操作して免疫抑制を誘導しうる。この仮説に取り組むために、ゲムシタビン療法有りおよび無しで、KPPF、KPPF;IL-6-/-、およびKPPF;IL-6smaKOマウスの腫瘍、脾臓、および末梢血の免疫組成を評価した(図16A~C)。腫瘍内免疫細胞頻度は脾臓および末梢血免疫頻度と比較して、IL-6の喪失によって主に影響を受けた(図6A, 図17A~C)。ゲムシタビン処置は、IL-6による腫瘍内T細胞頻度への影響を最小限に抑えた。調製性T細胞(Treg)およびエフェクターT細胞(Teff)の数が大幅に変化し、KPPF;IL-6-/-およびKPPF;IL-6smaKOマウスの両方においてTeff/Treg比率を上昇させた(図6A)。さらに、CD11b+PD-L1+細胞の頻度は対照KPPFマウスと比較して、KPPF;IL-6-/-およびKPPF;IL-6smaKOマウスにおいて有意に低減された(図6A)。重要なことに、αSMA+ CAF由来IL-6の喪失は、Teff/Treg比率を増加させ、免疫抑制CD11b+PD-L1+細胞の頻度を抑制するのに十分であったが、そのような腫瘍免疫プロファイルは、マウスの生存率の改善にはつながらなかった(図6B~C)。それにもかかわらず、ゲムシタビンで処置された対照KPPFマウスと比較した場合に、ゲムシタビンで処置されたKPPF;IL-6-/-およびKPPF;IL-6smaKOマウスにおいて、生存性の全体的な増加が観察された。そのような利点は、IL-6の喪失による腫瘍免疫の改善に一部起因している可能性がある。次に、免疫チェックポイント遮断の二重阻害(抗CTLA4および抗PD-1; αCP)の治療的有用性を、IL-6喪失との関連で試験した。この結果から、IL-6喪失とゲムシタビンならびに抗CTLA4および抗PD-1療法との組み合わせが有意な利益をもたらすことが示された(図6B~C)。IL-6抑制と同時に行われるこの併用療法は、PDACを有するマウスの全生存期間を増加させるのに有意な影響を与える最も効果的な組み合わせとして浮かび上がった(図6B~C)。
IF: 凍結切片またはFFPEでの免疫蛍光, IHC: FFPE (FFPE: ホルマリン固定パラフィン包埋)での免疫組織化学的検査
FC: フローサイトメトリー
TSA: チラミドシグナル増幅(マルチスペクトル画像分析)
DSHB: アイオワ大学の発達研究ハイブリドーマバンク(Development Studies Hybridoma Bank, University of Iowa)
Claims (54)
- IL-6シグナル伝達を抑制する薬剤、ゲムシタビン、および免疫チェックポイント遮断療法を含む組成物の抗腫瘍有効量を投与する段階
を含む、疾患を有する対象を処置する方法。 - 疾患ががんである、請求項1記載の方法。
- がんが、免疫チェックポイント遮断療法に以前は応答しなかったものである、請求項2記載の方法。
- TP-CAFによって発現されかつTS-CAFによって発現されないタンパク質に結合する抗体もしくは抗体断片またはキメラ抗原受容体の有効量を投与する段階;または
N末端からC末端に向かって、抗原結合ドメイン、ヒンジドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含む、キメラ抗原受容体(CAR)ポリペプチドであって、TP-CAFによって発現されかつTS-CAFによって発現されないタンパク質に結合するCARポリペプチドを発現する、CAR T細胞の抗腫瘍有効量を投与する段階
をさらに含む、請求項1記載の方法。 - がんが膵臓がんである、請求項2記載の方法。
- 膵臓がんの転移を阻害する方法としてさらに定義される、請求項5記載の方法。
- 膵臓がんの成長を阻害する方法としてさらに定義される、請求項5記載の方法。
- 少なくとも第2の抗がん療法を投与する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
- 第2の抗がん療法が、化学療法、免疫療法、放射線療法、遺伝子療法、外科手術、ホルモン療法、抗血管新生療法、またはサイトカイン療法である、請求項8記載の方法。
- TP-CAFによって発現されかつTS-CAFによって発現されないタンパク質に結合する抗体もしくは抗体断片またはキメラ抗原受容体を含む、組成物。
- 抗体断片が、組換えscFv (一本鎖断片可変)抗体、Fab断片、F(ab')2断片、またはFv断片である、請求項10記載の組成物。
- 抗体が、キメラ抗体または二重特異性抗体である、請求項10記載の組成物。
- キメラ抗体が、ヒト化抗体である、請求項12記載の組成物。
- 二重特異性抗体が、
(1) TP-CAFによって発現されかつTS-CAFによって発現されないタンパク質、および
(2) CD3
の両方に結合する、請求項12記載の組成物。 - 抗体または抗体断片が、細胞毒性剤に結合されている、請求項10~14のいずれか一項記載の組成物。
- 抗体または抗体断片が、診断剤に結合されている、請求項10~14のいずれか一項記載の組成物。
- 請求項10~16のいずれか一項記載の抗体または抗体断片をコードする、ハイブリドーマまたは操作された細胞。
- 請求項10~16のいずれか一項記載の1つまたは複数の抗体もしくは抗体断片またはキメラ抗原受容体を含む、薬学的製剤。
- TP-CAFによって発現されかつTS-CAFによって発現されないタンパク質に結合する抗体もしくは抗体断片またはキメラ抗原受容体の有効量を投与する段階
を含む、その必要がある患者を処置する方法。 - TP-CAFによって発現されかつTS-CAFによって発現されないタンパク質に結合する抗体もしくは抗体断片またはキメラ抗原受容体が、請求項10~16のいずれか一項記載の抗体もしくは抗体断片またはキメラ抗原受容体である、請求項19記載の方法。
- 患者ががんを有する、請求項19記載の方法。
- がん患者が、FAP+ CAFを含むと決定されている、請求項21記載の方法。
- がんが膵臓がんである、請求項21記載の方法。
- 膵臓がんの転移を阻害する方法としてさらに定義される、請求項23記載の方法。
- 膵臓がんの成長を阻害する方法としてさらに定義される、請求項23記載の方法。
- 少なくとも第2の抗がん療法を投与する段階をさらに含む、請求項19記載の方法。
- 第2の抗がん療法が、化学療法、免疫療法、放射線療法、遺伝子療法、外科手術、ホルモン療法、抗血管新生療法、またはサイトカイン療法である、請求項26記載の方法。
- N末端からC末端に向かって、抗原結合ドメイン、ヒンジドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含む、キメラ抗原受容体(CAR)ポリペプチドであって、TP-CAFによって発現されかつTS-CAFによって発現されないタンパク質に結合する、前記CARポリペプチド。
- 抗原結合ドメインが、TP-CAFによって発現されかつTS-CAFによって発現されないタンパク質に結合する第1の抗体に由来するHCDR配列、およびTP-CAFによって発現されかつTS-CAFによって発現されないタンパク質に結合する第2の抗体に由来するLCDR配列を含む、請求項28記載のポリペプチド。
- 抗原結合ドメインが、TP-CAFによって発現されかつTS-CAFによって発現されないタンパク質に結合する抗体に由来するHCDR配列およびLCDR配列を含む、請求項28記載のポリペプチド。
- ヒンジドメインが、CD8aヒンジドメインまたはIgG4ヒンジドメインである、請求項28記載のポリペプチド。
- 膜貫通ドメインが、CD8a膜貫通ドメインまたはCD28膜貫通ドメインである、請求項28記載のポリペプチド。
- 細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3z細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項28記載のポリペプチド。
- 請求項28~33のいずれか一項記載のCARポリペプチドをコードする、核酸分子。
- CARポリペプチドをコードする配列が、発現制御配列に機能的に連結されている、請求項34記載の核酸分子。
- 請求項28~33のいずれか一項記載のCARポリペプチドまたは請求項35記載の核酸を含む、単離された免疫エフェクター細胞。
- 核酸が、細胞のゲノムに組み込まれている、請求項36記載の細胞。
- T細胞である、請求項36記載の細胞。
- NK細胞である、請求項36記載の細胞。
- ヒト細胞である、請求項36記載の細胞。
- 薬学的に許容される担体中に請求項36記載の細胞の集団を含む、薬学的組成物。
- 請求項28~33のいずれか一項記載のキメラ抗原受容体(CAR)ポリペプチドを発現するCAR T細胞の抗腫瘍有効量を投与する段階
を含む、対象を処置する方法。 - CAR T細胞が同種異系細胞である、請求項42記載の方法。
- CAR T細胞が自家細胞である、請求項42記載の方法。
- CAR T細胞が、対象のHLAに適合している、請求項42記載の方法。
- 対象ががんを有する、請求項42記載の方法。
- がんが膵臓がんである、請求項46記載の方法。
- 請求項28~33のいずれか一項記載のキメラ抗原受容体(CAR)ポリペプチドを発現するCAR NK細胞の抗腫瘍有効量を投与する段階
を含む、対象を処置する方法。 - CAR NK細胞が同種異系細胞である、請求項48記載の方法。
- CAR NK細胞が自家細胞である、請求項48記載の方法。
- CAR NK細胞が、対象のHLAに適合している、請求項48記載の方法。
- 対象ががんを有する、請求項48記載の方法。
- がんが膵臓がんである、請求項52記載の方法。
- 対象から得られたがん組織を請求項10~16のいずれか一項記載の抗体または抗体断片と接触させる段階、および
該抗体または該抗体断片の組織への結合を検出する段階
を含む、疾患を有すると患者を診断する方法であって、該抗体または該抗体断片が組織に結合する場合、患者ががんを有すると診断される、前記方法。
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