JP7054680B2 - Pd-1阻害剤を投与することによって皮膚がんを処置する方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2017年5月12日に作成され、8.63キロバイト(KB)のサイズを有する「配列表」と題するテキストファイルとしての電子フォーマットでの配列表を含む。テキストファイル「配列表」の内容物は、参照によって本明細書に組み入れられる。
本発明は、対象におけるがんを処置する、がんの少なくとも1つの症状もしくは適応を改善もしくはその重症度を低減する、またはがんの成長を阻害する方法を含む。本発明のこの態様に従う方法は、PD-1に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の治療上有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。ある特定の実施形態において、抗PD-1抗体は、抗腫瘍治療(本明細書において他所で記述されている)と組み合わせて投与される。一実施形態において、抗腫瘍治療は放射線療法である。本明細書において使用される「処置する」、「処置している」等の用語は、症状を軽減する、一時的または永続的に症状の原因を除去する、腫瘍の成長を遅らせるもしくは阻害する、腫瘍細胞量もしくは腫瘍負荷を低減する、腫瘍の退縮を促進する、腫瘍の縮小、壊死、および/もしくは消失を引き起こす、腫瘍の再発を防止する、転移を予防もしくは阻害する、転移性の腫瘍の成長を阻害する、ならびに/または対象の生存期間を延長させることを意味する。
ある特定の態様に従って、本発明は、調節性T(Treg)細胞の活性化および/または増殖を抑制または阻害する方法を提供する。ある特定の実施形態において、本発明は、Treg細胞の活性を抑制する方法を提供する。これらの態様に従う方法は、固形腫瘍を有する対象を選択する工程、ならびに抗PD-1抗体またはその抗原結合断片を、(i)放射線療法、および(ii)グルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体(GITR)アンタゴニストのうちの少なくとも1つと組み合わせて対象に投与する工程を含む。ある特定の実施形態において、方法は、抗PD-1抗体またはその抗原結合断片を、放射線療法およびGITRアンタゴニストと組み合わせて、それを必要とする対象に投与することを含む。
本発明のある特定の例示的な実施形態に従って、方法は、抗PD-1抗体またはその抗原結合断片の治療上有効量を投与することを含む。本明細書において使用される用語「抗体」は、4つのポリペプチド鎖、すなわちジスルフィド結合によって相互接続された2つの重(H)鎖および2つの軽(L)鎖を含む免疫グロブリン分子、ならびにその多量体(例えば、IgM)を含む。典型的な抗体において、各重鎖は、重鎖可変領域(本明細書においてHCVRまたはVHと省略する)および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は3つのドメイン、CH1、CH2、およびCH3を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域(本明細書においてLCVRまたはVLと省略される)および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は1つのドメイン(CL1)を含む。VHおよびVL領域はさらに、より保存されたフレームワーク領域(FR)と呼ばれる領域の間に介在する相補性決定領域(CDR)と呼ばれる超可変性領域に細分することができる。各VHおよびVLは、アミノ末端からカルボキシ末端に以下の順序:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4で整列する3つのCDRと4つのFRで構成される。本発明の異なる実施形態において、抗IL-4R抗体(またはその抗原結合部分)のFRは、ヒト生殖系列配列と同一であってもよく、または天然もしくは人為的に改変されてもよい。アミノ酸コンセンサス配列は、2つ以上のCDRの並列解析に基づいて定義してもよい。
配列を含み;およびLCDR3は、配列番号8のアミノ酸配列を含む。なお他の実施形態において、抗PD-1抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1を含むHCVRと配列番号2を含むLCVRとを含む。ある特定の実施形態において、本発明の方法は、抗PD-1抗体の使用を含み、抗体は、配列番号9のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一部の実施形態において、抗PD-1抗体は、配列番号10のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。配列番号9のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号10のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む例示的な抗体は、REGN2810として知られ、エムプルマブ(emplumab)としても知られる完全なヒト抗PD-1抗体である。ある特定の例示的な実施形態に従って、本発明の方法は、REGN2810またはその生物学的同等物の使用を含む。本明細書において使用される用語「生物学的同等物」は、単回用量または複数用量のいずれかで、類似の実験条件で同じモル用量で投与した場合に、その吸収の速度および/または程度がREGN2810の吸収の速度および/または程度と有意差を示さない薬学的同等物または薬学的代替物である抗PD-1抗体もしくはPD-1結合タンパク質、またはその断片を指す。本発明の文脈において、用語は、その安全性、純度、および/または効力においてREGN2810と臨床的に意味がある差を有しない、PD-1に結合する抗原結合タンパク質を指す。
ある特定の実施形態に従う本発明の方法は、抗PD-1抗体の治療上有効量を対象に投与することを含む。ある特定の実施形態において、本発明の方法は、がんを治療するための相加的または相乗的活性のために、放射線療法を、抗PD-1抗体と組み合わせて投与することを含む。本明細書において使用される表現「と組み合わせる」は、放射線療法が、抗PD-1抗体の前、後、または同時に投与されることを意味する。用語「と組み合わせる」はまた、抗PD-1抗体と放射線療法の連続的または同時投与も含む。例えば、放射線療法の「前に」投与する場合、抗PD-1抗体は、放射線療法の投与の150時間超前、約150時間前、約100時間前、約72時間前、約60時間前、約48時間前、約36時間前、約24時間前、約12時間前、約10時間前、約8時間前、約6時間前、約4時間前、約2時間前、約1時間前、または約30分前、約15分前、もしくは約10分前に投与してもよい。放射線療法の「後に」投与する場合、抗PD-1抗体は、放射線療法の投与の約10分後、約15分後、約30分後、約1時間後、約2時間後、約4時間後、約6時間後、約8時間後、約10時間後、約12時間後、約24時間後、約36時間後、約48時間後、約60時間後、約72時間後、または72時間超後に投与してもよい。放射線療法と「同時の」投与は、放射線療法の投与の10分未満以内に(前、後、または同時に)抗PD-1抗体が対象に投与されることを意味する。
本発明は、対象に、放射線と組み合わせて抗PD-1抗体を投与することを含む方法であって、抗PD-1抗体が医薬組成物内に含まれる方法を含む。本発明の医薬組成物は、適した輸送、送達、忍容性などを提供する、適した担体、賦形剤、および他の作用物質と共に製剤化してもよい。多数の適切な製剤を、全ての創薬化学者に公知の処方集:Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PAにおいて見出すことができる。これらの製剤には、例えば散剤、ペースト、軟膏、ゼリー、ロウ、油、脂質、脂質(陽イオンまたは陰イオン)含有小胞(LIPOFECTIN(商標)のような)、DNAコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油型および油中水型エマルジョン、エマルジョン・カーボワックス(様々な分子量のポリエチレングリコール)、半固体ゲル、およびカーボワックスを含む半固体混合物が挙げられる。同様に、Powellら、「Compendium of excipients for parenteral formulations」PDA(1998) J Pharm Sci Technol 52:238~311頁も参照されたい。
本発明は、治療反応が達成される限り、抗PD-1抗体を、約1週間に4回、1週間に2回、1週間に1回、2週間に1回、3週間に1回、4週間に1回、5週間に1回。6週間に1回、8週間に1回、12週間に1回の投与回数、またはそれより少ない回数で対象に投与することを含む方法を含む。ある特定の実施形態において、本発明は、治療反応が達成される限り、放射線療法を、約1週間に7回、約1週間に4回、1週間に2回、1週間に1回、2週間に1回、3週間に1回、4週間に1回、5週間に1回、6週間に1回、8週間に1回、12週間に1回の投与回数、またはそれより少ない回数で対象に投与することを含む方法を含む。ある特定の実施形態において、方法は、治療反応が達成される限り、約1週間に7回、約1週間に4回、1週間に2回、1週間に1回、2週間に1回、3週間に1回、4週間に1回、5週間に1回、6週間に1回、8週間に1回、9週間に1回、12週間に1回の投与回数、またはそれより少ない回数の放射線療法と組み合わせた抗PD-1抗体の投与を含む。
本発明の方法に従って対象に投与される抗PD-1抗体の量は一般的に、治療上有効量である。本明細書において使用される用語「治療上有効量」は、(a)がん、例えば固形腫瘍の症状または適応の重症度または期間の低減;(b)腫瘍の成長の阻害または腫瘍壊死、腫瘍縮小および/または腫瘍消失の増加;(c)腫瘍の成長および発達の遅延;(d)腫瘍転移の阻害;(e)腫瘍の成長の再発の予防;(f)がんを有する対象の生存の延長;および/または(g)未処置の対象または単剤療法の抗体を投与された対象と比較して、従来の抗がん治療の使用の低減(例えば、化学療法剤または細胞傷害剤の使用の低減または消失)の1つまたはそれ以上が起こる抗体(抗PD-1抗体)の量を意味する。
実施形態において、本発明の方法に従って抗PD-1抗体の250mgが投与される。一実施形態において、本発明の方法に従って抗PD-1抗体の200mgが投与される。一実施形態において、本発明の方法に従って抗PD-1抗体の350mgが投与される。
本発明の選択される実施形態には、以下が挙げられる:
(a)がんを有する対象を選択する工程;および
(b)放射線療法の1つまたはそれ以上の線量を、プログラム細胞死1(PD-1)に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の治療上有効量の1つまたはそれ以上の用量と組み合わせて、それを必要とする対象に投与する工程であって、組合せの投与によって、抗体または放射線単独の投与と比較して治療効能の増強が得られる工程、
を含む方法を提供する。
(a)皮膚がんを有する対象を選択する工程;および
(b)PD-1に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の治療上有効量を、それを必要とする対象に投与する工程、
を含む方法を提供する。
本実施例において、放射線療法と組み合わせたPD-1遮断の効果を、マウスにおける確立されたMC38腫瘍に対して調べた。
本実施例において、放射線療法と組み合わせた抗マウスPD-1抗体の抗腫瘍効果を、マウスにおいて確立されたB16腫瘍に対して試験した。
本実施例において、放射線療法と組み合わせたPD-1遮断の効果を、マウスにおける確立されたおよび転移性の腫瘍に対して調べた。
本実施例において、放射線療法と組み合わせたPD-1遮断の効果を、抗ヒトPD-1抗体を使用してPD-1に関してヒト化したマウスにおける第1のおよび遠位MC38腫瘍に対して調べた。
第1の腫瘍:PD-1遮断(REGN2810)処置は、第1のMC38腫瘍の拒絶において、XRT+アイソタイプ対照処置マウス(6匹中1匹が腫瘍なし)と比較して局所放射線照射(XRT)と相乗効果を示した(6匹中4匹が腫瘍なし)。腫瘍の退縮は、XRT+アイソタイプ処置群では持続が3週間であった(拒絶した腫瘍がこの時点で再燃した)のに対し、コンボ処置群では、実験終了まで8週間持続した(図8;表5)。
本実施例において、放射線療法およびグルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体(GITR)アンタゴニスト(抗GITR抗体)と組み合わせたPD-1遮断の効果を、マウスにおける大きい確立されたMC38腫瘍に対して調べた。
本実施例において、放射線療法およびGITRアンタゴニスト(抗GITR抗体)と組み合わせたPD-1遮断の効果を、マウスにおける確立されたB16腫瘍に対して調べた。
本試験は、進行固形腫瘍を有する成人患者における、単独および他の抗がん治療(放射線療法を含む)と組み合わせた抗PD-1抗体の効能、安全性、および忍容性を調べるための複数の用量漸増および用量拡大群を有するオープンラベル多施設用量漸増試験であった。
本試験の主要目的は、進行悪性腫瘍を有する患者における、単剤療法として、または標的化放射線(主に腫瘍焼灼療法ではなくて免疫刺激としての役割を果たす意図で)、低用量シクロホスファミド(調節性T細胞応答を阻害することが示されている治療)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、カルボプラチン、ドセタキセル、またはその組合せと組み合わせて静脈内(IV)に投与したREGN2810の安全性、忍容性、用量制限毒性(DLT)を特徴付けすることである。
本試験の用量漸増相の3+3モデルは、異なる用量レベルでの単剤療法として、および免疫増強治療であるシクロホスファミド;2つの投与レジメンの1つで送達される限定的な標的化放射線;または放射線とシクロホスファミドの組合せと組み合わせた場合のREGN2810の安全性の評価を可能にするためにデザインした。
患者に、最大48週間の処置を行い、その後24週間の追跡期間を設けた。患者は、48週間の処置期間が完了するまで、または進行、許容できない毒性、同意の撤回、または別の試験中止基準を満たすまで、処置を受けた。少なくとも24週間の処置後、完全奏効(CR)であると確定した患者は、処置を中止して、全ての関連する試験評価(例えば、効能の評価)を継続するように決定してもよい。少なくとも24週間の処置後、3回連続する腫瘍の評価が不変であった、安定(SD)または部分奏効(PR)の腫瘍負荷評価を有する患者も同様に、処置を中止して、全ての関連する試験評価(例えば、効能の評価)を継続するように決定してもよい。
本試験の目標集団は、標準治療の候補ではない、標準治療を受ける意思がない、または利用可能な治療が臨床上の利益を伝えると予想されない進行悪性腫瘍を有する患者、ならびに不治である、および標準治療に反応しなかった、または標準治療にもかかわらず腫瘍の進行を示した、悪性腫瘍を有する患者を含んだ。
REGN2810は、滅菌の1回使用バイアル中で液体として供給される。各バイアルは、濃度25mg/mLのREGN2810 10mLを引き抜くために十分な容量を含む。REGN2810は、30分のIV注入として外来患者の状況で投与した。各患者の用量は個々の体重に依存した。体重が10%以上変化した場合、REGN2810の用量を各サイクルで調節した。REGN2810は、単独で、または放射線および/またはシクロホスファミドと組み合わせて投与した。シクロホスファミドは、200mg/m2または低用量(100mg/m2)で投与した。
REGN2810は、48週間の間、14日毎(すなわち、56日サイクルの1日目、15±3、29±3、および43±3日目)に30分にわたるIV注入によって外来患者の状況で投与した。割付される計画された単剤療法レジメンは、以下を含み得る:(i)1mg/kgの30分にわたるIV注入を14日毎に48週間;(ii)3mg/kgの30分にわたる注入を14日毎に48週間;(iii)10mg/kgの30分にわたる注入を14日毎に48週間;(iv)0.3mg/kgの30分にわたる注入を14日毎に48週間(MTDが、1mg/kg未満であると決定された場合);および(v)200mgの固定用量の30分にわたるIV注入を14日毎に48週間。
同時の放射線療法、シクロホスファミド、GM-CSF、カルボプラチン、およびドセタキセルは、処方を通して供給され、その使用、用量、用量の変更、低減、または遅延、ならびにその使用に起因する任意の起こり得るAEを、REGN2810と共に追跡した。
・ REGN2810の1mg/kgの30分にわたる注入を14日毎に48週間プラス
30Gyの放射線療法(6Gy×5回/週;REGN2810の初回用量の1週間後に、好ましくは連続する日に投与する)
・ REGN2810 1mg/kgの30分にわたる注入を14日毎に48週間プラス
27Gyの放射線療法(9Gy×3回/週;REGN2810の初回用量の1週間後に、好ましくは連続しない日に投与する)
・ REGN2810 3mg/kgの30分にわたる注入を14日毎に48週間プラス
30Gyの放射線療法(6Gy×5回/週;REGN2810の初回用量の1週間後に、好ましくは連続する日に投与する)
・ REGN2810 3mg/kgの30分にわたる注入を14日毎に48週間プラス
27Gyの放射線療法(9Gy×3回/週;REGN2810の初回用量の1週間後に、好ましくは連続しない日に投与する)
・ シクロホスファミド100mg/m2または200mg/m2のIVを14日毎(最初の56日サイクルの-1、14、28、および42日目)に全体で4用量;プラス
・ REGN2810 3mg/kgの30分にわたる注入を14日毎に48週間(但し、単剤療法の用量3mg/kgはMTDより低い;3mg/kgがMTDより高ければ、用量は1mg/kgである)
であった。
・ シクロホスファミド100mg/m2(低用量)のIVを14日毎(最初の56日サイクルの-1、14、28、および42日目)に全体で4用量;プラス
・ 27Gyの放射線療法(9Gy×3回/週;REGN2810の初回用量の7または8日後に、好ましくは連続しない日に投与する)、または30Gyの放射線療法(6Gy×5回/週;REGN2810の初回用量の7または8日後に、好ましくは連続する日に投与する);プラス
・ REGN2810 3mg/kgの30分にわたる注入を14日毎に48週間(但し、単剤療法の用量3mg/kgはMTDより低い;3mg/kgがMTDより高ければ、用量は1mg/kgである)
を含んだ。
・ GM-CSF250mcgのSCを、7日間毎日、7日間間隔で4回(最初の56日サイクルの1日目から7日目、15日目から21日目、29日目から35日目、および43日目から49日目に)投与する;プラス
・ 27Gyの放射線療法(9Gy×3回/週;REGN2810の初回用量の1週間後に、好ましくは連続しない日に投与する);プラス
・ REGN2810 3mg/kgの30分にわたる注入を14日毎に48週間(但し、単剤療法の用量3mg/kgはMTDより低い;3mg/kgがMTDより高ければ、用量は1mg/kgである)
を含んだ。
・ GM-CSF 250mcgのSCを、7日間毎日、7日間間隔で4回(最初の56日サイクルの1日目から7日目、15日目から21日目、29日目から35日目、および43日目から49日目)投与する;プラス
・ 27Gyの放射線療法(9Gy×3回/週;REGN2810の初回用量の1週間後に、好ましくは連続しない日に投与する);プラス
・ シクロホスファミド100mg/m2または200mg/m2のIVを14日毎(最初の56日サイクルの-1、14、28、および42日目)に全体で4用量;プラス
・ REGN2810 3mg/kgの30分にわたる注入を14日毎に48週間(但し、単剤療法の用量3mg/kgはMTDより低い;3mg/kgがMTDより高ければ、用量は1mg/kgである)
を含んだ。
・ ドセタキセル30mg/m2のおよそ1時間超のIVを、最初の56日サイクルの1、8、29、および36日目に投与する。デキサメタゾン8mgのIVを、ドセタキセルの初回用量の前に投与する。その後のドセタキセル処置に関しては、デキサメタゾン前投薬の用量は、治験責任医師の裁量に従って8mgまたは4mgであり得る。
・ カルボプラチンAUC2のおよそ30分にわたるIVを、最初の56日サイクルの1、8、29および36日目に投与する。カルボプラチンの投与は、カルボプラチンのラベルにあるCalvertの式を使用すべきである。Cockcroft-Gault式を使用してクレアチニンクリアランスを計算すべきである。
・ REGN2810 3mg/kgのおよそ30分にわたる注入を、14日毎に48週間行う。
実施すべきスクリーニング手順は、血清中ベータ-HCG、脳のMRI、および胸部X線を含んだ。
試験の主要変数は、48週間の処置を通してのDLTの発生、ならびにTEAEおよび異常な臨床所見の発生および重症度であった。
・ 適応(本明細書において他所で記述)に関して適切な基準を使用して評価した抗腫瘍活性:
CTまたはMRIによって測定した固形がんの治療効果判定のための新ガイドライン(RECIST;Eisenhauer et al 2009,Eur.J.Cancer 45:228~247頁)基準
RECIST測定が標準でない特定の腫瘍に関しては他の評価基準も使用する
RECIST測定に適用されている免疫関連効果判定基準(Immune-Related Response Criteria)(irRC;Nishino et al 2013,Clin.Cancer Res.19:3936~3943頁)。全ての症例において、RECIST(または他の腫瘍特異的基準)は、PD、SD、CR、またはPRを決定するための優先的ツールである。irRCは、臨床での決定および情報目的のために収集した。
・ 抗REGN2810抗体の発生頻度
・ PFSおよび全生存によって測定した抗腫瘍活性
であった。
測定可能な疾患:測定可能な病変は、少なくとも1つの寸法(記録すべき最長径)で胸部X線によって20mm以上(2cm以上)としてまたはCTスキャン、MRI、もしくは臨床検査によるキャリパーで10mm以上(1cm以上)として正確に測定することができる病変として定義した。全ての腫瘍測定は、ミリメートル(またはセンチメートルの小数)で記録しなければならない。注意:放射線を照射した標的病変の評価に関しては以下を参照されたい。
全ての測定は、定規またはキャリパーを使用してメートル法で行い、記録した。全てのベースライン評価は、可能な限り、処置開始時に行い、処置開始前4週間を超えてはならない。ベースラインおよび追跡期間の間に、各々の同定および報告された病変を特徴付けするために、同じ評価方法および同じ技術を使用すべきである。イメージングに基づく評価は、追跡すべき病変が撮像できないが臨床検査によって評価可能である場合を除き、臨床検査による評価より好ましい。
・ 完全奏効(CR):全ての標的病変の消失。いかなる病的なリンパ節(標的または非標的によらず)も、短軸が10mm未満(1cm未満)に低減しなければならない。
・ 部分奏効(PR):ベースライン長径和を参照とした、標的病変の長径和の少なくとも30%の減少。
・ 進行(PD):試験の最小の長径和(これは、試験の最小値である場合、ベースライン長径和を含む)を参照とした、標的病変の長径和の少なくとも20%の増加。20%の相対的増加に加えて、和はまた、少なくとも5mm(0.5cm)の絶対的増加を証明しなければならない。(注意:1つまたはそれ以上の新規病変の出現もまた、進行であると考えられる)。
・ 安定(SD):試験の最小の長径和を参照として、PRに適格となるほど十分な縮小がなく、またはPDに適格となるほど十分な増加もないこと。
・ 完全奏効(CR):全ての非標的病変の消失および腫瘍マーカーレベルの正常化。全てのリンパ節のサイズは、非病的でなければならない(短軸が10mm未満(1cm未満))。注意:腫瘍マーカーが、当初正常範囲の上限を超えている場合、患者を臨床的完全奏効であると考えるためにはそれらは正常化しなければならない。
・ 非CR/非PD:1つまたはそれ以上の非標的病変の存続および/または正常上限を超えたレベルでの腫瘍マーカーの維持。
・ 進行(PD):1つまたはそれ以上の新規病変の出現および/または既存の非標的病変の明白な進行。明白な進行は通常、標的病変の状態に依存してはならない。これは、単一の病変の増加ではなく、全体的な疾患状態の変化を表さなければならない。
免疫関連効果判定基準は、全ての標的病変およびもし存在する場合は新規病変の最長径和を使用して、効果を決定するという点において、RECIST(バージョン1.1)とは異なる。新規病変の存在それ自体は、進行を決定しない:全腫瘍負荷を考慮する。
・ 完全奏効(CR):全ての標的病変の消失。いかなる病的なリンパ節(標的または非標的によらず)も、短軸が10mm未満(1cm未満)に低減しなければならない。
・ 部分奏効(PR):ベースライン長径和を参照とした、新規病変を含む標的病変の長径和の少なくとも30%の減少。
・ 進行(PD):試験の最小の長径和(これは、試験の最小値である場合、ベースライン長径和を含む)を参照とした、新規病変を含む標的病変の長径和の少なくとも20%の増加。20%の相対的増加に加えて、和はまた、少なくとも5mm(0.5cm)の絶対的増加を証明しなければならない。
・ 安定(SD):試験中の最小の長径和を参照として、および新規病変の測定を含む、PRに適格となるほど十分な縮小がなく、またはPDに適格となるほど十分な増加もないこと。
・ 完全奏効(CR):全ての非標的病変の消失および腫瘍マーカーレベルの正常化。全てのリンパ節のサイズは、非病的でなければならない(短軸が10mm未満(1cm未満))。注意:腫瘍マーカーが当初正常範囲の上限を超えている場合、患者を臨床的完全奏効であると考えるためにはそれらは正常化しなければならない。
・ 非CR/非PD:1つまたはそれ以上の非標的病変の存続および/または正常上限を超えたレベルでの腫瘍マーカーの維持。
・ 進行(PD):既存の非標的病変の明白な進行。明白な進行は、通常、標的病変の状態に依存してはならない。これは、単一の病変の増加ではなく、全体的な疾患状態の変化を表さなければならない。「非標的」病変のみの明白な進行は例外的であるが、そのような状況では、主治医の意見を優先すべきであり、進行の状態を後で確定しなければならない。
最良総合効果は、処置療開始から進行/再発までに記録された最良効果である(処置開始後に記録された最小の測定値を進行の参照とする)。患者の最良効果の割付は、測定および確定基準の両方に達することに依存する。改訂された固形がんの治療効果判定のための新ガイドライン(RECIST)バージョン1.1;(Eisenhauer et al 2009,Eur.J.Cancer 45:228~247頁)および免疫関連効果判定基準(irRC;Nishino et al 2013,Clin.Cancer Res.19:3936~3943頁)を、以下の表10および11に要約する。
放射線照射標的病変は、固形がんの治療効果判定(RECIST)委員会によって提唱される国際基準の改変版、バージョン1.1によって評価した。局所制御を定義するために、RECIST1.1ガイドラインの外に、本プロトコールに特異的な追加の定義を組み入れた。
REGN2810単独および組合せは、安全で患者によって良好に忍容された。REGN2810の単独または他の処置モダリティと組み合わせた投与は、進行固形腫瘍患者において腫瘍の成長を阻害し、および/または腫瘍の退縮を促進した。全奏効率は、単剤療法と比較すると、放射線との組合せ療法に関して良好であった。
緒言
基底細胞癌(BCC)および皮膚扁平上皮癌(CSCC)は、主要な危険因子としてUV光に対する曝露を共通に有しており、したがってこれらの腫瘍は高頻度で変異する(Chalmers et al 2016,AACR Ann.Meeting,Abs 3576)。他の悪性腫瘍において、高頻度の変異負荷は、PD-1免疫チェックポイントに対する抗体による治療による臨床上の利益に関連している[Le et al 2015,New Engl.J.Med.May 30(出版前の電子出版)]。高頻度変異腫瘍は、PD-1免疫チェックポイントの遮断によって解放することができるエフェクターT細胞を誘引する免疫原性腫瘍ネオ抗原を発現する可能性がより高い(Mandal
and Chan 2016,Cancer Discov.6:1~12頁)。本実施例は、進行中の第1相臨床試験(NCT02383212;本明細書において実施例7に記載する)において完全なヒト抗PD-1モノクローナル抗体であるREGN2810によって処置した転移性BCC患者および転移性CSCC患者について記載する。
患者は、顎の左側に生じたステージ1BCCと診断され、モーズ手術によって切除した66歳女性であった。同じ部位での局所再発がその2年後に同定され、広範囲の局所切除により、左下顎への浸潤および18個のリンパ節のうち1つへの転移が明らかとなった。患者は、アジュバント放射線を受け、4年間寛解状態であるが、監視肺イメージングにおいて観察された肥大する肺結節を生検採取したところ、転移性BCCの存在が確認された。患者はその後、ヘッジホッグ経路阻害剤(HHI)であるビスモデギブを5ヶ月間投与された。患者は当初反応したが、進行のために中止した。
患者は、左頬の皮膚扁平上皮癌と診断された52歳男性であった。患者は断端を確保したモーズ手術を受けた。患者は複数の再発を経験し、少なくとも9回の追加のモーズ手術を受けた。患者は4年後に左下顎全体の広範囲局所切除を受け、その後20ヶ月目に左耳下腺切除を受けた。同様にアジュバント放射線療法を左頬、左下顎、左の首に(同時のセツキシマブと共に)、および両側の首に(同時のカルボプラチンと共に)投与した。他の全身治療は、カペシタビン、およびシスプラチン+ドセタキセルであった。初回診断の10年後、患者は、左首の2.2cmの瘢痕内再発のために断端を確保した切除を受けた。その後、C4~C5椎体での浸潤性CSCCにより、C4~C5前方固定およびC4~C6後方椎弓切除を伴う頸椎の緊急減圧手術を必要とした。患者はまた、神経周囲の罹患によると考えられる下肢の筋虚弱も発症し、歩行のために歩行器の使用を必要とした。
本実施例は、PD-1阻害剤(REGN2810)によって処置した転移性BCC患者における部分奏効、ならびに転移性CSCC患者における進行中の持続性の完全奏効を初めて確認した。これらの多数の前処置歴を有する患者がこの第1相試験において抗PD-1単剤療法に対して深く持続的に反応したことは、BCCおよびCSCCにおける高頻度の変異負荷が、PD-1/PD-L1チェックポイント経路の遮断によって解放することができる抗腫瘍細胞性免疫を誘発するという仮説と一貫した。
背景
切除不能局所進行または転移性CSCCに関する確立された標準治療はない。UV誘発DNA損傷により、ほとんどのCSCCは、高頻度で変異している。したがって、これらの腫瘍は、PD-1チェックポイント遮断に反応し得る。本実施例は、進行中の第1相試験(NCT02383212;本明細書において実施例7に記述)における完全なヒト抗PD-1モノクローナル抗体であるREGN2810によって処置した、局所進行または転移性CSCC患者について記述する。
REGN2810の第1相試験の拡大コホート(EC)は、遠位転移CSCC(EC7)、および局所進行CSCC(EC8)(表9)患者を登録した。患者には全員、REGN2810 3mg/kgを2週間毎に最大48週間静脈内投与した。研究的生検をベースラインおよび29日目(および可能であれば、進行時)に実施した。全奏効率を決定するために、腫瘍の測定をRECIST1.1に従って8週間毎に実施した。
患者25人が登録した(EC7に10人およびEC8に15人):年齢の中央値、72.5歳(範囲、56~88歳);PSの中央値1(範囲、0~1);男性20人、女性5人;過去の全身治療レジメンの回数の中央値1(範囲、0~3)。REGN2810への曝露の中央値は6用量(範囲、1~22)であった。いずれかのグレードの最も一般的な処置関連有害事象は、疲労(16.7%)、嘔気、関節痛、および発疹(各8.3%)であった。以下のグレード3以上の関連有害事象(AE)の各々が1回発生した:AST上昇、ALT上昇、関節痛、および発疹。
REGN2810は、進行CSCC患者において強い抗腫瘍活性を証明した。
緒言
膠芽腫は、新たに診断された患者(nGBM)の生存期間の中央値がおよそ16ヶ月、再発状況(rGBM)ではおよそ9ヶ月の致死性疾患である(Friedman et al,2009,J.Clin.Oncol.27:4733~4740頁)。新たに診断された膠芽腫患者の現在の標準治療は、放射線(60Gyを6週間)と、同時のテモゾロミド(TMZ)、その後のアジュバントテモゾロミド(Stupp et al,2005,N.Engl.J.Med.352:987~996頁)であるが、サブグループ解析により、テモゾロミドを追加しても、高齢の患者では効能を改善しない可能性があることが示唆された(Laperriere et al,2013,Cancer Treat.Rev.39:350~357頁)。
試験の主要目的は、nGBMを有する年齢65歳以上の患者に関してhfRTと組み合わせたREGN2810の全生存(OS)に関する効能を標準治療と比較して評価することであった。
これは、新たに診断された膠芽腫を有する年齢65歳以上の患者における、少分割放射線療法と組み合わせたPD-1に対する完全なヒト抗体であるREGN2810と、標準治療を、2:1で無作為化して比較する第3相試験である。患者を、層化因子としてメチル化状態(メチル化、非メチル化、不明を比較)および切除の程度(部分切除と肉眼的全摘とを比較)によって、少分割放射線療法と組み合わせたREGN2810と標準治療に対して2:1で無作為化した。全生存によって効能を評価した。
・ 被験薬治療:REGN2810 3mg/kg IV(2週間毎)プラス少分割RT(6Gy×5、2週目のみ)。放射線療法は、サイクル1の2週目に提供したが、その後のサイクルでは提供しなかった。
・ 比較治療:標準的なRT(2Gyの分割放射線を1週間に5日毎日照射)と組み合わせた6週間の標準治療TMZ(経口、75mg/m2、毎日)後に、アジュバントTMZ(経口、150mg/m2~200mg/m2を28日間で5日間)を6サイクル。放射線療法は最初の6週間サイクルのみに提供した。
試験は、28日のスクリーニング期間からなり、その後に適格患者は、最大12の56日間(8週間)処置サイクルの全体で最大96週間の処置を受けた。スクリーニング期間(-28日から-1日)の間、全ての適格患者は、処置前の腫瘍が切除可能(部分切除または全摘)であること、中央検査室による病理確認のための生検、ならびにMGMTメチル化の決定および確認を受ける必要があった。
目標集団は、nGBMを有する年齢65歳以上の患者を含んだ。
患者は、以下の処置レジメンの1つを投与される:
効能に関する主要評価項目は、無作為化日から任意の原因による死亡日までの時間間隔として定義される全生存(OS)であった。
・ 試験中、EORTC QLQ-C30質問票を使用する、機能の5尺度、症状の3尺度、全般的健康状態の1尺度、および症状を評価する6単一項目尺度
・ 試験中、EORTC QLQ-BN20質問票を使用する、4尺度および7単一項目
・ NANOを使用する臨床評価
・ 試験中のMMSEの総スコア
・ ベースラインでのコルチコステロイドの使用、試験中のコルチコステロイドの累積使用、および試験の無増悪期間の間のステロイドを使用しなかった期間または低用量ステロイドを使用した期間
・ ベースラインでのベバシズマブPRNの使用、試験中の累積ベバシズマブPRN、および無増悪期間の間のベバシズマブを使用しなかった期間
であった。
・ 腫瘍試料中の免疫チェックポイント受容体PD-L1、GITR、およびLAG3ならびに他の潜在的バイオマーカー(例えば、EGFRvIII、Ki67等)の発現レベル;
・ 腫瘍試料中のTILの数および分布
・ 腫瘍試料中の1DH1変異状態、マイクロサテライト不安定性(MSI)、および変異負荷;
・ サイトカインおよび血管新生因子を含む循環中のバイオマーカー;
・ PBMC中の細胞サブセットおよび目的のバイオマーカーの発現レベル;
・ MGMTプロモーターのメチル化状態(層化のためにも使用する)
を含んだ。
最大28日までのスクリーニング期間の後、患者に最大12回の56日間処置サイクルを全体で最大96週間の処置で提供し、その後24週間の追跡期間を設けた。効能、安全性、PK、ADA、および探索的バイオマーカー分析を実施した。
MRI:腫瘍評価のためのMRIを、術後72時間目、スクリーニング来院時(注入前の28日以内)、サイクル毎の56±3日目(およそ8週間毎)、およびPDが疑われる場合に実施した。疾患が進行していない患者は、追跡調査来院3、5、および7でさらなる腫瘍の評価を実施した。注意:PDが確定している場合、追跡調査来院の際の追加のスキャンは必要ではない。術前および術後のMRIを、試験の登録前に行った場合、腫瘍の体積および腫瘍の進行の決定に役立つよう、それらのスキャンもまた試験に提出しなければならない。
サイクル1の1日目およびその後の全ての処置日に、体温、安静時血圧、脈拍、および呼吸数を含むバイタルサインを、体重と共に注入前および注入終了のおよそ15分後に収集した。全身の身体診察および12-リードECGを各サイクルの開始時に実施した。
免疫組織化学(IHC)によって分析される目的のバイオマーカーには、EGFRvIIIおよび細胞増殖のバイオマーカー(例えば、Ki67)が挙げられるがこれらに限定されない。PD-L1、GITR、およびLAG-3の発現レベル(mRNAおよび/またはタンパク質)ならびに腫瘍浸潤リンパ球の系列マーカー(CD4、CD8、CD25、FoxP3)を、腫瘍生検試料において分析して、REGN2810の潜在的効果を探索した。
REGN2810とhfRTとの組合せは、安全でnGBM患者に良好に忍容された。hfRTと組み合わせたREGN2810の投与は、標準治療と比較して、nGBM患者において腫瘍の成長を阻害し、および/または腫瘍の退縮を促進した。REGN2810およびhfRTによって処置したnGBM患者は、標準治療と比較してより長いOSを示した。
本実施例は、第1相試験で進行CSCC患者において認められた陽性結果を確認するために実施した第2相試験を記述する(本明細書における実施例7、8および9を参照されたい)。
本試験の主要目的は、全奏効率(ORR)によって測定した場合の、転移性(結節性または遠位)皮膚扁平上皮癌(CSCC)患者(1群)または切除不能局所進行CSCC患者(2群)に関するREGN2810単剤療法の臨床上の利益を推定することであった。
本試験は、進行CSCC患者において3mg/kgの用量を2週間毎に静脈内(IV)投与するREGN2810の第2相、非無作為化、2群、多施設試験であった。試験は2群を有した。群1は、転移性CSCC患者であった。群2は、切除不能局所進行CSCC患者であった。患者は全て、REGN2810の初回投与前の28日以内に適格性を決定するためにスクリーニング手順を受けた。
スクリーニング(最大4週間)、最大96週間の処置、および最大6ヶ月間の追跡調査。
転移性CSCCまたは切除不能局所進行CSCC患者。
REGN2810 3mg/kgの30分にわたるIV投与を14日毎に96週間。
本試験の効能に関する主要評価項目は、12処置サイクルの間のORRであった。全奏効率を、転移性CSCCまたは切除不能局所進行CSCC患者に関して個別に評価した。1群の患者では、固形がんの治療効果判定のための新ガイドライン(RECIST)バージョン1.1を使用してORRを決定した。2群の患者では、複合効果判定基準を使用してORRを決定した。CRを達成した患者において、完全奏効か部分奏効(PR)かを最終的に決定するために腫瘍生検を使用した。
腫瘍のイメージング(コンピューター断層撮影[CT]または磁気共鳴イメージング[MRI])およびデジタル医用画像(外部から見える病変)を実施して、腫瘍負荷を測定し、効果判定基準を使用して試験処置の効能プロファイルを特徴付けした。
試験は、予定数が登録し、現在までの結果は、第1相試験の結果(本明細書において実施例7、8および9に記述する)と一致し、患者はREGN2810の投与によって腫瘍成長の阻害を示した。過去の治療で処置されているが、手術を受けていない転移性CSCC患者は、抗PD-1抗体REGN2810による処置によって、完全奏効、部分奏効、または安定を示した。
第1相試験における進行BCC患者において認められた陽性結果(本明細書における実施例7および8を参照されたい)を確認するために第2相試験を実施した。
本試験の主要目的は、ヘッジホッグ経路阻害剤(HHI)によって進行したまたは過去のHHI治療に不耐性であった患者における、REGN2810単剤療法で処置した場合の転移性基底細胞癌(BCC)(群I)または切除不能局所進行BCC(群II)の全奏効率(ORR)を推定することであった。
本試験は、HHI治療中に疾患の進行を経験した、または過去のHHI治療に不耐性であった進行BCC患者におけるREGN2810の350mg用量を静脈内(IV)に3週間毎(Q3W)に投与する、第2相、非無作為化、2群、多施設試験であった。試験は2群を有した。群1は、転移性BCC患者であった。群2は、切除不能局所進行BCC患者であった。患者は全て、REGN2810の初回投与前の28日以内に適格性を決定するためにスクリーニング手順を受けた。無作為化を行わず、またはプラセボ対照はなかった。
最大28日間のスクリーニング期間の後、患者は最大93週間の処置を受けた。試験終了時来院後、28日間の追跡調査期間を設けた。患者を、死亡するまで、追跡不能となるまで、または試験終了まで生存状態に関して追跡した。
HHI治療中に疾患の進行を経験した、または過去のHHI治療に不耐性であった、転移性(群1)または切除不能局所進行(群2)BCC患者。
試験処置は、REGN2810 350mgの30分間(±10分間)にわたるIVを3週間毎(q3w)に最大93週間投与することを含んだ。
本試験の効能に関する主要評価項目は、ORRであった。ORRは、転移性BCC患者(群1)または切除不能局所進行BCC患者(群2)に関して個別に評価した。
・ 群1(転移性BCC)の患者では、固形がんの治療効果判定のための新ガイドライン(RECIST)バージョン1.1を使用して、ORRを決定した。全ての転移性病変がRECISTによって測定可能でない場合(骨のみの転移を有する患者に起こり得る)、外部から見える標的病変を有する患者に関しては臨床効果判定基準を使用してもよい。
・ 群2(切除不能局所進行BCC)の患者では、臨床判定基準を使用してORRを決定した。臨床効果判定基準およびRECIST1.1の両方によって測定可能である病変を有する患者に関しては、複合効果判定基準を使用した。
腫瘍負荷を測定し、効果判定基準を使用して試験処置の効能プロファイルを特徴付けするために、腫瘍のイメージング(コンピューター断層撮影[CT]または磁気共鳴イメージング[MRI])およびデジタル医用画像(外部から見える病変)を実施した。患者の安全性を確保するためおよび試験処置の安全性プロファイルを特徴付けするために、身体診察、臨床検査、バイタルサイン、心電図(ECG)、妊娠可能女性の妊娠検査、ならびにAEおよび併用薬の記録を実施した。他の評価は、PKのための血液試料、抗REGN2810抗体を評価するための血液試料、腫瘍生検、バイオマーカー、およびクオリティオブライフの評価を含んだ。
第1相試験の結果(本明細書において実施例7、8および9を参照されたい)と一致して、ヘッジホッグ経路阻害剤(HHI)による処置中に疾患の進行を示した、または過去のHHI治療に対して不耐性であった進行基底細胞癌患者において、REGN2810の投与は腫瘍の退縮を引き起こすと予想された。患者は、REGN2810による処置によって、完全奏効、部分奏効、または安定を示した。
Claims (23)
- 腫瘍を処置または腫瘍の成長を阻害する方法で使用するための、プログラム細胞死1(PD-1)に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物であって、前記方法は:
(a)皮膚扁平上皮癌(CSCC)を有する患者を選択する工程;および
(b)PD-1に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の治療上有効量を、それを必要とする患者に投与する工程であって、前記抗PD-1抗体またはその抗原結合断片は、重鎖可変領域(HCVR)の重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2、およびHCDR3)と、軽鎖可変領域(LCVR)の3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2、およびLCDR3)とを含み、前記HCDR1は、配列番号3のアミノ酸配列を含み;前記HCDR2は、配列番号4のアミノ酸配列を含み;前記HCDR3は、配列番号5のアミノ酸配列を含み;前記LCDR1は、配列番号6のアミノ酸配列を含み;前記LCDR2は、配列番号7のアミノ酸配列を含み;および前記LCDR3は、配列番号8のアミノ酸配列を含む、該工程
を含む、
前記医薬組成物。 - 前記CSCCは、転移性、切除不能、および/または局所進行性である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記患者は、抗がん治療による過去の処置に不耐性であるか、または処置後に進行している、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記患者は、手術、放射線、化学療法、および別の抗PD-1抗体からなる群より選択される少なくとも1つの過去の全身抗がん治療によって治療されている、請求項1~3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記CSCCは転移性または局所進行性であり、前記患者は治癒的手術または治癒的放射線を受け入れられない、請求項1~3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合断片は、1つまたはそれ以上の用量での投与のためのものであり、各用量は直前の用量の0.5~4週間後に投与されるためのものである、請求項1~5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 各用量は、直前の用量の2週間後に投与されるためのものである、請求項6に記載の医薬組成物。
- 各用量は、直前の用量の3週間後に投与されるためのものである、請求項6に記載の医薬組成物。
- 各用量は、患者の体重1kgあたり1、3、または10mgを含む、請求項6~8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 各用量は、患者の体重1kgあたり3mgを含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- 各用量は、前記抗体またはその抗原結合断片の50~600mgを含む、請求項6~8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 各用量は、前記抗体またはその抗原結合断片の200、250、または350mgを含む、請求項11に記載の医薬組成物。
- 患者は、過去の治療に抵抗性であるかもしくは不適切に反応し、または治療後に再燃している、請求項1~12のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合断片の投与によって、腫瘍の成長の阻害、腫瘍の退縮、腫瘍サイズの低減、腫瘍細胞数の低減、腫瘍の成長の遅延、アブスコパル効果、腫瘍転移の阻害、転移病変の経時的な低減、化学療法剤または細胞傷害剤の使用の低減、腫瘍負荷の低減、無増悪生存の延長、全生存の延長、完全奏効、部分奏効、および安定からなる群より選択される少なくとも1つの効果が得られる、請求項1~13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合断片は、単剤療法として投与されるためのものである、請求項1~14のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合断片は、追加の治療剤または治療と組み合わせて、対象に適用されるためのものである、請求項1~14のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、該追加の治療剤または治療は、手術、放射線、化学療法剤、がんワクチン、プログラム細胞死リガンド1(PD-L1)阻害剤、リンパ球活性化遺伝子3(LAG3)阻害剤、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA-4)阻害剤、抗グルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体抗体、T細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有タンパク質3(TIM3)阻害剤、BおよびTリンパ球アテニュエータ(BTLA)阻害剤、IgおよびITIMドメインを有するT細胞免疫受容体(TIGIT)阻害剤、CD47阻害剤、インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)阻害剤、二重特異性CD3/CD20抗体、血管内皮増殖因子(VEGF)アンタゴニスト、アンジオポエチン-2(Ang2)阻害剤、トランスフォーミング増殖因子ベータ(TGFβ)阻害剤、CD38阻害剤、上皮成長因子受容体(EGFR)阻害剤、顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、シクロホスファミド、腫瘍特異抗原に対する抗体、カルメットゲラン桿菌ワクチン、細胞毒素、インターロイキン6受容体(IL-6R)阻害剤、インターロイキン4受容体(IL-4R)阻害剤、IL-10阻害剤、IL-2、IL-7
、IL-21、IL-15、抗体-薬物コンジュゲート、抗炎症薬、ならびに栄養補助食品からなる群より選択される、前記医薬組成物。 - 前記抗体またはその抗原結合断片は、静脈内、皮下、または腹腔内に投与されるためのものである、請求項1~16のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1と90%の配列同一性を有するHCVRを含む、および/または、前記抗PD-1抗体またはその抗原結合断片は、配列番号2と90%の配列同一性を有するLCVRを含む、請求項1~17のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記HCVRは配列番号1のアミノ酸配列を含み、前記LCVRは配列番号2のアミノ酸配列を含む、請求項1~18のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記抗PD-1抗体は、配列番号9のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号10のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項1~17および19のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 腫瘍を処置または腫瘍の成長を阻害する方法で使用するための、プログラム細胞死1(PD-1)に特異的に結合する単離された抗体を含む医薬組成物であって、前記方法は:(a)皮膚扁平上皮癌(CSCC)または局所進行CSCCを有する患者を選択する工程であって、前記患者は治癒的手術または治癒的放射線の候補ではない、前記工程;および(b)PD-1に特異的に結合する抗体の治療上有効量を、それを必要とする患者に投与する工程であって、前記抗PD-1抗体は、重鎖可変領域(HCVR)の重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2、およびHCDR3)と、軽鎖可変領域(LCVR)の3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2、およびLCDR3)とを含み、前記HCDR1は、配列番号3のアミノ酸配列を含み;前記HCDR2は、配列番号4のアミノ酸配列を含み;前記HCDR3は、配列番号5のアミノ酸配列を含み;前記LCDR1は、配列番号6のアミノ酸配列を含み;前記LCDR2は、配列番号7のアミノ酸配列を含み;および前記LCDR3は、配列番号8のアミノ酸配列を含む、前記工程
を含み、
前記抗体は、350mg用量を静脈内に3週間毎に投与される、
前記医薬組成物。 - 前記抗PD-1抗体は、配列番号1のアミノ酸配列を含むHCVRと、配列番号2のアミノ酸配列を含むLCVRとを含む、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記抗PD-1抗体は、配列番号9のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号10のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項21または22に記載の医薬組成物。
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C305 | Report on accelerated appeal examination |
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C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
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C23 | Notice of termination of proceedings |
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C03 | Trial/appeal decision taken |
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C30A | Notification sent |
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A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
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R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
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