UA124151C2 - Застосування інгібітора pd-1 для лікування раку шкіри - Google Patents

Застосування інгібітора pd-1 для лікування раку шкіри Download PDF

Info

Publication number
UA124151C2
UA124151C2 UAA201812344A UAA201812344A UA124151C2 UA 124151 C2 UA124151 C2 UA 124151C2 UA A201812344 A UAA201812344 A UA A201812344A UA A201812344 A UAA201812344 A UA A201812344A UA 124151 C2 UA124151 C2 UA 124151C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
antibody
tumor
dose
administered
patient
Prior art date
Application number
UAA201812344A
Other languages
English (en)
Inventor
Ізраель Лові
Израель Лови
Меттью Г. Ф'юрі
Мэттью Г. Фьюри
Original Assignee
Рідженерон Фармасьютікалз, Інк.
Ридженерон Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рідженерон Фармасьютікалз, Інк., Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Рідженерон Фармасьютікалз, Інк.
Publication of UA124151C2 publication Critical patent/UA124151C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39541—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against normal tissues, cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A61N5/103—Treatment planning systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39575—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from other living beings excluding bacteria and viruses, e.g. protozoa, fungi, plants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1045—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/0601—Apparatus for use inside the body
    • A61N5/0603—Apparatus for use inside the body for treatment of body cavities
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3053—Skin, nerves, brain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/0601—Apparatus for use inside the body
    • A61N5/0603—Apparatus for use inside the body for treatment of body cavities
    • A61N2005/0604—Lungs and/or airways
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/0601—Apparatus for use inside the body
    • A61N5/0603—Apparatus for use inside the body for treatment of body cavities
    • A61N2005/0605—Ear
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/0601—Apparatus for use inside the body
    • A61N5/0603—Apparatus for use inside the body for treatment of body cavities
    • A61N2005/0606—Mouth
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/0601—Apparatus for use inside the body
    • A61N5/0603—Apparatus for use inside the body for treatment of body cavities
    • A61N2005/0607—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/0601—Apparatus for use inside the body
    • A61N5/0603—Apparatus for use inside the body for treatment of body cavities
    • A61N2005/0608—Rectum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/0601—Apparatus for use inside the body
    • A61N5/0603—Apparatus for use inside the body for treatment of body cavities
    • A61N2005/0609—Stomach and/or esophagus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/0601—Apparatus for use inside the body
    • A61N5/0603—Apparatus for use inside the body for treatment of body cavities
    • A61N2005/061—Bladder and/or urethra
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/0601—Apparatus for use inside the body
    • A61N5/0603—Apparatus for use inside the body for treatment of body cavities
    • A61N2005/0611—Vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A61N2005/1092—Details
    • A61N2005/1098—Enhancing the effect of the particle by an injected agent or implanted device
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/51—Complete heavy chain or Fd fragment, i.e. VH + CH1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/515—Complete light chain, i.e. VL + CL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Винахід стосується способів лікування, зниження тяжкості або інгібування росту злоякісної пухлини (наприклад, раку шкіри). Способи за даним документом включають введення пацієнту терапевтично ефективної кількості антагоніста білка запрограмованої клітинної загибелі 1 (PD-1) (наприклад, антитіла проти PD-1). У визначених варіантах здійснення рак шкіри являє собою плоскоклітинну карциному шкіри або базальноклітинну карциному.

Description

1) (наприклад, антитіла проти РО-1). У визначених варіантах здійснення рак шкіри являє собою плоскоклітинну карциному шкіри або базальноклітинну карциному.
Дана заявка подана 12 травня 2017 року як міжнародна патентна заявка РСТ, їі по ній запитується пріоритет попередніх заявок США МоМо 62/335743, поданої 13 травня 2016 року; 62/340142, поданої 23 травня 2016 року; 62/348546, поданої 10 червня 2016 року; 62/350305, поданої 15 червня 2016 року; 62/364920, поданої 21 липня 2016 року; 62/374020, поданої 12 серпня 2016 року; і 62/451274, поданої 27 січня 2017 року, опис кожної включений в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі.
Дана заявка містить список послідовностей в електронному форматі у вигляді файла їхі з назвою "Списки послідовностей". Зміст файла їхі "Списки послідовностей" включений в даний опис як посилання.
Даний винахід стосується способів лікування раку шкіри, які включають введення пацієнту терапевтично ефективної кількості антитіла, що специфічно зв'язується з рецептором білка запрограмованої загибелі 1 (РО-1).
Рак шкіри є найпоширенішим типом злоякісного новоутворення в Сполучених Штатах (Сшу еї а, 2015, Ат. у). Рієм. Мед. 48:183-7). По оцінках, 5,4 мільйона випадків раку шкіри, крім меланоми, у тому числі базальноклітинної карциноми і плоскоклітинної карциноми, діагностували в Сполучених Штатах в 2012 році (Нодег5 еї аї., 2015, УЗАМА Оетптаю)!)., опубліковано онлайн 30 квітня 2015 року). Плоскоклітинна карцинома шкіри (500) являє собою друге найпоширеніше злоякісне новоутворення у США, після базальноклітинної карциноми (ВСС) (Каїа еї а!., 2013, У. Ат. Асад. Оеєптаї!йо!. 68:957-966). Фактори ризику С5ОСС включають вплив ультрафіолету, літній вік і імуносупресію (АІат еї аї!., 2001, Мем Епді. 9. Мед. 344 (975-983); Мадап, 2010, І апсеї. 375:673-685). Незважаючи на те, що переважна більшість індивідуумів з діагнозом С5СС або ВСС мають дуже сприятливий прогноз, ССС більше схильна до агресивних рецидивів, ніж ВСС. У індивідуумів з діагностованою С5СС, на відміну від індивідуумів, у яких діагностували ВСС, підвищена смертність у порівнянні з контролями в тому ж віці (Неєз єї аї., 2015, Іпі. У. Сапсег, 137:878-84).
Хірургічна резекція є основним елементом клінічного лікування ССО. Первинна ціль полягає в повній резекції злоякісної пухлини, а прийнятний косметичний результат є другою ціллю. Фактори, пов'язані з поганим прогнозом при С5СС, включають розмір пухлини 22 см, глибину пухлини »2 мм, периневральну інвазію, імуносупресію хазяїна і рецидивуючі
Зо ушкодження. Для невеликої відсоткової частки пацієнтів, у яких розвивається нерезектабельне місцево рецидивуюче або метастатичне захворювання, можливості лікування обмежені.
Пацієнтам можна проводити післялопераційну променеву терапію. Хіміотерапія не є оптимальним варіантом для багатьох пацієнтів через проблеми з безпекою і переносимістю.
Найпоширенішим клінічним підтипом є вузлова ВСС. Менш розповсюдженими клінічними підтипами є поверхнева, склерозуюча (фіброзна) і фіброепітеліальна ВСС. Більшість пацієнтів виліковується хірургічним втручанням, але у невеликого відсотка пацієнтів розвивається нерезектабельне місцево розповсюджене або метастатичне захворювання. Практично всі ВСС відрізняються порушеною передачею сигналів у сигнальному шляху Неддепоа, найбільш часто через випадкову мутацію з втратою функції в гені, коюодуючому гомолог більа РАТСНЕО (РТСН), супресор пухлини. Мутація РТСН веде до втрати опосередкованого РАТСНЕО інгібування сполученого з (1- білком рецептора Зтооїйепей (ЗМО), тим самим підсилюючи низхідну сигналізацію, що веде до неконтрольованої клітинної проліферації (5екКиїїс еї а!., 2016, Сеї, 164:831). Розуміння онкогенної ролі ФМО в ВСС привело до розробки вісмодегібу і сонідегібу, перорально доступних інгібіторів МО, загалом позначуваних як інгібітори Недаеноа (ННІ). На доповнення до небажаних побічних ефектів ННІ виявлено, що у пацієнтів, які прогресують на одному ННІ (вісмодегібі), наступне лікування іншим ННІ (сонедегібом) не веде до інгібування пухлини (БОапіа! еї аї., 2016, Сіїп. Сапсег Вевз. 22:1325-29). Не існує схваленого засобу проти
ВСС для пацієнтів, у яких відзначалося прогресування захворювання при терапії ННІ або які не толерантні до попередньої ННІ -терапії.
Отже, існує необхідність у безпечній і ефективній системній терапії раку шкіри, у тому числі
ССС і вс.
Відповідно до визначених варіантів здійснення, даний винахід стосується способів лікування або поліпшення щонайменше одного симптому або показання або інгібування росту злоякісної пухлини у пацієнта. Способи відповідно до цього аспекту винаходу включають введення пацієнту терапевтично ефективної кількості антитіла або його антиген зв'язувального фрагмента, що специфічно зв'язується з білком запрограмованої клітинної загибелі 1 (РО-1), необов'язково, у комбінації з променевою терапією.
Відповідно до визначених варіантів здійснення, даний винахід стосується способів лікування злоякісної пухлини, у тому числі солідної пухлини, способи включають відбір пацієнта зі 60 злоякісною пухлиною і введення однієї або декількох доз антитіла проти РО-1 у комбінації з однією або декількома дозами променевої терапії. У визначених варіантах здійснення введення комбінації веде до посиленого терапевтичного ефекту або протипухлинного ефекту в порівнянні з введенням окремо антитіла або проведенням опромінення.
У визначених варіантах здійснення даного винаходу передбачені способи лікування або поліпшення щонайменше одного симптому або показання або інгібування росту злоякісної пухлини у пацієнта. У визначених варіантах здійснення даного винаходу передбачені способи затримання росту пухлини або профілактики рецидиву пухлини. У визначених варіантах здійснення даного винаходу передбачені способи підвищення загальної виживаності або виживаності без прогресування у пацієнта зі злоякісною пухлиною. Способи, відповідно до цього аспекту винаходу, включають послідовне введення однієї або декількох доз терапевтично ефективної кількості антитіла або його антигензв'язувального фрагмента, що специфічно зв'язується з РО-1. В одному з варіантів здійснення введення антитіла проти РО-1 проводять у комбінації з променевою терапією.
У визначених варіантах здійснення злоякісна пухлина або пухлина являє собою солідну пухлину або рак. У визначених варіантах здійснення солідна пухлина вибрана із групи, що складається з раку товстої кишки, раку яєчників, раку передміхурової залози, раку молочної залози, раку головного мозку, раку шийки матки, раку сечового міхура, раку ануса, раку матки, раку ободової кишки, раку печінки, раку підшлункової залози, раку легенів, раку ендометрія, раку кістки, раку яєчок, раку шкіри, раку нирки, раку шлунка, раку стравоходу, раку голови і шиї, раку слинної залози і мієломи.
У визначених варіантах здійснення антитіло проти РО-1 вводять як лікування "першої лінії" пацієнту зі злоякісною пухлиною, де пацієнт не одержував попереднього системного лікування злоякісної пухлини. У визначених варіантах здійснення антитіло проти РО-1 вводять як лікування "другої лінії" пацієнту зі злоякісною пухлиною (наприклад, метастатичною злоякісною пухлиною), де пацієнт попередньо одержував лікування з використанням "стандартної" терапії, включаючи, як не обмежувальні приклади, хіміотерапію, хірургічне втручання і опромінення.
Один з варіантів здійснення винаходу стосується антитіла проти РО-1 для використання при лікуванні раку шкіри. У визначених варіантах здійснення рак шкіри являє собою немеланомну злоякісну пухлину шкіри, включаючи, як необмежувальні приклади, плоскоклітинну карциному
Зо шкіри і базальноклітинну карциному. Антитіло проти РО-1 можна вводити, як розкрито в даному описі, пацієнту з метастатичною або місцево розповсюдженою плоскоклітинною карциномою шкіри. У визначених варіантах здійснення антитіло проти РО-1 вводять, як розкрито в даному описі, пацієнту з розповсюдженою базальноклітинною карциномою, де пацієнт не толерантний до інгібітору шляху Недденод (наприклад, вісмодегіб, сонедегіб) або він одержував лікування інгібітором шляху Неддепод і у нього відзначається прогресуюче захворювання.
У визначених варіантах здійснення кожна доза антитіла проти РО-1 містить 0,1-20 мг/кг маси тіла пацієнта. У визначених варіантах здійснення кожна доза антитіла проти РО-1 містить 0,3, 1,
З, 5 або 10 мг/кг маси тіла пацієнта. У визначених варіантах здійснення кожна доза антитіла проти РО-1 містить 20-600 мг. В одному з варіантів здійснення кожна доза антитіла проти РО-1 містить приблизно 200 мг. В одному з варіантів здійснення кожна доза антитіла проти РО-1 містить приблизно 250 мг. В одному з варіантів здійснення кожна доза антитіла проти РО-1 містить приблизно 350 мг.
У визначених варіантах здійснення променеву терапію проводять однією або декількома дозами. У визначених варіантах здійснення кожна доза променевої терапії містить 2-100 Грей (Гр.). У визначених варіантах здійснення променева терапія являє собою гіпофракціоновану променеву терапію. У визначених варіантах здійснення променева терапія передбачає 2-12 фракцій.
У визначених варіантах здійснення способи за даним винаходом включають введення терапевтично ефективної кількості антитіла проти РО-1 перед, паралельно з або після проведення променевої терапії. В одному з варіантів здійснення способи за даним винаходом включають введення антитіла проти РО-1 перед застосуванням дози променевої терапії.
У визначених варіантах здійснення способи за даним винаходом включають введення 0-50 терапевтичних доз, кожна є антитілом проти РО-1, де кожну дозу вводять через 0,5-12 тижнів після безпосередньо попередньої дози. В одному з варіантів здійснення кожну дозу вводять через 1 тиждень після безпосередньо попередньої дози. В одному з варіантів здійснення кожну дозу вводять через 2 тижні після безпосередньо попередньої дози. В одному з варіантів здійснення кожну дозу вводять через З тижні після безпосередньо попередньої дози.
У визначених варіантах здійснення одна або декілька доз антитіла проти РБО-ї і необов'язково променева терапія входять у цикл лікування. Способи, відповідно до цього 60 аспекту винаходу, включають проведення пацієнту щонайменше одного циклу лікування, де щонайменше один цикл лікування включає одну або декілька доз антитіла проти РО-1. У визначених варіантах здійснення аж до 12 циклів лікування вводять пацієнту. У визначених варіантах здійснення щонайменше один цикл лікування додатково містить одну або декілька доз променевої терапії. У визначених варіантах здійснення променеву терапію вводять тільки в одному циклі лікування. У визначених варіантах здійснення променева терапія являє собою гіпофракціоновану променеву терапію. У визначених варіантах здійснення антитіло проти РО-1 вводять перед променевою терапією.
У визначених варіантах здійснення антитіло проти РО-1 і променеву терапію проводять у комбінації з додатковим терапевтичним засобом або терапією (наприклад, циклофосфамід або будь-який засіб або терапія, розкриті в даному описі).
У визначених варіантах здійснення лікування викликає один або декілька терапевтичних ефектів, вибраних із групи, що складається з регресу пухлини, абскопального ефекту, інгібування метастазу пухлини, зменшення метастатичних уражень у визначений період часу, зменшеного застосування хіміотерапевтичних або цитотоксичних засобів, зниження пухлинного навантаження, підвищення виживаності без прогресування, підвищення загальної виживаності, повної відповіді, часткової відповіді і стабільного захворювання.
Відповідно до визначених варіантів здійснення, антитіло проти РО-1ї або антиген зв'язувальний білок містить області, що визначають комплементарність, важкого ланцюга (НСОМ) з варіабельної області важкого ланцюга (НСМА), що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ОО МО:1, ії СОВА легкого ланцюга з варіабельної області легкого ланцюга (СУА), що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО:2. Один такий тип антиген зв'язувального білка, який можна використовувати в контексті способів за даним винаходом, являє собою антитіло проти РО-1, таке як ВЕСМ2810.
У визначених варіантах здійснення даний винахід передбачає застосування антитіла проти
РО-1 або його антиген зв'язувального фрагмента для виробництва лікарського засобу для лікування або інгібування росту злоякісної пухлини у пацієнта, у тому числі людини. У визначених варіантах здійснення злоякісна пухлина являє собою солідну пухлину. У визначених варіантах здійснення злоякісна пухлина являє собою рак товстої кишки, рак яєчників, рак передміхурової залози, рак молочної залози, рак головного мозку, рак шийки матки, рак
Зо сечового міхура, рак ануса, рак матки, рак ободової кишки, рак печінки, рак підшлункової залози, рак легенів, рак ендометрія, рак кістки, рак яєчок, рак шкіри, рак нирки, рак шлунка, рак стравоходу, рак голови і шиї, рак слинної залози або мієлому.
У визначених варіантах здійснення даний винахід передбачає застосування антитіла проти
РО-1 або його антиген зв'язувального фрагмента для виробництва лікарського засобу в комбінації з променевою терапією для лікування або інгібування росту злоякісної пухлини у пацієнта, у тому числі людини. У визначених варіантах здійснення злоякісна пухлина являє собою солідну пухлину. У визначених варіантах здійснення злоякісна пухлина являє собою рак товстої кишки, рак яєчників, рак передміхурової залози, рак молочної залози, рак головного мозку, рак шийки матки, рак сечового міхура, рак ануса, рак матки, рак ободової кишки, рак печінки, рак підшлункової залози, рак легенів, рак ендометрія, рак кістки, рак яєчок, рак шкіри, рак нирки, рак шлунка, рак стравоходу, рак голови і шиї, рак слинної залози або мієлому.
В одному з аспектів, даний винахід передбачає набір для лікування пацієнта, що страждає злоякісною пухлиною, набір містить: (а) дозу антитіла або його антиген зв'язувального фрагмента, що специфічно зв'язується з і інгібує РО-1; і (р) інструкції для застосування антитіла проти РО-1 для лікування пацієнта згідно зі способами, розкритими в даному описі. У визначених варіантах здійснення злоякісна пухлина вибрана із групи, що складається з раку товстої кишки, раку яєчників, раку передміхурової залози, раку молочної залози, раку головного мозку, раку шийки матки, раку сечового міхура, раку ануса, раку матки, раку ободової кишки, раку печінки, раку підшлункової залози, раку легенів, раку ендометрія, раку кістки, раку яєчок, раку шкіри, раку нирки, раку шлунка, раку стравоходу, раку голови і шиї, раку слинної залози і мієломи.
Інші варіанти здійснення даного винаходу стануть очевидні при розгляді наступного докладного опису.
На фіг. 1 представлений план дослідження, що включає дозування антитіла проти РО-1 і опромінення (ХАТ) для мишей з імплантованими пухлинами МСОСЗ38 (дослідження описане в прикладі 1 у даному описі).
На фіг. 2 представлений усереднений пухлинний ріст у мишей, яких лікували антитілом ізотипічного контролю (г), антитілом проти РО-1 (т), ізотипічним контролемтопроміненням (ХВАТ) (2) або антитілом проти РО-1-ХАВТ (Ж) у 60 дослідженні, описаному в прикладі 1 у даному описі.
На фіг. З представлена загальна виживаність мишей, яких лікували антитілом ізотипічного контролю (г), антитілом проти РО-1 (ш), ізотипічним контролемяопроміненням (ХВАТ) (2) або антитілом проти РО-1-ХАТ (т) у дослідженні, описаному в прикладі 1 у даному описі.
На фіг. 4 представлений план дослідження, що включає дозування антитіла проти РО-1 і опромінення (ХАТ) для мишей з імплантованими пухлинами В16Е10.9 (дослідження описане в прикладі 2 у даному описі).
На фіг. 5 представлений усереднений пухлинний ріст у мишей, яких лікували антитілом ізотипічного контролю (г), антитілом проти РО-1 (п), ізотипічним контролемопроміненням (ХАТ) (») або антитілом проти РО-1-ХВТ (С) у дослідженні, описаному в прикладі 2 у даному описі.
На фіг. 6 представлена загальна виживаність мишей, яких лікували антитілом ізотипічного контролю (г), антитілом проти РО-1 (ш), ізотипічним контролемяопроміненням (ХВАТ) (9) або антитілом проти РО-1--ХНАТ (СО) у дослідженні, описаному в прикладі 2 у даному описі.
На фіг. 7 представлений план дослідження, що включає дозування антитіла проти РО-1 і опромінення (ХАТ) для мишей з імплантованими пухлинами МСОСЗ38 (дослідження описане в прикладі 4 у даному описі).
На фіг. 8 представлений усереднений первинний пухлинний ріст у мишей, яких лікували антитілом ізотипічного контролю (:), антитілом проти /РО-1 (ш), ізотипічним контролемяопроміненням (ХВАТ) (2) або антитілом проти РО-1-ХАТ (Ж) у дослідженні, описаному в прикладі 4 у даному описі.
На фіг. 9 представлена загальна виживаність мишей, яких лікували антитілом ізотипічного контролю (г), антитілом проти РО-1 (ш), ізотипічним контролемяопроміненням (ХВАТ) (2) або антитілом проти РО-1-ХАТ (т) у дослідженні, описаному в прикладі 4 у даному описі.
На фіг. 10 представлений вторинний пухлинний ріст у мишей, яких лікували антитілом ізотипічного контролю (г), антитілом проти РО-1 (п), ізотипічним контролемопроміненням (ХАТ) (2) або антитілом проти РО-1-ХАТ (т) у дослідженні, описаному в прикладі 4 у даному описі.
На фіг. 11 представлений план дослідження, що включає дозування антитіла проти РО-1, антитіла проти СІТА і опромінення (ХВАТ) для мишей з імплантованими пухлинами МСОЗ38 (дослідження описане в прикладі 5 у даному описі).
На фіг. 12 представлений усереднений пухлинний ріст у мишей, яких лікували антитілом
Зо ізотипічного контролю (г), антитілом проти РО-1 (ш), антитілом проти СІТА (2), комбінацією антитіла проти РО-1 і антитіла проти СІТА (т), ізотипічним контролемяопроміненням (ХЕАТ) (9), антитілом проти РО-1-ХВТ (0), антитілом проти СІТА-ХВТ (ЗУ) або комбінацією антитіла проти
РО-1, антитіла проти СІТА ХВАТ (А) у дослідженні, описаному в прикладі 5 у даному описі.
На фіг. 13 представлена загальна виживаність мишей, яких лікували антитілом ізотипічного контролю (г), антитілом проти РО-1 (ш), антитілом проти СІТА (2), комбінацією антитіла проти
РО-1 і антитіла проти СІТА (Ж), ізотипічним контролемжопроміненням (ХЕАТ) (9), антитілом проти РО-1-ХВТ (0), антитілом проти СІТВ-ХВТ (У) або комбінацією антитіла проти РО-1, антитіла проти СІТВАХНАТ (А) у дослідженні, описаному в прикладі 5 у даному описі.
На фіг. 14А представлене радіографічне зображення легеневих метастазів у пацієнта з базальноклітинною карциномою (ВСС), позначених стрілками, на базовому рівні, зліва, ії на тижні 24, справа.
На фіг 148 представлене радіографічне зображення шийної маси у пацієнта з плоскоклітинною карциномою шкіри (С5СС) на базовому рівні, зліва, і на тижні 16, справа.
Перед розкриттям опису даного винаходу слід розуміти, що даний винахід не обмежений конкретними описаними способами і експериментальними умовами, оскільки такі способи і умови можуть змінюватися. Також слід розуміти, що термінологія, використовувана в даному описі, служить тільки для опису конкретних варіантів здійснення і не призначена для обмеження, оскільки обсяг даного винаходу обмежений тільки прикладеною формулою винаходу.
Якщо не визначене інше, то всі технічні і наукові терміни, використовувані в даному описі, мають те ж значення, у якому їх звичайно розуміє фахівець в галузі, до якої належить цей винахід. Як використовують у даному описі, термін "приблизно", коли використовують стосовно конкретного зазначеного числового значення, позначає, що значення може варіювати відносно зазначеного значення не більше ніж на 1 95. Наприклад, як використовують у даному описі, вираз "приблизно 100" включає 99 і 101 і всі значення між ними (наприклад, 99,1, 99,2, 99,3, 99,4 і т. д.).
Незважаючи на те, що будь-які способи і матеріали, подібні або еквівалентні тим, які розкриті в даному описі, можна використовувати при практичній реалізації даного винаходу, переважні способи і матеріали описані тут. Усі публікації, згадані в даному описі, включені в 60 даний опис за допомогою посилання для того, щоб описати їх в повному обсязі.
Способи лікування або інгібування росту злоякісної пухлини
Даний винахід включає способи лікування, поліпшення або зниження тяжкості щонайменше одного симптому або показання або інгібування росту злоякісної пухлини у пацієнта. Способи відповідно до цього аспекту винаходу включають введення пацієнту терапевтично ефективної кількості антитіла або його антиген зв'язувального фрагмента, що специфічно зв'язується з РО- 1. У визначених варіантах здійснення антитіло проти РО-1ї вводять у комбінації з протипухлинною терапією (описаною в іншому місці в даному документі). В одному з варіантів здійснення протипухлинна терапія являє собою променеву терапію. Як використовують у даному описі, терміни "лікувати", "лікування" або тому подібне позначають полегшувати симптоми, усувати причину симптомів на тимчасовій або постійній основі, затримувати або інгібувати пухлинний ріст, щоб знижувати навантаження пухлинних клітин або пухлинне навантаження, сприяти регресу пухлини, викликати зменшення пухлини, некроз і/або зникнення, щоб запобігати рецидиву пухлини, щоб запобігати або інгібувати метастазування, щоб інгібувати метастатичний пухлинний ріст і/або збільшувати тривалість виживаності індивіда.
Як використовують у даному описі, вираз "пацієнт" позначає людину або ссавця, що не належить до людини, які проявляють один або декілька симптомів або показань злоякісної пухлини і/або у яких діагностували злоякісну пухлину, у тому числі солідну пухлину, і які потребують її лікування. У багатьох варіантах здійснення, термін "індивід' можна використовувати взаємозамінно з терміном "пацієнт". Наприклад, у пацієнта-людини можна діагностувати первинну або метастатичну пухлину і/або один або декілька симптомів або показань, включаючи, як не обмежувальні приклади, непояснену втрату маси, загальну слабкість, постійне стомлення, втрату апетиту, пропасницю, нічну пітливість, болі в кістках, задишку, роздутий живіт, біль у грудях/тиск, збільшення селезінки і підвищення рівня біологічного маркера, пов'язаного зі злоякісною пухлиною (наприклад, СА125). Вираз включає індивідів з первинними пухлинами або пухлинами, що розвилися. У конкретних варіантах здійснення цей термін включає людину, яка страждає на і/або потребує лікування солідної пухлини, наприклад раку ободової кишки, раку молочної залози, раку легенів, раку передміхурової залози, раку шкіри, раку печінки, раку кістки, раку яєчників, раку шийки матки, раку підшлункової залози, раку голови і шиї і раку головного мозку. Термін включає індивідів з
Зо первинними або метастатичними пухлинами (розповсюджені злоякісні новоутворення). У визначених варіантах здійснення вираз "пацієнт" включає пацієнтів з солідною пухлиною, яка резистентна або рефракторна до або недостатньою мірою піддається контролю за допомогою попередньої терапії (наприклад, лікування засобом проти злоякісної пухлини). Наприклад, вираз включає індивідів, яких лікували з використанням однієї або декількох ліній попередньої терапії, таких як лікування з використанням хіміотерапії (наприклад, карбоплатин або доцетаксел). У визначених варіантах здійснення вираз "пацієнт" включає пацієнтів з солідною пухлиною, яких лікували з використанням однієї або декількох ліній попередньої терапії, але які згодом мали рецидиви або метастази. Наприклад, пацієнтів з солідною пухлиною, які могли одержувати лікування одним або декількома засобами проти злоякісної пухлини, що веде до регресу пухлини; однак згодом мали рецидив злоякісної пухлини, резистентної до одного або декількох засобів проти злоякісної пухлини (наприклад, резистентна до хіміотерапії злоякісна пухлина), лікують способами за даним винаходом. Вираз також включає індивідів з солідною пухлиною, у яких стандартна терапія проти злоякісних пухлин є недоцільною, наприклад через токсичні побічні ефекти. Наприклад, вираз включає пацієнтів, які одержували один або декілька циклів хіміотерапії з токсичними побічними ефектами.
У визначених варіантах здійснення способи за даним винаходом можна використовувати для лікування пацієнтів, у яких відзначаються підвищені рівні одного або декількох асоційованих зі злоякісною пухлиною біологічних маркерів Інаприклад, ліганд білка запрограмованої загибелі 1 (РО-І7), СА125, СА1Т9-9, специфічний антиген передміхурової залози (РБА), лактатдегідрогеназа, КІТ, ембріональний пухлинний антиген, рецептор епідермального фактора росту (ЕСЕВ), перестановка генів АЇ К). Наприклад, способи за даним винаходом включають введення терапевтично ефективної кількості антитіла проти РО-1 у комбінації з променевою терапією пацієнту з підвищеним рівнем РО-І1 і/або ЕСЕВ. У переважному варіанті здійснення способи за даним винаходом застосовують у пацієнтів зі злоякісною пухлиною, яких відбирають на основі експресії РО-Ї1 у тканині злоякісної пухлини. У визначених варіантах здійснення способи за даним винаходом використовують для того, щоб лікувати пацієнтів зі злоякісною пухлиною, де пацієнтів відбирають на основі щонайменше 1 95, щонайменше 2 95, щонайменше 595, щонайменше 1095, щонайменше 2095, щонайменше 3095, щонайменше 4095 або щонайменше 50 95 експресії РО-11 у тканині злоякісної пухлини і/або клітинах імунної системи. бо Способи визначення експресії РО-І 1 у тканині злоякісної пухлини і/або клітинах імунної системи добре відомі в даній галузі. У визначених варіантах здійснення експресію РО-11 у пухлинній тканині визначають за допомогою будь-якого аналізу, відомого в даній галузі, наприклад за допомогою аналізу ЕГІ5А або імуногістохімічного (ІНС) аналізу, як описано в публікаціях РСТ
МО 2016124558 або М/О 2016191751 або публікації патентної заявки 05 20160305947. У визначених варіантах здійснення експресію РО-Ї1 визначають за допомогою кількісного визначення експресії РНК, наприклад за допомогою гібридизації іп 5їш або за допомогою ЗТ-
ПЛР. У визначених варіантах здійснення експресію РО-І1 визначають за допомогою візуалізації з використанням міченого антитіла проти РО-І1, наприклад за допомогою імунної позитронно- емісійної томографії або іІРЕТ |див., наприклад, Те Опсоіодіві, 12:1379 (2007); Уоигтаї ої Мисієаг
Меадісіпе, 52(8):1171 (2011); попередню патентну заявку 5 Мо 62/428,672, подану 1 грудня 2016 року).
У визначених варіантах здійснення способи за даним винаходом використовують у пацієнта з солідною пухлиною. Терміни "пухлина", "рак" ії "злоякісне новоутворення" взаємозамінно використовують у даному описі.
Як використовують у даному описі, термін "солідна пухлина" стосується аномальної маси тканини, яка звичайно не містить кісти або рідкі області. Солідні пухлини можуть бути доброякісними (не злоякісна пухлина) або метастазуючими (злоякісна пухлина). Для цілей даного винаходу термін "солідна пухлина" позначає метастазуючи солідні пухлини. Термін включає солідні пухлини різних типів, називані по типах клітин, що утворюють їх, наприклад саркоми, карциноми і лімфоми. Однак термін не включає лейкози. У різних варіантах здійснення термін "солідна пухлина" включає злоякісні пухлини, що виникають зі сполучної або опорної тканини (наприклад, кістка або м'яз) (називані саркомами), злоякісні пухлини, що виникають із соматичних залозистих клітин і епітеліальних клітин, які вистилають тканини організму (позначувані карциномами), і злоякісні пухлини лімфоїдних органів, таких як лімфатичні вузли, селезінка і тимус (позначувані лімфомами). Лімфоїдні клітини зустрічаються майже у всіх тканинах організму і, отже, лімфоми можуть розвиватися в широкому спектрі органів. У визначених варіантах здійснення термін "солідна пухлина" включає злоякісні пухлини, у тому числі, як не обмежувальні приклади, рак товстої кишки, рак яєчників, рак передміхурової залози, рак молочної залози, рак головного мозку, рак шийки матки, рак сечового міхура, рак ануса, рак матки, рак ободової кишки, рак печінки, рак підшлункової залози, рак легенів, рак ендометрія, рак кістки, рак яєчок, рак шкіри, рак нирки, рак шлунка, рак стравоходу, рак голови і шиї, рак слинної залози і мієлому. У визначених варіантах здійснення термін "солідна пухлина" включає злоякісні пухлини, у тому числі, як не обмежувальні приклади, гепатоцелюлярну карциному, не дрібноклітинний рак легенів, плоскоклітинний рак голови і шиї, базальноклітинну карциному, карциному грудей, плоскоклітинну карциному шкіри, хондросаркому, ангіосаркому, холангіокарциному, саркому м'яких тканин, рак товстої кишки, меланому, карциному із клітин
Меркеля і мультиформну гліобластому. У визначених варіантах здійснення термін "солідна пухлина" включає більше ніж одне солідне пухлинне ураження, які розташовані окремо одне від одного, наприклад 2, більше ніж 2, більше ніж 5, більше ніж 10, більше ніж 15, більше ніж 20 або більше ніж 25 ушкоджень, у пацієнта, що потребує лікування. У визначених варіантах здійснення більше ніж одне ураження розташовані дистально одне від одного в одному і тому ж органі. У визначених інших варіантах здійснення пухлинні ураження можуть розташовуватися в різних органах.
У визначених варіантах здійснення даний винахід включає способи лікування або інгібування росту злоякісної пухлини, включаючи, як не обмежувальні приклади, рак товстої кишки, рак яєчників, рак передміхурової залози, рак молочної залози, рак головного мозку, рак шийки матки, рак сечового міхура, рак ануса, рак матки, рак ободової кишки, рак печінки, рак підшлункової залози, рак легенів, рак ендометрія, рак кістки, рак яєчок, рак шкіри, рак нирки, рак шлунка, рак стравоходу, рак голови і шиї, рак слинної залози і мієлому. У визначених варіантах здійснення даний винахід включає способи лікування або інгібування росту злоякісної пухлини, включаючи, як не обмежувальні приклади, гепатоцелюлярну карциному, не дрібноклітинний рак легенів, плоскоклітинний рак голови і шиї, базальноклітинну карциному, плоскоклітинну карциному шкіри, хондросаркому, ангіосаркому, холангіокарциному, саркому м'яких тканин, рак товстої кишки, меланому, карциному із клітин Меркеля і мультиформну гліобластому. У визначених варіантах здійснення даний винахід включає способи лікування розповсюджених солідних пухлин, включаючи, як не обмежувальні приклади, метастатичну плоскоклітинну карциному шкіри (0502), нерезектабельну місцево розповсюджену С5ССО, метастатичний рак товстої кишки, розповсюджений або метастатичний гепатоцелюлярний рак, розповсюджений не дрібноклітинний рак легенів, базальноклітинну карциному, рецидивуючу мультиформну бо гліобластому, кастраційний рецидивуючий рак передміхурової залози і будь-яку розповсюджену солідну пухлину, рефракторну до терапії першої лінії. Способи, відповідно до цього аспекту, включають введення терапевтично ефективної кількості антитіла проти РО-1. У визначених варіантах здійснення способи включають введення терапевтично ефективної кількості антитіла проти РО-1 у комбінації з протипухлинною терапією. Протипухлинна терапія включає, але не обмежуючись цим, стандартну протипухлинну терапію, таку як хіміотерапія, опромінення, хірургічне втручання. Інші протипухлинні терапії описані в іншому місці в даному описі. В одному з варіантів здійснення протипухлинна терапія включає променеву терапію. У визначених варіантах здійснення одну або декілька доз антитіла проти РО-1 вводять пацієнту, де кожну дозу вводять через 0,5, 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9 або 10 тижнів після безпосередньо попередньої дози. У визначених варіантах здійснення кожна доза містить 0,1-10 мг/кг (наприклад, 0,3, 1, З або 10 мг/кг) маси тіла пацієнта. У визначених інших варіантах здійснення кожна доза містить 20-600 мг антитіла проти РО-1, наприклад 50, 100, 150, 200, 250, 300, 400 або 500 мг антитіла проти РО-1.
У визначених варіантах здійснення даний винахід включає способи лікування злоякісної пухлини або інгібування росту злоякісної пухлини з мікросателітною нестабільністю (М5І). Як використовують у даному описі, термін "мікросателітна нестабільність", також відома як "Мо", стосується зміни в мікросателітних повторах у пухлинних клітинах або генетичної гіпермутабільності, обумовленої недостатньою репарацією помилкового спарювання ДНК.
Мікросателіти, також відомі як прості повтори послідовностей, являють собою повторювані послідовності ДНК, що містять повторювані ланки 1-6 пар основ у довжину. Незважаючи на те, що довжина мікросателітів сильно варіює від людини до людини і додає внесок у ДНК- фінгерпринт, кожний індивідуум має мікросателіти заданої довжини. Мо! є результатом нездатності білків репарації помилкового спарювання (ММА) виправляти помилки реплікації
ДНК. М5І містить поліморфізми ДНК, у яких помилки реплікації варіюють по довжині, а не по послідовності. М! включає мутації зі зсувом рамки, через інсерції або делеції, або гіперметилування, що веде до сайленсингу генів. У даній галузі відомо, що мікросателітна нестабільність може вести до раку ободової кишки, раку шлунка, раку ендометрія, раку яєчників, раку гепатобіліарних шляхів, раку сечових шляхів, раку головного мозку і злоякісних пухлин шкіри. Даний винахід включає способи лікування злоякісних пухлин з МОЇ, які включають
Зо введення потребуючому цього пацієнту терапевтично ефективної кількості антитіла проти РО-1, необов'язково, у комбінації з променевою терапією.
Один з варіантів здійснення винаходу стосується антитіла проти РО-1 (наприклад,
ВЕСОМ2810) для застосування в лікуванні розповсюджених солідних пухлин з МОЇ, включаючи, як не обмежувальні приклади, метастатичний рак товстої кишки з М5І, метастатичний рак ендометрія з М5І і кастраційний рецидивуючий рак передміхурової залози з М5І. У визначених варіантах здійснення одну або декілька доз антитіла проти РО-1 вводять індивіду з розповсюдженою солідною пухлиною з М5І, де кожна доза містить від 0,1 до 20 мг/кг маси тіла пацієнта і де кожну дозу вводять через від 0,5 до 4 тижнів після безпосередньо попередньої дози. У визначених варіантах здійснення одну або декілька доз антитіла проти РО-1 вводять індивіду з розповсюдженою солідною пухлиною з М5І, де кожна доза містить 20-600 мг антитіла проти РО-1 і де кожну дозу вводять через від 0,5 до 4 тижнів після безпосередньо попередньої дози.
Як використовують у даному описі, термін "променева терапія", також позначуваний як "ХВАТ", позначає використання іонізуючого опромінення для знищення клітин злоякісної пухлини, загалом як частини терапії проти злоякісних пухлин. Рентгенівські промені, гамма-промені або заряджені частинки (наприклад, протони або електрони) використовують для створення іонізуючого опромінення. Променеву терапію можна проводити за допомогою приладу, розташованого поза організмом пацієнта (променева терапія зовнішнім пучком), або за допомогою джерела, розташованого усередині організму пацієнта (внутрішня променева терапія або брахітерапія), або через системні радіоіїзотопи, що доставляються внутрішньовенно або перорально (системна радіоіїзотопна терапія). Променеву терапію можна планувати і вводити в комбінації зі способами на основі візуалізації, такими як комп'ютерна томографія (СТ), магнітно-резонансна візуалізація (МА), для точного визначення дози і місця розташування опромінення, що підлягає проведенню. У різних варіантах здійснення, променева терапія вибрана із групи, що складається з повної променевої терапії всього тіла, стандартної променевої терапії зовнішнім пучком, стереотаксичного радіо хірургічного втручання, стереотаксичної променевої терапії організму, тривимірної конформної променевої терапії, променевої терапії з модуляцією інтенсивності, променевої терапії з візуальним контролем, томотерапії, брахітерапії і системної променевої терапії. Залежно від цілі, у визначених бо варіантах здійснення променева терапія є лікувальною, допоміжною або паліативною. У конкретних варіантах здійснення термін "променева терапія" стосується гіпофракціонованої променевої терапії. Гіпофракціонована променева терапія належить до променевої терапії, при якій доза опромінення міститься в 2 або більше фракціях. У різних варіантах здійснення кожна фракція містить 2-20 Гр. Наприклад, дозу опромінення 50 Гр., можна ділити на 10 фракцій, кожна містить 5 Гр. У визначених варіантах здійснення 2 або більше фракцій вводять у наступні або послідовні доби. У визначених інших варіантах здійснення 2 або більше фракцій вводять раз на 2 доби, раз на З доби, раз на 4 доби, раз на 5 діб, раз на 6 діб, раз на 7 діб або в їх комбінації.
Відповідно до визначених варіантів здійснення, даний винахід включає способи лікування, затримання або інгібування росту пухлини. У визначених варіантах здійснення даний винахід включає способи сприяння регресу пухлини. У визначених варіантах здійснення даний винахід включає способи зниження навантаження пухлинних клітин або зниження пухлинного навантаження. У визначених варіантах здійснення даний винахід включає способи запобігання рецидиву пухлини. Способи, відповідно до цього аспекту винаходу, включають послідовне введення терапевтично ефективної кількості антитіла проти РО-1 у комбінації з променевою терапією пацієнту, де антитіло вводять індивіду декількома дозами, наприклад, як частину конкретної терапевтичної схеми дозування. Наприклад, терапевтична схема дозування може включати введення однієї або декількох доз антитіла проти РО-1 індивіду з частотою приблизно раз на добу, раз на 2 доби, раз на З доби, раз на 4 доби, раз на 5 діб, раз на 6 діб, раз на тиждень, раз на 2 тижні, раз на З тижні, раз на 4 тижні, раз на місяць, раз на 2 місяці, раз на З місяці, раз на 4 місяці або менш часто. У визначених варіантах здійснення одну або декілька доз антитіла проти РО-1 вводять у комбінації з однією або декількома дозами променевої терапії, де одну або декілька доз опромінення вводять індивіду з частотою приблизно раз на добу, раз на 2 доби, раз на З доби, раз на 4 доби, раз на 5 діб, раз на 6 діб, раз на тиждень, раз на 2 тижні, раз на З тижні, раз на 4 тижні, раз на місяць, раз на 2 місяці, раз на З місяці, раз на 4 місяці або менш часто.
У визначених варіантах здійснення одна або декілька доз входять у цикл лікування.
Способи, відповідно до цього аспекту, включають проведення пацієнту щонайменше одного циклу лікування, де щонайменше один цикл лікування включає 1-10 доз антитіла проти РО-1 і необов'язково одну або декілька доз променевої терапії. У визначених варіантах здійснення 2- 12 циклів лікування вводять пацієнту.
У конкретних варіантах здійснення, даний винахід передбачає способи збільшеного протипухлинного ефекту або збільшеного інгібування пухлини. Способи, відповідно до цього аспекту винаходу, включають введення індивіду з солідною пухлиною терапевтично ефективної кількості антитіла проти РО-1 перед введенням дози опромінення, де антитіло проти РО-1 можна вводити приблизно за 1 добу, більше ніж 1 добу, більше ніж 2 доби, більше ніж З доби, більше ніж 4 доби, більше ніж 5 діб, більше ніж 6 діб, більше ніж 7 діб або більше ніж 8 діб до променевої терапії. У визначених варіантах здійснення способи передбачають збільшене інгібування пухлини, наприклад приблизно на 20 95, більше ніж на 20 95, більше ніж на 30 95, більше ніж на 40 95, більше ніж на 50 95, більше ніж на 60 95, більше ніж на 70 95 або більше ніж на 80 95, у порівнянні з індивідом, якому вводили дозу опромінення перед антитілом проти РО-1.
У визначених варіантах здійснення променева терапія включає гіпофракціоновану променеву терапію.
У визначених варіантах здійснення даний винахід передбачає способи лікування злоякісної пухлини, які включають вибір пацієнта з першим пухлинним ушкодженням і щонайменше другим пухлинним ушкодженням і введення однієї або декількох доз антитіла проти РО-1 у комбінації з променевою терапією так, що лікують обидва ушкодження. У конкретних варіантах здійснення, способи включають введення променевої терапії в перше пухлинне ушкодження, але не в друге пухлинне ушкодження, де введення веде до регресу пухлини в обох пухлинних ушкодженнях (абскопальний ефект). У визначених варіантах здійснення способи включають вибір пацієнта з першим пухлинним ушкодженням і щонайменше другим пухлинним ушкодженням і введення однієї або декількох доз антитіла проти РО-1 у комбінації з гіпофракціонованою променевою терапією, де гіпофракціоновану променеву терапію вводять у перше ушкодження, але не в друге ушкодження, і де лікують обидва ушкодження при такому введенні. У визначених варіантах здійснення антитіло проти РО-1 вводять перед променевою терапією.
У визначених варіантах здійснення даний винахід включає способи лікування злоякісної пухлини, які включають введення індивіду, що потребує цього, однієї або декількох субтерапевтичних доз антитіла проти РО-1ї у комбінації з однією або декількома протипухлинними терапіями, наприклад променевою терапією. Як визначено в іншому місці в бо даному описі, термін "субтерапевтична доза" стосується дози менше терапевтичної дози, яку можна використовувати для того, щоб знижувати токсичність терапії що вводиться. У визначених варіантах здійснення введення субтерапевтичної дози антитіла проти РО-1 у комбінації з променевою терапією веде до терапевтичного протипухлинного ефекту в порівнянні з введенням тільки субтерапевтичної дози антитіла проти РО-1. У визначених інших варіантах
Здійснення способи за даним винаходом включають введення терапевтично ефективної кількості антитіла проти РО-1 у комбінації з субтерапевтичною дозою протипухлинної терапії, такої як хіміотерапія або опромінення. Наприклад, терапевтично ефективну кількість антитіла проти РО-1 можна вводити в комбінації з субтерапевтичною дозою циклофосфаміду, для збільшеного ефекту в порівнянні з будь-якою монотерапією.
У визначених варіантах здійснення даний винахід включає способи інгібування, уповільнення або зупинення метастазування пухлини або інфільтрації пухлини в периферичні органи. Способи, відповідно до цього аспекту, включають введення терапевтично ефективної кількості антитіла проти РО-1 пацієнту. У визначених варіантах здійснення антитіло проти РО-1 вводять у комбінації з опроміненням. В одному з варіантів здійснення опромінення являє собою гіпофракціоноване опромінення. В одному з варіантів здійснення опромінення вводять після введення однієї або декількох доз антитіла проти РО-1.
У визначених варіантах здійснення способи за даним винаходом включають введення терапевтично ефективної кількості антитіла проти РО-1 індивіду з розповсюдженими солідними пухлинами. У конкретних варіантах здійснення розповсюджена солідна пухлина являє собою метастатичну злоякісну пухлину легенів, злоякісну пухлину голови і шиї, гепатоцелюлярну злоякісну пухлину або злоякісну пухлину молочної залози. У визначених інших варіантах здійснення розповсюджена солідна пухлина являє собою плоскоклітинну злоякісну пухлину шкіри. У визначених варіантах здійснення розповсюджена солідна пухлина є в'ялотекучою або агресивною. У визначених варіантах здійснення індивід не відповідає на попередню терапію або мав рецидив після попередньої терапії (наприклад, карбоплатином). У визначених варіантах здійснення індивід має розповсюджену солідну пухлину, яка рефракторна до хіміотерапії першої лінії. У визначених додаткових варіантах здійснення способи за даним винаходом додатково включають введення опромінення і/або циклофосфаміду індивіду з розповсюдженою солідною пухлиною.
У визначених варіантах здійснення даний винахід включає способи лікування або інгібування росту злоякісної пухлини, включаючи, як необмежувальні приклади, рак товстої кишки, рак яєчників, рак передміхурової залози, рак молочної залози, рак головного мозку, рак шийки матки, рак сечового міхура, рак ануса, рак матки, рак ободової кишки, рак печінки, рак підшлункової залози, рак легенів, рак ендометрія, рак кістки, рак яєчок, рак шкіри, рак нирки, рак шлунка, рак стравоходу, рак голови і шиї, рак слинної залози і мієлому. У визначених варіантах здійснення даний винахід включає способи лікування або інгібування росту злоякісної пухлини, включаючи, як не обмежувальні приклади, гепатоцелюлярну карциному, не дрібноклітинний рак легенів, плоскоклітинний рак голови і шиї, базальноклітинну карциному, плоскоклітинну карциному шкіри, хондросаркому, ангіосаркому, холангіокарциному, саркому м'яких тканин, рак товстої кишки, меланому, карциному із клітин Меркеля і мультиформну гліобластому. У визначених варіантах здійснення даний винахід включає способи лікування розповсюджених солідних пухлин, включаючи, як не обмежувальні приклади, метастатичну плоскоклітинну карциному шкіри (Сб50С), нерезектабельну місцево розповсюджену С5СО, метастатичну злоякісну пухлину товстої кишки, розповсюджений або метастатичний гепатоцелюлярний рак, розповсюджений не дрібноклітинний рак легенів, рецидивуючу мультиформну гліобластому, знову діагностовану мультиформну гліобластому, кастраційний рецидивуючий рак передміхурової залози і будь-яку розповсюджену солідну пухлину, рефракторну до терапії першої лінії.
За одним з аспектів, даний винахід включає способи лікування або інгібування росту пухлини, які включають: (а) відбір пацієнта з плоскоклітинною карциномою шкіри (С5СС), де пацієнта відбирають на основі ознаки, вибраної із групи, що складається з: (ї) пацієнт має місцево розповсюджену 500; (ії) пацієнт має метастатичну С5ОС; (ії) пухлина є нерезектабельною; (ім) пацієнт раніше одержував лікування з використанням щонайменше однієї протипухлинної терапії; (м) пацієнт страждає захворюванням, яке вважають неоперабельним; (хі) хірургічне втручання і/або опромінення протипоказане; (мії) пацієнт раніше одержував лікування опроміненням і пухлина резистентна або не відповідає на опромінення; (мії) пацієнт має місцево розповсюджену С5ОСО і не підлягає хірургічному втручанню з лікувальною ціллю; (їх) пухлина містить УФ - індуковане ушкодження ДНК; і (х) у пацієнта відзначається » 1, » 5 або х» 1095 експресія РО-Ї1 у пухлинних клітинах; і (б) введення бо терапевтично ефективної кількості антитіла проти РО-1 пацієнту. У визначених варіантах здійснення одну або декілька доз антитіла проти РО-1 вводять через 1-12 тижнів після безпосередньо попередньої дози, наприклад через 1, 2, 3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12 тижнів після безпосередньо попередньої дози. У визначених варіантах здійснення кожна доза антитіла проти РО-1 містить 0,1, 1, 0,3, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 мг/кг маси тіла пацієнта. У визначених варіантах здійснення кожна доза містить 50-500 мг антитіла проти РО-1, наприклад 200, 250 або 350 мг антитіла проти РО-1, де кожну дозу вводять через 0,5, 1, 2, З або 4 тижні після безпосередньо попередньої дози. В одному з варіантів здійснення антитіло проти РО-1 являє собою ВЕСМ2810.
Відповідно до одного з аспектів, даний винахід включає способи лікування або інгібування росту пухлини, які включають: (а) відбір пацієнта з базальноклітинною карциномою (ВСС), де пацієнта вибирають на основі ознаки, вибраної із групи, що складається з: (ї) пацієнт має місцево розповсюджену ВСС; (її) пацієнт має метастатичну ВСС; (ії) пухлина є нерезектабельною; (ім) пацієнт раніше одержував лікування з використанням щонайменше однієї протипухлинної терапії; (м) пацієнт раніше одержував лікували і відзначалося прогресування при лікуванні інгібітором шляху Недденод (наприклад, вісмодегіб, сонедегіб); (мі) пацієнт не толерантний до інгібітору шляху Неддепод; (мії) пацієнт страждає захворюванням, яке вважають неоперабельним або яке не підлягає хірургічному втручанню з лікувальною ціллю; (міїї) хірургічне втручання і/або опромінення протипоказане; (їх) пацієнт раніше одержував лікування опроміненням і пухлина резистентна або не відповідає на опромінення; (мії) у пацієнта відзначається хх 1, » 5 або » 10 95 експресія РО-І 1 у пухлинних клітинах; і (їх) пухлина містить УФ - індуковане ушкодження ДНК; і (б) введення терапевтично ефективної кількості антитіла проти РО-1 пацієнту. У визначених варіантах здійснення одну або декілька доз антитіла проти РО-1 вводять через 1-12 тижнів після безпосередньо попередньої дози, наприклад через 1,2, 3,4,5,6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12 тижнів після безпосередньо попередньої дози. У визначених варіантах здійснення кожна доза антитіла проти РО-1 містить 0,1, 1, 0,3, З, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 мг/кг маси тіла пацієнта. У визначених варіантах здійснення кожна доза містить 50-500 мг антитіла проти РО-1, наприклад 200, 250 або 350 мг антитіла проти РО-1, де кожну дозу вводять через 0,5, 1, 2, З або 4 тижні після безпосередньо попередньої дози. В одному з варіантів здійснення антитіло проти РО-1 являє собою ВЕСІМ2810.
Зо У визначених варіантах здійснення кожну дозу антитіла проти РО-1 вводять через 1 тиждень, 2 тижні, З тижні або 4 тижні після безпосередньо попередньої дози, де кожна доза містить 50-600 мг антитіла проти РО-1. В одному з варіантів здійснення кожна доза містить 200, 250, 300 або 350 мг антитіла проти РО-1.
Один з варіантів здійснення винаходу стосується антитіла проти РО-1 (наприклад,
ВЕСМ2810) для застосування при лікуванні холангіокарциноми. У визначених варіантах здійснення одну або декілька доз антитіла проти РО-1 вводять індивіду з холангіокарциномою, де кожна доза містить від 0,1 до 20 мг/кг маси тіла пацієнта і де кожну дозу вводять через від 0,5 до 4 тижнів після безпосередньо попередньої дози. У визначених варіантах здійснення кожна доза містить 50-500 мг антитіла проти РО-1, наприклад 200, 250 або 350 мг антитіла проти РО-1, де кожну дозу вводять через 0,5, 1, 2, 3 або 4 тижні після безпосередньо попередньої дози.
Один з варіантів здійснення винаходу стосується антитіла проти РО-1 (наприклад,
ВЕСМ2810) для застосування при лікуванні розповсюдженої гепатоцелюлярної злоякісної пухлини (НСС). У визначених варіантах здійснення одну або декілька доз антитіла проти РО-1 вводять індивіду з НСС, де кожна доза містить від 0,1 до 20 мг/кг маси тіла пацієнта і де кожну дозу вводять через від 0,5 до 4 тижнів після безпосередньо попередньої дози. У визначених варіантах здійснення кожна доза містить 50-500 мг антитіла проти РО-1, наприклад 200, 250 або 350 мг антитіла проти РО-1, де кожну дозу вводять через 0,5, 1, 2, З або 4 тижні після безпосередньо попередньої дози.
Один з варіантів здійснення винаходу стосується антитіла проти РО-1 (наприклад,
ВЕСМ2810) для застосування в лікуванні саркоми м'яких тканин. У визначених варіантах здійснення одну або декілька доз антитіла проти РО-1 вводять індивіду з саркомою м'яких тканин, де кожна доза містить від 0,1 до 20 мг/кг маси тіла пацієнта і де кожну дозу вводять через від 0,5 до 4 тижнів після безпосередньо попередньої дози. У визначених варіантах здійснення кожна доза містить 50-500 мг антитіла проти РО-1, наприклад 200, 250 або 350 мг антитіла проти РО-1, де кожну дозу вводять через 0,5, 1, 2, З або 4 тижні після безпосередньо попередньої дози.
Один з варіантів здійснення винаходу стосується антитіла проти РО-1 (наприклад,
ВЕСМ2810) для використання в лікуванні не дрібноклітинної злоякісної пухлини легенів 60 (МЗС С). У визначених варіантах здійснення одну або декілька доз антитіла проти РО-1 вводять індивіду з МОСІ С, де кожна доза містить від 0,1 до 20 мг/кг маси тіла пацієнта і де кожну дозу вводять через від 0,5 до 4 тижнів після безпосередньо попередньої дози. У визначених варіантах здійснення одну або декілька доз антитіла проти РО-1 вводять індивіду з МОСІ С, де кожна доза містить 50-600 мг антитіла проти РО-1 і де кожну дозу вводять через від 0,5 до 4 тижнів після безпосередньо попередньої дози.
За одним з аспектів, даний винахід включає способи лікування або інгібування росту пухлини, які включають відбір пацієнта з раком головного мозку і введення терапевтично ефективної кількості антитіла проти РО-1 або його антиген зв'язувального фрагмента індивіду, що потребує цього. У визначених варіантах здійснення злоякісна пухлина головного мозку являє собою мультиформну гліобластому. В одному з варіантів здійснення індивід має знову діагностовану мультиформну гліобластому. В одному з варіантів здійснення індивід має вік » 65 років. В одному з варіантів здійснення антитіло проти РО-1 вводять у вигляді однієї або декількох доз, де кожну дозу вводять через від 0,5 до 4 тижнів після безпосередньо попередньої дози. В одному з варіантів здійснення кожна доза антитіла проти РО-1 містить 1, З або 10 мг/кг маси тіла пацієнта. У визначених варіантах здійснення антитіло проти РО-1 вводять у комбінації з променевою терапією. В одному з варіантів здійснення променева терапія являє собою 26 гіпофракціоновану променеву терапію. В одному з варіантів здійснення індивіду вводять 20-60
Гр., в 2-20 фракціях. У визначених варіантах здійснення одна або декілька доз антитіла проти
РО-1 містяться в одному або декількох циклах лікування, де кожний цикл лікування включає 1-6 доз антитіла проти РО-1. В одному з варіантів здійснення щонайменше один цикл лікування додатково містить променеву терапію. У додатковому варіанті здійснення променева терапія являє собою гіпофракціоновану променеву терапію. У визначених варіантах здійснення індивіду вводять гіпофракціоновану променеву терапію в першому циклі лікування, де гіпофракціонована променева терапія містить 20-60 Гр., в 2-20 фракціях. В одному з варіантів здійснення індивіду проводять гіпофракціоновану променеву терапію через один тиждень після введення антитіла проти РО-1 у першому циклі лікування. У визначених варіантах здійснення способи за даним винаходом додатково включають введення антиангіогенного засобу індивіду, якщо у пацієнта розвивається внутрішньочерепний набряк після введення антитіла проти РО-1.
В одному з варіантів здійснення антиангіогенний засіб являє собою інгібітор фактора росту
Ко) ендотелію судин (МЕСІЕ). В одному з варіантів здійснення антиангіогенний засіб являє собою інгібітор ангіопоетину-2 (Апд-2) (наприклад, антитіло проти Апа-2, таке як несвакумаб). У визначених варіантах здійснення інгібітор МЕСЕ вибирають із групи, що складається з МЕСЕ- інгібуючого злитого білка (наприклад, "ХЕСЕ-Тгтар", такого як афліберцепт або інший МЕСЕ- інгібуючий злитий білок, як викладено в 05 7087411), антитіла проти МЕСЕ (наприклад, бевацизумабу) і низькомолекулярного інгібітору кінази рецептора МЕСЕЕ (наприклад, сунітинібу, сорафенібу або пазопанібу).
У визначених варіантах здійснення способи за даним винаходом включають введення антитіла проти РО-1 у комбінації з проведенням променевої терапії пацієнту як лікування "першої лінії" (наприклад, початкове лікування). В інших варіантах здійснення антитіло проти
РО-1 у комбінації з променевою терапією вводять як лікування "другої лінії" (наприклад, після попередньої терапії). Наприклад, антитіло проти РО-1 у комбінації з променевою терапією вводять як лікування "другої лінії" індивіду, який мав рецидив після попередньої терапії, наприклад хіміотерапії.
Способи за даним винаходом, відповідно до визначених варіантів здійснення, включають введення індивіду терапевтично ефективної кількості антитіла проти РО-1 і опромінення в комбінації з додатковим терапевтичним засобом або терапевтичною схемою або процедурою.
Додатковий терапевтичний засіб або терапевтичну схему або процедуру можна проводити для підвищення протипухлинного ефекту, для зниження токсичних ефектів однієї або декількох терапій і/або зниження дози однієї або декількох терапій. У різних варіантах здійснення, додатковий терапевтичний засіб або терапевтичну схему або процедуру вибирають із групи, що складається, наприклад, з хіміотерапії, циклофосфаміду, хірургічного втручання, вакцини проти злоякісної пухлини, інгібітору ліганду запрограмованої загибелі 1 (РО-11) (наприклад, антитіла проти РО-І 1), інгібітору гена активації лімфоцитів З (І АС3) (наприклад, антитіла проти І АС), інгібітору білка 4, асоційованого з цитотоксичними Т-лімфоцитами (СТІА-4) (наприклад, іпілімумабу), інгібітору рецептора індукованого глюкокортикоїдами фактора некрозу пухлини (СІТВ) (наприклад, антитіла проти СІТР), інгібітору, що містить Т-клітинний імуноглобулін і муцин-3 (ТІМ3), інгібітору В- і Т-лімфоцитарного атенюатора (ВТІА), інгібітору Т-клітинного імунорецептора з доменами /д і ІТІМ (ТІСІТ), інгібітору С047, інгібітору індоламін-2,3- діоксигенази (100), антагоніста фактора росту ендотелію судин (МЕС), інгібітору ангіопоетину- 60 2 (Апд-2), інгібітору трансформуючого фактора росту В (ТОР), інгібітору рецептора епідермального фактора росту (ЕСЕРН), антитіла до пухлино специфічного антигену (наприклад,
СА9У, СА125, асоційованого з меланомою антигену З (МАСЕЗ), ембріонального пухлинного антигену (СЕА), віментину, М2-РК пухлин, специфічного антигену передміхурової залози (РБА), муцину-ї, МАВТ-1 ії СА19-9)|, біспецифічного антитіла проти СОЗ/проти СО20, вакцини (наприклад, бацила Кальметта-Герена), гранулоцитарно-макрофагального колоніє стимулюючого фактора, цитотоксину, хіміотерапевтичного засобу, інгібітору ІІ -6Н, інгібітору ІІ -
АВ, інгібітору ІІ/-10, цитокіну, такого як 1-2, 1-7, 1-21 ї 1-15, протизапального лікарського засобу, такого як кортикостероїди і не стероїдні протизапальні лікарські засоби, і харчової добавки, такої як антиоксиданти. У визначених варіантах здійснення антитіло проти РО-1 можна вводити в комбінації з терапією, що включає хіміотерапевтичний засіб, і хірургічним втручанням.
Як використовують у даному описі, фраза "у комбінації з" позначає, що антитіло проти РО-1 вводять індивіду одночасно, безпосередньо перед або відразу після проведення променевої терапії і додаткового терапевтичного засобу. У визначених варіантах здійснення додатковий терапевтичний засіб вводять у вигляді спільного складу з антитілом проти РО-1.
Один з варіантів здійснення винаходу стосується комбінації антитіла проти РО-1 (наприклад,
ВЕСМ2810), променевої терапії, циклофосфаміду і 24М-С5Е для використання в лікуванні плоскоклітинної карциноми голови і шиї (НМ5СС). У визначених варіантах здійснення одну або декілька доз антитіла проти РО-1 вводять індивіду з НМОСС, де кожна доза містить від 0,1 до 20 мг/кг маси тіла пацієнта і де кожну дозу вводять через від 0,5 до 4 тижнів після безпосередньо попередньої дози. У визначених варіантах здійснення кожна доза містить 50-500 мг антитіла проти РО-1, наприклад 200, 250 або 350 мг антитіла проти РО-1, де кожну дозу вводять через 0,5, 1, 2, З або 4 тижні після безпосередньо попередньої дози.
Один з варіантів здійснення винаходу стосується комбінації антитіла проти РО-1 (наприклад,
ВЕСМ2810), променевої терапії і циклофосфаміду для використання в лікуванні злоякісної пухлини молочної залози. У визначених варіантах здійснення одну або декілька доз антитіла проти РО-1 вводять індивіду зі злоякісною пухлиною молочної залози, де кожна доза містить від 0,1 до 20 мг/кг маси тіла пацієнта і де кожну дозу вводять через від 0,5 до 4 тижнів після безпосередньо попередньої дози.
Один з варіантів здійснення винаходу стосується комбінації антитіла проти РО-1 (наприклад,
Зо ВЕСМ2810), променевої терапії, циклофосфаміду і ЯМ-С5Е для використання в лікуванні розповсюджених солідних пухлин у пацієнтів, яких попередньо лікували антитілом проти РО-1 або антитілом проти РО-І 1. У визначених варіантах здійснення одну або декілька доз антитіла проти РО-1 вводять потребуючому цього пацієнту, де кожна доза містить від 0,1 до 20 мг/кг маси тіла пацієнта і де кожну дозу вводять через від 0,5 до 4 тижнів після безпосередньо попередньої дози.
Один з варіантів здійснення винаходу стосується комбінації антитіла проти РО-1 (наприклад,
ВЕСМ2810), доцетакселу і, необов'язково, карбоплатину для використання в лікуванні розповсюджених солідних пухлин, які рефракторні до хіміотерапії першої лінії. У визначених варіантах здійснення доцетаксел вводять у низькій дозі. У визначених варіантах здійснення одну або декілька доз антитіла проти РО-1 вводять пацієнту, де кожна доза містить від 0,1 до 20 мг/кг маси тіла пацієнта і де кожну дозу вводять через від 0,5 до 4 тижнів після безпосередньо попередньої дози.
Один з варіантів здійснення винаходу стосується комбінації антитіла проти РО-1 (наприклад,
ВЕСМ2810) і променевої терапії для використання в лікуванні знову діагностованої або рецидивуючої мультиформної гліобластоми (СВМ). У визначених варіантах здійснення одну або декілька доз антитіла проти РО-1 вводять пацієнту, де кожна доза містить від 0,1 до 20 мг/кг маси тіла пацієнта і де кожну дозу вводять через від 0,5 до 4 тижнів після безпосередньо попередньої дози. У визначених варіантах здійснення опромінення являє собою гіпофракціоновану променеву терапію, як розкрито в даному описі.
Визначені варіанти здійснення винаходу стосуються комбінації антитіла проти РО-1 (наприклад, ВЕСМ2810) і променевої терапії для використання в лікуванні плоскоклітинної карциноми шийки матки, плоскоклітинної карциноми ануса, карциноми із клітин Меркеля, аденокарциноми тонкої кишки або серозної карциноми яєчника. У визначених варіантах здійснення одну або декілька доз антитіла проти РО-1 вводять пацієнту, де кожна доза містить від 0,1 до 20 мг/кг маси тіла пацієнта і де кожну дозу вводять через від 0,5 до 4 тижнів після безпосередньо попередньої дози. У визначених варіантах здійснення опромінення являє собою гіпофракціоновану променеву терапію, як розкрито в даному описі.
У визначених варіантах здійснення даний винахід включає способи лікування великих пухлин або розповсюджених злоякісних новоутворень, які включають введення індивіду бо антитіла проти РО-1 у комбінації з променевою терапією і додатковим терапевтичним засобом,
де додатковий терапевтичний засіб вводять для подолання імуносупресії, опосередкованої регуляторними Т-клітинами (Ттед) У визначених варіантах здійснення додатковий терапевтичний засіб вибраний із групи, що складається з антитіла проти СІТЕА, антитіла проти
ГАСІЗ3, циклофосфаміду і СЯМ-С5Е.
Як використовують у даному описі, термін "велика пухлина" стосується розміру пухлини.
Звичайно він корелює з більш високим пухлинним навантаженням або пухличною масою. У визначених варіантах здійснення він корелює зі стадією захворювання, наприклад розповсюдженого злоякісного новоутворення. У визначених варіантах здійснення він корелює зі збільшеною ймовірністю метастазування.
У визначених варіантах здійснення даний винахід включає способи, які включають введення однієї або декількох доз антитіла проти РО-1 у комбінації з променевою терапією і субтерапевтичною дозою циклофосфаміду. Як використовують у даному описі, субтерапевтична доза циклофосфаміду (також позначувана в даному описі як "низька доза циклофосфаміду") позначає кількість циклофосфаміду, яка сама по собі не дає терапевтичного ефекту і переважно не викликає токсичність. Зразкові дози циклофосфаміду, які вважають "субтерапевтичними" у контексті даного винаходу, включають 100, 90, 80 мг/м? або менше.
В одному з аспектів даний винахід включає способи, які включають введення терапевтично ефективної кількості антитіла проти РО-1ї у комбінації з опроміненням індивіду, який знаходиться на фоновій терапевтичній схемі проти злоякісної пухлини. Фонова терапевтична схема проти злоякісної пухлини може включати курс введення, наприклад, хіміотерапевтичного засобу.
Антитіло проти РО-1 у комбінації з променевою терапією можна додавати поверх фонової терапевтичної схеми проти злоякісної пухлини. У деяких варіантах здійснення антитіло проти
РО-1 додають як частину схеми "фонового поступового зниження", у якій фонову терапію проти злоякісних пухлин поступово забирають у пацієнта з перебігом часу (наприклад, ступеневим чином), при цьому антитіло проти РО-1 вводять індивіду в постійній дозі або в зростаючій дозі, або в спадній дозі з перебігом часу. Наприклад, фонова терапія проти злоякісних пухлин може включати хіміотерапевтичний засіб, який можна вводити в низькій дозі або в субтерапевтичній дозі. У визначених варіантах здійснення даний винахід включає способи лікування злоякісної пухлини, способи включають введення однієї або декількох доз антитіла проти РО-1 у комбінації з променевою терапією і однієї або декількох доз хіміотерапевтичного засобу, де хіміотерапевтичний засіб вводять у субтерапевтичній дозі.
У визначених варіантах здійснення променеву терапію вводять у перше пухлинне ушкодження, але не в друге пухлинне ушкодження, де введення в комбінації з антитілом проти
РО-1 веде до регресу пухлини як у першому, так і в другому пухлинних ушкодженнях (абскопальний ефект). У визначених варіантах здійснення способи за даним винаходом включають введення антитіла проти РО-1 у комбінації з променевою терапією для того, щоб створювати пролонгований абскопальний ефект.
У визначених варіантах здійснення способи за даним винаходом включають введення пацієнту терапевтично ефективної кількості антитіла проти РО-1, необов'язково в комбінації з променевою терапією, де введення комбінації веде до збільшеного інгібування пухлинного росту. У визначених варіантах здійснення пухлинний ріст інгібують щонайменше приблизно на 1095, приблизно на 2095, приблизно на 3095, приблизно на 4095, приблизно на 50 95, приблизно на 60 95, приблизно на 70 95 або приблизно на 80 95 у порівнянні з індивідом без лікування або індивідом, якому вводили або антитіло, або опромінення як монотерапію. У визначених варіантах здійснення введення антитіла проти РО-1 і/або променевої терапії веде до збільшеного регресу пухлини, зменшення і/або зникнення пухлини. У визначених варіантах здійснення введення антитіла проти РО-1 і/або променевої терапії веде до затримання росту і розвитку пухлини, наприклад пухлинний ріст можна затримувати приблизно на З доби, більше
БО ніж на З доби, приблизно на 7 діб, більше ніж на 7 діб, більше ніж на 15 діб, більше ніж на 1 місяць, більше ніж на З місяці, більше ніж на 6 місяців, більше ніж на 1 рік, більше ніж на 2 роки або більше ніж на З роки в порівнянні з індивідом без лікування або індивідом, якого лікували антитілом або опроміненням як монотерапією. У визначених варіантах здійснення введення антитіла проти РО-1 у комбінації з променевою терапією запобігає рецидиву пухлини і/або збільшує тривалість виживаності пацієнта, наприклад збільшує тривалість виживаності більше ніж на 15 діб, більше ніж на 1 місяць, більше ніж на З місяці, більше ніж на б місяців, більше ніж на 12 місяців, більше ніж на 18 місяців, більше ніж на 24 місяці, більше ніж на 36 місяців або більше ніж на 48 місяців, ніж у пацієнта без лікування або пацієнта, якому вводять антитіло або опромінення як монотерапію. У визначених варіантах здійснення введення антитіла проти РО-1 60 у комбінації з променевою терапією збільшує виживаність без прогресування або загальну виживаність. У визначених варіантах здійснення введення антитіла проти РО-1 у комбінації з променевою терапією збільшує відповідь і тривалість відповіді у пацієнта, наприклад, більше ніж на 2 95, більше ніж на З 95, більше ніж на 4 95, більше ніж на 5 95, більше ніж на 6 95, більше ніж на 7 95, більше ніж на 8 95, більше ніж на 9 95, більше ніж на 10 95, більше ніж на 20 95, більше ніж на 30 95, більше ніж на 40 95 або більше ніж на 50 95 відносно пацієнта без лікування або пацієнта, який одержував антитіло або опромінення як монотерапію. У визначених варіантах здійснення введення антитіла проти РО-1 і/або променевої терапії індивіду зі злоякісною пухлиною веде до повного зникнення всіх ознак пухлинних клітин ("повна відповідь").
У визначених варіантах здійснення введення антитіла проти РО-1 і/або променевої терапії індивіду зі злоякісною пухлиною веде щонайменше до 30 95 або більшого зменшення пухлинних клітин або розміру пухлини ("часткова відповідь"). У визначених варіантах здійснення введення антитіла проти РО-1 і/або променевої терапії індивіду зі злоякісною пухлиною веде до повного або часткового зникнення пухлинних клітин/ушкоджень, включаючи нові ушкодження, що піддаються вимірюванню. Зменшення пухлини можна вимірювати будь-яким з відомих у даній галузі способів, наприклад рентгенівськими променями, позитронно-емісійною томографією (РЕТ), комп'ютерною томографією (СТ), магнітно-резонансною візуалізацією (МА), цитологією, гістологією або молекулярно-генетичними аналізами.
У визначених варіантах здійснення способи за даним винаходом включають введення пацієнту терапевтично ефективної кількості антитіла проти РО-1, де введення антитіла проти
РО-1 веде до збільшеної загальної виживаності (05) або виживаності без прогресування (РЕ5) у пацієнта в порівнянні з пацієнтом, якому вводили "стандартну" (50С) терапію (наприклад, хіміотерапію, хірургічне втручання або опромінення). У визначених варіантах здійснення РЕ5 збільшують щонайменше на один місяць, щонайменше на 2 місяці, щонайменше на З місяці, щонайменше на 4 місяці, щонайменше на 5 місяців, щонайменше на 6 місяців, щонайменше на 7 місяців, щонайменше на 8 місяців, щонайменше на 9 місяців, щонайменше на 10 місяців, щонайменше на 11 місяців, щонайменше на 1 рік, щонайменше на 2 роки або щонайменше на З роки в порівнянні з пацієнтом, якому вводили будь-яку одну або декілька 5ОС-терапій. У визначених варіантах здійснення О5 збільшують щонайменше на один місяць, щонайменше на 2 місяці, щонайменше на З місяці, щонайменше на 4 місяці щонайменше на 5 місяців,
Зо щонайменше на 6 місяців, щонайменше на 7 місяців, щонайменше на 8 місяців, щонайменше на 9 місяців, щонайменше на 10 місяців, щонайменше на 11 місяців, щонайменше на 1 рік, щонайменше на 2 роки або щонайменше на З роки в порівнянні з пацієнтом, якому вводили будь-яку одну або декілька 5ОС-терапій.
Даний винахід також стосується наборів, які містять антитіло проти РО-ї, для терапевтичного використання. Набори звичайно містять етикетку, що вказує на передбачуване використання вмісту набору, і інструкції для використання.
Термін етикетка включає будь-який письмовий або записаний матеріал, який постачається на або з набором або який іншим способом супроводжує набір. Відповідно, це розкриття передбачає набір для лікування пацієнта, що страждає злоякісною пухлиною, який містить: (а) дозу антитіла або його антиген зв'язувальної частини, що специфічно зв'язується з РО-1 і інгібує активність РО-1; і (Б) інструкції для використання антитіла проти РО-1 у будь-якому зі способів терапії, розкритих у даному описі. У визначених варіантах здійснення для лікування пацієнтів- людей набір містить антитіло проти РО-1ї людини, розкрите в даному описі, наприклад
ВЕСМ2810. В інших варіантах здійснення антитіло проти РО-1 може являти собою будь-яке одне з ніволумабу, пембролізумабу або будь-яких з антитіл проти РО-1, розкритих у даному описі. У визначених варіантах здійснення доза антитіла проти РО-1 знаходиться в діапазоні від 0,1 до 10 мг/кг маси тіла. У визначених варіантах здійснення доза антитіла проти РО-1 містить від 50 до 600 мг.
Способи супресії регуляторних Т-клітин
БО Відповідно до визначених аспектів, даний винахід передбачає способи супресії або інгібування активації і/або проліферації регуляторних Т-клітин (Тгед). У визначених варіантах здійснення даний винахід передбачає способи супресії активності клітин Тгтед. Способи, відповідно до цих аспектів, включають вибір пацієнта з солідною пухлиною і введення індивіду антитіла проти РО-1 або його антиген зв'язувального фрагмента в комбінації з щонайменше одним з (ї) променевої терапії і (ії) антагоніста рецептора індукованого глюкокортикоїдами фактора некрозу пухлини (СІТЯ). У визначених варіантах здійснення способи включають введення пацієнту антитіла проти РО-1 або його антиген зв'язувального фрагмента в комбінації з променевою терапією і антагоністом СІТВ.
У визначених варіантах здійснення антагоніст СІТА являє собою антитіло проти СІТА або бо його антиген зв'язувальний фрагмент. Відповідно до визначених зразкових варіантів здійснення даного винаходу, антитіло проти СІТА або його антиген зв'язувальний фрагмент містить варіабельну область важкого ланцюга (НСУВ), варіабельну область легкого ланцюга (І СУВ) і або області, що визначають комплементарність (СОВ), що містять амінокислотні послідовності будь-якого з антитіл проти СІТВ, як викладено в Ш55М 62/256,922 (подана 18 листопада 2015 року), зміст якої включений в даний опис у повному обсязі. Інші антитіла проти СІТВ, які можна використовувати в контексті способів за даним винаходом, включають будь-які з антитіл проти
СІТЕА, як викладено, наприклад, у патентах США МоМо 9228016, 8709424, 8591886, 7812135 або публікації патенту США Мо 20150368349.
У визначених варіантах здійснення даний винахід передбачає способи супресії або усунення активності Тгєд, які включають введення індивіду, що потребує цього, антитіла проти
РО-1 або його антиген зв'язувального фрагмента в комбінації з однією або декількома дозами опромінення і антагоністом антигену 4 цитотоксичних Т-лімфоцитів (СТІ А). У визначених варіантах здійснення антагоніст СТА являє собою антитіло проти СТІА (наприклад, іпілімумаб).
У визначених варіантах здійснення даний винахід передбачає способи супресії або усунення активності Тгєд, які включають введення індивіду, що потребує цього, антитіла проти
РО-1 або його антиген зв'язувального фрагмента в комбінації з однією або декількома дозами опромінення і антагоністом гена активації лімфоцитів З (ГАС-3). У визначених варіантах здійснення антагоніст | АС-3 являє собою антитіло проти І АС-3. Антитіла проти І АСІ-3, які можна використовувати в контексті способів за даним винаходом, розкриті в ОБ5ОМ 15/289,032 (подана 7 жовтня 2016 року), зміст якої включений в даний опис у повному обсязі.
У визначених варіантах здійснення даний винахід передбачає способи супресії або усунення активності Тгєд, які включають введення індивіду, що потребує цього, антитіла проти
РО-1 або його антиген зв'язувального фрагмента в комбінації з однією або декількома дозами опромінення і циклофосфамідом.
В одному з аспектів, способи за даним винаходом включають введення антитіла проти РО-1 у комбінації з променевою терапією і додатковим терапевтичним засобом, вибраним із групи, що складається з антагоніста СІТА, антитіла проти ГАС-3 і циклофосфаміду, індивіду з солідною пухлиною, де введення веде до ефекту, вибраного із групи, що складається з інгібування пухлинного росту, зменшення розміру пухлини, затримання пухлинного росту, інгібування метастазування пухлини, зменшення метастатичних уражень з перебігом часу, зниженого використання хіміотерапевтичних або цитотоксичних засобів, збільшеної виживаності, повної відповіді, часткової відповіді і стабільного захворювання. У визначених варіантах здійснення введення веде до зниження пухлинного навантаження у пацієнта. У визначених варіантах здійснення індивід має велику пухлину. Як визначено в іншому місці в даному описі, термін "велика пухлина" стосується розміру пухлини і корелює зі збільшеним пухлинним навантаженням і збільшеною ймовірністю виникнення метастазу. У визначених варіантах здійснення термін стосується розповсюдженого злоякісного новоутворення.
Антитіла проти РО-1 і їх антиген зв'язувальні фрагменти
Відповідно до визначених зразкових варіантів здійснення даного винаходу, способи включають введення терапевтично ефективної кількості антитіла проти РО-1 або його антиген зв'язувального фрагмента. Термін "антитіло" як використовують у даному описі, включає молекули імуноглобулінів, що містять чотири поліпептидні ланцюги, два важкі (Н) ланцюги і два легкі (І) ланцюги, з'єднані дисульфідними зв'язками, а також їх мультимери (наприклад, І9М). У типовому антитілі кожний важкий ланцюг містить варіабельну область важкого ланцюга (що скорочується в даному описі як НСМА або Мн) і константну область важкого ланцюга.
Константна область важкого ланцюга містить три домени, Сн, Снаг і Сн3. Кожний легкий ланцюг містить варіабельну область легкого ланцюга (що скорочується в даному описі як Ї СУА або Мі) і константну область легкого ланцюга. Константна область легкого ланцюга містить один домен
БО (С11). Області Мн і Мі додатково можна підрозділяти на області гіперваріабельності, позначувані областями, що визначають комплементарність (СОР), які чергуються з областями, які більш консервативні і які називають каркасними областями (ЕК). Кожна Мн і Мі складається з трьох
СО ії чотирьох ЕВ, розташованих від амінокінця до карбоксикінця в наступному порядку: ЕВ,
СОВІ1, ЕН2, СОВ2, ЕВЗ, СОНВЗ, ЕВ. У різних варіантах здійснення винаходу ЕЕ з антитіла проти
ІЇ-48 (або його антигензв'язувальної частини) можуть бути ідентичні послідовностям зародкової лінії людини або можуть бути модифіковані природним або штучним шляхом. Консенсусну амінокислотну послідовність можна визначати на основі паралельного аналізу двох або більше
Сов.
Термін "антитіло", як використовують у даному описі, також включає антиген зв'язувальні бо фрагменти цілих молекул антитіл. Терміни "антиген зв'язувальна частина" антитіла, "антиген зв'язувальний фрагмент" антитіла і т. п., як використовують у даному описі, включають будь- який синтетичний або генетично сконструйований поліпептид або глікопротеїн, що зустрічається в природі або одержується ферментативним шляхом, який специфічно зв'язує антиген для того, щоб формувати комплекс. Антиген зв'язувальні фрагменти антитіла можна витягати, наприклад, із цілих молекул антитіл з використанням будь-яких придатних стандартних способів, таких як протеолітичне розщеплення або рекомбінантні способи генетичної інженерії, включаючи маніпуляції з і експресію ДНК, кодуючої варіабельні і необов'язково константні домени антитіла.
Така ДНК відома і/або легко доступна, наприклад у комерційних джерелах, бібліотеках ДНК (включаючи, наприклад, фагові бібліотеки антитіл), або її можна синтезувати. ДНК можна секвенувати і маніпулювати нею хімічно або з використанням молекулярно-біологічних способів, наприклад, щоб розташовувати один або декілька варіабельних і/або константних доменів у придатній конфігурації або вводити кодони, створювати залишки цистеїну, модифікувати, додавати або видаляти амінокислоти і т. д.
Необмежувальні приклади антиген зв'язувальних фрагментів включають: (ї) фрагменти Рабр; (ї) фрагменти Е(аб)»; (ії) фрагменти Ра; (ім) фрагменти Ем; (м) молекули одноланцюжкових Ем (5сЕм); (м) фрагменти АБ; ї (мії) мінімальні розпізнавальні одиниці, що складаються з амінокислотних залишків, які імітують гіперваріабельну область антитіла (наприклад, виділена область, що визначає комплементарність (СОР), така як пептид СОВЗ) або обмежений пептид
ЕНЗ-СОВЗ-ЕНЯ4. Інші сконструйовані молекули, такі як домен-специфічні антитіла, одно доменні антитіла, антитіла з видаленими доменами, химерні антитіла, антитіла з пересадженими СОВ, діатіла, триатіла, тетратіла, міні-антитіла, нанотіла (наприклад, одновалентні нанотіла, двовалентні нанотіла і т. д.), малі модульні імунофармацевтичні засоби (ЗМІР) ії варіабельні домени ІДМАМВ акули, також охоплюються виразом "антиген зв'язувальний фрагмент", як використовують у даному описі.
І0094| Антигензв'язувальний фрагмент антитіла звичайно містить щонайменше один варіабельний домен. Варіабельний домен може бути будь-якого розміру або амінокислотного складу і загалом містить щонайменше одну СОН, яка знаходиться суміжно або в рамці з однією або декількома каркасними послідовностями. В антигензв'язувальних фрагментах, що мають домен Мн, зв'язаний з доменом Мі, домени Мн і Мі можна розташовувати один відносно одного в
Зо будь-якому придатному компонуванні. Наприклад, варіабельна область може бути димерною і містити Мн-Мн, Мн-Мі або Мі-Мі. Альтернативно, антиген зв'язувальний фрагмент антитіла може містити мономерний домен Мн або Мі.
У визначених варіантах здійснення антиген зв'язувальний фрагмент антитіла може містити щонайменше один варіабельний домен, ковалентно зв'язаний з щонайменше одним константним доменом. Необмежувальні зразкові конфігурації варіабельних і константних доменів, які можна знайти в антиген зв'язувальному фрагменті антитіла за даним винаходом, включають: (ії) Мн-Сні; (її) Мн-Сне; (іїї) Мн-СнЗ; (ім) Мн-Сн1і-Сне; (м) Мн-Сн1-Сна-Снз; (мі) Мн-Сна2-
Сна; (мії) Мн-Сі; (міїї) Мі-Сн1; (їх) Мі-Снге; (х) Мі-СнЗ; (хі) Мі-Сн1-Сне; (хії) МІ-Сн1і-Сне-СнЗ; (хіїї) Мі-
Сне-СнЗ; і (хім) Мі-Сі. У будь-якій конфігурації варіабельних і константних доменів, у тому числі будь-якій зі зразкових конфігурацій, перерахованих вище, варіабельні і константні домени або можна безпосередньо зв'язувати один з одним, або можна зв'язувати за допомогою повної або часткової шарнірної або лінкерної області. Шарнірна область може складатися з щонайменше 2 (наприклад, 5, 10, 15, 20, 40, 60 або більше) амінокислот, які дають гнучкий або напівгнучкий зв'язок між суміжними варіабельними і/або константними доменами в одній поліпептидній молекулі. Крім того, антиген зв'язувальний фрагмент антитіла за даним винаходом може містити гомодимер або гетеродимер (або інший мультимер) будь-якої з конфігурацій варіабельних і константних доменів, перерахованих вище, у нековалентному зв'язку один з одним і/або з одним або декількома мономерними доменами Мн або Мі (наприклад, за допомогою дисульфідного зв'язку(ів)).
Термін "антитіло" як використовують у даному описі, також включає поліспецифічні (наприклад, біспецифічні) антитіла. Поліспецифічне антитіло або антиген зв'язувальний фрагмент антитіла звичайно містить щонайменше два різні варіабельні домени, де кожний варіабельний домен здатний специфічно зв'язуватися з окремим антигеном або з іншим епітопом на тому ж антигені. Будь-який формат поліспецифічного антитіла можна адаптувати для використання в контексті антитіла або антиген зв'язувального фрагмента антитіла за даним винаходом з використанням стандартних способів, доступних у даній галузі. Наприклад, даний винахід включає способи, що включають використання біспецифічних антитіл, у яких одне плече імуноглобуліну має специфічність до РО-1 або його фрагмента, а інше плече імуноглобуліну має специфічність до другої терапевтичної мішені або кон'юговане з бо терапевтичним фрагментом. Зразкові біспецифічні формати, які можна використовувати в контексті даного винаходу, включають, без обмеження, наприклад, основані на 5сЕм формати або біспецифічні формати діатіл, злиті ІДС-5СЕмМ, ІД з подвійним варіабельним доменом (МО), квадроми, виступи-в-западини, загальний легкий ланцюг (наприклад, загальний легкий ланцюг з виступами-в-западинах і т. д.), Сто55Мар, Стоз5Рар, (ЗЕЕО) роду, лейцинову блискавку,
ОЮиоброду, Ізст/Ласе, ІдСюоз Бар подвійної дії (ОАЕ) і біспецифічні формати Мар2 (огляд вищевказаних форматів див., наприклад, в Ківєїп еї аї!., 2012, тАбрв5, 4:6, 1-11, і цитованих там посиланнях). Біспецифічні антитіла також можна сконструювати з використанням кон'югації пептидів/нуклеїнових кислот, наприклад, де неприродні амінокислоти з ортогональною хімічною реакційною здатністю використовують для того, щоб створювати кон'югати сайт-специфічних антитіл і олігонуклеотидів, які потім само організовуються в мультимерні комплекси визначеної композиції, валентності і геометрії (див., наприклад, Кагапе еї а!., У. Ат. Спет. 500. (Ерир: Оеєс. 4, 20121).
Антитіла, використовувані в способах за даним винаходом, можуть являти собою антитіла людини. Передбачено, що термін "антитіло людини", як використовують у даному описі, включає антитіла, що мають варіабельні і константні області, одержані з послідовностей імуноглобулінів людини ембріонального типу. Антитіла людини за винаходом, проте, можуть містити амінокислотні залишки, не кодовані послідовностями імуноглобулінів людини ембріонального типу (наприклад, мутації, введені за допомогою випадкового або сайт- специфічного мутагенезу іп мйго або соматичних мутацій іп мімо), наприклад, в СОВ, зокрема
СОВЗ. Однак не передбачено, що термін "антитіло людини", як використовують у даному описі, включає антитіла, у яких послідовності СОН, одержані із зародкової лінії ссавців інших біологічних видів, таких як миша, пересаджені в каркасні послідовності людини.
Антитіла, використовувані в способах за даним винаходом, можуть являти собою рекомбінантні антитіла людини. Передбачено, що термін "рекомбінантне антитіло людини", як використовують у даному описі, включає всі антитіла людини, які одержують, експресують, створюють або виділяють рекомбінантними засобами, наприклад антитіла, експресовані з використанням рекомбінантного експресуючого вектора, перенесеного в клітину-хазяїна (додатково описано далі), антитіла, виділені з бібліотек рекомбінантних комбінованих антитіл людини (додатково описано далі), антитіла, виділені у тварин (наприклад, миші), які є трансгенними по генах імуноглобулінів людини |див. наприклад, Тауїог єї аї. (1992), Мисі. Асіай5
Вез. 20:6287-6295)|, або антитіла, які одержуються, експресуються, створюються або виділяються за допомогою будь-яких інших засобів, які включають сплайсинг послідовностей генів імуноглобулінів людини з іншими ДНК-послідовностями. Такі рекомбінантні антитіла людини мають варіабельні і константні області, одержані з послідовностей імуноглобулінів людини ембріонального типу. Однак у визначених варіантах здійснення такі рекомбінантні антитіла людини піддають мутагенезу іп міго (або, коли використовують тварину, трансгенну по послідовностях ІД людини, соматичному мутагенезу іп мімо), і, таким чином, амінокислотні послідовності областей Мн і Мі рекомбінантних антитіл являють собою послідовності, які, хоча і одержують з послідовностей Мн і Мі зародкової лінії людини і споріднені з ними, можуть не існувати в природі в репертуарі зародкової лінії антитіл людини іп мімо.
Відповідно до визначених варіантів здійснення, антитіла, використовувані в способах за даним винаходом, специфічно зв'язуються з РО-1. Термін "специфічно зв'язують" або тому подібне позначають, що антитіло або його антиген зв'язувальний фрагмент утворює комплекс з антигеном, який відносно стабільний при фізіологічних умовах. Способи визначення того, чи специфічно антитіло зв'язується з антигеном, добре відомі в даній галузі і включають, наприклад, рівноважний діаліз, поверхневий плазмонний резонанс і т. п. Наприклад, антитіло, яке "специфічно зв'язує" РО-1, як використовують у контексті даного винаходу, включає антитіла, які зв'язуються з РО-1 або його частиною з Ко менше ніж приблизно 500 нМ, менше ніж приблизно 300 нМ, менше ніж приблизно 200 нМ, менше ніж приблизно 100 нМ, менше ніж
БО приблизно 90 НМ, менше ніж приблизно 80 нМ, менше ніж приблизно 70 нМ, менше ніж приблизно 60 НМ, менше ніж приблизно 50 нМ, менше ніж приблизно 40 нМ, менше ніж приблизно 30 НМ, менше ніж приблизно 20 нМ, менше ніж приблизно 10 нМ, менше ніж приблизно 5 нМ, менше ніж приблизно 4 нМ, менше ніж приблизно З нМ, менше ніж приблизно 2
НМ, менше ніж приблизно 1 нМ або менше ніж приблизно 0,5 нМ, як вимірюють в аналізі поверхневого плазмонного резонансу. Однак виділене антитіло, яке специфічно зв'язує РО-1 людини, може мати перехресну реактивність з іншими антигенами, такими як молекули РО-1 від інших біологічних видів (що не належать до людини).
Відповідно до визначених зразкових варіантів здійснення даного винаходу, антитіло проти
РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містить варіабельну область важкого ланцюга 60 (НСМЕ), варіабельну область легкого ланцюга (ІС) і/або області, що визначають комплементарність (СОР), які містять амінокислотні послідовності будь-якого з антитіл проти
РО-1, як викладено в публікації патенту США Мо 20150203579, цим включеній в повному обсязі.
У визначених зразкових варіантах здійснення, антитіло проти РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент, які можна використовувати в контексті способів за даним винаходом, містять області, що визначають комплементарність, важкого ланцюга (НСОВ) з варіабельної області важкого ланцюга (НСУВ), що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ
МО-1, і області, що визначають комплементарність, легкого ланцюга (СОР) з варіабельної області легкого ланцюга (І СМА), що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО.
Відповідно до визначених варіантів здійснення, антитіло проти РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містить три НСОВ (НСОВІ, НСОВ2 ії НСОВЗ) їі три І! СОВ (І СО, СО82 ії СОВ3), де НОСОВІ містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МОЗ; НСОВа2 містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:4; НСОВЗ містить амінокислотну послідовність
ЗЕБЕО ІЮ МО:5; 1 СОВ1 містить амінокислотну послідовність 5ЕСО І МО:6; 1082 містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО:7; і Ї СОВЗ містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ
МО:8. В інших варіантах здійснення антитіло проти РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містить НСМА, що містить 5ЕО 10 МО, і СУА, що містить 5ЕО ІЮ МО:2. У визначених варіантах здійснення способи за даним винаходом включають використання антитіла проти РО-1, де антитіло містить важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО:9. У деяких варіантах здійснення антитіло проти РО-1 містить легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО:10. Зразкове антитіло, яке містить важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО:9, ії легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:10, являє собою антитіло проти РО-1 повністю людини, відоме як ВЕС М2810 і також відоме як емплюмаб. Відповідно до визначених зразкових варіантів здійснення, способи за даним винаходом включають використання НЕСМ2810 або його біоеквівалента. Термін "біоеквівалент", як використовують у даному описі, стосується антитіл проти РО-1 або РО-1-зв'язуючих білків або їх фрагментів, які є фармацевтичними еквівалентами або фармацевтичними альтернативами, у яких швидкість і/або ступінь абсорбції не показує значимих відмінностей з такими у НЕСМ2810 при введенні в тій же молярній дозі в схожих експериментальних умовах, однократною дозою або декількома дозами. У контексті
Зо винаходу термін стосується антиген зв'язувальних білків, що зв'язуються з РО-1, які не мають клінічно значимих відмінностей з ВЕСМ2810 відносно їх безпеки, чистоти і/або активності.
Відповідно до визначених варіантів здійснення даного винаходу, засіб проти РО-1 людини або його антиген зв'язувальний фрагмент містить НСМН, яка на 90, 95, 98 або 99 95 ідентична послідовності ХЕО ІЮ МО:1.
Відповідно до визначених варіантів здійснення даного винаходу, засіб проти РО-1 людини або його антиген зв'язувальний фрагмент містить І СУРВ, яка на 90, 95, 98 або 99 95 ідентична послідовності ХЕО ІЮ МО:2.
Відповідно до визначених варіантів здійснення даного винаходу, засіб проти РО-1 людини або його антигензв'язувальний фрагмент містить НСМА, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 1, яка має не більше ніж 5 замін амінокислот. Відповідно до визначених варіантів здійснення даного винаходу, засіб проти РО-1ї людини або його антигензв'язувальний фрагмент містить І СУВ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10
МО:2, яка має не більше ніж 2 заміни амінокислот.
Ідентичність послідовностей можна вимірювати будь-яким відомим у даній галузі способом (наприклад, САР, ВЕБТРЇ і ВІ АТ).
Даний винахід також стосується використання антитіл проти РО-1 у способах лікування злоякісної пухлини, де антитіла проти РО-1 містять варіанти будь-яких з амінокислотних послідовностей НСУН, І СМВА і/або СОН, розкритих у даному описі, які мають одну або декілька консервативних амінокислотних замін. Наприклад, даний винахід включає використання антитіл
БО проти РО-1, що мають амінокислотні послідовності НСМУН, І СМА і/або СОВ, наприклад, з 10 або менше, 8 або менше, б або менше, 4 або менше і т. д. консервативними амінокислотними замінами відносно будь-яких з амінокислотних послідовностей НСМА, ІСМА і/або СОН, розкритих у даному описі.
Інші антитіла проти РО-1, які можна використовувати в контексті способів за даним винаходом, включають, наприклад, антитіла, позначувані і відомі в даній галузі як ніволумаб (патент США Мо 8008449), пембролізумаб (патент США Мо 8354509), МЕО0ІО608 (патент США Мо 8609089), підилізумаб (патент США Мо 8686119) або будь-які з антитіл проти РО-1, як викладено в патентах США МоМо 6808710, 7488802, 8168757, 8354509, 8779105 або 8900587.
Антитіла проти РО-1, використовувані в контексті способів за даним винаходом, можуть бо мати характеристики зв'язування, що залежать від рН. Наприклад, антитіло проти РО-1 для використання в способах за даним винаходом може демонструвати знижене зв'язування з РО-1 при кислому рН у порівнянні з нейтральним рН. Альтернативно, антитіло проти РО-1 за винаходом може демонструвати посилене зв'язування зі своїм антигеном при кислому рН у порівнянні з нейтральним рН. Вираз "кислий рН" включає значення рН менше приблизно 6,2, наприклад приблизно 6,0, 5,95, 5,9, 5,85, 5,8, 5,75, 5,7, 5,65, 5,6, 5,55, 5,5, 5,45, 5,4, 5,35, 5,3, 5,25, 5,2, 5,15, 5,1, 5,05, 5,0 або менше. Як використовують у даному описі, вираз "нейтральний рн" позначає рН приблизно від 7,0 приблизно до 7,4. Вираз "нейтральний рН" включає значення рН приблизно 7,0, 7,05, 7,1, 7,15, 7,2, 7,25,7,3, 7,35 17,4.
У визначених випадках "знижене зв'язування з РО-1 при кислому рН у порівнянні з нейтральним рН" виражають в одиницях співвідношення значення Ко зв'язування антитіла з РО- 1 при кислому рН і значення Ко зв'язування антитіла з РО-1 при нейтральному рН (або навпаки).
Наприклад, антитіло або його антиген зв'язувальний фрагмент можна розглядати як такі, що проявляють "знижене зв'язування з РО-1 при кислому рН у порівнянні з нейтральним рН", для цілей даного винаходу, якщо антитіло або його антиген зв'язувальний фрагмент проявляє співвідношення кислої/нейтральної Ко приблизно 3,0 або більше. У визначених зразкових варіантах здійснення співвідношення кислої/нейтральної Ко для антитіла або антиген зв'язувального фрагмента за даним винаходом може становити приблизно 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0, 8,5,9,0,9,5, 10,0, 10,5, 11,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,0, 13,5, 14,0, 14,5, 15,0, 20,0, 25,0, 30,0, 40,0, 50,0, 60,0, 70,0, 100,0 або більше.
Антитіла з рН-залежними характеристиками зв'язування можна одержувати, наприклад, за допомогою скринінгу популяції антитіл на знижене (або посилене) зв'язування з конкретним антигеном при кислому рН у порівнянні з нейтральним рН. Додатково, модифікації антиген зв'язувального домену на амінокислотному рівні можуть давати антитіла з рН - залежними характеристиками. Наприклад, за допомогою заміни однієї або декількох амінокислот антиген зв'язувального домену (наприклад, в СОРВ) на залишок гістидину, можна одержувати антитіло зі зниженим зв'язуванням антигену при кислому рН відносно нейтрального рН. Як використовують у даному описі, вираз "кислий рН" позначає рН 6,0 або менше.
Комбінована терапія
Способи за даним винаходом, відповідно до визначених варіантів здійснення, включають
Зо введення індивіду терапевтично ефективної кількості антитіла проти РО-1. У визначених варіантах здійснення способи за даним винаходом включають введення променевої терапії в комбінації з антитілом проти РО-1ї для адитивної або синергічної активності, щоб лікувати злоякісну пухлину. Як використовують у даному описі, вираз "у комбінації з" позначає, що променеву терапію вводять до, після або паралельно з антитілом проти РО-1. Термін "у комбінації з" також включає послідовне або супутнє введення антитіла проти РО-1 і променевої терапії. Наприклад, при введенні "до" променевої терапії, антитіло проти РО-1 можна вводити більше ніж за 150 годин, приблизно за 150 годин, приблизно за 100 годин, приблизно за 72 години, приблизно за 60 годин, приблизно за 48 годин, приблизно за 36 годин, приблизно за 24 години, приблизно за 12 годин, приблизно за 10 годин, приблизно за 8 годин, приблизно за 6 годин, приблизно за 4 години, приблизно за 2 години, приблизно за 1 годину або приблизно за
З0 хвилин, приблизно за 15 хвилин або приблизно за 10 хвилин до проведення променевої терапії. При введенні "після" променевої терапії, антитіло проти РО-1 можна вводити приблизно через 10 хвилин, приблизно через 15 хвилин, приблизно через 30 хвилин, приблизно через 1 годину, приблизно через 2 години, приблизно через 4 години, приблизно через б годин, приблизно через 8 годин, приблизно через 10 годин, приблизно через 12 годин, приблизно через 24 години, приблизно через 36 годин, приблизно через 48 годин, приблизно через 60 годин, приблизно через 72 години або більше ніж через 72 години після проведення променевої терапії. Введення "паралельно" з променевою терапією позначає, що антитіло проти РО-1 вводять індивіду в межах менше ніж 10 хвилин (до, після або одночасно) від проведення променевої терапії.
У визначених варіантах здійснення способи за даним винаходом включають введення додаткового терапевтичного засобу, де додатковий терапевтичний засіб являє собою лікарський засіб проти злоякісної пухлини. Як використовують у даному описі, "лікарський засіб проти злоякісної пухлини" позначає будь-який засіб, який можна використовувати для того, щоб лікувати злоякісну пухлину, включаючи, як не обмежувальні приклади, цитотоксини і такі засоби як антиметаболіти, алкілувальні засоби, антрацикліни, антибіотики, антимітотичні засоби, прокарбазин, гідроксисечовина, аспарагіназа, кортикостероїди, мітотан (0, Р'ЮОЮ)), біологічні засоби (наприклад, антитіла і інтерферони) і радіоактивні засоби. Як використовують у даному описі, "цитотоксин або цитотоксичний засіб" також стосується хіміотерапевтичного засобу і 60 позначає будь-який засіб, який шкідливий для клітин. Приклади включають, але не обмежуючись цим, Таксол? (паклітаксел), темозоламід, цитохалазин В, граміцидин 0, бромистий етидій, еметин, цисплатин, мітоміцин, етопозид, тенопозид, вінкристин, вінбластин, колхіцин, доксорубіцин, даунорубіцин, дигідроксіантрациндіон, мітоксантрон, мітраміцин, актиноміцин 0, 1-дегідротестостерон, глюкокортикоїди, прокаїн, тетракаїн, лідокаїн, пропранолол і пуроміцин і їх аналоги або гомологи.
У визначених варіантах здійснення способи за даним винаходом включають введення додаткового терапевтичного засобу або терапевтичної схеми або процедури, вибраних із групи, що складається з хірургічного втручання, опромінення, інгібітору ліганду запрограмованої загибелі 1 (РО-І 1) (наприклад, антитіла проти РО-11, як розкрито в публікації патенту США Мо 2015/0203580, або атезолізумабу), інгібітору гена активації лімфоцитів З (І АС-3) (наприклад, антитіла проти ГАС-3), інгібітору білка 4, асоційованого з цитотоксичними Т-лімфоцитами (СТІ А-4) (наприклад, іпілімумабу), інгібітору рецептора індукованого глюкокортикоїдами фактора некрозу пухлини (СІТЕ) (наприклад, антитіла проти СІТРЕ), інгібітору, що містить Т- клітинний імуноглобулін і муцин-3 (ТІМ3), інгібітору В- і Т-лімфоцитарного атенюатора (ВТІ А), інгібітору Т-клітинного імунорецептора з доменами Ід і ІТІМ (ТІСІТ), інгібітору СО47, антагоніста іншого Т-клітинного співінгібітору або ліганду (наприклад, антитіла до СО-28, 284, 1 108, І АІВТ,
ІСО5, СО160 або МІ5ТА), інгібітору СО20 (наприклад, антитіла проти СО20 або біспецифічного
СОр3/С020 антитіла), інгібітору індоламін-2,3-діоксигенази (00), антагоніста фактора росту ендотелію судин (МЕС) Інаприклад, "МЕСЕ-Тгар", такого як афліберцепт або інший МЕСЕ- інгібуючий злитий білок, як викладено в 05 7087411, або антитіла проти МЕСЕ або його антиген зв'язувального фрагмента (наприклад, бевацизумабу або ранібізумабу) або низькомолекулярного інгібітору кінази рецептора УЕСЕЕ (наприклад, сунітинібу, сорафенібу або пазопанібу)|, інгібітору ангіопоетину 2 (Апд-2) (наприклад, несвакумабу), інгібітору трансформуючого фактора росту р (ТОВ), інгібітору СОЗ8, інгібітору рецептора епідермального фактора росту (ЕСЕНВ) (наприклад, ерлотинібу, цетуксимабу), агоніста костимулюючого рецептора (наприклад, агоніста індукованого глюкокортикоїдами білка, спорідненого з ТМЕРВ), антитіла до пухлиноспецифічного антигену Інаприклад, САУ, СА125, асоційованого з меланомою антигену З (МАСЕЗ), ембріонального пухлинного антигену (СЕА), віментину, М2-РК пухлин, специфічного антигену передміхурової залози (РБА), муцину-ї, МАВТ-1 і СА19-9)|,
Зо вакцини (наприклад, бацили Кальметта-Герена, вакцини проти злоякісної пухлини), циклофосфаміду, адюванту для посилення презентування антигену (наприклад, гранулоцитарно-макрофагального колонієстимулюючого фактора), цитотоксину, хіміотерапевтичного засобу (наприклад, дакарбазину, темозоломіду, доцетакселу, доксорубіцину, даунорубіцину, цисплатину, карбоплатину, гемцитабіну, метотрексату, мітоксантрону, оксаліплатину, паклітакселу і вінкристину), інгібітору рецептора інтерлейкіну-6 (І-6Е) (наприклад, сарилумабу), інгібітору ІЇ/-48 (наприклад, дупілумабу), інгібітору 1-10, цитокіну, такого як ІІ -2, 1-7, І -21 і 11-15, кон'югата антитіло-лікарський засіб (АОС) (наприклад, засобів проти СО19-0М4 АОС і проти 056-0М4 АОС), Т-клітин з химерним антигенним рецептором (наприклад, Т-клітин, спрямованих на СО19), протизапального лікарського засобу (наприклад, кортикостероїдів і нестероїдних протизапальних лікарських засобів) і харчової добавки, такої як антиоксиданти.
У визначених варіантах здійснення способи за винаходом включають введення антитіла проти РО-1 у комбінації з променевою терапією і необов'язково антитіла проти СІТА для того, щоб створювати довгострокові стійкі протипухлинні відповіді або підсилювати виживаність пацієнтів зі злоякісною пухлиною. У деяких варіантах здійснення способи за винаходом включають введення променевої терапії до, супутньо або після введення антитіла проти РО-1 і антитіла проти СІТА пацієнту зі злоякісною пухлиною. Наприклад, променеву терапію можна вводити однією або декількома дозами в пухлинні ушкодження після введення однієї або декількох доз антитіл. У деяких варіантах здійснення променеву терапію можна вводити локально в пухлинне ушкодження, щоб підсилювати локальну імуногенність пухлини пацієнта (допоміжне опромінення) і/або убивати пухлинні клітини (абляційне опромінення) після системного введення антитіла проти РО-1 і/або антитіла проти СІТВА. У визначених варіантах здійснення променеву терапію вводять у перше пухлинне ушкодження, але не в друге пухлинне ушкодження, де введення в комбінації з антитілом проти РО-1 веде до регресу пухлини як у першому, так і в другому пухлинних ушкодженнях (абскопальний ефект). У визначених варіантах здійснення способи за даним винаходом включають введення антитіла проти РО-1 у комбінації з променевою терапією і необов'язково антитіла проти СІТА для того, щоб створювати пролонгований абскопальний ефект.
У визначених варіантах здійснення антитіло проти РО-ї можна вводити в комбінації з бо променевою терапією і хіміотерапевтичним засобом (наприклад, темозоломідом або циклофосфамідом), антагоністом МЕСЕ (наприклад, афліберцептом) або гранулоцитарно- макрофагальним колонієстимулюючим фактором.
Фармацевтичні композиції і введення
Даний винахід включає способи, які включають введення антитіла проти РО-1 у комбінації з опроміненням індивіду, де антитіло проти РО-1 входить у фармацевтичну композицію.
Фармацевтичні композиції за винаходом можна формулювати з придатними носіями, ексципієнтами і іншими засобами, які забезпечують придатне перенесення, доставку, переносимість і т. п. Множину придатних складів можна знайти у фармакологічному довіднику, відомому всім фармацевтичним хімікам: Ветіпоаїоп'є Рнаптасеціїса! Зсієпсе5, Маск Рибіїзпіпд
Сотрапу, Еавіоп, РА. Ці склади включають, наприклад, порошки, пасти, мазі, желе, воски, масла, ліпіди, ліпідовмісні (катіонні або аніонні) везикули (такі як ГІРОРЕСТІМ М), кон'югати ДНК, безводні абсорбційні пасти, емульсії "масло-в-воді" і "вода-в-маслі", емульсії Сагрожах (поліетиленгліколі різних молекулярних мас), напівтверді гелі і напівтверді суміші, що містять
Сагромжах. Див. також Ром'еїЇ еї аі. "Сотрепаїшт ої ехсірієпів 7ог рагепівга! Тогптиіайопв" РОА (1998), 9. Ріагт. сі. Тесппої. 52:238-311.
Відомі різні системи доставки, які можна використовувати для того, щоб вводити фармацевтичну композицію за винаходом, наприклад інкапсулювання в ліпосоми, мікрочастинки, мікрокапсули, рекомбінантні клітини, здатні експресувати мутантні віруси, рецепторно-опосередкований ендоцитоз (див., наприклад, Ми еї аї., 1987, 9. Віої. Снет. 262:4429-4432). Способи введення включають, але не обмежуючись цим, внутрішньо шкірний, внутрішньом'язовий, інтраперитонеальний, внутрішньовенний, підшкірний, інтраназальний, епідуральний і оральний шляхи. Композиції можна вводити за допомогою будь-якого зручного шляху, наприклад за допомогою інфузії або ін'єкції болюсу, за допомогою абсорбції через епітеліальні або шкірно-слизові оболонки (наприклад, слизова рота, ректальна і кишкова слизова і т. д.), і можна вводити разом з іншими біологічно активними засобами.
Фармацевтичну композицію за даним винаходом можна доставляти підшкірно або внутрішньовенно з використанням стандартної голки і шприца. Крім того, відносно підшкірної доставки, пристрій доставки у вигляді ручки без складності знаходить застосування для доставки фармацевтичної композиції за даним винаходом. Такий пристрій доставки у вигляді
Зо ручки може бути повторно використовуваним або одноразовим. У повторно використовуваному пристрої доставки у вигляді ручки звичайно використовують замінний картридж, який містить фармацевтичну композицію. Коли вся фармацевтична композиція в картриджі введена і картридж порожній, порожній картридж можна без складності видаляти і заміняти на новий картридж, який містить фармацевтичну композицію. Потім пристрій доставки у вигляді ручки можна повторно використовувати. В одноразовому пристрої доставки у вигляді ручки немає замінного картриджа. Навпаки, одноразовий пристрій доставки у вигляді ручки надходить попередньо заповненим фармацевтичною композицією, що знаходиться в резервуарі усередині пристрою. Коли резервуар фармацевтичної композиції порожній, пристрій повністю викидають.
У визначених ситуаціях фармацевтичну композицію можна доставляти в системах з контрольованим вивільненням. В одному з варіантів здійснення можна використовувати насос.
В іншому варіанті здійснення можна використовувати полімерні матеріали; див. Медісаї!
Арріїсайопзв ої СопігоїІєй Реїєазе, І апдег апа М/ізе (ред.), 1974, СВО Ргез., Воса РНаїйоп, Ріогіда. У ще одному іншому варіанті здійснення систему з контрольованим вивільненням можна поміщати поблизу від мішені композиції, що, таким чином, вимагає тільки частки від системної дози (див., наприклад, С1оо(5оп, 1984, в Медіса! Арріісайопв ої СопігоїІєд Веїєазе, вище, том 2, стор. 115-138). Інші системи з контрольованим вивільненням розглянуті в огляді І апдег, 1990,
Зсіепсе, 249:1527-1533.
Ін'єктовані препарати можуть включати дозовані форми для внутрішньовенних, підшкірних, внутрішньо шкірних і внутрішньо м'язових ін'єкцій, краплинних інфузій і т. д. Ці ін'єктовані препарати можна одержувати відомими способами. Наприклад, ін'єктовані препарати можна одержувати за допомогою розчинення, суспендування або емульгування антитіла або його солі, описаних вище, у стерильному водному середовищі або в масляному середовищі, стандартно використовуваних для ін'єкцій Як водне середовище для ін'єкцій існують, наприклад, фізіологічний сольовий розчин, ізотонічний розчин, що містить глюкозу і інші допоміжні засоби, і т. д., які можна використовувати в комбінації з придатним солюбілізуючим засобом, таким як спирт (наприклад, етанол), багатоатомний спирт (наприклад, пропіленгліколь, поліетиленгліколь), неюнний поверхнево-активний засіб (наприклад, полісорбат 80, НСО-50 (поліоксіетиленовий (50 моль) аддукт гідрогенізованої касторової олії) і т. д. Як масляне середовище використовують, наприклад, сезамову олію, соєву олію і т. д., які можна використовувати в комбінації з солюбілізуючим засобом, таким як бензилбензоат, бензиловий спирт і т. д. Ін'єкцією, одержаною таким чином, переважно заповнюють придатну ампулу.
Сприятливо, фармацевтичні композиції для орального або парентерального використання, які описані вище, одержують у дозованих формах у стандартній дозі, підібраній так, щоб відповідати дозі активних інгредієнтів. Такі дозовані форми в стандартній дозі включають, наприклад, таблетки, пігулки, капсули, ін'єкції (ампули), супозиторії і т. д.
У визначених варіантах здійснення даний винахід передбачає фармацевтичний склад, який містить терапевтичну кількість антитіла проти РО-1 і фармацевтичний носій. У визначених варіантах здійснення даний винахід передбачає антитіло проти РО-1, сформульоване у фармацевтичній композиції для використання при внутрішньовенному введенні.
Схеми введення
Даний винахід включає способи, які включають введення індивіду антитіла проти РО-Ї з частотою дозування приблизно чотири рази на тиждень, два рази на тиждень, раз на тиждень, раз на 2 тижні, раз на З тижні, раз на 4 тижні, раз на 5 тижнів, раз на 6 тижнів, раз на 8 тижнів, раз на 12 тижнів або менш часто, за умови, що досягають терапевтичної відповіді. У визначених варіантах здійснення даний винахід включає способи, які включають введення індивіду променевої терапії з частотою дозування приблизно сім разів на тиждень, приблизно чотири рази на тиждень, два рази на тиждень, раз на тиждень, раз на 2 тижні, раз на З тижні, раз на 4 тижні, раз на 5 тижнів, раз на 6 тижнів, раз на 8 тижнів, раз на 12 тижнів або менш часто, за умови, що досягають терапевтичної відповіді. У визначених варіантах здійснення способи включають введення антитіла проти РО-1 у комбінації з променевою терапією при частоті дозування приблизно сім разів на тиждень, приблизно чотири рази на тиждень, два рази на тиждень, раз на тиждень, раз на 2 тижні, раз на З тижні, раз на 4 тижні, раз на 5 тижнів, раз на 6 тижнів, раз на 8 тижнів, раз на 9 тижнів, раз на 12 тижнів або менш часто, за умови, що досягають терапевтичної відповіді.
У визначених варіантах здійснення способи за даним винаходом включають введення променевої терапії, де променева терапія являє собою гіпофракціоновану променеву терапію. У визначених варіантах здійснення гіпофракціонована променева терапія містить 2-12 фракцій. У визначених варіантах здійснення 2-12 фракцій вводять у послідовні доби. У визначених варіантах здійснення променеву терапію вводять після введення однієї або декількох доз антитіла проти РО-1. У визначених варіантах здійснення антитіло проти РО-1 вводять за 0,5-2 тижні до введення однієї або декількох фракцій променевої терапії.
Відповідно до визначених варіантів здійснення даного винаходу декілька доз антитіла проти
РО-1 у комбінації з променевою терапією можна вводити індивіду протягом визначеного періоду часу. Способи відповідно до цього аспекту винаходу включають послідовне введення індивіду однієї або декількох доз антитіла проти РО-1 у комбінації з однією або декількома дозами опромінення. Як використовують у даному описі, "послідовне введення" позначає, що кожну дозу антитіла вводять індивіду у відмінний момент часу, наприклад у різні доби, розділені попередньо визначуваним інтервалом (наприклад, години, доби, тижні або місяці). У визначених варіантах здійснення способи за даним винаходом включають послідовне введення однієї або декількох доз антитіла проти РО-1, де кожну дозу вводять через 0,5-12 тижнів після безпосередньо попередньої дози. У визначених додаткових варіантах здійснення, способи додатково включають введення променевої терапії. Променева терапія може являти собою гіпофракціоновану променеву терапію. У визначених варіантах здійснення променева терапія містить 2-12 фракцій. У деяких варіантах здійснення фракції опромінення вводять у послідовні доби або через добу. У визначених варіантах здійснення фракції опромінення вводять раз на З доби, раз на 4 доби, раз на 5 діб, раз на 6 діб, раз на 7 діб або в їх комбінації.
У визначених варіантах здійснення даний винахід включає способи, які включають послідовне введення пацієнту однієї початкової дози антитіла проти РО-1, після чого ідуть одна або декілька других доз антитіла проти РО-1 і необов'язково після чого ідуть одна або декілька третіх доз антитіла проти РО-1. У визначених варіантах здійснення способи додатково включають послідовне введення пацієнту однієї початкової дози променевої терапії, після чого ідуть одна або декілька других доз променевої терапії і необов'язково після чого ідуть одна або декілька третіх доз променевої терапії. В альтернативних варіантах здійснення способи додатково включають послідовне введення однієї або декількох фракцій гіпофракціонованої променевої терапії.
Відповідно до визначених варіантів здійснення даного винаходу, декілька доз антитіла проти
РО-1 і променеву терапію можна вводити індивіду протягом визначеного періоду часу. Способи відповідно до цього аспекту винаходу включають послідовне введення індивіду декількох доз бо антитіла проти РО-1 і опромінення. Як використовують у даному описі, "послідовне введення"
позначає, що кожну дозу антитіла проти РО-1 у комбінації з променевою терапією вводять індивіду у відмінний момент часу, наприклад у різні доби, розділені попередньо визначуваним інтервалом (наприклад, години, доби, тижні або місяці).
Терміни "початкова доза", "другі дози" і "треті дози" стосуються часової послідовності введення. Таким чином, "початкова доза" являє собою дозу, яку вводять на початку схеми лікування (також позначають як "базова доза"); "другі дози" являють собою дози, які вводять після початкової дози; і "треті дози" являють собою дози, які вводять після других доз. Усі з початкової, других і третіх доз можуть містити одну і ту ж кількість антитіла (антитіла проти РО- 1). Однак у визначених варіантах здійснення кількості, що входять у початкову, другі і/або треті дози, варіюють між собою (наприклад, їх коректують вверх або вниз залежно від ситуації) у ході лікування. У визначених варіантах здійснення одну або декілька (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) доз вводять на початку схеми лікування як "завантажувальні дози", після чого ідуть наступні дози, які вводять на менш частій основі (наприклад, "підтримуючі дози"). Наприклад, антитіло проти
РО-1 можна вводити пацієнту зі злоякісною пухлиною в завантажувальній дозі приблизно 1-3 мг/кг, після чого ідуть одна або декілька підтримуючих доз приблизно від 0,1 мг/кг приблизно до мг/кг маси тіла пацієнта.
В одному зразковому варіанті здійснення даного винаходу кожну другу і/або третю дозу вводять через 0,5-14 (наприклад, 0,5, 1,1,5,2,2,5,3,3,5,4,4,5,5,5,5,6,6,5, 7, 7,5,8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5 або більше) тижнів після безпосередньо 20 попередньої дози. Фраза "безпосередньо попередня доза", як використовують у даному описі, позначає, у послідовності з декількох введень, дозу антитіла проти РО-1 (і/або опромінення), яку вводять пацієнту перед введенням найближчої наступної дози в послідовності без проміжних доз.
Способи відповідно до даного аспекту винаходу можуть включати введення пацієнту будь- якого числа других і/або третіх доз антитіла проти РО-1 (і/або променевої терапії). Наприклад, у визначених варіантах здійснення пацієнту вводять тільки одну другу дозу. В інших варіантах здійснення пацієнту вводять дві або більше (наприклад, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 або більше) других доз.
Аналогічним чином, у визначених варіантах здійснення пацієнту вводять тільки одну третю дозу.
В інших варіантах здійснення пацієнту вводять дві або більше (наприклад, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 або
Зо більше) третіх доз.
У варіантах здійснення, що включають декілька других доз, кожну другу дозу можна вводити з тією ж частотою, що і інші другі дози. Наприклад, кожну другу дозу можна вводити пацієнту через 1-2 тижні після безпосередньо попередньої дози. Аналогічним чином, у варіантах здійснення, що включають декілька третіх доз, кожну третю дозу можна вводити з тією ж частотою, що і інші треті дози. Наприклад, кожну третю дозу можна вводити пацієнту через 2-4 тижні після безпосередньо попередньої дози. Альтернативно, частота, з якою другі і/або треті дози вводять пацієнту, може варіювати в ході схеми лікування. Частоту введення також може коректувати у ході лікування лікар, залежно від потреб індивідуального пацієнта, після клінічного обстеження.
У визначених варіантах здійснення одну або декілька доз антитіла проти РО-1 і/або опромінення вводять на початку схеми лікування у вигляді "індукційних доз" на більш частій основі (два рази на тиждень, раз на тиждень або раз на 2 тижні), після чого ідуть наступні дози ("консолідаційні дози" або "підтримуючі дози"), які вводять на менш частій основі (наприклад, раз на 2-12 тижнів). У визначених варіантах здійснення одну або декілька доз антитіла проти
РО-1 і/або опромінення вводять на початку схеми лікування як "індукційні дози" на більш частій основі (два рази на тиждень, раз на тиждень або раз на 2 тижні), після чого ідуть наступні дози антитіла проти РО-1.
Даний винахід включає способи, які включають послідовне введення однієї або декількох доз антитіла проти РО-1 у комбінації з однією або декількома дозами променевої терапії, де одна або декілька доз входять в один або декілька циклів лікування.
Відповідно до визначених варіантів здійснення даного винаходу способи включають введення щонайменше одного циклу лікування, де щонайменше один цикл лікування включає введення однієї або декількох доз антитіла проти РО-1 і необов'язково однієї або декількох доз променевої терапії. У визначених варіантах здійснення цикл лікування включає 1-10 доз антитіла проти РО-1, де кожну дозу антитіла проти РО-1 вводять через 0,5-8 тижнів після безпосередньо попередньої дози. У визначених варіантах здійснення способи за даним винаходом включають введення аж до б або 8 циклів лікування. У визначених інших варіантах здійснення способи за даним винаходом включають введення аж до 12 циклів лікування або більше, при необхідності, для терапевтичного ефекту. У визначених варіантах здійснення бо щонайменше один цикл лікування додатково містить променеву терапію. У деяких варіантах здійснення променева терапія являє собою гіпофракціоновану променеву терапію, де гіпофракціонована променева терапія містить 2-12 фракцій. У визначених варіантах здійснення 2-12 фракцій вводять у послідовні доби.
Даний винахід включає способи, які включають послідовне введення антитіла проти РО-1 у комбінації з променевою терапією пацієнту для того, щоб лікувати злоякісну пухлину (наприклад, солідну пухлину). У деяких варіантах здійснення дані способи включають введення однієї або декількох доз антитіла проти РО-1, після чого іде променева терапія. У визначених додаткових варіантах здійснення променеву терапію вводять фракціями (гіпофракціоноване опромінення). У визначених варіантах здійснення дані способи включають введення однократної дози антитіла проти РО-1, після чого ідуть 2-10 фракцій променевої терапії, після чого ідуть одна або декілька доз антитіла проти РО-1. У деяких варіантах здійснення можна вводити одну або декілька доз приблизно від 0,1 мг/кг приблизно до 20 мг/кг антитіла проти РО- 1, після чого іде променева терапія для того, щоб інгібувати пухлинний ріст і/або запобігати рецидиву пухлини у пацієнта зі злоякісною пухлиною (наприклад, солідною пухлиною). У деяких варіантах здійснення антитіло проти РО-1 вводять однією або декількома дозами, після чого іде променева терапія, що веде до збільшеного протипухлинного ефекту (наприклад, більш вираженого інгібування пухлинного росту, збільшеного запобігання рецидиву пухлини в порівнянні з індивідом без лікування або індивідом, якому вводили антитіло або опромінення як монотерапію). Альтернативні варіанти здійснення винаходу стосуються супутнього введення антитіла проти РО-1 і опромінення, які вводять зі схожою або відмінною частотою відносно антитіла проти РО-1. У деяких варіантах здійснення променеву терапію вводять до, після або одночасно з антитілом проти РО-1.
Доза
Кількість антитіла проти РО-1, що вводиться індивіду згідно зі способами за даним винаходом, загалом являє собою терапевтично ефективну кількість. Як використовують у даному описі, фраза "терапевтично ефективна кількість" позначає кількість антитіла (антитіла проти РО-1), яка веде до одного або декількох з: (а) зниження тяжкості або тривалості симптому або показання, що стосується злоякісної пухлини, наприклад солідної пухлини; (Б) інгібування пухлинного росту або збільшення некрозу пухлини, зменшення пухлини і/або зникнення
Зо пухлини; (с) затримання росту і розвитку пухлини; (4) інгібування метастазування пухлини; (є) запобігання рецидиву пухлинного росту; (Ї) збільшення виживаності пацієнта зі злоякісною пухлиною; і/або (д) зменшення використання або необхідності стандартної терапії проти злоякісних пухлин (наприклад, знижене використання хіміотерапевтичних або цитотоксичних засобів або відмова від них) у порівнянні з індивідом без лікування або індивідом, якому вводили антитіло як монотерапію.
У випадку антитіла проти РО-1, терапевтично ефективна кількість може становити приблизно від 0,05 мг приблизно до 600 мг, приблизно від 1 мг приблизно до 500 мг, приблизно від 10 мг приблизно до 450 мг, приблизно від 50 мг приблизно до 400 мг, приблизно від 75 мг приблизно до 350 мг або приблизно від 100 мг приблизно до 300 мг антитіла. Наприклад, у різних варіантах здійснення, кількість антитіла проти РО-1 становить приблизно 0,05 мг, приблизно 0,1 мг, приблизно 1,0 мг, приблизно 1,5 мг, приблизно 2,0 мг, приблизно 10 мг, приблизно 2 0 мг, приблизно 30 мг, приблизно 40 мг, приблизно 50 мг, приблизно 60 мг, приблизно 70 мг, приблизно 80 мг, приблизно 90 мг, приблизно 100 мг, приблизно 110 мг, приблизно 120 мг, приблизно 130 мг, приблизно 140 мг, приблизно 150 мг, приблизно 160 мг, приблизно 170 мг, приблизно 180 мг, приблизно 190 мг, приблизно 200 мг, приблизно 210 мг, приблизно 220 мг, приблизно 230 мг, приблизно 240 мг, приблизно 250 мг, приблизно 260 мг, приблизно 27 0 мг, приблизно 28 0 мг, приблизно 290 мг, приблизно 300 мг, приблизно 310 мг, приблизно 320 мг, приблизно 330 мг, приблизно 340 мг, приблизно 350 мг, приблизно 360 мг, приблизно 370 мг, приблизно 380 мг, приблизно 390 мг, приблизно 400 мг, приблизно 410 мг,
БО приблизно 420 мг, приблизно 430 мг, приблизно 440 мг, приблизно 450 мг, приблизно 460 мг, приблизно 470 мг, приблизно 480 мг, приблизно 490 мг, приблизно 500 мг, приблизно 510 мг, приблизно 520 мг, приблизно 530 мг, приблизно 540 мг, приблизно 550 мг, приблизно 560 мг, приблизно 570 мг, приблизно 580 мг, приблизно 590 мг або приблизно 600 мг антитіла проти
РО-1. В одному з варіантів здійснення 250 мг антитіла проти РО-1 вводять згідно зі способами за даним винаходом. В одному з варіантів здійснення 200 мг антитіла проти РО-1 вводять згідно зі способами за даним винаходом. В одному з варіантів здійснення 350 мг антитіла проти РО-1 вводять згідно зі способами за даним винаходом.
Кількість будь-якого антитіла проти РО-1, що входить в індивідуальні дози, можна виражати в одиницях мг антитіла на кг маси тіла пацієнта (тобто мг/кг). У визначених варіантах здійснення 60 антитіло проти РО-1, використовуване в способах за даним винаходом, можна вводити індивіду в дозі приблизно від 0,0001 мг/кг приблизно до 100 мг/кг маси тіла пацієнта. У визначених варіантах здійснення антитіло проти РО-1ї можна вводити в дозі приблизно від 0,1 мг/кг приблизно до 20 мг/кг маси тіла пацієнта. У визначених варіантах здійснення способи за даним винаходом включають введення антитіла проти РО-1 у дозі приблизно 1, 3, 5 або 10 мг/кг маси тіла пацієнта.
У визначених варіантах здійснення кількість антитіла проти РО-1, що вводиться пацієнту, може бути менше терапевтично ефективної кількості, тобто субтерапевтична доза. Наприклад, якщо терапевтично ефективна кількість антитіла проти РО-1 містить З мг/кг, субтерапевтична доза містить кількість менше З мг/кг, наприклад 2, 1,5, 1, 0,5 або 0,3 мг/кг. Як визначено в даному описі, "субтерапевтична доза" стосується кількості антитіла проти РО-1, яка не веде до терапевтичного ефекту сама по собі. Однак у визначених варіантах здійснення субтерапевтичну дозу антитіла проти РО-1 вводять з другим і необов'язково третім терапевтичним засобом, щоб сприяти терапевтичному ефекту.
У визначених варіантах здійснення променева терапія, що вводиться пацієнту, містить 2-100
Грей (Гр.). У визначених варіантах здійснення променева терапія містить 5, 7, 8,9, 10, 11, 12, 15, 20, 23, 25, 27, 30, 35, 40 або 45 Гр. У визначених інших варіантах здійснення променева терапія містить 50-100, 60-90 або 70-80 Гр. У визначених варіантах здійснення променеву терапію вводять 2-12 фракціями (гіпофракціонована променева терапія), де кожна фракція містить 2-10 Гр. Наприклад, вводять 30 Гр., опромінення, яке міститься в 5 фракціях, кожна фракція складає 6 Гр.
Вибрані варіанти здійснення
Вибрані варіанти здійснення даного винаходу включають наступне.
У деяких варіантах здійснення дане розкриття передбачає спосіб лікування або інгібування росту пухлини у пацієнта, який включає: (а) вибір індивід зі злоякісною пухлиною; і (Б) введення індивіду, що потребує цього, однієї або декілька доз променевої терапії в комбінації з однією або декількома дозами терапевтично ефективної кількості антитіла або його антиген зв'язувального фрагмента, що специфічно зв'язує білок запрограмованої загибелі 1 (РО-1), де введення комбінації веде до посиленого терапевтичного ефекту в порівнянні з
Зо введенням окремо антитіла або опромінення.
В одному з варіантів здійснення кожна доза антитіла проти РО-1 містить між 0,1-20 мг/кг маси тіла пацієнта.
В іншому варіанті здійснення кожна доза антитіла проти РО-1 містить 0,3, 1, 3, 5 або 10 мг/кг маси тіла пацієнта.
В інших варіантах здійснення кожна доза антитіла проти РО-1 містить 20-400 мг.
У деяких варіантах здійснення кожна доза антитіла проти РО-1 містить 200 мг.
В одному з варіантів здійснення кожна доза опромінення містить 2-80 Грей (Гр).
В іншому варіанті здійснення кожна доза антитіла проти РО-1 містить 1, З або 10 мг/кг маси тіла пацієнта і кожна доза променевої терапії містить 20-50 Гр.
В інших варіантах здійснення променева терапія являє собою фракціоновану променеву терапію.
У деяких варіантах здійснення фракціонована променева терапія містить 2-10 фракцій.
В одному з варіантів здійснення фракціонована променева терапія містить ЗО Гр., в 5 фракціях.
В іншому варіанті здійснення фракціонована променева терапія містить 27 Гр., в З фракціях.
В інших варіантах здійснення вводять 4-50 доз антитіла проти РО-1, і кожну дозу вводять через 0,5-4 тижнів після безпосередньо попередньої дози.
У деяких варіантах здійснення кожну дозу антитіла проти РО-1 вводять через 2 тижні після безпосередньо попередньої дози.
В одному з варіантів здійснення антитіло проти РО-1 вводять до, паралельно з або після променевої терапії.
В іншому варіанті здійснення антитіло проти РО-1 вводять до променевої терапії.
В інших варіантах здійснення антитіло проти РО-1 вводять за 1 тиждень до променевої терапії.
У деяких варіантах здійснення посилений терапевтичний ефект включає ефект, вибраний із групи, що складається з регресу пухлини, абскопального ефекту, інгібування метастазування пухлини, зменшення метастатичних уражень з перебігом часу, зниженого використання хіміотерапевтичних або цитотоксичних засобів, зниження пухлинного навантаження, збільшення виживаності без прогресування, збільшення загальної виживаності, повної відповіді, часткової 60 відповіді і стабільного захворювання.
В одному з варіантів здійснення посилений терапевтичний ефект включає регрес пухлини в пухлині, яка віддалена від опромінюваної пухлини.
В іншому варіанті здійснення пухлинний ріст інгібують щонайменше на 5 0 95 у порівнянні з індивідом, якому вводили тільки антитіло або опромінення.
В інших варіантах здійснення пухлинний ріст інгібують щонайменше на 50 95 у порівнянні з індивідом, якому вводили дозу опромінення перед антитілом проти РО-1.
У деяких варіантах здійснення дане розкриття передбачає спосіб лікування пухлини, який включає: (а) вибір пацієнта зі злоякісною пухлиною; і (б) введення індивіду щонайменше одного циклу лікування, де щонайменше один цикл лікування включає 1-6 доз антитіла проти РО-1 і де кожну дозу вводять через 2 тижні після безпосередньо попередньої дози.
В одному з варіантів здійснення кожна доза антитіла проти РО-1 містить 1, 3, 5 або 10 мг/кг маси тіла пацієнта.
В іншому варіанті здійснення щонайменше один цикл лікування додатково містить променеву терапію.
В інших варіантах здійснення променева терапія містить приблизно 20-50 Гр.
У деяких варіантах здійснення променева терапія містить приблизно 27 Гр.
В одному з варіантів здійснення променева терапія містить приблизно 30 Гр.
В іншому варіанті здійснення променева терапія являє собою фракціоновану променеву терапію.
В інших варіантах здійснення фракціонована променева терапія містить 2-6 фракцій.
У деяких варіантах здійснення фракціонована променева терапія містить З фракції.
В одному з варіантів здійснення фракціонована променева терапія містить 5 фракцій.
В іншому варіанті здійснення променева терапія містить приблизно 27 Гр., в З фракціях.
В інших варіантах здійснення променева терапія містить приблизно 30 Гр., в 5 фракціях.
У деяких варіантах здійснення фракції вводять у послідовні доби.
В одному з варіантів здійснення антитіло проти РО-1ї вводять за 1 тиждень перед променевою терапією.
В іншому варіанті здійснення аж до 10 циклів лікування вводять індивіду, що потребує цього.
В інших варіантах здійснення 6 циклів лікування вводять індивіду, що потребує цього.
Зо У деяких варіантах здійснення променеву терапію вводять у першому циклі лікування.
В одному з варіантів здійснення променева терапія містить приблизно 20-50 Гр.
В іншому варіанті здійснення променева терапія містить гіпофракціоновану променеву терапію.
В інших варіантах здійснення фракціонована променева терапія містить 2-6 фракцій.
У деяких варіантах здійснення променева терапія містить приблизно 27 Гр., в З фракціях.
В одному з варіантів здійснення променева терапія містить приблизно 30 Гр., в 5 фракціях.
В іншому варіанті здійснення фракції вводять у послідовні доби.
В інших варіантах здійснення антитіло проти РО-1 вводять за 1 тиждень перед променевою терапією.
У деяких варіантах здійснення кожний цикл лікування включає 4 дози антитіла проти РО-1.
В одному з варіантів здійснення лікування викликає терапевтичний ефект, вибраний із групи, що складається з інгібування пухлинного росту, регресу пухлини, зменшення розміру пухлини, зменшення числа пухлинних клітин, затримання пухлинного росту, абскопального ефекту, інгібування метастазування пухлини, зменшення метастатичних уражень з перебігом часу, зниженого використання хіміотерапевтичних або цитотоксичних засобів, зниження пухлинного навантаження, збільшення виживаності без прогресування, збільшення загальної виживаності, повної відповіді, часткової відповіді і стабільного захворювання.
В іншому варіанті здійснення ефект лікування включає регрес пухлини в пухлині, яка віддалена від опромінюваної пухлини у пацієнта.
В інших варіантах здійснення пухлинний ріст затримують щонайменше на 10 діб в порівнянні з індивідом без лікування.
У деяких варіантах здійснення пухлинний ріст інгібують щонайменше на 50 95 у порівнянні з індивідом без лікування.
В одному з варіантів здійснення пухлинний ріст інгібують щонайменше на 50 95 у порівнянні з індивідом, якому вводили тільки антитіло або опромінення.
У деяких варіантах здійснення дане розкриття передбачає спосіб лікування пухлини, який включає: (а) вибір пацієнта з першим солідним пухлинним ушкодженням і другим солідним пухлинним ушкодженням, де друге солідне пухлинне ушкодження розташоване віддалено від першого солідного пухлинного ушкодження; і (5) введення антитіла проти РО-1 або його антиген бо зв'язувального фрагмента в комбінації з променевою терапією.
В інших варіантах здійснення променеву терапію вводять у перше пухлинне ушкодження, але не в друге пухлинне ушкодження, де введення веде до регресу пухлини як у першому, так і в другому пухлинних ушкодженнях.
В одному з варіантів здійснення антитіло проти РО-1 вводять перед променевою терапією.
В іншому варіанті здійснення індивід резистентний до або недостатньою мірою відповідає на, або рецидивував після попередньої терапії.
В інших варіантах здійснення злоякісна пухлина являє собою рецидивуючу або метастатичну злоякісну пухлину.
У деяких варіантах здійснення спосіб додатково включає введення індивіду додаткового терапевтичного засобу або терапії, де додатковий терапевтичний засіб або терапія вибрані з групи, що складається з хірургічного втручання, хіміотерапевтичного засобу, вакцини проти злоякісної пухлини, інгібітору ліганду запрограмованої загибелі 1 (РО-І 1), інгібітору гена активації лімфоцитів З (ГАЗ), інгібітору білка 4, асоційованого з цитотоксичними Т- лімфоцитами (СТІ А-4), інгібітору рецептора індукованого глюкокортикоїдами фактора некрозу пухлини (СТР), інгібітору, що містить Т-клітинний імуноглобулін і муцин-3 (ТІМ3), інгібітору В- і
Т-лімфоцитарного атенюатора (ВТІА), інгібітору Т-клітинного імунорецептора з доменами Іа і
ІТІМ (ТІСІТ), інгібітору С047, інгібітору індоламін-2,3-діоксигенази (І0О), біспецифічного антитіла проти СОЗ/проти СО20, антагоніста фактора росту ендотелію судин (МЕСЕ), інгібітору ангіопоетину-2 (Апд-2), інгібітору трансформуючого фактора росту ДВ (ТОД), інгібітору рецептора епідермального фактора росту (ЕСЕВ), гранулоцитарно-макрофагального колоніє стимулюючого фактора (С2М-С5Е), циклофосфаміду, антитіла до пухлиноспецифічного антигену, вакцини з бацили Кальметта-Герена, цитотоксину, інгібітору рецептора інтерлейкіну-б (І/-6В), інгібітору рецептора інтерлейкіну-4 (ІІ/-4В), інгібітору 1-10, 1-2, 1-7, 11-21, 11-15, кон'югата антитіло-лікарський засіб, протизапального лікарського засобу і харчової добавки.
В одному з варіантів здійснення додатковий терапевтичний засіб являє собою антитіло проти СІТВ.
В іншому варіанті здійснення додатковий терапевтичний засіб являє собою циклофосфамід.
В інших варіантах здійснення додатковий терапевтичний засіб являє собою СМ-С5Е.
У деяких варіантах здійснення додатковий терапевтичний засіб вибирають із групи, що складається з доцетакселу, карбоплатину, паклітакселу, цисплатину, гемцитабіну і пеметрекседу.
В одному з варіантів здійснення антитіло проти РО-1 вводять внутрішньовенно, підшкірно або інтраперитонеально.
В іншому варіанті здійснення злоякісна пухлина включає солідну пухлину.
В інших варіантах здійснення солідна пухлина вибрана із групи, що складається з раку товстої кишки, раку яєчників, раку передміхурової залози, раку молочної залози, раку головного мозку, раку шийки матки, раку сечового міхура, раку ануса, раку матки, раку ободової кишки, раку печінки, раку підшлункової залози, раку легенів, раку ендометрія, раку кістки, раку яєчок, раку шкіри, раку нирки, раку шлунка, раку стравоходу, раку голови і шиї, раку слинної залози і мієломи.
У деяких варіантах здійснення солідну пухлину вибирають із групи, що складається з гепатоцелюлярної карциноми, не дрібноклітинного раку легенів, плоскоклітинного раку голови і шиї, базальноклітинної карциноми, карциноми грудей, плоскоклітинної карциноми шкіри, хондросаркоми, ангіосаркоми, холангіокарциноми, саркоми м'яких тканин, раку товстої кишки, меланоми, карциноми із клітин Меркеля і мультиформної гліобластоми.
В одному з варіантів здійснення антитіло проти РО-1ї або його антиген зв'язувальний фрагмент містить області, що визначають комплементарність, важкого ланцюга (НСОНІ1,
НСОВ2 ї НСОВЗ) варіабельної області важкого ланцюга (НСУВ), що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:1, і три області, що визначають комплементарність, легкого ланцюга (І СОвІ, ІСОН2 і ГСОВАЗ) варіабельної області легкого ланцюга (СМА), що містить амінокислотну послідовність ЕС І МО:2.
В іншому варіанті здійснення антитіло проти РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містить три НСОВ (НСОВІ1, НОСОВ і НСОВЗ) і три СОВ (І СОВІ1, 1 СО і 1 СОВ3), де НСОВІ містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:3; НОСОВА містить амінокислотну послідовність
ЗЕО І МО:4; НСОВЗ містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:5; 1СОВ1 містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО:6; І СОНВ2 містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10
МО:7; і І СОВЗ містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:8.
В інших варіантах здійснення НСУЕК містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО-1, і
СМЕ містить амінокислотну послідовність хЕО 10 МО:2.
В іншому варіанті здійснення антитіло проти РО-1 містить важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО:9, і легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 1О МО:10.
У деяких варіантах здійснення дане розкриття передбачає спосіб інгібування активації і/або проліферації регуляторних Т-клітин (Ттед), який включає: (а) відбір пацієнта з солідною пухлиною; і (Б) введення індивіду (ї) антитіла проти РО-1 або його антиген зв'язувального фрагмента, (ії) проведення променевої терапії і (ії) введення щонайменше одного з антитіла або його антиген зв'язувального фрагмента, що специфічно зв'язується з рецептором індукованого глюкокортикоїдами фактора некрозу пухлини (СІТА), циклофосфаміду, ЯМ-С5Е, антитіла проти І АСІЗ3, доцетакселу або карбоплатину.
В одному з варіантів здійснення у індивіда є велика пухлина.
В іншому варіанті здійснення доза опромінення становить 2-50 Гр.
В інших варіантах здійснення введення веде щонайменше до одного ефекту, вибраного із групи, що складається з інгібування пухлинного росту, регресу пухлини, зменшення розміру пухлини, зменшення числа пухлинних клітин, затримання пухлинного росту, абскопального ефекту, інгібування метастазування пухлини, зменшення метастатичних уражень з перебігом часу, зниженого використання хіміотерапевтичних або цитотоксичних засобів, зниження пухлинного навантаження, збільшення виживаності без прогресування, збільшення загальної виживаності, повної відповіді, часткової відповіді і стабільного захворювання.
У деяких варіантах здійснення солідну пухлину вибирають із групи, що складається зі злоякісної пухлини товстої кишки, злоякісної пухлини яєчників, злоякісної пухлини передміхурової залози, злоякісної пухлини молочної залози, злоякісної пухлини головного мозку, злоякісної пухлини шийки матки, злоякісної пухлини сечового міхура, злоякісної пухлини ануса, злоякісної пухлини матки, злоякісної пухлини ободової кишки, злоякісної пухлини печінки, злоякісної пухлини підшлункової залози, злоякісної пухлини легенів, злоякісної пухлини ендометрія, злоякісної пухлини кістки, злоякісної пухлини яєчок, раку шкіри, злоякісної пухлини нирки, злоякісної пухлини шлунка, злоякісної пухлини стравоходу, злоякісної пухлини голови і шиї, злоякісної пухлини слинної залози і мієломи.
В одному з варіантів здійснення антитіло проти РО-1ї або його антиген зв'язувальний
Зо фрагмент містить області, що визначають комплементарність, важкого ланцюга (НСОНІ1,
НСОВ2 ї НСОВЗ) варіабельної області важкого ланцюга (НСУВ), що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:1, і три області, що визначають комплементарність, легкого ланцюга (І СОвІ, ІСОН2 і ГСОВАЗ) варіабельної області легкого ланцюга (СМА), що містить амінокислотну послідовність ЕС І МО:2.
В іншому варіанті здійснення антитіло проти РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містить три НСОВ (НСОВІ1, НОСОВ і НСОВЗ) і три СОВ (І СОВІ1, 1 СО і 1 СОВ3), де НСОВІ містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:3; НОСОВА містить амінокислотну послідовність
ЗЕО І МО:4; НСОВЗ містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:5; 1СОВ1 містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО:6; І СОНВ2 містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10
МО:7; і І СОВЗ містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:8.
В інших варіантах здійснення НСУЕК містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО-1, і
СМЕ містить амінокислотну послідовність хЕО 10 МО:2.
В одному з варіантів здійснення антитіло проти РО-1 містить важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО:9, і легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 1О МО:10.
У деяких варіантах здійснення дане розкриття передбачає спосіб лікування або інгібування росту пухлини, який включає: (а) вибір пацієнта зі злоякісною пухлиною шкіри; і (Б) введення індивіду, терапевтично ефективної кількості антитіла або його антиген зв'язувального фрагмента, що специфічно зв'язується з РО-1.
В одному з варіантів здійснення зазначене антитіло або його антиген зв'язувальний фрагмент, що специфічно зв'язується з РО-1, вводять як монотерапію.
В іншому варіанті здійснення зазначений рак шкіри являє собою Уф-асоційовану злоякісну пухлину шкіри.
В інших варіантах здійснення зазначену злоякісну пухлину шкіри вибирають із групи, що складається з плоскоклітинної карциноми шкіри (С5СС), базальноклітинної карциноми (ВСС), карциноми із клітин Меркеля і меланоми.
У деяких варіантах здійснення передбачено, що зазначений рак шкіри не є плоскоклітинною карциномою голови і шиї.
В одному з варіантів здійснення зазначений рак шкіри є метастатичною, нерезектабельною і/або місцево розповсюдженою злоякісною пухлиною.
В іншому варіанті здійснення зазначений рак шкіри являє собою ВСС, де зазначений пацієнт не толерантний до або прогресує після лікування з використанням інгібітору шляху педденод.
В інших варіантах здійснення зазначене антитіло або його антиген зв'язувальний фрагмент вводять у вигляді однієї або декількох доз, де кожну дозу вводять через від 0,5 до 4 тижнів після безпосередньо попередньої дози.
У деяких варіантах здійснення кожну дозу вводять через 2 тижні після безпосередньо попередньої дози.
В одному з варіантів здійснення кожна доза містить 1, З або 10 мг/кг маси тіла пацієнта.
В іншому варіанті здійснення зазначене антитіло або його антиген зв'язувальний фрагмент, що специфічно зв'язується з РО-1, являє собою антитіло, як визначено в будь-якому одному з попередніх варіантів здійснення.
У деяких варіантах здійснення дане розкриття передбачає спосіб лікування або інгібування росту пухлини у пацієнта, який включає: вибір пацієнта зі злоякісною пухлиною головного мозку; і введення індивіду, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості антитіла або його антиген зв'язувального фрагмента, що специфічно зв'язується з РО-1.
В одному з варіантів здійснення індивід має мультиформну гліобластому (СВМ).
В іншому варіанті здійснення індивід має знову діагностовану СВМ.
В інших варіантах здійснення вік індивіда становить г 65 років.
У деяких варіантах здійснення антитіло проти РО-1 або його антиген зв'язувальний фрагмент вводять у вигляді однієї або декількох доз, де кожну дозу вводять через від 0,5 до 4 тижнів після безпосередньо попередньої дози.
В одному з варіантів здійснення кожну дозу вводять через 2 тижні після безпосередньо попередньої дози.
В іншому варіанті здійснення кожна доза містить 1, З або 10 мг/кг маси тіла пацієнта.
В інших варіантах здійснення спосіб додатково включає введення променевої терапії індивіду, що потребує цього.
У деяких варіантах здійснення променева терапія являє собою гіпофракціоновану
Зо променеву терапію.
В одному з варіантів здійснення індивіду вводять 20-50 Гр., опромінення в 2-20 фракціях.
В іншому варіанті здійснення індивіду вводять променеву терапію через 1 тиждень після першої дози антитіла проти РО-1.
В інших варіантах здійснення одна або декілька доз антитіла проти РО-1 містяться в одному або декількох циклах лікування, де кожний цикл містить 1-6 доз антитіла проти РО-1.
У деяких варіантах здійснення кожний цикл лікування містить 4 дози антитіла проти РО-1, де кожну дозу вводять через 2 тижні після безпосередньо попередньої дози.
В одному з варіантів здійснення кожна доза містить 1, З або 10 мг/кг маси тіла пацієнта.
В іншому варіанті здійснення перший цикл лікування додатково містить променеву терапію.
В інших варіантах здійснення променева терапія являє собою гіпофракціоновану променеву терапію.
У деяких варіантах здійснення індивіду вводять 20-50 Гр., опромінення в 2-20 фракціях.
В одному з варіантів здійснення індивіду вводять З0 Гр., в 5 щоденних фракціях.
В іншому варіанті здійснення променеву терапію вводять через один тиждень після введення антитіла проти РО-1.
В інших варіантах здійснення спосіб додатково включає введення антиангіогенного засобу індивіду, якщо у пацієнта розвивається внутрішньочерепний набряк після введення антитіла проти РО-1.
У деяких варіантах здійснення антиангіогенний засіб вибирають із групи, що складається з інгібітору фактора росту ендотелію судин (МЕСЕ) і інгібітору ангіопоетину-2 (Апд-г).
В одному з варіантів здійснення антиангіогенний засіб являє собою бевацизумаб або афліберцепт.
В інших варіантах здійснення зазначене антитіло або його антиген зв'язувальний фрагмент, що специфічно зв'язується з РО-1, являє собою антитіло, як визначено в будь-якому одному з попередніх варіантів здійснення.
ПРИКЛАДИ
Наступні приклади наведені для того, щоб надати середнім фахівцям у даній галузі повне розкриття і опис того, як створювати і використовувати способи і композиції за винаходом, і не призначені обмежувати обсяг того, що автори винаходу розглядають як свій винахід. Зроблені бо зусилля, щоб забезпечити точність відносно використовуваних чисел (наприклад, кількостей,
температури і т. д.), але слід брати до уваги деякі експериментальні помилки і відхилення. Якщо не зазначене інше, частини являють собою масові частини, молекулярна маса являє собою усереднену молекулярну масу, температура в градусах Цельсія і тиск дорівнює атмосферному або близький до нього.
Приклад 1. Ефект антитіла проти РО-1 іп мімо у комбінації з променевою терапією проти пухлин МСЗ8
У цьому прикладі ефект блокування РО-1 у комбінації з променевою терапією досліджували на виниклих пухлинах МСЗ8 у мишей. 5 х 105 клітин карциноми ободової кишки МСЗ38 імплантували підшкірно в правий бік самкам мишей С57ВІ /6 (Часквоп І арогаюгу). Лікування ініціювали на добу 9 після імплантації, коли усереднені об'єми пухлин досягали приблизно 100 мм3. Мишей розподіляли випадковим чином для того, щоб вводити або ізотипічний контроль (2АЗ, ВіоХсеїЇ) або РО-1-блокуюче антитіло (АМР1-14, ВіоХсеїІ) по 5 мг/кг, 2 рази на тиждень, протягом усього 5 інтраперитонеальних ін'єкцій. Через одну добу після початку лікування антитілами, мишей розподіляли по групах променевої терапії, які одержували 12 Гр., опромінення в їх пухлинах у правому боці.
Променеву терапію доставляли з використанням Не 2000 Віоіодіса! Резеагсй Ітадіаюг (Бай
Зошгсе) анестезованим мишам (кетамін/ксилазин), яких екранували з використанням кріплення тіла при частковому опроміненні (Ргесібіоп Х-гау) і свинцевого захисту (Ітадев Зсіепійіс
Іпвігитепів). Пухлинний ріст оцінювали З рази на тиждень до діб 70-80, коли умертвляли всіх мишей. На фіг. 1 представлений план дослідження для експерименту, який включає дозування антитіла проти РО-1 і опромінення.
На фіг. 2 і в таблиці 1 показані усереднені об'єми пухлин у мишей, яким вводили антитіло проти РО-1 окремо або в комбінації з опроміненням.
Таблиця 1
Усереднені об'єми пухлин у мишей, яким вводили антитіло проти РО-1 окремо або в комбінації з опроміненням
Доба після | нишщя А . Ізотипічний А . імплантації зотипічний нтитіло проти контрольч нтитіло проти контроль РО-1 й РО-1-- опромінення опромінення 8 1 686451001 | 72озжі2иЗ | 7403-1483 | 7370-1486 23717111 59770ж267,02 | 2 141,37573,76 ЩГ 71777111 671.9325347,76 | 134,8757567 щ 28717711 879,64403,70 | 147,82270,88 Щ 83077711 | ло81,392426,80 | 133,13288,88Щ сини Ае кеш
НЕТ ВВ ПОН ОН НО М ККУ Ух Ш 89711111 258,23515867 Щ 42111111 зтбовнівояїї0 44111111 33273523 46711111 45613х20945
Если п По ПО Но У 51111111 925,92543429 53111111 747аж350900 56111111 129010258462 25
Блокування РО-1 (АМР1-14) проявляло синергічний ефект з локальним опроміненням (ХАТ) і значно знижувало регрес пухлини (4/6 мишей) у мишей, що несуть пухлину МОЗ8, у порівнянні з мишами, яких лікували ХАТ-ізотипічним контролем (2/6 мишей). Пухлинний ріст інгібували або
Зо затримували у мишей, яких лікували антитілом проти РО-1 у комбінації з опроміненням. Мишам, яких лікували антитілом проти РО-1 і опроміненням, було потрібно більше ніж 40 діб, щоб досягти об'єму пухлини 500 мм", у порівнянні з мишами на монотерапії, яким було потрібно менше ніж 20 діб, щоб досягти об'єму пухлини 500 мм3. Регрес пухлини тривав протягом аж до 4 тижнів для групи комбінованого лікування (ХАТ-антитіло проти РО-1) (у цей момент часу рецидивувала 1 з 4 відторгнених пухлин) у порівнянні 1,5 тижня для групи лікування
ХАТчізотипом (рецидивувала 1 з 2 відторгнених пухлин). У цій моделі пухлини блокування РО-1 як монотерапія не виявляло ефект на первинний пухлинний ріст.
Таблиця 2
Відсоток виживаності мишей, яким вводили антитіло проти РО-1 окремо або в комбінації з опроміненням імплантації РО-1 пли ПИ ГТ ПО ТТ Я ПОЛОН ГТ ПОН ПОХООННН СТ ПО 32111110 11117 167 | л00 7 36777771 11110110 167 | 1007 44 777777711711110171110 11111150 17111710 46 77777717 Ї111101Ї110 150 7 17717171111л00с1 49777717 11110110 150 77171710 51771110 110 1 933 юЮюЮюЮщЮ| щ(БФлоюсс у 53 7777771 Ї111101Ї1110 17171100 56 77777771 11110110 11111717 Ї1771111111л1001 58 77777710 Ї110 17171118 г Щ во 11101110 11111117 11111151 63 77777717 11101110 17177150 сс 65 77 1111010 1717 50 81777717 11101110 11111177 11111151 85... / Ї110 Її 0 1 717 5 г Ф
Терапевтичний ефект комбінованого лікування (ХВАТ -кантитіло проти РО-1) демонстрували за допомогою статистично збільшеної загальної виживаності цієї групи (50 95 живих на 70 добу після імплантації пухлини) у порівнянні з усіма іншими групами лікування: ізотипічний контроль (0 до живих на а70), лікування антитілом проти РО-1 (0 9о живих на 470) і миші, яких лікували
ХВТчізотипом (17 95 живих на а70) (фіг. 3; таблиця 2).
Приклад 2. Ефект антитіла проти РО-1 іп мімо і променевої терапії проти пухлин В16б
У цьому прикладі досліджували протипухлинний ефект антитіла проти РО-1ї миші в комбінації з променевою терапією проти виниклих пухлин В16 у мишей. 2 х 105 клітин меланоми ВІ6Е10.9 імплантували підшкірно в правий бік самкам мишей
С57ВІ/6 (даскзоп І абогаїюгу). Лікування ініціювали, коли усереднений об'єм пухлин досягав приблизно 150 мм. Мишей розподіляли випадковим чином для того, щоб вводити або ізотипічний контроль (2АЗ3, ВіоХсеїІ) або РО-1-блокуюче антитіло (ВМР1-14, ВіохХсеїЇ) по 5 мг/кг, 2 рази на тиждень, протягом усього 5 інтраперитонеальних ін'єкцій. Через одну добу після початку лікування антитілами, мишей розподіляли по групах променевої терапії, які одержували 8 Гр. опромінення в їх пухлинах у правому боці. Променеву терапію доставляли з використанням АБ 2000 Віоіодіса! Везеагсп Інаадіат (Над бошйгсе) анестезованим мишам
(кетамін/ксилазин), яких екранували з використанням кріплення тіла при частковому опроміненні (Ргесівіоп Х-гау) і свинцевого захисту (Ітадев 5сіепійіс Іпвігитепів). Пухлинний ріст оцінювали З рази на тиждень до діб 70-80, коли умертвляли всіх мишей. На фіг. 4 представлений план дослідження для експерименту, який включає дозування антитіла проти РО-1 і опромінення.
Лікування блокуючим РО-1 (АМР1-14) антитілом у комбінації з локальним опроміненням (ХВАТ) затримувало первинний ріст пухлини В16 у порівнянні з монотерапією ХВАТ або антитілом проти РО-1 (фіг. 5; таблиця 3).
Таблиця З
Усереднені об'єми пухлин у мишей, яким вводили антитіло проти РО-1 окремо або в комбінації з опроміненням імплантації контроль ж - контроль РО-1 й опромінення опромінення 6 777111101711115,75-5,75 | 832ж8,32 | 13,97951379 | 1145085 8 71110171 55.98ж2715 | 6266бк15,80 | 5718х37,79 | 50,57538,33.ЙШЩщ-(Х 27.777717771717171717171717111111111111533,03:2179,88 | 132113.2440018 | 877,82329651 щ 29.77 17717171 2104,46:35048 | ..КрНнНД/Д/Н|17000о4467к3336 ШО
ПЕН ПОП ПОН КО НИ СУЯ КЕ У ХВ: 86111111 1237,68ж340,52 Щ
Таблиця 4
Відсоток виживаності мишей, яким вводили антитіло проти РО-1 окремо або в комбінації з опроміненням імплантації РО-1 07777711 7111100 ло | 777777л1оо77|777777171711лою1 пп ПИ Голо ПО ГТ о ПОН С То ПОН КОХ СТ ПО пли ПИ Гол ПО ГТ о ПОН Сто ПОН КОЛОН СТ ПО спи п ПЕ ГТ ОО: То о ПОЛОН СТ ПО 33 77777771 17111710 80 1... 80 1700 36 77777771 Ї71171710117Ї 120 | .ЮюЮюЮюрюр60 71177117 39777771 Ї711171017Ї1 10 1 60 1 83 а 7711111171111101711110 11111160 17777711 83 43 77777717 Ї11110171110 120 | 67 46777717 Ї1117101Ї110 120 |... 67 щ 48 77777717 Ї1117101Ї10 120 11 5 2 ющК2К Ж 50777711 Ї1117101Ї110 10 11 5 2 ЖК / 53 77711110 110 1.0 1 9 77777110. 0 1.0 11 9 57711110 110 10 1 93 імплантації РО-1 во Ї1117101171Ї110 1111110 111 в Ї1117101Ї110 10 11 пт 64777717 Ї1117101Ї110 10 1 пт
Ів6б777777777771 Ї111710171Ї10 1111110 10
Комбінація лікування ХВТ-кантитілом проти РО-1 збільшувала загальну виживаність (50 95 живих на а50 після імплантації) у порівнянні з окремо ХАТ (0 95 живих до а50), окремо антитілом проти РО-1 (0 95 живих до а40) і окремо ізотипом (0 95 живих до аз0) (фіг. 6; таблиця 4).
Приклад 3. Ефект антитіла проти РО-1 іп мімо у комбінації з променевою терапією проти метастатичних пухлин легенів
У цьому прикладі ефект блокування РО-1 у комбінації з променевою терапією досліджували проти виниклих і метастатичних пухлин у мишей. 1,5 х 105 клітин мамарної карциноми 471 імплантували підшкірно в правий бік самкам мишей Ваїр/с (Часквоп Іарогаїогу). Лікування ініціювали на добу 12 після імплантації, коли усереднені об'єми пухлин досягали приблизно 100 мм3. Мишей розподіляли випадковим чином для того, щоб вводити або ізотипічний контроль (2АЗ, ВіоХсеїЇ) або РО-1-блокуюче антитіло (АМР1-14, ВіоХсеїІ) по 5 мг/кг, 2 рази на тиждень, протягом усього 5 інтраперитонеальних ін'єкцій. Через одну добу після початку лікування антитілами, мишей розподіляли по групах променевої терапії, які одержували 8 Гр., опромінення в їх пухлинах у правому боці. Променеву терапію доставляли з використанням Не 2000 Віоіодіса!І Резеагсй Інадіаютг (Вай 5оийгсе) анестезованим мишам (кетамін/ксилазин), яких екранували з використанням кріплення тіла при частковому опроміненні (Ргесівіоп Х-гау) і свинцевого захисту (Ітадев5 Зсієпійіс Іпвігитепів).
Пухлинний ріст оцінювали З рази на тиждень до доби 28, коли умертвляли всіх мишей, щоб оцінювати метастатичне навантаження легенів з використанням клоногенного аналізу. У короткому викладі, легеневу тканину піддавали дисоціації з використанням ОМАавзел/ ірегазе ТІ. (НВоспеє) і культивували в середовищах з додаванням 60 мкМ б-тіогуаніну. Після двох тижнів у культурі, проводили контрастне забарвлення чашок метиленовим синім і визначали число колоній (одна колонія представляє одну метастатичну клітину 411).
Очікують, що лікування антитілом проти РО-1 у комбінації з опроміненням сприяє регресу пухлини, а також опосередковує супресію метастатичного росту.
Приклад 4. Ефект іп мімо антитіла проти РО-1 людини в комбінації з променевою терапією сприяє абскопальному ефекту проти віддалених пухлин
Зо У цьому прикладі ефект блокування РО-1 у комбінації з променевою терапією досліджували проти первинних і віддалених пухлин МСЗ38 у мишей, гуманізованих по РО-1, використовуючи антитіла проти РО-1 людини.
Зразкове антитіло проти РО-1, використовуване в цьому прикладі, являє собою НЕСМ2810 (також відоме як Н4Н7798М, як розкрито в 5 20150203579), моноклональне антитіло повністю людини проти РО-1, яке містить важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ
МО:9, і легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО:10; пару амінокислотних послідовностей НСМА/Л СМВ, що містить 5ЕО ІЮ МО:1/2; і послідовності СОВ важких і легких ланцюгів, що містять 5ЕО ІЮ МО:3-8.
Мишей, гуманізованих по РО-1, конструювали з використанням технології МеІосізепеФ (МаІеплиєїа єї аїЇ.,, 2003, Маї. ВіоїеснпоїЇ. 21:652-659; публікація патентної заявки США 2015/03661 74). 5 х 105 клітин карциноми ободової кишки МС38 імплантували підшкірно самкам гуманізованих мишей РО-1/657ВІ/6 на добу 0 (первинна пухлина в правому боці) і добу З (пухлина в лівому боці; віддалена пухлина). Лікування ініціювали, коли усереднені об'єми первинних пухлин досягали приблизно 150 мм3. Мишей розподіляли випадковим чином для того, щоб вводити ізотипічний контроль або РО-1-блокуюче антитіло (ВНЕСМ2810) по 5 мг/кг, 2 рази на тиждень, протягом усього 8 інтраперитонеальних ін'єкцій. Через одну добу після початку лікування антитілами, мишей розподіляли по групах променевої терапії, які одержували 8 Гр., опромінення в їх пухлинах у правому боці. Променеву терапію доставляли з використанням АБ 2000 Віоіодіса! Везеагсп Інаадіат (Над бошйгсе) анестезованим мишам (кетамін/ксилазин), яких екранували з використанням кріплення тіла при частковому опроміненні (Ргесівіоп Х-гау) і свинцевого захисту (Ітадев5 бсієпійіс Іпзігитепів). Первинний і вторинний пухлинний ріст оцінювали З рази на тиждень до діб 70-80, коли умертвляли всіх мишей. На фіг.
7 представлений план дослідження для експерименту, який включає дозування антитіла проти
РО-1 і опромінення.
Результати
Первинна пухлина. Лікування блокуванням РО-1 (ВЕСМ2810) проявляло синергічний ефект з локальним опроміненням (ХАТ) при відторгненні первинних пухлин МСЗ8 (4 з 6 без пухлинних мишей) у порівнянні з мишами, яких лікували ХВТ-ізотипічним контролем (1/6 без пухлинних мишей). Регрес пухлини тривав у групі комбінованого лікування протягом 8 тижнів до кінця експерименту в порівнянні з трьома тижнями для групи лікування ХАТ-ізотипом (відторгнена пухлина рецидивувала в цей момент часу) (фіг. 8; таблиця 5).
Таблиця 5
Усереднені об'єми первинних пухлин у мишей, яким вводили ВЕСМ2810 окремо або в комбінації з опроміненням контроль ж опромінення опромінення 9 1 6268:31203 | 84,73520,91 | 6827511,65 / 4726:41165 19777711 1 36917-4128,37 | 114,85ж38,73 | 124,5955550 щ 21771171 442и13-158,80, | 127,77ж36,92 | 130,00578,30 Щ 24.17 641,92ж275,23 | 198,40367,081,. | 13574510 26.77.1711 1711 896,325389,54 | 252,51598,39, / 116,904101,95 28.11 | 1200,992498,207 | 331,78.5125,55 | 120,0558932 81711111 477,348181,97 | 168,6б2151и8
ПЕНЯ ПОП ПОН КО НК жо: К ЩІ
ПЕСНИ ПОП ПОН КО НИК ДЕ ДЕК
ВЕНИ ПИ ПОН КО НИ ХЕ ЕС И У ДІ
40111111 219,35а156,39 а 11111111 292,37:20483
Блокування РО-1 як монотерапія опосередковувало відторгнення у 2 з 5 мишей; однак 1 з мишей, які відторгали свою первинну пухлину, зазнала другого пухлинного росту, що вело тільки до 1 миші, яка вижила до кінця експерименту. Потужний терапевтичний ефект комбінованого лікування (ХАТ-НЕСМ2810) демонстрували за допомогою статистично збільшеної загальної виживаності (- 67 95 живих на 70 добу після імплантації пухлини) у порівнянні з усіма іншими групами: окремо ізотипічний контроль або ХВАТ (0 95 живих на а70) і
ВЕСМ2810 як монотерапія (20 95 живих на а70) (фіг. 9; таблиця 6).
Таблиця 6
Відсоток виживаності у мишей, яким вводили НЕСМ2810 окремо або в комбінації з опроміненням
Доба після Опромінення -- Опромінення --
Вп ПО ГТ ЛО ПОН Те ПОН КОХ СТ ПОН КОН С Те КО 97777711 17111700 | 100 | 77777700 77771711
Доба після Опромінення -- Опромінення --
Если п ло по М Я ПО я КО: ЗО нших лиш пили пили пили: х им пес по ПО КОНЯ ООН ОН КО: ТИН п: пи по ПО М Я ОО ОО КО: х ХО
В:х ПО ПОН ПОН Не ОН КОН ТОНН КОН Ух ДОК них и Я ПО ПЕ Я ОО ОН КОН У ДО
Віддалена пухлина. ВЕСМ2810 у комбінації з ХВАТ значно сприяло абскопальному ефекту (відторгнення пухлини, імплантованої у віддаленому місці) у 5 з б безпухлинних мишей у порівнянні з окремо ХВАТ (2/6 без віддалених пухлин), окремо ВЕСМ2810 (1/6 без віддалених пухлин) і мишами, яких лікували ізотипічним контролем (1/6 без віддалених пухлин) (фіг. 10; таблиця 7).
Таблиця 7
Усереднені дистальні об'єми пухлин у мишей, яким вводили НЕСМ2810 окремо або в комбінації з опроміненням
Доба після контроль опромінення опромінення 1о11111101111111011ї10 2 111117171111101111711111110 10 Її 0 4 77111711771111101111711111110 111110 1 0 6 7777777111711111110171111110 10 | 0 71111111 ро мизилиз ї77101111171777717111101110 8 77777777 | 2012001 17771710 171111 326бх326 | --(-/07 97777711 2543жо543 | 700хЛОЮ | 97559975 .- | 0 2 гж5БЬю( 16 77777777111111771717171717171711111111117158,64ж29,57 | 95,78452,87 | 14,03:979 18777711 171 151,71276,806 | 1151625943 | 22,87:31620 21111111 1 207,135128,83 | 227,22210546 | 17013171 23.71 17333,43х220,57 | 335132148,86, | 9513951 25...777777777711Ї77717171717171717111506,55ж355,36 | 503,71521149 | 1145411,45 28.777777771117Ї7777717171717171717171717171717171717171717171717171711111111711968,92418,57, | 31,59431,59 80111111 57405740 83211111 83,94283,94
ПЕВ ПОН ПОН КО ШЛЕ ЯЕ СЕЗ
83711111 224,65х224,65
Приклад 5. Ефект антитіла проти РО-1 іп мімо у комбінації з променевою терапією і антагоністом СІТА проти пухлин МСЗ8
У цьому прикладі ефект блокування РО-1 у комбінації з променевою терапією і антагоністом рецептора індукованого глюкокортикоїдами фактора некрозу пухлини (СІТЕ) (антитіло проти
СІТЕ) досліджували проти великих виниклих пухлин МОЗ 8 у мишей. 5 х 105 клітин карциноми ободової кишки МСЗ38 імплантували підшкірно в правий бік самкам мишей С57ВІ/6 (ЧасКзоп Іарогаїюгу). Лікування ініціювали, коли усереднені об'єми пухлин досягали приблизно 150-200 мм3 (належить до категорії "великі пухлини"). Мишей розподіляли випадковим чином для того, щоб вводити антитіло ізотипічного контролю (2АЗ3 або ІТЕ-2;
ВіоХсеїІ), антитіло проти РО-1 (АВМР1-14; ВіоХсеїІ), антитіло проти СІТА (ОТА-1; ВіоХсеїІ) або комбінацію антитіла проти РО-1 і антитіла проти СІТА по 5 мг/кг, 2 рази на тиждень, протягом усього 5 інтраперитонеальних ін'єкцій. Через одну добу після початку лікування антитілами, мишей розподіляли по групах променевої терапії, які одержували 8 Гр., опромінення в їх пухлинах у правому боці. Променеву терапію доставляли з використанням Н5 2000 Віоіодіса!
Везеагсі Ітадіаюг (Вай бошгсеє) анестезованим мишам (кетамін/ксилазин), яких екранували з використанням кріплення тіла при частковому опроміненні (Ргесівіоп Х-гау) і свинцевого захисту (Ітадев бсіепійіс Іпзігитепів). Пухлинний ріст оцінювали З рази на тиждень до діб 70-80, коли умертвляли всіх мишей. На фіг. 11 представлений план дослідження для експерименту, який включає дозування антитіла проти РО-1, антитіла проти СІТА і опромінення.
Лікування антитілом проти РО-1 (АМР1І1-14) виявляло синергічний ефект з локальним опроміненням (ХРАТ) і антитілом проти СІТА при відторгненні великих пухлин МСЗ8 (4 з 6 без пухлинних мишей) у порівнянні з ХАТ-антитіло проти СІТА (2/6 без пухлин), ХАТжантитіло проти РО-1 (2/6 відторгалися) або мишами, яких лікували тільки ХАТ (0/6 без пухлин).
Монотерапія (з використанням антитіла проти РО-1 або антитіла проти СІТЕ) або комбіноване лікування (антитіло проти РО-1Інантитіло проти СТА) виявляли мінімальний ефект на пухлинний ріст, причому лікування антитілом проти РО-1 або антитілом проти СІТВ опосередковувало відторгнення у 1/5 мишей і комбінація двох антитіл опосередковувала відторгнення у 2/5 мишей. Регрес пухлини тривав протягом аж до 6,5 тижня після початку лікування для мишей, яких лікували потрійною комбінацією, проти 2 тижнів для мишей, яких
Зо лікували ХВАТ кантитілом проти СІТА (фіг. 12).
Таблиця 8
Відсоток виживаності мишей, яким вводили антитіло проти РО-1 у комбінації з опроміненням і антитілом проти СІТА
Доба Анти РО- | Опроміне- | Опроміне- | Опроміне- | Опромі після Анти | Анти нти РО- | Опроміне- | Опроміне- | Опроміне- | Опромінення хмпланта- ІзоТИП РО-1 | сітВ 1.4. анти ння х ння япроти| ння в проти РО- ції саІТА ізотип РО-1 проти СІТВИ «проти СІТА о | ло | 100 ло | лоб | лоо | 100 | лоо | 00 28 | 100 | 100 80 | л00 | 100 | 100 | лоо | 00 32 | 80 | 80 80 | 80 | 100 | 100 | л00 | 00 | 60 | 60 40 | 60 | 100 | 80 | 83 | 00 38 | 20 | 20 1 20 | 60 | 40 | 80 | 50 | 00 / 41 | 0 | 20 20 | 60 | 20 | 60 | 50 | 00 48 | 0 | 20 20 | 60 | 0 | 60 | 50 | 83 56 | 0 | 20 20 | 40 | 0 | 40 | з | 67 66 | 0 | 20 20 | 40 | 0 | 40 | 17 | 67 77. | 0 | 20120 | 40 | 0 | 40 | 17 | 6
У таблиці 8 ї на фіг. 13 показана виживаність мишей, яким вводили антитіло проти РО-1 у комбінації з променевою терапією і антитілом проти СІТВ. Крім того, введення антитіла проти 35 РО-1-ХАТ вело до регресу пухлини в дуже великих пухлинах (300 мм).
Приклад 6. Ефект антитіла проти РО-1 іп мімо у комбінації з променевою терапією і антагоністом СІТА проти пухлин В16
У цьому прикладі ефект блокування РО-1 у комбінації з променевою терапією і антагоністом
СІТА (антитілом проти СІТЕА) досліджували проти виниклих пухлин В16 у мишей. 2,5 х 105 клітин меланоми ВІб6Е10.9 імплантували підшкірно в правий бік самкам мишей
С57ВІ/6 (даскзоп Іарогаїйогу). Лікування ініціювали, коли усереднені об'єми пухлин досягали
Зб приблизно 100 мм3. Мишей розподіляли випадковим чином для того, щоб вводити ізотипічні контролі (2А3, І ТЕ-2; ВіоХсеїІ), антитіло проти РО-1 (АВМР1-14, ВіоХсеїІ), антитіло проти СІТА (ОТА-1; ВіоХсеїЇ) або комбінацію антитіла проти РО-1 і антитіла проти СІТА по 5 мг/кг, 2 рази на тиждень, протягом усього 5 інтраперитонеальних ін'єкцій. Через одну добу після початку лікування антитілами, мишей розподіляли по групах променевої терапії, які одержували 8 Гр., опромінення в їх пухлинах у правому боці. Променеву терапію доставляли з використанням Но 2000 Віоіодіса! Везвагсі Інадіаюг (Вайд бошсе) анестезованим мишам (кетамін/ксилазин), яких екранували з використанням кріплення тіла при частковому опроміненні (Ргесівіоп Х-гау) і свинцевого захисту (Ітадев 5сіепійіс Іпзігитепів). Пухлинний ріст оцінювали З рази на тиждень до діб 70-80, коли умертвляли всіх мишей.
Очікують, що антитіло проти РО-1 у комбінації з антитілом проти СІТА їі променевою терапією сприяє більшому регресу пухлини і затриманню пухлинного росту, ніж монотерапія або антитіло проти РО-1 у комбінації з променевою терапією.
Приклад 7. Клінічне дослідження антитіла проти РО-1 і променевої терапії у пацієнтів з розповсюдженими солідними пухлинами
Це дослідження являє собою відкрите багато центрове дослідження зі збільшенням дози з декількома групами збільшення і експансії дози, щоб досліджувати ефект, безпеку і переносимість антитіла проти РО-1 окремо і у комбінації з іншою терапією проти злоякісної пухлини (включаючи променеву терапію), у дорослих пацієнтів з розповсюдженими солідними пухлинами.
Зразкове антитіло проти РО-1, використовуване в цьому дослідженні, являє собою
ВЕСМ2810 (також відоме як Н4Н7798М, як розкрито в 05 20150203579), моноклональне антитіло повністю людини проти РО-1, яке містить важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО:9, і легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І
МО:10; пару амінокислотних послідовностей НСОМАЛСМА, що містить 5ЕО 10 МО:1/2; і послідовності СОВ важких і легких ланцюгів, що містять 5ЕО ІО МО:3-8.
Цілі дослідження
Основна ціль дослідження полягає в тому, щоб визначати характеристики безпеки, переносимості, обмежуючих дозу токсичностей (017) ВАЕСМ2810, який вводили
Зо внутрішньовенно (ІМ) як монотерапію або в комбінації зі спрямованим опроміненням (з наміром мати це як імуностимулюючу, а не первинну абляційну пухлинну терапію), низької дози циклофосфаміду (показано, що терапія інгібує відповіді регуляторних Т-клітин), гранулоцитарно-макрофагального колоніє стимулюючого фактора, карбоплатину, доцетакселу або їх комбінації у пацієнтів з розповсюдженими злоякісними новоутвореннями.
Другорядні цілі дослідження являють собою: (1) визначати рекомендовану дозу 2 фази (АР2О) для ВНЕСМ2810 як монотерапії і у комбінації з іншою терапією проти злоякісної пухлини (спрямоване опромінення, низька доза циклофосфаміду або і те, і інше); (2) описувати попередню протипухлинну активність НЕСИМ2810, окремо і з кожним партнером(ами) комбінації; (3) визначати РК характеристики НЕСМ2810 як монотерапії і у комбінації з іншою терапією проти злоякісної пухлини (спрямоване опромінення, низька доза циклофосфаміду або і те, і інше); і (4) оцінювати імуногенність ВЕСМ2810.
Обгрунтування плану дослідження
Модель 3-3 для фази збільшення дози в цьому дослідженні розробляли для того, щоб зробити можливою оцінку безпеки ВЕСМ2810 як монотерапії при різних рівнях дози, такі в комбінації з посилюючим імунітет лікуванням: циклофосфамід; обмежене спрямоване опромінення, що доставляється по 1 з 2 схем дозування; або комбіноване опромінення і циклофосфамід.
Коли переносимість ВЕСМ2810 установлювали окремо і у комбінації з опроміненням і/або циклофосфамідом, декілька когорт експансії з використанням різних комбінацій або монотерапії
БО при вибраних показаннях (ІМ5СІ С, ВС, НМ5СОСС, С5СС, пухлини з М5І (ободової і прямої кишки, ендометрія, передміхурової залози або пухлини інших типів), НСС і інші розповсюджені солідні пухлини|) додають для того, щоб додатково підтверджувати безпеку і оцінювати приріст протипухлинної активності. Гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор (С1ХМ-
С5Е), карбоплатин і/або доцетаксел додають у деякі з цих комбінацій.
У таблиці 9 перераховані деякі когорти, у яких використовували монотерапію НЕСМ2810 і комбінації з іншими модальностями лікування.
Таблиця 9
Список деяких когорт експансії для моно терапії ВЕСМ2810 і комбінованої терапії
Недрібноклітинна злоякісна пухлина ще Й 1 пегенів (М8СІ С Постійна доза - 200 мг ВЕСМ2810 мес с ДО ВЕСМ2810-- променева терапія (9 нМ5ос Грх3)4 циклофосфамід-са М-С5Е . . З мг/кг ВЕСМ2810-- променева терапія (9 4 Злоякісна пухлина молочної залози (ВС) Грх3)я циклофосфамід
Розповсюджені солідні пухлини - З мг/кг ВЕСМ2810-- променева терапія (9 попереднє лікування з використанням | х3)я циклофосфаміднСМ-СОЕ антитіла проти РО-1/РО-1 1 й
Розповсюджені солідні пухлини (за З мг/кг ВЕСМ2810-- променева терапія (9 винятком МЗС С, НМЗСС і ВС) Грх3)ж циклофосфаміднаМ-С5Е
Метастатична (МІ) плоскоклітинна З мг/кг ВЕСМ2810 карцинома шкіри (5020) Локально і/або регіонарно розповсюджена ССС (МО), яка є З мг/кг ВЕСМ2810 нерезектабельною
Метастатична злоякісна пухлина товстої кишки з мікросателітною нестабільністю | З мг/кг ВЕСМ2810
М5І
Метастатична злоякісна пухлина ендометрія з МІ З мг/кг ВЕСМ2810
Кастраційна рецидивуюча злоякісна З мг/кг ВЕСМ2810 пухлина передміхурової залози з МОЇ 12 Будь-яка інша розповсюджена солідна З мг/кг ВЕСМ2810 пухлина з М5І
Розповсюджена або метастатична 13 гепатоцелюлярна злоякісна пухлина З мг/кг ВЕСМ2810 (НСС) 14 Розповсюджена солідна пухлина, З мг/кг ВЕСМ2810-- рефракторна до хіміотерапії першої лінії | карбоплатиндоцетаксел (низька доза)
Розповсюджена солідна пухлина, З мг/кг ВЕСМ2810-- доцетаксел (низька рефракторна до хіміотерапії першої лінії | доза) 16 Метастатична злоякісна пухлина товстої з ук ВЕСМ2810 кишки з М5І, яку попередньо не лікували
З мг/к 17 Розповсюджена МС С, яку попередньо ВЕСМ2810--карбоплатиндоцетаксел не лікували (низька доза) 18 Знову діагностована мультиформна ВЕСОМ2810 (1 або 3 мг/кг)» променева гліобластома (йВМ терапія (6 Грх5 Діб)
ВЕСОМ2810 (1 або 3 мг/кг/уї променева 19 Рецидивуюча СОВМ терапія (6 Грх5 діб)
НІМ і солідні пухлини З мг/кг ВЕСМ2810
Розповсюджена М5СІ С, яку попередньо | З мг/кг ВЕОМ2810- не лікували карбоплатин--нпаклітаксел (повна доза 29 Розповсюджена несквамозна М5СІ С, З мг/кг ВЕСМ2810-- яку попередньо не лікували цисплатин-пеметрексед 23 Розповсюджена сквамозна М5СІ С, яку |З мг/кг ВЕСМ2810-- попередньо не лікували цисплатинегемцитабін рецидивуюча або метастатична
Базальноклітинна карцинома, 25 рефракторна до інгібування шляху З мг/кг ВЕСМ2810
Ппеддепод
Початкове заплановане лікування з використанням НЕСМ2810 становить кожні 14 діб аж до 48 тижнів, з наступним спостереженням 24 тижні. Опромінення вводять через тиждень після першої дози НЕСМ2810. Низьку дозу циклофосфаміду вводять пацієнтам, віднесеним до циклофосфаміду, за 1 добу до кожної з перших 4 доз ВЕСМ2810.
Тривалість дослідження
Пацієнти одержують аж до 48 тижня лікування, після якого іде період спостереження 24 тижні. Пацієнт одержує лікування до завершення періоду лікування 4 8 тижнів або до прогресування захворювання, неприйнятної токсичності, відкликання згоди або виконання іншого критерію припинення дослідження. Через мінімум 24 тижні лікування пацієнти з підтвердженими повними відповідями (СА) можуть вибирати перервати лікування і продовжити всі релевантні оцінки дослідження (наприклад, оцінки ефекту). Через мінімум 24 тижні лікування, пацієнти з оцінками пухлинного навантаження для стабільного захворювання (50) або частковою відповіддю (РАВ), які не мінялися протягом З послідовних оцінок пухлини, також можуть вибирати перервати лікування і продовжувати всі релевантні оцінки дослідження (наприклад, оцінки ефекту).
Досліджувана популяція
Цільова популяція для цього дослідження включає пацієнтів з розповсюдженими злоякісними новоутвореннями, які не є кандидатами на стандартну терапію, не бажають проходити стандартну терапію або для яких очікують, що доступна терапія не принесе клінічну користь; і пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями, які є невиліковними і не змогли продемонструвати відповідь або демонстрували прогресування пухлини, незважаючи на стандартну терапію.
Критерії включення. Пацієнт повинен відповідати наступним критеріям, щоб бути придатним для включення в дослідження. (1) Демонструвати прогресування солідної пухлини за відсутності доступної альтернативної можливості стандартної терапії. (2) Щонайменше 1 ушкодження для оцінки відповіді. Пацієнтам, віднесеним до променевої терапії, потрібно щонайменше одне додаткове ушкодження, яке можна безпечно опромінювати, при цьому зберігаючи індексні ушкодження, і у яких опромінення в обмежених паліативних дозах, що розглядаються, визнають
Зо придатним для медичного застосування. (3) Пацієнти повинні мати рецидив після терапії першої лінії або бути рефракторними до неї (і аж до 2 попередніх ліній терапій) в умовах рецидивуючого або метастатичного захворювання і повинні мати захворювання, для якого показана паліативна променева терапія. (4) Пацієнти з метастатичною злоякісною пухлиною з мікросателітною нестабільністю (МОЇ), рефракторною аж до 2 попередніх ліній терапії. (5)
Функціональний стан по Еазієт Соорегаїїме Опсоіоду Стоир (ЕСОС) « 1. (6) Вік більше 18 років. (7) Функція печінки: а) загальний білірубін - 1,5хверхньої межі норми (ШІ М; якщо метастази печінки «с Зх ЦІ М), Б) трансамінази «с ЗхЦІ М (або « 5,0хЦІ М, якщо метастази печінки), с) лужна фосфатаза (АЇ Р) «х 2,5хЦІ М (або 5,0х ЦІ М, якщо метастази печінки). (8) Функція нирок: креатини сироватки « 1,5х ЦІ М; (9) Число нейтрофілів (АМС) » 1,5 х 105/л, число тромбоцитів » 75х109/л. (10) Здатність надати підписану інформовану згоду. (11) Здатність і готовність виконувати заплановані візити, план лікування, лабораторні тести і інші пов'язані з дослідженням процедури.
Досліджуване лікування
ВЕСМ2810 постачали у вигляді рідини в стерильних флаконах одноразового використання.
Кожний флакон містить об'єм, достатній, щоб набрати 10 мл ВЕСМ2810 у концентрації 25 мг/мл.
ВЕСМ2810 вводять в амбулаторних умовах у вигляді ІМ інфузії 30 хвилин. Доза кожного пацієнта залежить від маси тіла індивідуума. Дозу ВЕСМ2 810 коректують кожний цикл при змінах маси тіла » 1095. ВЕСМ2810 вводять окремо або в комбінації з опроміненням і/або циклофосфамідом. Циклофосфамід вводять по 200 мг/м? або в низькій дозі (100 мг/м).
Монотерапія
ВЕСМ2810 вводять в амбулаторних умовах за допомогою ІМ інфузії протягом 30 хвилин кожні 14 діб протягом 48 тижнів (тобто доба 1, 1543, 2953 і 4343 циклу 56 діб). Заплановані схеми монотерапії, до яких слід відносити, можуть включати: (і) ЇМ інфузія 1 мг/кг протягом 30 хвилин кожні 14 діб протягом 48 тижнів; (ії) ІМ інфузія З мг/кг протягом 30 хвилин кожні 14 діб протягом 48 тижнів; (іїї) інфузія 10 мг/кг протягом 30 хвилин кожні 14 діб протягом 48 тижнів; (ім)
ЇМ інфузія 0,3 мг/кг протягом 30 хвилин кожні 14 діб протягом 48 тижнів (якщо визначають, що
МТО нижче 1 мг/кг); і (м) ІМ інфузія постійної дози 200 мг протягом 30 хвилин кожні 14 діб протягом 48 тижнів.
Комбінована терапія
Супутню променеву терапію, циклофосфамід, (М-С5Е, карбоплатин і доцетаксел доставляють через призначення, і їх використання, дозу, модифікації дози, зниження або затримання, а також будь-які потенційні АЕ у результаті їх використання відслідковують поряд з такими для ВЕСМ2810.
Спільне введення НЕСМ2810 і опромінення. ВЕСМ2810 вводять за допомогою ІМ інфузії протягом 30 хвилин кожні 14 діб протягом 4 8 тижнів у комбінації з лікуванням опроміненням з доби 8 до доби 12. Заплановані схеми комбінації ВЕСМ2810 ії променевої терапії можуть включати: 1 мг/кг ВЕСМ2810 інфузія протягом 30 хвилин кожні 14 діб протягом 48 тижнів їх променева терапія 30 Гр., (6 Грх5 разів/тиждень; дають через 1 тиждень після першої дози
ВЕСМ2810, переважно в послідовні доби); 1 мг/кг ВЕСМ2810 інфузія протягом 30 хвилин кожні 14 діб протягом 48 тижнів їх променева терапія 27 Гр., (9 Грх3 рази/тиждень; дають через 1 тиждень після першої дози
ВЕСМ2810, переважно не в послідовні доби);
З мг/кг ВЕСМ2810 інфузія протягом 30 хвилин кожні 14 діб протягом 48 тижнів 5 променева терапія З0 Гр., (6 Грх5 разів/тиждень; дають через 1 тиждень після першої дози
ВЕСМ2810, переважно в послідовні доби);
З мг/кг ВЕСМ2810 інфузія протягом 30 хвилин кожні 14 діб протягом 48 тижнів 5 променева терапія 27 Гр., (9 Грх3 рази/тиждень; дають через 1 тиждень після першої дози
ВЕСМ2810, переважно не в послідовні доби).
Пацієнти одержують або 30 Гр., які дають у вигляді 5 фракцій по 6 Гр., що вводяться щодня, починаючи через 1 тиждень після першої дози ВЕСМ2810, або 27 Гр., які дають у вигляді З фракцій по 9 Гр., що вводяться через день, починаючи через 1 тиждень після першої дози
ВЕСМ2810. Ушкодження, вибране для опромінення, повинно являти собою ушкодження, яке можна безпечно опромінювати сфокусованим опроміненням, при цьому зберігаючи індексне ушкодження, і для нього опромінення в обмежених паліативних дозах, що розглядаються, визначать придатним для медичного застосування.
Спільне введення НЕСМ2810 і циклофосфаміду. ВЕСМ2810 вводять за допомогою ІМ інфузії протягом 30 хвилин кожні 14 діб (2 тижні) протягом 48 тижнів у комбінації з низькою дозою циклофосфаміду 100 мг/ме ІМ інфузія кожні 14 діб 4 дози. Кожну з 4 доз циклофосфаміду вводять за 1 добу до кожної з перших 4 доз ВЕСМ2810 (доба -1, 14, 28 і 42 першого циклу 56 діб).
Запланована схема комбінації ВЕСМ2810 і циклофосфаміду являє собою: циклофосфамід 100 мг/м? або 200 мг/м: ІМ кожні 14 діб (доба -1, 14, 28 і 42 першого циклу 56 діб), усього 4 дози х
З мг/кг ВЕСМ2810 інфузія протягом 30 хвилин кожні 14 діб протягом 48 тижнів (передбачена монотерапевтична доза З мг/кг «МТО; якщо З мг/кг «МТ, доза буде 1 мг/кг.
Спільне введення НЕСМ2810, опромінення і циклофосфаміду. Запланована схема комбінації ВЕСМ2810, опромінення і циклофосфаміду включає: циклофосфамід 100 мг/м: (низька доза) ІМ кожні 14 діб (доба -1, 14, 28 і 42 першого циклу 56 діб), усього 4 дози х променева терапія 27 Гр., (9 Грх3 рази/тиждень; дають через 7 або 8 діб після першої дози
ВЕСМ2810, переважно не в послідовні доби) або променева терапія 30 Гр., (6 Грх5 разів/тиждень; дають через 7 або 8 діб після першої дози ВЕСМ2810, переважно в послідовні доби) х
З мг/кг ВЕСМ2810 інфузія протягом 30 хвилин кожні 14 діб протягом 48 тижнів (передбачена монотерапевтична доза З мг/кг «МТО; якщо З мг/кг «МТО, доза буде 1 мг/кг).
Спільне введення НЕСМ2810, опромінення і С2М-С5Е. Запланована схема комбінації
ВЕСМ2810, опромінення і СМ-С5Е включає:
СМ-С5Е 250 мкг 5С щодня протягом 7 діб, чотири 7-добових інтервали (доба 1-7, 15-21, 29- 35 і 43-49 першого циклу 56 діб) їх променева терапія 27 Гр. (9 Грх3 рази/тиждень; дають через 1 тиждень після першої дози
ВЕСМ2810, переважно не в послідовні доби)
З мг/кг ВЕСМ2810 інфузія протягом 30 хвилин кожні 14 діб протягом 48 тижнів (передбачена монотерапевтична доза З мг/кг «МТО; якщо З мг/кг «МТО, доза буде 1 мг/кг).
Спільне введення НЕСМ2810, опромінення, М-С5Е і циклофосфаміду. Запланована схема комбінації ВЕСМ2810, опромінення, М-С5Е і циклофосфаміду включає:
СМ-С5Е 250 мкг 5С щодня протягом 7 діб, чотири 7-добових інтервали (доба 1-7, 15-21, 29- 35 і 43-49 першого циклу 56 діб) ж променева терапія 27 Гр. (9 Грх3 рази/тиждень; дають через 1 тиждень після першої дози
ВЕСМ2810, переважно не в послідовні доби) циклофосфамід 100 або 200 мг/м: ІМ кожні 14 діб (доба -1, 14, 28 і 42 першого циклу 56 діб), усього 4 дози їх
З мг/кг ВЕСМ2810 інфузія протягом 30 хвилин кожні 14 діб протягом 48 тижнів (передбачена монотерапевтична доза З мг/кг «МТО; якщо З мг/кг «МТО, доза буде 1 мг/кг).
Спільне введення НЕСМ2810 і доцетакселу з карбоплатином або без нього. Запропонована послідовність введення лікарських засобів являє собою доцетаксел, після чого іде карбоплатин (при включенні в дослідження в карбоплатинвмісну когорту), після чого іде ВЕСМ2810: доцетаксел 30 мг/м2 ІМ протягом приблизно 1 години на добу 1, 8, 29 і 36 першого циклу 56 діб; дексаметазон 8 мг ІМ вводять перед першою дозою доцетакселу; для наступного лікування доцетакселом, премедикація дозою дексаметазону може становити 8 або 4 мг, за рішенням дослідника; карбоплатин АОС 2 ІМ протягом приблизно 30 хвилин на добу 1, 8, 29 і 36 першого циклу 56 діб; при дозуванні карбоплатину слід використовувати формулу Калверта на етикетці карбоплатину; кліренс креатиніну слід обчислювати з використанням рівняння Кокфорта-Голта;
З мг/кг ВЕСМ2810 інфузія протягом приблизно 30 хвилин кожні 14 діб протягом 4 8 тижнів.
Процедури і оцінки
Процедури скринінгу, що підлягають здійсненню, включають рР-НОССї сироватки, МВІ головного мозку і рентгенографію грудної клітки.
Процедури безпеки включають медичний анамнез, фізикальний огляд, показники життєдіяльності, електрокардіограму (ЕСС), коагуляцію, аналізи імунологічної безпеки (для пацієнтів, яких лікують ВЕСМ2810), оцінку В-симптомів і оцінку функціонального стану, клінічні лабораторні тести, АЕ і супутню лікарську терапію.
Процедури ефекту, що підлягають здійсненню, для оцінок пухлини включають СТ- або МНІ-
Зо сканування, сканування позитронно-емісійної томографії з "'"Р"фтордезоксиглюкозою (ЕОС-РЕТ) і/або біопсії пухлини. СТ або МВІ для оцінки пухлини здійснюють у скринінговий візит (в межах 28 діб до інфузії) і під час кожного циклу (приблизно кожні 8 тижнів) на добу 56.53, а також тоді, коли передбачають прогресування захворювання. Додатково, у пацієнтів, які не прогресували в дослідженні, оцінки пухлини здійснюють у візити наступного спостереження 3, 5 і 7. Коли приймають рішення використовувати СТ- або МВІ-сканування, наступні оцінки виконують з використанням тієї ж модальності. Оцінки пухлинної відповіді здійснюють відповідно до
Везропзе Емаїнйайоп Стіегіа іп ой Титог5 ВЕСІБ5Т версії 1.1 (Еізепнацег еї аї!., 2009, Єиг. У.
Сапсег, 45:228-247). Ушкодження, що піддаються вимірюванню, вибрані як цільові ушкодження для вимірювань ВЕСІ5Т, також включають як індексні ушкодження для критеріїв відповіді, пов'язаних з імунітетом (і"ВС; Мівпіпо єї аї., 2013, Сіпт. Сапсег Нез. 19:3936-3943). Відповідь
ВЕСІ5Т має пріоритет як статистична оцінка частоти відповіді. Для індивідуального пацієнта і"АС може інформувати про рішення стосовно того, чи продовжувати лікування по розсуду дослідника через можливість нестандартних відповідей.
Беруть зразки крові для оцінки РК і антитіл проти лікарських засобів (АБА).
Змінні дослідження
Основними змінними в дослідженні є 0 Т-захворюваність і захворюваність і тяжкість ТЕАЕ і аномальні лабораторні знахідки через 4 8 тижнів лікування.
Другорядні змінні являють собою:
Протипухлинні активності, оцінювані з використанням придатних критеріїв для показання (описано в іншому місці в даному описі): критерії Везропзе ЕмаїЇнйайоп Стіепа іп 5оїїй Титоїв (ВЕСІТ; Еізепнацег єї а!., 2009, Єик. у.
Сапсег, 45:228-247), вимірювані за допомогою СТ або МВІ, інші критерії оцінки також використовують для конкретних пухлин, для яких вимірювання
ВЕСІБТ не є стандартом, критерії відповіді, пов'язані з імунітетом (і"АС; Мівпіпо єї аї., 2013, Сііп. Сапсег Вев. 19:3936- 3943), застосовувані до вимірювань КЕСІ5Т. У всіх випадках НЕСІЗТ (або інші пухлино специфічні критерії) являють собою переважний інструмент для того, щоб визначати РО, 50,
СЕ або РЕ. ї/ВС збирають для клінічних рішень і інформаційних цілей.
Захворюваність для утворення антитіл проти ВНЕСМ2810. бо Протипухлинна активність, вимірювана за допомогою РЕЗ і загальної виживаності.
Для цілей цього дослідження у пацієнтів повторно оцінюють відповідь кожні 8 тижнів.
Підтверджувальні сканування також одержують через 4 тижні після початкового документування об'єктивної відповіді або прогресуючого захворювання. Відповідь і прогресування оцінюють у цьому дослідженні з використанням міжнародних критеріїв, пропонованих керівництвом
Везропзе ЕмаїЇцайоп Сптйепа іп 5оїїй Титог5 (ВЕСІ5Т) (версія 1.1; Еізепнацег евї аї!., 2009, Єик. У.
Сапсег, 45:228-247). Зміни в пухлинних ушкодженнях найбільшого діаметра (одновимірне вимірювання) і найменшого діаметра у випадку метастазованих лімфатичних вузлів використовують у критеріях ВЕСІ5Т.
Вибір ушкоджень
Захворювання, що піддається вимірюванню. Ушкодження, що піддаються вимірюванню, визначають як ті, які при точному вимірюванні щонайменше по одному вимірюванню (найдовший діаметр, що підлягає реєстрації) становлять » 20 мм (2 2 см) за допомогою рентгенографії грудної клітки або становлять г 10 мм (2 1 см) за допомогою СТ-сканування, МВІ або штангенциркуля при клінічному огляді. Усі вимірювання пухлин слід реєструвати в міліметрах (або десятих частках сантиметра). Примітка: див. далі про оцінку опромінених цільових ушкоджень.
Метастазовані лімфатичні вузли. Повинні вважати патологічно збільшеними і такими, що піддаються вимірюванню, лімфатичний вузол повинен становити г 15 мм (2 1,5 см) по короткій осі при оцінці за допомогою СТ-сканування (рекомендована товщина зрізу при СТ-скануванні становить не більше ніж 5 мм (0,5 смі) . На базовому рівні і при наступному спостереженні вимірюють і відслідковують тільки коротку вісь.
Захворювання, що не піддається вимірюванню. Усі інші ушкодження (або місця захворювання), у тому числі малі ушкодження (найдовший діаметр «10 мм «1 см| або патологічні лімфатичні вузли з короткою віссю від 2 10 до «15 мм |від » 1 до «1,5 смі/), вважають захворюванням, що не піддається вимірюванню. Ушкодження кістки, лептоменінгеальне захворювання, асцит, плевральні/перикардіальні випоти, шкірний лімфангіт/лульмоніт, запальне захворювання грудей і абдомінальні маси (що не відслідковуються по СТ або МЕРА) розглядають як такі, що не піддаються вимірюванню.
Примітка: кістозні ушкодження, які відповідають критеріям для радіографічно визначуваних простих кіст, не слід розглядати як метастазовані ушкодження (ні такі, що піддаються вимірюванню, ні такі, що не піддаються вимірюванню), оскільки вони, по визначенню, являють собою прості кісти. "Кістозні ушкодження", які передбачувано представляють кістозні метастази, можна розглядати як ушкодження, що піддаються вимірюванню, якщо вони підпадають під визначення можливості вимірювання, описане вище. Однак, якщо некістозні ушкодження присутні у того ж пацієнта, вони переважні для вибору як цільових ушкоджень.
Цільові ушкодження. Усі ушкодження, що піддаються вимірюванню, аж до максимум 2 ушкоджень на орган і 5 ушкоджень загалом, які репрезентативні для всіх залучених органів, слід визначати як цільові ушкодження і проводити реєстрацію і вимірювання на базовому рівні.
Цільові ушкодження, які вибирають на основі їх розміру (ушкодження з найдовшим діаметром), репрезентативні для всіх залучених органів, але на доповнення включають ті, які придатні для відтворюваних повторних вимірювань. Іноді це може стосуватися випадку, коли найбільше ушкодження не придатне для відтворюваного вимірювання, і в цьому випадку вибирають наступне найбільше ушкодження, яке можна вимірювати відтворювано. Суму діаметрів (найдовші для невузлових ушкоджень, коротка вісь для вузлових ушкоджень) для всіх цільових ушкоджень обчислюють і повідомляють як базову суму діаметрів. Якщо лімфатичні вузли підлягають включенню в суму, то в суму додають тільки коротку вісь. Базову суму діаметрів використовують як орієнтир для подальшого визначення характеристик будь-якого об'єктивного регресу пухлини в вимірюванні захворювання, що піддається вимірюванню.
Нецільові ушкодження. Усі інші ушкодження (або місця захворювання), включаючи будь-які ушкодження, що піддаються вимірюванню, більше 5 цільових ушкоджень, ідентифікують як нецільові ушкодження і реєструють на базовому рівні. Вимірювання цих ушкоджень не потрібні, але присутність, відсутність або, у рідких випадках, однозначне прогресування кожного відзначають на всьому протязі спостереження.
Способи оцінки захворювання, що піддається вимірюванню
Усі вимірювання виконують і реєструють у метричному представленні з використанням лінійки або штангенциркулів. Усі базові оцінки здійснюють настільки близько до початку лікування, наскільки можливо, і ніколи більше ніж за 4 тижні до початку лікування. Один і той же спосіб оцінки і одні і ті ж прийоми слід використовувати для того, щоб визначати характеристики кожного ідентифікованого і наведеного ушкодження на базовому рівні і під час спостереження. бо Оцінці на основі візуалізації віддають перевагу у порівнянні з оцінкою за допомогою клінічного обстеження, поки спостережуване ушкодження не стане невізуалізованим, але доступним для оцінки за допомогою клінічного огляду.
Клінічні ушкодження. Клінічні ушкодження вважають такими, що піддаються вимірюванню, тільки тоді, коли вони є поверхневими (наприклад, шкірні вузлики і пальповані лімфатичні вузли) і мають діаметр 210 мм (51 см), як оцінюють з використанням штангенциркулів (наприклад, шкірні вузлики). У випадку ушкоджень шкіри рекомендоване документування за допомогою кольорової фотографії, а також лінійки для того, щоб оцінювати розмір ушкодження.
Рентгенографія грудної клітки. Ушкодження на рентгенографії грудної клітки є прийнятними, оскільки піддаються вимірюванню ушкоджень, коли вони чітко визначені і оточені легенею, наповненою повітрям. Однак СТ є переважною.
Стандартні СТ їі МВА. Це керівництво має певну можливість вимірювання ушкоджень при СТ - скануванні, яка основана на допущенні про те, що товщина зрізу СТ становить 5 мм (0,5 см) або менше. Якщо СТ - сканування має товщину зрізу більше ніж 5 мм (0,5 см), мінімальний розмір ушкодження, що піддається вимірюванню, повинен бути у два рази більше товщини зрізу. МНЇ також є прийнятною у певних ситуаціях.
РЕТ-СТ. Якщо СТ, виконувана як частина РЕТ-СТ, має якість діагностування, ідентичну діагностичній СТ (з ІМ ії пероральним контрастом), то СТ - частину РЕТ-СТ можна використовувати для вимірювань НЕСІ5Т і можна використовувати взаємозамінно зі стандартною СТ при точному вимірюванні злоякісних пухлинних ушкоджень з перебігом часу.
Ультразвук. Ультразвук не можна використовувати при оцінці розміру ушкодження і його не слід використовувати як спосіб вимірювання. Якщо нові ушкодження ідентифікують за допомогою ультразвуку в ході дослідження, рекомендоване підтвердження за допомогою СТ або МВ. Якщо є проблеми з експозицією опромінення при СТ, у вибіркових випадках можна використовувати МВІ замість СТ.
Ендоскопія, лапароскопія. Використання цих способів з метою оцінки пухлини не рекомендоване. Однак такі способи можна використовувати для того, щоб підтверджувати повну патологічну відповідь, коли одержують біоптати, або щоб визначати рецидив у дослідженнях, де рецидив після повної відповіді (СЕ) або хірургічної резекції є кінцевою точкою.
Пухлинні маркери. Пухлинні маркери не можна використовувати окремо для того, щоб
Зо оцінювати відповідь. Якщо маркери початково вище верхньої межі норми, їх слід нормалізувати для пацієнта, якого вважають таким, що знаходиться у повній клінічній відповіді.
Цитологія, гістологія. Ці способи можна використовувати для диференціації між частковими відповідями (РА) і повними відповідями (СЯ) у рідких випадках (наприклад, залишкові ушкодження в пухлинах визначених типів, таких як пухлини зі статевих клітин, де можуть зберігатися відомі залишкові доброякісні пухлини). Цитологічне підтвердження неопластичного походження будь-якого ексудату, який виникає або погіршується під час лікування, коли пухлина, що піддається вимірюванню, відповідає критеріям відповіді або стабільного захворювання, необхідне для диференціації між відповіддю або стабільним захворюванням (ексудат може являти собою побічний ефект лікування) і прогресуючим захворюванням.
ЕБО-РЕТ. Хоча оцінки відповіді ЕОС-РЕТ вимагають додаткового дослідження, іноді є доцільним включати використання ЕОС-РЕТ- сканування, щоб доповнювати СТ - сканування при оцінці прогресування (зокрема, можливого "нового" захворювання). Нові ушкодження на основі ЕОС-РЕТ- візуалізації можна ідентифікувати згідно з наступним алгоритмом: а.
Негативна ЕРО-РЕТ на базовому рівні, з позитивною ЕОС-РЕТ при спостереженні є ознакою РО на основі нового ушкодження. р. Відсутність ЕОС-РЕТ на базовому рівні і позитивна ЕОС-РЕТ при спостереженні: якщо позитивна ЕОС-РЕТ при спостереженні відповідає новому місцю захворювання, підтвердженому за допомогою СТ, це є РО. Якщо позитивну ЕОС-РЕТ при спостереженні не підтверджують як нове місце захворювання на СТ, необхідні додаткові спостережні СТ - сканування для того, щоб визначати, чи має місце дійсне прогресування, що виникло в цьому місці (якщо так, дата РО буде датою початкового аномального ЕРО-РЕТ- сканування). Якщо позитивна ЕОС-РЕТ при спостереженні відповідає вже існуючому місцю захворювання на СТ, яке не прогресує, на основі анатомічних зображень, це не є РО. с. ЕОаО-
РЕТ можна використовувати для відновлення відповіді до СА таким чином, який схожий з біопсією, у випадках, коли вважають, що залишкове радіографічне відхилення від норми представляє фіброз або рубцювання. Використання ЕОС-РЕТ у цьому випадку слід заздалегідь описувати в протоколі і підтверджувати медичною літературою про конкретне захворювання для даного показання. Однак слід визнати, що обидва підходи можуть вести до хибнопозитивного СА через обмеження ЕОС-РЕТ і розрізнення/чутливості біопсії. Примітка: "позитивне" ушкодження при ЕОС-РЕТ- скануванні позначає те, у якому тропність ЕОС до захоплення більше ніж у два рази перевищує таку в оточуючій тканині на зображенні з корекцією ослаблення.
Критерії відповіді для оцінки цільових ушкоджень
Повна відповідь (СЕ): зникнення всіх цільових ушкоджень. Будь-які патологічні лімфатичні вузли (є вони цільовими або нецільовими) повинні мати зменшення по короткій осі до «10 мм («1 см).
Часткова відповідь (РЕ): щонайменше 30 95 зниження суми діаметрів цільових ушкоджень, якщо брати як еталон базову суму діаметрів.
Прогресуюче захворювання (РО): щонайменше 20 95 збільшення суми діаметрів цільових ушкоджень, якщо брати як еталон найменшу суму в дослідженні (це включає базову суму, якщо вона є найменшою в дослідженні). На доповнення до відносного збільшення 20 95, сума також повинна демонструвати абсолютне збільшення щонайменше на 5 мм (0,5 см). Примітка: виникнення одного або декількох нових ушкоджень також вважають прогресуванням.
Стабільне захворювання (50): ні достатнього зменшення для кваліфікації як РЕ, ні достатнього збільшення для кваліфікації як РО, якщо брати як еталон найменшу суму діаметрів у дослідженні.
Критерії відповіді для оцінки нецільових ушкоджень
Повна відповідь (СЕ): зникнення всіх нецільових ушкоджень і нормалізація рівня пухлинного маркера. Усі лімфатичні вузли повинні мати непатологічний розмір («10 мм |«1 см) по короткій осі). Примітка: якщо пухлинні маркери початково вище верхньої межі норми, їх слід нормалізувати для пацієнта, якого вважають таким, що знаходиться у повній клінічній відповіді.
Не СвВ/не РО: персистенція одного або декількох нецільових ушкоджень і/або збереження рівня пухлинного маркера вище нормальних меж.
Прогресуюче захворювання (РО): виникнення одного або декількох нових ушкоджень і/або однозначне прогресування існуючих нецільових ушкоджень. Однозначне прогресування загалом не повинно перевищувати стан цільового ушкодження. Воно повинно бути репрезентативне для загальної зміни стану захворювання, а не збільшення одного ушкодження.
Критерії відповіді, пов'язані з імунітетом
Критерії відповіді, пов'язані з імунітетом, відрізняються від ВЕСІ5Т (версія 1.1) відносно
Зо суми найдовших діаметрів усіх цільових ушкоджень і нових ушкоджень, якщо будь-яке використовують для того, щоб визначати відповідь. Присутність нових ушкоджень рег 56 не визначає прогресування; рахують загальне пухлинне навантаження.
Оцінка цільових ушкоджень
Повна відповідь (СЕ): зникнення всіх цільових ушкоджень. Будь-які патологічні лімфатичні вузли (є вони цільовими або нецільовими) повинні мати зменшення по короткій осі до «10 мм («1 см).
Часткова відповідь (РЕ): щонайменше 30 95 зменшення суми діаметрів цільових ушкоджень, у тому числі нових ушкоджень, якщо брати як еталон базову суму діаметрів.
Прогресуюче захворювання (РО): щонайменше 20 95 збільшення суми діаметрів цільових ушкоджень, у тому числі нових ушкоджень, якщо брати як еталон найменшу суму в дослідженні (це включає базову суму, якщо вона є найменшою в дослідженні). На доповнення до відносного збільшення 20 95, сума також повинна демонструвати абсолютне збільшення щонайменше на 5 мм (0,5 см).
Стабільне захворювання (50): ні достатнього зменшення для кваліфікації як РЕ, ні достатнього збільшення для кваліфікації як РО, якщо брати як еталон найменшу суму діаметрів у дослідженні, включаючи вимірювання нових ушкоджень. Оцінка нецільових ушкоджень
Повна відповідь (СЕ): зникнення всіх нецільових ушкоджень і нормалізація рівня пухлинного маркера. Усі лімфатичні вузли повинні мати непатологічний розмір («10 мм |«1 см) по короткій осі). Примітка: якщо пухлинні маркери початково вище верхньої межі норми, їх слід нормалізувати для пацієнта, якого вважають таким, що знаходиться у повній клінічній відповіді.
Не СвВ/не РО: персистенція одного або декількох нецільових ушкоджень і/або збереження рівня пухлинного маркера вище нормальних меж.
Прогресуюче захворювання (РО): однозначне прогресування існуючих нецільових ушкоджень. Однозначне прогресування загалом не повинно перевищувати стан цільового ушкодження. Воно повинно бути репрезентативне для загальної зміни стану захворювання, а не збільшення одного ушкодження. Незважаючи на те, що явне прогресування "нецільових" ушкоджень є тільки виключенням, думка лікаря повинна мати перевагу в таких обставинах, і стан прогресування слід підтверджувати в більш пізній час.
Оцінка критеріїв загальної відповіді
І00324| Найкраща загальна відповідь являє собою найкращу відповідь, зареєстровану з початку лікування до прогресування захворювання/рецидиву (якщо брати як еталон для прогресуючого захворювання найменші вимірювання, зареєстровані з початку лікування).
Надання найкращої відповіді пацієнту залежить від виконання як критеріїв вимірювання, так і критеріїв підтвердження. Немізед Незропзе ЕмаїЇмайоп Стіепа іп Зоїїд Титог5 (ВЕСІ5Т) версії 1.1 (Еізеппацег єї аї., 2009, Єик. ). Сапсег, 45:228-247) і критерії відповіді, пов'язані з імунітетом (АС; Мівніпо єї аї., 2013, Сііп. Сапсег Рез. 19:3936-3943), зведені далі в таблиці 10 і 11.
Таблиця 10
Відповідь відповідно до Немізей НЕСІ5Т (версія 1.1) ові ушкодження й ; . І ушкодження ушкодження відповідь відповідь, коли необхідне
Підтвердження 24 тижні тижні тижні
Не СВ/не РО/не Немає Підтвердження 24 оцінювали тижні 5О Не СВ/не РО/не Немає 5О Документували оцінювали щонайменше один раз через 24 тижні від базового рівня
Й й Немає попереднього
Будь-яке Так чи ні Немає попереднього
ЗО, РА або СВ
Будь-яке Будь-яке Так Немає попереднього
ЗО, РА або СВ
СВ: повна відповідь; РО: прогресуюче захворювання; РЕ: часткова відповідь; 50: стабільне захворювання.
Таблиця 11
Оцінка критеріїв відповіді, пов'язаних з імунітетом
Найкраща загальна
Цільові Не цільові Нові Загальна відповідь, коли ові ушкодження й ; : ушкодження ушкодження відповідь необхідне підтвердження
НесСв/нлеРО | Немає | РА (Підтвердження »4 тижні 111 св | Неоцінювали | Немає | РА |Підтвердження 4 тижні оцінювали тижні 5О Не СВ/не РО/не Так чи ні 5О Документували оцінювали щонайменше один раз через 24 тижні від базового рівня
Цільові Не цільові й Загальна відповідь, коли
Нові ушкодження . й : ушкодження ушкодження відповідь необхідне підтвердження
Поля На Пс НИВИ сс
ЗО, РА або СВ поси НИВИ Пс НИВИ сс
ЗО, РА або СВ
СВ: повна відповідь; РО: прогресуюче захворювання; РЕ: часткова відповідь; 50: стабільне захворювання.
Оцінка опромінених цільових ушкоджень
Опромінені цільові ушкодження оцінюють з використанням модифікованої версії міжнародних критеріїв, запропонованих НКезропзе ЕмаїЇцайоп Стіїепа іп бої Титог5 (ВЕСІЗТ)
СоттінНеє, версія 1.1. Додаткові визначення додатково до керівництва НЕСІ5Т 1.1, специфічні для цього протоколу, включені для того, щоб визначати локальний контроль.
Критерії відповіді для опромінених ушкоджень являють собою наступне.
Локальне збільшення (ГЕ): щонайменше 20 95 збільшення І О цільового ушкодження, якщо брати як еталон найменший І 0, зареєстрований з початку лікування. Ідеально виконувати це визначення на основі оцінки СТ-зображення.
Локальна безуспішність (ГЕ): стосується первинного лікування пухлини після терапії за протоколом і відповідає виконанню обох з наступних двох критеріїв: (1) збільшення вимірювання пухлини на 2 0 95, як визначено вище для локального збільшення (І Е); (2) пухлина, що піддається вимірюванню, яка відповідає критеріям ГЕ, повинна бути придатна для візуалізації позитронно-емісійною томографією (РЕТ) з захопленням схожої інтенсивності як визначення стадії на РЕТ до лікування, або слід одержувати біоптат пухлини, що піддається вимірюванню, який підтверджує життєздатну карциному.
Локальний контроль (І С): відсутність локальної безуспішності.
Найдовший діаметр (0) для опроміненого цільового ушкодження, обчислений по СТ - скануванню при плануванні лікування, з використанням придатного тканиноспецифічного вікна, наводять як базовий І 0. Базовий І О використовують як еталон, за допомогою якого визначають характеристики цільової пухлини. Для оцінки при наступному спостереженні діагностичні СТ - сканування, які виконували з використанням 5 мм алгоритму суцільної реконструкції, використовуючи легеневе вікно, узяте як частина запланованого спостереження за протоколом, переважні як спосіб оцінки відповіді. Коли СТ - сканування не доступне, припустима МВ або рентгенівське визначення доти, поки цільове ушкодження чітко видне.
Результати
ВЕСМ2810 окремо і у комбінації є безпечним і добре переносимим для пацієнтів. Введення
ВЕСМ2810 окремо або в комбінації з іншими модальностями лікування інгібує пухлинний ріст
Зо і або сприяє регресу пухлини у пацієнтів з розповсюдженими солідними пухлинами. Загальна частота відповіді краще для комбінованої терапії з опроміненням у порівнянні з монотерапією.
На даний момент лікували 60 пацієнтів з розповсюдженими солідними злоякісними новоутвореннями (47 95 з чотирма або більше попередніми терапіями). Розповсюджені солідні злоякісні новоутворення включають злоякісну пухлину товстої кишки, злоякісну пухлину голови і шиї, злоякісну пухлину молочної залози, саркому м'яких тканин, злоякісну пухлину надниркової залози, злоякісну пухлину ануса, злоякісну пухлину апендикса, злоякісну пухлину сечового міхура, злоякісну пухлину шейки матки, злоякісну пухлину ендометрія, злоякісну пухлину стравоходу, злоякісну пухлину печінки, не дрібноклітинну аденокарциному легенів, злоякісну пухлину яєчників, злоякісну пухлину підшлункової залози, злоякісну пухлину передміхурової залози, саркоматоїд нирки, злоякісну пухлину слинної залози, немеланомну злоякісну пухлину шкіри, карциному із клітин Меркеля, плоскоклітинну карциному, базальноклітинну карциному, злоякісну пухлину тонкої кишки, злоякісну пухлину щитовидної залози і злоякісну пухлину матки. 42 пацієнти (70 95) випробовували одне або декілька небажаних явищ (АЕ), пов'язаних з лікуванням. Найпоширеніші АЕ, пов'язані з лікуванням, являють собою стомлення (28,3 965), артралгію (11,7 9о) ї нудоту (11,7 95). З 60 пацієнтів, яких оцінювали на пухлинні відповіді, мали місце 11 (18,3 95) об'єктивних відповідей (РЕ/СЕ), тоді як 31 пацієнт (51,7 95) демонстрував контроль захворювання (СВ/РН/50). З 36 пацієнтів, які одержували комбіновану терапію, що містить променеву терапію, об'єктивну відповідь спостерігали у 6 пацієнтів (16,7 95) і контроль захворювання у 19 пацієнтів (52,8 95). З 24 пацієнтів, які не одержували променеву терапію,
об'єктивну відповідь спостерігали у 5 пацієнтів (20,8 905) і контроль захворювання спостерігали у 12 пацієнтів (50 95). У таблиці 12 наведене зведення по пацієнтах, що відповіли на лікування.
Таблиця 12
Зведення по пацієнтах, що відповіли на лікування індивіда дозі пухлини ліній терапії відповідь зниження в2810:1мг/к| Холанго-карцдинома| 5 | РА | 2
В2810: Плоскоклітинна
МГ/КГ тканин
МГ/КГ карцинома 82 810:3 ' 36 | мокеесРА:| Саркома мяких 5 -33,3 200 мг/ме
Плоскоклітинна
В2810: 1 мг/кг й матки
В2810: 1 мг/кг Плоскоклітинна
Плоскоклітинна
В2810: 1 мг/кг й матки
В2810: З мг/кг. Карцинома із клітин
В2810:3 мг/кі Аденокарцинома Й 42 «ХА: 6 Грх5 тонкої кишки 2 46,7 82 810:3 44 | мгкгехВт:9| Серозна карцинома -Б2 А яєчника
ГрхЗ
Серед пацієнтів, що відповіли на лікування, медіанний час до відповіді для монотерапії становив 113 діб (діапазон 52-226) і для пацієнтів з променевою терапією становив 59 діб (діапазон 56-113).
Приклад 8. Описи випадків блокування РО-1 моноклональним антитіллом НЕСМ2810 з досягненням стійких об'єктивних відповідей при метастатичних немеланомних злоякісних пухлинах шкіри: базальноклітинна карцинома і плоскоклітинна карцинома шкіри
Введення
Базальноклітинна карцинома (ВСС) і плоскоклітинна карцинома шкіри (Сб500) мають експозицію для УФ - світла як основного фактора ризику, і, отже, ці пухлини гіпермутовані (СпаІтегв єї аі., 2016, ААСА Апп. Мееєїіпа, АбБ5. 3576). В інших злоякісних новоутвореннях більше мутаційне навантаження пов'язане з клінічною користю терапії антитілами, спрямованими проти імунної контрольної точки РО-1 (І е єї аї., 2015, Мем Епді. У. Мед. Мау ЗО (електронна публікація перед друком)|Ї. Сильно мутовані пухлини більш імовірно експресують імуногенні пухлинні неоантигени, які залучають ефекторні Т-клітини, що можуть розповсюджуватися за допомогою блокування імунної контрольної точки РО-1 (Мапааї! апа
Снап, 2016, Сапсег Оівсом. 6:1-12). У цьому прикладі описаний пацієнт з метастатичною ВСС і пацієнт з метастатичною С5СС, яких лікували з використанням НЕСМ2810, моноклонального антитіла повністю людини проти РО-1 у поточній фазі 1 дослідження (МСТО2383212; описано в прикладі 7 у даному описі).
Опис випадку 1
Пацієнт у віці 66 років, жінка, у якої діагностували стадію 1 ВСС, що виникла на лівій частині підборіддя, яку вирізали в хірургічній операції Моса. Локалізований рецидив у тому ж місці розташування ідентифікували через 2 роки, і велике локальне вирізання виявило інвазію в ліву нижню щелепу з залученням одного з 18 лімфатичних вузлів. Пацієнт одержував допоміжне опромінення і залишався в ремісії протягом 4 років, коли збільшувані вузли в легенях, які спостерігали на візуалізації грудної клітки при спостереженні, піддавали біопсії і підтверджували присутність метастатичної ВСС. Пацієнт згодом одержував інгібітор шляху Недденод (ННІ) вісмодегіб протягом 5 місяців. Початково вона відповідала, але пприпинила через прогресуюче захворювання.
Через 6 місяців після терапії вісмодегібом і при триваючому повільному прогресуванні пацієнта включили у фазу 1 дослідження ВЕСМ2810 у когорту, що одержує 10 мг/кг ІМ кожні 2 тижні, і вона одержала свою першу дозу. Два легеневі метастази спостерігали як цільові ушкодження. Оцінки відповіді наприкінці 8 тижнів (З 95 збільшення) і 16 тижнів (10 95 зниження) демонстрували стабільне захворювання за критеріями ВЕСІСТ. Оцінка відповіді наприкінці 2 4 тижнів демонструвала зниження вимірювань пухлин на 37 90 (фіг. 14А), і це підтверджували на 32 тижні. Пацієнт добре переносив лікування і продовжує ВЕСМ2810, на лікуванні протягом 10-- місяців.
Опис випадку 2
Пацієнт у віці 52 років, чоловік, у якого діагностували плоскоклітинну карциному шкіри на лівій щоці. Він пройшов хірургічну операцію Моса з чистими краями. Він показував декілька рецидивів і пройшов щонайменше 9 додаткових хірургічних операцій Моса. Він піддався великому локальному вирізанню поверх лівої нижньої щелепи через 4 роки і згодом лівій паротидектомії через 20 місяців. Також допоміжну променеву терапію вводили в ліву щоку, нижню щелепу зліва, шию зліва (з паралельним цетуксимабом) і шию білатерально (з паралельним карбоплатином). Інша системна терапія являла собою капецитабін і цисплатиня-доцетаксел. Через 10 років після початкового діагнозу він піддався вирізанню з чистими краями для 2,2 см рецидиву в рубці на шиї зліва. Згодом, інвазивна С5СС на тілах хребців С4-С5 зробила необхідною декомпресію шийного відділу спинного мозку з передньою корпектомією С4-С5 і задньою ламінектомією С4-С6. Також у нього розвилася слабкість м'язів нижніх кінцівок, передбачувано обумовлена залученням оболонок нервів, яка вимагала використання ходунків для ходьби.
Його включали у фазу 1 дослідження в першу когорту, що одержує 1 мг/кг ВЕСМ2810 кожні два тижні. У межах тижнів від початку лікування поступово до нього поверталася сила нижніх кінцівок і йому більше не було потрібно використовувати ходунки. Відповідь на тижні 16 показана на фіг. 14В. Повної радіологічної відповіді ушкодження на шиї зліва досягали на тижні 40. Пацієнт завершив заплановані 4 8 тижнів протоколу лікування з використанням НЕСМ2810.
Він продовжує тісне активне спостереження у свого медичного онколога без клінічних або радіографічних свідчень рецидиву захворювання.
Обговорення
У цьому прикладі розкрита перша підтверджена часткова відповідь у пацієнта з метастатичною ВСС, якого лікували інгібітором РО-1 (ВЕСМ2810), а також поточна стійка повна відповідь у пацієнта з метастатичною С5СС. Глибокі і тривалі відповіді цих пацієнтів з важким попереднім лікуванням на монотерапію проти РО-1 у цій фазі 1 дослідження відповідають гіпотезі про те, що більше мутаційне навантаження при ВСС ії С50СО буде викликати протипухлинний клітинний імунітет, що може поширюватися за допомогою блокування шляху контрольної точки РО-1/РО-І1.
Цей приклад підтверджує основний принцип, що УФ - асоційовані злоякісні пухлини шкіри, крім меланоми, чутливі до блокування РО-1. Редукціоністська модель передбачає, що УФ - асоційовані пухлини з більш високим навантаженням несинонімічних мутацій будуть більш чутливі до блокування РО-1, ніж ті, у яких більш низьке мутаційне навантаження.
Приклад 9. Безпека і ефект антитіла проти РО-1 у пацієнтів з нерезектабельною місцево розповсюдженою або метастатичною плоскоклітинною карциномою шкіри (500)
Передумови
Не існує усталеного стандарту лікування для нерезектабельної місцево розповсюдженої або метастатичної С50бб. Через УФ-індуковане ушкодження ДНК більшість С500б кює гіпермутованими. Отже, ці пухлини можуть відповідати на блокування контрольної точки РО-1. У цьому прикладі описані пацієнти з місцево розповсюдженою або метастатичною С5СО, яких лікували з використанням НЕСМ2810, моноклонального антитіла повністю людини проти РО-1, у поточній фазі 1 дослідження (МСТО2383212; описано в прикладі 7 у даному описі).
Способи
У когорти експансії (ЕС) у фазі 1 дослідження НЕСМ2810 вводили пацієнтів з віддаленою метастатичною СОС (ЕС 7) і місцево розповсюдженою 500 (ЕС8) (таблиця 9). Усі пацієнти одержували З мг/кг ВЕСМ2810 у вену кожні 2 тижні протягом аж до 48 тижнів. Дослідження біопсій здійснювали на базовому рівні і на добу 29 (і при прогресуванні, якщо можливо). Для того, щоб визначати загальну частоту відповіді, вимірювання пухлин здійснювали кожні 8 тижнів відповідно до ВЕСІБ5Т 1.1.
Результати
Вводили 25 пацієнтів (10 в ЕС 7 і 15 в ЕС 8): медіанний вік 72,5 роки (діапазон 56-88 років); медіани. РО 1 (діапазон 0-1); 20Ч4:5Ж; медіанне число попередніх схем системної терапії 1 (діапазон 0-3). Медіанна експозиція НВЕСМ2810 становила б доз (діапазон 1-22).
Найпоширенішими небажаними явищами будь-якого ступеня, пов'язаними з лікуванням, були стомлення (16,7 95), нудота, артралгія і висип (8,3 95 кожне). Кожне з наступних небажаних явищ (АЕ), пов'язаних зі ступенем 23, виникало один раз: підвищення АБ5Т, підвищення АЇ Т, артралгія і висип.
Загальна частота відповіді (ИРА-РА-СА) і частота контролю захворювання (ОВА--50) становили 48 95 (11/23; З иРА, 5 РА, 2 СВ, 1 ис) і 70 95 (16/23, у тому числі 5 50), відповідно.
Два пацієнти дотепер не піддаються оцінці. Обчислювали медіанну РЕ5 і медіанну О5 і тільки один пацієнт переносив РО під час лікування ВЕСМ2810 після початкової відповіді. Кореляційні наукові дослідження знаходяться у процесі, у тому числі секвенування повного екзому ДНК пухлини.
Висновок
ВЕСМ2810 демонструє стійку протипухлинну активність у пацієнтів з розповсюдженою
С5СО.
Приклад 10. Клінічне дослідження антитіла проти РО-1 у комбінації з гіпофракціонованою променевою терапією в порівнянні зі стандартом лікування у пацієнтів у віці 265 років зі знову діагностованою гліобластомою
Введення
Гліобластома являє собою смертельне захворювання з медіанною виживаністю приблизно 16 місяців у знову діагностованих пацієнтів (пПаВМ) і приблизно 9 місяців в умовах рецидиву (ГаВМ) (Епйедтап еї аїЇ., 2009, 9). Сій. ОпсоїЇ. 27:4733-4 740). Існуючий стандарт лікування пацієнтів зі знову діагностованою гліобластомою являє собою опромінення (60 Гр., за 6 тижнів) з паралельним темозоломідом (ТМ2), після чого іде допоміжний темозоломід (еФирр еї а!., 2005,
М. Епаї. У. Мей. 352:987-996), незважаючи на те, що аналіз підгруп показує, що додавання
Зо темозоломіду може не поліпшувати ефект у більш літніх індивідуумів (І арегтієге еї аї., 2013,
Сапсег Тгєаї. Неу. 39:350-357).
У цьому прикладі описана фаза З дослідження для оцінки ефекту антитіла проти РО-1 у комбінації з гіпофракціонованою променевою терапією (ПІТ) у порівнянні зі стандартом лікування (500) відносно загальної виживаності у пацієнтів у віці » 65 років з ПаВМ.
Зразкове антитіло проти РО-1, використовуване в цьому дослідженні, являє собою
ВЕСМ2810 (також відоме як Н4Н7798М, як розкрито в 05 20150203579), моноклональне антитіло повністю людини проти РО-1, яке містить важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО:9, і легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І
МО:10; пару амінокислотних послідовностей НСОМАЛСМА, що містить 5ЕО 10 МО:1/2; і послідовності СОВ важких і легких ланцюгів, що містять 5ЕО ІО МО:3-8.
Цілі дослідження
Основна ціль дослідження полягає в тому, щоб оцінювати ефект відносно загальної виживаності (05) для НЕСМ2810, який дають у комбінації з ПАТ, у порівнянні зі стандартом лікування для пацієнтів у віці » 65 років з ПаВМ.
Другорядна ціль дослідження полягає в тому, щоб визначати поліпшення виживаності без прогресування (РЕ5).
Інші цілі дослідження являють собою: (ї) поліпшення частоти об'єктивної відповіді (ОВВ), тривалості відповіді і тривалості контролю захворювання; (ії) клінічна оцінка з використанням шкали Мешйгоіодіс Авзебзвтепі іп Мешго-Опсоіоду (МАМО); (іїї) безпека; (ім) поліпшення якості життя (О01Ї) і психічного статусу; (м) зміни набряків і використання стероїдів; (мі) концентрація
ВЕСМ2810 у сироватці і антитіла проти ВЕСМ2810; і (мії) дослідження потенційних фармакодинамічних, передбачуваних або прогностичних біологічних маркерів.
План дослідження
Це являє собою 2:11 рандомізовану фазу З дослідження НЕСМ2810, антитіло повністю людини до РО-1, у комбінації з гіпофракціонованою променевою терапією в порівнянні зі стандартом лікування у пацієнтів у віці » 65 років зі знову діагностованою гліобластомою.
Пацієнтів рандомізують на ВЕСМ2810 у комбінації з гіпофракціонованою променевою терапією в порівнянні зі стандартом лікування у співвідношенні 2:1 з використанням статусу метилування (метильований проти неметильованого проти невизначеного) і ступеня резекції (часткова проти масової тотальної резекції) як факторів стратифікації. Ефект оцінюють по загальній виживаності.
Пацієнтів з ПаВМ, які є кандидатами на променеву терапію, рандомізують у співвідношенні 271 для того, щоб приймати одне з наступних лікувань: дослідницька терапія: З мг/кг ВЕСМ2810 ІМ (кожні 2 тижні) нгіпофракціонована ВТ (6 Грхб, тільки другий тиждень); променеву терапію надають на тижні 2 циклу 1, але не в наступних циклах; порівняльна терапія: стандарт лікування ТМ (орально, 75 мг/м", щодня) у комбінації зі стандартною ВТ (5 щоденних фракцій опромінення/тиждень по 2 Гр.) протягом 6 тижнів, після чого іде допоміжний ТМ (орально, від 150 до 200 мг/м: 5 діб/28 діб) протягом б циклів; променеву терапію надають тільки в першому б-тижневому циклі.
Тривалість дослідження
Дослідження складається з 28-добового періоду скринінгу, після якого придатні пацієнти можуть мати аж до дванадцять 56-добових (8-тижневих) циклів лікування протягом аж до всього 96 тижнів лікування. Під час періоду скринінгу (від доби -28 до доби -1), усі придатні пацієнти повинні мати доступну резекцію пухлини до лікування (часткова або повна резекція) або біопсію для централізованого підтвердження патології і визначення і підтвердження метилування
Мат.
Після доби 1/базовий рівень, пацієнти поверталися в клініку під час циклу 1 на добу 8:53, 15:53, 29523, 4353 і 5бж3. У кожному наступному 8-тижневому циклі (цикли 2-12) пацієнти поверталися в клініку на добу 1, 15:53, 29:53, 43:53 і 56.43. Оцінки пухлини (МНЇ головного мозку, оцінки ІВАМО і МАМО, опитники ММ5Е і ЕОВТС 01 О-С30/ВМ20) виконували на добу 1/базовий рівень і наприкінці кожного циклу лікування. Розширені оцінки безпеки проводять на добу 1 кожного циклу; стандартні оцінки безпеки проводять при кожному візиті. Також беруть зразки для оцінки біологічних маркерів (клітинні і молекулярні, розкриті в даному описі), які пов'язані з експозицією при лікуванні ВЕСМ2810, клінічною активністю або основним захворюванням.
Під час 24-тижневого періоду спостереження пацієнти повертаються в клініку на 21-42 доби після останнього досліджуваного лікування для першого візиту наступного спостереження.
Наступні візити наступного спостереження (з візиту наступного спостереження 2 до візиту
Зо наступного спостереження 7) відбуваються кожні 28247 діб. Оцінки пухлини (МА головного мозку, оцінки ІВАМО і МАМО, опитники ММ5Е і ЕОВТС 01 0-С30/ВМ20) виконують при візиті наступного спостереження З, візиті наступного спостереження 5 і візиті наступного спостереження 7. Розширені оцінки безпеки проводять під час першого візиту наступного спостереження; стандартні оцінки безпеки проводять у наступні візити наступного спостереження. Беруть зразки для оцінки біологічних маркерів (клітинні і молекулярні, розкриті в даному описі), які пов'язані з експозицією при лікуванні ВЕСМ2810, клінічною активністю або основним захворюванням.
Цільова популяція
Цільова популяція включає пацієнтів у віці » 65 років з ПаВМ.
Критерії включення: пацієнт повинен відповідати наступним критеріям, щоб бути придатним для включення в дослідження. (1) Знову діагностована первинна гліобластома з гістологічним підтвердженням, максимальний діаметр «х 5 см, проходив часткову або повну хірургічну резекцію. (2) Функціональний стан по Еазієт Соорегаїїме Опсоіоду Стоир (ЕСОС) 0-2. (3) Вік » 65 років. (4) Функція печінки: (а) загальний білірубін « 1,5 х верхня межа норми; (б) А Ті А5Т « З х ОСМ; (с) лужна фосфатаза (АГ Р) « 2,5 х ЦІ М. (5) Функція нирок: креатинін сироватки х 1,5 х
ЇМ. (6) Функція кісткового мозку: гемоглобін 2» 9,0 г/дл; абсолютне число нейтрофілів (АМС) » 1,5 х 105/л; число тромбоцитів 2» 75 х 109/л. (7) Здатний прочитати, зрозуміти і захотіти підписати
ІСЕ. (8) Здатність і готовність виконувати заплановані візити, план лікування, лабораторні тести і інші процедури, пов'язані з дослідженням.
Критерії виключення: пацієнтів, які відповідають будь-яким з наступних критеріїв, слід виключати з дослідження. (1) Будь-яке попереднє лікування СВМ (відмінне від хірургічного втручання). (2) Має відомі протипоказання до СО-МАЇ. (3) Поточні або нещодавні (у межах 5 років) свідчення значимого аутоїмунного захворювання, яке вимагало лікування з використанням системного імуносупресорного лікування, що може вказувати на ризик небажаних явищ, пов'язаних з імунітетом (ІАЕ). Наступне не є обмеженням: вітиліго, дитяча астма, яка вилікувана, залишковий гіпотиреоїдизм, який вимагає тільки замісної гормональної терапії, або псоріаз, який не вимагає системного лікування. (4) Поточне лікування системними кортикостероїдами, за винятком використання кортикостероїдів по інших (не пухлинних і не імуносупресорних) показаннях максимум аж до 10 мг/добу преднізону або еквівалента. (5) бо Первинні пухлини, розташовані в стовбурі головного мозку, спинному мозку, або будь-яка друга 5О0 активна інфекція при пухлині головного мозку, що вимагає терапії, у тому числі відома інфекція вірусу імунодефіциту людини, або активна інфекція вірусу гепатиту В або гепатиту С. (6)
Пневмоніт в анамнезі в межах останніх 5 років. (7) Будь-яке дослідницьке або протипухлинне лікування в межах 30 діб до початкового введення НЕСМ2810. (8) В анамнезі документовані алергічні реакції або гостра реакція гіперчутливості, яку віднесли до лікування з використанням терапії антитілами загалом або до засобів, конкретно використовуваних у дослідженні. (9)
Гіпертензія, контрольована в недостатній мірі (визначають як систолічний кров'яний тиск 2150 мм рт. ст. і/або діастолічний кров'яний тиск 2100 мм рт. ст.). (10) Відома алергія на доксициклін або тетрациклін (обережність через присутність слідових компонентів в НЕСМ2810). (11) У попередньому анамнезі гіпертензивного кризу або гіпертензивної енцефалопатії. (12) В анамнезі за останні 5 років інвазивне злоякісне новоутворення, відмінне від того, яке лікують у цьому дослідженні, за винятком підданої резекції/абляції базальної або сквамозноклітинної карциноми шкіри або карциноми шийки матки іп 5йи або інших локальних пухлин, які розглядають як виліковні за допомогою локального лікування. (13) Гострі або хронічні психіатричні проблеми, які, по оцінці дослідника, роблять пацієнта непридатним для участі. (14)
Використання Момосиге Титог Тгєаїйпу Рієїд5 (пристрій Орішпе МомоТТЕ-100А) при скринінгу.
Заплановане або передбачуване використання Момосигте Титог Тгєаїййпу Рівід5 під час участі в дослідженні. (15) Попереднє лікування з використанням кармустинових пластин. (16) Триваюча статева активність у чоловіків, які не бажають додержуватися достатньої контрацепції під час дослідження.
Досліджувані лікування
Пацієнти одержують одну з наступних схем лікування.
Дослідницька терапія: З мг/кг ВЕСМ2810 (вводять ІМ інфузію протягом 30 хвилин кожні 2 тижні протягом аж до 96 тижнів) я ПІВ у тиждень 2 циклу 1.
Порівняльна терапія: стандарт лікування ТМ (орально, 75 мг/м, щодня) у комбінації зі стандартною ВТ (5 щоденних фракцій опромінення/тиждень по 2 Гр.) протягом 6 тижнів, після чого іде допоміжний ТМ (орально, від 150 до 200 мг/м? 5 діб/28 діб) протягом 6 циклів.
Променеву терапію надають тільки в першому циклі.
ВЕСМ2810 постачають у вигляді рідини в стерильних флаконах одноразового використання.
Зо Кожний флакон містить об'єм, достатній, щоб набрати 10 мл ВЕСМ2810 у концентрації 25 мг/мл.
ВЕСМ2810 вводять у вигляді ІМ інфузії 30 хвилин. Доза кожного пацієнта залежить від індивідуальної маси тіла. Дозу ВЕСМ2810 слід коректувати кожний цикл по змінах маси тіла 210 95.
Променева терапія: пацієнти в контрольній групі одержують стандартну променеву терапію (60 Гр., за 6 тижнів). Пацієнти в групі експериментального лікування одержують НАТ (6 Грх5 щоденних фракцій), що вводять через 1 тиждень після першої дози ВЕСМ2810.
КЕСМ2810опромінення (дослідницьке лікування): НЕСМ2810 вводять за допомогою ІМ інфузії протягом 30 хвилин кожні 14 діб протягом 96 тижнів у комбінації з НІВТ з доби 8 до доби 12.
Схема запланованої комбінації ВЕСМ2810 ії НВТ: інфузія ВНЕСМ2810 З мг/кг протягом 30 хвилин кожні 14 діб протягом 96 тижнів-«променева терапія (ПІВ8Т по 6 Грх5 щоденних фракцій; дають через 1 тиждень після першої дози ВЕСМ2810, переважно в послідовні доби).
Опис променевої терапії: пацієнти одержують 30 Гр., у вигляді 5 фракцій по б Гр., що вводяться щодня, починаючи через 1 тиждень після першої дози ВЕСМ2810.
Група порівняльної терапії: стандарт лікування: ТМА (орально, 75 мг/м7, щодня) у комбінації зі стандартною НТ (5 щоденних фракцій опромінення/тиждень по 2 Гр.) протягом 6 тижнів, після чого іде допоміжний оральний ТМ2. Доза ТМ становить 150 мг/м протягом перших 5 діб першого допоміжного циклу, і її збільшують до 200 мг/м протягом 5 діб/28 діб, починаючи з другого циклу, якщо відсутня неприйнятна гематологічна токсичність у першому допоміжному циклі.
Якщо під час першого допоміжного циклу вся спостережувана негематологічна токсичність має ступінь « 2 (за винятком алопеції, нудоти і блювання) і тромбоцити становлять 2 100 х 109/л і АМС 2» 1,5 х 1095/л, то дозу ТМ слід піднімати до рівня дози 1 (200 мг/м2) і цю дозу слід використовувати як початкову дозу для наступних циклів. Якщо після циклу 1 ТМ/ слід затримувати через поточну негематологічну токсичність ступеня 2 2, то підвищення є неможливим. Якщо дозу не підвищували в другому циклі, то в наступних циклах дозу підвищувати не слід.
Лікування набряку СМ: у будь-якого пацієнта, у якого розвивається симптоматичний внутрішньочерепний набряк під час дослідження, зберігають дозування ВЕСМ2810 і променеву 60 терапію до спадання набряку.
У пацієнтів, у яких розвивається внутрішньочерепний набряк, бевацизумаб вводять ІМ, при необхідності (РАМ), у зниженій дозі відносно стандарту (запропонована доза 5 мг/кг раз на 2 тижні протягом аж до З доз, не більше ніж 10 мг/кг на дозу раз на 2 тижні), якщо не протипоказано (наприклад, якщо пацієнт не мав хірургічного втручання в межах останніх 28 діб).
Якщо бевацизумаб не знімає внутрішньочерепний набряк, можна вводити системні кортикостероїди, на доповнення до бевацизумабу або як заміну йому, які в найменшій дозі повинні бути придатні для контролю симптомів. У пацієнтів, які не переносять бевацизумаб, використовують кортикостероїди в дозі, яка повинна бути придатна для контролю симптомів.
Змінні дослідження
Основним показником ефективності є загальна виживаність (05), яку визначають як часовий інтервал від дати рандомізації до дати смерті з будь-якої причини.
Ключовою другою кінцевою точкою є виживаність без прогресування (РЕ), яку визначають як часовий інтервал від дати рандомізації до дати першого спостереження прогресування захворювання або дати смерті (з будь-якої причини). Прогресування захворювання визначають за допомогою критеріїв ІВАМО.
Інші другі кінцеві точки ефекту являють собою наступне.
Частота об'єктивної відповіді (ОВНА): визначають як частку пацієнтів з підтвердженою повною відповіддю (СЕ) або підтвердженою частковою відповіддю (РЕ), яку визначають за допомогою критеріїв ІттипоїПпегару НКезропзе Авззевзтепі іп Мешго-Опсоіоду (ІВАМО) відносно загального числа пацієнтів в аналізованій популяції.
Тривалість відповіді: визначають для пацієнтів з найкращою загальною відповіддю для СА або РА. Тривалість відповіді вимірюють за критеріями вимірювання часу початково, які відповідають СА/РА (що зареєструють першим), до першої дати рецидивуючого або прогресуючого захворювання (радіографічно) або смерті з будь-якої причини.
Тривалість контролю захворювання: визначають для пацієнтів з найкращою загальною відповіддю для 50, СА або РА. Тривалість контролю захворювання вимірюють від початку лікування до першої дати рецидивуючого або прогресуючого захворювання (радіографічно) або смерті з будь-якої причини.
Змінні якості життя і контролю симптомів: змінні якості життя і контролю симптомів являють
Коо) собою: п'ять функціональних шкал, три шкали симптомів, одну глобальну міру стану здоров'я і шість однопараметричних шкал, по яких оцінюють симптоми з використанням опитників ЕОВТС ОО О-
СЗ30 під час дослідження; чотири шкали і 7 окремих параметрів з використанням опитників ЕОВТС 01 О0-ВМ20 під час дослідження; клінічну оцінку з використанням МАМО; загальну оцінку ММ5Е під час дослідження; використання кортикостероїду на базовому рівні, кумулятивне використання кортикостероїдів під час дослідження, і тривалість без стероїдів або використання низьких доз стероїдів під час періоду без прогресування в дослідженні; використання бевацизумабу РАМ на базовому рівні, кумулятивний бевацизумаб РЕМ під час дослідження і тривалість без бевацизумабу під час періоду без прогресування в дослідженні.
Дослідницькі змінні біологічних маркерів: інша кінцева точка включає фармакодинамчні, прогностичні і передбачувані біологічні маркери, пов'язані з клінічною відповіддю, механізмом дії і можливою АЕ, пов'язаними з НЕСМ2810, після лікування. Змінні біологічних маркерів включають: рівні експресії рецепторів імунних контрольних точок РО-ЇЇ, СІТА і ГАСЗ, а також інших потенційних біологічних маркерів (наприклад, ЕСЕВМІПЇ, КІ6Є?7 і т. п.) у зразках пухлин; число і розподіл ТІЇ. у зразках пухлин; мутаційний статус ІОНІ, нестабільність мікросателітів (М5І) і мутаційне навантаження в зразках пухлин; циркулюючі біологічні маркери, у тому числі цитокіни і ангіогенні фактори; субпопуляції клітин і рівні експресії біологічних маркерів, що представляють інтерес, в
РВМС; статус метилування промотору МОМТ (також використовують для стратифікації).
Інші змінні включають концентрацію НЕСМ2810 у сироватці (фармакокінетичні змінні) і утворення антитіл проти ВЕСМ2810.
Процедури і оцінки
Після періоду скринінгу аж до 28 діб пацієнти одержують аж до дванадцяти 56-добових бо циклів лікування протягом аж до всього 96 тижнів лікування, після чого йшов період спостереження 24 тижні. Здійснюють аналіз ефекту, безпеки, РК, АБА і дослідницьких біологічних маркерів.
Процедури ефекту
МА. МА для оцінки пухлини здійснюють через 72 год. після хірургічного втручання в скринінговий візит (у межах 28 діб до інфузії), на добу 56:33 кожного циклу (приблизно кожні 8 тижнів) і коли передбачають РО. У пацієнтів, у яких захворювання не прогресувало, виконують додаткові оцінки пухлини у візити наступного спостереження 3, 5 і 7. Примітка: якщо підтверджували РО, не потрібні додаткові сканування під час візитів наступного спостереження.
Якщо МЕ І до і після хірургічного втручання здійснювали перед включенням у дослідження, ці сканування також слід вносити в дослідження для допомоги при визначенні об'єму пухлини і прогресування пухлини.
Оцінку пухлинної відповіді здійснюють відповідно до ІВАМО; і клінічну неврологічну оцінку виконують за допомогою МАМО. Оцінки відповідно до ВАМО також здійснюють як допоміжне дослідження; однак первинне визначення прогресування захворювання для індивідуального пацієнта виконують відповідно до ІВАМО.
Опитник Епигореап Огдапігайоп їог Незеагсі апа Тгеайтепі ої Сапсег Оцайу ої Пе
Опевійоппаіїтє (ЕОАТО 0 О-С30) і опитник ЕОНТС Вгаїп Сапсег Модише (ЕОВНТС 0 О-ВМ20).
ЕОВТОС 010-030 являє собою опитник по 30 параметрах, у якому оцінюють якість життя, пов'язану зі здоров'ям (НАООЇ), у пацієнтів зі злоякісними пухлинами з використанням 15 шкал (одно - або багатопараметричних), для кожної можливі оцінки в діапазоні від 0 до 100. З 30 параметрів 24 зібрані з 9 багатопараметричних шкал, що представляють різні аспекти НАОо!: 5 функціональних шкал (фізична, рольова, емоційна, когнітивна і соціальна), З шкали симптомів (стомлення, біль і нудота) і 1 глобальна міра стану здоров'я. По інших 6 одно параметричних шкалах оцінюють симптоми: диспное, втрата апетиту, порушення сну, констипація і діарея і понесений фінансовий тягар лікування захворювання. Високі оцінки вказують на більш гарне
НАООЇ. для глобальної міри стану здоров'я і функціональних шкал і більш погане НВООЇ. для шкал симптомів.
ЕОВТОС 010-8М20 являє собою оцінку О0оЇ по 20 параметрах, специфічних для новоутворень головного мозку, і призначений для доповнення ЕОНТС 010-230 при оцінці якості життя, пов'язаного зі здоров'ям. В опитнику ЕОНТОС 0 0-8М20 оцінюють симптоми захворювання, побічні ефекти лікування і деякі специфічні психосоціальні питання, важливі для пацієнтів зі злоякісною пухлиною головного мозку, з використанням 4 шкал (оцінка невизначеності майбутнього, порушення зору, порушення рухової функції і дефіцит спілкування) і 7 окремих параметрів (оцінка інших симптомів захворювання Інаприклад, головні болі і пароксизми| і токсичних ефектів лікування (наприклад, втрати волосся|). Можливі оцінки знаходяться у діапазоні від 0 до 100; високі оцінки вказують на більш погане НАООЇ.
Міні-оцінка психічного статусу. Міпі-МепіаІ біаїє Ехатіпайоп (ММ5ЕЄ) являє собою лаконічну кількісну міру когнітивного статусу у дорослих. Її можна використовувати для скринінгу порушення когнітивних функцій, щоб оцінювати тяжкість порушення когнітивних функцій у заданий момент часу і спостерігати за ходом когнітивних змін у індивідуума з перебігом часу. У цьому дослідженні, оцінка ММ5Е є частиною неврологічного огляду, виконуваного в контексті оцінки захворювання.
ММ5Е здійснюють на добу 1/базовий рівень, наприкінці кожного циклу лікування і кожні 8 тижнів під час періоду спостереження. Оцінки ММ5Е збігаються з планом оцінки захворювання, але їх слід виконувати перед повідомленням результатів радіологічної оцінки пацієнту. ММ5ЗЕ можна виконувати на початку наступного запланованого введення лікування. Під час періоду спостереження виживаності слід продовжувати виконувати ММ5ОЕ при кожному другому візиті виживаності (кожні 8 тижнів), якщо пацієнт ще не прогресував.
Загальна оцінка ММ5Е має можливий діапазон від 0 (найгірша) до 30 (найкраща).
Процедури безпеки
На добу 1 циклу 1 і в усі наступні доби лікування показники життєдіяльності, у тому числі температуру, кров'яний тиск, пульс і дихання у стані спокою, поряд з масою, слід збирати до інфузії і приблизно через 15 хвилин після завершення інфузії. Повний фізикальний огляд і ЕСС в 12 відведеннях здійснюють на початку кожного циклу.
Процедури для дослідницьких біологічних маркерів пухлин
Біологічні маркери, що представляють інтерес, які аналізують за допомогою імуногістохімії (ІНС), включають, але не обмежуючись цим, ЕСЕНВМмІШШ і біологічні маркери клітинної проліферації (наприклад, Кіб7). Рівні експресії (МРНК і/або білок) РО-11, СІТА і І АС-3, а також маркери лінії диференціювання інфільтруючих пухлину лімфоцитів (204, 208, СО025, ЕГохР3З) 60 аналізують у зразках біопсії пухлини, щоб досліджувати потенційний ефект ВЕСМ2810.
Зразки пухлинних тканин можна використовувати для екстрагування пухлинної ДНК і РНК і наступного аналізу передбачуваних генетичних біологічних маркерів, релевантних для досліджуваного лікування і гліобластоми. Зразок крові беруть для виділення ДНК зародкової лінії на добу 1/базовий рівень (перед дозою) або в будь-який візит дослідження, якщо можливе збирання на добу 1/базовий рівень. Аналіз пухлинної ДНК включає (але не обмежуючись цим) статус метилування промотору МОМТ, мутаційний статус ІОНІ, нестабільність мікросателітів (М5І) і мутаційне навантаження пухлини (обидва можуть передбачати відповідь на ВЕСМ2810 і інші імунотерапевтичні засоби). Здійснюють аналіз генетичних варіантів у пухлинній (соматичній) ДНК і ДНК зародкової лінії, які можуть впливати на прогресування захворювання, відповідь на лікарський засіб і можливу токсичність. ДНК зародкової лінії також використовують для порівняння з пухлинною ДНК, щоб досліджувати потенційні нові генетичні варіанти, що лежать в основі злоякісних процесів.
Результати
ВЕСМ2810 у комбінації з НЯВТ безпечно і добре переноситься пацієнтами з пПаВМ. Введення
ВЕСМ2810 у комбінації з АТ інгібує пухлинний ріст і/або сприяє регресу пухлини у пацієнтів з паВМ у порівнянні з терапією по стандарту лікування. Пацієнти з пОВМ, яких лікували з використанням НЕСМ2810 ії НВТ, демонструють більш тривалу О5 у порівнянні з терапією по стандарту лікування.
Приклад 11. Клінічне дослідження НЕСМ2810 у пацієнтів з розповсюдженою плоскоклітинною карциномою шкіри
У цьому прикладі описана фаза 2 дослідження, яку проводили для того, щоб підтверджувати позитивні результати, спостережувані у пацієнтів з розповсюдженою ССО у фазі 1 дослідження (див. приклади 7, 8 і 9 у даному описі).
Цілі дослідження
Основна ціль цього дослідження полягає в тому, щоб оцінювати клінічну користь монотерапії ВЕСМ2810 для пацієнтів з метастатичною (вузловою або віддаленою) плоскоклітинною карциномою шкіри (050) (група 1) або з нерезектабельною місцево розповсюдженою С5СС (група 2), як вимірюють за допомогою загальної частоти відповіді (ОВ).
Зо Другорядні цілі дослідження являють собою: (ї) оцінку ОВ; (ії) оцінку тривалості відповіді, виживаності без прогресування (РЕ) і загальної виживаності (05); (іїї) оцінку частоти повної відповіді (СА); (ім) оцінку безпеки і переносимості ВЕСМ2810; (м) оцінку фармакокінетики (РК)
ВЕСМ2810; (мі) оцінку імуногенності ВЕСМ2810; і (мії) оцінку впливу ВЕСМ2810 на якість життя з використанням ЕОВТС ОО О-С30.
План дослідження
Це являє собою фазу 2 нерандомізованого багатоцентрового дослідження НЕСМ2810 в 2 групах у дозі З мг/кг, що вводиться внутрішньовенно (ІМ) кожні 2 тижні пацієнтам з розповсюдженою ССО. Дослідження має 2 групи. Група 1 для пацієнтів з метастатичною
С5Сб. Група 2 для пацієнтів з нерезектабельною місцево розповсюдженою ССО. Усі пацієнти проходять процедури скринінгу для того, щоб визначати придатність у межах 28 діб перед початковим введенням НЕСМ2810.
Після періоду скринінгу аж до 28 діб пацієнти одержують аж до дванадцяти 56-добових (8- тижневих) циклів лікування протягом аж до 96 тижнів лікування. Кожний пацієнт одержує З мг/кг
ВЕСМ2810 ІМ на добу 1, 1553, 293 і 43:23 під час кожного циклу лікування. Оцінки пухлини виконують наприкінці кожного циклу лікування. Розширені оцінки безпеки проводять на добу 1 кожного циклу, а стандартні оцінки безпеки слід проводити при кожному візиті дозування
ВЕСМ2810.
Пацієнт одержує лікування до завершення 9б-тижневого періоду лікування або до прогресування захворювання, неприйнятної токсичності, відкликання згоди або підтвердженого
СА. Пацієнти з підтвердженим СА після мінімум 4 8 тижнів лікування можуть вибирати перервати лікування і продовжувати всі релевантні оцінки дослідження (наприклад, оцінки ефекту).
Тривалість дослідження
Скринінг (аж до 4 тижнів), аж до 96 тижнів лікування і аж до б місяців наступного спостереження.
Досліджувана популяція
Пацієнти з метастатичною С5СС або з нерезектабельною місцево розповсюдженою ССО.
Досліджуване лікування
ВЕСМ2810 З мг/кг вводять ІМ протягом 30 хвилин кожні 14 діб протягом 96 тижнів. 60 Змінні дослідження
Основним показником ефективності для цього дослідження є ОНА під час 12 циклів лікування. Загальну частоту відповіді оцінюють окремо для пацієнтів з метастатичною 50 або нерезектабельною місцево розповсюдженою ССС: для пацієнтів у групі 1 використовують
Везропзе Емаїнйайоп Стйепа іп 5оїїй Титогїв (ВЕСІ5Т) версії 1.1 для того, щоб визначати ОВВ.
Для пацієнтів у групі 2 складені критерії відповіді використовують для того, щоб визначати ОВЕ.
У пацієнтів, що досягають СВ, біопсії пухлини використовують при фінальному визначенні повної відповіді в порівнянні з частковою (РЕ).
Другі міри результату ефекту являють собою: тривалість відповіді; тривалість контролю захворювання; РЕ5; 05; частоту СВ; зміну оцінок результатів, повідомлюваних пацієнтом в ЕОНТС ОО 0-С230; небажані явища (АЕ); концентрації
ВЕСМ2810 у сироватці і антитіла проти ВЕСМ2810.
Процедури і оцінки
Візуалізацію пухлини (комп'ютерна томографія ІСТ) або магнітно-резонансна візуалізація
ІМАЇЇ) ї цифрову медичну фотографію (для ушкоджень, які видні зовні) здійснюють для того, щоб вимірювати пухлинне навантаження і визначати характеристики профілю ефекту досліджуваного лікування з використанням критеріїв відповіді.
Фізикальний огляд, лабораторні тести, показники життєдіяльності, електрокардіограму (ЕСО), тест на вагітність для жінок зі здатністю до дітородіння і реєстрацію АЕ і супутньої лікарської терапії здійснюють, щоб гарантувати безпеку пацієнтів і визначати характеристики профілів безпеки для досліджуваного лікування.
Інші оцінки включають: зразки периферичної крові для РК; зразки периферичної крові для того, щоб оцінювати антитіла проти ВЕСМ2810; біопсії пухлини і оцінки якості життя.
Результати
Реєстрація в дослідження закінчена і результати на сьогоднішній день знаходяться на рівні результатів фази 1 (розкрито в даному описі в прикладах 7, 8 і 9), де пацієнти демонструють інгібування пухлинного росту при введенні ВЕСМ2810. Пацієнти з метастатичною С5ОСС, яких лікували з використанням попередньої терапії і які не піддавалися хірургічному втручанню, демонструють повну відповідь, часткову відповідь або стабільне захворювання при лікуванні з використанням антитіла проти РО-1 ВЕСМ2810.
Приклад 12. Клінічне дослідження НЕСМ2810 у пацієнтів з розповсюдженою базальноклітинною карциномою
Проводили фазу 2 дослідження для того, щоб підтверджувати позитивні результати, які спостерігали у пацієнтів з розповсюдженою ВСС у фазі 1 дослідження (див. приклади 7 і 8 у даному описі).
Цілі дослідження
Основна ціль дослідження полягає в тому, щоб оцінювати загальну частоту відповіді (ОВА) для метастатичної базальноклітинної карциноми (ВСС) (група 1) або нерезектабельної місцево розповсюдженої ВСС (група 2) при лікуванні з використанням монотерапії ВЕСМ2810 у пацієнтів, які прогресували на інгібіторі шляху Недденод (ННІ) або не толерантні до попередньої
ННІ-терапії.
Другорядні цілі як для групи 1, так і для групи 2 являють собою: (ї) оцінку ОВЕ відповідно до дослідницького огляду; (ії) оцінку тривалості відповіді, виживаності без прогресування (РЕ) і загальної виживаності (05); (ії) оцінку частоти повної відповіді (СА); (ім) оцінку безпеки і переносимості ВЕСМ2810; (м) оцінку фармакокінетики (РК) ВЕС М2810; (мі) оцінку імуногенності
ВЕСМ2810; і (мії) оцінку впливу НЕСМ2810 на якість життя з використанням Епгореап
Огодапізайоп ог Везеагсій апа Тгєаїтепі ої Сапсег Оцаїйу ої І Ше Ойезіоппаіїт Соге 30 (ЕОВТС
ОГО-С30) і 5Кіпаех-16.
План дослідження
Це являє собою фазу 2 нерандомізованого багатоцентрового дослідження в 2 групах для
ВЕСМ2810 у дозі 350 мг, яку вводять внутрішньовенно (ІМ) кожні З тижні (раз на З тижні) пацієнтам з розповсюдженою ВСС, які переносили прогресування захворювання на ННІ - терапії або не толерантні до попередньої ННІ -терапії. Дослідження має 2 групи. Група 1 для пацієнтів з метастатичною ВСС. Група 2 для пацієнтів з нерезектабельною місцево розповсюдженою ВСС. Усі пацієнти проходять процедури скринінгу для того, щоб визначати придатність, у межах 28 діб перед початковим введенням НКЕСМ2810. Рандомізація або контроль з плацебо відсутні.
Після періоду скринінгу аж до 28 діб, пацієнти одержують аж до 93 тижнів лікування. Кожний пацієнт одержує дозу ВЕСМ2810 350 мг ІМ раз на З тижні. Час інфузії для ВЕСМ2810 становить приблизно 30 хвилин (5410 хвилин). Оцінки пухлини виконують наприкінці кожного циклу бо лікування, 5 циклів лікування в 9 тижнів, після чого йшло 4 цикли лікування 12 тижнів).
Розширені оцінки безпеки проводять на добу 1 кожного циклу, а стандартні оцінки безпеки проводять у кожний візит дозування НЕСМ2810.
Пацієнт одержує лікування до завершення 9З-тижневого періоду лікування або до прогресування захворювання (РО), неприйнятної токсичності, відкликання згоди або підтвердження СВ. Пацієнти з підтвердженим СА після мінімум 4 8 тижнів лікування можуть вибирати перервати лікування і продовжувати всі релевантні оцінки дослідження (наприклад, оцінки ефекту). Пацієнти, які припиняють досліджуване лікування через РО, повертаються в клініку через 30 діб (діапазон: від 28 діб до 42 діб) після останнього досліджуваного лікування, щоб завершувати оцінки наприкінці дослідження (ЕО5). Після візиту ЕОБ5 пацієнтів спостерігають на предмет статусу виживаності до смерті, неможливості наступного спостереження або закінчення дослідження.
Тривалість дослідження
Після періоду скринінгу аж до 28 діб пацієнти одержують аж до 93 тижнів лікування. Після візиту наприкінці дослідження має місце період спостереження, що складається з періодів в 28 діб. Пацієнтів спостерігають на предмет статусу виживаності до смерті, неможливості наступного спостереження або закінчення дослідження.
Досліджувана популяція
Пацієнти з метастатичною (група 1) або нерезектабельною місцево розповсюдженою (група 2) ВСС, які переносили прогресування захворювання на ННІ - терапії або не толерантні до попередньої ННІ -терапії.
Досліджуване лікування
Досліджуване лікування містило 350 мг ВЕСМ2810, що вводиться ІМ протягом 30 хвилин (410 хвилин) раз на кожні З тижні (раз на З тижні) протягом аж до 93 тижнів.
Кінцеві точки
Основним показником ефективності для цього дослідження є ОВА. ОВА оцінюють окремо для пацієнтів з метастатичною ВСС (група 1) або нерезектабельною місцево розповсюдженою
ВСС (група 2).
Для пацієнтів у групі 1 (метастатична ВСС) Везропзе ЕмаїЇнайоп Стйегпіа іп Боїїй Титогв5 (ВЕСІ5Т) версії 1.1 використовують для того, щоб визначати ОВ. Клінічні критерії відповіді
Зо можна використовувати для пацієнтів з видимими зовні цільовими ушкодженнями, якщо всі метастатичні ушкодження не піддаються вимірюванню за допомогою ВЕСІ5Т (як може відбуватися у пацієнтів з метастазами тільки в кістці).
Для пацієнтів у групі 2 (нерезектабельна локально розповсюджена ВСС) клінічні критерії використовують для того, щоб визначати ОВВ. Складені критерії відповіді використовують для пацієнтів з ушкодженнями, які піддаються вимірюванню за допомогою і клінічних критеріїв відповіді, і ВЕСІЄТ 1.1.
Другими кінцевими точками є: (ї) тривалість відповіді; (і) РЕ; (ії) О5; (ім) частота СВ; (м) зміна оцінок результатів, повідомлюваних пацієнтом в ЕОВНТС 010-030 і 5Кіпаєех-16; (мі) небажані явища (АЕ); (мії) концентрації ВЕСМ2810 у сироватці; і (мії) антитіла проти ВЕСМ2810.
Процедури і оцінки
Візуалізацію пухлини (комп'ютерна томографія ІСТ) або магнітно-резонансна візуалізація
ІМВІЇ) і цифрову медичну фотографію (для ушкоджень, видимих зовні) виконують для того, щоб вимірювати пухлинне навантаження і визначати характеристики профілю ефекту досліджуваного лікування з використанням критеріїв відповіді. Фізикальний огляд, лабораторні тести, показники життєдіяльності, електрокардіограму (ЕСС), тест на вагітність для жінок зі здатністю до дітородіння і реєстрацію АЕ і супутньої лікарської терапії здійснюють, щоб гарантувати безпеку пацієнтів і визначати характеристики профілів безпеки для досліджуваного лікування. Інші оцінки включають зразки крові для РК, зразки крові для того, щоб оцінювати антитіла проти ВЕСМ2810, біопсії пухлини, біологічні маркери і оцінки якості життя.
Результати
Очікують, що відповідно до результатів фази 1 (див. приклади 7 і 8 у даному описі), введення НЕСМ2810 приведе до регресу пухлини у пацієнтів з розповсюдженою базальноклітинною карциномою, які демонстрували прогресування захворювання при лікуванні інгібітором шляху Неддейпод (ННІ) або не толерантні до попередньої ННІ -терапії. Пацієнти демонструють повну відповідь, часткову відповідь або стабільне захворювання при лікуванні з використанням НЕСЕ 810.
Обсяг даного винаходу не підлягає обмеженню конкретними варіантами здійснення, розкритими в даному описі. У дійсності, різні модифікації винаходу на доповнення до тих, що розкриті в даному описі, будуть очевидні фахівцям у даній галузі з наведеного вище опису і супровідних креслень. Передбачено, що такі модифікації входять в обсяг прикладеної формули винаходу. «110» рідженерон фармасьютікалу, інк. «120» способи лікування раку шкіри за допомогою введення інгібітору РО-1 -130» 10266002 -1605 10 «170» РавізЕО для М/іпдаому5 версії 4.0 «2105 1 «2115117 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» В2810 НСУВ «4005 1 пін Чаї 5Зіпй Бем Мев'осе Феї Зі сі УВС пес Уа Бій Кк ОДУ су і 5 їі 5 чек їемй Ак бен ех Сув дія йха бек іУу Бпе ТЕ ББе беж Аввобнпе о В За піт Ма тье Фк осві ки бік дів бке ші тв і бе в оте бщі
МаУЖ пи МЕ ЯщОо ж ВК а АД вка му мук оку ме А СКК У щі 35 о м зак Зі Ті Зек бі Бі ЗУ дк дв о ТнхХ ТУЮ ББе Аїз дяросдек Уві пу сі дДЕщч Бра ТЕ їі бу Ага Азр о Ап бес їбух ДВО ТЕ зва тує ш х сх 7 ше В Ге ре що го З ОКО мезо бій МеЄ Аа Бех Бей пу біу сті Ахо ТБЕ Або Уві ТУх Тух був
Уві бух ТЕв піч бяпотіє ТУухк Бе дю ТУ ТЕв і БІВ бі ТВвЕ Без зо 105 118 ча твЕ ові бек дех -21052 «2115 107 «212» Білок 213» Штучна послідовність
Зо «220» «223» 28101 СУВ «40052 дво жі бів Мес ТЕЖ о бійп о Зех Бгто дах пес їенй Зах Віз Бех Уві піУ ї З 15 15 дви окаек тів Тих Бі ТБ опе АкЗ3 діа ек бец Чек їі Аа тв Ве що Кс ж іш Взи Ткв о тТУухХ сію пів Буг Бгто пі БУ Аів Бк Ап ої цем їі1в 48 45 їЖк вія Віз Зак дек без о Ніз сі біУу Маї БЕб Бек Аху Ре беж Біу чек сіт Бек Біу ТБЕ Ав бра Твх Тео; Тв іє ДхУ5 ть Беб; бій Бк я тх маки Кк
ЯН г ДЯ пе пів дев вве діа бе Тек ТУЮ Сов Ін о йін Ззх Зк йза ТУ БКО ВВЕ йо І зв за
ТЕ ББа слу Бго Зі ТвЕ тва Уді бер Бе лхд ппй За
ШО ях «2105 З «2115 8 5 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» В2810 НСОВІ «4005» З пі пе ТВ Бе бе дав бе су 1 5 «2105 4 «2115 8 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» 2810 НСОВ2 «4005» 4 її о зах сі пі СіЛу жа дю тах 4 В «21055 «211510 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220»
Ко) «223» 2810 НСОВЗ «4005» 5
Уа цу Тур сі Ан ої ТУхК Ре АЮ тує 1 5 1 «21056 «-211556 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» В281011 СОВ1 «4005» 6 їец ех їі Ази Тпх вне 4 є -2105 7 -21153 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Н28101 6082 «4005 7 діз вія пек ї «2105 8 «21159 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» 2810 І СОВЗ «400» 8 із Оіп бетї дес дав ТВХ вБко Ва ТЕ ї х 2105 9 «211» 444 «212» Білок 213» Штучна послідовність
Зо «220» «223» Н2810 НС «4005» 9 піз Уві біз Без бе бів пе пі сі Уві веб Маг ЗіБ БЕ Бі Бі і В 138 та ех тей ку без бек СУ дів іа Бек обі Бе ТВ Ре дек дей вра о 5 33 пі Ме Так Тер УЩі Ак бів віз рт сіб уз ПТУ бе сбфо тквоУа
Ваек Зір їі Зак о сіУ бЗіу 51у Ако Аяо» ТЕ Тує Ре дів вро бех Уві ув січ Ах па тах їіе йде Ахо дар дев веж Буз дав ТВх Бей Ту їез Зіп Ме дай Бех Бей Буш піу біб зр ТБ Аїа Уаї тує ТУук Суд
Уві БУ ТхБ опіУ Аа бі ТУЮ Бве дя ТУух ТЕвБ о ЗЕУ ба іУу тТнх Бе
МО що 18 ві ТБ Уві йбех дек Аа пет Так був сіб бко Беж Уві Бе о Беое Бцед 15 їх їй аа вхо Су Ех ва сбех Та Бех пам обех ТП Аіїв іа сви ппіУу Сув іа 135 150 іга Уві бух Бе ТУЮ Бе то біб Бхо Уві ТвКобві цес Теб два ах 145 АВ ї55 іп пу іа ей Так бек Бі Маі із Тех Бе Бгто дів Уві без бів Беж ща 3 їла паекостт Бей ТУуж Бах бе Заеж дек ові баї їз Чаї без бек йог Зех їко ТВ їз ме лі ТВх БУ ТнХ тек ТБЖ о СуУух Авв чаї дар Мія Був Кто Обех Ав.
З З у З і В; 155 апа ана
Тнк Буз Узі Дер був йко УВІ бі дек Був ТУЮ слу Вре Бко Суз бео за 5 ЗВ чи ххх ек Же жи що зі 235 зай
Бкхо бхв їУ5 Без Був йяр Тв пев о Меб їі Зв Бра Зх ко бій тв) о | 25
ТЕ Су узі тУаії Уві дав о Уулі бе с5ів Ба Аз обо Са Уві бі рве
Ж; щБ5 ЗВ дай отТхрв тую уві Зв» фу Уві сьо Уа нів дав о Аіа був ТВх Бу Кто : ВО 5
Ах біз біб сЗіп бе Два дек Тв Ту дк Маї Ті бек Узі рем ТЕ
МО «В ЗО
Ууаії цеч нів бів Ав ої цео Азпослу Був ЗО Ту Був Сум БУ Ущі за ТИ 15 3во пек Аа був піт бен обо Щек пек зів січ Був ТВ бі Бех Був Ада
ЗИ БЖ 35
Був сі Біп око Во біз Бго бів Уві тую тТВвх пей обо БЕо Бек обБів
За ла 5 що сія Ме Так був вза о йів Чаї ех без ТвВУ Су їжа Уві Був 1У і55 35 За5 ве о тТук вто ве АВ її8 Аза Уві сім тТсб соб бек авт сіу а вКо
Кк ат ЗО
Сів два Ав о Тух пух ТИХ ТЕ ро Бо УЗ) Пео Або ойпех дав сту Зак 855 ЗИ ДНУ що ля Ме фей) ТуУк бек Аху їжа ТЕ Узі дво був Бех Ак Тв сів 16 405 4315 515
Сіу йвпо уві Бе бек Сув бек Узі Меї Пів бій дія ей Нів Аза нів я ще о
ТУЮ ТНЕ бів о Ббуз йежх Бец бек гей дек Бе) пі БУ 455 дай 5 «210510 «2115 214 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» В281010 «4005 10 бо
Ар бів ів Мес ТвВЕ о бій бек бро хех Бек Тем бЗех Аів йех Уві сту ї В 19 15
Азвобек Т16 ТЕ Ті ТЕ СУБ Ажу Аїд Беб ви пек тів Аза ТВж ББе
Еш по Зо еп вазпотТжо Ту Бій бій бух Бко піу цув Авіа Вк Аза іо без їїє ї5 40 45 тк Аза діа Зяеєх дах ей Ні Бі сі Уві Бко бек де Бе Зв 515
Зо За їй пек сіє Звех балу ТВх Аз овве ТВ» цеб Тв» діє каз о Твх б бів вка ше То та ви піз Ащо Бе дів Ту Тух Тук СУ сів Зо бек о бет два о ТтВх БбкоОо РВЄ дк ЗО з5
Так обне щу ВБро бі ТвЕ Уві Уві Ар вне Ак ко тру Уді діз Аїа
Вжхо бек Уді ве ї11і8 Бе Бо БЕЗ Зах дазроБій БЕЗ їм дув Зак бі 115 150 155 ти вів Зах Ухі Уві Сея (вч о цеой Ав ода ББе ТУуК Вхо АкЗз БО дів
ІЗ Ка 130
Був Уві бів Тур бух Маі дво дев Аіа без пів Беж Зі дв бек Ав 145 тва їв 15
Зіп деїх Уві Тв бБіч сів Аяр Бер БУ йвроЗак ТВ ТЕ дес Пед дах її | іта ЕКО пек ТВк опе) ТБ Бей бек був Лів АзротТуУую Пів Був Мія Був чаї тує та5 а ке па дзп Аха біуУу Бій Сув
Ам

Claims (23)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Застосування виділеного антитіла або його антигензв'язувального фрагмента, що специфічно зв'язується з РО-1, де антитіло проти РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містить три області, що визначають комплементарність, важкого ланцюга (НСОКІ, НСОМК2 і НСОМЗ) варіабельної області важкого ланцюга (НСМЕК), і три області, що визначають комплементарність, легсого ланцюга (СОМК1, СО і І СОМ) варіабельної області легкого ланцюга (СУК), де НСОКТ містить амінокислотну послідовність «ЕО ІЮ МО:3; НСОКІ2 містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮ МО:4; НСОКЗ містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:5; ГООК1 містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:6; І СОКа2 містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:7; і ГСОКЗ містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:8, для виробництва лікарського засобу для лікування або інгібування росту злоякісної пухлин у пацієнта, де злоякісна пухлина являє собою плоскоклітинну карциному шкіри (ССС).
2. Застосування за п. 1, у якому плоскоклітинна карцинома шкіри (С5СС) є метастатичною, нерезектабельною і/або місцеворозповсюдженою.
3. Застосування за будь-яким з пп. 1-2, у якому плоскоклітинна карцинома шкіри (С5СС) є метастатичною, та в якому зазначений пацієнт одержував щонайменше одну попередню протиракову терапію, вибрану із групи, що складається з хірургічного втручання, опромінення, хіміотерапії і терапії ще одним антитілом проти РО-1.
4. Застосування за будь-яким з пп. 1-3, у якому пацієнт не толерантний до попереднього лікування з використанням протиракової терапії або у нього відзначається прогрес плоскоклітинної карциноми шкіри (ССС) після такого лікування.
5. Застосування за будь-яким з пп. 1-4, у якому плоскоклітинна карцинома шкіри (С5СС) є місцеворозповсюдженою, і в якому зазначений пацієнт не підлягає хірургічному втручанню з лікувальною ціллю.
б. Застосування за будь-яким з пп. 1-5, у якому зазначене антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент вводять у вигляді однієї або декількох доз, де кожну дозу вводять через від 0,5 до 4 тижнів після безпосередньо попередньої дози.
7. Застосування за п. 6, де кожну дозу вводять через 2 тижні після безпосередньо попередньої дози.
8. Застосування за п. 6, де кожну дозу вводять через З тижні після безпосередньо попередньої дози.
9. Застосування за будь-яким з пп. 6-8, де кожна доза містить 1, З або 10 мг/кг маси тіла пацієнта.
10. Застосування за п. 9, де кожна доза містить З мг/кг маси тіла пацієнта.
11. Застосування за будь-яким з пп. 6-8, де кожна доза містить 50-600 мг антитіла проти РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента.
12. Застосування за п. 11, де кожна доза містить 200, 250 або 350 мг антитіла проти РО-1 або його антигензв'язувального фрагмента.
13. Застосування за будь-яким з пп. 1-12, у якому пацієнт резистентний до або недостатньою мірою відповідає на попередню терапію, або у нього відзначається рецидив після попередньої терапії.
14. Застосування за будь-яким з пп. 1-13, у якому антитіло проти РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вводять як монотерапію.
15. Застосування за будь-яким з пп. 1-14, у якому введення приводить щонайменше до одного ефекту, вибраного із групи, що складається з інгібування пухлинного росту, регресування пухлини, зменшення розміру пухлини, зменшення числа пухлинних клітин, затримання пухлинного росту, абскопального ефекту, інгібування метастазування пухлини, зменшення метастатичних уражень за визначений період часу, зниженого використання хіміотерапевтичних або цитотоксичних засобів, зниження пухлинного навантаження, збільшення виживаності без прогресування, збільшення загальної виживаності, повної відповіді, часткової відповіді і стабільного захворювання.
16. Застосування за будь-яким з пп. 1-15, яке додатково включає введення додаткового терапевтичного засобу або терапії пацієнту, де додатковий терапевтичний засіб або терапія вибрані із групи, що складається з хірургічного втручання, опромінення, хіміотерапевтичного засобу, вакцини проти злоякісної пухлини, інгібітора ліганду білка запрограмованої клітинної загибелі 1 (РО-І 1), інгібітора гена активації Зо лімфоцитів З (ГАЗ), інгібітора білка 4, асоційованого з цитотоксичними Т-лімфоцитами (СТІ А- 4), агоніста рецептора індукованого глюкокортикоїдами фактора некрозу пухлини (СТЕК), інгібітора, що містить Т-клітинний імуноглобулін і муцин-3 (ТІМ3), інгібітора В- і Т- лімфоцитарного атенюатора (ВТІ А), інгібітора Т-клітинного імунорецептора з доменами Ід і ІТІМ (ТІСІТ), інгібітора СО47, інгібітора індоламін-2,3-діоксигенази (БО), біспецифічного антитіла проти СОЗ/проти СО20, антагоніста фактора росту ендотелію судин (МЕСРБЕ), інгібітора ангіопоетину-2 (Апо-2), інгібітора трансформуючого фактора росту В (ТОЕВ), інгібітора СОЗ8, інгібітора рецептора епідермального фактора росту (ЕСЕК), гранулоцитарно-макрофагального колонієстимулюючого фактора (ЗМ-С5Е), циклофосфаміду, антитіла до пухлиноспецифічного антигену, вакцини з бацили Кальметта-Герена, цитотоксину, інгібітора рецептора інтерлейкіну-б (І/-6Е), інгібітора рецептора інтерлейкіну-4 (І/-4Р), інгібітора І/-10, 11 -2, 1-7, 1-21, 11-15, кон'югата антитіло-лікарський засіб, протизапального лікарського засобу і харчової добавки.
17. Застосування за будь-яким з пп. 1-16, у якому антитіло проти РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент вводять внутрішньовенно, підшкірно або внутрішньоочеревинно.
18. Застосування за будь-яким з пп. 1-17, у якому НСУК містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:1, і ГСМК містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:2.
19. Застосування за будь-яким з пп. 1-18, у якому антитіло проти РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містить НСМУК, яка на 90 95 ідентична послідовності ЗЕО ІЮ МО:1.
20. Застосування за будь-яким з пп. 1-19, у якому антитіло проти РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містить Ї/СМК, яка на 90 95 ідентична послідовності ЗЕО ІЮ МО:2.
21. Застосування за будь-яким з пп. 1-20, у якому антитіло проти РО-1ї або його антигензв'язувальний фрагмент містить: НСМУРЕ, яка на 90 95 ідентична послідовності 5ЕО ІЮ МО/-1, і СМЕ, яка на 90 95 ідентична послідовності ЗЕО ІЮ МО:2.
22. Застосування за будь-яким з пп. 1-18, у якому антитіло проти РО-1ї або його антигензв'язувальний фрагмент містить важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:9, і легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:10.
23. Застосування виділеного антитіла або його антигензв'язувального фрагмента, що специфічно зв'язується з РО-1; де антитіло проти РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент містить: три області, що визначають комплементарність, важкого ланцюга (НСОКІ, НСОМ2 і НСОКЗ) варіабельної області важкого ланцюга (НСУК), і три області, що визначають комплементарність, легкого ланцюга (СОМК1, 1 СОК2 і СО) варіабельної області легкого ланцюга (СУК), де НОСОК містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО:3; НОСОК містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО:4; НСОСОКЗ містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО:5; Ї СОМ містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:6; ІГСОК2 містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:7; і ІЇСОМЗ містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО:8, для виробництва лікарського засобу для лікування або інгібування росту злоякісної пухлини у пацієнта, де злоякісна пухлина являє собою метастатичну плоскоклітинну карциному шкіри (ССС) або місцеворозповсюджену плоскоклітинну карциному шкіри (ССС), і в якому індивід не підлягає хірургічному втручанню або опроміненню з лікувальною ціллю, і антитіло проти РО-1 або його антигензв'язувальний фрагмент внутрішньовенно вводять у дозі 350 мг кожні три тижні. Опромінена пухлина я ій Еккірювання пуклин З іжплантована (середній розмір 7ОЮ рази на тиждень МмСЗА ох НО мА ж КУ ку (5 : і ря і. у ! жи її о. К сек о «ОКО В м й У Ж Лікування антитіяєни ПОб мкг тн екція!
Фіг. 1
Уєереднений ріст пухлини 00 : «ве ІВатипвчНнИий кентроль ! : «ек Проти РОМ бе зОов- Н че «12 Гр-ізотий Б : ї свое Шк В, | : | «в 12 Говжпроти РОН
Г. С. х ; шин зах же Й я. ху я ре | е г ї е | шк р ї я з ТУ Я У чу вх з се: ВОК в ши и и Че вв й 50 о БО Довбз після імплантації
Фіг. 2 : ШЕ х «ве ютипічний контроль І УВУ х і й Вище : но -д те Проти РОМ Е х ЩЕ х х же що ті щік Ж Тк : Ох х «ю З4 Говізетив регу і ї х іч х 4 дач сека БЕ Ух Н і де еще й з 12 Гоепрати І х ї ї з у і ;. з НЯ С КЯ ско хе з г, о х на ефе З в : о Же ше ; пок и ОН І Ш й о о 50 ЩО Доба після первинної ікмааантації
Фіг. З
Опромінена пухлина в 13 Вимірювання пуклин З рази Навлантввана ісередній дезаюр ЗО на тижадюне ва а (а Ам пет - 0 МКМ ! пвх КО вай х ОВ я я о. : Ко й я Би З. Ж " Лікування янтитілом ІЙ Об акт н екція!
Фіг. 4 Усереднений віст пухлини Що «Вотиплечний контроль 00 Н оз «Проти РОМ ! ї ї ї щі : | : ї В ж ТЯ Гржізетиня кю : Гн. Тр ЩЕ : : кб 12 Гревроти РОС У і Ж гу же сх -- щу : іш ще ж 500 : їй Ї г | : пошу г сто Ї : ев ШЕ ШИШ еБ 3005 ше и же ши ; Н и й; БО х ЕК ще Я й ши: Е сок ж. й Зх Я ря Ше шо БОбн же ши ні Е ЗАД КУ Я: Ь а ВЖИ ууннннннонноовнноновіроннконновнаоннвоондня З ди А Й копа ков се й в КВ зо аа Доба після імплантації
Фіг. 5 и Ще : вх «а» |Їзотипічний контролі ї їз 1 : щ-к : ві з Проти РІМІ Е : 1 ь «в ЗМ Грнзотип : ї МУК як Що ц ще к Е : не: «в ТЯ Грнпраети РІ з 2 КУ Х ж м й ії ні Ве : . в ЖЖ с Ки х у х Е ї ше щк ШЕ ШЕ КЗ ке х ШИН я ш шк ; В їх ЗЯЕХ ще що | ; ЕД бу ве МК Ж і : З ; ся нні ТУ ПЕ ден сеунискевнвнонмх ТИН Доба після первинної імплантації
Фіг. 5
Я г. Зими ювання пухлин Є пазу Опромінена пухлнна віз 00 бимірювання пухлян ї рази квт нию дк ех налиждень Івечеквек снів ак п ера ісереднік розм 5 сви Й й ще -ш КЯ се пуканна КІ МОЗ ТОВ мя оцей р з дня | їх імлантована вторнна Кк: КО Її пухлина МЕЗВ будо пе Кай в. ще лм кА КИ ро -О» н Ф В КЗ с вия Лікування антитілом ії Лікування анти лом і? ПО катин єкція!
Фіг. 7
Усереднений ріст пухлини Но і : Ї ве ізетипічний кантрель до і ! ї «вепвроти Ох З і : че | з в гроти х : ! | / «ве. В ТГрипроти РОЇ хх Ян : нку с. ! шиї Е ши шу 1: че х ства Я ; М Ж : Ще че | я У зе ше й Ще В СЕЗ й Ра | С ану «ен Кк --е і ов а і! іі і ріка Дорн а чо 20 за 48 ко Доба пісєлаи імплантації
Фіг. 5 Виживаність КЕ в ОО - я її й 7 «а Ізотипічний контроль - тк ши я ю, «Прати РІЗІ : Те : жк Шк Ж ні ; й Її ! : її я функ «я В Гразатиг Е: і іш «ж В Грапрети РОН КЗ що Е бо Авваха їй Й х Е Щі : і є : оч » що о і І г що ща о йо Доба після наплантаії
Фіг. З
Усереднений ріст вторинної пууклине ЗО Е | Й й ! : т «авг ІзатТУтНчНия КОН ТЗаль я | : | «ве Прати БО й х З з нщая ! : ! спо У кіз щи ЕІ 10004 : |. зе В ГОнІЗОТИ Ж ! : - й «вкй ГринОоти РОЇ | : ік ще і ЕЕ че ще М чі ; о | х Ка: Ж - й В я о Кк КОНЯ х 0 16 о З 80 Доба після імплантації
Фіг. 10 щ - - Вимірювання пухлин Є вази Опрожвінена теєлина в «18 на тиждень поря а й Що : . з гижЖАдЕни Майлантазвана мо (середній вози 5 вам ш- се 5 век і с. і де пе Лікування звтитінов Р (100 завейн янція!
Фіг. 11
Усереднений ріст пуклини о : ! «»еДдотивічниМ кантвель ре ! шк ееАнтитло проти РІЇ ї 1500 ! щ «ееднтитіло проти СІТА ЇЇ КОТ |! ЩЕ: тав роти РОЗ епроти СТЕ Е : ї ІК Я го Е чав ов зе В Грамоти с М хх й ту 4 г Е Е й Е «В Гряпроти РЕ-Ї їх ще : Кі ЕК На КУ "ВИ Грепроти ТА Ф : ее В. ії ва «й БгВепроти РЕО-інпроти ІТ С кат ге и 0 ю га зо 40 БО Доба після імплантації
Фіг. 12 Виживаність Ко нн нн В - й шо ше зкеізотипічний контройв як Оу нях заайнтнтіва проти ВОМ т чук : їй їх х 4 І й і г ШИ : с : Крввввтинй цін бейнтитіло проти СІТЯ Ж : ння завевоти КО-знлароети ЗИ Ж ЖК Ж ою кв Е Де м що ! | . вія В Грнзотил же х Ху ообовосссооововосввсов вк Як Є ; | З хяжжх яже в Панпроти РОЇ - де з ї2 : | : х ситу т я З Її ден ннвннне ЩЕ «я» ВІ вкароти ТВ о і Еш "ек й Грепроти РО-Тжпроти ІТК го 2 яо що о в Доба після імплантації
Фіг. 13 ж Ів зомомьмНм НН ННнН Ч Тан НН НчНнНнНЦНнНЧНнНнНнНнНнН а земне нн мана ак аа ОО о о о М ЗО КИ З А В КО ОН ОО ВВ СОУ перо о В ЗО щ Ох ОО ОВ ОО т и и ВХ МКК в В КИ па 5 МЕ, КК еВ ОНИ ННЯ ПЛ В ЗМ Ов ВК ХО ЗО Зно ВК І В В ОХ З п о НН Ко ДЕ КК ПН ВК А ОВ В о о. о м я ши 5 и ХА АК КК В ОН І В В ООН В КК ех ОХ хо ях о. КК В
КК. о ВК ВКА КН В и 5 В УМО М М ни КВ М В СО о я ЗХ ІІ ОКО КНи ОВ У ЗОН КВ КК ИН ВО ОКХ МНН ОВ ОО м ПОН ВХ ПО В З ОМ ВХ МКК КК А В НЯ ОК В В с НН ВН 353 й Її НН ДК От о Я ВОК ОВ в ЗОМ У Я СК В КК ВВ КК КК КК о до І ОО В В МКС ОО ОК ОВК ке п. КО ОО Б ж МО о ЗВИК КО Со М КОКО МО ЗО в ХХ ОК КК о КВ В В т 0 0 ша її М п ПЕК В я ВО В А ВХ ШО МК АК о еВ що с ОК М А: ПОП ,НОНК ООН Еко ЗВ Тнждень сі
Фіг. 14А й. ІЗ кОМІМюОМНМММНЄєЄООООО НОВО ООН кою овося М А М о В В В М Х А КЕ о КН НИК КК КК КК НН ОКХ ХОМ В ОО о М "ПО ЗО Й списи МОХ ОО ХК МО сов ОХ ОК ох ММ М ЗХ ИН НИК В их ОНИ Й В ЗО МЕН ОКО ОО Ох ОК КВ ЗО ОО ОК ХК СО ОО З ОК ОВК МКя гох ОКО Ко ОКО ОО ОК А и М І ПК М В ОО ОК ОМ М В В А М М В ЕВ КВ, с в СК З КК Х ОО МО КУ КОКО КА ЗО Х Ме с и . М ще с М ММ ВХ ОК В й Й Й йшй с с ОК СО ЗО СО. п й ХОМ ОО ВХ ТУ о. 5 ОМ Б с с з о. КО М с ОК Ох Ж К. що п З ше І У С нс - п я ПЕК ОО ВВ о І . с о В ПО КОКО ДООВЯХ КК, МЕ с ОВ ВОМУ ОХ ОО ВО АК й ММК ЕК КК ВО. з З ко М ОХ я ОО З КОХ о ВН З М о В а Ес ОХ ооо о о о ОО Я ОО ОО ОО о. ОО с хх я: 0 о с ОО о щ ОО Он ОО
1 о. с с с с В с с ВЕ ОО В НН о в В ВВ ве База НиМ ОіБене Тиждень з
Фіг. 148
UAA201812344A 2016-05-13 2017-05-12 Застосування інгібітора pd-1 для лікування раку шкіри UA124151C2 (uk)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662335743P 2016-05-13 2016-05-13
US201662340142P 2016-05-23 2016-05-23
US201662348546P 2016-06-10 2016-06-10
US201662350305P 2016-06-15 2016-06-15
US201662364920P 2016-07-21 2016-07-21
US201662374020P 2016-08-12 2016-08-12
US201762451274P 2017-01-27 2017-01-27
PCT/US2017/032408 WO2017197263A1 (en) 2016-05-13 2017-05-12 Methods of treating skin cancer by administering a pd-1 inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA124151C2 true UA124151C2 (uk) 2021-07-28

Family

ID=58800911

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201812344A UA124151C2 (uk) 2016-05-13 2017-05-12 Застосування інгібітора pd-1 для лікування раку шкіри

Country Status (30)

Country Link
US (4) US20170327567A1 (uk)
EP (4) EP4180459A1 (uk)
JP (4) JP7054680B2 (uk)
KR (5) KR102349056B1 (uk)
CN (4) CN116407627A (uk)
AU (2) AU2017264959B2 (uk)
BR (1) BR112018073291A2 (uk)
CA (2) CA3023984A1 (uk)
CL (1) CL2018003207A1 (uk)
CY (1) CY1124901T1 (uk)
DK (3) DK3455258T3 (uk)
ES (3) ES2943640T3 (uk)
FI (2) FI3932951T3 (uk)
HR (3) HRP20220014T1 (uk)
HU (3) HUE061417T2 (uk)
IL (3) IL262562B2 (uk)
LT (2) LT3932951T (uk)
MD (3) MD3455258T2 (uk)
MX (4) MX2018013848A (uk)
MY (1) MY194085A (uk)
PH (1) PH12018502263A1 (uk)
PL (3) PL3932951T3 (uk)
PT (3) PT3932951T (uk)
RS (3) RS64014B1 (uk)
SG (2) SG10202011110PA (uk)
SI (3) SI3932951T1 (uk)
TW (4) TWI755395B (uk)
UA (1) UA124151C2 (uk)
WO (2) WO2017197259A1 (uk)
ZA (2) ZA201807050B (uk)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20180040138A (ko) 2015-07-13 2018-04-19 싸이톰스 테라퓨틱스, 인크. 항pd-1 항체, 활성화 가능한 항pd-1 항체, 및 이들의 사용 방법
JP2021511372A (ja) * 2018-01-16 2021-05-06 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｔｉｍ３に対する抗体で癌を処置する方法
CN112074541A (zh) * 2018-05-03 2020-12-11 上海岸迈生物科技有限公司 Pd-1和lag-3的高亲和力抗体以及由其制备的双特异性结合蛋白
TW202005985A (zh) 2018-06-21 2020-02-01 美商再生元醫藥公司 用雙特異性抗ＣＤ３ｘＭＵＣ１６抗體及抗ＰＤ－１抗體治療癌症的方法
EP3827100A2 (en) 2018-07-23 2021-06-02 Guardant Health, Inc. Methods and systems for adjusting tumor mutational burden by tumor fraction and coverage
WO2020047378A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Guardant Health, Inc. Microsatellite instability detection in cell-free dna
DK3880186T3 (da) * 2018-11-14 2024-06-03 Regeneron Pharma Intralæsional administration af pd-1-hæmmere til behandling af hudcancer
CA3119341A1 (en) * 2018-11-16 2020-05-22 Neoimmunetech, Inc. Method of treating a tumor with a combination of il-7 protein and an immune checkpoint inhibitor
MA54399A (fr) * 2018-12-03 2021-10-13 Fusion Pharmaceuticals Inc Radioimmunoconjugués et polythérapie à base d'inhibiteur de point de contrôle
KR20210102331A (ko) * 2018-12-08 2021-08-19 보드 오브 리전츠, 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 암 및 기타 질환의 진단 및 치료를 위한 종양 촉진 암종 관련 섬유아세포의 식별 및 표적화
CN113557060A (zh) * 2019-01-21 2021-10-26 赛诺菲 用于晚期实体瘤癌症的治疗性rna
WO2020156500A1 (zh) * 2019-01-31 2020-08-06 正大天晴药业集团股份有限公司 抗pd-l1抗体治疗头颈癌的用途
MX2021010228A (es) 2019-02-28 2021-10-26 Regeneron Pharma Administracion de inhibidores de pd-1 para el tratamiento de cancer de piel.
WO2020222231A1 (en) * 2019-04-28 2020-11-05 Institut Pasteur De Montevideo. Ionic channel modulation as a method for treating tumors through inflammasome activation
MX2021013815A (es) * 2019-05-13 2021-12-14 Regeneron Pharma Combinacion de inhibidores de pd-1 e inhibidores de lag-3 para mejorar la eficacia en el tratamiento contra el cancer.
US20210169979A1 (en) * 2019-12-05 2021-06-10 The Board of Regents for the Oklahoma Agricultural and Mechanical Colleges System and method for sonosensitized cancer immunotherapy with nanoparticles
KR102195221B1 (ko) * 2019-12-31 2020-12-24 서울대학교산학협력단 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 억제제 및 프로그램화 세포 사멸 단백질 1 억제제를 포함하는, 삼중음성 유방암의 방사선 병용 치료용 약학적 조성물
WO2021154746A1 (en) 2020-01-28 2021-08-05 Reflexion Medical, Inc. Joint optimization of radionuclide and external beam radiotherapy
CN111840585B (zh) * 2020-07-20 2022-05-03 厦门大学 一种用于肿瘤免疫治疗的药物组合
CN116194142A (zh) * 2020-09-03 2023-05-30 瑞泽恩制药公司 通过施用pd-1抑制剂治疗癌症疼痛的方法
CA3170208A1 (en) * 2021-02-11 2022-08-18 Elizabeth Miller Methods of treating cancer by administering a neoadjuvant pd-1 inhibitor
CN115125211A (zh) * 2021-03-24 2022-09-30 核工业总医院 免疫治疗疗效评价用结肠癌腹膜转移小鼠模型
CN113368226B (zh) * 2021-06-30 2021-11-30 上海力沃生物科技有限公司 含有dc瘤苗的药物组合物及其在治疗癌症中的应用
EP4382135A1 (en) * 2021-08-06 2024-06-12 Rznomics Inc. Cancer-specific trans-splicing ribozyme as gene therapy product combined with radiotherapy
US20230250176A1 (en) * 2022-02-09 2023-08-10 Dragonfly Therapeutics, Inc. Ppharmaceutical formulations and therapeutic uses of multi-specific binding proteins that bind egfr, nkg2d, and cd16
WO2024165454A1 (en) * 2023-02-06 2024-08-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy and uses thereof

Family Cites Families (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2143491C (en) 1994-03-01 2011-02-22 Yasumasa Ishida A novel peptide related to human programmed cell death and dna encoding it
GB9809951D0 (en) 1998-05-08 1998-07-08 Univ Cambridge Tech Binding molecules
US7087411B2 (en) 1999-06-08 2006-08-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Fusion protein capable of binding VEGF
DK1210428T3 (en) 1999-08-23 2015-06-15 Dana Farber Cancer Inst Inc PD-1, a receptor for B7-4 AND USE THEREOF
JP5004390B2 (ja) 1999-08-23 2012-08-22 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド 新規ｂ７−４分子およびその用途
AU784634B2 (en) 1999-11-30 2006-05-18 Mayo Foundation For Medical Education And Research B7-H1, a novel immunoregulatory molecule
EP1297135B1 (en) 2000-06-28 2013-01-09 Genetics Institute, LLC Pd-l2 molecules: novel pd-1 ligands and uses therefor
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
AR036993A1 (es) 2001-04-02 2004-10-20 Wyeth Corp Uso de agentes que modulan la interaccion entre pd-1 y sus ligandos en la submodulacion de respuestas inmunologicas
WO2002086083A2 (en) 2001-04-20 2002-10-31 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of enhancing cell responsiveness
EP1456652A4 (en) 2001-11-13 2005-11-02 Dana Farber Cancer Inst Inc IMMUNOCELL ACTIVATION MODULATING SUBSTANCES AND USE METHOD THEREFOR
EP3287144A1 (en) 2002-07-03 2018-02-28 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Immunopotentiating compositions
JP2004104681A (ja) 2002-09-12 2004-04-02 Renesas Technology Corp 入力バッファ回路
US20040101920A1 (en) 2002-11-01 2004-05-27 Czeslaw Radziejewski Modification assisted profiling (MAP) methodology
JP4511943B2 (ja) 2002-12-23 2010-07-28 ワイス エルエルシー Ｐｄ−１に対する抗体およびその使用
WO2004072286A1 (ja) 2003-01-23 2004-08-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ヒトｐｄ−１に対し特異性を有する物質
US7276585B2 (en) 2004-03-24 2007-10-02 Xencor, Inc. Immunoglobulin variants outside the Fc region
PT1737891E (pt) 2004-04-13 2013-04-16 Hoffmann La Roche Anticorpos anti p-selectina
US7850962B2 (en) 2004-04-20 2010-12-14 Genmab A/S Human monoclonal antibodies against CD20
US8257740B1 (en) 2011-08-15 2012-09-04 Gp Medical, Inc. Pharmaceutical composition of nanoparticles
JP5238936B2 (ja) 2005-03-25 2013-07-17 ジーアイティーアール，インク． Ｇｉｔｒ結合分子およびその使用
KR101339628B1 (ko) 2005-05-09 2013-12-09 메다렉스, 인코포레이티드 예정 사멸 인자 1(ｐｄ-1)에 대한 인간 모노클로날 항체, 및 항-ｐｄ-1 항체를 단독 사용하거나 기타 면역 요법제와 병용한 암 치료 방법
US8246995B2 (en) 2005-05-10 2012-08-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Hydrophobic nanotubes and nanoparticles as transporters for the delivery of drugs into cells
JP4663394B2 (ja) 2005-05-11 2011-04-06 ダイセルポリマー株式会社 難めっき性被覆剤及びめっきの前処理方法
AU2006262232A1 (en) 2005-06-20 2007-01-04 Medarex, Inc. CD19 antibodies and their uses
DK1907424T3 (en) 2005-07-01 2015-11-09 Squibb & Sons Llc HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES TO PROGRAMMED death ligand 1 (PD-L1)
CN102875681A (zh) 2005-07-08 2013-01-16 拜奥根Idec马萨诸塞公司 抗-αvβ6抗体及其用途
EP1820513A1 (en) 2006-02-15 2007-08-22 Trion Pharma Gmbh Destruction of tumor cells expressing low to medium levels of tumor associated target antigens by trifunctional bispecific antibodies
US8216996B2 (en) 2006-03-03 2012-07-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Multimer of extracellular domain of cell surface functional molecule
RS52176B (en) 2006-06-02 2012-08-31 Regeneron Pharmaceuticals Inc. HIGH AFINITY ANTIBODIES TO THE HUMAN IL-6 RECEPTOR
BRPI0812913B8 (pt) 2007-06-18 2021-05-25 Merck Sharp & Dohme anticorpos monoclonais ou fragmento de anticorpo para o receptor de morte programada humano pd-1, polinucleotideo, método para produzir os referidos anticorpos ou fragmentos de anticorpos, composição que os compreende e uso dos mesmos
ES2776406T3 (es) 2007-07-12 2020-07-30 Gitr Inc Terapias de combinación que emplean moléculas de enlazamiento a GITR
WO2009014708A2 (en) 2007-07-23 2009-01-29 Cell Genesys, Inc. Pd-1 antibodies in combination with a cytokine-secreting cell and methods of use thereof
EP2195347A1 (en) 2007-08-17 2010-06-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method for treating and diagnosing hematologic malignancies
AU2007358569B2 (en) 2007-09-07 2014-09-04 Ablynx N.V. Binding molecules with multiple binding sites, compositions comprising the same and uses thereof
RU2531758C2 (ru) 2008-02-11 2014-10-27 Куретек Лтд. Моноклональные антитела для лечения опухолей
US8168757B2 (en) 2008-03-12 2012-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. PD-1 binding proteins
EA023148B1 (ru) 2008-08-25 2016-04-29 Эмплиммьюн, Инк. Композиции на основе антагонистов pd-1 и их применение
WO2010029434A1 (en) 2008-09-12 2010-03-18 Isis Innovation Limited Pd-1 specific antibodies and uses thereof
JP2012501670A (ja) 2008-09-12 2012-01-26 アイシス・イノベーション・リミテッド Ｐｄ−１特異抗体およびその使用
ES2592216T3 (es) 2008-09-26 2016-11-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Anticuerpos anti-PD-1, PD-L1 y PD-L2 humanos y sus usos
KR101050829B1 (ko) 2008-10-02 2011-07-20 서울대학교산학협력단 항 ｐｄ-1 항체 또는 항 ｐｄ-ｌ1 항체를 포함하는 항암제
CN114835812A (zh) 2008-12-09 2022-08-02 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗-pd-l1抗体及它们用于增强t细胞功能的用途
JP5844159B2 (ja) 2009-02-09 2016-01-13 ユニヴェルシテ デクス−マルセイユＵｎｉｖｅｒｓｉｔｅ Ｄ’Ａｉｘ−Ｍａｒｓｅｉｌｌｅ Ｐｄ−１抗体およびｐｄ−ｌ１抗体ならびにその使用
DK2975051T3 (da) 2009-06-26 2021-04-26 Regeneron Pharma Let-at-isolere bispecifikke antistoffer med nativt immunoglobulinformat
PT3023438T (pt) 2009-09-03 2020-05-08 Merck Sharp & Dohme Anticorpos anti-gitr
JP5960597B2 (ja) 2009-09-30 2016-08-02 メモリアル スローン−ケタリング キャンサー センター 癌治療のための併用免疫療法
HUE049647T2 (hu) 2009-11-24 2020-09-28 Medimmune Ltd Targetált kötõdõ ágensek B7-H1 ellen
JP2013512251A (ja) 2009-11-24 2013-04-11 アンプリミューン、インコーポレーテッド Ｐｄ−ｌ１／ｐｄ−ｌ２の同時阻害
RS59001B1 (sr) 2010-02-08 2019-08-30 Regeneron Pharma Miš sa zajedničkim lakim lancem
EP2545078A1 (en) 2010-03-11 2013-01-16 UCB Pharma, S.A. Pd-1 antibody
TW201134488A (en) 2010-03-11 2011-10-16 Ucb Pharma Sa PD-1 antibodies
CA2802344C (en) 2010-06-18 2023-06-13 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Bi-specific antibodies against tim-3 and pd-1 for immunotherapy in chronic immune conditions
CN107090029B (zh) 2010-11-11 2021-07-13 港大科桥有限公司 可溶性 pd-1变体、融合构建体及其用途
RU2625034C2 (ru) 2011-04-20 2017-07-11 МЕДИММЬЮН, ЭлЭлСи Антитела и другие молекулы, которые связывают в7-н1 и pd-1
BR112013032552A2 (pt) 2011-07-24 2017-12-12 Curetech Ltd variantes de anticorpos monoclonais humanizados imunomoduladores
KR20190133790A (ko) 2011-08-01 2019-12-03 제넨테크, 인크. Pd-1 축 결합 길항제 및 mek 억제제를 사용하는 암 치료 방법
SG11201402603WA (en) 2011-11-28 2014-06-27 Merck Patent Gmbh Anti-pd-l1 antibodies and uses thereof
GB201120527D0 (en) 2011-11-29 2012-01-11 Ucl Business Plc Method
WO2013112986A1 (en) 2012-01-27 2013-08-01 Gliknik Inc. Fusion proteins comprising igg2 hinge domains
WO2013166500A1 (en) 2012-05-04 2013-11-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Affinity matured anti-ccr4 humanized monoclonal antibodies and methods of use
WO2013169693A1 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating cancer using an il-21 polypeptide and an anti-pd-1 antibody
US20130303250A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Ryan Moore Method of Playing a Card Game
BR112014028826B1 (pt) 2012-05-15 2024-04-30 Bristol-Myers Squibb Company Uso de nivolumab ou pembrolizumabe
RU2689760C2 (ru) 2012-05-31 2019-05-30 Дженентек, Инк. Способы лечения рака с применением антагонистов аксиального связывания pd-1 и vegf антагонистов
JOP20200236A1 (ar) 2012-09-21 2017-06-16 Regeneron Pharma الأجسام المضادة لمضاد cd3 وجزيئات ربط الأنتيجين ثنائية التحديد التي تربط cd3 وcd20 واستخداماتها
BR112015007184A2 (pt) 2012-10-02 2017-08-08 Bristol Myers Squibb Co combinação de anticorpos anti-kir e anticorpos anti-pd-1 para tratar câncer
WO2014066834A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 The University Of Chicago Synergistic combination of immunologic inhibitors for the treatment of cancer
TWI682941B (zh) 2013-02-01 2020-01-21 美商再生元醫藥公司 含嵌合恆定區之抗體
CN105073135A (zh) 2013-02-22 2015-11-18 库瑞瓦格有限责任公司 疫苗接种和抑制pd-1途径的组合
US20160067337A1 (en) 2013-03-14 2016-03-10 Bristol-Myers Squibb Company Combination of dr5 agonist and anti-pd-1 antagonist and methods of use
AU2014235453A1 (en) 2013-03-15 2015-10-08 Genentech, Inc. Biomarkers and methods of treating PD-1 and PD-L1 related conditions
CA2910278C (en) 2013-05-02 2021-09-28 Anaptysbio, Inc. Antibodies directed against programmed death-1 (pd-1)
WO2014194293A1 (en) 2013-05-30 2014-12-04 Amplimmune, Inc. Improved methods for the selection of patients for pd-1 or b7-h4 targeted therapies, and combination therapies thereof
WO2014209804A1 (en) 2013-06-24 2014-12-31 Biomed Valley Discoveries, Inc. Bispecific antibodies
MX2016000510A (es) 2013-07-16 2016-04-07 Genentech Inc Metodos para tratar cancer utilizando antagonistas de union al eje pd-1 e inhibidores de tigit.
CA2917858A1 (en) 2013-08-02 2015-02-05 Aduro Biotech Holdings, Europe B.V. Combining cd27 agonists and immune checkpoint inhibition for immune stimulation
KR102232153B1 (ko) 2013-08-20 2021-03-24 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Pd-1 길항제와 디나시클립의 조합을 사용한 암의 치료
AR097306A1 (es) 2013-08-20 2016-03-02 Merck Sharp & Dohme Modulación de la inmunidad tumoral
HRP20230603T1 (hr) 2013-09-20 2023-09-29 Bristol-Myers Squibb Company Kombinacija anti-lag-3 antitijela i anti-pd-1 antitijela za liječenje tumora
EP3049442A4 (en) 2013-09-26 2017-06-28 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
DK3049441T3 (da) 2013-09-27 2020-02-03 Hoffmann La Roche Anti-PDL1-antistofformuleringer
EP3079772B1 (en) 2013-12-10 2020-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Immunohistochemical proximity assay for pd-1 positive cells and pd-ligand positive cells in tumor tissue
LT3083689T (lt) 2013-12-17 2020-08-10 Genentech, Inc. Anti-cd3 antikūnai ir jų panaudojimo būdai
TWI680138B (zh) 2014-01-23 2019-12-21 美商再生元醫藥公司 抗ｐｄ-ｌ１之人類抗體
TWI681969B (zh) * 2014-01-23 2020-01-11 美商再生元醫藥公司 針對ｐｄ-１的人類抗體
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
TWI754319B (zh) 2014-03-19 2022-02-01 美商再生元醫藥公司 用於腫瘤治療之方法及抗體組成物
MX2016014753A (es) 2014-05-15 2017-03-06 Bristol Myers Squibb Co Tratamiento de cancer de pulmon con el uso de una combinacion de un anticuerpo de muerte anti-programada 1 (anti-pd-1) y otro agente anti-cancerigeno.
EA201692458A1 (ru) 2014-05-28 2017-06-30 Агенус Инк. Анти-gitr антитела и способы их применения
KR102204937B1 (ko) 2014-06-06 2021-01-18 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 글루코코르티코이드-유도 종양 괴사 인자 수용체 (gitr)에 대한 항체 및 그의 용도
US10092645B2 (en) * 2014-06-17 2018-10-09 Medimmune Limited Methods of treatment with antagonists against PD-1 and PD-L1 in combination with radiation therapy
HUE048677T2 (hu) 2014-06-19 2020-07-28 Regeneron Pharma Humanizált programozott sejthalál 1 génnel rendelkezõ nem-humán állatok
TWI693232B (zh) 2014-06-26 2020-05-11 美商宏觀基因股份有限公司 與pd-1和lag-3具有免疫反應性的共價結合的雙抗體和其使用方法
US9988452B2 (en) 2014-10-14 2018-06-05 Novartis Ag Antibody molecules to PD-L1 and uses thereof
EP3254110B1 (en) 2015-02-03 2020-03-18 Ventana Medical Systems, Inc. Histochemical assay for evaluating expression of programmed death ligand 1 (pd-l1)
MX2017011644A (es) 2015-03-13 2017-12-04 Cytomx Therapeutics Inc Anticuerpos anti-pdl1, anticuerpos anti-pdl1 activables y metodos de uso de los mismos.
WO2016191751A1 (en) 2015-05-28 2016-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of pd-l1 positive lung cancer using an anti-pd-1 antibody
KR20180040138A (ko) 2015-07-13 2018-04-19 싸이톰스 테라퓨틱스, 인크. 항pd-1 항체, 활성화 가능한 항pd-1 항체, 및 이들의 사용 방법
LT3394103T (lt) 2015-12-22 2023-09-11 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Antikūnų prieš pd-1 ir bispecifinių antikūnų prieš cd20/cd3 derinys, skirtas vėžiui gydyti
WO2017144681A1 (en) 2016-02-25 2017-08-31 Cell Medica Switzerland Ag Binding members to pd-l1
BR112019011186A2 (pt) 2016-12-01 2019-10-08 Regeneron Pharma conjugado de anticorpo radiomarcado, composto, e, métodos de imageamento e para tratamento de um tumor.

Also Published As

Publication number Publication date
IL262562B1 (en) 2023-07-01
US10457725B2 (en) 2019-10-29
US20170327590A1 (en) 2017-11-16
DK3932951T3 (da) 2023-02-27
MD3455258T2 (ro) 2022-02-28
IL262562B2 (en) 2023-11-01
JP2019515008A (ja) 2019-06-06
JP2022050618A (ja) 2022-03-30
TW201808330A (zh) 2018-03-16
LT3932951T (lt) 2023-02-27
SG11201809554VA (en) 2018-11-29
FI3932951T3 (fi) 2023-03-17
EP3455259A1 (en) 2019-03-20
JP6999577B2 (ja) 2022-01-18
MX2018013847A (es) 2019-02-14
NZ748192A (en) 2024-03-22
BR112018073291A2 (pt) 2019-03-19
MD3455259T2 (ro) 2023-07-31
CA3023984A1 (en) 2017-11-16
TW202408578A (zh) 2024-03-01
IL262562A (en) 2018-12-31
KR20210154266A (ko) 2021-12-20
JP2019519499A (ja) 2019-07-11
PL3932951T3 (pl) 2023-04-11
KR102464774B1 (ko) 2022-11-09
KR20190007488A (ko) 2019-01-22
CN116407627A (zh) 2023-07-11
RS62783B1 (sr) 2022-01-31
SI3455258T1 (sl) 2022-01-31
HUE061874T2 (hu) 2023-08-28
WO2017197263A1 (en) 2017-11-16
SG10202011110PA (en) 2020-12-30
MD3932951T2 (ro) 2023-04-30
DK3932951T5 (da) 2024-08-05
KR102349056B1 (ko) 2022-01-11
TW202313113A (zh) 2023-04-01
PH12018502263A1 (en) 2019-09-23
RS64014B1 (sr) 2023-03-31
AU2017264959A1 (en) 2018-11-29
TW201806616A (zh) 2018-03-01
KR20220153681A (ko) 2022-11-18
EP3932951B1 (en) 2022-12-07
TWI755395B (zh) 2022-02-21
ES2938321T3 (es) 2023-04-10
FI3455259T3 (fi) 2023-05-10
EP3455258A1 (en) 2019-03-20
DK3455259T3 (da) 2023-05-15
EP4180459A1 (en) 2023-05-17
IL262561B (en) 2022-05-01
US20230227542A1 (en) 2023-07-20
SI3455259T1 (sl) 2023-06-30
JP7313493B2 (ja) 2023-07-24
RS64218B1 (sr) 2023-06-30
MY194085A (en) 2022-11-11
CN109153724B (zh) 2023-02-21
AU2017264959B2 (en) 2024-07-25
EP3455258B1 (en) 2021-10-13
ES2899954T3 (es) 2022-03-15
CY1124901T1 (el) 2023-01-05
TWI786044B (zh) 2022-12-11
KR102470294B1 (ko) 2022-11-28
HRP20230236T1 (hr) 2023-04-14
LT3455258T (lt) 2021-12-10
EP3932951A1 (en) 2022-01-05
DK3455259T5 (da) 2024-09-09
HRP20220014T1 (hr) 2022-04-01
CL2018003207A1 (es) 2019-06-21
US11505600B2 (en) 2022-11-22
PT3932951T (pt) 2023-02-22
CN116098997A (zh) 2023-05-12
IL302924A (en) 2023-07-01
CA3023985A1 (en) 2017-11-16
PT3455258T (pt) 2021-12-29
AU2017264955A1 (en) 2018-11-29
PL3455258T3 (pl) 2022-02-28
MX2022001123A (es) 2022-02-16
KR20190007046A (ko) 2019-01-21
HUE061417T2 (hu) 2023-06-28
ES2943640T3 (es) 2023-06-15
JP7054680B2 (ja) 2022-04-14
KR20230152804A (ko) 2023-11-03
WO2017197259A1 (en) 2017-11-16
DK3455258T3 (da) 2021-12-20
PL3455259T3 (pl) 2023-07-10
MX2022001120A (es) 2022-02-16
HRP20230517T1 (hr) 2023-08-04
CN109153723A (zh) 2019-01-04
AU2017264955B2 (en) 2024-05-23
JP2023123848A (ja) 2023-09-05
HUE057781T2 (hu) 2022-06-28
KR102595561B1 (ko) 2023-10-30
US20170327567A1 (en) 2017-11-16
CN109153723B (zh) 2023-10-27
EP3455259B1 (en) 2023-03-01
SI3932951T1 (sl) 2023-04-28
MX2018013848A (es) 2019-02-14
TWI822521B (zh) 2023-11-11
CN109153724A (zh) 2019-01-04
US20200010538A1 (en) 2020-01-09
PT3455259T (pt) 2023-05-04
IL262561A (en) 2018-12-31
ZA201807051B (en) 2019-08-28
ZA201807050B (en) 2019-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA124151C2 (uk) Застосування інгібітора pd-1 для лікування раку шкіри
JP7384949B2 (ja) 肺癌の処置のための抗ｐｄ－１抗体
RU2771759C2 (ru) Антитела против pd-1 для лечения рака легких
EA040891B1 (ru) Способы лечения или ингибирования роста плоскоклеточной карциномы кожи с помощью антитела против pd-1
EA045900B1 (ru) Комбинация антител против pd-1 и облучения для лечения злокачественной опухоли