RS64218B1 - Kombinacija anti-pd-1 antitela i radijacione terapije za lečenje raka - Google Patents

Kombinacija anti-pd-1 antitela i radijacione terapije za lečenje raka

Info

Publication number
RS64218B1
RS64218B1 RS20230397A RSP20230397A RS64218B1 RS 64218 B1 RS64218 B1 RS 64218B1 RS 20230397 A RS20230397 A RS 20230397A RS P20230397 A RSP20230397 A RS P20230397A RS 64218 B1 RS64218 B1 RS 64218B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
antibody
cancer
tumor
antigen
dose
Prior art date
Application number
RS20230397A
Other languages
English (en)
Inventor
Dimitris Skokos
Israel Lowy
Original Assignee
Regeneron Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Regeneron Pharma filed Critical Regeneron Pharma
Publication of RS64218B1 publication Critical patent/RS64218B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A61N5/103—Treatment planning systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39541—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against normal tissues, cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39575—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from other living beings excluding bacteria and viruses, e.g. protozoa, fungi, plants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1045—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/0601—Apparatus for use inside the body
    • A61N5/0603—Apparatus for use inside the body for treatment of body cavities
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2878—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3053—Skin, nerves, brain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/0601—Apparatus for use inside the body
    • A61N5/0603—Apparatus for use inside the body for treatment of body cavities
    • A61N2005/0604—Lungs and/or airways
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/0601—Apparatus for use inside the body
    • A61N5/0603—Apparatus for use inside the body for treatment of body cavities
    • A61N2005/0605—Ear
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/0601—Apparatus for use inside the body
    • A61N5/0603—Apparatus for use inside the body for treatment of body cavities
    • A61N2005/0606—Mouth
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/0601—Apparatus for use inside the body
    • A61N5/0603—Apparatus for use inside the body for treatment of body cavities
    • A61N2005/0607—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/0601—Apparatus for use inside the body
    • A61N5/0603—Apparatus for use inside the body for treatment of body cavities
    • A61N2005/0608—Rectum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/0601—Apparatus for use inside the body
    • A61N5/0603—Apparatus for use inside the body for treatment of body cavities
    • A61N2005/0609—Stomach and/or esophagus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/0601—Apparatus for use inside the body
    • A61N5/0603—Apparatus for use inside the body for treatment of body cavities
    • A61N2005/061—Bladder and/or urethra
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/0601—Apparatus for use inside the body
    • A61N5/0603—Apparatus for use inside the body for treatment of body cavities
    • A61N2005/0611—Vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A61N2005/1092—Details
    • A61N2005/1098—Enhancing the effect of the particle by an injected agent or implanted device
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/51—Complete heavy chain or Fd fragment, i.e. VH + CH1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/515—Complete light chain, i.e. VL + CL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Prikazani pronalazak se odnosi na antitela protiv receptora programirane smrti 1 (PD-1) ili njegove fragmente koji vezuju antigen za upotrebu u postupcima lečenja raka koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutske efikasne količine antitela u kombinaciji sa radijacionom terapijom.
STANJE TEHNIKE PRONALASKA
[0002] Radijaciona terapija koristi osobine jonizujućeg zračenja koje oštećuju DNK za kontrolu rasta tumora i/ili ubijanje ćelija tumora i široko je korišćena u proših šest dekada za lokalizovanu terapiju tumora. Radijaciona terapija može pospešiti stimulatorne efekte na imuni sistem, na primer, usled oslobađanja antigena tumora. Međutim, zračnje može takođe voditi do imunosupresivnih efekata, npr. stimulacije inhibitornih imunih ćelija kao što su regulatorne T-ćelije (Le et al 2015, Clin. Cancer Res.21: 3393-3401).
[0003] Razvijanje imunih kontrolnih tačaka inhibitora za terapiju raka je vodilo do zanimanja za kombinovanje sa radijacionom terapijom (Tang et al 2014, Cancer Immunol. Res.2: 831-838; Teng et al 2015, Cancer Lett.365: 23-29). Jedan takav inhibitor imune kontrolne tačke je programirana smrt 1 (PD-1). Signalizacija PD-1 receptora u mikrookolini tumora igra ključnu ulogu u dozvoljavanju da ćelije tumora izbegnu imunološki nadzor od strane imunog sistema domaćina. Blokada PD-1/PD-L1 puta kontolne tačke T- ćelija je efikasan i dobro tolerisan prilaz stimulisanom imunom odgovoru, i postigao je značajan objektivan odgovor kod uznapredovalog melanom, raka burežnih ćelija (eng.renal cell cancer -RCC), i raka nemalih ćelija pluća (NSCLC) (Topalian et al 2012, New Engl. J. Med. 366: 2443-2454). Međutim, optimalna terapija će verovatno zahtevati kombinovanje terapije anti-PD-1 monoklonalnih antitela sa konvencionalnim terapijama i novim imunoterapijskim prilazima. Kombinovani pristupi za stimulisanje konvergentnih aspekata imuniteta domaćina angažovanjem komplementarnih imunih modulatra kao i imuno-stimulatornih aspekata konvencionalnih modalitata kao što je zračenje i hemoterapija mogu dovesti do razvoja efikasnijih terapija.
[0004] Arhiv ClinicalTrials.gov (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT2383212) opisuje prvo ispitivanje na ljudima REGN2810 kod pacijenata sa poodmaklim malignitetom. WO 2015/112800 opisuje antitela koja se vezuju za protein PD-1, i terapeutske i dijagnostičke postupke za upotrebu ovih antitela. Ahmed et al (2015) Annals of Oncology, 27(3), 434-441 opisuje kliničke ishode metastaza mozga melanom lečnih sa steroataktičkom radijaciom i anti-PD-1 terapijom. Mohiuddin et al. (2015) Cureus, 7(12), e417 opisuju visoke doze radijacije kao drastični imunološki primer kod lokalno uznapredovalog melanom. Park et al. (2015) Cancer Immunol. Res. 3(6), 610-619 opisuju kako PD-1 zadržava apskopalni efekat izazvan radioterapijom. Liniker et al. (2015) International Journal of Radiation Oncology, 93(3) Supplement, E653 opisuje sigurnost i aktivnost kombinovane radijacione terepije i anti-PD-1 antitela kod pacijenata sa metastatskim melanomom. Prezentacija Rengan et al. (2016) ASTRO Annual Refresher course otkriva potencijalne mere predostrožnosti i praktična klinička razmatranja povezana sa ponovnom radijaciom, hipofrakcionacijom i novim kombinovanim terapijama.
SUŠTINA PRONALASKA
[0005] Prikazani pronalazak obezbeđuje antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen, koje specifično vezuje programiranu smrt 1 (PD-1) za upotrebu u postupku lečenja ili inhibiranje rasta tumora kod subjekta u kombinaciji sa radijacionom terapijom, a pomenuti postupak obuhvata:
(a) odabir subjekta sa prvom lezijom tumora i bar drugom lezijom tumora distalno od prve lezije tumora; i
(b) davanje subjektu kome je potrebno kombinacije jedne ili više doza radijacione terapije i jedne ili više doza terapeutski efikasne količine antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen koje se specifično veže za PD-1, gde anti.PD-1 antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen sadrži tri regiona koja određuju komplementarnost teškog lanca (HCDR1, HCDR2 i HCDR3) i tri regiona koja određuju komplementarnost lakog lanca (LCDR1, LCDR2 i LCDR3),
gde HCDR1 sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 3; HCDR2 sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 4; HCDR3 sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 5; LCDR1 sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 6; LCDR2 sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 7; i LCDR3 sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 8; i
gde je radijaciona terapija primenjena na prvu leziju tumora ali ne na drugu leziju tumora, i gde kombinovana primena dovodi do regresije tumora i na prvoj leziji tumora i na drugoj leziji tumora.
Bilo koje pozivanje u opisu na postupke lečenja odnosi se na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove prikazanog pronalaska za upotrebu u postupku lečenja ljudskog (ili životinjskog tela) terapijom (ili za dijagnozu)
[0006] Prema izvesnim izvođenjima, rak obuhvata solidni tumor. U izvesnim izvođenjima, davanje kombinacije dovodi do poboljšane terapeutske efikasnosti ili anti-tumorskog dejstva u poređenju sa davanjem ili antitela ili njgovog fragmenta koji se vezuje za antigen ili samo radijacije.
[0007] U izvesnim izvođenjima, rak ili tumora je solidni tumor ili malignitet. U izvesnim izvođenjima, čvrsti tumor je izabran iz grupe koju čine kolorektalni rak, rak jajnika, rak prostate, rak dojke, rak mozga, rak grlića materice, rak bešike, rak anusa, rak materice, rak debelog creva, rak jetre, rak pankresa, rak pluća, rak endometrijuma, rak kostiju, rak testisa, rak kože, rak bubrega, rak stomaka, rak jednjaka, rak glave i vrata, rak pljuvačnih žlezda, i mijelom.
[0008] U izvesnim izvođenjima, anti-PD-1 antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen je davano kao ’prva linija’ lečenja pacijentu sa rakom, pri čemu pacijent nije prethodno primio sistemsko lečenje za rak. U izvesnim izvođenjima, anti-PD-1 antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen je davano kao ‘druga linija’ lečenja pacijentu sa rakom (npr., metastatski rak), gde je pacijent ranije lečen terapijom ’standardne nege’ uključujući, ali bez ograničenja hemoterapiju, hirurgiju ili zračenje.
[0009] U nekim izvođenjima rak obuhvata rak kože. U izvesnim izvođenjima, nemelanomski rak kože rak kože obuhvata, ali bez ograničenja samo na njih, karcinom skvamoznih ćelija kože i karcinom bazalnih ćelija. Anti-PD-1 antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen mogu biti davani, kako je ovde opisano, pacijentu sa metastatskim ili lokalno uznapredovalim karcinomom skvamoznih ćelija kože. U izvesnim izvođenjima, anti-PD-1 antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen je davano, kako je ovde opisano, pacijentu sa uznapredovalim karcinomom bazalnih ćelija, gde je pacijent netolerantan na inhibitor „Hedgehog“ puta (npr., vismodegib, sonedegib) ili je lečen sa inhibitorim „Hedgehog puta“ i pokazuje napredovanje bolesti.
[0010] U izvesnim izvođenjima, svaka doza anti-PD-1 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen sadrži 0.1 -20 mg/kg telesne mase subjekta. U izvesnim izvođenjima, svaka doza anti-PD-1 antitela ili njegov fragment koji vezuje antigen sadrži 0.3, 1, 3, 5, ili 10 mg/kg telesne mase subjekta. U izvesnim izvođenjima, svaka doza anti-PD-1 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen sadrži 20 -600 mg. U jednom izvođenju, svaka doza anti-PD-1 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen sadrži oko 200 mg. U jednom izvođenju, svaka doza anti-PD-1 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen sadrži oko 250 mg. U jednom izvođenju, svaka doza anti-PD-1 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen sadrži oko 350 mg.
[0011] U izvesnim izvođenjima, radijaciona terapija je primenjivana u jednoj ili više doza. U izvesnim izvođenjima, svaka doza radiacione terapije sadrži 2 -100 Gray (Gy). U izvesnim izvođenjima, radijaciona terapija je hipofrakcionisana radijaciona terapija. U izvesnim izvođenjima, radijaciona terapija sadrži 2-12 frakcija.
[0012] U izvesnim izvođenjima, anti-PD-1 antitelo je davano pre, zajedno sa, ili posle radijacione terapije. U jednom izvođenju, anti-PD-1 antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen je davano pre doze radijacione terapije.
[0013] U izvesnim izvođenjima, postupci obuhvataju davanje 0 -50 terapeutskih doza svakog anti-PD-1 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen, gde je svaka doza davana 0.5 -12 nedelja nakon prethodne doze. U jednom izvođenju, svaka doza je davana 1 nedelju nakon prethodne doze. U jednom izvođenju, svaka doza je davana 2 nedelje nakon prethodne doze. U jednom izvođenju, svaka doza je davana 3 nedelje nakon prethodne doze.
[0014] U izvesnim izvođenjima, jedna ili više doza anti-PD-1 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen i radijacione terapije su obuhvaćene ciklusom lečenje. Postupci, prema ovom aspektu pronalaska, obuhvataju davanje subjektu kome je potreban bar jedan ciklus lečenja, gde bar jedan ciklus lečenja obuhvata jednu ili više doza anti-PD-1 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen. U izvesnim izvođenjima, do 12 ciklusa lečenja je davano subjektu kome je to potrebno. Bar jedan ciklus lečenja dalje obuhvata jednu ili više doza radijacione terapije. U izvesnim izvođenjima, radijaciona terapija je davana u samo jednom ciklusu lečenja. U izvesnim izvođenjima, radijaciona terapija je hipofrakcionisana radijaciona terapija. U izvesnim izvođenjima, anti-PD-1 antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen je davano pre radijacione terapije.
[0015] U izvesnim izvođenjima, anti-PD-1 antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen i radijaciona terapija su davani u kombinaciji sa dodatnim terapeutskim sredstvom ili terapijom (npr., ciklofosfamid, ili bilo koje sredstvo ili ovde opisana terapija).
[0016] U izvesnim izvođenjima, lečenje proizvodi jedan ili više terepeutskih efekata iz grupe koju čine regresija tumora, apskopalni efekat inhibicije metastaza tumora, smanjenje metastatskih lezija tokom vremena, redukovana upotreba hemoterapeutskih ili citotoksičnih sredstava, smanjenje opterećenja tumorom, porast u preživljavanju bez napredovanja bolesti, porast u celokupnom preživljavanju, potpuni odgovor, parcijalni odgovor i stabilizacija bolesti.
[0017] Prema izvesnim aspektima, anti-PD-1 antitelo ili protein koji vezuje antigen sadrži regione određivanja komplementarnosti teškog lanca (HCDRs) varjabilnog regiona teškog lanca (HCVR) koji sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 1 i CDRs lakog lanca varjabilnog regiona lakog lanca (LCVR) koji sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 2. Jedan takav tip proteina koji vezuje antigen koji može biti korišćen u kontekstu prikazanog pronalaska je anti-PD-1 antitelo kao što je REGN2810.
[0018] U izvesnim aspektima, prikazani opis obezbeđuje upotrebu anti-PD-1 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen u proizvodnju leka za lečenje ili inhibiranje rasta raka kod subjekta, uključujući ljude. U izvesnim aspektima, rak je solidni tumor. U izvesnim aspektima, rak je kolorektalni rak, rak jajnika, rak prostate, rak dojke, rak mozga, grlića materice, rak bešike, rak anusa, rak materice, rak debelog creva, rak jetre, rak pankreasa, rak pluća, rak endometrijuma, rak kostiju, rak testisa, rak kože, rak bubrega, rak želudca, rak jednjaka, rak glave i vrata, rak pljuvačnih žlezda, ili mijelom.
[0019] U izvesnim aspektima, prikazani opis obezbeđuje upotrebu anti-PD-1 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen u proizvodnju leka u kombinaciji sa radijacionom terapijom za lečenje ili inhibiciju rasta raka kod subjekta, uključujući ljude. U izvesnim aspektima, rak je solidni tumor. U izvesnim aspektima, rak je kolorektalni rak, rak jajnika, rak prostate, rak dojke, rak mozga, grlića materice, rak bešike, rak anusa, rak materice, rak debelog creva, rak jetre, rak pankreasa, rak pluća, rak endometrijuma, rak kostiju, rak testisa, rak kože, rak bubrega, rak želudca, rak jednjaka, rak glave i vrata, rak pljuvačnih žlezda, ili mijelom.
[0020] U jednom aspektu, ovde je opisan kit za lečenje subjekta obolelog od raka, kit obuhvata: (a) dozu antitela ili njegovog dela koji vezuje antigen koje se specifično vezuje za i inhibira PD-1; i (b) uputstava za upotrebu anti-PD-1 antitela za lečenje subjekta prema ovde opisanim postupcima. U izvesnim aspektima, rak je izabran iz grupe koju čine kolorektalni rak, rak jajnika, rak prostate, rak dojke, rak mozga, grlića materice, rak bešike, rak anusa, rak materice, rak debelog creva, rak jetre, rak pankreasa, rak pluća, rak endometrijuma, rak kostiju, rak testisa, rak kože, rak bubrega, rak želudca, rak jednjaka, rak glave i vrata, rak pljuvačnih žlezda, i mijelom.
[0021] Druga izvođenja prikazanog pronalaska će postati očigledna iz pregleda detaljnog opisa koji sledi.
KRATAK OPIS SLIKA
[0022]
Slika 1 prikazuje plan ispitivanja koje obuhvata doziranje anti-PD-1 antitela i radijaciju (XRT) na miševima sa implaniranim MC38 tumorima (ovde opisano ispitivanje u primeru 1).
Slika 2 prikazuje srednji rast tumora kod miševa lečenih sa izotipskim kontrolnim antitelom (•), anti-PD-1 antitelom (j), izotipskom kontrolom radijacijom (XRT) (A), ili anti-PD-1 antitelom XRT ( ∆) u ovde opisanom ispitivanju u primeru 1.
Slika 3 prikazuje celokupno preživljavanje miševa lečenih sa izotipskim kontrolnim antitelom (•), anti-PD-1 antitelom (�), izotipskom kontrolom radijacijom (XRT) (A), ili anti-PD-1 antitelom XRT ( ∆) u ovde opisanom ispitivanju u primeru 1.
Slika 4 prikazuje plan ispitivanja koje uključuje doziranje anti-PD-1 antitela i radijaciju (XRT) na miševima implantiranim sa B16F10.9 tumorima (ovde opisano ispitivanje u primeru 2).
Slika 5 prikazuje srednji rast tumora kod miševa lečenih sa izotipskim kontrolnim antitelom (•), anti-PD-1 antitelom (�), izotipskom kontrolom radijacijom (XRT) (♦), ili anti-PD-1 antitelom XRT (O) u ovde opisanom ispitivanju u primeru 2.
Slika 6 prikazuje sveukupno preživljavanje miševa lečenih sa izotipskim kontrolnim antitelom (•), anti-PD-1 antitelom (�), izotipskom kontrolom radijacijom (XRT) (♦), ili anti-PD-1 antitelo XRT (O) u ovde opisanom ispitivanju u primeru 2.
Slika 7 prikazuje plan ispitivanja koji obuhvata doziranje anti-PD-1 antitela i radijacije (XRT) na miševe sa implantiranim MC38 tumorima (ovde opisano ispitivanje u primeru 4)
Slika 8 prikazuje srednji rast primarnog tumora kod miševa lečenih sa izotipskim kontrolnim antitelom (•), anti-PD-1 antitelom (�), izotipskom kontrolom radijacijom (XRT) (A), ili anti-PD-1 antitelom XRT ( ∆) u ovde opisanom ispitivanju u primeru 4.
Slika 9 prikazuje celokupno preživljavanje miševa lečenih sa izotipskim kontrolnim antitelom (•), anti-PD-1 antitelom (�), izotipskom kontrolom radijacijom (XRT) (A), ili anti-PD-1 antitelom+ XRT ( ∆) u ovde opisanom ispitivanju u primeru 4.
Slika 10 prikazuje rast sekundatnog tumora kod miševa lečenih sa izotipskim kontrolnim antitelom (•), anti-PD-1 antitelom (�), izotipskom kontrolom radijacijom (XRT) (m), ili anti-PD-1 antitelom XRT ( ∆) u ovde opisanom ispitivanju u primeru 4.
Slika 11 prikazuje plan ispitivanja koju obuhvata doziranje anti-PD-1 antitela, anti-GITR antitela, i radijacije (XRT) kod miševima sa implantiranim MC38 tumorima (ovde opisano ispitivanje u primeru 5).
Slika 12 prikazuje srednji rast tumora kod miševa lečenih sa izotipskim kontrolnim antitelom (•), anti-PD-1 antitelom (�), anti-GITR antitelom (A), kombinacijom anti-PD-1 antitela i anti-GITR antitela ( ∆), izotipskom kontrolom radijacijom (XRT) (♦), anti-PD-1 antitelom XRT (O), anti-GITR antitelom XRT (�), ili kombinacijom anti-PD-1 antitela, anti-GITR antitela XRT (Δ) u ovde opisanom ispitivanju u primeru 5.
Slika 13 pokazuje celokuno preživljavanje kod miševa koji su lečeni sa izotipskim kontrolnim antitelom (•), anti-PD-1 antitelom (�), anti-GITR antitelom (A), kombinacijom anti-PD-1 antitela i anti-GITR antitela ( ∆), izotipskom kontrolom radijacijom (XRT) (♦), anti-PD-1 antitelom XRT (O), anti-GITR antitelom XRT (�), ili kombinacijom anti-PD-1 antitela, anti-GITR antitela XRT (Δ) u ovde opisanom ispitivanju u primeru 5.
Slika 14A prikazuje radiografsku sliku metastaza pluća kod pacijenta sa karcinomom bazalnih ćelija (BCC) označenu strelicama na početku, levo i u 24. nedelji desno.
Slika 14B prikazuje radiografsku sliku mase na vratu kod pacijenta sa karcinomom svkamoznih ćelija kože (CSCC) na početku, levo, i u 16.nedelji, desno.
DETALJNI OPIS
[0023] Pre nego je opisan prikazani pronalazak, treba znati da pronalazak nije ograničen na određene opisane postupke i eksperimentalne uslove, postupci i uslovi kao takvi mogu varirati. Takođe treba znati da ovde korišćena terminologija je samo za svrhe opisivanja određenih izvođenja, i nije namera da bude ograničavajuća, jer obim prikazanog pronalaska će biti ograničen samo priloženim patentnim zahtevima.
[0024] Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni izrazi koji su ovde korišćeni imaju ista značenja koja razumeju stručnjaci iz obasti tehnike kojoj ovaj pronalazak pripada. Kako je ovde korišćeno, izraz "oko," kada je korišćen uz pozivanje na određenu nevedenu numeričku vrednost, označava da vrednost može varirati od navedene vrednost ne više od 1%. Na primer, kako je ovde korišćen, izraz "oko 100" obuhvata 99 i 101 i sve vrednosti između njih (npr., 99.1, 99.2, 99.3, 99.4, etc.).
[0025] Mada svi postupci i materijali slični ili ekvivalenti onima ovde opisanim mogu biti korišćeni u praksi prikazanog pronalaska, poželjni postupci i materijali su sada opisani.
Postupci lečenja ili inhibiranje rasta raka
[0026] Prikazani pronalazak se odnosi na lečenje, ublažavanje ili smanjenje ozbiljnosti bar jednog simptoma ili indikacije, ili inhibiranje rasta raka kod subjekta. Postupci obuhvataju davanje subjektu kome je to potrebo terapeutski efikasne količine antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen koje specifično vezuje PD-1. Anti-PD-1 antitelo je davano u kombinaciji sa radijacionom terapijom. U izvesnim izvođenjima, anti-PD-1 antitelo je davano u kombinaciji sa drugom terapijom protiv tumora (opisanom ovde na drugom mestu). Kako je ovde korišćeno, izrazi "lečiti", "lečenje", ili slično, označavava ublažavanje simptoma, eliminisanje uroka simptoma ili na privremenoj ili trajnoj osnovi, usporavanje ili inhibiranje rasta tumora, smanjenje opterećenja ćelijama tumora ili opterećenja tumorom, pospešivanje regresije tumora, uzrokovanje smanjenja tumora, nekroze i/ili nestajanja, da bi se sprečilo ponovno javljanje tumora, sprečavanje ili inhibiranje metastaza, inhibiranje rasta metastaza tumora, i/ili produženo trajanje preživljavanja subjekta.
[0027] Kako je ovde korišćen, izraz "sujekat kome je potrebno" označava humanog ili nehumanog sisara koji ispoljava jedan ili više simptoma ili indikacija raka, i/ili sisara koji ispoljava jedan ili više simptoma ili indikacija raka, i/ili kod koga je dijagnoziran rak, uključujuć solidan tumor i kome je potrebno lečenje istog. U mnogo izvođenja, izraz "subjekat" može biti zamenjivo kroišćen sa izrazom "pacijent". Na primer, humani subjekt može biti sa dijagnozom primarnog ili metastatskog tumora i/ili sa jednim ili više simptoma ili indikacija uključujući, ali bez ograničenja, neobjašnjivi gubitak težine, opštu slabost, uporan umor, gubitak apetita, graznicu, noćno znojenje, bol u kostima, kratak dah, naduven abdomen, bol u grudima/pritisak, uvećanu slezinu, i povećanje nivoa biomarkera u vezi sa rakom (nprg., CA125). Izraz obuhvata subjekte sa primarni ili ustanovljenim tumorima. U specifičnim izvođenjima, izraz uključuje humane subjekte koji primaju i/ili im je potrebno lečenje solidnog tumora, npr., rak debelog creva, rak dojke, rak pluća, rak prostate, rak kože, rak jetre, rak kostiju, rak jajnika, grlića materice, rak pankreasa, rak glave i vrata, i rak mozga. Izraz obuhvata subjekte sa primarnim ili metastatskim tumorima (uznapredovalim malignitetima). U izvesnim izvođenjima, izraz "subjekat koje je potrebno" obuhvata pacijente sa solidnim tumorom koji je otporan na ili refraktoran na ili je neadekvatno kontrolisab prethodnom terapijom (npr., lečenjem sa sredstvom protiv raka). Na primer, izraz obuhvata subjekte koji su bili lečeni sa jednom ili više linija ranijih terapija kao što je lečenje hemoterapijom (npr., karboplatin ili docetaksel). U izvesnim izvođenjima, izraz "subjekat kome je potrebno" obuhvata pacijente sa solidnim tumorom koji su lečeni sa jednom ili više linija ranije terapije, ali koji imaju recidiv ili metastaze. Na primer, pacijenti sa solidnim tumorom koji su primali lečenje sa jednim ili više sredstava protiv raka koja su vodila do regresije tumora; međutim, kasnije su imala recidiv sa rakom otpornim na jedan ili više sredstava protiv raka (npr., rak otporan na hemoterapiju) su lečeni sa antitelima ili njihovim fragmentima koji vezuju antigen prema prikazanom opisu. Izraz takođe obuhvata subjekte sa solidnim tumorom kod kojih se ne savetuje konvencionalna terepija protiv raka na primer, usled citotoksičnih sporednih dejstava. Na primer, izraz uključuje pacijente koji su primili jedan ili više ciklusa hemoterpije sa citotoksičnim neželjenim dejstvom.
[0028] U izvesnim izvođenjima, antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen za upotrebu u prikazanom pronalasku može biti korišćeno u lečenju pacijenata koji pokazuju povišene nivoe jednog ili više biomarkera u vezi sa rakom [npr., ligand 1 programirane ćelijske smrti (PD-L1), CA125, CA19-9, specifični antigen prostate (PSA), laktat dehidrogenaza, KIT, karcinoembrionski antigen, receptor epidermalnog faktora rasta (EGFR), preuređivanje ALK gena]. Na primer, postupci obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa radijacionom terapijom pacijentu sa povišenim nivoom PD-L1 i/ili EGFR. U poželjnom izvođenju, antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen za upotrebu u prikazanom pronalasku mogu biti korišćeni kod pacijenata sa rakom koji je izabran na osnovu ekspresije PD-L1 u tkivu raka. U izvesnim izvođenjima, antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen za upotrebu u prikazanom pronalasku mogu biti korišćeni za lečenje pacijenata sa rakom gde pacijenti su izabrani na osnovu 1%, bar 2%, bar 5%, bar 10%, bar 20%, bar 30%, bar 40% ili 50% ekspresije PD-L1 u tkivu raka i/ili imunim ćelijama. Postupci za određivanje ekspresije PD-L1 u tkivu raka i/ili imunim ćelijama su dobro poznati u stanju tehnike. U izvesnim izvođenjima, ekspresija PD-L1 u tkivu raka je određena bilo kojim poznatim testom poznatim u stanju tehnike, na primer, ELISA testom ili imunohistohemijskim (IHC) testom, kako je opisano u PCT objavama WO2016124558 ili WO2016191751 ili objavi US patentne prijave US20160305947. U izvesnim izvođenjima, Izraz PD-L1 je određen kvantifikacijom ekspresije RNK, na primer, pomoću in situ hibridizacije ili RT-PCR. U izvesnim izvođenjima, ekspresija PD-L1 je određena snimanjem sa obeleženim anti-PD-L1 antitelom, na primer, pomoću imuno-pozitronske emisione tomografije ili iPET [videti, npr., The Oncologist, 12: 1379 (2007); Journal of Nuclear Medicine, 52(8): 1171 (2011); US Provisional Patent Application No.: 62/428,672, filed December 1, 2016].
[0029] U izvesnim izvođenjima, prikazani pronalazak je korišćen kod subjekta sa solidnim tumorom. Izrazi "tumor", "rak" i "malignitet" su korišćeni ovde kao sinonimi.
[0030] Kako je ovde korišćen, izraz "solidni tumor" odnosi se na abnormalnu masu tkiva koja uglavnom ne sadrži ciste ili tečna područja Solidni tumori mogu biti benigni (koji nisu rak) ili malignai (rak). Za svrhe ovog pronalaska, izraz "solidni tumor" označava maligne solidne tumore. Izraz uključuje različite tipove solidnih tumora nazvane po ćelijskim tipovima koji ih obrazuju, viz. sarkomi, karcinomi i limfomi. Međutim, izraz ne uključuje leukemije. U različitim izvođenjima, izraz ’solidni tumor" uključuje rakove koji nastaju iz vezivnog ili potpornog tkiva (npr., kostiju ili mišića) (koji se ovde nazivaju sakromi), rakovi koji potiču od telesnih ćelija žlezda i epitelijalnih ćelija oblažu telesna tkiva (koji se nazivaju karcinomi), i rakovi limfoidnih organa kao što su limfni čvorovi, slezina i timus (koji se ovde nazvivaju limfomi). Limfoidne ćelije se javljaju u gotovo svim tkivima tela i prema tome, limfomi se mogu razviti u raznovrsnim organima. U izvesnim izvođenjima, izraz "solidni tumor" uključuje rakove koju uključuju, ali bez ograničenja samo na njih kolorektalni rak, rak jajnika, rak prostate, rak dojke, rak mozga, grlića materice, rak bešike, rak anusa, rak materice, rak debelog creva, rak jetre, rak pankreasa, rak pluća, rak endometrijuma, rak kostiju, rak testisa, rak kože, rak bubrega, rak želudca, rak jednjaka, rak glave i vrata, rak pljuvačnih žlezda, i mijelom. U izvesnim izvođenjima, izraz "solidni tumor" ukučuje rakove koji uključuju ali bez organičenja samo na njih, hepatocelularni karcinom, rak nemalih ćelija pluća, rak skvamoznih ćelija glave i vrata, karcinom bazalnih ćelija, karcinom dojke, karcinom kutanih skvamoznih ćelija, hondrosarkom, angiosarkom, holangiokarcinom, sarkom mekih tkiva, kolorektalni rak, melanom, karcinom Merkelovih ćelija, i glioblastom multiform. U izvesnim izvođenjima, izraz "solidni tumor" obuhvata više od jedne lezije solidnog tumora smeštene odvojeno jedna od druge, npr., 2, više od 2, više od 5, više od 10, više od 15, više od 20, ili više od 25 lezija kod subjekta kome je potrebno lečenje. U izvesnim izvođenjima, više od jedne lezije je smešteno distalno jedna od druge u istom organu. U izvenim izvođenjima, lezije tumora mogu biti smeštene u različitim ogranima.
[0031] U izvesnim izvođenjima, prikazani pronalazak obezbeđuje antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen za upotrebu u postupku lečenja ili inhibiranja rasta uključujući, ali bez ograničenja, kolorektalni rak, rak jajnika, rak prostate, rak dojke, rak mozga, grlića materice, rak bešike, rak anusa, rak materice, rak debelog creva, rak jetre, rak pankreasa, rak pluća, rak endometrijuma, rak kostiju, rak testisa, rak kože, rak bubrega, rak želudca, rak jednjaka, rak glave i vrata, rak pljuvačnih žlezda, i mijelom. U izvesnim izvođenjima, prikazani pronalazak obezbeđuje antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen za upotrebu u lečenju ili inhibiciji rasta raka uključujući, ali bez ograničenja samo na njih, hepatocelularni karcinom, rak nemalih ćelija pluća, rak svamoznih ćelija glave i vrata, karcinom bazalnih ćelija, karcinom kutanih svamoznih ćelija, hondrosarkom, angiosarkom, holangiokarcinom, sarkom mekih tkiva, kolorektalni rak, melanom, karcinom Merkelovih ćelija, i glioblastom multiforme. U izvesnim izvođenjima, prikazani pronalazak obezbeđuje antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen za upotrebu u postupcima lečenja uznapredovalih solidnih tumora uključujući ali bez ograničenja, metastatski karcinom kutanih svamoznih ćelija (CSCC), neresektabilan lokalno uznapredovali CSCC, metastatski kolorektalni rak, uznapredovali ili metastatski hepatocelularni rak, uznapredovali rak nemalih ćelija pluća, karcinom bazalnih ćelija, povratni glioblastom multiforme, kastracioni povratni rak prostate i bilo koji uznapredovali solidni tumor otporan na terapiju prve linije. Postupci, prema ovom aspektu, obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine anti-PD-1 antitela. U pronalasku, postupci obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa terapijom protiv tumora. Terapija protiv tumora obuhvata radijacionu terapiju. Drge terapije protiv tumora obuhvataju, ali bez ograničenja samo na njih, konvencionalne terapije protiv tumora kao što je hemoterapija ili hirurgija. Druge terapije su opisane ovde na druhim mestima. U izvesnim izvođenjima, jedna ili više doza anti-PD-1 antitela su davne subjektu kome je to potrebno, gde je svaka doza davana 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 nedelja nakon prethodne doze. U izvesnim izvođenjima, svaka doza sadrži 0.1 -10 mg/kg (npr., 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, ili 10 mg/kg) telesne mase subjekta. U izvesnim drugim izvođenjima, svaka doza sadrži 20 -600 mg anti-PD-1 antitela, npr., 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg, ili 500 mg anti-PD-1 antitela.
[0032] U izvesnim izvođenjima, prikazani pronalazak obuhvata lečenje raka ili inhibiranje rasta raka sa mikrosatelitskom nestabilnošću (MSI). Kako je ovde korišćeno, izraz "mirkosatelitska nestabilnost," takođe poznato kao "MSI" odnosi se na promene mikrosatelitskih ponovaka u ćelijama tumora ili genetičku hipermutabilnost izazvanu usled popravki pogrešno sparene DNK. Mikrosateliti, takođe poznati kao ponovci jednostavne sekvence su ponovljene sekvence DNK koje sadrže ponavljajuće jedinice 1 -6 baznih parova u dužini. Mada dužina mikrosatelita je visoko varjabilna od osobe do osobe i doprinosi DNK otisku prsta, svaki pojedinac ima mikrosatelite zadate sužine. MSI je rezultat nesposobnosti proteina za popravku pogrešnog sparivanja (MMR) da poprave replikacionu grešku DNK. MSI sadrže polimorfe DNK, gde replikacione greške variraju u dužini umesto sekvence. MSI sadrži vanfazne (pomak ovira čitanja eng.frame-shift) mutacije, ili preko umetanja ili brisanja, ili hipermetilacije, koja vodi do utišavanja gena. Poznato je u stanju tehnike da nestabilnost mikrosatelita može dovesto do raka debelog creva, raka želudca, raka endometrijuma, raka jajnika, raka hepatobilijarbog trakta, raka urinarnog trakta, raka mozga, i raka kože. Prikazani pronalazak uključuje lečenje rakova sa MSI, postupci obuhvataju davanje pacijentu kome je potrebno terapeutski efikasnih količina anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa radijacionom terapijom.
[0033] Jedno izvođenje prema pronalasku se odnosi na anti-PD-1 antitelo (npr., REGN2810) za upotrebu u lečenju uznapredovalih solidnih tumora sa MSI uključujući, ali bez ograničenja samo na njih, metastatski kolorektalni rak sa MSI, metastatski rak endometrijuma sa MSI, i kastracioni povratni rak prostate saMSI. U izvesnim izvođenjima, jedna ili više doza anti-PD-1 antitela su davane subjektu sa uznapredovalim solidnim tumorom sa MSI, pri čemu svaka doza sadrži 0.1 do 20 mg/kg telesne mase subjekta, i gde je svaka doza davana 0.5 do 4 nedelja nakon prethodne doze. U izvesnim izvođenjima, jedna ili više doza anti-PD-1 antitela su davane subjektu sa uznapredovalim solidnim tumorom sa MSI, gde svaka doza sadrži 20 - 600 mg anti-PD-1 antitela, i gde je svaka doza davana 0.5 do 4 nedelja nakon prethodne doze.
[0034] Kako je ovde korišćeno, izraz "radijaciona terapija", koja se isto naziva "XRT" označava korišćene jonizacionog zračenja da ubije ćelije raka, generalno kao deo terapije protiv raka. X-zraci, gama zraci ili naelektrisane čestice (npr., protoni ili elektorni) su korišćeni da stvore jonizujuće zračenje. Radijaciona terapija može biti dostavljena mašinom smeštenom van tela pacijenta (radijaciona terapija sa spoljašnjim zrakom), ili pomoću izvora smeštenog unutar tela pacijenta (unutrašnja radijaciona terapija ili brahiterapija), ili preko sistemskih radioaizotopa dostavljenih intravenski ili oralno (sistemska radioizotopna terapija). Radijaciona terapija može biti planirana i davana zajedno sa tehnikama zasnovanim na snimanju kao što je kompjuterizovana tomografija (CT), snimanje magnetnom rezonancom (MRI) da se tačno odredi doza i mesto zračenja koje se daje. U različitim izvođenjima, radijaciona terapija je izabrana iz grupe koju čine ukupna radijaciona terapija celog tela, konvencionalna radijaciona terapija spoljašnjim zračenjem, stereotaktična radiohirurgija, stereotaktična telesna radijaciona terapija, 3-D konformalna radijaciona terapija, intezitetom modulisana radijaciona terapija, radijaciona terapija vođena slikom, tomoterapija, brahiterapija, i sistemska radijaciona terapija. U zavisnosti od namere, u izvesnim izvođenjima, radijaciona terapija je lekovita, adjuvantna ili palijativna. U specifičnim izvođenjima, izraz "radijaciona terapija" odnosi se na hipofrakcionisanu radijacionu terapiju. Hipofrakcionisana radijaciona odnosi se na radijacionu terapiju u kojoj doza radijacije je sadržana u 2 ili više frakcija. U različitim izvođenjima, svaka frakcija sadrži 2-20 Gy. Na primer, doza zračenja 50 Gy može biti podeljena u 10 frakcija, od kojih svaka sadrži 5 Gy. U izvesnim izvođenjima, 2 ili više frakcija je davano uzastopnim ili sledećim danima. U izvesnim drugim izvođenjima, 2 ili više frakcija je davano jednom u 2 dana, jednom u 3 dana, jednom u 4 dana, jednom u 5 dana, jednom u 6 dana, jednom u 7 dana, ili u njihovoj kombinaciji.
[0035] Prema izvesnim izvođenjima, prikazani pronalazak uključuje lečenje, ili odlaganje ili inhibiranje rasta tumora. U izvesnim izvođenjima, prikazani pronalazak obuhvata pospešivanje regresije tumora. U izvesnim izvođenjima, prikazani pronalazak uključuje smanjenje opterećenja ćelijama tumora ili smanjenje opterećenja tumorom. U izvesnim izvođenjima, prikazani pronalazak uključuje sprečavanje vraćanja tumora. Postupci mogu sadržati sekvencionalno davanje terapeutski efikanse količine anti-PD-1 antitela kako je definisano u patentnim zahtevima u kombinaciji sa radijacionom terapijom subjektu kome je potrebno, gde je antitelo davano subjektu u višestrukim dozama, npr., kao deo specifičnog terapeutskog doznog režima. Na primer, terapeutski dozni režim može sadržati davanje jedne ili više doza anti-PD-1 antitela subjektu pri frekvenci od oko jednom dnevno, jednom svaka dva dana, jednom svaka tri dana, jednom svaka četiri dana, jednom svakih pet dana, jednom svakih šest dana, jednom nedeljno, jednom svake dve nedelje, jednom svake tri nedelje, jednom svake četiri nedelje, jednom mesečno, jednom svaka dva meseca, jednom svaka tri meseca, jednom svaka četiri meseca, ili manje često. U izvesnim izvođenjima, jedna ili više doza anti-PD-1 antitela su davane u kombinaciji sa jednom ili više doza radijacione terapije, gde jedna ili više doza zračenja je davano subjektu frekvencom od oko jednom dnevno, jednom svaka dva dana, jednom svaka tri dana, jednom svaka četiri dana, jednom svakih pet dana, jednom svakih šest dana, jednom nedeljno, jednom svake dve nedelje, jednom svake tri nedelje, jednom svake četri nedelje, jednom mesečno, jednom svaka dva meseca, jednom svaka tri meseca, jednom svaka četiri meseca, ili manje učestalo.
[0036] U izvesnim izvođenjima, jedna ili više doza je sadržana u ciklusu lečenja. Postupci, prema ovom aspektu, obuhvataju davanje subjektu kome je to potrebo bar jednog ciklusa lečenja, gde bar jedan ciklus lečenja sadrži 1 -10 doza anti-PD-1 antitela i jednu ili više doza radijacione terapije. U izvesnim izvođenjima, 2 -12 ciklusa lečenja su davana subjektu kome je to potrebno.
[0037] U specifičnim izvođenjima, prikazani pronalazak obezbeđuje antitelo ili njegov fragment koji vezuje za upotrebu u postupcima za povećanje efikasnosti protiv tumora ili povećanje inhibicije tumora. Postupci, prema ovom aspektu pronalaska, obuhvataju davanje subjektu sa solidnim tumorom terapeutski efikasne količine anti-PD-1 antitela pre davanja radijacione doze, gde anti-PD-1 antitelo može biti davano oko 1 dana, više od 1 dana, više od 2 dana, više od 3 dana, više od 4 dana, više od 5 dana, više od 6 danas, više od 7 dana, ili više od 8 dana pre radijacione terapije. U izvesnim izvođenjima, postupci obezbeđeni za povećanu inhibiciju tumora, npr., za oko 20%, više od 20%, više od 30%, više od 40% više od 50%, više od 60%, više od 70% ili više od 80% u poređenju sa subjektom kome je davana radiaciona doze pre anti-PD-1 antitela. U izvesnim izvođenjima, radijaciona terapija obuhvata hipofrakcionisanu radijacionu terapiju.
[0038] U izvesnim izvođenjima, prikazani pronalazak obezbeđuje antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen za upotrebu u postupcima za lečenje raka, postupci obuhvataju odabir subjekta sa prvom lezijom tumora i bar drugom lezijom tumora i davanje jedne ili više doza anti-PD-1 antitela u kombinacji sa radijacionom terapijom tako da su obe lezije lečene. U pronalasku, postupci obuhvataju primenu radijacione terapije na prvu leziju tumora ali ne na drugu leziju tumora, gde davanje vodi do regresije tumora u obe lezije tumora (apsokalni efekat). U izvesnim izvođenjima, postupci obuhvataju odabir subjekta sa prvom lezijom tumora i bar drugom lezijom tumora i davanje jedne ili više doza anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa hipofrakcionisanom radijacionom terapijom gde hipofrakcionisana radijaciona terapija je primenjena na prvu leziju ali ne na drugu leziju i gde obe lezije su lečene posle takve primene. U izvesnim izvođenjima, anti-PD-1 antitelo je davano pre radijacione terapije.
[0039] U izvesnim aspektima, prikazani opis uključuje postupke za lečenje raka, postupke koji obuhvataju davanje subjektu kome je to potrebno jedne ili više subterapeutskih doza anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa jednim ili više terapija protiv tumora, npr., radijacione terapije. Kako je definisano ovde na drugom mestu , izraz "subterapeutska doza " odnosi se na dozu manju od terapeutske doze i može biti korišćena da smanji toksičnost davane terapije. U izvesnim aspektima, davanje subterapeutske doze anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa radijacionom terapijom dovodi do terapeutske efikasnosti protiv tumora u poređenju sa davanjem subterapeutske doze samog anti-PD-1 antitela. U izvesnim drugim izvođenjima, postupci obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa subterepeutskom dozom radijacije. U nekim aspektima opisa, terapeutski efikasna količina anti-PD-1 antitela može biti davana u kombinaciji sa subterapeutskom dozom ciklofosfamida, za povećavanje efikasnosti kakoje poređeno sa bilo kojom monoterapijom.
[0040] U izvesnim izvođenjima, prikazani pronalazak obuhvata inhibiranje, usporavanje ili zaustavljanje metastaza tumora ili infiltracije tumora u periferne organe. Postupci, prema ovom aspektu, obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine anti-PD-1 antitela subjektu kome je to potrebno u kombinaciji sa radijaciom. U jednom izvođenju, zračenje je hipofrakcionisano zračenje. U jednom izvođenju, zračenje je primenjivana posle davanja jedne ili više doza anti-PD-1 antitela.
[0041] U izvesnim izvođenjima, postupci prikazanog pronalaska obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine anti-PD-1 antitela subjektu sa poodmaklim solidnim tumorima. U specifičnim izvođenjima, uznapredovali solidni tumor je metastatski rak pluća, rak glave i vrata, hepatocelularni rak, ili rak dojke. U izvesnim drugim izvođenjima, uznapredovali solidni tumor je rak skvamoznih ćelija kože. U izvesnim izvođenjima, uznapredovali solidni tumor je indolentan ili agresivan. U izvesnim izvođenjima, subjekat ne reaguje na raniju terapiju ili ima recidiv posle prethodne terapije (npr., sa karboplatinom). U izvesnim izvođenjima, subjekat ima uznapredovali solidni tumor koji je refraktoran na hemoterapiju prve linije. U pronalasku, postupci dalje obuhvataju primenu radijacije i opciono ciklofosfamida subjektu sa uznapredovalim solidnim tumorom.
[0042] U izvesnim izvođenjima, prikazani pronalazak obezbeđuje antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen za upotrebu u postupcima za lečenje ili inhibiciju rasta raka uključujući, ali bez ograničenja na, kolorektalni rak, rak jajnika, rak prostate, rak dojke, rak mozga, grlića materice, rak bešike, rak anusa, rak materice, rak debelog creva, rak jetre, rak pankreasa, rak pluća, rak endometrijuma, rak kostiju, rak testisa, rak kože, rak bubrega, rak želudca, rak jednjaka, rak glave i vrata, rak pljuvačnih žlezda, i mijelom. U izvesnim izvođenjima, prikazani pronalazak obezbeđuje antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen za upotrebu u lečenju ili inhibiciji rasta raka uključujući, al bez ograničenja samo na, hepatocelularni karcinom, rak nemalih ćelija pluća, rak svamoznih ćelija glave i vrata, karcinom bazalnih ćelija, karcinom kutanih svamoznih ćelija, hondrosarkom, angiosarkom, holangiokarcinom, sarkom mekih tkiva, kolorektalni rak, melanom, Karcinom Merkelovih ćelija, i glioblastoma multiforme. U izvesnim izvođenjima, prikazani pronalazak obezbeđuje antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen za upotrebu u postupcima lečenja uznapredovalih solidnih tumora uključujući, ali bez ograničenja samo na, metastatski karcinom kutanih svamoznih ćelija (CSCC), neresektabilan lokalno uznapredovali CSCC, metastatski kolorektalni rak, uznapredovali ili metastatski hepatocelularni rak, uznapredovali rak nemalih ćelija pluća, povratni glioblastoma multiforme, novo dijagnostifikovan glioblastoma multiforme, kastracioni povratnit rak prostate i bilo koji poodmakli solidni tumor otporan na terapiju prve linije .
[0043] Prema jednom aspektu, sadašnji opis uključuje postupke za lečenje ili inhibiciju rasta tumora, postupci obuhvataju: (a) odabir pacijenta sa karcinom kutanih skvamoznih ćelija (CSCC) gde je pacijent izabran na osnovu osobina iz grupe koju čine: (i) pacijent ima lokalno uznapredovli CSCC; (ii) pacijent ima metastatski CSCC; (iii) tumor je neoperabilan; (iv) pacijent je ranije lečen sa bar jednom terapijom protiv tumora; (v) pacijent ima bolest koja se smatra neoperabilnom; (vi) hirurgija i/ili zračenje su kontraindikovani; (vii) pacijent je ranije lečen radijacijom i tumor je otporan ili ne regauje na radijaciju; (viii) pacijent ima lokalno uznapredovali CSCC i nije podložan lečenju hirurgijom; (ix) tumor obuhvata uv-izazvana oštećenja DNK; i (x) pacijenti pokazuju ekspresiju ≥ 1%, ≥ 5%, ili ≥ 10% PD-L1 u ćelijama tumora; i (b) davanje terapeutski efikasne količine anti-PD-1 antitela pacijentu kome je to potrebno. U izvesnim aspektima, jedna ili više doza anti-PD-1 antitela su davane 1 -12 nedelja nakon prethodne doze, na primer, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ili 12 nedelja nakon prethodne doze. U izvesnim aspektima, svaka doza anti-PD-1 antitela sadrži 0.1, 1, 0.3, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili10 mg/kg telesne mase pacijenta. U izvesnim aspektima, svaka doza sadrži 50 -500 mg anti-PD-1 antitela, na primer 200 mg, 250 mg ili 350 mg anti-PD-1 antitela, gde je svaka doza davana 0.5, 1, 2, 3 ili 4 nedelja nakon prethodne doze. U jednom aspektu, the anti-PD-1 antitelo je REGN2810.
[0044] Prema jednom aspektu, prikazani opis uključuje postupke za lečenje ili inhibiciju rasta tumora, postupci obuhvataju: (a) odabir pacijenta sa karcinom bazalnih ćelija (BCC) gde je pacijent izabran na osnovu osobina izabranih iz grupe koju čine: (i) pacijent ima lokalnu uznapredovali BCC; (ii) pacijent ima metastatski BCC; (iii) tumor je neoperabilan; (iv) pacijent je ranije lečen sa bar jednom terapijom protiv tumora; (v) pacijent je ranije lečen i napredovao je posle lečenja sa inhibitorom „Hedgehog“ puta (npr., vismodegib, sonedegib); (vi) pacijent je netolerantan nainhibitor „Hedgehog“ puta; (vii) pacijent ima bolest koja je neoperabilna ili nije podložna lečenju hirurgijom; (viii) hirurgija i/ili zračenje je kontraindikovano; (ix) pacijent je ranije lečene zračenjem i tumor je otoran ili ne reaguje na zračenje; (viii) pacijent pokazuje ekspresiju ≥ 1%, ≥ 5%, ili ≥ 10% PD-L1 u ćelijama tumora; i (ix) tumor obuhvata uv-indukovano oštećenje DNK; i (b) davanje terapeutski efikasne količine anti-PD-1 antitela pacijentu kome je to potrebno. U izvesnim aspektima, jedna ili više doza anti-PD-1 antitela su davane 1-12 nedelja nakon prethodne doze, na primer, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ili 12 nedelja nakon prethodne doze. U izvesnim aspektima, svaka doza anti-PD-1 antitela sadrži 0.1, 1, 0.3, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 mg/kg telesne mase pacijenta. U izvesnim aspektima, svaka doza sadrži 50 -500 mg anti-PD-1 antitela, na primer 200 mg, 250 mg ili 350 mg anti-PD-1 antitela, gde je svaka doza davana 0.5, 1, 2, 3 ili 4 nedelje nakon prethodne doze. U jednom aspektu, anti-PD-1 antitelo je REGN2810.
[0045] U izvesnim aspektima, svaka doza anti-PD-1 antitela je davana 1 nedelju, 2 nedelje, 3 nedelje, ili 4 nedelje nakon prethodne doze, gde svaka doza sadrži 50 -600 mg anti-PD-1 antitela. U jednom izvođenju, svaka doza sadrži 200, 250, 300 ili 350 mg anti-PD-1 antitela.
[0046] Jedan aspekt opisa se odnosi na anti-PD-1 antitelo (npr., REGN2810) za upotrebu u lečenju holangiokarcinoma. U izvesnim aspektima, jedna ili više doza anti-PD-1 antitela su davane subjektu sa holangiokarcinomom, gde svaka doza sadrži 0.1 do 20 mg/kg telesne mase subjekta, i gde je svaka doza davana 0.5 do 4 nedelja nakon prethodne doze. U izvesnim aspektima, svaka doza sadrži 50 -500 mg anti-PD-1 antitela, na primer 200 mg, 250 mg ili 350 mg anti-PD-1 antitela, gde je svaka doza davana 0.5, 1, 2, 3 ili 4 nedelja nakon prethodne doze.
[0047] Jedan aspekt opisa se odnosi na anti-PD-1 antitelo (npr., REGN2810) za upotrebu u lečenju uznapredovalog hepatocelularnog raka (HCC). U izvesnim aspektima, jedna ili više doza anti-PD-1 antitela su davane subjektu sa HCC, gde svaka doza sadrži 0.1 do 20 mg/kg telesne mase subjekta, i gde je svaka doza davana 0.5 do 4 nedelja nakon prethodne doze. U izvesnim aspektima, svaka doza sadrži 50 -500 mg anti-PD-1 antitela, na primer 200 mg, 250 mg ili 350 mg anti-PD-1 antitela, gde je svaka doza davana 0.5, 1, 2, 3 ili 4 nedelja nakon prethodne doze.
[0048] Jedan aspekt opisa se odnosi na anti-PD-1 antitelo (npr., REGN2810) za upotrebu u lečenju sarkoma mekih tkiva. U izvesnim aspektima, jedna ili više doza anti-PD-1 antitela su davane subjektu sa sarkom mekih tkiva, gde svaka doza sadrži 0.1 do 20 mg/kg telesne mase subjekta, i gde je svaka doza davana 0.5 do 4 nedelja nakon prethodne doze. U izvesnim aspektima, svaka doza sadrži 50 -500 mg anti-PD-1 antitela, na primer 200 mg, 250 mg ili 350 mg anti-PD-1 antitela, gde je svaka doza davana 0.5, 1, 2, 3 ili 4 nedelje nakon prethodne doze.
[0049] Jedan aspekt opisa se odnosi na anti-PD-1 antitelo (npr., REGN2810) za upotrebu u lečenju raka nemalih ćelija pluća (NSCLC). U izvesnim aspektima, jedna ili više doza anti-PD-1 antitela su davane subjektu sa NSCLC, gde svaka doza sadrži 0.1 do 20 mg/kg telesne mase subjekta, i gde je svaka doza davana 0.5 do 4 nedelja nakon prethodne doze. U izvesnim aspektima, jedna ili više doza anti-PD-1 antitela su davane subjektu sa NSCLC, gde svaka doza sadrži 50 -600 mg anti-PD-1 antitela, i gde je svaka doza davana 0.5 do 4 nedelja nakon prethodne doze.
[0050] Prema jednom aspektu, prikazani pronalazak odnosi se na postupke lečenja ili inhibicije rasta tumora, postupci obuhvataju odabir subjekta sa rakom mozga i davanje terapeutski efikane količine anti-PD-1 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen subjektu kome je to potrebno. U izvesnim izvođenjima, rak mozga je glioblastoma multiforme. U jednom izvođenju, subjekat ima novo dijagnoziran glioblastoma multiforme. U jednom izvođenju, subjekat je starosti ≥65. U jednom izvođenju, anti-PD-1 antitelo je davano kao jedna ili više doza, gde je svaka doza davana 0.5 do 4 nedelje nakon prethodne doze. U jednom izvođenju, svaka doza anti-PD-1 antitela sadrži 1, 3 ili 10 mg/kg telesne mase subjekta. U pronalasku, anti-PD-1 antitelo je davano u kombinaciji sa radijacionom terapijom. U jednom izvođenju, radijaciona terapija je hipofrakcionisana radijaciona terapija. U jednom izvođenju, subjektu je davano 20 -60 Gy u 2 -20 frakcije. U izvesnim izvođenjima, jedna ili više doza anti-PD-1 antitela su sadržane u jednom ili više ciklusa lečenja, gde svaki ciklus lečenja sadrži 1-6 doza anti-PD-1 antitela. U jednom izvođenju, bar jedan ciklus lečenja dalje sadrži radijacionu terapiju. U drugim izvođenjima, radijaciona terapija je hipofrakcionisana radijaciona terapija. U izvesnim izvođenjima, subjektu je davana hipofrakcionisanu radijaciona terapija u prvom ciklusu lečenja, gde hipofrakcionisana radijaciona terapija obuhvata 20 -60 Gy u 2 -20 frakcija. U jednom izvođenju, subjektu je davana hipofrakcionisana radijaciona terapija jednom nedeljno posle davanja anti-PD-1 antitela u prvom ciklusu lečenja. U izvesnim izvođenjima, postupci dalje sadrže davanje antiangiogenog sredstva subjektu kod kojeg je razvijen intrakranialni edem posle davanja anti-PD-1 antitela. U jednom izvođenju, anti-angiogensko sredstvo je inhibitor vakularnog endotelijalnog faktora rasta (VEGF) U jednom izvođenju, anti-angiogeno sredstvo je inhibitor angiopoietin-2 (Ang-2) (npr., anti-Ang-2 antitelo kao što je nesvacumab). U izvesnim izvođenjima, inhibitor VEGF je izabran iz grupe koju čine VEGF-inhibirajući fuzioni protein (npr., "VEGF-Trap" kao što je aflibercept ili drugi VEGF-inhibirajući fuzioni protein kako je izneto u US 7,087,411), anti-VEGF antitelo (npr., bevacizumab), i mali molekul inhibitor kinaze VEGF receptora (npr., sunitinib, sorafenib, ili pazopanib).
[0051] U izvesnim izvođenjima, postupci prikazanog pronalaska obuhvataju davanje anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa radijacionom terapijom subjektu kome je to potrebno kao lečenje "prve linije" (npr., početno lečenje). U drugim izvođenjima, anti-PD-1 antitelo u kombinaciji sa radijacionom terapijom je davano lečenje "druge linije" (npr., posle ranije terapije). Na primer, anti-PD-1 antitelo u kombinaciji sa radijacionom terapijom je davano kao lečenje "druge linije" subjektu sa recidivom posle pretnodne terapije, npr., hemoterapije.
[0052] Postupci, prema izvesnim izvođenjima, obuhvataju davanje subjektu terapeutski efikasne količine anti-PD-1 antitela i zračenja u kombinaciji sa dodatnim terapeutskim sredstvom ili terapeutskim režimom ili postupkom. Dodatno terapeutsko sredstvo ili terapeutski režim ili postupak mogu biti davani za povećavanje efikasnosti protiv tumora, za smanjenje toksičnih efekata jedne ili više terapija i/ili smanjenje doze jedne ili više terapija. U različitim izvođenjima, dodatno terapeutsko sredstvo ili terapeutski režim ili postupak je zabran iz grupe koju čine, npr., hemoterapija, ciklofosfamid, hirurgija, vakcina protiv raka, inhibitor liganda 1 programirane smtri (PD-L1) (npr., anti-PD-L1 antitelo), inhibitor aktivaciong gena 3 limfocita (LAG3) (npr., an anti-LAG3 antitelo), inhibitor proteina 4 u vezi sa citotoksičnim T-limfocitima (CTLA-4) (npr., ipilimumab), inhibitor receptora faktora nekroze tumora izazvanog glukokortikoidom (GITR) (npr., anti-GITR antitelo), T-ćelijski immunoglobulin i mucin koji sadrži -3 (TIM3) inhibitor, inhibitor atenuatora B-i T-limfocita (BTLA), T ćelijski imunoreceptor sa inhibitorom domena Ig i ITIM (TIGIT), CD47 inhibitor, indoleamin-2,3-dioksigenazni (IDO) inhibitor, antagonist vaskularnog endotelijalnog faktora rasta (VEGF), inhibitor angiopoietina-2 (Ang2), inhibitor transformošućeg faktora rasta beta (TGFβ), inhibitor receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR), antitelo za antigen specifičan za tumor [npr., CA9, CA125, antigen 3 u vezi sa melanomom (MAGE3), karcinoembronski antigen (CEA), vimentin, tumor-M2-PK, antigen specifičan za prostatu (PSA), mucin-1, MART-1, i CA19-9], anti-CD3/anti-CD20 bispecifično antitelo, vakcina (npr., Bacillus Calmette-Guerin), stimulišući faktor kolonija granulocita-makrofaga, citotoksin, hemoterapeutsko sredstvo, IL-6R inhibitor, IL-4R inhibitor, IL-10 inhibitor, citokin kao što su IL-2, IL-7, IL-21, i IL-15, anti-inflamatorno sredstvo kao što su kortikosteroidi, i nesteroidni anti-inflamatorni lekovi, i dietetski supelement kao što su antioksidansi. U izvesnim izvođenjima, anti-PD-1 antitelo može biti davano u kombinacija sa terapijom koja uključije hemoterapeutsko sredstvo i hirurgiju. Kako je ovde korišćeno, fraza ’u kombinaciji sa" označava da anti-PD-1 antitelo je davano subjektu. U isto vreme kao, neposredno pre, ili neposredno posle davanja radijacione terapije i dodatnog terapeutskog sredstva. U izvesnim izvođenjima, dodatno terapeutsko sredstvo je davano kao zajednička formulacija sa anti-PD-1 antitelom.
[0053] Jedno izvođenje pronalaska se odnosi na kombinaciju anti-PD-1 antitela (npr., REGN2810), radijacione terapije, ciklofosfamida i GM-CSF za upotrebu u lečenju svamoznih ćelija karcinoma glave i vrata (HNSCC). U izvesnim izvođenjima, jedna ili više doza anti-PD-1 antiteloa su davane subjektu sa HNSCC, gde svaka doza sadrži 0.1 do 20 mg/kg telesne mase subjekta, i gde je svaka doza davana 0.5 do 4 nedelja nakon prethodne doze. U izvesnim izvođenjima, svaka doza sadrži 50 -500 mg anti-PD-1 antitela, na primer 200 mg, 250 mg ili 350 mg anti-PD-1 antitela, gde je svaka doza davana 0.5, 1, 2, 3 ili 4 nedelje nakon prethodne doze.
[0054] Jedno izvođenje pronalaska se odnosi na kombinaciju anti-PD-1 antitela (npr., REGN2810), radijacione terapije, i ciklofosfamida za upotrebu u lečenju raka dojke. U izvesnim izvođenjima, jedna ili više doza anti-PD-1 antitela su davane subjektu sa rakom dojke, gde svaka doza sadrži 0.1 do 20 mg/kg telesne mase subjekta, i gde je svaka doza davana 0.5 do 4 nedelja nakon prethodne doze.
[0055] Jedno izvođenje pronalaska se odnosi na kombinaciju anti-PD-1 antitela (npr., REGN2810), radijacione terapije, ciklofosfamida i GM-CSF za upotrebu u lečenju uznapredovalih solidnih tumora kod pacijenata koji su ranije lečeni sa anti-PD-1 antitelom ili anti-PD-L1 antitelom. U izvesnim izvođenjima, jedna ili više doza anti-PD-1 antitela su davane pacijentu kome je to potrebno, gde svaka doza sadrži 0.1 do 20 mg/kg telesne mase subjekta, i gde je svaka doza davana 0.5 do 4 nedelje nakon prethodne doze.
[0056] Jedan aspekt opisa odnosi se na kombinaciju anti-PD-1 antitela (npr., REGN2810), docetaksel, i opciono, karboplatin za upotrebu u lečenju uznapredovalih solidnih tumora koji su optorni na hemoterapiju prve linije. U izvesnim aspektima, docetaksel je davan u niskoj dozi. U izvesnim aspektima, jedna ili više doza anti-PD-1 antitela su davana subjektu kome je potrebno, gde svaka doza sadrži 0.1 to 20 mg/kg telesne mase subjekta, i gde je svaka doza davana 0.5 do 4 nedelja nakon prethodne doze.
[0057] Jedno izvođenje pronalaska se odnosi na kombinaciju anti-PD-1 antitela (npr., REGN2810), i radijacione terapije za upotrebu u lečenju novo dijagnoziranog, ili povratnog glioblastoma multiforme (GBM). U izvesnim izvođenjima, jedna ili više doza anti-PD-1 antitela su davane subjektu kome je to potrebno, gde svaka doza sadrži 0.1 do 20 mg/kg telesne mase subjekta, i gde je svaka doza davana 0.5 do 4 nedelje nakon prethodne doze. U izvesnim izvođenjima, zračenje je hipofrakcionisana radijaciona terapija kako je ovde opisano.
[0058] Izvesna izvođenja pronalaska odnose se na kombinaciju anti-PD-1 antitela (npr., REGN2810), i radijacione terapije za upotrebu u lečenju karcinoma skvamoznih ćelija cerviksa, analnog karcinoma skvamoznih ćelija, karcinom Merkelovih ćelija, adenokarcinoma tankog creva ili serozog karcinoma jajnika. U izvesnim izvođenjima, jedna ili više doza anti-PD-1 antitela su davane subjektu kome je to potrebno, gde svaka doza sadrži 0.1 do 20 mg/kg telesne mase subjekta, i gde je svaka doza davana 0.5 do 4 nedelje nakon prethodne doze. U izvesnim izvođenjima, zračenje je hipofrakcionisana radijaciona terapija kako je ovde opisano.
[0059] U izvesnim izvođenjima, prikazani pronalazak obezbeđuje antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen za upotrebu u postupcima za lečenje velikih tumora ili uznapredovalih maligniteta, postupci obuhvataju davanje subjektu kome je to potrebno anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa radijacionom terapijom i dodatnim terapeutskim sredstvom, gde dodatno terapeutsko sredstvo je davano da se prevaziđe imunosupresija posredovana regulatornim T ćelijama (Treg). U izvesnim izvođenjima, dodatno terapeutsko sredstvo je izabrano iz grupe koju čine anti-GITR antitelo, anti-LAG3 antitelo, ciklofosfamid, i GM-CSF.
[0060] Kako je ovde korišćeno, izraz "veliki tumor" odnosi se na veličinu tumora. Tipično je u korelacija sa većim teretom tumorom ili opterećenjem tumorom. U izvesnim izvođenjima, u korelaciji je sa stupnjem bolesti, npr., uznapredovalim malignitetom. U izvesnim izvođenjima, u korelaciji je sa povećanom verovatnoćom metastaza.
[0061] U izvesnim izvođenjima, prikazani pronalazak uključuje davanje jedne ili više doza anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa radijacionom terapijom i sub-terapeutske doze ciklofosfamida. Kako je ovde korišćeno, subterapeutska doza ciklofosfamida (koja se takođe ovde naziva "niska doza ciklofosfamida") označava količinu ciklofosfamida koja samo po sebi ne daje terapeutski efekat i poželjno je izaziva toksičnost. Primeri doza ciklofosfamida koji se smatraju "subterapeutskim" u kontekstu prikazaniog pronalaska uključuju 100 mg/m2, 90 mg/m2, 80 mg/m2, ili manje.
[0062] U jednom aspektu, prikazani pronalazak obuhvata postupke koji obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa zračenjem subjektu koji je na osnovnom terapijskom režimu protiv raka. Osnovni terapijski režim protiv raka može obuhvatati tok davanja, npr., hemoterapeutskog sredstva. Anti-PD-1 antitelo u kombinaciji sa radijacionom terapijom može biti dodato povrh osnovnog terapijskog režima protiv raka. U nekim izvođenjima, anti-PD-1 antitelo je dodato kao deo šeme "osnovnog smanjenja", gde osnovna terapija protiv raka se postepeno smanjuje subjektu tokom vremena (npr., postepeno) dok anti-PD-1 antitelo je davano subjektu u konstantoj dozi, ili sa povećanjem doze, tokom vremena. Na primer, osnovna terapija protiv raka može obuhvatati hemoterapeutsko sredstvo koje može biti davanu u nižoj dozi ili u subterapeutskoj dozi. U izvesnim izvođenjima, prikazani pronalazak obezbeđuje antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen za upotrebu u postupcima za lečenje raka, postupci obuhvataju davanje jedne ili više doza anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa radijacionom terapijom i jedne ili više doza terapeutskog sredstva, gde hemoterapeutisko sredstvo je davano u subterapeutskoj dozi.
[0063] U pronalasku, radijaciona terapija je davana u leziju prvog tumora, ali ne u leziju drugog tumora, pri čemu davanje u kombinaciji sa anti-PD-1 antitelom vodi do regresije tumora u obe, prvoj i drugoj leziji (abskopalni efekat). Prikazani pronalazak obuhvata davanje anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa radijacionom terapijom da bi se stvorio produženi abskopalni efekat.
[0064] U izvesnim izvođenjima, postupci obuhvataju davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa radijacionom terapijom, gde davanje kombinacije vodi do povećane inhibicije rasta tumora. U izvesnim izvođenjima, rast tumora je inhibiran za bar oko 10%, oko 20%, oko 30%, oko 40%, oko 50%, oko 60%, oko 70% ili oko 80% u poređenju sa nelečenim subjektom ili subjektom kome je davano ili antitelo ili zračenje kao monoterapija. U izvesnim izvođenjima, davanje anti-PD-1 antitela i radijacione terapije vodi do povećane regresije tumora, smanjenja tumora i/ili nestanka. U izvesnim izvođenjima, davanje anti-PD-1 antitela i radijacione terapije vodi do odlaganja rasta tumora i napredovanja, npr., rast tumora može biti odložen za oko 3 dana, više od 3 dana, oko 7 dana, više od 7 dana, više od 15 dana, više od 1 meseca, više od 3 meseca, više od 6 meseci, više od 1 godine, više od 2 godine, ili više od 3 godine u poređenju sa nelečenim subjektom ili subjektom lečenim sa ili antitelom ili zračenjem kao monoterapijom. U izvesnim izvođenjima, davanje anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa radijacionom terapijom sprečava vraćanje tumora i/ili povećava trajanje preživljavanja subjekta, npr., povećava trajanje preživljavanja za više od 15 dana, više od 1 meseca, više od 3 meseca, više od 6 meseca, više od 12 meseci, više od 18 meseci, više od 24 meseci, više od 36 meseci, ili više od 48 meseci od nelečenog subjekta ili subjekta kome je dato ili antitelo ili zračenje kao monoterapija. U izvesnim izvođenjima, davanje anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa radijacionom terapijom povećava preživljavanje bez napredovanja bolesti ili celokupno preživljavanje. U izvesnim izvođenjima, davanje anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa radijacionom terapijom povećava odgovor i trajanje odgovora kod subjekta, npr., za više od 2%, više od 3%, više od 4%, više od 5%, više od 6%, više od 7%, više od 8%, više od 9%, više od 10%, više od 20%, više od 30%, više od 40% ili više od 50% u odnosu na nelečenog subjekta ili subjekta koji je primio ili antitelo ili zračenje kao monoterapiju. U izvesnim izvođenjima, davanje anti-PD-1 antitela i/ili radijacione terapije subjektu sa rakom vodi do potpunog nestanka svih dokaza o ćelijama tumora ("potpun odgovor"). U izvesnim izvođenjima, davanje anti-PD-1 antitela i/ili radijacione terapije subjektu sa rakom vodi do bar 30% ili većeg pada u ćelijama tumora ili velićini tumora ("parcijalni odgovor"). U izvesnim izvođenjima, davanje anti-PD-1 antitela i/ili radijacione terapije subjektu sa rakom vodi do potpunog ili parcijalnog nestanta ćelija tumora/lezija uključujući nove merljive lezije. Smanjenje tumora može biti mereno bilo kojim od postupaka poznatih u stanju tehnike, npr., X-zracima, pozitronskom emisionom tomografijom (PET), kompjuterizovanom tomografijom (CT), magnetnom rezonancom (MRI), citologijom, histologijom, ili molekulskom genetskom analizom.
[0065] U izvesnim izvođenjima, prikazani pronalazak obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine anti-PD-1 antitela, gde davanje anti-PD-1 antitela vodi do povećanja celokupnog preživljavanja (eng. overall survival - OS) ili preživljavanja bez napredovanja bolesti (eng. progression-free survival -PFS) pacijenata u poreženju sa pacijentom kome je davana terapija ’standardne nege’ (standard-of-care SOC) (npr., hemoterapija, hirurgija ili zračenje). U izvesnim izvođenjima, PFS je povećan za bar jedan mesec, bar 2 meseca, bar 3 meseca, bar 4 meseca, bar 5 meseca, bar 6 meseca, bar 7 meseca, bar 8 meseca, bar 9 meseca, bar 10 meseca, bar 11 meseca, bar 1 godina, bar 2 godine, ili bar 3 godine u poređenju sa pacijentom kome je davana jedna ili više SOC terapijas. U izvesnim izvođenjima, OS je povećan za bar jedan mesec, bar 2 meseca, bar 3 meseca, bar 4 meseca, bar 5 meseca, bar 6 meseca, bar 7 meseca, bar 8 meseca, bar 9 meseca, bar 10 meseca, bar 11 meseca, bar 1 godinu, bar 2 godine, ili bar 3 godine kada se poredi sa pacijentom koje je davana bilo koja ili više SOC terapija.
[0066] Ovde su opisani kitovi koji sadrže anti-PD-1 antitelo za terapijske upotrebe. Kitovi tipično obuhvataju oznake koje ukazuju na nameravanu upotrebu sadržaja kita i uputstva za upotrebu. Izraz oznaka obuhvata bilo koji pisani, ili zabeleženi materijal obezbeđen na ili sa kitom, ili koji na drugi način prati kit. Prema tome, ovaj opis obezbeđuje kit za lečenje subjekta koji je oboleo od raka, kit obuhvata: (a) dozu antitela ili njegovog dela koji vezuje antigen koja se specifično vezu za PD-1 i inhibira aktivnost PD-1; i (b) instrukcije za korišćenje anti-PD-1 antitela u bilo kojim terapijskim postupcima ovde opisanim. U izvesnim aspektima za lečenje humanih pacijenata, kit obuhvata anti-humano PD-1 antitelo ovde opisano, npr., REGN2810. U drugim aspektima, anti-PD-1 antitelo može biti bilo koje od nivolumaba, pembrolizumaba, ili bilo koje od anti-PD-1 antitela ovde opisanih. U izvesnim aspektima, doza anti-PD-1 antitelo je u opsegu od 0.1 do 10 mg/kg telesne mase. U izvesnim aspektima, doza anti-PD-1 antitela obuhvata od 50 do 600 mg.
Postupci za supresiju T regulatornih ćelija
[0067] Ovde su opisani postupci za suzbijanje ili inhibiciju aktivacije i/ili proliferacije T regulatornih (Treg) ćelija. U izvesnim aspektima, prikazani opis obezbeđuje postupke za supresiju aktivnosti Treg ćelija. Postupci, prema ovim aspektima, obuhvataju odabir subjekta sa solidnim tumorom i davanje subjektu anti-PD-1 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen u kombinaciji sa bar jednim od (i) radijacione terapije, i (ii) antagonistom receptora nekroze tumora izazvane glukokortikoidima (GITR).
U izvesnim aspektima, postupci obuhvataju davanje subjektu kome je to potrebno anti-PD-1 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen u kombinaciji sa radijacionom terapijom i antagonistom GITR.
[0068] U izvesnim aspektima, antagonist GITR je anti-GITR antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen. Prema izvesnim aspektima primera prikazanog opisa, anti-GITR antitelo, ili njegov fragment koji vezuje antigen sadrži varjabilni region teškog lanca (HCVR), varjabilni region lakog lanca (LCVR), i/ili regione određivanja komplementarnosti (CDRs) koji obuhvataju aminokiselinske sekvence bilo kog anti-GITR antitela navedenih u USSN 62/256,922 (podnete November 18, 2015). Druga anti-GITR antitela koja mogu biti korišćena u kontekstu postupaka prikazanog pronalaska uključuju anti-GITR antitela iznet u npr., US patentntima br.9228016, 8709424, 8591886, 7812135, ili objavi US patenta br.20150368349.
[0069] Ovde su opisani postupci za suzbijanje ili eliminisanje aktivnosti Treg, postupci obuhvataju davanje subjektu kome je to potrebno anti-PD-1 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen u kombinaciji sa jednom ili više doza zračenja i antagonistom antigena-4 citotoksičnih T-limfocita (CTLA). U izvesnim aspektima, antagonist CTLA je anti-CTLA antitelo (npr., ipilimumab).
[0070] Ovde su opisani postupci za suzbijanje ili eliminaciju aktivnosti Treg, postupci obuhvataju davanje subjektu kome je to potrebno anti-PD-1 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen u kombinaciji sa jednom ili više doza zračenja i antagonistom gena 3 aktivacije limfocita (LAG-3). U izvesnim aspektima, LAG-3 antagonist je anti-LAG-3 antitelo. Anti-LAG-3 antitela koja mogu biti korišćena u kontekstu postupaka prikazanog opisa su opisani u USSN 15/289,032 (podeta 7 oktobra, 2016).
[0071] Ovde su opisani postupci za suzbijanje ili eliminaciju aktivnosti Treg, postupci obuhvataju davanje subjektu kome je to potrebno anti-PD-1 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen u kombinaciji sa jednom ili više doza zračenja i ciklofosfamidom.
[0072] U jednom aspektu, postupci prema prikazanom opisu obuhvataju davanje anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa radijacionom terapijom i dodatnim terapeutskim sredstvom izabranim iz grupe koju čine GITR antagonist, anti-LAG-3 antitelo, i ciklofosfamid subjektu sa solidnim tumorom, gde davanje dovodi do efekta izabranog iz grupe koju čine inhibicija rasta tumora, smanjenje veličine tumora, usporavanje rasta tumora, inhibicija metastaza tumora, smanjenje metastatskih lezija tokom vremena, smanjenja upotrebe hemoterapeutskih ili citostatičkih sredstava, povećava preživljavanje, daje kompletan odgovor, parcijalni odgovor i stabilizuje bolest. U izvesnim aspektima, davanje dovodi kod subjekta do smanjenja opterećenja tumorom. U izvesnim aspektima, subjekat ima veliki tumor. Kako je ovde na drugom mestu definisano, izraz "veliki tumor" odnosi se na veličinu tumora i u korelaciji je sa povećanim opterećenjem tumorom i povećanom verovatnoćom javljanja metastaza. U izvesnim aspektima, izraz odnosi se uznapredovan malignitet.
Anti-PD-1 antitela i njegovi fragmenti koji se vezuju za antigen
[0073] U prikazanom pronalasku, postupci obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine anti-PD-1 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen. Izraz "antitelo," kako je ovde korišćeno, obuhvata molekule imunoglobulina koji sadrže četiri polipeptidna lanca, dva teška (H) lanca i dva laka (L) lanca međusobno povezana disulfindnim vezama, kao i njihovi multimeri (npr., IgM). U tipičnom antitelu, svaki teški lanac sadrži varjabilni region teškog lanca (ovde skraćeno HCVR ili VH) i konstantni region teškog lanca. Konstantni region teškog lanca sadrži tri domena, CH1, CH2 i CH3. Svaki laki lanac sadrži varjabilni region lakog lanca (ovde skraćeno LCVR ili VL) i konstantni region lakog lanca. Konstanti region lakog lanca sadrži jedan domen (CL1). Regioni VHi VLmogu biti dalje podeljeni u regione hipervarjabilnosti, nazvane regioni određivanja komplementarnosti (CDRs), ispresecani sa regionima koji su konzervisaniji, nazvani okvirnim regionima (FR). Svaki VHi VLje sastavljen od tri CDRs i četiri FRs, raspoređenih od amino kraja do karboksi kraja sledećim redom: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. U različitim izvođenjima pronalaska, FRs antitela (ili njegovi delovi koji se vezuju za antigen) mogu biti identični sa humanim sekvencama germinativne linije, ili mogu biti prirodno ili veštački modifikovani. Aminokiselinska konsezusna sekvenca može biti zasnovana na paralelnoj analizi dva ili više CDRs.
[0074] Izraz "antitelo," kako je ovde korišćeno, takođe uključuje fragmente koji vezuju antigen molekula celog antitela. Izrazi "deo koji vezuje antigen" antitela, "fragment koji vezuje antigen" antitela, i slično, kako je ovde korišćeno, uključuje bilo koji prirodni, enzimski dobijeni, sintetički, ili genetski izmenjen polipeptid ili glikoprotein koji se specifično veže za antigen da bi obrazovao kompleks. Fragment koji vezuje antigene antitela može biti izveden, npr., iz molekula celog antitela pomoću bilo koje pogodne standardne tehnike kao što je proteolitička digestija ili rekominantne genetske tehnike koje uključuju manipulaciju i ekspresiju DNK koji kodira antitelo varjabilne i opciono konstantne domene. Takva DNK je poznata i/ili je lako dostupna , npr., kod komercijalnih izvora, DNK biblioteka (uključujući, npr., fag-antitelo biblioteke), ili može biti sinstetizovana. DNK može biti sekvencionirana izmenjena hemijski ili pomoću tehnika molekulske biologije, na primer, da bi se preuredio jedan ili više varjabilnih i/ili konstantnih domena u pogodnu konfiguraciju, ili da bi se uveli kodoni, stvorili cisteinski ostaci, modifikovale, dodale ili izbrisale aminokiseline, itd.
[0075] Neograničavajući primeri fragmenta koji vezuje antigene uključuju: (i) Fab fragmente; (ii) F(ab’)2 fragmente; (iii) Fd fragmente; (iv) Fv fragmente; (v) jednolančane Fv (scFv) molekule; (vi) dAb fragmente; i (vii) minimalne jedinice prepoznavanja koje se sastoje od aminokiselinskih ostataka koji podražavaju hipervarajbilni region antitela (npr., izolovani region određivanja komplementarnosti (CDR) kao što je CDR3 peptid), ili ograničeni FR3-CDR3-FR4 peptid. Drugi izmenjeni molekuli, kao što su antitela specifična za domen, antitela sa jednim domenom, antitela sa izbrisanim domenom, himerna antitela, CDR-graftovana antitela, diatela, triatela, tetratela, minitela, nanotela (npr. monovalentna nanotela, bivalentna nanotela, itd.), mali modularni imunofarmaceutici (SMIPs), i shark varjabilni IgNAR domeni, su takođe obuhvaćeni u okviru izraza "fragment koji vezuje antigen," kako je ovde korišćeno.
[0076] Fragment koji vezuje antigen antitela će tipično sadržati bar jedan varjabilni domen. Varjabilni domen može biti bilo koje veličine aminokiselinske kompozicije i generalno će sadržati bar jedan CDR koji je susedan ili u okviru sa jednim ili više sekvenci okvira. U fragmentu koji vezuje antigene koji ima VHdomen u vezi sa VLdomenima, VHi VLdomeni mogu biti smešteni relativno jedan u odnosu na drugi u bilo kom pogodnom rasporedu. Na primer, varjabilni region može biti dimerni i sadržati VH-VH, VH-VLili VL-VLdimere. Alternativno, fragment koji vezuje antigen antitela može sadržati monomerni VHili VLdomen.
[0077] U izvesnim aspektima, fragment koji vezuje antigen antitela može sadržati bar jedan varjabilni domen kovalento vezan za bar jedan konstantni domen. Neograničavajuči, primeri konfiguracija varjabilnih i konstantnih domena koji se mogu naći u okviru fragmenta koji vezuje antigen antitela uključuju: (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (v) VH-CH1-CH2-CH3; (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; i (xiv) VL-CL. U bilo kojoj konfiguraciji varjabilnog i konstantnog domena, uključujući bilo koji primer konfiguracija gore navedenih, varjabilni i konstantni domeni mogu biti ili direktno vezani za jedan drugi ili mogu biti vezani za celi ili parcijalni region šarke ili povezujući region. Region šarke može se sastjati od bar 2 (npr., 5, 10, 15, 20, 40, 60 ili više) aminokiselina koji dovode do fleksibilne ili polufleksibilne veze između susednih varjabilnih i/ili konstantnih domena u pojednačnom polipeptidnom molekulu. Povrh toga, fragment koji vezuje antigen antitela prikazanog pronalaska može sadržati homo-dimerni ili heterodimerni (ili drugi multimer) bilo koje konfiguracije od varjabilnog i konstantnog domena gore navedene u nekovalentoj asocijaciji jedne sa drugom i/ili sa jednim ili više monomernih VHili VLdomena (npr., disulfidnom vezom/disulfidnim vezama).
[0078] Izraz "antitelo," kako je ovde korišćeno, takođe obuhvata multispecifična (npr., bispecifična) antitela. Multispecifično antitelo ili fragment koji vezuje antigen antitela će tipično sadržati bar dva različita varjabilna domena, gde svaki varjabilni domen je u stanju sa se specifično veže za odvojeni antigen ili za različiti epitop na istom antigenu. Bilo koji format multispecifičnog antitela može biti adaptiran za upotrebu u kontekstu antitela ili fragmenta koji vezuje antigen antitela prikazanog pronalaska pomoću rutinskih tehnika dostupnih u ovoj oblasti. Na primer, prikazani pronalazak obuhvata postupke koji obuhvataju upotrebu bispecifičnih antitela u kojima je jedan krak imunoglobulina specifičan za PD-1 ili njegov fragment, i drugi krak imunoglobulina je specifičan za drugu terapeutsku metu ili je konjugovan za terapeutski deo. Primeri bispecifičnih formata koji mogu biti korišćeni u kontekstu prikazanog pronalaska uključuju, bez ograničenja, npr., bispecifične formate scFv-zasnovanog ili diatela, IgG-scFv fuziju, dualne varjabilne domene (DVD)-lg, Quadroma, uklapanje „knobs-into-holes“, uobičajene lake lance (npr., uobičajene lake lance sa „knobs-into-holes“, itd.), CrossMab, CrossFab, (SEED) tela, leucinski zatvarač, Duotelo, IgG1/IgG2, dvojno delujući Fab (DAF)-IgG, i Mab<2>bispecifične formate (videti, npr., Klein et al.2012, mAbs 4:6, 1-11, i ovde citirane reference, za pregled gore navedenih formata). Bispecifična antitela mogu takođe biti konstruisana pomoću konjugata peptid /nukleinska kiselina, npr., gde neprirodne aminokiseline sa ortogonalnom hemijskom reaktivnošću su korišćene za stvaranje konjugata antitelo-oligonukleotid specifičnih za mesto koji se zatim samoudružuju u multimerne komplekse sa definisanom kompozicijom specifičnom za mesto, valencom i geometrijom. (Videti, npr., Kazane et al., J. Am. Chem. Soc. [Epub: Dec.4, 2012]).
[0079] Antitela korišćena u prikazanom pronalasku mogu biti humana antitela. Izraz "human antitelo," kako je ovde korišćeno, ima nameru da obuhvati antitela koja imaju varjabilne i konstantne regione koji su izvedeni iz humane imunoglobulinske sekvence germinativne linije. Humana antitela prema opisu mogu ipak uključivati aminokiselinske ostatke koji nisu kodirani humanim sekvenacma imunoglobulina humane germinativne linije (npr., mutacije unete nasumičnom ili za mesto specifičnom mutagenezom in vitro ili somatskim mutacijama in vivo), na primer u CDRs i posebno u CDR3. Međutim, izraz "human antitelo", kako je ovde korišćeno, nema nameru da obuhvati antitela u kojima CDR sekvence izvedene iz germinativne linije drugih vrsta sisara, kao što su miš, su graftovane na sekvence humanog okvira.
[0080] Antitela korišćena u postupcima prikazanog pronalaska mogu biti rekombinantna humana antitela. Izraz "recombinantna humana antitela," kako je ovde korišćeno, ima nameru da uključi sva humana antitela koja su dobijena, eksprimovana, nastala ili izolovana rekombinantnim sredstvima, kao što su antitela eksprimovana pomoću rekombinantih ekspresionih vektora transfektovanih u ćeliju domaćina (dalje dole opisanih), antitela izolovana iz rekombinantne, kombinatorijske biblioteke humanih antitela (dalje dole opisane), antitela izolovana iz životinja (npr., miš) transgenih za humane imunoglobulinske gene [videti npr., Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295] ili dobijena antitela, eksprimovana, dobijena ili izolovana bilo kojim drugim sredstvima koja uključuju splajsovanje humane imunoglobulinske genske sekvence za ostale sekvence DNK. Takva rekombinantna humana antitela ima varjabilne i konstantne regione koji potiču iz humane imunoglobulinske sekvence germinativne linije. U izvesnim izvođenjima, međutim, takva rekombinantna humana antitela su podvrgnuta in vitro mutagenezi (ili, kada su korišćene transgene životinje za humanu Ig sekvencu, in vivo somatska mutageneza) i prema tome aminokiselinske sekvence regiona VHi VLrekombinantnih antitela su sekvencirane da, dok su izvedena iz i povezana sa humanim VHi VLsekvencama germinativne lije, ne moraju prirodno postojati u okviru repertoara humanog antitela germinativne linije in vivo.
[0081] Korišćena antitela u prikazanom pronalasku specifično vezuju PD-1. Izraz "specifično vezuju," ili slično, označava da antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen obrazuje kompleks sa antigenom koji je relativno stabilan pod fiziološkim uslovima. Postupci za određeivanje da li se antitelo specifično veže za antigen su dobro poznati u ovoj oblasti i uključuju, na primer, ravnotežnu dijalizu, površinsku plazmonsku rezonancu, i slično. Na primer, antitelo koje "specifično veže" PD-1, kako je korišćeno u kontekstu prikazanog pronalaska, uključuje antitela koja vezuju PD-1 ili njegov deo sa KDmanjom od oko 500 nM, manjom od oko 300 nM, manjom od oko 200 nM, manjom od oko 100 nM, manjom od oko 90 nM, manjom od oko 80 nM, manjom od oko 70 nM, manjom od oko 60 nM, manjom od oko 50 nM, manjom od oko 40 nM, manjom od oko 30 nM, manjom od oko 20 nM, manjom od oko 10 nM, manjom od oko 5 nM, manjom od oko 4 nM, manjom od oko 3 nM, manjom od oko 2 nM, manjom od oko 1 nM ili manjom od oko 0.5 nM, kako je mereno u testu površinske plazmonske rezonance. Izolovano antitelo koje se specifično veže za humani PD-1 može, međutim, imati unakrsnu reaktivnost sa ostalim antigenima, kao što su PD-1 molekuli iz drugih (nehumanih) vrsta.
[0082] Prema izvesnim aspektima primera prikazanog opisa, anti-PD-1 antitelo, ili njegov fragment koji vezuje antigen sadrže varjabilni region teškog lanca (HCVR), varjabilni region lakog lanca (LCVR), i/ili regione određivanja komplementarnosti (CDRs) koji sadrže aminokiselinske sekvence bilo kog anti-PD-1 antitela kako je izneto u US Patentnoj prijavi br.20150203579. U izvesnim aspektima primera, anti-PD-1 antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen koje može biti korišćeno u kontekstu postupaka prema prikazanog opisa obuhva regione određivanja komplementarnosti teškog lanca (HCDRs) varjabilnog regiona teškog lanca (HCVR) koji sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 1 i regione određivanja komplementarnosti (LCDRs)lakog lanca varjabilnog regiona lakog lanca (LCVR) koji sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 2. U pronalasku, anti-PD-1 antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen sadrže tri HCDRs (HCDR1, HCDR2 i HCDR3) i tri LCDRs (LCDR1, LCDR2 i LCDR3), gde HCDR1 sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 3; HCDR2 sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 4; HCDR3 sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 5; LCDR1 sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 6; LCDR2 sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 7; i LCDR3 sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 8. U drugim izvođenjima, anti-PD-1 antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen sadrži HCVR koji sadrži SEQ ID NO: 1 i LCVR sadrži SEQ ID NO: 2. U izvesnim izvođenjima, anti-PD-1 antitelo za upotrebu u prikazanom pronalasku sadrži teški lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 9. U nekim izvođenjima, anti-PD-1 antitelo sadrži laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 10. Primer antitela sadrži teški lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 9 i laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 10 je potpuno humano anti-PD-1 antitelo poznato kao REGN2810 i takođe poznato kao emplumab. Prema izvesnim primerima izvođenja, prikazani pronalazak obuhvata upotrebu REGN2810, ili njegov bioekvivalent. Izraz "bioekvivalent", kako je ovde korišćeno, odnosi se na anti-PD-1 antitela ili PD-1-vezujuće protene ili njihove fragmente koji su farmaceutski ekvivalenti ili farmaceutske alternative čija brzina i/ili stepen apsorpcijene pokazuje značajnu razliku od one REGN2810 kada se daje u istoj molarnoj dozi pod sličnim eksperimentalnim uslovima, ili pojedinačna doza ili višestruka doza. U kontekstu pronalaska, izraz odnosi se na protein koji vezuje antigene koji se vezuju za PD-1 koji ne maju klinički značajnu razliku sa REGN2810 u njihovoj bezbednosti, čistoći i/ili jačni.
[0083] Prema izvesnim izvođenjima prikazanog pronalaska, anti-human PD-1, ili njegov fragment koji vezuje antigen, sadrži HCVR koji ima 90%, 95%, 98% ili 99% identičnosti sekvence sa SEQ ID NO: 1.
[0084] Prema izvesnim izvođenjima prikazanog pronalaska, anti-human PD-1, ili njegov fragment koji vezuje antigen, sadrži LCVR koji ima 90%, 95%, 98% ili 99% identičnosti sekvence sa SEQ ID NO: 2.
[0085] Prema izvesnim izvođenjima prikazanog pronalaska, anti-human PD-1, ili njegov fragment koji vezuje antigen, sadrži HCVR koji sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 1 koja ima ne više od 5 aminokiselinskih supstitucija. Prema izvesnim izvođenjima prikazanog pronalaska, anti-humani PD-1, ili njegov fragment koji vezuje antigen, sadrže LCVR koji sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 2 koja ima ne više od 2 aminokiselinske supstitucije.
[0086] Identičnost sekvence može biti merena poznatim postupkom iz ove oblasti (npr., GAP, BESTFIT, i BLAST).
[0087] Prikazani opis takođe uključuje upotrebu anti-PD-1 antitela u postupcima za lečenje raka, gde anti-PD-1 antitela obuhvataju varijante bilo kog od HCVR, LCVR i/ili CDR aminokiselinskih sekvenci ovde opisanih koje imaju jednu ili više konzervativnih aminokiselinskih susptitucija. Na primer, prikazani opis uključuje upotrebu anti-PD-1 antitela koje ima HCVR, LCVR i/ili CDR aminokiselinske sekvence sa, npr., 10 ili manje, 8 ili manje, 6 ili manje, 4 ili manje, itd. konzervativnih aminokiselinskih supstitucija relativno prema bilo kom od HCVR, LCVR i/ili CDR aminokiselinskih sekvenci ovde opisanih.
[0088] Drga anti-PD-1 aantitela uključuju, npr., antitela na koja se ovde poziva i koja su poznata u ovoj oblasti kao nivolumab (US patent br. 8008449), pembrolizumab (US patent br. 8354509), MEDI0608 (US patent br.8609089), pidilizumab (US patent br.8686119), ili bilo koji od anti-PD-1 antitela kako je izneto u US patentima br.6808710, 7488802, 8168757, 8354509, 8779105, ili 8900587.
[0089] Anti-PD-1 antitela korišćena u kontekstu postupka prikazanog pronalaska mogu imati pH-zavisne karakteristike vezizanja. Na primer, anti-PD-1 antitelo za upotrebu u postupcima prikazanog pronalaska mogu pokazati smanjeno vezivanje za PD-1 pri kiseloj pH u poređenju sa neutralnom pH. Alternativno, anti-PD-1 antitelo prema pronalasku može pokazivati unapređeno vezivanje za njegove antigene na kiselom pH u poređenju sa neutralnim pH. Izraz "kiseli pH" uključuje pH vrenosti manje od oko 6.2, npr., oko 6.0, 5.95, 5.9, 5.85, 5.8, 5.75, 5.7, 5.65, 5.6, 5.55, 5.5, 5.45, 5.4, 5.35, 5.3, 5.25, 5.2, 5.15, 5.1, 5.05, 5.0, ili manje. Kako je ovde korišćeno, izraz "neutralni pH" označava pH od oko 7.0 do oko 7.4. Izraz "neutralni pH" obuhvata pH vrednosti od oko 7.0, 7.05, 7.1, 7.15, 7.2, 7.25, 7.3, 7.35, i 7.4.
[0090] U izvesnim slučajevima, "smanjeno vezivanje za PD-1 pri kiselom pH u poređenju sa neutralnim pH" je izražen u smislu odnosa KDvrednosti vezivanja antitela za PD-1 pri kiselom pH prema KDvrednosti vezivanja antitela za PD-1 pri neutralnoj pH (ili obratno). Na primer, antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen može se smatrati da pokazuje "smanjeno vezivanje za PD-1 pri kiselom pH u poređenju sa neutralnim pH" za svrhe prikazanog pronalaska ukoliko antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen pokazuje KDodnos kiselo/neutalno od oko 3.0 ili veći. U izvesnim izvođenjima primera, odnos KDkiselo/neutralno za antitelo ili fragment koji vezuje antigen prikazanog pronalaska može biti od oko 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 10.5, 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 13.0, 13.5, 14.0, 14.5, 15.0, 20.0, 25.0, 30.0, 40.0, 50.0, 60.0, 70.0, 100.0, ili veći.
[0091] Antitela sa pH-zavisnim karakteristikama vezivanja mogu biti dobijena, npr., proverom populacije antitela za smanjeno (ili pojačano) vezivanje za određeni antigen na kiselom pH u poređenju sa neutralnim pH. Dodatno, modifikacija domena za vezivanje antigena na aminokiselinskom nivou mogu dati antitela sa pH-zavisnim karakteristikama. Na primer, zamenom jedne ili više aminokiselina domena koji vezuje antigen (npr., u okviru CDR) sa histidinskim ostatkom, antitela sa smanjenim vezivanjem za antigenna kiselom pH relativno prema neutralnom pH može biti dobijeno. Kako je ovde korišćeno, izraz "kiseli pH" označava pH od 6.0 ili manji.
Kombinovane terapije
[0092] Postupci prikazanog pronalaska sadrže davanje subjektu terapeutski efikasne količine anti-PD-1 antitela. Postupci prikazanogi pronalaska sadrže davanje radijacione terapije u kombinaciji sa anti-PD-1 antitelom za zbirnu ili sinergisjku aktivnost za lečenje raka. Kako je ovde korišćeno, izraz "u kombinaciji sa" označava da radijaciona terapija je davana pre, posle, ili konkurentno sa anti-PD-1 antitelom. Izraz "u kombinaciji sa" takođe uključuje sekvencionalno ili istovremeno davanje anti-PD-1 antitela i radijacione terapije. Na primer, kada su davani "pre" radijacione terapije, anti-PD-1 antitelo može biti davano više od 150 sati, oko 150 sati, oko 100 sati, oko 72 sata, oko 60 sati oko 48 sati oko 36 sati oko 24 sata oko 12 sati oko 10 sati oko 8 sati oko 6 sati oko 4 sata oko 2 sati oko 1 sat, ili oko 30 minuta, oko 15 minuta ili oko 10 minuta pre davanja radijacione terapije. Kada je davano "posle" radijacione terapije, anti-PD-1 antitelo može biti davano oko 10 minuta, oko 15 minuta, oko 30 minuta, oko 1 sat, oko 2 sati oko 4 sataoko 6 sati oko 8 sati oko 10 sati oko 12 sati oko 24 sata oko 36 sati oko 48 sati oko 60 sati oko 72 sata ili više od 72 sata posle davanja radijacione terapije. Davanje "konkurentno" sa radijacionom terapijom označava da anti-PD-1 antitelo je davano subjektu u toku manje od 10 minuta (pre, posle, ili u isto vreme) davanja radijacione terapije.
[0093] U izvesnim izvođenjima, postupci čine davanje dodatnog terapeutskog sredstva u kome dodatno terapeutsko sredstvo je lek protiv raka. Kako je ovde korišćeno, "lek protiv raka" označava bilo koje sredstvo korisno za lečenje raka uključujući , ali bez ograničenja na, citotoksine i sredstva kao što su antimetaboliti, alkilaciona sredstva, antraciklini, antibiotici, antimitotska sredstva, prokarbazin, hidroksiurea, asparaginaza, kortikosteroidi, mitotan (O,P’-(DDD)), biološka sredstva (npr., antitela i interferoni) i radioaktivna sredstva. Kako je ovde korišćeno, "citotoksin ili citotoksično sredstvo ", takođe se odnosi na hemoterapeutsko sredstvo i označava bilo koje sredstvo koje je štetno za ćelije. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, Taxol<®>(paclitaksel), temozolamid, citohalasin B, gramicidin D, etidijum bromid, emetin, cisplatin, mitomicin, etoposid, tenoposid, vinkristin, vinbiastin, koichicin, doksorubicin, daunorubicin, dihidroksi antracin dion, mitoksantron, mitramicin, actinomicin D, 1-dehidrotestosteron, glukokortikoidi, prokain, tetrakain, lidokain, propranolol, i puromicin i njihove analoge ili homologe .
[0094] U izvesnim izvođenjima, postupci obuhvataju davanje dodatnog terapeutskog sredstva ili terpeutski režim ili postupak izabran iz grupe koju čine hirurgija, inhibitor liganda 1 programirane ćelijske smrti (PD-L1) (npr., anti-PD-L1 antitelo kako je opisano u US patentnoj prijavi 2015/0203580 ili atezolizumab), inhibitor gena 3 aktivacije limfocita 3 (LAG-3) (npr., anti-LAG-3 antitelo), inhibitor protein 4 u vezi sa citotoksičnim T-limfocitima (CTLA-4) (npr., ipilimumab), inhibitor receptora faktora nekroze tumora izazvan glukokortikoidom (GITR) (npr., anti-GITR antitelo), inhibitor koji sadrži T-ćelijski imunoglobulin i mucin -3 (TIM3), inhibitor atenuatora Band T-limfocita (BTLA) , inhibitor imunoreceptora T ćelija sa Ig i ITIM domenima (TIGIT), CD47 inhibitor, antagonist drugih T-ćelijskih koinhibitora ili liganda (npr., antitelo na CD-28, 2B4, LY108, LAIR1, ICOS, CD160 ili VISTA), CD20 inhibitor (npr., anti-CD20 antitelo, ili bispecifično CD3/CD20 antitelo) inhibitor indoleamin-2,3dioksigenaze (IDO), antagonist vaskularnog endotelialjalnog faktora rasta (VEGF) [npr., "VEGF-Trap" kao što je aflibercept ili drugi VEGF-inhibicioni fuzioni protein iznet u US 7,087,411, ili anti-VEGF antitelo ili njegov fragment koji se veže za antigen (npr., bevacizumab, ili ranibizumab) ili mali molekuli kinazni inhibitori VEGF receptora (npr., sunitinib, sorafenib, ili pazopanib)], inhibitor angiopoietina 2 (Ang2) (npr., nesvakumab), inhibitor transformišućeg faktora rasta beta (TGFβ), CD38 inhibitor, inhibitor receptora epidermanog faktora rasta (EGFR) (npr., erlotinib, cetuksimab), agonist kostimulatornog receptora (npr., agonist za protein u vezi sa glukokortikoid-indukovanim TNFR), antitelo za antigen specifičan za tumora [npr., CA9, CA125, antigen 3 u vezi sa melanomom (MAGE3), carkinoembrionski antigen (CEA), vimentin, tumor-M2-PK, antigen specifičan za prostatu (PSA), mucin-1, MART-1, i CA19-9], vakcina (npr., Bacillus Calmette-Guerin, vakcina protiv raka), ciklofosfamid, adjuvant za povećavanje prezentacije antigena (npr., stimulišući faktor kolonije granulocita i makrofaga), citotoksin, hemoterapeutsko sredstvo (npr., dakarbazin, temozolomid, docetaksel, doksorubicin, daunorubicin, cisplatin, karboplatin, gemcitabin, metotreksat, mitoksantron, oksaliplatin, paclitaksel, i vinkristin), inhibitor interleukin-6 receptora (IL-6R) (npr., sarilumab), IL-4R inhibitor (npr., dupilumab), IL-10 inhibitor, citokin kao što je IL-2, IL-7, IL-21, i IL-15, konjugat antitelolek (ADC) (npr., anti-CD19-DM4 ADC, i anti-DS6-DM4 ADC), himerne antigenske receptorske T ćelije (npr., CD19-ciljane T ćelije), anti-inflamatorni lek (npr., kortikosteroidi, i nesteroidne anti-inflamatorni lekovi ), i dijetestski suplemeni kao što su anti-oksidansi.
[0095] U izvesnim izvođenjima, postupci obuhvataju davanje anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa radijacionom terapijom i opciono, anti-GITR antitelo da bi se dobio dugoročni trajni anti-tumorski odgovori i/ili poboljšani opstanak pacijenata sa rakom. U nekim izvođenjima, postupci obuhvataju radijacione terapije pre, uporedo ili posle davanja anti-PD-1 antitela i anti-GITR antitela pacijentu sa rakom. Na primer, radijaciona terapija može biti davani u jednoj ili više doza u tumorske lezije posle davanja jedne ili više doza antitela. U nekim aspektima, radijaciona terapija može biti davana lokalno u lezuju tumora da pospeši lokalnu imunogenost tumora pacijenta (pomoćnog zračenja) i/ili da ubije ćelije tumora (ablativno zračnje) posle sistemskog zračenja anti-PD-1 antitela i/ili anti-GITR antitela. U pronalasku, radijaciona terapija je davanje u prvu leziju tumora, ali ne u drugu leziju tumora, gde davanje u kombinaciji sa anti-PD-1 antitelom vodi do regresije tumora u obe, u prvoj i drugoj leziji tumora (apskopalni efekat). U izvesnim izvođenjima, postupci obuhvataju davanje anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa radijacionom terapijom i opciono, anti-GITR antitelo da bi se stvoro produženi apskopalni efekat .
[0096] U izvesnim izvođenjima, anti-PD-1 antitelo može biti davano u kombinaciji sa radijacionom terapijom i hemoterapeutskim sredstvima (npr., temozolomid ili ciklofosfamid), VEGF antagonist (npr., aflibercept), ili faktor stimulacije kolonija granulocita i makrofaga .
Farmaceutske kompozicije i davanja
[0097] Prikazani pronalazak obuhvata davanje anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa zračenjem subjekta gde anti-PD-1 antitelo se nalazi u okviru farmaceutske kompozicije . Farmaceutske kompozicije prema opisu mogu biti formulisane sa pogodnim nosačima, ekscipijentima, i drugim sredstvima koja omogućavaju pogodan prenos, dostavljanje, tolerancu i slično. Mnoštvo odgovarajućih formulacija mogu biti nađene u knjizi poznatoj svim farmaceutskim hemičarima: Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. Ove formulacije uključuju, na primer, prahove, paste, masti, žele, voskove, ulja, lipide, vezikule koje sadrže lipide (katjonske ili anjonske) (kao što su LIPOFECTIN<™>), DNK konjugate, anhidrovane apsorcione paste, emulzije ulje u vodi i voda u ulju, emulzije carbowax (polietilen glikoli različitih molekulskih masa), polu čvrsti gelovi, i polu čvrste smeše koje sadrže carbowax. Videti takođe Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311.
[0098] Različiti sistemi za dostavljanje su poznati i mogu biti korišćeni za davanje farmaceutske kompozicije prema opisu, npr., inkapsulaciju u lipozome, mikročestice, mikrokapsule, rekombinantne ćelije u stanju da eksprimuju mutirane viruse, endocitoza posredovana receptorima (videti, npr., Wu et al., 1987, J. Biol. Chem.262: 4429-4432). Postupci davanja obuhvataju, ali nisu ograničeni samo na, intradermalni, intramuskularni, intraperitonealni, intravenski, supkutanozni, intranazalni, epiduralni, i oralni put. Kompozicija može biti davana bilo kojim pogodnim putem, na primer infuzijom ili bolus injekcijom, apsorpcijom preko epitelijalne ili mukokutanozne sluzokože (npr., oralna mukoze, rektalna i intestinalna mukoza , itd.) i može biti davana zajesno sa ostalim biološki aktivnim sredstvima.
[0099] Farmaceutska kompozicija prema prikazanom opisu može biti davana supkutanozno ili intravenski sa standarnom iglom ili špricem. Dodatno, u odnosu na supkutanozno davanje, uređaj za isporuku u obliku olovke ima lake primene u dostavljanju farmaceutske kompozicije prema prikazanomm opisu. Takvi uređaji za isporuku u obliku olovke mogu biti za višekrano ili jednokratno korišćenje. Uređaj za isporuku u obliku olovke koji se mogu višekratno koristiti koriste kartridže koji se zamenjuju koji sadrže farmaceutsku kompoziciju. Jednom kada se sve farmaceutske kompozicije sa kartridžima daju i kartridži su prazni, prazni kartridži mogu se lako odbaciti i zameniti novim kartridžima koji sadrže farmaceutsku kompoziciju. Zatim uređaji za isporuku u obliku olovke mogu se zatim ponovo koristiti. U uređaju za isporuku u obliku olovke koji su za jednokratno korišćenje, nema zamenjivih kartridža. Radije, jednokratni uređaj za isporuku u obliku olovke dolazi prethodno napunjen sa farmaceutskom kompozicijom koja se nalazi u rezervoaru u okviru uređaja. Jednom kada se rezervoar isprazni od farmaceutske kompozicije, celokupni uređaj se odbaci.
[0100] U izvesnim situacijama, farmaceutska kompozicija može biti isporučivana u kontrolisanom sistemu za oslobađanje. U jednom aspektu, može biti korišćena pumpa. U drugom aspektu, mogu biti korišćeni polimerni materijali; videti, Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida. U još jednom aspektu, sistem za kontrolisano oslobađanje može biti zamenjen u blizini cilja kompozicije, što zahteva samo frakciju sistemske doze (videti, npr., Goodson, 1984, u Medical Applications of Controlled Release, supra, vol.2, pp.115-138). Drugi sistemi kontrolisanog oslobađanja su diskutovani u pregledu Langer, 1990, Science 249:1527-1533.
[0101] Injektibilni preparati mogu uključivati dozne oblike za intravenske, supkutanozne, intrakutanozne i intramuskularne injekcije, infuzije ukapavanjem, itd. Ovi injektibilni preparati mogu biti dobijeni poznatim postupcima. Na primer, injektibilni preparati mogu biti pripemljeni, npr., rastvaranjem, suspendovanjem ili emulgovanjem antitela ili njegove gore opisane soli u stelinom vodenom medijumu ili uljanom medijum konvencionano korišćenom za injekcije. Kao vodeni medijum za injekcije, postoje, na primer, fiziološki rastvor soli, izotonični rastvor koji sadrži glukozu i druge pomoćne supstance, itd., koje mogu biti korišećene u kombinaciji sa odgovarajučim sredstvom za rastvaranje kao što je alkohol (npr., etanol), polialkohol (npr., propilini glikol, polietilen glikol), nejonsko površinski aktivno sredstvo [npr., polisorbat 80, HCO-50 (polioksietilen (50 mol) adukt hidrogenizvoanog ricinusovog ulja)], itd. Kao uljani medijum, korišćeni su na primer, npr., susamovo ulje, sojino ulje, itd., koji mogu biti korišćeni u kombinaciji sa sredstvom za rastvaranje kao što je benzil benzoat, benzil alkohol, itd. Pripremljena injekcija prema tome je poželjno napunjena u odgovarajuću ampulu.
[0102] Povoljno, gore opisane farmaceutske kompozicije za oralnu ili paranteralnu upotrebu su dobijene u doznim oblicima u jediničnoj dozi podešenoj da odgovara dozi aktivnih sastojaka. Takvi dozni oblici u jediničnoj dozi uključuju, na primer, tablete, pilule, kapsule, injekcije (ampule), supozitorije, itd.
[0103] U izvesnim aspektima, prikazani opis obezbeđuje farmaceutsku formulaciju koja sadrži terapeutski količinu anti-PD-1 antitela i farmaceutskog nosača. U izvesnim aspektima, prikazani opis obezbeđuje anti-PD-1 antitelo formulisano u farmaceutskoj kompoziciji za upotrebu u intravenskom davanju.
Režimi davanja
[0104] Prikazani pronalazak obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno anti-PD-1 antitela pri frekvenci doziranja od oko četri puta nedeljno, dva puta nedeljno, jednom nedeljno, jednom svake dve nedelje, jednom svake tri nedelje, jednom svake četiri nedelje, jednom svakih pet nedelja, jednom svakih šest nedelja, jednom svakih osam nedelja, jednom svakh dvanaest nedelja, ili manje učestalo dokle god se postiže terapeutski odgovor. U izvesnim izvođenjima, prikazani pronalazak obuhvata davanje subjektu radijacione terapije pri frekvenciji doziranja od oko sedam puta nedljeno, oko četiri puta nedeljno, dva puta nedeljno, jednom nedeljno, jednom svake dve nedelje, jednom svake tri nedelje, jednom svake četiri nedelje, jednom svakih pet nedelja, jednom svakih šest nedelja, jednom svakih osam nedelja, jednom svakih dvanaest nedelja, ili manje često dokle god se postiže terapeutski odgovor. U izvesnim izvođenjima, postupci obuhvataju davanje anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa radijacionom terapijom pri frekvenci doziranja od oko sedam puta nedeljno, oko četiri puta nedeljno, dva puta nedeljno, jednom nedeljno, jednom svake dve nedelje, jednom svake tri nedelje, jednom svake četiri nedelje, jednom svakih pet nedelja, jednom svakih šest nedelja, jednom svakih osam nedelja, jednom svakih devet nedelja, jednom svakih dvanaest nedelja, ili manje učestalo dokle god se postiže terapeutski odgovor.
[0105] U izvesnim izvođenjima, postupcu obuhvataju davanje radijacione terapije gde radijaciona terapija je hipofrakcionisana radijaciona terapija. U izvesnim izvođenjima, hipofrakcionisana radijaciona terapija sadrži 2-12 frakcija. U izvesnim izvođenjima, 2 -12 frakcija je davano uzastopnim danima. U izvesnim izvođenjima, radijaciona terapija je davana posle davanja jedne ili više doza anti-PD-1 antitela. U izvesnim izvođenjima, anti-PD-1 antitelo je davano 0.5 -2 nedelje pre davanje jedne ili više frakcija radijacione terapije.
[0106] Prema izvesnim izvođenjima prikazani pronalazak, višestruke doze anti-PD-1 antitelo u kombinaciji sa radijacionom terapijom mogu biti davane subjektu u toku definisnog vremenskog toka. Postupci prema ovom aspektu pronalska sadrže sekvencionalno davanje subjektu jedne ili više doza anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa jednom ili više doza zračenja. Kako je ovde korišćeno, "sekvencionalno davanje" označava da svaka doza antitela je davana subjektu u različitoj vremenskoj tački, npr., različitih dana odvojenih prethodno određenim intervalom (npr., sati dani, nedelje ili meseci). U izvesnim izvođenjima, postupci obuhvataju sekvencionalno davanje jedne ili više doza anti-PD-1 antitela gde je svaka doza davana 0.5 -12 nedelja nakon prethodne doze. U izvesnim drugim izvođenjima, postupci dalje obuhvataju davanje radijacione terapije. Radijaciona terapija može biti hipofrakcionisana radijaciona terapija. U izvesnim izvođenjima, radijaciona terapija sadrži 2 -12 frakcija. U nekim izvođenjima, radijacione frakcije su davane uzastopnim danima ili alternativnim danima. U izvesnim izvođenjima, radiacione frakcije su davane jednom u 3 dana, jednom u 4 dana, jednom u 5 dana, jednom u 6 dana, jednom u 7 dana, ili njihovom kombinacijom.
[0107] U izvesnim izvođenjima, prikazani pronalazak obuhvata sekvencionalo davanje pacijentu pojedinačne početne doze anti-PD-1 antitela, praćene sa jednom ili više sekundarnih doza anti-PD-1 antitela, i opciono praćenih sa jednom ili više tercijarnih doza anti-PD-1 antitela. Postupci dalje obuhvataju sekvencionalno davanje pacijentu pojedinačne inicijalne doze radijacione terapije, praćene sa jednom ili više sekundarnih doza radijacione terapije, i opciono prećenih sa jednom ili više tercijarnih doza radijacione terapije. U alternativnim izvođenjima, postupci dalje obuhvataju sekvencionalno davanje jedne ili više frakcija hipofrakcionisane radijacione terapije.
[0108] Prema izvesnim izvođenjima prikazanog pronalaska, višestruke doze anti-PD-1 antitela i radijacione terapije mogu biti davanje subjektu u toku definisanog vremenskog toka. Postupci prema ovom aspektu pronalaska čine sekvencionalno davanje subjektu višestrukih doza anti-PD-1 antitela i zračenja. Kako je ovde korišćeno, "sekvencionalno davanje" označava da svaka doza anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa radijacionom terapijom je davana subjektu u različitoj vremenskoj tački, npr., različitim danima odvojenim prethodno određenim intervalom (npr., sati dani, nedelje ili meseci).
[0109] Izrazi "inicijalna doza," "sekundarne doze," i "tercijarne doze," odnosi se na privremenu sekvencu davanja. Prema tome, "početna doza" je doza koja se daje na početu režima lečenja (takođe se odve naziva "početna doza"); "sekundarne doze" su doze koje se daju posle početne doze; i "tercijarne doze" su doze koje se daju posle sekundarne doze. Početna, sekundarna, i tercijarna doza mogu sve sadržati istu količinu antitela (anti-PD-1 antitelo). U izvesnim izvođenjima, međutim, količina koja se nalazi u početnoj, sekundarnoj i/ili tercijarnoj dozi varira jedna od druge (npr., podešena na gore ili dole kako je pogodno) u toku lečenja. U izvesnim izvođenjima, jedna ili više (npr., 1, 2, 3, 4, ili 5) doza je davano na početku režima lečenja kao "doze opterećenja" praćene sledećim dozama koje se daju na manje čestoj bazi (npr., "doze održavanja"). Na primer, anti-PD-1 antitelo može biti davano pacijentu sa rakom pri dozi opterećenja od oko 1-3 mg/kg praćenom sa jednom ili više doza održavanja od oko 0.1 do oko 20 mg/kg pacijentove teleske mase.
[0110] U jednom primeru izvođenja prikazanog pronalaska, svaka sekundarna i/ili tercijarna doza je davana © 14 (npr., ©, 1, 1©, 2, 2©, 3, 3©, 4, 4©, 5, 5©, 6, 6©, 7, 7©, 8, 8©, 9, 9©, 10, 10©, 11, 11©, 12, 12©, 13, 13©, 14, 14©, ili više) nedelja nakon prethodne doze. Fraza "neposredna prethodna doza," kako je ovde korišćeno, označava, u sekvenci višestrukovo davanje, doze anti-PD-1 antitela (i/ili zračenja) koje se daje pacijentu pre davanja već sledeće doze u sekvenci bez interventnih doza.
[0111] Postupci prema ovom aspektu pronalaska mogu obuhvatati davanje pacijentu brojnih sekundarnih i/ili tercijarnih doza anti-PD-1 antitela (i/ili radijacione terapije). Na primer, u izvesnim izvođenjima, samo pojedinačna sekundarna doza je davana pacijentu. U drugim izvođenjima, dve ili više (npr.,2,3,4,5,6, 7, 8, ili više) sekundarnih doza je davano pacijentu. Slično, u izvesnim izvođenjima, samo pojedinačna tercijarna doza je davana pacijentu. U drugim izvođenjima, dve ili više (npr., 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, ili više) tercijarnih doza je davano pacijentu.
[0112] U izvođenjima koja uključuju višestruke sekundarne doze, svaka sekundarna doza može biti davana pri istoj frekvenci kao druge sekundarne doze. Na primer, svaka sekundarna doza može biti davana pacijentu 1 do 2 nedelje nakon prethodne doze. Slično, u izvođenjima koja uključuju višestruke tercijarne doze, svaka tercijarna doza može biti davana istom učestalošći kao druge tercijarne doze. Na primer, svaka tercijarna doza može biti davana pacijentu 2 do 4 nedelja nakon prethodne doze. Alternativno, frekvenca pri kojoj sekundarne i/ili tercijarne doze su davane pacijentu mogu varirati u toku režima lečenja. Učestalost davanje može takođe biti podešena u toku lečenja od strane lekara u zavisnosti od potreba pojedinačnog pacijenta posle kliničog ispitivanja.
[0113] U izvesnim izvođenjima, jedna ili više doza anti-PD-1 antitela i radijacije su davane na početku režima lečenja kao "indukcione doze" na učestalijoj bazi (dva puta nedljno, jednom nedeljno ili jednom u 2 nedelje) praćeno sledećim dozama ("konsolidacioni doze" ili "doze održavanja") koje su davane na manje učestaloj bazi (npr., jednom u 2 -12 nedelje). U izvesnim izvođenjima, jedna ili više doza anti-PD-1 antitela i zračenje su davani na početku režima lečenja kao "indukcione doze " na učestalijoj bazi (dva puta nedljeno, jednom nedljno ili jednom u 2 nedelje) praćeno naknadnim dozama anti-PD-1 antitela.
[0114] Prikazani pronalazak uključuje sekvencionalno davanje jedne ili više doza anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa jednom ili više doza radijacione terapije gde jedna ili više doza su sadržane u jednom ili više ciklusa lečenja.
[0115] Prema izvesnim izvođenjima prikazanog pronalaska, postupci obuhvataju davanje bar jednog ciklusa lečenje koji obuhvata davanje jedne ili više doza anti-PD-1 antitela, i jedne ili više doza radijaciona terapije. U izvesnim izvođenjima, ciklus lečenja obuhvata 1 -10 doza anti-PD-1 antitela gde svaka doza anti-PD-1 antitela je davana 0.5 -8 nedelja nakon prethodne doze. U izvesnim izvođenjima, postupci prikazanog pronalaska čine davanje do 6 ili 8 ciklusa lečenja. U izvesnim drugim izvođenjima, postupci prikazanog pronalaska obuhvataju davanje do 12 ciklusa lečenja, ili više kada je potrebno za terapeutski efekat. Bar jedan ciklus lečenja dalje obuhvata radijacionu terapiju. U nekim izvođenjima, radijaciona terapija je hipofrakcionisana radijaciona terapija, gde hipofrakcionisana radijaciona terapija sadrži 2 -12 frakcija. U izvesnim izvođenjima, 2 -12 frakcija je davano uzastopnim danima.
[0116] Prikazani pronalazak obezbeđuje antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen za upotrebu u prostupcima koji obuhvataju sekvencionalno davanje anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa radijacionom terapijom, pacijentu za lečenje raka (npr., solidnog tumor). U nekim izvođenjima, prikazano postupci obuhvataju davanje jedne ili više doza anti-PD-1 antitela prećenih radijacionom terapijom. U izvesnim drugim izvođenjima, radijaciona terapija je davana u frakcijama (hipofrakcionisana radijacija). U izvesnim izvođenjima, prikazani postupci obuhvataju davanje pojedinačne doze anti-PD-1 antitela praćene sa 2 -10 frakcija radijacione terapije praćene sa jednom ili više doza anti-PD-1 antitela. U nekim izvođenjima, jedna ili više doza oko 0.1 mg/kg do oko 20 mg/kg anti-PD-1 antitela može biti davano i praćeno radijacionom terapijom da bi se inhibirao rast tumora i/ili sprečilo vraćanje tumora kod subjekta sa rakom (npr., solidni tumor). U nekim izvođenjima, anti-PD-1 antitelo je davano u jednoj ili više doza praćenim radijacionom terapijom što dovodi do porasta antitumorske efikasnosti (npr., veća inhibicija rasta tumora, povećana prevencija vraćanja tumora u poređenju sa nelečenim subjektom ili subjekat kome je davano ili antitelo ili zračenje kao monoterapija). Alternativna izvođenja odnose se na istovremeno davanje anti-PD-1 antitela i zračenje koje je davano sličnom ili različitom učestalošću u odnosu na anti-PD-1 antitelo. U nekim izvođenjima, radijaciona terapija je davana ranije, posle ili istovremeno sa anti-PD-1 antitelom.
Doza
[0117] Količina anti-PD-1 antitela davana subjektu prema prikazanom pronalasku je terapeutski efikasna količina. Kako je ovde korišćeno, faza "terapeutski efikasna količina" označava količinu antitela (anti-PD-1 antitelo koji dovodi do jednog ili više: (a) smanjenja jačine ili trajanja simptoma ili indikacija raka, npr., a solidnog tumora; (b) inhibicije rasta tumora, ili porasta u nekrozi tumora, smanjenju tumora i/ili nestanku tumora; (c) odlaganje u rastu i razvitku tumora; (d) inhibicije metastaza tumora; (e) sprečavanja ponovnog rasta tumora; (f) porasta u preživljavanju kod subjekta sa rakom; i/ili (g) smanjenja upotrebe ili potrebe za konvencionalnim terapijama protiv raka (npr., smanjenja ili eliminisanja upotrebe hemoterapeutskih ili citotoksičnih sredstava) u poređenju sa nelečenim subjektom ili subjektima kojima je davano antitelo kao monoterapija.
[0118] U slučaju anti-PD-1 antitela, terapeutski efikasna količina može biti od oko 0.05 mg do oko 600 mg, od oko 1 mg do oko 500 mg, od oko 10 mg do oko 450 mg, od oko 50 mg do oko 400 mg, od oko 75 mg do oko 350 mg, ili od oko 100 mg do oko 300 mg antitela. Na primer, u različitim izvođenjima, količina anti-PD-1 antitela je oko 0.05 mg, oko 0.1 mg, oko 1.0 mg, oko 1.5 mg, oko 2.0 mg, oko 10 mg, oko 20 mg, oko 30 mg, oko 40 mg, oko 50 mg, oko 60 mg, oko 70 mg, oko 80 mg, oko 90 mg, oko 100 mg, oko 110 mg, oko 120 mg, oko 130 mg, oko 140 mg, oko 150 mg, oko 160 mg, oko 170 mg, oko 180 mg, oko 190 mg, oko 200 mg, oko 210 mg, oko 220 mg, oko 230 mg, oko 240 mg, oko 250 mg, oko 260 mg, oko 270 mg, oko 280 mg, oko 290 mg, oko 300 mg, oko 310 mg, oko 320 mg, oko 330 mg, oko 340 mg, oko 350 mg, oko 360 mg, oko 370 mg, oko 380 mg, oko 390 mg, oko 400 mg, oko 410 mg, oko 420 mg, oko 430 mg, oko 440 mg, oko 450 mg, oko 460 mg, oko 470 mg, oko 480 mg, oko 490 mg, oko 500 mg, oko 510 mg, oko 520 mg, oko 530 mg, oko 540 mg, oko 550 mg, oko 560 mg, oko 570 mg, oko 580 mg, oko 590 mg, ili oko 600 mg, anti-PD-1 antitela. U jednom izvođenju, 250 mg anti-PD-1 antitela je davano prema prikazanom pronalasku. U jednom izvođenju, 200 mg anti-PD-1 antitela je davano prema prikazanom pronalasku. U jednom izvođenju, 350 mg anti-PD-1 antitela je davano prema prikazanom pronalasku.
[0119] Količina ili anti-PD-1 antitela koje se nalazilu u okviru pojedinačnih doza može biti eksprimirano u smislu miligrama antitela po kilogramu telesne mase subjekta (tj., mg/kg). U izvesnim izvođenjima, anti-PD-1 antitelo korišćeno u prikazanom pronalasku može biti davano subjektu u dozi od oko 0.0001 do oko 100 mg/kg telesne mase subjekta. U izvesnim izvođenjima, anti-PD-1 antitelo može biti davano u dozi od oko 0.1 mg/kg do oko 20 mg/kg telesne mase pacijenta. U izvesnim izvođenjima, prikazani pronalazak obuhvata davanje anti-PD-1 antitela u dozi od oko 1 mg/kg, 3 mg/kg, 5 mg/kg ili 10 mg/kg telesne mase pacijenta.
[0120] U izvesnim aspektima, količina anti-PD-1 antitela davana pacijentu može biti manja od terapeutski efikasne količine, tj., subterapeutske doze. Na primer, ukoliko terapeutski efikasnu količinu anti-PD-1 antitela čini 3 mg/kg, subterapeutska doza obuhvata količinu manju od 3 mg/kg, npr., 2 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1 mg/kg, 0.5 mg/kg ili 0.3 mg/kg. Kako je ovde definisano, "subterapeutska doza" se odnosi na količinu anti-PD-1 antitela koja ne vodi do terapeutskog efekta sama. Međutim, u izvesnim aspektima, a subterapeutska doza anti-PD-1 antitela je davana sa drugom i opciono trećim terapeutskim sredstvom da bi se pospešio terapeutski efekat.
[0121] U izvesnim izvođenjima, radijaciona terapija davana subjektu kome je to potrebo obuhvata 2 -100 Greja (Gy). U izvesnim izvođenjima, radijaciona terapija sadrži 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 15, 20, 23, 25, 27, 30, 35, 40, ili 45 Gy. U izvesnim drugim izvođenjima, radijaciona terapija sadrži 50 -100, 60 -90, ili 70-80 Gy. U izvesnim izvođenjima, radijaciona terapija je davana u 2 -12 frakcija (hipofrakcionisana radijaciona terapija), gde svaka frakcija sadrži 2-10 Gy. Na primer, 30 Gy zračenja je davano sadržano u 5 frakcija, svaka frakcija sadrži 6 Gy.
PRIMERI
[0122] Sledeći primeri su navedeni da se obezbedi osobama iz struke potpuno otkrivanje i opis kako napraviti i koristiti postupke i kompozicije prema pronalasku, i nemaju nameru da organiče obim koji pronalazači smatraju svojim pronalaskom. Učinjeni su napori da se osigura tačnost u odnosu na broj korišćenih (npr., količina, temperatura, itd.), ali neke eksperimentalne greške i odstupanja treba uzeti u obzir. Osim ako nije drugačije navedeno, delovi su delovi mase, molekulska masa je srednja molekulska masa, temperatura je u stepenima Celzijusa i pritisak je na ili blizu atmosferskog.
Primer 1: In vivo efikasnost anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa radijacionom terapijom naspram MC38 tumora
[0123] U ovom primeru, efekat blokade PD-1 u kombinaciji sa radijacionom terapijom je ispitivan naspram ustanovljenih MC38 tumora kod miševa.
[0124] 5 x 10<5>MC38 ćelije karcinoma debelog creva su implantirane supkutanozno u desni bok ženki C57BU6 miševa (Jackson Laboratory). Lečenje je inicirano dana 9 posle implantacije sa srednjim zapreminama tumora koje su dostizale približno 100 mm<3>. Miševi su nasumično raspoređeni da primaju ili izotipsku kontrolu (2A3, BioXcell) ili PD-1 blokirajuće antitelo (RMP1-14, BioXCell) pri 5 mg/kg, 2x nedeljno, za ukupno 5 intraperitonealnih injekcija. Jedan dan posle početka lečenja antitelom, miševi su raspoređeni u grupe za radioterapiju koje su primile 12 Gy zračenja u njihove tumore na desnom boku. Radioterapija je isporučenja pomoću RS 2000 Biological Research uređaja za zračenje (Rad izvor) anesteziranim miševima (ketamin/ksilazin) zaštićenim priborom za parcijalno zračenje tela (precizno X-zračenje) i olovnim folijama (Images Scientific Instruments). Rast tumora je procenjivan 3x nedeljno do dana 70-80 kada su miševi eutanazirani. Slika 1 prikazuje plan ispitivanja eksperimenta koje uključuje doziranje anti-PD-1 antitela i zračenja.
[0125] Slika 2 i tabela 1 pokazuju srednje zapremine tumora kod miševa kojima je davano anti-PD-1 antitelo samo ili u kombinaciji sa zračenjem.
Tabela 1: Srednje zapremine tumora kod miševa kojima je davano samo anti-PD-1 antitelo ili u kombinaciji sa zračenjem
(nastavak)
[0126] Blokada PD-1 (RMP1-14) je bila u sinergiji sa lokalnim zračenjem (XRT) i značajno je izazavala regresiju tumora (4/6 miševa) kod miševa sa MC38-tumorom, u poređenju sa miševima lečenim XRT izotipska kontrola (2/6 miševa). Rast tumora je inhibiran i usporen kod miševa lečenim sa anti-PD-1 antitelom u kombinaciji sa zračenjem. Miševima lečenim sa anti-PD-1 antitelom i zračenjem je trebalo više od 40 dana da bi se dostigla zapremina tumora od 500 mm<3>u poređenju sa miševima na monoterapiji koja je trajala manje od 20 dana da se dostigne zapremina tumora od 500 mm<3>. Regresija tumora je održavana do 4 nedelje za kombinovano lečenu grupu (XRT anti-PD-1 antitelo) (1 od 4 odbačenih tumora se ponovo vratilo u ovoj vremenskoj tački) naspram 1.5 nedelja za grupu lečenu XRT izotip (1 od 2 odbačena tumora se ponovo vratilo). Na ovom modelu tumora, blokada PD-1 kao monoterapija nije imala efekta na primarni rast tumora.
Tabela 2: Procenat preživljavanja miševa kojima je davano samo anti-PD-1 antitelo ili u kombinaciji sa zračenjem
(nastavak)
[0127] Terapeutska efikasnost kombinovanog lečenja (XRT anti-PD-1 antitelo) je pokazana sa statisički povećanim celokupnim preživljavanjem ove grupe (50% živo 70 dana posle implatnacije tumora) u poređenju sa svim drugim lečenim grupama: izotipska kontrola (0% živih d70), lečenje anti-PD-1 antitelom (0% živih d70), i miševi lečeni XRT izotip (17% živi d70) (Slika 3; Tabela 2).
Primer 2: In vivo efikasnost anti-PD-1 antitela i radijaciona terapija naspram B16 tumora
[0128] U ovom primeru, efikasnost protiv tumora anti-mišjeg PD-1 antitela u kombinaciji sa radijacionom terapijom je ispitivana naspram ustanovljenih B16 tumora kod miševa.
[0129] 2 x10<5>ćelija B16F10.9 melanoma su implantirane supkutanozno u desni bok ženki C57BU6 miševa (Jackson Laboratory). Lečenje je počelo kada je srednja zapremina tumora dostigla približno 150 mm<3>. Miševi su nasumično raspoređeni da primaju ili izotipsku kontrolu (2A3, BioXcell) ili PD-1 blokirajuće antitelo (RMP1-14, BioXCell) pri 5 mg/kg, 2x nedeljno, u toku ukupno 5 intraperitonealnih injekcija. Jedan dan posle početka lečenja antitelom, miševi su raspoređeni u grupe za radioterapiju koje su primile 8 Gy zračenja u njihove tumore na desnom boku. Radioterapija je isporučena pomoću RS 2000 Biological Research Uređaja za zračenje (Rad izvor) anesteziranim miševima (ketamin/ksilazin) zaštićenim priborom za parcijalno zračenje tela (precizno X-zračenje) i olovnim folijama (Images Scientific Instruments). Rast tumora je procenjivan 3x nedeljno do dana 70-80 kada su miševi eutanazirani. Slika 4 prikazuje plan ispitivanja eksperimenta koje uključuje doziranje anti-PD-1 antitela i zračenje.
[0130] Lečenje PD-1 (RMP1-14) blokirajućim antitelom u kombinaciji sa lokalnim zračenjem (XRT) usporilo je rast B16 primarnog tumora u poređenju sa monoterapijom XRT ili anti-PD-1 antitelom (Slika 5; Tabela 3).
Tabela 3: Srednje zapremine tumora kod miševa kojima je davano samo anti-PD-1 antitelo ili u kombinaciji sa zračenjem
<36>1237.68 ± 340.52
Tabela 4: Procent preživljavanja miševa kojima je davano samo anti-PD-1 antitelo ili u kombinaciji sa zračenjem
[0131] Lečenje kombinacijom XRT plus anti-PD-1 antitelo povećalo je celokupno preživljavanje (50% preživeli d50 posle implantacije) u poređenju sa samo XRT (0% preživelih d50), samo anti-PD-1 antitelom (0% preživelih d40), i samo izotipom (0% živih d30) (Slika 6; Tabela 4).
Primer 3: In vivo efikasnost anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa radijacionom terapijom naspram metastatskih tumora pluća
[0132] U ovom Primeru, efekat blokade PD-1 u kombinaciji sa radijacionom terapijom je izmenjen naspram ustanovljenih i metastatskih tumora kod miševa.
[0133] 1.5 x 10<5>ćelija 4T1 karcinoma dojke je implantirano supkutanozno u desni bol ženki Balb/c miševa (Jackson Laboratory). Lečenje je inicirano dana 12 posle implantacije kada je srednja zapremina tumora dostigla približno 100 mm<3>. Miševi su nasumično raspoređeni da primaju ili izotipsku kontrolu (2A3, BioXcell) ili PD-1 blokirajuće antitelo (RMP1-14, BioXCell) pri 5 mg/kg, 2x nedeljno, u toku ukupno 5 intraperitonealnih injekcija. Jedan dan posle početka lečenja antitelom, miševi su raspoređeni u grupe za radioterapiju koje su primile 8 Gy zračenja u njihove tumore na desnom boku. Radioterapija je isporučenja pomoću RS 2000 Biological Research uređaja za zračenje (Rad izvor) anesteziranim miševima (ketamin/ksilazin) zaštićeni priborom za parcijalno zračenje tela (precizno X-zračenje) i olovnim folijama (Images Scientific Instruments). Rast tumora je procenjivan 3x nedeljno do dana 28 kada su miševi eutanazirani u cilju procene metastatskog opterećenja pluća pomoću kolagenskog testa.
Ukratko, tkivo pluća je disocirano sa DNAse/Liberase TL (Roche) i kultivisano u medijumu obogaćenom sa 60 uM 6-tioguaninom. Posle dve nedelje u kulturi, ploče su kontra bojenje sa metilen plavim i broj kolonija je prebrojan (jedna kolonija predstavlja jednu metastatsku 4T1 ćeliju).
[0134] Očekuje se da lečenje sa anti-PD-1 antitelom u kombinaciji sa zračenjem pospešuje regresiju tumora kao i posredovanu supresiju rasta metastaza.
Primer 4: In vivo efikasnost anti-human PD-1 antitela u kombinaciji sa radijacionom terapijom pospešuje apskopalni efekat naspram distalnih tumora
[0135] U ovom Primeru, efekat blokade PD-1 u kombinaciji sa radijacionom terapijom je ispitivan naspram primarnih i distalnih MC38 tumora kod miševa humaniziranih za PD-1 pomoću anti-humanog PD-1 antitela.
[0136] Primeri anti-PD-1 antitela korišćenih u Primeru je REGN2810 (takođe poznato kao H4H7798N kako je opisano u US20150203579), potpuno humanizovano monoklonalno anti-PD-1 antitelo koje sadrži teški lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 9 i lagani lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 10; par HCVR/LCVR aminokiselinske sekvence koja sadrži SEQ ID NOs: 1 /2; i sekvence teškog i lakog lanca CDR koje sadrže SEQ ID NOs: 3 - 8.
[0137] Miševi humanizovani za PD-1 gde su izmenjeni korišćenjem VelociGene<®>tehnologije (Valenzuela et al 2003, Nat. Biotechnol.21: 652-659; US Patent Application Publication 2015/0366174).
[0138] 5 x 10<5>ćelija MC38 karcinoma debelog creva je implantirano supkutanozno u ženske humanizovane PD-1/C57BL/6 miševe dana 0 (primarni tumor na desni bok) i dan 3 (tumor na levi bok; distalni tumor). Lečenje je počelo kada srednja zapremina primarnog tumora dostigla približno 150 mm<3>. Miševi su nasumično raspoređeni da primaju ili izotipsku kontrolu ili PD-1 blokirajuće antitelo (REGN2810) pri 5 mg/kg, 2x nedelje, za ukupno 8 intra-peritonealnih injekcija. Jedan dan posle početka lečenja antitelom, miševi su raspoređeni u grupe za radioterapiju koje su primile 8 Gy zračenja u njihove tumore na desnom boku. Radioterapija je isporučenja pomoću RS 2000 Biological Research uređaja za zračenje (Rad izvor) anesteziranim miševima (ketamin/ksilazin) zaštićeni priborom za parcijalno zračenje tela (precizno X-zračenje) i olovnim folijama (Images Scientific Instruments). Primarni i sekundarni rast tumora je procenjivan 3x nedeljno do dana 70-80 kada su miševi eutanazirani. Slika 7 pokazuje plan ispitivanja u eksperimentu koji uključuje doziranje anti-PD-1 antitela i zračenja. Rezultati
[0139] Primarni tumor: Lečenje blokadom PD-1 (REGN2810) u sinergiji sa lokalnim zračenjem (XRT) u odbačenim primarnim MC38 tumorima (4 od 6 miševa bez tumora) u poređenju sa miševima lečenim XRT izotipska kontrolom (1/6 miševa bez tumora). Regresija tumora je održavana u kombinovanoj lečenoj grupi u toku 8 nedelja do kraja eksperimenta naspram tri nedelje za grupu lečenu XRT izotip (odbačeni tumor se u ovom trenutku vratio) (Slika 8; Tabela 5).
Tabela 5: Srednje zapremine primarnih tumora kod miševa kojima je davan samo REGN2810 ili u kombinaciji sa zračenjem
(nastavak)
[0140] Blokada PD-1 kao monoterapija je posredovala odbacivanju u 2 od 5 miševa; međutim, 1 od miševa koji je odbacio primarni tumor, podlegao je sekundarnom rastu tumora, dovodeći do toga da je samo 1 miš preživeo na kraju eksperimenta. Jačina terapeutske efikasnosti kombinovanog lečenja (XRT REGN2810) je pokazana statistički povećanim celokupnim preživljavanjem (-67% živo 70 dana posle implantacije tumora) u poređenju sa svim ostalim grupama: sama izotipska kontrola XRT (0% preživelih d70), i REGN2810 kao monoterapija (20% živih d70) (Slika 9; Tabela 6).
Tabela 6: Procenat preživljavanja miševa kojima je davan samo REGN2810 ili u kombinaciji sa zračenjem
(nastavak)
[0141] Distalni tumor: REGN2810 u kombinaciji sa XRT značajno ispoljenim apskopalni efektom (odbacivanje implantiranog tumora na distalnom mestu) sa 5 od 6 miševa bez tumora u poređenju sa samo XRT (2/6 bez distalnih tumora), samo REGN2810 (1/6 bez distalnih tumora), i izotipskom kontrolom lečeni miševi (1/6 bez distalnih tumora) (Slika 10; Tabela 7).
Tabela 7: Srednje zapremine distalnih tumora kod miševa kojima je davan samo REGN2810 ili u kombinaciji sa zračenjem
Primer 5: In vivo efikasnost anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa radijacionom terapijom i GITR antagonistom protiv MC38 tumora
[0142] U ovom primeru, efekat blokade PD-1 u kombinaciji sa radijacionom terapijom i antagonistom receptora faktora nekroze tumora izazvanog glikokortikoidom (GITR) (anti-GITR antitelo) je ispitivano naspram ustanovljenih velikih MC38 tumora kod miševa.
[0143] 5 x 10<5>ćelije MC38 karcinom creva su implantirane supkutanozno u desni bok ženki C57BU6 miševa (Jackson Laboratory). Lečenje je počelo kada su srednje zapremine tumora dostigle približno 150-200 mm<3>(kategorizovani kao "veliki tumori"). Miševi su nasumično raspoređeni da primaju ili izotipsku kontrolu antitela (2A3 ili LTF-2; BioXcell), anti-PD-1 antitelo (RMP1-14; BioXcell), anti-GITR antitelo (DTA-1; BioXcell), ili kombinaciju oba anti-PD-1 antitela i anti-GITR antitela pri 5 mg/kg, 2x nedeljno, za ukupno 5 intraperitonealnih injekcija. Jedan dan posle početka lečenja antitelom, miševi su raspoređeni u grupe za radioterapiju koje su primile 8 Gy zračenjem u njihove tumore na desnom boku. Radioterapija je isporučena pomoću RS 2000 Biological Research Uređaja za zračenje (Rad izvor) anesteziranim miševima (ketamin/ksilazin) zaštićeni priborom za parcijalno zračenje tela (precizno X-zračenje) i olovnim folijama (Images Scientific Instruments). Rast tumora je procenjivan 3x nedeljno do dana 70-80 kada su miševi eutanazirani. Slika 11 prikazuje plan ispitivanja eksperimenta koje uključuje doziranje anti-PD-1 antitela, anti-GITR antitela, i zračenje.
[0144] Lečenje anti-PD-1 antitelom (RMP1-14) u sinergiji sa lokalnim zračenjem (XRT) i anti-GITR antitelo kod odbačenih velikih MC38 tumora (4 od 6 miševa bez tumora) u poređenju sa XRT anti-GITR antitelom (2/6 bez tumora), XRT+ anti-PD-1 antitelom (2/6 odbacili), ili samo XRT (0/6 bez tumora) lečenih miševa. Monoterapija (sa anti-PD-1 antitelom ili anti-GITR antitelom) ili kombinovano lečenje (anti-PD-1 antitelom anti-GITR antitelom) ima minimalni efekat na rast tumora sa anti-PD-1 antitelom ili lečenjem anti-GITR antitelom koje je posredovalo u odbacivanju kod 1/5 miševa i kombinacija dva antitela koja je posredovala u odbacivanju 2/5 miševa. Regresija tumora je održavana do 6,5 nedelja posle početka lečenja za trostruko kombinovano lečenje miševa naspram 2 nedelje za miševe lečene XRT+ anti-GITR antitelom (Slika 12).
Tabela 8: Procenat preživljavanja miševa kojima je davano anti-PD-1 antitelo u kombinaciji sa zračenjem i anti-GITR antitelo
[0145] Tabela 8 i Slika 13 pokazuju preživljavanje miševa kojima je davano anti-PD-1 antitelo u kombinaciji sa radijacionom terapijom i anti-GITR antitelom. Dalje, davanje anti-PD-1 antitela XRT vodilo je do regresije veoma velikih tumora (-300 mm<3>).
Primer 6: In vivo efikasnost anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa radijacionom terapijom i GITR antagonistom naspram B16 tumora
[0146] U ovom Primeru, uticaj blokade PD-1 u kombinaciji sa radijacionom terapijom i GITR antagonistom (anti-GITR antitelo) je ispitivano naspram ustanovljenih B16 tumora kod miševa.
[0147] 2.5 x 10<5>ćelije B16F10.9 melanoma su implantirane supkutanozno u desni bok ženskih C57BU6 miševa (Jackson Laboratory). Lečenje je počelo kada srednja zapremine tumora dostigla približno 100 mm<3>. Miševi su nasumično raspoređeni da primaju ili izotipske kontrole (2A3, LTF-2; BioXcell), anti-PD-1 antitela (RMP1-14, BioXcell), anti-GITR antitela (DTA-1; BioXcell), ili kombinacije oba anti-PD-1 antitela i anti-GITR antitela pri 5 mg/kg, 2x nedeljno, za ukupno 5 intraperitoneal injekcija. Jedan dan posle početka lečenja antitelom, miševi su raspoređeni u grupe za radioterapiju koje su primile 8 Gy zračenjem u njihove tumore na desnom boku. Radioterapija je isporučenja pomoću RS 2000 Biological Research uređaja za zračenje (Rad izvor) anesteziranim miševima (ketamin/ksilazin) zaštićeni priborom za parcijalno zračenje tela (precizno X-zračenje) i olovnim folijama (Images Scientific Instruments). Rast tumora je procenjivan 3x nedeljno do dana 70-80 kada su miševi eutanazirani.
[0148] Očekuje se da anti-PD-1 antitelo u kombinaciji sa anti-GITR antitelom i radijacionom terapijom pospešuju više regresiju tumora i odlažu rast tumora nego monoterapiju ili kombinacija ant-PD-1 antitela sa radijacionom terapijom.
Primer 7: Kliničko ispitivanje anti-PD-1 antitela i radijacione terapije kod pacijenata sa uznapredovlim solidnim tumorima
[0149] Ovo je otvoreno obeležena, multicentrična, studija sa povećanjem doze sa višestrukim povećanjem doze i ekspazionim krakovima za ispitivanje efikasnosti, sigurnosti, i tolerabilnosti samog anti-PD-1 antitela i u kombinaciji sa drugim terapijama protiv raka (uključujući radijacionu terapiju), kod odraslih pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima.
[0150] Primeri anti-PD-1 antitela korišćenog u ispitivanju je REGN2810 (takođe poznat kao H4H7798N kako je opisano u US20150203579), potpuno humano monoklonalno anti-PD-1 antitelo koje sadrži težak lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 9 i laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 10; par HCVR/LCVR aminokiselinske sekvence koji sadrži SEQ ID NOs: 1 /2; i CDR sekvence teškog i lakog lanca koje sadrže SEQ ID NOs: 3 - 8.
Cilj studije
[0151] Primarni cilj studije je karakterisanje sigurnosti, tolerabilnosti, toksičnosti koja ograničava dozu (DLTs) REGN2810 davanog intravenski (IV) kao monoterapija, ili u kombinaciji sa ciljanim zračenjem (sa namerom da ovo služi kao imunostimulativna, a ne prvenstveno tumor-ablativna terapija), niskom dozom ciklofosfamida (terapije dokazane da inhibira regulacione odgovore T-ćelija), stimulišućim faktorom kolonija granulocita i makrofaga, karboplatinom, docetakselom, ili njihovom kombinacijom kod pacijenata sa uznapredovalim malignitetima.
[0152] Sekundarni ciljevi studije su: (1) određivanje preporučene doze faze 2 (RP2D) REGN2810 kao monoterapije i u kombinaciji sa ostalim terapijama protiv raka (ciljanjim zračenjem, niskom dozom ciklofosfamida, ili obe); (2) da se opiše preliminarna antitumorska aktivnost REGN2810, samog i sa svakim kombinovanim partnerom (s); (3) da se karakteriše PK REGN2810 kao monoterapija i u kombinaciji sa drugim terapijama protiv raka (ciljanim zračenjem, niskom dozom ciklofosfamida, ili oboje); i (4) da bi se procenila imunogenost REGN2810.
Obrazloženje za plan studije
[0153] Model 3 3 za fazu povećanja doze ove studije je osmišljen da dozvoli procenjivanje sigurnosti REGN2810, i kao monoterapiju na različitim doznim nivoima, i u kombinaciji sa lečenjima koja pospešuju imunost: ciklofosfamidom; ograničenim, ciljanim zračenjima dostavljenom u 1 od 2 dozna režima; ili kombinovanim zračenjem i ciklofosfamidom.
[0154] Jednom kada je ustanovljena tolerabilnost samog REGN2810 i u kombinaciji sa zračenjem i/ili ciklofosfamidom, višestukom ekspazionom kohortom pomoću različitih kombinacija ili monoterapije u izabranim indikacijama [NSCLC, BC, HNSCC, CSCC, tumora sa MSI (kolorektalnim, endometrijskim, prostatnim, ili drugim tipovima tumora), HCC, i drugi uznapredovali solidni tumori] su dodati u cilju daljeg potvrđivanja sigurnosti i procenjivanja povećanja antitiumorske aktivnosti. Kostimučišući faktor kolonija granulocita-makrofaga (GM-CSF), karboplatin, i/ili docetaksel su dodati u neke od ovih kombinacija.
[0155] Tabela 9 daje listu nekih kohorti pomoću monoterapije REGN2810 ili u kombinaciji sa drugim modalitetima lečenja.
Tabela 9: Lista nekih ekspanzionih kohorti za monoterapiju REGN2810 i kombinovane terapije
(nastavak)
[0156] Inicijalno planirano lečenje sa REGN2810 je svakih 14 dana do 48 nedelja, sa 24 nedelja naknadnog posmatranja. Zračenje je davano nedelju posle prve doze REGN2810. Niska doza ciklofosfamida je davana pacijentima kojima je davan ciklofosfamid 1 dnevno pre svake od 4 doze REGN2810.
Trajanje studije
[0157] Pacijenti su primali lečenje 48 nedelja, posle čega je sledio 24 nedeljni preriod praćenja. Pacijent je primao lečenje do završetka perioda od 48 nedjelja lečenja, ili do napredovanja bolesti, neprihvatljive toksičnosti, povlačenja saglasnosti, ili ispunjavanje drugog kriterijuma za povlačenje iz studije. Posle minimalno 24 nedelja lečenja, pacijenti sa potvrđenim potpunim odgovorima (CR) mogu izabrati diskontinuitet u lečenju i nastaviti sa svim relevantnim procenama ispitivanja (npr, procenom efikasnosti). Posle minimalno 24 nedelje lečenja, pacijenti sa procenom opterećenja tumorom stabilne bolesti (SD) ili parcijalnog odgovora (PR) koji je bio nepromenjen u toku 3 uzastopne procene tumora mogu takođe izabrati diskontinuet u lečenju i nastaviti sa relevantnim procenama studije (npr., procena efikasnosti).
Populacija ispitivanja
[0158] Ciljana populacija za ovu studiju obuhvata pacijente sa uznapredovalim malignitetom koji nisu kandidati za standardnu terapiju, ne žele da se podvrgnu standardnoj terapiji, ili za koje se ne očekuje da dostupna terapija dovede do kliničke koristi; i pacijenti sa malignitetima koji su neizlečivi i ne odgovaraju ili pokazuju napredovanje tumora uprkos standardnoj terapiji.
[0159] Inkluzioni kriterijumi: Pacijent mora da ispunjava sledeće kriterijume da bude podoban za uključivanje u studiju: (1) dokazano napredovanje solidnog tumora bez trenutno dostupne opcije alternativnog lečenja standardne nege; (2) bar 1 lezija za terapeutsku procenu. Pacijenti dodeljeni za radioterapiju treba da imaju bar jednu dodatnu leziju koja može biti sigurnosno ozračena dok su pošteđene indeksne lezije i za koje je zračenje ograničeno, razmatrane palijativne doze treba smatrati medicinski adekvatnim; (3) pacijenti mograju imati recidiv posle, ili biti otporni na terapiju prve linije (i do 2 ranije linije terapija ) u postavci povratne ili metastatske bolesti i moraju imati bolest za koju je indikovana palijativna radijaciona terapija; (4) pacijenti sa metastatskim rakom sa mikrosatelitskom nestabilnošću (MSI) refraktornim do 2 prethodne linije terapija; (5) status učinka Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1; (6) starost veća od 18 godina; (7) funkcija jetre: a. ukupni bilirubin ≤ 1.5x veća granica od normalne (ULN; ukoliko su metastaze jetre ≤ 3x ULN), b. transaminaze ≤ 3x ULN (ili ≤5.0x ULN, ako postoje metastaze u jetri), c. alkalna fosfataza (ALP) ≤2.5x ULN (ili 5.0x ULN, ako postoje metastaze u jetri); (8) funkcija bubrega: serum kreatinin ≤ 1.5x ULN; (9) broj neutrofila (ANC) ≥ 1.53 10<9>/L, c. broj pločica ≥ 75310<9>/L; (10) sposobnost da se obezbedi potpisani informisani pristanak; i (11) sposobnost i spremnost da se pridržava zakazanih poseta, planova lečenja, laboratorijskih testova i drugih postupaka u vezi sa studijom.
Lečenja u studiji
[0160] REGN2810 je obezbeđeno kao tečnost u sterilnim, pojedinačnim fiolama. Svaka fiola je sadržala zapreminu dovoljnu da se izvuče 10 mL REGN2810 u koncentraciji od 25 mg/mL. REGN2810 je davno u ambulantnim uslovima kao IV infuzija tokom 30 minuta. Svaka doza pacijenta zavisi od telesna mase pojedinca. Doza REGN2810 je prilagođena svakom ciklusu za promene u telesnoj masi ≥10%. REGN2810 je davan sam, ili u kombinaciji sa zračenjem i/ili ciklofosfamidom. Ciklofosfamid je davan pri 200mg/m<2>ili kao niska doza (100 mg/m<2>).
Monoterapija
[0161] REGN2810 je davano u ambulantnim uslovima pomoću IV infuzije u toku 30 minuta svakih 14 dana u toku 48 nedelja (tj, dana 1, 15 ± 3, 29 ± 3, i 43 ± 3 ciklusa od 56 dana). Planirani režimi monoterapije koja će biti dodeljena mogu uključivati: (i) 1 mg/kg IV infuziju u toku 30 minuta svakih 14 dana u toku 48 nedelja; (ii) 3 mg/kg infuzije u toku 30 minuta svakih 14 dana u toku 48 nedelja; (iii) 10 mg/kg infuzije u toku 30 minuta svakih 14 dana za 48 nedelja; (iv) 0.3 mg/kg infuzije u toku 30 minuta svakih 14 dana u toku 48 nedelja (ukoliko MTD je određeno da bude ispod 1 mg/kg); i (v) 200 mg fiksne doze IV infuzijom u toku 30 minuta svakih 14 dana u toku 48 nedelja.
Kombinovana terapija
[0162] Prateća radijaciona terapija, ciklofosfamid, GM-CSF, karboplatin, i docetaksel je nabavljen preko recepta i njihovo korišćenje, doza, modifikacije doze, smanjenja, ili odlaganja, kao i njihova potencijalna neželjena dejstva kao rezultat njihove upotrebe, je praćeno zajedno sa onim REGN2810.
[0163] Zajedničko davanje REGN2810 i zračenja: REGN2810 je davano IV infuzijom u toku 30 minuta svakih 14 dana u toku 48 nedelja u kombinaciji sa lečenjem zračenjem od dana 8 do dana 12. Planirani režimi kombinacije REGN2810 i radijacione terapija mogu uključivati:
• infuziju 1 mg/kg REGN2810 u toku 30 minuta svakih 14 dana u toku 48 nedelja plus 30 Gy radioterapiju (6 Gy x 5 puta/nedeljno; davano 1 nedelju posle prve doze REGN2810, poželjno uzastopnim danima)
• infuziju 1 mg/kg REGN2810 u toku 30 minuta svakih 14 dana u toku 48 nedelja plus 27 Gy radioterapiju (9 Gy x 3 puta/nedeljno; davano 1 nedelju posle prve doze REGN2810, poželjno danima koji nisu uzastopni )
• infuziju 3 mg/kg REGN2810 u toku 30 minuta svakih 14 dana u toku 48 nedelja plus 30 Gy radioterapiju (6 Gy x 5 puta/nedeljno; davano 1 nedelju posle prve doze REGN2810, poželjno uzastopnim danima)
• 3 mg/kg REGN2810 infuzija u toku 30 minuta svakih 14 dana u toku 48 nedelja plus 27 Gy radioterapija (9 Gy x 3 puta/nedeljno; davano 1 nedelju posle prve doze REGN2810, poželjno ne uzastopnim danima)
[0164] Pacijenti će primiti ili 30 Gy davano kao 5 frakcija od 6 Gy primenjivanih dnevno polazeći 1 nedelju posle prve doze REGN2810, ili 27 Gy davano kao 3 frakcije od 9 Gy davano svakog drugog dana počevši 1 nedelje posle prve doze REGN2810. Lezije izabrane za zračenje treba da budu lezije koje mogu biti sigurno zračene sa fokalnim zračenjem dok su pošteđene indeksirane lezije, i za koje razmatrano zračenje ograničenim, palijativnim dozama treba smatrati medicinski opravdanim.
[0165] Zajedničko davanje REGN2810 i ciklofosfamida: REGN2810 je davano IV infuzijom u toku 30 minuta svakih 14 dana (2 nedelje) u toku 48 nedelja u kombinaciji sa niskom dozom ciklofosfamida 100 mg/m2 IV infuzijom svakih 14 dana za 4 doze. Svaka od 4 doze ciklofosfamida je davana 1 dan pre svake od 4 doze REGN2810 (dani -1, 14, 28, i 42 prvog 56 dnevnog ciklusa).
[0166] Planirani režim kombinacije REGN2810 i ciklofosfamida je:
• Ciklofosfamid 100 mg/m2 ili 200 mg/m2 IV svakih 14 dana (dani -1, 14, 28, i 42 prvog 56 dnevnog ciklusa) za ukupno 4 doze; plus
• 3 mg/kg REGN2810 infuzije u toku 30 minuta svakih 14 dana u toku 48 nedelja (obezbeđena monoterapeutska doza 3 mg/kg < MTD; ukoliko 3 mg/kg > MTD, doza će biti 1 mg/kg.
[0167] Zajedničko davanje REGN2810, zračenja i ciklofosfamida: Planirana kombinacija režima REGN2810, zračenja, i ciklofosfamida obuhvata:
• Ciklofosfamid 100 mg/m<2>(niska doza) IV svakih 14 dana (dani -1, 14, 28, i 42 prvog 56 dnevnog ciklusa) za ukupno 4 doze; plus
• radioterapija 27 Gy (9 Gy x 3 puta/nedeljno; davano 7 ili 8 dana posle prve doze REGN2810, poželjno ne uzastopnih dana) ILI 30 Gy radioterapija (6 Gy 35 puta/nedeljno; davano 7 ili 8 dana posle prve doze REGN2810, poželjno uzastopnim danima); plus
• 3 mg/kg REGN2810 infuzija u toku 30 minuta svakih 14 dana u toku 48 nedelja (obezbeđena monoterapijska doza 3 mg/kg < MTD; ukoliko 3 mg/kg > MTD, doza će biti 1 mg/kg)
[0168] Zajedničko davanje REGN2810, zračenje i GM-CSF: Planirana kombinacija REGN2810, zračenje, i GM-CSF režim uključuju:
• GM-CSF 250 mcg SC dnevno u toku 7 dana, za četiri 7-dnevna intervala (dani 1 do 7, 15 do 21, 29 do 35, i 43 do 49 prvog 56-dnevnog ciklusa); plus
• Radioterapija 27 Gy (9 Gy x 3 puta/nedeljno; davano 1-nedelju posle prve doze REGN2810, poželjno danima koji nisu uzastopni); plus
• 3 mg/kg REGN2810 infuzija u toku 30 minuta svakih 14 dana u toku 48 nedelja (obezbeđena monoterapija doze 3 mg/kg < MTD; ukoliko 3 mg/kg > MTD, doze će biti 1 mg/kg)
[0169] Zajednilko davanje REGN2810, zračenja, GM-CSF i ciklofosfamida: Planirana kombinacija režima REGN2810, zračenja, GM-CSF, i ciklofosfamida uključuje:
• GM-CSF 250 mcg SC dnevno u roku 7 dana, u toku četiri 7-dnevna intervala (dani 1 do 7, 15 do 21, 29 do 35, i 43 do 49 prvog 56-dnevnog ciklusa); plus
• Radioterapija 27 Gy (9 Gy x 3 puta/nedeljno; davano 1 nedelju posle prve doze REGN2810, doželjno danima koji nisu uzastopni); plus
• Ciklofosfamida 100 mg/m2 ili 200 mg/m2 IV svakih 14 dana (dana -1, 14, 28, i 42 prvog 56 dnevnog ciklusa) u toku ukupno 4 doze; plus
• 3 mg/kg REGN2810 infuzija u toku 30 minuta svakih 14 dana u toku 48 nedelja (obezbeđena monoterapijska doza od 3 mg/kg < MTD; ukoliko 3 mg/kg > MTD, doza će biti 1 mg/kg)
[0170] Zajedničko davanje REGN2810 i docetaksela sa ili bez karboplatina: Sugerisana sekvenca davanja lekova je docetaksel praćen karboplatinom (ako je raspoređen u kohortu koja sadrži karboplatin), praćeno REGN2810:
• Docetaksel 30 mg/m2 IV u toku približno 1 sata danima 1, 8, 29, i 36 prvog 56-dnevnog ciklusa. Deksametazon 8 mg IV će biti davan pre prve doze docetaksela. Za sledeća lečenja docetakselom, doza premedikacije deksametazonom može biti 8 mg ili 4 mg, po nahođenju istraživača
• Karboplatin AUC 2 IV u toku približno 30 minuta danima 1, 8, 29, i 36 prvog 56-dnevnog ciklusa. Doziranje karboplatina treba da koristi Calvert formulu na etiketi karboplatina. Klirans kreatinina treba da bude izračunat pomoću Cockcroft-Gault jednačine.
• 3 mg/kg REGN2810 infuzija u toku približno 30 minuta svakih 14 dana u toku 48 nedelja
Postupci i procene
[0171] Postupci provere koji se obavljaju uključuju serumski beta-HCG, MRI mozga, i redgen pluća.
[0172] Sigurnostni postupci uključuju medicinsku istoriju, fizičko ispitivanje, vitalne znake, elektrokardiogram (ECG), koagulaciju, testove imunske bezbednosti (za pacijente lečene sa REGN2810), procenu B simptoma i procenu statusa izvođenja, kliničkih laboratorijskih testova, AEs, i pratećeg davanja lekova.
[0173] Postupci efikasnosti koji treba obaviti za provere tumora obuhvataju snimke CT ili MRI, snimke 18F-fluorodeoksiglukozne-pozitronske emisione tomografije (FDG-PET), i/ili biopsije tumora. CT ili MRI za procenu tumora je izveden prilikom posete provere (u toku 28 dana pre infuzije) i tokom svakog ciklusa (približno svakih 8 nedelja) dana 56 ±3, i kada se sumnja na napredovanje bolesti. Dodatno, za pacijente koji nisu napredovali u studiji, procene tumora su izvedene prilikom naknadnih poseta 3, 5, i 7. Jednom kada je odlučeno da se koriste CT snimak scan ili MRI, naknadne procene su učinjenje pomoću istog modaliteta. Procene odgovora na tumoru su izvedene prema kriterijumima za proveru odgovora kod solidnih tumora -Response Evaluation Criteria in Solidni tumors RECIST verzija 1.1 (Eisenhauer et al 2009, Eur. J. Cancer 45: 228-247). Merljive lezije koje su izabrane kao ciljne lezije za RECIST merenja su takođe uključene kao indeksirane lezije za kriterijume imunog odgovora (irRC; Nishino et al 2013, Clin. Cancer Res. 19: 3936-3943). RECIST odgovor je prioritiziran kao statistička procena stope odgovora. Za pojedinačnog pacijenta, irRC može doneti odluku o tome da li će nastaviti lečenje po diskrecionoj proceni istraživanja zbog mogućih nekonvencionalnih odgovora.
[0174] Sakupljeni su uzorci krvi za procenu PK i anti-lekovitog antitela (ADA).
Ispitivane promenjivih
[0175] Primarne promenjive u studiji su učestalost DLT i učestalost i ozbiljnost TEAEs i abnormalni laboratorijski nalazi tokom 48 nedelja lečenja.
[0176] Sekundarne promenjive su:
• Antitumorske aktivnosti procenjene pomoću odgovarajućih kriterijuma za indikacije (opisane ovde na drugim mestima):
� Kriterijumi za proveru odgovora kod solidnih tumora (Response Evaluation Criteria in Solidni tumors-RECIST; Eisenhauer et al 2009, Eur. J. Cancer 45: 228-247) kriterijumi mereni promoću CT ili MRI
� Drugi kriterijumi procene su takođe korišćeni za određene tumore za koje RECIST merenja nisu standardna.
� Kriterijumi odgovora u vezi sa imunitetom (lImmune-Related Response Criteria-irRC; Nishino et al 2013, Clin. Cancer Res. 19: 3936-3943) primenjeni na RECIST merenja. U svim slučajevima, RECIST (ili drugi kriterijumi specifični za tumor) je vodeće sredstvo za određivanje PD, SD, CR, ili PR. irRC su sakupljeni radi kliničkih odluka i u informacione svrhe.
• Učestalost razvoja anti-REGN2810 antitela
• Merenje anti-tumorske aktivnosti pomoću PFS i celokupno preživljavanje.
[0177] Za svrhe ove studije, pacijenti su ponovo procenjivani na odgovor svakih 8 nedelja. Snimci potvrde su takođe dobijeni 4 nedelje posle inicijalnog objektivnog odgovora ili napredovanja bolesti. Odgovor i napredovanje su procenjivani u ovoj studiji pomoću internacionalnih kriterijuma predloženih od strane revidiranih smernica kriterijuma za procenu odgovora kod solidnih tumora (RECIST) (verzija 1.1; Eisenhauer et al 2009, Eur. J. Cancer 45: 228-247). Promene u najvećem prečniku (jednodimenziono merenje) lezija tumora i najkraćih prečnika u slučaju malignih limfnih čvorova su korišćene u RECIST kriterijumima.
Odabir lezija
[0178] Merljiva bolest: Merljive lezije su definisane kao one koje mogu biti tačno merene u bar jednoj dimenziji (najduži prečnik koji se snima) kao ≥20 mm (≥2 cm) pomoću rendgena pluća ili kao ≥10 mm (≥1 cm) sa CT snimanjem, MRI, ili kaliperom kliničkim ispitivanjem. Sva merenja tumora moraju biti zabeležena u milimetar (ili decimalne delove centimetra). Primedba: videti dole procenu zračenih cijanih lezija.
[0179] Maligni limfni čvorovi: Da bi se smatrao patološki uvećanim ili merljivim, limfni čvorovi moraju biti ≥15 mm (≥1.5 cm) u kratkoj osi kada su procenjivani pomoću snimanja CT (CT snimanje debljine odsečaka preporučene da nije veća od 5 mm [0.5 cm]). Na početku i tokom praćenja, samo će se kratka osa meriti i pratiti.
[0180] Nemerljiva bolest: Sve druge lezije (ili mesta bolesti), uključujući male lezije (najdužeg prečnika <10 mm [<1 cm] ili patološke limfne čvorove sa ≥10 do <15 mm [≥1 do <1.5 cm] kratka osa), su smatrani nemerljivom bolesti. Koštane lezije, leptomeningealna bolest, asciti, pleuralni/perikardijalni izlivi, limfangitis cutis/pulmonitis, zapaljenska bolest dojke, i abdominalana masa (nije praćeno sa CT ili MRI), smatrani su nemerljivim. Primedba: Cistične lezije koje ispunjavaju kriterijum za radiografski definisane jednostavne ciste ne trebaju se smatrati malignim lezijama (niti merljive niti nemerljive) s obzirom da su, po definiciji jednostavne ciste. ’Cistične lezije’ za koje se misli da predstavljaju cistične metastaze mogu biti smatrane merljivim lezijama, ukoliko ispunjavaju gore opisanu definiciju. Međutim ukoliko su necistične lezije prisutne kod istog pacijenta, one su poželjne za selekciju kao ciljne lezije.
[0181] Ciljne lezije: Sve merljive lezije do maksimalno 2 lezije po organu i 5 lezija ukupno, predstavlja sve uključene organe, treba da budu identifikovane kao ciljne lezije i zabaležene i merene na početku. Ciljne lezije su izabrane na osnovu njihove veličine (lezije sa najdužim prečnikom), predstavljaju sve uključene organe, ali dodatno uključuju one koje su pogodni za ponovljiva ponovljena merenja. Može biti slučaj da, povremeno, najveća lezija nije podložna ponovljivom merenju u kom slučaju se bira sledeća najveća lezija koja se može reproduktivno izmeriti. Zbir prečnika (najduži za nenodalne lezije, kratka osa za nodalne lezije) za sve ciljne lezije se izračunava i beleži kao početni zbir prečnika. Ako se limfni čvorovi uključuju u zbir, onda se u zbir dodaje samo kratka osa. Početni zbir prečnika se koristi kao referenca za dalju karakterizaciju bilo koje objektivne regresije tumora u merljivoj dimenziji bolesti.
[0182] Neciljane lezije: Sve druge lezije (ili mesta bolesti) uključujući bilo koje merljive lezije u toku i iznad 5 ciljnih lezija su identifikovane kao neciljne lezije i zabeležene su na početku. Merenje ovih lezija nije potrebno, ali prisutvo, odsustvo, ili u retkim slučajevima nedvosmisleno napredovanje svake je zabeleženo tokom praćenja.
Postupci za procenu merljive bolesti
[0183] Sva merenja su uzeta i beležena metričkim obeležavanjem pomoću lenjira i kalipera. Sve procene početne linije su izvedene što je bliže moguće početku lečenja i nikad više od 4 nedelje pre početka lečenja. Isti postupak procene i ista tehnika treba da su korišćeni za karakterisanje svake identifikovane i zabeležene lezije na početku i tokom praćenja. Procena zasnovana na snimanju je poželjna procena kliničkog ispitivanja osim ako lezije koje se prate ne mogu biti snimljene ali su procenjive kliničkim pregledom.
[0184] Kliničke lezije: Kliničke lezije se samo smatraju merljivim kada su površinske (npr., čvorovi na koži i opipljivi limfni čvorovi) i prečnika ≥10 mm (≥1 cm) što je procenjeno pomoću kalipera (npr., čvorovi na koži). U slučaju lezija na koži, preporučljivo je dokumetovanje fotografijama u boji, uključujući lenjir za procenu veličine lezije.
[0185] Rendgen pluća: Lezije na rendgenu pluća su prihvatljive merljive lezije kada su jasno definisane i okružene plućima sa vazduhom. Međutim, CT je poželjan.
[0186] Konvencionalni CT i MRI: Ova smernica je definisala merljivost lezija na CT snimku pod pretpostavkom da je debljina odsečka CT 5 mm (0.5 cm) ili manja. Ukoliko CT snimci imaju deblinu odsečka veću od 5 mm (0.5 cm), minimalna veličina merljive lezije treba da bude dva puta debljina odsečka.
[0187] PET-CT: Ukoliko CT izveden kao deo PET-CT je identičnog dijagnostičkog kvaliteta dijagnostičkom CT (sa IV i oralnim kontrastom), tada CT deo PET-CT može biti korišćen za RECIST merenja i može biti korišćen zamenjivo sa konvencionalnim CT u tačno merenim lezijama raka tokom vremena.
[0188] Ultrazvuk: Ultrazvuk koji nije koristan u proceni veličine lezija i ne treba da bude postupak za merenje. Ukoliko su identidikovane nove lezije ultrazvukom u toku studije, savetuje se potvrda CT ili MRI. Ukoliko postoji zabrinutos zbog izlaganja zračenju pri CT, umesto CT može biti korišćen MRI u odabranim slučajevima.
[0189] Endoskopija, Laparoskopija: Korišćenje ovih tehnika za objektivnu procenu tumora nije preporučljiva. Međutim, takve tehnike mogu biti korisne za potvrđivanje potpunog patološkog odgovora kada su dobijene biopsije ili za određivanje povratka bolesti u ispitivanjima gde ponovno javljanje bolesti nakon potpunog odgovora (CR) ili hiruške resekcije je krajnja tačka.
[0190] Tumor markeri: Tumor markeri samo ne mogu biti sami korišćeni za procenjivanje odgovora. Ukoliko su markerni na početku iznad normalne granice, oni moraju biti normalizovani za pacijenta da bi bili uzeti kao klinički odgovor.
[0191] Citologija, histologija: Ove tehnike mogu biti korišćene da bi se pravila razlika između parcijalnih odgovora (PR) i potpunih odgovora (CR) u retkim slučajevima (npr., rezidualne lezije kod tipova tumora, kao što su tumori germinativnih ćelija, gde poznati rezidualni benigni tumori mogu ostati). Citološka potvrda neoplastičnog porekla bilo kog izliva koji se javlja ili pogoršava u toku lečenja kada je merljiv tumor ispunio kriterijume za odgovor ili stabilna bolest je obavezno da se pravi razlika između odgovora ili stabilne boelsti (izliv može biti neželjeni efekat lečenja) i napredovanje bolesti.
[0192] FDG-PET: Dok procena FDG-PET zahteva dodatno ispitivanje, ponekad je razumno uključiti upotrebu FDG-PET snimanja da bi se upotpunilo CT snimanje pri proceni napredovanja (naročito moguće ’nove’ bolesti). Nove lezije na osnovu FDG-PET snimanja mogu biti identifikovane prema sledećem algoritmu: a. Negativne FDG-PET na početku, sa pozitivnim FDG-PET pri praćenju je znak PD zasnovan na novoj leziji. b. Bez FDG-PET na početku i pozitivan FDG-PET pri praćenju: Ukoliko je pozitivan FDG-PET pri praćenju odgovara novom mestu bolesti potvrđenom pomoću CT, ovo je PD. Ukoliko je pozitivan FDG-PET pri praćenju nije provrđen kao novo mesto bolesti na CT, dodatno praćenje CT snimanja je potrebno radi određivanja da li postoji pravo napredovanje na tom mestu (ukoliko je tako, datum PD će biti datum inhicijalnog abnormalnog FDG-PET snimka). Ukoliko pozitivan FDG-PET pri praćenju odgovora prethodno postojećem mestu na CT koje nije napredovalo na osnovu anatomskih snimaka, ovo nije PD. c. FDG-PET može biti korišćen da nadogradi odgovor na CR na način sličan biopsiji u slučajevima kada zaostala radiografska abnormalnost se smatra da predstavlja fibrozu ili ožiljke. Upotreba FDG-PET u ovim uslovima može biti prospektivno opisana u protokolu i podržana medicinskom literaturom specifičnom za bolest za indikaciju. Međutim, mora se priznati da oba prilaza mogu voditi do lažnog pozitivnog CR usled ograničenja FDG-PET i rezolucije/osetljivosti biopsije. Primedba: ’Pozitivna’ FDG-PET slikana lezija označava onu koja je FDG avidna sa preuzimanjem većim od dva puta nego okolno tkivo ublaženoj korigovanoj slici.
Kriterijumi odgovora za procenu ciljnih lezija
[0193]
• Potpuni odgovor (Complete Response - CR): Nestanak svih ciljnih lezija. Bilo koji patološki limfni čvorovi (bilo ciljani ili neciljani) moraju imati smanjenje u kratkoj osi <10 mm (<1 cm).
• Parcijalni odgovor (Partial Response - PR): Bar 30% pada u zbiru prečnika ciljnih lezija, uzimajući kao referencu početnog zbira prečnika.
• Napredovanje bolest (Progressive Disease -PD): bar 20% porasta u zbiru prečnika ciljne lezije, uzimajuči kao referencu najmanji zbir u studiji (ovo uključuje početni zbir ukoliko je najmanji u studiji). Dodatno relativnom porastu od 20%, zbir mora takođe pokazivati apsolutni porast od bar 5 mm (0.5 cm). (Primedba: javljanje jedne ili više lezija se takođe smatra napredovanjem).
• Stabilna bolest (Stable disease -SD): Nema dovoljnog smanjenja da se kvalifikuje za PR niti dovoljno porasta da se kvalifikuje za PD, uzimanje kao reference najmanjeg zbira prečnika u toku studije.
Kriterijumi odgovora za procenu neciljanih lezija
[0194]
• Potpuni odgovor (CR): Nestanak svih neciljnih lezija i normalizacija nivoa tumor markera. Svi limfni čvorovi moraju biti nepatološke veličine (<10 mm [<1 cm] kratka osa). Primedba: Ukoliko su tumor markeri inicijalno iznad gornje normalne granice, oni moraju biti normalizovani za pacijenta za kog se smatra da ima potpun klinički odgovor.
• Ne-CR/Ne-PD: Istrajnost jedne ili više neciljanih lezija i/ili održavanje nivoa tumor markera iznad normalnih granica.
• Napredovanje bolesti (PD): Javljanje jedne ili više novih lezija i/ili nedvosmisleno napredovanje postojećih neciljnih lezija. Nedvosmisleno napredovanje ne bi trebalo da normalno nadmašuje status ciljne lezije. Mora biti reprezentativno za ukupnu promenu statusa bolesti, a ne za pojedinačno povećanje lezije.
Kriterijumi odgovora u vezi sa imunitetom
[0195] Kriterijumi odgovora u vezi sa imunitetom se razlikuju od RECIST (Version 1.1) u tome što zbir najdužih prečnika svih ciljnih lezija i novih lezija ukoliko ih ima je korišćen za određivanje odgovora. Prisustvo novih lezija per se ne definiše napredovanje; uzima se u obzir ukupno opterećenje tumorom.
Procena ciljnih lezija
[0196]
• Potpuni odgovor (CR): Nestanak svih ciljnih lezija. Bilo koji patološki limfni čvorovi (bilo ciljani ili ne) moraju imati smanjenje u kratkoj osi <10 mm (<1 cm).
• Parcijalni odgovor (PR): Bar 30% povećanja u zbiru prečnika ciljnih lezija, uključujući nove lezije, u odnosu na početni zbir prečnika.
• Napredovanje bolesti (PD): Bar 20% porasta u zbiru prečnika ciljnih lezija, uključujući nove lezije, uzimajući kao referencu najmanji zbir u studiji (ovo obuhvata početni zbir ukoliko je najmanji u studiji). Dodatno u odnosu na relativni porast od 20%, zbir mora takođe pokazivati apsolutni porast od bar 5 mm (0.5 cm).
• Stabilna bolest (SD): Ni dovoljno smanjenje da bi se kvalifikovalo za PR ni dovoljni porast da se kvalifikuje za PD, uzimajući kao referencu najmanji zbir prečnika u toku studije i uključvanje merenja novih lezija.
Procena neciljnih lezija
[0197]
• Potpuni odgovor (CR): Nestanak bilo koje od neciljnih lezija i normalizacija nivoa tumor markera. Svi limfni čvorovi moraju biti nepatološki u veličini (<10 mm [<1 cm] kratke ose). Primedbe: Ukoliko su tumor markeri inicijalno iznad normalne vrednosti, moraju se normalizovati za pacijenta da bi se smatrao potpunim kliničkim odgovorom.
• Ne-CR/Ne-PD: Postojanost jedne ili više neciljanih lezija i/ili održavanje nivoa tumor markera iznad normalnih granica.
• Napredovanje bolesti (PD): Nedvosmisleno napredovanje postojećih neciljnih lezija. Nedvosmisleno napredovanje normalno ne bi trebalo da nadmašuje status ciljne lezije. Mora biti reprezentativno za promenu celokupnog statusa bolesti. Mada je jasno napredovanje "neciljnih" lezija samo izuzetak, mišljenje lekara koji sprovodi lečenje treba da preovlada u takvim okolnostima, i status napredovanja treba potvrditi kasnije.
Procena celokupnih kriterijuma odgovora
[0198] Najbolji celokupni odgovor je najbolji odgovor snimljen od početka lečenja do napredovanja bolesti/ ponovnog javljanja (uzimajući kao referencu za napredovanje bolesti najmanja merenja koja su zabeležena od kad je počelo lečenje). Najbolji odgovor pacijenta zavisiće od postizanja oba kriterijuma merenja i potvrde. Revidirani kriterijumi za procenu odgovora kod solidnih tumora (RECIST) Verzija 1.1 (Eisenhauer et al 2009, Eur. J. Cancer 45: 228-247) i kriterijumi odgovora u vezi sa imunitetom (irRC; Nishino et al 2013, Clin. Cancer Res. 19: 3936-3943) su ukratko prikazani dole u Tabelama 10 i 11.
Tabela 10: Odgovor prema revidiranim RECIST (Version 1.1)
Tabela 11: Kriterijumi procene u vezi sa imunitetom
Procena zračenih ciljnih lezija
[0199] Zračene ciljne lezije su procenjene sa modifikovanom verzijom međunarodnih kriterijuma predloženih od komiteta za kriterijumeza procenu odgovora kod solidnih tumora (RECIST), verzija 1.1. Dodatne definicije preko smernica RECIST 1.1 specifične za ovaj protokol su uključene u definisanje lokalne kontrole.
[0200] Kriterijumi odgovora za zračenje lezije su kao što sledi:
Lokalno uvećanje (LE): Bar 20% povećanja u LD ciljanoj leziji, uzima se kao referenca najmanji snimljeni LD od početka lečenja. Idealno, ovo određivanje će biti napravljeno na osnovu provene CT slike.
Lokalni neuspeh (LF): Odnosi se na primarno lečeni tumor posle lečenja prema protokolu i odgovara ispunjavanju oba sledeća kriterijuma: (1) porast veličine tumora od 20% kako je gore definisano za lokalno povećanje (LE); (2) Merljiv tumor sa kriterijumom koji ispunjava LE treba da je avidan na snimanju pozitronskom emisionom tomografijom (PET) sa preuzimanjem sličnog intenziteta kao pre lečenja u fazi PET, ILI merljiv tumor treba da je biopsiran da potvrdi postojanje karcinoma.
Lokalna kontrola (LC): Odsustvo lokalnog neuspeha.
[0201] Najduži prečnik (LD) za zračenu ciljnu leziju izračunat na osnovu CT snimanja planiranog lečenja, korišćenjem odgovarajućeg prozora specifičnog za tkivo, prijavljen je kao početni LD. Početni LD se koristi kao referenca kojom se karakteriše objektivni tumor. Za procenu praćenja, dijagnostička CT snimanja izvedena korišćenjem algoritma kontinualne rekonstrukcije od 5 mm korišćenjem plućnog prozora koji se uzima kao deo planiranog praćenja protokola su poželjniji kao postupak procene odgovora. Kada CT snimanje nije dostupno, određivanje MRI ili rendgena je dozvoljeno, sve dok su ciljne lezije jasno vidljve.
Rezultati
[0202] REGN2810 sam i u kombinaciji je bezbedan i dobro ga tolerišu pacijenti. Davanje REGN2810 samog ili u kombinaciji sa drugim modalitetima lečenja inhibira rast tumora i/ili promoviše regresiju tumora kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima. Ukupna stopa odgovora je bolja za kombinovanu terapiju sa zračenjem u poređenju sa monoterapijom.
[0203] Do sada je lečeno 60 pacijenata sa uznapredovalim solidnim malignitetima (47% sa četiri ili više prethodnih terapija). U napredne solidne maligne bolesti uključuju kolorektalni rak, rak glave i vrata, rak dojke, sarkom mekih tkiva, rak bubrežnih žlezda, rak anusa, rak slepog creva, rak bešike, grlića materice, rak endometrijuma, rak jednjaka, rak jetre, adenokarcinom nemalih ćelija pluća, rak jajnika, rak pankreasa, rak prostate, bubrežni sarkomatoid, rak pljuvačnih žlezda, rak kože koji nije melanom, karcinom Merkelovih ćelija, karcinom skvamoznih ćelija, karcinom bazalnih ćelija, rak tankog creva, rak tiroide i rak materice.
[0204] Četrdeset dva pacijenta (70%) su doživela jedan ili više neželjenih događaja (AE) povezanih sa lečenjem. Najčešći neželjeni efekti povezani sa lečenjem bili su umor (28,3%), artralgija (11,7%) i mučnina (11,7%). Od 60 pacijenata procenjenih za tumorske odgovore, bilo je 11 (18,3%) objektivnih odgovora (PR/CR), dok je 31 pacijent (51,7%) pokazao kontrolu bolesti (CR/PR/SD). Kod 36 pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju uključujući radijacionu terapiju, objektivni odgovor je primećen kod 6 pacijenata (16,7%) i kontrola bolesti kod 19 pacijenata (52,8%). Kod 24 pacijenta koji nisu primali radijacionu terapiju, objektivni odgovor je primećen kod pet pacijenata (20,8%), a kontrola bolesti je zabeležena kod 12 pacijenata (50%). Tabela 12 prikazuje rezime ispitanika.
Tabela 12: Sažeti prikaz ispitanika
[0205] Među onima koji su imali odgovor, srednje vreme do odgovora na monoterapiju bilo je 113 dana (opseg 52-226), a za pacijente sa radijacionom terapijom 59 dana (opseg 56-113).
Primer 8: Izveštaji slučaja blokade PD-1 sa monoklonskim antitelom REGN2810 koji postiže trajne objektivne odgovore na metastatskom raku kože koji nije melanom: karcinomu bazalnih ćelija i karcinomu kutanih svamoznih ćelija
Uvod
[0206] Karcinom bazalnih ćelija (BCC) i karcinom kutanih skvamoznih ćelija (CSCC) dele izloženost UV svetlosti kao dominantnom faktoru rizika, i ovi tumori su stoga hipermutirani (Chalmers et al 2016, AACR Ann. Meeting, Abs 3576). Kod drugih maligniteta, veliko opterećenje mutacijom je povezano sa kliničkom koristi od terapije antitelima usmerenim protiv PD-1 imunološke kontrolne tačke [Le et al 2015, Nev Engl. J. Med. 30. maja (Epub ispred štampe)]. Visoko mutirani tumori imaju veću verovatnoću da eksprimiraju imunogene tumorske neoantigene koji privlače efektorske T ćelije koje se mogu osloboditi blokadom PD-1 imunološke kontrolne tačke (Mandal i Chan 2016, Cancer Discov.6: 1-12). Ovaj primer opisuje pacijenta sa metastatskim BCC i pacijenta sa metastatskim CSCC koji su lečeni REGN2810, potpuno humanim anti-PD-1 monoklonskim antitelom u tekućem ispitivanju faze 1 (NCT02383212; opisano u ovde Primeru 7).
Izveštaj slučaja 1
[0207] Pacijentkinja je bila 66-godišnja žena kojoj je dijagnostikovan BCC stadijuma 1 koji se javlja na levoj strani brade, koji je resekovan Mohsovim zahvatom. Lokalizovano ponovno javljanje na istom mestu identifikovano je 2 godine kasnije, a široka lokalna ekscizija otkrila je invaziju u levu mandibulu i zahvaćenost jednog od 18 limfnih čvorova. Pacijentkinja je primila adjuvantno zračenje i ostala u remisiji 4 godine, kada su uvećani plućni noduli uočeni na nadzornom snimku grudnog koša biopsirani i potvrđeno je prisustvo metastatskog BCC-a. Pacijentkinja je nakon toga primila inhibitor „Hedgehog“ puta (HHI) vismodegib tokom 5 meseci. U početku je reagovala, ali je prekinula zbog napredovanja bolesti.
[0208] Šest meseci nakon terapije vismodegibom i nakon nastavka sporog napredovanja, pacijentkinja se uključila u studiju faze 1 REGN2810 u kohortu koja je primala 10 mg/kg IV svake 2 nedelje i primila svoju prvu dozu. Dve plućne metastaze su praćene kao ciljne lezije. Procene odgovora na kraju 8 nedelje (povećanje od 3%) i 16 nedelje (10% smanjenje) pokazale su stabilnu bolest prema RECIST kriterijumima. Procena odgovora na kraju 24 nedelje pokazala je smanjenje merenja tumora od 37% (Slika 14A), a to je potvrđeno u 32. nedelji. Pacijent je dobro tolerisao lečenje i nastavlja sa REGN2810, na lečenju 10+ meseci.
Izveštaj slučaja2
[0209] Pacijent je bio 52-godišnji muškarac kome je dijagnostikovan karcinom kutanih svamoznih ćelija levog obraza. Bio je podvrgnut Mohsovom hiruškom zahvatu sa jasnim marginama. Doživeo je višestruke recidive i podvrgnut je 9 dodatnih Mohsovih hiruških zahteva. Podvrgnut je širokoj lokalnoj eksciziji preko leve mandibule 4 godine kasnije, a zatim levoj parotidektomiji za 20 meseci. Takođe, adjuvantna radioterapija je primenjena na levi obraz, levu donju vilicu, levi vrat (sa istovremenim cetuksimabom) i bilateralni vrat (sa istovremenim karboplatinom). Druge sistemske terapije bile su kapecitabin i cisplatin docetaksel. Deset godina nakon početne dijagnoze, podvrgnut je eksciziji sa jasnim marginama za recidiv od 2,2 cm u ožiljku levog vrata. Posledično, invazivni CSCC na C4-C5 telima pršljenova je zahtevao hitnu dekompresiju cervikalne kičmene moždine sa C4-C5 prednjom korpektomijom i C4-C6 zadnjom laminektomijom. Takođe je razvio slabost mišića donjih ekstremiteta za koju se smatra da je posledica perineuralnog zahvata i zahtevao je upotrebu šetača za kretanje.
[0210] Bio je uključen u studiju faze 1 u prvoj kohorti, primajući 1 mg/kg REGN2810 svake dve nedelje. U roku od nedelje od početka lečenja, snaga donjih ekstremiteta mu se postepeno vratila i više mu nije potrebna upotreba hodalice. Odgovor u 16. nedelji je prikazan na slici 14B. Potpuni radiološki odgovor lezije na vratu leve strane postignut je u 40. nedelji. Pacijent je završio planirano 48 nedelja lečenja protokolom sa REGN2810. On nastavlja blisko aktivno praćenje sa svojim medicinskim onkologom bez kliničkih ili radiografskih dokaza o recidivu bolesti.
Diskusija
[0211] Ovaj Primer otkriva prvi potvrđeni parcijalni odgovor kod pacijenta sa metastatskim BCC lečenim PD-1 inhibitorom (REGN2810), kao i kontinuirani trajni potpuni odgovor kod pacijenta sa metastatskim CSCC. Duboki i trajni odgovori ovih pacijenata koji su bili u velikoj meri prethodno lečeni monoterapijom anti-PD-1 u ovoj fazi 1 studije su u skladu sa hipotezom da bi veliko opterećenje mutacijom u BCC i CSCC izazvalo antitumorski ćelijski imunitet koji bi mogao da se oslobodi blokadom puta kontrolne tačke PD-1/PD-L1
[0212] Ovaj primer podržava opšti princip da su rakovi kože kože povezani sa UV zračenjem pored melanoma osetljivi na blokadu PD-1. Redukcionistički model bi predvideo da će tumori povezani sa UV-om sa većim opterećenjem nesinonimnih mutacija bolje reagovati na blokadu PD-1 od onih sa manjim opterećenjem mutacija.
Primer 9: Sigurnost i efikasnost Anti-PD-1 Antitela kod pacijenata sa neresektabilanim lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinom kutanih svamoznih ćelija (CSCC)
Pozadina
[0213] Ne postoji utvrđeni standard nege neresektabilanog lokalno uznapredovalog ili metastatskog CSCC. Zbog oštećenja DNK izazvanog UV zračenjem, većina CSCC je hipermutirana. Stoga, ovi tumori mogu reagovati na blokadu kontrolne tačke PD-1. Ovaj Primer opisuje pacijente sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim CSCC-om koji su lečeni REGN2810, potpuno humanim anti-PD-1 monoklonskim antitelom u tekućem ispitivanju faze 1 (NCT02383212; ovde opisano u Primeru 7).
Postupci
[0214] Ekspanzione kohorte (ECs) u fazi 1 studije REGN2810 uključivale su pacijente sa distalnim metastatskim CSCC (EC 7) i lokalno uznapredovalim CSCC (EC8) (Tabela 9). Svi pacijenti su primali 3 mg/kg REGN2810 venski svake 2 nedelje do 48 nedelja. Istraživačke biopsije su urađene na početku i 29. dana (i u napredovanju, ako je moguće). Da bi se odredila ukupna stopa odgovora, merenja tumora su vršena svakih 8 nedelja prema RECIST 1.1.
Rezultati
[0215] Uključeno je 25 pacijenata (10 u EC 7 i 15 u EC 8): srednja starost, 72,5 g (opseg, 56-88 godina); srednji PS 1 (opseg, 0 -1); 20 M:5F; srednji broj prethodnih režima sistemske terapije, 1 (opseg, 0 -3). Srednja izloženost REGN2810 bila je 6 doza (opseg, 1-22). Najčešći neželjeni događaji bilo kog stepena u vezi sa lečenjem su bili umor (16,7%), mučnina, artralgija i osip (po 8,3%). Svaki od sledećih neželjenih događaja (AE) povezanih sa ≥ 3. stepenom desio se jednom: povišenje AST, povišenje ALT, artralgija i osip.
[0216] Ukupna stopa odgovora (uPR PR CR) i stopa kontrole bolesti (ORR SD) bile su 48% (11/23; 3uPR, 5 PR, 2 CR, 1 uCR) i 70% (16/23, uključujući 5 SD) , redom. Dva pacijenta se još ne mogu proceniti. Izračunati su srednja PFS i srednja OS, a samo jedan pacijent je imao PD tokom lečenja REGN2810 nakon početnog odgovora. U toku su korelativne naučne studije, uključujući sekvenciranje DNK celog egzoma tumora.
Zaključak
[0217] REGN 2810 pokazuje jaku antitumorsku aktivnost kod pacijenata sa uznapredovalim.
Primer 10: Kliničko ispitivanje anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa hipofrakcionisanom radijacionom terapijom u odnosu na standardnu negu kod pacijenata starijih od 65 godina sa novodijagnostikovanim glioblastomom
Uvod
[0218] Glioblastom je smrtonosna bolest sa srednjim preživljavanjem od približno 16 meseci kod novodijagnostikovanih pacijenata (nGBM), i približno 9 meseci u rekurentnom okruženju (rGBM) (Friedman et al, 2009, J. Clin. Oncol. 27: 4733-4740 ). Trenutni standard nege za pacijente sa novodijagnostikovanim glioblastomom je zračenje (60 Gy tokom 6 nedelja) sa istovremenim temozolomidom (TMZ), praćenim adjuvansnim temozolomidom (Stupp et al, 2005, N. Engl. J. Med.
352: 987-996 ), iako analize podgrupa sugerišu da dodavanje temozolomida možda neće poboljšati efikasnost kod starijih osoba (Laperriere et al, 2013, Cancer Treat. Rev.39: 350-357).
[0219] Ovaj Primer opisuje studiju faze 3 za procenu efikasnosti anti-PD-1 antitela u kombinaciji sa hipofrakcionisanom radijacionom terapijom (hfRT) u odnosu na standardnu negu (SoC) u smislu ukupnog preživljavanja kod pacijenata ≥65 godina starosti sa nGBM.
[0220] Primer anti-PD-1 antitela korišćenog u ovoj studiji je REGN2810 (takođe poznat kao H4H7798N kako je otkriveno u US20150203579), potpuno humano monoklonalno anti-PD-1 antitelo koji sadrži teški lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 9 i laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 10; par sekvenci aminokiselina HCVR/LCVR koji sadrži SEQ ID NOs: 1/2; i CDR sekvence teškog i lakog lanca koje sadrže SEQ ID NO: 3-8.
Ciljevi studije
[0221] Primarni cilj studije je procena efikasnosti u smislu celokupnog preživljavanja (OS) REGN2810 davanog u kombinaciji sa hfRT naspam standardne nege pacijenata starosti ≥65 godina sa nGBM.
[0222] Sekundarni cilj ispitivanja je određivanje poboljšanja u preživljavnju bez napredovanja bolesti (PFS).
[0223] Drugi ciljevi ispitivanja su: (i) poboljšanje u stopi objektivnog odgovora (Objective response rate - ORR), trajanje odgovora, i trajanje kontrole bolesti; (ii) klinička procena pomoću neurološke procene na neuroonkološkoj (Neurologic Assessment in Neuro-Oncology -NANO) skali; (iii) sigurnost; (iv) poboljšanje u kvalitetu života (Quality of life - QoL) i mentalni statusu; (v) promene u edemu i upotrebi steroida; (vi) REGN2810 koncentracija u serumu i anti-REGN2810 antitelima; i (vii) da bi se ispitala potencijalna farmakodinamika, prediktivni ili progonistički biomarkeri.
Plan studije
[0224] Ovo je 2:1 nasumična studija faze 3 REGN2810, potpuno humano antitelo na PD-1, u kombinaciji sa hipofrakcionisanom radijacionom terapijom u odnosu na standard nege kod pacijenata starosti ≥ 65 godina sa novodijagnostikovanim glioblastomom. Pacijenti raspoređeni na REGN2810 u kombinaciji sa hipofrakcionisanom radijacionom terapijom u odnosu na standardnu negu u odnosu 2:1 sa statusom metilacije (metilovani vs. nemetilovani vs. neodređeni) i obimom resekcije (delimična naspram bruto totalne resekcije) kao faktorima stratifikacije. Efikasnost se procenjuje ukupnim preživljavanjem.
[0225] nGBM pacijenti koji su kandidati za radijacionu terapiju su raspoređeni u odnosu 2:1 da bi dobili jedno od sledećih lečenja:
• Istraživačka terapija: 3 mg/kg REGN2810 IV (svake 2 nedelje) plus hipofrakcionisana RT (6 Gy x 5, samo druga nedelja). Radijaciona terapija se sprovodi u 2. nedelji ciklusa 1, ali ne u narednim ciklusima.
• Uporedna terapija: standard nege TMZ (oralni, 75 mg/m2, dnevno) u kombinaciji sa standardnim RT (5 dnevnih frakcija zračenja/nedeljno od 2 Gi) tokom 6 nedelja, praćen adjuvansom TMZ (oralno, 150 mg/m2 do 200 mg/m25 dana/28 dana) tokom 6 ciklusa. Radijaciona terapija se sprovodi samo u prvih 6 nedelja ciklusa.
Trajanje studije
[0226] Studija se sastoji od perioda provere od 28 dana, nakon čega pacijenti koji ispunjavaju uslove mogu imati do dvanaest 56-dnevnih (8-nedeljnih) ciklusa lečenja za ukupno do 96 nedelja lečenja. Tokom perioda provere (dan -28 do dan -1), svi pacijenti koji ispunjavaju uslove moraju imati na raspolaganju resekciju tumora pre lečenja (delimičnu ili potpunu resekciju) ili biospiju radi potvrde centralne patologije i određivanja i potvrde metilacije MGMT.
[0227] Nakon 1. dana/početak, pacijenti se vraćaju u kliniku tokom ciklusa 1 danima 8 ±3, 15 ±3, 29 ±3, 43 ±3 i 56 ±3. Za svaki sledeći ciklus od 8 nedelja (ciklusi 2-12), pacijenti se vraćaju u kliniku danima 1, 15 ±3, 29 ±3, 43 ±3 i 56 ±3. Procene tumora (MRI mozga, procene iRANO i NANO, upitnici MMSE i EORTC QLQ-C30/BN20 ) se rade na dan 1/početak i na kraju svakog ciklusa lečenja. Opsežne procene bezbednosti se dešavaju prvog dana svakog ciklusa; rutinske procene bezbednosti će se sprovoditi prilikom svake posete. Takođe se prikupljaju uzorci za procenu biomarkera (ćelijskih i molekularnih, opisanih ovde) koji se odnose na izloženost lečenju REGN2810, kliničku aktivnost ili osnovnu bolest.
[0228] Tokom perioda praćenja od 24 nedelje, pacijenti se vraćaju u kliniku 21 do 42 dana nakon poslednjeg studijskog lečenja za prvu posetu. Naredne posete (naknadna poseta 2 do naknadne posete 7) se dešavaju svakih 28 dana ± 7 dana. Procene tumora (MRI mozga, procene iRANO i NANO , upitnici MMSE i EORTC KLK-C30/BN20 ) se vrše pri praćenju posete 3, naknadne posete 5 i naknadne posete 7. Opsežne procene bezbednosti se dešavaju tokom prve posete praćenja; rutinske procene bezbednosti će se sprovoditi u narednim posetama. Prikupljeni su uzorci za procenu biomarkera (ćelijskih i molekularnih, opisanih ovde) koji se odnose na izloženost lečenju REGN2810, kliničku aktivnost ili osnovnu bolest.
Ciljna populacija
[0229] Ciljna populacija obuhvata pacijente starosti ≥65 sa nGBM.
[0230] Kriterijum za uključivanje: Pacijent mora da ispuni sledeće kriterijume da bi bio kvalifikovan za uključivanje u studiju: (1) novodijagnostikovani primarni glioblastom sa histološkom potvrdom, ≤5 cm u maksimalnom prečniku, koji je imao delimičnu ili potpunu hiruršku resekciju; (2) Status učinka Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2; (3) ≥65 godina; (4) Funkciju jetre: (a) Ukupni bilirubin ≤1.5 x gornja granica normale; (b) ALT i AST ≤3 x ULN; (c) Alkalna fosfataza (ALP) ≤2,5 x ULN; (5) Bubrežna funkcija: Kreatinin u serumu ≤1,5 x 3 ULN; (6) Funkcija koštane srži: Hemoglobin ≥9,0 g/dL; Apsolutni broj neutrofila (ANC) ≥1,5 x 109/L; Broj trombocita ≥75 x 109/L; (7) sposoban da čita, razume i voljan da potpiše ICF; i (8) Sposobnost i spremnost da se pridržavaju zakazanih poseta, planova lečenja, laboratorijskih testova i drugih procedura u vezi sa studijama.
[0231] Kriterijumi za isključivanje:
Pacijent koji ispunjava bilo koji od sledećih kriterijuma biće isključen iz studije: (1) Bilo koje prethodno lečenje GBM (osim hirurgije); (2) imaju poznate kontraindikacije za Gd-MRI; (3) Tekući ili nedavni (u roku od 5 godina) dokazi značajne autoimune bolesti koja je zahtevala lečenje sistemskim imunosupresivnim tretmanima, što može ukazivati na rizik od neželjenih događaja povezanih sa imunitetom (irAEs). Sledeće nije isključeno: vitiligo, dečja astma koja je prestala, rezidualni hipotireoidizam koji zahteva samo nadoknadu hormona ili psorijaza koja ne zahteva sistemsko lečenje. (4) Tekući sistemski tretman kortikosteroidima, sa izuzetkom upotrebe kortikosteroida za druge (netumorske i neimunosupresivne) indikacije do maksimalno 10 mg/dan prednizona ili ekvivalenta. (5) Primarni tumori locirani u moždanom stablu, kičmenoj moždini ili bilo koja sekundarna aktivna infekcija tumora mozga koja zahteva terapiju, uključujući poznatu infekciju virusom humane imunodeficijencije ili aktivnu infekciju virusom hepatitisa B ili hepatitisa C. (6) Istorija pneumonitisa u poslednjih 5 godina. (7) Bilo koji istraživački ili antitumorski tretman u roku od 30 dana pre početne primene REGN2810. (8) Istorija dokumentovanih alergijskih reakcija ili akutnih reakcija preosetljivosti koje se pripisuju uopšte lečenju terapijama antitela, ili sredstvima koja su posebno korišćena u studiji. (9) Neadekvatno kontrolisana hipertenzija (definisana kao sistolni krvni pritisak >150 mm Hg i/ili dijastolni krvni pritisak >100 mm Hg) (10) Poznata alergija na doksiciklin ili tetraciklin. (Mera predostrožnosti zbog prisustva komponenti u tragovima u REGN2810.) (11) Prethodna istorija hipertenzivne krize ili hipertenzivne encefalopatije (12) Istorija u poslednjih 5 godina invazivnog maligniteta različitog od onog koji je lečen u ovoj studiji, sa izuzetkom resekovanog /ablirani bazalni ili skvamozni karcinom kože ili karcinom in situ grlića materice, ili drugi lokalni tumori koji se smatraju izlečenim lokalnim tretmanom. (13) Akutni ili hronični psihijatrijski problemi koji, prema proceni istraživača, čine pacijenta nepodobnim za učešće (14) Upotreba urešaja Novocure Tumor Treating Fields (Optune NovoTTF-100A device) pri proveri. Planirana ili očekivana upotreba Novocure Tumor Treating Fields tokom učešća u studiji (15) Prethodnio lečenje sa karmustinom (16) Nastavak seksualne aktivnosti kod muškaraca koji nisu voljni da primenjuju adekvatnu kontracepciju tokom studije.
Studije lečenja
[0232] Pacijenti su primili jedan od sledećih režima lečenja:
Istraživana terapija: 3 mg/kg REGN2810 (primenjena IV infuzija tokom 30 minuta svake 2 nedelje do 96 nedelja) plus hfRT u 2. nedelji ciklusa 1.
[0233] Komparator: standard nege TMZ (oralno, 75 mg/m2, dnevno) u kombinaciji sa standardnim RT (5 dnevnih frakcija zračenja /nedeljno od 2 Gi) tokom 6 nedelja, praćeno adjuvansom TMZ (oralno, 150 mg/m2 do 200 mg /m25 dana/28 dana) u toku 6 ciklusa. Radijaciona terapija je obezbeđena samo u prvom ciklusu.
[0234] REGN2810 se isporučuje kao tečnost u sterilnim bočicama za jednokratnu upotrebu. Svaka bočica sadrži zapreminu dovoljnu da se izvuče 10 mL REGN2810 u koncentraciji od 25 mg/mL. REGN2810 se primenjuje kao 30-minutna IV infuzija. Doza svakog pacijenta zavisi od individualne telesne težine. Doza REGN2810 se mora prilagođavati u svakom ciklusu za promene telesne težine od ≥10%.
[0235] Radijaciona terapija: Pacijenti u kontrolnom kraku primaju standardnu radioterapiju (60 Gy tokom 6 nedelja). Pacijenti u grupi eksperimentalnog lečenja primaju hfRT (6 Gy x 5 dnevnih frakcija) primenjenu 1 nedelju posle prve doze REGN2810.
[0236] REGN2810 plus zračenje (ispitivano lečenje): REGN2810 je davano IV infuzijom u toku 30 minuta svakih 14 dana u toku 96 nedelja u kombinaciji sa hfRT od dana 8 do dana 12.
[0237] Planirani režim kombinacije REGN2810 i hfRT: 3 mg/kg REGN2810 infuzija u toku 30 minuta svakih 14 dana u toku 96 nedelja plus radijaciona terapija (hfRT na 6 Gy x5 dnevnih frakcija; davano 1 nedelju posle prve doze REGN2810, poželjno uzastopnim danima).
[0238] Specifikacije za radijacionu terapiju: Pacijenti su primili 30 Gy davano kao 5 frakcija 6 Gy davanih dnevno polazeći od 1 nedelju posle prve doze REGN2810.
[0239] Uporedni krak: Standard nege: TMZ (oral, 75 mg/m<2>, dnevno) u kombinaciji sa standardnim RT (5 dnevnih frakcija zračenja/nedeljno 2 Gy) u toku 6 nedelja, praćeno pomoćnim oralim TMZ. Doza TMZ je 150 mg/m<2>u toku prvih 5 dana prvog pomoćnog ciklusa, i povećano je 200 mg/m<2>u toku 5 dana/28 dana polazeći sa drugim ciklusom ukoliko ne postoji neprihvatljiva hematološka toksičnost sa prvim pomoćnim ciklusom.
[0240] Ako su tokom prvog pomoćnog ciklusa sve uočene nehematološke toksičnosti stepena ≤ 2 (osim alopecije, mučnine i povraćanja) i trombociti su ≥ 100 x 109/L i ANC >=1,5 x109/L, tada dozu TMZ treba povećati na nivo doze 1 (200 mg/m2) i ovu dozu treba koristiti kao početnu dozu za naredne cikluse. Ako posle ciklusa 1 TMZ mora da se odloži zbog tekućih nehematoloških toksičnosti stepena ≥ 2, onda nije moguća eskalacija. Ako doza nije eskalirana u drugom ciklusu, onda doza ne bi trebalo da se povećava u narednim ciklusima.
[0241] Lečenja edema CNS: Bilo koji pacijent kod koga je razvijeno simtomatski intrakranijalni edem u toku ispitivanja ima REGN2810 doziranje i radijacionu terapiju održanu dok se edem ne smiri.
[0242] Za pacijente koji razviju intrakranijalni edem, bevacizumab se primenjuje IV, po potrebi (PRN), u smanjenoj dozi od standardne (predložena doza od 5 mg/kg Q2W do najviše 3 doze, ne više od 10 mg/kg Q2W po dozi ), osim ako nije kontraindikovano (npr. osim ako je pacijent operisan u poslednjih 28 dana).
[0243] Ako bevacizumab ne otkloni intrakranijalni edem, mogu se primeniti sistemski kortikosteroidi, kao dodatak ili kao zamena za bevacizumab, u najnižoj dozi za koju se smatra da je odgovarajuća za lečenje simptoma. Za pacijente koji ne podnose bevacizumab kortikosteroidi se koriste u dozi koja je odgovarajuća za lečenje simptoma.
Ispitivane promenjive
[0244] Primarna krajnja tačka efikasnosti je ukupno preživljavanje (OS), koje se definiše kao vremenski interval od datuma nasumičnog raspoređivanja do datuma smrti usled bilo kog uzroka.
[0245] Ključna sekundarna krajnja tačka je preživljavanje bez napredovanja (PFS), koje se definiše kao vremenski interval od datuma nasumičnog raspoređivanja do datuma prvog posmatranja napredovanja bolesti ili datuma smrti (zbog bilo kog uzroka). Napredovanje bolesti je određena iRANO kriterijumima.
[0246] Druge sekundarne krajnje tačke efikasnosti su: Stopa objektivnog odgovora (ORR): definisana kao procenat pacijenata sa potvrđenim potpunim odgovorom (CR) ili potvrđenim parcijalnim odgovorom (PR), definisan kriterijumima procene odgovora na imunoterapiju u neuro-onkologiji (iRANO) u odnosu na ukupan broj pacijenata u analiziranoj populaciji.
[0247] Trajanje odgovora: određeno za pacijente sa najboljim ukupnim odgovorom na CR ili PR. Trajanje odgovora se meri od trenutka kada su kriterijumi merenja prvi put ispunjeni za CR/PR (šta god je prvo zabeleženo) do prvog datuma ponovnog javljanja ili napredovanja bolesti (radiografski) ili smrti usled bilo kog uzroka.
[0248] Trajanje kontrole bolesti: određeno za pacijente sa najboljim ukupnim odgovorom na SD, CR ili PR. Trajanje kontrole bolesti se meri od početka lečenja do prvog datuma ponovnog javljanja ili napredovanja bolesti (radiografski) ili smrti usled bilo kog uzroka.
[0249] Kvalitet života i kontrola simptomskih promenjivih: Kvalitet života i kontrola simptomskih promenjivih su:
• Pet funkcionalnih skala, tri skale simptoma, jedna globalna mera zdravstvenog statusa i šest skala od jedne stavke za procenu simptoma korišćenjem upitnika EORTC QLQ-C30 tokom studije
• Četiri skale i sedam pojedinačnih stavki koristeći upitnik EORTC QLQ-BN20 u toku ispitivanja
• Klinička provera pomoću NANO;
• Ukupni rezultat MMSE u toku ispitivanja
• Upotreba kortikosteroida na početku, kumulativna upotreba kortikosteroida tokom studije i trajanje upotrebe steroida bez steroida ili u malim dozama tokom perioda studije bez napredovanja bolesti
• Upotreba bevacizumaba PRN na početku, kumulativno bevacizumab PRN u toku ispitivanja, i trajanje bez bevacizumaba u toku perioda bez napredovanja bolesti u studiji
[0250] Istraživanje promenjivih biomarkera: Druga krajnja tačka uključuje farmakodinamičke, prognostičke i prediktivne biomarkere koji se odnose na klinički odgovor, mehanizam delovanja i moguće neželjene efekte povezane sa REGN2810 nakon lečenja. Promenljive biomarkera uključuju:
• Ekspresione nivoe receptora kontrolnih tačaka imunog sistema PD-L1, GITR, i LAG3, kao i drugih potencijalnih biomarkera (npr., EGFRvIII, Ki67, etc) u uzorcima tumora;
• Broj i rasporeženost TILs u uzorcima tumora;
• Status IDH1 mutacije, mikrosatelitska nestabilnost (MSI), i opterećenje mutacijama u uzorcima tumora;
• Biomarkeri u krvi uključujući citokine i angiogenske faktore;
• Ćelijski podsetovi i ekspresioni nivoi biomarkera od interesa u PBMCs;
• MGMT promoter statusa metilacije (takođe se koristi za stratifikaciju)
[0251] Druge promenjive uključiju koncentraciju REGN2810 u serumu (farmakokinetičke promenjive) i razvoj anti-REGN2810 antitela.
Postupci i procena
[0252] Nakon perioda provere do 28 dana, pacijenti primaju do dvanaest ciklusa lečenja od 56 dana u ukupnom trajanju do 96 nedelja, nakon čega sledi period praćenja od 24 nedelje. Sprovedena je efikasnost, bezbednost, PK, ADA i istraživačka analiza biomarkera.
Postupci efikasnosti
[0253] MRI: MRI za procenu tumora se radi 72 sata nakon operacije, pri poseti provere (u okviru 28 dana pre infuzije), 56 ±3. dana svakog ciklusa (otprilike svakih 8 nedelja) i kada se sumnja na PD. Pacijentima kod kojih bolest nije napredovala vrše se dodatne procene tumora pri posetama praćenja 3, 5 i 7. Napomena: ako je PD potvrđena, dodatna skeniranja neće biti potrebna tokom kontrolnih poseta. Ako su MRI pre i posle operacije urađeni pre upisa u studiju, ti skenovi se takođe moraju predati studiji da bi se pomoglo u određivanju zapremine tumora i napredovanja tumora.
[0254] Procena odgovora tumora se vrši prema iRANO; a kliničku neurološku procenu će obaviti NANO. Procene prema RANO-u se takođe vrše kao pomoćno istraživanje; međutim, primarno određivanje napredovanja bolesti za pojedinačnog pacijenta vrši se prema iRANO.
[0255] Upitnik za kvaliteta života Evropske organizacije za istraživanje i lečenje karcinoma (EORTC QLQ-C30) i EORTC modul raka mozga (EORTC KLK-BN20): EORTC KLK-C30 je upitnik od 30 stavki koji procenjuje kvalitet života vezan za zdravlje (HRKoL) kod pacijenata sa rakom sa 15 skala (sa jednom ili više stavki), svaka sa mogućim rezultatima u rasponu od 0 do 100. Od 30 stavke, 24 zbirne u 9 skala sa više stavki koje predstavljaju različite dimenzije HRQoL-a: 5 funkcionalnih skala (fizičke, uloge, emocionalne, kognitivne i socijalne), 3 skale simptoma (umor, bol i mučnina) i 1 globalna mera zdravstvenog statusa. Preostalih 6 skala sa pojedinačnim stavkama procenjuju simptome: dispneju, gubitak apetita, poremećaj sna, zatvor i dijareju, i uočeni finansijski uticaj lečenja bolesti. Visoki rezultati ukazuju na bolji HRKoL za globalnu meru zdravstvenog statusa i skale funkcionisanja, a lošiji HRQoL za skale simptoma.
[0256] EORTC QLQ-BN20 je procena kvaliteta života od 20 stavki specifična za neoplazme na mozgu i namenjena je da dopuni EORTC QLQ-C30 prilikom procene kvaliteta života u vezi sa zdravljem. EORTC QLQ-BN20 upitnik procenjuje simptome bolesti, neželjene efekte lečenja i neka specifična psihosocijalna pitanja od značaja za pacijente sa rakom mozga koristeći 4 skale (procena buduće neizvesnosti, poremećaja vida, motoričke disfunkcije i komunikacijskog deficita) i 7 pojedinačnih stavki (procena drugih simptoma bolesti [npr. glavobolje i napadi] i toksičnih efekata lečenja [npr. gubitak kose]). Mogući rezultati se kreću od 0 do 100; visoki rezultati ukazuju na lošiji HRQoL.
[0257] Mini procena mentalnog statusa: Mini-procena mentalnog statusa (MMSE<©>) je kratka, kvantitativna mera kognitivnog statusa kod odraslih. Može se koristiti za proveru kognitivnih oštećenja, za procenu ozbiljnosti kognitivnog oštećenja u datom trenutku i za praćenje toka kognitivnih promena kod pojedinca tokom vremena. U ovoj studiji, rezultat MMSE je deo neurološkog pregleda obavljenog u kontekstu procene bolesti.
[0258] MMSE se izvodi na dan 1/početni, na kraju svakog ciklusa lečenja i svakih 8 nedelja tokom perioda praćenja. MMSE procene se poklapaju sa rasporedom procena bolesti, ali moraju biti završene pre nego što se pacijentu saopšti rezultat radiološke procene. MMSE može biti završen na početku sledećeg planiranog lečenja. Tokom perioda praćenja preživljavanja, MMSE treba nastaviti da se završava pri svakoj drugoj poseti za preživljavanje (svakih 8 nedelja) ako pacijent još nije napredovao.
[0259] Ukupni rezultat MMSE ima mogući opseg od 0 (najgori) do 30 (najbolji).
Sigurnostni postupci
[0260] U ciklusu 1, dan 1 i tokom svih narednih dana lečenja, vitalni znaci, uključujući temperaturu, krvni pritisak u mirovanju, puls i disanje, zajedno sa težinom biće prikupljeni pre infuzije i otprilike 15 minuta nakon završetka infuzije. Kompletan fizički pregled i EKG sa 12 kanala se rade na početku svakog ciklusa.
Eksploratorne procedure biomarkera tumora
[0261] Biomarkeri od interesa koji su analizirani imunohistohemijom (IHC) uključuju, ali nisu ograničeni na EGFRvIII i biomarkere ćelijske proliferacije (na primer, Ki67). Nivoi ekspresije (mRNK i/ili proteina) PD-L1, GITR i LAG-3, kao i linijski markeri koji infiltriraju tumor (CD4, CD8, CD25, FokP3) se analiziraju u uzorcima biopsije tumora da bi se istražio potencijalni efekat REGN281.
[0262] Uzorci tumorskog tkiva mogu se koristiti za ekstrakciju DNK i RNK tumora i naknadne analize navodnih genetskih biomarkera relevantnih za studijsko lečenje i glioblastoma. Uzorak krvi se uzima za izolaciju DNK germinativne linije na dan 1/početak (pre doze), ili tokom bilo koje studijske posete, ako prikupljanje na dan 1/početak nije moguće. Analize DNK tumora uključuju (ali nisu ograničene na) status metilacije promotora MGMT, IDH1 mutacioni status, nestabilnost mikrosatelita (MSI) i opterećenje tumorskim mutacijama (što oboje može predvidjeti odgovor na REGN2810 i druge imunoterapeutske agense). Vrši se analiza genetskih varijanti tumorske (somatske) DNK i DNK germinativne linije koje mogu uticati na napredovanje bolesti, odgovor na lek i moguće toksičnosti. DNK germinativne linije se takođe koriste za poređenje sa DNK tumora da bi se istražile potencijalne nove genetske varijante koje leže u osnovi malignih procesa.
Rezultati
[0263] REGN2810 u kombinaciji sa hfRT je bezbedan i dobro je tolerisan od strane pacijenta sa nGBM. Primena REGN2810 u kombinaciji sa hfRT inhibira rast tumora i/ili pospešuje regresiju tumora kod pacijenata sa nGBM u poređenju sa standardnom terapijom nege. Pacijenti sa nGBM lečeni sa REGN2810 i hfRT pokazuju duži OS u poređenju sa standardnom terapijom nege.
Primer 11: Kliničko ispitivanje REGN2810 kod pacijenata sa uznapredovalim karcinom kutanih skvamoznih ćelija
[0264] Ovaj primer opisuje fazu 2 ispitivanja koja je izvedena da potvrdi pozitivne rezultate viđene od pacijenata sa uznapredovalim CSCC u fazi 1 ispitivanja (videti ovde primere 7, 8 i 9)
Ciljevi ispitivanja
[0265] Primarni cilj ove studije je da se proceni klinička korist monoterapije REGN2810 za pacijente sa metastatskim (nodalnim ili udaljenim) karcinom kutanih svamoznih ćelija (CSCC) (Grupa 1) ili sa neresektabilnim lokalno uznapredovalim CSCC (Grupa 2), merenim ukupnom stopom odgovora (ORR).
[0266] Sekundarni ciljevi studije su: (i) da se proceni ORR; (ii) za procenu trajanja odgovora, preživljavanja bez napredovanja bolesti (PFS) i ukupnog preživljavanja (OS); (iii) da se proceni stopa potpunog odgovora (CR); (iv) da se proceni bezbednost i podnošljivost REGN2810; (v) da se proceni farmakokinetika (PK) REGN2810; (vi) da se proceni imunogenost REGN2810; i (vii) da se proceni uticaj REGN2810 na kvalitet života koristeći EORTC QLQ-C30.
Plan studije
[0267] Ovo je faza 2, nenasumične, multicentrične studije REGN2810 na 2-grupe pri dozi od 3 mg/kg davane intravenski (IV) svake 2 nedelje za pacijente sa uznapredovalim CSCC. Studija je imala 2 grupe. Grupa 1 je za pacijente sa metastatskim CSCC. Grupa 2 je za pacijente sa neresektabililnim lokalno uznapredovalim CSCC. Svi pacijenti su podvrguti postupcima provere da bi se odredila podobnost u okviru 28 dana pre inicijalnog davanja REGN2810.
[0268] Posle perioda provere do 28 dana, pacijenti su primali do dvanaest 56-dnevnih (8-nedeljnih) ciklusa lečenja do 96 nedelja lečenja. Svaki pacijent je primio 3 mg/kg REGN2810 IV danima 1, 15±3, 29±3, i 43±3 u toku svakog ciklusa lečenja. Procena tumora je učinjena na kraju svakog ciklusa lečenja. Opsežne procene bezbednosti se dešavaju prvog dana svakog ciklusa, sa rutinskim bezbednosnim procenama koje treba da se sprovode pri svakoj poseti doziranja REGN2810.
[0269] Pacijent je primio lečenje do kraja prerioda lečenja od 96-nedelja, ili napredovanja bolesti, neprihvatljiva toksičnost, povlačenje saglasnosti, ili potvrđeni CR. Pacijenti sa potvrđenim CR posle minimalno 48 nedelja lečenja može izabrati prekid lečenja i nastavak sa svim relevantim procenama studije (npr., procene efikasnosti).
Trajanje studije
[0270] Provera (do 4 nedelje), do 96 nedelja lečenja, i do 6 nedelja praćenja.
Ispitivana populacija
[0271] Pacijenti sa metastatskim CSCC ili sa neresektabilanim lokalno uznapredovalim CSCC
Ispitivano lečenje
[0272] REGN28103 mg/kg davan IV u toku 30 minuta svakih 14 dana u toku 96 nedelja.
Ispitivane promenjive
[0273] Krajnje tačke primarne efikasnosti za ovo ispitivanje je ORR u toku 12 ciklusa lečenja. Ukupna stopa odgovora je procenjivana odvojeno za pacijente sa metastatskim CSCC ili neresektabilanim lokalno uznapredovalim CSCC: Za pacijente u grupi Group 1, kriterijumi za procenu odgovora kod solidnih tumora (RECIST) verzija 1.1 je korišćena za određivanje ORR. • za pacijente u grupi 2, kombinovani kriterijumi odgovora su korišćeni da odredi ORR. Kod pacijenata koji su primili CR, korišćene su biopsije tumora u krajnjem određivanju da bi se potpunog naspram parcijalnog odgovora (PR).
[0274] Ishodi merenja sekundarne efikasnosti su: trajanje odgovora; trajanje kontrole bolesti; PFS; OS; CR rate; promena u rezultatima ishoda zabeleženih od strane pacijenta u EORTC QLQ-C30; neželjna dejstva (AEs); koncentracije REGN2810 u serumu; i anti-REGN2810 antitela.
Postupci i procene
[0275] Snimanje tumora (kompjuterizovanom tomografijom [CT] ili snimanjem magentne rezonance [MRI]) i digitalne medicinske fotografije (za eksterno vidljive lezije) je izvedeno za merenje opterećenjem tumora i za karakterisanje profila efikasnosti studije lečenja pomoću kriterijuma odgovora.
[0276] Fiziko ispitvanje, laboratorijski testovi, vitalni znaci, elektrokardiogram (ECG), test trudnoće za ženu u reproduktibilnom dobu, i beleženje AEs i pratećih lekova su izvedeni da se osigura sigurnost pacijenta i karakterišu sigurnosni profili ispitivanih lečenja.
[0277] Druge procene uključuju: periferne uzorke krvi za PK; periferne uzorke krvi za procenu anti-REGN2810 antitela; biopsije tumora; i procene kvaliteta života.
Rezultati
[0278] Ispitivanje je u potpunosti uključeno i dosadašnji rezultati su u skladu sa rezultatima faze I (opisanim ovde u Primerima 7, 8 i 9) sa pacijentima koji pokazuju inhibiciju rasta tumora nakon davanja REGN2810. Pacijenti sa metastatskim CSCC koji su lečeni prethodnim terapijama i nisu podložni operaciji pokazuju potpun odgovor, parcijalan odgovor ili stabilnu bolest pri lečenju sa anti-PD-1 antitelom REGN2810.
Primer 12: Kliničko ispitivanje REGN2810 kod pacijenata sa uznapredovalim karcinom bazalnih ćelija
[0279] Faza 2 ispitivanja je izvedena da potvrdi pozitivne rezultate viđenje kod pacijenata sa uznapredovalim BCC u fazi 1 ispitivanja (ovde videti primere 7 i 8 ).
Ciljevi studije
[0280] Primarni cilj studije je da se proceni ukupna stopa odgovora (ORR) za metastatski karcinom bazalnih ćelija (BCC) (Grupa I) ili neresektabilani lokalno uznapredovali BCC (Grupa II), kada se leče monoterapijom REGN2810 kod pacijenata koji su napredovali na inhibitoru „Hedgehog“ puta (HHI) ili su bili netolerantni na prethodnu terapiju HHI.
[0281] Sekundarni ciljevi za Grupu I i Grupu II su: (i) procena ORR prema pregledu istraživača; (ii) procena trajanje odgovora, preživljavanje bez napredovanja bolesti (PFS) i ukupno preživljavanje (OS); (iii) procena stope potpunog odgovora (CR); (iv) procena bezbednost i podnošljivost REGN2810; (v) procena farmakokinetike (PK) REGN2810; (vi) procena imunogenosti REGN2810; i (vii) procena uticaja REGN2810 na kvalitet života koristeći Upitnik Evropske organizacije za istraživanje i lečenje raka Core 30 (Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30 -EORTC QLQ-C30) i Skindex-16.
Plan studije
[0282] Ovo je faza 2, nenasumične, multicentrične studije REGN2810 na 2-grupe u dozi od 350 mg koja se daje intravenozno (IV) svake 3 nedelje (K3V) kod pacijenata sa uznapredovalim BCC kod kojih je došlo do progresije bolesti na HHI terapiji, ili su bili netolerantni na prethodnu terapiju HHI. Studija ima 2 grupe. Grupa 1 je za pacijente sa metastatskim BCC. Grupa 2 je za pacijente sa neresektabilnim lokalno uznapredovalim BCC. Svi pacijenti prolaze kroz procedure provere da bi se utvrdilo da li ispunjavaju uslove u roku od 28 dana pre inicijalne primene REGN2810. Ne postoji nasumična raspodela ili placebo kontrola.
[0283] Nakon perioda provere do 28 dana, pacijenti primaju do 93 nedelje lečenja. Svaki pacijent prima 350 mg Q3W doze REGN2810 IV. Vreme infuzije za REGN2810 je približno 30 minuta (± 10 minuta). Procene tumora se vrše na kraju svakog ciklusa lečenja, 5 ciklusa lečenja od 9 nedelja, nakon čega slede 4 ciklusa lečenja od 12 nedelja). Opsežne procene bezbednosti se dešavaju prvog dana svakog ciklusa, sa rutinskim bezbednosnim procenama koje treba da se sprovode pri svakoj poseti doziranja REGN2810.
[0284] Pacijent prima terapiju dok se ne završi period lečenja od 93 nedelje, ili dok ne dođe do napredovanja bolesti (PD), neprihvatljive toksičnosti, povlačenja pristanka ili potvrđenog CR. Pacijenti sa potvrđenim CR nakon najmanje 48 nedelja lečenja mogu da odluče da prekinu lečenje i nastave sa svim relevantnim procenama studija (npr., procene efikasnosti). Pacijenti koji prekinu studijsko lečenje zbog PD vraćaju se na kliniku 30 dana (opseg: 28 dana do 42 dana) nakon poslednjeg studijskog lečenja da bi završili procene na kraju studije (EOS). Nakon EOS posete, pacijenti se prate radi statusa preživljavanja do smrti, gubitka radi praćenja ili završetka studije.
Trajanje studije
[0285] Nakon perioda provere do 28 dana, pacijenti primaju do 93 nedelje lečenja. Nakon završetka studijske posete, sledi period praćenja koji se sastoji od perioda od 28 dana. Pacijenti se prate radi statusa preživljavanja do smrti, gubitka radi praćenja ili završetka studije.
Populacija studije
[0286] Pacijenti sa metastatskim (Grupa 1) ili neresektabilanim lokalno uznapredovalim (Grupa 2) BCC koji su osetili napredak bolesti na HHI terapiji, ili su bili netolerantni pre HHI terapije.
Ispitivano lečenje
[0287] Ispitivano lečenje je obuhvatalo 350 mg REGN2810 davnog IV u toku 30 minuta (± 10 minuta) jednom svake 3 nedelja (q3w) do 93 nedelje.
Krajnje tečke
[0288] Primarne krajnje tačke efikasnosti za studiju je ORR. ORR je procenjen odvojeno za pacijente sa metastatskom BCC (Grupa 1) ili neresektabililnim lokalno uznapredovalim BCC (Grupa 2):
• Za pacijente u grupi 1 (metastatski BCC), kriterijumi za procenu odgovora kod solidnih tumora (RECIST) verizija 1.1 su korišćeni za određivanje ORR. Kriterijum kliničkog odgovora može biti korišćen za pacijente sa eksternim vidljivim ciljnim lezijama, ukoliko sve metastatske lezije nisu merljive RECIST (što se može desiti kod pacijenta sa metastazama samo na kostima).
• Za pacijente u grupi 2 (neresektabilan lokalno uznapredovali BCC), klinički kriterijumi su korišeni za određivanje ORR. Kombinovani kriterijumi odgovora su korišćeni za pacijente sa lezijama koje su merljive za oba kriterijuma kliničkog odgovora i RECIST 1.1.
[0289] Sekundarne krajnje tačke su: (i) trajanje odgovora; (ii) PFS; (iii) OS; (iv) CR stopa; (v) Promena u rezultatima ishoda zabeleženih kod pacijenata kod EORTC QLQ-C30 i Skindex-16; (vi) Neželjena dejstva (AEs); (vii) Koncentracije REGN2810 u serumu; i (viii) Anti-REGN2810 antitela.
Postupci i procena
[0290] Snimanje tumora (kompjuterska tomografija [CT] ili magnetna rezonanca [MRI]) i digitalna medicinska fotografija (za spoljašnje vidljive lezije) se izvode da bi se izmerio opterećenje tumorom i da bi se karakterisao profil efikasnosti studijskih lečenja korišćenjem kriterijuma odgovora. Fizički pregled, laboratorijski testovi, vitalni znaci, elektrokardiogram (EKG), test na trudnoću za žene u reproduktivnom periodu i beleženje neželjenih efekata i istovremenih lekova se obavljaju da bi se osigurala bezbednost pacijenata i da bi se karakterisali bezbednosni profili studijskih lečenja. Ostale procene uključuju uzorke krvi za PK, uzorke krvi za procenu anti-REGN2810 antitela, biopsije tumora, biomarkere i procene kvaliteta života.
Rezultati
[0291] Očekuje se da će u skladu sa rezultatima faze 1 (videti ovde Primere 7 i 8 ) primena REGN2810c dovesti do regresije tumora kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bazalnih ćelija koji su pokazali napredovanje bolesti nakon lečenja inhibitorom „Hedgehog“ puta (HHI) ili su bili netolerantni na prethodnu terapiju HHI. Pacijenti pokazuju potpuni odgovor, parcijalni odgovor ili stabilnu bolest nakon lečenja sa REGN2810.

Claims (15)

Patentni zahtevi
1. Antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen koji se specifično veže za programiranu ćelijsku smrt 1 (PD-1) za upotrebu u postupku lečenja ili inhibicije rasta tumora kod subjekta u kombinaciji sa radijacionom terapijom, pomenuti postupak obuhvata:
(a) odabir subjekta sa prvom lezijom tumora i bar drugom lezijom tumora distalno od prve lezije tumora; i
(b) davanje subjektu kome je potrebno kombinacije jedne ili više doza radijacione terapije i jedne ili više doza terapeutski efikasne količine antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen koje se specifično veže za PD-1, gde anti PD-1 antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen sadrži tri regiona koja određuju komplementarnost teškog lanca (HCDR1, HCDR2 i HCDR3) i tri regiona koja određuju komplementarnost lakog lanca (LCDR1, LCDR2 i LCDR3),
gde HCDR1 sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 3; HCDR2 sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 4; HCDR3 sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 5; LCDR1 sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 6; LCDR2 sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 7; i
LCDR3 sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 8; i gde je radijaciona terapija primenjena na prvu lezuju tumora, ali ne na drugu leziju tumora, i gde davanje kombinacije dovodi do regresije tumora u obe, prvoj leziji tumora i drugoj leziji tumora.
2. Antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen za upotrebu u postupku prema zahtevu 1, gde:
(a) svaka doza anti-PD-1 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen sadrži između 0.1 -20 mg/kg telesne mase subjekta;
(b) svaka doza anti-PD-1 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen sadrži 0.3, 1, 3, 5 ili 10 mg/kg telesne mase subjekta; ili
(c) svaka doza sadrži 20 -600 mg anti-PD-1 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen.
3. Antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen za upotrebu u postupku prema zahtevu 1 ili 2, gde svaku dozu zračenja čini 2 -80 Gray (Gy), opciono gde svaka doza anti-PD-1 antitela ili njegovog fragmenta koji veže antigen sadrži 1, 3, ili 10 mg/kg telesne mase subjekta i svaku dozu radijacione terapije čini 20 -50 Gy.
4. Antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen za upotrebu u postupku prema zahtevu 3, gde je radijaciona terapija frakcionisana radijaciona terapija, opciono gde frakcionisana radijaciona terapija sadrži 2 -10 frakcija.
5. Antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen za upotrebu u postupku prema zahtevu 4, gde frakcionisanu radijacionu terapiju čini 30 Gy u 5 frakcija ili 27 Gy u 3 frakcije.
6. Antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen za upotrebu u postupku prema bilo kom od zahteva 1-5, gde svaka doza anti-PD-1 antitela ili njegovog fragmenta koji veže antigen je davana 0.5 -4 nedelja neposredno nakon prethodne doze, opciono gde svaka doza anti-PD-1 antitela ili njegov fragmenta koji vezuje antigen je davana 2 nedelje neposredno nakon prethodne doze.
7. Antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen za upotrebu u postupku prema bilo kom od zahteva 1-6, gde anti-PD-1 antitelo ili njegov fragment koji veže antigen je davan pre, paralelno ili posle radijacione terapije, opciono gde anti-PD-1 antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen je davano pre radijacione terapije.
8. Antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen za upotrebu u postupku prema bilo kom od patentnih zahteva 1-7, gde davanje kombinacija dovodi do povećane terapeutske efikasnosti u poređenju sa davanjem antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen ili samo zračenjem.
9. Antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen za upotrebu u postupku prema zahtevu 8, gde pospešena terapeutska efikasnost obuhvata efekat izabran iz grupe koju čine regresija tumora, abskopalni efekat, inhibicija metastaza tumora, redukcija u metastatskim lezijama tokom vremena, smanjena upotreba hemoterapeutika ili citotoksičnih sredstava, smanjenje u opterećenju tumorom, porast u preživljavanju bez napredovanja, porast u celokupnom preživljavanju, potpuni odgovor, parcijalni odgovor, i stabilna bolest, opciono pri čemu je rast tumora inhibiran za bar 50% u poređenju sa subjektom kome je davano ili samo antitelo ili zračenje.
10. Antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen za upotrebu u postupku prema bilo kom od zahteva 1-9, gde je subjekat otporan na terapiju ili neadekvatno reaguje na terapiju, ili ima recidiv posle prethodne terapije i/ili se rak vraća ili je metastatski rak.
11. Antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen za upotrebu u postupku prema bilo kom od zahteva 1-10 dalje obuhvata davanje subjektu dodatnog terapeutskog sredstva ili terapije, gde dodatno terapeutsko sredstvo ili terapija je izabrana iz grupe koju čine hirurgija, hemoterapeutsko sredstvo, vakcina protiv raka, inhibitor liganda 1 programirane smrti (PD-L1), inhibitor gena 3 aktivacije limfocita (LAG3), inhibitor proteina 4 u vezi sa citotoksičnim T-limfocitima (CTLA-4), antitelo receptora faktora nekroze tumora izazvano antiglukokortikoidima (GITR), inhibitor koji sadrži T-ćelijski imunoglobulin i mucin - (TIM3), inhibitor atenuatora B-i T-limfocita (BTLA) inhibitor imunoreceptora T ćelija sa Ig i ITIM domenima (TIGIT), inhibitor CD47, inhibitor indoleamin-2,3-dioksigenaze (IDO), bispecifično anti-CD3/anti-CD20 antitelo, antagonist vaskularnog endotelijalnog faktora rasta (VEGF), inhibitor angiopoietina-2 (Ang2), inhibitor transformišućeg faktora rasta beta (TGFβ), inhibitor CD38, inhibitor receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR), faktor stimulacije kolonija granulocita-makrofaga (GM-CSF), ciklofosfamid, antitelo za tumor-specifični antigen, vakcina Bacillus Calmette-Guerin, citotoksin, inhibitor interleukin 6 receptora (IL-6R), inhibitor interleukin 4 receptora (IL-4R), inhibitor IL-10, IL-2, IL-7, IL-21, IL-15, konjugat antitelo-lek, anti-inflamatorni lek, i dijetski suplement, opciono gde:
(a) dodatno terapeutsko sredstvo je anti-GITR antitelo;
(b) dodatno terapeutsko sredstvo je ciklofosfamid;
(c) dodatno terapeutsko sredstvo je GM-CSF; ili
(d) dodatno terapeutsko sredstvo je izabrano iz grupe koju čine docetaksel, karboplatin, paclitaksel, cisplatin, gemcitabin, i pemetreksed.
12. Antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen za upotrebu u postupku prema bilo kom od zahteva 1-11, gde anti-PD-1 antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen je davano intravenski, supkutanozno ili intraperitonealno.
13. Antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen za upotrebu u postupku prema bilo kom od zahteva 1 -12, gde rak obuhvata solidni tumor, opciono gde:
(a) solidni tumor je izabran iz grupe koja se sastoji od kolorektalnog raka, raka jajnika, raka prostate, raka dojke, raka mozga, raka grlića materice, raka bešike, raka anusa, raka materice, raka debelog creva, raka jetre, raka pankreasa, raka pluća, raka endometrijuma, raka kostiju, raka testisa, raka kože, raka bubrega, raka želudca, raka jednjaka, raka glave i vrata, raka pljuvačnih žlezda, i mijeloma; ili
(b) solidni tumor je izabran iz grupe koju čine hepatocelularni karcinom, rak nemalih ćelija pluća, rak svamoznih ćelija glave i vrata, karcinom bazalnih ćelija, karcinom dojke, karcinom kutanih skvamoznih ćelija, hondrosarkom, angiosarkom, holangiokarcinom, sarkom mekih tkiva, kolorektalni rak, melanom, Karcinom Merkelovih ćelija, i glioblastoma multiforme.
14. Antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen za upotrebu u postupku prema bilo kom od zahteva 1 -13, gde varijabilni region teškog lanca (HCVR) sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 1 i varijabilni region lakog lanca (LCVR) sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 2.
15. Antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen za upotrebu u postupku prema bilo kom od zahteva 1 -13, gde:
(a) anti-PD-1 antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen sadrži varijabilni region teškog lanca (HCVR) sa bar 90% identičnosti sekvence sa SEQ ID NO: 1 i/ili anti-PD-1 antitelo obuhvata varijabilni region lakog lanca (LCVR) sa bar 90% identičnosti sekvence sa SEQ ID NO: 2;
(b) anti-PD-1 antitelo ili njegov fragment koji se veže za antigen koji sadrži HCVR koji sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 1 i/ili LCVR koji sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 2; ili
(c) anti-PD-1 antitelo sadrži teški lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 9 i/ili laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 10.
RS20230397A 2016-05-13 2017-05-12 Kombinacija anti-pd-1 antitela i radijacione terapije za lečenje raka RS64218B1 (sr)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662335743P 2016-05-13 2016-05-13
US201662340142P 2016-05-23 2016-05-23
US201662348546P 2016-06-10 2016-06-10
US201662350305P 2016-06-15 2016-06-15
US201662364920P 2016-07-21 2016-07-21
US201662374020P 2016-08-12 2016-08-12
US201762451274P 2017-01-27 2017-01-27
EP17727767.0A EP3455259B1 (en) 2016-05-13 2017-05-12 Combination of anti-pd-1 antibodies and radiation to treat cancer
PCT/US2017/032397 WO2017197259A1 (en) 2016-05-13 2017-05-12 Combination of anti-pd-1 antibodies and radiation to treat cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64218B1 true RS64218B1 (sr) 2023-06-30

Family

ID=58800911

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20211610A RS62783B1 (sr) 2016-05-13 2017-05-12 Postupci lečenja kancera kože davanjem inhibitora pd-1
RS20230397A RS64218B1 (sr) 2016-05-13 2017-05-12 Kombinacija anti-pd-1 antitela i radijacione terapije za lečenje raka
RS20230164A RS64014B1 (sr) 2016-05-13 2017-05-12 Postupci lečenja kancera kože davanjem inhibitora pd-1

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20211610A RS62783B1 (sr) 2016-05-13 2017-05-12 Postupci lečenja kancera kože davanjem inhibitora pd-1

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230164A RS64014B1 (sr) 2016-05-13 2017-05-12 Postupci lečenja kancera kože davanjem inhibitora pd-1

Country Status (32)

Country Link
US (4) US20170327567A1 (sr)
EP (4) EP3455258B1 (sr)
JP (4) JP7054680B2 (sr)
KR (5) KR102470294B1 (sr)
CN (4) CN116098997A (sr)
AU (3) AU2017264955B2 (sr)
BR (1) BR112018073291A2 (sr)
CA (2) CA3023985A1 (sr)
CL (1) CL2018003207A1 (sr)
CY (1) CY1124901T1 (sr)
DK (3) DK3455259T5 (sr)
ES (3) ES2938321T3 (sr)
FI (2) FI3455259T3 (sr)
HR (3) HRP20230517T1 (sr)
HU (3) HUE061417T2 (sr)
IL (4) IL318482A (sr)
LT (2) LT3932951T (sr)
MD (3) MD3455259T2 (sr)
MX (4) MX2018013848A (sr)
MY (2) MY208872A (sr)
NZ (2) NZ788455A (sr)
PH (1) PH12018502263A1 (sr)
PL (3) PL3455258T3 (sr)
PT (3) PT3455258T (sr)
RS (3) RS62783B1 (sr)
SG (2) SG10202011110PA (sr)
SI (3) SI3932951T1 (sr)
SM (2) SMT202300070T1 (sr)
TW (3) TWI786044B (sr)
UA (1) UA124151C2 (sr)
WO (2) WO2017197259A1 (sr)
ZA (2) ZA201807051B (sr)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114591433A (zh) 2015-07-13 2022-06-07 西托姆克斯治疗公司 抗pd-1抗体、可活化抗pd-1抗体及其使用方法
US20210363242A1 (en) * 2018-01-16 2021-11-25 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating cancer with antibodies against tim3
SG11202007590TA (en) 2018-02-13 2020-09-29 Merck Sharp & Dohme Methods for treating cancer with anti-pd-1 antibodies
JP7474702B2 (ja) 2018-03-28 2024-04-25 ボード オブ リージェンツ，ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム エキソソームから単離されたｄｎａにおけるエピジェネティック変化の同定法
CN111821434A (zh) * 2019-04-17 2020-10-27 上海君实生物医药科技股份有限公司 抗pd-1抗体在制备治疗实体瘤的药物中的用途
MX2020011588A (es) * 2018-05-03 2020-12-07 Shanghai Epimab Biotherapeutics Co Ltd Anticuerpos de alta afinidad a pd-1 y lag-3 y proteinas de union bispecificas preparadas a partir de las mismas.
TWI890661B (zh) * 2018-06-21 2025-07-21 美商再生元醫藥公司 用雙特異性抗CD3xMUC16抗體及抗PD-1抗體治療癌症的方法
CN120193081A (zh) 2018-07-23 2025-06-24 夸登特健康公司 用于通过肿瘤分数和覆盖率调整肿瘤突变负荷的方法和系统
CN121354685A (zh) 2018-08-31 2026-01-16 夸登特健康公司 无细胞dna中的微卫星不稳定性检测
US12331320B2 (en) 2018-10-10 2025-06-17 The Research Foundation For The State University Of New York Genome edited cancer cell vaccines
CA3116731A1 (en) * 2018-10-19 2020-04-23 Senhwa Biosciences, Inc. Combinations for immune-modulation in cancer treatment
US12257286B2 (en) 2018-10-31 2025-03-25 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for treating cancer
WO2020092839A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for treating cancer
EP3880186B1 (en) * 2018-11-14 2024-04-03 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Intralesional administration of pd-1 inhibitors for treating skin cancer
US20220008515A1 (en) * 2018-11-16 2022-01-13 Neoimmunetech, Inc. Method of treating a tumor with a combination of il-7 protein and an immune checkpoint inhibitor
BR112021010799A2 (pt) * 2018-12-03 2021-08-24 Fusion Pharmaceuticals Inc. Terapia combinada com radioimunoconjugados e inibidor do ponto de verificação
KR20210102331A (ko) * 2018-12-08 2021-08-19 보드 오브 리전츠, 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 암 및 기타 질환의 진단 및 치료를 위한 종양 촉진 암종 관련 섬유아세포의 식별 및 표적화
WO2020123388A1 (en) 2018-12-11 2020-06-18 Board Of Regents, The University Of Texas System Radiotherapies and uses thereof
WO2020154187A1 (en) * 2019-01-21 2020-07-30 Sanofi Therapeutic rna for advanced stage solid tumor cancers
WO2020156500A1 (zh) * 2019-01-31 2020-08-06 正大天晴药业集团股份有限公司 抗pd-l1抗体治疗头颈癌的用途
SG11202108089SA (en) * 2019-02-28 2021-08-30 Regeneron Pharma Administration of pd-1 inhibitors for treating skin cancer
EP3962487A4 (en) * 2019-04-28 2022-06-29 Institut Pasteur De Montevideo Ionic channel modulation as a method for treating tumors through inflammasome activation
EP3969040A1 (en) * 2019-05-13 2022-03-23 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Combination of pd-1 inhibitors and lag-3 inhibitors for enhanced efficacy in treating cancer
US20210169979A1 (en) * 2019-12-05 2021-06-10 The Board of Regents for the Oklahoma Agricultural and Mechanical Colleges System and method for sonosensitized cancer immunotherapy with nanoparticles
KR102195221B1 (ko) 2019-12-31 2020-12-24 서울대학교산학협력단 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 억제제 및 프로그램화 세포 사멸 단백질 1 억제제를 포함하는, 삼중음성 유방암의 방사선 병용 치료용 약학적 조성물
JP2023512214A (ja) 2020-01-28 2023-03-24 リフレクション メディカル， インコーポレイテッド 放射性核種および外部ビーム放射線療法の共同最適化
CN113318226A (zh) * 2020-02-28 2021-08-31 正大天晴药业集团股份有限公司 抗pd-l1抗体联合放射性射线治疗肺癌的方法
CN111840585B (zh) * 2020-07-20 2022-05-03 厦门大学 一种用于肿瘤免疫治疗的药物组合
IL300328A (en) * 2020-08-26 2023-04-01 Regeneron Pharma Methods for treating cancer by administering a PD-1 inhibitor
JP2023542490A (ja) * 2020-09-03 2023-10-10 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｐｄ－１阻害剤を投与することによりがん疼痛を処置する方法
WO2022173931A1 (en) * 2021-02-11 2022-08-18 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer by administering a neoadjuvant pd-1 inhibitor
CN115125211A (zh) * 2021-03-24 2022-09-30 核工业总医院 免疫治疗疗效评价用结肠癌腹膜转移小鼠模型
CN113368226B (zh) * 2021-06-30 2021-11-30 上海力沃生物科技有限公司 含有dc瘤苗的药物组合物及其在治疗癌症中的应用
US20240368603A1 (en) * 2021-08-06 2024-11-07 Rznomics Inc. Cancer-specific trans-splicing ribozyme as gene therapy product combined with radiotherapy
US20230250176A1 (en) * 2022-02-09 2023-08-10 Dragonfly Therapeutics, Inc. Ppharmaceutical formulations and therapeutic uses of multi-specific binding proteins that bind egfr, nkg2d, and cd16
CN120584138A (zh) * 2023-02-06 2025-09-02 豪夫迈·罗氏有限公司 组合疗法及其用途
WO2025040080A1 (en) * 2023-08-21 2025-02-27 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of esophageal cancer with anti-lag3, anti-pd-1 and chemotherapy
WO2025117889A2 (en) * 2023-11-30 2025-06-05 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer by administering a combination therapy including a neoadjuvant pd-1 inhibitor

Family Cites Families (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2143491C (en) 1994-03-01 2011-02-22 Yasumasa Ishida A novel peptide related to human programmed cell death and dna encoding it
GB9809951D0 (en) 1998-05-08 1998-07-08 Univ Cambridge Tech Binding molecules
US7087411B2 (en) 1999-06-08 2006-08-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Fusion protein capable of binding VEGF
CA2383424C (en) 1999-08-23 2011-02-15 Gordon Freeman Novel b7-4 molecules and uses therefor
WO2001014557A1 (en) 1999-08-23 2001-03-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pd-1, a receptor for b7-4, and uses therefor
EP3225632B1 (en) 1999-11-30 2020-05-06 Mayo Foundation for Medical Education and Research Antibodies binding to b7-h1, a novel immunoregulatory molecule
AU7309601A (en) 2000-06-28 2002-01-08 Genetics Inst Pd-l2 molecules: novel pd-1 ligands and uses therefor
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
AR036993A1 (es) 2001-04-02 2004-10-20 Wyeth Corp Uso de agentes que modulan la interaccion entre pd-1 y sus ligandos en la submodulacion de respuestas inmunologicas
AU2002258941A1 (en) 2001-04-20 2002-11-05 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of enhancing cell responsiveness
CA2466279A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Agents that modulate immune cell activation and methods of use thereof
EP2206517B1 (en) 2002-07-03 2023-08-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Immunopotentiating compositions comprising anti-PD-L1 antibodies
JP2004104681A (ja) 2002-09-12 2004-04-02 Renesas Technology Corp 入力バッファ回路
US20040101920A1 (en) 2002-11-01 2004-05-27 Czeslaw Radziejewski Modification assisted profiling (MAP) methodology
CN1753912B (zh) 2002-12-23 2011-11-02 惠氏公司 抗pd-1抗体及其用途
US7563869B2 (en) 2003-01-23 2009-07-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Substance specific to human PD-1
US7276585B2 (en) 2004-03-24 2007-10-02 Xencor, Inc. Immunoglobulin variants outside the Fc region
CN1942483B (zh) 2004-04-13 2012-09-26 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗p型选凝素抗体
US7850962B2 (en) 2004-04-20 2010-12-14 Genmab A/S Human monoclonal antibodies against CD20
US8257740B1 (en) 2011-08-15 2012-09-04 Gp Medical, Inc. Pharmaceutical composition of nanoparticles
WO2006105021A2 (en) 2005-03-25 2006-10-05 Tolerrx, Inc. Gitr binding molecules and uses therefor
ES2720160T3 (es) 2005-05-09 2019-07-18 Ono Pharmaceutical Co Anticuerpos monoclonales humanos contra muerte programada 1(PD-1) y métodos para tratar el cáncer usando anticuerpos dirigidos contra PD-1 solos o junto con otras sustancias inmunoterapéuticas
US8246995B2 (en) 2005-05-10 2012-08-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Hydrophobic nanotubes and nanoparticles as transporters for the delivery of drugs into cells
JP4663394B2 (ja) 2005-05-11 2011-04-06 ダイセルポリマー株式会社 難めっき性被覆剤及びめっきの前処理方法
AU2006262232A1 (en) 2005-06-20 2007-01-04 Medarex, Inc. CD19 antibodies and their uses
EA019344B1 (ru) 2005-07-01 2014-03-31 МЕДАРЕКС, Эл.Эл.Си. Человеческие моноклональные антитела против лиганда-1 запрограммированной гибели клеток (pd-l1) и их применения
CN102875681A (zh) 2005-07-08 2013-01-16 拜奥根Idec马萨诸塞公司 抗-αvβ6抗体及其用途
EP1820513A1 (en) 2006-02-15 2007-08-22 Trion Pharma Gmbh Destruction of tumor cells expressing low to medium levels of tumor associated target antigens by trifunctional bispecific antibodies
WO2007100098A1 (ja) 2006-03-03 2007-09-07 Kyoto University 細胞表面機能分子の細胞外領域多量体
RS52176B (sr) 2006-06-02 2012-08-31 Regeneron Pharmaceuticals Inc. Antitela visokog afiniteta prema humanom il-6 receptoru
JP5191537B2 (ja) 2007-06-18 2013-05-08 エム・エス・ディー・オス・ベー・フェー ヒトのプログラムされたデスレセプターｐｄ−１に対する抗体
CA2693677C (en) 2007-07-12 2018-02-13 Tolerx, Inc. Combination therapies employing gitr binding molecules
WO2009014708A2 (en) 2007-07-23 2009-01-29 Cell Genesys, Inc. Pd-1 antibodies in combination with a cytokine-secreting cell and methods of use thereof
WO2009024531A1 (en) 2007-08-17 2009-02-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method for treating and diagnosing hematologic malignancies
EP2195342A1 (en) 2007-09-07 2010-06-16 Ablynx N.V. Binding molecules with multiple binding sites, compositions comprising the same and uses thereof
EP2242773B1 (en) 2008-02-11 2017-06-14 Cure Tech Ltd. Monoclonal antibodies for tumor treatment
EP2262837A4 (en) 2008-03-12 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme PD-1 BINDING PROTEINS
RS54233B1 (sr) 2008-08-25 2015-12-31 Amplimmune Inc. Kompozicije pd-1 antagonista i postupci za njihovu primenu
US8927697B2 (en) 2008-09-12 2015-01-06 Isis Innovation Limited PD-1 specific antibodies and uses thereof
AU2009290543B2 (en) 2008-09-12 2015-09-03 Oxford University Innovation Limited PD-1 specific antibodies and uses thereof
BRPI0919377A2 (pt) 2008-09-26 2016-09-27 Dana Farber Cancer Inst Inc anticorpo isolado ou um fragmento ligante de antígeno do memso, ácido nucleico isolado, vetor, célula hospedeira, composição farmacêutica, método de produzir o referido anticorpo ou fragmento, uso dos mesmos, e composição compreendendo o referido anticorpo ou fragmento
KR101050829B1 (ko) 2008-10-02 2011-07-20 서울대학교산학협력단 항 ｐｄ-1 항체 또는 항 ｐｄ-ｌ1 항체를 포함하는 항암제
HUE065752T2 (hu) 2008-12-09 2024-06-28 Hoffmann La Roche Anti-PD-L1 antitestek és felhasználásuk T-sejt funkció elõsegítésére
ES2629337T3 (es) 2009-02-09 2017-08-08 Inserm - Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale Anticuerpos contra PD-1 y anticuerpos contra PD-L1 y usos de los mismos
KR101747103B1 (ko) 2009-06-26 2017-06-14 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 천연 면역글로불린 포맷을 가지는 용이하게 분리된 이중특이성 항체
RU2595409C2 (ru) 2009-09-03 2016-08-27 Мерк Шарп И Доум Корп., Анти-gitr-антитела
EP2482849B1 (en) 2009-09-30 2018-06-06 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Combination immunotherapy for the treatment of cancer
EP2504028A4 (en) 2009-11-24 2014-04-09 Amplimmune Inc SIMULTANEOUS INHIBITION OF PD-L1 / PD-L2
PT2504364T (pt) 2009-11-24 2017-11-14 Medimmune Ltd Agentes de ligação direcionados contra b7-h1
US10143186B2 (en) 2010-02-08 2018-12-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Common light chain mouse
TW201134488A (en) 2010-03-11 2011-10-16 Ucb Pharma Sa PD-1 antibodies
CA2791930A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Kerry Louise Tyson Pd-1 antibody
WO2011159877A2 (en) 2010-06-18 2011-12-22 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Bi-specific antibodies against tim-3 and pd-1 for immunotherapy in chronic immune conditions
CN107090029B (zh) 2010-11-11 2021-07-13 港大科桥有限公司 可溶性 pd-1变体、融合构建体及其用途
JP6072771B2 (ja) 2011-04-20 2017-02-01 メディミューン，エルエルシー Ｂ７−ｈ１およびｐｄ−１に結合する抗体およびその他の分子
JP6240600B2 (ja) 2011-07-24 2017-11-29 キュアテク リミテッド ヒト化免疫モノクローナル抗体の変異体
EA026924B1 (ru) 2011-08-01 2017-05-31 Дженентек, Инк. Способы лечения рака с использованием антагонистов, связывающихся с осью pd-1, и ингибиторов mek
KR101981873B1 (ko) 2011-11-28 2019-05-23 메르크 파텐트 게엠베하 항-ｐｄ-ｌ1 항체 및 그의 용도
GB201120527D0 (en) 2011-11-29 2012-01-11 Ucl Business Plc Method
HK1203528A1 (zh) 2012-01-27 2015-10-30 Gliknik Inc. 包含igg2鉸鏈結構域的融合蛋白
EP3511343A1 (en) 2012-05-04 2019-07-17 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Affinity matured anti-ccr4 humanized monoclonal antibodies and methods of use
WO2013169693A1 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating cancer using an il-21 polypeptide and an anti-pd-1 antibody
US20130303250A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Ryan Moore Method of Playing a Card Game
US9212224B2 (en) 2012-05-15 2015-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies that bind PD-L1 and uses thereof
RU2689760C2 (ru) 2012-05-31 2019-05-30 Дженентек, Инк. Способы лечения рака с применением антагонистов аксиального связывания pd-1 и vegf антагонистов
CA2882292C (en) * 2012-08-13 2023-10-17 The Rockefeller University Treatment and diagnosis of melanoma
JOP20200236A1 (ar) 2012-09-21 2017-06-16 Regeneron Pharma الأجسام المضادة لمضاد cd3 وجزيئات ربط الأنتيجين ثنائية التحديد التي تربط cd3 وcd20 واستخداماتها
KR102130865B1 (ko) 2012-10-02 2020-08-05 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 암을 치료하기 위한 항-kir 항체와 항-pd-1 항체의 조합물
EP2911669B1 (en) 2012-10-26 2024-04-10 The University of Chicago Synergistic combination of immunologic inhibitors for the treatment of cancer
TWI635098B (zh) 2013-02-01 2018-09-11 再生元醫藥公司 含嵌合恆定區之抗體
CN105073135A (zh) 2013-02-22 2015-11-18 库瑞瓦格有限责任公司 疫苗接种和抑制pd-1途径的组合
SMT201700530T1 (it) 2013-03-14 2018-01-11 Bristol Myers Squibb Co Combinazione di agonista di dr5 e antagonista anti-pd-1 e metodi d'uso
KR20250091304A (ko) 2013-03-15 2025-06-20 제넨테크, 인크. Pd-1 및 pd-l1 관련 상태를 치료하기 위한 바이오마커 및 방법
KR102243062B1 (ko) 2013-05-02 2021-04-21 아납티스바이오, 아이엔씨. 예정된 사멸-1에 대한 항체
WO2014194293A1 (en) 2013-05-30 2014-12-04 Amplimmune, Inc. Improved methods for the selection of patients for pd-1 or b7-h4 targeted therapies, and combination therapies thereof
WO2014209804A1 (en) 2013-06-24 2014-12-31 Biomed Valley Discoveries, Inc. Bispecific antibodies
AU2014290069B2 (en) 2013-07-16 2019-01-03 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using PD-1 axis binding antagonists and TIGIT inhibitors
CN105682683A (zh) 2013-08-02 2016-06-15 阿杜罗生物科技控股有限公司 结合cd27激动剂以及免疫检查点抑制以用于免疫刺激
AR097306A1 (es) 2013-08-20 2016-03-02 Merck Sharp & Dohme Modulación de la inmunidad tumoral
JP6586087B2 (ja) 2013-08-20 2019-10-02 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｐｄ−１アンタゴニストとジナシクリブとの組合せでの癌治療
SI3508502T1 (sl) 2013-09-20 2023-07-31 Bristol-Myers Squibb Company Kombinacija anti-lag-3 protiteles in anti-pd-1 protiteles za zdravljenje tumorjev
US10570204B2 (en) 2013-09-26 2020-02-25 The Medical College Of Wisconsin, Inc. Methods for treating hematologic cancers
SI3049441T1 (sl) 2013-09-27 2020-03-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Formulacije protiteles proti PD-L1
US10241115B2 (en) 2013-12-10 2019-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Immunohistochemical proximity assay for PD-1 positive cells and PD-ligand positive cells in tumor tissue
KR102225489B1 (ko) 2013-12-17 2021-03-10 제넨테크, 인크. 항-cd3 항체 및 이의 사용 방법
CA2934028A1 (en) * 2013-12-17 2015-06-25 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
TWI680138B (zh) 2014-01-23 2019-12-21 美商再生元醫藥公司 抗ｐｄ-ｌ１之人類抗體
TWI681969B (zh) * 2014-01-23 2020-01-11 美商再生元醫藥公司 針對ｐｄ-１的人類抗體
ES2716685T3 (es) * 2014-01-24 2019-06-14 Dana Farber Cancer Inst Inc Moléculas de anticuerpo para PD-1 y usos de las mismas
TWI701042B (zh) 2014-03-19 2020-08-11 美商再生元醫藥公司 用於腫瘤治療之方法及抗體組成物
JP2017515859A (ja) 2014-05-15 2017-06-15 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 抗ｐｄ−１抗体と他の抗癌剤の組み合わせを使用する肺癌の処置
AU2015266958A1 (en) 2014-05-28 2016-12-08 Agenus Inc. Anti-GITR antibodies and methods of use thereof
JP6449338B2 (ja) 2014-06-06 2019-01-09 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ グルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体（ｇｉｔｒ）に対する抗体およびその使用
US10092645B2 (en) * 2014-06-17 2018-10-09 Medimmune Limited Methods of treatment with antagonists against PD-1 and PD-L1 in combination with radiation therapy
HUE048677T2 (hu) 2014-06-19 2020-07-28 Regeneron Pharma Humanizált programozott sejthalál 1 génnel rendelkezõ nem-humán állatok
TWI693232B (zh) 2014-06-26 2020-05-11 美商宏觀基因股份有限公司 與pd-1和lag-3具有免疫反應性的共價結合的雙抗體和其使用方法
UY36351A (es) 2014-10-14 2016-06-01 Novartis Ag Moléculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 y usos de las mismas
WO2016070051A2 (en) * 2014-10-31 2016-05-06 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treatment of disease
EP3254110B1 (en) 2015-02-03 2020-03-18 Ventana Medical Systems, Inc. Histochemical assay for evaluating expression of programmed death ligand 1 (pd-l1)
AU2016233495B2 (en) 2015-03-13 2022-02-24 Cytomx Therapeutics, Inc Anti-PDL1 antibodies, activatable anti-PDL1 antibodies, and methods of use thereof
WO2016191751A1 (en) 2015-05-28 2016-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of pd-l1 positive lung cancer using an anti-pd-1 antibody
CN114591433A (zh) 2015-07-13 2022-06-07 西托姆克斯治疗公司 抗pd-1抗体、可活化抗pd-1抗体及其使用方法
AU2016317378B2 (en) * 2015-09-03 2021-11-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for enhancing immunity to cancer by using Allergin-1 antagonist
MA44146B1 (fr) 2015-12-22 2023-10-31 Regeneron Pharma Combinaison d'anticorps anti-pd-1 et d'anticorps bispécifiques anti-cd20/anti-cd3 pour traiter le cancer
KR20180111870A (ko) 2016-02-25 2018-10-11 셀 메디카 스위처란트 아게 Pd-l1에 대한 결합 성분
FI3548515T3 (fi) 2016-12-01 2026-03-04 Regeneron Pharma Radioleimattuja anti-PD-L1-vasta-aineita immuno-PET-kuvantamiseen

Also Published As

Publication number Publication date
SI3455258T1 (sl) 2022-01-31
PH12018502263A1 (en) 2019-09-23
JP6999577B2 (ja) 2022-01-18
HUE057781T2 (hu) 2022-06-28
RS62783B1 (sr) 2022-01-31
IL262562B1 (en) 2023-07-01
IL262561A (en) 2018-12-31
AU2024220021A1 (en) 2024-10-17
SMT202300070T1 (it) 2023-05-12
KR102349056B1 (ko) 2022-01-11
IL262562B2 (en) 2023-11-01
AU2017264959A1 (en) 2018-11-29
JP2023123848A (ja) 2023-09-05
TW201808330A (zh) 2018-03-16
MY194085A (en) 2022-11-11
AU2017264955B2 (en) 2024-05-23
PL3455259T3 (pl) 2023-07-10
NZ788452A (en) 2025-11-28
DK3455259T5 (da) 2024-09-09
LT3455258T (lt) 2021-12-10
WO2017197263A1 (en) 2017-11-16
HRP20220014T1 (hr) 2022-04-01
IL262561B (en) 2022-05-01
DK3455259T3 (da) 2023-05-15
AU2017264959B2 (en) 2024-07-25
MD3932951T2 (ro) 2023-04-30
AU2017264955A1 (en) 2018-11-29
US20170327567A1 (en) 2017-11-16
HUE061874T2 (hu) 2023-08-28
TW202408578A (zh) 2024-03-01
KR102470294B1 (ko) 2022-11-28
KR20190007046A (ko) 2019-01-21
KR20190007488A (ko) 2019-01-22
FI3932951T3 (fi) 2023-03-17
IL262562A (en) 2018-12-31
FI3455259T3 (fi) 2023-05-10
ZA201807050B (en) 2019-07-31
IL318482A (en) 2025-03-01
SG10202011110PA (en) 2020-12-30
CY1124901T1 (el) 2023-01-05
EP3932951A1 (en) 2022-01-05
EP3455259A1 (en) 2019-03-20
CA3023985A1 (en) 2017-11-16
ES2943640T3 (es) 2023-06-15
IL302924B1 (en) 2025-03-01
NZ748192A (en) 2024-03-22
JP7624033B2 (ja) 2025-01-29
JP2019515008A (ja) 2019-06-06
CN116407627A (zh) 2023-07-11
TW201806616A (zh) 2018-03-01
WO2017197259A1 (en) 2017-11-16
TW202313113A (zh) 2023-04-01
KR20220153681A (ko) 2022-11-18
SI3455259T1 (sl) 2023-06-30
LT3932951T (lt) 2023-02-27
SG11201809554VA (en) 2018-11-29
CN109153723A (zh) 2019-01-04
SMT202200015T1 (it) 2022-03-21
CN109153723B (zh) 2023-10-27
CN109153724A (zh) 2019-01-04
HUE061417T2 (hu) 2023-06-28
ES2938321T3 (es) 2023-04-10
PT3932951T (pt) 2023-02-22
NZ788455A (en) 2025-12-19
MX2022001120A (es) 2022-02-16
US20230227542A1 (en) 2023-07-20
EP3455258B1 (en) 2021-10-13
DK3455258T3 (da) 2021-12-20
KR20230152804A (ko) 2023-11-03
TWI755395B (zh) 2022-02-21
US11505600B2 (en) 2022-11-22
CN109153724B (zh) 2023-02-21
US10457725B2 (en) 2019-10-29
IL302924B2 (en) 2025-07-01
ES2899954T3 (es) 2022-03-15
KR20210154266A (ko) 2021-12-20
MX2018013847A (es) 2019-02-14
RS64014B1 (sr) 2023-03-31
EP3932951B1 (en) 2022-12-07
MX2022001123A (es) 2022-02-16
DK3932951T5 (da) 2024-08-05
EP3455258A1 (en) 2019-03-20
SI3932951T1 (sl) 2023-04-28
MX389733B (es) 2025-03-20
US20170327590A1 (en) 2017-11-16
JP2019519499A (ja) 2019-07-11
PL3455258T3 (pl) 2022-02-28
PL3932951T3 (pl) 2023-04-11
PT3455259T (pt) 2023-05-04
ZA201807051B (en) 2019-08-28
JP2022050618A (ja) 2022-03-30
EP3455259B1 (en) 2023-03-01
EP4180459A1 (en) 2023-05-17
PT3455258T (pt) 2021-12-29
BR112018073291A2 (pt) 2019-03-19
KR102464774B1 (ko) 2022-11-09
JP7313493B2 (ja) 2023-07-24
US20200010538A1 (en) 2020-01-09
UA124151C2 (uk) 2021-07-28
CL2018003207A1 (es) 2019-06-21
DK3932951T3 (da) 2023-02-27
CN116098997A (zh) 2023-05-12
CA3023984A1 (en) 2017-11-16
MX2018013848A (es) 2019-02-14
TWI786044B (zh) 2022-12-11
JP7054680B2 (ja) 2022-04-14
MY208872A (en) 2025-06-05
TWI822521B (zh) 2023-11-11
KR102595561B1 (ko) 2023-10-30
IL302924A (en) 2023-07-01
HRP20230236T1 (hr) 2023-04-14
HRP20230517T1 (hr) 2023-08-04
MD3455258T2 (ro) 2022-02-28
MD3455259T2 (ro) 2023-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7624033B2 (ja) Ｐｄ－１阻害剤を投与することによって皮膚がんを処置する方法
KR102628557B1 (ko) 폐암의 치료를 위한 항-pd-1 항체
RU2771759C2 (ru) Антитела против pd-1 для лечения рака легких
HK40065707A (en) Methods of treating skin cancer by administering a pd-1 inhibitor
HK40065707B (en) Methods of treating skin cancer by administering a pd-1 inhibitor
EA045900B1 (ru) Комбинация антител против pd-1 и облучения для лечения злокачественной опухоли
EA049388B1 (ru) Способы лечения базально-клеточной карциномы путем введения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, специфически связывающихся с pd-1
EA040891B1 (ru) Способы лечения или ингибирования роста плоскоклеточной карциномы кожи с помощью антитела против pd-1