MD3455259T2 - Combinație de anticorpi anti-PD-1 și radiație pentru tratarea cancerului - Google Patents

Combinație de anticorpi anti-PD-1 și radiație pentru tratarea cancerului

Info

Publication number
MD3455259T2
MD3455259T2 MDE20190335T MDE20190335T MD3455259T2 MD 3455259 T2 MD3455259 T2 MD 3455259T2 MD E20190335 T MDE20190335 T MD E20190335T MD E20190335 T MDE20190335 T MD E20190335T MD 3455259 T2 MD3455259 T2 MD 3455259T2
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
antibody
cancer
tumor
antigen
dose
Prior art date
Application number
MDE20190335T
Other languages
English (en)
Inventor
Dimitris Skokos
Israel Lowy
Original Assignee
Regeneron Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Regeneron Pharma filed Critical Regeneron Pharma
Publication of MD3455259T2 publication Critical patent/MD3455259T2/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A61N5/103—Treatment planning systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39541—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against normal tissues, cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39575—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from other living beings excluding bacteria and viruses, e.g. protozoa, fungi, plants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1045—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/0601—Apparatus for use inside the body
    • A61N5/0603—Apparatus for use inside the body for treatment of body cavities
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3053—Skin, nerves, brain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/0601—Apparatus for use inside the body
    • A61N5/0603—Apparatus for use inside the body for treatment of body cavities
    • A61N2005/0604—Lungs and/or airways
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/0601—Apparatus for use inside the body
    • A61N5/0603—Apparatus for use inside the body for treatment of body cavities
    • A61N2005/0605—Ear
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/0601—Apparatus for use inside the body
    • A61N5/0603—Apparatus for use inside the body for treatment of body cavities
    • A61N2005/0606—Mouth
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/0601—Apparatus for use inside the body
    • A61N5/0603—Apparatus for use inside the body for treatment of body cavities
    • A61N2005/0607—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/0601—Apparatus for use inside the body
    • A61N5/0603—Apparatus for use inside the body for treatment of body cavities
    • A61N2005/0608—Rectum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/0601—Apparatus for use inside the body
    • A61N5/0603—Apparatus for use inside the body for treatment of body cavities
    • A61N2005/0609—Stomach and/or esophagus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/0601—Apparatus for use inside the body
    • A61N5/0603—Apparatus for use inside the body for treatment of body cavities
    • A61N2005/061—Bladder and/or urethra
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/0601—Apparatus for use inside the body
    • A61N5/0603—Apparatus for use inside the body for treatment of body cavities
    • A61N2005/0611—Vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A61N2005/1092—Details
    • A61N2005/1098—Enhancing the effect of the particle by an injected agent or implanted device
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/51—Complete heavy chain or Fd fragment, i.e. VH + CH1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/515—Complete light chain, i.e. VL + CL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Prezenta invenţie se referă la metode pentru tratarea, reducerea severităţii sau inhibarea creşterii cancerului (de exemplu, tumorilor solide). Metodele prezentei invenţii cuprind administrarea la un subiect, care are nevoie de aceasta, a unei cantităţi terapeutic eficiente de un antagonist al morţii programate 1 (PD-1) (de exemplu, un anticorp anti-PD-1), opţional, оn combinaţie cu radioterapie. Оn anumite variante de realizare, metodele cuprind administrarea radiaţiei hipo-fracţionate оn combinaţie cu un anticorp anti-PD-1 sau un fragment al acestuia pentru a obţine un efect abscopal prelungit оn inhibarea tumorii.

Description

DOMENIUL INVENŢIEI
Prezenta invenţie se referă la anticorpi receptori anti-moarte programată 1 (PD-1) sau fragmente de legare la antigen a acestuia pentru utilizare оn metode de tratare a cancerului cuprinzвnd administrarea unui subiect care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficiente de anticorp оn combinaţie cu radioterapia.
FUNDAMENTALUL INVENŢIEI
Radioterapia utilizează proprietăţile de distrugere a ADN-ului radiaţiilor ionizante pentru a controla creşterea tumorii şi/sau ucide celulele tumorale şi a fost utilizată pe scară largă în ultimele şase decenii pentru terapia tumorală localizată. Radioterapia poate promova efecte stimulatoare asupra sistemului imunitar, de exemplu, datorită eliberării de antigene tumorale. Cu toate acestea, radiaţiile pot duce şi la efecte imunosupresoare, de ex. , stimularea celulelor imune inhibitoare, cum ar fi celulele T reglatoare (Le et al 2015, Clin. Cancer Res. 21 : 3393-3401).
Dezvoltarea inhibitorilor punctelor de control imune pentru terapia cancerului a condus la interesul pentru combinarea acestora cu radioterapia (Tang et al 2014, Cancer Immunol. Res. 2: 831 -838; Teng et al 2015, Cancer Lett. 365: 23-29). Un astfel de inhibitor al punctului de control imunitar este moartea programată 1 (PD-1). Semnalizarea receptorului PD-1 în micromediul tumoral joacă un rol cheie în a permite celulelor tumorale să scape de supravegherea imună de către sistemul imunitar gazdă. Blocarea căii punctului de control al celulelor T PD-1/PD-L1 este o abordare eficientă şi bine tolerată pentru stimularea răspunsului imun şi a obţinut răspunsuri obiective semnificative în melanomul avansat, cancerul cu celule renale (RCC) şi celulele non-mici. cancer pulmonar (NSCLC) (Topalian şi colab. 2012, New Engl. J. Med. 366: 2443-2454). Cu toate acestea, terapia optimă va necesita probabil combinarea tratamentului cu anticorpi monoclonali anti-PD-1 cu terapii convenţionale şi abordări noi de imunoterapie. Abordările combinatorii pentru stimularea aspectelor convergente ale imunităţii gazdei prin utilizarea modulatorilor imuno complementari, precum şi aspectele imunostimulatoare ale modalităţilor convenţionale, cum ar fi radiaţiile şi chimioterapia, pot duce la dezvoltarea unor terapii mai eficiente pentru cancer.
Arhiva ClinicalTrials.gov (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT2383212) dezvăluie un prim studiu in-uman al REGN2810 la pacienţii cu afecţiuni maligne avansate. WO 2015/112800 dezvăluie anticorpi care se leagă la proteina PD-1, şi metode terapeutice şi de diagnostic de utilizare a acelor anticorpi. Ahmed et al (2015) Annals of Oncology, 27(3), 434-441 dezvăluie rezultatele clinice ale metastazelor cerebrale ale melanomului tratate cu radiaţii stereotactice şi anti-PD-1 terapie. Mohiuddin şi colab. (2015) Cureus, 7(12), e417 dezvăluie radiaţia оn doze mari ca un primer imunologic dramatic оn melanomul local avansat. Park şi colab. (2015) Cancer Immunol. Res. 3(6), 610-619 dezvăluie modul în care PD-1 limitează efectul abscopal indus de radioterapie. Liniker şi colab. (2015) International Journal of Radiation Oncology, 93(3) Suppliment, E653 dezvăluie siguranţa şi activitatea radioterapiei combinate şi a anticorpilor anti-PD-1 la pacienţii cu metastaza melanom. Regan şi colab. (2016) Prezentarea cursului anual de perfecţionare ASTRO dezvăluie posibilele precauţii şi consideraţii clinice practice asociate cu re-iradiere, hipofracţionare şi terapii combinate noi.
SCURT REZUMAT AL INVENŢIEI
Prezenta invenţie furnizează un anticorp sau un fragment de legare la antigen al acestuia care leagă în mod specific moartea programată 1 (PD-1) pentru utilizare într-o metodă de tratare sau inhibare a creşterii unei tumori la un subiect оn combinaţie cu terapia cu radiaţii, metoda menţionată cuprinzând:
(a) selectarea unui subiect cu o primă leziune tumorală şi cel puţin o a doua leziune tumorală distală de prima leziune tumorală; şi
(b) administrarea subiectului care are nevoie de aceasta a unei combinaţii de una sau mai multe doze de radioterapie şi una sau mai multe doze dintr-o cantitate eficientă terapeutic din anticorpul sau fragmentul acestuia de legare la antigen care leagă în mod specific PD-1, în care anti- Anticorpul PD-1 sau fragmentul acestuia de legare la antigen cuprinde trei regiuni de determinare a complementarităţii lanţului greu (HCDR1, HCDR2 şi HCDR3) şi trei regiuni determinante a complementarităţii lanţului uşor (LCDR1, LCDR2 şi LCDR3),
оn care HCDR1 cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 3; HCDR2 cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 4; HCDR3 cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 5; LCDR1 cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 6; LCDR2 cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 7; şi LCDR3 cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 8; şi
оn care terapia cu radiaţii este administrată primei leziuni tumorale, dar nu şi celei de-a doua leziuni tumorale, şi оn care administrarea combinaţiei are ca rezultat regresia tumorii atât în prima leziune tumorală, cât şi în a doua leziune tumorală. Orice referinţe din descriere la metode de tratament se referă la compuşi, compoziţii farmaceutice şi medicamente din prezenta invenţie pentru utilizare într-o metodă de tratare a corpului uman (sau animal) prin terapie (sau pentru diagnostic).
Conform anumitor realizări, cancerul cuprinde o tumoare solidă. Оn anumite variante de realizare, administrarea combinaţiei are ca rezultat o eficacitate terapeutică sporită sau o eficacitate anti-tumorală în comparaţie cu administrarea fie a anticorpului, fie a fragmentului de legare la antigen al acestuia, fie a radiaţiei singure.
Оn anumite variante de realizare, cancerul sau tumora este o tumoare solidă sau malignitate. În anumite exemple de realizare, tumora solidă este selectată din grupul constând din cancer colorectal, cancer ovarian, cancer de prostată, cancer de sân, cancer de creier, cancer de col uterin, cancer de vezică urinară, cancer anal, cancer uterin, cancer de colon, cancer de ficat, cancer pancreatic, cancer pulmonar, cancer endometrial, cancer osos, cancer testicular, cancer de piele, cancer de rinichi, cancer de stomac, cancer esofagian, cancer de cap şi gвt, cancer de glande salivare şi mielom.
Оn anumite variante de realizare, anticorpul anti-PD-1 este administrat ca un tratament de „prima linie» unui pacient cu cancer, оn care pacientul nu a primit anterior tratament sistemic pentru cancer. Оn anumite variante de realizare, anticorpul anti-PD-1 este administrat ca tratament de „linia a doua» unui pacient cu cancer (de exemplu, cancer metastatic), în care pacientul a fost tratat anterior cu terapie „standard de îngrijire» incluzând, dar fără a se limita la chimioterapie, chirurgie şi radiaţii.
Оn unele realizări cancerul cuprinde cancer de piele. Оn anumite variante de realizare, cancerul de piele este un cancer de piele non-melanom care include, dar fără a se limita la, carcinom cutanat cu celule scuamoase şi carcinom bazocelular. Anticorpul anti-PD-1 poate fi administrat, aşa cum este descris aici, unui pacient cu carcinom cu celule scuamoase cutanate metastatice sau avansat local. Оn anumite variante de realizare, anticorpul anti-PD-1 este administrat, aşa cum este descris aici, unui pacient cu carcinom bazocelular avansat, оn care pacientul este intolerant la un inhibitor al căii Hedgehog (de exemplu, vismodegib, sonedegib) sau a fost tratat cu un Inhibitor al căii ariciului şi prezintă boală progresivă.
Оn anumite realizări, fiecare doză de anticorp anti-PD-1 cuprinde 0,1 - 20 mg/kg din greutatea corporală a subiectului. În anumite realizări, fiecare doză de anticorp anti-PD-1 cuprinde 0,3, 1, 3, 5 sau 10 mg/kg din greutatea corporală a subiectului. În anumite realizări, fiecare doză de anticorp anti-PD-1 cuprinde 20 - 600 mg. Într-o variantă de realizare, fiecare doză de anticorp anti-PD-1 cuprinde aproximativ 200 mg. Într-o variantă de realizare, fiecare doză de anticorp anti-PD-1 cuprinde aproximativ 250 mg. Într-o variantă de realizare, fiecare doză de anticorp anti-PD-1 cuprinde aproximativ 350 mg.
Оn anumite variante de realizare, radioterapia este administrată în una sau mai multe doze. în anumite variante de realizare, fiecare doză de radioterapie cuprinde 2 - 100 Gray (Gy). în anumite exemple de realizare, radioterapia este radioterapie hipofracţionată. în anumite exemple de realizare, terapia cu radiaţii cuprinde 2 - 12 fracţii.
Оn anumite variante de realizare, metodele prezentei invenţii cuprind administrarea unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un anticorp anti-PD-1 оnainte de, concomitent cu sau ulterior radioterapiei. Într-o variantă de realizare, metodele prezentei invenţii cuprind administrarea unui anticorp anti-PD-1 înainte de o doză de radioterapie.
Оn anumite variante de realizare, metodele prezentei invenţii cuprind administrarea a 0 - 50 de doze terapeutice fiecare dintr-un anticorp anti-PD-1, în care fiecare doză este administrată la 0,5 - 12 săptămâni după doza imediat anterioară. Într-o variantă de realizare, fiecare doză este administrată la 1 săptămână după doza imediat anterioară. Într-o variantă de realizare, fiecare doză este administrată la 2 săptămâni după doza imediat anterioară. Într-o variantă de realizare, fiecare doză este administrată la 3 săptămâni după doza imediat anterioară.
Оn anumite exemple de realizare, una sau mai multe doze de anticorp anti-PD-1 şi, opţional, radioterapie sunt cuprinse оntr-un ciclu de tratament. Metodele, conform acestui aspect al invenţiei, cuprind administrarea unui subiect care are nevoie de acesta a cel puţin unui ciclu de tratament оn care cel puţin un ciclu de tratament cuprinde una sau mai multe doze de anticorp anti-PD-1. în anumite realizări, până la 12 cicluri de tratament sunt administrate unui subiect care are nevoie de acestea. În anumite exemple de realizare, cel puţin un ciclu de tratament mai cuprinde una sau mai multe doze de radioterapie. Оn anumite exemple de realizare, radioterapia este administrată într-un singur ciclu de tratament. în anumite exemple de realizare, radioterapia este radioterapie hipofracţionată. Оn anumite realizări, anticorpul anti-PD-1 este administrat înainte de radioterapie.
Оn anumite variante de realizare, anticorpul anti-PD-1 şi terapia cu radiaţii sunt administrate оn combinaţie cu un agent sau terapie terapeutică suplimentară (de exemplu, ciclofosfamidă sau orice agent sau terapie dezvăluită aici).
Оn anumite exemple de realizare, tratamentul produce unul sau mai multe efecte terapeutice selectate din grupul constвnd din regresia tumorii, efectul abscopal inhibarea metastazei tumorale, reducerea leziunilor metastatice în timp, utilizarea redusă a agenţilor chimioterapeutici sau citotoxici, reducerea sarcinii tumorale, creşterea supravieţuire fără progresie, creşterea supravieţuirii globale, răspuns complet, răspuns parţial şi boala stabilă.
Conform anumitor realizări, anticorpul anti-PD-1 sau proteina de legare a antigenului cuprinde regiunile de determinare a complementarităţii lanţului greu (HCDR) ale unei regiuni variabile a lanţului greu (HCVR) cuprinzвnd secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 1 şi uşoară. CDR-uri de lanţ ale unei regiuni variabile de lanţ uşor (LCVR) cuprinzвnd secvenţa de aminoacizi din SECV ID NR: 2. Un astfel de tip de proteină de legare a antigenului care poate fi utilizat în contextul metodelor prezentei invenţii este un anticorp anti-PD-1 cum ar fi REGN2810.
Оn anumite exemple de realizare, prezenta invenţie furnizează utilizarea unui anticorp anti-PD-1 sau a unui fragment de legare la antigen al acestuia la fabricarea unui medicament pentru a trata sau inhiba dezvoltarea cancerului la un subiect, inclusiv la oameni. Оn anumite realizări, cancerul este o tumoare solidă. În anumite realizări, cancerul este cancer colorectal, cancer ovarian, cancer de prostată, cancer de sân, cancer de creier, cancer de col uterin, cancer de vezică urinară, cancer anal, cancer uterin, cancer de colon, cancer hepatic, cancer pancreatic, cancer pulmonar, cancer endometrial, os cancer, cancer testicular, cancer de piele, cancer de rinichi, cancer de stomac, cancer esofagian, cancer de cap şi gât, cancer de glandă salivară sau mielom.
Оn anumite exemple de realizare, prezenta invenţie furnizează utilizarea unui anticorp anti-PD-1 sau a unui fragment de legare la antigen al acestuia la fabricarea unui medicament în combinaţie cu radioterapie pentru a trata sau inhiba dezvoltarea cancerului la un subiect, inclusiv la oameni. în anumite realizări, cancerul este o tumoare solidă. În anumite realizări, cancerul este cancer colorectal, cancer ovarian, cancer de prostată, cancer de sân, cancer de creier, cancer de col uterin, cancer de vezică urinară, cancer anal, cancer uterin, cancer de colon, cancer hepatic, cancer pancreatic, cancer pulmonar, cancer endometrial, os cancer, cancer testicular, cancer de piele, cancer de rinichi, cancer de stomac, cancer esofagian, cancer de cap şi gât, cancer de glandă salivară sau mielom.
Оntr-un aspect, prezenta invenţie furnizează un kit pentru tratarea unui subiect afectat de cancer, trusa cuprinzând: (a) o doză dintr-un anticorp sau o porţiune a acestuia care se leagă la antigen care se leagă în mod specific la şi inhibă PD-1; şi (b) instrucţiuni pentru utilizarea anticorpului anti-PD-1 pentru tratarea subiectului conform metodelor dezvăluite aici. Оn anumite exemple de realizare, cancerul este selectat din grupul constând din cancer colorectal, cancer ovarian, cancer de prostată, cancer de sân, cancer de creier, cancer de col uterin, cancer de vezică urinară, cancer anal, cancer uterin, cancer de colon, cancer hepatic, cancer pancreatic, plămân cancer, cancer endometrial, cancer osos, cancer testicular, cancer de piele, cancer de rinichi, cancer de stomac, cancer esofagian, cancer de cap şi gвt, cancer de glande salivare şi mielom.
Alte exemple de realizare ale prezentei invenţii vor deveni evidente dintr-o trecere în revistă a descrierii detaliate.
SCURTĂ DESCRIERE A FIGURILOR
Figura 1 prezintă designul studiului incluzând dozarea unui anticorp anti-PD-1 şi radiaţii (XRT) la şoareci implantaţi cu tumori MC38 (studiu descris оn Exemplul 1 de aici).
Figura 2 arată creşterea medie a tumorii la şoarecii trataţi cu anticorp de control izotip (·), anticorp anti-PD-1 (■), control izotip + radiaţie (XRT)( ) sau anti-PD-1 anticorp + XRT ( ) оn studiul descris оn Exemplul 1 de aici.
Figura 3 arată supravieţuirea globală a şoarecilor trataţi cu anticorp de control izotip (·), anticorp anti-PD-1 (■), control izotip + radiaţie (XRT) ( ) sau anti-PD-1 anticorp + XRT (T) оn studiul descris оn Exemplul 1 de aici.
Figura 4 prezintă designul studiului, incluzând dozarea unui anticorp anti-PD-1 şi radiaţii (XRT) la şoarecii implantaţi cu tumori B16F10.9 (studiul descris оn Exemplul 2 de aici).
Figura 5 arată creşterea medie a tumorii la şoarecii trataţi cu anticorp de control izotip (·), anticorp anti-PD-1 (■), control izotip + radiaţie (XRT) (♦) sau anticorp anti-PD-1 + XRT (O ) оn studiul descris оn Exemplul 2 de aici.
Figura 6 arată supravieţuirea globală a şoarecilor trataţi cu anticorp de control izotip (·), anticorp anti-PD-1 (■), control izotip + radiaţie (XRT) (♦) sau anticorp anti-PD-1 + XRT (O) оn studiul descris оn exemplul 2 de aici.
Figura 7 prezintă designul studiului care include dozarea unui anticorp anti-PD-1 şi radiaţii (XRT) la şoarecii implantaţi cu tumori MC38 (studiu descris оn Exemplu 4 aici)
Figura 8 prezintă creşterea medie a tumorii primare la şoarecii trataţi cu anticorp de control izotip (·), anticorp anti-PD-1 (■), control izotip + radiaţie (XRT) (A) sau anticorp anti-PD-1 + XRT ( ) оn studiul descris оn Exemplul 4 de aici.
Figura 9 prezintă supravieţuirea globală a şoarecilor trataţi cu anticorp de control izotip (•), anticorp anti-PD-1 (■), control izotip + radiaţie (XRT) (A), sau anticorp anti-PD-1 + XRT ( ) оn studiul descris оn Exemplul 4 de aici.
Figura 10 prezintă creşterea tumorii secundare la şoarecii trataţi cu anticorp de control izotip (•), anticorp anti-PD-1 (■), control izotip + radiaţie (XRT) ( ) sau anti-PD-1 anticorp + XRT ( ) оn studiul descris оn Exemplul 4 de aici.
Figura 11 prezintă designul studiului, incluzând dozarea unui anticorp anti-PD-1, a unui anticorp anti-GITR şi a radiaţiilor (XRT) la şoarecii implantaţi cu tumori MC38 (studiu descris оn Exemplul 5 de aici).
Figura 12 prezintă creşterea medie a tumorii la şoarecii trataţi cu anticorp de control izotip (•), anticorp anti-PD-1 (■), anticorp anti-GITR (A), combinaţie de anticorp anti-PD-1 şi anticorp anti-GITR ( ), control izotip + radiaţie (XRT) (♦), anticorp anti-PD-1 + XRT (O), anticorp anti-GITR + XRT (□) sau combinaţie de anticorp anti-PD-1, anticorp anti-GITR + XRT (Δ) оn studiul descris оn Exemplul 5 de aici.
Figura 13 prezintă supravieţuirea globală a şoarecilor trataţi cu anticorp de control izotip (•), anticorp anti-PD-1 (■), anticorp anti-GITR (A), combinaţie de anticorp anti-PD-1 şi anticorp anti-GITR ( ), control izotip + radiaţie (XRT) (♦), anticorp anti-PD-1 + XRT (O), anticorp anti-GITR + XRT (□) sau combinaţie de anticorp anti-PD-1, anticorp anti-GITR + XRT (Δ) оn studiul descris оn Exemplul 5 de aici.
Figura 14A prezintă o imagine radiografică a metastazelor pulmonare la un pacient cu carcinom bazocelular (BCC) indicată prin săgeţi la linia de bază, la stânga şi la Săptămâna 24, la dreapta.
Figura 14B prezintă o imagine radiografică a masei gâtului la un pacient cu carcinom cutanat cu celule scuamoase (CSCC) la momentul iniţial, stвnga şi în Săptămâna 16, dreapta.
DESCRIERE DETALIATA
Оnainte ca prezenta invenţie să fie descrisă, trebuie să se înţeleagă că această invenţie nu este limitată la anumite metode şi condiţii experimentale descrise, deoarece astfel de metode şi condiţii pot varia. De asemenea, trebuie оnţeles că terminologia utilizată aici are doar scopul de a descrie exemple de realizare particulare şi nu se intenţionează să fie limitativă, deoarece scopul prezentei invenţii va fi limitat doar de revendicările anexate.
Dacă nu este definit altfel, toţi termenii tehnici şi ştiinţifici utilizaţi aici au aceeaşi semnificaţie pe care o оnţeleg оn mod obişnuit de către o persoană cu calificare obişnuită în domeniul căruia îi aparţine această invenţie. Aşa cum este utilizat aici, termenul "aproximativ", atunci când este utilizat cu referire la o anumită valoare numerică citată, înseamnă că valoarea poate varia de la valoarea indicată cu nu mai mult de 1 %. De exemplu, aşa cum este utilizată aici, expresia „aproximativ 100» include 99 şi 101 şi toate valorile dintre acestea (de exemplu, 99,1, 99,2, 99,3, 99,4 etc.).
Deşi orice metode şi materiale similare sau echivalente cu cele descrise aici pot fi utilizate оn practica prezentei invenţii, metodele şi materialele preferate sunt acum descrise.
Metode de tratare sau inhibare a creşterii cancerului
Prezenta invenţie include metode pentru tratarea, ameliorarea sau reducerea severităţii a cel puţin unui simptom sau indicaţie, sau inhibarea creşterii unui cancer la un subiect. Metodele conform acestui aspect al invenţiei cuprind administrarea unui subiect care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un anticorp sau un fragment al acestuia care leagă antigenul care leagă în mod specific PD-1. Оn anumite variante de realizare, anticorpul anti-PD-1 este administrat оn combinaţie cu o terapie antitumorală (descrisă în altă parte aici. Aşa cum sunt utilizaţi aici, termenii „tratare», „tratare» sau alţii asemenea, înseamnă atenuarea simptomelor, eliminarea cauzei simptomelor fie temporar, fie permanent, întârzierea sau inhibarea creşterii tumorii, reducerea încărcăturii de celule tumorale sau tumorii. sarcină, pentru a promova regresia tumorii, pentru a provoca contracţia tumorii, necroza şi/sau dispariţia, pentru a preveni reapariţia tumorii, pentru a preveni sau inhiba metastazele, pentru a inhiba creşterea tumorii metastatice şi/sau pentru a creşte durata de supravieţuire a subiectului.
Aşa cum este utilizată aici, expresia „un subiect care are nevoie de acesta» înseamnă un mamifer uman sau non-uman care prezintă unul sau mai multe simptome sau indicii de cancer şi/sau care a fost diagnosticat cu cancer, inclusiv o tumoare solidă şi care are nevoie de tratamentpPentru acelaşi. Оn multe variante de realizare, termenul "subiect" poate fi utilizat оn mod interschimbabil cu termenul "pacient". De exemplu, un subiect uman poate fi diagnosticat cu o tumoare primară sau metastatică şi/sau cu unul sau mai multe simptome sau indicaţii, inclusiv, dar fără a se limita la, scădere în greutate inexplicabilă, slăbiciune generală, oboseală persistentă, pierderea poftei de mâncare, febră, noapte transpiraţii, dureri osoase, dificultăţi de respiraţie, abdomen umflat, durere/presiune în piept, mărirea splinei şi creşterea nivelului unui biomarker legat de cancer (de exemplu, CA125).
Expresia include subiecţi cu tumori primare sau stabilite. Оn realizări specifice, expresia include subiecţi umani care au şi/sau au nevoie de tratament pentru o tumoare solidă, de ex. , cancer de colon, cancer de sân, cancer pulmonar, cancer de prostată, cancer de piele, cancer de ficat, cancer osos, cancer ovarian, cancer de col uterin, cancer pancreatic, cancer la cap şi gвt şi cancer la creier. Termenul include subiecţi cu tumori primare sau metastatice (tumori maligne avansate). Оn anumite exemple de realizare, expresia „un subiect care are nevoie de aceasta include pacienţi cu o tumoare solidă care este rezistentă la sau refractară la sau estecontrolat inadecvat prin terapia anterioară (de exemplu, tratament cu un agent anticancer). De exemplu, expresia include subiecţi care au fost trataţi cu una sau mai multe linii de terapie anterioară, cum ar fi tratamentul cu chimioterapie (de exemplu, carboplatină sau docetaxel). Оn anumite variante de realizare, expresia „un subiect care are nevoie de aceasta include pacienţi cu o tumoare solidă care a fost tratată cu una sau mai multe linii de terapie anterioară, dar care a recidivat sau a metastazat ulterior. De exemplu, pacienţii cu o tumoare solidă care ar putea fi primit tratament cu unul sau mai mulţi agenţi anticancerigen care duc la regresia tumorii; totuşi, ulterior au recidivat cu cancer rezistent la unul sau mai mulţi agenţi anticancer (de exemplu, cancer rezistent la chimioterapie) sunt trataţi cu metodele prezentei invenţii. Expresia include, de asemenea, subiecţi cu o tumoare solidă pentru care terapia convenţională anticancer este nerecomandabilă, de exemplu, din cauza efectelor secundare toxice. De exemplu, expresia include pacienţi care au primit unul sau mai multe cicluri de chimioterapie cu efecte secundare toxice.
Оn anumite exemple de realizare, metodele prezentei invenţii pot fi utilizate pentru a trata pacienţii care prezintă niveluri crescute ale unuia sau mai multor biomarkeri asociaţi cancerului [de ex. , ligand de moarte programată 1 (PD-L1), CA125, CA19-9, antigen specific prostatic (PSA), lactat dehidrogenază, KIT, antigen carcinoembrionar, receptor al factorului de creştere epidermic (EGFR), rearanjare a genei ALK]. De exemplu, metodele prezentei invenţii cuprind administrarea unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un anticorp anti-PD-1 оn combinaţie cu radioterapie la un pacient cu un nivel crescut de PD-L1 şi/sau EGFR. Într-o variantă de realizare preferată, metodele prezentei invenţii sunt utilizate la pacienţii cu cancer care sunt selectaţi pe baza expresiei PD-L1 оn ţesutul canceros. Оn anumite exemple de realizare, metodele prezentei invenţii sunt utilizate pentru a trata pacienţii cu cancer, оn care pacienţii sunt selectaţi pe baza a cel puţin 1%, cel puţin 2%, cel puţin 5%, cel puţin 10%, cel puţin 20%. %, cel puţin 30%, cel puţin 40% sau cel puţin 50% expresie PD-L1 оn ţesutul canceros şi/sau celulele imune. Metodele de determinare a expresiei PD-L1 оn ţesutul canceros şi/sau celulele imune sunt binecunoscute оn domeniu. Оn anumite variante de realizare, expresia PD-L1 оn ţesutul tumoral este determinată prin orice test cunoscut în domeniu, de exemplu, printr-un test ELISA sau printr-un test de imunohistochimie (IHC), aşa cum este descris оn publicaţiile PCT WO2016124558 sau WO2016191751 sau оn publicaţia de cerere de brevet US US20160305947. Оn anumite realizări, expresia PD-L1 este determinată prin cuantificarea expresiei ARN, de exemplu, prin hibridizare in situ sau prin RT-PCR. În anumite variante de realizare, expresia PD-L1 este determinată prin imagistica cu un anticorp anti-PD-L1 marcat, de exemplu, prin tomografie cu emisie de imuno-pozitroni sau iPET [Vezi, de exemplu, The Oncolog, 12: 1379 (2007); Journal of Nuclear Medicine, 52(8): 1171 (201 1); Cererea de brevet provizorie SUA nr.: 62/428,672, depusă la 1 decembrie 2016].
Оn anumite exemple de realizare, metodele prezentei invenţii sunt utilizate la un subiect cu o tumoare solidă. Termenii "tumoră", "cancer" şi "malignitate" sunt utilizaţi оn mod interschimbabil aici.
Aşa cum este utilizat aici, termenul "tumoare solidă" se referă la o masă anormală de ţesut care de obicei nu conţine chisturi sau zone lichide. Tumorile solide pot fi benigne (nu cancer) sau maligne (cancer). Pentru scopurile prezentei invenţii, termenul "tumoare solidă" înseamnă tumori solide maligne. Termenul include diferite tipuri de tumori solide numite pentru tipurile de celule care le formează, adică. sarcoame, carcinoame şi limfoame. Cu toate acestea, termenul nu include leucemiile. În diverse exemple de realizare, termenul „tumoare solidă» include cancere care apar din ţesutul conjunctiv sau de susţinere (de exemplu, os sau muşchi) (denumite sarcoame), cancere care apar din celulele glandulare ale corpului şi celulele epiteliale care căptuşesc ţesuturile corpului (denumite ca carcinoame) şi cancere ale organelor limfoide, cum ar fi ganglionii limfatici, splina şi timusul (denumite limfoame). Celulele limfoide apar оn aproape toate ţesuturile corpului şi, prin urmare, limfoamele se pot dezvolta оntr-o mare varietate de organe. Оn anumite exemple de realizare, termenul "tumoare solidă" include cancere incluzând, dar fără a se limita la, cancer colorectal, cancer ovarian, cancer de prostată, cancer de sân, cancer de creier, cancer de col uterin, cancer de vezică urinară, cancer anal, cancer uterin, cancer de colon, cancer de ficat, cancer pancreatic, cancer pulmonar, cancer endometrial, cancer osos, cancer testicular, cancer de piele, cancer de rinichi, cancer de stomac, cancer esofagian, cancer de cap şi gвt, cancer de glande salivare şi mielom.În anumite exemple de realizare, termenul "tumoare solidă" include cancere incluzând, dar fără a se limita la, carcinom hepatocelular, cancer pulmonar fără celule mici, cancer cu celule scuamoase la cap şi gвt, carcinom bazocelular, carcinom mamar, carcinom cutanat cu celule scuamoase, condrosarcom, angiosarcom, colangiocarcinom, sarcom de ţesut moale, cancer colorectal, melanom, carcinom cu celule Merkel şi glioblastom multiform. Оn anumite exemple de realizare, termenul "tumoare solidă" cuprinde mai multe leziuni tumorale solide situate separat una de cealaltă, de ex. , 2, mai mult de 2, mai mult de 5, mai mult de 10, mai mult de 15, mai mult de 20 sau mai mult de 25 de leziuni la un subiect care are nevoie de tratament. Оn anumite exemple de realizare, cele mai multe leziuni sunt situate distal una de cealaltă în acelaşi organ. оn anumite alte realizări, leziunile tumorale pot fi localizate în organe diferite.
Оn anumite exemple de realizare, prezenta invenţie include metode pentru a trata sau inhiba creşterea unui cancer, inclusiv, dar fără a se limita la, cancer colorectal, cancer ovarian, cancer de prostată, cancer de sân, cancer de creier, cancer de col uterin, cancer de vezică urinară, cancer anal, cancer uterin. , cancer de colon, cancer de ficat, cancer pancreatic, cancer pulmonar, cancer endometrial, cancer osos, cancer testicular, cancer de piele, cancer de rinichi, cancer de stomac, cancer esofagian, cancer de cap şi gвt, cancer de glande salivare şi mielom. Оn anumite exemple de realizare, prezenta invenţie include metode de tratare sau inhibare a creşterii unui cancer, incluzând, dar fără a se limita la, carcinom hepatocelular, cancer pulmonar fără celule mici, cancer cu celule scuamoase de cap şi gвt, carcinom bazocelular, carcinom cutanat cu celule scuamoase. , condrosarcom, angiosarcom, colangiocarcinom, sarcom de ţesut moale, cancer colorectal, melanom, carcinom cu celule Merkel şi glioblastom multiform. Оn anumite exemple de realizare, prezenta invenţie include metode de tratare a tumorilor solide avansate, incluzând, dar fără a se limita la, carcinom cutanat cu celule scuamoase metastatice (CSCC), CSCC local avansat nerezecabil, cancer colorectal metastatic, cancer hepatocelular avansat sau metastatic, plămân avansat cu celule non-mici. cancer, carcinom bazocelular, glioblastom multiform recurent, cancer de prostată recurent castrat şi orice tumoră solidă avansată refractară la terapia de primă linie. Metodele, conform acestui aspect, cuprind administrarea unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un anticorp anti-PD-1. оn anumite variante de realizare, metodele cuprind administrarea unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un anticorp anti-PD-1 оn combinaţie cu o terapie anti-tumorală. Terapiile anti-tumorale includ, dar nu se limitează la, terapii anti-tumorale convenţionale, cum ar fi chimioterapia, radiaţiile, chirurgia. Alte terapii anti-tumorale sunt descrise în altă parte aici. Într-o variantă de realizare, terapia antitumorală cuprinde radioterapie. În anumite exemple de realizare, una sau mai multe doze de anticorp anti-PD-1 sunt administrate unui subiect care are nevoie de acesta, în care fiecare doză este administrată 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 sau 10 săptămâni după doza imediat anterioară. în anumite variante de realizare, fiecare doză cuprinde 0,1 - 10 mg/kg (de exemplu, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg sau 10 mg/kg) din greutatea corporală a subiectului. În anumite alte realizări, fiecare doză cuprinde 20 - 600 mg de anticorp anti-PD-1, de ex. , 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg sau 500 mg de anticorp anti-PD-1.
Оn anumite exemple de realizare, prezenta invenţie include metode de tratare a unui cancer sau de inhibare a creşterii unui cancer cu instabilitate microsatelită (MSI). Aşa cum este utilizat aici, termenul „instabilitate a microsateliţilor», cunoscut şi ca „MSI» se referă la modificările repetăţilor microsateliţilor în celulele tumorale sau hipermutabilitatea genetică cauzată de repararea deficitară a nepotrivirii ADN-ului. Microsateliţii, cunoscuţi şi sub denumirea de repetiţii simple de secvenţă, sunt secvenţe repetate de ADN cuprinzând unităţi repetate de 1 - 6 perechi de baze lungime. Deşi lungimea microsateliţilor este foarte variabilă de la o persoană la alta şi contribuie la amprenta ADN-ului, fiecare individ are microsateliţi de o lungime stabilită. MSI rezultă din incapacitatea proteinelor de reparare a nepotrivirii (MMR) de a repara o eroare de replicare a ADN-ului. MSI cuprinde polimorfisme ADN, în care erorile de replicare variază în lungime în loc de secvenţă. MSI cuprinde mutaţii de schimbare a cadrului, fie prin inserţii sau deleţii, fie prin hipermetilare, ceea ce duce la tăcere genetică. Este cunoscut în domeniu că instabilitatea microsateliţilor poate duce la cancer de colon, cancer gastric, cancer de endometru, cancer ovarian, cancer de tract hepatobiliar, cancer de tract urinar, cancer de creier şi cancer de piele. Prezenta invenţie include metode de tratare a cancerelor cu MSI, metodele cuprinzând administrarea unui pacient care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un anticorp anti-PD-1, opţional, оn combinaţie cu radioterapie.
O variantă de realizare a invenţiei se referă la un anticorp anti-PD-1 (de exemplu, REGN2810) pentru utilizare în tratamentul tumorilor solide avansate cu MSI incluzând, dar fără a se limita la cancer colorectal metastatic cu MSI, cancer endometrial metastatic cu MSI şi castrare cancer de prostată recurent cu MSI. În anumite variante de realizare, una sau mai multe doze de anticorp anti-PD-1 sunt administrate unui subiect cu o tumoare solidă avansată cu MSI, în care fiecare doză cuprinde 0,1 până la 20 mg/kg din greutatea corporală a subiectului şi în care fiecare doză este administrat la 0,5 până la 4 săptămâni după doza imediat anterioară. În anumite realizări, una sau mai multe doze de anticorp anti-PD-1 sunt administrate unui subiect cu o tumoare solidă avansată cu MSI, în care fiecare doză cuprinde 20 - 600 mg de anticorp anti-PD-1 şi în care fiecare doză se administrează la 0,5 până la 4 săptămâni după doza imediat anterioară.
Aşa cum este utilizat aici, termenul "terapie cu radiaţii", denumit şi "XRT" înseamnă utilizarea radiaţiilor ionizante pentru a distruge celulele canceroase, în general ca parte a terapiei anticancer. Raze X, raze gamma sau particule încărcate (de exemplu, protoni sau electroni) sunt folosite pentru a genera radiaţii ionizante. Radioterapia poate fi administrată de o maşină plasată în afara corpului pacientului (radioterapia cu fascicul extern) sau de o sursă plasată în interiorul corpului pacientului (radioterapia internă sau brahiterapie) sau prin radioizotopi sistemici administraţi intravenos sau oral (terapie cu radioizotopi sistemic). ). Radioterapia poate fi planificată şi administrată împreună cu tehnici bazate pe imagistică, cum ar fi tomografia computerizată (CT), imagistica prin rezonanţă magnetică (RMN) pentru a determina cu precizie doza şi locaţia radiaţiei care urmează să fie administrată. În diverse exemple de realizare, radioterapia este selectată din grupul constând din radioterapie totală pentru tot corpul, radioterapie convenţională cu fascicul extern, radiochirurgie stereotactică, radioterapie stereotactică corporală, radioterapie conformă 3-D, radioterapie cu intensitate modulată, ghidat de imagine. radioterapie, tomoterapia, brahiterapie şi radioterapie sistemică. Оn funcţie de intenţie, оn anumite variante de realizare, radioterapia este curativă, adjuvinătoare sau paliativă. În realizări specifice, termenul "radioterapie" se referă la radioterapie hipofracţionată. Radioterapia hipofracţionată se referă la terapia cu radiaţii în care o doză de radiaţii este cuprinsă în 2 sau mai multe fracţii. оn diferite variante de realizare, fiecare fracţiune cuprinde 2 - 20 Gy. De exemplu, o doză de radiaţie de 50 Gy poate fi împărţită în 10 fracţii, fiecare cuprinzвnd 5 Gy. Оn anumite exemple de realizare, cele 2 sau mai multe fracţii sunt administrate оn zile consecutive sau secvenţiale. în anumite alte realizări, cele 2 sau mai multe fracţii sunt administrate o dată la 2 zile, o dată la 3 zile, o dată la 4 zile, o dată la 5 zile, o dată la 6 zile, o dată la 7 zile sau оntr-o combinaţie a acestora.
Conform anumitor variante de realizare, prezenta invenţie include metode pentru tratarea, sau оntвrzierea sau inhibarea creşterii unei tumori. Оn anumite exemple de realizare, prezenta invenţie include metode pentru a promova regresia tumorii. оn anumite exemple de realizare, prezenta invenţie include metode pentru a reduce încărcarea celulelor tumorale sau pentru a reduce sarcina tumorală. în anumite exemple de realizare, prezenta invenţie include metode de prevenire a recidivei tumorii. Metodele, conform acestui aspect al invenţiei, cuprind administrarea secvenţială a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un anticorp anti-PD-1 оn combinaţie cu radioterapie la un subiect care are nevoie de aceasta, оn care anticorpul este administrat subiectului оn doze multiple, de exemplu. , ca parte a unui regim de dozare terapeutic specific. De exemplu, regimul de dozare terapeutic poate cuprinde administrarea uneia sau mai multor doze de anticorp anti-PD-1 la subiect la o frecvenţă de aproximativ o dată pe zi, o dată la două zile, o dată la trei zile, o dată la patru zile, o dată. la fiecare cinci zile, o dată la şase zile, o dată pe săptămână, o dată la două săptămâni, o dată la trei săptămâni, o dată la patru săptămâni, o dată pe lună, o dată la două luni, o dată la trei luni, o dată la patru luni sau mai rar . Оn anumite exemple de realizare, una sau mai multe doze de anticorp anti-PD-1 sunt administrate оn combinaţie cu una sau mai multe doze de radioterapie, оn care una sau mai multe doze de radiaţii sunt administrate subiectului la o frecvenţă de aproximativ o dată pe zi. , o dată la două zile, o dată la trei zile, o dată la patru zile, o dată la cinci zile, o dată la şase zile, o dată pe săptămână, o dată la două săptămâni, o dată la trei săptămâni, o dată la patru săptămâni, o dată pe lună, o dată la două luni, o dată la trei luni, o dată la patru luni sau mai rar.
Оn anumite exemple de realizare, una sau mai multe doze sunt cuprinse оntr-un ciclu de tratament. Metodele, conform acestui aspect, cuprind administrarea unui subiect care are nevoie de acesta a cel puţin unui ciclu de tratament, оn care cel puţin un ciclu de tratament cuprinde 1 - 10 doze de anticorp anti-PD-1 şi opţional una sau mai multe doze de radiaţii terapie. în anumite realizări, 2 - 12 cicluri de tratament sunt administrate unui subiect care are nevoie de acestea.
Оn realizări specifice, prezenta invenţie furnizează metode pentru creşterea eficacităţii anti-tumorale sau inhibarea crescută a tumorii. Metodele, conform acestui aspect al invenţiei, cuprind administrarea unui subiect cu o tumoare solidă a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un anticorp anti-PD-1 оnainte de administrarea unei doze de radiaţii, оn care anticorpul anti-PD-1 poate fi administrat. aproximativ 1 zi, mai mult de 1 zi, mai mult de 2 zile, mai mult de 3 zile, mai mult de 4 zile, mai mult de 5 zile, mai mult de 6 zile, mai mult de 7 zile sau cu mai mult de 8 zile оnainte de radioterapie. Оn anumite exemple de realizare, metodele asigură o inhibare crescută a tumorii, de ex. , cu aproximativ 20%, mai mult de 20%, mai mult de 30%, mai mult de 40% mai mult de 50%, mai mult de 60%, mai mult de 70% sau mai mult de 80% în comparaţie cu un subiect administrat cu o doză de radiaţii anterior la anticorpul anti-PD-1. оn anumite variante de realizare, radioterapia cuprinde radioterapie hipofracţionată.
Оn anumite exemple de realizare, prezenta invenţie furnizează metode pentru tratarea cancerului, metodele cuprinzând selectarea unui subiect cu o primă leziune tumorală şi cel puţin o a doua leziune tumorală şi administrarea uneia sau mai multor doze de anticorp anti-PD-1 оn combinaţie cu radioterapie. astfel încât ambele leziuni să fie tratate. în realizări specifice, metodele cuprind administrarea de radioterapie la prima leziune tumorală, dar nu la a doua leziune tumorală, în care administrarea conduce la regresia tumorii în ambele leziuni tumorale (efect abscopal). În anumite exemple de realizare, metodele care cuprind selectarea unui subiect cu o primă leziune tumorală şi cel puţin o a doua leziune tumorală şi administrarea uneia sau mai multor doze de anticorp anti-PD-1 оn combinaţie cu radioterapie hipofracţionată în care radioterapia hipofracţionată este administrată la prima leziune dar nu a doua leziune şi оn care ambele leziuni sunt tratate la o astfel de administrare. Оn anumiteexemple de realizare, anticorpul anti-PD-1 este administrat оnainte de radioterapie.
Оn anumite exemple de realizare, prezenta invenţie include metode pentru tratarea cancerului, metodele cuprinzвnd administrarea unui subiect care are nevoie de acestea a uneia sau mai multor doze sub-terapeutice de anticorp anti-PD-1 оn combinaţie cu una sau mai multe terapii antitumorale, de ex. , terapie cu radiatii. Aşa cum este definit în altă parte aici, termenul "doză subterapeutică" se referă la o doză mai mică decât o doză terapeutică şi poate fi utilizat pentru a reduce toxicitatea terapiei administrate. оn anumite variante de realizare, administrarea unei doze sub-terapeutice de anticorp anti-PD-1 оn combinaţie cu terapia cu radiaţii are ca rezultat eficacitatea terapeutică anti-tumorală în comparaţie cu administrarea dozei subterapeutice de anticorp anti-PD-1 singur. Оn anumite alte realizări, metodele prezentei invenţii cuprind administrarea unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un anticorp anti-PD-1 оn combinaţie cu o doză sub-terapeutică de terapie antitumorală cum ar fi chimioterapia sau radiaţia. De exemplu, o cantitate eficientă terapeutic dintr-un anticorp anti-PD-1 poate fi administrată în combinaţie cu o doză sub-terapeutică de ciclofosfamidă, pentru o eficacitate crescută în comparaţie cu oricare dintre monoterapii.
Оn anumite exemple de realizare, prezenta invenţie include metode de inhibare, оntвrziere sau oprire a metastazei tumorale sau infiltrarea tumorii în organele periferice. Metodele, conform acestui aspect, cuprind administrarea unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un anticorp anti-PD-1 unui subiect care are nevoie de acesta. оn anumite realizări, anticorpul anti-PD-1 este administrat în combinaţie cu radiaţii. Într-o variantă de realizare, radiaţia este radiaţie hipofracţionată. Într-o variantă de realizare, radiaţia este administrată după administrarea uneia sau mai multor doze de anticorp anti-PD-1.
Оn anumite variante de realizare, metodele prezentei invenţii cuprind administrarea unei cantităţi eficiente terapeutic de anticorp anti-PD-1 la un subiect cu tumori solide avansate. Оn realizări specifice, tumora solidă avansată este cancerul pulmonar metastatic, cancerul de cap şi gât, cancerul hepatocelular sau cancerul de sân. în anumite alte realizări, tumora solidă avansată este cancerul cutanat cu celule scuamoase. Оn anumite realizări, tumora solidă avansată este indolentă sau agresivă. în anumite realizări, subiectul nu răspunde la terapia anterioară sau a recidivat după terapia anterioară (de exemplu, cu carboplatină). Оn anumite realizări, subiectul are o tumoare solidă avansată care este refractară la chimioterapia de primă linie. Оn anumite realizări suplimentare, metodele prezentei invenţii cuprind оn plus administrarea de radiaţii şi/sau ciclofosfamide la un subiect cu o tumoare solidă avansată.
Оn anumite exemple de realizare, prezenta invenţie include metode pentru a trata sau inhiba creşterea unui cancer, inclusiv, dar fără a se limita la, cancer colorectal, cancer ovarian, cancer de prostată, cancer de sân, cancer de creier, cancer de col uterin, cancer de vezică urinară, cancer anal, cancer uterin. , cancer de colon, cancer de ficat, cancer pancreatic, cancer pulmonar, cancer endometrial, cancer osos, cancer testicular, cancer de piele, cancer de rinichi, cancer de stomac, cancer esofagian, cancer de cap şi gвt, cancer de glande salivare şi mielom. Оn anumite exemple de realizare, prezenta invenţie include metode de tratare sau inhibare a creşterii unui cancer, incluzând, dar fără a se limita la, carcinom hepatocelular, cancer pulmonar fără celule mici, cancer cu celule scuamoase de cap şi gвt, carcinom bazocelular, carcinom cutanat cu celule scuamoase. , condrosarcom, angiosarcom, colangiocarcinom, sarcom de ţesut moale, cancer colorectal, melanom, carcinom cu celule Merkel şi glioblastom multiform. Оn anumite exemple de realizare, prezenta invenţie include metode de tratare a tumorilor solide avansate, incluzând, dar fără a se limita la, carcinom cutanat cu celule scuamoase metastatice (CSCC), CSCC local avansat nerezecabil, cancer colorectal metastatic, cancer hepatocelular avansat sau metastatic, plămân avansat cu celule non-mici. cancer, glioblastom multiform recurent, glioblastom multiform nou diagnosticat, cancer de prostată recurent castrat şi orice tumoră solidă avansată refractară la terapia de primă linie.
Conform unui aspect, prezenta invenţie include metode de tratare sau inhibare a creşterii unei tumori, metodele cuprinzвnd: (a) selectarea unui pacient cu carcinom cutanat cu celule scuamoase (CSCC) оn care pacientul este selectat pe baza unui atribut selectat dintre grup format din: (i) pacientul are CSCC local avansat; (ii) pacientul are CSCC metastatic; (iii) tumora este nerezecabilă; (iv) pacientul a fost tratat anterior cu cel puţin o terapie antitumorală; (v) pacientul are o boală care este considerată inoperabilă; (vi) intervenţia chirurgicală şi/sau radiaţia este contraindicată; (vii) pacientul a fost tratat mai devreme cu radiaţii şi tumora este rezistentă sau nu răspunde la radiaţii; (viii) pacientul are CSCC local avansat şi nu este susceptibil de intervenţie chirurgicală curativă; (ix) tumora cuprinde lezarea ADN-ului indusă de UV; şi (x) pacientul prezintă ≥ 1 %, ≥ 5% sau ≥ 10% expresie PD-L1 оn celulele tumorale; şi (b) administrarea unei cantităţi eficiente din punct de vedere terapeutic dintr-un anticorp anti-PD-1 la nevoia pacientului. Оn anumite aspecte, una sau mai multe doze de anticorp anti-PD-1 sunt administrate la 1 - 12 săptămâni după doza imediat anterioară, de exemplu, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 , 1 1 sau 12 săptămâni după doza imediat anterioară. În anumite aspecte, fiecare doză de anticorp anti-PD-1 cuprinde 0,1, 1, 0,3, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 sau 10 mg/kg din greutatea corporală a pacientului. În anumite aspecte, fiecare doză cuprinde 50 - 500 mg de anticorp anti-PD-1, de exemplu 200 mg, 250 mg sau 350 mg de anticorp anti-PD-1, în care fiecare doză este administrată 0,5, 1, 2, 3 sau 4 săptămâni după doza imediat anterioară. Într-un aspect, anticorpul anti-PD-1 este REGN2810.
Conform unui aspect, prezenta invenţie include metode de tratare sau inhibare a creşterii unei tumori, metodele cuprinzвnd: (a) selectarea unui pacient cu carcinom bazocelular (BCC) оn care pacientul este selectat pe baza unui atribut selectat din grup constвnd din: (i) pacientul are BCC local avansat; (ii) pacientul are CBC metastatic; (iii) tumora este nerezecabilă; (iv) pacientul a fost tratat anterior cu cel puţin o terapie antitumorală; (v) pacientul a fost tratat mai devreme şi a progresat după tratamentul cu un inhibitor al căii Hedgehog (de exemplu, vismodegib, sonedegib); (vi) pacientul este intolerant la un inhibitor al căii Hedgehog; (vii) pacientul are o boală care este considerată inoperabilă sau care nu este supusă unei intervenţii chirurgicale curative; (viii) intervenţia chirurgicală şi/sau radiaţia este contraindicată; (ix) pacientul a fost tratat mai devreme cu radiaţii şi tumora este rezistentă sau nu răspunde la radiaţii; (viii) pacientul prezintă ≥ 1 %, ≥ 5% sau ≥ 10% expresie PD-L1 оn celulele tumorale; şi (ix) tumora cuprinde lezarea ADN-ului indusă de UV; şi (b) administrarea unei cantităţi eficiente din punct de vedere terapeutic dintr-un anticorp anti-PD-1 la nevoia pacientului. În anumite aspecte, una sau mai multe doze de anticorp anti-PD-1 sunt administrate la 1 - 12 săptămâni după doza imediat anterioară, de exemplu, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 , 1 1 sau 12 săptămâni după doza imediat anterioară. în anumite variante de realizare, fiecare doză de anticorp anti-PD-1 cuprinde 0,1, 1, 0,3, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 sau 10 mg/kg din greutatea corporală a pacientului. În anumite realizări, fiecare doză cuprinde 50 - 500 mg de anticorp anti-PD-1, de exemplu 200 mg, 250 mg sau 350 mg de anticorp anti-PD-1, în care fiecare doză este administrată 0,5, 1, 2, 3 sau 4 săptămâni după doza imediat anterioară. Într-o variantă de realizare, anticorpul anti-PD-1 este REGN2810.
În anumite aspecte, fiecare doză de anticorp anti-PD-1 este administrată la 1 săptămână, 2 săptămâni, 3 săptămâni sau 4 săptămâni după doza imediat anterioară, în care fiecare doză cuprinde 50 - 600 mg de anticorp anti-PD-1 . Într-o variantă de realizare, fiecare doză cuprinde 200, 250, 300 sau 350 mg de anticorp anti-PD-1.
Un aspect al invenţiei se referă la un anticorp anti-PD-1 (de exemplu, REGN2810) pentru utilizare în tratamentul colangiocarcinomului. În anumite realizări, una sau mai multe doze de anticorp anti-PD-1 sunt administrate unui subiect cu colangiocarcinom, în care fiecare doză cuprinde 0,1 până la 20 mg/kg din greutatea corporală a subiectului şi оn care fiecare doză este administrată timp de 0,5 până la 4 săptămâni. după doza imediat anterioară. În anumite realizări, fiecare doză cuprinde 50 - 500 mg de anticorp anti-PD-1, de exemplu 200 mg, 250 mg sau 350 mg de anticorp anti-PD-1, în care fiecare doză este administrată 0,5, 1, 2, 3 sau 4 săptămâni după doza imediat anterioară.
Un aspect al invenţiei se referă la un anticorp anti-PD-1 (de exemplu, REGN2810) pentru utilizare în tratamentul cancerului hepatocelular avansat (HCC). În anumite realizări, una sau mai multe doze de anticorp anti-PD-1 sunt administrate unui subiect cu HCC, în care fiecare doză cuprinde 0,1 până la 20 mg/kg din greutatea corporală a subiectului şi în care fiecare doză este administrată timp de 0,5 până la 4 săptămâni. după doza imediat anterioară. În anumite aspecte, fiecare doză cuprinde 50 - 500 mg de anticorp anti-PD-1, de exemplu 200 mg, 250 mg sau 350 mg de anticorp anti-PD-1, în care fiecare doză este administrată 0,5, 1, 2, 3 sau 4 săptămâni după doza imediat anterioară.
Un aspect al invenţiei se referă la un anticorp anti-PD-1 (de exemplu, REGN2810) pentru utilizare în tratamentul sarcomului de ţesut moale. Оn anumite variante de realizare, una sau mai multe doze de anticorp anti-PD-1 sunt administrate unui subiect cu sarcom de ţesut moale, în care fiecare doză cuprinde 0,1 până la 20 mg/kg din greutatea corporală a subiectului şi în care fiecare doză este administrată de la 0,5 până la 4 săptămâni după doza imediat anterioară. În anumite realizări, fiecare doză cuprinde 50 - 500 mg de anticorp anti-PD-1, de exemplu 200 mg, 250 mg sau 350 mg de anticorp anti-PD-1, în care fiecare doză este administrată 0,5, 1, 2, 3 sau 4 săptămâni după doza imediat anterioară.
Un aspect al invenţiei se referă la un anticorp anti-PD-1 (de exemplu, REGN2810) pentru utilizare în tratamentul cancerului pulmonar fără celule mici (NSCLC). În anumite realizări, una sau mai multe doze de anticorp anti-PD-1 sunt administrate unui subiect cu NSCLC, în care fiecare doză cuprinde 0,1 până la 20 mg/kg din greutatea corporală a subiectului şi în care fiecare doză este administrată timp de 0,5 până la 4 săptămâni. după doza imediat anterioară. În anumite realizări, una sau mai multe doze de anticorp anti-PD-1 sunt administrate unui subiect cu NSCLC, în care fiecare doză cuprinde 50 - 600 mg de anticorp anti-PD-1 şi în care fiecare doză este administrată 0,5 până la 4 săptămâni după doza imediat anterioară.
Conform unui aspect, prezenta invenţie include metode de tratare sau inhibare a creşterii unei tumori, metodele cuprinzвnd selectarea unui subiect cu cancer la creier şi administrarea unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un anticorp anti-PD-1 sau un fragment al acestuia de legare la antigen. subiectului care are nevoie de el. în anumite realizări, cancerul cerebral este glioblastom multiform. Într-o variantă de realizare, subiectul are glioblastom multiform nou diagnosticat. Într-o variantă de realizare, subiectul are >65 de ani. Într-o variantă de realizare, anticorpul anti-PD-1 este administrat ca una sau mai multe doze, în care fiecare doză este administrată la 0,5 până la 4 săptămâni după doza imediat anterioară. Într-o variantă de realizare, fiecare doză de anticorp anti-PD-1 cuprinde 1, 3 sau 10 mg/kg din greutatea corporală a subiectului. în anumite variante de realizare, anticorpul anti-PD-1 este administrat оn combinaţie cu radioterapie. Într-o variantă de realizare, radioterapia este radioterapie hipofracţionată. Într-o variantă de realizare, subiectului i se administrează 20 - 60 Gy în 2 - 20 de fracţii. Оn anumite variante de realizare, una sau mai multe doze de anticorp anti-PD-1 sunt cuprinse în unul sau mai multe cicluri de tratament, în care fiecare ciclu de tratament cuprinde 1 - 6 doze de anticorp anti-PD-1. Într-o variantă de realizare, cel puţin un ciclu de tratament mai cuprinde radioterapie. Оntr-un alt exemplu de realizare, radioterapia este radioterapie hipofracţionată. În anumite variante de realizare, subiectului i se administrează radioterapie hipofracţionată în primul ciclu de tratament, în care terapia cu radiaţii hipofracţionată cuprinde 20 - 60 Gy în 2 - 20 de fracţii. Într-o variantă, subiectului i se administrează radioterapie hipofracţionată la o săptămână după administrarea anticorpului anti-PD-1 în primul ciclu de tratament. în anumite variante de realizare, metodele prezentei invenţii cuprind în plus administrarea unui agent anti-angiogenic la subiect dacă subiectul dezvoltă edem intracranian după administrarea anticorpului anti-PD-1. Într-o variantă de realizare, agentul anti-angiogenic este un inhibitor al factorului de creştere endotelial vascular (VEGF). Într-o variantă de realizare, agentul anti-angiogenic este un inhibitor de angiopoietină-2 (Ang-2) (de exemplu, un anticorp anti-Ang-2 cum ar fi nesvacumab). În anumite exemple de realizare, inhibitorul VEGF este selectat din grupul constând dintr-o proteină de fuziune care inhibă VEGF (de exemplu, o „Capcană VEGF» cum ar fi aflibercept sau altă proteină de fuziune care inhibă VEGF, aşa cum este prezentat оn US 7,087,41 1), un anticorp anti-VEGF (de exemplu, bevacizumab) şi un inhibitor de kinază cu moleculă mică al receptorului VEGF (de exemplu, sunitinib, sorafenib sau pazopanib).
Оn anumite exemple de realizare, metodele prezentei invenţii cuprind administrarea unui anticorp anti-PD-1 оn combinaţie cu radioterapie la un subiect care are nevoie de aceasta ca tratament de „prima linie» (de exemplu, tratament iniţial). оn alte variante de realizare, un anticorp anti-PD-1 оn combinaţie cu radioterapie este administrat ca tratament de „linia a doua» (de exemplu, după terapia anterioară). De exemplu, un anticorp anti-PD-1 în combinaţie cu terapia cu radiaţii este administrat ca tratament de „linia a doua» unui subiect care a recidivat după terapia anterioară cu, de ex. , chimioterapie.
Metodele prezentei invenţii, în conformitate cu anumite exemple de realizare, cuprind administrarea unui subiect a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un anticorp anti-PD-1 şi radiaţii оn combinaţie cu un agent terapeutic suplimentar sau cu un regim sau procedură terapeutică. Agentul terapeutic suplimentar sau regimul sau procedura terapeutică poate fi administrat pentru creşterea eficacităţii anti-tumorale, pentru reducerea efectelor toxice ale uneia sau mai multor terapii şi/sau reducerea dozei uneia sau mai multor terapii. În diferite variante de realizare, agentul terapeutic suplimentar sau regimul sau procedura terapeutică este selectat din grupul constând din, de ex. , chimioterapie, ciclofosfamidă, chirurgie, un vaccin împotriva cancerului, un inhibitor al ligandului de moarte programată 1 (PD-L1) (de exemplu, un anticorp anti-PD-L1), un inhibitor al genei de activare a limfocitelor 3 (LAG3) (de exemplu, un anti-LAG3) anticorp), un inhibitor citotoxic al proteinei 4 asociate limfocitelor T (CTLA-4) (de exemplu, ipilimumab), un inhibitor al receptorului factorului de necroză tumorală (GITR) indus de glucocorticoizi (de exemplu, un anticorp anti-GITR), o celulă T inhibitor de imunoglobulină şi mucină care conţine -3 (TIM3), un inhibitor de atenuator al limfocitelor B şi T (BTLA), un imunoreceptor al celulelor T cu inhibitor al domeniilor Ig şi ITIM (TIGIT), un inhibitor CD47, o indoleamin-2,3-dioxigenază inhibitor (IDO), un antagonist al factorului de creştere endotelial vascular (VEGF), un inhibitor de angiopoietină-2 (Ang2), un inhibitor al factorului de creştere transformant beta (TGFβ), un inhibitor al receptorului factorului de creştere epidermic (EGFR), un anticorp оmpotriva unei tumori- antigen specific [de exemplu, CA9, CA125, antigen 3 asociat melanomului (MAGE3), antigen carcinoembrionar (CEA), vimentină, tumoră-M2-PK, antigen specific de prostată (PSA), mucin-1, MART-1 şi CA19 -9], un anticorp bispecific anti-CD3/anti-CD20, un vaccin (de ex. , Bacillus Calmette-Guerin), factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage, o citotoxină, un agent chimioterapeutic, un inhibitor IL-6R, un inhibitor IL-4R, un inhibitor IL-10, o citokină cum ar fi IL-2, IL- 7, IL-21 şi IL-15, un medicament antiinflamator cum ar fi corticosteroizii şi medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene şi un supliment alimentar cum ar fi antioxidanţii. О n anumite variante de realizare, anticorpul anti-PD-1 poate fi administrat оn combinaţie cu terapie care include un agent chimioterapeutic şi intervenţie chirurgicală. Aşa cum este utilizată aici, expresia „în combinaţie cu» înseamnă că anticorpul anti-PD-1 este administrat subiectului în acelaşi timp cu, chiar înainte sau imediat după administrarea terapiei cu radiaţii şi a agentului terapeutic suplimentar. Оn anumite variante de realizare, agentul terapeutic suplimentar este administrat ca o coformulare cu anticorpul anti-PD-1.
O variantă de realizare a invenţiei se referă la o combinaţie a unui anticorp anti-PD-1 (de exemplu, REGN2810), radioterapie, ciclofosfamidă şi GM-CSF pentru utilizare оn tratamentul carcinomului cu celule scuamoase de cap şi gât (HNSCC). În anumite realizări, una sau mai multe doze de anticorp anti-PD-1 sunt administrate unui subiect cu HNSCC, în care fiecare doză cuprinde 0,1 până la 20 mg/kg din greutatea corporală a subiectului şi în care fiecare doză este administrată timp de 0,5 până la 4 săptămâni. după doza imediat anterioară. În anumite realizări, fiecare doză cuprinde 50 - 500 mg de anticorp anti-PD-1, de exemplu 200 mg, 250 mg sau 350 mg de anticorp anti-PD-1, în care fiecare doză este administrată 0,5, 1, 2, 3 sau 4 săptămâni după doza imediat anterioară.
O variantă de realizare a invenţiei se referă la o combinaţie de anticorp anti-PD-1 (de exemplu, REGN2810), radioterapie şi ciclofosfamidă pentru utilizare în tratamentul cancerului de sân. În anumite realizări, una sau mai multe doze de anticorp anti-PD-1 sunt administrate unui subiect cu cancer de sân, în care fiecare doză cuprinde 0,1 până la 20 mg/kg din greutatea corporală a subiectului şi în care fiecare doză este administrată 0,5 până la 4 săptămâni după doza imediat anterioară.
O variantă de realizare a invenţiei se referă la o combinaţie de anticorp anti-PD-1 (de exemplu, REGN2810), terapie cu radiaţii, ciclofosfamidă şi GM-CSF pentru utilizare оn tratamentul tumorilor solide avansate la pacienţii care au fost trataţi anterior cu un anti -anticorp PD-1 sau un anticorp anti-PD-L1. Оn anumite exemple de realizare, una sau mai multe doze de anticorp anti-PD-1 sunt administrate unui pacient care are nevoie de acesta, în care fiecare doză cuprinde 0,1 până la 20 mg/kg din greutatea corporală a subiectului şi în care fiecare doză este administrată de la 0,5 până la 4 săptămâni după doza imediat anterioară.
Un aspect al invenţiei se referă la o combinaţie a unui anticorp anti-PD-1 (de exemplu, REGN2810), docetaxel şi, opţional, carboplatină pentru utilizare în tratamentul tumorilor solide avansate care sunt refractare la chimioterapia de primă linie. în anumite realizări, docetaxelul este administrat într-o doză mică. În anumite realizări, una sau mai multe doze de anticorp anti-PD-1 sunt administrate unui subiect care are nevoie de acesta, în care fiecare doză cuprinde 0,1 până la 20 mg/kg din greutatea corporală a subiectului şi оn care fiecare doză este administrată 0,5 până la 4 săptămâni după doza imediat anterioară.
O variantă de realizare a invenţiei se referă la o combinaţie a unui anticorp anti-PD-1 (de exemplu, REGN2810) şi radioterapie pentru utilizare оn tratamentul glioblastomului multiform nou diagnosticat sau recurent (GBM). În anumite realizări, una sau mai multe doze de anticorp anti-PD-1 sunt administrate unui subiect care are nevoie de acesta, în care fiecare doză cuprinde 0,1 până la 20 mg/kg din greutatea corporală a subiectului şi în care fiecare doză este administrată 0,5 până la 4 săptămâni după doza imediat anterioară. în anumite exemple de realizare, radiaţia este terapie cu radiaţii hipofracţionată aşa cum este descris aici.
Anumite exemple de realizare ale invenţiei se referă la o combinaţie de anticorp anti-PD-1 (de exemplu, REGN2810) şi radioterapie pentru utilizare оn tratamentul carcinomului cu celule scuamoase de col uterin, carcinomului cu celule scuamoase anal, carcinomului cu celule Merkel, adenocarcinomului de intestin subţire sau carcinom seros ovarian. În anumite realizări, una sau mai multe doze de anticorp anti-PD-1 sunt administrate unui subiect care are nevoie de acesta, în care fiecare doză cuprinde 0,1 până la 20 mg/kg din greutatea corporală a subiectului şi în care fiecare doză este administrată 0,5 până la 4 săptămâni după doza imediat anterioară. în anumite exemple de realizare, radiaţia este terapie cu radiaţii hipofracţionată aşa cum este descris aici.
Оn anumite exemple de realizare, prezenta invenţie include metode pentru tratarea tumorilor mari sau a bolilor maligne avansate, metodele cuprinzвnd administrarea unui subiect care are nevoie de acesta a unui anticorp anti-PD-1 оn combinaţie cu radioterapie şi un agent terapeutic suplimentar, оn care agentul terapeutic suplimentar. este administrat pentru a depăşi imunosupresia mediată de celulele T reglatoare (Treg). Оn anumite realizări, agentul terapeutic suplimentar este selectat din grupul constând dintr-un anticorp anti-GITR, un anticorp anti-LAG3, ciclofosfamidă şi GM-CSF.
Aşa cum este utilizat aici, termenul "tumoare mare" se referă la dimensiunea tumorii. De obicei, se corelează cu o sarcină tumorală mai mare sau cu o încărcătură tumorală. În anumite realizări, se corelează cu stadiul bolii, de ex. , malignitate avansată. În anumite realizări, se corelează cu probabilitatea crescută de metastază.
Оn anumite exemple de realizare, prezenta invenţie include metode care cuprind administrarea uneia sau mai multor doze de anticorp anti-PD-1 оn combinaţie cu radioterapie şi o doză sub-terapeutică de ciclofosfamidă. Aşa cum este utilizată aici, o doză sub-terapeutică de ciclofosfamidă (denumită aici şi „ciclofosfamidă cu doză mică») înseamnă o cantitate de ciclofosfamidă care prin ea însăşi nu conferă un efect terapeutic şi, de preferinţă, nu provoacă toxicitate. Dozele exemplificative de ciclofosfamidă care sunt considerate „sub-terapeutice» în contextul prezentei invenţii includ 100 mg/m2, 90 mg/m2, 80 mg/m2 sau mai puţin.
Оntr-un aspect, prezenta invenţie include metode care cuprind administrarea unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un anticorp anti-PD-1 оn combinaţie cu radiaţii la un subiect care se află într-un regim terapeutic anti-cancer de bază. Regimul terapeutic anti-cancer de fond poate cuprinde un curs de administrare de, de ex. un agent chimioterapeutic. Anticorpul anti-PD-1 оn combinaţie cu terapia cu radiaţii poate fi adăugat peste regimul terapeutic de fundal anti-cancer. În unele exemple de realizare, anticorpul anti-PD-1 este adăugat ca parte a unei scheme de „reducere de fond», în care terapia de fundal anti-cancer este retrasă treptat de la subiect în timp (de exemplu, într-un mod treptat), în timp ce anticorpul anti-PD-1 este administrat subiectului într-o doză constantă, sau într-o doză crescătoare, sau într-o doză descrescătoare, în timp. De exemplu, terapia de fond anti-cancer poate cuprinde un agent chimioterapeutic care poate fi administrat la o doză mică sau la o doză subterapeutică. În anumite exemple de realizare, prezenta invenţie include metode pentru tratarea cancerului, metodele cuprinzвnd administrarea uneia sau mai multor doze de anticorp anti-PD-1 оn combinaţie cu radioterapie şi una sau mai multe doze de agent chimioterapeutic, оn care agentul chimioterapeutic este administrat. în doză subterapeutică.
Оn anumite exemple de realizare, terapia cu radiaţii este administrată la o primă leziune tumorală, dar nu la o a doua leziune tumorală, în care administrarea în combinaţie cu anticorpul anti-PD-1 conduce la regresia tumorii atвt оn prima cвt şi оn cea de-a doua leziune tumorală (abscopal efect). Оn anumite variante de realizare, metodele prezentei invenţii cuprind administrarea unui anticorp anti-PD-1 оn combinaţie cu radioterapie pentru a genera efect abscopal prelungit.
Оn anumite exemple de realizare, metodele prezentei invenţii cuprind administrarea unui subiect care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un anticorp anti-PD-1, opţional, оn combinaţie cu radioterapie, оn care administrarea combinaţiei duce la o inhibare crescută a creşterii tumorii. Оn anumite exemple de realizare, creşterea tumorii este inhibată cu cel puţin aproximativ 10%, aproximativ 20%, aproximativ 30%, aproximativ 40%, aproximativ 50%, aproximativ 60%, aproximativ 70% sau aproximativ 80% оn comparaţie cu un subiect netratat sau un subiectului administrat fie cu anticorpi, fie cu radiaţii ca monoterapie. Оn anumite variante de realizare, administrarea unui anticorp anti-PD-1 şi/sau radioterapie conduce la o regresie crescută a tumorii, la micşorarea şi/sau la dispariţia tumorii. оn anumite variante de realizare, administrarea unui anticorp anti-PD-1 şi/sau radioterapie duce la оntвrzierea creşterii şi dezvoltării tumorii, de ex. , creşterea tumorii poate fi întârziată cu aproximativ 3 zile, mai mult de 3 zile, aproximativ 7 zile, mai mult de 7 zile, mai mult de 15 zile, mai mult de 1 lună, mai mult de 3 luni, mai mult de 6 luni, mai mult de 1 an, mai mult de 2 ani sau mai mult de 3 ani în comparaţie cu un subiect netratat sau cu un subiect tratat fie cu anticorpi, fie cu radiaţii ca monoterapie. Оn anumite variante de realizare, administrarea unui anticorp anti-PD-1 оn combinaţie cu radioterapie previne recidiva tumorii şi/sau măreşte durata de supravieţuire a subiectului, de ex. , creşte durata de supravieţuire cu mai mult de 15 zile, mai mult de 1 lună, mai mult de 3 luni, mai mult de 6 luni, mai mult de 12 luni, mai mult de 18 luni, mai mult de 24 de luni, mai mult de 36 de luni sau mai mult de 48 de luni luni decât un subiect netratat sau un subiect căruia i se administrează fie anticorpi, fie radiaţii ca monoterapie. Оn anumite variante de realizare, administrarea anticorpului anti-PD-1 оn combinaţie cu radioterapie măreşte supravieţuirea fără progresie sau supravieţuirea globală. În anumite variante de realizare, administrarea unui anticorp anti-PD-1 în combinaţie cu terapia cu radiaţii creşte răspunsul şi durata răspunsului la un subiect, de ex. , cu mai mult de 2%, mai mult de 3%, mai mult de 4%, mai mult de 5%, mai mult de 6%, mai mult de 7%, mai mult de 8%, mai mult de 9%, mai mult de 10%, mai mult de 20 %, mai mult de 30%, mai mult de 40% sau mai mult de 50% faţă de un subiect netratat sau un subiect care a primit fie anticorpi, fie radiaţii ca monoterapie. оn anumite exemple de realizare, administrarea unui anticorp anti-PD-1 şi/sau radioterapie la un subiect cu cancer duce la dispariţia completă a tuturor dovezilor de celule tumorale („răspuns complet»). Оn anumite exemple de realizare, administrarea unui anticorp anti-PD-1 şi/sau radioterapie la un subiect cu cancer duce la o scădere cu cel puţin 30% sau mai mult a celulelor tumorale sau a dimensiunii tumorii („răspuns parţial»). Оn anumite exemple de realizare, administrarea unui anticorp anti-PD-1 şi/sau radioterapie la un subiect cu cancer duce la dispariţia completă sau parţială a celulelor/leziunilor tumorale, inclusiv noi leziuni măsurabile. Reducerea tumorii poate fi măsurată prin oricare dintre metodele cunoscute în domeniu, de ex. , raze X, tomografie cu emisie de pozitroni (PET), tomografie computerizată (CT), imagistică prin rezonanţă magnetică (IRM), citologie, histologie sau analize genetice moleculare.
Оn anumite exemple de realizare, metodele prezentei invenţii cuprind administrarea unui subiect care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un anticorp anti-PD-1, оn care administrarea anticorpului anti-PD-1 duce la creşterea supravieţuirii globale (OS) sau supravieţuirea fără progresie (PFS) a pacientului în comparaţie cu un pacient administrat cu o terapie „standard de оngrijire» (SOC) (de exemplu, chimioterapie, intervenţie chirurgicală sau radiaţii). Оn anumite exemple de realizare, PFS este crescut cu cel puţin o lună, cel puţin 2 luni, cel puţin 3 luni, cel puţin 4 luni, cel puţin 5 luni, cel puţin 6 luni, cel puţin 7 luni, cel puţin 8 luni, la cel puţin 9 luni, cel puţin 10 luni, cel puţin 1 lună, cel puţin 1 an, cel puţin 2 ani sau cel puţin 3 ani оn comparaţie cu un pacient administrat cu oricare sau mai multe terapii SOC. Оn anumite exemple de realizare, OS este crescut cu cel puţin o lună, cel puţin 2 luni, cel puţin 3 luni, cel puţin 4 luni, cel puţin 5 luni, cel puţin 6 luni, cel puţin 7 luni, cel puţin 8 luni, la cel puţin 9 luni, cel puţin 10 luni, cel puţin 1 lună, cel puţin 1 an, cel puţin 2 ani sau cel puţin 3 ani оn comparaţie cu un pacient administrat cu oricare sau mai multe terapii SOC.
Prezenta invenţie furnizează, de asemenea, truse cuprinzând un anticorp anti-PD-1 pentru utilizări terapeutice. Seturile includ de obicei o etichetă care indică utilizarea prevăzută a conţinutului trusei şi instrucţiuni de utilizare. Termenul etichetă include orice scris sau material înregistrat furnizat pe sau împreună cu kitul sau care însoţeşte trusa. оn consecinţă, această dezvăluire furnizează un kit pentru tratarea unui subiect afectat de cancer, trusa cuprinzând: (a) o doză de anticorp sau o porţiune a acestuia de legare la antigen care se leagă în mod specific la PD-1 şi inhibă activitatea PD-1; şi (b) instrucţiuni pentru utilizarea anticorpului anti-PD-1 în oricare dintre metodele de terapie dezvăluite aici. în anumite variante de realizare pentru tratarea pacienţilor umani, trusa cuprinde un anticorp anti-PD-1 uman dezvăluit aici, de exemplu, REGN2810. Оn alte aspecte, anticorpul anti-PD-1 poate fi oricare dintre nivolumab, pembrolizumab sau oricare dintre anticorpii anti-PD-1 dezvăluiţi aici. Оn anumite aspecte, doza de anticorp anti-PD-1 variază de la 0,1 la 10 mg/kg greutate corporală. Оn anumite aspecte, doza de anticorp anti-PD-1 cuprinde de la 50 la 600 mg.
Metode pentru suprimarea celulelor reglatoare T
Conform anumitor aspecte, prezenta invenţie furnizează metode pentru suprimarea sau inhibarea activării şi/sau proliferării celulelor T reglatoare (Treg).
оn anumite exemple de realizare, prezenta invenţie furnizează metode pentru suprimarea activităţii celulelor Treg. Metodele, în conformitate cu aceste aspecte, cuprind selectarea unui subiect cu o tumoare solidă şi administrarea subiectului a unui anticorp anti-PD-1 sau a unui fragment de legare la antigen al acestuia оn combinaţie cu cel puţin una dintre (i) radioterapie şi (ii).un antagonist al receptorului factorului de necroză tumorală (GITR) indus de glucocorticoizi. Оn anumite variante de realizare, metodele cuprind administrarea unui subiect care are nevoie de acesta a unui anticorp anti-PD-1 sau a unui fragment al acestuia de legare la antigen оn combinaţie cu radioterapie şi un antagonist GITR.
Оn anumite realizări, antagonistul GITR este un anticorp anti-GITR sau un fragment al acestuia de legare la antigen. Conform anumitor exemple de realizare ale prezentei invenţii, anticorpul anti-GITR sau fragmentul acestuia de legare la antigen cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu (HCVR), o regiune variabilă a lanţului uşor (LCVR) şi/sau regiuni de determinare a complementarităţii (CDR) cuprinzвnd secvenţele de aminoacizi ale oricăruia dintre anticorpii anti-GITR, aşa cum sunt enunţaţi în USSN 62/256,922 (depus la 18 noiembrie 2015), al căror conţinut este оncorporat aici оn оntregime. Alţi anticorpi anti-GITR care pot fi utilizaţi оn contextul metodelor prezentei invenţii includ oricare dintre anticorpii anti-GITR, aşa cum sunt enunţaţi оn, de ex., Brevetele SUA Nr. 9228016, 8709424, 8591886, 7812135 sau Publicaţia Brevetului SUA Nr. 20150368349.
Оn anumite exemple de realizare, prezenta invenţie furnizează metode pentru suprimarea sau eliminarea activităţii Treg, metodele cuprinzвnd administrarea unui subiect care are nevoie de acesta a unui anticorp anti-PD-1 sau a unui fragment de legare la antigen al acestuia оn combinaţie cu una sau mai multe doze de radiaţie şi un antagonist al antigenului citotoxic al limfocitelor T (CTLA). în anumite realizări, antagonistul CTLA este un anticorp anti-CTLA (de exemplu, ipilimumab).
Оn anumite exemple de realizare, prezenta invenţie furnizează metode pentru suprimarea sau eliminarea activităţii Treg, metodele cuprinzвnd administrarea unui subiect care are nevoie de acesta a unui anticorp anti-PD-1 sau a unui fragment de legare la antigen al acestuia оn combinaţie cu una sau mai multe doze de radiaţie şi un antagonist al genei de activare a limfocitelor 3 (LAG-3). în anumite realizări, antagonistul LAG-3 este un anticorp anti-LAG-3. Anticorpii anti-LAG-3 care pot fi utilizaţi оn contextul metodelor prezentei invenţii sunt dezvăluiţi оn USSN 15/289.032 (depus la 7 octombrie 2016).
În anumite realizări, prezenta invenţie furnizează metode pentru suprimarea sau eliminarea activităţii Treg, metodele cuprinzвnd administrarea unui subiect care are nevoie de acesta a unui anticorp anti-PD-1 sau a unui fragment de legare la antigen al acestuia оn combinaţie cu una sau mai multe doze de radiaţii şi ciclofosfamidă..
Оntr-un aspect, metodele prezentei invenţii cuprind administrarea unui anticorp anti-PD-1 оn combinaţie cu terapia cu radiaţii şi a unui agent terapeutic suplimentar selectat din grupul constвnd dintr-un antagonist GITR, un anticorp anti-LAG-3 şi ciclofosfamidă. la un subiect cu o tumoare solidă, în care administrarea are ca rezultat un efect selectat din grupul constвnd din inhibarea creşterii tumorii, reducerea dimensiunii unei tumori, оntвrzierea creşterii tumorii, inhibarea metastazei tumorale, reducerea leziunilor metastatice în timp. , utilizarea redusă a agenţilor chimioterapeutici sau citotoxici, supravieţuire crescută, răspuns complet, răspuns parţial şi boală stabilă. În anumite aspecte, administrarea are ca rezultat reducerea sarcinii tumorale la subiect. în anumite realizări, subiectul are o tumoare mare. Aşa cum este definit în altă parte aici, termenul "tumoare mare" se referă la dimensiunea tumorii şi este corelat cu sarcina tumorală crescută şi probabilitatea crescută de apariţie a metastazelor. Оn anumite aspecte, termenul se referă la o malignitate avansată.
Anticorpi anti-PD-1 şi fragmente ale acestora de legare la antigen
Conform anumitor exemple de realizare ale prezentei invenţii, metodele cuprind administrarea unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un anticorp anti-PD-1 sau un fragment al acestuia de legare la antigen. Termenul "anticorp", aşa cum este utilizat aici, include molecule de imunoglobulină cuprinzând patru lanţuri polipeptidice, două lanţuri grele (H) şi două lanţuri uşoare (L) interconectate prin legături disulfurice, precum şi multimeri ai acestora (de exemplu, IgM). Оntr-un anticorp tipic, fiecare lanţ greu cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu (abreviată aici ca HCVR sau VH) şi o regiune constantă a lanţului greu. Regiunea constantă a lanţului greu cuprinde trei domenii, CH1, CH2 şi CH3. Fiecare lanţ uşor cuprinde o regiune variabilă a lanţului uşor (abreviată aici ca LCVR sau VL) şi o regiune constantă a lanţului uşor. Regiunea constantă a lanţului uşor cuprinde un domeniu (CL1). Regiunile VH şi VL pot fi subdivizate оn continuare în regiuni de hipervariabilitate, numite regiuni de determinare a complementarităţii (CDR), intercalate cu regiuni care sunt mai conservate, numite regiuni cadru (FR). Fiecare VHand VLi este compus din trei CDR-uri şi patru FR-uri, aranjate de la amino-terminal la carboxi-terminal în următoarea ordine: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Оn diferite realizări ale invenţiei, FR-urile anticorpului anti-IL-4R (sau porţiunea de legare a antigenului a acestuia) pot fi identice cu secvenţele liniei germinale umane sau pot fi modificate оn mod natural sau artificial. O secvenţă consens de aminoacizi poate fi definită pe baza unei analize alăturate a două sau mai multe CDR-uri.
Termenul "anticorp", aşa cum este utilizat aici, include, de asemenea, fragmente de legare la antigen ale moleculelor de anticorp complet. Termenii „porţiune de legare la antigen» a unui anticorp, „fragment de legare la antigen» a unui anticorp şi altele asemenea, aşa cum sunt utilizate aici, includ orice polipeptidă sau glicoproteină care se leagă în mod specific la o polipeptidă naturală, obţinută enzimatic, sintetică sau modificată genetic antigenul pentru a forma un complex. Pot fi derivate fragmente de legare la antigen ale unui anticorp, de ex. , din molecule de anticorp complet folosind orice tehnici standard adecvate, cum ar fi digestia proteolitică sau tehnici de inginerie genetică recombinantă care implică manipularea şi exprimarea ADN-ului care codifică domenii variabile şi opţional constante ale anticorpului. Un astfel de ADN este cunoscut şi/sau este uşor disponibil de la, de ex. , surse comerciale, biblioteci ADN (inclusiv, de exemplu, biblioteci fagi-anticorpi) sau pot fi sintetizate. ADN-ul poate fi secvenţiat şi manipulat chimic sau prin utilizarea tehnicilor de biologie moleculară, de exemplu, pentru a aranja unul sau mai multe domenii variabile şi/sau constante оntr-o configuraţie adecvată sau pentru a introduce codoni, a crea resturi de cisteină, a modifica, adăuga sau şterge aminoacizi. , etc.
Exemple nelimitative de fragmente de legare la antigen includ: (i) fragmente Fab; (ii) fragmente F(ab')2; (iii) fragmente Fd; (iv) fragmente Fv; (v) molecule Fv (scFv) cu catenă unică; (vi) fragmente dAb; şi (vii) unităţi de recunoaştere minimă constând din resturile de aminoacizi care imită regiunea hipervariabilă a unui anticorp (de exemplu, o regiune izolată de determinare a complementarităţii (CDR) cum ar fi o peptidă CDR3) sau o peptidă FR3-CDR3-FR4 constrânsă. Alte molecule modificate, cum ar fi anticorpi specifici unui domeniu, anticorpi cu un singur domeniu, anticorpi cu deleţie de domeniu, anticorpi himeric, anticorpi grefaţi cu CDR, diacorpi, triacorpi, tetracorpi, minicorpi, nanocorpi (de exemplu, nanocorpi monovalenţi, nanocorpi bivalenţi etc.), mici imunofarmaceutice modulare (SMIP) şi domenii variabile IgNAR de rechin, sunt de asemenea cuprinse оn expresia "fragment de legare la antigen", aşa cum este utilizat aici.
Un fragment de legare la antigen al unui anticorp va cuprinde de obicei cel puţin un domeniu variabil. Domeniul variabil poate fi de orice dimensiune sau compoziţie de aminoacizi şi va cuprinde оn general cel puţin un CDR care este adiacent sau оn cadru cu una sau mai multe secvenţe cadru. Оn fragmentele de legare la antigen care au un domeniu VH asociat cu un domeniu VL, domeniile VH şi VL pot fi situate unul faţă de celălalt în orice aranjament adecvat. De exemplu, regiunea variabilă poate fi dimerică şi conţine dimeri VH-VH, VH-VL sau VL-VL. Alternativ, fragmentul de legare la antigen al unui anticorp poate conţine un domeniu VH sau VL monomeric.
Оn anumite aspecte, un fragment de legare la antigen al unui anticorp poate conţine cel puţin un domeniu variabil legat covalent la cel puţin un domeniu constant. Configuraţiile exemplificative, nelimitative ale domeniilor variabile şi constante care pot fi găsite într-un fragment de legare la antigen al unui anticorp din prezenta invenţie includ: (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (v) VH-CH1-CH2-CH3; (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; şi (xiv) VL-CL. оn orice configuraţie de domenii variabile şi constante, incluzвnd oricare dintre configuraţiile exemplificative enumerate mai sus, domeniile variabile şi constante pot fi fie legate direct între ele, fie pot fi legate printr-o balama sau o regiune de legătură completă sau parţială. O regiune balama poate consta din cel puţin 2 (de exemplu, 5, 10, 15, 20, 40, 60 sau mai mulţi) aminoacizi care au ca rezultat o legătură flexibilă sau semiflexibilă între domenii variabile şi/sau constante adiacente într-o singură polipeptidă moleculă. Mai mult, un fragment de legare la antigen al unui anticorp al prezentei invenţii poate cuprinde un homo-dimer sau hetero-dimer (sau alt multimer) al oricăreia dintre configuraţiile de domenii variabile şi constante enumerate mai sus în asociere necovalentă unul cu celălalt şi/ sau cu unul sau mai multe domenii VHor VL monomerice (de exemplu, prin legătură(e) disulfurică).
Termenul "anticorp", aşa cum este utilizat aici, include, de asemenea, anticorpi multispecifici (de exemplu, bispecifici). Un anticorp multispecific sau un fragment de legare la antigen al unui anticorp va cuprinde de obicei cel puţin două domenii variabile diferite, în care fiecare domeniu variabil este capabil să se lege în mod specific la un antigen separat sau la un epitop diferit de pe acelaşi antigen. Orice format de anticorp multispecific poate fi adaptat pentru utilizare оn contextul unui anticorp sau al unui fragment de legare la antigen al unui anticorp din prezenta invenţie utilizând tehnici de rutină disponibile în domeniu. De exemplu, prezenta invenţie include metode care cuprind utilizarea anticorpilor bispecifici оn care un braţ al unei imunoglobuline este specific pentru PD-1 sau un fragment al acestuia, iar celălalt braţ al imunoglobulinei este specific pentru o a doua ţintă terapeutică sau este conjugat la o ţintă terapeutică secundară. fragment terapeutic. Exemple de formate bispecifice care pot fi utilizate оn contextul prezentei invenţii includ, fără limitare, de ex. , formate bispecifice bazate pe scFv sau diabody, fuziuni IgG-scFv, domeniu variabil dublu (DVD)-lg, Quadroma, butoane în găuri, lanţ uşor comun (de exemplu, lanţ uşor comun cu butoane în găuri etc.), CrossMab, CrossFab, corp (SEED), fermoar cu leucină, Duobody, lgG1/lgG2, Fab cu dublă acţiune ( Formatele DAF)-lgG şi Mab2bispecifice (a se vedea, de exemplu, Klein şi colab. 2012, mAbs 4:6, 1-11, şi referinţele citate aici, pentru o revizuire a formatelor de mai sus). Anticorpii bispecifici pot fi, de asemenea, construiţi folosind conjugarea peptidă/acid nucleic, de ex , în care aminoacizii nenaturali cu reactivitate chimică ortogonală sunt utilizaţi pentru a genera conjugate anticorp-oligonucleotide specifice locului care apoi se auto-asambla оn complexe multimerice cu compoziţie, valenţă şi geometrie definite. (A se vedea, de exemplu, Kazane şi colab., J. Am. Chem. Soc. [Epub: Dec.
4, 2012]).
Anticorpii utilizaţi оn metodele prezentei invenţii pot fi anticorpi umani. Termenul "anticorp uman", aşa cum este utilizat aici, este destinat să includă anticorpi având regiuni variabile şi constante derivate din secvenţele de imunoglobuline ale liniei germinale umane. Anticorpii umani conform invenţiei pot include totuşi resturi de aminoacizi necodificate de secvenţele de imunoglobuline ale liniei germinale umane (de exemplu, mutaţii introduse prin mutageneză aleatorie sau specifică locului in vitro sau prin mutaţie somatică in vivo), de exemplu оn CDR-uri şi оn special CDR3 . Cu toate acestea, termenul "anticorp uman", aşa cum este utilizat aici, nu este destinat să includă anticorpi în care secvenţele CDR derivate din linia germinativă a unei alte specii de mamifere, cum ar fi un şoarece, au fost grefate pe secvenţe cadru umane.
Anticorpii utilizaţi оn metodele prezentei invenţii pot fi anticorpi umani recombinanţi. Termenul "anticorp uman recombinant", aşa cum este utilizat aici, este destinat să includă toţi anticorpii umani care sunt preparaţi, exprimaţi, creaţi sau izolaţi prin mijloace recombinante, cum ar fi anticorpii exprimaţi folosind un vector de expresie recombinant transfectat într-o celulă gazdă (descris în continuare mai jos). ), anticorpi izolaţi dintr-o bibliotecă de anticorpi umani recombinanţi, combinatori (descrise mai jos), anticorpi izolaţi de la un animal (de exemplu, un şoarece) care este transgenic pentru genele imunoglobulinei umane [vezi de ex. , Taylor şi colab. (1992) Nucl. Acizi Res. 20:6287-6295] sau anticorpi preparaţi, exprimaţi, creaţi sau izolaţi prin orice alte mijloace care implică despicarea secvenţelor genei de imunoglobuline umane la alte secvenţe ADN. Astfel de anticorpi umani recombinanţi au regiuni variabile şi constante derivate din secvenţele de imunoglobulină germinativă umană. În anumite exemple de realizare, totuşi, astfel de anticorpi umani recombinanţi sunt supuşi mutagenezei in vitro (sau, atunci cвnd este utilizat un animal transgenic pentru secvenţe Ig umane, mutagenezei somatice in vivo) şi astfel secvenţele de aminoacizi ale regiunilor VH şi VL ale anticorpilor recombinanţi sunt secvenţe care, deşi derivate din şi legate de secvenţele VH şi VL ale liniei germinale umane, pot să nu existe în mod natural în repertoriul liniei germinale de anticorpi umani in vivo.
Anticorpii utilizaţi оn metodele prezentei invenţii leagă în mod specific PD-1. Termenul "se leagă în mod specific" sau altele asemenea, înseamnă că un anticorp sau un fragment de legare la antigen al acestuia formează un complex cu un antigen care este relativ stabil în condiţii fiziologice. Metodele pentru determinarea dacă un anticorp se leagă în mod specific la un antigen sunt bine cunoscute în domeniu şi includ, de exemplu, dializa la echilibru, rezonanţa plasmonului de suprafaţă şi altele asemenea. De exemplu, un anticorp care "se leagă în mod specific" PD-1, aşa cum este utilizat оn contextul prezentei invenţii, include anticorpi care leagă PD-1 sau o porţiune a acestuia cu un KD mai mic de aproximativ 500 nM, mai puţin de aproximativ 300 nM, mai puţin de aproximativ 200 nM, mai puţin de aproximativ 100 nM, mai puţin de aproximativ 90 nM, mai puţin de aproximativ 80 nM, mai puţin de aproximativ 70 nM, mai puţin de aproximativ 60 nM, mai puţin de aproximativ 50 nM, mai puţin de aproximativ 40 nM, mai puţin de aproximativ 40 nM 30 nM, mai puţin de aproximativ 20 nM, mai puţin de aproximativ 10 nM, mai puţin de aproximativ 5 nM, mai puţin de aproximativ 4 nM, mai puţin de aproximativ 3 nM, mai puţin de aproximativ 2 nM, mai puţin de aproximativ 1 nM sau mai puţin de aproximativ 0,5 nM , aşa cum se măsoară într-un test de rezonanţă plasmonică de suprafaţă. Un anticorp izolat care leagă în mod specific PD-1 uman poate avea, totuşi, reactivitate оncrucişată cu alţi antigeni, cum ar fi moleculele PD-1 de la alte specii (non-umane).
Conform anumitor exemple de realizare ale prezentei invenţii, anticorpul anti-PD-1 sau fragmentul acestuia de legare la antigen cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu (HCVR), o regiune variabilă a lanţului uşor (LCVR) şi/sau regiuni determinante de complementaritate (CDR-uri) cuprinzвnd secvenţele de aminoacizi ale oricăruia dintre anticorpii anti-PD-1, aşa cum sunt expuşi оn publicaţia de brevet US Nr. 20150203579. Оn anumite exemple de realizare, anticorpul anti-PD-1 sau fragmentul de legare la antigen al acestuia care poate fi utilizat оn contextul metodelor din prezenta invenţie cuprinde regiunile de determinare a complementarităţii lanţului greu (HCDR) ale unei regiuni variabile a lanţului greu (HCVR). ) cuprinzвnd secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 1 şi regiunile de determinare a complementarităţii lanţului uşor (LCDR) ale unei regiuni variabile a lanţului uşor (LCVR) cuprinzвnd secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 2. Conform anumitor realizări, anticorpul anti-PD-1 sau fragmentul de legare la antigen al acestuia cuprinde trei HCDR-uri (HCDR1, HCDR2 şi HCDR3) şi trei LCDR-uri (LCDR1, LCDR2 şi LCDR3), оn care HCDR1 cuprinde secvenţa de aminoacizi a SEQ ID. NR 3; HCDR2 cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 4; HCDR3 cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 5; LCDR1 cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 6; LCDR2 cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 7; şi LCDR3 cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 8. În încă alte variante de realizare, anticorpul anti-PD-1 sau fragmentul acestuia de legare la antigen cuprinde un HCVR care cuprinde SECV ID NR: 1 şi un LCVR cuprinzвnd SECV ID NR: 2. Оn anumite variante de realizare, anticorpul anti-PD-1 pentru utilizare оn prezenta invenţie, cuprinde un lanţ greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi din SECV ID NR: 9. Оn unele exemple de realizare, anticorpul anti-PD-1 cuprinde un lanţ uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi din SECV ID NR: 10. Un exemplu de anticorp care cuprinde o catenă grea care cuprinde secvenţa de aminoacizi din SECV ID NR: 9 şi un lanţ uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi din SECV ID NR: 10 este anticorpul anti-PD-1 complet uman cunoscut sub numele de REGN2810 şi cunoscut şi ca emplumab. Conform anumitor exemple de realizare, metodele prezentei invenţii cuprind utilizarea REGN2810 sau un bioechivalent al acestuia. Termenul „bioechivalent», aşa cum este utilizat aici, se referă la anticorpi anti-PD-1 sau proteine de legare la PD-1 sau fragmente ale acestora care sunt echivalenţi farmaceutici sau alternative farmaceutice a căror rată şi/sau grad de absorbţie nu prezintă o diferenţă semnificativă cu cel al REGN2810 atunci când este administrat în aceeaşi doză molară în condiţii experimentale similare, fie în doză unică, fie în doză multiplă. Оn contextul invenţiei, termenul se referă la proteine de legare la antigen care se leagă la PD-1 care nu au diferenţe semnificative clinic cu REGN2810 оn ceea ce priveşte siguranţa, puritatea şi/sau potenţa lor.
Conform anumitor variante de realizare ale prezentei invenţii, PD-1 anti-uman, sau fragmentul acestuia de legare la antigen, cuprinde un HCVR avвnd identitate de secvenţă de 90%, 95%, 98% sau 99% cu SECV ID NR: 1.
Conform anumitor realizări ale prezentei invenţii, PD-1 anti-uman sau fragmentul acestuia de legare la antigen cuprinde un LCVR avвnd identitate de secvenţă de 90%, 95%, 98% sau 99% cu SECV ID NR: 2.
Conform anumitor realizări ale prezentei invenţii, PD-1 anti-uman, sau fragmentul acestuia de legare la antigen, cuprinde un HCVR care cuprinde o secvenţă de aminoacizi a SECV ID NR: 1 având nu mai mult de 5 substituţii de aminoacizi. Conform anumitor realizări ale prezentei invenţii, PD-1 anti-uman, sau fragmentul acestuia de legare la antigen, cuprinde un LCVR care cuprinde o secvenţă de aminoacizi a SECV ID NR: 2 având nu mai mult de 2 substituţii de aminoacizi.
Identitatea secvenţei poate fi măsurată prin orice metodă cunoscută în domeniu (de exemplu, GAP, BESTFIT şi BLAST).
Prezenta invenţie include, de asemenea, utilizarea anticorpilor anti-PD-1 оn metode de tratare a cancerului, оn care anticorpii anti-PD-1 cuprind variante ale oricăreia dintre secvenţele de aminoacizi HCVR, LCVR şi/sau CDR descrise aici avвnd una sau mai multe substituţii conservatoare de aminoacizi. De exemplu, prezenta invenţie include utilizarea anticorpilor anti-PD-1 avвnd secvenţe de aminoacizi HCVR, LCVR şi/sau CDR cu, de exemplu, 10 sau mai puţine, 8 sau mai puţine, 6 sau mai puţine, 4 sau mai puţine, etc. substituţii conservatoare de amino acid оn raport cu oricare dintre secvenţele de aminoacizi HCVR, LCVR şi/sau CDR descrise aici.
Alţi anticorpi anti-PD-1 includ, de ex. , anticorpii la care se face referire şi sunt cunoscuţi оn domeniu ca nivolumab (Brevet SUA Nr. 8008449), pembrolizumab (Brevet US Nr. 8354509), MEDI0608 (Brevet US Nr. 8609089), pidilizumab (Brevet US Nr. 8686119) sau oricare a anticorpilor anti-PD-1, aşa cum sunt enunţaţi оn brevetele US nr. 6808710, 7488802, 8168757, 8354509, 8779105, sau 8900587.
Anticorpii anti-PD-1 utilizaţi оn contextul metodelor din prezenta invenţie pot avea caracteristici de legare dependente de pH. De exemplu, un anticorp anti-PD-1 pentru utilizare оn metodele prezentei invenţii poate prezenta legare redusă la PD-1 la pH acid оn comparaţie cu pH neutru. Alternativ, un anticorp anti-PD-1 al invenţiei poate prezenta legare sporită la antigenul său la pH acid în comparaţie cu pH neutru. Expresia "pH acid" include valori ale pH-ului mai mici de aproximativ 6,2, de ex. , aproximativ 6.0, 5.95, 5.9, 5.85, 5.8, 5.75, 5.7, 5.65, 5.6, 5.55, 5.5, 5.45, 5.4, 5.35, 5.3, 5.25, 5.3, 5.25, 5.3, 5.25, 5.5, 5.0, 5.5. Aşa cum este utilizată aici, expresia "pH neutru" înseamnă un pH de aproximativ 7,0 până la aproximativ 7,4. Expresia „pH neutru» include valori ale pH-ului de aproximativ 7,0, 7,05, 7,1, 7,15, 7,2, 7,25, 7,3, 7,35 şi 7,4.
În anumite cazuri, „legarea redusă la PD-1 la pH acid în comparaţie cu pH-ul neutru» este exprimată în termeni de raport dintre valoarea KD a anticorpului care se leagă la PD-1 la pH acid şi valoarea KD a anticorpului care se leagă la PD -1 la pH neutru (sau invers). De exemplu, un anticorp sau un fragment al acestuia de legare la antigen poate fi considerat ca prezentând „legare redusă la PD-1 la pH acid în comparaţie cu pH neutru» оn scopurile prezentei invenţii, dacă anticorpul sau fragmentul de legare la antigen al acestuia prezintă un raport KD acid. /neutral de aproximativ 3,0 sau mai mare. Оn anumite exemple de realizare, raportul KD acid/neutru pentru un anticorp sau un fragment de legare la antigen al prezentei invenţii poate fi de aproximativ 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0, 8,0, 8,0, 8,0. , 9.5, 10.0, 10.5, 1 1 .0, 1 1 .5, 12.0, 12.5, 13.0, 13.5, 14.0, 14.5, 15.0, 20.0, 25.0, 30.0, 40.0, 50.0, 60.0, 70.0, 100.0 sau mai mare.
Pot fi obţinuţi anticorpi cu caracteristici de legare dependente de pH, de ex. , prin screeningul unei populaţii de anticorpi pentru legarea redusă (sau îmbunătăţită) la un anumit antigen la pH acid оn comparaţie cu pH neutru. În plus, modificările domeniului de legare a antigenului la nivelul aminoacizilor pot produce anticorpi cu caracteristici dependente de pH. De exemplu, prin substituirea unuia sau mai multor aminoacizi ai unui domeniu de legare la antigen (de exemplu, într-un CDR) cu un rest de histidină, se poate obţine un anticorp cu legare de antigen redusă la pH acid relativ la pH neutru. Aşa cum este utilizată aici, expresia "pH acid" înseamnă un pH de 6,0 sau mai mic.
Terapii combinate
Metodele prezentei invenţii, conform anumitor variante de realizare, cuprind administrarea subiectului a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un anticorp anti-PD-1. Оn anumite exemple de realizare, metodele prezentei invenţii cuprind administrarea terapiei cu radiaţii оn combinaţie cu un anticorp anti-PD-1 pentru activitate aditivă sau sinergică pentru tratarea cancerului. Aşa cum este utilizată aici, expresia "în combinaţie cu" înseamnă că terapia cu radiaţii este administrată înainte, după sau concomitent cu anticorpul anti-PD-1. Termenul „оn combinaţie cu» include, de asemenea, administrarea secvenţială sau concomitentă de anticorp anti-PD-1 şi radioterapie. De exemplu, atunci cвnd este administrat „оnainte» de radioterapie, anticorpul anti-PD-1 poate fi administrat mai mult de 150 de ore, aproximativ 150 de ore, aproximativ 100 de ore, aproximativ 72 de ore, aproximativ 60 de ore, aproximativ 48 de ore, aproximativ 36 de ore , aproximativ 24 ore, aproximativ 12 ore, aproximativ 10 ore, aproximativ 8 ore, aproximativ 6 ore, aproximativ 4 ore, aproximativ 2 ore, aproximativ 1 ora sau aproximativ 30 minute, aproximativ 15 minute sau aproximativ 10 minute înainte de administrarea radioterapia. Când este administrat „după» radioterapie, anticorpul anti-PD-1 poate fi administrat aproximativ 10 minute, aproximativ 15 minute, aproximativ 30 minute, aproximativ 1 oră, aproximativ 2 ore, aproximativ 4 ore, aproximativ 6 ore, aproximativ 8 ore , aproximativ 10 ore, aproximativ 12 ore, aproximativ 24 de ore, aproximativ 36 de ore, aproximativ 48 de ore, aproximativ 60 de ore, aproximativ 72 de ore sau mai mult de 72 de ore după administrarea radioterapiei. Administrarea „concomitentă» cu radioterapia înseamnă că anticorpul anti-PD-1 este administrat subiectului оn mai puţin de 10 minute (înainte, după sau în acelaşi timp) de la administrarea radioterapiei.
Оn anumite exemple de realizare, metodele prezentei invenţii cuprind administrarea unui agent terapeutic suplimentar оn care agentul terapeutic suplimentar este un medicament anti-cancer. Aşa cum este utilizat aici, „medicament anti-cancer» înseamnă orice agent util pentru tratarea cancerului incluzând, dar fără a se limita la, citotoxine şi agenţi cum ar fi antimetaboliţi, agenţi de alchilare, antracicline, antibiotice, agenţi antimitotici, procarbazină, hidroxiuree, asparaginaza, corticosteroizi, mitotan. (0,P'-(DDD)), biologii (de exemplu, anticorpi şi interferoni) şi agenţi radioactivi. Aşa cum este utilizat aici, "o citotoxină sau agent citotoxic", se referă de asemenea la un agent chimioterapeutic şi înseamnă orice agent care este dăunător celulelor. Exemplele includ, dar nu se limitează la, Taxol® (paclitaxel), temozolamidă, citocalazina B, gramicidină D, bromură de etidio, emetină, cisplatină, mitomicină, etoposidă, tenoposidă, vincristină, vinblastină, coichicină, doxorubicină, daunorubicină, dionhidroxi, antihranică. mitoxantronă, mitramicină, actinomicina D, 1-dehidrotestosteron, glucocorticoizi, procaină, tetracaină, lidocaină, propranolol şi puromicina şi analogi sau omologi ai acestora.
Оn anumite exemple de realizare, metodele prezentei invenţii cuprind administrarea unui agent terapeutic suplimentar sau a unui regim terapeutic sau a unei proceduri selectate din grupul constвnd din intervenţii chirurgicale, radiaţii, un inhibitor al ligandului de moarte programată 1 (PD-L1) (de exemplu, un anti-PD). -anticorp L1 aşa cum este dezvăluit în publicaţia de brevet US 2015/0203580 sau atezolizumab), un inhibitor al genei de activare a limfocitelor 3 (LAG-3) (de exemplu, un anticorp anti-LAG-3), o proteină 4 asociată limfocitelor T citotoxice (CTLA). -4) inhibitor (de exemplu, ipilimumab), un inhibitor al receptorului factorului de necroză tumorală (GITR) indus de glucocorticoizi (de exemplu, un anticorp anti-GITR), un inhibitor de imunoglobulină a celulelor T şi mucină care conţine -3 (TIM3), un inhibitor B- şi inhibitor al atenuatorului de limfocite T (BTLA), un imunoreceptor al celulelor T cu inhibitor al domeniilor Ig şi ITIM (TIGIT), un inhibitor CD47, un antagonist al altui co-inhibitor sau ligand al celulelor T (de exemplu, un anticorp la CD-28, 2B4, LY108, LAIR1, ICOS, CD160 sau VISTA), un inhibitor CD20 (de exemplu, un anticorp anti-CD20 sau un anticorp bispecific CD3/CD20) un inhibitor de indoleamin-2,3-dioxigenază (IDO), o creştere a endoteliului vascular antagonist al factorului (VEGF) [de exemplu, o „Capcană VEGF» cum ar fi aflibercept sau altă proteină de fuziune care inhibă VEGF, aşa cum este prezentat оn US 7.087.411, sau un anticorp anti-VEGF sau un fragment de legare la antigen al acestuia (de exemplu, bevacizumab, sau ranibizumab) sau un inhibitor de kinază cu moleculă mică al receptorului VEGF (de exemplu, sunitinib, sorafenib sau pazopanib)], un inhibitor de angiopoietină 2 (Ang2) (de exemplu, nesvacumab), un inhibitor al factorului de creştere transformant beta (TGFp), un inhibitor CD38 , un inhibitor al receptorului factorului de creştere epidermic (EGFR) (de exemplu, erlotinib, cetuximab), un agonist al unui receptor co-stimulator (de exemplu, un agonist al proteinei înrudite cu TNFR indusă de glucocorticoizi), un anticorp la un antigen specific tumorii. de exemplu, CA9, CA125, antigenul 3 asociat melanomului (MAGE3), antigenul carcinoembrionar (CEA), vimentina, tumora-M2-PK, antigenul specific de prostată (PSA), mucin-1, MART-1 şi CA19-9] , un vaccin (de ex. , Bacillus Calmette-Guerin, un vaccin împotriva cancerului), ciclofosfamidă, un adjuvant pentru creşterea prezentării antigenului (de exemplu, factor de stimulare a coloniilor de macrofage granulocite), o citotoxină, un agent chimioterapeutic (de exemplu, dacarbazină, temozolomidă, docetaxel, doxorubicină, ciunsplatrubicin, , carboplatină, gemcitabină, metotrexat, mitoxantronă, oxaliplatin, paclitaxel şi vincristină), un inhibitor al receptorului de interleukină-6 (IL-6R) (de exemplu, sarilumab), un inhibitor IL-4R (de exemplu, dupilumab), un inhibitor IL-10, o citokină cum ar fi IL-2, IL-7, IL-21 şi IL-15, un conjugat anticorp-medicament (ADC) (de exemplu, anti-CD19-DM4 ADC şi anti-DS6-DM4 ADC), celule T himerice receptor de antigen ( de exemplu, celulele T vizate de CD19), un medicament antiinflamator (de exemplu, corticosteroizi şi medicamente antiinflamatoare nesteroidiene) şi un supliment alimentar, cum ar fi antioxidanţii.
Оn anumite exemple de realizare, metodele invenţiei cuprind administrarea unui anticorp anti-PD-1 оn combinaţie cu terapia cu radiaţii şi, opţional, a unui anticorp anti-GITR pentru a genera răspunsuri anti-tumorale durabile pe termen lung şi/sau pentru a оmbunătăţi supravieţuirea pacienţilor cu cancer. . Оn unele variante de realizare, metodele invenţiei cuprind administrarea radioterapiei înainte de, concomitent sau după administrarea unui anticorp anti-PD-1 şi a unui anticorp anti-GITR la un pacient cu cancer. De exemplu, radioterapia poate fi administrată în una sau mai multe doze la leziunile tumorale după administrarea uneia sau mai multor doze de anticorpi. În unele exemple de realizare, radioterapia poate fi administrată local unei leziuni tumorale pentru a spori imunogenitatea locală a tumorii unui pacient (radiaţii adjuvante) şi/sau pentru a distruge celulele tumorale (radiaţii ablative) după administrarea sistemică a unui anticorp anti-PD-1 şi /sau un anticorp anti-GITR. Оn anumite exemple de realizare, terapia cu radiaţii este administrată la o primă leziune tumorală, dar nu la o a doua leziune tumorală, în care administrarea în combinaţie cu anticorpul anti-PD-1 conduce la regresia tumorii atвt оn prima cвt şi în cea de-a doua leziune tumorală (abscopală). efect). în anumite exemple de realizare, metodele prezentei invenţii cuprind administrarea unui anticorp anti-PD-1 оn combinaţie cu radioterapie şi, opţional, a unui anticorp anti-GITR pentru a genera efect abscopal prelungit.
În anumite realizări, un anticorp anti-PD-1 poate fi administrat оn combinaţie cu radioterapie şi un agent chimioterapeutic (de exemplu, temozolomidă sau ciclofosfamidă), un antagonist VEGF (de exemplu, aflibercept) sau factor de stimulare a coloniilor de macrofage granulocitare.
Compoziţii farmaceutice şi administrare
Prezenta invenţie include metode care cuprind administrarea unui anticorp anti-PD-1 оn combinaţie cu radiaţie la un subiect оn care anticorpul anti-PD-1 este conţinut оntr-o compoziţie farmaceutică. Compoziţiile farmaceutice ale invenţiei pot fi formulate cu purtători adecvaţi, excipienţi şi alţi agenţi care asigură transferul, livrarea, toleranţa şi altele asemenea adecvate. O multitudine de formulări adecvate pot fi găsite în formularul cunoscut de toţi chimiştii farmaceutici: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. Aceste formulări includ, de exemplu, pulberi, paste, unguente, jeleuri, ceară, uleiuri, lipide, vezicule care conţin lipide (cationice sau anionice) (cum ar fi LIPOFECTIN™), conjugaţi ADN, paste de absorbţie anhidre, ulei în apă şi apă. -emulsii în ulei, emulsii carbowax (polietilen glicoli de diferite greutăţi moleculare), geluri semisolide şi amestecuri semisolide care conţin carbowax. Vezi, de asemenea, Powell et al. " Compendiu de excipienţi pentru formulări parenterale" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311.
Sunt cunoscute diferite sisteme de eliberare şi pot fi utilizate pentru a administra compoziţia farmaceutică a invenţiei, de ex. , оncapsulare оn lipozomi, microparticule, microcapsule, celule recombinante capabile să exprime virusurile mutante, endocitoză mediată de receptor (vezi, de exemplu, Wu şi colab., 1987, J. Biol. Chim. 262: 4429-4432). Metodele de administrare includ, dar nu se limitează la, căile intradermice, intramusculare, intraperitoneale, intravenoase, subcutanate, intranazale, epidurale şi orale. Compoziţia poate fi administrată pe orice cale convenabilă, de exemplu prin perfuzie sau injectare în bolus, prin absorbţie prin epiteliu sau mucoasa mucocutanată (de exemplu, mucoasa bucală, mucoasa rectală şi intestinală etc.) şi poate fi administrată împreună cu alţi agenţi biologic activi.
O compoziţie farmaceutică a prezentei invenţii poate fi administrată subcutanat sau intravenos cu un ac standard şi o seringă. în plus, în ceea ce priveşte administrarea subcutanată, un dispozitiv de livrare a stiloului injector (pen) are aplicaţii оn eliberarea unei compoziţii farmaceutice conform prezentei invenţii. Un astfel de dispozitiv de livrare a stiloului injector (pen) poate fi reutilizabil sau de unică folosinţă. Un dispozitiv de livrare a stiloului injector (pen) reutilizabil utilizează în general un cartuş оnlocuibil care conţine o compoziţie farmaceutică. Odată ce toată compoziţia farmaceutică din cartuş a fost administrată şi cartuşul este gol, cartuşul gol poate fi aruncat cu uşurinţă şi оnlocuit cu un cartuş nou care conţine compoziţia farmaceutică. Dispozitivul de livrare a pixului poate fi apoi reutilizat. Оntr-un dispozitiv de livrare a stiloului injector (pen) de unică folosinţă, nu există un cartuş înlocuibil. Mai degrabă, dispozitivul de livrare a stiloului injector (pen) de unică folosinţă vine pre-umplut cu compoziţia farmaceutică menţinută într-un rezervor în interiorul dispozitivului. Odată ce rezervorul este golit de compoziţia farmaceutică, întregul dispozitiv este aruncat.
Оn anumite situaţii, compoziţia farmaceutică poate fi eliberată într-un sistem de eliberare controlată. Într-un exemplu de realizare, poate fi utilizată o pompă. Оntr-un alt exemplu de realizare, pot fi utilizate materiale polimerice; vezi, Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida. Într-un alt exemplu de realizare, un sistem de eliberare controlată poate fi plasat оn apropierea ţintei compoziţiei, necesitвnd astfel doar o fracţiune din doza sistemică (vezi, de exemplu, Goodson, 1984, în Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115- 138). Alte sisteme de eliberare controlată sunt discutate оn recenzia lui Langer, 1990, Science 249: 1527-1533.
Preparatele injectabile pot include forme de dozare pentru injecţii intravenoase, subcutanate, intracutanate şi intramusculare, perfuzii prin picurare etc. Aceste preparate injectabile pot fi preparate prin metode cunoscute. De exemplu, preparatele injectabile pot fi preparate, de ex., prin dizolvarea, suspendarea sau emulsionarea anticorpului sau a sării sale descrise mai sus într-un mediu apos steril sau într-un mediu uleios utilizat în mod convenţional pentru injecţii. Ca mediu apos pentru injecţii, există, de exemplu, soluţie salină fiziologică, o soluţie izotonă care conţine glucoză şi alţi agenţi auxiliari, etc., care pot fi utilizate оn combinaţie cu un agent de solubilizare adecvat, cum ar fi un alcool (de exemplu, etanol), un polialcool (de exemplu, propilen glicol, polietilen glicol), un surfactant neionic [de ex. , polisorbat 80, HCO-50 (aduct polioxietilen (50 mol) de ulei de ricin hidrogenat)] etc. Ca mediu uleios, se folosesc, de ex., ulei de susan, ulei de soia etc., care poate fi utilizat оn combinaţie cu un agent de solubilizare cum ar fi benzoat de benzii, alcool benzilic etc. Injecţia astfel preparată este de preferinţă umplută într-o fiolă adecvată.
Оn mod avantajos, compoziţiile farmaceutice pentru utilizare orală sau parenterală descrise mai sus sunt preparate în forme de dozare într-o doză unitară potrivită pentru a se potrivi unei doze de ingrediente active. Astfel de forme de dozare într-o doză unitară includ, de exemplu, tablete, pastile, capsule, injecţii (fiole), supozitoare etc.
Оn anumite exemple de realizare, prezenta invenţie furnizează o formulare farmaceutică care cuprinde o cantitate terapeutică dintr-un anticorp anti-PD-1 şi un purtător farmaceutic. în anumite exemple de realizare, prezenta invenţie asigură un anticorp anti-PD-1 formulat într-o compoziţie farmaceutică pentru utilizare în administrare intravenoasă.
Regimuri de administrare
Prezenta invenţie include metode care cuprind administrarea unui subiect a unui anticorp anti-PD-1 la o frecvenţă de dozare de aproximativ patru ori pe săptămână, de două ori pe săptămână, o dată pe săptămână, o dată la două săptămâni, o dată la trei săptămâni, o dată la patru săptămâni. , o dată la cinci săptămâni, o dată la şase săptămâni, o dată la opt săptămâni, o dată la douăsprezece săptămâni sau mai puţin frecvent atвta timp cвt se obţine un răspuns terapeutic. în anumite exemple de realizare, prezenta invenţie include metode care cuprind administrarea unui subiect de radioterapie la o frecvenţă de dozare de aproximativ şapte ori pe săptămână, aproximativ patru ori pe săptămână, de două ori pe săptămână, o dată pe săptămână, o dată la două săptămâni, o dată la trei săptămâni, o dată la patru săptămâni, o dată la cinci săptămâni , o dată la şase săptămâni, o dată la opt săptămâni, o dată la douăsprezece săptămâni sau mai puţin frecvent atвta timp cвt se obţine un răspuns terapeutic. În anumite exemple de realizare, metodele implică administrarea unui anticorp anti-PD-1 în combinaţie cu radioterapie la o frecvenţă de dozare de aproximativ şapte ori pe săptămână, aproximativ patru ori pe săptămână, de două ori pe săptămână, o dată pe săptămână, o dată la două ori. săptămâni, o dată la trei săptămâni, o dată la patru săptămâni, o dată la cinci săptămâni, o dată la şase săptămâni, o dată la opt săptămâni, o dată la nouă săptămâni, o dată la douăsprezece săptămâni sau mai puţin frecvent atвta timp cвt se obţine un răspuns terapeutic.
Оn anumite exemple de realizare, metodele prezentei invenţii cuprind administrarea terapiei cu radiaţii оn care terapia cu radiaţii este terapia cu radiaţii hipofracţionată. în anumite realizări, radioterapia hipofracţionată cuprinde 2 - 12 fracţii. în anumite realizări, cele 2 - 12 fracţii sunt administrate оn zile consecutive. оn anumite exemple de realizare, terapia cu radiaţii este administrată după administrarea uneia sau mai multor doze de anticorp anti-PD-1. în anumite realizări, anticorpul anti-PD-1 este administrat cu 0,5 - 2 săptămâni înainte de administrarea uneia sau mai multor fracţii de radioterapie.
Conform anumitor realizări ale prezentei invenţii, doze multiple de anticorp anti-PD-1 оn combinaţie cu radioterapie pot fi administrate unui subiect pe o perioadă de timp definită. Metodele conform acestui aspect al invenţiei cuprind administrarea secvenţială la un subiect a uneia sau mai multor doze de anticorp anti-PD-1 în combinaţie cu una sau mai multe doze de radiaţii. Aşa cum este utilizat aici, "administrarea secvenţială" înseamnă că fiecare doză de anticorp este administrată subiectului la un moment diferit de timp, de ex. , în zile diferite separate printr-un interval predeterminat (de exemplu, ore, zile, săptămâni sau luni). în anumite exemple de realizare, metodele prezentei invenţii cuprind secvenţial administrarea uneia sau mai multor doze de anticorp anti-PD-1 în care fiecare doză este administrată la 0,5 - 12 săptămâni după doza imediat anterioară. Оn anumite realizări suplimentare, metodele cuprind în plus administrarea de radioterapie. Radioterapia poate fi radioterapie hipofracţionată. în anumite exemple de realizare, terapia cu radiaţii cuprinde 2 - 12 fracţii. оn unele exemple de realizare, fracţiile de radiaţii sunt administrate оn zile consecutive sau zile alternative. оn anumite exemple de realizare, fracţiile de radiaţie sunt administrate o dată la 3 zile, o dată la 4 zile, o dată la 5 zile, o dată la 6 zile, o dată la 7 zile sau o combinaţie a acestora.
Оn anumite exemple de realizare, prezenta invenţie include metode care cuprind administrarea secvenţială la pacient a unei singure doze iniţiale de anticorp anti-PD-1, urmată de una sau mai multe doze secundare de anticorp anti-PD-1 şi, opţional, urmată de una. sau mai multe doze terţiare de anticorp anti-PD-1. оn anumite exemple de realizare, metodele mai cuprind administrarea secvenţială la pacient a unei singure doze iniţiale de radioterapie, urmată de una sau mai multe doze secundare de radioterapie şi, opţional, urmată de una sau mai multe doze terţiare de radioterapie. оn variante de realizare alternative, metodele cuprind оn plus administrarea secvenţială a uneia sau mai multor fracţii de radioterapie hipofracţionată.
Conform anumitor realizări ale prezentei invenţii, doze multiple de anticorp anti-PD-1 şi radioterapie pot fi administrate unui subiect pe o perioadă de timp definită. Metodele conform acestui aspect al invenţiei cuprind administrarea secvenţială la un subiect de doze multiple de anticorp anti-PD-1 şi radiaţii. Aşa cum este utilizat aici, "administrarea secvenţială" înseamnă că fiecare doză de anticorp anti-PD-1 în combinaţie cu terapia cu radiaţii este administrată subiectului la un moment diferit de timp, de ex., оn zile diferite separate printr-un interval predeterminat (de exemplu, ore, zile, săptămâni sau luni).
Termenii "doză iniţială", "doze secundare" şi "doze terţiare" se referă la secvenţa temporală de administrare. Astfel, "doza iniţială" este doza care este administrată la începutul regimului de tratament (denumită şi "doză de bază"); "dozele secundare" sunt dozele care sunt administrate după doza iniţială; iar "dozele terţiare" sunt dozele care sunt administrate după dozele secundare. Dozele iniţiale, secundare şi terţiare pot conţine toate aceeaşi cantitate de anticorp (anticorp anti-PD-1). Оn anumite exemple de realizare, totuşi, cantitatea conţinută în dozele iniţiale, secundare şi/sau terţiare variază una de la alta (de exemplu, ajustată în sus sau în jos după caz) în timpul tratamentului. În anumite realizări, una sau mai multe (de exemplu, 1, 2, 3, 4 sau 5) doze sunt administrate la începutul regimului de tratament ca „doze de încărcare» urmate de doze ulterioare care sunt administrate mai puţin frecvent (de ex, „doze de оntreţinere»). De exemplu, un anticorp anti-PD-1 poate fi administrat unui pacient cu cancer la o doză de încărcare de aproximativ 1 - 3 mg/kg, urmată de una sau mai multe doze de întreţinere de aproximativ 0,1 până la aproximativ 20 mg/kg din doza pacientului. greutate corporala.
Оntr-un exemplu de realizare a prezentei invenţii, fiecare doză secundară şi/sau terţiară este administrată de la 1⁄2 la 14 (de exemplu, 1⁄2, 1, 1 1⁄2, 2, 21⁄2, 3, 31⁄2, 4, 41⁄2, 5, 51⁄2, 6, 61⁄2). , 7, 71⁄2, 8, 81⁄2, 9, 91⁄2, 10, 101⁄2, 1 1 , 1 1 1⁄2, 12, 121⁄2, 13, 131⁄2, 14, 141⁄2 sau mai multe) săptămâni după doza imediat anterioară. Expresia "doza imediat anterioară", aşa cum este utilizată aici, înseamnă, într-o secvenţă de administrări multiple, doza de anticorp anti-PD-1 (şi/sau radiaţie) care este administrată unui pacient înainte de administrarea următoarea doză din secvenţa fără doze intermediare.
Metodele conform acestui aspect al invenţiei pot cuprinde administrarea unui pacient oricărui număr de doze secundare şi/sau terţiare de anticorp anti-PD-1 (şi/sau radioterapie). De exemplu, оn anumite variante de realizare, pacientului i se administrează doar o singură doză secundară. în alte variante de realizare, două sau mai multe (de exemplu, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 sau mai multe) doze secundare sunt administrate pacientului. De asemenea, în anumite exemple de realizare, pacientului i se administrează doar o singură doză terţiară. în alte exemple de realizare, două sau mai multe (de exemplu, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 sau mai multe) doze terţiare sunt administrate pacientului.
Оn exemplele de realizare care implică mai multe doze secundare, fiecare doză secundară poate fi administrată la aceeaşi frecvenţă ca şi celelalte doze secundare. De exemplu, fiecare doză secundară poate fi administrată pacientului la 1 până la 2 săptămâni după doza imediat anterioară. În mod similar, în exemplele de realizare care implică mai multe doze terţiare, fiecare doză terţiară poate fi administrată la aceeaşi frecvenţă ca şi celelalte doze terţiare. De exemplu, fiecare doză terţiară poate fi administrată pacientului la 2 până la 4 săptămâni după doza imediat anterioară. Alternativ, frecvenţa la care dozele secundare şi/sau terţiare sunt administrate unui pacient poate varia pe parcursul regimului de tratament. Frecvenţa de administrare poate fi, de asemenea, ajustată în timpul tratamentului de către un medic, în funcţie de nevoile pacientului în parte după examenul clinic.
În anumite realizări, una sau mai multe doze de anticorp anti-PD-1 şi/sau radiaţii sunt administrate la оnceputul unui regim de tratament ca „doze de inducţie» pe o bază mai frecventă (de două ori pe săptămână, o dată pe săptămână sau o dată pe săptămână). 2 săptămâni) urmate de doze ulterioare ("doze de consolidare" sau "doze de întreţinere") care sunt administrate mai puţin frecvent (de exemplu, o dată la 2 - 12 săptămâni). În anumite realizări, una sau mai multe doze de anticorp anti-PD-1 şi/sau radiaţii sunt administrate la оnceputul unui regim de tratament ca „doze de inducţie» pe o bază mai frecventă (de două ori pe săptămână, o dată pe săptămână sau o dată pe săptămână). 2 săptămâni) urmată de doze ulterioare de anticorp anti-PD-1.
Prezenta invenţie include metode care cuprind administrarea secvenţială a uneia sau mai multor doze de anticorp anti-PD-1 în combinaţie cu una sau mai multe doze de radioterapie оn care una sau mai multe doze sunt cuprinse оn unul sau mai multe cicluri de tratament.
Conform anumitor realizări ale prezentei invenţii, metodele cuprind administrarea a cel puţin unui ciclu de tratament оn care cel puţin un ciclu de tratament cuprinde administrarea uneia sau mai multor doze de anticorp anti-PD-1 şi, opţional, una sau mai multe doze de radioterapie. Оn anumite variante de realizare, un ciclu de tratament cuprinde 1 - 10 doze de anticorp anti-PD-1 în care fiecare doză de anticorp anti-PD-1 este administrată la 0,5 - 8 săptămâni după doza imediat anterioară. în anumite exemple de realizare, metodele prezentei invenţii cuprind administrarea a până la 6 sau 8 cicluri de tratament. în anumite alte realizări, metodele prezentei invenţii cuprind administrarea a până la 12 cicluri de tratament, sau mai multe după cum este necesar pentru efectul terapeutic. în anumite exemple de realizare, cel puţin un ciclu de tratament mai cuprinde radioterapia. оn unele exemple de realizare, radioterapia este radioterapie hipofracţionată, în care terapia cu radiaţii hipofracţionată cuprinde 2 - 12 fracţii. în anumite realizări, cele 2 - 12 fracţii sunt administrate оn zile consecutive.
Prezenta invenţie include metode care cuprind administrarea secvenţială a unui anticorp anti-PD-1 în combinaţie cu radioterapie, la un pacient pentru a trata un cancer (de exemplu, o tumoare solidă). în unele exemple de realizare, prezentele metode cuprind administrarea uneia sau mai multor doze de anticorp anti-PD-1 urmată de radioterapie. în anumite realizări suplimentare, radioterapia este administrată în fracţiuni (radiaţie hipofracţionată). în anumite variante de realizare, prezentele metode cuprind administrarea unei singure doze de anticorp anti-PD-1 urmată de 2 - 10 fracţii de radioterapie urmată de una sau mai multe doze de anticorp anti-PD-1. În unele exemple de realizare, pot fi administrate una sau mai multe doze de la aproximativ 0,1 mg/kg până la aproximativ 20 mg/kg de anticorp anti-PD-1 urmate de radioterapie pentru a inhiba creşterea tumorii şi/sau pentru a preveni reapariţia tumorii la un subiect cu un cancer (de exemplu, o tumoare solidă). În unele exemple de realizare, anticorpul anti-PD-1 este administrat la una sau mai multe doze urmate de terapie cu radiaţii care are ca rezultat o eficacitate antitumorală crescută (de exemplu, o inhibare mai mare a creşterii tumorii, prevenirea crescută a recidivei tumorii în comparaţie cu un subiect netratat sau un subiect administrat fie cu anticorpi, fie cu radiaţii ca monoterapie). Realizările alternative ale invenţiei se referă la administrarea concomitentă de anticorp anti-PD-1 şi radiaţii care sunt administrate la o frecvenţă similară sau diferită faţă de anticorpul anti-PD-1. în unele realizări, radioterapia este administrată înainte, după sau concomitent cu anticorpul anti-PD-1.
Dozare
Cantitatea de anticorp anti-PD-1 administrată unui subiect conform metodelor prezentei invenţii este, în general, o cantitate eficientă terapeutic. Aşa cum este utilizată aici, expresia „cantitate eficientă terapeutic» înseamnă o cantitate de anticorp (anticorp anti-PD-1 care are ca rezultat una sau mai multe dintre: (a) o reducere a severităţii sau duratei unui simptom sau o indicaţie a unui cancer , de exemplu, o tumoare solidă; (b) inhibarea creşterii tumorii sau o creştere a necrozei tumorale, contracţia tumorii şi/sau dispariţia tumorii; (c) оntвrzierea creşterii şi dezvoltării tumorii; (d) inhibarea metastazei tumorale; (e) ) prevenirea reapariţiei creşterii tumorii; (f) creşterea supravieţuirii unui subiect cu cancer; şi/sau (g) o reducere a utilizării sau nevoii de terapie convenţională anticanceroasă (de exemplu, utilizarea redusă sau eliminată a chimioterapeutic sau agenţi citotoxici) оn comparaţie cu un subiect netratat sau cu un subiect administrat cu anticorpul ca monoterapie.
În cazul unui anticorp anti-PD-1, o cantitate eficientă terapeutic poate fi de la aproximativ 0,05 mg până la aproximativ 600 mg, de la aproximativ 1 mg până la aproximativ 500 mg, de la aproximativ 10 mg până la aproximativ 450 mg, de la aproximativ 50 mg până la aproximativ 450 mg. aproximativ 400 mg, de la aproximativ 75 mg la aproximativ 350 mg, sau de la aproximativ 100 mg la aproximativ 300 mg de anticorp. De exemplu, în diferite variante de realizare, cantitatea de anticorp anti-PD-1 este de aproximativ 0,05 mg, aproximativ 0,1 mg, aproximativ 1,0 mg, aproximativ 1,5 mg, aproximativ 2,0 mg, aproximativ 10 mg, aproximativ 20 mg, aproximativ 30 mg, aproximativ 40 mg, aproximativ 50 mg, aproximativ 60 mg, aproximativ 70 mg, aproximativ 80 mg, aproximativ 90 mg, aproximativ 100 mg, aproximativ 1 10 mg, aproximativ 120 mg, aproximativ 130 mg, aproximativ 140 mg, aproximativ 150 mg, aproximativ 160 mg, aproximativ 170 mg, aproximativ 180 mg, aproximativ 190 mg, aproximativ 200 mg, aproximativ 210 mg, aproximativ 220 mg, aproximativ 230 mg, aproximativ 240 mg, aproximativ 250 mg, aproximativ 260 mg, aproximativ 270 mg , aproximativ 280 mg, aproximativ 290 mg, aproximativ 300 mg, aproximativ 310 mg, aproximativ 320 mg, aproximativ 330 mg, aproximativ 340 mg, aproximativ 350 mg, aproximativ 360 mg, aproximativ 370 mg, aproximativ 380 mg, aproximativ 390 mg, aproximativ 400 mg, aproximativ 410 mg, aproximativ 420 mg, aproximativ 430 mg, aproximativ 440 mg, aproximativ 450 mg, aproximativ 460 mg, aproximativ 470 mg, aproximativ 480 mg, aproximativ 490 mg, aproximativ 500 mg, aproximativ 510 mg, aproximativ 520 mg , aproximativ 530 mg, aproximativ 540 mg, aproximativ 550 mg, aproximativ 560 mg, aproximativ 570 mg, aproximativ 580 mg, aproximativ 590 mg sau aproximativ 600 mg de anticorp anti-PD-1. Într-o variantă de realizare, se administrează 250 mg de anticorp anti-PD-1 conform metodelor prezentei invenţii. Într-o variantă de realizare, 200 mg dintr-un anticorp anti-PD-1 sunt administrate conform metodelor prezentei invenţii. . Într-o variantă de realizare, 350 mg dintr-un anticorp anti-PD-1 sunt administrate conform metodelor prezentei invenţii.
Cantitatea de anticorpi anti-PD-1 conţinută în dozele individuale poate fi exprimată în miligrame de anticorp per kilogram de greutate corporală a subiectului (adică, mg/kg). în anumite variante de realizare, anticorpul anti-PD-1 utilizat în metodele prezentei invenţii poate fi administrat unui subiect la o doză de aproximativ 0,0001 până la aproximativ 100 mg/kg greutate corporală a subiectului. în anumite variante de realizare, un anticorp anti-PD-1 poate fi administrat la o doză de aproximativ 0,1 mg/kg până la aproximativ 20 mg/kg din greutatea corporală a unui pacient. în anumite variante de realizare, metodele prezentei invenţii cuprind administrarea unui anticorp anti-PD-1 la o doză de aproximativ 1 mg/kg, 3 mg/kg, 5 mg/kg sau 10 mg/kg din greutatea corporală a unui pacient.
Оn anumite variante de realizare, cantitatea de anticorp anti-PD-1 administrată unui pacient poate fi mai mică decât o cantitate eficientă terapeutic, adică o doză subterapeutică. De exemplu, dacă cantitatea eficientă terapeutic dintr-un anticorp anti-PD-1 cuprinde 3 mg/kg, o doză subterapeutică cuprinde o cantitate mai mică de 3 mg/kg, de ex. , 2 mg/kg, 1,5 mg/kg, 1 mg/kg, 0,5 mg/kg sau 0,3 mg/kg. Aşa cum este definită aici, o "doză subterapeutică" se referă la o cantitate de anticorp anti-PD-1 care nu conduce la un efect terapeutic оn sine. Totuşi, în anumite variante de realizare, o doză subterapeutică a unui anticorp anti-PD-1 este administrată cu un al doilea şi, opţional, un al treilea agent terapeutic pentru a promova un efect terapeutic.
Оn anumite variante de realizare, radioterapia administrată unui subiect care are nevoie de aceasta cuprinde 2 - 100 Gray (Gy). în anumite variante de realizare, terapia cu radiaţii cuprinde 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 15, 20, 23, 25, 27, 30, 35, 40 sau 45 Gy. оn anumite alte variante de realizare, terapia cu radiaţii cuprinde 50 - 100, 60 - 90 sau 70 - 80 Gy. în anumite variante de realizare, radioterapia este administrată în 2 - 12 fracţii (radioterapia hipofracţionată), în care fiecare fracţiune cuprinde 2 - 10 Gy. De exemplu, se administrează 30 Gy de radiaţii cuprinse оn 5 fracţii, fiecare fracţie cuprinzвnd 6 Gy.
EXEMPLE
Următoarele exemple sunt prezentate astfel încât să ofere celor cu calificare obişnuită în domeniu o dezvăluire şi o descriere completă a modului de realizare şi utilizare a metodelor şi compoziţiilor invenţiei şi nu au scopul de a limita domeniul de aplicare a ceea ce consideră inventatorii. ca invenţia lor. S-au făcut eforturi pentru a asigura acurateţea cu privire la numerele utilizate (de exemplu, cantităţi, temperatură etc.), dar ar trebui luate în considerare unele erori şi abateri experimentale. Dacă nu se indică altfel, părţile sunt părţi în greutate, greutatea moleculară este greutatea moleculară medie, temperatura este în grade Centigrade şi presiunea este la sau aproape de atmosferă.
Exemplul 1: Eficacitatea in vivo a anticorpului anti-PD-1 оn combinaţie cu radioterapie оmpotriva tumorilor MC38
Оn acest exemplu, efectul blocării PD-1 în combinaţie cu terapia cu radiaţii a fost examinat оmpotriva tumorilor MC38 stabilite la şoareci.
5 x 105 MC38 celule de carcinom de colon au fost implantate subcutanat оn flancurile drepte ale şoarecilor femele C57BL/6 (Jackson Laboratory). Tratamentul a fost iniţiat în ziua 9 după implantare, când volumele medii ale tumorii au atins aproximativ 100 mm3. Şoarecii au fost repartizaţi aleatoriu pentru a primi fie controlul izotipului (2A3, BioXcell) fie anticorp de blocare PD-1 (RMP1 -14, BioXCell) la 5 mg/kg, de 2 ori pe săptămână, pentru un total de 5 injecţii intraperitoneale. La o zi după începerea tratamentului cu anticorpi, şoarecii alocaţi grupurilor de radioterapie au primit 12 Gy de iradiere la tumorile din flancul drept. Radioterapia a fost administrată folosind iraditorul de cercetare biologică RS 2000 (Sursa Rad) şoarecilor anesteziaţi (ketamină/xilazină) protejaţi cu dispozitive de iradiere corporală parţială (Raze X de precizie) şi folie de plumb (Images Scientific Instruments). Creşterea tumorii a fost evaluată de 3 ori pe săptămână până în zilele 70-80 cвnd toţi şoarecii au fost eutanasiaţi. Figura 1 prezintă designul de studiu al experimentului care include dozarea anticorpului anti-PD-1 şi radiaţii.
Figura 2 şi Tabelul 1 arată volumele medii ale tumorii la şoareci administraţi cu anticorpul anti-PD-1 singur sau оn combinaţie cu radiaţii.
Tabelul 1: Volumele tumorale medii la şoarecii cărora li s-a administrat anticorp anti-PD-1 singur sau оn combinaţie cu radiaţii
Blocarea PD-1 (RMP1-14) a fost sinergizată cu iradierea locală (XRT) şi a indus semnificativ regresia tumorii (4/6 şoareci) la şoarecii purtători de tumoră MC38, în comparaţie cu şoarecii trataţi cu XRT + izotip (2/6 şoareci). Creşterea tumorii a fost inhibată sau întârziată la şoarecii trataţi cu anticorp anti-PD-1 în combinaţie cu radiaţii. Şoarecii trataţi cu anticorpi anti-PD-1 şi radiaţii au avut nevoie de mai mult de 40 de zile pentru a ajunge la un volum tumoral de 500 mm3, comparativ cu şoarecii trataţi în monoterapie, cărora le-a luat mai puţin de 20 de zile pentru a atinge volumul tumoral de 500 mm3. Regresia tumorii a fost susţinută timp de până la 4 săptămâni pentru grupul tratat combo (XRT + anticorp anti-PD-1) (1 din cele 4 tumori respinse a recidivat în acest moment) faţă de 1,5 săptămâni pentru grupul tratat cu XRT + izotip (1 din cele 2 tumori respinse au recidivat). În acest model de tumoră, blocarea PD-1 ca monoterapie nu a avut un efect asupra creşterii tumorii primare.
Tabelul 2: Supravieţuirea procentuală a şoarecilor cărora li s-a administrat anticorp anti-PD-1 singur sau оn combinaţie cu radiaţii
[0127] Eficacitatea terapeutică a tratamentului combinatoriu (XRT + anticorp anti-PD-1) a fost demonstrată prin supravieţuirea globală crescută statistic a acestui grup (50% în viaţă la 70 de zile după implantarea tumorii) în comparaţie cu toate celelalte grupuri de tratament: control izotip ( 0% оn viaţă la d70), tratament cu anticorpi anti-PD-1 (0% în viaţă la d70) şi şoareci trataţi cu izotip XRT + (17% оn viaţă la d70) (Figura 3; Tabelul 2).
Exemplul 2: Eficacitatea in vivo a anticorpului anti-PD-1 şi a terapiei cu radiaţii оmpotriva tumorilor B16
Оn acest exemplu, efectul anti-tumoral al anticorpului PD-1 anti-şoarece оn combinaţie cu terapia cu radiaţii a fost examinat оmpotriva tumorilor B16 stabilite la şoareci.
2 x 105 B16F10.9 celule de melanom au fost implantate subcutanat оn flancurile drept ale şoarecilor femele C57BL/6 (Jackson Laboratory). Tratamentul a fost iniţiat cвnd volumele medii ale tumorii au ajuns la aproximativ 150 mm3. Şoarecii au fost repartizaţi aleatoriu pentru a primi fie controlul izotipului (2A3, BioXcell) fie anticorp de blocare PD-1 (RMP1-14, BioXCell) la 5 mg/kg, de 2 ori pe săptămână, pentru un total de 5 injecţii intraperitoneale. La o zi după începerea tratamentului cu anticorpi, şoarecii alocaţi grupelor de radioterapie au primit 8 Gy de iradiere la tumorile din flancul drept. Radioterapia a fost administrată folosind iraditorul de cercetare biologică RS 2000 (Sursa Rad) şoarecilor anesteziaţi (ketamină/xilazină) protejaţi cu dispozitive de iradiere corporală parţială (Raze X de precizie) şi folie de plumb (Images Scientific Instruments). Creşterea tumorii a fost evaluată de 3 ori pe săptămână până în zilele 70-80 când toţi şoarecii au fost eutanasiaţi. Figura 4 prezintă designul de studiu al experimentului care include dozarea anticorpului anti-PD-1 şi radiaţii.
Tratamentul cu anticorpi care blochează PD-1 (RMP1-14) în combinaţie cu iradierea locală (XRT) a întârziat creşterea tumorii primare B16 оn comparaţie cu monoterapia cu anticorpi XRT sau anti-PD-1 (Figura 5; Tabelul 3).
Tabelul 3: Volumele medii ale tumorii la şoarecii cărora li s-a administrat anticorp anti-PD-1 singur sau оn combinaţie cu radiaţii
Tabelul 4: Supravieţuirea procentuală a şoarecilor administraţi cu anticorp anti-PD-1 singur sau оn combinaţie cu radiaţii
Combinaţia de XRT plus tratamentul cu anticorpi anti-PD-1 a crescut supravieţuirea globală (50% în viaţă la d50 după implantare) în comparaţie cu XRT singur (0% оn viaţă până la d50), anticorpul anti-PD-1 singur (0% în viaţă până la d40) şi izotip singur (0% оn viaţă până la d30) (Figura 6; Tabelul 4).
Exemplul 3: Eficacitatea in vivo a anticorpului anti-PD-1 оn combinaţie cu radioterapie оmpotriva tumorilor pulmonare metastatice
În acest exemplu, efectul blocării PD-1 în combinaţie cu radioterapie a fost examinat оmpotriva tumorilor stabilite şi metastatice la şoareci.
1.5 x 105 4T1 celulele de carcinom mamar au fost implantate subcutanat оn flancurile drepte ale şoarecilor femele Balb/c (Jackson Laboratory). Tratamentul a fost iniţiat оn ziua 12 după implantare, când volumele medii ale tumorii au atins aproximativ 100 mm3. Şoarecii au fost repartizaţi aleatoriu pentru a primi fie controlul izotipului (2A3, BioXcell) fie anticorp de blocare PD-1 (RMP1 -14, BioXCell) la 5 mg/kg, de 2 ori pe săptămână, pentru un total de 5 injecţii intraperitoneale. La o zi după începerea tratamentului cu anticorpi, şoarecii alocaţi grupelor de radioterapie au primit 8 Gy de iradiere la tumorile din flancul drept. Radioterapia a fost administrată folosind iraditorul de cercetare biologică RS 2000 (Sursa Rad) şoarecilor anesteziaţi (ketamină/xilazină) protejaţi cu dispozitive de iradiere corporală parţială (Raze X de precizie) şi folie de plumb (Images Scientific Instruments). Creşterea tumorii a fost evaluată de 3 ori pe săptămână până în ziua 28 când toţi şoarecii au fost eutanasiaţi pentru a evalua sarcina metastatică pulmonară folosind un test clonogenic. Pe scurt, ţesutul pulmonar a fost disociat cu ADNază/Liberase TL (Roche) şi cultivat оn mediu suplimentat cu 60 uM 6-tioguanină. După două săptămâni de cultură, plăcile au fost contracolorate cu albastru de metilen şi s-a enumerat numărul de colonii (o colonie reprezintă o celulă 4T1 metastatică).
Este de aşteptat ca tratamentul cu anticorpi anti-PD-1 оn combinaţie cu radiaţii să promoveze regresia tumorii, precum şi să medieze suprimarea creşterii metastatice.
Exemplul 4: Eficacitatea in vivo a anticorpului anti-PD-1 uman оn combinaţie cu terapia cu radiaţii promovează efectul abscopal împotriva tumorilor distale
În acest exemplu, efectul blocării PD-1 în combinaţie cu terapia cu radiaţii a fost examinat оmpotriva tumorilor MC38 primare şi distale la şoareci umanizaţi pentru PD-1 folosind anticorpi anti-PD-1 uman.
Exemplul de anticorp anti-PD-1 utilizat оn acest exemplu este REGN2810 (cunoscut şi ca H4H7798N aşa cum este dezvăluit în US20150203579), un anticorp monoclonal anti-PD-1 complet uman care cuprinde un lanţ greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 9 şi un lanţ uşor cuprinzвnd secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 10; o pereche de secvenţe de aminoacizi HCVR/LCVR cuprinzвnd SECV ID NR: 1 12; şi secvenţe CDR cu lanţ greu şi uşor cuprinzвnd SECV ID NR: 3 - 8.
Şoarecii umanizaţi pentru PD-1 au fost proiectaţi folosind tehnologia VelociGene® (Valenzuela şi colab. 2003, Nat. Biotehnologia. 21 : 652-659; Publicaţia Cererii de brevet SUA 2015/0366174)
5 x 105 MC38 celule de carcinom de colon au fost implantate subcutanat оn şoareci femele umanizaţi PD-1/C57BL/6 în ziua 0 (tumoare primară pe flancul drept) şi ziua 3 (tumoare pe flancul stâng; tumoră distală). Tratamentul a fost iniţiat cвnd volumele medii ale tumorii primare au ajuns la aproximativ 150 mm3. Şoarecii au fost repartizaţi aleatoriu pentru a primi fie controlul izotipului, fie anticorp de blocare PD-1 (REGN2810) la 5 mg/kg, de 2 ori pe săptămână, pentru un total de 8 injecţii intraperitoneale. La o zi după începerea tratamentului cu anticorpi, şoarecii alocaţi grupelor de radioterapie au primit 8 Gy de iradiere la tumorile din flancul drept. Radioterapia a fost administrată utilizând iraditorul de cercetare biologică RS 2000 (Sursa Rad) şoarecilor anesteziaţi (ketamină/xilazină) protejaţi cu dispozitive de iradiere corporală parţială (Raze X de precizie) şi folie de plumb (Images Scientific Instruments). Creşterea tumorii primare şi secundare a fost evaluată de 3 ori pe săptămână până în zilele 70-80 când toţi şoarecii au fost eutanasiaţi. Figura 7 prezintă designul de studiu al experimentului care include dozarea anticorpului anti-PD-1 şi radiaţii.
Tumora primară: Tratament cu blocare PD-1 (REGN2810) sinergizat cu iradierea locală (XRT) în respingerea tumorilor primare MC38 (4 din 6 şoareci fără tumori) în comparaţie cu şoarecii trataţi cu XRT + control izotip (1/6 şoareci fără tumori). Regresia tumorii a fost susţinută în grupul tratat combo timp de 8 săptămâni până la sfârşitul experimentului faţă de trei săptămâni pentru grupul tratat cu izotip XRT + (tumora respinsă a recidivat în acest moment) (Figura 8; Tabelul 5).
Tabelul 5: Volumele medii tumorale primare la şoarecii cărora li s-a administrat REGN2810 singur sau în combinaţie cu radiaţii
Blocarea PD-1 ca rejet mediat de monoterapie la 2 din 5 şoareci; cu toate acestea, 1 dintre şoarecii care şi-au respins tumora primară, a cedat la creşterea tumorii secundare, rezultвnd doar 1 şoarece care a supravieţuit până la sfârşitul experimentului. Eficacitatea terapeutică puternică a tratamentului combinatoriu (XRT + REGN2810) a fost demonstrată prin supravieţuirea globală crescută statistic (~67% în viaţă la 70 de zile după implantarea tumorii) în comparaţie cu toate celelalte grupuri: control izotip sau XRT singur (0% оn viaţă la d70) şi REGN2810 ca monoterapie (20% оn viaţă la d70) (Figura 9; Tabelul 6).
Tabelul 6: Supravieţuirea procentuală a şoarecilor cărora li s-a administrat REGN2810 singur sau în combinaţie cu radiaţii
Tumora distală: REGN2810 оn combinaţie cu XRT a promovat оn mod semnificativ un efect abscopal (respingerea unei tumori implantate la un loc distal) cu 5 din 6 şoareci fără tumori în comparaţie cu XRT singur (2/6 fără tumoră distală), doar REGN2810 (1 /6 fără tumoră distală) şi şoareci trataţi cu control izotip (1/6 fără tumoră distală) (Figura 10; Tabelul 7).
Tabelul 7: Volumele medii ale tumorii distale la şoarecii cărora li s-a administrat REGN2810 singur sau în combinaţie cu radiaţii
Exemplul 5: Eficacitatea in vivo a anticorpului anti-PD-1 оn combinaţie cu radioterapie şi un antagonist GITR оmpotriva tumorilor MC38
în acest exemplu, efectul blocării PD-1 în combinaţie cu terapia cu radiaţii şi un antagonist al receptorului factorului de necroză tumorală (GITR) indus de glucocorticoizi (un anticorp anti-GITR) a fost examinat оmpotriva tumorilor mari MC38 stabilite la şoareci.
5 x 105 MC38 celule de carcinom de colon au fost implantate subcutanat оn flancurile drepte ale şoarecilor femele C57BL/6 (Jackson Laboratory). Tratamentul a fost iniţiat atunci cвnd volumele medii ale tumorii au atins aproximativ 150-200 mm3 (categorizate ca „tumori mari»). Şoarecii au fost repartizaţi aleatoriu pentru a primi fie anticorp de control izotip (2A3 sau LTF-2; BioXcell), un anticorp anti-PD-1 (RMP1 -14; BioXcell), un anticorp anti-GITR (DTA-1; BioXcell) sau combinaţia atвt a anticorpului anti-PD-1 cвt şi a anticorpului anti-GITR la 5 mg/kg, de 2 ori pe săptămână, pentru un total de 5 injecţii intraperitoneale. La o zi după începerea tratamentului cu anticorpi, şoarecii alocaţi grupelor de radioterapie au primit 8 Gy de iradiere la tumorile din flancul drept. Radioterapia a fost administrată folosind iraditorul de cercetare biologică RS 2000 (Sursa Rad) şoarecilor anesteziaţi (ketamină/xilazină) protejaţi cu dispozitive de iradiere corporală parţială (Raze X de precizie) şi folie de plumb (Images Scientific Instruments). Creşterea tumorii a fost evaluată de 3 ori pe săptămână până în zilele 70-80 când toţi şoarecii au fost eutanasiaţi. Figura 11 prezintă designul de studiu al experimentului care include dozarea anticorpului anti-PD-1, anticorpului anti-GITR şi radiaţiei.
Tratamentul cu anticorpi anti-PD-1 (RMP1-14) a fost sinergizat cu iradierea locală (XRT) şi anticorpul anti-GITR оn respingerea tumorilor mari MC38 (4 din 6 şoareci fără tumori) în comparaţie cu anticorpul XRT + anti-GITR ( 2/6 fără tumori), şoareci trataţi cu anticorp XRT+ anti-PD-1 (2/6 respins) sau numai cu XRT (0/6 fără tumori). Monoterapia (cu anticorp anti-PD-1 sau anticorp anti-GITR) sau tratamentul combinatoriu (anticorp anti-PD-1 + anticorp anti-GITR) a avut un efect minim asupra creşterii tumorii cu anticorp anti-PD-1 sau tratament cu anticorpi anti-GITR care mediază respingerea la 1/5 şoareci şi combinaţia celor doi anticorpi care mediază respingerea la 2/5 şoareci. Regresia tumorii a fost susţinută până la 6,5 săptămâni după începerea tratamentului pentru şoarecii trataţi cu triplu combo faţă de 2 săptămâni pentru şoarecii trataţi cu anticorp XRT+ anti-GITR (Figura 12).
Tabelul 8: Supravieţuirea procentuală a şoarecilor cărora li sa administrat anticorp anti-PD-1 în combinaţie cu radiaţii şi anticorpi anti-GITR
Tabelul 8 şi Figura 13 arată supravieţuirea şoarecilor cărora li s-a administrat anticorp anti-PD-1 în combinaţie cu radioterapie şi anticorp anti-GITR. Mai mult, administrarea de anticorp anti-PD-1 + XRT a condus la regresia tumorii a tumorilor foarte mari (-300 mm3).
Exemplul 6: Eficacitatea in vivo a anticorpului anti-PD-1 оn combinaţie cu radioterapie şi un antagonist GITR оmpotriva tumorilor B16
În acest exemplu, efectul blocării PD-1 în combinaţie cu terapia cu radiaţii şi un antagonist GITR (anticorp anti-GITR) a fost examinat оmpotriva tumorilor B16 stabilite la şoareci.
2.5 x 105 B16F10.9 celule de melanom au fost implantate subcutanat оn flancurile drepte ale şoarecilor femele C57BL/6 (Jackson Laboratory). Tratamentul a fost iniţiat cвnd volumele medii ale tumorii au ajuns la aproximativ 100 mm3. Şoarecii au fost repartizaţi aleatoriu pentru a primi fie controale izotip (2A3, LTF-2; BioXcell), anticorp anti-PD-1 (RMP1 -14, BioXcell), anticorp anti-GITR (DTA-1; BioXcell), fie combinaţia de atвt anticorpul anti-PD-1 cвt şi anticorpul anti-GITR la 5 mg/kg, de 2 ori pe săptămână, pentru un total de 5 injecţii intraperitoneale. La o zi după începerea tratamentului cu anticorpi, şoarecii alocaţi grupelor de radioterapie au primit 8 Gy de iradiere la tumorile din flancul drept. Radioterapia a fost administrată folosind iraditorul de cercetare biologică RS 2000 (Sursa Rad) şoarecilor anesteziaţi (ketamină/xilazină) protejaţi cu dispozitive de iradiere corporală parţială (Raze X de precizie) şi folie de plumb (Images Scientific Instruments). Creşterea tumorii a fost evaluată de 3 ori pe săptămână până în zilele 70-80 când toţi şoarecii au fost eutanasiaţi.
Este de aşteptat ca anticorpul anti-PD-1 оn combinaţie cu anticorpul anti-GITR şi terapia cu radiaţii promovează mai mult regresia tumorii şi оntвrzierea creşterii tumorii decвt monoterapia sau anticorpul anti-PD-1 оn combinaţie cu terapia cu radiaţii.
Exemplul 7: Studiu clinic cu anticorpi anti-PD-1 şi radioterapie la pacienţii cu tumori solide avansate
Acest studiu este un studiu deschis, multicentric, de escaladare a dozei cu braţe de escaladare şi extindere a dozelor multiple pentru a investiga eficacitatea, siguranţa şi tolerabilitatea anticorpilor anti-PD-1 singuri şi оn combinaţie cu alte terapii anticancer (inclusiv radioterapie), la pacienţii adulţi cu tumori solide avansate.
Exemplul de anticorp anti-PD-1 utilizat оn acest studiu este REGN2810 (cunoscut şi ca H4H7798N aşa cum este dezvăluit în US20150203579), un anticorp monoclonal anti-PD-1 complet uman care cuprinde un lanţ greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 9 şi un lanţ uşor cuprinzвnd secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 10; o pereche de secvenţe de aminoacizi HCVR/LCVR cuprinzвnd SECV ID NR: 1 12; şi secvenţe CDR cu lanţ greu şi uşor cuprinzвnd SECV ID NR: 3 - 8.
Obiectivele studiului
Obiectivul principal al studiului este de a caracteriza siguranţa, tolerabilitatea, toxicităţile limitatoare de doză (DLT) ale REGN2810 administrat intravenos (IV) ca monoterapie sau în combinaţie cu radiaţii ţintite (cu intenţia ca aceasta să servească drept imuno-stimulator, mai degrabă decât terapia ablativă a tumorii), ciclofosfamidă în doză mică (o terapie demonstrată că inhibă răspunsurile reglatoare ale celulelor T), factor de stimulare a coloniilor de macrofage granulocite, carboplatină, docetaxel sau o combinaţie a acestora la pacienţii cu afecţiuni maligne avansate.
Obiectivele secundare ale studiului sunt: (1) determinarea unei doze recomandate de faza 2 (RP2D) de REGN2810 ca monoterapie şi оn combinaţie cu alte terapii anticancer (radiaţii ţintite, ciclofosfamidă în doză mică sau ambele); (2) pentru a descrie activitatea antitumorală preliminară a REGN2810, singur şi cu fiecare partener(i) de combinaţie; (3) pentru a caracteriza PK a REGN2810 ca monoterapie şi оn combinaţie cu alte terapii anticancer (radiaţii ţintite, doze mici ciclofosfamidă, sau ambele); şi (4) pentru a evalua imunogenitatea REGN2810.
Motivul pentru proiectarea studiului
Modelul 3 + 3 pentru faza de creştere a dozei a acestui studiu este conceput pentru a permite evaluarea siguranţei REGN2810, atât ca monoterapie la diferite niveluri de doză, cât şi оn combinaţie cu tratamente de îmbunătăţire a sistemului imunitar: ciclofosfamidă; radiaţii limitate, ţintite eliberate оn 1 din 2 regimuri de dozare; sau radiaţii combinate şi ciclofosfamidă.
Odată ce tolerabilitatea REGN2810 a fost stabilită singur şi оn combinaţie cu radiaţii şi/sau ciclofosfamidă, cohorte de expansiune multiple folosind diferite combinaţii sau monoterapie оn indicaţii selectate [NSCLC, BC, HNSCC, CSCC, tumori cu MSI (colorectale, endometriale, de prostată sau alte tipuri de tumori), HCC şi alte tumori solide avansate] sunt adăugate pentru a confirma în continuare siguranţa şi a evalua creşterea activităţii antitumorale. La unele dintre aceste combinaţii se adaugă factor de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage (GM-CSF), carboplatină şi/sau docetaxel.
Tabelul 9 enumeră unele dintre cohortele care utilizează monoterapie REGN2810 şi оn combinaţie cu alte modalităţi de tratament.
Tabelul 9: O listă a unora dintre cohortele de extindere pentru monoterapie şi terapii combinate REGN2810
Cohortă Indicaţie Tratament 1 Cancer pulmonar fără cellule mici (NSCLC) Doză plată - 200 mg REGN2810 2 NSLC 3mg/kg REGN2810 + radioterapie (9Gy x 3) 3 Celulă scuamoasă a capului şi gвtului carcinom (HNSCC) 3 mg/kg REGN2810 + radioterapie (9 Gy x 3) + ciclofosfamidă + GM-CSF 4 Cancer de sвn (BC) 3 mg/kg REGN2810 + radioterapie (9 Gy x 3) + ciclofosfamidă 5 Tumori solide avansate-Anterior tratament cu un anti PD-1/PD-L1 anticorp 3 mg/kg REGN2810 + radioterapie (9 Gy x 3) + ciclofosfamidă + GM-CSF 6 Tumori solide avansate (excluzвnd NSCLC, HNSCC şi BC) 3 mg/kg REGN2810 + radioterapie (9 Gy x 3) + ciclofosfamidă + GM-CSF 7 Metastatic (M1) scuamos cutanat carcinom celular (CSCC) 3 mg/kg REGN2810 8 Avansat la nivel local şi/sau regional CSCC (M0) care nu este rezecabil 3 mg/kg REGN2810 9 Cancer colorectal metastatic cu instabilitate micro satelit (MSI) 3 mg/kg REGN2810 10 Cancer endometrial metastatic cu MSI 3 mg/kg REGN2810 11 Castraţi cancerul de prostată recurent cu MSI 3 mg/kg REGN2810 12 Orice altă tumoare solidă avansată cu MSI 3 mg/kg REGN2810 13 Cancer Hepatocelular avansat sau metastatic(HCC) 3 mg/kg REGN2810 14 Tumora solidă avansată refractară la prima linie de chimioterapie 3 mg/kg REGN2810 + carboplatin + docetaxel (doză mică) 15 Tumora solidă avansată refractară la prima linie de chimioterapie 3 mg/kg REGN2810 + docetaxel (docă mică) 16 Cancer colorectal metastatic cu MSI, netratat anterior 3 mg/kg REGN2810 17 NSCLC avansat netratat anterior 3 mg/kg REGN2810 + carboplatină + docetaxel (doză mică) 18 Glioblastom nou diagnosticat multiform(GBM) REGN2810 (1 sau 3 mg/kg) + radioterapie (6 Gy x 5 zile) 19 GBM recurent REGN2810 (1 sau 3 mg/kg) + radioterapie (6 Gy x 5 zile) 20 HIV şi tumori solide 3 mg/kg REGN2810 21 NSCLC avansat, netratat anterior 3 mg/kg REGN2810 + Carboplatin + Paclitaxel (doză completă) 22 NSCLC avansat non-squamos, netratat anterior 3 mg/kg REGN2810 + cisplatină + Pemetrexed 23 NSCLC scuamos avansat, netratat anterior 3 mg/kg REGN2810 + Cisplatin + Gemcitabină 24 Cancer de col uterin, recurent sau metastatic 3 mg/kg REGN2810 25 Carcinom bazocelular, refractar la inhibarea căii ariciului 3 mg/kg REGN2810 26 Tumora solidă avansată 3 mg/kg REGN2810
Tratamentul iniţial planificat cu REGN2810 este la fiecare 14 zile timp de până la 48 de săptămâni, cu 24 de săptămâni de observaţie de urmărire. Radiaţiile se administrează la o săptămână după prima doză de REGN2810. Ciclofosfamidă în doză mică este administrată la pacienţii alocaţi ciclofosfamidă cu 1 zi оnainte de fiecare dintre primele 4 doze de REGN2810.
Durata studiului
Pacienţii primesc până la 48 de săptămâni de tratament, după care există o perioadă de urmărire de 24 de săptămâni. Un pacient primeşte tratament până la încheierea perioadei de tratament de 48 de săptămâni sau până la progresia bolii, toxicitatea inacceptabilă, retragerea consimţământului sau îndeplinirea unui alt criteriu de retragere a studiului. După cel puţin 24 de săptămâni de tratament, pacienţii cu răspunsuri complete confirmate (RC) pot alege să întrerupă tratamentul şi să continue cu toate evaluările relevante ale studiului (de exemplu, eficacitatea evaluări). După cel puţin 24 de săptămâni de tratament, pacienţii cu evaluări ale sarcinii tumorale ale bolii stabile (SD) sau răspuns parţial (PR) care au rămas neschimbate pentru 3 evaluări succesive ale tumorii pot alege, de asemenea, să întrerupă tratamentul şi să continue cu toate evaluările relevante ale studiului (de ex. evaluări de eficacitate).
Populaţia studiului
Populaţia ţintă pentru acest studiu cuprinde pacienţi cu afecţiuni maligne avansate care nu sunt candidaţi pentru terapia standard, care nu doresc să se supună terapiei standard sau pentru care nu este de aşteptat ca nicio terapie disponibilă să transmită beneficii clinice; şi pacienţii cu afecţiuni maligne care sunt incurabile şi nu au răspuns la sau au prezentat progresie tumorală în ciuda terapiei standard.
Criterii de includere: Un pacient trebuie să îndeplinească următoarele criterii pentru a fi eligibil pentru includerea în studiu: (1) progresia demonstrată a unei tumori solide fără nicio opţiune terapeutică standard de îngrijire alternativă disponibilă; (2) cel puţin 1 leziune pentru evaluarea răspunsului. Pacienţii alocaţi radioterapiei necesită cel puţin o leziune suplimentară care poate fi iradiată în siguranţă, economisind leziunile index şi pentru care radiaţia la dozele limitate, paliative avute în vedere ar fi considerată adecvată din punct de vedere medical; (3) pacienţii trebuie să fi recidivat după sau să fie refractari la terapia de primă linie (şi până la 2 linii anterioare de terapie) în cadrul bolii recurente sau metastatice şi trebuie să aibă boală pentru care este indicată radioterapia paliativă; (4) pacienţi cu cancer metastatic cu instabilitate microsatelită (MSI) refractar la până la 2 linii anterioare de terapie; (5) Starea de performanţă a Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1; (6) peste 18 ani; (7) funcţia hepatică: a. bilirubina totală ≤ 1,5x limita superioară a normalului (ULN; dacă metastazele hepatice ≤ 3x ULN), b. transaminaze ≤ 3x ULN (sau ≤5,0x ULN, dacă metastaze hepatice), c. fosfatază alcalină (ALP) ≤2,5x ULN (sau 5.0 x ULN, dacă metastaze hepatice); (8) funcţia renală: creatinina serică ≤ 1,5x ULN; (9) numărul de neutrofile (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, c. număr de trombocite ≥ 75 x 109/L; (10) capacitatea de a furniza consimţământul informat semnat; şi (1 1) capacitatea şi disponibilitatea de a respecta vizitele programate, planurile de tratament, testele de laborator şi alte proceduri legate de studiu.
Tratamentele studiului
REGN2810 este furnizat ca lichid în flacoane sterile de unică folosinţă. Fiecare flacon conţine un volum suficient pentru a extrage 10 ml de REGN2810 la o concentraţie de 25 mg/ml. REGN2810 se administrează în ambulatoriu sub formă de perfuzie IV de 30 de minute. Doza fiecărui pacient depinde de greutatea corporală individuală. Doza de REGN2810 este ajustată în fiecare ciclu pentru modificări ale greutăţii corporale ≥10%. REGN2810 se administrează singur sau în combinaţie cu radiaţii şi/sau ciclofosfamidă.Ciclofosfamida se administrează la 200 mg/m2 sau în doză mică (100 mg/m2).
Monoterapia
REGN2810 este administrat оn ambulatoriu prin perfuzie IV timp de 30 de minute la fiecare 14 zile timp de 48 de săptămâni (adică, Zilele 1, 15±3, 29±3 şi 43±3 dintr-un ciclu de 56 de zile). Regimurile de monoterapie planificate care urmează să fie atribuite pot include: (i) 1 mg/kg perfuzie IV timp de 30 de minute la fiecare 14 zile timp de 48 de săptămâni; (ii) 3 mg/kg perfuzie timp de 30 de minute la fiecare 14 zile timp de 48 de săptămâni; (iii) 10 mg/kg perfuzie timp de 30 de minute la fiecare 14 zile timp de 48 de săptămâni; (iv) 0,3 mg/kg perfuzie timp de 30 de minute la fiecare 14 zile timp de 48 de săptămâni (dacă MTD este determinat a fi sub 1 mg/kg); şi (v) 200 mg perfuzie IV în doză plată timp de 30 de minute la fiecare 14 zile timp de 48 de săptămâni.
Terapia combinată
Radioterapia concomitentă, ciclofosfamidă, GM-CSF, carboplatină şi docetaxel este eliberată pe bază de reţetă, iar utilizarea, doza, modificările, reducerea sau întârzierea dozei, precum şi orice eventuale reacţii adverse care rezultă din utilizarea lor, sunt urmărite împreună cu cele ale REGN2810.
Administrarea concomitentă de REGN2810 şi radiaţii: REGN2810 se administrează prin perfuzie IV timp de 30 de minute la fiecare 14 zile timp de 48 de săptămâni în combinaţie cu tratamentul cu radiaţii din ziua 8 până în ziua 12. Combinaţia planificată REGN2810 şi regimurile de radioterapie pot include:
• 1 mg/kg REGN2810 perfuzie timp de 30 de minute la fiecare 14 zile pt 48 săptămâni plus
30 Radioterapia Gy (6 Gyχ5 ori/săptămână; administrată la 1 săptămână după prima doză de REGN2810, de preferinţă în zile consecutive)
• 1 mg/kg REGN2810 perfuzie timp de 30 de minute la fiecare 14 zile pt 48 săptămâni plus
27 Radioterapia Gy (9 Gyχ3 ori/săptămână; administrată la 1 săptămână după prima doză de REGN2810, de preferinţă nu în zile consecutive)
• 3 mg/kg REGN2810 perfuzie timp de 30 de minute la fiecare 14 zile timp de 48 de săptămâni plus
30 Radioterapia Gy (6 Gyχ5 ori/săptămână; administrată la 1 săptămână după prima doză de REGN2810, de preferinţă în zile consecutive)
• 3 mg/kg REGN2810 perfuzie timp de 30 de minute la fiecare 14 zile timp de 48 de săptămâni plus
27 Radioterapia Gy (9 Gyχ3 ori/săptămână; administrată la 1 săptămână după prima doză de REGN2810, de preferinţă nu în zile consecutive)
Pacienţii vor primi fie 30 Gy administrate оn 5 fracţiuni de 6 Gy administrate zilnic începând cu 1 săptămână după prima doză de REGN2810, fie 27 Gy administrate sub formă de 3 fracţiuni de 9 Gy administrate la două zile, începând cu o săptămână după prima doză de REGN2810. Leziunea selectată pentru radiaţie ar trebui să fie o leziune care poate fi iradiată în siguranţă cu iradiere focală, cu excepţia leziunilor index, şi pentru care radiaţia la dozele limitate, paliative avute în vedere ar fi considerată adecvată din punct de vedere medical.
Administrarea concomitentă de REGN2810 şi ciclofosfamidă: REGN2810 se administrează prin perfuzie IV timp de 30 de minute la fiecare 14 zile (2 săptămâni) timp de 48 de săptămâni în asociere cu ciclofosfamidă în doză mică de 100 mg/m2 perfuzie IV la fiecare 14 zile, timp de 4 doze. Fiecare dintre cele 4 doze de ciclofosfamidă este administrată cu 1 zi înainte de fiecare dintre primele 4 doze de REGN2810 (zilele -1, 14, 28 şi 42 ale primului ciclu de 56 de zile).
Regimul planificat de combinaţie REGN2810 şi ciclofosfamidă este:
• Ciclofosfamidă 100 mg/m2 sau 200 mg/m2 IV la fiecare 14 zile (zile -1, 14, 28 şi 42 ale primului ciclu de 56 de zile) pentru un total de 4 doze; la care se adauga
• 3 mg/kg REGN2810 perfuzie timp de 30 de minute la fiecare 14 zile timp de 48 de săptămâni (cu condiţia unei doze de monoterapie de 3 mg/kg < MTD; dacă 3 mg/kg > MTD, doza va fi de 1 mg/kg.
Administrarea concomitentă de REGN2810, radiaţii şi ciclofosfamidă: regimul de combinaţie planificată REGN2810, radiaţii şi ciclofosfamidă include:
• Ciclofosfamidă 100 mg/m2 (doză mică) IV la fiecare 14 zile (zile -1, 14, 28 şi 42 ale primului ciclu de 56 de zile) pentru un total de 4 doze; la care se adauga
• Radioterapie 27 Gy (9 Gyχ3 ori/săptămână; administrată la 7 sau 8 zile după prima doză de REGN2810, de preferinţă nu în zile consecutive) SAU radioterapie 30 Gy (6 Gy x 5 ori/săptămână; administrată la 7 sau 8 zile după prima doză). doza de REGN2810, de preferinţă în zile consecutive); la care se adauga
• 3 mg/kg REGN2810 perfuzie timp de 30 de minute la fiecare 14 zile timp de 48 de săptămâni (cu condiţia unei doze de monoterapie de 3 mg/kg < MTD; dacă 3 mg/kg > MTD, doza va fi de 1 mg/kg)
Administrarea concomitentă de REGN2810, radiaţii şi GM-CSF: combinaţia planificată REGN2810, radiaţii şi regimul GM-CSF include:
• GM-CSF 250 mg SC zilnic timp de 7 zile, timp de patru intervale de 7 zile (zile 1 până la 7, 15 până la 21, 29 până la 35 şi 43 până la 49 ale primului ciclu de 56 de zile); la care se adauga
• Radioterapie 27 Gy (9 Gyχ3 ori/săptămână; administrat la 1 - săptămână după prima doză de REGN2810, de preferinţă nu în zile consecutive); la care se adauga
• 3 mg/kg REGN2810 perfuzie timp de 30 de minute la fiecare 14 zile timp de 48 de săptămâni (cu condiţia unei doze de monoterapie de 3 mg/kg < MTD; dacă 3 mg/kg > MTD, doza va fi de 1 mg/kg)
Administrarea concomitentă de REGN2810, radiaţii, GM-CSF şi ciclofosfamidă: combinaţia planificată REGN2810, radiaţii, GM-CSF şi regimul de ciclofosfamidă include:
• GM-CSF 250 mg SC zilnic timp de 7 zile, timp de patru intervale de 7 zile (zile 1 până la 7, 15 până la 21, 29 până la 35 şi 43 până la 49 ale primului ciclu de 56 de zile); la care se adauga
• Radioterapie 27 Gy (9 Gyχ3 ori/săptămână; administrat la 1 săptămână după prima doză de REGN2810, de preferinţă nu în zile consecutive); la care se adauga
• Ciclofosfamidă 100 mg/m2 sau 200 mg/m2 IV la fiecare 14 zile (zile -1, 14, 28 şi 42 ale primului ciclu de 56 de zile) pentru un total de 4 doze; la care se adauga
• 3 mg/kg REGN2810 perfuzie timp de 30 de minute la fiecare 14 zile timp de 48 de săptămâni (cu condiţia cu doza de monoterapie de 3 mg/kg < MTD; dacă 3 mg/kg > MTD, doza va fi de 1 mg/kg)
Administrarea concomitentă de REGN2810 şi docetaxel cu sau fără carboplatină: secvenţa sugerată de administrare a medicamentului este docetaxel urmat de carboplatină (dacă este înscris într-o cohortă care conţine carboplatină), urmată de REGN2810:
• Docetaxel 30 mg/m2 IV timp de aproximativ 1 oră în zilele 1, 8, 29 şi 36 ale primului ciclu de 56 de zile. Dexametazonă 8 mg IV va fi administrată înainte de prima doză de docetaxel. Pentru tratamentele ulterioare cu docetaxel, doza de premedicaţie cu dexametazonă poate fi de 8 mg sau 4 mg, la discreţia investigatorului
• Carboplatin ASC 2 IV timp de aproximativ 30 de minute оn zilele 1, 8, 29 şi 36 ale primului ciclu de 56 de zile. Dozarea carboplatinei ar trebui să utilizeze formula Calvert de pe eticheta carboplatină. Clearance-ul creatininei trebuie calculat folosind ecuaţia Cockcroft-Gault.
• 3 mg/kg REGN2810 perfuzie timp de aproximativ 30 de minute la fiecare 14 zile timp de 48 de săptămâni
Proceduri şi Evaluări
Procedurile de screening care trebuie efectuate includ beta-HCG seric, RMN cerebral şi radiografii toracice.
Procedurile de siguranţă includ istoricul medical, examenul fizic, semnele vitale, electrocardiograma (ECG), coagularea, testele de siguranţă imună (pentru pacienţii trataţi cu REGN2810), evaluarea simptomelor B şi evaluarea stării de performanţă, teste clinice de laborator, AE şi medicamente concomitente.
Procedurile de eficacitate care trebuie efectuate pentru evaluările tumorii includ scanări CT sau RMN, tomografie cu emisie de pozitroni 18F-fluorodeoxiglucoză (FDG-PET) şi/sau biopsii tumorale. Un CT sau RMN pentru evaluarea tumorii este efectuată la vizita de screening (în decurs de 28 de zile înainte de perfuzie) şi în timpul fiecărui ciclu (aproximativ la fiecare 8 săptămâni) în ziua 56±3 şi când se suspectează progresia bolii. Оn plus, pentru pacienţii care nu au progresat în studiu, evaluările tumorii sunt efectuate pentru vizitele de urmărire 3, 5 şi 7. Odată ce a fost făcută alegerea de a utiliza scanarea CT sau RMN, evaluările ulterioare se fac folosind aceeaşi modalitate. Evaluările răspunsului tumoral sunt efectuate conform criteriilor de evaluare a răspunsului în tumorile solide RECIST versiunea 1 .1 (Eisenhauer et al 2009, Eur. J. Cancer 45: 228-247). Leziunile măsurabile selectate ca leziuni ţintă pentru măsurătorile RECIST sunt, de asemenea, incluse ca leziuni index pentru criteriile de răspuns imun (irRC; Nishino et al 2013, Clin. Cancer Res.19: 3936-3943). Răspunsul RECIST este prioritizat ca evaluare statistică a ratei de răspuns. Pentru un pacient individual, irRC poate informa decizia cu privire la continuarea tratamentului, la discreţia investigatorului, din cauza posibilităţii de răspunsuri neconvenţionale.
Sunt colectate probe de sвnge pentru evaluarea PK şi a anticorpilor antidrog (ADA).
Variabilele studiului
Variabilele primare din studiu sunt incidenţa DLT şi incidenţa şi severitatea TEAE şi constatările anormale de laborator pe parcursul a 48 de săptămâni de tratament.
Variabilele secundare sunt:
• Activităţi antitumorale evaluate folosind criteriile adecvate pentru indicaţie (descrise în altă parte aici):
• Criteriile de evaluare a răspunsului S în tumorile solide (RECIST; Eisenhauer et al 2009, Eur. J. Cancer 45: 228-247) criterii măsurate prin CT sau RMN
Alte criterii de evaluare sunt de asemenea utilizate pentru tumori specifice оn care Măsurătorile RECIST nu sunt standard.
• Criteriile de răspuns legate de imun (irRC; Nishino et al 2013, Clin. Cancer Res. 19: 3936-3943) aplicat măsurătorilor RECIST. În toate cazurile, RECIST (sau alte criterii specifice tumorii) este instrumentul de guvernare pentru a determina PD, SD, CR sau PR. IrRC este colectat pentru decizii clinice şi оn scopuri de informare.
• Incidenţa dezvoltării anticorpilor anti-REGN2810
• Activitatea antitumorală măsurată prin PFS şi supravieţuirea globală
Оn scopul acestui studiu, pacienţii sunt reevaluaţi pentru răspuns la fiecare 8 săptămâni. Scanările de confirmare sunt, de asemenea, obţinute la 4 săptămâni după documentarea iniţială a răspunsului obiectiv sau a bolii progresive. Răspunsul şi progresia sunt evaluate оn acest studiu folosind criteriile internaţionale propuse de răspunsul revizuit Ghidul Criteriilor de Evaluare оn Tumorile Solide (RECIST) (versiunea 1.1; Eisenhauer et al 2009, Eur. J. Cancer 45: 228-247). Modificările celui mai mare diametru (măsurare unidimensională) al leziunilor tumorale şi cel mai scurt diametru оn cazul ganglionilor limfatici maligni sunt utilizate оn criteriile RECIST.
Selectarea leziunilor
Boală măsurabilă: leziunile măsurabile sunt definite ca acelea care pot fi măsurate cu precizie în cel puţin o dimensiune (cel mai lung diametru care trebuie оnregistrat) la ≥20 mm (≥2 cm) prin radiografie toracică sau la ≥10 mm (≥1 cm) cu scanare CT, RMN sau şublere prin examen clinic. Toate măsurătorile tumorii trebuie оnregistrate оn milimetri (sau fracţiuni zecimale de centimetri). Notă: Vezi mai jos pentru evaluarea leziunilor ţintă radiate.
Ganglioni limfatici maligni: Pentru a fi consideraţi măriţi patologic şi măsurabili, un ganglion limfatic trebuie să aibă ≥15 mm (≥1,5 cm) pe axa scurtă atunci când este evaluat prin scanare CT (grosimea secţiunii de scanare CT recomandată să nu fie mai mare de 5 mm [0,5 cm]). La momentul iniţial şi în urmărire, doar axa scurtă va fi măsurată şi urmărită.
Boală nemăsurabilă: Toate celelalte leziuni (sau locuri de boală), inclusiv leziuni mici (diametrul cel mai lung <10 mm [<1 cm] sau ganglioni limfatici patologici cu axa scurtă ≥10 până la <15 mm [≥1 până la <1,5 cm]), sunt considerate boli nemăsurabile. Leziunile osoase, boala leptomeningiană, ascita, efuziunile pleurale/pericardice, limfangita cutanată/pulmonita, boala inflamatorie a sânilor şi masele abdominale (neurmate de CT sau RMN) sunt considerate nemăsurabile. Notă: Leziunile chistice care îndeplinesc criteriile pentru chisturile simple definite radiografic nu trebuie considerate leziuni maligne (nici măsurabile, nici nemăsurabile), deoarece sunt, prin definiţie, chisturi simple. „Leziunile chistice» considerate a reprezenta metastaze chistice pot fi considerate leziuni măsurabile, dacă îndeplinesc definiţia de măsurabilitate descrisă mai sus. Cu toate acestea, dacă la acelaşi pacient sunt prezente leziuni non-chistice, acestea sunt preferate pentru selecţie ca leziuni ţintă.
Leziuni ţintă: Toate leziunile măsurabile până la maximum 2 leziuni per organ şi 5 leziuni оn total, reprezentative pentru toate organele implicate, trebuie identificate ca leziuni ţintă şi оnregistrate şi măsurate la momentul iniţial. Leziunile ţintă sunt selectate pe baza dimensiunii lor (leziunile cu diametrul cel mai lung), sunt reprezentative pentru toate organele implicate, dar în plus le includ pe cele care se pretează la măsurători repetate reproductibile. Se poate întâmpla ca, ocazional, cea mai mare leziune să nu se preteze la măsurarea reproductibilă, împrejurare în care este selectată următoarea leziune mai mare care poate fi măsurată reproductibil. O sumă a diametrelor (cea mai lungă pentru leziunile non-ganglionare, axa scurtă pentru leziunile ganglionare) pentru toate leziunile ţintă este calculată şi raportată ca suma iniţială a diametrelor. Dacă ganglionii limfatici trebuie să fie incluşi în sumă, atunci numai axa scurtă este adăugată în sumă. Sumele iniţiale ale diametrelor sunt utilizate ca referinţă pentru a caracteriza în continuare orice regresie obiectivă a tumorii în dimensiunea măsurabilă a bolii.
Leziuni non-ţintă: Toate celelalte leziuni (sau locuri de boală), inclusiv orice leziuni măsurabile peste cele 5 leziuni ţintă, sunt identificate ca leziuni neţintă şi sunt оnregistrate la momentul iniţial. Nu sunt necesare măsurători ale acestor leziuni, dar prezenţa, absenţa sau, în cazuri rare, progresia neechivocă a fiecăreia este observată pe parcursul urmăririi.
Metode de evaluare a bolii măsurabile
Toate măsurătorile sunt luate şi оnregistrate оn notaţie metrică folosind o riglă sau şublere. Toate evaluările iniţiale sunt efectuate cвt mai aproape posibil de оnceputul tratamentului şi niciodată cu mai mult de 4 săptămâni înainte de începerea tratamentului. Aceeaşi metodă de evaluare şi aceeaşi tehnică ar trebui utilizate pentru a caracteriza fiecare leziune identificată şi raportată la momentul iniţial şi în timpul urmăririi. Evaluarea bazată pe imagistică este preferată evaluării prin examen clinic, cu excepţia cazului în care leziunile urmărite nu pot fi vizualizate, dar pot fi evaluate prin examen clinic.
Leziuni clinice: Leziunile clinice sunt considerate măsurabile numai atunci când sunt superficiale (de exemplu, noduli cutanaţi şi ganglioni limfatici palpabili) şi cu diametrul >10 mm (>1 cm), după cum este evaluat cu şublere (de exemplu, noduli cutanaţi). Оn cazul leziunilor cutanate, se recomandă documentarea prin fotografie color, inclusiv o riglă pentru estimarea dimensiunii leziunii.
Radiografia toracică: Leziunile pe radiografie toracică sunt acceptabile ca leziuni măsurabile atunci când sunt clar definite şi оnconjurate de plămâni aeraţi. Cu toate acestea, CT este de preferat.
CT convenţionale şi RMN: acest ghid a definit măsurabilitatea leziunilor la scanarea CT pe baza ipotezei că grosimea secţiunii CT este de 5 mm (0,5 cm) sau mai puţin. Dacă scanările CT au o grosime a secţiunii mai mare de 5 mm (0,5 cm), dimensiunea minimă pentru o leziune măsurabilă ar trebui să fie de două ori grosimea secţiunii. RMN-ul este, de asemenea, acceptabil оn anumite situaţii.
PET-CT: Dacă CT efectuată ca parte a unui PET-CT este de calitate diagnostică identică cu un CT de diagnostic (cu IV şi contrast oral), atunci porţiunea CT a PET-CT poate fi utilizată pentru măsurători RECIST şi poate fi utilizată interschimbabil cu CT convenţională pentru măsurarea precisă a leziunilor canceroase оn timp.
Ultrasunete: Ecografia nu este utilă în evaluarea mărimii leziunii şi nu trebuie utilizată ca metodă de măsurare. Dacă în timpul studiului sunt identificate noi leziuni prin ecografie, se recomandă confirmarea prin CT sau RMN. Dacă există îngrijorări cu privire la expunerea la radiaţii la CT, RMN-ul poate fi utilizat оn loc de CT оn cazuri selectate.
Endoscopie, laparoscopie: Utilizarea acestor tehnici pentru evaluarea obiectivă a tumorii nu este recomandată. Cu toate acestea, astfel de tehnici pot fi utile pentru a confirma răspunsul patologic complet atunci când se obţin biopsii sau pentru a determina recidiva оn studiile оn care recurenţa după răspunsul complet (RC) sau rezecţia chirurgicală este un obiectiv final.
Markeri tumorali: Markerii tumorali singuri nu pot fi utilizaţi pentru a evalua răspunsul. Dacă markerii sunt iniţial peste limita superioară a normalului, ei trebuie să se normalizeze pentru ca un pacient să fie luat în considerare în răspuns clinic complet.
Citologie, Histologie: Aceste tehnici pot fi utilizate pentru a diferenţia între răspunsurile parţiale (PR) şi răspunsurile complete (CR) în cazuri rare (de exemplu, leziuni reziduale în tipuri de tumori, cum ar fi tumorile cu celule germinale, unde pot rămâne tumori benigne reziduale cunoscute). Confirmarea citologică a originii neoplazice a oricărui revărsat care apare sau se agravează în timpul tratamentului atunci când tumora măsurabilă a îndeplinit criteriile de răspuns sau boala stabilă este obligatorie pentru a diferenţia între răspuns sau boală stabilă (un revărsat poate fi un efect secundar al tratamentului) şi boala progresiva.
FDG-PET: În timp ce evaluările răspunsului FDG-PET necesită studii suplimentare, uneori este rezonabil să se încorporeze utilizarea scanării FDG-PET pentru a completa scanarea CT în evaluarea progresiei (în special boala „nouă» posibilă).Noile leziuni pe baza imagisticii FDG-PET pot fi identificate conform următorului algoritm: a. FDG-PET negativ la momentul iniţial, cu un FDG-PET pozitiv la urmărire este un semn de PD bazat pe o nouă leziune, b. FDG-PET la momentul iniţial şi un FDG-PET pozitiv la urmărire: Dacă FDG-PET pozitiv la urmărire corespunde unui nou loc de boală confirmat prin CT, acesta este PD. Dacă FDG-PET pozitiv la urmărire nu este confirmat ca un nou loc de boală pe CT, sunt necesare scanări CT suplimentare de urmărire pentru a determina dacă există o progresie cu adevărat la locul respectiv (dacă da, data PD va fie data scanării iniţiale anormale FDG-PET). Dacă FDG-PET pozitiv la urmărire corespunde unui loc preexistent al bolii pe CT care nu progresează pe baza imaginilor anatomice, acesta nu este PD. c. FDG-PET poate fi utilizat pentru a îmbunătăţi un răspuns la un CR într-un mod similar cu o biopsie în cazurile în care se crede că o anomalie radiografică reziduală reprezintă fibroză sau cicatrizare. Utilizarea FDG-PET în această circumstanţă trebuie descrisă prospectiv în protocol şi susţinută de literatura medicală specifică bolii pentru indicaţie. Cu toate acestea, trebuie recunoscut faptul că ambele abordări pot duce la CR pozitiv fals din cauza limitărilor FDG-PET şi rezoluţia/sensibilitatea biopsiei. Notă: O leziune „pozitivă» de scanare FDG-PET înseamnă una care este avidă de FDG, cu o absorbţie mai mare de două ori mai mare decвt a ţesutului înconjurător pe imaginea corectată de atenuare.
Criterii de răspuns pentru evaluarea leziunilor ţintă
• Răspuns complet (RC): Dispariţia tuturor leziunilor ţintă. Orice ganglionii limfatici patologici (indiferent dacă sunt ţintă sau non-ţintă) trebuie să aibă o reducere pe axa scurtă la < 10 mm (< 1 cm).
• Răspuns parţial (PR): O scădere cu cel puţin 30% a sumei diametrelor leziunilor ţintă, luând ca referinţă suma diametrelor de bază.
• Boală progresivă (PD): O creştere cu cel puţin 20% a sumei a diametrelor leziunilor ţintă, luând ca referinţă cea mai mică sumă din studiu (aceasta include suma de bază dacă aceasta este cea mai mică din studiu). Pe lângă creşterea relativă de 20%, suma trebuie să demonstreze şi o creştere absolută de cel puţin 5 mm (0,5 cm). (Notă: apariţia uneia sau mai multor leziuni noi este considerată şi progresie).
• Boală stabilă (SD): Nici o contracţie suficientă pentru a se califica pentru PR, nici creştere suficientă pentru a se califica pentru PD, luând ca referinţă cele mai mici sume diametre în timpul studiului.
Criterii de răspuns pentru evaluarea leziunilor non-ţintă
• Răspuns complet (RC): Dispariţia tuturor leziunilor neţintă şi normalizarea nivelului markerului tumoral. Toţi ganglionii limfatici trebuie să aibă dimensiuni nepatologice (< 10 mm [<1 cm] axa scurtă). Notă: Dacă markerii tumorali sunt iniţial peste limita superioară a normalului, aceştia trebuie să se normalizeze pentru ca un pacient să fie considerat în răspuns clinic complet.
• Non-CR Non-PD: Persistenţa uneia sau mai multor leziuni non-ţintă şi/sau menţinerea nivelului markerului tumoral peste limitele normale.
• Boală progresivă (PD): Apariţia uneia sau mai multor leziuni noi şi/sau progresia neechivocă a leziunilor existente neţintă. Оn mod normal, progresia neechivocă nu ar trebui să depăşească starea leziunii ţintă. Trebuie să fie reprezentativ pentru modificarea generală a stării bolii, nu o singură creştere a leziunii.
Criteriile de răspuns imun
Criteriile de răspuns legate de imunitate diferă de RECIST (Versiunea 1 .1) prin faptul că pentru a determina răspunsul este utilizată suma celor mai lungi diametre ale tuturor leziunilor ţintă şi leziunile noi, dacă există. Prezenţa unor noi leziuni per se nu determină progresia; se ia în considerare sarcina totală a tumorii.
Evaluarea leziunilor ţintă
• Răspuns complet (RC): Dispariţia tuturor leziunilor ţintă. Orice ganglionii limfatici patologici (indiferent dacă sunt ţintă sau non-ţintă) trebuie să aibă o reducere pe axa scurtă la < 10 mm (< 1 cm).
• Răspuns parţial (PR): O scădere de cel puţin 30% a sumei diametrelor leziunilor ţintă, inclusiv leziunile noi, luând ca referinţă suma diametrelor de bază.
• Boală progresivă (PD): O creştere cu cel puţin 20% a sumei diametrelor leziunilor ţintă, inclusiv leziunile noi, luând ca referinţă cea mai mică sumă din studiu (aceasta include suma de bază dacă aceasta este cea mai mică din studiu). Pe lângă creşterea relativă de 20%, suma trebuie să demonstreze şi o creştere absolută de cel puţin 5 mm (0,5 cm).
• Boală stabilă (SD): Nici o contracţie suficientă pentru a se califica pentru PR, nici o creştere suficientă pentru a se califica pentru PD, luând ca referinţă cele mai mici sume diametre în timpul studiului şi incluzând măsurătorile noilor leziuni.
Evaluarea leziunilor non-ţintă
• Răspuns complet (RC): Dispariţia tuturor leziunilor neţintă şi normalizarea nivelului markerului tumoral. Toţi ganglionii limfatici trebuie să aibă dimensiuni nepatologice (<10 mm [<1 cm] axa scurtă). Notă: Dacă markerii tumorali sunt iniţial peste limita superioară a normalului, aceştia trebuie să se normalizeze pentru ca un pacient să fie considerat în răspuns clinic complet.
• Non-CR/Non-PD: Persistenţa uneia sau mai multor leziuni non-ţintă şi/sau menţinerea nivelului markerului tumoral peste limitele normale.
• Boală progresivă (PD): progresie neechivocă a leziunilor existente neţintă. În mod normal, progresia neechivocă nu ar trebui să depăşească starea leziunii ţintă. Trebuie să fie reprezentativ pentru modificarea generală a stării bolii, nu o singură creştere a leziunii. Deşi doar o progresie clară a leziunilor „neţintă» este excepţională, opinia medicului curant ar trebui să prevaleze în astfel de circumstanţe, iar stadiul progresiei ar trebui confirmat ulterior.
Evaluarea criteriilor generale de răspuns
Cel mai bun răspuns global este cel mai bun răspuns înregistrat de la începutul tratamentului până la progresia/recurenţa bolii (luвnd ca referinţă pentru boala progresivă cele mai mici măsurători înregistrate de la оnceputul tratamentului). Cel mai bun răspuns al pacientului va depinde de atingerea criteriilor de măsurare şi de confirmare. Criterii de evaluare a răspunsului revizuit în tumorile solide (RECIST) Versiunea 1.1 (Eisenhauer et al 2009, Eur. J. Cancer 45: 228-247) şi criteriile de răspuns imun (irRC; Nishino şi colab. 2013, Clin. Cancer Res. 19: 3936-3943) sunt rezumate оn Tabelele 10 şi 11 de mai jos.
Tabelul 10: Răspuns conform RECIST revizuit (Versiunea 1.1)
Leziuni ţintă Leziuni Non-ţintă Leziuni noi Răspuns general Cel mai bun răspuns când confirmarea este cerută CR CR Nu CR ≥ 4 săptămâni confirmare CR Non-CR/Non-PD Nu PR ≥ 4 săptămâni confirmare CR Neevaluat Nu PR ≥ 4 săptămâni confirmare PR Non-CR/Non-PD/neevaluat Nu PR ≥ 4 săptămâni confirmare SD Non-CR/Non-PD/neevaluat Nu SD Documentat la cel puţin o dată ≥ 4 săptămâni de la bază PD Oricare Da sau Nu PD Nici anterior SD, PR sau CR Oricare PD Da sau Nu PD Nici anterior SD, PR sau CR Oricare Oricare Da PD Nici anterior SD, PR sau CR CR : Răspuns complet ; PD : Boală progresivă ; PR : Răspuns parţial ; SD. Boală stabilă
Tabelul 11: Evaluarea criteriilor de răspuns imun
Leziuni ţintă Leziuni Non-ţintă Leziuni noi Răspuns general Cel mai bun răspuns când confirmarea este cerută CR CR Nu CR ≥ 4 săptămâni confirmare CR Non-CR/Non-PD Nu PR ≥ 4 săptămâni confirmare CR Neevaluat Nu PR ≥ 4 săptămâni confirmare PR Non-CR/Non-PD/neevaluat Da sau Nu PR ≥ 4 săptămâni confirmare SD Non-CR/Non-PD/neevaluat Da sau Nu SD Documentat la cel puţin o dată ≥ 4 săptămâni de la bază PD Oricare Da sau Nu PD Nici anterior SD, PR sau CR Oricare PD Da sau Nu PD Nici anterior SD, PR sau CR CR : Răspuns complet ; PD : Boală progresivă ; PR : Răspuns parţial ; SD. Boală stabilă
Evaluarea leziunilor ţintă radiate
Leziunile ţintă radiate sunt evaluate cu o versiune modificată a criteriilor internaţionale propuse de Comitetul pentru Criteriile de Evaluare a Răspunsului în Tumorile Solide (RECIST), versiunea 1.1. Definiţii suplimentare dincolo de ghidurile RECIST 1.1 specifice acestui protocol sunt оncorporate pentru a defini controlul local.
Criteriile de răspuns pentru leziunile radiate sunt următoarele:
Mărirea locală (LE): Creştere cu cel puţin 20% a LD a leziunii ţintă, luând ca referinţă cea mai mică LD înregistrată de la începutul tratamentului. În mod ideal, această determinare se va face pe baza evaluării imaginii CT.
Insuficienţă locală (LF): Se referă la tumora tratată primar după terapia de protocol şi corespunde îndeplinirii ambelor următoarele două criterii: (1) Creşterea dimensiunii tumorii cu 20% aşa cum este definită mai sus pentru mărirea locală (LE); (2) Tumoarea măsurabilă cu criteriile care оndeplineşte LE ar trebui să fie pasionată de tomografie cu emisie de pozitroni (PET) cu absorbţie de o intensitate similară cu cea a stadial PET pretratament, SAU tumora măsurabilă ar trebui să fie biopsiată confirmând carcinomul viabil.
Control local (LC): Absenţa defecţiunii locale.
[0201] Cel mai lung diametru (LD) pentru leziunea ţintă radiată calculat din scanarea CT de planificare a tratamentului, folosind o fereastră adecvată specifică ţesutului, este raportat ca LD de bază. LD de bază este utilizată ca referinţă prin care se caracterizează tumora obiectivă. Pentru evaluarea ulterioară, ca metodă de evaluare a răspunsului sunt preferate scanările CT de diagnostic efectuate folosind un algoritm de reconstrucţie contiguă de 5 mm folosind fereastra pulmonară luată ca parte a urmăririi programate a protocolului. Când scanările CT nu sunt disponibile, este permisă determinarea RMN sau cu raze X, atâta timp cât leziunea ţintă este clar vizibilă.
Rezultate
REGN2810 singur şi оn combinaţie este sigur şi bine tolerat de către pacienţi. Administrarea REGN2810 singur sau оn combinaţie cu alte modalităţi de tratament inhibă creşterea tumorii şi/sau promovează regresia tumorii la pacienţii cu tumori solide avansate. Rata generală de răspuns este mai bună pentru terapia combinată cu radiaţii оn comparaţie cu monoterapie.
60 de pacienţii cu tumori maligne solide avansate (47% cu patru sau mai multe terapii anterioare) au fost trataţi până în prezent. Afecţiunile maligne solide avansate includ cancerul colorectal, cancerul capului şi gвtului, cancerul mamar, sarcomul ţesuturilor moi, cancerul suprarenal, cancerul anal, cancerul apendicelui, cancerul vezicii urinare, cancerul de col uterin, cancerul endometrial, cancerul esofagian, cancerul hepatic, cancerul cu celule non-mici. Plămâni adenocarcinom, cancer ovarian, cancer pancreatic, cancer de prostată, sarcomatoid renal, cancer al glandei salivare, cancer de piele non-melanom, carcinom cu celule Merkel, carcinom cu celule scuamoase, carcinom bazocelular, cancer de intestin subţire, cancer tiroidian şi cancer uterin.
Patruzeci şi doi de pacienţi (70%) au prezentat unul sau mai multe evenimente adverse (EA) legate de tratament. Cele mai frecvente reacţii adverse asociate tratamentului au fost oboseala (28,3%), artralgia (1 1,7%) şi greaţa (1 1,7%). Din cei 60 de pacienţi evaluaţi pentru răspunsuri tumorale, au existat 11 (18,3%) răspunsuri obiective (PR/CR), în timp ce 31 de pacienţi (51,7%) au prezentat controlul bolii (CR/PR/SD). La cei 36 de pacienţi care au primit terapie combinată, inclusiv radioterapie, răspunsul obiectiv a fost observat la 6 pacienţi (16,7%) şi controlul bolii la 19 pacienţi (52,8%). La cei 24 de pacienţi care nu au primit radioterapie, răspunsul obiectiv a fost observat la cinci pacienţi (20,8%) şi controlul bolii a fost observat la 12 pacienţi (50%). Tabelul 12 prezintă un rezumat al respondenţilor.
Tabelul 12: Rezumatul respondenţilor
Subiect ID Cohorta de doze Tipul de cancer Nr. Linii anterioare de terapie Cel mai bun răspuns Cea mai bună reducere % 41 R2810 :1mg/kg Colangiocarcinom 5 PR -41,2 50 R2810 :1mg/kg Celulă scuamoasă cutanată carcinom 2 CR -100,0 43 R2810 :10mg/kg Sarcom de ţesut moale 5 PR -49,1 37 R2810 :10mg/kg Carcinom bazocelular 1 PR -36,7 36 R2810 : 3mg/kg +CPA 200mg/m2 Sarcom de ţesut moale 5 PR -33,3 47 R2810: 1mg/kg +XRT: 6 Gy x 5 Celulă scuamoasă carcinom de col uterin 4 PR -66,7 46 R2810: 1mg/kg +XRT: 9 Gy x 3 Carcinom anal cu celule scuamoase 3 PR -57,1 49 R2810: 1mg/kg +XRT: 9 Gy x 3 Celulă scuamoasă carcinom de col uterin 3 CR -100,0 48 R2810: 3mg/kg +XRT: 6 Gy x 5 Carcinom cu celule Merkel 1 PR -72,5 42 R2810: 3mg/kg +XRT: 6 Gy x 5 Adenocarcinom Intestinul subtire 2 PR -46,7 44 R2810: 3mg/kg +XRT: 9 Gy x 3 Carcinom seros ovarian 6 PR -52,4
Printre respondenţi, timpul median până la răspuns pentru monoterapie a fost de 1 13 zile (interval 52-226) şi pentru pacienţii cu radioterapie a fost de 59 de zile (interval 56-1 13).
Exemplul 8: Rapoarte de caz de blocare a PD-1 cu anticorp monoclonal REGN2810 care obţine răspunsuri obiective durabile în cancerele de piele metastatice, non-melanomic: carcinom bazocelular şi carcinom cutanat cu celule scuamoase
Introducere
Carcinomul bazocelular (BCC) şi carcinomul cutanat cu celule scuamoase (CSCC) оmpărtăşesc expunerea la lumina UV ca factor de risc dominant şi, prin urmare, aceste tumori sunt hipermutate (Chalmers et al 2016, AACR Ann. Meeting, Abs 3576). Оn alte afecţiuni maligne, sarcina mare de mutaţii a fost asociată cu beneficiul clinic al terapiei cu anticorpi direcţionaţi оmpotriva punctului de control imunitar PD-1 [Le et al 2015, New Engl. J. Med. 30 mai (Epub înainte de tipărire)]. Tumorile cu mutaţii puternice au mai multe şanse să exprime neoantigene tumorale imunogene care atrag celulele T efectoare care pot fi declanşate prin blocarea punctului de control imunitar PD-1 (Mandal şi Chan 2016, Cancer Discov. 6: 1 -12). Acest exemplu descrie un pacient cu BCC metastatic şi un pacient cu CSCC metastatic care au fost trataţi cu REGN2810, un anticorp monoclonal anti-PD-1 complet uman într-un studiu de fază 1 în desfăşurare (NCT02383212; descris оn Exemplul 7 de aici).
Raport de caz 1
Pacienta a fost o femeie în vârstă de 66 de ani, care a fost diagnosticată cu un CBC în stadiul 1 apărut pe partea stângă a bărbiei, care a fost rezecat prin intervenţie chirurgicală Mohs. O recidivă localizată în aceeaşi locaţie a fost identificată 2 ani mai târziu, iar o excizie locală largă a evidenţiat invazia mandibulei stвngi şi implicarea unuia din 18 ganglioni limfatici. Pacientul a primit radiaţii adjuvante şi a rămas în remisie timp de 4 ani, când au fost biopsiaţi nodulii pulmonari în mărire observaţi la imagistica toracică de supraveghere şi au confirmat prezenţa CBC metastatic. Pacientul a primit ulterior vismodegib inhibitor al căii Hedgehog (HHI) timp de 5 luni. Ea a răspuns iniţial, dar a оntrerupt tratamentul din cauza bolii progresive.
La şase luni după terapia cu vismodegib şi la progresia continuă lentă, pacienta sa înscris în studiul de fază 1 al REGN2810 la o cohortă care a primit 10 mg/kg IV la fiecare 2 săptămâni şi a primit prima doză. Două metastaze pulmonare au fost urmărite ca leziuni ţintă. Evaluările răspunsului la sfârşitul a 8 săptămâni (creştere de 3%) şi 16 săptămâni (scădere de 10%) au demonstrat boala stabilă conform criteriilor RECIST. Evaluarea răspunsului la sfârşitul a 24 de săptămâni a demonstrat o reducere a măsurătorilor tumorii cu 37% (Figura 14A), iar acest lucru a fost confirmat la 32 de săptămâni. Pacientul a tolerat bine tratamentul şi continuă tratamentul cu REGN2810 timp de 10+ luni.
Raport de caz 2
Pacientul a fost un bărbat în vârstă de 52 de ani care a fost diagnosticat cu carcinom epidermoi cutanat al obrazului stâng. A fost operat de Mohs cu margini clare. El a suferit multiple recidive şi a suferit cel puţin 9 operaţii suplimentare Mohs. El a suferit o excizie locală largă peste mandibula stângă 4 ani mai târziu şi parotidectomie părăsită ulterior în 20 de luni. De asemenea, s-a administrat radioterapie adjuvantă pe obrazul stâng, mandibula stângă, gâtul stâng (cu cetuximab concomitent) şi gвtul bilateral (cu carboplatin concomitent). Alte terapii sistemice au fost capecitabina şi cisplatină + docetaxel. La zece ani de la diagnosticul iniţial, a fost supus exciziei cu margini clare pentru o recidivă în cicatrice de 2,2 cm a gâtului stâng. Ulterior, CSCC invaziv la corpurile vertebrale C4-C5 a necesitat decompresia emergentă a măduvei spinării cervicale cu corpectomie anterioară C4-C5 şi laminectomie posterioară C4-C6. El a dezvoltat, de asemenea, slăbiciune musculară a extremităţilor inferioare despre care se crede că se datorează implicării perineurale şi a necesitat folosirea unui plimbător pentru deambulare.
El a fost înrolat în studiul de fază 1 în prima cohortă, primind 1 mg/kg REGN2810 la fiecare două săptămâni. În câteva săptămâni de la începerea tratamentului, forţa la nivelul extremităţilor inferioare şi-a revenit treptat şi nu mai are nevoie de utilizare a mersului. Răspunsul în săptămâna 16 este prezentat în Figura 14B. Răspunsul radiologic complet al leziunii gâtului stâng a fost obţinut în săptămâna 40. Pacientul a finalizat cele 48 de săptămâni planificate de protocol de tratament cu REGN2810. El continuă în strânsă urmărire activă cu medicul său oncolog fără dovezi clinice sau radiografice de recidivă a bolii.
Discuţie
Acest exemplu dezvăluie primul răspuns parţial confirmat la un pacient cu CCC metastatic tratat cu un inhibitor PD-1 (REGN2810), precum şi un răspuns complet durabil în curs de desfăşurare la un pacient cu CSCC metastatic. Răspunsurile profunde şi susţinute ale acestor pacienţi pretrataţi intens la monoterapia anti-PD-1 în acest studiu de fază 1 sunt în concordanţă cu ipoteza că sarcina mare de mutaţii оn BCC şi CSCC ar declanşa imunitate celulară antitumorală care ar putea fi declanşată prin blocarea PD- 1/PD-L1 cale punct de control.
Acest exemplu susţine un principiu general conform căruia cancerele de piele asociate cu UV dincolo de melanom sunt sensibile la blocarea PD-1. Un model reducţionist ar prezice că tumorile asociate UV cu încărcătură mai mare de mutaţii non-sinonime vor răspunde mai mult la blocarea PD-1 decât cele cu încărcătură mai mică de mutaţie.
Exemplul 9: Siguranţa şi eficacitatea anticorpului anti-PD-1 la pacienţii cu Carcinom cutanat cu celule scuamoase (CSCC) nerezecabil local avansat sau metastatic
Fundal
Nu există un standard stabilit de îngrijire pentru CSCC local avansat sau metastatic nerezecabil. Din cauza deteriorării ADN-ului induse de UV, majoritatea CSCC-urilor sunt hiper-mutate. Prin urmare, aceste tumori pot răspunde la blocarea punctului de control PD-1. Acest exemplu descrie pacienţi cu CSCC local avansat sau metastatic care au fost trataţi cu REGN2810, un anticorp monoclonal anti-PD-1 complet uman într-un studiu de fază 1 în curs (NCT02383212; descris în Exemplul 7 de aici).
Metode
[0214] Cohortele de expansiune (EC) în studiul de fază 1 al REGN2810 au înrolat pacienţi cu CSCC metastatic la distanţă (EC 7) şi CSCC local avansat (EC8) (Tabelul 9). Toţi pacienţii au primit 3 mg/kg REGN2810 pe cale venoasă la fiecare 2 săptămâni timp de până la 48 de săptămâni. Biopsiile de cercetare au fost efectuate la momentul iniţial şi оn ziua 29 (şi la progresie, dacă este posibil). Pentru a determina rata de răspuns globală, măsurătorile tumorii au fost efectuate la fiecare 8 săptămâni conform RECIST 1.1.
Rezultate
25 de pacienţi au fost оnrolaţi (10 оn EC 7 şi 15 оn EC 8): vвrsta medie, 72,5 ani (interval, 56-88 ani); PS mediană 1 (interval, 0 - 1); 20 M:5F; numărul mediu de scheme de terapie sistemică anterioare, 1 (interval, 0 - 3). Expunerea mediană la REGN2810 a fost de 6 doze (interval, 1 - 22). Cele mai frecvente evenimente adverse legate de tratament de orice grad au fost oboseala (16,7%), greaţa, artralgia şi erupţia cutanată (8,3% fiecare). Fiecare dintre următoarele evenimente adverse (EA) legate de gradul 3 ≥ au apărut o dată: creşterea AST, creşterea ALT, artralgie şi erupţie cutanată.
Rata generală de răspuns (uPR + PR + CR) şi rata de control al bolii (ORR + SD) au fost de 48% (1 1/23; 3uPR, 5 PR, 2 CR, 1 uCR) şi 70% (16/23, inclusiv 5 SD), respectiv. Doi pacienţi nu sunt încă evaluabili. Se calculează PFS median şi OS median şi doar un pacient a prezentat PD în timpul tratamentului cu REGN2810 după răspunsul iniţial. Sunt оn curs studii ştiinţifice corelative, inclusiv secvenţierea ADN-ului tumorii exomului оntreg.
Concluzie
REGN2810 demonstrează activitate antitumorală robustă la pacienţii cu CSCC avansat.
Exemplul 10: Studiu clinic cu anticorpi anti-PD-1 combinat cu radioterapie hipofracţionată faţă de îngrijirea standard la pacienţii cu vвrsta > 65 de ani cu glioblastom nou diagnosticat
Introducere
Glioblastomul este o boală mortală cu o supravieţuire medie de aproximativ 16 luni la pacienţii nou diagnosticaţi (nGBM) şi aproximativ 9 luni оn situaţia recurentă (rGBM) (Friedman şi colab., 2009, J. Clin. Oncol. 27: 4733-4740). Standardul actual de оngrijire pentru pacienţii cu glioblastom nou diagnosticat este radiaţia (60 Gy timp de 6 săptămâni) cu temozolomidă concomitentă (TMZ) urmată de temozolomidă adjuvantă (Stupp şi colab., 2005, N. Engl.J. Med. 352: 987-996), deşi analizele de subgrup sugerează că adăugarea de temozolomidă nu poate îmbunătăţi eficacitatea la persoanele în vârstă (Laperriere şi colab., 2013, Cancer Treat.Rev. 39: 350-357).
Acest exemplu descrie un studiu de fază 3 pentru a evalua eficacitatea unui anticorp anti-PD-1 în combinaţie cu radioterapie hipofracţionată (hfRT) faţă de standard de оngrijire (SoC) оn ceea ce priveşte supravieţuirea globală la pacienţii > 65 de ani cu nGBM.
Exemplul de anticorp anti-PD-1 utilizat оn acest studiu este REGN2810 (cunoscut şi ca H4H7798N aşa cum este dezvăluit în US20150203579), un anticorp monoclonal anti-PD-1 complet uman care cuprinde un lanţ greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 9 şi un lanţ uşor cuprinzвnd secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 10; o pereche de secvenţe de aminoacizi HCVR/LCVR cuprinzвnd SECV ID NR: 1 12; şi secvenţe CDR cu lanţ greu şi uşor cuprinzвnd SECV ID NR: 3 - 8.
Obiectivele studiului
Obiectivul principal al studiului este de a evalua eficacitatea оn termeni de supravieţuire globală (OS) a REGN2810 administrat în combinaţie cu hfRT faţă de standardul de îngrijire pentru pacienţii cu vвrsta ≥ 65 de ani cu nGBM.
Obiectivul secundar al studiului este de a determina o îmbunătăţire a supravieţuirii fără progresie (PFS).
Celelalte obiective ale studiului sunt: (i) îmbunătăţirea ratei de răspuns obiectiv (ORR), durata răspunsului şi durata controlului bolii; (ii) evaluare clinică utilizând scala Neurologic Assessment in Neuro-Oncology (NANO); (iii) siguranţă; (iv) îmbunătăţirea calităţii vieţii (QoL) şi a stării mentale; (v) modificări ale edemului şi consumului de steroizi; (vi) concentraţia REGN2810 оn ser şi anticorpi anti-REGN2810; şi (vii) să exploreze potenţialii biomarkeri farmacodinamici, predictivi sau prognostici.
Proiectarea studiului
Acesta este un studiu randomizat de fază 3 2: 1 al REGN2810, un anticorp complet uman оmpotriva PD-1, combinat cu radioterapie hipofracţionată faţă de îngrijirea standard la pacienţii cu vвrsta > 65 de ani cu glioblastom nou diagnosticat. Pacienţii sunt randomizaţi la REGN2810 оn combinaţie cu radioterapie hipofracţionată faţă de îngrijirea standard оntr-un raport de 2: 1 cu starea de metilare (metilat vs.nemetilat vs. nedeterminat) şi amploarea rezecţiei (rezecţie parţială vs. totală brută) ca factori de stratificare. Eficacitatea este evaluată prin supravieţuirea globală.
Pacienţii cu nGBM care sunt candidaţi pentru radioterapie sunt randomizaţi într-un raport de 2: 1 pentru a primi unul dintre următoarele tratamente:
• Terapie experimentală: 3 mg/kg REGN2810 IV (la fiecare 2 săptămâni) plus RT hipofracţionat (6 Gy X 5, numai a doua săptămână). Radioterapia este furnizată în săptămâna 2 a ciclului 1, dar nu în ciclurile ulterioare.
• Terapie comparativă: TMZ standard de îngrijire (oral, 75 mg/m2, zilnic) în combinaţie cu RT standard (5 fracţiuni zilnice de radiaţii/săptămână de 2 Gy) timp de 6 săptămâni, urmat de TMZ adjuvant (oral, 150 mg/m2 până la 200 mg/m25 zile/28 zile) timp de 6 cicluri. Radioterapia este oferită numai în primul ciclu de 6 săptămâni.
Durata studiului
Studiul constă într-o perioadă de screening de 28 de zile, după care pacienţii eligibili pot avea până la douăsprezece cicluri de tratament de 56 de zile (8 săptămâni), pentru un total de până la 96 de săptămâni de tratament. În timpul perioadei de screening (ziua -28 până în ziua -1), toţi pacienţii eligibili trebuie să aibă disponibilă o rezecţie tumorală pre-tratament (rezectie parţială sau totală) sau o biospie pentru confirmarea patologiei centrale şi determinarea şi confirmarea metilării MGMT.
După ziua 1/linia de bază, pacienţii revin la clinică în timpul ciclului 1 оn zilele 8±3, 15±3, 29±3, 43±3 şi 56±3. Pentru fiecare ciclu următor de 8 săptămâni (ciclurile 2-12), pacienţii revin la clinică în zilele 1, 15±3, 29±3, 43±3 şi 56±3. Evaluările tumorii (IRM cerebral, evaluări iRANO şi NANO, chestionare MMSE şi EORTC QLQ-C30/BN20) sunt efectuate în ziua 1/linia de bază şi la sfвrşitul fiecărui ciclu de tratament. Evaluări ample de siguranţă au loc în ziua 1 a fiecărui ciclu; la fiecare vizită vor fi efectuate evaluări de rutină a siguranţei. De asemenea, sunt colectate probe pentru evaluarea biomarkerilor (celulari şi moleculari, descrişi aici) legaţi de expunerea la tratamentul REGN2810, activitatea clinică sau boala de bază.
În timpul perioadei de urmărire de 24 de săptămâni, pacienţii revin la clinică la 21 până la 42 de zile după ultimul tratament de studiu pentru prima vizită de urmărire. Vizitele de urmărire ulterioare (vizita de urmărire 2 până la vizita de urmărire 7) au loc la fiecare 28 de zile ± 7 zile. Evaluările tumorii (RMN cerebral, evaluări iRANO şi NANO, chestionare MMSE şi EORTC QLQ-C30/BN20) sunt efectuate la vizita de urmărire 3, vizita de urmărire 5 şi vizita de urmărire 7. Evaluări ample de siguranţă au loc în timpul primei vizite de urmărire; evaluările de rutină ale siguranţei vor fi efectuate la vizitele de urmărire ulterioare. Sunt colectate probe pentru evaluarea biomarkerilor (celulari şi moleculari, descrişi aici) legaţi de expunerea la tratamentul REGN2810, activitatea clinică sau boala de bază.
Populaţia ţintă
Populaţia ţintă cuprinde pacienţi ≥ 65 de ani cu nGBM.
Criterii de includere: Un pacient trebuie să îndeplinească următoarele criterii pentru a fi eligibil pentru includerea în studiu: (1) glioblastom primar nou diagnosticat cu confirmare histologică, ≤5 cm оn diametru maxim, care a suferit rezecţie chirurgicală parţială sau completă; (2) Starea de performanţă a Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2; (3) ≥65 de ani; (4) Funcţia hepatică: (a) Bilirubina totală ≤1,5 x limita superioară a normalului; (b) ALT şi AST ≤3 x ULN; (c) Fosfataza alcalină (ALP) ≤2,5 x LSN; (5) Funcţia renală: creatinina serică ≤1,5 x LSN; (6) Funcţia măduvei osoase: Hemoglobină ≥9,0 g/dL; Numărul absolut de neutrofile (ANC) ≥1,5 x 109/L; Număr de trombocite ≥75 x 109/L; (7) Capabil să citească, să înţeleagă şi să dorească să semneze ICF; şi (8) Capacitatea şi disponibilitatea de a respecta vizitele programate, planurile de tratament, testele de laborator şi alte proceduri legate de studiu.
Criterii de excludere: Un pacient care оndeplineşte oricare dintre următoarele criterii va fi exclus din studiu: (1) Orice tratament anterior pentru GBM (altul decât intervenţia chirurgicală); (2) Au contraindicaţii cunoscute pentru Gd-MRI; (3) Dovezi în curs de desfăşurare sau recente (оn decurs de 5 ani) ale unei boli autoimune semnificative care au necesitat tratament cu tratamente imunosupresoare sistemice, ceea ce poate sugera riscul de evenimente adverse legate de imun (irAE). Următoarele nu sunt exclude: vitiligo, astmul din copilărie care s-a rezolvat, hipotiroidismul rezidual care necesită doar substituţie hormonală sau psoriazisul care nu necesită tratament sistemic. (4) Tratament sistemic cu corticosteroizi оn curs, cu excepţia utilizării corticosteroizilor pentru alte indicaţii (non-tumorale şi non-imunosupresive) până la maximum 10 mg/zi de prednison sau echivalent. (5) Tumori primare localizate în trunchiul cerebral, măduva spinării sau orice infecţie activă a tumorii cerebrale secundare care necesită terapie, inclusiv infecţia cunoscută cu virusul imunodeficienţei umane sau infecţia activă cu virusul hepatitei B sau C. (6) Istoric de pneumonită în ultimii 5 ani. (7) Orice tratament investigaţional sau antitumoral cu 30 de zile оnainte de administrarea iniţială a REGN2810. (8) Antecedente de reacţii alergice documentate sau reacţii de hipersensibilitate acută atribuite tratamentului cu terapii cu anticorpi în general sau agenţilor utilizaţi оn mod specific оn studiu. (9) Hipertensiune arterială controlată inadecvat (definită ca tensiune arterială sistolică >150 mm Hg şi/sau tensiune arterială diastolică >100 mm Hg) (10) Alergie cunoscută la doxiciclină sau tetraciclină. (Precauţie datorată prezenţei de urme de componente оn REGN2810.) (11) Antecedente de criză hipertensivă sau encefalopatie hipertensivă (12) Antecedente în ultimii 5 ani de o afecţiune malignă invazivă, alta decât cea tratată în acest studiu, cu excepţia carcinomului bazal sau spinocelular rezecat/ablat al piele sau carcinom in situ al colului uterin sau alte tumori locale considerate vindecate prin tratament local. (13) Probleme psihiatrice acute sau cronice care, conform evaluării investigatorului, fac pacientul ineligibil pentru participare (14) Utilizarea cвmpurilor de tratare a tumorilor Novocure (dispozitiv Optune NovoTTF-100A) la screening. Utilizarea planificată sau anticipată a câmpurilor de tratare a tumorilor Novocure în timpul participării la studiu (15) Tratament anterior cu napolitane de carmustină (16) Activitate sexuală continuă la bărbaţii care nu doresc să practice contracepţia adecvată în timpul studiului.
Tratamentele studiului
Pacienţii primesc unul dintre următoarele regimuri de tratament:
Terapie investigaţională: 3 mg/kg REGN2810 (perfuzie IV administrată timp de 30 de minute la fiecare 2 săptămâni timp de până la 96 de săptămâni) plus hfRT în săptămâna 2 a ciclului 1
Comparator: standard de оngrijire TMZ (oral, 75 mg/m2, zilnic) оn combinaţie cu RT standard (5 fracţiuni zilnice de radiaţii/săptămână de 2 Gy) timp de 6 săptămâni, urmat de TMZ adjuvant (oral, 150 mg/m2 până la 200 mg). /m25 zile/28 zile) pentru 6 cicluri. Radioterapia este oferită numai în primul ciclu.
REGN2810 este furnizat ca lichid în flacoane sterile de unică folosinţă. Fiecare flacon conţine un volum suficient pentru a extrage 10 ml de REGN2810 la o concentraţie de 25 mg/ml. REGN2810 se administrează sub formă de perfuzie IV de 30 de minute. Doza fiecărui pacient va depinde de greutatea corporală individuală. Doza de REGN2810 trebuie ajustată în fiecare ciclu pentru modificări ale greutăţii corporale ≥10%.
Radioterapia: Pacienţii din braţul de control primesc radioterapie standard (60 Gy timp de 6 săptămâni). Pacienţii din grupul de tratament experimental primesc hfRT (6 Gy X 5 fracţiuni zilnice) administrat la 1 săptămână după prima doză de REGN2810.
REGN2810 plus radiaţii (tratament de investigaţie): REGN2810 este administrat prin perfuzie IV timp de 30 de minute la fiecare 14 zile timp de 96 de săptămâni în combinaţie cu hfRT din ziua 8 până în ziua 12.
Combinaţie planificată REGN2810 şi regim hfRT: 3 mg/kg REGN2810 perfuzie timp de 30 de minute la fiecare 14 zile timp de 96 de săptămâni plus radioterapie (hfRT la 6 Gy x 5 fracţiuni zilnice; administrat la 1 săptămână după prima doză de REGN2810, de preferinţă în zile consecutive).
Specificaţii pentru radioterapie: Pacienţii primesc 30 Gy administrate оn 5 fracţii de 6 Gy administrate zilnic începând cu o săptămână după prima doză de REGN2810.
Braţul comparator: Standard de оngrijire: TMZ (oral, 75 mg/m2, zilnic) оn combinaţie cu RT standard (5 fracţiuni zilnice de radiaţii/săptămână de 2 Gy) timp de 6 săptămâni, urmat de TMZ oral adjuvant. Doza de TMZ este de 150 mg/m2 pentru primele 5 zile ale primului ciclu adjuvant şi este crescută cu 200 mg/m2 timp de 5 zile/28 zile începând cu al doilea ciclu dacă nu există toxicităţi hematologice inacceptabile la primul ciclu adjuvant.
Dacă, în timpul primului ciclu adjuvant, toate toxicităţile non-hematologice observate sunt de grad ≤ 2 (cu excepţia alopeciei, greaţei şi vărsăturilor) şi trombocitele sunt ≥ 100 x 109/L şi ANC >=1,5 x 109/L, atunci TMZ doza trebuie crescută la nivelul de doză 1 (200 mg/m2) şi această doză trebuie utilizată ca doză iniţială pentru ciclurile ulterioare. Dacă după ciclul 1 TMZ trebuie amânat din cauza toxicităţilor non-hematologice în curs de desfăşurare de grad ≥ 2, atunci nu este posibilă o escaladare. Dacă doza nu a fost crescută la al doilea ciclu, atunci doza nu trebuie crescută în ciclurile ulterioare.
Tratamente pentru edemul CNS: Orice pacient care dezvoltă edem intracranian simptomatic în timpul studiului i se administrează REGN2810 şi se administrează radioterapie până la dispariţia edemului.
Pentru pacienţii care dezvoltă edem intracranian, bevacizumab se administrează IV, după cum este necesar (PRN), într-o doză redusă faţă de standard (doza recomandată de 5 mg/kg Q2W pentru până la 3 doze, nu mai mult de 10 mg/kg Q2W per doză ), cu excepţia cazului оn care este contraindicat (de exemplu, dacă pacientul a fost operat în ultimele 28 de zile).
Dacă bevacizumab nu rezolvă edemul intracranian, se pot administra corticosteroizi sistemici, în plus faţă de sau ca înlocuitor pentru bevacizumab, la cea mai mică doză potrivită pentru gestionarea simptomelor. Pentru pacienţii care au intoleranţă la bevacizumab, corticosteroizii sunt utilizaţi într-o doză potrivită pentru gestionarea simptomelor.
Variabilele studiului
Obiectivul principal de eficacitate este supravieţuirea globală (SG), care este definită ca intervalul de timp de la data randomizării până la data decesului din orice cauză.
Obiectivul secundar cheie este supravieţuirea fără progresie (PFS), care este definită ca intervalul de timp de la data randomizării până la data primei observări a progresiei bolii sau data decesului (din orice cauză). Progresia bolii este determinată de criteriile iRANO.
Celelalte obiective secundare de eficacitate sunt:
Rata de răspuns obiectiv (ORR): definită ca proporţia de pacienţi cu răspuns complet confirmat (CR) sau răspuns parţial confirmat (PR), definită de criteriile de evaluare a răspunsului la imunoterapie în neuro-oncologie (iRANO) în raport cu numărul total de pacienţi din populaţia de analiză.
Durata răspunsului: determinată pentru pacienţii cu cel mai bun răspuns global de CR sau PR. Durata răspunsului este măsurată din momentul în care criteriile de măsurare sunt îndeplinite pentru prima dată pentru CR/PR (oricare dintre acestea a fost înregistrată prima dată) până la prima dată a bolii recurente sau progresive (radiografie) sau a decesului din orice cauză.
Durata controlului bolii: determinată pentru pacienţii cu cel mai bun răspuns global de SD, CR sau PR. Durata controlului bolii se măsoară de la începutul tratamentului până la prima dată a bolii recidivante sau progresive (radiografice) sau a decesului din orice cauză.
Calitatea vieţii şi variabilele de control al simptomelor: Variabilele calităţii vieţii şi controlul simptomelor sunt:
• Cinci scări funcţionale, trei scări de simptome, o măsură globală a stării de sănătate şi şase scale cu un singur item care evaluează simptomele folosind chestionarele EORTC QLQ-C30 în timpul studiului
• Patru scări şi şapte articole individuale folosind EORTC QLQ-BN20 chestionare оn timpul studiului
• Evaluare clinică folosind NANO;
• Scorul total al MMSE оn timpul studiului
• Utilizarea corticosteroizilor la momentul iniţial, utilizarea cumulată a corticosteroizilor în timpul studiului şi durata utilizării fără steroizi sau în doze mici de steroizi în timpul perioadei fără progresie a studiului
• Utilizarea bevacizumab PRN la momentul iniţial, bevacizumab PRN cumulat оn timpul studiului şi durata bevacizumab fără progresie în perioada studiului
Variabile exploratorii ale biomarkerului: Alte obiective includ biomarkeri farmacodinamici, prognostici şi predictivi legaţi de răspunsul clinic, mecanismul de acţiune şi posibilele efecte adverse asociate cu REGN2810 după tratament.
Variabilele biomarkerului includ:
• Nivelurile de expresie ale receptorilor punctelor de control imune PD-L1, GITR şi LAG3, precum şi alţi potenţiali biomarkeri (de exemplu, EGFRvlll, Ki67 etc.) оn probele tumorale;
• Numărul şi distribuţia TIL-urilor оn probele tumorale;
• Starea mutaţională IDH1, instabilitatea microsatelitului (MSI) şi sarcina mutaţională în probele tumorale;
• Biomarkeri circulanţi, inclusiv citokine şi factori angiogenici;
• Subseturi de celule şi niveluri de expresie ale biomarkerilor de interes оn PBMC;
• Starea de metilare a promotorului MGMT (utilizat şi pentru stratificare)
Alte variabile includ concentraţia REGN2810 оn ser (variabile farmacocinetice) şi dezvoltarea anticorpilor anti-REGN2810.
Proceduri şi Evaluări
După o perioadă de screening de până la 28 de zile, pacienţii primesc până la douăsprezece cicluri de tratament de 56 de zile pentru un total de până la 96 de săptămâni de tratament, urmate de o perioadă de urmărire de 24 de săptămâni. Sunt efectuate analize de eficacitate, siguranţă, PK, ADA şi biomarkeri exploratori.
Proceduri de eficacitate
RMN: Se efectuează un RMN pentru evaluarea tumorii la 72 de ore după intervenţie chirurgicală, la vizita de screening (cu 28 de zile înainte de perfuzie), în ziua 56±3 a fiecărui ciclu. (aproximativ la fiecare 8 săptămâni) şi când se suspectează PD. Pacienţilor pentru care boala nu a progresat li se efectuează evaluări suplimentare ale tumorii la vizitele de urmărire 3, 5 şi 7. Notă: dacă PD a fost confirmată, nu vor fi necesare scanări suplimentare în timpul vizitelor de urmărire. Dacă au fost efectuate RMN-uri pre şi postoperatorii înainte de înscrierea în studiu, acele scanări trebuie, de asemenea, prezentate studiului pentru a ajuta la determinarea volumului tumorii şi a progresiei tumorii.
Evaluarea răspunsului tumoral se realizează conform iRANO; iar evaluarea clinică neurologică va fi efectuată de NANO. Evaluările conform RANO sunt, de asemenea, efectuate ca o explorare de sprijin; cu toate acestea, determinarea primară a progresiei bolii pentru un pacient individual se face conform iRANO.
Chestionarul Organizaţiei Europene pentru Cercetare şi Tratamentul Cancerului pentru Calitatea Vieţii (EORTC QLQ-C30) şi Chestionarul EORTC Brain Cancer Module (EORTC QLQ-BN20): EORTC QLQ-C30 este un chestionar de 30 de articole care evaluează calitatea sănătăţii de viaţă (HRQoL) la pacienţii cu cancer cu 15 scale (cu un singur item sau cu mai multe articole), fiecare cu scoruri posibile variind de la 0 la 100. Dintre cei 30 de itemi, 24 se reunesc оn 9 scale multi-item reprezentвnd diferite dimensiuni HRQoL: 5 scale de funcţionare (fizică, rol, emoţional, cognitiv şi social), 3 scale de simptome (oboseală, durere şi greaţă) şi 1 măsură globală a stării de sănătate. Restul de 6 scale cu un singur item evaluează simptomele: dispneea, pierderea poftei de mâncare, tulburările de somn, constipaţia şi diareea şi impactul financiar perceput al tratamentului bolii. Scorurile ridicate indică o calitate mai bună a stării de sănătate şi a scalelor de funcţionare şi mai slabă pentru scalele de simptome.
EORTC QLQ-BN20 este o evaluare a QoL cu 20 de elemente, specifică neoplasmelor cerebrale şi este destinată să completeze EORTC QLQ-C30 atunci când evaluează calitatea vieţii legate de sănătate. Chestionarul EORTC QLQ-BN20 evaluează simptomele bolii, efectele secundare ale tratamentului şi unele probleme psihosociale specifice de importanţă pentru pacienţii cu cancer cerebral utilizând 4 scale (evaluând incertitudinea viitoare, tulburarea vizuală, disfuncţia motorie şi deficitul de comunicare) şi 7 itemi unici. (evaluarea altor simptome ale bolii [de exemplu, dureri de cap şi convulsii] şi efectele toxice ale tratamentului [de exemplu, căderea părului]). Scorurile posibile variază de la 0 la 100; scorurile ridicate indică o calitate mai slabă a HRQoL.
Mini-evaluarea stării mentale: mini-examenul stării mentale (MMSE®) este o măsură cantitativă scurtă a statusului cognitiv la adulţi. Poate fi folosit pentru a detecta deficienţa cognitivă, pentru a estima severitatea deficienţei cognitive la un moment dat оn timp şi pentru a urmări cursul modificărilor cognitive la un individ de-a lungul timpului. În acest studiu, scorul MMSE face parte din examenul neurologic efectuat în contextul evaluărilor bolii.
MMSE se efectuează în ziua 1/linia de bază, la sfârşitul fiecărui ciclu de tratament şi la fiecare 8 săptămâni în timpul perioadei de urmărire. Evaluările MMSE coincid cu programul de evaluare a bolii, dar trebuie finalizate înainte de a anunţa pacientului rezultatul evaluării radiologice. MMSE poate fi finalizat la începutul următoarei administrări de tratament programate. În timpul perioadei de urmărire a supravieţuirii, MMSE trebuie să fie finalizat în continuare la fiecare a doua vizită de supravieţuire (la fiecare 8 săptămâni) dacă pacientul nu a progresat încă.
Scorul total al MMSE are un interval posibil de la 0 (cel mai rău) la 30 (cel mai bun).
Proceduri de siguranţă
La ciclul 1 ziua 1 şi în toate zilele de tratament ulterioare, semnele vitale, inclusiv temperatura, tensiunea arterială în repaus, pulsul şi respiraţia, împreună cu greutatea, vor fi colectate оnainte de perfuzie şi la aproximativ 15 minute după terminarea perfuziei. La începutul fiecărui ciclu se efectuează un examen fizic complet şi un ECG cu 12 derivaţii.
Proceduri exploratorii cu biomarkeri tumorali
Biomarkerii de interes care sunt analizaţi prin imunohistochimie (IHC) includ, dar nu se limitează la, EGFRvlll şi biomarkeri ai proliferării celulare (de exemplu, Ki67). Nivelurile de expresie (ARNm şi/sau proteină) ale PD-L1, GITR şi LAG-3, precum şi markerii de linie a limfocitelor infiltrate tumorale (CD4, CD8, CD25, FoxP3) sunt analizate în probe de biopsie tumorală pentru a explora efectul potenţial al REGN2810.
Probele de ţesut tumoral pot fi utilizate pentru extracţia ADN-ului şi ARN-ului tumorii şi pentru analizele ulterioare ale biomarkerilor genetici presupuşi relevanţi pentru studiul tratamentului şi glioblastomului. Se recoltează o probă de sânge pentru izolarea ADN-ului germinal în ziua 1/linia de bază (predoză) sau la orice vizită de studiu, dacă recoltarea în ziua 1/linia de bază nu este posibilă. Analizele ADN-ului tumoral includ (dar nu se limitează la) starea de metilare a promotorului MGMT, starea mutaţională IDH1, instabilitatea microsatelitului (MSI) şi sarcina mutaţiilor tumorale (care ambele pot fi predictive pentru răspunsul la REGN2810 şi alţi agenţi imunoterapeutici). Se efectuează analiza variantelor genetice în ADN-ul tumoral (somatic) şi ADN-ul germinativ care pot afecta progresia bolii, răspunsul la medicamente şi posibilele toxicităţi. ADN-ul germinativ este, de asemenea, utilizat pentru comparaţie cu ADN-ul tumoral pentru a explora potenţiale variante genetice noi care stau la baza proceselor maligne.
Rezultate
REGN2810 оn combinaţie cu hfRT este sigur şi bine tolerat de către pacienţii cu nGBM. Administrarea REGN2810 оn combinaţie cu hfRT inhibă creşterea tumorii şi/sau promovează regresia tumorii la pacienţii cu nGBM оn comparaţie cu terapia standard de оngrijire. Pacienţii cu nGBM trataţi cu REGN2810 şi hfRT prezintă un OS mai lung în comparaţie cu terapia standard de оngrijire.
Exemplul 11: Studiu clinic al REGN2810 la pacienţi cu carcinom cutanat cu celule scuamoase avansat
Acest exemplu descrie un studiu de fază 2 care a fost efectuat pentru a confirma rezultatele pozitive observate la pacienţii cu CSCC avansat într-un studiu de fază 1 (a se vedea exemplele 7, 8 şi 9 de aici)
Obiectivele studiului
Obiectivul principal al acestui studiu este de a estima beneficiul clinic al monoterapiei REGN2810 pentru pacienţii cu carcinom cutanat cu celule scuamoase metastatic (nodal sau la distanţă) (Grupul 1) sau cu CSCC local avansat nerezecabil (Grupul 2), măsurat în total rata de răspuns (ORR).
Obiectivele secundare ale studiului sunt: (i) estimarea ORR; (ii) pentru a estima durata răspunsului, supravieţuirea fără progresie (PFS) şi supravieţuirea globală (OS); (iii) pentru a estima rata de răspuns complet (CR); (iv) pentru a evalua siguranţa şi tolerabilitatea REGN2810; (v) pentru a evalua farmacocinetica (PK) a REGN2810; (vi) pentru a evalua imunogenitatea REGN2810; şi (vii) să evalueze impactul REGN2810 asupra calităţii vieţii utilizвnd EORTC QLQ-C30.
Proiectarea studiului
Acesta este un studiu multicentric de fază 2, nerandomizat, cu 2 grupuri, al REGN2810 la o doză de 3 mg/kg administrată intravenos (IV) la fiecare 2 săptămâni pentru pacienţii cu CSCC avansat. Studiul are 2 grupe. Grupa 1 este pentru pacienţii cu CSCC metastatic. Grupa 2 este pentru pacienţii cu CSCC local avansat erezecabil. Toţi pacienţii sunt supuşi procedurilor de screening pentru a determina eligibilitatea cu 28 de zile оnainte de administrarea iniţială a REGN2810.
După o perioadă de screening de până la 28 de zile, pacienţii primesc până la douăsprezece cicluri de tratament de 56 de zile (8 săptămâni) pentru până la 96 de săptămâni de tratament. Fiecare pacient primeşte 3 mg/kg REGN2810 IV оn zilele 1, 15±3, 29±3 şi 43±3 în timpul fiecărui ciclu de tratament. Evaluările tumorii se fac la sfârşitul fiecărui ciclu de tratament. Evaluări extinse de siguranţă au loc în ziua 1 a fiecărui ciclu, evaluările de rutină ale siguranţei care urmează să fie efectuate la fiecare vizită de dozare a REGN2810.
Un pacient primeşte tratament până la finalizarea perioadei de tratament de 96 de săptămâni sau până la progresia bolii, toxicitatea inacceptabilă, retragerea consimţământului sau CR confirmată. Pacienţii cu RC confirmată după un minim de 48 de săptămâni de tratament pot alege să întrerupă tratamentul şi să continue cu toate evaluările relevante ale studiului (de exemplu, evaluări ale eficacităţii).
Durata studiului
Screening (până la 4 săptămâni), până la 96 de săptămâni de tratament şi până la 6 luni de urmărire.
Populaţia studiului
Pacienţi cu CSCC metastatic sau cu tratament de studiu CSCC local avansat nerezecabil
Tratamentul studiului
REGN2810 3 mg/kg administrat IV timp de 30 de minute la fiecare 14 zile timp de 96 de săptămâni
Variabilele studiului
Obiectivul principal de eficacitate pentru acest studiu este ORR оn timpul celor 12 cicluri de tratament. Rata globală de răspuns este evaluată separat pentru pacienţii cu CSCC metastatic sau CSCC avansat local nerezecabil: Pentru pacienţii din Grupul 1, Criteriile de Evaluare a Răspunsului în Tumorile Solide (RECIST) versiunea 1.1 este utilizată pentru a determina ORR. · Pentru pacienţii din grupul 2, sunt utilizate criterii de răspuns compozite pentru a determina ORR. La pacienţii care obţin un CR, biopsiile tumorale sunt utilizate în determinarea finală a răspunsului complet versus parţial (PR).
Măsurile secundare ale rezultatului de eficacitate sunt: durata răspunsului; durata controlului bolii; PFS; OS; rata CR; modificarea scorurilor rezultatelor raportate de pacient pe EORTC QLQ-C30; evenimente adverse (EA); concentraţii de REGN2810 оn ser; şi anticorpi anti-REGN2810.
Proceduri şi Evaluări
Imagistica tumorală (tomografie computerizată [CT] sau imagistica prin rezonanţă magnetică [RMN]) şi fotografie medicală digitală (pentru leziuni vizibile extern) sunt efectuate pentru a măsura sarcina tumorală şi pentru a caracteriza profilul de eficacitate al tratamentelor de studiu folosind criterii de răspuns.
Examenul fizic, testele de laborator, semnele vitale, electrocardiograma (ECG), testul de sarcină pentru femeile cu potenţial fertil şi оnregistrarea AE şi a medicamentelor concomitente sunt efectuate pentru a asigura siguranţa pacientului şi pentru a caracteriza profilurile de siguranţă ale tratamentelor studiate.
Alte evaluări includ: Probele de sвnge periferic pentru PK; Probe de sвnge periferic pentru evaluarea anticorpilor anti-REGN2810; Biopsii tumorale; şi Evaluările calităţii vieţii.
Rezultate
Studiul este pe deplin оnrolat şi rezultatele până în prezent sunt în conformitate cu rezultatele fazei I (descrise aici în Exemplele 7, 8 şi 9) la pacienţi care prezintă inhibare a creşterii tumorii la administrarea REGN2810. Pacienţii cu CSCC metastatic care au fost trataţi cu terapii anterioare şi nu sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale prezintă răspuns complet, răspuns parţial sau boală stabilă la tratamentul cu anticorp anti-PD-1 REGN2810.
Exemplul 12: Studiul clinic al REGN2810 la pacienţi cu carcinom bazocelular avansat
Un studiu de fază 2 a fost efectuat pentru a confirma rezultatele pozitive observate la pacienţii cu BCC avansat într-un studiu de fază 1 (vezi Exemplele 7 şi 8 de aici).
Obiectivele studiului
Obiectivul principal al studiului este de a estima rata de răspuns globală (ORR) pentru carcinomul bazocelular (BCC) metastatic (Grupul I) sau BCC local avansat nerezecabil (Grupul I I), atunci când este tratat cu monoterapie REGN2810 la pacienţii care au progresat pe Hedgehog. inhibitor al căii (HHI) sau au fost intoleranţi la terapia anterioară cu HHI.
Obiectivele secundare atвt pentru Grupul I, cвt şi pentru Grupul II sunt: (i) estimarea ORR оn funcţie de evaluarea investigatorului; (ii) estimaţi durata răspunsului, supravieţuirea fără progresie (PFS) şi supravieţuirea globală (OS); (iii) estimarea ratei de răspuns complet (CR); (iv) să evalueze siguranţa şi tolerabilitatea REGN2810; (v) evaluează farmacocinetica (PK) a REGN2810; (vi) să evalueze imunogenitatea REGN2810; şi (vii) să evalueze impactul REGN2810 asupra calităţii vieţii utilizвnd Chestionarul Core 30 al Organizaţiei Europene pentru Cercetare şi Tratamentul Cancerului pentru Calitatea Vieţii (EORTC QLQ-C30) şi Skindex-16.
Proiectarea studiului
Acesta este un studiu multicentric de fază 2, nerandomizat, în 2 grupuri, al REGN2810 la o doză de 350 mg administrată intravenos (IV) la fiecare 3 săptămâni (Q3W) la pacienţii cu CBC avansat care au prezentat progresie a bolii sub terapia HHI, sau au fost intoleranţi la terapia anterioară cu HHI. Studiul are 2 grupe. Grupa 1 este pentru pacienţii cu CBC metastatic. Grupa 2 este pentru pacienţii cu CBC local avansat nerezecabil. Toţi pacienţii sunt supuşi procedurilor de screening pentru a determina eligibilitatea cu 28 de zile оnainte de administrarea iniţială a REGN2810. Nu există randomizare sau control placebo.
După o perioadă de screening de până la 28 de zile, pacienţii primesc până la 93 de săptămâni de tratament. Fiecare pacient primeşte o doză de 350 mg Q3W de REGN2810 IV. Timpul de perfuzie pentru REGN2810 este de aproximativ 30 de minute (± 10 minute). Evaluările tumorii se fac la sfârşitul fiecărui ciclu de tratament, 5 cicluri de tratament de 9 săptămâni urmate de 4 cicluri de tratament de 12 săptămâni). Evaluări extinse de siguranţă au loc în ziua 1 a fiecărui ciclu, evaluările de rutină ale siguranţei care urmează să fie efectuate la fiecare vizită de dozare a REGN2810.
Un pacient primeşte tratament până la încheierea perioadei de tratament de 93 de săptămâni sau până la progresia bolii (PD), toxicitatea inacceptabilă, retragerea consimţământului sau CR confirmată. Pacienţii cu RC confirmată după un minim de 48 de săptămâni de tratament pot alege să întrerupă tratamentul şi să continue cu toate evaluările relevante ale studiului (de exemplu, evaluări ale eficacităţii). Pacienţii care întrerup tratamentul din studiu din cauza PD revin la clinică la 30 de zile (interval: 28 de zile până la 42 de zile) după ultimul tratament din studiu pentru a finaliza evaluările de la sfârşitul studiului (EOS). După vizita EOS, pacienţii sunt urmăriţi pentru starea de supravieţuire până la deces, pierdere de urmărire sau terminarea studiului.
Durata studiului
După o perioadă de screening de până la 28 de zile, pacienţii primesc până la 93 de săptămâni de tratament. După încheierea vizitei de studiu, există o perioadă de urmărire constând din perioade de 28 de zile. Pacienţii sunt urmăriţi pentru starea de supravieţuire până la deces, pierdere de urmărire sau terminarea studiului.
Populaţia studiului
Pacienţi cu CBC metastatic (Grupul 1) sau local avansat nerezecabil (Grupul 2) care au prezentat progresia bolii la terapia HHI sau au fost intoleranţi la terapia anterioară cu HHI.
Tratamentul Studiului
Tratamentul din studiu a cuprins 350 mg REGN2810 administrat IV timp de 30 de minute (± 10 minute) o dată la 3 săptămâni (o dată la 3 săptămâni) timp de până la 93 de săptămâni.
Puncte finale
Obiectivul principal de eficacitate pentru acest studiu este ORR. ORR este evaluată separat pentru pacienţii cu CBC metastatic (Grupul 1) sau CBC local avansat nerezecabil (Grupul 2):
• Pentru pacienţii din grupul 1 (BCC metastatic), se utilizează Criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST) versiunea 1 .1 pentru a determina ORR. Criteriile de răspuns clinic pot fi utilizate pentru pacienţii cu leziuni ţintă vizibile extern, dacă toate leziunile metastatice nu sunt măsurabile prin RECIST (aşa cum poate apărea la pacienţii cu metastaze numai osoase).
• Pentru pacienţii din grupa 2 (BCC local avansat nerezecabil), sunt utilizate criterii clinice pentru a determina ORR. Criteriile de răspuns compozite sunt utilizate pentru pacienţii cu leziuni care sunt măsurabile atât prin criteriile de răspuns clinic, cвt şi RECIST 1.1.
Obiectivele secundare sunt: (i) Durata răspunsului; (ii) PFS; (iii) OS; (iv) rata CR; (v) Modificarea scorurilor rezultatelor raportate de pacient în EORTC QLQ-C30 şi Skindex-16; (vi) Evenimente adverse (EA); (vii) Concentraţiile de REGN2810 оn ser; şi (viii) anticorpi anti-REGN2810.
Proceduri şi Evaluări
Imagistica tumorală (tomografie computerizată [CT] sau imagistica prin rezonanţă magnetică [RMN]) şi fotografie medicală digitală (pentru leziuni vizibile extern) sunt efectuate pentru a măsura sarcina tumorală şi pentru a caracteriza profilul de eficacitate al tratamentelor de studiu folosind criterii de răspuns. Examenul fizic, testele de laborator, semnele vitale, electrocardiograma (ECG), testul de sarcină pentru femeile cu potenţial fertil şi оnregistrarea AE şi a medicamentelor concomitente sunt efectuate pentru a asigura siguranţa pacientului şi pentru a caracteriza profilurile de siguranţă ale tratamentelor studiate. Alte evaluări includ probe de sânge pentru PK, probe de sвnge pentru a evalua anticorpii anti-REGN2810, biopsii tumorale, biomarkeri şi evaluări ale calităţii vieţii.
Rezultate
Este de aşteptat ca, оn concordanţă cu rezultatele fazei 1 (vezi exemplele 7 şi 8 de aici), administrarea REGN2810 să conducă la regresia tumorii la pacienţii cu carcinom bazocelular avansat care au prezentat progresia bolii la tratamentul cu un inhibitor al căii Hedgehog (HHI) sau au fost intoleranţi. de terapie anterioară HHI. Pacienţii prezintă răspuns complet, răspuns parţial sau boală stabilă după tratamentul cu REGN2810.

Claims (15)

1. Un anticorp sau un fragment de legare de antigen al acestuia care leagă în mod specific moartea programată 1 (PD-1) pentru utilizare într-o metodă de tratare sau inhibare a creşterii unei tumori la un subiect оn combinaţie cu terapia cu radiaţii, metoda menţionată cuprinzând:
(a) selectarea unui subiect cu o primă leziune tumorală şi cel puţin o a doua leziune tumorală distală de prima leziune tumorală; şi
(b) administrarea subiectului care are nevoie de aceasta a unei combinaţii de una sau mai multe doze de radioterapie şi una sau mai multe doze dintr-o cantitate eficientă terapeutic din anticorpul sau fragmentul acestuia de legare la antigen care leagă în mod specific PD-1, în care anti-PD-1 anticorpul sau fragmentul acestuia de legare la antigen cuprinde trei regiuni de determinare a complementarităţii lanţului greu (HCDR1, HCDR2 şi HCDR3) şi trei regiuni determinante a complementarităţii lanţului uşor (LCDR1, LCDR2 şi LCDR3),
оn care HCDR1 cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 3; HCDR2 cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 4; HCDR3 cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 5; LCDR1 cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 6; LCDR2 cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 7; şi LCDR3 cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 8; şi
în care radioterapia este administrată primei leziuni tumorale, dar nu celei de-a doua leziuni tumorale, şi
оn care administrarea combinaţiei are ca rezultat regresia tumorii atât în prima leziune tumorală cât şi în cea de-a doua leziune tumorală.2.
2. Anticorp sau fragment de legare la antigen al acestuia pentru utilizare оn metoda din revendicarea 1, оn care :
(a) fiecare doză de anticorp anti-PD-1 sau fragment de legare la antigen al acestuia cuprinde între 0,1 - 20 mg/kg din greutatea corporală a subiectului;
(b) fiecare doză de anticorp anti-PD-1 sau fragment de legare la antigen al acestuia cuprinde 0,3, 1, 3, 5 sau 10 mg/kg din greutatea corporală a subiectului; sau
(c) fiecare doză cuprinde 20 - 600 mg de anticorp anti-PD-1 sau fragment de legare la antigen al acestuia.
3. Anticorp sau fragment de legare la antigen al acestuia pentru utilizare în metoda din revendicarea 1 sau 2, în care fiecare doză de radiaţie cuprinde 2 - 80 Gray (Gy), opţional în care fiecare doză de anticorp anti-PD-1 sau fragment de legare la antigen al acestuia cuprinde 1, 3 sau 10 mg/kg din greutatea corporală a subiectului şi fiecare doză de radioterapie cuprinde 20 - 50 Gy.
4. Anticorpul sau fragmentul de legare la antigen al acestuia pentru utilizare оn metoda din revendicarea 3, оn care terapia cu radiaţii este terapia cu radiaţii fracţionate, opţional оn care terapia cu radiaţii fracţionate cuprinde 2 - 10 fracţii.
5. Anticorpul sau fragmentul de legare la antigen al acestuia pentru utilizare оn metoda din revendicarea 4, оn care terapia cu radiaţii fracţionate cuprinde 30 Gy оn 5 fracţii sau 27 Gy оn 3 fracţii.
6. Anticorpul sau fragmentul de legare la antigen al acestuia pentru utilizare în metoda oricăreia dintre revendicările 1-5, în care fiecare doză de anticorp anti-PD-1 sau fragment de legare la antigen al acestuia este administrată la 0,5 - 4 săptămâni după doza imediat anterioară, opţional, în care fiecare doză de anticorp anti-PD-1 sau fragment al acestuia de legare la antigen este administrată la 2 săptămâni după doza imediat anterioară.
7. Anticorpul sau fragmentul de legare la antigen al acestuia pentru utilizare în metoda din oricare dintre revendicările 1-6, în care anticorpul anti-PD-1 sau fragmentul de legare la antigen al acestuia este administrat înainte, concomitent cu sau după terapia cu radiaţii, opţional оn care anticorpul anti-PD-1 sau fragmentul acestuia de legare la antigen este administrat оnainte de radioterapie.
8. Anticorpul sau fragmentul acestuia de legare la antigen pentru utilizare în metoda oricăreia dintre revendicările 1-7, în care administrarea combinaţiei are ca rezultat o eficacitate terapeutică sporită în comparaţie cu administrarea anticorpului sau a fragmentului de legare a antigenului sau numai cu radiaţia.
9. Anticorpul sau fragmentul acestuia de legare la antigen pentru utilizare în metoda din revendicarea 8, în care eficacitatea terapeutică sporită cuprinde un efect selectat din grupul constând din regresia tumorii, efectul abscopal, inhibarea metastazelor tumorale, reducerea leziunilor metastatice în timp, utilizarea redusă. de agenţi chimioterapeutici sau citotoxici, reducerea sarcinii tumorale, creşterea supravieţuirii fără progresie, creşterea supravieţuirii globale, răspuns complet, răspuns parţial şi boală stabilă, opţional оn care creşterea tumorii este inhibată cu cel puţin 50% оn comparaţie cu un subiect administrat fie cu anticorpi, fie numai cu radiaţii.
10. Anticorpul sau fragmentul de legare la antigen al acestuia pentru utilizare în metoda oricăreia dintre revendicările 1-9, în care subiectul este rezistent sau răspunde inadecvat la, sau recidivează după terapia anterioară şi/sau cancerul este cancer recurent sau metastatic.
11. Anticorpul sau fragmentul de legare la antigen al acestuia pentru utilizare în metoda conform oricăreia dintre revendicările 1-10, cuprinzând în plus administrarea subiectului unui agent terapeutic suplimentar sau terapie, оn care agentul terapeutic suplimentar sau terapia este selectată din grupul constând din chirurgie, un agent chimioterapeutic, un vaccin оmpotriva cancerului, un inhibitor al ligandului morţii 1 (PD-L1), un inhibitor al genei de activare a limfocitelor 3 (LAG3), un inhibitor al proteinei 4 asociate limfocitelor T citotoxice (CTLA-4), un anticorp al receptorului factorului de necroză tumorală (GITR) indus de antiglucocorticoizi, un Imunoglobulina de celule T şi inhibitor de domeniu de mucină care conţine-3 (TIM3), un inhibitor de atenuator de limfocite B şi T (BTLA), un imunoreceptor de celule T cu inhibitor de domenii Ig şi ITIM (TIGIT), un inhibitor CD47, un inhibitor de indoleamină 2,3-inhibitor de dioxigenază (IDO), un anticorp bispecific anti-CD3/anti-CD20, un antagonist al factorului de creştere endotelial vascular (VEGF), un inhibitor de angiopoietină-2 (Ang2), un inhibitor al factorului de creştere transformant beta (TGFβ), un inhibitor CD38, un inhibitor al receptorului factorului de creştere epidermic (EGFR), factor de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage (GM-CSF), ciclofosfamidă, un anticorp la un antigen specific tumorii, vaccinul Bacillus Calmette-Guerin, o citotoxină, un receptor de interleukină 6 (IL- inhibitor 6R), un inhibitor al receptorului interleukinei 4 (IL-4R), un inhibitor IL-10, IL-2, IL-7, IL-21, IL-15, un conjugat anticorp-medicament, un medicament antiinflamator şi un supliment alimentar, opţional оn care:
(a) agentul terapeutic suplimentar este un anticorp anti-GITR;
(b) agentul terapeutic suplimentar este ciclofosfamida;
(c) agentul terapeutic suplimentar este GM-CSF; sau
(d) agentul terapeutic suplimentar este selectat din grupul constând din docetaxel, carboplatină, paclitaxel, cisplatină, gemcitabină şi pemetrexed.
12. Anticorpul sau fragmentul de legare la antigen al acestuia pentru utilizare în metoda oricăreia dintre revendicările 1 - 11, în care anticorpul anti-PD-1 sau fragmentul acestuia de legare la antigen este administrat intravenos, subcutanat sau intraperitoneal.
13. Anticorpul sau fragmentul de legare la antigen al acestuia pentru utilizare în metoda oricăreia dintre revendicările 1 - 12, în care cancerul cuprinde o tumoare solidă, opţional оn care:
(a) tumora solidă este selectată din grupul constând din cancer colorectal, cancer ovarian, cancer de prostată, cancer de sân, cancer de creier, cancer de col uterin, cancer de vezică urinară, cancer anal, cancer uterin, cancer de colon, cancer de ficat, cancer pancreatic, plămân cancer, cancer endometrial, cancer osos, cancer testicular, cancer de piele, cancer de rinichi, cancer de stomac, cancer esofagian, cancer de cap şi gât, cancer de glandă salivară şi mielom; sau
(b) tumora solidă este selectată din grupul constând din carcinom hepatocelular, cancer pulmonar fără celule mici, cancer cu celule scuamoase cap şi gвt, carcinom bazocelular, carcinom mamar, carcinom cutanat cu celule scuamoase, condrosarcom, angiosarcom, colangiocarcinom, ţesut moale sarcom, cancer colorectal, melanom, carcinom cu celule Merkel şi glioblastom multiform.
14. Anticorpul sau fragmentul de legare la antigen al acestuia pentru utilizare în metoda oricăreia dintre revendicările 1 - 13, în care regiunea variabilă a lanţului greu (HCVR) cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 1 şi regiunea variabilă a lanţului uşor (LCVR) cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 2.
15. Anticorpul sau fragmentul de legare la antigen al acestuia pentru utilizare în metoda conform oricăreia dintre revendicările 1 - 13, în care:
(a) anticorpul anti-PD-1 sau fragmentul de legare la antigen al acestuia cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu (HCVR) cu cel puţin 90% identitate de secvenţă cu SECV ID NR: 1 şi/sau anticorpul anti-PD-1 cuprinde o uşoară regiunea variabilă a lanţului (LCVR) cu cel puţin 90% identitate de secvenţă cu SECV ID NR: 2;
(b) anticorpul anti-PD-1 sau fragmentul de legare la antigen al acestuia cuprinde un HCVR care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 1 şi/sau un LCVR cuprinzвnd secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 2; sau
(c) anticorpul anti-PD-1 cuprinde un lanţ greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi din SECV ID NR: 9 şi/sau un lanţ uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi din SECV ID NR: 10.
MDE20190335T 2016-05-13 2017-05-12 Combinație de anticorpi anti-PD-1 și radiație pentru tratarea cancerului MD3455259T2 (ro)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662335743P 2016-05-13 2016-05-13
US201662340142P 2016-05-23 2016-05-23
US201662348546P 2016-06-10 2016-06-10
US201662350305P 2016-06-15 2016-06-15
US201662364920P 2016-07-21 2016-07-21
US201662374020P 2016-08-12 2016-08-12
US201762451274P 2017-01-27 2017-01-27
PCT/US2017/032397 WO2017197259A1 (en) 2016-05-13 2017-05-12 Combination of anti-pd-1 antibodies and radiation to treat cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MD3455259T2 true MD3455259T2 (ro) 2023-07-31

Family

ID=58800911

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20190333T MD3455258T2 (ro) 2016-05-13 2017-05-12 Metode de tratament al cancerului de piele prin administrarea unui inhibitor PD-1
MDE20220619T MD3932951T2 (ro) 2016-05-13 2017-05-12 Metode de tratament al cancerului de piele prin administrarea inhibitorului PD-1
MDE20190335T MD3455259T2 (ro) 2016-05-13 2017-05-12 Combinație de anticorpi anti-PD-1 și radiație pentru tratarea cancerului

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20190333T MD3455258T2 (ro) 2016-05-13 2017-05-12 Metode de tratament al cancerului de piele prin administrarea unui inhibitor PD-1
MDE20220619T MD3932951T2 (ro) 2016-05-13 2017-05-12 Metode de tratament al cancerului de piele prin administrarea inhibitorului PD-1

Country Status (32)

Country Link
US (4) US10457725B2 (ro)
EP (4) EP3932951B1 (ro)
JP (4) JP7054680B2 (ro)
KR (5) KR102470294B1 (ro)
CN (4) CN109153724B (ro)
AU (3) AU2017264955B2 (ro)
BR (1) BR112018073291A2 (ro)
CA (2) CA3023985A1 (ro)
CL (1) CL2018003207A1 (ro)
CY (1) CY1124901T1 (ro)
DK (3) DK3455258T3 (ro)
ES (3) ES2899954T3 (ro)
FI (2) FI3932951T3 (ro)
HR (3) HRP20220014T1 (ro)
HU (3) HUE061417T2 (ro)
IL (4) IL318482A (ro)
LT (2) LT3932951T (ro)
MD (3) MD3455258T2 (ro)
MX (4) MX389733B (ro)
MY (2) MY208872A (ro)
NZ (1) NZ788452A (ro)
PH (1) PH12018502263A1 (ro)
PL (3) PL3932951T3 (ro)
PT (3) PT3455258T (ro)
RS (3) RS64218B1 (ro)
SG (2) SG10202011110PA (ro)
SI (3) SI3932951T1 (ro)
SM (2) SMT202200015T1 (ro)
TW (4) TW202408578A (ro)
UA (1) UA124151C2 (ro)
WO (2) WO2017197263A1 (ro)
ZA (2) ZA201807050B (ro)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114591433A (zh) 2015-07-13 2022-06-07 西托姆克斯治疗公司 抗pd-1抗体、可活化抗pd-1抗体及其使用方法
WO2019143607A1 (en) * 2018-01-16 2019-07-25 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating cancer with antibodies against tim3
US12358984B2 (en) 2018-02-13 2025-07-15 Merck Sharp & Dohme Llc Methods for treating cancer with anti-PD-1 antibodies
CN112513297B (zh) 2018-03-28 2024-10-22 得克萨斯州大学系统董事会 鉴定从外排体分离的dna中的表观遗传改变
CN111821434A (zh) * 2019-04-17 2020-10-27 上海君实生物医药科技股份有限公司 抗pd-1抗体在制备治疗实体瘤的药物中的用途
AU2019263850A1 (en) * 2018-05-03 2020-11-19 Shanghai Epimab Biotherapeutics Co., Ltd. High affinity antibodies to PD-1 and LAG-3 and bispecific binding proteins made therefrom
TWI890661B (zh) * 2018-06-21 2025-07-21 美商再生元醫藥公司 用雙特異性抗CD3xMUC16抗體及抗PD-1抗體治療癌症的方法
JP7466519B2 (ja) 2018-07-23 2024-04-12 ガーダント ヘルス， インコーポレイテッド 腫瘍遺伝子変異量を腫瘍割合およびカバレッジによって調整するための方法およびシステム
AU2019328344B2 (en) 2018-08-31 2025-06-12 Guardant Health, Inc. Microsatellite instability detection in cell-free DNA
US12331320B2 (en) 2018-10-10 2025-06-17 The Research Foundation For The State University Of New York Genome edited cancer cell vaccines
CN113015529A (zh) * 2018-10-19 2021-06-22 生华生物科技股份有限公司 用于癌症治疗的免疫调节的组合
EP3873500A4 (en) 2018-10-31 2023-01-11 Mayo Foundation for Medical Education and Research METHODS AND MATERIALS FOR THE TREATMENT OF CANCER
US12257286B2 (en) 2018-10-31 2025-03-25 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for treating cancer
HRP20240825T1 (hr) 2018-11-14 2024-09-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Intralezijsko davanje pd-1 inhibitora za liječenje raka kože
AU2019379325B2 (en) * 2018-11-16 2025-04-24 Genexine, Inc. Method of treating a tumor with a combination of IL-7 protein and an immune checkpoint inhibitor
BR112021010670A2 (pt) * 2018-12-03 2021-08-24 Fusion Pharmaceuticals Inc. Terapia de combinação de radioimunoconjugado e inibidor de danos e reparo do dna
WO2020118216A1 (en) * 2018-12-08 2020-06-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Identification and targeting of tumor promoting carcinoma associated fibroblasts for diagnosis and treatment of cancer and other diseases
WO2020123388A1 (en) 2018-12-11 2020-06-18 Board Of Regents, The University Of Texas System Radiotherapies and uses thereof
KR20210119451A (ko) * 2019-01-21 2021-10-05 사노피 진행성 단계의 고형 종양 암에 대한 치료용 rna
CN113365659B (zh) * 2019-01-31 2023-08-18 正大天晴药业集团股份有限公司 抗pd-l1抗体治疗头颈癌的用途
AU2020228296B2 (en) 2019-02-28 2025-10-02 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Administration of PD-1 inhibitors for treating skin cancer
CA3138459A1 (en) 2019-04-28 2020-11-05 Institut Pasteur De Montevideo Ionic channel modulation as a method for treating tumors through inflammasome activation
CN120939219A (zh) * 2019-05-13 2025-11-14 瑞泽恩制药公司 用于在治疗癌症中增强效力的pd-1抑制剂和lag-3抑制剂的组合
US20210169979A1 (en) * 2019-12-05 2021-06-10 The Board of Regents for the Oklahoma Agricultural and Mechanical Colleges System and method for sonosensitized cancer immunotherapy with nanoparticles
KR102195221B1 (ko) * 2019-12-31 2020-12-24 서울대학교산학협력단 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 억제제 및 프로그램화 세포 사멸 단백질 1 억제제를 포함하는, 삼중음성 유방암의 방사선 병용 치료용 약학적 조성물
WO2021154746A1 (en) 2020-01-28 2021-08-05 Reflexion Medical, Inc. Joint optimization of radionuclide and external beam radiotherapy
CN113318226A (zh) * 2020-02-28 2021-08-31 正大天晴药业集团股份有限公司 抗pd-l1抗体联合放射性射线治疗肺癌的方法
CN111840585B (zh) * 2020-07-20 2022-05-03 厦门大学 一种用于肿瘤免疫治疗的药物组合
EP4204592A1 (en) * 2020-08-26 2023-07-05 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer by administering a pd-1 inhibitor
EP4208258A1 (en) * 2020-09-03 2023-07-12 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer pain by administering a pd-1 inhibitor
EP4291581A1 (en) * 2021-02-11 2023-12-20 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer by administering a neoadjuvant pd-1 inhibitor
CN115125211A (zh) * 2021-03-24 2022-09-30 核工业总医院 免疫治疗疗效评价用结肠癌腹膜转移小鼠模型
CN113368226B (zh) * 2021-06-30 2021-11-30 上海力沃生物科技有限公司 含有dc瘤苗的药物组合物及其在治疗癌症中的应用
WO2023014206A1 (ko) * 2021-08-06 2023-02-09 알지노믹스 주식회사 방사선 치료와 병용되는 유전자 치료제로서 암 특이적 트랜스-스플라이싱 리보자임
WO2023154796A2 (en) * 2022-02-09 2023-08-17 Dragonfly Therapeutics, Inc. Pharmaceutical formulations and therapeutic uses of multi-specific binding proteins that bind egfr, nkg2d, and cd16
WO2024165454A1 (en) * 2023-02-06 2024-08-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy and uses thereof
WO2025040080A1 (en) * 2023-08-21 2025-02-27 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of esophageal cancer with anti-lag3, anti-pd-1 and chemotherapy
WO2025117889A2 (en) * 2023-11-30 2025-06-05 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer by administering a combination therapy including a neoadjuvant pd-1 inhibitor

Family Cites Families (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2143491C (en) 1994-03-01 2011-02-22 Yasumasa Ishida A novel peptide related to human programmed cell death and dna encoding it
GB9809951D0 (en) 1998-05-08 1998-07-08 Univ Cambridge Tech Binding molecules
US7087411B2 (en) 1999-06-08 2006-08-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Fusion protein capable of binding VEGF
MXPA02001877A (es) 1999-08-23 2002-08-20 Dana Farber Cancer Inst Inc Pd-1, un receptor para b7-4, y usos del mismo.
NZ530583A (en) 1999-08-23 2005-10-28 Dana Farber Cancer Inst Inc Novel B7-4 molecules and uses therefor
EP3225632B1 (en) 1999-11-30 2020-05-06 Mayo Foundation for Medical Education and Research Antibodies binding to b7-h1, a novel immunoregulatory molecule
AU2001273096B8 (en) 2000-06-28 2005-10-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. PD-L2 molecules: novel PD-1 ligands and uses therefor
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
AR036993A1 (es) 2001-04-02 2004-10-20 Wyeth Corp Uso de agentes que modulan la interaccion entre pd-1 y sus ligandos en la submodulacion de respuestas inmunologicas
WO2002086083A2 (en) 2001-04-20 2002-10-31 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of enhancing cell responsiveness
JP4488740B2 (ja) 2001-11-13 2010-06-23 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート，インコーポレイテッド 免疫細胞活性化を調節する作用剤およびその使用方法
WO2004004771A1 (ja) 2002-07-03 2004-01-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 免疫賦活組成物
JP2004104681A (ja) 2002-09-12 2004-04-02 Renesas Technology Corp 入力バッファ回路
US20040101920A1 (en) 2002-11-01 2004-05-27 Czeslaw Radziejewski Modification assisted profiling (MAP) methodology
MXPA05006828A (es) 2002-12-23 2005-09-08 Wyeth Corp Anticuerpos contra pd-1, y sus usos.
EP2270051B1 (en) 2003-01-23 2019-05-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Antibody specific for human PD-1 and CD3
EP1737890A2 (en) 2004-03-24 2007-01-03 Xencor, Inc. Immunoglobulin variants outside the fc region
ES2403055T3 (es) 2004-04-13 2013-05-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Anticuerpos anti-P-selectina
WO2005103081A2 (en) 2004-04-20 2005-11-03 Genmab A/S Human monoclonal antibodies against cd20
US8257740B1 (en) 2011-08-15 2012-09-04 Gp Medical, Inc. Pharmaceutical composition of nanoparticles
DK1866339T3 (da) 2005-03-25 2013-09-02 Gitr Inc GTR-bindende molekyler og anvendelser heraf
JP4361545B2 (ja) 2005-05-09 2009-11-11 小野薬品工業株式会社 ＰｒｏｇｒａｍｍｅｄＤｅａｔｈ１（ＰＤ−１）に対するヒトモノクローナル抗体および抗ＰＤ−１抗体単独または他の免疫療法と併用した癌治療方法
US8246995B2 (en) 2005-05-10 2012-08-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Hydrophobic nanotubes and nanoparticles as transporters for the delivery of drugs into cells
JP4663394B2 (ja) 2005-05-11 2011-04-06 ダイセルポリマー株式会社 難めっき性被覆剤及びめっきの前処理方法
EP1899379B1 (en) 2005-06-20 2018-04-11 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Cd19 antibodies and their uses
HRP20151102T1 (xx) 2005-07-01 2015-11-20 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Humana monoklonska antitijela za ligand programirane smrti 1 (pd-l1)
CN102875681A (zh) 2005-07-08 2013-01-16 拜奥根Idec马萨诸塞公司 抗-αvβ6抗体及其用途
EP1820513A1 (en) 2006-02-15 2007-08-22 Trion Pharma Gmbh Destruction of tumor cells expressing low to medium levels of tumor associated target antigens by trifunctional bispecific antibodies
US8216996B2 (en) 2006-03-03 2012-07-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Multimer of extracellular domain of cell surface functional molecule
WO2007143168A2 (en) 2006-06-02 2007-12-13 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. High affinity antibodies to human il-6 receptor
NZ582150A (en) 2007-06-18 2012-08-31 Msd Oss Bv Antibodies to human programmed death receptor pd-1
PT2175884T (pt) 2007-07-12 2016-09-21 Gitr Inc Terapias de combinação empregando moléculas de ligação a gitr
WO2009014708A2 (en) 2007-07-23 2009-01-29 Cell Genesys, Inc. Pd-1 antibodies in combination with a cytokine-secreting cell and methods of use thereof
EP2195347A1 (en) 2007-08-17 2010-06-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method for treating and diagnosing hematologic malignancies
WO2009030285A1 (en) 2007-09-07 2009-03-12 Ablynx N.V. Binding molecules with multiple binding sites, compositions comprising the same and uses thereof
CA2715166C (en) 2008-02-11 2017-05-16 Curetech Ltd. Monoclonal antibodies for tumor treatment
WO2009114335A2 (en) 2008-03-12 2009-09-17 Merck & Co., Inc. Pd-1 binding proteins
CN102203132A (zh) 2008-08-25 2011-09-28 安普利穆尼股份有限公司 Pd-1拮抗剂的组合物和使用方法
EP2342228B1 (en) 2008-09-12 2017-09-06 Oxford University Innovation Limited Pd-1 specific antibodies and uses thereof
EP2342229A1 (en) 2008-09-12 2011-07-13 ISIS Innovation Limited Pd-1 specific antibodies and uses thereof
AU2009296392B2 (en) 2008-09-26 2016-06-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Human anti-PD-1, PD-L1, and PD-L2 antibodies and uses therefor
KR101050829B1 (ko) 2008-10-02 2011-07-20 서울대학교산학협력단 항 ｐｄ-1 항체 또는 항 ｐｄ-ｌ1 항체를 포함하는 항암제
KR20250091300A (ko) 2008-12-09 2025-06-20 제넨테크, 인크. 항-ｐｄ-ｌ１ 항체 및 ｔ 세포 기능을 향상시키기 위한 그의 용도
JP5844159B2 (ja) 2009-02-09 2016-01-13 ユニヴェルシテ デクス−マルセイユＵｎｉｖｅｒｓｉｔｅ Ｄ’Ａｉｘ−Ｍａｒｓｅｉｌｌｅ Ｐｄ−１抗体およびｐｄ−ｌ１抗体ならびにその使用
MY199658A (en) 2009-06-26 2023-11-14 Regeneron Pharma Readily isolated bispecific antibodies with native immunoglobulin format
CN103951753B (zh) 2009-09-03 2018-01-12 默沙东公司 抗‑gitr抗体
AU2010303149B2 (en) 2009-09-30 2016-08-04 Board Of Regents, The University Of Texas System Combination immunotherapy for the treatment of cancer
JP2013512251A (ja) 2009-11-24 2013-04-11 アンプリミューン、インコーポレーテッド Ｐｄ−ｌ１／ｐｄ−ｌ２の同時阻害
DK2504364T3 (da) 2009-11-24 2017-11-06 Medimmune Ltd Målrettede bindemidler mod b7-h1
ME02288B (me) 2010-02-08 2016-02-20 Regeneron Pharma Miš sa zajedničkim lakim lancem
CA2791930A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Kerry Louise Tyson Pd-1 antibody
TW201134488A (en) 2010-03-11 2011-10-16 Ucb Pharma Sa PD-1 antibodies
CA2802344C (en) 2010-06-18 2023-06-13 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Bi-specific antibodies against tim-3 and pd-1 for immunotherapy in chronic immune conditions
EP2638061B1 (en) 2010-11-11 2015-04-22 The University of Hong Kong Soluble pd-1 variants, fusion constructs, and uses thereof
MX338353B (es) 2011-04-20 2016-04-13 Medimmune Llc Anticuerpos y otras moleculas que se unen a b7 - h1 y pd - 1.
CA2840018C (en) 2011-07-24 2019-07-16 Curetech Ltd. Variants of humanized immunomodulatory monoclonal antibodies
AR087405A1 (es) 2011-08-01 2014-03-19 Genentech Inc Metodos para tratar el cancer por el uso de antagonistas de union al eje pd-1 e inhibidores de mek
SMT202000561T1 (it) 2011-11-28 2021-01-05 Merck Patent Gmbh Anticorpi anti-pd-l1 e usi relativi
GB201120527D0 (en) 2011-11-29 2012-01-11 Ucl Business Plc Method
WO2013112986A1 (en) 2012-01-27 2013-08-01 Gliknik Inc. Fusion proteins comprising igg2 hinge domains
CA2871751C (en) 2012-05-04 2021-08-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Affinity matured anti-ccr4 humanized monoclonal antibodies and methods of use
WO2013169693A1 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating cancer using an il-21 polypeptide and an anti-pd-1 antibody
US20130303250A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Ryan Moore Method of Playing a Card Game
SG10201700698WA (en) 2012-05-15 2017-02-27 Bristol Myers Squibb Co Cancer immunotherapy by disrupting pd-1/pd-l1 signaling
RU2689760C2 (ru) 2012-05-31 2019-05-30 Дженентек, Инк. Способы лечения рака с применением антагонистов аксиального связывания pd-1 и vegf антагонистов
EP3626309B1 (en) * 2012-08-13 2023-03-08 The Rockefeller University Lxrbeta agonist for the treatment of cancer
JOP20200236A1 (ar) 2012-09-21 2017-06-16 Regeneron Pharma الأجسام المضادة لمضاد cd3 وجزيئات ربط الأنتيجين ثنائية التحديد التي تربط cd3 وcd20 واستخداماتها
EP2904011B1 (en) 2012-10-02 2017-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Combination of anti-kir antibodies and anti-pd-1 antibodies to treat cancer
WO2014066834A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 The University Of Chicago Synergistic combination of immunologic inhibitors for the treatment of cancer
TWI635098B (zh) 2013-02-01 2018-09-11 再生元醫藥公司 含嵌合恆定區之抗體
JP6456305B2 (ja) 2013-02-22 2019-01-23 キュアバック アーゲー ワクチン接種とｐｄ−１経路の阻害との組み合わせ
WO2014159562A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Combination of dr5 agonist and anti-pd-1 antagonist and methods of use
KR102389677B1 (ko) 2013-03-15 2022-04-21 제넨테크, 인크. Pd-1 및 pd-l1 관련 상태를 치료하기 위한 바이오마커 및 방법
JP6742903B2 (ja) 2013-05-02 2020-08-19 アナプティスバイオ インコーポレイティッド プログラム死−１（ｐｄ−１）に対する抗体
WO2014194293A1 (en) 2013-05-30 2014-12-04 Amplimmune, Inc. Improved methods for the selection of patients for pd-1 or b7-h4 targeted therapies, and combination therapies thereof
WO2014209804A1 (en) 2013-06-24 2014-12-31 Biomed Valley Discoveries, Inc. Bispecific antibodies
MY183503A (en) 2013-07-16 2021-02-23 Genentech Inc Method of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and tigit inhibitors
MX2016000750A (es) 2013-08-02 2016-08-05 Aduro Biotech Holdings Europe B V Combinacion de agonistas de cd27 e inhibicion del punto de control inmunologico para estimulacion del sistema inmunologico.
EP3035964B1 (en) 2013-08-20 2020-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating cancer with a combination of a pd-1 antagonist and dinaciclib
AR097306A1 (es) 2013-08-20 2016-03-02 Merck Sharp & Dohme Modulación de la inmunidad tumoral
DK3508502T5 (da) 2013-09-20 2024-09-02 Bristol Myers Squibb Co Kombination af anti-lag-3-antistoffer og anti-pd-1-antistoffer til behandling af tumorer
WO2015048312A1 (en) 2013-09-26 2015-04-02 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
PT3049441T (pt) 2013-09-27 2020-01-21 Hoffmann La Roche Formulações de anticorpos anti-pdl1
US10241115B2 (en) 2013-12-10 2019-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Immunohistochemical proximity assay for PD-1 positive cells and PD-ligand positive cells in tumor tissue
CA3131724A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Genentech, Inc. Anti-cd3 antibodies and methods of use
US20150190506A1 (en) * 2013-12-17 2015-07-09 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
TWI681969B (zh) * 2014-01-23 2020-01-11 美商再生元醫藥公司 針對ｐｄ-１的人類抗體
TWI680138B (zh) 2014-01-23 2019-12-21 美商再生元醫藥公司 抗ｐｄ-ｌ１之人類抗體
JOP20200094A1 (ar) * 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
TWI701042B (zh) 2014-03-19 2020-08-11 美商再生元醫藥公司 用於腫瘤治療之方法及抗體組成物
KR20170003692A (ko) 2014-05-15 2017-01-09 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-pd-1 항체 및 또 다른 항암제의 조합물을 사용한 폐암의 치료
PH12016502345B1 (en) 2014-05-28 2023-03-01 Agenus Inc Anti-gitr antibodies and methods of use thereof
ES2901705T3 (es) 2014-06-06 2022-03-23 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos contra el receptor del factor de necrosis tumoral inducido por glucocorticoides (GITR) y usos de los mismos
US10092645B2 (en) * 2014-06-17 2018-10-09 Medimmune Limited Methods of treatment with antagonists against PD-1 and PD-L1 in combination with radiation therapy
US10390522B2 (en) 2014-06-19 2019-08-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Non-human animals having a humanized programmed cell death 1 gene
TWI693232B (zh) 2014-06-26 2020-05-11 美商宏觀基因股份有限公司 與pd-1和lag-3具有免疫反應性的共價結合的雙抗體和其使用方法
US9988452B2 (en) 2014-10-14 2018-06-05 Novartis Ag Antibody molecules to PD-L1 and uses thereof
AU2015338974B2 (en) * 2014-10-31 2021-08-26 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treatment of disease
EP3254110B1 (en) 2015-02-03 2020-03-18 Ventana Medical Systems, Inc. Histochemical assay for evaluating expression of programmed death ligand 1 (pd-l1)
SG11201707383PA (en) 2015-03-13 2017-10-30 Cytomx Therapeutics Inc Anti-pdl1 antibodies, activatable anti-pdl1 antibodies, and methods of use thereof
US20180155429A1 (en) 2015-05-28 2018-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of pd-l1 positive lung cancer using an anti-pd-1 antibody
CN114591433A (zh) 2015-07-13 2022-06-07 西托姆克斯治疗公司 抗pd-1抗体、可活化抗pd-1抗体及其使用方法
HUE058293T2 (hu) 2015-09-03 2022-07-28 Ono Pharmaceutical Co Szer immunitás erõsítésére rák ellen Allergin-1 antagonista felhasználásával
HUE063377T2 (hu) 2015-12-22 2024-01-28 Regeneron Pharma Anti-PD-1 antitestek és bispecifikus anti-CD20/anti-CD3 antitestek kombinációja a rák kezelésére
US11434294B2 (en) 2016-02-25 2022-09-06 Cell Medica, Inc. Binding members to PD-L1
EP3548515A1 (en) 2016-12-01 2019-10-09 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Radiolabeled anti-pd-l1 antibodies for immuno-pet imaging

Also Published As

Publication number Publication date
SI3932951T1 (sl) 2023-04-28
WO2017197259A1 (en) 2017-11-16
MX2022001120A (es) 2022-02-16
EP4180459A1 (en) 2023-05-17
US20230227542A1 (en) 2023-07-20
IL302924B2 (en) 2025-07-01
IL302924B1 (en) 2025-03-01
TWI786044B (zh) 2022-12-11
IL262562A (en) 2018-12-31
PT3455259T (pt) 2023-05-04
TW202408578A (zh) 2024-03-01
AU2017264955B2 (en) 2024-05-23
US20170327567A1 (en) 2017-11-16
TWI822521B (zh) 2023-11-11
IL262561A (en) 2018-12-31
FI3932951T3 (fi) 2023-03-17
ZA201807051B (en) 2019-08-28
MD3932951T2 (ro) 2023-04-30
JP7054680B2 (ja) 2022-04-14
ES2943640T3 (es) 2023-06-15
MX389733B (es) 2025-03-20
MD3455258T2 (ro) 2022-02-28
SMT202300070T1 (it) 2023-05-12
NZ788452A (en) 2025-11-28
CN116098997A (zh) 2023-05-12
AU2017264959A1 (en) 2018-11-29
NZ748192A (en) 2024-03-22
PL3455258T3 (pl) 2022-02-28
CN109153724B (zh) 2023-02-21
SI3455259T1 (sl) 2023-06-30
KR102349056B1 (ko) 2022-01-11
TW201806616A (zh) 2018-03-01
AU2024220021A1 (en) 2024-10-17
ES2938321T3 (es) 2023-04-10
EP3932951A1 (en) 2022-01-05
JP6999577B2 (ja) 2022-01-18
TWI755395B (zh) 2022-02-21
PL3932951T3 (pl) 2023-04-11
PL3455259T3 (pl) 2023-07-10
KR102464774B1 (ko) 2022-11-09
JP7624033B2 (ja) 2025-01-29
RS62783B1 (sr) 2022-01-31
SG10202011110PA (en) 2020-12-30
US11505600B2 (en) 2022-11-22
IL262561B (en) 2022-05-01
CN109153724A (zh) 2019-01-04
DK3455259T3 (da) 2023-05-15
WO2017197263A1 (en) 2017-11-16
JP2019519499A (ja) 2019-07-11
EP3455258A1 (en) 2019-03-20
PT3932951T (pt) 2023-02-22
MY194085A (en) 2022-11-11
FI3455259T3 (fi) 2023-05-10
CN109153723A (zh) 2019-01-04
HUE057781T2 (hu) 2022-06-28
DK3932951T5 (da) 2024-08-05
US20170327590A1 (en) 2017-11-16
DK3455259T5 (da) 2024-09-09
HRP20230517T1 (hr) 2023-08-04
EP3455258B1 (en) 2021-10-13
KR102470294B1 (ko) 2022-11-28
CA3023984A1 (en) 2017-11-16
UA124151C2 (uk) 2021-07-28
MY208872A (en) 2025-06-05
SMT202200015T1 (it) 2022-03-21
SI3455258T1 (sl) 2022-01-31
KR20230152804A (ko) 2023-11-03
DK3932951T3 (da) 2023-02-27
MX2018013847A (es) 2019-02-14
JP2019515008A (ja) 2019-06-06
AU2017264955A1 (en) 2018-11-29
KR20220153681A (ko) 2022-11-18
CN116407627A (zh) 2023-07-11
KR20190007046A (ko) 2019-01-21
RS64218B1 (sr) 2023-06-30
TW201808330A (zh) 2018-03-16
CN109153723B (zh) 2023-10-27
DK3455258T3 (da) 2021-12-20
JP2023123848A (ja) 2023-09-05
HUE061417T2 (hu) 2023-06-28
HRP20230236T1 (hr) 2023-04-14
CY1124901T1 (el) 2023-01-05
PT3455258T (pt) 2021-12-29
ES2899954T3 (es) 2022-03-15
EP3932951B1 (en) 2022-12-07
IL262562B2 (en) 2023-11-01
EP3455259B1 (en) 2023-03-01
LT3932951T (lt) 2023-02-27
SG11201809554VA (en) 2018-11-29
KR20210154266A (ko) 2021-12-20
IL318482A (en) 2025-03-01
CA3023985A1 (en) 2017-11-16
HRP20220014T1 (hr) 2022-04-01
HUE061874T2 (hu) 2023-08-28
JP2022050618A (ja) 2022-03-30
EP3455259A1 (en) 2019-03-20
US10457725B2 (en) 2019-10-29
LT3455258T (lt) 2021-12-10
PH12018502263A1 (en) 2019-09-23
MX2022001123A (es) 2022-02-16
TW202313113A (zh) 2023-04-01
RS64014B1 (sr) 2023-03-31
ZA201807050B (en) 2019-07-31
KR102595561B1 (ko) 2023-10-30
MX2018013848A (es) 2019-02-14
AU2017264959B2 (en) 2024-07-25
IL302924A (en) 2023-07-01
CL2018003207A1 (es) 2019-06-21
BR112018073291A2 (pt) 2019-03-19
IL262562B1 (en) 2023-07-01
JP7313493B2 (ja) 2023-07-24
KR20190007488A (ko) 2019-01-22
US20200010538A1 (en) 2020-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7624033B2 (ja) Ｐｄ－１阻害剤を投与することによって皮膚がんを処置する方法
KR102628557B1 (ko) 폐암의 치료를 위한 항-pd-1 항체
RU2771759C2 (ru) Антитела против pd-1 для лечения рака легких
HK40065707B (en) Methods of treating skin cancer by administering a pd-1 inhibitor
HK40065707A (en) Methods of treating skin cancer by administering a pd-1 inhibitor
EA045900B1 (ru) Комбинация антител против pd-1 и облучения для лечения злокачественной опухоли
EA040891B1 (ru) Способы лечения или ингибирования роста плоскоклеточной карциномы кожи с помощью антитела против pd-1
EA049388B1 (ru) Способы лечения базально-клеточной карциномы путем введения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, специфически связывающихся с pd-1