KR101339628B1 - 예정 사멸 인자 1(ｐｄ-1)에 대한 인간 모노클로날 항체, 및 항-ｐｄ-1 항체를 단독 사용하거나 기타 면역 요법제와 병용한 암 치료 방법 - Google Patents

예정 사멸 인자 1(ｐｄ-1)에 대한 인간 모노클로날 항체, 및 항-ｐｄ-1 항체를 단독 사용하거나 기타 면역 요법제와 병용한 암 치료 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 고 친화도로 PD-1에 특이적으로 결합하는, 분리된 모노클로날 항체, 구체적으로, 인간의 모노클로날 항체를 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 항체를 암호화하는 핵산 분자, 발현 벡터, 숙주 세포, 및 본 발명의 항체를 발현하는 방법도 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 항체를 포함하는, 면역접합체, 이중 특이적 분자 및 약학 조성물도 제공한다. 본 발명은 또한 항-PD-1 항체를 사용하여, PD-1을 검출하는 방법과, 다양한 질병 예를 들어, 암과 감염성 질병을 치료하는 방법도 제공한다. 본 발명은 또한 병행 면역 요법 예를 들어, 항-CTLA-4 항체와 항-PD-1 항체를 함께 사용하는 방법을 이용하여, 과증식성 질병 예를 들어, 암을 치료하는 방법도 제공한다. 본 발명은 또한 이러한 항체를 독립적으로 사용하여 치료하는 방법과 관련된 반대 작용의 사건을 변경시키는 방법도 제공한다.

Description

예정 사멸 인자 1(ＰＤ-1)에 대한 인간 모노클로날 항체, 및 항-ＰＤ-1 항체를 단독 사용하거나 기타 면역 요법제와 병용한 암 치료 방법{HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES TO PROGRAMMED DEATH 1 (PD-1) AND METHODS FOR TREATING CANCER USING ANTI-PD-1 ANTIBODIES ALONE OR IN COMBINATION WITH OTHER IMMUNOTHERAPEUTICS}
본 발명은 일반적으로 인간의 질병 치료와 이때 발생하는 반대 작용의 사건을 변경시키는데 있어서 수행되는 면역 요법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 각각 암 치료 및/또는 항체를 사용하는 치료법과 관련된 반대 작용의 사건의 발생이나 확산을 경감시키기 위해, 항-PD-1 항체를 사용하는 것, 항-CTLA-4와 항-PD-1 항체를 병용하는 것과 같은 병행 면역 요법을 실시하는 것에 관한 것이다.
단백질 예정 사멸 인자 1(PD-1)은 수용체의 CD28 군(CD28, CTLA-4, ICOS 및BTLA 포함)에 속하는 억제 인자의 일원이다. PD-1은 활성화된 B 세포, T 세포 및 골수 세포 상에서 발현된다[Agata외 다수, 상동; Okazaki외 다수 (2002) Curr. Opin. Immunol. 14: 391779-82; Bennett외 다수 (2003) J Immunol 170:711-8]. 상기 군의 일원들 중 CD28과 ICOS는, 모노클로날 항체를 부가함에 따라서 T 세포의 증식이 증가하는 기능상의 효과를 통하여 최초로 발견되었다[Hutloff외 다수 (1999) Nature 397:263-266; Hansen외 다수 (1980) Immunogenics 10:247-260]. PD-1은 세포 자살 세포에서의 차등적 발현 현상의 스크리닝을 통해 발견되었다[Ishida외 다수 (1992) EMBO J 11 :3887-95]. 상기 군의 다른 일원들 즉, CTLA-4 및 BTLA는 각각 세포 독성 T 림프구 및 TH1 세포에서의 차등적 발현 현상의 스크리닝을 통해 발견되었다. CD28, ICOS 및 CTLA-4는 모두 동족 이량체화(homodimerization)를 가능하게 하는 홀(unpaired) 시스테인 잔기를 갖는다. 이와는 반대로, PD-1은 단량체로서 존재하며, 기타 CD28 군의 일원들의 특징을 이루는 홀 시스테인 잔기를 가지지 않는다고 한다.
PD-1 유전자는 55kDa의 제I형 경막 단백질로서, Ig 상과 유전자의 일부를 이루는 것이다[Agata외 다수 (1996) Int. Immunol 8:765-72]. PD-1은 인접 면역 수용체 티로신 억제 모티프(ITIM) 일원과 원방 티로신계 스위치 모티프(ITSM) 일원을 함유한다[Thomas, M.L. (1995) J Exp Med 181: 1953-6; Vivier, E and Daeron, M (1997) Immunol Today 18:286-91]. PD-1은 CTLA-4와 구조적으로 유사하지만, B7-1과 B7-2의 결합에 중요한 역할을 하는 MYPPPY 모티프가 결여되어 있다. PD-1에 대한 2개의 리간드 즉, PD-L1 및 PD-L2가 동정되었는데, 이는 PD-1과 결합할 때 T 세포의 활성화를 하향 조절하는 것으로 판단된다[Freeman외 다수 (2000) J Exp Med 192: 1027-34; Latchman외 다수 (2001) Nat Immunol 2:261-8; Carter외 다수(2002) Eur J Immunol 32:634-43]. PD-L1 및 PD-L2는 둘 다 B7의 상동체로서, PD-1과는 결합하나 기타 CD28 군의 일원들과는 결합하지 않는다. PD-1에 대한 하나의 리간드인 PD-L1은 다수의 인간 암에서 다량 발견된다[Dong외 다수 (2002) Nat. Med 8:787-9]. PD-1과 PD-L1 사이의 상호 작용으로 인하여, 종양 침습성 림프구가 줄어들고, T 세포 수용체 매개 증식이 감소하며, 암 세포에 의한 면역 회피 현상이 발생하게 된다[Dong외 다수 (2003) J. Mol. Med. 81:281-7; Blank외 다수 (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314; Konishi외 다수 (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100]. 면역 억제 현상은 PD-1과 PD-L1의 국소적 상호 작용을 억제함으로써 역전될 수 있는데, 그 효과는 PD-1과 PD-L2의 상호 작용을 차단하였을 때에 배가된다[Iwai외 다수 (2002) Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 99: 12293-7; Brown외 다수 (2003) J. Immunol. 170:1257-66].
PD-1은 활성화된 B 세포, T 세포 및 골수 세포 상에 발현되는 CD28 군의 억제 인자 일원이다[Agata외 다수, 상동; Okazaki외 다수 (2002) Curr Opin Immunol 14: 391779-82; Bennett외 다수 (2003) J Immunol 170:711-8]. PD-1 결핍 동물에서는 다양한 자가 면역성 표현형 예를 들어, 자가 면역성 심근 경색 및 관절염과 신장염을 동반하는 루프스-유사 증후군이 유발된다[Nishimura외 다수 (1999) Immunity 11: 141-51; Nishimura외 다수 (2001) Science 291:319-22]. 뿐만 아니라, PD-1은 자가 면역성 뇌 척수염, 전신 홍반성 루프스병, 이식편-대-숙주 간 질병(GVHD), 제I형 당뇨병, 그리고 류마티즘성 관절염에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀진바 있다[Salama외 다수 (2003) J Exp Med 198:71-78: Prokunina and Alarcon-Riquelme (2004) Hum Mol Genet 13:R143; Nielsen외 다수 (2004) Lupus 11:510]. 쥣과 동물 B 세포 종양 주에 있어서, PD-1의 ITSM은 BCR-매개 Ca2+-유입과 하류 효과기 분자의 티로신 인산화를 차단하는데 필수적인 것으로 파악되었다[Okazaki외 다수 (2001) PNAS 98: 13866-71].
그러므로, PD-1을 인지하는 제제와, 이러한 제제를 사용하는 방법이 요망된다.
발명의 개요
본 발명은 PD-1에 결합하고 다수의 바람직한 특성들을 나타내는, 분리된 모노클로날 항체, 구체적으로 인간 모노클로날 항체를 제공한다. 이와 같은 특성들의 예로서는 인간 PD-1에 대한 높은 친화성과, 인간 CD28, CTLA-4 또는 ICOS 중 어느 것과도 실질적으로 가교 반응하지 않는 특성을 포함한다. 뿐만 아니라, 본 발명의 항체는 면역 반응을 조정하는 것으로 파악된다. 그러므로, 본 발명의 다른 측면은 항-PD-1 항체를 사용하여 면역 반응을 조정하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 항-PD-1 항체를 사용하여 생체 내 종양 세포의 성장을 억제하는 방법을 제공하는 것이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 분리된 모노클로날 항체, 또는 이의 항원-결합부에 관한 것인데, 여기서, 이 항체는 다음과 같은 특성들 중 하나 이상의 특성을 나타낸다:
(a) 인간 PD-1과 KD 1×10-7 M 이하로 결합하는 특성;
(b) 인간 CD28, CTLA-4 또는 ICOS와 실질적으로 결합하지 않는 특성;
(c) 혼합 림프구 반응(Mixed Lymphocyte Reaction; MLR) 검정법에서 T 세포 증식을 증가시키는 특성;
(d) MLR 검정법에서 인터페론-감마의 생산을 증가시키는 특성;
(e) MLR 검정법에서 IL-2의 분비를 증가시키는 특성;
(f) 인간 PD-1과 사이노몰거스 원숭이(cynomolgus monkey) PD-1과 결합하는 특성;
(g) PD-L1 및/또는 PD-L2와 PD-1의 결합을 억제하는 특성;
(h) 항원-특이적 기억 반응을 자극하는 특성;
(i) 항체 반응을 자극하는 특성; 및
(j) 생체 내 종양 세포의 성장을 억제하는 특성.
바람직하게, 상기 항체는 인간의 항체이며, 대안적인 구체예에 있어서 상기 항체는 예를 들어, 쥣과 동물의 항체, 키메라 항체 또는 인간화된 항체일 수 있다.
더욱 바람직한 구체예에 있어서, 상기 항체는 인간 PD-1과 KD 5×10-8 M 이하로 결합하거나, 인간 PD-1과 KD 1×10-8 M 이하로 결합하거나, 인간 PD-1과 KD 5×10-9 M 이하로 결합하거나, 또는 인간 PD-1과 KD 1×10-8 M 및 1×10-10 M로 결합한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 분리된 모노클로날 항체 또는 이의 항원-결합부를 제공하는데, 여기서, 상기 항체는 다음과 같은 부분들을 포함하는 기준 항체와 PD-1과의 결합에 대해 상호-경쟁한다:
(a) 서열 번호 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 7로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 인간 중쇄 가변부; 및
(b) 서열 번호 8, 9, 10, 11, 12, 13 및 14로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 인간 경쇄 가변부.
다양한 구체예에 있어서, 상기 기준 항체는 다음과 같은 부분들 즉,
(a) 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변부; 및
(b) 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변부
또는,
(a) 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변부; 및
(b) 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변부
또는,
(a) 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변부; 및
(b) 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변부
또는,
(a) 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변부; 및
(b) 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변부
또는,
(a) 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변부; 및
(b) 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변부
또는,
(a) 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변부; 및
(b) 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변부
또는,
(a) 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변부; 및
(b) 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변부
를 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 분리된 모노클로날 항체 또는 이의 항원-결합부에 관한 것으로서, 이는 인간 VH 3-33 유전자의 생산물이거나 또는 이로부터 유래하는 중쇄 가변부를 포함하며, 이 항체는 PD-1과 특이적으로 결합한다. 본 발명은 또한 분리된 모노클로날 항체 또는 이의 항원-결합부를 제공하는데, 이는 인간 VH4-39 유전자의 생산물이거나 또는 이로부터 유래하는 중쇄 가변부를 포함하며, 이 항체는 PD-1과 특이적으로 결합한다. 본 발명은 또한 분리된 모노클로날 항체 또는 이의 항원-결합부를 제공하는데, 이는 인간 Vκ L6 유전자의 생산물이거나 또는 이로부터 유래하는 경쇄 가변부를 포함하며, 이 항체는 PD-1과 특이적으로 결합한다. 본 발명은 또한 분리된 모노클로날 항체 또는 이의 항원-결합부를 제공하는데, 이는 인간 Vκ L15 유전자의 생산물이거나 또는 이로부터 유래하는 경쇄 가변부를 포함하며, 이 항체는 PD-1과 특이적으로 결합한다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 다음의 부분들을 포함하는, 분리된 모노클로날 항체 또는 이의 항원-결합부를 제공한다:
(a) 인간 VH 3-33 유전자의 중쇄 가변부; 및
(b) 인간 Vκ L6 유전자의 경쇄 가변부
[여기서, 상기 항체는 PD-1과 특이적으로 결합함].
기타 바람직한 구체예에서, 본 발명은 다음의 부분들을 포함하는, 분리된 모노클로날 항체 또는 이의 항원-결합부를 제공한다:
(a) 인간 VH 4-39 유전자의 중쇄 가변부; 및
(b) 인간 Vκ L15 유전자의 경쇄 가변부
[여기서, 상기 항체는 PD-1과 특이적으로 결합함].
다른 측면에서, 본 발명은 분리된 모노클로날 항체 또는 이의 항원-결합부를 제공하는데, 이는 다음과 같은 부분들을 포함한다:
CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변부; 및
CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변부
[여기서,
(a) 중쇄 가변부 CDR3 서열은 서열 번호 29, 30, 31, 32, 33, 34 및 35과 이의 보존적 변형체로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고;
(b) 경쇄 가변부 CDR3 서열은 서열 번호 50, 51, 52, 53, 54, 55 및 56과 이의 보존적 변형체로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하며;
(c) 상기 항체는 인간 PD-1과 특이적으로 결합한다.
바람직하게, 중쇄 가변부 CDR2 서열은 서열 번호 22, 23, 24, 25, 26, 27 및 28의 아미노산 서열과 이의 보존적 변형체로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고; 경쇄 가변부 CDR2 서열은 서열 번호 43, 44, 45, 46, 47, 48 및 49의 아미노산 서열과 이의 보존적 변형체로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다. 바람직하게, 중쇄 가변부 CDR1 서열은 서열 번호 15, 16, 17, 18, 19, 20 및 21의 아미노산 서열과 이의 보존적 변형체로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하며; 경쇄 가변부 CDR1 서열은 서열 번호 36, 37, 38, 39, 40, 41 및 42의 아미노산 서열과 이의 보존적 변형체로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 중쇄 가변부와 경쇄 가변부를 포함하는, 분리된 모노클로날 항체 또는 이의 항원-결합부를 제공하는데, 여기서,
(a) 중쇄 가변부는 서열 번호 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 7로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 80% 이상 상동성인 아미노산 서열을 포함하고;
(b) 경쇄 가변부는 서열 번호 8, 9, 10, 11, 12, 13 및 14로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 80% 이상 상동성인 아미노산 서열을 포함하며;
(c) 항체는 인간 PD-1과 KD 1×10-7 M 이하로 결합하고;
(d) 항체는 인간 CD28, CTLA-4 또는 ICOS와 실질적으로 결합하지 않는다.
바람직한 구체예에서, 상기 항체는 추가로 다음과 같은 특성들 중 하나 이상의 특성을 포함한다:
(a) MLR 검정법에 있어서 T 세포의 증식을 증가시키는 특성;
(b) MLR 검정법에 있어서 인터페론-감마의 생산을 증가시키는 특성; 또는
(c) MLR 검정법에 있어서 IL-2 분비를 증가시키는 특성.
부가적으로 또는 대안적으로, 상기 항체는 상기 나열한 기타 특성들 중 하나 이상의 특성을 포함할 수도 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 다음과 같은 부분들을 포함하는, 분리된 모노클로날 항체 또는 이의 항원-결합부를 제공한다:
(a) 서열 번호 15, 16, 17, 18, 19, 20 및 21로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변부 CDR1;
(b) 서열 번호 22, 23, 24, 25, 26, 27 및 28로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변부 CDR2;
(c) 서열 번호 29, 30, 31, 32, 33, 34 및 35로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변부 CDR3;
(d) 서열 번호 36, 37, 38, 39, 40, 41 및 42로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변부 CDR1;
(e) 서열 번호 43, 44, 45, 46, 47, 48 및 49로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변부 CDR2;
(f) 서열 번호 50, 51, 52, 53, 54, 55 및 56으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변부 CDR3
[여기서, 상기 항체는 PD-1과 특이적으로 결합함].
바람직한 조합으로서는 다음과 같은 것을 포함한다:
(a) 서열 번호 15를 포함하는 중쇄 가변부 CDR1;
(b) 서열 번호 22를 포함하는 중쇄 가변부 CDR2;
(c) 서열 번호 29를 포함하는 중쇄 가변부 CDR3;
(d) 서열 번호 36을 포함하는 경쇄 가변부 CDR1;
(e) 서열 번호 43을 포함하는 경쇄 가변부 CDR2; 및
(f) 서열 번호 50을 포함하는 경쇄 가변부 CDR3.
기타 바람직한 조합으로서는 다음과 같은 것을 포함한다:
(a) 서열 번호 16을 포함하는 중쇄 가변부 CDR1;
(b) 서열 번호 23을 포함하는 중쇄 가변부 CDR2;
(c) 서열 번호 30을 포함하는 중쇄 가변부 CDR3;
(d) 서열 번호 37을 포함하는 경쇄 가변부 CDR1;
(e) 서열 번호 44를 포함하는 경쇄 가변부 CDR2; 및
(f) 서열 번호 51을 포함하는 경쇄 가변부 CDR3.
기타 바람직한 조합으로서는 다음과 같은 것을 포함한다:
(a) 서열 번호 17을 포함하는 중쇄 가변부 CDR1;
(b) 서열 번호 24를 포함하는 중쇄 가변부 CDR2;
(c) 서열 번호 31을 포함하는 중쇄 가변부 CDR3;
(d) 서열 번호 38을 포함하는 경쇄 가변부 CDR1;
(e) 서열 번호 45를 포함하는 경쇄 가변부 CDR2; 및
(f) 서열 번호 52를 포함하는 경쇄 가변부 CDR3.
기타 바람직한 조합으로서는 다음과 같은 것을 포함한다:
(a) 서열 번호 18을 포함하는 중쇄 가변부 CDR1;
(b) 서열 번호 25를 포함하는 중쇄 가변부 CDR2;
(c) 서열 번호 32를 포함하는 중쇄 가변부 CDR3;
(d) 서열 번호 39를 포함하는 경쇄 가변부 CDR1;
(e) 서열 번호 46을 포함하는 경쇄 가변부 CDR2; 및
(f) 서열 번호 53을 포함하는 경쇄 가변부 CDR3.
기타 바람직한 조합으로서는 다음과 같은 것을 포함한다:
(a) 서열 번호 19를 포함하는 중쇄 가변부 CDR1;
(b) 서열 번호 26을 포함하는 중쇄 가변부 CDR2;
(c) 서열 번호 33을 포함하는 중쇄 가변부 CDR3;
(d) 서열 번호 40을 포함하는 경쇄 가변부 CDR1;
(e) 서열 번호 47을 포함하는 경쇄 가변부 CDR2; 및
(f) 서열 번호 54를 포함하는 경쇄 가변부 CDR3.
기타 바람직한 조합으로서는 다음과 같은 것을 포함한다:
(a) 서열 번호 20을 포함하는 중쇄 가변부 CDR1;
(b) 서열 번호 27을 포함하는 중쇄 가변부 CDR2;
(c) 서열 번호 34를 포함하는 중쇄 가변부 CDR3;
(d) 서열 번호 41을 포함하는 경쇄 가변부 CDR1;
(e) 서열 번호 48을 포함하는 경쇄 가변부 CDR2; 및
(f) 서열 번호 55를 포함하는 경쇄 가변부 CDR3.
기타 바람직한 조합으로서는 다음과 같은 것을 포함한다:
(a) 서열 번호 21을 포함하는 중쇄 가변부 CDR1;
(b) 서열 번호 28을 포함하는 중쇄 가변부 CDR2;
(c) 서열 번호 35를 포함하는 중쇄 가변부 CDR3;
(d) 서열 번호 42를 포함하는 경쇄 가변부 CDR1;
(e) 서열 번호 49를 포함하는 경쇄 가변부 CDR2; 및
(f) 서열 번호 56을 포함하는 경쇄 가변부 CDR3.
본 발명의 기타 바람직한 항체 또는 이의 항원-결합부는 다음과 같은 부분들을 포함한다:
(a) 서열 번호 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 7로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변부; 및
(b) 서열 번호 8, 9, 10, 11, 12, 13 및 14로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변부
[여기서, 상기 항체는 PD-1과 특이적으로 결합함].
바람직한 조합으로서는 다음과 같은 것을 포함한다:
(a) 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변부; 및
(b) 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변부.
기타 바람직한 조합으로서는 다음과 같은 것을 포함한다.
(a) 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변부; 및
(b) 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변부.
기타 바람직한 조합으로서는 다음과 같은 것을 포함한다.
(a) 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변부; 및
(b) 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변부.
기타 바람직한 조합으로서는 다음과 같은 것을 포함한다.
(a) 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변부; 및
(b) 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변부.
기타 바람직한 조합으로서는 다음과 같은 것을 포함한다.
(a) 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변부; 및
(b) 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변부.
기타 바람직한 조합으로서는 다음과 같은 것을 포함한다.
(a) 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변부; 및
(b) 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변부.
기타 바람직한 조합으로서는 다음과 같은 것을 포함한다.
(a) 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변부; 및
(b) 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변부.
본 발명의 항체는 예를 들어, 전장 항체 예를 들어, IgG1 또는 IgG4 동 기준 표본형일 수 있다. 대안적으로 본 발명의 항체는 항체 단편 예를 들어, Fab 또는 Fab'2 단편 또는 단일 사슬 항체일 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합부가 치료제 예를 들어, 세포 독소 또는 방사성 동위 원소와 결합되어 있는 면역접합체를 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합부가, 이 항체 또는 이의 항원-결합부와 상이한 결합 특이성을 가지는 제2의 기능성 부분에 결합되어 있는 이중 특이적 분자를 제공한다.
본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합부, 또는 면역접합체 또는 이중 특이적 분자와, 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물도 제공된다.
본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합부를 암호화하는 핵산 분자, 그리고 이러한 핵산을 포함하는 발현 벡터 및 이러한 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포도 본 발명에 포함된다. 더욱이, 본 발명은 인간의 면역글로불린 중쇄 및 경쇄 트랜스유전자(transgene)를 포함하는 트랜스게닉 마우스를 제공하는데, 여기서, 상기 마우스는 본 발명의 항체를 발현하고, 이 마우스로부터 제조된 하이브리도마는 본 발명의 항체를 생산한다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 개체 내에서 면역 반응을 조정하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합부를 개체에 투여하여, 개체 내 면역 반응을 조정하는 단계를 포함한다. 바람직하게, 본 발명의 항체는 개체 내에서의 면역 반응을 강화, 촉진 또는 증가시킨다.
추가의 측면에서, 본 발명은 개체 내에서 종양 세포의 성장을 억제하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합부를 치료학적 유효량만큼 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 비록, 기타 항-PD-1 항체가 대신 사용될 수 있다고 하더라도(또는 본 발명의 항-PD-1 항체와 함께 사용될 수 있다고 하더라도), 상기 방법에 본 발명의 항체를 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 키메라, 인간화된 것 또는 완전히 인간의 것인 항-PD-1 항체는 종양의 성장을 억제하는 방법에 사용될 수 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 개체 내 감염성 질병을 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합부를 치료학적 유효량만큼 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 비록, 기타 항-PD-1 항체가 대신 사용될 수 있다고 하더라도(또는 본 발명의 항-PD-1 항체와 함께 사용될 수 있다고 하더라도), 상기 방법에 본 발명의 항체를 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 키메라, 인간화된 것 또는 완전히 인간의 것인 항-PD-1 항체는 감염성 질병을 치료하는 방법에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 개체 내 항원에 대한 면역 반응을 강화하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 (i) 항원; 및 (ii) 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합부를 개체에 투여하여, 개체 내에서의 항원에 대한 면역 반응을 강화하는 단계를 포함한다. 항원은 예를 들어, 종양 항원, 바이러스 항원, 박테리아 항원 또는 병원체로부터 유래하는 항원일 수 있다. 비록, 기타 항-PD-1 항체가 대신 사용될 수 있다고 하더라도(또는 본 발명의 항-PD-1 항체와 함께 사용될 수 있다고 하더라도), 상기 방법에 본 발명의 항체를 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 키메라, 인간화된 것 또는 완전히 인간의 것인 항-PD-1 항체는 개체 내에서 항원에 대한 면역 반응을 강화하는 방법에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 제공된 항-PD-1 항체의 서열을 주성분으로 하는 "제2 세대" 항-PD-1 항체를 제조하는 방법을 제공하기도 한다. 예를 들어, 본 발명은 다음과 같은 단계들을 포함하는, 항-PD-1 항체의 제조 방법을 제공한다:
(a) (i) 서열 번호 15, 16, 17, 18, 19, 20 및 21로 이루어진 군으로부터 선택되는 CDR1 서열; 및/또는 서열 번호 22, 23, 24, 25, 26, 27 및 28로 이루어진 군으로부터 선택되는 CDR2 서열; 및/또는 서열 번호 29, 30, 31, 32, 33, 34 및 35로 이루어진 군으로부터 선택되는 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변부 항체 서열; 또는 (ii) 서열 번호 36, 37, 38, 39, 40, 41 및 42로 이루어진 군으로부터 선택되는 CDR1 서열; 및/또는 서열 번호 43, 44, 45, 46, 47, 48 및 49로 이루어진 군으로부터 선택되는 CDR2 서열; 및/또는 서열 번호 50, 51, 52, 53, 54, 55 및 56으로 이루어진 군으로부터 선택되는 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변부 항체 서열을 제공하는 단계;
(b) 하나 이상의 가변부 항체 서열 내에 존재하는 하나 이상의 아미노산 잔기를 변형시켜 하나 이상의 변형된 항체 서열을 생성하는 단계로서, 여기서, 상기 가변부 항체 서열은 중쇄 가변부 항체 서열 및 경쇄 가변부 항체 서열로부터 선택되는 것인 단계; 및
(c) 상기 변형된 항체 서열을 단백질로서 발현시키는 단계.
본 발명에 관한 기타 특징들 및 이점들은, 이하 발명의 상세한 설명과 실시예(다만, 본 발명을 한정하는 것으로서 해석되어서는 안됨)를 통하여 보다 명백해 질 것이다. 본원 전체를 통하여 언급된 모든 참고 문헌, GenBank 등록물, 특허 및 공표된 특허 출원들은 본원에 참고 문헌으로서 인용되어 있는 것이다.
본 발명을 수행하기 위한 최선의 방식
하나의 측면에서, 본 발명은 PD-1에 특이적으로 결합하는 분리된 모노클로날 항체 특히, 인간의 모노클로날 항체에 관한 것이다. 임의의 구체예에서, 본 발명의 항체는 하나 이상의 바람직한 기능상의 특성 예를 들어, PD-1에 대한 고 친화성 결합 특성, 기타 CD28 군 일원과의 가교 반응성의 결여, T 세포 증식을 촉진하는 능력, 혼합 림프구 반응에 있어서 IFN-γ 및/또는 IL-2 분비 특성, 하나 이상의 PD-1 리간드(예를 들어, PD-L1 및/또는 PD-L2)와의 결합 억제 특성, 사이노몰거스 원숭이 PD-1과의 가교 반응 능력, 항원-특이적 기억 반응을 촉진하는 능력, 항체 반응을 촉진하는 능력 및/또는 생체 내 종양 세포의 성장을 억제하는 능력을 나타낸다. 부가적으로 또는 대안적으로, 본 발명의 항체는 구체적으로 중쇄 및 경쇄의 생식 계열 서열로부터 유래하며/유래하거나, 특정의 구조적 특징 예를 들어, 특정의 아미노산 서열을 포함하는 CDR 부위를 포함한다. 다른 측면에서, 본 발명은 PD-1에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체와 CTLA-4에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체를 함께 사용하는 것에 관한 것이다.
본 발명은 예를 들어, 본 발명의 분리된 항체, 이러한 항체를 제조하는 방법, 이러한 항체를 포함하는 면역접합체 및 이중 특이적 분자, 그리고 본 발명의 항체, 면역접합체 또는 이중 특이적 분자를 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 항-PD-1 항체를 이용하여 개체 내에서 종양 세포의 성장을 억제하는 방법에 관한 것이다. 본원에 기술된 바와 같이, 항-PD-1 항체는 생체 내에서 종양 세포의 성장을 억제할 수 있다. 본 발명은 또한 면역 반응을 변형시키고, 암이나 감염성 질병과 같은 질병을 치료하거나, 또는 보호적 자가 면역 반응을 촉진하거나, 또는 (예를 들어, 목적 항원과 항-PD-1을 함께 투여함으로써) 항원-특이적 면역 반응을 촉진하기 위해, 항체를 사용하는 방법에 관한 것이기도 하다.
본 발명을 더욱 쉽게 이해하기 위하여, 우선 몇몇 용어들을 정의하였다. 추가의 정의는 상세한 설명 전반을 통해 제시하였다.
"예정 사멸 인자 1(Programmed Death 1)", "예정 세포 사멸 인자 1(Programmed Cell Death 1), "단백질 PD-1", "PD-1", "PD1", "PDCD1", "hPD-1" 및 "hPD-I"은 호환되어 사용되며, 이에는 인간 PD-1의 변이체, 아형, 상동성 종, 그리고 PD-1과 공통되는 하나 이상의 에피토프를 가지는 유사체를 포함한다. 완전한 PD-1 서열은 GenBank 승인 번호 U64863 하에 등록되어 있다.
"세포 독성 T 림프구-관련 항원-4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4)," "CTLA-4," "CTLA4," "CTLA-4 항원" 및 "CD152"[예를 들어, Murata, Am. J. Pathol. (1999) 155:453-460]는 호환되어 사용되며, 이에는 인간 CTLA-4의 변이체, 아형, 상동성 종, 그리고 CTLA-4와 공통되는 하나 이상의 에피토프를 가지는 유사체를 포함한다[예를 들어, Balzano (1992) Int. J. Cancer Suppl. 7:28-32]. 완전 CTLA-4 핵산 서열은 GenBank 승인 번호 L15006 하에 등록되어 있다.
"면역 반응"이란 용어는, 병원체가 침투한 인체, 병원체로 감염된 세포나 조직, 암 세포, 또는 (자가 면역 반응 또는 병원성 염증의 경우에는) 정상의 인간 세포 또는 조직을 선택적으로 손상시키거나, 이것들을 파괴하거나 또는 제거하는, 상기림프구, 항원 제공 세포, 식균 세포, 과립구 및 상기 세포 또는 간에 의해 생산되는 가용성 거대 분자(예를 들어, 항체, 시토킨 및 보체)의 작용을 의미하는 것이다.
"신호 전달 경로"란, 신호를 세포의 한 부위에서 세포의 다른 부위로 이동시키는 역할을 하는 다양한 신호 전달 분자 사이의 생화학적 관계를 의미하는 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, "세포 표면 수용체"란 어구에는 예를 들어, 신호를 받을 수 있고, 이와 같이 받은 신호를 세포의 원형질 막을 통과하여 운반할 수 있는, 분자 및 분자의 복합체가 포함된다. 본 발명의 "세포 표면 수용체"의 예로서는 PD-1 수용체가 있다.
본원에 사용된 "항체"라는 용어는 전 항체 및 이의 임의의 항원-결합 단편(즉, "항원-결합부") 또는 단일 사슬을 포함한다. "항체"란, 2개 이상의 중쇄(H)와 2개 이상의 경쇄(L)가 이황화 결합에 의하여 서로 연결되어 있는 당 단백질 또는 이의 항원-결합부를 의미한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변부(본원에서는 VH라 약칭함) 및 중쇄 불변부로 이루어져 있다. 중쇄 불변부는 3개의 도메인 즉, CH1, CH2 및 CH3로 이루어져 있다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변부(본원에서는 VL라 약칭함) 및 경쇄 불변부로 이루어져 있다. 상기 경쇄 불변부는 하나의 도메인 즉, CL로 이루어져 있다. 상기 VH 및 VL 부위는 또한 과변이 부위 즉, 보다 보존적인 부위 즉, 틀 부위(FR)가 중간에 삽입되어 있는 상보성 결정 부위(CDR)로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 3개의 CDR과 4개의 FR이 아미노 말단으로부터 카복시 말단의 방향으로 다음과 같은 순서대로 이루어져 있다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변부는 항원과 상호 작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변부는 숙주의 조직 또는 인자 예를 들어, 면역 시스템의 다양한 세포들(예를 들어, 효과기 세포) 및 전통적인 보체 시스템의 제1 성분(C1q)과, 면역글로불린의 결합을 매개할 수 있다.
본원에 사용된 항체의 "항원-결합부"(또는 간단하게 "항원부")란 용어는, 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 하나 이상의 단편(예를 들어, PD-1)을 의미하는 것이다. 항체의 항원-결합 기능은 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있다는 사실이 밝혀진 바 있다. 항체의 "항원-결합부"라는 용어에 속하는 결합 단편의 예로서는 (i) Fab 단편 즉, VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편; (ii) F(ab')2 단편 즉, 힌지 부위에서 이황화 결합에 의하여 결합되어 있는 2개의 Fab 단편으로 이루어진 2가 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편; (v) VH 도메인으로 이루어진 dAb 단편[Ward외 다수, (1989) Nature 341:544-546]; 및 (vi) 분리된 상보성 결정 부위(CDR). 뿐만 아니라, 비록 Fv 단편의 2개의 도메인 즉, VL 및 VH가 개별 유전자에 의해 암호화되더라도, 이들 도메인은, 재조합 방법을 이용하여, 이 도메인이 1가의 분자(단일 사슬 Fv(scFv)라고도 알려져 있음; 예를 들어, Bird외 다수 (1988) Science 242:423-426; 및 Huston외 다수 (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883 참조)를 형성하도록 VL 및 VH 부위가 쌍을 이루는 단일 단백질 사슬로서 생산되도록 만드는 합성 링커를 통해 결합될 수 있다. 이러한 단일 사슬 항체도 항체의 "항원-결합부"라는 용어에 포함되는 것이다. 이와 같은 항체 단편들은 당 업자에게 공지된 종래의 기술을 이용하여 얻어지고, 이 단편은 원래 상태의 항체의 경우에서와 동일한 방식으로 유용성에 대해 스크리닝된다.
본원에 사용된 "분리된 항체"란, 상이한 항원 특이성을 가지는 기타 항체가 실질적으로 존재하지 않는 항체를 의미하는 것이다[예를 들어, PD-1에 특이적으로 결합하는 분리된 항체로서는 PD-1 이외의 항원에 특이적으로 결합하는 항체를 실질적으로 포함하지 않음]. 그러나, PD-1에 특이적으로 결합하는 분리된 항체는 기타 항원 예를 들어, 기타 종으로부터 유래하는 PD-1 분자에 대한 교차 반응성을 가질 수 있다. 뿐만 아니라, 분리된 항체는 기타 세포 물질 및/또는 화학 물질이 실질적으로 존재하지 않을 수 있다.
본원에 사용된 "모노클로날 항체" 또는 "모노클로날 항체 조성물"이란 용어는, 단일의 분자 조성물의 항체 분자 제제를 의미하는 것이다. 모노클로날 항체 조성물은 특정의 에피토프에 대한 친화성과 단일의 결합 특이성을 나타낸다.
본원에 사용된 "인간 항체"란 용어는, 틀 부위 및 CDR 부위 둘다 인간 생식 계열 면역글로불린 서열로부터 유래하는 가변부를 가지는 항체를 포함하는 의미이다. 뿐만 아니라, 만일 항체가 불변부를 함유하면, 이 불변부는 또한 인간의 생식 계열 면역글로불린 서열로부터 유래한다. 본 발명의 인간 항체는 인간 생식 계열 면역글로불린 서열에 의해 암호화되지 않는 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관 내 랜덤 또는 위치-특이적 돌연 변이 유발법 또는 생체 내 체세포 돌연 변이에 의해 도입되는 돌연 변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 바와 같은 "인간 항체"라는 용어는, 다른 포유동물 종 예를 들어, 마우스의 생식 계열로부터 유래하는 CDR 서열이 인간의 틀 서열에 이식된 항체를 포함하는 의미는 아니다.
"인간 모노클로날 항체"라는 용어는, 틀 부위 및 CDR 부위 둘 다 인간 생식 계열 면역글로불린 서열로부터 유래하는 가변부를 가지고, 단일 결합 특이성을 나타내는 항체를 의미하는 것이다. 하나의 구체예에서, 인간의 모노클로날 항체는 인간의 중쇄 트랜스유전자 및 경쇄 트랜스유전자가 무한 증식 세포에 융합되어 있는 게놈을 가지는 트랜스게닉 비-인간 동물 예를 들어, 트랜스게닉 마우스로부터 얻어진, B 세포를 포함하는 하이브리도마에 의해 생산된다.
본원에 사용된 "재조합 인간 항체"란 용어는, 재조합 방식에 의해 제조, 발현, 생산 또는 분리된 모든 인간 항체, 예를 들어, (a) 인간 면역글로불린 유전자 또는 이로부터 생산된 하이브리도마(이하 상세히 설명함)에 대해 트랜스게닉(transgenic)이거나 트랜스 염색체성인(transchromosomal), 동물(예를 들어, 마우스)로부터 분리된 항체, (b) 인간 항체를 발현하도록 형질 전환된 숙주 세포 예를 들어, 트랜스펙토마(transfectoma)로부터 분리된 항체, (c) 재조합, 조합형 인간 항체 라이브러리로부터 분리된 항체, 및 (d) 인간 면역글로불린 유전자 서열을 기타 DNA 서열로 스플라이싱하는 단계를 포함하는 임의의 기타 방법에 의해 제조, 발현, 생산 또는 분리되는 항체를 포함한다. 이러한 재조합 인간 항체는 그 틀 부위 및 CDR 부위가 인간 생식 계열 면역글로불린 서열로부터 유래하는 가변부를 가진다. 그러나, 임의의 구체예에서, 이러한 재조합 인간 항체에서는 시험관 내 돌연 변이 유발법(또는, 인간 Ig 서열에 대하여 트랜스게닉인 동물을 사용할 때에는, 생체 내 체 세포 돌연 변이 유발법)이 진행될 수 있으므로, 재조합 항체의 VH 및 VL 부위의 아미노산 서열은 인간 생식 계열 VH 및 VL로부터 유래하고 이와 관련된 서열임과 동시에, 본래 생체 내 인간 항체 생식 계열 레퍼토리 내에 존재할 수 없는 서열이다.
본원에 있어서 "동 기준 표본"이란, 중쇄 불변부 유전자에 의해 암호화되는 항체 군(예를 들어, IgM 또는 IgG1)을 의미한다.
"항원을 인지하는 항체" 및 "항원에 대해 특이적인 항체"란 어구는 본원에서 "항원에 특이적으로 결합하는 항체"와 호환되어 사용되고 있다.
"인간 항체 유도체"라는 용어는 인간 항체의 임의의 변형된 형태 예를 들어, 항체 및 다른 제제나 항체의 컨쥬게이트를 의미하는 것이다.
"인간화된 항체"란 용어는 다른 포유 동물 종 예를 들어, 마우스의 생식 계열로부터 유래하는 CDR 서열이 인간의 틀 서열에 이식된 항체를 의미하는 것이다. 부가의 틀 부위 변형은 인간의 틀 서열 내에 가하여질 수 있다.
"키메라 항체"란 용어는, 가변부 서열은 하나의 종으로부터 유래하고, 불변부 서열은 다른 종으로부터 유래하는 항체 예를 들어, 가변부 서열은 마우스 항체로부터 유래하고, 불변부 서열은 인간의 항체로부터 유래하는 항체를 의미하는 것이다.
본원에 사용된 "인간 PD-1에 특이적으로 결합하는" 항체란, 인간 PD-1과 KD 1×10-7 M 이하로 결합하거나, 더욱 바람직하게는 KD 5×10-8 M 이하로 결합하거나, 더욱 바람직하게는 KD 1×10-8 M 이하로 결합하거나, 또는 더욱 바람직하게는 KD 5×10-9 M 이하로 결합하는 항체를 의미하는 것이다.
본원에 사용된 "Kassoc" 또는 "Ka"란 용어는, 특정 항체-항원 상호 작용의 결합 비율을 의미하는 것인 반면에, 본원에 사용된 "Kdis" 또는 "Kd"란 용어는, 특정 항체-항원 상호 작용의 해리 비율을 의미하는 것이다. 본원에 있어서, "KD"란 용어는 해리 상수를 의미하는 것으로서, Kd:Ka의 비율(즉, Kd/Ka)을 몰 농도(M)로 나타낸 것이다. 항체에 대한 KD값은 당 업계에 널리 확립된 방법을 이용하여 측정될 수 있다. 항체의 KD값을 측정하기 위한 바람직한 방법은 표면 플라스몬 공명법, 바람직하게는 바이오센서 시스템 예를 들어, 바이어코어(Biacore)® 시스템을 사용하는 방법이 있다.
본원에 사용된 바와 같이, IgG 항체에 대한 "고 친화도"란 용어는, 표적 항원에 대한 항체의 KD값이 10-8 M 이하, 더욱 바람직하게는 10-9 M 이하 및 더더욱 바람직하게는 10-10 M 이하인 경우를 의미하는 것이다. 그러나, "고 친화도" 결합은 다른 항체 동 기준 표본에 있어서는 다양할 수 있다. 예를 들어, IgM 동 기준 표본에 대한 "고 친화도" 결합이란, 항체의 KD값이 10-7 M 이하, 더욱 바람직하게는 10-8 M 이하, 더더욱 바람직하게는 10-9 M 이하인 경우를 의미하는 것이다.
"처리" 또는 "치료"란 용어는, 병상(예를 들어, 질병), 이 병상의 증상을 고치거나, 치유하거나, 경감시키거나, 완화시키거나, 변화시키거나, 교정하거나, 개량시키거나, 개선시키거나 또는 영향을 주기 위해서, 또는 이와 같은 질병의 증상, 합병증, 생화학적 징후의 발생을 막거나 지연시키기 위해서, 또는 질병, 병상, 또는 질환이 추가로 진행되는 것을 지연 또는 억제하기 위해서, 통계학적으로 유의적인 방식으로 활성 제제를 투여하는 과정을 의미하는 것이다.
본원에 사용된 "유해 사례"(AE)란, 바람직하지 않으며, 일반적으로 의도하지 않은, 심지어는 원치않는 징후(예를 들어, 실험실 내 이상 발견), 증상, 또는 의학적 처리 수행과 관련된 질병을 의미한다. 예를 들어, 유해 사례는 치료에 따른 면역 시스템의 활성화 또는 면역 시스템 세포(예를 들어, T 세포)의 증식과 관련이 있을 수 있다. 의학적 처리는 하나 이상의 관련 AE를 초래할 수 있으며, 각각의 AE는 심각성이 동일하거나 상이할 수 있다. "유해 사례를 바꿀 수 있는" 방법이란, 상이한 치료 방식을 적용함에 따른 하나 이상의 AE의 발생 및/또는 심각성을 감소시키는 치료 방식을 의미하는 것이다.
본원에 사용된 "과증식성 질병"이란, 세포 성장이 정상 수준을 초과하여 증가하는 병상을 의미하는 것이다. 예를 들어, 과증식성 질병 또는 질환으로서는, 악성 질병(예를 들어, 식도암, 결장암, 담즙관 암) 및 비-악성 질병(예를 들어, 죽상 경화증, 양성 과형성증, 양성 전립선 비대증)을 포함한다.
본원에 사용된 "치료 용량 이하의 투여량(subtherapeutic dose )"란, 치료용 화합물(예를 들어, 항체)의 투여량을 의미하는 것으로서, 과증식성 질병(예를 들어, 암) 치료를 위해 단독으로 투여될 때, 치료용 화합물의 일반적인 투여량 또는 통상의 투여량보다 적은 양을 의미하는 것이다. 예를 들어, CTLA-4 항체의 치료 용량 이하의 투여량은 이 항체를 1회 투여할 때의 양(약 3㎎/㎏ 미만) 즉, 항-CTLA-4 항체의 공지의 투여량 미만인 양이다.
대안(예를 들어, "또는")을 사용한다는 것은, 이들 대안을 하나, 둘 또는 임의로 조합한 경우를 의미하는 것임을 이해해야 할 것이다. 본원에 사용된 부정 관사 "하나" 또는 "하나의"란, 언급되거나 나열된 임의의 성분들 중 "하나 이상"을 의미하는 것으로 이해해야 할 것이다.
본원에 있어서, "약" 또는 "본질적으로 ~을 포함하는"이란, 당 업자에 의해 결정된 특정의 값에 대한 허용 오차 범위 내에 있음을 의미하는 것으로서, 부분적으로는 그 값이 어떻게 측정 또는 결정되었는지 즉, 측정 시스템의 한계가 어디까지인지에 따라서 달라질 것이다. 예를 들어, "약" 또는 "본질적으로 ~을 포함하는"이란, 당 업계에서 1회 실시 당, 하나 또는 하나 이상의 표준 편차 내에 속한다는 것을 의미할 수 있다. 대안적으로, "약" 또는 "본질적으로 ~을 포함하는"이란, 20% 이하의 범위를 의미할 수도 있다. 뿐만 아니라, 특히 생물학적 시스템이나 과정과 관련하여, 상기 용어들은 일정 수준의 양 또는 그 값의 5배 이하까지도 의미할 수 있다. 특정 값이 본원과 청구항에 주어질 때, 달리 언급이 없는 한, "약" 또는 "본질적으로 ~을 포함하는"이란, 이와 같은 구체적인 값에 대한 허용 오차 범위 내에 있음을 가정하는 의미이다.
본원에 기술된 바와 같이, 임의의 농도 범위, % 범위, 비율 범위 또는 정수 범위는 달리 언급이 없는 한, 본원에 언급된 범위 이내에 속하는 임의의 정수 값을 포함하며, 적당한 경우에는 이의 분수(예를 들어, 정수의 10분의 1 및 100분의 1)도 포함하는 것으로 이해해야 할 것이다.
본원에 사용된 "개체"란 용어는 임의의 인간 또는 비-인간 동물을 포함하는 의미이다. "비-인간 동물"이란 용어는, 모든 척추 동물 예를 들어, 포유동물과 비-포유동물 예를 들어, 인간 이외의 영장류, 양, 개, 고양이, 말, 소, 닭, 양서류, 파충류 등을 포함하는 의미이다. 별도로 언급한 경우를 제외하고는, "환자" 또는 "개체"는 호환되어 사용된다.
본 발명의 다양한 측면들은 다음과 같은 세부 항목에 더욱 상세히 기술되어 있다.
항-PD-1 항체
본 발명의 항체는 이 항체만의 기능상 특징 또는 특성을 갖는 것을 특징으로 한다. 예를 들어, 이 항체는 PD-1에 특이적으로 결합한다[예를 들어, 인간 PD-1에 결합하고, 기타 종 예를 들어, 사이노몰거스 원숭이로부터 유래하는 PD-1과 교차 반응을 할 수 있다]. 바람직하게, 본 발명의 항체는 PD-1과 고 친화도 예를 들어, KD 1×10-7 M 이하로 결합한다. 본 발명의 항-PD-1 항체는 바람직하게는 다음과 같은 특징들 중 하나 이상의 특징을 나타낸다:
(a) 인간 PD-1과 KD 1×10-7 M 이하로 결합하는 특성;
(b) 인간 CD28, CTLA-4 또는 ICOS와 실질적으로 결합하지 않는 특성;
(c) 혼합 림프구 반응(MLR) 검정법에서 T 세포 증식을 증가시키는 특성;
(d) MLR 검정법에서 인터페론-감마의 생산을 증가시키는 특성;
(e) MLR 검정법에서 IL-2의 분비를 증가시키는 특성;
(f) 인간 PD-1과 사이노몰거스 원숭이 PD-1와 결합하는 특성;
(g) PD-L1 및/또는 PD-L2와 PD-1의 결합을 억제하는 특성;
(h) 항원-특이적 기억 반응을 촉진하는 특성;
(i) 항체 반응을 촉진하는 특성; 및
(j) 생체 내 종양 세포의 성장을 억제하는 특성.
바람직하게, 상기 항체는 인간 PD-1과 KD 5×10-8 M 이하로 결합하거나, 인간 PD-1과 KD 1×10-8 M 이하로 결합하거나, 인간 PD-1과 KD 5×10-9 M 이하로 결합하거나, 또는 인간 PD-1과 KD 1×10-8 M 및 1×10-10 M로 결합한다.
본 발명의 항체는 상기 나열한 특징들 중 임의의 수만큼의 특징들(예를 들어, 2개, 3개, 4개 또는 5개 이상의 특징들)을 조합하여 나타낼 수 있다.
PD-1에 대한 항체의 결합 능을 평가하기 위한 표준적인 검정법에 관하여는 당 업계에 공지되어 있는데, 그 예로서는 ELISA, 웨스턴 블럿 및 RIA가 있다. 항체의 결합 동력학(예를 들어, 결합 친화도)은 또한 당 업계에 공지된 표준적인 검정법 예를 들어, 바이어코어 분석법에 의해 평가될 수 있다. 상기 나열한 특징들 중 임의의 특징을 평가하는데 적당한 검정법에 관하여는 이하 실시예에 상세히 기술하였다.
모노클로날 항체 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 및 5F4
본 발명의 바람직한 항체는 인간의 모노클로날 항체인 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 및 5F4[실시예 1 및 2에 기술된 바와 같이 분리되어 구조적으로 특성 규명됨]이다. 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 및 5F4의 VH 아미노산 서열을 각각 서열 번호 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 7에 나타내었다. 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 및 5F4의 VL 아미노산 서열은 각각 서열 번호 8, 9, 10, 11, 12, 13 및 14에 나타내었다.
만일 이들 항체 각각이 PD-1에 결합할 수 있다면, VH 및 VL 서열은 "혼합 및 매칭되어(mixed and matched)" 본 발명의 기타 항-PD-1 결합 분자를 형성할 수 있게 된다. 이러한 "혼합 및 매칭된" 항체와 PD-1의 결합은 전술한바 및 실시예에 기술된 바와 같은 결합 검정법(예를 들어, ELISA)을 이용하여 테스트될 수 있다. 바람직하게, VH 및 VL 사슬이 혼합 및 매칭될 때, 특정의 VH/VL 짝으로부터 유래하는 VH 서열은 구조적으로 유사한 VH 서열과 치환된다. 이와 유사하게, 특정의 VH/VL 짝으로부터 유래하는 VL 서열은 구조적으로 유사한 VL 서열과 치환되는 것이 바람직하다.
그러므로, 하나의 측면에서, 본 발명은 다음과 같은 부분들을 포함하는, 분리된 모노클로날 항체 또는 이의 항원-결합부를 제공한다:
(a) 서열 번호 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 7로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변부; 및
(b) 서열 번호 8, 9, 10, 11, 12, 13 및 14로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변부
[여기서, 상기 항체는 PD-1, 바람직하게는 인간 PD-1에 특이적으로 결합함].
바람직한 중쇄 및 경쇄의 조합으로서는 다음과 같은 것들을 포함한다:
(a) 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변부; 및
(b)서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변부
또는,
(a) 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변부; 및
(b) 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변부
또는,
(a) 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변부; 및
(b) 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변부
또는,
(a) 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변부; 및
(b) 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변부
또는,
(a) 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변부; 및
(b) 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변부
또는,
(a) 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변부; 및
(b) 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변부
또는,
(a) 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변부; 및
(b) 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변부.
다른 구체예에서, 본 발명은 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 및 5F4의 중쇄 및 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 이들의 조합을 포함하는 항체를 제공한다. 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 및 5F4의 VH CDR1의 아미노산 서열들을 각각 서열 번호 15, 16, 17, 18, 19, 20 및 21에 나타내었다. 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 및 5F4의 VH CDR의 아미노산 서열들을 각각 서열 번호 22, 23, 24, 25, 26, 27 및 28에 나타내었다. 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 및 5F4의 VH CDR3의 아미노산 서열들을 각각 서열 번호 29, 30, 31, 32, 33, 34 및 35에 나타내었다. 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 및 5F4의 Vκ CDR1의 아미노산 서열들을 각각 서열 번호 36, 37, 38, 39, 40, 41 및 42에 나타내었다. 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 및 5F4의 Vκ CDR2의 아미노산 서열들을 각각 서열 번호 43, 44, 45, 46, 47, 48 및 49에 나타내었다. 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 및 5F4의 Vκ CDR3의 아미노산 서열들을 각각 서열 번호 50, 51, 52, 53, 54, 55 및 56에 나타내었다. CDR 부위는 캐벗 시스템(Kabat system)에 따라서 표시하였다[Kabat, E. A.외 다수 (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242].
만약 상기 항체들이 각각 PD-1에 결합할 수 있고 항원-결합 특이성이 CDR1, CDR2 및 CDR3 부위에 의해 1차적으로 제공된다면, 상기 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열과 Vκ CDR1, CDR2 및 CDR3 서열은 "혼합 및 매칭되어"[즉, 각 항체가 VH CDR1, CDR2 및 CDR3와, Vκ CDR1, CDR2 및 CDR3를 함유하여야 함에도 불구하고, 상이한 항체로부터 유래하는 CDR은 혼합 및 매칭될 수 있게 되어], 본 발명의 RLXK 항-PD-1 결합 분자를 형성할 수 있게 된다. 이와 같이 "혼합 및 매칭된" 항체의 PD-1 결합 여부는 전술한바 및 실시예에 기술된 바와 같은 결합 검정법(예를 들어, ELISA, 바이어코어 분석법)을 이용하여 테스트될 수 있다. 바람직하게, VH CDR 서열이 혼합 및 매칭될 때, 특정의 VH 서열로부터 유래하는 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3 서열은 구조적으로 유사한 CDR 서열(들)로 치환된다. 이와 유사하게, Vκ CDR 서열이 혼합 및 매칭될 때, 특정의 Vκ 서열로부터 유래하는 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3 서열은 구조적으로 유사한 CDR 서열(들)로 치환되는 것이 바람직하다. 신규의 VH 및 VL 서열은 하나 이상의 VH 및/또는 VL CDR 부위 서열을 구조적으로 유사한 서열(본원에 모노클로날 항체 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 및 5F4에 대한 것으로서 개시된 CDR 서열로부터 유래한 서열)로 치환함으로써 생성될 수 있음은 당 업자들도 잘 알고 있을 것이다.
그러므로, 다른 측면에서, 본 발명은 다음과 같은 부분들을 포함하는, 분리된 모노클로날 항체 또는 이의 항원-결합부를 제공한다:
(a) 서열 번호 15, 16, 17, 18, 19, 20 및 21로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변부 CDR1;
(b) 서열 번호 22, 23, 24, 25, 26, 27 및 28로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변부 CDR2;
(c) 서열 번호 29, 30, 31, 32, 33, 34 및 35로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변부 CDR3;
(d) 서열 번호 36, 37, 38, 39, 40, 41 및 42로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변부 CDR1;
(e) 서열 번호 43, 44, 45, 46, 47, 48 및 49로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변부 CDR2;
(f) 서열 번호 50, 51, 52, 53, 54, 55 및 56으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변부 CDR3
[여기서, 상기 항체는 PD-1, 바람직하게는 인간의 PD-1과 특이적으로 결합함].
바람직한 구체예에서, 상기 항체는 다음과 같은 부분들을 포함한다:
(a) 서열 번호 15를 포함하는 중쇄 가변부 CDR1;
(b) 서열 번호 22를 포함하는 중쇄 가변부 CDR2;
(c) 서열 번호 29를 포함하는 중쇄 가변부 CDR3;
(d) 서열 번호 36을 포함하는 경쇄 가변부 CDR1;
(e) 서열 번호 43을 포함하는 경쇄 가변부 CDR2; 및
(f) 서열 번호 50을 포함하는 경쇄 가변부 CDR3.
바람직한 구체예에서, 상기 항체는 다음과 같은 부분들을 포함한다:
(a) 서열 번호 16을 포함하는 중쇄 가변부 CDR1;
(b) 서열 번호 23을 포함하는 중쇄 가변부 CDR2;
(c) 서열 번호 30을 포함하는 중쇄 가변부 CDR3;
(d) 서열 번호 37을 포함하는 경쇄 가변부 CDR1;
(e) 서열 번호 44를 포함하는 경쇄 가변부 CDR2; 및
(f) 서열 번호 51을 포함하는 경쇄 가변부 CDR3.
바람직한 구체예에서, 상기 항체는 다음과 같은 부분들을 포함한다:
(a) 서열 번호 17을 포함하는 중쇄 가변부 CDR1;
(b) 서열 번호 24를 포함하는 중쇄 가변부 CDR2;
(c) 서열 번호 31을 포함하는 중쇄 가변부 CDR3;
(d) 서열 번호 38을 포함하는 경쇄 가변부 CDR1;
(e) 서열 번호 45를 포함하는 경쇄 가변부 CDR2; 및
(f) 서열 번호 52를 포함하는 경쇄 가변부 CDR3.
바람직한 구체예에서, 상기 항체는 다음과 같은 부분들을 포함한다:
(a) 서열 번호 18을 포함하는 중쇄 가변부 CDR1;
(b) 서열 번호 25를 포함하는 중쇄 가변부 CDR2;
(c) 서열 번호 32를 포함하는 중쇄 가변부 CDR3;
(d) 서열 번호 39를 포함하는 경쇄 가변부 CDR1;
(e) 서열 번호 46을 포함하는 경쇄 가변부 CDR2; 및
(f) 서열 번호 53을 포함하는 경쇄 가변부 CDR3.
기타 바람직한 구체예에서, 상기 항체는 다음과 같은 부분들을 포함한다:
(a) 서열 번호 19를 포함하는 중쇄 가변부 CDR1;
(b) 서열 번호 26을 포함하는 중쇄 가변부 CDR2;
(c) 서열 번호 33을 포함하는 중쇄 가변부 CDR3;
(d) 서열 번호 40을 포함하는 경쇄 가변부 CDR1;
(e) 서열 번호 47을 포함하는 경쇄 가변부 CDR2; 및
(f) 서열 번호 54를 포함하는 경쇄 가변부 CDR3.
특정의 생식 계열 서열을 가지는 항체
임의의 구체예에서, 본 발명의 항체는 특정의 생식 계열 중쇄 면역글로불린 유전자로부터 유래하는 중쇄 가변부 및/또는 특정 생식 계열 경쇄 면역글로불린 유전자로부터 유래하는 경쇄 가변부를 포함한다.
예를 들어, 바람직한 구체예에서, 본 발명은 인간 VH 3-33 유전자의 생산물이거나 또는 이로부터 유래하는 중쇄 가변부를 포함하는, 분리된 모노클로날 항체 또는 이의 항원-결합부를 제공하며, 여기서, 상기 항체는 PD-1, 바람직하게는 인간 PD-1에 특이적으로 결합한다. 기타 바람직한 구체예에서, 본 발명은 인간 VH 4-39 유전자의 생산물이거나 또는 이로부터 유래하는 중쇄 가변부를 포함하는, 분리된 모노클로날 항체 또는 이의 항원-결합부를 제공하며, 여기서, 상기 항체는 PD-1, 바람직하게는 인간 PD-1에 특이적으로 결합한다. 추가의 기타 바람직한 구체예에서, 본 발명은 인간 Vκ L6 유전자의 생산물이거나 또는 이로부터 유래하는 경쇄 가변부를 포함하는, 분리된 모노클로날 항체 또는 이의 항원-결합부를 제공하며, 여기서, 상기 항체는 PD-1, 바람직하게는 인간 PD-1에 특이적으로 결합한다. 추가의 기타 바람직한 구체예에서, 본 발명은 인간 Vκ L15 유전자의 생산물이거나 또는 이로부터 유래하는 경쇄 가변부를 포함하는, 분리된 모노클로날 항체 또는 이의 항원-결합부를 제공하며, 여기서, 상기 항체는 PD-1, 바람직하게는 인간 PD-1에 특이적으로 결합한다. 추가의 기타 바람직한 구체예에서, 본 발명은 분리된 모노클로날 항체 또는 이의 항원-결합부를 제공하며, 이 항체는:
(a) 인간 VH 3-33 또는 4-39 유전자(즉, 서열 번호 71 또는 73에 각각 제시된 아미노산 서열을 암호화하는 유전자)의 생산물이거나 또는 이것으로부터 유래된 중쇄 가변부를 포함하고;
(b) 인간 Vκ L6 또는 L15 유전자(즉, 서열 번호 72 또는 74에 각각 제시된 아미노산 서열을 암호화하는 유전자)의 생산물이거나 또는 이것으로부터 유래된 경쇄 가변부를 포함하며;
(c) PD-1에 특이적으로 결합한다.
VH 3-33 및 Vκ L6의 VH 및 Vκ를 가지는 항체의 예로서는 각각 17D8, 2D3, 4H1, 5C4 및 7D3이 있다. VH 4-39 및 Vκ L15의 VH 및 Vκ를 가지는 항체의 예로서는 각각 4A11 및 5F4가 있다.
본원에 있어서, 인간 항체는, 만약 그 항체의 가변부가 인간의 생식 계열 면역글로불린 유전자를 사용하는 시스템으로부터 얻어진다면, 특정의 생식 계열 서열"의 생산물"이거나 "이로부터 유래하는" 것인 중쇄 또는 경쇄 가변부를 포함한다. 이러한 시스템은 목적 항원으로 인간의 면역글로불린 유전자를 보유하는 트랜스게닉 마우스를 면역화하는 과정, 또는 목적 항원을 사용하여 파지상에 디스플레이된 인간 면역글로불린 유전자 라이브러리를 스크리닝하는 과정을 포함한다. 인간의 생식 계열 면역글로불린 서열"의 생산물"이거나 "이로부터 유래하는" 것인 인간의 항체는, 인간 항체의 아미노산 서열을 인간 생식 계열 면역글로불린의 아미노산 서열과 비교하고, 인간 항체의 서열과 가장 가까운 서열을 가지는(즉, 서열 동일성 %가 가장 큰) 인간 생식 계열 면역글로불린 서열을 선택함으로써 동정될 수 있다. 특정의 인간 생식 계열 면역글로불린 서열"의 생산물"이거나 "이로부터 유래하는" 것인 인간의 항체는 인간 항체는 예를 들어, 천연-발생 체세포 돌연 변이 또는 위치-배향 돌연 변이의 고의적 도입으로 인해, 생식 계열 서열에 비하여 아미노산에 있어서 차이가 날 수 있다. 그러나, 선택된 인간 항체는 통상적으로 인간 생식 계열 면역글로불린 유전자에 의해 암호화된 아미노산 서열과 아미노산 서열에 있어서 90% 이상 동일하며, 기타 종의 생식 계열 면역글로불린 아미노산 서열(예를 들어, 쥣과 동물의 생식 계열 서열)과 비교하였을 때, 인간의 항체가 인간의 것인 것으로서 구별되도록 만드는 아미노산 잔기를 함유한다. 임의의 경우, 인간 항체는 생식 계열 면역글로불린 유전자에 의해 암호화되는 아미노산 서열에 비하여 아미노산 서열에 있어서 95% 이상, 또는 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상 동일할 수 있다. 통상적으로 특정의 인간 생식 계열 서열로부터 유래하는 인간의 항체는 인간의 생식 계열 면역글로불린 유전자에 의해 암호화되는 아미노산 서열과 10개 미만의 아미노산에 있어서 아미노산 차이를 보일 것이다. 임의의 경우, 인간의 항체는 생식 계열 면역글로불린 유전자에 의해 암호화되는 아미노산 서열과는 5개 미만, 또는 4개, 3개, 2개 또는 1개 미만의 아미노산에 있어서 아미노산 차이를 보일 수 있다.
상동성 항체
또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 본원에 기술된 바람직한 항체의 아미노산 서열과 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변부를 포함하는데, 여기서, 상기 항체는 본 발명의 항-PD-1 항체의 바람직한 기능상의 특성들을 보유한다.
예를 들어, 본 발명은 중쇄 가변부와 경쇄 가변부를 포함하는, 분리된 모노클로날 항체 또는 이의 항원-결합부를 제공하는데, 여기서,
(a) 상기 중쇄 가변부는 서열 번호 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 7로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 80% 이상 상동성인 아미노산 서열을 포함하고;
(b) 상기 경쇄 가변부는 서열 번호 8, 9, 10, 11, 12, 13 및 14로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 80% 이상 상동성인 아미노산 서열을 포함하며;
상기 항체는 다음과 같은 특성들 중 하나 이상의 특성을 갖는다:
(c) 인간 PD-1과 KD 1×10-7 M 이하로 결합하는 특성;
(d) 인간 CD28, CTLA-4 또는 ICOS와 실질적으로 결합하지 않는 특성;
(e) MLR 검정법에서 T 세포 증식을 증가시키는 특성;
(f) MLR 검정법에서 인터페론-감마의 생산을 증가시키는 특성;
(g) MLR 검정법에서 IL-2의 분비를 증가시키는 특성;
(h) 인간 PD-1과 사이노몰거스 원숭이 PD-1와 결합하는 특성;
(i) PD-L1 및/또는 PD-L2와 PD-1의 결합을 억제하는 특성;
(j) 항원-특이적 기억 반응을 촉진하는 특성;
(k) 항체 반응을 촉진하는 특성; 및
(l) 생체 내 종양 세포의 성장을 억제하는 특성.
기타 구체예에서, 상기 VH 및/또는 VL 아미노산 서열은 상기 제시한 서열들과 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 상동성일 수 있다. 상기 제시된 서열들의 VH 및 VL 부위와의 상동성이 높은(즉, 80% 이상인) VH 및 VL 부위를 가지는 항체는, 서열 번호 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69 및 70을 암호화하는 핵산 서열을 돌연 변이(예를 들어, 위치-배향 또는 PCR-매개 돌연 변이) 시킨 후, 본원에 기술된 기능상의 검정법을 이용하여, 암호화된 변형 항체가 기능(즉, 상기 (c)∼(l)에 제시한 기능)을 습득하였는지 여부에 대해 테스트함으로써 얻어질 수 있다.
본원에 있어서, 2개의 아미노산 서열 간 상동성%는 2개의 서열 간 동일성%와 같다. 2개의 서열 간 동일성%는 서열에 의해 공유되는 동일한 위치의 수에 관한 함수[즉, 상동성% = (동일한 위치의 수/총 위치의 수) × 100]로서, 2개의 서열의 최적 정렬을 위해 도입될 필요가 있는 갭의 수와 각 갭의 길이를 고려한 개념이다. 2개의 서열 간 서열 비교와 동일성% 측정은 이하 비 제한적인 실시예에 기술된 바와 같이, 수학적 알고리즘을 이용하여 수행될 수 있다.
2개의 아미노산 서열들 간 동일성%는 문헌[E. Meyers and W. Miller (Comput. Appl. Biosci., 4:11-17 (1988)]의 알고리즘을 사용하여 측정될 수 있는데, 여기서, 상기 알고리즘은 PAM120 가중 잔기 표(weight residue table)를 활용하고, 갭 길이 패널티 = 12이며, 갭 패널티 = 4인 ALIGN 프로그램(2.0 버젼)에 통합되어 사용된다. 뿐만 아니라, 2개의 아미노산 서열 간 동일성%는 문헌[Needleman and Wunsch (J. Mol. Biol. 48:444-453 (1970)]의 알고리즘을 사용하여 측정될 수 있는데, 이 알고리즘은 Blossum 62 매트릭스 또는 PAM250 매트릭스를 활용하고, 갭 가중치 = 16, 14, 12, 10, 8, 6 또는 4이고, 길이 가중치 = 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 GCG 소프트웨어 팩키지(www.gcg.com에서 입수 가능함)의 GAP 프로그램에 통합되어 사용된다.
부가적으로 또는 대안적으로, 본 발명의 단백질 서열은 또한 "의문 서열(query sequence)"로서 사용되어, 공중이 이용 가능한 데이터베이스에 대해 검색을 수행하여, 예를 들어, 관련 서열을 동정할 수 있다. 이러한 검색은 XBLAST 프로그램(2.0 버젼)[Altschul외 다수 (1990) J. Mol. Biol. 215:403-10]을 사용하여 수행될 수 있다. BLAST 단백질 검색은 XBLAST 프로그램(스코어 = 50, 문자 길이 = 3)을 이용하여 수행되어, 본 발명의 항체 분자와 상동성인 아미노산 서열을 얻을 수 있다. 비교용으로서 갭이 형성된 배열을 얻기 위해서, 갭 형성 BLAST(Gapped BLAST) 프로그램을 활용할 수 있다[Altschul외 다수, (1997) Nucleic Acids Res. 25(17):3389-3402]. BLAST 및 갭 형성 BLAST 프로그램을 활용할 때, 각 프로그램(예를 들어, XBLAST 및 NBLAST)의 디폴트 매개 변수를 이용할 수 있다(www.ncbi.nlm.nih.gov 참조).
보존적 변형을 포함하는 항체
임의의 구체예에서, 본 발명의 항체는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변부와 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변부를 포함하며, 여기서, 상기 CDR 서열들 중 하나 이상은 본원에 개시된 바람직한 항체(예를 들어, 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 또는 5F4)를 바탕으로 하는 특정의 아미노산 서열과 이의 보존적 변형체를 포함하고, 여기서, 상기 항체는 본 발명의 항-PD-1 항체의 바람직한 기능상의 특성을 보유한다. 그러므로, 본 발명은 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변부와 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변부를 포함하는, 분리된 모노클로날 항체 또는 이의 항원-결합부를 제공하는데, 여기서,
(a) 중쇄 가변부 CDR3 서열은 서열 번호 29, 30, 31, 32, 33, 34 및 35의 아미노산 서열과 이의 보존적 변형체로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고;
(b) 경쇄 가변부 CDR3 서열은 서열 번호 50, 51, 52, 53, 54, 55 및 56의 아미노산 서열과 이의 보존적 변형체로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하며;
상기 항체는 다음과 같은 특성들 중 하나 이상의 특성을 가진다:
(c) 인간 PD-1과 KD 1×10-7 M 이하로 결합하는 특성;
(d) 인간 CD28, CTLA-4 또는 ICOS와 실질적으로 결합하지 않는 특성;
(e) MLR 검정법에서 T 세포 증식을 증가시키는 특성;
(f) MLR 검정법에서 인터페론-감마의 생산을 증가시키는 특성;
(g) MLR 검정법에서 IL-2의 분비를 증가시키는 특성;
(h) 인간 PD-1과 사이노몰거스 원숭이 PD-1와 결합하는 특성;
(i) PD-L1 및/또는 PD-L2와 PD-1의 결합을 억제하는 특성;
(j) 항원-특이적 기억 반응을 촉진하는 특성;
(k) 항체 반응을 촉진하는 특성; 및
(l) 생체 내 종양 세포의 성장을 억제하는 특성.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 중쇄 가변부 CDR2 서열은 서열 번호 22, 23, 24, 25, 26, 27 및 28의 아미노산 서열과 이의 보존적 변형체로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고; 경쇄 가변부 CDR2 서열은 서열 번호 43, 44, 45, 46, 47, 48 및 49의 아미노산 서열과 이의 보존적 변형체로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 중쇄 가변부 CDR1 서열은 서열 번호 15, 16, 17, 18, 19, 20 및 21의 아미노산 서열과 이의 보존적 변형체로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고; 경쇄 가변부 CDR1 서열은 서열 번호 36, 37, 38, 39, 40, 41 및 42의 아미노산 서열과 이의 보존적 변형체로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.
본원에 사용된 "보존적 서열 변형"란 용어는, 아미노산 서열을 함유하는 항체의 결합 특성에 거의 영향을 미치지 않거나 변경시키지 않는 아미노산 변형을 의미하는 것이다. 이러한 보존적 변형으로서는 아미노산 치환, 부가 및 결실을 포함한다. 변형은 당 업계에 공지된 표준적인 기술 예를 들어, 위치-배향 돌연 변이 유발법 및 PCR-매개 돌연 변이 유발법에 의해 본 발명의 항체에 도입될 수 있다. 보존적 아미노산 치환은 어느 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 가지는 다른 아미노산 잔기로 치환되는 경우이다. 유사한 측쇄를 가지는 아미노산 잔기의 군에 관하여는 당 업계에 정의되어 있다. 이와 같은 군으로서는 염기성 측쇄를 가지는 아미노산(예를 들어, 리신, 아르기닌 및 히스티딘), 산성 측쇄를 가지는 아미노산(예를 들어, 아스파르트산 및 글루탐산), 비하전 극성 측쇄를 가지는 아미노산(예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인 및 트립토판), 비극성 측쇄를 가지는 아미노산(예를 들어, 알라닌, 발린, 루신, 이소루신, 프롤린, 페닐알라닌 및 메티오닌), 베타-분지형 측쇄를 가지는 아미노산(예를 들어, 트레오닌, 발린 및 이소루신) 및 방향성 측쇄를 가지는 아미노산(예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판 및 히스티딘)을 포함한다. 그러므로, 본 발명의 항체의 CDR 부위에 존재하는 하나 이상의 아미노산 잔기들은 동일한 측쇄 군에 속하는 기타 아미노산 잔기에 의해 치환될 수 있으며, 이와 같이 변형된 항체는 본원에 기술된 기능상의 검정법을 통하여 기능(즉, 상기 (c)∼(l)에 제시된 기능)을 습득하였는지 여부에 대해 테스트될 수 있다.
본 발명의 항-PD-1 항체의 에피토프와 동일한 에피토프에 결합하는 항체
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 PD-1 모노클로날 항체 중 임의의 항체의 에피토프와 동일한, 인간 PD-1 상의 에피토프에 결합하는 항체[즉, 본 발명의 모노클로날 항체 중 임의의 항체와 PD-1 결합에 대해 상호-경쟁하는 능력을 가지는 항체]를 제공한다. 바람직한 구체예에서, 상호-경쟁 연구에 사용되는 참고 항체는 모노클로날 항체 17D8(서열 번호 1 및 서열 번호 8에 각각 나타낸 VH 및 VL 서열을 가지는 항체), 또는 모노클로날 항체 2D3(서열 번호 2 및 서열 번호 9에 각각 나타낸 VH 및 VL 서열을 가지는 항체), 또는 모노클로날 항체 4H1(서열 번호 3 및 서열 번호 10에 각각 나타낸 VH 및 VL 서열을 가지는 항체), 또는 모노클로날 항체 5C4(서열 번호 4 및 서열 번호 11에 각각 나타낸 VH 및 VL 서열을 가지는 항체), 또는 모노클로날 항체 4A11(서열 번호 5 및 서열 번호 12에 각각 나타낸 VH 및 VL 서열을 가지는 항체), 또는 모노클로날 항체 7D3(서열 번호 6 및 서열 번호 13에 각각 나타낸 VH 및 VL 서열을 가지는 항체), 또는 모노클로날 항체 5F4(서열 번호 7 및 서열 번호 14에 각각 나타낸 VH 및 VL 서열을 가지는 항체)일 수 있다. 이와 같은 상호-경쟁 항체는 이것들이 표준적인 PD-1 검정법에서 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 또는 5F4와 상호-경쟁하는 능력을 바탕으로 하여 동정될 수 있다. 예를 들어, 바이어코어 분석법, ELISA 검정법 또는 유동성 혈구 계측법을 사용하여 본 발명의 항체와의 상호-경쟁 능력을 입증할 수 있다. 테스트 항체가 예를 들어, 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 또는 5F4 및 인간 PD-1의 결합을 억제하는 능력을 통하여, 이 테스트 항체는 인간 PD-1과의 결합에 대해 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 또는 5F4와 경쟁할 수 있으므로, 17D8, 2D3, 4H1, 5C4 또는 4A11의 에피토프와 동일한, 인간 PD-1상의 에피토프와 결합할 수 있다는 사실을 입증할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 또는 5F4의 에피토프와 동일한, 인간 PD-1상의 에피토프와 결합하는 항체는 인간 모노클로날 항체이다. 이러한 인간 모노클로날 항체는 실시예에 기술된 바와 같이 제조 및 분리될 수 있다.
조작 및 변형된 항체
본 발명의 항체는 본원에 개시된 VH 및/또는 VL 서열 중 하나 이상을 가지는 항체를, 변형된 항체를 조작하기 위한 출발 물질로서 사용하여 제조될 수도 있으며, 이와 같이 변형된 항체는 출발 항체와는 상이한(변형된) 특성을 가질 수 있다. 항체는 하나 또는 두 개의 가변부(즉, VH 및/또는 VL) 예를 들어, 하나 이상의 CDR 부위 및/또는 하나 이상의 틀 부위 내에 존재하는 하나 이상의 잔기들을 변형시킴으로써 조작될 수 있다. 부가적으로 또는 대안적으로, 항체는 불변부(들) 내 잔기들을 변형시켜 항체의 효과기 기능(들)을 바꾸도록 조작될 수 있다.
수행될 수 있는 가변부 조작의 한 가지 유형으로서는 CDR 그래프팅(CDR grafting)이 있다. 항체는 주로 6개의 중쇄 및 경쇄 상보성 결정 부위(CDR) 내에 존재하는 아미노산 잔기를 통해 표적 항원과 상호 작용한다. 이러한 이유로, CDR 내에 존재하는 아미노산 서열은 CDR 외부의 서열에 비하여 각각의 항체 간에 더욱 다양하다. CDR 서열은 대부분의 항체-항원 상호 작용에 관여하므로, 상이한 특성을 가지는 상이한 항체로부터 유래하는 틀 서열상에 이식된 특정 천연 생성 항체로부터 유래하는 CDR 서열을 포함하는 발현 벡터를 구성함으로써, 특정의 천연 생성 항체의 특성을 모의하는 재조합 항체를 발현시킬 수 있다[예를 들어, Riechmann, L.외 다수 (1998) Nature 332:323-327; Jones, P.외 다수 (1986) Nature 321:522-525; Queen, C.외 다수 (1989) Proc. Natl. Acad 참조]. 또한, 문헌[U.S.A. 86:10029-10033; 미국 특허 제5,225,539호(Winter), 및 미국 특허 제5,530,101호; 동 제5,585,089호; 동 제5,693,762호 및 동 제6,180,370호(Queen외 다수)]을 참조하시오.
그러므로, 본 발명의 다른 구체예는 각각 서열 번호 15, 16, 17, 18, 19, 20 및 21, 서열 번호 22, 23, 24, 25, 26, 27 및 28, 그리고 서열 번호 29, 30, 31, 32, 33, 34 및 35로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변부와, 각각 서열 번호 36, 37, 38, 39, 40, 41 및 42, 서열 번호 43, 44, 45, 46, 47, 48 및 49, 그리고 서열 번호 50, 51, 52, 53, 54, 55 및 56으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변부를 포함하는, 분리된 모노클로날 항체 또는 이의 항원-결합부에 관한 것이다. 그러므로, 이러한 항체는 모노클로날 항체 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 또는 5F4의 VH 및 VL CDR 서열을 함유하며, 또한 이러한 항체들로부터 유래하는 상이한 틀 서열을 함유할 수 있다.
이러한 틀 서열은 생식 계열 항체 유전자 서열을 포함하는 공개 DNA 데이터베이스 또는 공개된 참고 문헌들로부터 입수할 수 있다. 예를 들어, 인간 중쇄 및 경쇄 가변부 유전자의 생식 계열 DNA 서열은 "VBase" 인간 생식 계열 서열 데이터베이스(www.mrc-cpe.cam.ac.uk/vbase)와, 문헌[Kabat, E. A외 다수 (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242; Tomlinson, I. M.외 다수 (1992) "The Repertoire of Human Germline VH Sequences Reveals about Fifty Groups of VH Segments with Different Hypervariable Loops" J. Mol. Biol. 227:776-798; 및 Cox, J. P. L.외 다수 (1994) "A Directory of Human Germ-line VH Segments Reveals a Strong Bias in their Usage" Eur. J. Immunol. 24:827-836; 각 문헌의 내용은 본원에 참고용으로 분명하게 인용되어 있음]에서 살펴볼 수 있다. 다른 예로서, 인간 중쇄 및 경쇄 가변부 유전자에 대한 생식 계열 DNA 서열은 GenBank 데이터베이스에서 살펴볼 수 있다. 예를 들어, 다음과 같은 중쇄 생식 계열 서열은 HCo7 HuMAb 마우스에서 살펴볼 수 있다[이 서열의 GenBank 승인 번호는 다음과 같음: 1-69 (NG_0010109, NT_024637 및 BC070333), 3-33 (NG_0010109 및 NT_024637) 및 3-7 (NG_0010109 및 NT_024637)]. 다른 예로서, 다음과 같은 중쇄 생식 계열 서열은 HCo12 HuMAb 마우스에서 살펴볼 수 있다[이 서열의 GenBank 승인 번호는 다음과 같음: 1-69 (NG_0010109, NT_024637 및BC070333), 5-51 (NG_0010109 및 NT_024637), 4-34 (NG_0010109 및 NT_024637), 3- 30.3 (AJ556644) 및 3-23 (AJ406678)].
본 발명의 항체에 사용되는 바람직한 틀 서열로서는, 본 발명의 선택된 항체에 사용되는 틀 서열과 구조적으로 유사한 서열들 예를 들어, 본 발명의 바람직한 모노클로날 항체에 의해 사용되는 VH 3-33 틀 서열(서열 번호 71) 및/또는 VH 4-39 틀 서열(서열 번호 73) 및/또는 Vκ L6 틀 서열(서열 번호 72) 및/또는 Vκ L15 틀 서열(서열 번호 74)와 유사한 서열이 있다. 상기 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열과, Vκ CDR1, CDR2 및 CDR3 서열은 틀 서열이 유래된 생식 계열 면역글로불린 유전자에서 발견되는 것과 동일한 서열을 가지는 틀 부위에 이식될 수 있거나, 또는 상기 CDR 서열은 생식 계열 서열에 비하여 하나 이상의 돌연 변이를 함유하는 틀 부위상에 이식될 수 있다. 예를 들어, 임의의 경우, 항체의 항원 결합 능을 유지하거나 강화하기 위해 틀 부위 내에 존재하는 잔기들을 돌연 변이시키는것이 유리하다[예를 들어, 미국 특허 제5,530,101호; 동 제5,585,089호; 동 제5,693,762호 및 동 제6,180,370호(Queen외 다수)].
가변부 변형의 다른 유형으로서는 VH 및/또는 Vκ CDR1, CDR2 및/또는 CDR3 부위 내에 존재하는 아미노산 잔기를 돌연 변이시켜, 목적 항체의 하나 이상의 특성들(예를 들어, 친화성)을 개선시키는 것이 있다. 위치-배향 돌연 변이 유발법 또는 PCR-매개 돌연 변이 유발법은 돌연 변이(들)와 항원 결합 효능을 도입시키기 위해 수행될 수 있거나, 또는 기타 목적으로 하는 기능상의 특성들은 본원 및 실시예에 제공된 바와 같은 시험관 내 또는 생체 내 검정법에서 평가될 수 있다. 보존적 변형(전술한 바와 같음)을 도입하는 것이 바람직하다. 돌연 변이는 아미노산 치환, 부가 또는 결실일 수 있으나, 치환이 바람직하다. 더욱이, CDR 부위 내 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 미만의 잔기들이 변형되는 것이 통상적이다.
그러므로, 다른 구체예에 있어서, 본 발명은 (a) 서열 번호 15, 16, 17, 18, 19, 20 및 21로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열, 또는 이 서열 번호 15, 16, 17, 18, 19, 20 및 21의 서열에 비하여 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1 부위; (b) 서열 번호 22, 23, 24, 25, 26, 27 및 28로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열, 또는 이 서열 번호 22, 23, 24, 25, 26, 27 및 28의 서열에 비하여 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 부위; (c) 서열 번호 29, 30, 31, 32, 33, 34 및 35로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열, 또는 이 서열 번호 29, 30, 31, 32, 33, 34 및 35의 서열에 비하여 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3 부위; (d) 서열 번호 36, 37, 38, 39, 40, 41 및 42로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열, 또는 이 서열 번호 36, 37, 38, 39, 40, 41 및 42의 서열에 비하여 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 Vκ CDR1 부위; (e) 서열 번호 43, 44, 45, 46, 47, 48 및 49로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열, 또는 이 서열 번호 43, 44, 45, 46, 47, 48 및 49의 서열에 비하여 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 Vκ CDR2 부위; 및 (f) 서열 번호 50, 51, 52, 53, 54, 55 및 56으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열, 또는 이 서열 번호 50, 51, 52, 53, 54, 55 및 56의 서열에 비하여 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 Vκ CDR3 부위를 포함하는 중쇄 가변부를 포함하는, 분리된 항-PD-1 모노클로날 항체 또는 이의 항원-결합부를 제공한다.
본 발명의 조작된 항체는 항체의 특성을 개선시키기 위해 VH 및/또는 Vκ 내에 존재하는 틀 잔기를 변형시킨 항체들을 포함한다. 통상적으로 이러한 틀 변형은 항체의 면역원성을 감소시키기 위해 가하여진다. 예를 들어, 한 가지 접근 방법으로서는 하나 이상의 틀 잔기들을 상응하는 생식 계열 서열로 "역 돌연 변이(backmutate)"시키는 것이 있다. 더욱 구체적으로, 체세포 돌연 변이가 진행된 항체는 그 항체가 유래된 생식 계열 서열과 상이한 틀 잔기들을 함유할 수 있다. 이러한 잔기들은 항체 틀 서열을 그 항체가 유래된 생식 계열 서열과 비교함으로써 동정될 수 있다.
예를 들어, 이하 표 1에는 중쇄 모 생식 계열 서열과 상이한 항-PD-1 항체인 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 및 5F4의 틀 부위에 발생하는 다수의 아미노산 변이를 제시하였다. 틀 부위 서열 내 아미노산 잔기 중 하나 이상을 이의 생식 계열 서열로 복구시키기 위해서, 체세포 돌연 변이는 예를 들어, 위치-배향 돌연 변이 유발법이나 PCR-매개 돌연 변이 유발법에 의해 생식 계열 서열로 "역 돌연변이"될 수 있다.
아미노산 변이는 경쇄 모 생식 계열 서열과 상이한 항-PD-1 항체의 틀 부위 내에서 발생할 수 있다. 예를 들어, 17D8에 있어서, Vκ의 (FR2 내) 47번 아미노산 잔기는 이소루신인 반면에, 이와 상응하는 Vκ L6 생식 계열 서열 내에 존재하는 47번 아미노산 잔기는 루신이다. 틀 부위 서열을 이의 생식 계열 서열로 복구시키기 위해서, 체세포 돌연 변이는 예를 들어, 위치-배향 돌연 변이 유발법이나 PCR-매개 돌연 변이 유발법에 의해 생식 계열 서열로 "역 돌연변이"될 수 있다[예를 들어, 17D8의 Vκ의 47번 잔기(FR2의 13번 잔기)는 이소루신에서 루신으로 "역 돌연 변이"될 수 있음].
다른 예로서, 4A11의 경우, Vκ의 (FR1 내) 20번 아미노산 잔기는 세린인 반면에, 이와 상응하는 Vκ L15 생식 계열 서열 내에 존재하는 20번 아미노산 잔기는 트레오닌이다. 틀 부위 서열을 이의 생식 계열 서열로 복구시키기 위해서, 예를 들어, 4A11의 Vκ의 20번 잔기는 세린에서 트레오닌으로 "역 돌연 변이"될 수 있다. 이와 같이 "역 돌연 변이된" 항체는 또한 본 발명에 포함된다.
모 생식 계열 VH 3-33 서열에 대한, 17D8, 2D3, 4H1, 5C4 및 7D3의 VH 부위 배열을 도 8에 나타내었다. 모 생식 계열 VH4-39 서열에 대한, 4A11 및 5F4의 VH 부위 배열은 도 11에 나타내었다.
Figure 112013068673817-pat00001
틀 변형의 다른 유형으로서는 틀 부위, 또는 하나 이상의 CDR 부위 내에 존재하는 하나 이상의 잔기들을 돌연 변이시켜 T 세포 에피토프를 제거하고, 이로써 항체의 잠재적인 면역원성을 감소시키는 과정을 포함한다. 이러한 방법을 "면역 제거(deimmunization)"라고도 하며, 이에 관하여는 미국 특허 공보 20030153043( Carr외 다수)에 더욱 상세히 기술되어 있다.
틀 부위 또는 CDR 부위 내에 가하여진 변형에 더하거나 또는 이에 대한 대안에 있어서, 본 발명의 항체는 Fc 부위 내에 변형을 포함하도록 조작될 수 있으며, 그 결과, 통상적으로 항체의 기능상의 특성 중 하나 이상의 특성 예를 들어, 혈청 반감기, 보체 결합(complement fixation), Fc 수용체 결합 및/또는 항원-의존성 세포 내 세포 독성을 변성시킬 수 있다. 뿐만 아니라, 본 발명의 항체는 화학적으로 변형될 수 있거나(예를 들어, 하나 이상의 화학부가 항체에 부착될 수 있거나), 또는 항체의 글리코실화를 변형시켜 항체의 하나 이상의 기능상 특성을 변성시킬 수 있다. 이와 같은 구체예 각각에 대해서는 이하에 더욱 상세히 기술되어 있다. Fc 부위 내 번호 메김 방식은 캐벗의 EU 인덱스의 방식에 따른다.
하나의 구체예에서, CH1의 힌지부는 이 힌지부 내에 존재하는 시스테인 잔기의 수가 변경되도록(예를 들어, 증가 또는 감소하도록) 변형된다. 이 방법에 관하여는 미국 특허 제5,677,425호(Bodmer외 다수)에 더욱 상세히 기술되어 있다. CH1의 힌지부 내 시스테인 잔기의 수는 예를 들어, 경쇄 및 중쇄의 조립을 촉진하거나, 또는 항체의 안정성을 증감시키도록 변경된다.
다른 구체예에서, 항체의 Fc 힌지부는 항체의 생물학적 반감기를 감소시키도록 돌연 변이된다. 더욱 구체적으로, 하나 이상의 아미노산 돌연 변이는 Fc-힌지 단편의 CH2-CH3 도메인 계면 부위에 도입되면, 이 항체가 원래 가지고 있던 Fc-힌지 도메인 SpA 결합 능에 비하여 스타필로코커스 단백질 A(SpA) 결합 능이 손상된다. 이러한 방법에 관하여는 미국 특허 제6,165,745호(Ward외 다수)에 더욱 상세히 기술되어 있다.
다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 그것의 생물학적 반감기가 증가하도록 변형된다. 다양한 방법을 통하여 실시할 수 있다. 예를 들어, 다음과 같은 돌연 변이 중 하나 이상이 도입될 수 있다: T252L, T254S, T256F(미국 특허 제6,277,375호(Ward)에 기술됨). 대안적으로, 생물학적 반감기를 증가시키기 위해, 항체는 CH1 또는 CL 부위 내에서 변형이 일어나, IgG의 Fc 부위의 CH2 도메인의 2개의 루프로부터 유래하는 구원 수용체 결합 에피토프(salvage receptor binding epitope)를 함유하게 될 수 있다[미국 특허 제5,869,046호 및 동 제6,121,022호(Presta외 다수) 참조].
또 다른 구체예에서, Fc 부위는 상이한 아미노산 잔기와 하나 이상의 아미노산 잔기를 치환함으로써 변형되며, 그 결과, 항체의 효과기 기능(들)이 바뀌게 된다. 예를 들어, 234, 235, 236, 237, 297, 318, 320 및 322 번 아미노산 잔기로부터 선택되는 하나 이상의 아미노산은 상이한 아미노산 잔기와 치환될 수 있으며, 그 결과, 이 항체는 효과기 리간드에 대한 친화성은 변성되되, 모 항체의 항원 결합 능은 보유하게 된다. 친화도가 바뀐 효과기 리간드는 예를 들어, 보체의 C1 성분 또는 Fc 수용체일 수 있다. 이러한 접근 방법에 관하여는 미국 특허 제5,624,821호 및 동 제5,648,260호(Winter외 다수)에 더욱 상세히 기술되어 있다.
다른 예에 있어서, 329, 331 및 322번 아미노산 잔기로부터 선택된 하나 이상의 아미노산은 상이한 아미노산 잔기와 치환될 수 있으며, 그 결과, 이 항체는 C1q 결합 능이 변경되고/변경되거나, 보체 의존성 세포 독성(CDC)이 감소 또는 제거될 수 있다. 이러한 접근 방법은 미국 특허 제6,194,551호(Idusogie외 다수)에 더욱 상세히 기술되어 있다.
다른 예에서, 231번 및 239번 위치의 아미노산 중 하나 이상의 아미노산 잔기들은 변경되며, 이로써 보체를 고정시키는 항체의 능력이 변성된다. 이러한 접근 방법은 PCT 공보 WO 94/29351(Bodmer외 다수)에 더욱 상세히 기술되어 있다.
또 다른 예에 있어서, Fc 부위는 다음과 같은 위치에 존재하는 하나 이상의 아미노산들을 변형시킴으로써, 항체 의존성 세포 내 세포 독성(ADCC)을 매개하는 항체의 능력을 증가시키고/증가시키거나, Fcγ 수용체에 대한 항체의 친화도를 증가시키도록 변형된다: 238, 239, 248, 249, 252, 254, 255, 256, 258, 265, 267, 268, 269, 270, 272, 276, 278, 280, 283, 285, 286, 289, 290, 292, 293, 294, 295, 296, 298, 301, 303, 305, 307, 309, 312, 315, 320, 322, 324, 326, 327, 329, 330, 331, 333, 334, 335, 337, 338, 340, 360, 373, 376, 378, 382, 388, 389, 398, 414, 416, 419, 430, 434, 435, 437, 438 또는 439번 위치. 이러한 접근 방법은 PCT 공보 WO 00/42072(Presta)에 더욱 상세히 기술되어 있다. 더욱이, 인간 IgG1상에 존재하는, FcγR1, FcγRII, FcγRIII 및 FcRn에 대한 결합 위치를 맵핑하였으며, 개선된 결합 능을 가지는 변이체에 관하여는 문헌[Shields, R.L.외 다수 (2001) J. Biol. Chem. 276:6591-6604]에 개시되어 있다. 256, 290, 298, 333, 334 및 339번 위치에서 일어나는 특정 돌연 변이는 FcγRIII에 대한 결합 능을 개선하는 것으로 파악되었다. 뿐만 아니라, 다음과 같은 조합 돌연 변이체도 FcγRIII에 대한 결합 능을 개선하는 것으로 파악되었다: T256A/S298A, S298A/E333A, S298A/K224A 및 S298A/E333A/K334A.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체의 글리코실화는 변형된다. 예를 들어, 글리코실화되지 않은 항체(즉, 글리코실화가 일어나지 않은 항체)가 생산될 수 있다. 글리코실화는 예를 들어, 항원에 대한 항체의 친화성이 증가되도록 변형될 수 있다. 이러한 탄수화물 변형은 예를 들어, 항체 서열 내 하나 이상의 글리코실화 위치를 변형시킴으로써 이루어질 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 아미노산 치환이 일어나서, 하나 이상의 가변부 틀 글리코실화 위치가 제거되며, 그 결과, 이 위치에서 글리코실화가 일어나지 않게 된다. 이러한 글리코실화는 항원에 대한 항체의 친화성을 증가시킬 수 있다. 이러한 접근 방법에 관하여는 미국 특허 제5,714,350호 및 동 제6,350,861호(Co외 다수)에 더욱 상세히 기술되어 있다.
부가적으로 또는 대안적으로, 항체는 변형된 유형의 글리코실화가 일어나는 항체 예를 들어, 푸코실 잔기의 양이 감소된 하이포푸코실화 항체 또는 이분화 GlcNac 구조가 증가한 항체로서 생산될 수 있다. 이와 같이 변형된 글리코실화 패턴은 항체의 ADCC 능이 증가하였음을 입증하는 증거가 된다. 이와 같은 탄수화물 변형은 예를 들어, 항체를 글리코실화 기구가 변형된 숙주 세포 내에서 발현시킴으로써 이루어질 수 있다. 글리코실화 기구가 변형된 세포에 관하여는 당 업계에 공지되어 있으며, 이러한 세포는 본 발명의 재조합 항체를 발현하여 글리코실화가 변형된 항체를 생산하기 위한 숙주 세포로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 세포주 Ms704, Ms705 및 Ms709는 푸코실트랜스퍼라제 유전자인 FUT8(알파(1,6) 푸코실트랜스퍼라제)가 결여되어 있으므로, 상기 Ms704, Ms705 및 Ms709 세포주에서 발현된 항체는 이것의 탄수화물 성분에 푸코스가 결여되어 있다. 상기 Ms704, Ms705 및 Ms709 FUT8-/- 세포주는 2 치환 벡터를 이용하여 CHO/DG44 세포 내 FUT8 유전자를 표적화하여 파괴함으로써 생산되었다[미국 특허 공보 20040110704(Yamane외 다수) 및 Yamane-Ohnuki외 다수 (2004) Biotechnol Bioeng 87:614-22 참조]. 다른 예로서, EP 1,176,195(Hanai외 다수)에는, 푸코실 트랜스퍼라제를 암호화하는 FUT8 유전자가 기능상 파괴된 세포주에 관하여 기술되어 있는데, 여기서, 이와 같은 세포주에서 발현된 항체는 알파 1,6 결합-관련 효소를 감소시키거나 또는 제거함으로써 하이포푸코실화가 일어난다. Hanai외 다수의 문헌에는 또한 항체의 Fc 부위에 결합하거나 효소 활성을 가지지 않는 N-아세틸글루코사민에 푸코스를 부가하는 효소 활성이 낮은 세포주 예를 들어, 래트 골수종 세포주인 YB2/0(ATCC CRL 1662)에 관하여 기술되어 있다. PCT 공보 WO 03/035835(Presta)에는, 푸코스를 Asn(297)-결합 탄수화물에 부착시키는 능력이 감소된 변이체 CHO 세포주, Lec13 세포에 관하여 기술되어 있는데, 여기서, 상기 숙주 세포 내에서 발현된 항체에서는 하이포푸코실화가 일어난다[Shields, R.L.외 다수 (2002) J. Biol. Chem. 277:26733-26740 참조]. PCT 공보 WO 99/54342(Umana외 다수)에는, 당단백질-변형 글리코실 트랜스퍼라제(예를 들어, 베타(1,4)-N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 III(GnTIII))을 발현하도록 조작된 세포주에 관하여 기술하고 있는데, 여기서, 이와 같이 조작된 세포주 내에서 발현된 항체는 2분화 GlcNac 구조가 증가하게 되고, 그 결과 항체의 ADCC 활성도 증가하게 된다[Umana외 다수 (1999) Nat. Biotech. 17: 176-180]. 대안적으로, 상기 항체의 푸코스 잔기는 푸코시다제 효소를 사용하여 잘라져 나갈 수 있다. 예를 들어, 푸코시다제 알파-L-푸코시다제는 항체로부터 푸코실 잔기들을 제거한다[Tarentino, AL.외 다수 (1975) Biochem. 14:5516-23].
본 발명에 의해 고려되는 본원의 항체에 있어서 기타 변형으로서는 페그화가 있다. 항체가 페그화되면, 예를 들어, 이 항체의 생물학적(예를 들어, 혈청) 반감기가 증가할 수 있다. 항체를 페그화하기 위해서는, 통상적으로 항체 또는 이의 단편을, 하나 이상의 PEG기가 항체 또는 항체 단편에 부착하게 되는 조건 하에서, 폴리에틸렌글리콜(PEG) 예를 들어, PEG의 알데히드 유도체 또는 반응성 에스테르와 반응시킨다. 바람직하게, 상기 페그화는 반응성 PEG 분자(또는 유사한 반응성 수용성 중합체)와의 아실화 반응 또는 알킬화 반응을 통해 수행된다. 본원에 사용된 "폴리에틸렌 글리콜"이란 용어는, 기타 단백질을 유도체화하는데 사용된 PEG의 임의의 유형 예를 들어, 모노(C1∼C10)알콕시- 또는 아릴옥시-폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜-말레이미드를 포함하는 의미이다. 임의의 구체예에서, 페그화될 항체는 글리코실화되지 않은 항체이다. 단백질을 페그화하는 방법에 관하여는 당 업계에 공지되어 있으며, 본 발명의 항체에도 적용될 수 있다. 예를 들어, EP 0 154 316(Nishimura외 다수) 및 EP 0 401 384(Ishikawa외 다수)를 참조하시오.
항체를 조작하는 방법
전술한 바와 같이, 본원에 개시된 VH 및 Vκ 서열을 가지는 항-PD-1 항체는 VH 및/또는 Vκ 서열 또는 이에 부착된 불변부(들)를 변형시킴으로써 새로운 항-PD-1 항체를 생산하는데 사용될 수 있다. 그러므로, 본 발명의 다른 측면에서, 본 발명의 항-PD-1 항체 예를 들어, 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 또는 5F4의 구조적 특징은 본 발명의 항체의 하나 이상의 기능상의 특성 예를 들어, 인간 PD-1에 결합하는 특성을 보유하는, 구조적으로 관련된 항-PD-1 항체를 생산하는데 사용된다. 예를 들어, 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 또는 5F4 중 하나 이상의 CDR 부위, 또는 이의 돌연 변이체는 공지의 틀 부위 및/또는 기타 CDR과 재조합적으로 결합되어, 전술한 바와 같은 본 발명의 부가적이고, 재조합적으로 조작된, 항-PD-1 항체를 생산할 수 있다. 기타 유형의 변형으로서는 전 문단에 기술된 변형들을 포함한다. 조작 방법에 있어서 출발 물질은 본원에 제공된 VH 및/또는 Vκ 서열 중 하나 이상, 또는 이의 하나 이상의 CDR 부위이다. 조작된 항체를 생산하기 위해서, 본원에 제공된 VH 및/또는 Vκ 서열 중 하나 이상, 또는 이의 하나 이상의 CDR 부위를 가지는 항체를 실질적으로 제조할(즉, 단백질로서 발현시킬) 필요는 없다. 오히려, 서열(들)에 포함된 정보를 출발 물질로서 이용하여 기원 서열(들)로부터 유래하는 "제2 세대" 서열(들)을 생산하고, 이후 이 "제2 세대" 서열(들)을 제조하여 단백질로서 발현시켜야 할 것이다.
그러므로, 다른 구체예에서, 본 발명은 다음과 같은 단계를 포함하는 항-PD-1 항체의 제조 방법을 제공한다:
(a) (i) 서열 번호 15, 16, 17, 18, 19, 20 및 21로 이루어진 군으로부터 선택되는 CDR1 서열; 서열 번호 22, 23, 24, 25, 26, 27 및 28로 이루어진 군으로부터 선택되는 CDR2 서열; 및/또는 서열 번호 29, 30, 31, 32, 33, 34 및 35로 이루어진 군으로부터 선택되는 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변부 항체 서열; 및/또는 (ii) 서열 번호 36, 37, 38, 39, 40, 41 및 42로 이루어진 군으로부터 선택되는 CDR1 서열; 서열 번호 43, 44, 45, 46, 47, 48 및 49로 이루어진 군으로부터 선택되는 CDR2 서열; 및/또는 서열 번호 50, 51, 52, 53, 54, 55 및 56으로 이루어진 군으로부터 선택되는 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변부 항체 서열을 제공하는 단계;
(b) 중쇄 가변부 항체 서열 및/또는 경쇄 가변부 항체 서열내에 존재하는 하나 이상의 아미노산 잔기를 변형시켜 하나 이상의 변형된 항체 서열을 생성하는 단계; 및
(c) 상기 변형된 항체 서열을 단백질로서 발현시키는 단계.
표준적인 분자 생물학적 기술을 사용하여 변형된 항체 서열을 제조 및 발현시킬 수 있다.
바람직하게, 변형된 항체 서열(들)에 의해 암호화된 항체는 본원에 개시된 항-PD-1 항체의 기능상 특성 중 하나, 몇몇 또는 전부를 보유하는 항체로서, 이것의 기능상 특성으로서는 다음과 같은 것들을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다:
(a) 인간 PD-1과 KD 1×10-7 M 이하로 결합하는 특성;
(b) 인간 CD28, CTLA-4 또는 ICOS와 실질적으로 결합하지 않는 특성;
(c) MLR 검정법에서 T 세포 증식을 증가시키는 특성;
(d) MLR 검정법에서 인터페론-감마의 생산을 증가시키는 특성;
(e) MLR 검정법에서 IL-2의 분비를 증가시키는 특성;
(f) 인간 PD-1 및 사이노몰거스 원숭이(cynomolgus monkey) PD-1와 결합하는 특성;
(g) PD-L1 및/또는 PD-L2와 PD-1의 결합을 억제하는 특성;
(h) 항원-특이적 기억 반응을 촉진하는 특성;
(i) 항체 반응을 촉진하는 특성; 및
(j) 생체 내 종양 세포의 성장을 억제하는 특성.
변형된 항체의 기능상의 특성은 당 업계에 공지되었고/되었거나 본원에 개시된 표준적인 검정법 예를 들어, 실시예에 제시된 검정법(예를 들어, 유동성 혈구 계측법 및 결합 검정법)을 사용하여 평가될 수 있다.
본 발명의 항체 조작 방법에 관한 임의의 구체예에서, 돌연 변이는 항-PD-1 항체 암호화 서열 전부 또는 일부에 걸쳐, 무작위적으로 또는 선택적으로 도입될 수 있으며, 결과로 변형된 항-PD-1 항체는 본원에 개시된 바와 같이 결합 활성 및/또는 기타 기능상의 특성에 대해 스크리닝될 수 있다. 돌연 변이 방법은 당 업계에 공지되어 있다. 예를 들어, PCT 공보 WO 02/092780(Short)에는, 포화 돌연 변이 유발법, 합성 결찰 조립법 또는 이들 방법의 병행법을 이용하여 항체 돌연 변이를 유발시켜 이를 스크리닝하는 방법에 관하여 기술되어 있다. 대안적으로, PCT 공보 WO 03/074679(Lazar외 다수)에는, 항체의 물리 화학적 특성을 최적화하는 컴퓨터 스크리닝 방법을 이용하는 방법에 관하여 개시되어 있다.
본 발명의 항체를 암호화하는 핵산 분자
본 발명의 다른 측면은 본 발명의 항체를 암호화하는 핵산 분자에 관한 것이다. 핵산은 전 세포나 세포 용해물 중에 존재할 수 있거나, 또는 구체적으로 정제된 형태 또는 실질적으로 순수한 형태로 존재할 수 있다. 핵산은 기타 세포 성분 또는 기타 오염 물질 예를 들어, 기타 세포 핵산 또는 단백질이 표준적인 기술 예를 들어, 알칼리성/SDS 처리법, CsCl 밴드 형성법(banding), 컬럼 크로마토그래피, 아가로스 겔 전기 영동법 및 기타 당 업계에 널리 알려진 방법에 의해 정제되어 제거되었을 때의, "분리된" 또는 "실질적으로 순수하게 된" 핵산이다. 문헌[F. Ausubel외 다수, ed. (1987) Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing and Wiley Interscience, New York]을 참조하시오. 본 발명의 핵산은 예를 들어, DNA 또는 RNA일 수 있으며, 인트론 서열은 함유할 수 있거나 또는 그렇지 않을 수도 있다. 바람직한 구체예에서, 핵산은 cDNA 분자이다.
본 발명의 핵산은 표준적인 분자 생물학적 기술을 이용하여 얻어질 수 있다. 하이브리도마[이하 더욱 상세히 기술된 바와 같이, 인간 면역글로불린 유전자를 보유하는 트랜스게닉 마우스로부터 생산된 하이브리도마]에 의해 발현된 항체에 있어서, 이 하이브리도마에 의해 생산된 항체의 경쇄 및 중쇄를 암호화하는 cDNA는 표준적인 PCR 증폭법 또는 cDNA 클로닝 기술에 의해 얻어질 수 있다. (예를 들어, 파지 디스플레이 기술을 이용하여) 면역글로불린 유전자 라이브러리에 의해 얻어진 항체에 있어서, 이 항체를 암호화하는 핵산은 라이브러리로부터 회수될 수 있다.
본 발명의 바람직한 핵산 분자는 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 및 5F4 모노클로날 항체의 VH 및 VL 서열을 암호화하는 것이다. 이 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 및 5F4의 VH 서열을 암호화하는 DNA 서열을 각각 서열 번호 57, 58, 59, 60, 61, 62 및 63에 나타내었다. 상기 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 및 5F4의 VL 서열을 암호화하는 DNA 서열을 각각 서열 번호 64, 65, 66, 67, 68, 69 및 70에 나타내었다.
일단 VH 및 VL 분절을 암호화하는 DNA 단편이 얻어지면, 이와 같은 DNA 단편은 예를 들어, 표준적인 재조합 DNA 기술에 의해 추가로 조작되어, 그 결과 가변부 유전자를 전장 항체 사슬 유전자, Fab 단편 유전자 또는 scFv 유전자로 전환할 수 있다. 이와 같은 조작 과정에 있어서, VL- 또는 VH-암호화 DNA 단편은 다른 단백질 예를 들어, 항체 불변부 또는 가요성 링커를 암호화하는 기타 DNA 단편에 작동 가능하도록 결합된다. 본 명세서 중 "작동 가능하도록 결합된"이란 용어는, 2개의 DNA 단편들이 결합되어, 2개의 DNA 단편에 의해 암호화되는 아미노산 서열이 인-프레임(in-frame) 상태로 남아있게 되는 경우를 의미한다.
VH 부위를 암호화하는 분리된 DNA는 VH-암호화 DNA를 중쇄 불변부(CH1, CH2 및 CH3)를 암호화하는 기타 DNA 분자에 작동 가능하도록 결합시킴으로써 전장 중쇄 유전자로 전환될 수 있다. 인간 중쇄 불변부 유전자의 서열에 관하여는 당 업계에 공지되어 있으며[예를 들어, Kabat, E. A.외 다수(1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242 참조], 이러한 부위들을 포함하는 DNA 단편은 표준적인 PCR 증폭법에 의해 얻어질 수 있다. 중쇄 불변부는 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgE, IgM 또는 IgD 불변부일 수 있으나, 가장 바람직하게는 IgG1 또는 IgG4 불변부이다. Fab 단편 중쇄 유전자에 있어서, VH-암호화 DNA는 오로지 중쇄 CH1 불변부만을 암호화하는 다른 DNA 분자에 작동 가능하도록 결합될 수 있다.
VL 부위를 암호화하는 분리된 DNA는, VL-암호화 DNA를 경쇄 불변부 CL을 암호화하는 다른 DNA 분자에 작동 가능하도록 결합시킴으로써 전장 경쇄 유전자(그리고, Fab 경쇄 유전자)로 전환될 수 있다. 인간 경쇄 불변부 유전자의 서열에 관하여는 당 업계에 공지되어 있으며[예를 들어, Kabat, E. A.외 다수 (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242], 이와 같은 부위들을 포함하는 DNA 단편은 표준적인 PCR 증폭법에 의해 얻을 수 있다. 경쇄 불변부는 카파 또는 람다 불변부일 수 있는데, 카파 불변부가 가장 바람직하다.
scFv 유전자를 생산하기 위해서, VH- 및 VL-암호화 DNA 단편은 가요성 링커 예를 들어, 아미노산 서열(Gly4-Ser)3을 암호화하는 기타 단편에 작동 가능하도록 결합될 수 있으며, 그 결과, VH 및 VL 서열은, 가요성 링커에 의해 결합된 VL 및 VH 부위를 가지는 연속 단일-사슬 단백질로서 발현될 수 있다[예를 들어, Bird외 다수 (1988) Science 242:423-426; Huston외 다수 (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883; McCafferty외 다수, (1990) Nature 348:552-554 참조].
본 발명의 모노클로날 항체의 생산
본 발명의 모노클로날 항체(mAb)는 다양한 기술 예를 들어, 종래의 모노클로날 항체 방법 예를 들어, 문헌[Kohler and Milstein (1975) Nature 256: 495]에 따른 표준적 체세포 혼성화 기술에 의해 생산될 수 있다. 체세포 혼성화 방법이 바람직하지만, 원칙적으로, 모노클로날 항체를 생산하는 기타 기술 예를 들어, B 림프구의 바이러스 형질 전환법 또는 발암 유전자 형질 전환법도 사용될 수 있다.
하이브리도마를 제조하기 위한 동물 시스템으로서 바람직한 것으로서는 쥣과 동물 시스템이 있다. 마우스에서 하이브리도마를 생산하는 방법은 널리 확립되어 있다. 융합시키기 위해 면역화된 비장 세포를 분리하기 위한 면역화 과정과 기술도 당 업계에 공지되어 있다. 융합 파트너(예를 들어, 쥣과 동물의 골수종 세포) 및 융합 방법에 관하여도 공지되어 있다.
본 발명의 키메라 또는 인간화 항체는 전술한 바와 같이 제조된 쥣과 동물의 모노클로날 항체의 서열을 바탕으로 하여 제조될 수 있다. 중쇄 및 경쇄 면역글로불린을 암호화하는 DNA는 표준적인 분자 생물학적 기술을 이용하여 목적으로 하는 쥣과 동물 하이브리도마로부터 얻어내어, 비-쥣과 동물(예를 들어, 인간)의 면역글로불린 서열을 함유하도록 조작될 수 있다. 예를 들어, 키메라 항체를 제조하기 위해서, 쥣과 동물 가변부를 당 업계에 공지된 방법을 사용하여 인간의 불변부에 결합시킬 수 있다[예를 들어, 미국 특허 제4,816,567호(Cabilly외 다수) 참조]. 인간화된 항체를 생산하기 위해서, 쥣과 동물의 CDR 부위를 당 업계에 공지된 방법을 이용하여 인간의 틀에 삽입할 수 있다[예를 들어, 미국 특허 제5,225,539호(Winter) 및 미국 특허 제5,530,101호; 동 제5,585,089호; 동 제5,693,762호 및 동 제6,180,370호(Queen외 다수)].
바람직한 구체예에서, 본 발명의 항체는 인간의 모노클로날 항체이다. 이와 같이 PD-1에 대해서 생성된 인간의 모노클로날 항체는 마우스 시스템보다는 인간 면역 시스템의 일부를 보유하는 트랜스게닉 또는 트랜스염색체성 마우스를 이용하여 생산될 수 있다. 이와 같은 트랜스게닉 및 트랜스 염색체 마우스로서는 각각 본원에서 HuMAb 마우스 및 KM 마우스™라고 칭하여지는 마우스를 포함하며, 이것들을 총칭하여 본원에서는 "인간 Ig 마우스"라고 부른다.
상기 HuMAb 마우스®(Medarex, Inc.)는 내인성 μ 및 κ 사슬의 위치를 불활성화시키는 표적화된 돌연 변이와 함께, 재배열되지 않은 인간 중쇄(μ 및 γ)와 κ 경쇄 면역글로불린 서열을 암호화하는 인간 면역글로불린 유전자의 작은 위치들(miniloci)을 함유한다[예를 들어, Lonberg외 다수 (1994) Nature 368(6474): 856-859 참조]. 그러므로, 마우스에서는 마우스 IgM 또는 κ의 발현이 감소하게 되고, 또한 면역화됨에 따라서, 도입된 인간 중쇄 및 경쇄 트랜스유전자에서는 클래스 스위칭(class switching) 및 체세포 돌연 변이가 진행되어 고 친화성의 인간 IgGκ 모노클로날 항체가 생산된다[Lonberg, N.외 다수(1994) 상동; Lonberg, N.(1994) Handbook of Experimental Pharmacology 113:49-101; Lonberg, N. and Huszar, D.(1995) Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93, 및 Harding, F. and Lonberg, N. (1995) Ann. NY. Acad. Sci. 764:536-546)]. HuMAb 마우스의 제조 방법과 용도, 그리고 이와 같은 마우스에 의해 수행된 유전자 변형에 관하여는 문헌[Taylor, L.외 다수 (1992) Nucleic Acids Research 20:6287-6295; Chen, J.외 다수 (1993) International Immunology 5: 647-656; Tuaillon외 다수 (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:3720-3724; Choi외 다수 (1993) Nature Genetics 4:117-123; Chen, J.외 다수 (1993) EMBO J. 12: 821-830; Tuaillon외 다수 (1994) J. Immunol. 152:2912-2920; Taylor, L.외 다수 (1994) International Immunology 6: 579-591; 및 Fishwild, D.외 다수 (1996) Nature Biotechnology 14: 845-851; 상기 문헌들의 내용은 그 자체로서 본원에 참고용으로 인용됨]에 더욱 상세히 기술되어 있다. 또한, 미국 특허 제5,545,806호; 동 제5,569,825호; 동 제5,625,126호; 동 제5,633,425호; 동 제5,789,650호; 동 제5,877,397호; 동 제5,661,016호; 동 제5,814,318호; 동 제5,874,299호; 및 동 제5,770,429호(상기 모두 Lonberg외 다수); 미국 특허 제5,545,807호(Surani외 다수); PCT 공보 WO 92/03918, WO 93/12227, WO 94/25585, WO 97/13852, WO 98/24884 및 WO 99/45962(Lonberg 및 Kay); 그리고 PCT 공보 WO 01/14424(모두 Korman외 다수)도 참조하시오.
다른 구체예에서, 본 발명의 인간 항체는 트랜스유전자 및 트랜스 염색체 상에 인간의 면역글로불린 서열을 보유하는 마우스 예를 들어, 인간 중쇄 트랜스유전자 및 인간 경쇄 트랜스 염색체를 보유하는 마우스를 이용하여 생성될 수 있다. 이러한 마우스(본원에서는 "KM 마우스™"라 칭함)에 관하여는 PCT 공보 WO 02/43478(Ishida외 다수)에 상세히 기술되어 있다.
또한, 인간의 면역글로불린 유전자를 발현하는 대안적인 트랜스게닉 동물 시스템은 당 업계에서 입수 가능하며, 본 발명의 항-PD-1 항체를 생성하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 제노마우스(Xenomouse; Abgenix, Inc.)라고 불리는 대안적 트랜스게닉 시스템이 사용될 수 있으며; 이와 같은 마우스에 관하여는 예를 들어, 미국 특허 제5,939,598호; 동 제6,075,181호; 동 제6,114,598호; 동 제6,150,584호 및 동 제6,162,963호(Kucherlapati외 다수)에 기술되어 있다.
뿐만 아니라, 인간의 면역글로불린 유전자를 발현하는 대안적 트랜스 염색체 동물 시스템은 당 업계에서 입수 가능하며, 이는 본 발명의 항-PD-1 항체를 생성하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 인간의 중쇄 트랜스염색체와 인간의 경쇄 트랜스염색체 둘 다를 보유하는 마우스("TC 마우스"라 칭함)가 사용될 수 있으며; 이러한 마우스에 관하여는 문헌[Tomizuka외 다수 (2000) Proc. Natl. Acad. Sd. USA 97:722-727]에 개시되어 있다. 뿐만 아니라, 인간의 중쇄 및 경쇄 트랜스 염색체를 보유하는 소에 관하여는 당 업계에 공지되어 있으며[Kuroiwa외 다수 (2002) Nature Biotechnology 20:889-894], 이는 본 발명의 항-PD-1 항체를 생성하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 인간 모노클로날 항체는 또한 인간 면역글로불린 유전자 라이브러리를 스크리닝하기 위한 파지 디스플레이 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 인간 항체를 분리하기 위한 이와 같은 파지 디스플레이 방법은 당 업계에 확립되어 있다. 예를 들어, 문헌[미국 특허 제5,223,409호; 동 제5,403,484호; 및 동 제5,571,698호(Ladner외 다수); 미국 특허 제5,427,908호 및 동 제5,580,717호(Dower외 다수); 미국 특허 제5,969,108호 및 동 제6,172,197호(McCafferty외 다수); 및 미국 특허 제5,885,793호; 동 제6,521,404호; 동 제6,544,731호; 동 제6,555,313호; 동 제6,582,915호 및 동 제6,593,081호(Griffiths외 다수)]을 참조하시오.
본 발명의 인간 모노클로날 항체는 또한 SCID 마우스 즉, 인간 면역 세포가 재구성되어 도입됨으로써, 면역화될 때 인간 항체 반응이 일어날 수 있게 된 마우스를 이용하여 제조될 수도 있다. 이러한 마우스에 관하여는 예를 들어, 미국 특허 제5,476,996호 및 동 제5,698,767호(Wilson외 다수)에 기술되어 있다.
인간 Ig 마우스의 면역화
본 발명의 인간 항체를 생성시키는데 인간 Ig 마우스가 사용될 때, 이러한 마우스는 PD-1 항원 및/또는 재조합 PD-1 또는 PD-1 융합 단백질의 정제 또는 증폭 제제를 이용하여 면역화될 수 있다[Lonberg, N.외 다수 (1994) Nature 368(6474): 856-859; Fishwild, D.외 다수 (1996) Nature Biotechnology 14: 845-851; 및 PCT 공보 WO 98/24884 및 WO 01/14424]. 처음 주입할 때의 마우스 나이는 6∼16 주령인 것이 바람직할 것이다. 예를 들어, PD-1 항원의 정제 또는 재조합 제제(5∼50㎍)는 인간 Ig 마우스를 복막 내 면역화시키는데 사용될 수 있다.
완전히 인간의 것인, PD-1에 대한 모노클로날 항체를 생산하기 위한 방법에 관하여는 이하 실시예 1에 상세히 기술되어 있다. 다양한 항원으로 여러 번 면역화한 결과, 트랜스게닉 마우스는 완전 프룬트 애쥬반트(complete Freund's adjuvant) 중 항원으로 처음에 복막 내(IP) 면역화한 후, 불완전 프룬트 애쥬반트 중 항원으로 2주일에 한 번씩 IP 면역화(총 6회 이하) 하였을 때 반응을 나타낸다는 사실을 알 수 있었다. 그러나, 프룬트 애쥬반트 이외의 애쥬반트도 효과적인 것으로 판명되었다. 뿐만 아니라, 애쥬반트가 존재하지 않을 때 전 세포는 면역원성이 매우 강하다는 사실도 알게 되었다. 면역 반응은 안와 후방 채혈을 통해 얻어진 혈장 시료를 이용하는 면역화 과정 진행 내내 관찰될 수 있다. 혈장은 ELISA(이하 기술함)에 의해 스크리닝될 수 있으며, 항-PD-1 인간 면역글로불린을 충분히 적가한 마우스는 융합에 사용될 수 있다. 마우스를 안락사하여 비장을 분리해 내기 3일 전, 항원을 정맥 내 주사하면 마우스의 면역 시스템은 강화될 수 있다. 면역화마다 2∼3회 융합이 필요할 것으로 예상된다. 항원을 이용한 각 면역화 당 통상적으로 6∼24 마리의 마우스가 필요하다. 일반적으로 HCo7 및 HCo12 변종 둘 다가 사용된다. 또한, HCo7 및 HCo12 트랜스유전자 둘 다는 2개의 상이한 인간 중쇄 트랜스유전자를 가지는 하나의 마우스(HCo7/HCo12)에 함께 도입될 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 실시예 1에 기술된 바와 같이, KM 마우스™ 변종이 사용될 수 있다.
본 발명의 인간 모노클로날 항체를 생산하는 하이브리도마의 제조
본 발명의 인간 모노클로날 항체를 생산하는 하이브리도마를 제조하기 위하여, 면역화된 마우스로부터 유래하는 비장 세포 및/또는 림프 소절 세포를 분리해 내어, 이를 적당한 무한 증식 세포주 예를 들어, 마우스 골수종 세포주에 융합시킬 수 있다. 결과로 생성된 하이브리도마는 항원-특이적 항체를 생산하는지 여부에 대해 스크리닝될 수 있다. 예를 들어, 면역화된 마우스로부터 유래하는 비장 림프구의 단일 세포 현탁액은 P3X63-Ag8.653 비 분비 마우스 골수종 세포(ATCC, CRL 1580) 1/6에 50% PEG와 함께 융합될 수 있다. 대안적으로, 면역화된 마우스로부터 유래하는 비장 림프구의 단일 세포 현탁액은 Cyto Pulse 대형 챔버 세포 융합 전기 천공계(Cyto Pulse Sciences, Inc., Glen Burnie, MD)를 이용하는, 전기장 계 전기 융합법을 통하여 융합될 수 있다. 세포를 약 2×105의 밀도로 편평 바닥 미세 역가 평판 상에 도말한 다음, 20% 소 클론 혈청, 18% "653" 컨디셔닝 배지, 5% 오리겐 (IGEN), 4 mM L-글루타민, 1 mM 피루브산나트륨, 5mM HEPES, 0.055 mM 2-머캅토에탄올, 50 units/㎖ 페니실린, 50 ㎎/㎖ 스트렙토마이신, 50 ㎎/㎖ 겐타마이신 및 1X HAT(Sigma; HAT은 융합 후 24시간 경과시 부가됨)를 함유하는 선택 배지 중에서 2주 동안 항온 처리한다. 약 2주 경과 후, 세포는 HAT를 HT로 바꾼 배지 중에서 배양될 수 있다. 이후 각각의 웰을 ELISA에 의해, 인간 모노클로날 IgM 및 IgG 항체가 있는지에 대해 스크리닝할 수 있다. 일단 과량의 하이브리도마 성장이 일어나면, 배지는 일반적으로 10∼14일 이후에 관찰될 수 있다. 항체 분비 하이브리도마를 다시 도말하여 스크리닝할 수 있으며, 만일 여전히 인간 IgG에 대해 양성이라면, 이 모노클로날 항체는 희석을 제한함으로써 2회 이상 서브클로닝될 수 있다. 이후, 안정한 서브클론을 시험관 내에서 배양함으로써 조직 배양 배지 중에서 소량의 항체를 생성시켜 특성 규명할 수 있다.
인간 모노클로날 항체를 정제하기 위하여, 선택된 하이브리도마를 2ℓ들이 스피너 플라스크(spinner flask) 중에서 생육시켜 모노클로날 항체를 정제할 수 있다. 상청액은 단백질 A-세파로스(Pharmacia, Piscataway, N. J.)를 사용하는 친화성 크로마토그래피 수행 이전에 여과 및 농축시킬 수 있다. 용리된 IgG를 겔 전기 영동법과 고 성능 액체 크로마토그래피를 통해 체크하여 순도를 확인할 수 있다. 완충 용액을 PBS로 바꾸고, 농도는 1.43 소멸 계수를 이용할 때의 OD280을 통해 측정할 수 있다. 모노클로날 항체는 분취하여 -80℃에 보관할 수 있다.
본 발명의 모노클로날 항체를 생산하는 트랜스펙토마의 제조
본 발명의 항체는 또한 당 업계에 널리 공지되어 있는 바와 같이, 예를 들어, 재조합 DNA 기술과 유전자 형질 감염 방법을 병행함으로써, 숙주 세포 트랜스펙토마내에서 생산될 수도 있다[예를 들어, Morrison, S. (1985) Science 229:1202].
예를 들어, 항체 또는 이의 항체 단편을 발현시키기 위하여, 부분적 또는 전장의 경쇄 및 중쇄를 암호화하는 DNA를 표준적인 분자 생물학적 기술(예를 들어, 목적 항체를 발현하는 하이브리도마를 사용하는 PCR 증폭법 또는 cDNA 클로닝 방법)에 의해 얻을 수 있으며, 이 DNA는 발현 벡터에 삽입되어 이 유전자가 전사 및 번역 제어 서열과 작동 가능하도록 결합하게 될 수 있다. 여기서, "작동 가능하게 결합된"이란 용어는, 항체 유전자가 벡터에 결찰되어, 이 벡터 내에 있는 전사 및 번역 제어 서열이 항체 유전자의 전사 및 번역을 조절할 수 있게 되는 경우를 의미하는 것이다. 발현 벡터와 발현 제어 서열은 사용된 발현 숙주 세포와 혼화 가능한 것으로 선택된다. 항체 경쇄 유전자와 항체 중쇄 유전자는 별도의 벡터에 삽입될 수 있으며, 더욱 통상적으로는, 상기 두 유전자는 동일한 벡터 내에 삽입된다. 항체 유전자는 표준적인 방법(예를 들어, 항체 유전자 단편과 벡터 상에 존재하는 상보성 제한 위치의 결찰 방법, 또는 제한 위치가 존재하지 않을 경우에는 블런트 말단 결찰 방법)에 의해 발현 벡터 내에 삽입된다. 본원에 기술된 항체의 경쇄 및 중쇄 가변부는 전장 항체 유전자를, 원하는 동 기준 표본 항체의 중쇄 불변부 및 경쇄 불변부를 이미 암호화할 수 있게 된 발현 벡터 내에 삽입하여, 이 VH 분절이 벡터 내 CH 분절(들)과 작동 가능하도록 결합하도록 만들고, Vκ 분절은 벡터 내 CL 분절과 작동 가능하도록 결합하도록 만듦으로써, 임의의 항체 동 기준 표본형의 전장 항체 유전자를 생산하는데 사용될 수 있다. 부가적으로 또는 대안적으로, 상기 재조합 발현 벡터는 숙주 세포로부터 항체 사슬이 분비되는 것을 촉진하는 신호 펩티드를 암호화할 수 있다. 항체 사슬 유전자는 벡터 내에 클로닝될 수 있으며, 그 결과, 신호 펩티드는 항체 사슬 유전자의 아미노 말단부와 인-프레임 상태로 결합된다. 신호 펩티드는 면역글로불린 신호 펩티드 또는 이종 신호 펩티드(즉, 비-면역글로불린 단백질로부터 유래하는 신호 펩티드)일 수 있다.
항체 사슬 유전자에 더하여, 본 발명의 재조합 발현 벡터는 숙주 세포 내에서 항체 사슬 유전자의 발현을 제어하는 조절 서열들을 운반하게 된다. "조절 서열"이란 용어는, 항체 사슬 유전자의 전사 또는 번역을 제어하는 프로모터, 인핸서 및 기타 발현 제어 요소(예를 들어, 폴리아데닐화 신호)를 포함하는 의미이다. 이러한 조절 서열에 관하여는 문헌[예를 들어, Goeddel, Gene Expression Technology. Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, CA (1990)]에 기술되어 있다. 당 업자는, 조절 서열의 선택을 비롯한 발현 벡터의 디자인은 형질 전환된 숙주 세포의 선택, 원하는 단백질의 발현 수준 등과 같은 요인에 따라서 달라질 수 있다고 한다. 포유동물의 숙주 세포 발현에 바람직한 조절 서열로서는 포유 동물 세포 내에서 단백질 발현 수준을 높게 만드는 바이러스성 요소 예를 들어, 거대 세포 바이러스(CMV), 시미언 바이러스 40(SV40), 아데노바이러스(예를 들어, 아데노바이러스 주요 후기 프로모터(AdMLP) 및 폴리오마 바이러스로부터 유래하는 프로모터 및/또는 인핸서를 포함한다. 대안적으로, 비 바이러스성 조절 서열 예를 들어, 유비퀴틴 프로모터 또는 β-글로빈 프로모터가 사용될 수 있다. 또한, 상이한 공급원으로부터 유래하는 서열들로 구성된 조절 요소 예를 들어, SRα 프로모터 시스템 즉, SV40 조기 프로모터 및 제1형 인간 T 세포 백혈병 바이러스의 장 말단 반복부로부터 유래하는 서열을 함유하는 프로모터 시스템도 사용될 수 있다[Takebe, Y.외 다수 (1988) Mol. Cell. Biol. 8:466-472].
항체 사슬 유전자 및 조절 서열에 더하여, 본 발명의 재조합 발현 벡터는 부가 서열 예를 들어, 숙주 세포 내에서 벡터의 복제를 조절하는 서열(예를 들어, 복제 기원) 및 선별 마커 유전자를 보유할 수 있다. 선별 마커 유전자는 벡터가 도입된 숙주 세포의 선별을 촉진한다[예를 들어, 미국 특허 제4,399,216호, 동 제4,634,665호 및 동 제5,179,017호(전부 Axel외 다수의 특허임) 참조]. 예를 들어, 선별 마커 유전자는 통상적으로 벡터가 도입된 숙주 세포에 약품 예를 들어, G418, 하이그로마이신 또는 메토트렉세이트에 대한 내성을 부여한다. 바람직한 선별 마커 유전자로서는 디하이드로폴레이트 리덕타제(DHFR) 유전자(메토트렉세이트 선별/증폭에 사용되는 dhfr- 숙주 세포에 사용됨) 및 neo 유전자(G418 선별에 사용됨)를 포함한다.
경쇄 및 중쇄의 발현을 위해서, 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 발현 벡터(들)는 표준적인 기술에 의해 숙주 세포에 형질 감염된다. "형질 감염법"이라는 용어의 다양한 형태는, 외인성 DNA를 원핵 생물 또는 진핵 생물 숙주 세포에 도입시키는데 일반적으로 사용되는 다양한 기술 예를 들어, 전기 천공법, 칼슘-인산염 침전법, DEAE-덱스트란 형질 감염법 등을 포함하는 의미이다. 비록 이론적으로는 본 발명의 항체를 원핵 생물 또는 진핵 생물 숙주 세포에서 발현시킬 수 있지만, 이러한 진핵 생물 세포, 구체적으로 포유 동물 세포는 원핵 생물 세포보다 적당히 폴딩되고 면역학적으로 활성인 항체를 조립 및 분비하기 쉽기 때문에, 이러한 진핵 생물 세포 내에서의 항체 발현, 특히 포유동물 숙주 세포 내에서의 항체 발현이 가장 바람직하다. 항체 유전자의 원핵생물 내 발현은 활성 항체를 고수율로 생산하는데 비 효율적인 것으로 보고된 바 있다[Boss, M. A. and Wood, C. R. (1985) Immunology Today 6:12-13].
본 발명의 재조합 항체를 발현시키는데 바람직한 포유 동물 숙주 세포로서는 중국 햄스터 난소 세포(CHO 세포)[dhfr- CHO 세포 포함(Urlaub and Chasin, (1980) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216-4220); DHFR 선별 마커(예를 들어, R. J. Kaufman and P. A. Sharp (1982) Mol. Biol. 159:601-621)와 함께 사용], NSO 골수종 세포, COS 세포 및 SP2 세포를 포함한다. 구체적으로, NSO 골수종 세포와 함께 사용하기에 바람직한 기타 발현 시스템으로서는 GS 유전자 발현 시스템(WO 87/04462, WO 89/01036 및 EP 338,841)이 있다. 항체 유전자를 암호화하는 재조합 발현 벡터가 포유 동물 숙주 세포로 도입될 때, 항체가 이 숙주 세포 내에서 발현되는데 충분한 시간 동안, 더욱 바람직하게는 숙주 세포가 생육하고 있는 배양 배지 중에 이 항체가 분비되는데 충분한 시간 동안, 숙주 세포를 배양함으로써 상기 항체를 생산할 수 있는 것이다. 항체는 표준적인 단백질 정제 방법을 사용하여 배양 배지로부터 회수될 수 있다.
항체 및 항원 결합의 특성 규명
본 발명의 항체는 예를 들어, 포준적인 ELISA에 의하여 PD-1에 결합하는지 여부에 대해 테스트될 수 있다. 간단히 말하면, 미세 역가 평판을 정제 PD-1(PBS 중 0.25㎍/㎖)으로 코팅한 다음, PBS 중 5% 소 혈청 알부민으로 블로킹시킨다. 항체 희석액(예를 들어, PD-1 면역화 마우스로부터 유래하는 혈장 희석액)을 각 웰에 가하고, 이를 37℃에서 1∼2시간 동안 항온 처리한다. 상기 평판을 PBS/Tween으로 세척한 다음, 알칼리성 포스파타제에 컨쥬게이트화된 2차 시약(예를 들어, 인간 항체의 경우에는, 염소-항-인간 IgG Fc-특이 폴리클로날 시약)과 함께 37℃에서 1시간 동안 항온 처리한다. 세척 후, 평판을 pNPP 기질(1㎎/㎖)로 전개시킨 다음, 이를 OD 405∼650에서 분석한다. 바람직하게, 최고 역가를 나타내는 마우스가 융합에 사용될 것이다.
전술한 바와 같은 ELISA 검정법은 또한 PD-1 면역원과 양성 반응을 나타내는 하이브리도마를 스크리닝하는데 사용될 수도 있다. PD-1과 높은 결합성(avidity)으로 결합하는 하이브리도마는 서브클로닝된 후 다시 특성 규명된다. 모 세포의 반응성을 보유하는(ELISA로 판단) 각각의 하이브리도마로부터 유래하는 하나의 클론을 선택하여, -140℃에 보관되는 5∼10개의 생존 세포 은행을 만들어, 항체 정제에 사용할 수 있다.
항-PD-1 항체를 정제하기 위해서, 선택된 하이브리도마를 모노클로날 항체 정제를 위한 2ℓ들이 스피너-플라스크에서 생육시킬 수 있다. 단백질 A-세파로스(Pharmacia, Piscataway, NJ)를 사용하여 친화성 크로마토그래피를 수행하기 이전에, 상청액을 여과하여 농축시킬 수 있다. 용리된 IgG는 겔 전기 영동법과 고 성능 액체 크로마토그래피를 통해 체크되어 순도를 확인할 수 있다. 완충 용액을 PBS로 바꾸고, 농도는 1.43 소멸 계수를 이용할 때의 OD280을 통해 측정될 수 있다. 모노클로날 항체는 분취되어 -80℃에 보관될 수 있다.
선택된 항-PD-1 모노클로날 항체가 독특한 에피토프에 결합하는지 여부를 측정하기 위해서, 시판중인 시약(Pierce, Rockford, IL)을 사용하여 각 항체를 바이오틴화할 수 있다. 전술한 바와 같이, PD-1 코팅된 ELISA 평판을 사용함으로써, 표지화되지 않은 모노클로날 항체 및 바이오틴화된 모노클로날 항체를 사용하는 경쟁 연구를 수행할 수 있다. 바이오틴화된 mAb의 결합은 스트렙트-아비딘-알칼리성 포스파타제 프로브를 사용하여 확인될 수 있다.
정제된 항체의 동 기준 표본형을 측정하기 위하여, 특정 동 기준 표본 항체에 특이적인 시약을 이용하여, 동 기준 표본 ELISA를 수행할 수 있다. 예를 들어, 인간 모노클로날 항체의 동 기준 표본형을 측정하기 위해, 미세 역가 평판의 웰을 1㎍/㎖의 항-인간 면역글로불린으로 밤새도록 4℃에서 코팅할 수 있다. 1% BSA로 블로킹시킨 후, 평판을 1㎍/㎖ 미만의 테스트 모노클로날 항체 또는 정제된 동 기준 표본 대조군과 상온에서 1∼2 시간 동안 반응시킨다. 이후, 웰을 인간 IgG1 또는 인간 IgM-특이적 알칼리성 포스파타제-컨쥬게이트화 프로브와 반응시킬 수 있다. 전술한 바와 같이, 평판을 전개하고 분석한다.
항-PD-1 인간 IgG는 웨스턴 블럿팅에 의해 PD-1 항원과의 반응성에 대해 테스트될 수 있다. 간단하게 말해서, PD-1을 제조하여 이를 소듐 도데실 설페이트 폴리아크릴아미드 겔 전기 영동 시킬 수 있다. 전기 영동 후, 분리된 항원을 니트로셀룰로스 막에 옮기고, 이를 10%의 소 태아 혈청으로 블로킹한 다음, 테스트될 모노클로날 항체로 프로빙한다. 인간 IgG 결합은 항-인간 IgG 알칼리성 포스파타제를 사용하여 확인될 수 있으며, BCIP/NBT 기질 정제(Sigma Chem. Co., St. Louis, Mo.)와 함께 전개될 수 있다.
면역접합체
다른 측면에서, 본 발명은 치료 부분(therapeutic moiety) 예를 들어, 세포 독소, 약물(예를 들어, 면역 억제제) 또는 방사성 독소에 컨쥬게이트화된 항-PD-1 항체 또는 이의 단편을 특징으로 한다. 이러한 컨쥬게이트를 본원에서는 "면역접합체(immunoconjugate)"라고 칭한다. 하나 이상의 세포 독소를 포함하는 면역접합체를 "면역 독소(immunotoxin)"이라고 한다. 세포 독소 또는 세포 독성 제제는 세포에 유해한(예를 들어, 세포를 사멸시키는) 임의의 제제를 포함한다. 그 예로서는, 탁솔, 사이토캘러신 B, 그라미시딘 D, 브롬화에티듐, 에메틴, 미토마이신, 에토포시드, 테노포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 콜히친, 독소루비신, 도노루비신, 디하이드록시 안트라신 디온, 미톡산트론, 미트라마이신, 악티노마이신 D, 1-디하이드로테스토스테론, 글루코코르티코이드, 프로카인, 테트라카인, 리도카인, 프로프라놀롤 및 퓨로마이신과 이의 유사체나 상동체를 포함한다. 뿐만 아니라, 치료제로서는 예를 들어, 대사 길항 물질(예를 들어, 메토트렉세이트, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 시트라빈, 5-플루오로우라실 디카바진), 알킬화제(예를 들어, 메클로레타민, 티오에파 클로람부실, 멜파란, 카머스틴(BSNU) 및 로머스틴(CCNU), 사이클로토스파미드, 부설판, 디브로모만니톨, 스트렙토조토신, 미토마이신 C 및 cis-디클로로디아민 백금(II)(DDP) 시스플라틴), 안트라사이클린(예를 들어, 도노루비신(구 도노마이신) 및 독소루비신), 항생제(예를 들어, 닥티노마이신(구 악티노마이신), 블레오마이신, 미트라마이신 및 안트라마이신(AMC)), 그리고 항-유사 분열 제제(예를 들어, 빈크리스틴 및 빈블라스틴)를 포함한다.
본 발명의 항체에 컨쥬게이트화될 수 있는 치료용 세포 독소의 기타 바람직한 예로서는 듀오카마이신, 칼리키아마이신, 메이탄신 및 오리스타틴과 이들의 유도체를 포함한다. 칼리키아마이신 항체 컨쥬게이트의 예로서는 시판되는 것들(마이로타그(Mylotarg)™; Wyeth-Ayerst)이 있다.
세포 독소는 당 업계에 공지된 링커 기술을 이용하여 본 발명의 항체에 컨쥬게이트화될 수 있다. 항체에 세포 독소를 컨쥬게이트화시키는데 사용된 링커의 예로서는 히드라존, 티오에테르, 에스테르, 이황화물 및 펩티드-함유 링커를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 링커는 리소좀 구획 내 낮은 pH에 의한 절단에 민감하거나, 또는 단백질 분해 효소 예를 들어, 종양 조직 내에서 우선적으로 발현되는 단백질 분해 효소 예를 들어, 카텝신(예를 들어, 카텝신 B, C, D)에 의한 분해에 민감한 것으로 선택될 수 있다.
치료제를 항체에 컨쥬게이트화하는데 사용되는 세포 독소의 유형과 링커, 그리고 이러한 방법에 관하여는 문헌[Saito, G.외 다수 (2003) Adv. Drug Deliv. Rev. 55:199-215; Trail, P.A.외 다수(2003) Cancer Immunol. Immunother. 52:328-337; Payne, G. (2003) Cancer Cell 3:207-212; Allen, T.M. (2002) Nat. Rev. Cancer 2:750-763; Pastan, I. and Kreitman, R. J. (2002) Curr. Opin. Investig. Drugs 3:1089-1091; Senter, P.D. and Springer, CJ. (2001) Adv. Drug Deliv. Rev. 53:247-264]에 보다 상세히 기술되어 있다.
본 발명의 항체는 또한 방사성 동위 원소에 컨쥬게이트화되어, 세포 독성 방사성 약품(방사성 면역접합체라고도 함)을 생성할 수 있다. 진단학적 또는 치료학적으로 사용하게 위해 항체에 컨쥬게이트화될 수 있는 방사성 동위 원소의 예로서는 요드131, 인듐111, 이트륨90 및 루테튬177을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 방사성 면역접합체를 제조하는 방법은 당 업계에 확립되어 있다. 방사성 면역접합체의 예로서는 시판되는 것들 예를 들어, 제발린(Zevalin)™ (IDEC Pharmaceuticals) 및 벡사(Bexxar)™ (Corixa Pharmaceuticals)이 있으며, 유사한 방법을 통해 본 발명의 항체를 사용함으로써, 방사성 면역접합체를 제조할 수도 있다.
본 발명의 항체 컨쥬게이트는 소정의 생물학적 반응을 변형하는데 사용될 수 있으며, 약품 부분은 종래의 화학적 치료제에 한정되는 것으로 해석되어서는 안된다. 예를 들어, 약품 부분은 원하는 생물 활성을 가지는 단백질 또는 폴리펩티드일 수 있다. 이와 같은 단백질은 예를 들어, 효소 활성인 독소 또는 이의 활성 단편 예를 들어, 아브린, 리신 A, 슈도모나스 외독소 또는 디프테리아 독소; 단백질 예를 들어, 종양 괴사 인자 또는 인터페론-γ; 또는 생물 반응 개질제 예를 들어, 림포카인, 인터루킨-1("IL-1"), 인터루킨-2("IL-2"), 인터루킨-6("IL-6"), 과립구 대식 세포 콜로니 자극 인자("GM-CSF"), 과립구 콜로니 자극 인자("G-CSF"), 또는 기타 성장 인자들을 포함할 수 있다.
이러한 치료 부분을 항체에 컨쥬게이트화시키는 기술에 관하여는 널리 공지되어 있다[예를 들어, Arnon외 다수, "Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy", Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy, Reisfeld외 다수 (eds.), pp. 243-56 (Alan R. Liss, Inc. 1985); Hellstrom외 다수, "Antibodies For Drug Delivery", Controlled Drug Delivery (2nd Ed.), Robinson외 다수 (eds.), pp. 623-53 (Marcel Dekker, Inc. 1987); Thorpe, "Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review", Monoclonal Antibodies '84: Biological And Clinical Applications, Pinchera외 다수 (eds.), pp. 475-506 (1985); "Analysis, Results, And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy", Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy, Baldwin외 다수 (eds.), pp. 303-16 (Academic Press 1985), 및 Thorpe외 다수, "The Preparation And Cytotoxic Properties Of Antibody-Toxin Conjugates", Immunol. Rev., 62:119-58 (1982)].
이중 특이적 분자
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 항-PD-1 항체 또는 이의 단편을 포함하는 이중 특이적 분자를 특징으로 한다. 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합부는 다른 기능성 분자 예를 들어, 기타 펩티드 또는 단백질(예를 들어, 수용체에 대한 기타 항체 또는 리간드)로 유도체화될 수 있거나 또는 이에 결합될 수 있으며, 그 결과, 2개 이상의 상이한 결합 위치 또는 표적 분자에 결합하는 이중 특이적 분자를 생성할 수 있다. 사실, 본 발명의 항체는 하나 이상의 기타 기능성 분자로 유도체화되거나 또는 이에 결합하여, 2개 이상의 상이한 결합 위치 및/또는 표적 분자에 결합하는 다중 특이적 분자를 생성할 수 있으며; 이러한 다중 특이적 분자는 또한 본원에 사용된 "이중 특이적 분자"라는 용어에 포함된다. 본 발명의 이중 특이적 분자를 생성하기 위해서, 본 발명의 항체는 (예를 들어, 화학적 커플링, 유전적 융합 또는 비공유 결합 등에 의해) 하나 이상의 기타 결합 분자 예를 들어, 기타 항체, 항체 단편, 펩티드 또는 결합 모의체에 기능상 결합될 수 있으며, 그 결과, 이중 특이적 분자를 얻을 수 있다.
그러므로, 본 발명은 PD-1에 대한 하나 이상의 제1 결합 특이성 인자와, 제2 표적 에피토프에 대한 제2의 결합 특이성 인자를 포함하는 이중 특이적 분자를 포함한다. 본 발명의 특정 구체예에 있어서, 제2의 표적 에피토프는 Fc 수용체 예를 들어, 인간 FcγRI(CD64) 또는 인간 Fcα 수용체(CD89)이다. 그러므로, 본 발명은 FcγR 또는 인간 Fcα 발현 효과기 세포(예를 들어, 단핵구, 대식 세포 또는 다형핵 세포(PMN))와, PD-1을 발현하는 표적 세포 둘 다에 결합할 수 있는 이중 특이적 분자를 포함한다. 이러한 이중 특이적 분자는 PD-1 발현 세포를 효과기 세포에 표적화하여, 예를 들어, PD-1 발현 세포의 식균 작용, 항체 의존성 세포-매개 세포 독성(ADCC), 시토킨 방출 또는 슈퍼옥시드 음이온의 생성과 같은 Fc 수용체-매개 효과기 세포 활성을 촉발시킨다.
이중 특이적 분자가 다중 특이적이기도 한, 본 발명의 구체예에 있어서, 분자는 항-Fc 결합 특이성 인자와 항-PD-1 결합 특이성 인자 이외에도, 제3의 결합 특이성 인자를 포함할 수도 있다. 하나의 구체예에서, 제3의 결합 특이성 인자는 항-강화 인자(EF) 부분 예를 들어, 세포 독성 활성에 관여하는 표면 단백질에 결합하여, 표적 세포에 대한 면역 반응을 증가시키는 분자이다. "항-강화 인자 부분(anti-enhancement factor portion)"은, 소정의 분자 예를 들어, 항원이나 수용체에 결합하여 Fc 수용체나 표적 세포 항원에 대한 결합 결정기의 효과를 강화시키는 항체, 기능성 항체 단편 또는 리간드일 수 있다. "항-강화 인자 부분"은 Fc 수용체나 표적 세포 항원에 결합할 수 있다. 대안적으로, 항-강화 인자 부분은 제1 및 제2 결합 특이성 인자가 결합하는 실체와 상이한 실체에 결합할 수 있다. 예를 들어, 항-강화 인자 부분은 세포 독성 T 세포에 (예를 들어, CD2, CD3, CD8, CD28, CD4, CD40, ICAM-1 또는 표적 세포에 대한 면역 반응을 증가시키는 기타 면역 세포를 통해) 결합할 수 있다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 이중 특이적 분자는 결합 특이성 인자로서 하나 이상의 항체, 또는 이의 항체 단편 예를 들어, Fab, Fab', F(ab')2, Fv 또는 단일 사슬 Fv를 포함한다. 항체는 또한 경쇄 또는 중쇄 이량체일 수 있거나, 또는 이의 임의의 최소 단편 예를 들어, Fv 또는 단일 사슬 구조물일 수 있다[Ladner외 다수, 미국 특허 제4,946,778호; 이의 내용은 참고용으로 인용됨].
하나의 구체예에서, Fcγ 수용체에 대한 결합 특이성은 모노클로날 항체에 의해 제공되는데, 이의 결합 능은 인간 면역글로불린 G(IgG)에 의해 차단되지는 않는다. 본원에 사용된 바와 같이, "IgG 수용체"란 용어는, 1번 염색체 상에 위치하는 8개의 γ-사슬 유전자 중 임의의 것을 의미한다. 이러한 유전자는 총 12개의 경막 또는 가용성 수용체 아형들[3개의 Fcγ 수용체 군으로 나뉨; FcγRI(CD64), FcγRII(CD32) 및 FcγRIII(CD 16)]을 암호화한다. 하나의 바람직한 구체예에서, Fcγ 수용체는 인간의 고 친화성 FcγRI이다. 인간 FcγRI은 72kDa의 분자로서, 단량체 IgG에 대한 친화도가 높다(108∼109 M-1).
임의의 바람직한 항-Fcγ 모노클로날 항체의 생산 및 특성 규명에 관하여는 문헌[Fanger외 다수, PCT 공보 WO 88/00052 및 미국 특허 제4,954,617호; 이의 교시 사항은 본원에 참고용으로 인용됨]에 기술되어 있다. 이러한 항체는 수용체의 Fcγ 결합 위치와 구별되는 위치에서 FcγRI, FcγRII 또는 FcγRIII의 에피토프에 결합하므로, 이것들의 결합은 생리적 수준의 IgG에 의해 실질적으로 차단되지 않는다. 본 발명에 유용한 특이적 항-FcγRI 항체로서는 mAb22, mAb32, mAb44, mAb62 및 mAb197이 있다. mAb32를 생산하는 하이브리도마는 미국 모식균 배양 수집소로부터 입수할 수 있다(ATCC 기탁 번호 = HB9469). 기타 구체예에서, 항-Fcγ 수용체 항체는 모노클로날 항체 22(H22)의 인간화된 형태이다. H22 항체의 생산 및 특성 규명에 관하여는 문헌[Graziano, R.F.외 다수(1995); J. Immunol 155 (10): 4996-5002 및 PCT 공보 WO 94/10332]에 기술되어 있다. 상기 H22 항체 생산 세포주는 미국 모식균 배양 수집소에 기탁되었으며, 기탁 명은 HA022CL1이고 기탁 번호는 CRL 11177이다.
기타 바람직한 구체예에서, Fc 수용체에 대한 결합 특이성은 인간 IgA 수용체 예를 들어, Fc-알파 수용체(FcαRI(CD89))에 결합하는 항체에 의해 제공되며, 이것의 결합은 인간 면역글로불린 A(IgA)에 의해 차단되는 것이 바람직하다. "IgA 수용체"란 용어는, 19번 염색체 상에 위치하는 하나의 α-유전자의 유전자 산물(FcαRI)을 포함하는 의미이다. 이 유전자는 대안적으로 스플라이싱된 경막 아형(55∼110kDa)을 암호화하는 것으로 알려져 있다. FcαRI(CD89)은 단핵구/대식 세포, 호산구 및 호중구 과립구 상에서는 구성적으로 발현되지만, 비-효과기 세포 군집 상에서는 그러하지 않다. FcαRI의 IgA1 및 IgA2 둘 다에 대한 친화도의 중앙값(약 5×107M-1)은 시토킨 예를 들어, G-CSF 또는 GM-CSF에 노출될 때 증가한다[Morton, H.C.외 다수 (1996) Critical Reviews in Immunology 16:423-440]. IgA 리간드 결합 도메인 외부에서 FcαRI에 결합하는 4개의 FcαRI-특이적 모노클로날 항체(A3, A59, A62 및 A77)에 관하여는 문헌[Monteiro, R.C.외 다수 (1992) J. Immunol. 148:1764]에 개시되어 있다.
FcαRI 및 FcγRI은 본 발명의 이중 특이적 분자에 사용하기에 바람직한 촉발 수용체(trigger receptor)인데, 그 이유는 이 수용체가 (1) 주로 면역 효과기 세포 예를 들어, 단핵구, PMN, 대식 세포 및 수지상 세포에서 발현되고; (2) 높은 수준(예를 들어, 세포당 5,000∼100,000개)으로 발현되며; (3) 세포 독성 활(예를 들어, ADCC, 식균 작용)성의 매개 인자이고; (4) 이 수용체에 표적화된 자가-항원을 비롯한 항원의 항원 제시 작용의 강화를 매개하기 때문이다.
인간 모노클로날 항체가 바람직할 때, 본 발명의 이중 특이적 분자에 사용될 수 있는 기타 항체로서는 쥣과 동물, 키메라 및 인간화된 모노클로날 항체가 있다.
본 발명의 이중 특이적 분자는 구성적 결합 특이성 인자 예를 들어, 항-FcR 및 항-PD-1 결합 특이성 인자를 당 업계에 공지된 방법을 이용하여 컨쥬게이트화 함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 이중 특이적 분자의 각 결합 특이성 인자는 별도로 생산될 수 있으며, 이후에는 상호 간 컨쥬게이트화될 수 있다. 결합 특이성 인자기 단백질 또는 펩티드일 때, 다양한 커플링 제제 또는 가교제가 공유 컨쥬게이트화에 사용될 수 있다. 가교제의 예로서는 단백질 A, 카보디이미드, N-숙신이미딜-S-아세틸-티오아세테이트(SATA), 5,5'-디티오비스(2-니트로벤조산)(DTNB), o-페닐렌디말레이미드(oPDM), N-숙신이미딜-3-(2-피리딜디티오)프로피오네이트(SPDP) 및 설포숙신이미딜 4-(N-말레이미도메틸)시클로헥산-1-카복실레이트(설포-SMCC)[예를 들어, Karpovsky외 다수 (1984) J Exp. Med. 160: 1686; Liu, MA외 다수 (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:8648]를 포함한다. 기타 방법으로서는 문헌[Paulus (1985) Behring Ins. Mitt. No. 78, 118-132; Brennan외 다수 (1985) Science 229:81-83), 및 Glennie외 다수 (1987) J Immunol. 139: 2367-2375]에 개시된 방법들을 포함한다. 바람직한 컨쥬게이트화제로서는 SATA 및 설포-SMCC가 있는데, 이들 모두는 피어스 케미칼 코포레이션(Pierce Chemical Co.; Rockford, IL)에서 시판되고 있는 것이다.
결합 특이성 인자가 항체일 때, 이는 2개의 중쇄의 C-말단 힌지부의 설프히드릴 결합을 통하여 컨쥬게이트화될 수 있다. 특히 바람직한 구체예에서, 힌지부는 컨쥬게이트화 이전에, 홀수 개, 바람직하게는 1개의 설프히드릴 잔기를 함유하도록 변형될 수 있다.
대안적으로, 두 개의 결합 특이성 인자는 동일한 벡터 내에서 암호화되어 동일한 숙주 세포 내에서 발현 및 조립될 수 있다. 이러한 방법은 이중 특이적 분자가 mAb x mAb, mAb x Fab, Fab x F(ab')2 또는 리간드 x Fab 융합 단백질일 경우에 특히 유용하다. 본 발명의 이중 특이적 분자는 하나의 단일 사슬 항체와 결합 결정기를 포함하는 단일 사슬 분자, 또는 2개의 결합 결정기를 포함하는 단일 사슬 이중 특이적 분자일 수 있다. 이중 특이적 분자는 2개 이상의 단일 사슬 분자를 포함할 수 있다. 이중 특이적 분자를 제조하는 방법에 관하여는 문헌[미국 특허 제5,260,203호; 미국 특허 제5,455,030호; 미국 특허 제4,881,175호; 미국 특허 제5,132,405호; 미국 특허 제5,091,513호; 미국 특허 제5,476,786호; 미국 특허 제5,013,653호; 미국 특허 제5,258,498호; 및 미국 특허 제5,482,858호]에 개시되어 있다.
이중 특이적 분자가 이의 특이적 표적에 결합하는 능력은 예를 들어, 효소-결합 면역 흡착 검정법(ELISA), 방사성 면역 검정법(RIA), FACS 분석법, 생물 검정법(예를 들어, 성장 억제) 또는 웨스턴 블럿 검정법에 의해 확인될 수 있다. 이와 같은 검정법 각각은 일반적으로, 목적으로 하는 복합체에 특이적인 표지화 시약(예를 들어, 항체)을 사용하여 특정 목적을 가지는 단백질-항체 복합체의 존재를 검출하는 것이다. 예를 들어, FcR-항체 복합체는 항체-FcR 복합체를 인지하고 이에 특이적으로 결합하는 예를 들어, 효소-결합 항체 또는 항체 단편을 이용하여 검출될 수 있다. 대안적으로, 상기 복합체는 다양한 기타 면역 검정법 중 임의의 검정법을 사용하여 검출될 수 있다. 예를 들어, 항체는 방사능 표지화되어, 방사성 면역 검정법(RIA)에 사용될 수 있다[예를 들어, 본원에 참고용으로 인용되어 있는 Weintraub, B., Principles of Radioimmunoassays, Seventh Training Course on Radioligand Assay Techniques, The Endocrine Society, March, 1986 참조]. 방사성 동위 원소는 γ 계수기 또는 신틸레이션 계수기 또는 방사선 사진 촬영법을 이용하여 검출될 수 있다.
약학 조성물
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 모노클로날 항체 또는 이의 항원-결합부 중 하나를 포함하거나 이들을 조합하여 포함하며, 예를 들어, 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 제조된 조성물 예를 들어, 약학 조성물을 제공한다. 이와 같은 조성물은 본 발명의 항체 또는 면역접합체 또는 이중 특이적 분자 중 하나 또는 이것들(예를 들어, 2개 이상의 상이한 것들)을 조합하여 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약학 조성물은 표적 항원 상에 있는 상이한 에피토프에 결합하거나, 상보성 활성을 가지는 항체(또는 면역접합체 또는 이중 특이적 항체)를 조합하여 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 또한 병행 요법으로서 즉, 기타 제제와 함께 투여될 수도 있다. 예를 들어, 병행 요법은 하나 이상의 기타 항-염증제 또는 면역 억제제와 본 발명의 항-PD-1 항체를 모두 포함할 수 있다. 병행 요법에 사용될 수 있는 치료제의 예에 관하여는 이하 본 발명의 항체의 용도에 관하여 기술한 섹션에 더욱 상세히 기술되어 있다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용 가능한 담체"란, 생리적으로 혼화 가능한 용매, 분산 매질, 코팅제, 항박테리아 제제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 중 임의의 것 및 이들 모두를 포함한다. 바람직하게, 상기 담체는 정맥 내, 근육 내, 피하, 비경구, 척수 또는 상피 투여(예를 들어, 주사 또는 주입에 의한 투여)에 적당하다. 투여 경로에 따라서, 활성 화합물 즉, 항체, 면역접합체 또는 이중 특이적 분자는 임의의 물질로 코팅될 수 있는데, 이로써 이 화합물을 불활성화시킬 수 있는 산의 작용 및 기타 천연 조건으로부터 상기 화합물을 보호할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다. "약학적으로 허용 가능한 염"이란, 모 화합물의 원하는 생물 활성을 보유하되, 바람직하지 않은 독성학적 효능은 부여하지 않는 염을 의미한다[예를 들어, Berge, S. M.외 다수 (1977) J. Pharm. Sci. 66:1-19]. 이러한 염의 예로서는 산부가 염과 염기 부가 염을 포함한다. 산부가 염으로서는 비 독성 무기산 예를 들어, 염산, 질산, 인산, 황산, 수소화브롬산, 수소화요드산 및 인 등으로부터 유래하는 염과, 비 독성 유기산 예를 들어, 지방족 모노-카르복실산 및 디카르복실산, 페닐-치환 알카논산, 히드록시 알카논산, 방향족 산, 지방족 산 및 방향족 황산 등으로부터 유래하는 염을 포함한다. 염기 부가 염으로서는, 알칼리토금속 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘 등으로부터 유래하는 염과, 비 독성 유기 아민 예를 들어, N,N'-디벤질에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민 및 프로카인 등으로부터 유래하는 염을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 또한 약학적으로 허용 가능한 항산화제를 포함할 수도 있다. 약학적으로 허용 가능한 항산화제의 예로서는 (1) 수용성 항산화제 예를 들어, 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 황산수소나트륨, 메타중아황산나트륨 및 아황산나트륨 등; (2) 지용성 항산화제 예를 들어, 팔미트산아스코르빌, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 몰식자산 프로필 및 알파-토코페롤 등과; (3) 금속 킬레이트화제 예를 들어, 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 타르타르산 및 인산 등을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물에 사용될 수 있는 적당한 수성 및 비 수성 담체의 예로서는, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜 등), 그리고 이들의 적당한 혼합물, 식물성 오일 예를 들어, 올리브유 및 주사 가능한 유기 에스테르 예를 들어, 올레산에틸을 포함한다. 점도는 예를 들어, 코팅 물질 예를 들어, 레시틴을 사용하거나, 분산액의 경우에는 입도를 필요한 정도로 유지시키거나, 계면활성제를 사용하여 적당히 유지될 수 있다.
이와 같은 조성물은 또한 애쥬반트 예를 들어, 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수도 있다. 살균 과정(상동)에 의하고, 또한 다양한 항 박테리아 제제와 항진균제 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올 및 페놀 소르브산 등을 포함시킴으로써 미생물을 확실히 제거할 수 있다. 뿐만 아니라, 등장제 예를 들어, 설탕 및 염화나트륨 등을 조성물에 포함시키는 것도 바람직할 수 있다. 뿐만 아니라, 흡수를 지연시키는 제제 예를 들어, 모노스테아린산나트륨과 젤라틴을 포함시켜 주사 가능한 약학 제형의 흡수를 연장시킬 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 담체로서는 멸균 주사 용액 또는 분산액을 즉석으로 제조하기 위한 멸균 분말 및 멸균 분산액 또는 멸균 수용액을 포함한다. 이와 같이 약학적으로 활성인 물질용인 매질과 제제를 사용하는 것에 관하여는 당 업계에 공지되어 있다. 지금까지 임의의 종래의 매질 또는 제제가 활성 화합물과 혼화될 수 없다는 점을 제외한다면, 본 발명의 약학 조성물에 이러한 것들을 사용하는 것을 고려할 수 있을 것이다. 보충 활성 화합물도 또한 이 조성물에 통합될 수 있다.
치료용 조성물은 통상적으로 제조 및 보관시 멸균 및 안정하여야 한다. 이 조성물은 고 농도 약품에 적당한 용액, 마이크로에멀젼, 리포좀 또는 기타 조직화된 구조물로서 제형화될 수 있다. 상기 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 그리고 이들의 적당한 혼합물을 함유하는 분산 매질 또는 용매일 수 있다. 점도는 예를 들어, 코팅물 예를 들어, 레시틴을 사용하거나, 분산액의 경우에는 입도를 필요한 정도로 유지시키거나, 계면활성제를 사용하여 적당히 유지될 수 있다. 다수의 경우에 있어서, 조성물 중에 등장제 예를 들어, 설탕, 폴리알콜 예를 들어, 만니톨, 소르비톨 또는 염화나트륨을 포함시키는 것이 바람직할 것이다. 조성물 중에 흡수를 지연시키는 제제 예를 들어, 모노스테아레이트 염 및 젤라틴을 포함시켜 주사 가능한 조성물의 흡수를 연장시킬 수 있다.
멸균 주사 용액은 필요에 따라서, 상기 나열한 성분들 중 하나 또는 이 성분들을 조합하여, 적당한 용매 중 필요량만큼의 활성 화합물과 통합시킨 후, 멸균 미세 여과시킴으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을 멸균 비이클(즉, 기본 분산 매질과 필요한 기타 성분들을 함유하는 비이클)에 통합함으로써 상기 나열한 성분들로부터 제조된다. 멸균 주사 용액 제조용인 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법으로서는, 미리 멸균 여과한 용액으로부터 활성 성분과 임의의 원하는 부가 성분들로 이루어진 분말을 얻을 수 있는 진공 건조법 및 동결-건조법(냉동 건조법)이 있다.
단일 투여형을 생산하기 위해 담체 물질과 혼합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 개체와 구체적인 투여 방식에 따라서 달라질 것이다. 담체 물질과 혼합되어, 단일의 투여형을 만들 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 나타내는 조성물의 양일 것이다. 일반적으로, 상기 양은 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께, 활성 성분의 100분의 1% 즉, 약 0.01%∼약 99%, 바람직하게는 약 0.1∼약 70%, 가장 바람직하게는 약 1∼약 30%일 것이다.
투여 방식은 최적의 바람직한 반응(예를 들어, 치료 반응)을 제공하도록 맞출 수 있다. 예를 들어, 하나의 알약을 투여할 수 있거나, 시간이 경과 함과 아울러 이 약을 수 회 나누어 투여할 수 있거나 또는 치료 상황의 응급도에 비례하여 증량 또는 감량하여 투여할 수도 있다. 비 경구 조성물은 투여의 용이성과 투여의 균일성을 위해 단위 투여형으로 제형화되는 것이 특히 바람직하다. 본원에 사용된 바와 같은 단위 투여형이란, 치료받을 개체에 대한 단위 투여용으로서 맞춘, 물리적으로 별개인 단위를 의미하는 것으로서; 각각의 단위는 필요한 약학적 담체와 함께, 원하는 치료 효과를 나타내도록 책정된 소정량의 활성 화합물을 함유한다. 본 발명의 단위 투여형에 관한 설명이 제시되어 있는데, 이는 (a) 활성 화합물의 독특한 특성과 성취될 특정 치료 효과, 그리고 (b) 화합물 합성 업계 예를 들어, 개체의 민감성 치료용 활성 화합물의 합성 업계에 고유한 한계에 따라서 직접적으로 영향을 받는다.
항체를 투여함에 있어서, 투여량은 숙주의 체중 1㎏당 약 0.0001∼100㎎, 더욱 일반적으로는 0.01∼5㎎이다. 예를 들어, 투여량은 체중 1㎏당 0.3㎎, 체중 1㎏당 1㎎, 체중 1㎏당 3㎎, 체중 1㎏당 5㎎ 또는 체중 1㎏당 10㎎ 또는 체중 1㎏당 1∼10㎎일 수 있다. 대표적인 처리 방식으로서는, 1주일에 1회 투여, 2주일마다 1회 투여, 3주마다 1회 투여, 4주마다 1회 투여, 1개월에 1회 투여, 3개월에 1회 투여 또는 3∼6개월에 1회 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 항-PD-1 항체에 있어서 바람직한 투여 방식으로는 체중 1㎏당 1㎎ 또는 체중 1㎏당 3㎎만큼 정맥 내 투여하는 것을 포함하는데, 이때, 항체는 다음과 같은 투여 스케쥴 중 어느 하나에 따라서 투여된다:(i) 4주마다 총 6회 투여 후, 3개월 마다 투여; (ii) 3주마다 투여; (iii) 체중 1㎏당 3㎎을 1회 투여한 후, 체중 1㎏당 1㎎을 3주마다 투여.
몇몇 방법에서는, 상이한 결합 특이성 인자를 가지는 2개 이상의 모노클로날 항체를 동시에 투여하는데, 이 경우, 투여된 각 항체의 투여량은 상기 투여량 범위내에 포함되도록 투여한다. 항체는 일반적으로 다수의 경우에 투여된다. 1회 투여 간 간격은 예를 들어, 1주일, 1개월, 3개월 또는 1년일 수 있다. 간격은 또한 환자에 있어서 표적 항원에 대한 항체의 혈중 수준을 측정한 바에 따라서 일정하지 않을 수도 있다. 몇몇 방법에 있어서, 투여량은 혈장 내 항체의 농도가 약 1∼1000㎍/㎖가 되도록 맞출 수 있으며, 몇몇 방법에 있어서는 약 25∼300㎍/㎖이다.
대안적으로, 항체는 지연 방출 제형으로서 투여될 수 있는데, 이 경우에는 투여 횟수를 줄여야 한다. 투여량과 투여 횟수는 환자의 체 내 항체의 반감기에 따라서 달라진다. 일반적으로, 반감기는 인간 항체가 가장 길며, 그 다음이 인간화된 항체, 키메라 항체 그리고 비-인간 항체의 순서이다. 투여량 및 투여 횟수는 처리 목적이 예방을 위한 것인지 아니면 치료를 위한 것인지 여부에 따라서 달라질 수 있다. 예방을 위한 것인 경우, 장시간에 걸쳐 비교적 드물게, 비교적 소량씩 투여된다. 몇몇 환자들은 남은 생애에 걸쳐 치료를 계속해서 받게 된다. 치료를 위한 것인 경우에는, 질병의 진행이 늦추어지거나 또는 종료될 때까지, 그리고 바람직하게는 환자의 질병 증상이 부분적으로 또는 완전히 경감될 때까지, 비교적 간격을 짧게 하여 비교적 다량씩 투여된다. 이후, 환자는 예방을 위한 처치를 받을 수 있다.
환자에게 해를 끼치지 않고 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대한 치료 반응을 원하는 수준으로 얻어내기에 효과적인 활성 성분의 양을 얻기 위한, 본 발명의 약학 조성물 중 활성 성분의 실제 투여 수준은 다양할 수 있다. 선택된 투여량 수준은 다양한 약물 동력학적 인자 예를 들어, 사용된 본 발명의 특정 조성물, 또는 이의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정 화합물의 배출 속도, 처리 지속 기간, 사용되는 특정 조성물과 함께 사용된 기타 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료받을 환자의 연령, 성별, 체중, 병상, 전체적인 의료 기록 등과, 의료 업계에 널리 공지된 인자들에 따라서 달라질 것이다.
본 발명의 PD-1의 "치료학적 유효량"은 질병 증상의 심각성 감소, 투여 횟수 증가 및 질병의 증상이 나타나지 않는 기간의 연장, 또는 질병의 고통으로 인한 손상 또는 장애의 예방을 이루게 된다. 예를 들어, 종양 치료에 있어서, "치료학적 유효량"이란, 바람직하게는 세포 성장 또는 종양의 성장을, 치료받지 않은 개체에 비하여, 약 20% 이상, 더욱 바람직하게는 약 40% 이상, 더더욱 바람직하게는 약 60% 이상, 그리고 가장 바람직하게는 약 80% 이상 억제하는 양을 의미하는 것이다. 화합물이 종양의 성장을 억제하는 능력은 인간 종양에 대한 효능을 예측할 수 있는 동물 모델 시스템에서 평가될 수 있다. 대안적으로, 조성물의 이러한 특성은 화합물의 억제 능력을 관찰함으로써 평가될 수 있는데, 이러한 시험관 내 억제 능력은 당 업자에게 공지되어 있는 검정법에 의해 평가될 수 있다. 치료용 화합물의 치료학적 유효량은 개체 내 종양의 크기를 줄이거나, 또는 증상을 완화시킬 수 있는 양이다. 당 업자는 이와 같은 양을, 개체의 크기, 개체 증상의 심각성 그리고 구체적인 조성물 또는 선택된 투여 경로와 같은 요인을 바탕으로 하여 결정할 수 있을 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 항-PD-1 항체와 항-CTLA-4 항체를 포함하는 부품으로 이루어진 약학적 키트를 제공한다. 이 키트는 과증식성 질병(예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은 암)의 치료에 이용되는 지침을 추가로 포함할 수도 있다. 다른 구체예에서, 항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4 항체는 단위 투여형으로서 공동으로 포함될 수 있다.
임의의 구체예에서, 상이한 결합 특이성 인자를 가지는 2개 이상의 모노클로날 항체(예를 들어, 항-PD-1 및 항-CTLA-4)는 동시에 투여되는데, 이 경우, 투여된 각 항체의 투여량은 상기 제시한 범위 내에 속한다. 항체는 단일 투여형으로서 투여될 수 있거나, 또는 더욱 일반적으로는 다수 회 나누어 투여될 수도 있다. 단일 투여 간 간격은 예를 들어, 1주일, 1개월, 3개월 또는 1년일 수 있다. 간격은 또한 환자에 있어서 표적 항원에 대한 항체의 혈중 수준을 측정함에 따라서 일정하지 않을 수도 있다. 몇몇 방법에 있어서, 투여량은 혈장 내 항체의 농도가 약 1∼1000㎍/㎖가 되도록 맞출 수 있으며, 몇몇 방법에 있어서는 약 25∼300㎍/㎖이다.
본 발명의 조성물은 당 업계에 공지된 다양한 방법 중 하나 이상의 방법을 이용하는 하나 이상의 투여 경로를 통하여 투여될 수 있다. 당 업자에 의해 알 수 있는 바와 같이, 투여 경로 및/또는 투여 방식은 원하는 결과에 따라서 달라질 것이다. 본 발명의 항체에 있어서 바람직한 투여 경로로서는 정맥 내, 근육 내, 피 내, 복막 내, 피하, 척수 또는 기타 비 경구 투여 경로 예를 들어, 주사 또는 주입을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 "비 경구 투여"란 어구는, 장 내 투여 및 국소 투여를 제외한 투여 방식, 일반적으로, 주사에 의한 투여 방식을 의미하는 것으로서, 그 예로서는 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 초 내, 피막 내, 안와 내, 심장 내, 피 내, 복막 내, 경 기관, 피하, 큐티클층 하, 관절 내, 피막 하, 지주막 하, 척수 내, 경막 외 및 흉골 내 주사 및 주입을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
대안적으로, 본 발명의 항체는 비 경구 외 경로(non-parenteral route) 예를 들어, 국소, 상피 또는 점막 내 투여 경로 예를 들어, 비 내, 경구, 질 내, 직장 내, 설하 또는 국소 투여 경로를 통하여 투여될 수 있다.
활성 화합물은 화합물이 급하게 방출되는 것을 막아줄 담체와 함께 제형화될 수 있는데, 예를 들어, 조절 방출형 제형 예를 들어, 임플란트, 경피 패치 및 미세 캡슐 전달 시스템의 형태로 제형화될 수 있다. 생분해, 생물 혼화성 중합체 예를 들어, 아세트산 에틸렌 비닐, 다가 무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제형을 제조하는 다수의 방법이 특허를 받았거나 당 업자에게 일반적으로 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978]을 참조하시오.
치료용 조성물은 당 업계에 공지된 의료 장치로 투여될 수 있다. 예를 들어, 바람직한 구체예에서, 본 발명의 치료용 화합물은 바늘이 없는 피하 주사 장치 예를 들어, 미국 특허 제 5,399,163호; 동 제5,383,851호; 동 제5,312,335호; 동 제5,064,413호; 동 제4,941,880호; 동 제4,790,824호; 또는 동 제4,596,556호에 개시된 장치를 통하여 투여될 수 있다. 본 발명에 유용한 널리 공지된 임플란트 및 투여형의 예로서는 다음과 같은 것들을 포함한다: 속도를 조절하여 의약품을 분배하기 위한 주입 가능 미세-주입 펌프(미국 특허 제4,487,603호); 피부를 통해 의약품을 주입하기 위한 치료용 장지(미국 특허 제4,486,194호); 정확한 주입 속도로 의약품을 전달하기 위한 의약품 주입 펌프(미국 특허 제4,447,233호); 연속 약물 전달용인 이식 가능 가변성 유체 주입 장치(미국 특허 제4,447,224호); 다중 챔버 구획을 가지는 삼투성 약물 전달 시스템(미국 특허 제4,439,196호); 및 삼투성 약물 전달 시스템(미국 특허 제4,475,196호). 상기 특허는 본원에 참고용으로 인용되어 있는 것이다. 다수의 기타 임플란트, 전달 시스템 및 투여형에 관하여는 당 업자에게 공지되어 있다.
임의의 구체예에서, 본 발명의 인간 모노클로날 항체는 생체 내 적당한 분배를 확보하는 형태로서 제형화될 수 있다. 예를 들어, 혈뇌장벽(BBB)은 다수의 고 친수성 화합물을 배출한다. (원할 경우) 본 발명의 치료용 화합물이 BBB를 통과하는지 여부를 확인하기 위하여, 이 치료용 화합물은 예를 들어, 리포좀 내에 제형화될 수 있다. 리포좀을 제조하는 방법에 관하여는 미국 특허 제4,522,811호; 동 제5,374,548호; 및 동 제5,399,331호를 참조하시오. 리포좀은 특정 세포나 기관에 선택적으로 이동되는 하나 이상의 부분을 포함할 수 있는데, 이로써 표적화된 약물 전달을 촉진할 수 있다[예를 들어, V. V. Ranade (1989) J. Clin. Pharmacol. 29:685). 대표적인 표적화 부분으로서는 엽산 또는 바이오틴(예를 들어, 미국 특허 제5,416,016호(Low외 다수)); 만노시드(Umezawa외 다수, (1988) Biochem. Biophys. Res. Commun. 153:1038); 항체(P.G. Bloeman외 다수 (1995) FEBS Lett. 357:140; M. Owais외 다수 (1995) Antimicrob. Agents Chemother. 39:180); 계면 활성제 단백질 A 수용체(Briscoe외 다수 (1995) Am. J. Physiol. 1233: 134); p120 (Schreier외 다수 (1994) J. Biol. Chem. 269:9090); 및 K. Keinanen; M.L. Laukkanen (1994) FEBS Lett. 346:123; JJ. Killion; LJ. Fidler (1994J Immunomethods 4:273)을 포함한다.
본 발명의 용도 및 방법
본 발명의 항체, 항체 조성물 및 방법은 예를 들어, PD-1의 차단 작용에 의한 면역 반응의 강화, 또는 PD-1의 검출을 비롯한 다수의 시험관 내 및 생체 내 유용성을 가진다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 항체는 인간의 항체이다. 예를 들어, 이러한 분자는 배양액 내, 시험관 내 또는 생체 외에서 세포에 투여될 수 있거나, 또는 인간 개체 예를 들어, 생체 내에 투여되어, 다양한 상태에서의 면역성을 강화할 수 있다. 그러므로, 하나의 측면에서, 본 발명은 개체 내에서 면역 반응을 개질시키는 방법을 제공하는데, 이 방법은 개체에 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하여, 개체 내 면역 반응을 개선시키는 단계를 포함한다. 바람직하게, 상기 반응은 강화, 촉진 또는 상향-조절된다.
본원에 사용된 "개체"란 용어는, 인간과 비-인간 동물을 포함하는 의미이다. 비-인간 동물로서는 모든 척추 동물들 예를 들어, 포유동물과 비-포유 동물 예를 들어, 인간 이외의 영장류, 양, 개, 고양이, 소, 말, 닭, 양서류 및 파충류를 포함하나, 예를 들어, 인간 이외의 영장류, 양, 개, 고양이, 소 및 말과 같은 포유동물이 바람직하다. 바람직한 개체로서는 면역 반응을 강화시켜야 하는 인간 환자를 포함한다. 이 방법은 T 세포 매개 면역 반응을 증가시킴으로써 치료될 수 있는 질환을 가지는 인간 환자를 치료하는데 특히 적당하다. 특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 생체 내에서 암 세포를 치료하는데 특히 적당하다. 면역성의 항원-특이적 강화를 이루기 위해서, 항-PD-1 항체는 목적 항원과 함께 투여될 수 있다. PD-1에 대한 항체가 다른 제제와 함께 투여될 때, 이 2가지는 차례대로 또는 동시에 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 시료 중 인간 PD-1 항원의 존재를 검출하는 방법, 또는 인간 PD-1 항원의 양을 측정하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 항체 또는 이의 일부와 인간 PD-1 사이의 복합체가 형성될 수 있는 조건 하에서, 인간 PD-1에 특이적으로 결합하는 인간의 모노클로날 항체 또는 이의 항원-결합부를 시료 및 대조군 시료와 접촉시키는 단계를 포함한다. 이후, 상기 복합체가 형성되었는지 여부를 검출하는데, 여기서, 대조군 시료에 비하여, 시료 사이의 복합체 형성 정도에 차이가 있는 것은 곧, 시료 중 인간 피 항원이 존재한다는 증거가 된다.
만일, 본 발명의 PD-1에 대한 항체의 특이적 결합 능을 CD28, ICOS 및 CTLA-4와 비교하면, 본 발명의 항체는, 세포 표면상에서의 PD-1 발현을 특이적으로 검출하는데 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 면역 친화성 정제 과정을 통하여 PD-1을 정제하는데 사용될 수도 있다.
암
항체에 의한 PD-1의 차단 작용은 환자 내 암 세포에 대한 면역 반응을 강화할 수 있다. PD-1에 대한 리간드 즉, PD-L1은 정상적인 인간 세포 내에서는 발현되지 않지만, 다수의 인간의 암에서는 다량 발현된다[Dong외 다수 (2002) Nat Med 8:787-9]. PD-1과 PD-L1 사이의 상호 작용은 종양 침습성 림프구의 감소, T 세포 수용체 매개 증식의 감소, 암 세포에 의한 면역 회피 현상을 유발한다[Dong외 다수 (2003) J Mol Med 81:281-7; Blank외 다수 (2005) Cancer Immunol Immunother. 54:307-314; Konishi외 다수 (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100]. 면역 억제 현상은 PD-1과 PD-L1의 국소적 상호 작용을 억제함으로써 역전될 수 있으며, 그 효과는 PD-1과 PD-L2의 상호 작용이 차단될 때에 배가된다[Iwai외 다수 (2002) PNAS 99: 12293-7; Brown'외 다수 (2003) J. Immunol. 170: 1257-66]. 이전 연구에 따르면, T 세포 증식은 PD-1과 PD-L1의 상호 작용을 억제함으로써 회복될 수 있다고 한 반면에, PD-1/PD-L1의 상호 작용을 차단할 경우 생체 내 암 종양 성장에 직접적으로 영향을 미친다는 보고는 아직 없다. 하나의 측면에서, 본 발명은 항-PD-1 항체를 사용하여 단독으로 암 종양의 성장을 억제함으로써 생체 내 개체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 항-PD-1 항체는 암 종양의 성장을 억제하는데 사용될 수 있다. 대안적으로, 항-PD-1 항체는 이하에 기술된 바와 같이, 다른 면역원성 제제, 표준적인 암 치료법 또는 기타 항체와 함께 사용될 수 있다.
그러므로, 하나의 구체예에서, 본 발명은 개체 내 종양 세포의 성장을 억제하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 개체에 치료학적 유효량의 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함한다. 바람직하게, 항체는 인간 항-PD-1 항체(예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은 인간 항-인간 PD-1 항체 중 임의의 것)이다. 부가적으로 또는 대안적으로, 항체는 키메라 항-PD-1 항체 또는 인간화된 항-PD-1 항체일 수 있다.
본 발명의 항체를 사용하였을 때 성장이 억제될 수 있는 바람직한 암으로서는 통상적으로 면역 요법에 반응을 나타내는 암을 포함한다. 치료용 암으로서 바람직한 것의 비 제한적인 예로서는 흑색종(예를 들어, 전이 악성 흑색종), 신장 암(예를 들어, 투명 세포 암종), 전립선 암(예를 들어, 호르몬 난치성 전립선 선암종), 유방암, 결장암 및 폐암(예를 들어, 비-소형 세포 폐암)을 포함한다. 부가적으로, 본 발명의 치료 대상은 본 발명의 항체를 사용할 때 성장이 억제될 수 있는 난치성 또는 재발성 악성 종양을 포함한다.
본 발명의 방법을 사용하여 치료될 수 있는 기타 암의 예로서는 골 암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부 암, 피부 및 안구 내 악성 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부 암, 위암, 고환 암, 자궁암, 나팔관 암종, 자궁 내막 암종, 자궁 경부 암종, 질 암종, 여성 외음부 암종, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 식도암, 소장 암, 내분비 시스템 암, 갑상선 암, 부갑상선 암, 부신 암, 연조직 육종, 요도 암, 음경암, 만성 및 급성 백혈병 예를 들어, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 어린이 고형 종양, 림프구성 림프종, 방광암, 신장암, 수뇨관암, 신우 암종, 중추 신경계(CNS)의 신생물 형성증, 1차 CNS 림프종, 종양 신생 혈관 형성, 척수 축 종양, 뇌간 교세포종, 뇌하수체 선암종, 카포시 육종, 표피양 암, 편평 상피 세포 암, T 세포 림프종, 환경에 의해 유발되는 암 예를 들어, 석면에 의해 유발되는 암과, 이들 암의 조합을 포함한다. 본 발명은 또한 전이성 암, 특히 PD-L1을 발현하는 전이성 암의 치료에 유용하다[Iwai외 다수 (2005) Int. Immunol. 17:133-144].
임의로, PD-1에 대한 항체는 면역원성 제제 예를 들어, 암 세포, 정제된 종양 항원(예를 들어, 재조합 단백질, 펩티드 및 탄수화물 분자), 세포 및 면역 촉진 시토킨을 암호화하는 유전자로 형질 감염된 세포와 함께 투여될 수 있다[He외 다수 (2004) J. Immunol. 173:4919-28]. 사용될 수 있는 종양 백신의 비 제한적인 예로서는 흑색종 항원의 펩티드, 예를 들어, gp100, MAGE 항원, Trp-2, MART1 및/또는 티로시나제의 펩티드, 또는 시토킨 GM-CSF를 발현하도록 형질 감염된 종양 세포(이하 상세히 기술함)를 포함한다.
인간에 있어서, 몇몇 종양은 흑색종과 같이 면역원성인 것으로 파악된다. PD-1 차단에 의해 T 세포 활성화의 역치를 올림으로써, 숙주 내 종양 반응을 활성화할 수 있을 것으로 기대된다.
PD-1 차단 작용은 백신화 과정과 함께할 때 가장 효과적인 것으로 보인다. 종양에 대비한 백신화를 위한 다수의 실험 기술이 고안된 바 있다[Rosenberg, S., 2000, Development of Cancer Vaccines, ASCO Educational Book Spring: 60-62; Logothetis, C, 2000, ASCO Educational Book Spring: 300-302; Khayat, D. 2000, ASCO Educational Book Spring: 414-428; Foon, K. 2000, ASCO Educational Book Spring: 730-738; 및 Restifo, N. and Sznol, M., Cancer Vaccines, Ch. 61, pp. 3023-3043, DeVita, V.외 다수 (eds.), 1997, Cancer: Principles and Practice of Oncology. Fifth Edition 참조]. 이러한 기술 중 하나에 있어서, 백신은 자가 종양 세포 또는 동종 이계 종양 세포를 사용하여 제조된다. 이와 같은 세포성 백신은, 종양 세포가 GM-CSF를 발현하도록 형질 도입될 때 가장 효과적인 것으로 파악된다. GM-CSF는 종양 백신화에 대한 항원 제공시 유력한 활성 인자인 것으로 파악된다[Dranoff외 다수 (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90: 3539-43].
다양한 종양에 있어서 유전자 발현 및 거대 규모의 유전자 발현 패턴을 연구한 결과, 소위 종양 특이적 항원에 관하여 정의를 내릴 수 있었다[Rosenberg, SA (1999) Immunity 10: 281-7]. 다수의 경우에 있어서, 이러한 종양 특이적 항원으로서는, 종양과 이 종양이 유래하는 세포에서 발현되는 분화 항원(differentiation antigen) 예를 들어, 멜라닌 세포 항원인 gp100, MAGE 항원 및 Trp-2가 있다. 더욱 중요한 사실은, 이들 항원의 대다수가 숙주 내에서 발견되는 종양 특이적 T 세포의 표적인 것으로 볼 수 있다는 사실이다. 이러한 단백질에 대한 면역 반응을 유발시키기 위해서, PD-1 차단 작용은 종양 내 발현되는 재조합 단백질 및/또는 펩티드 군과 함께 활용될 수 있다. 이러한 단백질은 보통 면역 시스템에 의해 자기의 항원으로 간주되므로, 이와 같은 자기 항원에 대해 저항성을 갖게 된다. 종양 항원은 또한 단백질 텔로머라제(염색체의 텔로미어 합성에 필요한 단백질로서, 인간 암에서는 85% 이상 발현되고, 체세포 조직에서는 한정된 수준만큼만 발현됨)를 포함할 수도 있다[Kim, N외 다수 (1994) Science 266: 2011-2013]. (이러한 체세포 조직은 다양한 방법에 의한 면역 공격으로부터 보호받을 수 있다.) 종양 항원은 또한 2개의 비 관련 서열(즉, 필라델피아 염색체의 bcr-abl) 사이의 융합 단백질, 또는 B 세포 종양으로부터 유래하는 동 기준 표본형을 생성하거나 또는 단백질 서열을 변형시키는 체세포 돌연 변이로 인해 암 세포에서 발현되는 "신-항원(neo-antigen)"일 수도 있다.
기타 종양 백신은 인간 암에 관여하는 바이러스 예를 들어, 인간 유두종 바이러스(HPV), 간염 바이러스(HBV 및 HCV) 및 카포시 헤르페스 육종 바이러스(KHSV)로부터 유래하는 단백질을 포함할 수 있다. PD-1 차단 작용과 함께 활용될 수 있는 종양 특이적 항원의 다른 형태로서는 종양 조직 자체로부터 분리된 정제 열 충격 단백질(HSP)이 있다. 이와 같은 열 충격 단백질은 종양 세포로부터 유래하는 단백질의 단편을 함유하며, 이러한 HSP는 종양의 면역성을 유도하기 위한 항원 제공 세포에 매우 효과적으로 전달된다[Suot, R & Srivastava, P(1995) Sciene 269:1585-1588; Tamura, Y.외 다수(1997) Science 278:117-120].
수지상 세포(DC)는 항원-특이적 반응을 프라이밍하는데 사용될 수 있는 유력한 항원 제공 세포이다. DC는 세포 외에서 생산되어, 다양한 단백질 및 펩티드 항원과, 종양 세포 추출물과 함께 로딩될 수 있다[Nestle, F.외 다수 (1998) Nature Medicine 4: 328-332]. DC는 또한 이와 같은 종양 항원들을 발현하는 유전적 수단에 의해 형질 도입될 수도 있다. DC는 또한 면역화를 위해 종양 세포에 직접 융합되기도 한다[Kugler, A.외 다수 (2000) Nature Medicine 6:332-336]. 백신화의 한 방법으로서, DC 면역화는 PD-1 차단과 효율적으로 연계하여 수행되어, 항-종양 반응을 더욱 강력하게 활성화할 수 있다.
PD-1 차단은 또한 표준적인 암 치료법과 함께 수행될 수 있다. PD-1 차단은 화학 치료 요법과 효율적으로 연계하여 수행될 수 있다. 이러한 경우, 투여된 화학 요법 시약의 투여량을 감소시킬 수도 있다[Mokyr, M.외 다수 (1998) Cancer Research 58: 5301-5304]. 이러한 병행법의 예로서는, 흑색종 치료를 위해 디카바진과 항-PD-1 항체를 투여하는 방법이 있다. 이러한 병행법의 다른 예로서는, 흑색종 치료를 위해 인터루킨-2(IL-2)와 항-PD-1 항체를 함께 투여하는 방법이 있다. PD-1 차단과 화학 요법을 함께 실시하는 방법이 근거로 하고 있는 과학적 이론은, 세포 사멸 즉, 대부분의 화학 요법 화합물의 세포 독성 작용의 결과로 인해, 항원 제공 경로에서의 종양 항원의 수준을 증가시킬 수 있다는 것이다. 세포 사멸을 통해 PD-1 차단에 의한 상승 효과를 나타낼 수 있는 기타 병행 요법으로서는, 방사선 처치, 수술 및 호르몬 차단법이 있다. 이러한 방법들은 각각 숙주 내 종양 항원의 공급원을 형성한다. 신생 혈관 형성 억제 인자는 PD-1을 차단함과 아울러 투여될 수 있다. 신생 혈관 형성 억제로 인해, 종양 항원을 숙주 항원 제공 경로에 공급할 수 있는 종양 세포 사멸 과정이 유도된다.
PD-1 차단 항체는 또한 Fc 알파 또는 Fc 감마 수용체-발현 효과기 세포를 종양 세포에 표적화시키는 이중 특이적 항체와 함께 사용될 수도 있다[예를 들어, 미국 특허 제5,922,845호 및 동 제5,837,243호 참조]. 이중 특이적 항체는 2개의 별도 항원을 표적화하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 항-Fc 수용체/항-종양 항원(예를 들어, Her-2/neu) 이중 특이적 항체는 종양 위치에 대식 세포를 표적화하는데 사용된다. 이와 같은 표적화는 종양 특이적 반응을 보다 효율적으로 활성화시킬 수 있다. 이러한 반응에 있어서 T 세포 팔(T cell arm)은 PD-1 차단 작용에 의해 증가할 것이다. 대안적으로, 항원은 종양 항원에 결합하는 이중 특이적 항체와 수지상 세포 특이적 세포 표면 마커를 통해 DC에 직접 전달될 수 있다.
종양은 다양한 기작에 의해 숙주의 면역 감시 작용을 회피한다. 이러한 기작 중 다수는 종양에 의해 발현되는 면역 억제성 단백질을 불활성화시킴으로써 극복될 수 있다. 이와 같은 단백질의 예로서는 TGF-베타[Kehrl, J.외 다수(1986) J. Exp. Med. 163: 1037-1050], IL-10[Howard, M. & O'Garra, A. (1992) Immunology Today 13: 198-200], 및 Fas 리간드[Hahne, M.외 다수 (1996) Science 274: 1363-1365]를 포함한다. 이러한 단백질 각각에 대한 항체는 항-PD-1과 함께 사용될 수 있으며, 그 결과 면역 억제제의 효능을 방해하고 숙주에 의한 종양 면역 반응을 촉진하게 된다.
숙주 면역 반응성을 활성화하는데 사용될 수 있는 기타 항체는 항-PD-1과 함께 사용될 수 있다. 이러한 항체로서는 DC 기능과 항원 제시 작용을 활성화하는 수지상 세포의 표면에 있는 분자를 포함한다. 항-CD40 항체는 T 세포 조력 활성을 효과적으로 대체할 수 있으며[Ridge, J.외 다수(1998) Nature 393: 474-478], PD-1 항체와 함께 사용될 수 있다[Ito, N.외 다수 (2000) Immunobiology 201 (5) 527-40]. T 세포 공동 자극 분자 예를 들어, CTLA-4(예를 들어, 미국 특허 제5,811,097호), OX-40(Weinberg, A.외 다수 (2000) Immunol 164: 2160-2169), 4-1BB(Melero, I외 다수 (1997) Nature Medicine 3: 682-685 (1997)), 및 ICOS(Hutloff, A.외 다수 (1999) Nature 397: 262-266)에 대한 항체를 활성화하면, T 세포 활성화 수준을 증가시킬 수도 있다.
조혈 기원에 있어서의 다양한 종양을 치료하기 위해, 현재 골수 이식이 사용되고 있다. 이와 같은 치료 결과, 이식 편 대 숙주 병이 발생하지만, 이식 편 대 종양 반응으로부터 치료 이점을 얻을 수도 있다. PD-1 차단은 종양 특이적 T 세포에 이식된 공여체의 효능을 증가시키는데 사용될 수 있다.
뿐만 아니라, 종양에 대한 항원-특이적 T 세포를 위해, 항원 특이적 T 세포의 세포 외 활성화 및 증식 단계와, 이 세포를 수용체에 선택적으로 이동시키는 단계를 포함하는, 실험을 통한 몇몇 치료 방법이 존재하기도 한다[Greenberg, R. & Riddell, S. (1999) Science 285: 546-51]. 이러한 방법은 또한 감염성 제제 예를 들어, CMV에 대한 T 세포 반응을 활성화하는데에도 사용될 수 있다. 항-PD-1 항체의 존재 하에 일어나는 세포 외 활성화는 선택적으로 이동된 T 세포의 출현 횟수와 활성을 증가시킬 것으로 기대된다.
감염성 질병
본 발명의 기타 방법은 특정 독소 또는 병원체에 노출된 환자를 치료하는데 사용된다. 그러므로, 본 발명의 다른 측면은 개체 내에서 감염성 질병을 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 개체에 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하여, 개체가 감염성 질병에 대해 치료될 수 있도록 만드는 단계를 포함한다. 바람직하게, 항체는 인간 항-인간 PD-1 항체(예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은 인간 항-PD-1 항체 중 임의의 항체)이다. 부가적으로 또는 대안적으로, 상기 항체는 키메라 항체 또는 인간화된 항체일 수 있다.
전술한 바와 같이, 이 항체를 종양에 투여할 때와 유사하게, 항체 매개 PD-1 차단은 단독으로 활용되거나 보조 수단으로서 사용되거나, 또는 백신과 함께 사용될 수 있으며, 그 결과 병원체, 독소 및 자가-항원에 대한 면역 반응을 촉진할 수 있다. 이러한 치료 방법에 의해 특히 유용한 효과를 기대할 수 있는 병원체의 예로서는, 현재 효과적인 백신이 없는 병원체, 또는 종래의 백신이 완전한 효과를 나타내지 못하는 병원체를 포함한다. 그 예로서는 HIV 바이러스, 간염 바이러스(A, B, & C), 인플루엔자 바이러스, 포진 바이러스, 지알디아(Giardia), 말라리아균, 리슈마니아(Leishmania), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 슈도모나스 애어루기노사(Pseudomonas Aeruginosa)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. PD-1 차단은 제제 예를 들어, 감염 도중에 변형된 항원을 제시하는 HIV에 의해 확립된 감염에 특히 유용하다. 이와 같은 신규의 에피토프는 항-인간 PD-1 투여시 외래의 것으로 인지되므로, PD-1을 통한 음성 신호에 의해 약화되지 않는 강력한 T 세포 반응을 유발한다.
본 발명의 방법에 의해 치료 가능한 감염을 일으키는 병원성 바이러스의 몇몇 예로서는, HIV, 간염(A, B 또는 C형), 헤르페스(Herpes) 바이러스(예를 들어, VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II 및 CMV, 엡스타인 바(Epstein Barr) 바이러스), 아데노바이러스(adenovirus), 인플루엔자 바이러스, 플라비바이러스(flaviviruses), 에코바이러스(echovirus), 리노 바이러스(rhino virus), 콕사키 바이러스(coxsackie virus), 코르노바이러스(cornovirus), 호흡기 세포 융합 바이러스(respiratory syncytial virus), 볼거리 바이러스(mumps virus), 로타바이러스(rotavirus), 홍역 바이러스, 루벨라 바이러스(rubella virus), 파르보바이러스(parvovirus), 백시니아 바이러스(vaccinia virus), HTLV 바이러스, 뎅기 바이러스(dengue virus), 파필로마바이러스(papillomavirus), 연속종 바이러스(molluscum virus), 폴리오바이러스(poliovirus), 광견병 바이러스, JC 바이러스 및 아르보바이러스 뇌염 바이러스(arboviral encephalitis virus)를 포함한다.
본 발명의 방법에 의하여 치료 가능한 감염 유발 병원성 박테리아의 몇몇 예로서는, 클라미디아, 리케챠 박테리아, 마이코박테리아, 스타필로코커스, 스트렙토코커스, 뉴모노코커스, 수막염균(meningococcus) 및 코노코커스(conococcus), 클렙시엘라(klebsiella), 프로테우스(proteus), 세라티아(serratia), 슈도모나스(pseudomonas), 레지오넬라(legionella), 디프테리아(diphtheria), 살모넬라(salmonella), 바실러스(bacillus), 콜레라(cholera), 티타누스(tetanus), 보툴리누스 중독(botulism), 탄저(anthrax), 페스트(plague), 렙토스피라병(leptospirosis) 및 라임병(Lymes disease) 박테리아를 포함한다.
본 발명의 방법에 의하여 치료 가능한 감염 유발 병원성 진균의 몇몇 예로서는, 칸디다(Candida)(알비칸스(albicans), 크루세이(krusei), 글라브라타(glabrata), 트로피칼리스(tropicalis) 등), 크립토코커스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 아스퍼질러스(Aspergillus)(푸미가투스(fumigatus), 나이저(niger) 등), 무코랄레스 속(무코(mucor), 앱시디아(absidia), 리조퍼스(rhizophus)), 스포로트릭스 셴키(Sporothrix schenkii), 블라스토마이세스 더마티티디스(Blastomyces dermatitidis), 파라코사이디오이데스 브라실리엔시스(Paracoccidioides brasiliensis), 코사이디오이데스 이미티스(Coccidioides immitis) 및 히스토플라스마 캡슐라툼(Histoplasma capsulatum)을 포함한다.
본 발명의 방법에 의하여 치료 가능한 감염 유발 병원성 기생체의 몇몇 예로서는, 엔타뫼바 히스톨리티카(Entamoeba histolytica), 밸런티디움 콜라이(Balantidium coli), 나에글레리아파울러리(Naegleriafowleri), 아칸타뫼바 종(Acanthamoeba sp.), 지알디아 람비아(Giardia lambia), 크립토스포리듐 종(Cryptosporidium sp.), 뉴모시스티스 카리니(Pneumocystis carinii), 플라스모듐 비백스(Plasmodium vivax), 바베시아 마이크로티(Babesia microti), 트리파노소마 브루세이(Trypanosoma brucei), 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi), 리슈마니아 도노바니(Leishmania donovani), 톡소플라스마 곤디(Toxoplasma gondi) 및 니포스트롱길러스 브라실리엔시스(Nippostrongylus brasiliensis)를 포함한다.
전술한 방법 모두에 있어서, PD-1 차단은 다른 형태의 면역 요법 예를 들어, 시토킨 치료법(예를 들어, 인터페론, GM-CSF, G-CSF, IL-2), 또는 이중 특이적 항체 요법(종양 항원 제시량을 증가시킴)[예를 들어, Holliger (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448; Poljak (1994) Structure 2:1121-1123 참조].
자가 면역 반응
항-PD-1 항체는 자가 면역 반응을 유발 및 증폭시킬 수 있다. 실제로, 종양 세포와 펩티드 백신을 이용하는 항-종양 반응을 유도시킴으로써, 다수의 항-종양 반응에는 항-자가 반응성[항-CTLA-4+ GM-CSF-변형 B16 흑색종에서 관찰되는 색소 탈실(Elsas외 다수(상동)); Trp-2 백신화 마우스에서의 색소 탈실(Overwijk, W.외 다수 (1999) Proc. Natl. Acad Sci. U.S.A. 96: 2982-2987]; TRAMP 종양 세포 백신에 의해 유발되는 자가 면역성 전립샘증(Hurwitz, A. (2000) 상동), 인간 임상 실험시 관찰되는 흑색종 펩티드 항원 백신화 및 피부 색소 탈실(vitilago)[Rosenberg, SA and White, DE (1996) J. Immunother Emphasis Tumor Immunol 19. (1): 81-4]이 관여한다는 사실을 알 수 있었다.
그러므로, 질병 치료를 위해 이와 같은 자기 단백질에 대한 면역 반응을 효과적으로 유발시키는 백신화 방법을 고안하기 위해, 다양한 자기 단백질을 투여함과 아울러 항-PD-1을 차단시키는 방법을 고려할 수 있다. 예를 들어, 알츠하이머병은 뇌 내부에 아밀로이드 침착물 중 Aβ 펩티드가 부적당하게 축적되는 현상을 포함하며; 이 아밀로이드에 대한 항체 반응은 이와 같은 아밀로이드 침착물을 없앨 수 있다[Schenk etal, (1999) Nature 400: 173-177].
기타 자기 단백질은 또한 알레르기 및 천식 치료용 표적 예를 들어, IgE, 및 류마티즘성 관절염 치료용 표적 예를 들어, TNFα로서 사용될 수도 있다. 마지막으로, 다양한 호르몬에 대한 항체 반응은 항-PD-1 항체를 사용함으로써 유도될 수 있다. 생식 호르몬에 대한 항체 반응을 중화시키는 것은 피임에 활용될 수 있다. 특정 종양의 성장에 필요한 호르몬과 기타 가용성 인자에 대한 중화 항체도 또한 가능한 백신화 표적으로 간주될 수도 있다.
항-PD-1 항체를 사용하는 전술한 방법과 유사한 방법은 기타 자기-항원의 부적절한 축적물 예를 들어, 아밀로이드 침착물 예를 들어, 알츠하이머병의 Aβ, 시토킨 예를 들어, TNFα, 및 IgE을 가지는 환자를 치료하기 위해 치료용 자가 면역 반응을 유도하는데 사용될 수 있다.
백신
항-PD-1 항체는 항-PD-1 항체와 목적 항원(예를 들어, 백신)을 함께 투여함으로써, 항원-특이적 면역 반응을 촉진하는데 사용될 수 있다. 그러므로, 본 발명의 다른 측면에서, 본 발명은 개체에서 항원에 대한 면역 반응을 강화하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 개체에 (i) 항원; 및 (ii) 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하여, 개체 내 항원에 대한 면역 반응을 강화시키는 단계를 포함한다. 바람직하게, 상기 항체는 인간의 항-인간 PD-1 항체(예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은 인간 항-PD-1 항체 중 임의의 항체)이다. 부가적으로 또는 대안적으로, 상기 항체는 키메라 항체 또는 인간화된 항체일 수 있다. 항원은 예를 들어, 종양 항원, 바이러스 항원, 박테리아 항원 또는 병원체로부터 유래하는 항원일 수 있다. 이러한 항원의 비 제한적인 예로서는 상기 섹션에 기술된 항원들 예를 들어, 전술한 바와 같은 종양 항원(또는 종양 백신), 또는 전술한 바와 같은 바이러스, 박테리아 또는 기타 병원체로부터 유래하는 항원을 포함한다.
본 발명의 항체 조성물(예를 들어, 인간 모노클로날 항체, 다중 특이적 분자 및 이중 특이적 분자와 면역접합체)을 생체 내 및 시험관 내 투여하는데 적당한 투여 경로에 관하여는 당 업계에 널리 공지되어 있으며, 당 업자에 의하여 선택될 수 있다. 예를 들어, 항체 조성물은 주사(예를 들어, 정맥 내 주사 또는 피하 주사)에 의하여 투여될 수 있다. 사용된 분자의 적당한 투여량은 개체의 나이와 체중, 그리고 항체 조성물의 농도 및/또는 제형에 따라 달라질 것이다.
이미 전술한 바와 같이, 본 발명의 인간 항-PD-1 항체는 하나 이상의 기타 치료제 예를 들어, 세포 독성 제제, 방사능 독성 제제 또는 면역 억제제와 함께 투여될 수 있다. 항체는 제제에 (면역 복합체로서) 결합되어 투여될 수 있거나, 아니면 제제와는 별도로 투여될 수도 있다. 후자(별도 투여)의 경우, 항체는 제제 투여 전, 투여 후 또는 투여와 동시에 투여될 수 있거나, 또는 기타 공지의 치료법 예를 들어, 항암 치료법 예를 들어, 방사능 요법과 함께 투여될 수 있다. 이러한 치료제로서는, 항-신생물 제제 예를 들어, 독소루비신(아드리아마이신), 시스플라틴 블레오마이신 설페이트, 카머스틴, 클로람부실, 디카바진 및 사이클로포스파미드 하이드록시우레아를 포함하며, 이것들은 환자에게 독성을 나타내는 수준 또는 그에 못 미치는 수준으로 사용할 때에만 유효하다. 시스플라틴은 4주에 한 번씩 1회 투여 당 100㎎씩 정맥 내 투여되며, 아드리아마이신은 21일에 한 번씩 1회 투여 당 60∼75㎎씩 정맥 내 투여된다. 본 발명의 인간 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 화학 요법 제제와 함께 투여하면, 인간 종양 세포에 세포 독성 효과를 나타내는 상이한 기작들을 통하여 작용하는 2개의 항암제를 제공하게 된다. 이러한 공동 투여는 종양 세포가 항체에 반응하지 않도록 만드는 종양 세포의 항원성이 변함에 따른 문제점이나 약물에 대한 내성이 생김에 따른 문제점을 해결할 수 있다.
본 발명의 항체 조성물(예를 들어, 인간 항체, 이중 특이적 또는 다중 특이적 분자 또는 면역접합체)과 사용 지침을 포함하는 키트도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 상기 키트는 하나 이상의 부가 시약, 또는 본 발명에 의한 하나 이상의 부가 인간 항체(예를 들어, 제1의 인간 항체와 구별되는 PD-1 항원의 에피토프에 결합하는 상보성 활성을 가지는 인간 항체)를 추가로 포함할 수 있다. 키트는 통상적으로 키트의 내용물을 사용하는 법을 지시하는 표지를 포함한다. 여기서 "표지"란, 키트 상 또는 키트와는 별도로 공급되거나, 또는 이 키트에 첨부되어 있는 임의의 기록 또는 기록된 자료를 포함하는 의미이다.
병행 요법
본 발명은 부분적으로 다음과 같은 실험 데이터를 바탕으로 한다. 마우스 종양 모델(MC38 결장암 및 SA1/N 섬유육종)은 치료용 면역 촉진 항체-항-CTLA-4 및 항-PD-1을 함께 투여하여 생체 내 종양 치료 효능을 관찰하는데 사용되었다. 면역 병행 요법은 종양 세포를 이식함과 동시에(실시예 14 및 17), 또는 종양 세포가 이식된 후 종양이 자리 잡는데 충분한 시간 동안(실시예 15, 16 및 18), 실시되었다. 항체 치료 시기에 상관 없이, 항-CTLA-4 항체 처리만, 그리고 항-PD-1 항체(래트 항-마우스 PD-1이 마우스 면역글로불린 Fc 부위로 변형된 키메라 항체, 실시예 1 참조) 처리만이 행하여 졌을 때에는, MC38 종양 모델에 있어서 종양 성장을 약간 감소시켰음을 알 수 있었다(도 21, 24 및 27 참조). 항-CTLA-4 항체를 단독으로 처리할 경우에는 SA1/N 종양 모델에 꽤 효율적이었는데(도 30d 참조), 이 모델을 통한 병행 연구시에는 항-CTLA-4 항체의 투여량을 평소보다 더 줄여야 했다. 그러나, 항-CTLA-4 항체와 항-PD-1 항체를 함께 처리하였을 때에는, 이들 두 항체 중 어느 하나의 항체만을 처리하였을 때에 비하여, 종양의 성장을 훨씬 많이 감소시켰음을 알 수 있었다(도 21d, 24d, 30f 및 33h∼33j 참조). 뿐만 아니라, 실시예 14, 16 및 18의 결과들은, 항-CTLA-4 항체와 항-PD-1 항체를 함께 처리하였을 때에는, 이들 두 항체 중 어느 하나의 항체만을 처리하였을 때에 비하여, 최적 치료 투여량 이하의 양으로 투여하더라도 종양의 성장에 상당한(상승적인) 영향을 미쳤음을 알 수 있었다[즉, 투여량을 치료 용량 이하의 투여량으로 투여하였을 때, 병행 요법의 경우는 단일 요법의 경우보다 더 효율적이었다]. 어떠한 이론에 국한되지 않았을 때, PD-1 및 CTLA-4 차단에 의한 T 세포 활성화의 역치를 상승시킴으로써, 숙주 내에서의 항-종양 반응은 활성화될 수 있다.
하나의 구체예에서, 본 발명은 과증식성 질병을 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 개체에 PD-1 항체 및 CTLA-4 항체를 투여하는 단계를 포함한다. 추가의 구체예에서, 항-PD-1 항체는 치료 용량 이하의 투여량(subtherapeutic dose)으로 투여되거나, 항-CTLA-4 항체는 치료 용량 이하의 투여량으로 투여되거나, 또는 이 두 항체 모두는 치료 용량 이하의 투여량으로 투여된다. 다른 구체예에서, 본 발명은 면역 자극제를 이용하여 과증식성 질병 치료와 관련된 반대 작용의 사건을 변경시키기 위한 방법을 제공하는데, 이 방법은 항-PD-1 항체와 치료 용량 이하의 투여량의 항-CTLA-4 항체를 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 임의의 구체예에서, 개체는 인간이다. 임의의 구체예에서, 항-CTLA-4 항체로서는 인간 서열 모노클로날 항체 10D1이 있고, 항-PD-1 항체로서는 인간 서열 모노클로날 항체 예를 들어, 17D8, 2D3, 4H1, 5C4 및 4A11이 있다. 인간 서열 모노클로날 항체 17D8, 2D3, 4H1, 5C4 및 4A11은 미국 가 명세서 특허 출원 제60/679,466호에 개시된 바와 같이 분리되고, 구조적으로 특성 규명되었다.
본 발명의 항-CTLA-4 항체 및 항-PD-1 모노클로날 항체(mAb)와 인간 서열 항체는 다양한 기술 예를 들어, 종래의 모노클로날 항체법 예를 들어, 표준적인 체세포 혼성화 기술(Kohler and Milstein (1975) Nature 256:495)에 의해 생산될 수 있다. 모노클로날 항체를 생산하기 위한 임의의 기술 예를 들어, B 림프구의 바이러스 형질 전환법 또는 발암 형질 전환법이 사용될 수 있다. 하이브리도마를 생산하기 위한 하나의 동물 시스템으로서는 쥣과 동물의 시스템이 있다. 마우스에서 하이브리도마를 생산하는 방법은 널리 확립된 방법이다. 융합을 위하여 면역화된 비장 세포를 분리하기 위한 기술과 면역화 방법은 당 업계에 공지되어 있다. 융합 파트너(예를 들어, 쥣과 동물의 골수종 세포) 및 융합 방법도 공지되어 있다[예를 들어, Harlow and Lane (1988) Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor New York 참조].
본 발명의 항-CTLA-4 항체는 인간의 CTLA-4상에 존재하는 에피토프에 결합하여, 이 CTLA-4가 인간 B7 상대 수용체와 상호 작용하는 것을 억제할 수 있다. 인간 CTLA-4와 인간 B7의 상호 작용은 인간 CTLA-4 수용체를 보유하는 T 세포의 불활성화를 초래하는 신호를 전달하기 때문에, 이러한 상호 작용의 길항 작용은 인간 CTLA-4 수용체를 보유하는 T 세포의 활성화를 효과적으로 유도하고 그 양을 증대시키거나 또는 그 기간을 연장시켜 주며, 그 결과, 면역 반응의 지속 기간도 연장되고, 그 정도도 증폭되는 것이다, 항-CTLA-4 항체에 관하여는 미국 특허 제5,811,097호; 동 제5,855,887호; 동 제6,051,227호; PCT 출원 공보 WO 01/14424 및 WO 00/37504; 그리고 미국 특허 공보 2002/0039581에 개시되어 있다. 이와 같은 참고 문헌들 각각은 특히 본원에 항-CTLA-4 항체를 설명하기 위해 참고용으로 인용되어 있는 것이다. 대표적인 임상용 항-CTLA-4 항체로서는 WO 01/14424 및 미국 특허 출원 제09/644,668호에 개시된 바와 같은 인간 모노클로날 항체 10D1이 있다. 항체 10D1은 단독으로 또는 백신, 화학 요법, 또는 인터루킨-2와 함께, 단일 투여 방식 및 복수 투여 방식으로, 500명 이상의 환자 즉, 전이성 흑색종, 전립선 암, 림프종, 신장 세포 암, 유방암, 난소암 및 HIV 진단을 받은 환자에게 투여된다. 본 발명의 방법에 포함되는 기타 항-CTLA-4 항체로서는 예를 들어, 문헌[WO 98/42752; WO 00/37504; 미국 특허 제6,207,156호; Hurwitz외 다수(1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95(17): 10067-10071; Camacho외 다수(2004) J. Clin. Oncology 22(145): Abstract No. 2505 (항체 CP-675206); 및 Mokyr외 다수 (1998) Cancer Res. 58:5301-5304]에 개시된 항체들을 포함한다. 임의의 구체예에서, 본 발명의 방법은 인간 서열 항체 바람직하게는 모노클로날 항체인 항-CTLA-4 항체를 사용하는 것을 포함하며, 다른 구체예에서는 모노클로날 항체 10D1을 사용하는 것을 포함한다.
임의의 구체예에서, 항-CTLA-4 항체는 인간 CTLA-4와 KD 5×10-8 M 이하로 결합하거나, 인간 CTLA-4와 KD 1×10-8 M 이하로 결합하거나, 인간 CTLA-4와 KD 5×10-8 M 이하로 결합하거나, 또는 인간 CTLA-4와 KD 1×10-8 M 이하 및 1×10-10 M 이하로 결합한다.
PD-1 및 CTLA-4의 차단에 의하여 과증식성 질병에 대한 면역 반응을 강화하기 위해서는 항체를 조합하여 사용하는 것이 유용하다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 항체는 인간 항체이다. 예를 들어, 이러한 분자들은 배양액, 시험관 내 또는 생체 외에서 세포에 투여될 수 있거나, 또는 예를 들어, 생체 내에서 인간인 개체에 투여될 수 있으며, 그 결과 다양한 상태로 면역성을 강화시킬 수 있게 된다. 그러므로, 하나의 측면에서, 본 발명은 개체 내 면역 반응을 개질시키는 방법을 제공하는데, 이 방법은 개체에 본 발명의 항체를 조합하여 투여하거나, 또는 이 항체의 항원-결합부를 조합하여 투여하여, 개체 내에서의 면역 반응을 개질시키는 단계를 포함한다. 바람직하게, 상기 반응은 강화, 촉진 또는 상향-조절된다. 다른 구체예에서, 본원은 면역 촉진 치료제로 과증식성 질병을 치료함에 있어서 유발되는 반대 작용의 사건을 변경시키는 방법을 제공하는데, 이 방법은 항-PD-1 항체와 치료 용량 이하의 투여량만큼의 항-CTLA-4 항체를 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
항체에 의해 PD-1과 CTLA-4를 차단하면 환자의 암 세포에 대한 면역 반응을 강화할 수 있다. 본 발명의 항체를 사용하면 성장이 억제되는 암으로서는 통상적으로 면역 요법에 반응성인 암들을 포함한다. 본 발명의 병행 요법으로 인한 치료에 있어서 반응을 나타내는 암의 예로서는 흑색종(예를 들어, 전이성 악성 흑색종), 신장암, 전립선암, 유방암, 결장암 및 폐암을 포함한다. 본 발명의 방법을 이용하였을 때 치료될 수 있는 기타 암의 예로서는, 골 암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부 암, 피부 및 안구 내 악성 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부 암, 위암, 고환암, 자궁암, 나팔관 암종, 자궁 내막 암종, 자궁 경부 암종, 질 암종, 여성 외음부 암종, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 식도암, 소장 암, 내분비 시스템 암, 갑상선 암, 부갑상선 암, 부신 암, 연조직 육종, 요도 암, 음경암, 만성 또는 급성 백혈병 예를 들어, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 어린이 고형 종양, 림프구성 림프종, 방광암, 신장암, 수뇨관암, 신우 암종, 중추 신경계(CNS)의 신생물 형성증, 1차 CNS 림프종, 종양 신생 혈관 형성, 척수 축 종양, 뇌간 교세포종, 뇌하수체 선암종, 카포시 육종, 표피양 암, 편평 상피 세포 암, T 세포 림프종, 환경에 의해 유발되는 암 예를 들어, 석면에 의해 유발되는 암과, 이들 암의 조합을 포함한다. 본 발명은 또한 전이성 암의 치료에 유용하다.
임의의 구체예에서, 본원에 개시된 치료용 항체를 조합하여 약학적으로 허용 가능한 담체 중 단일 조성물로서 동시에 투여할 수 있으며, 또는 약학적으로 허용 가능한 담체 중 항체를 각각 포함하는 별도 조성물로서 동시에 투여할 수 있다. 다른 구체예에서, 치료용 항체는 조합하여 순차 투여될 수 있다. 예를 들어, 항-CTLA-4 항체와 항-PD-1 항체는 순차 투여될 수 있는데, 예를 들어, 항-CTLA-4 항체를 먼저 투여하고 그 다음에 항-PD-1 항체를 투여하거나, 항-PD-1 항체를 먼저 투여하고 그 다음에 항-CTLA-4 항체를 투여할 수 있다. 뿐만 아니라, 만일 병행 요법이 1회 이상 순차 수행되면, 연속 투여시 그 순서는 역으로 바꿀 수 있으며, 아니면 동일한 순서를 유지하되 투여 시점을 각각 따로 하여 항체들을 투여할 수 있고, 연속 투여는 동시에 또는 임의로 조합하여 수행될 수 있는 것이다. 예를 들어, 처음에 항-CTLA-4 항체와 항-PD-1 항체를 동시에 투여할 수 있으며, 그 다음에는 항-CTLA-4 → 항-PD-1의 순서로 연속 투여할 수 있고, 또한 마지막으로는 항-PD-1 → 항-CTLA-4의 순서로 연속 투여할 수 있다. 기타 대표적인 투여 계획은, 제1회 투여[항-PD-1 → 항-CTLA-4] 및 그 이후의 투여를 포함할 수 있다.
임의로, 항-PD-1 항체와 항-CTLA-4 항체를 조합하여 투여할 경우에는 또한 면역원성 제제 예를 들어, 암 세포, 정제된 종양 항원(예를 들어, 재조합 단백질, 펩티드 및 탄수화물 분자), 세포 및 면역 촉진 시토킨을 암호화하는 유전자로 형질 감염된 세포와 함께 투여될 수 있다[He외 다수 (2004) J. Immunol. 173:4919-28]. 사용될 수 있는 종양 백신의 비 제한적인 예로서는 흑색종 항원의 펩티드, 예를 들어, gp100, MAGE 항원, Trp-2, MART1 및/또는 티로시나제의 펩티드, 또는 시토킨 GM-CSF를 발현하도록 형질 감염된 종양 세포(이하 상세히 기술함)를 포함한다.
PD-1과 CTLA-4의 합동 차단 작용은 백신화 과정과 함께 수행될 수 있다. 종양에 대비한 백신화를 위한 다수의 실험 기술이 고안된 바 있다[Rosenberg, S., 2000, Development of Cancer Vaccines, ASCO Educational Book Spring: 60-62; Logothetis, C, 2000, ASCO Educational Book Spring: 300-302; Khayat, D. 2000, ASCO Educational Book Spring: 414-428; Foon, K. 2000, ASCO Educational Book Spring: 730-738; 및 Restifo and Sznol, Cancer Vaccines, Ch. 61, pp. 3023-3043, DeVita외 다수 (eds.), 1997, Cancer: Principles and Practice of Oncology. Fifth Edition 참조]. 이러한 기술 중 하나에 있어서, 백신은 자가 종양 세포 또는 동종 이계 종양 세포를 사용하여 제조된다. 이와 같은 세포성 백신은, 종양 세포가 GM-CSF를 발현하도록 형질 도입될 때 가장 효과적인 것으로 파악된다. GM-CSF는 종양 백신화에 대한 항원 제공시 유효한 활성 인자인 것으로 파악된다[Dranoff외 다수 (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90: 3539-43].
다양한 종양에 있어서 유전자 발현 및 거대 규모의 유전자 발현 패턴을 연구한 결과, 소위 종양 특이적 항원에 관하여 정의를 내릴 수 있었다[Rosenberg (1999) Immunity 10: 281-7]. 다수의 경우에 있어서, 이러한 종양 특이적 항원으로서는, 종양과 이 종양이 유래하는 세포에서 발현되는 분화 항체 예를 들어, 멜라닌 세포 항원인 gp100, MAGE 항원 및 Trp-2가 있다. 더욱 중요한 사실은, 이들 항원의 대다수가 숙주 내에서 발견되는 종양 특이적 T 세포의 표적인 것으로 파악된다는 사실이다. 임의의 구체예에서, 이러한 단백질에 대한 면역 반응을 유발시키기 위해서, 본원에 개시된 항체 조성물을 사용하여 PD-1 및 CTLA-4를 함께 차단시키는 과정은 종양 내 발현되는 재조합 단백질 및/또는 펩티드 군과 함께 활용될 수 있다. 이러한 단백질은 보통 면역 시스템을 자기의 항원으로 간주하므로, 이와 같은 자기 항원에 대해 저항성을 가진다. 종양 항원은 또한 단백질 텔로머라제(염색체의 텔로미어 합성에 필요한 단백질로서, 인간 암에서는 85% 이상 발현되고, 체세포 조직에서는 한정된 수준만큼만 발현됨)를 포함할 수도 있다[Kim외 다수 (1994) Science 266: 2011-2013]. (이러한 체세포 조직은 다양한 방법에 의해 면역 공격으로부터 보호받을 수 있다.) 종양 항원은 또한 2개의 비 관련 서열(즉, 필라델피아 염색체의 bcr-abl) 사이의 융합 단백질, 또는 B 세포 종양으로부터 유래하는 동 기준 표본형을 생성하거나 또는 단백질 서열을 변형시키는 체세포 돌연 변이로 인해 암 세포에서 발현되는 "신-항원(neo-antigen)"일 수도 있다.
기타 종양 백신은 인간 암에 관여하는 바이러스 예를 들어, 인간 유두종 바이러스(HPV), 간염 바이러스(HBV 및 HCV) 및 카포시 헤르페스 육종 바이러스(KHSV)로부터 유래하는 단백질을 포함할 수 있다. PD-1 차단과 함께 활용될 수 있는 종양 특이적 항원의 다른 형태로서는 종양 조직 자체로부터 분리된 정제 열 충격 단백질(HSP)이 있다. 이와 같은 열 충격 단백질은 종양 세포로부터 유래하는 단백질의 단편을 함유하며, 이러한 HSP는 종양의 면역성을 유도하기 위해 항원 제공 세포에 매우 효과적으로 전달된다[Sout & Srivastava(1995) Science 269:1585-1588; Tamura외 다수(1997) Science 278:117-120].
수지상 세포(DC)는 항원-특이적 반응을 프라이밍하는데 사용될 수 있는 유력한 항원 제공 세포이다. DC는 세포 외에서 생산되어, 다양한 단백질 및 펩티드 항원과, 종양 세포 추출물과 함께 로딩될 수 있다[Nestle외 다수 (1998) Nature Medicine 4: 328-332]. DC는 또한 이와 같은 종양 항원들을 발현하는 유전적 수단에 의해 형질 도입될 수도 있다. DC는 또한 면역화를 위해 종양 세포에 직접 융합되기도 한다[Kugler외 다수 (2000) Nature Medicine 6:332-336]. 백신화의 한 방법으로서, DC 면역화는 PD-1 및 CTLA-4의 공동 차단과 효율적으로 연계하여 수행되어, 항-종양 반응을 더욱 강력하게 활성화할 수 있다.
PD-1 및 CTLA-4의 공동 차단은 또한 표준적인 암 치료법과 함께 수행될 수 있다. 예를 들어, PD-1 및 CTLA-4의 공동 차단은 화학 치료 요법과 효율적으로 연계하여 수행될 수 있다. 이러한 경우, 항-PD-1 항체와 항-CTLA-4 항체를 함게 투여했을 때와 마참가지로, 본 발명의 항체와 함께 투여된 임의의 화학 요법 시약의 투여량을 감소시킬 수도 있다[Mokyr, M.외 다수 (1998) Cancer Research 58: 5301-5304]. 이러한 병행법의 예로서는, 흑색종 치료를 위해 디카바진과 항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4 항체를 투여하는 방법이 있다. 이러한 병행법의 다른 예로서는, 흑색종 치료를 위해 인터루킨-2(IL-2)와 함께 항-PD-1 항체와 항-CTLA-4 항체를 투여하는 방법이 있다. PD-1 및 CTLA-4 차단과 화학 요법을 함께 실시하는 방법이 근거로 하고 있는 과학적 이론은, 세포 사멸 즉, 대부분의 화학 요법 화합물의 세포 독성 작용의 결과로 인해, 항원 제공 경로에 있어서 종양 항원의 수준을 증가시킬 수 있다는 것이다. 세포 사멸을 통해 PD-1 및 CTLA-4를 함게 차단함에 따른 상승 효과를 나타낼 수 있는 기타 병행 요법으로서는, 방사선 처치, 수술 및 호르몬 차단법이 있다. 이러한 방법들은 각각 숙주 내 종양 항원의 공급원을 형성한다. 신생 혈관 형성 억제 인자는 PD-1 및 CTLA-4의 공동 차단과 함께 실시될 수 있다. 신생 혈관 억제로 인해 종양 항원을 숙주 항원 제공 경로에 공급할 수 있는 종양 세포 사멸이 유도된다.
PD-1 차단 항체와 CTLA-4 차단 항체는 또한 Fc 알파 또는 Fc 감마 수용체-발현 효과기 세포를 종양 세포에 표적화시키는 이중 특이적 항체와 함께 사용될 수도 있다[예를 들어, 미국 특허 제5,922,845호 및 동 제5,837,243호 참조]. 이중 특이적 항체는 2개의 별도 항원을 표적화하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 항-Fc 수용체/항-종양 항원(예를 들어, Her-2/neu) 이중 특이적 항체는 종양 위치에 대식 세포를 표적화하는데 사용된다. 이와 같은 표적화는 종양 특이적 반응을 보다 효율적으로 활성화시킬 수 있다. 이러한 반응의 T세포 팔은 PD-1 및 CTLA-4의 공동 차단 작용에 의해 증가할 것이다. 대안적으로, 항원은 종양 항원과 수지상 세포 특이적 세포 표면 마커에 결합하는 이중 특이적 항체를 통해 DC에 직접 전달될 수 있다.
다른 구체예에서, 항-PD-1 항체와 항-CTLA-4 항체는 조합하여 항-신생물 항체 예를 들어, 리툭산(Rituxan)®(리툭시맵; rituximab), 허셉틴(Herceptin)®(트라스트주맵; trastuzumab), 벡사(Bexxar)®(토시투모맵; tositumomab), 제발린(Zevalin)®(이브리투모맵; ibritumomab), 캠패스(Campath)®(알렘투주맵; alemtuzumab), 림포시드(Lymphocide)®(에프르투주맵; eprtuzumab), 아바스틴(Avastin)®(베바시주맵) 및 타세바(Tarceva)®(얼로티닙; erlotinib) 등과 함께 사용될 수 있다. 어떠한 이론에도 국한되지 않고, 예를 들어, CTLA-4 또는 PD-1에 의해 매개되는 면역 반응을 증강시키는, 항암 항체 또는 독소에 컨쥬게이트화된 항암 항체는 암 세포(예를 들어, 종양 세포)의 사멸을 유도할 수 있다. 대표적인 구체예에서, 과증식성 질병(예를 들어, 암, 종양)의 치료 방법으로서는 숙주에 의한 항-종양 면역 반응을 증강시킬 수 있는, 항-PD-1 및 항-CTLA-4 항체를 항암 항체와 동시 또는 순차 투여하거나, 임의로 병용 투여하는 방법을 포함할 수 있다.
종양은 다양한 기작에 의해 숙주의 면역 감시 작용을 회피한다. 이러한 기작 중 다수는 종양에 의해 발현되고, 면역 억제성인 단백질의 불활성화에 의해 극복될 수 있다. 이러한 단백질의 예로서는 TGF-β(Kehrl, J.외 다수 (1986) J. Exp. Med. 163: 1037-1050), IL-10(Howard, M. & O'Garra, A. (1992) Immunology Today 13: 198-200), 및 Fas 리간드(Hahne, M.외 다수 (1996) Science 274: 1363-1365)를 포함한다. 다른 구체예에서, 이러한 실체들 각각에 대한 항체는 또한 항-PD-1 및 항-CTLA-4와 함께 투여될 수 있으며, 그 결과 면역 억제제의 효능을 중화시키고, 숙주에 의한 항-종양 면역 반응을 촉진할 수 있다.
숙주의 면역 반응성을 활성화하는데 사용될 수 있는 기타 항체는 또한 항-PD-1 및 항-CTLA-4와 함께 사용될 수도 있다. 이러한 항체로서는 DC 기능과 항원 제시 작용을 활성화하는 수지상 세포의 표면에 존재하는 분자들을 포함한다. 항-CD40 항체는 T 세포 조력 인자 활성을 효과적으로 대체할 수 있으며[Ridge, J.외 다수(1998) Nature 393: 474-478], 항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4 항체와 함께 사용될 수 있다[Ito, N.외 다수 (2000) Immunobiology 201 (5) 527-40]. T 세포 공동 자극 분자 예를 들어, OX-40(Weinberg, A.외 다수 (2000) Immunol 164: 2160-2169), 4-1BB(Melero, I외 다수 (1997) Nature Medicine 3: 682-685 (1997)), 및 ICOS(Hutloff, A.외 다수 (1999) Nature 397: 262-266)도 T 세포 활성화 수준을 증가시킬 수 있다.
조혈 기원에 있어서의 다양한 종양을 치료하기 위해, 현재 골수 이식이 사용되고 있다. 이와 같은 치료 결과, 이식 편 대 숙주 병이 발생하지만, 이식 편 대 종양 반응으로부터 치료 이점을 얻을 수도 있다. PD-1 및 CTLA-4의 공동 차단은 종양 특이적 T 세포에 이식된 공여체의 효능을 증가시키는데 사용될 수 있다.
뿐만 아니라, 종양에 대한 항원-특이적 T 세포를 위해, 항원 특이적 T 세포의 세포 외 활성화 및 증식 단계와, 이 세포를 수용체에 선택적으로 이동시키는 단계를 포함하는, 실험을 통한 몇몇 치료 방법이 존재하기도 한다[Greenberg, R. & Riddell, S. (1999) Science 285: 546-51]. 이러한 방법은 또한 감염성 제제 예를 들어, CMV에 대한 T 세포 반응을 활성화하는데에도 사용될 수 있다. 항-PD-1 항체와 항-CTLA-4 항체의 존재 하에 일어나는 세포 외 활성화는 선택적으로 이동된 T 세포의 출현 횟수와 활성을 증가시킬 것으로 기대된다.
본원에 제시된 바와 같이, 기관 예를 들어, 항-CTLA-4 항체로 처리한 이후의 GI관 및 피부는 면역 촉진성 치료 항체 요법에 따른 면역-관련 반대 작용의 사건[예를 들어, GI관(설사 및 장염) 및 피부(발열 및 소양증)]을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 항-CTLA-4 항체로 처리한 이후, 비-결장 위장관 면역-관련 반대 작용의 사건이 식도(식도염), 십이지장(십이지장염) 및 회장(회장염)에서 발생할 수 있다.
임의의 구체예에서, 본 발명은 면역 촉진제로 과증식성 질병 치료시 유발되는 반대 작용의 사건을 변경시키는 방법을 제공하는데, 이 방법은 개체에 항-PD-1 항체와 치료 용량 이하의 투여량만큼의 항-CTLA-4 항체를 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 환자에게 비-흡수성 스테로이드를 투여함으로써, 면역 촉진성 치료 항체-유발 결장염이나 설사의 발생을 감소시키는 방법을 제공한다. 면역 촉진성 치료 항체를 투여받을 임의의 환자는 이 항체에 의해 유발되는 결장염이나 설사가 발생할 위험이 있기 때문에, 전체 환자 집단은 본 발명에 의한 방법에 따라서 치료하기에 적당하다. 비록 스테로이드를 투여하였을 때에는 염증성 장 질환(IBD)이 치료되고, IBD가 악화되는 것을 막을 수 있었지만, IBD라고 진단받지 않은 환자에 있어서는 이 스테로이드는 상기 IBD를 예방(발병률을 감소)하고자 사용된 것은 아니었다. 스테로이드(비-흡수성 스테로이드) 사용시 심각한 반대 작용의 사건은 이를 예방용으로 사용하고자 하는 의욕을 실추시켰다.
추가의 구체예에서, PD-1과 CTLA-4의 공동 차단 효과(즉, 면역 촉진성 치료 항체와 항-PD-1 및 항-CTLA-4)는 임의의 비-흡수성 스테로이드를 함께 사용하였을 때 배가될 수 있다. 본원에 사용된 "비-흡수성 스테로이드"란, 처음에 광범위한 통과 기작을 진행하는 글루코코르티코이드로서, 간에서의 기작이 진행된 후 생체 적합성이 약 20% 미만으로 낮아지는 스테로이드이다. 본 발명의 하나의 구체예에서, 비-흡수성 스테로이드는 부데소나이드이다. 부데소나이드는 국소-작용성 글루코코르티코이드로서, 경구 투여시 주로 간에 의해 광범위하게 대사화되는 것이다. 엔토코르텍(ENTOCORTEC)®(Astra-Zeneca)은, 결장을 통해 회장으로의 약물 전달을 최적화하기 위해 개발된 부데소나이드의 pH-의존성 및 시간-의존성 경구 투여형이다. 이 엔토코르텍®은 경한 정도로부터 중간 정도의 크론병(회장 및/또는 결장 상부와 관련됨)의 치료를 위해 미국에서 승인받은 것이다. 크론병을 치료할 때 이 엔토코르텍®의 경구 투여량은 통상적으로 6∼9㎎/일이다. 이 엔토코르텍®은 흡수되기 전에 소장에 방출되어, 장 점막에 체류하게 된다. 일단 이것이 장 점막 표적 조직을 통과하면, 이 엔토코르텍®은 간 내 시토크롬 P450 시스템에 의해 극소량의 글루코코르티코이드 활성을 가지는 대사 물질로 광범위하게 대사된다. 그러므로, 생체 적합성이 낮다(약 10%). 부데노사이드의 생체 적합성이 낮기 때문에, 덜 광범위한 초회 통과 대사(first-pass metabolism)를 하는 기타 글루코코르티코이드에 비하여, 치료율이 개선된다. 부데노사이드는 전신-작용성 코르티코스테로이드에 비하여 반대 작용의 사건 예를 들어, 시상하부-뇌하수체 억제 작용을 감소시킨다. 그러나, 이 엔토코르텍®을 장기 투여할 경우, 전신 글루코코르티코이드 효과 예를 들어, 고코티졸증과 아드레날린 억제증이 유발될 수 있다. 문헌[PDR 58th ed. 2004; 608-610]을 참조하시오.
또 다른 구체예에서, PD-1과 CTLA-4의 공동 차단 효과(즉, 면역 촉진성 치료 항체 항-PD-1과 항-CTLA-4)을 비-흡수성 스테로이드와 함께 투여할 경우, 살리실산염도 함께 투여될 수 있다. 살리실산염으로서는 5-ASA 제제 예를 들어, 설파살라진 (아줄피딘(AZULFIDINE)®, Pharmacia & UpJohn); 올살라진(디펜툼(DIPENTUM)®, Pharmacia & UpJohn); 발살라지드(콜라잘(COLAZAL)®, Salix Pharmaceuticals, Inc.); 및 메살라지드(아사콜(ASACOL)®, Procter & Gamble Pharmaceuticals; 펜타사(PENTASA)®, Shire US; 캐너사(CANASA)®, Axcan Scandipharm, Inc.; 로와사(ROWASA)®, Solvay)를 포함한다.
본 발명의 방법에 따라서, 항-PD-1 및 항-CTLA-4 항체, 그리고 비-흡수성 스테로이드와 함께 투여되는 살리실산염은, 면역 촉진성 항체에 의해 유도되는 결장염의 발생을 감소시키기 위해 비-흡수성 스테로이드와 함께 동시에 투여되거나 또는 순차 투여될 수 있다. 그러므로, 예를 들어, 본 발명에 따른, 면역 촉진성 항체에 의해 유도되는 결장염의 발생을 감소시키는 방법은, 살리실산염과 비-흡수성 스테로이드를 동시에 또는 순차 투여하는 단계(예를 들어, 비-흡수성 스테로이드를 투여한 후 6시간 경과시 살리실산염을 투여), 또는 이들 물질들을 임의의 방식으로 조합하여 투여하는 단계를 포함한다. 뿐만 아니라, 본 발명에 따르면, 살리실산염과 비-흡수성 스테로이드는 동일한 경로에 의해 투여될 수 있거나(예를 들어, 둘 다 경구 투여 경로에 의해 투여될 수 있거나), 또는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있으며(예를 들어, 살리실산염은 경구 투여되고, 비-흡수성 스테로이드는 직장 내 투여될 수 있으며), 이 경우, 항-PD-1 항체와 항-CTLA-4 항체를 투여하는데 사용되는 경로(들)는 상이할 수 있다.
본 발명은 본 발명을 추가로 제한하는 것으로 해석되어서는 안 되는 이하 실시예에 의해 더욱 상세히 기술될 수 있다. 본원에 전체적으로 인용된 참고 문헌, 특허 및 공개된 특허 출원 및 도면들은 본원에 참고용으로 인용되어 있는 것이다.
도 1a는 17D8 인간 모노클로날 항체의 중쇄 가변부의 아미노산 서열(서열 번호 1) 및 뉴클레오티드 서열(서열 번호 57)을 나타내는 것이다. CDR1(서열 번호 15), CDR2(서열 번호 22) 및 CDR3(서열 번호 29) 부위에는 밑줄을 그어 표시하였으며, V, D 및 J 생식 계열 유도체도 표시하였다.
도 1b는 17D8 인간 모노클로날 항체의 경쇄 가변부의 아미노산 서열(서열 번호 8) 및 뉴클레오티드 서열(서열 번호 64)을 나타내는 것이다. CDR1(서열 번호 36), CDR2(서열 번호 43) 및 CDR3(서열 번호 50) 부위에는 밑줄을 그어 표시하였으며, V 및 J 생식 계열 유도체도 표시하였다.
도 2a는 2D3 인간 모노클로날 항체의 중쇄 가변부의 아미노산 서열(서열 번호 2) 및 뉴클레오티드 서열(서열 번호 58)을 나타내는 것이다. CDR1(서열 번호 16), CDR2(서열 번호 23) 및 CDR3(서열 번호 30) 부위에는 밑줄을 그어 표시하였으며, V 및 J 생식 계열 유도체도 표시하였다.
도 2b는 2D3 인간 모노클로날 항체의 경쇄 가변부의 아미노산 서열(서열 번호 9) 및 뉴클레오티드 서열(서열 번호 65)을 나타내는 것이다. CDR1(서열 번호 37), CDR2(서열 번호 44) 및 CDR3(서열 번호 51) 부위에는 밑줄을 그어 표시하였으며, V 및 J 생식 계열 유도체도 표시하였다.
도 3a는 4H1 인간 모노클로날 항체의 중쇄 가변부의 아미노산 서열(서열 번호 3) 및 뉴클레오티드 서열(서열 번호 59)을 나타내는 것이다. CDR1(서열 번호 17), CDR2(서열 번호 24) 및 CDR3(서열 번호 31) 부위에는 밑줄을 그어 표시하였으며, V 및 J 생식 계열 유도체도 표시하였다.
도 3b는 4H1 인간 모노클로날 항체의 경쇄 가변부의 아미노산 서열(서열 번호 10) 및 뉴클레오티드 서열(서열 번호 66)을 나타내는 것이다. CDR1(서열 번호 38), CDR2(서열 번호 45) 및 CDR3(서열 번호 52) 부위에는 밑줄을 그어 표시하였으며, V 및 J 생식 계열 유도체도 표시하였다.
도 4a는 5C4 인간 모노클로날 항체의 중쇄 가변부의 아미노산 서열(서열 번호 4) 및 뉴클레오티드 서열(서열 번호 60)을 나타내는 것이다. CDR1(서열 번호 18), CDR2(서열 번호 25) 및 CDR3(서열 번호 32) 부위에는 밑줄을 그어 표시하였으며, V 및 J 생식 계열 유도체도 표시하였다.
도 4b는 5C4 인간 모노클로날 항체의 경쇄 가변부의 아미노산 서열(서열 번호 11) 및 뉴클레오티드 서열(서열 번호 67)을 나타내는 것이다. CDR1(서열 번호 39), CDR2(서열 번호 46) 및 CDR3(서열 번호 53) 부위에는 밑줄을 그어 표시하였으며, V 및 J 생식 계열 유도체도 표시하였다.
도 5a는 4A11 인간 모노클로날 항체의 중쇄 가변부의 아미노산 서열(서열 번호 5) 및 뉴클레오티드 서열(서열 번호 61)을 나타내는 것이다. CDR1(서열 번호 19), CDR2(서열 번호 26) 및 CDR3(서열 번호 33) 부위에는 밑줄을 그어 표시하였으며, V 및 J 생식 계열 유도체도 표시하였다.
도 5b는 4A11 인간 모노클로날 항체의 경쇄 가변부의 아미노산 서열(서열 번호 12) 및 뉴클레오티드 서열(서열 번호 68)을 나타내는 것이다. CDR1(서열 번호 40), CDR2(서열 번호 47) 및 CDR3(서열 번호 54) 부위에는 밑줄을 그어 표시하였으며, V 및 J 생식 계열 유도체도 표시하였다.
도 6a는 7D3 인간 모노클로날 항체의 중쇄 가변부의 아미노산 서열(서열 번호 6) 및 뉴클레오티드 서열(서열 번호 62)을 나타내는 것이다. CDR1(서열 번호 20), CDR2(서열 번호 27) 및 CDR3(서열 번호 34) 부위에는 밑줄을 그어 표시하였으며, V 및 J 생식 계열 유도체도 표시하였다.
도 6b는 7D3 인간 모노클로날 항체의 경쇄 가변부의 아미노산 서열(서열 번호 13) 및 뉴클레오티드 서열(서열 번호 69)을 나타내는 것이다. CDR1(서열 번호 41), CDR2(서열 번호 48) 및 CDR3(서열 번호 55) 부위에는 밑줄을 그어 표시하였으며, V 및 J 생식 계열 유도체도 표시하였다.
도 7a는 5F4 인간 모노클로날 항체의 중쇄 가변부의 아미노산 서열(서열 번호 7) 및 뉴클레오티드 서열(서열 번호 63)을 나타내는 것이다. CDR1(서열 번호 21), CDR2(서열 번호 28) 및 CDR3(서열 번호 35) 부위에는 밑줄을 그어 표시하였으며, V 및 J 생식 계열 유도체도 표시하였다.
도 7b는 5F4 인간 모노클로날 항체의 경쇄 가변부의 아미노산 서열(서열 번호 14) 및 뉴클레오티드 서열(서열 번호 70)을 나타내는 것이다. CDR1(서열 번호 42), CDR2(서열 번호 49) 및 CDR3(서열 번호 56) 부위에는 밑줄을 그어 표시하였으며, V 및 J 생식 계열 유도체도 표시하였다.
도 8은 17D8, 2D3, 4H1, 5C4 및 7D3의 중쇄 가변부의 아미노산 서열과 인간 생식 계열 VH 3-33 아미노산 서열(서열 번호 71)의 배열을 나타내는 것이다.
도 9는 17D8, 2D3 및 7D3의 경쇄 가변부의 아미노산 서열과 인간 생식 계열 Vκ L6 아미노산 서열(서열 번호 73)의 배열을 나타내는 것이다.
도 10은 4H1 및 5C4의 경쇄 가변부의 아미노산 서열과 인간 생식 계열 Vκ L6 아미노산 서열(서열 번호 73)의 배열을 나타내는 것이다.
도 11은 4A11 및 5F4의 중쇄 가변부의 아미노산 서열과 인간 생식 계열 VH 4-39 아미노산 서열(서열 번호 72)의 배열을 나타내는 것이다.
도 12는 4A11 및 5F4의 경쇄 가변부의 아미노산 서열과 인간 생식 계열 Vκ L15 아미노산 서열(서열 번호 74)의 배열을 나타내는 것이다.
도 13a∼도 13b는 인간 PD-1에 대해 생성된 인간 모노클로날 항체인 5C4와 4H1이 전장 인간 PD-1으로 형질 감염된 CHO 세포의 세포 표면에 결합함을 입증하는 유동성 혈구 계측 실험의 결과를 나타내는 것이다. 도 13a는 5C4에 대한 유동성 혈구 계측 그래프를 나타내는 것이다. 도 13b는 4H1에 대한 유동성 혈구 계측 그래프를 나타내는 것이다. 가는 선은 CHO 세포에 결합함을 나타내는 것이고, 굵은 선은 CHO hPD-1 세포에 결합함을 나타내는 것이다.
도 14는 인간 PD-1에 대해 생성된 인간 모노클로날 항체인 17D8, 2D3, 4H1, 5C4 및 4A11이 PD-1에 특이적으로 결합하며, CD28 군의 다른 일원에는 결합하지 않음을 입증하는 그래프를 나타내는 것이다.
도 15a∼도 15c는 인간 PD-1에 대해 생성된 인간 모노클로날 항체인 4H1과 5C4가 세포 표면상의 PD-1에 결합함을 입증하는 유동성 혈구 계측 실험 결과를 나타내는 것이다. 도 15a는 항체가 활성화된 인간 T 세포에 결합함을 나타내는 것이다. 도 15b는 항체가 사이노몰거스 원숭이 T 세포에 결합함을 나타내는 것이다. 도 15c는 항체가 PD-1을 발현하는 CHO 형질 감염 세포에 결합함을 나타내는 것이다.
도 16a∼도16c는 인간 PD-1에 대한 인간 모노클로날 항체가 혼합 림프구 반응 검정법에서 T 세포 증식, IFN-감마 분비 및 IL-2 분비를 촉진함을 입증하는 실험의 결과를 나타내는 것이다. 도 16a는 농도 의존성 T 세포 증식을 나타내는 막대 그래프이고; 도 16b는 농도 의존성 IFN-감마 분비를 나타내는 막대 그래프이며; 도 16c는 농도 의존성 IL-2 분비를 나타내는 막대 그래프이다.
도 17a∼도 17b는 인간 PD-1에 대한 인간의 모노클로날 항체가, PD-1을 발현하는 CHO 형질 감염 세포에 PD-L1 및 PD-L2가 결합하는 것을 차단함을 입증하는 유동성 혈구 계측 실험의 결과를 나타내는 것이다. 도 17a는 항체가 PD-L1의 결합을 억제함을 나타내는 그래프이고; 도 17b는 항체가 PD-L2의 결합을 억제함을 나타내는 그래프이다.
도 18은 인간 PD-1에 대한 인간 모노클로날 항체가 T 세포의 세포 자살을 촉진하지 않음을 나타내는 유동성 혈구 계측 실험의 결과를 나타내는 것이다.
도 19는 PBMC가 CMV 용해물 및 항-PD-1으로 촉진될 때, 항-PD-1 HuMab이 CMV-양성 공여체로부터 유래하는 PBMC에 의한 IFN-감마 분비에 미치는 영향이 농도 의존성임을 입증하는 실험의 결과를 나타내는 것이다.
도 20은 마우스 종양을 항-PD-1 항체로 생체 내 처리하면 이 종양의 성장을 억제한다는 사실을 입증하는, 마우스 모델 시스템에서의 종양 성장 실험 결과를 나타내는 것이다.
도 21a∼도 21d는 MC38 결장 종양 세포(PD-L1-)가 이식된 각각의 마우스에서의 경시적 종양 부피와, 같은 날 다음과 같은 치료제 중 어느 하나를 처리하였을 때의 결과를 나타내는 것이다: (A) 마우스 IgG(대조군), (B) 항-CTLA-4 항체, (C) 항-PD-1 항체, 및 (D) 항-CTLA-4 항체 및 항-PD-1 항체. 실시예 13에 기술한 바와 같이, 실험 개시 후 3일, 6일 및 10일에 마우스에 항체를 처리한 후의 종양 부피의 변화를 60일에 걸쳐 관찰하였다.
도 22는 도 21에 나타낸 마우스의 평균 종양 부피를 나타내는 것이다.
도 23은 도 21에 나타낸 마우스의 종양 부피의 중앙값을 나타내는 것이다.
도 24a∼도 24d는 MC38 결장 종양 세포(PD-L1-)가 이식된 각각의 마우스에서의 경시적 종양 부피와, 다음과 같은 치료제를 처리한 후 1주일 경과하였을 때의 결과를 나타내는 것이다: (A) 마우스 IgG(대조군), (B) 항-CTLA-4 항체, (C) 항-PD-1 항체 및 (D) 항-CTLA-4 항체 및 항-PD-1 항체. 처리 후 제1일 경과시의 종양 부피는 약 315 ㎣였다. 실시예 14에 기술된 바와 같이 제3일, 제6일 및 제10일 경과시 마우스에 항체를 투여하였다.
도 25는 도 24에 나타낸 마우스의 평균 종양 부피를 나타내는 것이다.
도 26은 도 24에 나타낸 마우스의 종양 부피의 중앙값을 나타내는 것이다.
도 27은 MC38 결장 종양 세포(PD-L1-)가 이식된 각각의 마우스에서의 경시적 종양 부피의 평균(제7일)과, (실시예 15에 기술된 바와 같이) 이식 후 제0일, 제3일, 제6일 및 제10일 경과시 다음과 같은 치료제 중 어느 하나를 처리하였을 때의 결과를 나타내는 것이다: (A) 마우스 IgG(대조군)(20 ㎎/kg, X20) (B) 항-PD-1 항체(10 ㎎/kg) 및 마우스 IgG(10 ㎎/kg)(P10X10), (C) 항-CTLA-4 항체(10 ㎎/kg) 및 마우스 IgG(10 ㎎/kg)(C10X10), (D) 항-CTLA-4 항체 및 항-PD-1 항체(각각 10 ㎎/kg)(C10P10), (E) 항-CTLA-4 항체 및 항-PD-1 항체(각각 3 ㎎/kg)(C3P3), 및 (F) 항-CTLA-4 항체 및 항-PD-1 항체(각각 1 ㎎/kg)(C1P1). 마우스 군 중 2개의 군에는 각각 다음과 같은 항체를 연속 처리하였다: (G) 항-CTLA-4 항체(10 ㎎/kg, 제0일), 항-CTLA-4 항체(10 ㎎/kg, 제3일), 항-PD-1 항체(10 ㎎/kg, 제6일), 및 항-PD-1 항체(10 ㎎/kg, 제10일)(C1OC10P10P1O); 및 (H) 항-PD-1 항체(10 ㎎/kg, 제0일), 항-PD-1 항체(10 ㎎/kg, 제3일), 항-CTLA-4 항체(10 ㎎/kg, 제6일), 및 항-CTLA-4 항체(10 ㎎/kg, 제10일) (10 ㎎/kg, 제10일)(P10P1OC1OC10).
도 28은 도 27에 나타낸 마우스의 평균 종양 부피를 나타내는 것이다.
도 29는 도 27에 나타낸 마우스 종양 부피의 중앙값을 나타내는 것이다.
도 30a∼도 30f는 SA1/N 섬유 육종 세포(PD-L1-)를 이식한 각각의 마우스에 있어서의 경시적 종양 부피와, 다음과 같은 치료제 중 어느 하나를 처리한 후 제1일 경과시의 종양 부피를 나타내는 것이다: (A) PBS(비이클 대조군), (B) 마우스 IgG(항체 대조군, 10 ㎎/kg), (C) 항-PD-1 항체(10 ㎎/kg), (D) 항-CTLA-4 항체(10 ㎎/kg), (E) 항-CTLA-4 항체(0.2 ㎎/kg), (F) 항-PD-1 항체(10 ㎎/kg) 및 항-CTLA-4 항체(0.2㎎/㎏). 실시예 16에 기술된 바와 같이, 실험 개시 후 제4일, 제7일 및 제11일 경과시 마우스에 항체를 처리한 후의 종양의 부피를 41일에 거쳐서 관찰하였다.
도 31은 도 29에 나타낸 마우스의 평균 종양 부피를 나타내는 것이다.
도 32는 도 29에 나타낸 마우스 종양 부피의 중앙값을 나타내는 것이다.
도 33a∼도 33j는 SA1/N 섬유 육종 세포(PD-L1-)를 이식한 각각의 마우스에 있어서의 경시적 종양 부피와, 이식 후 제7일, 제10일, 제13일 및 제17일 경과시(실시예 17에 기술된 바와 같이) 다음과 같은 치료제 중 어느 하나를 처리한 후의 종양 부피를 나타내는 것이다: (A) PBS(비이클 대조군), (B) 마우스 IgG(항체 대조군, 10 ㎎/kg), (C) 항-CTLA-4 항체(0.25 ㎎/kg), (D) 항-CTLA-4 항체(0.5 ㎎/kg), (E) 항-CTLA-4 항체(5 ㎎/kg), (F) 항-PD-1 항체(3 ㎎/kg), (G) 항-PD-1 항체(10 ㎎/kg), (H) 항-PD-1 항체(10 ㎎/kg) 및 항-CTLA-4 항체(0.25 ㎎/kg), (I) 항-PD-1 항체(10 ㎎/kg) 및 항-CTLA-4 항체(0.5 ㎎/kg), 및 (F) 항-PD-1 항체(3 ㎎/kg) 및 항-CTLA-4 항체(0.5 ㎎/kg). 처리 후 제1일 경과시 종양 부피는 약 110㎣였다.
도 34는 도 33에 나타낸 마우스의 평균 종양 부피를 나타내는 것이다.
도 35는 도 33에 나타낸 마우스 종양 부피의 중앙값을 나타내는 것이다.
도 36a 및 도 36b는 SA1/N 섬유 육종 세포(PD-L1-)를 이식한 각각의 마우스에 있어서의 경시적 종양 부피와, 이식 후 제10일, 제13일, 제16일 및 제19일 경과시(실시예 17에 기술된 바와 같이) 다음과 같은 치료제 중 어느 하나를 처리한 후의 종양 부피를 나타내는 것이다: (A) 마우스 IgG(항체 대조군, 10 ㎎/kg) 또는 (B) 항-PD-1 항체(10 ㎎/kg) 및 항-CTLA-4 항체(1 ㎎/kg). 처리 첫날 종양 부피는 약 250㎣였다.
도 37은 도 36에 나타낸 마우스의 평균 종양 부피를 나타내는 것이다.
도 38은 도 36의 마우스 종양 부피의 중앙값을 나타내는 것이다.
도 39는 도 33 및 도 36에 나타낸 종양 부피로부터 계산된 종양 억제율의 평균값 및 중앙값을 나타내는 것이다.
도 40a∼도 40b는 RENCA 신장 선암종 세포(PD-L1+)를 피하 주입한 BALB/c 마우스에 있어서의 종양 부피[Murphy and Hrushesky (1973) J. Natl. Cancer Res. 50:1013-1025](제12일 경과시)와, 이와 같이 주입한 후 제0일, 제3일, 제6일 및 제9일 경과시 다음과 같은 치료제 중 하나를 복막 내 주입하였을 때의 결과를 나타내는 것이다: (A) 마우스 IgG(항체 대조군, 20 ㎎/kg), (B) 항-PD-1 항체(10 ㎎/kg), (C) 항-CTLA-4 항체(10 ㎎/kg), 및 (D) 항-PD-1 항체(10 ㎎/kg)와 항-CTLA-4 항체(10 ㎎/kg)의 공동 투여. 처리 첫날 종양 부피는 약 115㎣였다.
도 41은 마우스 PD-L2-Fc 융합 단백질과 마우스 PD-1(mPD-1)의 결합이 투여량 의존 방식으로 항-mPD-1 항체 4H2에 의해 차단됨을 나타내는 것이다. 결합 여부는 FITC-표지화 당나귀-항-래트 IgG의 형광도를 ELISA로 측정함으로써 검출된다. MFI(평균 형광 강도)가 클수록 결합 정도도 컸다.
도 42는 고정화된 mPD-1-Fc 융합 단백질에 대한 항-mPD-1 항체의 결합 곡선을 ELISA를 통해 나타낸 것이다.
도 43은 mPD-1-발현 CHO 세포에 대한 래트 항-mPD-1 항체 4H2.B3의 결합 곡선을 나타내는 것이다. 결합 여부는 FITC 컨쥬게이트화된 당나귀-항-래트 IgG을 사용하여 검출되었으며, 그 결과를 FACS(MFI)에 의해 측정하였다.
도 44는 항-mPD-1 항체 4H2.B3의 농도를 증가시킬 때, mPD-1-발현 CHO 세포와 mPD-L1-hFc 융합 단백질의 결합 곡선을 나타내는 것이다. 결합 여부는 FITC 컨쥬게이트화된 염소-항-인간 IgG을 사용하여 검출되었으며, 그 결과를 FACS(MFI)에 의해 측정하였다.
도 45는 키메라 래트:마우스 항-mPD-1 항체 4H2의 경우와 비교하였을 때, 항-mPD-1 항체 4H2.B3와 mPD-1-발현 CHO 세포의 결합 곡선을 나타내는 것이다.
도 46은 래트 항-mPD-1 항체 4H2.B3 또는 키메라 래트:마우스 항-mPD-1 항체 4H2의 농도를 증가시킬 때, mPD-1-발현 CHO 세포와 mPD-L1-hFc 융합 단백질의 결합 곡선을 나타내는 것이다.
도 47은 항-PD-1 항체로 미리 처리하고, SA1/N 섬유육종 세포(PD-L1-)를 다시 접종한 무 종양 마우스의 평균 종양 부피를 나타내는 것이다. SA1/N 섬유육종 세포(PD-L1-)를 이식한 원래 마우스(대조군, 미리 접종하였거나 처리하지 않은 마우스)의 평균 종양 부피도 나타내었다.
도 48은 MC38 결장 종양 세포(PD-L1-)를 이식한 후 항-PD-1 항체를 처리하였거나, 또는 항-PD-1 항체와 항-CTLA-4 항체를 함께 처리하고, 처음 처리시보다 10배 더 많은 양의 MC38 결정 종양 세포를 재이식하였을 때 생존한, 무 종양 마우스에 있어서의 경시적 종양 부피 변화를 나타내는 것이다. MC38 결장 종양 세포를 이식한 원래 마우스(대조군, 미리 접종하였거나 처리하지 않은 마우스)의 평균 종양 부피도 나타내었다.
도 49는 도 48에 나타낸 마우스의 평균 종양 부피를 나타내는 것이다.
도 50은 CT26 결장 종양 세포를 이식한 각각의 마우스에 있어서 경시적 평균 종양 부피를 나타내는 것이다.
도 51a∼도 51b는 인간 PD-1에 대한 인간 모노클로날 항체가 T 조절 세포를 함유하는 배양액 중 T 세포 증식 및 IFN-감마 분비를 촉진함을 입증하는 실험 결과를 나타내는 것이다. 도 50a는 HuMAb 5C4를 이용한 농도 의존성 T 세포 증식 결과를 나타내는 막대 그래프이고; 도 50b는 HuMAb 5C4를 이용한 농도 의존성 IFN-감마 분비 결과를 나타내는 막대 그래프이다.
도 52a∼도 52b는 인간 PD-1에 대한 인간 모노클로날 항체가 활성화된 T 세포를 함유하는 배양액 중 T 세포 증식 및 IFN-감마 분비를 촉진함을 입증하는 실험 결과를 나타내는 것이다. 도 51a는 HuMAb 5C4를 이용한 농도 의존성 T 세포 증식 결과를 나타내는 막대 그래프이고; 도 51b는 HuMAb 5C4를 이용한 농도 의존성 IFN-감마 분비 결과를 나타내는 막대 그래프이다.
도 53은 인간 모노클로날 항-PD-1 항체가 항-PD-1 항체의 Fc 부위와 관련하여 ADCC 농도-의존적 방식으로 인간의 활성화된 T 세포를 사멸함을 입증하는 항체 의존성 세포 독성(ADCC) 검정법의 결과를 나타내는 것이다.
도 54는 인간 모노클로날 항-PD-1 항체가 CDC 농도-의존적 방식으로 인간의 활성화된 T 세포를 사멸시키지 않음을 입증하는 보체 의존적 세포 독성(CDC) 검정법의 결과를 나타내는 것이다.
실시예 1: PD-1에 대한 인간 모노클로날 항체의 생성
항원
항원 즉 (i) PD-1의 세포 외 부분을 포함하는 재조합 융합 단백질과, (ii) 막 결합 전장 PD-1 둘 다를 항원으로서 이용한 면역화 방법. 상기 두 항원은 CHO 세포주 내에서의 재조합 형질 감염 방법에 의해 생산되었다.
트랜스게닉 HuMab 및 KM 마우스™
HuMab 트랜스게닉 마우스의 HCo7 변종과 트랜스게닉 트랜스 염색체 마우스의 KM 변종(이들은 각각 인간 항체 유전자를 발현함)을 사용하여, 전체가 인간의 것인 모노클로날 항체(PD-1에 대한 항체)를 제조하였다. 상기 각각의 마우스 변종에 있어서, 내인성 마우스 카파 경쇄 유전자는 열성 동형 상태로 파괴되었으며[Chen외 다수 (1993) EMBO J. 12:811-820], 내인성 마우스 중쇄 유전자는 PCT 공보 WO 01/09187의 실시예 1에 기술된 바와 같이 열성 동형 상태로 파괴되었다. 이들 마우스 변종은 각각 인간 카파 경쇄 트랜스유전자인 KCo5를 보유한다[Fishwild외 다수 (1996) Nature Biotechnology 14:845-851]. HCo7 변종은 HCo7 인간 중쇄 트랜스유전자를 보유한다[미국 특허 제5,545,806호; 동 제5,625,825호; 및 동 제5,545,807호]. KM 변종은 SC20 트랜스 염색체를 보유한다[PCT 공보 WO 02/43478].
HuMab 및 KM 면역화
전체가 인간의 것인 모노클로날 항체(PD-1에 대한 항체)를 생산하기 위하여, HuMab 마우스와 KM 마우스™를, 정제된 재조합 PD-1 융합 단백질과 PD-1-형질 감염 CHO 세포(항원)로 면역화하였다. HuMab 마우스에 관한 일반적인 면역화 과정에 관하여는 문헌[Lonberg, N.외 다수 (1994) Nature 368(6474): 856-859; Fishwild, D.외 다수 (1996) Nature Biotechnology 14: 845-851 및 PCT 공보 WO 98/24884]에 개시되어 있다. 항원을 처음 주입할 때의 마우스 나이는 6∼16주령이었다. PD-1 융합 단백질 항원의 정제된 재조합 제제(5∼50㎍) 및 5∼10×106개의 세포를 사용하여 HuMab 마우스와 KM 마우스™를 복막 내, 피하(Sc) 주사 또는 다리에 주사함으로써 면역화시켰다.
트랜스게닉 마우스에 완전 프룬트 애쥬반트 또는 리비(Ribi) 애쥬반트 중 항원을 복막 내 주사한 후, 다시 불완전 프룬트 애쥬반트 또는 리비 애쥬반트 중 항원을 3∼21일 동안 복막 내 주사하여(총 11회 이하로 면역화함), 이 마우스를 2회 면역화시켰다. 안와 후방 채혈에 의해 면역 반응을 관찰하였다. ELISA(이하에 기술함)에 의해 혈장을 스크리닝하였으며, 충분한 적정량의 항-PD-1 인간 면역글로불린을 투여한 마우스를 융합용으로 사용하였다. 마우스에 항원을 정맥 내 주사하여 면역력을 강화한 후, 제3일 경과시 이 마우스를 안락사시키고 비장을 제거하였다. 통상적으로 각 항원 당 10∼35회 융합을 수행하였다. 각 항원에 대해 수십 마리의 마우스를 면역화하였다.
항-PD-1 항체를 생산하는 HuMab 마우스 또는 KM 마우스™의 선택
PD-1에 결합하는 항체를 생산하는 HuMab 마우스와 KM 마우스™를 선택하기 위해, 면역화된 마우스로부터 유래하는 혈청을 문헌[Fishwild, D.외 다수 (1996)]에 기술된 바와 같이 ELISA로 테스트하였다. 요약하면, 미세 역가 평판을, 형질 전환된 CHO 세포(PBS 중 1∼2㎍/㎖)로부터 정제된 재조합 PD-1 융합 단백질로 코팅시키고(100㎕/웰), 이를 4℃에서 밤새도록 항온 처리한 다음, PBS/Tween중 5%의 소 태아 혈청(0.05%) 200㎕/웰로 블로킹하였다. PD-1-면역화 마우스로부터 얻은 혈청 희석액을 각각의 웰에 첨가하고, 이를 상온에서 1∼2 시간 동안 항온 처리하였다. 이 평판을 PBS/Tween으로 세척한 다음, 호오스래디쉬 퍼옥시다제(HRP)와 컨쥬게이트화된 염소-항-인간 IgG 폴리클로날 항체와 함께 1시간 동안 실온에서 항온 처리하였다. 세척한 다음, 이 평판을 ABTS 기질(Sigma, A-1888, 0.22 ㎎/㎖)로 전개시키고, OD 415∼495에서 분광 측정계로 분석하였다. 항-PD-1 항체의 역가가 가장 높았던 마우스를 융합용으로 사용하였다. 이하에 기술된 바와 같이 융합을 수행하였으며, 하이브리도마 상청액은 ELISA로 항-PD-1 활성에 대해 테스트하였다.
PD-1에 대한 인간 모노클로날 항체를 생산하는 하이브리도마의 제조
표준적인 프로토콜을 바탕으로 하는 PEG를 이용하거나, 또는 사이토 펄스(Cyto Pulse) 대형 챔버 세포 융합 전기 전공기(Cyto Pulse Sciences, Inc., Glen Burnie, MD)를 사용하는 전기장계 전기 융합법에 의해서, HuMAb 또는 KM 마우스로부터 분리한 마우스 비장 세포를 마우스 골수종 세포에 융합시켰다. 이후, 결과로 생성된 하이브리도마를 항원-특이적 항체 생산 여부에 대해 스크리닝하였다. 면역화된 마우스로부터 얻은 비장 세포의 단일 세포 현탁액을 SP 2/0 비-분비형 마우스 골수종 세포(ATCC, CRL 1581) 1/4에 50% PEG(Sigma)와 함께 융합하였다. 세포를 약 1×105의 밀도로 편평 바닥 미세 역가 평판 상에 도말한 다음, 10% 소 클론 혈청, 10% P388D1(ATCC, CRL TIB-63) 컨디셔닝 배지, DEME(Mediatech, CRL 10013; 고 농도의 글루코스, L-글루타민 및 피루브산나트륨 포함) 중 3∼5% 오리겐(IGEN) + 5mM HEPES, 0.055 mM 2-머캅토에탄올, 50 ㎎/㎖ 겐타마이신 및 1×HAT(Sigma, CRL P-7185)를 함유하는 선택 배지 중에서 2주 동안 항온 처리하였다. 약 1∼2주 경과 후, 세포를, HAT를 HT로 바꾼 배지 중에서 배양하였다. 이후 각각의 웰을 인간 항-PD-1 모노클로날 IgG 항체에 대해 ELISA로 스크리닝하였. 일단 과도한 하이브리도마 성장이 일어나면, 배지를 일반적으로 10∼14일 이후에 관찰하였다. 항체 분비 하이브리도마를 다시 도말하여 스크리닝하였으며, 만일 여전히 인간 IgG에 대해 양성이라면, 희석을 제한함으로써 이 모노클로날 항체를 2회 이상 서브클로닝하였다. 이후, 안정한 서브클론을 시험관 내에서 배양함으로써 조직 배양 배지 중에서 소량의 항체를 생성시켜 특성 규명하였다.
하이브리도마 클론 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 및 5F4를 추가 분석을 위해 선택하였다.
실시예 2: 인간 모노클로날 항체 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 및 5F4의 구조적 특성 규명
표준적인 PCR 기술을 사용하여, 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 및 5F4 모노클로날 항체의 중쇄 및 경쇄 가변부를 암호화하는 cDNA 서열을 각각 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 및 5F4 하이브리도마로부터 얻어낸 후, 표준적인 DNA 서열 결정 기술을 이용하여 이 서열들을 서열 결정하였다.
17D8의 중쇄 가변부의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열을 도 1a와 서열 번호 57 및 서열 번호 1에 각각 도시하였다.
17D8의 경쇄 가변부의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열을 도 1a와 서열 번호 64 및 서열 번호 8에 각각 도시하였다.
17D8 중쇄 면역글로불린 서열을 공지의 인간 생식 계열 면역글로불린 중쇄 서열과 비교한 결과, 상기 17D8 중쇄는 인간 생식 계열 VH 3-33으로부터 유래하는 VH 분절, 결정화되지 않은 D 분절, 그리고 인간 생식 계열 JH4b로부터 유래하는 JH 분절을 이용한다는 사실이 입증되었다. 17D8 VH 서열을 생식 계열 VH 3-33 서열에 대해 배열한 결과를 도 8에 도시하였다. CDR 부위 결정에 관한 캐벗 시스템을 이용하여 17D8 VH 서열을 추가로 분석한 결과, 도 1a 및 도 8과 서열 번호 15, 22 및 29에 각각 나타낸 바와 같이, 중쇄의 CDR1, CDR2 및 CD3 부위를 도출해 낼 수 있었다.
17D8 경쇄 면역글로불린 서열을 공지의 인간 생식 계열 면역글로불린 경쇄 서열과 비교한 결과, 상기 17D8 경쇄는 인간 생식 계열 Vκ L6로부터 유래하는 VL 분절과 인간 생식 계열 JK4로부터 유래하는 JK 분절을 이용한다는 사실이 입증되었다. 17D8 VL 서열을 생식 계열 Vκ L6 서열에 대해 배열한 결과를 도 9에 도시하였다. CDR 부위 결정에 관한 캐벗 시스템을 이용하여 17D8 VL 서열을 추가로 분석한 결과, 도 1b 및 도 9와 서열 번호 36, 43 및 50에 각각 나타낸 바와 같이, 경쇄의 CDR1, CDR2 및 CD3 부위를 도출해 낼 수 있었다.
2D3의 중쇄 가변부의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열을 도 2a와 서열 번호 58 및 서열 번호 2에 각각 나타내었다.
2D3의 경쇄 가변부의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열을 도 2b와 서열 번호 65 및 서열 번호 9에 각각 나타내었다.
2D3 중쇄 면역글로불린 서열을 공지의 인간 생식 계열 면역글로불린 중쇄 서열과 비교한 결과, 상기 2D3 중쇄는 인간 생식 계열 VH 3-33으로부터 유래하는 VH 분절, 인간 생식 계열 7-27로부터 유래하는 D 분절, 그리고 인간 생식 계열 JH4b로부터 유래하는 JH 분절을 이용한다는 사실이 입증되었다. 2D3 VH 서열을 생식 계열 VH 3-33 서열에 대해 배열한 결과를 도 8에 도시하였다. CDR 부위 결정에 관한 캐벗 시스템을 이용하여 2D3 VH 서열을 추가로 분석한 결과, 도 2a 및 도 8과 서열 번호 16, 23 및 30에 각각 나타낸 바와 같이, 중쇄의 CDR1, CDR2 및 CD3 부위를 도출해 낼 수 있었다.
2D3 경쇄 면역글로불린 서열을 공지의 인간 생식 계열 면역글로불린 경쇄 서열과 비교한 결과, 상기 2D3 경쇄는 인간 생식 계열 Vκ L6로부터 유래하는 VL 분절과 인간 생식 계열 JK4로부터 유래하는 JK 분절을 이용한다는 사실이 입증되었다. 2D3 VL 서열을 생식 계열 Vκ L6 서열에 대해 배열한 결과를 도 9에 도시하였다. CDR 부위 결정에 관한 캐벗 시스템을 이용하여 2D3 VL 서열을 추가로 분석한 결과, 도 2b 및 도 9와 서열 번호 37, 44 및 51에 각각 나타낸 바와 같이, 경쇄의 CDR1, CDR2 및 CDR3 부위를 도출해 낼 수 있었다.
4H1의 중쇄 가변부의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열을 도 3a와 서열 번호 59 및 서열 번호 3에 각각 나타내었다.
4H1의 경쇄 가변부의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열을 도 3b와 서열 번호 66 및 서열 번호 10에 각각 나타내었다.
4H1 중쇄 면역글로불린 서열을 공지의 인간 생식 계열 면역글로불린 중쇄 서열과 비교한 결과, 상기 4H1 중쇄는 인간 생식 계열 VH 3-33으로부터 유래하는 VH 분절, 결정화되지 않은 D 분절, 그리고 인간 생식 계열 JH4b로부터 유래하는 JH 분절을 이용한다는 사실이 입증되었다. 4H1 VH 서열을 생식 계열 VH 3-33 서열에 대해 배열한 결과를 도 8에 도시하였다. CDR 부위 결정에 관한 캐벗 시스템을 이용하여 4H1 VH 서열을 추가로 분석한 결과, 도 3a 및 도 8과 서열 번호 17, 24 및 31에 각각 나타낸 바와 같이, 중쇄의 CDR1, CDR2 및 CD3 부위를 도출해 낼 수 있었다.
4H1 경쇄 면역글로불린 서열을 공지의 인간 생식 계열 면역글로불린 경쇄 서열과 비교한 결과, 상기 4H1 경쇄는 인간 생식 계열 Vκ L6로부터 유래하는 VL 분절과 인간 생식 계열 JK1으로부터 유래하는 JK 분절을 이용한다는 사실이 입증되었다. 4H1 VL 서열을 생식 계열 Vκ L6 서열에 대해 배열한 결과를 도 10에 도시하였다. CDR 부위 결정에 관한 캐벗 시스템을 이용하여 4H1 VL 서열을 추가로 분석한 결과, 도 3b 및 도 10과 서열 번호 38, 45 및 52에 각각 나타낸 바와 같이, 경쇄의 CDR1, CDR2 및 CD3 부위를 도출해 낼 수 있었다.
5C4의 중쇄 가변부의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열을 도 4a와 서열 번호 60 및 서열 번호 4에 각각 나타내었다.
5C4의 경쇄 가변부의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열을 도 4b와 서열 번호 67 및 서열 번호 11에 각각 나타내었다.
5C4 중쇄 면역글로불린 서열을 공지의 인간 생식 계열 면역글로불린 중쇄 서열과 비교한 결과, 상기 5C4 중쇄는 인간 생식 계열 VH 3-33으로부터 유래하는 VH 분절, 결정화되지 않은 D 분절, 그리고 인간 생식 계열 JH4b로부터 유래하는 JH 분절을 이용한다는 사실이 입증되었다. 5C4 VH 서열을 생식 계열 VH 3-33 서열에 대해 배열한 결과를 도 8에 도시하였다. CDR 부위 결정에 관한 캐벗 시스템을 이용하여 5C4 VH 서열을 추가로 분석한 결과, 도 4a 및 도 8과 서열 번호 18, 25 및 32에 각각 나타낸 바와 같이, 중쇄의 CDR1, CDR2 및 CD3 부위를 도출해 낼 수 있었다.
5C4 경쇄 면역글로불린 서열을 공지의 인간 생식 계열 면역글로불린 경쇄 서열과 비교한 결과, 상기 5C4 경쇄는 인간 생식 계열 Vκ L6로부터 유래하는 VL 분절과 인간 생식 계열 JK1으로부터 유래하는 JK 분절을 이용한다는 사실이 입증되었다. 5C4 VL 서열을 생식 계열 Vκ L6 서열에 대해 배열한 결과를 도 10에 도시하였다. CDR 부위 결정에 관한 캐벗 시스템을 이용하여 5C4 VL 서열을 추가로 분석한 결과, 도 4b 및 도 10과 서열 번호 39, 46 및 53에 각각 나타낸 바와 같이, 경쇄의 CDR1, CDR2 및 CD3 부위를 도출해 낼 수 있었다.
4A11의 중쇄 가변부의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열을 도 5a와 서열 번호 61 및 서열 번호 5에 각각 나타내었다.
4A11의 경쇄 가변부의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열을 도 5b와 서열 번호 68 및 서열 번호 12에 각각 나타내었다.
4A11 중쇄 면역글로불린 서열을 공지의 인간 생식 계열 면역글로불린 중쇄 서열과 비교한 결과, 상기 4A11 중쇄는 인간 생식 계열 VH 4-39로부터 유래하는 VH 분절, 인간 생식 계열 3-9로부터 유래하는 D 분절, 그리고 인간 생식 계열 JH4b로부터 유래하는 JH 분절을 이용한다는 사실이 입증되었다. 4A11 VH 서열을 생식 계열 VH 4-39 서열에 대해 배열한 결과를 도 11에 도시하였다. CDR 부위 결정에 관한 캐벗 시스템을 이용하여 4A11 VH 서열을 추가로 분석한 결과, 도 5a 및 도 11과 서열 번호 19, 26 및 33에 각각 나타낸 바와 같이, 중쇄의 CDR1, CDR2 및 CD3 부위를 도출해 낼 수 있었다.
4A11 경쇄 면역글로불린 서열을 공지의 인간 생식 계열 면역글로불린 경쇄 서열과 비교한 결과, 상기 4A11 경쇄는 인간 생식 계열 Vκ L15로부터 유래하는 VL 분절과 인간 생식 계열 JK1으로부터 유래하는 JK 분절을 이용한다는 사실이 입증되었다. 4A11 VL 서열을 생식 계열 Vκ L6 서열에 대해 배열한 결과를 도 12에 도시하였다. CDR 부위 결정에 관한 캐벗 시스템을 이용하여 4A11 VL 서열을 추가로 분석한 결과, 도 5b 및 도 12와 서열 번호 40, 47 및 54에 각각 나타낸 바와 같이, 경쇄의 CDR1, CDR2 및 CD3 부위를 도출해 낼 수 있었다.
7D3의 중쇄 가변부의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열을 도 7a와 서열 번호 62 및 서열 번호 6에 각각 나타내었다.
7D3의 경쇄 가변부의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열을 도 7b와 서열 번호 69 및 서열 번호 13에 각각 나타내었다.
7D3 중쇄 면역글로불린 서열을 공지의 인간 생식 계열 면역글로불린 중쇄 서열과 비교한 결과, 상기 7D3 중쇄는 인간 생식 계열 VH 3-33으로부터 유래하는 VH 분절, 인간 생식 계열 7-27 D 분절, 그리고 인간 생식 계열 JH4b로부터 유래하는 JH 분절을 이용한다는 사실이 입증되었다. 7D3 VH 서열을 생식 계열 VH 3-33 서열에 대해 배열한 결과를 도 8에 도시하였다. CDR 부위 결정에 관한 캐벗 시스템을 이용하여 7D3 VH 서열을 추가로 분석한 결과, 도 6a 및 도 8과 서열 번호 20, 27 및 34에 각각 나타낸 바와 같이, 중쇄의 CDR1, CDR2 및 CD3 부위를 도출해 낼 수 있었다.
7D3 경쇄 면역글로불린 서열을 공지의 인간 생식 계열 면역글로불린 경쇄 서열과 비교한 결과, 상기 7D3 경쇄는 인간 생식 계열 Vκ L6으로부터 유래하는 VL 분절과 인간 생식 계열 JK4로부터 유래하는 JK 분절을 이용한다는 사실이 입증되었다. 7D3 VL 서열을 생식 계열 Vκ L6 서열에 대해 배열한 결과를 도 9에 도시하였다. CDR 부위 결정에 관한 캐벗 시스템을 이용하여 7D3 VL 서열을 추가로 분석한 결과, 도 6b 및 도 9와 서열 번호 41, 48 및 55에 각각 나타낸 바와 같이, 경쇄의 CDR1, CDR2 및 CD3 부위를 도출해 낼 수 있었다.
5F4의 중쇄 가변부의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열을 도 7a와 서열 번호 63 및 서열 번호 7에 각각 나타내었다.
5F4의 경쇄 가변부의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열을 도 7b와 서열 번호 70 및 서열 번호 14에 각각 나타내었다.
5F4 중쇄 면역글로불린 서열을 공지의 인간 생식 계열 면역글로불린 중쇄 서열과 비교한 결과, 상기 5F4 중쇄는 인간 생식 계열 VH 4-39로부터 유래하는 VH 분절, 인간 생식 계열 3-9로부터 유래하는 D 분절, 그리고 인간 생식 계열 JH4b로부터 유래하는 JH 분절을 이용한다는 사실이 입증되었다. 5F4 VH 서열을 생식 계열 VH 4-39 서열에 대해 배열한 결과를 도 11에 도시하였다. CDR 부위 결정에 관한 캐벗 시스템을 이용하여 5F4 VH 서열을 추가로 분석한 결과, 도 7a 및 도 11과 서열 번호 21, 28 및 35에 각각 나타낸 바와 같이, 중쇄의 CDR1, CDR2 및 CD3 부위를 도출해 낼 수 있었다.
5F4 경쇄 면역글로불린 서열을 공지의 인간 생식 계열 면역글로불린 경쇄 서열과 비교한 결과, 상기 5F4 경쇄는 인간 생식 계열 Vκ L15로부터 유래하는 VL 분절과 인간 생식 계열 JK1으로부터 유래하는 JK 분절을 이용한다는 사실이 입증되었다. 5F4 VL 서열을 생식 계열 Vκ L6 서열에 대해 배열한 결과를 도 12에 도시하였다. CDR 부위 결정에 관한 캐벗 시스템을 이용하여 5F4 VL 서열을 추가로 분석한 결과, 도 7b 및 도 12와 서열 번호 42, 49 및 56에 각각 나타낸 바와 같이, 경쇄의 CDR1, CDR2 및 CD3 부위를 도출해 낼 수 있었다.
실시예 3: 항-PD-1 인간 모노클로날 항체의 결합 특이성 및 결합 역학의 특 성 규명
본 실시예에서는, 항-PD-1 항체의 결합 친화성과 결합 역학을 바이어코어 분석법에 의해 관찰하였다. 결합 특이성과 상호-경쟁성을 유동성 혈구 계측법으로 관찰하였다.
결합 친화성 및 역학
항-PD-1 항체를 바이어코어 분석(Biacore AB, Uppsala, Sweden)을 통하여 친화성과 결합 역학에 대해 특성 규명하였다. 정제된 재조합 인간 PD-1 융합 단백질을 1차 아민을 통해 CM5 칩(카복시 메틸 덱스트란 코팅 칩)에 결합시켰다[표준적인 아민 커플링 화학 반응과 바이어코어에 의해 제공되는 키트 이용]. HBS EP완충액(바이어코어 AB에 의해 제공) 중 항체(농도 = 267nM)를 유속 50㎕/㎖로 소통시킴으로써, 결합 능을 측정하였다. 항원-항체 결합 역학은 3분 동안, 그리고 해리 역학은 7분 동안 관찰하였다. 결합 및 해리 곡선을 BIA평가 소프트웨어(Biacore AB)를 이용하는 1:1 랭뮤어(Langmuir) 결합 모델에 맞추었다. 결합 상수를 측정함에 있어서의 결합성의 효과를 최소화하기 위해, 결합 및 해리 단계에 상응하는 데이터의 처음 구간을 보정시 활용하였다. 이와 같이 측정한 KD, kon 및 koff 값을 표 2에 나타내었다.
Figure 112013068673817-pat00002
유동성 혈구 계측법에 의한 결합 특이성
세포 표면상에서 재조합 인간 PD-1을 발현하는 중국 햄스터 난소(CHO) 세포주를 전개시켜, 이를 유동성 혈구 계측법에 의한 PD-1 인간 모노클로날 항체의 특이성을 측정하는데 사용하였다. CHO 세포를, 경막형의 PD-1을 암호화하는 전장 cDNA를 함유하는 발현 플라스미드로 형질 감염시켰다. 항-PD-1 인간 모노클로날 항체(농도 = 20㎍/㎖)로 형질 감염된 세포를 항온 처리하여, 5C4와 4H1 항-PD-1 인간 모노클로날 항체의 결합 능을 평가하였다. 이 세포를 세척하고, FITC-표지화 항-인간 IgG Ab와의 결합 여부를 관찰하였다. FACScan 유동성 혈구 계측기(Becton Dickinson, San Jose, CA)를 사용하여 유동성 혈구 계측 분석법을 수행하였다. 결과를 도 13a(5C4) 및 도 13b(4H1)에 도시하였다. 항-PD-1 인간 모노클로날 항체는 PD-1으로 형질 감염된 CHO 세포에는 결합하였으나, 인간 PD-1으로 형질 감염되지 않은 CHO 세포에는 결합하지 않았다. 이러한 데이터는 PD-1에 대한 항-PD-1 인간 모노클로날 항체의 특이성을 입증하는 것이다.
기타 CD28군 일원에 대한 결합 특이성(ELISA로 측정)
4개의 상이한 CD28군 일원을 이용하는 표준적인 ELISA에 의해 항-PD-1 항체와 CD28군 일원을 비교하여, PD-1에 대한 결합 특이성을 관찰하였다.
CD28군 일원, ICOS, CTLA-4 및 CD28(R&D Biosystems)의 융합 단백질이 항-PD-1 인간 모노클로날 항체인 17D8, 2D3, 4H1, 5C4 및 4A11과 결합하는지 여부에 대해 테스트하였다. 표준적인 ELISA 방법을 수행하였다. 항-PD-1 인간 모노클로날 항체를 농도 20㎍/㎖로 첨가하였다. 호오스래디쉬 퍼옥시다제(HRP)에 컨쥬게이트화된 염소-항-인간 IgG(카파 사슬-특이적) 폴리클로날 항체를 2차 항체로서 사용하였다. 그 결과를 도 14에 나타내었다. 항-PD-1 인간 모노클로날 항체 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 및 5F4 각각은 고 특이성으로 PD-1과 결합하였으나, 다른 CD28군 일원들과는 결합하지 않았다.
실시예 4: 인간 및 원숭이 세포의 표면상에 발현되는 PD-1에 결합하는 항- PD-1 항체의 특성 규명
유동성 혈구 계측법에 따라서, 항-PD-1 항체와 세포 표면상에 PD-1을 발현하는 세포가 결합하는지 여부에 대해 테스트하였다.
활성화된 인간 T 세포, 원숭이 말초 혈액 단핵구 세포(PBMC) 그리고 PD-1으로 형질 감염된 CHO 세포 각각을 항체 결합 여부에 대해 테스트하였다. 인간의 T 세포와 거대 세포 PBMC를 항-CD3 항체로 활성화하여, T 세포 상에서 PD-1을 발현시킨 후, 이것과 인간 항-PD-1 모노클로날 항체를 결합시켰다. 항-PD-1 인간 모노클로날 항체의 IgG1형 또는 IgG4형(상이한 농도)으로 형질 감염된 세포를 항온 처리하여, 5C4와 4H1 항-PD-1 인간 모노클로날 항체의 결합 여부를 평가하였다. 이 세포를 세척하고, FITC-표지화 항-인간 IgG Ab로 결합 여부에 대해 평가하였다. FACScan 유동성 혈구 계측기(Becton Dickinson, San Jose, CA)를 사용하여 유동성 혈구 계측 분석법을 수행하였다. 그 결과를 도 15a(활성화된 인간 T 세포), 도 15b(거대 세포 원숭이 PBMC) 및 도 15c(PD-1-형질 감염 CHO 세포)에 도시하였다. 항-PD-1 모노클로날 항체인 5C4와 4H1은 활성화된 인간 T 세포, 활성화된 원숭이 PBMC, 그리고 인간 PD-1으로 형질 감염된 CHO 세포에 결합하였으며, 이는 염색에 의한 평균 형광 강도(MFI)에 의해 측정하였다. 이러한 데이터를 통하여, 항-PD-1 HuMAb는 인간 및 거대 세포 원숭이 세포 표면 PD-1 둘 다에 결합함이 입증되었다.
실시예 5: 혼합 림프구 반응에서의 세포 증식 및 시토킨 생산에 대한 인간 항-PD-1 항체의 효과
혼합 림프구 반응을 이용하여 PD-1 경로가 림프구 효과기 세포를 차단하는 효과를 입증하였다. 이 검정법에 있어서 T 세포는 항-PD-1 HuMAb 항체의 존재 또는 부재 하에서 증식하는지 여부와, IFN-감마를 분비하는지 여부, 그리고 IL-2를 분비하는지 여부에 대해 테스트되었다.
인간 CD4+ T 세포 풍부 컬럼(T cell enrichment column)(R&D Systems)을 이용하여 인간 T 세포를 PBMC로부터 정제하였다. 각 배양액에는 105개의 정제 T 세포 및 104개의 동종 이계 수지상 세포(총 부피 = 200㎕)를 함유하였다. 항-PD-1 모노클로날 항체 5C4, 4H1, 17D8, 2D3 또는 5C4의 Fab 단편 부를 각각의 배양액에 (상이한 항체 농도로) 첨가하였다. 어떠한 항체도, 또는 동 기준 표본 대조군 항체도 네거티브 대조군으로 사용하지 않았다. 세포를 37℃에서 5일 동안 배양하였다. 5일 경과 후, 100㎕의 배지를 각 배양액으로부터 취하여 시토킨 양을 측정하였다. OptEIA ELISA 키트(BD Biosciences)를 사용하여 IFN-감마 및 기타 시토킨 수준을 측정하였다. 세포를 3H-티미딘으로 표지화하였으며, 이를 18시간 더 배양하고, 세포 증식 여부에 대해 분석하였다. 그 결과를 도 16a(T 세포 증식), 도 16b(IFN-γ 분비) 및 도 16c(IL-2 분비)에 나타내었다. 항-PD-1 인간 모노클로날 항체는 농도 의존적 방식으로, T 세포 증식, IFN-감마 분비 및 IL-2 분비를 촉진하였다. 5C4-Fab 단편도 또한 농도 의존적 방식으로 T 세포 증식, IFN-감마 분비 및 IL-2 분비를 촉진하였다. 이와는 대조적으로, 동 기준 표본형 대조군 항체를 함유하는 배양액은 T 세포 증식, IFN-감마 분비 및 IL-2 분비를 증가시키지 않았다.
실시예 6: 인간 항-PD-1 항체에 의한 PD-1과 리간드의 결합 차단
유동성 혈구 계측 검정법을 이용하여, 항-PD-1 HuMAb이, 형질 감염된 CHO 세포 상에서 발현되는 PD-1에 PD-L1 및 PD-L2가 결합하는 것을 차단하는지 여부를 테스트하였다.
PD-1 발현 CHO 세포를 FACS 완충액(4% 소 태아 혈청을 포함하는 PBS) 중에 현탁시켰다. 다양한 농도의 항-PD-1 HuMAb 5C4와 4H1을 세포 현탁액에 첨가하고, 이를 4℃에서 30분 동안 항온 처리하였다. 미결합 항체를 씻어내고 FITC-표지화 PD-L1 융합 단백질 또는 FITC-표지화 PD-L2 융합 단백질을 튜브에 첨가한 다음, 이를 4℃에서 30분 동안 항온 처리하였다. FACscan 유동성 혈구 계측기(Becton Dickinson, San Jose, CA)를 사용하여 유동성 혈구 계측 분석법을 수행하였다. 그 결과를 도 17a(PD-L1의 차단) 및 도 17b(PD-L2의 차단)에 도시하였다. 항-PD-1 모노클로날 항체인 5C4와 4H1은, PD-L1 및 PD-L2가 인간 PD-1으로 형질 감염된 CHO 세포에 결합하는 것을 차단하였다[염색을 통한 평균 형광 강도(MFI)로 측정]. 이 데이터를 통하여, 항-PD-1 HuMAb은 리간드(PD-L1 및 PD-L2 둘 다)가 세포 표면의 PD-1에 결합하는 것을 차단한다는 사실이 입증되었다.
실시예 7: 인간 혈 중 시토킨의 방출에 대한 인간 항-PD-1 항체의 효과
항-PD-1 HuMAb을 신선한 인간 전혈과 혼합하여, 이 항-PD-1 HuMAb이 단독으로 인간 혈액 세포로부터 임의의 시토킨이 방출되는 것을 촉진하는지 여부를 측정하였다.
500㎕의 헤파린 처리된-신선한 인간 전혈을 각 웰에 가하였다. 각 웰에 10㎍ 또는 100㎍의 항-PD-1 HuMAb(4H1 또는 5C4; 5C4는 IgG1 또는 IgG4 동 기준 표본형으로서 첨가)를 가하였다. 일부 웰은 포지티브 대조군으로서 항-CD3 항체와 함께 항온 처리하였고, 또는 동 기준 표본형-매칭 네거티브 대조군으로서 인간 IgG1 또는 IgG4 항체와 함께 항온 처리하였다. 이 세포를 37℃에서 6시간 동안 또는 24시간 동안 항온 처리하였다. 세포를 원심분리한 후 혈장을 수집하여, 시토킨 세포 계수용 비드 어레이 검정법(BD Biosciences)을 사용함으로써, 시토킨 IFN-감마, TNF-알파, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10 및 IL-12의 농도를 측정하였다. 각각의 시토킨 농도(pg/㎖)를 이하 표 3a(6시간 동안 항온 처리한 경우) 및 표 3b(24시간 동안 항온 처리한 경우)에 나타내었다. 그 결과를 통하여, 인간 항-PD-1 항체 5C4와 4H1을 단독 처리할 경우에는 인간 혈액 세포가 시토킨 IFN-감마, TNF-알파, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10 및 IL-12 중 임의의 것을 방출하는 것을 촉진하지 않았음을 알 수 있다.
[표 3a]
Figure 112013068673817-pat00003

[표 3b]
Figure 112013068673817-pat00004

실시예 8: T 세포의 세포 자살에 대한 항-PD-1 항체의 효과
T 세포의 세포 자살 유도에 대한 항-PD-1 항체의 효과를 어넥신 V 염색 테스트를 이용하여 측정하였다.
상기 실시예 5에 기술한 바와 같이, T 세포를 혼합 림프구 반응물에서 배양하였다. 항-PD-1 항체 5C4를 25㎍/㎖의 농도로 튜브에 첨가하였다. 비-특이적 항체를 대조군으로서 사용하였다. 표준적인 방법(BD Sciences)에 따라서 여기에 어넥신 V 및 요드화프로피듐을 첨가하였다. 혼합물을 실온의 암실에서 15분 동안 항온 처리한 후, FACScan 유동성 혈구 계측기(Becton Dickinson, San Jose, CA)를 사용하여 분석하였다. 그 결과를 도 18에 나타내었다. 항-PD-1 항체인 5C4는 T 세포의 세포 자살에 아무런 영향을 미치지 않았다.
실시예 9: 바이러스-촉진 PBMC 세포에 의한, 바이러스 양성 공여체로부터의 시토킨 분비에 미치는 항-PD-1 항체의 영향
본 실시예에서는, CMV에 대해 양성인 공여체로부터 말초 혈액 단핵구 세포(PBMC)를 분리하여, 이를 항-PD-1 항체의 존재 또는 부재 하에서 CMV 용해물에 노출시켜, 항원에 의해 촉진되는 시토킨 분비의 효과를 관찰하였다.
CMV에 대해 양성인 공여체로부터 유래한 2x105개의 인간 PMBC(총 부피 = 200㎕)를 배양하고, 이를 CMV-감염 세포의 용해물과 함께 각 웰에 첨가하였다. 상기 항-PD-1 HuMAb 5C4를 각 웰에 4일에 걸쳐 다양한 농도로 가하였다. 4일 경과 후, 100㎕의 배지를 각 배양액으로부터 취하여, 시토킨 농도를 측정하였다. IFN-감마 수준은 OptEIA ELISA 키트(BD Biosciences)를 사용하여 측정하였다. 이 세포를 3H-티미딘으로 표지화하고, 18시간 더 배양한 후, 세포가 증식하였는지 여부에 대해 분석하였다. 세포 적정-글로 시약(Cell Titer-Glo reagent; Promega)을 사용하여 세포 증식 여부를 분석하였다. 그 결과를 도 19에 나타내었다. 항-PD-1 HuMab 5C4는 농도 의존적 방식으로 IFN-감마를 점점 많이 분비하였다. 이 결과를 통하여, 항-PD-1 HuMAb은 기억 T 세포 반응에 있어서 IFN-감마의 PBMC 세포(미리 항원에 대해 자극받은 PBMC 세포)로부터의 방출을 촉진할 수 있음을 알 수 있었다.
실시예 10: 항원에 대한 2차적 항체 반응에 있어서의 항-PD-1 항체의 효과
마우스를 TI-항원(DNP-Ficoll)로 다시 면역화하고, 이를 래트의 항-마우스-PD-1 항체 또는 대조군 항체로 처리하여, 항체의 역가에 미치는 항-PD-1 항체의 영향을 관찰하였다.
암컷 C57BL6 마우스를 2개의 그룹으로 나누었다(그룹당 6마리). 하나의 그룹은 대조군 래트 IgG으로 처리하고, 나머지 그룹은 래트 항-마우스 PD-1 항체로 처리하였다. 제0일에, 이 마우스를 5㎍의 DNP-Ficoll(TI-항원)(50㎕의 CFA 중)으로 면역화하였다(복막 내 주사). 실험을 시작하기 이틀 전, 하루 전, 그리고 실험 후 제2일 경과시에, 대조군 래트 IgG 항체 또는 래트-mPD-1 항체(200μg/마우스)를 복막 내 주사하였다. 4주 경과시, 제0일에, 마우스에 5㎍의 DNP-Ficoll(50㎕ IFA 중)을 복막 내 주사하였다. 래트의 항-mPD-1 항체 또는 대조군 항체(200㎍/마우스)를 제0일과 제1일에 복막 내 주사하였다. 표준적인 ELISA 검정법에 의해 면역 촉발 후 제7일 경과시 항체의 역가를 측정하였다. 그 결과를 이하 표 4에 나타내었다. 항 mPD-1 항체로 처리한 마우스에서, TI-항원을 투여하였을 때, IgM 및 IgG3 동 기준 표본형은 그 역가가, 대조군 항체로 처리한 마우스에 비하여, 상당한 수준으로 증가하였음을 알 수 있었다. 이러한 결과를 통해, 항-PD-1을 처리하면, TI-항원에 반응하여 항체의 역가가 증가할 수 있음이 입증되었다.
항-PD-1 항체로 처리한 이후 쥣과 동물의 2차 반응
항체 동 기준 표본형 대조군 그룹 래트 항-마우스 PD-1 항체 P값
IgM 606 1200 0.026
IgG 9 15.55 0.18
IgG1 1.2 1.1 0.83
IgG2b 5.05 9.26 0.18
IgG3 21.9 81.2 0.03
본 표에 나타낸 결과들은 항체 동 기준 표본형 농도의 평균 값임(㎍/㎖)
실시예 11: 항-PD-1 항체를 사용한 생체 내 종양 모델의 치료
암 종양을 이식한 마우스에 항-PD-1 항체를 생체 내 처리하여, 종양 성장에 미치는 항체의 생체 내 효과를 관찰하였다. 포지티브 대조군으로서, 항-CTLA-4 항체를 사용하였는데, 그 이유는 이 항체는 생체 내 종양 성장을 억제하는 것으로 파악되었기 때문이다.
이 실험에서, 사용된 항-PD-1 항체는 널리 공지된 실험실 기술을 이용하여 생성된 키메라 래트 항-마우스-PD-1 항체였다. 래트 항-마우스 PD-1 항체를 생성하기 위하여, 래트를 재조합 마우스 PD-1 융합 단백질(R&D Systems Catalog No. 1021-PD)을 발현하도록 형질 감염된 마우스 세포로 면역화하고, ELISA 감정법을 통해 모노클로날 항체가 마우스 PD-1 항원에 결합하는지에 대해 스크리닝하였다. 이후, 래트의 항-PD-1 항체 V 부위를 표준적인 분자 생물학적 기술을 이용하여 쥣과 동물의 IgG1 불변부에 재조합적으로 결합시키고, ELISA 및 FACS에 의해 마우스 PD-1에 결합하는지에 대하여 다시 스크리닝하였다. 본원에 사용된 키메라 래트 항-마우스-PD-1 항체를 4H2라 칭한다.
종양 연구를 위해, 암컷 AJ 마우스(6∼8주령)(Harlan Laboratories)를 무작위로 선택하여 체중에 따라서 6개의 그룹으로 나누었다. 제0일, 마우스 옆구리에 2×106개의 SA1/N 섬유 육종 세포(200㎕의 DMEM 배지 중에 용해)를 피하 이식하였다. 마우스를 PBS 비이클 또는 10㎎/㎏의 항체로 처리하였다. 실험 개시일, 개시 후 제4일, 제8일 및 제11일 경과시, 동물에 약 200㎕의 PBS(항체 또는 비이클 함유)를 복막 내 투여하였다. 각 그룹은 10마리의 동물을 포함하였는데, 이 그룹은 다음과 같이 나눌 수 있었다: (i) 비이클 투여 그룹, (ii) 대조군 마우스 IgG 투여 그룹, (iii) 대조군 햄스터 IgG 투여 그룹, (iv) 햄스터 항-마우스 CTLA-4 항체 투여 그룹, 및 (v) 키메라 항-PD-1 항체 4H2 투여 그룹. 이 마우스들을 약 6주에 걸쳐, 매주 2회씩 종양이 성장하였는지 관찰하였다. 전자 구경 측정계를 사용하여, 종양을 3차원적으로 측정하였으며(높이×폭×길이), 이와 같이 하여 종양의 부피를 계산하였다. 종양의 부피가 최대(1500㎣)에 이르렀을 때 또는 마우스의 체중이 15% 감소하였을 때, 마우스를 안락사시켰다. 그 결과를 도 20에 나타내었다. 항-PD-1 항체가 종양 부피를 최대로 이르게 할 때까지의 평균 시간은 연장되었다[대조군에 있어서는 25일∼40일]. 즉, 항-PD-1 항체를 처리하였을 때에는 종양 성장을 직접 억제하였던 것이다.
실시예 12: 키메라(래트-마우스) 항-PD-1 항체 4H2의 생성
표준적인 하이브리도마 생산 방법[Kohler and Milstein (1975) Nature 256:495; 및 Harlow and Lane (1988) Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor New York]에 따라서, 마우스 PD-1 항체에 대한 래트의 모노클로날 항체(래트 항-mPD-1)를 mPD-1-hFc 융합 단백질로 면역화된 래트로부터 생성시켰다. 8개의 하이브리도마를 서브클로닝하고, 항체를 분리한 다음, 이 항체가 마우스 PD-L2(mPD-L2) 및 mPD-1의 결합을 억제하는 능력에 대해 스크리닝하였다. mPD-L2와 mPD-1의 결합을 차단할 수 있는 몇몇 항-mPD-1 항체를 동정하고[예를 들어, 4H2의 활성(도 41) 참조], mPD-1-Fc 융합 단백질에 대한 항체 중 몇몇의 결합 친화도를 ELISA로 측정하였다(도 42).
항체 4H2.B3을 추가로 특성 규명하였는데, 이 항체는 본원에서 "4H2"라고도 칭하여 지는 것이다. 마우스 PD-1을 발현하는 CHO 세포를 구성하고, 이를 4H2 항-mPD-1 항체(농도 범위 = 200㎍/㎖∼0.012㎍/㎖)와 함께 항온 처리하여, 4H2와 PD-1의 결합 친화도를 측정하였다. FITC에 컨쥬게이트화된 당나귀-항-래트 IgG와 함께항온 처리하여 항-mPD-1 항체와 PD-1 발현 CHO 세포의 결합 여부를 검출하였으며, 이를 FACS로 측정하였다. 항-mPD-1 항체의 EC50값(50% 유효 농도)는 약 0.38㎍이었으며(도 43), KD값은 4.7×10-9M이었다. PD-L1과 PD-1의 결합 억제 정도를 관찰하기 위해, 동일한 검정법을 수행하였으며[단, 세포는 0.16㎍의 mPD-L1-hFc 융합 단백질과 함께 항온 처리함], 이후, FITC에 컨쥬게이트화된 염소-항-인간 IgG(Fc 특이적)와 함께 항온 처리함으로써, PD-L1과 PD-1 발현 CHO 세포의 결합 여부를 검출하였으며, 결합 신호는 FACS(MFI, 평균 형광 강도)로써 측정하였다. 항-mPD-1 항체의 EC50값은 약 0.72㎍이었다(도 44).
마우스 종양 모델에 사용하기 위해서, 4H2 래트 항-mPD-1을 변형시켜, 마우스 면역 시스템이 면역 치료 항체를 중화시키지 않도록(즉, 항체의 약물 동력학이 우수해지도록) 만들어, Fc 수용체 상호 작용을 감소시킴으로써 항체-의존적 세포 내 세포 독성(ADCC) 반응을 피해야만 했다[즉, 항-PD-1에 의한 차단은 ADCC 효과에 의해 타협되는 정도로써 평가될 수 있었다]. 원래의 래트 항-mPD-1 항체, 4H2는 래트 IgG2a 동 기준 표본형인 것으로 측정되었다. 그래서, 4H2 항체의 Fc-부분은 마우스 IgG1 동 기준 표본형으로부터 유래하는 Fc-부분으로 대체하였다. 전술한 검정법을 이용하여, 래트-마우스 키메라 4H2와 mPD-1의 결합 친화도가, 래트 4H2.B3 항-mPD-1 항체에 필적할만함을 알 수 있었다(도 45). 이와 유사하게, PD-L1과 PD-1의 결합 억제는 상기 양 항체의 경우에 필적할만하였다(도 46). 그러므로, 래트-마우스 키메라 4H2 항-mPD-1 항체는 항-CTLA-4와 함께 항-PD-1의 치료 효능을 관찰하는데 사용되었다.
실시예 13: 종양 확립 및 성장에 대한 병행 요법(항-CTLA-4 및 항-PD-1 항 체)의 생체 내 효과
MC38 결장 암 세포(PD-L1-)[N. Restifo 박사(National Cancer Institute, Bethesda, MD); 또는 Jeffrey Schlom(National Institutes of Health, Bethesda, MD)로부터 입수]를 C57BL/6 마우스에 이식하였다[2×106 세포/마우스]. 제0일(즉, MC38 세포를 마우스에 이식한 날)에, 10마리의 마우스로 이루어진 4개의 그룹 각각에 다음의 물질 중 하나를 복막 내 투여하였다: (1) 마우스 IgG(대조군), (2) 항-CTLA-4 모노클로날 항체 9D9(마우스 항-마우스 CTLA-4, J. Allison, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY), (3) 항-PD-1 모노클로날 항체 4H2(실시예 6에 기술된 바와 같이, 래트 항-마우스 PD-1이 마우스 Fc 부위로 변형된 항체), 또는 (4) 항-CTLA-4 항체 9D9 및 항-PD-1 항체 4H2. 이후, 제3일, 제6일 및 제10일 경과시 항체를 추가로 주사하여 투여하였다. 항체 하나만을 투여하였을 때의 양은 10㎎/㎏으로 하였으며, 항-CTLA-4 항체와 항-PD-1 항체를 같이 투여하였을 때의 양은 각 항체당 5㎎/㎏으로 하였다[즉, 총 항체 투여량 = 10㎎/㎏). 전자 구경 측정계를 사용하여, 종양을 3차원적으로 측정하였으며(높이×폭×길이), 이와 같이 하여 종양의 부피를 계산하였다. 종양의 부피가 소정의 부피(최대 종양 부피)에 이르렀을 때 마우스를 안락사시켰다. 그 결과를 표 5 및 도 21에 나타내었다.
항-PD-1 및/또는 항-CTLA-4 처리 후 종양이 없어진 마우스의 비율
처리 관찰한 마우스 총 수 종양이 제거된 마우스(%)
mIgG1 10 0
항-CTLA-4 10 1(10)
항-PD-1 10 3(30)
항-CTLA-4 + 항-PD-1 10 6(60)
IgG 그룹에 속하는 8마리의 마우스의 종양 부피는 약 30일 결과시 최대 부피에 도달하였으며, IgG 그룹에 속하는 2마리의 마우스(86066 및 87260)에서는 궤양성 종양이 생겼다(도 21a). 항-CTLA-4 항체만을 투여한 그룹의 경우, 7마리의 마우스의 종양 부피는 약 60일 경과시까지 최대 종양 부피 종양 부피는 약 30일 경과시 최대 부피에 도달하였으며, 1마리의 마우스(84952)에서는 궤양성 종양이 생겼으며, 1마리의 마우스(85246)에서는 종양 부피가 1500㎣ 미만이었고, 또 1마리의 마우스(86057)에서는 종양이 없어졌다(도 21b). 항-PD-1 항체만을 처리한 그룹의 경우, 6마리의 마우스의 종양 부피는 약 60일 경과시까지 최대 종양 부피에 도달하였고, 1마리의 마우스(86055)에서는 궤양성 종양이 생겼으며, 3마리의 마우스에서는 종양이 없어졌다(84955, 85239 및 86750)(도 21c). 항-CTLA-4 항체와 항-PD-1 항체를 함께 투여한 그룹의 경우, 4마리의 마우스의 종양 부피는 약 40일 경과시까지 최대 종양 부피에 도달하였고, 6마리의 마우스(84596, 85240, 86056, 86071, 86082 및 86761)에서는 종양이 없어졌다(도 21d).
도 22는 제21일 경과시에 측정한 평균 종양 부피가 약 2955㎣(IgG 대조군); 약 655㎣(CTLA-4 항체 단독 처리 그룹), 약 510㎣(PD-1 항체 단독 처리 그룹), 그리고 약 280㎣(항-CTLA-4 항체 및 항-PD-1 항체 공동 투여 그룹)이었음을 나타내는 것이다. 도 23은 제21일 경과시에 측정한 종양 부피의 중앙값이 약 2715㎣(IgG 그룹); 약 625㎣(CTLA-4 항체 단독 처리 그룹); 약 525㎣(PD-1 항체 단독 처리 그룹); 및 약 10㎣(CTLA-4 항체 및 PD-1 항체 공동 투여 그룹)(32일 경과시까지 0㎣로 감소함)이었음을 나타내는 것이다.
본 연구를 통하여, 쥣과 동물 종양 모델에서, CTLA-4 항체와 PD-1 항체를 각각 단독으로 처리하면, 종양 성장에 그다지 큰 영향을 미치지 못했으며, CTLA-4 항체와 PD-1 항체를 함께 처리하였을 때에는 종양 성장에 상당한 영향을 미친다는 사실을 알 수 있었다. CTLA-4 항체와 PD-1 항체를 함께 처리하면(각각의 항체당 5㎎/㎏씩 처리), 두 항체 중 어느 하나만을(각각 10 ㎎/㎏ 이상씩) 처리하였을 때보다, 종양의 성장에 더욱 큰 영향을 미쳤음에 주의하여야 할 것이다.
실시예 14: 확립된 종양 성장에 대한 병행 요법(항-CTLA-4 및 항-PD-1 항체) 의 생체 내 효능
충분한 시간(약 6일∼7일) 동안 MC38 결장 암 세포(PD-L1-)를 C57BL/6 마우스(2×106 세포/마우스)에 이식하여 종양이 형성되도록 하였다. 이식 후 6일째 되는 날(-1일)에, 종양 크기를 측정하고, 마우스는 평균 종양 부피(약 250㎣)를 바탕으로 하여 11개의 그룹으로 랜덤하게 나누어, 추후 항체 요법을 수행하였다. 제0일째 되는 날(즉, MC38 세포 이식 후 1주일 경과시), 마우스에 (1) 마우스 IgG(대조군), (2) 항-CTLA-4 모노클로날 항체 9D9, (3) 항-PD-1 모노클로날 항체 4H2, 또는 (4) 항-CTLA-4 모노클로날 항체 9D9 및 항-PD-1 항체 모노클로날 항체 4H2(농도 = 마우스 1마리당 10 ㎎/kg)를 IP 주사하였다. 제3일, 제6일 및 제10일째 되는 날에도 항체를 주사하였다. 사용된 모노클로날 항체 조성물 중 내독소의 수준은 낮았기 때문에, 거의 응집되지도 않았다. 전자 구경 측정계를 사용하여, 종양을 3차원적으로 측정하였으며(높이×폭×길이), 이와 같이 하여 종양의 부피를 계산하였다. 항체 주사 후 제0일(처리 개시시 종양의 부피가 약 125㎣에 해당할 때) 경과시와, 항체 주사후 제3일, 제6일, 제10일, 제13일, 제17일 및 제20일 경과시 종양 부피를 측정하였다. 종양의 크기가 소정의 최대 종양 부피에 도달하게 되었을 때[구체적인 종양 부피 = 1500㎣일 때, 및/또는 마우스 체중이 약 15% 감소하였을 때], 마우스를 안락사시켰다.
총 11마리의 마우스로 이루어진 IgG 그룹의 경우, 약 17일 경과시 종양 부피는 최대 종양 부피에 도달하게 되었다(도 24a). 항-CTLA-4 항체만을 단독으로 처리한 그룹에 있어서, 11마리의 마우스 중 7마리의 종양 부피는 약 12일 경과시 최대 종양 부피에 도달하게 되었다(도 24b). 항-PD-1 항체만을 단독으로 처리한 그룹에 있어서, 4마리의 마우스의 종양 부피는 약 13일 경과시 최대 종양 부피에 도달하게 되었으며, 2마리의 마우스에서는 종양이 없어졌다(도 24c). 항-CTLA-4 항체와 항-PD-1 항체를 함께 처리한 그룹에서, 1마리의 마우스의 종양 부피는 약 17일 경과시 최대 종양 부피에 도달하게 되었으며, 1마리의 마우스의 종양 부피는 약 45일 경과시 최대 종양 부피에 도달하게 되었고, 9마리의 마우스에서는 45일 경과시 종양이 없어졌다(도 24d).
도 25는 10일 경과시의 평균 종양 부피가 약 1485㎣(IgG 대조군 그룹); 약 1010㎣(CTLA-4 항체 단독 투여 그룹); 약 695㎣(PD-1 항체 단독 투여 그룹); 그리고 약 80㎣(항-CTLA-4 항체 및 항-PD-1 항체를 함께 투여한 그룹)임을 나타내는 것이다. 도 26은 10일 경과시의 종양 부피의 중앙값이 약 1365㎣(IgG 대조군 그룹); 약 1060㎣(항-CTLA-4 항체 단독 투여 그룹); 약 480㎣(항-PD-1 항체 단독 투여 그룹); 그리고 약 15㎣(항-CTLA-4 항체 및 항-PD-1 항체를 함께 투여한 그룹)(17일 경과시까지 부피가 0㎣까지 감소됨)임을 나타내는 것이다.
본 연구는 쥣과 종양 모델에 있어서, CTLA-4 항체와 PD-1 항체를 함께 투여하면, 상기 두 항체 중 어느 하나만을 단독으로 투여하였을 경우에 비하여, 종양이 이미 자리잡은 경우에도 종양 성장에 상당한 영향을 미친다는 것을 입증하는 것이다.
실시예 15: 확립된 종양 성장에 대한 병행 요법(항-CTLA-4 및 항-PD-1 항체) 의 투여량 역가 실험
실시예 3에 기술한 바와 같이, 충분한 시간(약 6일∼7일) 동안 MC38 결장 암 세포(PD-L1-)를 C57BL/6 마우스(2×106 세포/마우스)에 이식하여 종양이 형성되도록 하였다. 제0일, 제3일, 제6일 및 제10일째 되는 날, 10마리의 마우스로 이루어진 그룹에 다음과 같은 물질을 IP 주사하였다: 그룹 (A) 마우스 IgG(대조군, 20㎎/㎏), 그룹 (B) 항-PD-1 모노클로날 항체 4H2(10㎎/㎏) 및 마우스 IgG(10㎎/㎏), 그룹 (C) 항-CTLA-4 모노클로날 항체 9D9(10㎎/㎏) 및 마우스 IgG(10㎎/㎏), 또는 그룹 (D) 항-CTLA-4 모노클로날 항체 9D9(10㎎/㎏) 및 항-PD-1 항체 모노클로날 항체 4H2(10 ㎎/kg), 그룹 (E) 항-CTLA-4 모노클로날 항체 9D9(3㎎/㎏) 및 항-PD-1 항체 모노클로날 항체 4H2(3㎎/㎏), 또는 그룹 (F) 항-CTLA-4 모노클로날 항체 9D9(1㎎/㎏) 및 항-PD-1 항체 모노클로날 항체 4H2(1㎎/㎏). 전자 구경 측정계를 사용하여, 종양을 3차원적으로 측정하였으며(높이×폭×길이), 이와 같이 하여 종양의 부피를 계산하였다. 항체 처리 개시시(즉, 제0일에 종양의 부피가 약 90㎣에 해당할 때)와, 항체 처리 후 제3일, 제6일, 제10일, 제13일, 제17일 및 제20일 경과시 종양 부피를 측정하였다. 종양의 크기가 소정의 최대 종양 부피에 도달하게 되었을 때[구체적인 종양 부피 = 1500㎣일 때, 및/또는 마우스 체중이 약 15% 감소하였을 때], 마우스를 안락사시켰다.
도 27a는 총 10마리의 대조군 마우스가 종양 최대 부피에 도달하였음을 나타내는 것이다. 도 27b는 10㎎/㎏의 항-PD-1 항체 처리된 그룹(그룹 B)에 있어서, 6마리의 마우스의 종양 부피가 최대 종양 부피에 도달하였고, 4마리의 마우스의 종양 부피는 약 750㎣ 이하에 도달하였음을 보여주는 것이다. 도 27c는 10㎎/㎏의 항-CTLA-4 항체 처리된 그룹(그룹 C)의 경우, 3마리의 마우스의 종양 부피는 최대 종양 부피에 도달하였으며, 7마리의 마우스의 종양 부피는 약 1000㎣ 이하였음을 보여주는 것이다. 도 27d는 10㎎/㎏의 항-PD-1 항체와 10㎎/㎏의 항-CTLA-4 항체를 함께 처리한 그룹(그룹 D)에 있어서, 2마리의 마우스의 종양 부피가 약 1000㎣ 이하였으며, 8마리의 마우스에서는 종양이 없어졌음을 보여주는 것이다. 도 27e는 3㎎/㎏의 항-PD-1 항체와 3㎎/㎏의 항-CTLA-4 항체를 함께 처리한 그룹(그룹 E)에 있어서, 1마리 마우스의 종양 부피는 최대 종양 부피에 도달하였으며, 7마리의 마우스의 종양 부피는 약 500㎣ 이하였고, 또한 2마리의 마우스에서는 종양이 없어졌음을 보여주는 것이다. 도 27f는 1㎎/㎏의 항-PD-1 항체와 1㎎/㎏의 항-CTLA-4 항체를 함께 처리한 그룹(그룹 F)에 있어서, 4마리의 마우스의 종양 부피는 최대 종양 부피에 도달하였으며, 5마리의 마우스의 종양 부피는 약 1100㎣ 이하였고, 또한 1마리의 마우스에서는 종양이 없어졌음을 보여주는 것이다.
도 27g 및 27h는, 항-PD-1 항체 → 항-CTLA-4 항체의 순서로 연속 투여한 마우스와, 그 반대의 순서로 투여한 마우스에 있어서의 종양 부피를 보여주는 것이다. 도 27g의 마우스에는 우선 10㎎/㎏의 항-CTLA-4를 투여하였고(제0일 및 제3일), 그 다음 10㎎/㎏의 항-PD-1 항체를 투여하였다(제6일 및 제10일). 도 27h의 마우스에는 우선 10㎎/㎏의 항-PD-1 항체를 투여하였고(제0일 및 제3일), 그 다음 10㎎/㎏의 항-CTLA-4 항체를 투여하였다(제6일 및 제10일). 제27일 경과시 그룹 G에 있어서, 8마리의 마우스의 종양 부피는 최대 종양 부피에 도달하였고, 이중 1마리의 마우스의 종양은 매우 작았으며(상당 기간 성장이 지연되다가, 마지막에는 성장이 멈춤), 1마리의 마우스에서는 종양이 없어졌다. 제27일 경과시 그룹 H에 있어서, 8마리의 마우스의 종양 부피는 최대 종양 부피에 도달하였으며, 2마리의 마우스에서는 종양이 없어졌다.
도 28은 제10일 경과시 측정한 종양의 평균 부피가, 약 1250㎣(대조군 IgG 그룹); 약 470㎣(PD-1 항체와 IgG 대조군을 함께 투여한 그룹); 약 290㎣(CTLA-4 항체와 IgG 대조군 함께 투여한 그룹(제6일 경과시 측정)); 약 40㎣ (항-CTLA-4 항체(10㎎/kg)와 항-PD-1 항체(10㎎/kg)를 함께 투여한 그룹); 약 165㎣(항-CTLA-4 항체(3 ㎎/kg)와 항-PD-1 항체(3 ㎎/kg)를 함께 투여한 그룹); 그리고 약 400㎣(항-CTLA-4 항체(1 ㎎/kg)와 항-PD-1 항체(1 ㎎/kg)를 함께 투여한 그룹)이었음을 보여주는 것이다. 도 29는 제13일 경과시 측정한 종양 부피의 중앙값이, 약 1680㎣(대조군 IgG 그룹); 약 400㎣(PD-1 항체와 IgG 대조군을 함께 투여한 그룹); 약 660㎣(CTLA-4 항체와 IgG 대조군을 함께 투여한 그룹); 약 0㎣(항-CTLA-4 항체(10㎎/kg)와 항-PD-1 항체(10㎎/kg)를 함께 투여한 그룹); 약 90㎣(항-CTLA-4 항체(3 ㎎/kg)와 항-PD-1 항체(3 ㎎/kg)를 함께 투여한 그룹); 그리고 약 650㎣(항-CTLA-4 항체(1 ㎎/kg)와 항-PD-1 항체(1 ㎎/kg)를 함께 투여한 그룹)이었음을 보여주는 것이다. 항-PD-1 항체를 항-CTLA-4 항체와 함께 투여함에 있어서, 연구 제27일 경과시 종양이 없어진 마우스의 수(그룹 당 수)는 8/10(10 ㎎/kg), 2/10(3 ㎎/kg) 및 1/10(1 ㎎/kg) 이었다(데이터는 나타내지 않음).
본 연구를 통하여, 쥣과 종양 모델에 있어, CTLA-4 항체와 PD-1 항체를 함께 처리하면 투여량 의존적 방식으로 효능을 나타내며, 상기 두 항체 중 어느 하나만을 단독으로 투여하였을 경우에 비하여, 종양이 이미 자리잡은 경우에도 종양 성장에 상당한 영향을 미친다는 것을 입증할 수 있었다. 뿐만 아니라, 항체는 순차 투여될 수 있으며[항-CTLA-4 항체 → 항-PD-1 항체, 또는 그 반대], 병행 요법은 항체 단독 요법보다 그 효능이 여전히 우수하였다.
실시예 16: 섬유 육종 확립 및 성장에 대한 병행 요법(항-CTLA-4 및 항-PD-1 항체)의 생체 내 효과
제0일째 되는 날, A/J 마우스(2×106 세포/마우스)에 SA1/N 섬유 육종 세포(PD-L1-)(Leach외 다수 (1996) Science 271:1734-1736)를 피하 이식하였다. 이식 후 제1일, 제4일, 제7일 및 제11일 경과시, 마우스에 다음과 같은 물질을 IP 주사하였다: 그룹 (A) PBS("비이클") 단독 투여; 그룹 (B) 마우스 IgG(대조군, 마우스 1마리당 10 ㎎/kg), 그룹 (C) 항-PD-1 모노클로날 항체 4H2(마우스 1마리당 10㎎/㎏), 그룹 (D) 항-CTLA-4 모노클로날 항체 9D9(1마리의 마우스 당 10㎎/㎏ 또는 0.2㎎/㎏), 및 그룹 (E) 항-PD-1 모노클로날 항체 4H2(마우스 1마리당 10㎎/㎏)와 항-CTLA-4 모노클로날 항체 9D9(마우스 1마리당 0.2㎎/㎏) 공동 투여. 연구는 41일 동안 계속되었고, 연구 도중 여러 날에 걸쳐 종양의 부피를 측정하였다(도 29 참조). 종양 부피를 전자 구경 측정계를 사용하여, 3차원적으로 측정하였으며(높이×폭×길이), 이와 같이 하여 종양의 부피를 계산하였다. 종양의 크기가 소정의 최대 종양 부피에 도달하게 되었을 때(1500㎣) 및/또는 궤양성 종양이 생겼을 때, 마우스를 안락사시켰다.
도 30a 및 도 30b는 20마리의 대조군 마우스 중 19마리(그룹 A의 10마리 중 9마리와, 그룹 B의 10마리 중 10마리)에서는, 종양 부피가 최대 종양 부피에 도달하였거나, 궤양성 종양이 생겼다. 도 30c는 10㎎/㎏의 항-PD-1 항체 처리 그룹(그룹 C) 중 6마리의 마우스의 종양 부피가 최대 종양 부피에 도달하였으며(2마리의 종양 부피는 1500㎣ 이상이며, 4마리에서는 궤양성 종양이 발생함), 4마리의 마우스에서는 종양이 없어졌다. 도 30d는 10㎎/㎏의 항-CTLA-4 항체 처리 그룹(그룹 D) 중 5마리의 마우스의 종양 부피가 최대 종양 부피에 도달하였으며(2마리의 종양 부피는 1500㎣ 이상이며, 3마리에서는 궤양성 종양이 발생함), 1마리의 마우스에서는 종양의 크기가 작아졌으며(종양 부피 = 약 70㎣), 4마리의 마우스에서는 종양이 없어졌음을 보여주는 것이다. 도 30e는 0.2㎎/㎏의 항-CTLA-4 항체 처리된 그룹(그룹 E) 중 10마리의 마우스의 종양 부피가 최대 종양 부피에 도달하였음을 보여주는 것이다(6마리의 종양 부피는 1500㎣ 이상이며, 4마리에서는 궤양성 종양이 발생함). 도 30f는 10㎎/㎏의 항-PD-1 항체와 0.2㎎/㎏의 항-CTLA-4 항체를 처리한 그룹(그룹 F) 중 2마리의 마우스의 종양 부피는 최대 종양 부피에 도달하였으며(1마리의 종양 부피는 1500㎣ 이상이며, 1마리에서는 궤양성 종양이 발생함), 8마리의 마우스에서는 종양이 없어졌음을 보여주는 것이다.
도 31과 도 32는 각각 평균 및 중앙 종양 부피를 나타내는 것으로서, 본 연구의 과정 중 처리 마우스 및 미처리 마우스에 있어서의 평균 및 중앙 종양 부피를 나타내는 것이다. 이러한 항체로 처리된 마우스에서 종양의 성장은 대조군 항체 마우스 IgG로 처리된 마우스에 비하여 억제되었는데, 그 결과를 표 6에 요약하여 나타내었다.
Figure 112013068673817-pat00005
상기 표 6에 있어서,
TGI = 종양 성장 억제율; 중앙값은 마우스 중 50% 이하의 종양 부피가 최대 종양 부피에 도달하였을 때에만 계산될 수 있었다.
† 그룹을 도 30에 정의하였다.
A = 비이클(PBS); B = 마우스 IgG; C = 항-PD-1, 10 ㎎/kg; D = 항-CTLA-4, 10 ㎎/kg; E = 항-CTLA-4, 0.2 ㎎/kg; 및 F = 항-PD-1(10 ㎎/kg) 및 항-CTLA-4( 0.2 ㎎/kg).
상기 데이터는 또한 항-PD-1 항체와 항-CTLA-4 항체를 함께 사용하는 병행 요법이 두 항체 중 어느 하나만을 단독 투여할 경우에 비하여, 실질적으로 더욱 효과적이라는 사실을 보여준다. 실제로, 병행 요법에 항-CTLA-4 항체가 치료 용량 이하의 투여량으로 사용될 경우, 이 병행 요법은 단일 항체만을 처리할 경우에 비하여 더욱 효과적이었다. 이와 같은 데이터는 또한 비록, PD-L1이 존재할 경우에는 항체 단일 요법의 효능에 영향을 미칠 수 있었지만[즉, 종양 상에 PD-L1이 발현되면 항-종양 T 세포 반응도 억제할 수 있었지만(도 40 참조)], 종양 상에 PD-L1이 존재하는지 아니면 존재하지 않는지 여부는 본 항체를 함께 처리할 때의 효능에 거의 영향을 미치지 않는다는 것을 말해준다.
실시예 17: PD-L1 - 섬유육종 성장에 대한 병행 요법(항-CTLA-4 및 항-PD-1 항체)의 생체 내 효능과 투여 역가
제0일째 되는 날, A/J 마우스(2×106 세포/마우스)에 SA1/N 섬유 육종 세포(PD-L1-)를 종양이 확립되기에 충분한 시간 동안(약 7일) 피하 이식하였다. 이식 후 제7일, 제10일, 제13일 및 제16일 경과시, 평균 종양 부피가 110㎣인 마우스 8마리로 이루어진 10개의 군에 다음과 같은 물질을 IP 주사하였다: 그룹 (A) PBS("비이클") 단독 투여; 그룹 (B)마우스 IgG(대조군, 마우스 1마리당 10 ㎎/kg), 그룹 (C) 항-CTLA-4 모노클로낭 항체 9D9(0.25㎎/㎏); 그룹 (D) 항-CTLA-4 모노클로날 항체 9D9(마우스 1마리당 0.5㎎/㎏); 그룹 (E) 항-CTLA-4 모노클로날 항체 9D9(5㎎/㎏); 그룹 (F) 항-PD-1 모노클로날 항체 4H2(마우스 1마리당 3㎎/㎏), 그룹 (G) 항-PD-1 모노클로날 항체 4H2(1마리의 마우스당 10㎎/㎏), 그룹 (H) 항-PD-1 모노클로날 항체 4H2(마우스 1마리당 10㎎/㎏)와 항-CTLA-4 모노클로날 항체 9D9(마우스 1마리당 0.25㎎/㎏) 공동 투여, 그룹 (I) 항-PD-1 모노클로날 항체 4H2(마우스 1마리당 10㎎/㎏)와 항-CTLA-4 모노클로날 항체 9D9(마우스 1마리당 0.5㎎/㎏) 공동 투여, 및 그룹 (J) 항-PD-1 모노클로날 항체 4H2(마우스 1마리당 3㎎/㎏)와 항-CTLA-4 모노클로날 항체 9D9(마우스 1마리당 0.5㎎/㎏) 공동 투여.
이식 후 제10일, 제13일, 제16일 및 제19일 경과시, 평균 종양 부피가 255㎣인 6마리의 마우스로 이루어진 2개의 그룹들에 다음과 같은 물질을 IP 주사하였다: 그룹 (K) 마우스 IgG(대조군, 마우스 1마리당 10 ㎎/kg); 및 그룹 (L) 항-PD-1 모노클로날 항체 4H2(마우스 1마리당 10 ㎎/kg)와 항-CTLA-4 모노클로날 항체 9D9(마우스 1마리당 1 ㎎/kg) 공동 투여. 연구는 51일 동안 계속되었고, 연구 도중 여러 날에 걸쳐 종양의 부피를 측정하였다(도 33∼38 참조). 종양 부피를 전자 구경 측정계를 사용하여, 종양을 3차원적으로 측정하였으며(높이×폭×길이), 이와 같이 하여 종양의 부피를 계산하였다. 종양의 크기가 소정의 최대 종양 부피에 도달하게 되었을 때(1500㎣) 및/또는 궤양성 종양이 생겼을 때, 마우스를 안락사시켰다.
도 33은 처음 종양 부피가 약 110㎣인 마우스에 면역 촉진 항체 처리를 하였을 경우의 반응을 보여주는 것이다. 도 33a 및 도 33b는 총 16마리의 마우스(그룹 A 및 B)의 종양 부피가 최대 종양 부피에 도달하였음을 보여주는 것이다[이 중 15마리는 종양 부피가 1500㎣ 이상이었으며, 1마리는 궤양성 종양이 생성됨]. 도 33c∼도 33e는 종양을 가지는 마우스가 투여량-의존적 방식으로 항-CTLA-4 처리에 반응을 함을 보여주는 것이다[예를 들어, 0.25㎎/㎏을 투여한 그룹 C의 경우에는 8마리 중 7마리의 마우스의 종양 부피가 최대 종양 부피에 도달하였으며, 1마리의 마우스의 종양 부피는 200㎣ 미만이었던 반면에, 5㎎/㎏을 투여한 그룹 E의 경우에는 8마리 중 6마리의 마우스의 종양 부피가 최대 종양 부피에 도달하였으며, 2마리의 마우스에서는 종양이 없어졌다]. 도 33f 및 도 33g는 항-PD-1 항체의 투여량에 상관없이 마우스가 동일하게 반응하였음을 보여준다[그룹 F에는 3㎎/㎏을 투여하였으며, 그룹 G에는 10㎎/㎏을 투여하였음]. 이와는 반대로, 10 또는 3㎎/㎏의 항-PD-1 항체와 0.25 또는 0.5㎎/㎏의 항-CTLA-4 항체를 함께 투여한 마우스(그룹 H, I 및 J)에서는 종양 성장이 상당히 감소하였다. 예를 들어, 도 33j는 3㎎/㎏의 항-PD-1 항체와 0.5㎎/㎏의 항-CTLA-4 항체를 함께 투여한 그룹(그룹 J) 중 2마리의 마우스에서는 궤양성 종양이 생성되었으며, 2마리의 마우스의 종양 부피는 500㎣ 미만이었고, 4마리의 마우스에서는 종양이 없어졌음을 보여주는 것이다. 항-PD-1 항체와 항-CTLA-4 함체를 함께 투여하였을 때의 예상 밖의 상승 효과와, 항-CTLA-4 항체를 치료 용량 이하의 투여량으로 투여하였을 때의 놀라운 효능을 도 34(평균 종양 부피) 및 도 35(종양 부피의 중앙값)에 나타내었다.
도 36은 보다 큰 종양이 생긴 마우스를 면역 자극 항체 처리하였을 때의 반응을 나타낸 것으로서, 이 마우스의 초기[즉, 처음 항체 처리시] 종양 부피는 약 250㎣였다. 도 36a는 총 6마리의 대조군 마우스(그룹 K)의 종양 부피는 최대 종양 부피에 도달하였음을 나타낸 것이다[4마리의 종양 부피는 1500㎣ 이상이었으며, 2마리에는 궤양성 종양이 생김]. 도 36b는 10㎎/㎏의 항-PD-1 항체와 1㎎/㎏의 항-CTLA-4 항체를 함께 처리한 그룹(그룹 L)의 경우, 1마리의 마우스에서는 궤양성 종양이 형성되었으며, 4마리의 마우스의 종양 부피는 1500㎣ 이상이었고, 1마리의 마우스에서는 종양이 없어졌음을 보여주는 것이다. 평균 종양 부피와 종양 부피의 중앙값을 도 37 및 도 38에 나타내었다.
대조군 항체 마우스 IgGFMF 처리한 마우스에 비하여, 이와 같은 항체로 처리하였을 때의 마우스에서의 종양 성장 억제 정도를 이하 표 7 및 도 39에 요약하였다.
Figure 112013068673817-pat00006
상기 표 7에 있어서,
* TGI = 종양 성장 억제율; 중앙값은 마우스 중 50% 이하의 종양 부피가 최대 종양 부피에 도달하였을 때에만 계산될 수 있었다.
† 그룹을 도 33 및 도 36에 정의하였다.
초기 종양의 크기가 보다 작은 경우: A = 비이클(PBS); B = 마우스 IgG(10㎎/㎏); C = 항-CTLA-4(0.25 ㎎/kg); D = 항-CTLA-4(0.5 ㎎/kg); E = 항-CTLA-4(5 ㎎/kg); F = 항-PD-1(3 ㎎/kg); G = 항-PD-1(10㎎/㎏); H = 항-PD-1(10㎎/㎏)과 항-CTLA-4(0.25 ㎎/kg) 공동 투여; I = 항-PD-1(10㎎/㎏)과 항-CTLA-4(0.5 ㎎/㎏)의 공동 투여; 및 J = 항-PD-1(3㎎/㎏)과 항-CTLA-4(0.5㎎/㎏)의 공동 투여.
초기 종양의 크기가 보다 큰 경우: K = 마우스 IgG(10㎎/㎏); 및 L = 항-PD-1(10㎎/㎏)과 항-CTLA-4(0.25㎎/㎏)의 공동 투여.
이러한 데이터를 종합해본 결과, 항-PD-1 항체와 항-CTLA-4 항체를 사용하는 병행 요법은 두 항체 중 어느 하나만을 단독 처리하는 경우에 비하여 실질적으로 더욱 효율적임을 알 수 있었다. 뿐만 아니라, 각 항체의 투여량은 놀랍게도 이와 같이 면역 촉진성 치료 항체를 병용하였을 때의 상승 효과에 영향을 미치지 않은 채 줄일 수 있다. 병행 요법은 종양 크기가 더욱 지랐을 때(즉, 커졌을 때)에도 여전히 효과적인 것으로 파악된다.
실시예 18: 항-PD-1 항체 처리 후 PD-L1- 섬유 육종 세포를 재이식하였을 때 마우스에서의 종양에 대한 면역성
종양 세포를 이식하였을 때 종양이 없어져서 생존한 마우스에 항-PD-1 항체를 처리한 후[즉, 실시예 5와 실시예 6에 기술된 효능에 관한 연구와 유사하게 처리한 후], 종양 세포를 다시 이식하여, 이와 같은 처리 후 종양 형성에 대한 면역성을 관찰하였다. 간단히 말해서, 처음 이식할 때, SA1/N 섬유 육종 세포(PD-L1-)를 A/J 마우스에 피하 이식하였다(1×106 세포/마우스)(제0일). 이식 후 제1일, 제4일, 제7일, 제10일, 제14일, 제17일 및 제20일 경과시, 마우스 그룹에 마우스 IgG(대조군, 마우스 1마리당 10㎎/㎏) 또는 다양한 투여량의 항-PD-1 모노클로날 항체 4H2(마우스 1마리당 30, 10, 3, 1 및 0.3㎎/㎏)를 IP 주사하였다. 연구를 마칠 때까지 1주일에 2회씩 정밀 전자 구경 측정기로 종양의 형성 여부와 그 부피를 관찰하였다. 8마리의 마우스로 이루어진 한 그룹에서는 항-PD-1 항체를 처리한 후 종양이 없어졌다[이들 중 4마리는 30㎎/㎏, 2마리는 3㎎/㎏, 1마리는 1㎎/㎏, 그리고 나머지 1마리는 0.3㎎/㎏을 처리하였다].
8마리의 처리 A/J 마우스(종양이 없어진 마우스)에 1×106개의 SA1/N 섬유육종 세포/마우스를 다시 피하 이식하였다. 대조군으로서, 9마리의 항체 미처리 마우스에 1×106개의 SA1/N 섬유육종 세포/마우스를 다시 피하 이식하였다. 이식 후 62일 경과할 때까지, 1주일에 2회씩 정밀 전자 구경 측정기로 종양의 형성 여부와 그 부피를 관찰하였다. 총 9마리의 항체 미처리(대조군) 마우스의 종양 부피는 섬유 육종 세포 이식 후 22일 경과 할 때까지 최대 종양 부피에 도달하였다. 이와는 대조적으로, 섬유 육종 세포를 다시 이식한, 종양이 형성되지 않은 8마리의 마우스에서는 이식 후 62일까지 종양이 형성되지 않았다. 도 47은 미처리 및 재이식 마우스에서의 평균 종양 부피를 나타내는 것이다. 이러한 결과를 통하여, 면역 촉진 항체 예를 들어, 항-PD-1로 처리하면, 종양을 형성할 수 있는 세포가 존재할 경우조차도, 처리된 개체에 추가 종양 형성에 대한 면역성을 제공한다는 사실을 알 수 있었다.
실시예 19: 단독 항체 요법(항-PD-1) 또는 병행 항체 요법(PD-L1 - 결장 암 세포가 재이식된 경우, 항-CTLA-4 및 항-PD-1 공동 사용) 수행 후 마우스에서의 종양에 대한 면역성
종양 세포를 이식하였을 때 종양이 없어져서 생존한 마우스에 항-PD-1 항체 단독 처리, 또는 항-PD-1 항체와 항-CTLA-4 항체를 함께 처리한 후[즉, 실시예 2∼4에 기술된 효능에 관한 연구와 유사하게 처리한 후], 종양 세포를 다시 이식하여, 이와 같은 처리 후 종양 형성에 대한 면역성을 관찰하였다. 간단히 말해서, 처음 이식할 때, MC38 섬유 육종 세포(PD-L1-)(2×106 세포/마우스)를 C57BL/6 마우스(2×106 세포/마우스) 마우스에 피하 이식하였다(제0일). 이식 후 제0일, 제3일, 제6일 및 제10일 경과시, 마우스 그룹에 다음과 같은 물질 중 하나를 IP 주사하였다: (1) 마우스 IgG(대조군, 마우스 1마리당 10 ㎎/kg), (2) 항-PD-1 모노클로날 항체 4H2, 또는 (3) 항-PD-1 모노클로날 항체 4H2와 항-CTLA-4 모노클로날 항체 9D9의 공동 투여. 실시예 15에 기술된 바와 같이 정밀 전자 구경 측정기로 종양의 성장 여부를 측정하였다. 11마리의 마우스로 이루어진 한 그룹은 항-PD-1 항체를 처리한 후(총 2회 처리) 또는 항-PD-1/항-CTLA-4 항체를 함께 처리한 후(총 9회 처리)에 종양이 없어졌다.
11마리의 처리 C57BL/6 마우스(종양이 없어진 마우스)에 2×107개의 MC38 결장 암 세포(마우스 1마리당)를 재이식하였다[즉, 처음 투여량 보다 10배 많은 양을 투여함]. 대조군으로서, 7마리의 미처리 마우스에 2×107개의 MC38 결장 암 세포(마우스 1마리당)를 이식하였다. 재이식 실험이 수행되는 동안(20일 이상) 정밀 전자 구경 측정기로 종양의 형성 및 부피를 측정하였다. 도 48은 총 7마리의 미처리(대조군) 마우스에서는 종양이 발생하여 종양 부피가 결장 암 세포 이식 후 제18일 경과시까지 최대 종양 부피에 도달하였음을 보여주는 것이다. 이와는 대조적으로, 결장 암 세포를 재이식한 총 11마리의 마우스(종양이 없어진 마우스)의 경우는 이식 후 제18일 경과시까지 종양이 발생하지 않았다. 도 49는 미처리 마우스 및 재이식 마우스에 대한 평균 종양 부피를 나타내는 것이다. 이러한 데이터를 통하여, 항체 단독 요법과 유사하게, 항체 병행 요법을 수행하면, PD-1 및 CTLA-4 차단으로 인하여, 종양 재발에 대한 영구적인 면역성을 부여함을 알 수 있다.
실시예 20: 확립된 종양 성장에 대한 병행 요법(항-CTLA-4 항체 및 항-PD-1 항체)의 생체 내 효능
충분한 시간 동안(약 10일 동안) CT26 결장 암 세포를 BAL B/C 마우스에 이식하여(2×106 세포/마우스), 종양을 형성시켰다. 이식 후 제10일 경과시, 종양의 크기를 측정하여, 마우스를 추후의 항체 요법을 위해 평균 종양 부피(약 250㎣)에 따라서 5개의 그룹으로 무작위적으로 나누었다. 제0일(즉, CT26 세포를 이식한 후 제10일 경과시), 마우스에 (1) 마우스 IgG(대조군), (2) 항-CTLA-4 모노클로날 항체 9D9, (3) 항-PD-1 모노클로날 항체 4H2, 또는 (4) 항-CTLA-4 모노클로날 항체 9D9 및 항-PD-1 항체 모노클로날 항체 4H2(마우스 1마리당 10 ㎎/kg)를 IP 주사하였다. 제3일, 제6일 및 제10일 경과시에도 항체를 주사하였다. 사용된 모노클로날 항체 조성물에는 내독소가 소량 포함되어 있었으므로, 응집물은 거의 형성하지 않았다. 전자 구경 측정계를 사용하여, 종양을 3차원적으로 측정하였으며(높이×폭×길이), 이와 같이 하여 종양의 부피를 계산하였다. 항체 주사 후 제0일(처리 개시시 종양의 부피가 약 125㎣에 해당할 때) 경과시와, 제3일, 제6일, 제10일, 제13일, 제17일 및 제20일 경과시 종양 부피를 측정하였다. 종양의 크기가 소정의 최대 종양 부피에 도달하게 되었을 때[구체적인 종양 부피 = 1500㎣일 때, 및/또는 마우스 체중이 약 15% 감소하였을 때], 마우스를 안락사시켰다. 그 결과를 도 50에 나타내었다. 본 연구를 통하여, 쥣과 동물 종양 모델에서 상기 두 항체 중 어느 하나만을 단독으로 투여하였을 경우에 비하여, CTLA-4 항체와 PD-1 항체를 함께 처리하였을 경우에는, 종양이 이미 확립된 경우에도 종양 성장에 상당한 영향을 미친다는 것을 알 수 있었다.
실시예 21: T 조절 세포의 기능에 미치는 인간 항-PD-1 항체의 효과
T 조절 세포는 면역 반응을 억제하는 림프구 세포이다. 이 실시예에서는, T 조절 세포가 항-PD-1 인간 모노클로날 항체의 존재 또는 부재 하에서 CD4+CD25- T 세포의 IFN-감마 분비 및 증식을 억제하는 능력을 가지는지 여부에 대해 테스트하였다.
CD4+CD25+ 조절 T 세포 분리 키트(Miltenyi Biotec)를 사용하여 PBMC로부터 T 조절 세포를 정제하였다. T 조절 세포를 정제된 CD4+CD25- T 세포와 동종 이계 수지상 세포를 함유하는(CD4+CD25- T 세포:T 조절 세포의 비율 = 2:1) 혼합 림프구 반응물(상기 참조)에 첨가하였다. 항-PD-1 모노클로날 항체 5C4를 10㎍/㎖의 농도로 첨가하였다. 항체를 첨가하지 않은 것 또는 동 기준 표본형 항체를 첨가한 것을 네거티브 대조군으로 사용하였다. 제5일 경과시 배양 상청액을 수집하여, 비드라이트(Beadlyte) 시토킨 검출 시스템(Upstate)을 사용하여 시토킨의 양을 측정하였다. 이 세포를 3H-티미딘으로 표지화하고, 18시간 더 배양하였으며, 이를 세포 증식 여부에 대해 분석하였다. 그 결과를 도 51a(T 세포 증식) 및 51b(IFN-감마 분비)에 나타내었다. 항-PD-1 인간 모노클로날 항체 5C4를 첨가하면, 부분적으로나마 T 조절 세포에 의해 증식이 억제되었으며, CD4+CD25- T 세포의 IFN-감마의 분비도 억제되었는데, 이는 곧 항-PD-1 항체가 T 조절 세포에 영향을 미친다는 사실을 시사하는 것이다.
실시예 22: T 세포 활성화에 대한 인간 항-PD-1 항체의 효과
본 실시예에서는, T 세포 활성화에 있어서 항-PD-1 항체 5C4에 의한 PD-1 경로의 차단 효과를 관찰하였다. 정제된 인간 CD4+ T 세포(Dynal CD4 T 세포 정제 키트)를, 자가 단핵구 또는 단핵구-유래 수지상 세포(DC)의 존재 하에서, 1㎍/㎖의 가용성 항-CD3 항체(BD)로 활성화하였다. 밀테니(Miltenyi) CD14 단핵구 정제 키트를 이용하여 단핵구를 정제하였으며, GM-CSF 및 IL-4(PeproTech)와 단핵구를 7일 동안 배양하여 DC를 생성시켰다. 적정된 항-PD-1 항체 또는 관련성이 없는 동 기준 표본형 대조군 mAb의 존재 또는 부재 하에서 3일 동안 활성화시킨 후, 배양 상청액을 수집하여 IFN-γ 분비 여부에 대해 ELISA 분석을 수행하였으며, 또한 검정에 있어서 최종 18시간 동안 적정된 티미딘을 첨가하여, T 세포 증식 여부를 측정하였다. 그 결과를 도 52a 및 도 52b에 나타내었는데, 이를 통하여 항-PD-1 항체에 의해 PD-1을 차단한 결과, T 세포 증식과 IFN-γ 분비가 증가하였음이 입증되었다. T 세포 활성화(특히, IFN-γ 분비)에 있어서, 단핵구 존재 하에서의 항-PD-1 항체와 항-CTLA-4 항체에 의한 상승 효과도 관찰하였다.
실시예 23: 항-PD-1 항체의 ADCC 효과에 대한 평가
본 실시예에서는, 항체-의존적 새포 내 세포 독성(ADCC) 검정법을 수행하여, 항-PD-1 항체가 ADCC를 표적 세포로 유도할 수 있는지 여부를 평가하였다. 2가지 형태의 5C4(하나는 인간 IgG1의 Fc 부위를 가지는 것(5C4-IgG1)이고, 본 검정법에서는 다른 하나는 인간 IgG4의 Fc 부위를 가지는 것(5C4-IgG4))를 테스트하였다. 본 검정법에서는 델피아 세포 세포 독성 키트(Delfia Cell Cytotoxicity Kit; Perkin Elmer)를 사용하였다. 간단히 말해서, 평판-결합 항-CD3 항체(BD)로 정제된 인간 CD4 T 세포(Dynal CD4 T 세포 정제 키트)를 활성화하여, PD-1의 발현을 유도하였다. 이후, CD4 T 세포로 활성화된 표적을 BATDA 시약으로 표지화하였다. 표지화된 CD4 T 세포를 V-바닥 96-웰 평판에 가한 후, 여기에 인간 PBMC(효과기:표적 세포 비율(E/T) = 50:1)를 첨가하여 항체를 디자인하였다. 37℃에서 1시간 동안 항온 처리한 후, 평판을 원심 분리하였다. 상청액을 편평 바닥 96-웰 평판에 옮긴 후, 이 평판을 루비스타(RubyStar) 평판 판독기로 판독하였다. 결과를 통하여, 5C4-IgG4는 활성화된 CD4 T 세포 상에서 ADCC를 매개하지 않았던 반면에, 5C4-IgG1은 활성화된 CD4 T 세포 상에서 ADCC를 매개하였음을 알 수 있었는데(도 53), 이는 곧, ADCC 활성이 항-PD-1 항체의 Fc 부위와 관련이 있음을 시사하는 것이었다.
실시예 24: 항-PD-1 항체의 보체-의존성 세포 독성의 평가
본 실시예에서는, 항-PD-1 항체의 보체 의존성 세포 독성(CDC)을 관찰하였다. 본 검정법에서는 2가지 형태의 5C4(하나는 인간 IgG1의 Fc 부위를 가지는 것(5C4-IgG1)이고, 다른 하나는 인간 IgG4의 Fc 부위를 가지는 것(5C4-IgG4))를 테스트하였다. 간단히 말하면, 평판-결합 항-CD3 항체(BD)로, 정제된 인간 CD4 T 세포(Dynal CD4 T 세포 정제 키트)를 활성화하여, PD-1의 발현을 유도하였다. 항-PD-1 항체(5C4)와 대조군 항체를 순차 희석하여(50㎍/㎖ → 640 pg/㎖), 인간 보체(Quidel-A113)의 존재 하에서 CDC에 대해 테스트하였다. 알라마 블루(Alamar blue; Biosource International)를 사용하여, 세포 독성을 측정하였다. 이 평판을 형광 평판 판독기(EX530 EM590)상에서 판독하였다. 생존 세포의 갯수는 형광도 단위에 비례하였다. 그 결과를 통하여, 활성화 CD4 T 세포 상에서 5C4-IgG1 또는 5C4-IgG4 중 어느 것도 CDC를 매개하지 않았던 반면에, 포지티브 대조군 항체(항-HLA-ABC 항체)는 매개하였음을 알 수 있었다(도 54).
실시예 25: 인간 T 세포에서의 PD-1 발현에 대한 평가
본 실시예에서는, FACS에 의하여 상이한 공여체로부터 유래하는 인간 PBMC를 다양한 세포 하위 세트에서의 PD-1 발현에 대해 관찰하였다. 본 검정법에서는, 바이오틴화된 항-PD-1 항체(즉, 세포 표면 상 PD-1 분자의 검출에 있어서, 시판중인 항-PD-1 항체에 비해 감도가 더욱 큰 항체)를 사용하였다. 결합 항체는 PE-컨쥬게이트화 스트렙타비딘을 사용하여 검출하였다. FACScan 유동성 혈구 계측기(Becton Dickinson)와 Flowjo 소프트웨어(Tree Star)를 사용하여, 유동성 혈구 계측 분석법을 수행하였다. PD-1 발현 여부는 일부 말초 인간 T 세포에서 검출되었으나, B 세포나 단핵구 세포에 대해서는 검출되지 않았다. T 세포 하위 세트에 관하여 추가로 관찰한 결과, PD-1은 CD4 및 CD8 기억 및 효과기 T 세포에서는 발현되었으나, 미처리 CD4 또는 CD8 T 세포에서는 발현되지 않았음을 알 수 있었다.
본 발명은 본원에 개시된 특정 구체예에 의해서는 그 범위가 한정되지 않는다. 실제로, 본원에 개시된 것들 이외에도 다양한 변형이 본 발명에 가하여질 수 있으며, 그에 관하여는 상기 상세한 설명과 첨부 도면을 통해 당 업자들도 잘 알고 있을 것이다. 이와 같은 변형도 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되는 것이다. 그러므로, 본 발명은 청구항에 의해 한정되는 사항과 균등한 범위에 속하는 사항 모두와 함께, 첨부된 청구항의 사항에 의해서만 제한되는 것이다.
서열목록 전자파일 첨부

Claims (21)

  1. (a) 서열 번호 18에 기재된 아미노산 서열을 가지는 중쇄 가변부 CDR1;
    서열 번호 25에 기재된 아미노산 서열을 가지는 중쇄 가변부 CDR2;
    서열 번호 32에 기재된 아미노산 서열을 가지는 중쇄 가변부 CDR3;
    서열 번호 39에 기재된 아미노산 서열을 가지는 경쇄 가변부 CDR1;
    서열 번호 46에 기재된 아미노산 서열을 가지는 경쇄 가변부 CDR2; 및
    서열 번호 53에 기재된 아미노산 서열을 가지는 경쇄 가변부 CDR3;
    (b) 서열 번호 15에 기재된 아미노산 서열을 가지는 중쇄 가변부 CDR1;
    서열 번호 22에 기재된 아미노산 서열을 가지는 중쇄 가변부 CDR2;
    서열 번호 29에 기재된 아미노산 서열을 가지는 중쇄 가변부 CDR3;
    서열 번호 36에 기재된 아미노산 서열을 가지는 경쇄 가변부 CDR1;
    서열 번호 43에 기재된 아미노산 서열을 가지는 경쇄 가변부 CDR2; 및
    서열 번호 50에 기재된 아미노산 서열을 가지는 경쇄 가변부 CDR3;
    (c) 서열 번호 16에 기재된 아미노산 서열을 가지는 중쇄 가변부 CDR1;
    서열 번호 23에 기재된 아미노산 서열을 가지는 중쇄 가변부 CDR2;
    서열 번호 30에 기재된 아미노산 서열을 가지는 중쇄 가변부 CDR3;
    서열 번호 37에 기재된 아미노산 서열을 가지는 경쇄 가변부 CDR1;
    서열 번호 44에 기재된 아미노산 서열을 가지는 경쇄 가변부 CDR2; 및
    서열 번호 51에 기재된 아미노산 서열을 가지는 경쇄 가변부 CDR3;
    (d) 서열 번호 17에 기재된 아미노산 서열을 가지는 중쇄 가변부 CDR1;
    서열 번호 24에 기재된 아미노산 서열을 가지는 중쇄 가변부 CDR2;
    서열 번호 31에 기재된 아미노산 서열을 가지는 중쇄 가변부 CDR3;
    서열 번호 38에 기재된 아미노산 서열을 가지는 경쇄 가변부 CDR1;
    서열 번호 45에 기재된 아미노산 서열을 가지는 경쇄 가변부 CDR2; 및
    서열 번호 52에 기재된 아미노산 서열을 가지는 경쇄 가변부 CDR3; 또는
    (e) 서열 번호 20에 기재된 아미노산 서열을 가지는 중쇄 가변부 CDR1;
    서열 번호 27에 기재된 아미노산 서열을 가지는 중쇄 가변부 CDR2;
    서열 번호 34에 기재된 아미노산 서열을 가지는 중쇄 가변부 CDR3;
    서열 번호 41에 기재된 아미노산 서열을 가지는 경쇄 가변부 CDR1;
    서열 번호 48에 기재된 아미노산 서열을 가지는 경쇄 가변부 CDR2; 및
    서열 번호 55에 기재된 아미노산 서열을 가지는 경쇄 가변부 CDR3;
    를 포함하는, 모노클로날 항체 또는 이의 항원-결합부를 포함하는 암 치료용 약학 조성물로서, 상기 모노클로날 항체는 인간 PD-1에 특이적으로 결합하는 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 항체는
    (a) 서열 번호 4에 기재된 아미노산 서열을 가지는 중쇄 가변부; 및 서열 번호 11에 기재된 아미노산 서열을 가지는 경쇄 가변부;
    (b) 서열 번호 1에 기재된 아미노산 서열을 가지는 중쇄 가변부; 및 서열 번호 8에 기재된 아미노산 서열을 가지는 경쇄 가변부;
    (c) 서열 번호 2에 기재된 아미노산 서열을 가지는 중쇄 가변부; 및 서열 번호 9에 기재된 아미노산 서열을 가지는 경쇄 가변부;
    (d) 서열 번호 3에 기재된 아미노산 서열을 가지는 중쇄 가변부; 및 서열 번호 10에 기재된 아미노산 서열을 가지는 경쇄 가변부; 또는
    (e) 서열 번호 6에 기재된 아미노산 서열을 가지는 중쇄 가변부; 및 서열 번호 13에 기재된 아미노산 서열을 가지는 경쇄 가변부를 포함하는 약학 조성물.
  3. (a) 바이어코어(BIAcore) 분석에 의해 측정되는 1 X 10-8M 이하의 KD 값으로 PD-1에 결합하고; (b) 인간 PD-1에 결합하기 위해 기준 항체와 상호 경쟁하는, 모노클로날 항체 또는 이의 항원-결합부를 포함하는 암 치료용 약학 조성물로서,
    상기 기준 항체는 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고, 서열 번호 4에 기재된 아미노산 서열을 가지는 중쇄 가변부 및 서열 번호 11에 기재된 아미노산 서열을 가지는 경쇄 가변부를 포함하는 인간 모노클로날 항체인, 약학 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 모노클로날 항체는 IgG1 또는 IgG4 동 기준 표본(isotype)인, 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 모노클로날 항체는 IgG4 동 기준 표본인, 약학 조성물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 모노클로날 항체는 키메라, 인간화된 또는 인간 항체 또는 이의 일부인, 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 모노클로날 항체는 인간 모노클로날 항체 또는 이의 일부인, 약학 조성물.
  8. 세포 표면에서 발현되는 자연(native) 인간 PD-1에 특이적으로 결합하는 IgG4 동 기준 표본이며,
    서열 번호 18에 기재된 아미노산 서열을 가지는 중쇄 가변부 CDR1;
    서열 번호 25에 기재된 아미노산 서열을 가지는 중쇄 가변부 CDR2;
    서열 번호 32에 기재된 아미노산 서열을 가지는 중쇄 가변부 CDR3;
    서열 번호 39에 기재된 아미노산 서열을 가지는 경쇄 가변부 CDR1;
    서열 번호 46에 기재된 아미노산 서열을 가지는 경쇄 가변부 CDR2; 및
    서열 번호 53에 기재된 아미노산 서열을 가지는 경쇄 가변부 CDR3;
    를 포함하는 인간 모노클로날 항체 또는 이의 항원-결합부를 포함하는 암 치료용 약학 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    인간 모노클로날 항체가 서열 번호 4에 기재된 아미노산 서열을 가지는 중쇄 가변부 및 서열 번호 11에 기재된 아미노산 서열을 가지는 경쇄 가변부를 포함하는 인간 모노클로날 항체인, 약학 조성물
  10. 제1항 내지 제3항, 제8항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 암은, 흑색종, 신장암, 전립선암, 유방암, 결장암 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 폐암은 비-소형 세포 폐암인 약학 조성물.
  12. (a) 서열 번호 18에 기재된 아미노산 서열을 가지는 중쇄 가변부 CDR1;
    서열 번호 25에 기재된 아미노산 서열을 가지는 중쇄 가변부 CDR2;
    서열 번호 32에 기재된 아미노산 서열을 가지는 중쇄 가변부 CDR3;
    서열 번호 39에 기재된 아미노산 서열을 가지는 경쇄 가변부 CDR1;
    서열 번호 46에 기재된 아미노산 서열을 가지는 경쇄 가변부 CDR2; 및
    서열 번호 53에 기재된 아미노산 서열을 가지는 경쇄 가변부 CDR3;
    (b) 서열 번호 15에 기재된 아미노산 서열을 가지는 중쇄 가변부 CDR1;
    서열 번호 22에 기재된 아미노산 서열을 가지는 중쇄 가변부 CDR2;
    서열 번호 29에 기재된 아미노산 서열을 가지는 중쇄 가변부 CDR3;
    서열 번호 36에 기재된 아미노산 서열을 가지는 경쇄 가변부 CDR1;
    서열 번호 43에 기재된 아미노산 서열을 가지는 경쇄 가변부 CDR2; 및
    서열 번호 50에 기재된 아미노산 서열을 가지는 경쇄 가변부 CDR3;
    (c) 서열 번호 16에 기재된 아미노산 서열을 가지는 중쇄 가변부 CDR1;
    서열 번호 23에 기재된 아미노산 서열을 가지는 중쇄 가변부 CDR2;
    서열 번호 30에 기재된 아미노산 서열을 가지는 중쇄 가변부 CDR3;
    서열 번호 37에 기재된 아미노산 서열을 가지는 경쇄 가변부 CDR1;
    서열 번호 44에 기재된 아미노산 서열을 가지는 경쇄 가변부 CDR2; 및
    서열 번호 51에 기재된 아미노산 서열을 가지는 경쇄 가변부 CDR3;
    (d) 서열 번호 17에 기재된 아미노산 서열을 가지는 중쇄 가변부 CDR1;
    서열 번호 24에 기재된 아미노산 서열을 가지는 중쇄 가변부 CDR2;
    서열 번호 31에 기재된 아미노산 서열을 가지는 중쇄 가변부 CDR3;
    서열 번호 38에 기재된 아미노산 서열을 가지는 경쇄 가변부 CDR1;
    서열 번호 45에 기재된 아미노산 서열을 가지는 경쇄 가변부 CDR2; 및
    서열 번호 52에 기재된 아미노산 서열을 가지는 경쇄 가변부 CDR3; 또는
    (e) 서열 번호 20에 기재된 아미노산 서열을 가지는 중쇄 가변부 CDR1;
    서열 번호 27에 기재된 아미노산 서열을 가지는 중쇄 가변부 CDR2;
    서열 번호 34에 기재된 아미노산 서열을 가지는 중쇄 가변부 CDR3;
    서열 번호 41에 기재된 아미노산 서열을 가지는 경쇄 가변부 CDR1;
    서열 번호 48에 기재된 아미노산 서열을 가지는 경쇄 가변부 CDR2; 및
    서열 번호 55에 기재된 아미노산 서열을 가지는 경쇄 가변부 CDR3;
    를 포함하는, 모노클로날 항체 또는 이의 항원-결합부를 포함하는 감염성 질환 치료용 약학 조성물로서, 상기 모노클로날 항체는 인간 PD-1에 특이적으로 결합하는 약학 조성물.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 항체는
    (a) 서열 번호 4에 기재된 아미노산 서열을 가지는 중쇄 가변부; 및 서열 번호 11에 기재된 아미노산 서열을 가지는 경쇄 가변부;
    (b) 서열 번호 1에 기재된 아미노산 서열을 가지는 중쇄 가변부; 및 서열 번호 8에 기재된 아미노산 서열을 가지는 경쇄 가변부;
    (c) 서열 번호 2에 기재된 아미노산 서열을 가지는 중쇄 가변부; 및 서열 번호 9에 기재된 아미노산 서열을 가지는 경쇄 가변부;
    (d) 서열 번호 3에 기재된 아미노산 서열을 가지는 중쇄 가변부; 및 서열 번호 10에 기재된 아미노산 서열을 가지는 경쇄 가변부; 또는
    (e) 서열 번호 6에 기재된 아미노산 서열을 가지는 중쇄 가변부; 및 서열 번호 13에 기재된 아미노산 서열을 가지는 경쇄 가변부를 포함하는 약학 조성물.
  14. (a) 바이어코어(BIAcore) 분석에 의해 측정되는 1 X 10-8M 이하의 KD 값으로 PD-1에 결합하고; (b) 인간 PD-1에 결합하기 위해 기준 항체와 상호 경쟁하는, 모노클로날 항체 또는 이의 항원-결합부를 포함하는 감염성 질환 치료용 약학 조성물로서,
    상기 기준 항체는 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고, 서열 번호 4에 기재된 아미노산 서열을 가지는 중쇄 가변부 및 서열 번호 11에 기재된 아미노산 서열을 가지는 경쇄 가변부를 포함하는 인간 모노클로날 항체인, 감염성 질환 치료용 약학 조성물.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 모노클로날 항체는 IgG1 또는 IgG4 동 기준 표본(isotype)인, 약학 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 모노클로날 항체는 IgG4 동 기준 표본인, 약학 조성물.
  17. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 모노클로날 항체는 키메라, 인간화된 또는 인간 항체 또는 이의 일부인, 약학 조성물.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 모노클로날 항체는 인간 모노클로날 항체 또는 이의 일부인, 약학 조성물.
  19. 세포 표면에서 발현되는 자연(native) 인간 PD-1에 특이적으로 결합하는 IgG4 동 기준 표본이며,
    서열 번호 18에 기재된 아미노산 서열을 가지는 중쇄 가변부 CDR1;
    서열 번호 25에 기재된 아미노산 서열을 가지는 중쇄 가변부 CDR2;
    서열 번호 32에 기재된 아미노산 서열을 가지는 중쇄 가변부 CDR3;
    서열 번호 39에 기재된 아미노산 서열을 가지는 경쇄 가변부 CDR1;
    서열 번호 46에 기재된 아미노산 서열을 가지는 경쇄 가변부 CDR2; 및
    서열 번호 53에 기재된 아미노산 서열을 가지는 경쇄 가변부 CDR3;
    를 포함하는 인간 모노클로날 항체 또는 이의 항원-결합부를 포함하는 감염성 질환 치료용 약학 조성물.
  20. 제19항에 있어서,
    인간 모노클로날 항체가 서열 번호 4에 기재된 아미노산 서열을 가지는 중쇄 가변부 및 서열 번호 11에 기재된 아미노산 서열을 가지는 경쇄 가변부를 포함하는 인간 모노클로날 항체인, 약학 조성물
  21. 제12항 내지 제14항, 제19항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    감염성 질환은,
    HIV, 간염 바이러스, 헤르페스(Herpes) 바이러스, 아데노바이러스(adenovirus), 인플루엔자 바이러스, 플라비바이러스(flavivirus), 에코바이러스(echovirus), 리노바이러스(rhinovirus), 콕사키 바이러스(coxsackie virus), 코르노바이러스(cornovirus), 호흡기 세포 융합 바이러스(respiratory syncytial virus), 볼거리 바이러스(mumps virus), 로타바이러스(rotavirus), 홍역 바이러스, 루벨라 바이러스(rubella virus), 파르보바이러스(parvovirus), 백시니아 바이러스(vaccinia virus), HTLV 바이러스, 뎅기 바이러스(dengue virus), 파필로마바이러스(papillomavirus), 연속종 바이러스(molluscum virus), 폴리오바이러스(poliovirus), 광견병 바이러스, JC 바이러스 및 아르보바이러스 뇌염 바이러스(arboviral encephalitis virus)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 바이러스에 의한 병원성 감염인 약학 조성물.
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