ES2258817T3 - Metodo para la produccion de proteinas no inmunogenas. - Google Patents

Metodo para la produccion de proteinas no inmunogenas.

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Abstract

Método para hacer que la estreptoquinasa sea no inmunógena o menos inmunógena cuando se expone al sistema inmunológico de una especie humana determinada, cuyo método comprende: (a) determinar al menos parte de la secuencia de aminoácidos de estreptoquinasa; (b) identificar un primer conjunto de uno o más epitopos potenciales de células T dentro de la secuencia de aminoácidos de estreptoquinasa a través de (i) análisis respecto a las secuencias de péptidos de solapamiento dentro de dicha secuencia de aminoácidos, que o bien se unen a moléculas de MHC de clase II o bien muestran la capacidad para estimular células T por vía de la presentación sobre MHC de clase II, respecto a la presencia de motivos de unión a MHC de clase II, y (ii) comparación de dichas secuencias con motivos humanos de unión a MHC de clase II disponibles a partir de bases de datos de MHC, (c) identificar un segundo conjunto de uno o más epitopos potenciales de células T que comprenden un número reducido de motivos de células T mediante substracción de dicho primer conjunto de los epitopos potenciales de células T, que también están presentes en secuencias de la línea germinal de región variable de inmunoglobulina humana obtenidas a partir de bases de datos de líneas germinales humanas y (d) eliminar de la secuencia de aminoácidos de estreptoquinasa al menos uno de dichos epitopos de células T identificados de acuerdo con la etapa c) mediante la alteración de uno o más residuos de aminoácidos dentro de o adyacentes a dicha secuencia en posiciones correspondientes a aquellos dentro del epitopo o epitopos de células T identificados.

Description

Método para la producción de proteínas no inmunógenas.
La presente invención se refiere a la producción de proteínas sustancialmente no inmunógenas para la generación de nuevos agentes terapéuticos y de diagnóstico in vivo para su uso particular en seres humanos. La invención se refiere concretamente a una nueva versión desinmunizada de la proteína bacteriana estreptoquinasa.
La presente invención detalla un procedimiento por medio del cual se pueden identificar epitopos potencialmente inmunógenos dentro de una proteína no autóloga y ofrece metodología a través de la cual se pueden eliminar dichos epitopos. Existe un número de proteínas terapéuticas probadas cuyo uso terapéutico está restringido teniendo en cuenta su inmunogenicidad en el ser humano. En el presente ejemplo, se analiza la proteína terapéutica estreptoquinasa con respecto a la presencia de motivos potenciales de unión a MHC y se describe un método para separar de la molécula un número de tales motivos.
La estreptoquinasa (SK) es un proteína de una sola cadena con un peso molecular aproximado de 47 kDa que es producida por ciertas cepas de estreptococos \beta-hemolíticos (Huang T.T. et al., Mol. Biol. 2 197-205 (1989)). La proteína no presenta actividad enzimática inherente pero es de una importancia clínica considerable debido a su capacidad para unirse eficientemente a plasminógeno humano, para potenciar su activación a plasmina y para promover con ello la disolución de filamentos de fibrina en coágulos de sangre. Varios estudios han demostrados que la SK es un agente trombolítico eficaz en el tratamiento de trombosis coronaria, mejorando la supervivencia (ISIS-2 Collaborative Group, Lancet 2 349-360 (1988)) y preservando la función ventricular izquierda después de un infarto de miocardio (ISAM Study Group, N. Ergl. J. Med. 314 1465-1471 (1986); Kennedy J. W. et al., Circulation 77 345-352 (1988)). A pesar del indudable valor terapéutico de la SK, el origen no autólogo de la proteína constituye una desventaja debido a su inmunogenicidad en seres humanos. La producción de anticuerpos neutralizantes en el paciente limita la proteína generalmente a un solo uso.
La presente invención proporciona, por primera vez, un método general para crear proteínas sustancialmente no inmunógenas tal como la proteína bacteriana estreptoquinasa.
De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporciona un método para hacer que la estreptoquinasa, o parte de la proteína, sea no inmunógena o menos inmunógena a una determinada especie, cuyo método comprende:
(a) determinar al menos parte de la secuencia de aminoácidos de estreptoquinasa;
(b) identificar un primer conjunto de uno o más epitopos potenciales de células T dentro de la secuencia de aminoácidos de estreptoquinasa a través de (i) análisis respecto a las secuencias de péptidos de solapamiento dentro de dicha secuencia de aminoácidos, que o bien se unen a moléculas de MHC de clase II o bien muestran la capacidad para estimular células T por vía de la presentación sobre MHC de clase II, respecto a la presencia de motivos de unión a MHC de clase II, y (ii) comparación de dichas secuencias con motivos humanos de unión a MHC de clase II disponibles a partir de bases de datos de MHC,
(c) identificar un segundo conjunto de uno o más epitopos potenciales de células T que comprenden un número reducido de motivos de células T mediante substracción de dicho primer conjunto de los epitopos potenciales de células T, que también están presentes en secuencias de la línea germinal de región variable de inmunoglobulina humana obtenidas a partir de bases de datos de líneas germinales humanas y
(d) eliminar de la secuencia de aminoácidos de estreptoquinasa al menos uno de dichos epitopos de células T identificados de acuerdo con la etapa c) mediante la alteración de uno o más residuos de aminoácidos dentro de o adyacentes a dicha secuencia en posiciones correspondientes a aquellos dentro del epitopo o epitopos de células T identificados.
El término "epitopos de células T" se refiere a secuencias de péptidos específicas que se unen con una eficacia razonable a moléculas de MHC de clase II o que, a partir de estudios previos u otros estudios, muestran la capacidad de estimular células T por vía de la presentación sobre MHC de clase II. Sin embargo, ha de entenderse que no todas esas secuencias de péptidos se suministrarán dentro del compartimiento celular correcto de MHC de clase II para la unión a MHC de clase II o se liberarán adecuadamente a partir de una proteína celular más grande para su posterior a MHC de clase II. Igualmente, ha de entenderse que incluso tales péptidos que son presentados por MHC de clase II sobre la superficie de células presentadoras de antígenos ejercerán una respuesta de las células T por razones que incluyen la ausencia de la especificidad adecuada de las células T y la tolerancia por el sistema inmunológico a la secuencia de péptidos en particular.
Los expertos en la materia podrán entender que la presente invención podría aplicarse también a la producción de proteínas terapéuticas distintas de la estreptoquinasa. Las proteínas que de otro modo serían inmunógenas en el ser humano podrían ser desinmunizadas por separación de epitopos de células T. Además, en el caso de que pueda disponerse de una proteína humana de referencia con una estructura secundaria similar y con aminoácidos en la superficie identificables, los epitopos de células T podrían ser también separados de la proteína sustituyendo el amino de la superficie de la proteína humana de referencia en lugar de los correspondientes aminoácidos en la proteína no humana o potencialmente inmunógena. Por ejemplo, el uso clínico del agente trombolítico, estreptoquinasa bacteriana, está limitado por las respuestas inmunológicas humanas contra la molécula. Dichas moléculas podrían ser construidas para separar epitopos potenciales de células T con el fin de eliminar la inmunogenicidad.
En general, la invención se utilizará para reducir la inmunogenicidad de una proteína o parte de la misma de una primera especie en relación al sistema inmunológico de una segunda especie. La primera especie puede no ser humana y la segunda especie puede ser humana. Ejemplos de especies típicas no humanas útiles en relación a modalidades de la invención que se refieren a inmunoglobulinas, incluyen mamíferos, especialmente roedores tales como ratas y, en particular, ratones, y animales de granja tales como ovejas y vacas. Sin embargo, y como anteriormente se ha aclarado en relación a la estreptoquinasa bacteriana, la primera especie puede estar taxonómicamente muy separada de la segunda especie; cuando la primera especie no es humana, la misma puede ser una especie no mamífera e incluso no eucaríotica. Ha de entenderse que la invención se refiere también a especies distintas del ser humano y a proteínas, en particular proteínas terapéuticas, incluyendo en general moléculas de unión específicas distintas de los anticuerpos enteros.
El método de la invención está basado en la consideración de cómo se crea normalmente una respuesta inmunológica contra una proteína en seres humanos como base para evitar o eliminar secuencias dentro de la proteína que están implicadas en esta respuesta inmunológica. Cuando se administra una proteína terapéutica a un paciente humano, la proteína queda sujeta a vigilancia por ambos brazos humoral y celular del sistema inmunológico el cual responderá a la proteína en el caso de que esta sea reconocida como foránea y en el caso de que el sistema inmunológico ya no sea tolerante a la secuencia inmunógena dentro de la proteína. Para la respuesta inmunológica humoral, las inmunoglobulinas de superficie que exhiben células B inmaduras (sIg) pueden unirse a una o más secuencias dentro de la proteína terapéutica ("epitopos de células B") en el caso de que exista un ajuste de afinidad entre la sIg individual y el epitopo de la célula B y en el caso de que el epitopo de la célula B quede expuesto de manera que la sIg puede tener acceso al epitopo de la célula B. El proceso de unión de sIg a la proteína terapéutica puede, en presencia de citoquinas adecuadas, estimular la célula B para diferenciarse y dividirse y proporcionar así formas solubles de la sIg original que pueden complejarse con la proteína terapéutica para limitar su eficacia y facilitar su eliminación del paciente. Sin embargo, para una respuesta eficaz de las células B, se requiere una respuesta paralela de las células T con el fin de proporcionar las citoquinas y otras señales necesarias para dar lugar a anticuerpos solubles. Una respuesta eficaz de las células T requiere la absorción de la proteína terapéutica por células presentadoras de antígenos (APCs) que pueden incluir las propias células B u otras APCs profesionales tales como macrófagos, células dendríticas y otros monocitos. Además, las APCs no profesionales, tales como las células a las cuales se une la proteína, pueden absorber la proteína terapéutica y proporcionar el procesado intermedio de la proteína, de manera que las APCs profesionales pueden absorber entonces los componentes de la proteína. Una ves absorbida la proteína terapéutica, las APCs pueden presentar entonces péptidos adecuados procedentes de la proteína terapéutica ("epitopos de células T") complejados con moléculas de MHC de clase II en la superficie de la célula. Dichos compuestos de péptido-MHC de clase II pueden ser reconocidos por células T colaboradoras por vía del receptor de células T, dando esto como resultado la estimulación de las células T y la secreción de citoquinas lo cual aporta "ayuda" a las células B en su diferenciación a células de producción plena de anticuerpos. Además, la respuesta de células T puede dar lugar también a efectos perjudiciales en el paciente, por ejemplo a través de reacciones inflamatorias y alérgicas.
Por tanto, una respuesta inmunógena primaria eficaz a una proteína terapéutica requiere normalmente una combinación de respuestas de células B y T a epitopos de células B y T. En consecuencia, la evitación de una respuesta inmunógena primaria requiere la evitación o eliminación de ambos epitopos de células B y T dentro de la proteína terapéutica. Sin cualquiera de las respuestas de células B o T, la respuesta inmunógena primaria a una proteína terapéutica es probable que sufra una mutación o esté ausente. Por tanto, la presente invención proporciona métodos para evitar o eliminar epitopos de células T, o una combinación de epitopos tanto de células B como de células T, de proteínas terapéuticas con el fin crear proteínas sustancialmente no inmunógenas, con énfasis particular en la evitación de tales epitopos en la proteína terapéutica. Para epitopos de células B, el método saca provecho del hecho de que la sIg sólo puede unirse a regiones accesibles de la proteína terapéutica, es decir, secuencias de aminoácidos expuestos en la superficie. Para epitopos de células T, se analizan las secuencias de péptidos de solapamiento dentro de la proteína terapéutica con el fin de identificar péptidos putativos adecuados para la presentación por moléculas de MHC de clase II. Mediante el escaneado de la proteína terapéutica y, cuando se identifican epitopos de células T, mediante el cambio de uno o más aminoácidos individuales para eliminar el epitopo de la célula T, se puede crear entonces una proteína desprovista de epitopos de células T.
Un método preferido de la presente invención combina por tanto la separación de epitopos de ambas células B y T de una proteína terapéutica, un procedimiento que recibe la denominación de "desinmunización".
La presente invención proporciona la separación de epitopos de células T humanas (o de otra segunda especie) de la proteína terapéutica, en donde la secuencia de la proteína puede ser analizada respecto a la presencia de motivos de unión a MHC de clase II por cualquier medio adecuado. Por ejemplo, se puede efectuar una comparación con bases de datos de motivos de unión a MHC tal como, por ejemplo, realizando una búsqueda en la base de datos de "motivos" en la página www.wehil.wehi.edu.au. Alternativamente, se pueden identificar péptidos de unión a MHC de clase II empleando métodos de enhebrado por ordenador tales como aquellos creados por Altuvia et al. (J. Mol. Biol. 249 244-250 (1995)) en donde se ensayan péptidos de solapamiento consecutivos de la secuencias de la proteína respecto a sus energías de unión a proteínas de MHC de clase II. Con el fin de facilitar la identificación de péptidos de unión a MHC de clase II, se pueden investigar características asociadas de la secuencia que se relacionan con péptidos presentados con total éxito, tales como anfipaticidad y motivos Rothbard, y sitios de escisión para catepsina B y otras enzimas de procesado.
Una vez identificados los epitopos potenciales de células T de la segunda especie (por ejemplo humana), estos epitopos son eliminados entonces por alteración de uno o más aminoácidos, tal como se requiera para eliminar el epitopo de célula T. Normalmente, esto implicará la alteración de uno o más aminoácidos dentro del propio epitopo de célula T. Esto podría implicar la alteración de una aminoácido adyacente al epitopo en términos de la estructura primaria de la proteína o de uno que no es adyacente en la estructura primaria sino que es adyacente en la estructura secundaria de la molécula. La alteración usual contemplada será la sustitución del aminoácido, pero es posible que en ciertas circunstancias resulte adecuada la adición deleción del aminoácido. Todas las alteraciones pueden ser realizadas con preferencia mediante la tecnología del ADN recombinante, de manera que la molécula final se puede preparar mediante expresión a partir de un hospedante recombinante, por ejemplo por métodos ya bien establecidos, pero en la práctica de la invención no se deshecha el uso de química de proteínas o de cualquier otro medio de alteración molecular.
En la práctica, se ha reconocido que los epitopos potenciales de células T humanas pueden ser identificados incluso en secuencias estructurales de la región V de la línea germinal humana cuando se efectúa una comparación con bases de datos de motivos de unión a MHC. Dado que los seres humanos no ejercen generalmente una respuesta inmunológica progresiva contra sus propias proteínas, entonces o bien los humanos son tolerantes a estos epitopos o bien estos epitopos potenciales no pueden ser presentados por APCs humanas debido a que no son procesados de forma adecuada. Por tanto, dichos epitopos potenciales de células T que están representados en secuencias de la región V de la línea germinal pueden, en la práctica, quedar retenidos en el anticuerpo desinmunizado. Con el fin de reducir al mínimo la creación de más epitopos de células T durante la eliminación de epitopos potenciales de células T de la secuencia de la proteína terapéutica, la eliminación de epitopos de células T se consigue preferentemente (pero no necesariamente) por conversión a aminoácidos de la línea germinal de la segunda especie (normalmente humana) en posiciones correspondientes a aquellas de los aminoácidos de la primera especie (normalmente ratón) dentro de epitopos de células T. Una vez separados los epitopos de células T inicialmente identificados, la secuencia desinmunizada puede ser analizada de nuevo para asegurar que no se han creado nuevos epitopos de células T y, en el caso de que existan, el epitopo o los epitopos pueden ser suprimidos, como se ha descrito anteriormente; o la conversión previa a un aminoácido correspondiente de la línea germinal humana se altera por conversión del aminoácido murínico (o de otra primera especie) a un aminoácido no humano similar (o no de una segunda especie) (es decir, que tiene un tamaño y/o carga similares, por ejemplo) hasta que se eliminan todos los epitopos de células T.
Los expertos en la materia entenderán que son posibles diversas variaciones del método de la presente invención que estarán incluidas dentro del alcance de la misma. Si bien la presente invención se refiere principalmente a proteínas terapéuticas de las cuales se han suprimido los epitopos de células B y T humanas, se reconocerá que la separación de epitopos de células T únicamente podría, en algunos casos, ser también eficaz a la hora de evitar una respuesta inmunógena en pacientes. Además, se considerará dentro del alcance de la presente invención el rediseño de una proteína terapéutica ya existente a la cual se ha detectado y caracterizado una respuesta inmunológica humana, para suprimir los epitopos relacionados con la respuesta inmunológica observada en humanos.
De acuerdo con la invención, se proporciona una molécula de estreptoquinasa desinmunizada que ha sido preparada mediante un método según la invención, para utilizarse en medicina o diagnosis. Como una modalidad preferida, se proporciona una molécula de estreptoquinasa que tiene la secuencia de proteínas de la figura 2.
La invención se extiende también a un método de tratamiento o prevención de una enfermedad o estado, cuyo método comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz de dicha molécula preparada por un método según la invención.
La invención será ahora ilustrada, pero no de forma limitativa, por el siguiente ejemplo. El ejemplo se refiere a los dibujos, en donde:
La figura 1 muestra la secuencia de proteínas de estreptoquinasa de Streptococcus equisimilis.
La figura 2 muestra la secuencia de proteínas de una molécula de estreptoquinasa desinmunizada.
Ejemplo 1
Se utilizó el siguiente ejemplo para identificar motivos potenciales de unión a MHC de clase II en estreptoquinasa. La secuencia de la estreptoquinasa fue identificada a partir de la base de datos de GenBank. En todo momento se utilizó la secuencia con el número de acceso S46536 (figura 1). La secuencia fue analizada respecto a la presencia de motivos potenciales de unión a MHC de clase II por comparación, auxiliada por ordenador, con una base de datos de motivos de unión a MHC como aparece en la página www.wehil.wehi.edu.au.
Los resultados del proceso de "búsqueda" indican la presencia de 395 motivos potenciales de unión a MHC de clase II. Entre éstos, 283 coinciden con la secuencias identificadas en una base de datos de secuencias de proteínas de la región variable de inmunoglobulina de la línea germinal humana. Estos epitopos dejaron de ser considerados en base a que en general no están montadas respuestas inmunológicas a proteínas autólogas en circulación, tales como inmunoglobulinas. Esto implica una tolerancia inmunológica a los epitopos potenciales de células T presentes en la estructura de la inmunoglobulinas (y en realidad en la mayoría de las proteínas humanas). Los epitopos presentados por proteínas no autólogas, tal como SK, que son idénticos o similares a los motivos presentes en las proteínas de inmunoglobulina, es probable que también sean tolerados y, en la práctica, pueden quedar retenidos a través del proceso de desinmunización.
Después de la sustracción de los motivos de la línea germinal de proteína de inmunoglobulina humana, los restantes 112 epitopos potenciales fueron analizados individualmente respecto a la similitud con secuencias de proteínas de no inmunoglobulinas. En la práctica, los residuos de anclaje pronosticados para cada epitopo potencial fueron utilizados en la búsqueda de la secuencia de consenso de proteínas expresadas humanas. Las bases de datos de secuencias traducidas de SwissProt y GenBank fueron interrogadas empleando software comercialmente disponible (DNAstar Madison, WI, USA). Los epitopos identificados en proteínas humanas en circulación conocidas dejaron de ser considerados y, por tanto, se permitió que permanecieran inalterados dentro de la molécula de SK. Un ejemplo de uno de tales epitopos potenciales rechazados viene dado por la secuencia LLKAIQEQL en las posiciones 79-87 de la proteína SK. Esta secuencia representa un motivo de unión de consenso pronosticado para HLA-DR1*0101 con los residuos de anclaje subrayados. La búsqueda en la base de datos empleando la secuencia de consenso LxxxAxxxxL identifica >4000 entradas en un sub-conjunto de proteínas humanas de la base de datos SwissProt, incluyendo la proteína de albúmina de suero (SwissProt número de acceso P02768). Un ejemplo de un epitopo en donde no se encontró coincidencia con una proteína humana considerada como estando en la circulación general, viene dado por la secuencia YVDVNTN en las posiciones 299-305 de la proteína SK. Esta secuencia representa una epitopo potencial para la presentación por HLA-DR4*0401. La búsqueda de la secuencia de consenso identifica <50 proteínas humanas que contienen este motivo, muchas de las cuales son proteínas intracelulares de tejidos diferenciados tal como cerebro. Estas pueden ser consideradas como no asequibles generalmente al sistema inmunológico para conseguir tolerancia y, por tanto, identificar esto como un epitopo potencial a eliminar de acuerdo con el método de la presente invención. De manera similar, otro motivo de unión potencial a HLA-DR1*0101 fue identificado en la secuencia KADLLKAI del péptido SK en las posiciones 76-83 de la proteína SK. Este motivo identifica <150 proteínas humanas en el mismo conjunto de datos y también fue identificado para su modificación por el método de la presente invención.
El resultado neto de estos procesos fue el de identificar aquellos residuos dentro de la molécula de SK que deberán ser alterados para eliminar motivos potenciales de unión a MHC de clase II. Para la alteración se seleccionaron aminoácidos individuales dentro de los motivos de unión pronosticados. Con el fin de maximizar la posibilidad de mantener la actividad funcional de la proteína, se eligieron en todos los casos, en cualquier sitio dado, sustituciones conservadoras de aminoácidos. Se recopiló una nueva una nueva secuencia de SK (desinmunizada) (figura 2) y se analizó adicionalmente por comparación con la base de datos, como anteriormente, para confirmar la eliminación con éxito de motivos potenciales de unión a MHC de clase II.
Se utilizó el siguiente método para la construcción de moléculas de SK desinmunizadas. Se emplearon cebadores PCR SK1 (5'-ggaattcatgattgctggacctgagtggctg) y SK2 (5'-tggatccttatttgtcgttagggtatc) para amplificar el gen de SK de tipo salvaje a partir de una cepa del grupo Streptococcus equisimililis C (ATCC número acceso 9542). El fragmento de 1233 pb resultante fue clonado en pUC19 con un fragmento de restricción BamHI-EcoRI empleando técnicas convencionales [Sambrook J., Fritisch E. F. & Maniatis T. (eds) en: "Molecular Cloning: A Laboratory Manual", Cold Spring Harbor Laboratory Press, NY, USA (1989)]. Se confirmó que la secuencia del gen era idéntica a las entradas de la base de datos empleando sistemas reactivos comercialmente disponibles e instrucciones aportadas por el proveedor (Amersham, Little Chalfont, UK). Se llevó a cabo una mutagénesis dirigida al sitio empleando oligonucleótidos sintéticos y el procedimiento de "cambio rápido" y reactivos de Stratagene UK Ltd. Por secuenciación se confirmaron versiones mutadas (desinmunizadas) del gen. Los genes mutados de SK fueron sub-clonados como fragmentos EcoRI-BamHI en el vector de expresión bacteriana pEKG-3 (Estrada M. P. et al., Bio/Technology 10 1138-1142 (1992)) para la expresión de SK desinmunizada. La proteína recombinante fue purificada empleando un columna de afinidad por plasminógeno de acuerdo con el método de Rodriguez et al., [Rodriguez P. et al., Biotechniques 7 638-641 (1992)]. La actividad fibrinolítica fue evaluada empleando la técnica de la placa de caseína/plasminógeno y el ensayo de lisis de coágulos in vitro descrito por Estrada et al., (Estrada et al., ibid).

Claims (7)

1. Método para hacer que la estreptoquinasa sea no inmunógena o menos inmunógena cuando se expone al sistema inmunológico de una especie humana determinada, cuyo método comprende:
(a) determinar al menos parte de la secuencia de aminoácidos de estreptoquinasa;
(b) identificar un primer conjunto de uno o más epitopos potenciales de células T dentro de la secuencia de aminoácidos de estreptoquinasa a través de (i) análisis respecto a las secuencias de péptidos de solapamiento dentro de dicha secuencia de aminoácidos, que o bien se unen a moléculas de MHC de clase II o bien muestran la capacidad para estimular células T por vía de la presentación sobre MHC de clase II, respecto a la presencia de motivos de unión a MHC de clase II, y (ii) comparación de dichas secuencias con motivos humanos de unión a MHC de clase II disponibles a partir de bases de datos de MHC,
(c) identificar un segundo conjunto de uno o más epitopos potenciales de células T que comprenden un número reducido de motivos de células T mediante substracción de dicho primer conjunto de los epitopos potenciales de células T, que también están presentes en secuencias de la línea germinal de región variable de inmunoglobulina humana obtenidas a partir de bases de datos de líneas germinales humanas y
(d) eliminar de la secuencia de aminoácidos de estreptoquinasa al menos uno de dichos epitopos de células T identificados de acuerdo con la etapa c) mediante la alteración de uno o más residuos de aminoácidos dentro de o adyacentes a dicha secuencia en posiciones correspondientes a aquellos dentro del epitopo o epitopos de células T identificados.
2. Método según la reivindicación 1, que comprende una etapa de sustracción adicional que elimina de dicho segundo conjunto de motivos de células T aquellos epitopos de células T que están presentes en secuencias de proteínas de no inmunoglobulinas humanas mediante el análisis de la secuencia respecto a la similitud con dichas secuencias de proteínas de no inmunoglobulinas.
3. Método según la reivindicación 1 o 2, en donde la eliminación de los epitopos potenciales de células T identificados por alteración de uno o más aminoácidos se consigue mediante sustitución.
4. Método según la reivindicación 3, en donde los residuos de aminoácidos originales son sustituidos por aminoácidos de la línea germinal de la especie humana determinada.
5. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la secuencia alterada se analiza para identificar cualesquiera epitopos de células T que surjan de dicha alteración o de la alteración propuesta y se modifica para eliminar cualesquiera de tales epitopos de células T, en donde la identificación y alteración se efectúa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
6. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la molécula de estreptoquinasa desinmunizada tiene la secuencia de proteínas mostrada en la figura 2.
7. Una estreptoquinasa modificada que es no inmunógena o menos inmunógena cuando se expone al sistema inmunológico de una especie humana determinada, que tiene la secuencia de proteínas mostrada en la figura 2.
ES98922932T 1997-05-21 1998-05-21 Metodo para la produccion de proteinas no inmunogenas. Expired - Lifetime ES2258817T3 (es)

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