TW202405009A - 使用抗利尿鈉肽受體１（ｎｐｒ１）抗體治療障礙之方法 - Google Patents

使用抗利尿鈉肽受體１（ｎｐｒ１）抗體治療障礙之方法 Download PDF

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Abstract

本文描述了使用抗利尿鈉肽受體1（NPR1）抗體或其抗原結合片段治療或預防人類疾病或障礙，尤其是與利尿鈉肽受體活性相關的障礙或疾病（包括但不限於心臟衰竭，例如HFrEF、HFmrEF或HFpEF；或高血壓，例如頑固性高血壓）之方法。

Description

使用抗利尿鈉肽受體1（NPR1）抗體治療障礙之方法
本文描述了使用抗NPR1抗體或其抗原結合片段治療一或多種病症的方法，該等病症包括心血管疾病，例如心臟衰竭（例如，射出分率降低的心臟衰竭、射出分率中間值的心臟衰竭或射出分率輕度降低的心臟衰竭、射出分率保留的心臟衰竭）；和/或高血壓（例如，動脈高血壓、頑固性高血壓）。
利尿鈉肽（NP）系統係參與血管內容量和血壓的穩態的內分泌、自分泌和旁分泌系統。利尿鈉肽受體1（NPR1；也稱為NPRA）係膜結合的微粒型鳥苷酸環化酶，並且係利尿鈉肽ANP和BNP的受體。參見：Kuhn (2003) Circ. Res. [循環研究] 第700-709頁；Boerrigter和Burnett (2004) Expert Opin Investig Drugs [研究藥物專家觀點] 第643-652頁。ANP和BNP與NPR1的結合刺激細胞內cGMP依賴性傳訊級聯，其介導ANP和BNP的生理作用。ANP和BNP在血壓（BP）和血管內容量的調節中發揮關鍵作用。NP經由對血管平滑肌細胞的直接鬆弛作用來調節血管緊張。此外，已證明NP抑制腎素-血管收縮素-醛固酮系統（RAAS），降低交感緊張，並抑制血管收縮內皮素-1（ET-1）的分泌。參見：Nishikimi等人 (2006) Cardiovasc. Res. [心血管研究] 第318-328頁。NP還藉由腎臟中的利尿鈉作用和介導對脈管系統中內皮通透性的直接作用來調節血管內容量。參見：Curry (2005) J. Clin. Invest. [臨床研究雜誌] 第1458-1461頁。此外，ANP已顯示出直接的心肌抗肥大和抗纖維化特性。參見：Calderone等人 (1998) J. Clin. Invest. [臨床研究雜誌] 第812-818頁；Patel等人 (2005) Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. [美國生理學雜誌：心臟和循環生理學] 第H777-H784頁；Nishikimi等人 (2006) Cardiovasc. Res. [心血管研究] 第318-328頁；Ichiki等人 (2014) J. Mol. Cell. Cardiol. [分子與細胞心臟病學雜誌] 第199-205頁；以及Theilig和Wu (2015) Am. J. Physiol. Renal Physiol. [美國生理學雜誌：腎生理學] 第F1047-F1055頁。
心臟衰竭（HF）係一個涉及世界各地超過2000萬名患者的重大公共衛生問題（Orso等人, 2014, Expert Opin Pharmacother. [藥物治療專家意見]15(13):1849-1861），並與高發病率相關（Ibebuogu等人, 2011, Circulation.Heart failure [循環：心臟衰竭] 4(2):114-120）。僅在美國，就有超過600萬名患者患有心臟衰竭，其中約一半患者出現左心室射出分率降低（HFrEF）。最近，已證明沙庫巴曲-纈沙坦（sacubatril-valsartan）可顯著改善HFrEF的心血管結局和射出分率（EF）低於正常水平的心臟衰竭的心血管結局。參見：McMurray等人 (2014) N Engl J Med [新英格蘭醫學雜誌] 第993-1004頁以及Solomon等人 (2019) N Engl J Med [新英格蘭醫學雜誌] 第1609-1620頁。用沙庫巴曲-纈沙坦治療藉由抑制負責降解NP的酶腦啡肽酶（neprilysin）來增加ANP和BNP的循環水平，導致對NPR1的間接刺激。
例如，在WO 2010/065293、WO 2020/086406和WO 2020/250159中，已描述了某些抗NPR1抗體，將其各自的內容特此藉由引用併入本文。然而，需要特定治療方法和用途以補充或替代用於如心血管疾病等與利尿鈉肽受體1（NPR1）活性相關的障礙或疾病的現有療法。這樣的心血管疾病包括但不限於：心臟衰竭（例如，射出分率降低的心臟衰竭、射出分率中間值的心臟衰竭或射出分率輕度降低的心臟衰竭或射出分率保留的心臟衰竭）；和/或高血壓（例如，動脈高血壓、頑固性高血壓）。此外，需要特定治療方法和用途以補充或替代用於與利尿鈉肽受體1（NPR1）活性相關的其他障礙或疾病的現有療法，該等障礙或疾病包括但不限於子癎前症、氣喘、青光眼、細胞介素釋放綜合症和/或腎障礙。
本文呈現的方法和用途描述了作為NPR1促效劑的抗NPR1抗體或其抗原結合片段的投與，以補充或替代用於與利尿鈉肽受體1（NPR1）活性相關的障礙或疾病（例如，心血管疾病，包括但不限於：心臟衰竭（例如，射出分率降低的心臟衰竭、射出分率中間值的心臟衰竭或射出分率輕度降低的心臟衰竭或射出分率保留的心臟衰竭）；和/或高血壓（例如，動脈高血壓或頑固性高血壓））之現有療法。所描述的抗體或其抗原結合片段的作用對於NPR1係特異性的，因為這樣的抗體或其抗原結合片段在體外選擇性結合並活化NPR1，但不結合NPR3和/或活化NPR2。在非臨床藥理學研究中，所描述的抗體複製了ANP的作用（增加血漿cGMP、降低BP和增加利尿）。所描述的抗體可在ANP敲除小鼠中有效地替代ANP，逆轉心臟肥大和NT-proBNP升高。所描述的抗體還在石蟹獼猴中使血漿cGMP增加並使血壓降低。該等臨床前數據與ANP和其他ANP模擬物對血壓和肺動脈楔壓的潛在有益作用的人體證據一起為本文所述之抗體的方法和用途用於某些病症提供了科學依據，該等病症係可用NPR1促效劑治療的病症，包括但不限於心血管疾病，例如心臟衰竭（例如，射出分率降低的心臟衰竭、射出分率中間值的心臟衰竭或射出分率輕度降低的心臟衰竭或射出分率保留的心臟衰竭）；和/或高血壓（例如，動脈高血壓、頑固性高血壓）。
在一方面，本文呈現了在有需要的受試者中治療與利尿鈉肽受體1（NPR1）活性相關的障礙或疾病之方法，該方法包括向該受試者投與約50 mg至約700 mg抗NPR1抗體或其抗原結合片段。
在某些實施方式中，與利尿鈉肽受體活性相關的障礙或疾病係心血管障礙。在某些實施方式中，心血管障礙選自：高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病（CAD）、缺血性心臟病（IHD）、二尖瓣狹窄和反流、心絞痛、肥厚性心肌症、糖尿病心肌症、室上性和室性心律不整、心律不齊、心房震顫（AF）、新發心房震顫、復發性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定和心肌梗塞（MI）。在一些實施方式中，受試者患有肥厚性心肌症，其中該肥厚性心肌症係心室肥大。在一個特定的實施方式中，心血管障礙係心臟衰竭。在一些實施方式中，心臟衰竭選自射出分率降低的心臟衰竭（HFrEF）、射出分率中間值的心臟衰竭或射出分率輕度降低的心臟衰竭（HFmrEF）、射出分率保留的心臟衰竭（HFpEF）、急性心肌梗塞後心臟衰竭或急性失代償性心臟衰竭。在一個特定的實施方式中，心臟衰竭係射出分率降低的心臟衰竭（HFrEF）。在一個特定的實施方式中，心臟衰竭係射出分率中間值的心臟衰竭或射出分率輕度降低的心臟衰竭或射出分率輕度降低的心臟衰竭（HFmrEF）。在一些實施方式中，心血管障礙係高血壓。在某些實施方式中，高血壓選自頑固性高血壓、高血壓心臟病、肺高血壓、單純收縮期高血壓和肺動脈高血壓。在一個特定的實施方式中，高血壓係頑固性高血壓。
在一些實施方式中，與利尿鈉肽受體活性相關的障礙或疾病選自高血壓、子癎前症、氣喘、青光眼和/或細胞介素釋放綜合症。在某些實施方式中，與利尿鈉肽受體活性相關的障礙或疾病係腎障礙。在特定的實施方式中，腎障礙選自：糖尿病腎功能衰竭、非糖尿病腎功能衰竭、腎衰竭、糖尿病腎病、非糖尿病腎病、急性腎損傷、顯影劑誘發的腎病、腎病症候群、腎絲球腎炎、硬皮病、腎絲球硬化、原發性腎病蛋白尿、腎血管性高血壓、糖尿病視網膜病變和終末期腎病（ESRD）、內皮功能障礙、舒張功能障礙、腎纖維化和多囊腎病（PKD）。
在一些實施方式中，抗NPR1抗體或其抗原結合片段包含選自以下的三個重鏈互補決定區（HCDR1、HCDR2和HCDR3）和三個輕鏈互補決定區（LCDR1、LCDR2和LCDR3）：(I) SEQ ID NO: 4（HCDR1）、SEQ ID NO: 5（HCDR2）、SEQ ID NO: 6（HCDR3）、SEQ ID NO: 17（LCDR1）、SEQ ID NO: 18（LCDR2）和SEQ ID NO: 19（LCDR3）；(II) SEQ ID NO: 7（HCDR1）、SEQ ID NO: 5（HCDR2）、SEQ ID NO: 6（HCDR3）、SEQ ID NO: 17（LCDR1）、SEQ ID NO: 18（LCDR2）和SEQ ID NO: 19（LCDR3）；(III) SEQ ID NO: 8（HCDR1）、SEQ ID NO: 9（HCDR2）、SEQ ID NO: 6（HCDR3）、SEQ ID NO: 20（LCDR1）、SEQ ID NO: 21（LCDR2）和SEQ ID NO: 22（LCDR3）；或 (IV) SEQ ID NO: 10（HCDR1）、SEQ ID NO: 11（HCDR2）、SEQ ID NO: 12（HCDR3）、SEQ ID NO: 23（LCDR1）、SEQ ID NO: 21（LCDR2）和SEQ ID NO: 19（LCDR3）。在某些實施方式中，抗NPR1抗體或其抗原結合片段包含：(a) 重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含與SEQ ID NO: 13具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含與SEQ ID NO: 24具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的胺基酸序列；或 (b) 重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含與SEQ ID NO: 28具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含與SEQ ID NO: 24具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的胺基酸序列。在某些實施方式中，抗NPR1抗體或其抗原結合片段包含：(a) 含有SEQ ID NO: 13的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO: 24的胺基酸序列的輕鏈可變區；或 (b) 含有SEQ ID NO: 28的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO: 24的胺基酸序列的輕鏈可變區。在某些實施方式中，抗NPR1抗體或其抗原結合片段包含：(a) 重鏈和輕鏈，該重鏈包含與SEQ ID NO: 15具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的胺基酸序列，該輕鏈包含與SEQ ID NO: 26具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的胺基酸序列；或 (b) 重鏈和輕鏈，該重鏈包含與SEQ ID NO: 30具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的胺基酸序列，該輕鏈包含與SEQ ID NO: 26具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的胺基酸序列。在某些實施方式中，抗NPR1抗體或其抗原結合片段包含：(a) 含有SEQ ID NO: 15的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO: 26的胺基酸序列的輕鏈；或 (b) 含有SEQ ID NO: 30的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO: 26的胺基酸序列的輕鏈。
在某些實施方式中，抗NPR1抗體或其抗原結合片段包含選自以下的三個重鏈互補決定區（HCDR1、HCDR2和HCDR3）和三個輕鏈互補決定區（LCDR1、LCDR2和LCDR3）：(I) SEQ ID NO: 4（HCDR1）、SEQ ID NO: 5（HCDR2）、SEQ ID NO: 6（HCDR3）、SEQ ID NO: 17（LCDR1）、SEQ ID NO: 18（LCDR2）和SEQ ID NO: 34（LCDR3）；(II) SEQ ID NO: 7（HCDR1）、SEQ ID NO: 5（HCDR2）、SEQ ID NO: 6（HCDR3）、SEQ ID NO: 17（LCDR1）、SEQ ID NO: 18（LCDR2）和SEQ ID NO: 34（LCDR3）；(III) SEQ ID NO: 8（HCDR1）、SEQ ID NO: 9（HCDR2）、SEQ ID NO: 6（HCDR3）、SEQ ID NO: 20（LCDR1）、SEQ ID NO: 21（LCDR2）和SEQ ID NO: 35（LCDR3）；或 (IV) SEQ ID NO: 10（HCDR1）、SEQ ID NO: 11（HCDR2）、SEQ ID NO: 12（HCDR3）、SEQ ID NO: 23（LCDR1）、SEQ ID NO: 21（LCDR2）和SEQ ID NO: 34（LCDR3）。在某些實施方式中，抗NPR1抗體或其抗原結合片段包含：(a) 重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含與SEQ ID NO: 13具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含與SEQ ID NO: 36具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的胺基酸序列；或 (b) 重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含與SEQ ID NO: 28具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含與SEQ ID NO: 36具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的胺基酸序列。在某些實施方式中，抗NPR1抗體或其抗原結合片段包含：(a) 含有SEQ ID NO: 13的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO: 36的胺基酸序列的輕鏈可變區；或 (b) 含有SEQ ID NO: 28的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO: 36的胺基酸序列的輕鏈可變區。在某些實施方式中，抗NPR1抗體或其抗原結合片段包含：(a) 重鏈和輕鏈，該重鏈包含與SEQ ID NO: 15具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的胺基酸序列，該輕鏈包含與SEQ ID NO: 38具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的胺基酸序列；或 (b) 重鏈和輕鏈，該重鏈包含與SEQ ID NO: 30具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的胺基酸序列，該輕鏈包含與SEQ ID NO: 38具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的胺基酸序列。在某些實施方式中，抗NPR1抗體或其抗原結合片段包含：(a) 含有SEQ ID NO: 15的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO: 38的胺基酸序列的輕鏈；或 (b) 含有SEQ ID NO: 30的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO: 38的胺基酸序列的輕鏈。
在特定的實施方式中，抗NPR1抗體或其抗原結合片段係治療性的。在一些實施方式中，抗原結合片段選自由以下組成之群組：Fab、Fabʹ、F(abʹ)2、Fv和單鏈可變片段（scFv）。在一些實施方式中，向受試者投與約60 mg、約120 mg、約240 mg、約450 mg或約600 mg抗NPR1抗體或其抗原結合片段。在一些實施方式中，向受試者投與約120 mg或約240 mg抗NPR1抗體或其抗原結合片段。在一些實施方式中，向受試者投與約60 mg抗NPR1抗體或其抗原結合片段。在一些實施方式中，向受試者投與約120 mg抗NPR1抗體或其抗原結合片段。在一些實施方式中，向受試者投與約240 mg抗NPR1抗體或其抗原結合片段。在一些實施方式中，向受試者投與約450 mg抗NPR1抗體或其抗原結合片段。在一些實施方式中，向受試者投與約600 mg抗NPR1抗體或其抗原結合片段。在某些實施方式中，正在向受試者投與一或多種另外的治療活性劑。在某些實施方式中，一或多種另外的治療活性劑選自ACE（血管收縮素轉化酶）抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑（ARB）、腦啡肽酶抑制劑、鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA）、β阻斷劑、利尿劑、鈣離子通道阻斷劑、強心苷、鈉-葡萄糖協同運輸蛋白2抑制劑（SGLT2i）、血管收縮素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）、皮質類固醇、白三烯修飾劑、支氣管擴張劑、β-腎上腺素受體拮抗劑、碳酸酐酶抑制劑、α2-腎上腺素受體促效劑、擬副交感神經藥、前列腺素類似物、rho激酶抑制劑、細胞療法、心臟特異性肌凝蛋白活化劑及其組合。在一些實施方式中，一或多種另外的治療活性劑係ACE（血管收縮素轉化酶）抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑（ARB）、β阻斷劑、利尿劑或其組合。在一些實施方式中，一或多種另外的治療活性劑係ACE（血管收縮素轉化酶）抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑（ARB）、血管收縮素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）、β阻斷劑、鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA）、鈉-葡萄糖協同運輸蛋白2抑制劑（SGLT2i）、利尿劑或其組合。在一些實施方式中，一或多種另外的治療活性劑選自伊那拉普利、貝那普利、硫甲丙脯酸、福辛普利、賴諾普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利、纈沙坦、阿齊沙坦、坎地沙坦、依普沙坦、艾比沙坦、洛沙坦、奧美沙坦、替米沙坦、沙庫巴曲、比索洛爾、卡維地洛、心得安、美托洛爾、酒石酸美托洛爾、琥珀酸美托洛爾、苯噻類利尿劑、亨氏環利尿劑、保鉀利尿劑、胺氯地平、氯維地平、迪太贊、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼索地平、維拉帕米、洋地黃苷、卡格列淨、達格列淨、恩格列淨、索格列淨、埃格列淨、氯苯噻、氯薩利酮、氫氯苯噻、吲達帕胺、美托拉宗、布美他尼、埃酒克林酸、呋塞米、托拉塞米、阿米洛利、依普利酮、非奈利酮、螺內酯、胺苯喋啶、長葉毛地黃苷、氟替皮質醇、布地奈德、莫美他松、倍氯米松、環索奈德、糠酸氟替皮質醇、強體松、甲潑尼龍、蒙特魯卡斯特、紮魯司特、齊留通、長效β促效劑、短效β促效劑、茶鹼、異丙托銨、沙美特羅、福莫特羅、沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、噻嗎洛爾、萘丁諾、美替洛爾、卡替洛爾、倍他洛爾、乙醯偶氮胺、多佐胺、布林佐胺、醋甲唑胺、溴莫尼定、安普樂定、擬膽鹼藥、拉坦前列素、拉坦前列素硝酸酯、曲伏前列素、比馬前列素、他氟前列素、奧美卡地美卡比（omecamtiv mecarbil）、同種異體細胞療法rexlemestrocel-L（REVASCOR®）、CardiAMP™細胞療法、奈塔舒地爾、利帕舒地爾及其組合。在某些實施方式中，向受試者皮下投與抗NPR1抗體或其抗原結合片段。在一些實施方式中，抗NPR1抗體或其抗原結合片段約每週一次、每2週一次、約每3週一次、約每4週一次、約每5週一次、約每6週一次、約每7週一次、約每8週一次、約每9週一次、約每10週一次、約每11週一次或約每12週一次進行投與。在一些實施方式中，抗NPR1抗體或其抗原結合片段約每週投與一次。在一些實施方式中，抗NPR1抗體或其抗原結合片段約每2週投與一次。在一些實施方式中，抗NPR1抗體或其抗原結合片段約每3週投與一次。在一些實施方式中，抗NPR1抗體或其抗原結合片段約每4週投與一次。在一些實施方式中，抗NPR1抗體或其抗原結合片段約每月投與一次。在一些實施方式中，抗NPR1抗體或其抗原結合片段約每5週投與一次。在一些實施方式中，抗NPR1抗體或其抗原結合片段約每6週投與一次。在一些實施方式中，抗NPR1抗體或其抗原結合片段約每7週投與一次。在一些實施方式中，抗NPR1抗體或其抗原結合片段約每8週投與一次。在一些實施方式中，抗NPR1抗體或其抗原結合片段約每兩個月投與一次。在一些實施方式中，提供抗NPR1抗體或其抗原結合片段用於約每9週投與一次。在一些實施方式中，提供抗NPR1抗體或其抗原結合片段用於約每10週投與一次。在一些實施方式中，提供抗NPR1抗體或其抗原結合片段用於約每11週投與一次。在一些實施方式中，提供抗NPR1抗體或其抗原結合片段用於約每12週投與一次。在一些實施方式中，提供抗NPR1抗體或其抗原結合片段用於約每三個月投與一次。在一方面，本文提供了抗NPR1抗體或其抗原結合片段，用於在治療有需要的受試者的與利尿鈉肽受體活性相關的障礙或疾病之方法中使用，其中提供該抗NPR1抗體或其抗原結合片段用於以約10 mg至約700 mg範圍內的劑量投與。在一方面，本文提供了抗NPR1抗體或其抗原結合片段，用於在治療有需要的受試者的與利尿鈉肽受體活性相關的障礙或疾病之方法中使用，其中該抗NPR1抗體或其抗原結合片段以約10 mg至約700 mg範圍內的劑量投與。在一方面，本文提供了抗NPR1抗體或其抗原結合片段，用於在治療有需要的受試者的與利尿鈉肽受體活性相關的障礙或疾病之方法中使用，其中提供該抗NPR1抗體或其抗原結合片段用於以約50 mg至約700 mg範圍內的劑量投與。在一方面，本文提供了抗NPR1抗體或其抗原結合片段，用於在治療有需要的受試者的與利尿鈉肽受體活性相關的障礙或疾病之方法中使用，其中該抗NPR1抗體或其抗原結合片段以約50 mg至約700 mg範圍內的劑量投與。在一些實施方式中，與利尿鈉肽受體活性相關的障礙或疾病係心血管障礙。在某些實施方式中，心血管障礙選自：高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病（CAD）、缺血性心臟病（IHD）、二尖瓣狹窄和反流、心絞痛、肥厚性心肌症、糖尿病心肌症、室上性和室性心律不整、心律不齊、心房震顫（AF）、新發心房震顫、復發性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定和心肌梗塞（MI）。在一些實施方式中，受試者患有肥厚性心肌症，其中該肥厚性心肌症係心室肥大。在一些實施方式中，心血管障礙係心臟衰竭。在某些實施方式中，心臟衰竭選自射出分率降低的心臟衰竭（HFrEF）、射出分率中間值的心臟衰竭或射出分率輕度降低的心臟衰竭（HFmrEF）、射出分率保留的心臟衰竭（HFpEF）、急性心肌梗塞後心臟衰竭或急性失代償性心臟衰竭。在特定的實施方式中，心臟衰竭係射出分率降低的心臟衰竭（HFrEF）。在特定的實施方式中，心臟衰竭係射出分率中間值的心臟衰竭或射出分率輕度降低的心臟衰竭或射出分率輕度降低的心臟衰竭（HFmrEF）。在一些實施方式中，心血管障礙係高血壓。在某些實施方式中，高血壓選自頑固性高血壓、高血壓心臟病、肺高血壓、單純收縮期高血壓和肺動脈高血壓。在一個特定的實施方式中，高血壓係頑固性高血壓。在一些實施方式中，與利尿鈉肽受體活性相關的障礙或疾病選自高血壓、子癎前症、氣喘、青光眼和/或細胞介素釋放綜合症。在某些實施方式中，與利尿鈉肽受體活性相關的障礙或疾病係腎障礙。在某些實施方式中，腎障礙選自：糖尿病腎功能衰竭、非糖尿病腎功能衰竭、腎衰竭、糖尿病腎病、非糖尿病腎病、急性腎損傷、顯影劑誘發的腎病、腎病症候群、腎絲球腎炎、硬皮病、腎絲球硬化、原發性腎病蛋白尿、腎血管性高血壓、糖尿病視網膜病變和終末期腎病（ESRD）、內皮功能障礙、舒張功能障礙、腎纖維化和多囊腎病（PKD）。在一些實施方式中，抗NPR1抗體或其抗原結合片段包含選自以下的三個重鏈互補決定區（HCDR1、HCDR2和HCDR3）和三個輕鏈互補決定區（LCDR1、LCDR2和LCDR3）：(I) SEQ ID NO: 4（HCDR1）、SEQ ID NO: 5（HCDR2）、SEQ ID NO: 6（HCDR3）、SEQ ID NO: 17（LCDR1）、SEQ ID NO: 18（LCDR2）和SEQ ID NO: 19（LCDR3）；(II) SEQ ID NO: 7（HCDR1）、SEQ ID NO: 5（HCDR2）、SEQ ID NO: 6（HCDR3）、SEQ ID NO: 17（LCDR1）、SEQ ID NO: 18（LCDR2）和SEQ ID NO: 19（LCDR3）；(III) SEQ ID NO: 8（HCDR1）、SEQ ID NO: 9（HCDR2）、SEQ ID NO: 6（HCDR3）、SEQ ID NO: 20（LCDR1）、SEQ ID NO: 21（LCDR2）和SEQ ID NO: 22（LCDR3）；或 (IV) SEQ ID NO: 10（HCDR1）、SEQ ID NO: 11（HCDR2）、SEQ ID NO: 12（HCDR3）、SEQ ID NO: 23（LCDR1）、SEQ ID NO: 21（LCDR2）和SEQ ID NO: 19（LCDR3）。在某些實施方式中，抗NPR1抗體或其抗原結合片段包含：(a) 重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含與SEQ ID NO: 13具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含與SEQ ID NO: 24具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的胺基酸序列；或 (b) 重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含與SEQ ID NO: 28具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含與SEQ ID NO: 24具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的胺基酸序列。在某些實施方式中，抗NPR1抗體或其抗原結合片段包含：(a) 含有SEQ ID NO: 13的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO: 24的胺基酸序列的輕鏈可變區；或 (b) 含有SEQ ID NO: 28的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO: 24的胺基酸序列的輕鏈可變區。在某些實施方式中，抗NPR1抗體或其抗原結合片段包含：(a) 重鏈和輕鏈，該重鏈包含與SEQ ID NO: 15具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的胺基酸序列，該輕鏈包含與SEQ ID NO: 26具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的胺基酸序列；或 (b) 重鏈和輕鏈，該重鏈包含與SEQ ID NO: 30具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的胺基酸序列，該輕鏈包含與SEQ ID NO: 26具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的胺基酸序列。在某些實施方式中，抗NPR1抗體或其抗原結合片段包含：(a) 含有SEQ ID NO: 15的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO: 26的胺基酸序列的輕鏈；或 (b) 含有SEQ ID NO: 30的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO: 26的胺基酸序列的輕鏈。在某些實施方式中，抗NPR1抗體或其抗原結合片段包含選自以下的三個重鏈互補決定區（HCDR1、HCDR2和HCDR3）和三個輕鏈互補決定區（LCDR1、LCDR2和LCDR3）：(I) SEQ ID NO: 4（HCDR1）、SEQ ID NO: 5（HCDR2）、SEQ ID NO: 6（HCDR3）、SEQ ID NO: 17（LCDR1）、SEQ ID NO: 18（LCDR2）和SEQ ID NO: 34（LCDR3）；(II) SEQ ID NO: 7（HCDR1）、SEQ ID NO: 5（HCDR2）、SEQ ID NO: 6（HCDR3）、SEQ ID NO: 17（LCDR1）、SEQ ID NO: 18（LCDR2）和SEQ ID NO: 34（LCDR3）；(III) SEQ ID NO: 8（HCDR1）、SEQ ID NO: 9（HCDR2）、SEQ ID NO: 6（HCDR3）、SEQ ID NO: 20（LCDR1）、SEQ ID NO: 21（LCDR2）和SEQ ID NO: 35（LCDR3）；或 (IV) SEQ ID NO: 10（HCDR1）、SEQ ID NO: 11（HCDR2）、SEQ ID NO: 12（HCDR3）、SEQ ID NO: 23（LCDR1）、SEQ ID NO: 21（LCDR2）和SEQ ID NO: 34（LCDR3）。在某些實施方式中，抗NPR1抗體或其抗原結合片段包含：(a) 重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含與SEQ ID NO: 13具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含與SEQ ID NO: 36具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的胺基酸序列；或 (b) 重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含與SEQ ID NO: 28具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含與SEQ ID NO: 36具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的胺基酸序列。在某些實施方式中，抗NPR1抗體或其抗原結合片段包含：(a) 含有SEQ ID NO: 13的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO: 36的胺基酸序列的輕鏈可變區；或 (b) 含有SEQ ID NO: 28的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO: 36的胺基酸序列的輕鏈可變區。在某些實施方式中，抗NPR1抗體或其抗原結合片段包含：(a) 重鏈和輕鏈，該重鏈包含與SEQ ID NO: 15具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的胺基酸序列，該輕鏈包含與SEQ ID NO: 38具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的胺基酸序列；或 (b) 重鏈和輕鏈，該重鏈包含與SEQ ID NO: 30具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的胺基酸序列，該輕鏈包含與SEQ ID NO: 38具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的胺基酸序列。在某些實施方式中，抗NPR1抗體或其抗原結合片段包含：(a) 含有SEQ ID NO: 15的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO: 38的胺基酸序列的輕鏈；或 (b) 含有SEQ ID NO: 30的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO: 38的胺基酸序列的輕鏈。在特定的實施方式中，抗NPR1抗體或其抗原結合片段係治療性的。在一些實施方式中，抗原結合片段選自由以下組成之群組：Fab、Fabʹ、F(abʹ)2、Fv和單鏈可變片段（scFv）。在一些實施方式中，向受試者投與約60 mg、約120 mg、約240 mg、約450 mg或約600 mg抗NPR1抗體或其抗原結合片段。在一些實施方式中，向受試者投與約120 mg或約240 mg抗NPR1抗體或其抗原結合片段。在一些實施方式中，抗NPR1抗體或其抗原結合片段以約60 mg、約120 mg、約240 mg、約450 mg或約600 mg的劑量提供。在一些實施方式中，向受試者投與約60 mg抗NPR1抗體或其抗原結合片段。在一些實施方式中，向受試者投與約120 mg抗NPR1抗體或其抗原結合片段。在一些實施方式中，向受試者投與約240 mg抗NPR1抗體或其抗原結合片段。在一些實施方式中，向受試者投與約450 mg抗NPR1抗體或其抗原結合片段。在一些實施方式中，向受試者投與約600 mg抗NPR1抗體或其抗原結合片段。在一些實施方式中，抗NPR1抗體或其抗原結合片段以約120 mg或約240 mg的劑量提供。在一些實施方式中，抗NPR1抗體或其抗原結合片段以約120 mg的劑量提供。在一些實施方式中，抗NPR1抗體或其抗原結合片段以約240 mg的劑量提供。在一些實施方式中，抗NPR1抗體或其抗原結合片段與一或多種另外的治療活性劑組合提供。在某些實施方式中，正在向受試者投與一或多種另外的治療活性劑。在某些實施方式中，一或多種另外的治療活性劑選自ACE（血管收縮素轉化酶）抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑（ARB）、腦啡肽酶抑制劑、鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA）、β阻斷劑、利尿劑、鈣離子通道阻斷劑、強心苷、鈉-葡萄糖協同運輸蛋白2抑制劑（SGLT2i）、血管收縮素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）、皮質類固醇、白三烯修飾劑、支氣管擴張劑、β-腎上腺素受體拮抗劑、碳酸酐酶抑制劑、α2-腎上腺素受體促效劑、擬副交感神經藥、前列腺素類似物、rho激酶抑制劑、細胞療法、心臟特異性肌凝蛋白活化劑及其組合。在一些實施方式中，一或多種另外的治療活性劑係ACE（血管收縮素轉化酶）抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑（ARB）、β阻斷劑、利尿劑或其組合。在一些實施方式中，一或多種另外的治療活性劑係ACE（血管收縮素轉化酶）抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑（ARB）、血管收縮素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）、β阻斷劑、鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA）、鈉-葡萄糖協同運輸蛋白2抑制劑（SGLT2i）、利尿劑或其組合。在一些實施方式中，一或多種另外的治療活性劑選自伊那拉普利、貝那普利、硫甲丙脯酸、福辛普利、賴諾普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利、纈沙坦、阿齊沙坦、坎地沙坦、依普沙坦、艾比沙坦、洛沙坦、奧美沙坦、替米沙坦、沙庫巴曲、比索洛爾、卡維地洛、心得安、美托洛爾、酒石酸美托洛爾、琥珀酸美托洛爾、苯噻類利尿劑、亨氏環利尿劑、保鉀利尿劑、胺氯地平、氯維地平、迪太贊、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼索地平、維拉帕米、洋地黃苷、卡格列淨、達格列淨、恩格列淨、索格列淨、埃格列淨、氯苯噻、氯薩利酮、氫氯苯噻、吲達帕胺、美托拉宗、布美他尼、埃酒克林酸、呋塞米、托拉塞米、阿米洛利、依普利酮、非奈利酮、螺內酯、胺苯喋啶、長葉毛地黃苷、氟替皮質醇、布地奈德、莫美他松、倍氯米松、環索奈德、糠酸氟替皮質醇、強體松、甲潑尼龍、蒙特魯卡斯特、紮魯司特、齊留通、長效β促效劑、短效β促效劑、茶鹼、異丙托銨、沙美特羅、福莫特羅、沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、噻嗎洛爾、萘丁諾、美替洛爾、卡替洛爾、倍他洛爾、乙醯偶氮胺、多佐胺、布林佐胺、醋甲唑胺、溴莫尼定、安普樂定、擬膽鹼藥、拉坦前列素、拉坦前列素硝酸酯、曲伏前列素、比馬前列素、他氟前列素、奧美卡地美卡比、同種異體細胞療法rexlemestrocel-L（REVASCOR®）、CardiAMP™細胞療法、奈塔舒地爾、利帕舒地爾及其組合。在某些實施方式中，向受試者皮下投與抗NPR1抗體或其抗原結合片段。在一些實施方式中，抗NPR1抗體或其抗原結合片段約每週一次、每2週一次、約每3週一次、約每4週一次、約每5週一次、約每6週一次、約每7週一次、約每8週一次、約每9週一次、約每10週一次、約每11週一次或約每12週一次進行投與。在一些實施方式中，抗NPR1抗體或其抗原結合片段約每週投與一次。在一些實施方式中，抗NPR1抗體或其抗原結合片段約每2週投與一次。在一些實施方式中，抗NPR1抗體或其抗原結合片段約每3週投與一次。在一些實施方式中，抗NPR1抗體或其抗原結合片段約每4週投與一次。在一些實施方式中，抗NPR1抗體或其抗原結合片段約每月投與一次。在一些實施方式中，抗NPR1抗體或其抗原結合片段約每5週投與一次。在一些實施方式中，抗NPR1抗體或其抗原結合片段約每6週投與一次。在一些實施方式中，抗NPR1抗體或其抗原結合片段約每7週投與一次。在一些實施方式中，抗NPR1抗體或其抗原結合片段約每8週投與一次。在一些實施方式中，抗NPR1抗體或其抗原結合片段約每兩個月投與一次。在一些實施方式中，提供抗NPR1抗體或其抗原結合片段用於約每9週投與一次。在一些實施方式中，提供抗NPR1抗體或其抗原結合片段用於約每10週投與一次。在一些實施方式中，提供抗NPR1抗體或其抗原結合片段用於約每11週投與一次。在一些實施方式中，提供抗NPR1抗體或其抗原結合片段用於約每12週投與一次。在一些實施方式中，提供抗NPR1抗體或其抗原結合片段用於約每三個月投與一次。在一些實施方式中，抗NPR1抗體或其抗原結合片段以用於皮下投與的形式提供。在一些實施方式中，提供抗NPR1抗體或其抗原結合片段用於約每週一次、每2週一次、約每3週一次、約每4週一次、約每5週一次、約每6週一次、約每7週一次、約每8週一次、約每9週一次、約每10週一次、約每11週一次或約每12週一次進行投與。在一些實施方式中，提供抗NPR1抗體或其抗原結合片段用於約每週投與一次。在一些實施方式中，提供抗NPR1抗體或其抗原結合片段用於約每2週投與一次。在一些實施方式中，提供抗NPR1抗體或其抗原結合片段用於約每3週投與一次。在一些實施方式中，提供抗NPR1抗體或其抗原結合片段用於約每4週投與一次。在一些實施方式中，提供抗NPR1抗體或其抗原結合片段用於約每月投與一次。在一些實施方式中，提供抗NPR1抗體或其抗原結合片段用於約每5週投與一次。在一些實施方式中，提供抗NPR1抗體或其抗原結合片段用於約每6週投與一次。在一些實施方式中，提供抗NPR1抗體或其抗原結合片段用於約每7週投與一次。在一些實施方式中，提供抗NPR1抗體或其抗原結合片段用於約每8週投與一次。在一些實施方式中，提供抗NPR1抗體或其抗原結合片段用於約每兩個月投與一次。在一些實施方式中，提供抗NPR1抗體或其抗原結合片段用於約每9週投與一次。在一些實施方式中，提供抗NPR1抗體或其抗原結合片段用於約每10週投與一次。在一些實施方式中，提供抗NPR1抗體或其抗原結合片段用於約每11週投與一次。在一些實施方式中，提供抗NPR1抗體或其抗原結合片段用於約每12週投與一次。在一些實施方式中，提供抗NPR1抗體或其抗原結合片段用於約每三個月投與一次。
通用定義
為了可以更容易地理解本文所述之方法和用途，首先定義某些術語。根據需要，另外的定義在整個實施方式中陳述。
在本說明書的整個說明和申請專利範圍中，詞語「包含（comprise）」和「含有」及其變體，例如「包含（comprising和comprises）」，意指「包括但不限於」，並且不排除其他組分、整數或步驟。此外，單數涵蓋複數，除非上下文另有要求：特別地，在使用不定冠詞的情況下，除非上下文另外要求，否則說明書應被理解為設想了複數以及單數。
如本文所用，「NPR1」和「NPR1蛋白」係指利尿鈉肽受體1。該蛋白也稱為心房鈉尿肽受體A型（ANP-A、ANPR-A或NPR-A）和鳥苷酸環化酶A（GC-A）。在一些實施方式中，所提及的NPR1係人NPR1。在一些實施方式中，人NPR1具有UniProt登錄號P16066或GenBank登錄號EAW53284.1（SEQ ID NO: 1）。在一些實施方式中，所提及的NPR1係小鼠（小家鼠）NPR1。在一些實施方式中，小鼠NPR1具有NCBI參考序號NP_032753.5（SEQ ID NO: 2）。在一些實施方式中，所提及的NPR1係大鼠（褐家鼠）NPR1。在一些實施方式中，大鼠NPR1具有NCBI參考序號NP_036745.1（SEQ ID NO: 3）。示例性NPR1蛋白在表1中示出。 [ 表 1] . NPR1 蛋白序列
SEQ ID NO: 動物 序列（胺基酸）
1 人 MPGPRRPAGSRLRLLLLLLLPPLLLLLRGSHAGNLTVAVVLPLANTSYPWSWARVGPAVELALAQVKARPDLLPGWTVRTVLGSSENALGVCSDTAAPLAAVDLKWEHNPAVFLGPGCVYAAAPVGRFTAHWRVPLLTAGAPALGFGVKDEYALTTRAGPSYAKLGDFVAALHRRLGWERQALMLYAYRPGDEEHCFFLVEGLFMRVRDRLNITVDHLEFAEDDLSHYTRLLRTMPRKGRVIYICSSPDAFRTLMLLALEAGLCGEDYVFFHLDIFGQSLQGGQGPAPRRPWERGDGQDVSARQAFQAAKIITYKDPDNPEYLEFLKQLKHLAYEQFNFTMEDGLVNTIPASFHDGLLLYIQAVTETLAHGGTVTDGENITQRMWNRSFQGVTGYLKIDSSGDRETDFSLWDMDPENGAFRVVLNYNGTSQELVAVSGRKLNWPLGYPPPDIPKCGFDNEDPACNQDHLSTLEVLALVGSLSLLGILIVSFFIYRKMQLEKELASELWRVRWEDVEPSSLERHLRSAGSRLTLSGRGSNYGSLLTTEGQFQVFAKTAYYKGNLVAVKRVNRKRIELTRKVLFELKHMRDVQNEHLTRFVGACTDPPNICILTEYCPRGSLQDILENESITLDWMFRYSLTNDIVKGMLFLHNGAICSHGNLKSSNCVVDGRFVLKITDYGLESFRDLDPEQGHTVYAKKLWTAPELLRMASPPVRGSQAGDVYSFGIILQEIALRSGVFHVEGLDLSPKEIIERVTRGEQPPFRPSLALQSHLEELGLLMQRCWAEDPQERPPFQQIRLTLRKFNRENSSNILDNLLSRMEQYANNLEELVEERTQAYLEEKRKAEALLYQILPHSVAEQLKRGETVQAEAFDSVTIYFSDIVGFTALSAESTPMQVVTLLNDLYTCFDAVIDNFDVYKVETIGDAYMVVSGLPVRNGRLHACEVARMALALLDAVRSFRIRHRPQEQLRLRIGIHTGPVCAGVVGLKMPRYCLFGDTVNTASRMESNGEALKIHLSSETKAVLEEFGGFELELRGDVEMKGKGKVRTYWLLGERGSSTRG
2 小鼠 MPGSRRVRPRLRALLLLPPLLLLRSGHASDLTVAVVLPLTNTSYPWSWARVGPAVELALGRVKARPDLLPGWTVRMVLGSSENAAGVCSDTAAPLAAVDLKWEHSPAVFLGPGCVYSAAPVGRFTAHWRVPLLTAGAPALGIGVKDEYALTTRTGPSHVKLGDFVTALHRRLGWEHQALVLYADRLGDDRPCFFIVEGLYMRVRERLNITVNHQEFVEGDPDHYTKLLRTVQRKGRVIYICSSPDAFRNLMLLALDAGLTGEDYVFFHLDVFGQSLQGAQGPVPRKPWERDDGQDRRARQAFQAAKIITYKEPDNPEYLEFLKQLKLLADKKFNFTMEDGLKNIIPASFHDGLLLYVQAVTETLAQGGTVTDGENITQRMWNRSFQGVTGYLKIDRNGDRDTDFSLWDMDPETGAFRVVLNFNGTSQELMAVSEHRLYWPLGYPPPDIPKCGFDNEDPACNQDHFSTLEVLALVGSLSLVSFLIVSFFIYRKMQLEKELVSELWRVRWEDLQPSSLERHLRSAGSRLTLSGRGSNYGSLLTTEGQFQVFAKTAYYKGNLVAVKRVNRKRIELTRKVLFELKHMRDVQNEHLTRFVGACTDPPNICILTEYCPRGSLQDILENESITLDWMFRYSLTNDIVKGMLFLHNGAIGSHGNLKSSNCVVDGRFVLKITDYGLESFRDPEPEQGHTLFAKKLWTAPELLRMASPPARGSQAGDVYSFGIILQEIALRSGVFYVEGLDLSPKEIIERVTRGEQPPFRPSMDLQSHLEELGQLMQRCWAEDPQERPPFQQIRLALRKFNKENSSNILDNLLSRMEQYANNLEELVEERTQAYLEEKRKAEALLYQILPHSVAEQLKRGETVQAEAFDSVTIYFSDIVGFTALSAESTPMQVVTLLNDLYTCFDAVIDNFDVYKVETIGDAYMVVSGLPVRNGQLHAREVARMALALLDAVRSFRIRHRPQEQLRLRIGIHTGPVCAGVVGLKMPRYCLFGDTVNTASRMESNGEALRIHLSSETKAVLEEFDGFELELRGDVEMKGKGKVRTYWLLGERGCSTRG
3 大鼠 MPGSRRVRPRLRALLLLPPLLLLRGGHASDLTVAVVLPLTNTSYPWSWARVGPAVELALARVKARPDLLPGWTVRMVLGSSENAAGVCSDTAAPLAAVDLKWEHSPAVFLGPGCVYSAAPVGRFTAHWRVPLLTAGAPALGIGVKDEYALTTRTGPSHVKLGDFVTALHRRLGWEHQALVLYADRLGDDRPCFFIVEGLYMRVRERLNITVNHQEFVEGDPDHYPKLLRAVRRKGRVIYICSSPDAFRNLMLLALNAGLTGEDYVFFHLDVFGQSLKSAQGLVPQKPWERGDGQDRSARQAFQAAKIITYKEPDNPEYLEFLKQLKLLADKKFNFTVEDGLKNIIPASFHDGLLLYVQAVTETLAQGGTVTDGENITQRMWNRSFQGVTGYLKIDRNGDRDTDFSLWDMDPETGAFRVVLNYNGTSQELMAVSEHKLYWPLGYPPPDVPKCGFDNEDPACNQDHFSTLEVLALVGSLSLISFLIVSFFIYRKMQLEKELVSELWRVRWEDLQPSSLERHLRSAGSRLTLSGRGSNYGSLLTTEGQFQVFAKTAYYKGNLVAVKRVNRKRIELTRKVLFELKHMRDVQNEHLTRFVGACTDPPNICILTEYCPRGSLQDILENESITLDWMFRYSLTNDIVKGMLFLHNGAICSHGNLKSSNCVVDGRFVLKITDYGLESFRDPEPEQGHTLFAKKLWTAPELLRMASPPARGSQAGDVYSFGIILQEIALRSGVFYVEGLDLSPKEIIERVTRGEQPPFRPSMDLQSHLEELGQLMQRCWAEDPQERPPFQQIRLALRKFNKENSSNILDNLLSRMEQYANNLEELVEERTQAYLEEKRKAEALLYQILPHSVAEQLKRGETVQAEAFDSVTIYFSDIVGFTALSAESTPMQVVTLLNDLYTCFDAVIDNFDVYKVETIGDAYMVVSGLPVRNGQLHAREVARMALALLDAVRSFRIRHRPQEQLRLRIGIHTGPVCAGVVGLKMPRYCLFGDTVNTASRMESNGEALKIHLSSETKAVLEEFDGFELELRGDVEMKGKGKVRTYWLLGERGCSTRG
在各種實施方式中，本文所述之抗NPR1抗體和抗原結合片段能夠在不存在ANP的情況下結合NPR1並活化NPR1。憑藉這種活性，所描述的抗NPR1抗體和抗原結合片段可用於治療不希望的病症、疾病和障礙，包括心血管障礙（例如，高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭（包括但不限於射出分率降低的心臟衰竭（HFrEF）、射出分率中間值的心臟衰竭或射出分率輕度降低的心臟衰竭或射出分率輕度降低的心臟衰竭（HFmrEF）、射出分率保留的心臟衰竭（HFpEF）、急性心肌梗塞後心臟衰竭或急性失代償性心臟衰竭）、冠狀動脈疾病（CAD）、缺血性心臟病（IHD）、二尖瓣狹窄和反流、心絞痛、肥厚性心肌症（例如，心室肥大）、糖尿病心肌症、室上性和室性心律不整、心律不齊、心房震顫（AF）、新發心房震顫、復發性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定或心肌梗塞（MI））、高血壓（例如，頑固性高血壓、高血壓心臟病、肺高血壓、單純收縮期高血壓或肺動脈高血壓）、子癎前症、氣喘、青光眼、細胞介素釋放綜合症和/或腎障礙（例如，糖尿病腎功能衰竭、非糖尿病腎功能衰竭、腎衰竭、糖尿病腎病、非糖尿病腎病、急性腎損傷、顯影劑誘發的腎病、腎病症候群、腎絲球腎炎、硬皮病、腎絲球硬化、原發性腎病蛋白尿、腎血管性高血壓、糖尿病視網膜病變和終末期腎病（ESRD）、內皮功能障礙、舒張期功能障礙、腎纖維化和多囊腎病（PKD）），如本文進一步所述。
如本文所用，術語「抗體」係指完整抗體或其抗原結合片段。完整抗體係包含由二硫鍵互相連接的至少兩條重（H）鏈和兩條輕（L）鏈的醣蛋白。每條重鏈由重鏈可變區（本文中縮寫為VH）和重鏈恒定區組成。重鏈恒定區由三個結構域（CH1、CH2和CH3）組成。每條輕鏈由輕鏈可變區（本文中縮寫為VL）和輕鏈恒定區組成。輕鏈恒定區由一個結構域CL組成。VH區和VL區可進一步細分為高度變異區，稱為互補決定區（CDR），其間穿插有稱為框架區（FR）的較保守區。每個VH和VL由從胺基末端排到羧基末端按以下順序排列的三個CDR和四個FR構成：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重鏈和輕鏈的可變區含有與抗原相互作用的結合結構域。抗體的恒定區可以介導免疫球蛋白與宿主組織或因子（包括免疫系統的各種細胞（例如，效應細胞）以及經典補體系統的第一組分（Clq））的結合。術語「抗體」包括但不限於單株抗體、人抗體、人源化抗體、駱駝源化（camelised）抗體、和嵌合抗體。抗體可以屬於任何同種型/類別（例如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY）或亞類（例如IgG 1、IgG 2、IgG 3、IgG 4、IgA 1和IgA 2）。
術語「抗原結合片段」係指完整抗體的片段，其保留特異性結合給定抗原（例如NPR1）和/或提供完整抗體功能的能力。這樣的片段包括Fab片段、Fabʹ片段，其係由VL、VH、CL和CH1結構域組成的單價片段；F(abʹ)2片段，其係包含在鉸鏈區藉由雙硫鍵連接的兩個Fab片段的二價片段；由VH和CH1結構域組成的Fd片段；由VL和VH結構域組成的Fv片段、由藉由連接子序列連接的VL和VH結構域組成的單鏈Fv片段（scFv）；以及單結構域抗體（dAb）片段，其由VH結構域或VL結構域組成（Ward等人, 1989 Nature [自然] 341:544-546）。
術語「單鏈抗體」、「單鏈Fv」或「scFv」意指包含由連接子連接的抗體重鏈可變結構域（或區；VH）和抗體輕鏈可變結構域（或區；VL）的分子。這樣的scFv分子可以具有通用結構：NH2-VL-連接子-VH-COOH或NH2-VH-連接子-VL-COOH。可以使用任何合適的連接子。可用於這樣的單鏈抗體的一組非限制性連接子描述於以下文獻：Holliger等人 (1993), Proc. Natl. Acad. Sci. USA [美國國家科學院院刊] 90:6444-6448；Alfthan等人 (1995), Protein Eng. [蛋白質工程] 8:725-731；Choi等人 (2001), Eur. J. Immunol. [歐洲免疫學雜誌] 31:94-106；Hu等人 (1996), Cancer Res. [癌症研究] 56:3055-3061；Kipriyanov等人 (1999), J. Mol. Biol. [分子生物學雜誌] 293:41-56；和Roovers等人 (2001), Cancer Immunol [癌症免疫學]；將其各自的內容特此藉由引用併入本文。術語抗體的「抗原結合片段」也旨在涵蓋這樣的單鏈抗體。該等抗體片段係使用熟悉該項技術者已知的技術獲得的，並且以與完整抗體相同的方式針對效用來篩選該等片段。沒有限制地，可以藉由任何合適的已知方法產生抗原結合片段。例如，本文所述之多種抗原結合片段可藉由完整抗體的酶促或化學修飾產生，使用重組DNA方法（例如，單鏈Fv）從頭合成，或使用噬菌體顯示文庫鑒定（參見例如，Pini和Bracci, Curr Protein Pept Sci [蛋白質和肽科學現狀] 2000;1(2):155-169，將其內容特此藉由引用併入本文）。以與完整抗體相同的方式篩選抗原結合片段的效用（例如，結合親和力、活性）。
抗原結合片段還可以摻入到單結構域抗體、大型抗體（maxibody）、微型抗體（minibody）、胞內抗體、雙體抗體、三體抗體、四體抗體、v-NAR和雙scFv（bis-scFv）中（參見例如，Hollinger和Hudson, 2005, Nature Biotechnology [自然生物技術], 23, 9, 1126-1136，將其內容特此藉由引用併入本文）。可以基於多肽諸如III型纖網蛋白（Fn3）將抗體的抗原結合部分移植到支架中（參見例如美國專利案號6,703,199，其描述了纖網蛋白多肽單體，將其內容特此藉由引用併入本文）。
可以將抗原結合片段摻入包含一對串聯Fv區段（VH-CH1-VH-CH1）的單鏈分子中，該單鏈分子與互補的輕鏈多肽一起形成一對抗原結合區（參見Zapata等人, (1995) Protein Eng. [蛋白質工程] 8(10):1057-1062；和美國專利案號5,641,870；將其各自的內容特此藉由引用併入本文）。
術語「個體」、「受試者」、「宿主」和「患者」在本文中可互換使用，並且係指需要診斷、治療或療法的任何人類受試者。
如本文所用，「有需要的個體」、「有需要的受試者」和「有需要的患者」係指選擇用於治療或療法的人，其需要這樣的治療或療法（例如，患有本文所述之一或多種疾病或障礙）。
在整個說明書中，術語「分離的」係指免疫球蛋白、抗體或多核苷酸（視情況而定）存在於與自然環境中不同的物理環境中。例如，不分離存在於活生物體中的天然存在的多核苷酸或多肽，而是分離從活生物體中之一些或所有共存材料中分出的相同多核苷酸或多肽。
在整個說明書中，互補決定區（「CDR」）係根據卡巴特（Kabat）定義來定義的，除非指明CDR係根據另一定義來定義的。給定CDR的精確胺基酸序列邊界可以使用許多眾所周知的方案中之任一種來確定，該等方案包括由以下文獻描述的那些：Kabat等人 (1991), 「Sequences of Proteins of Immunological Interest [具有免疫學重要性的蛋白序列]」，第5版, 美國國立衛生研究院（National Institutes of Health）, 公共衛生事業部（Public Health Service）, 馬里蘭州貝什斯達市（Bethesda, MD）（「卡巴特」編號方案）；Al-Lazikani等人, (1997) JMB [微生物學和生物技術雜誌] 273, 927-948（「喬西亞（Chothia）」編號方案）和ImMunoGenTics（IMGT）編號（Lefranc, M.-P., The Immunologist [免疫學者], 7, 132-136 (1999)；Lefranc, M.-P.等人, Dev. Comp.Immunol. [發育免疫學與比較免疫學], 27, 55-77 (2003)（「IMGT」編號方案）；將其各自的內容特此藉由引用併入本文。例如，對於經典形式，根據卡巴特，將重鏈可變結構域（VH）中的CDR胺基酸殘基編號為31-35（HCDR1）、50-65（HCDR2）和95-102（HCDR3）；並將輕鏈可變結構域（VL）中的CDR胺基酸殘基編號為24-34（LCDR1）、50-56（LCDR2）和89-97（LCDR3）。根據喬西亞，將VH中的CDR胺基酸編號為26-32（HCDR1）、52-56（HCDR2）和95-102（HCDR3）；並將VL中的胺基酸殘基編號為26-32（LCDR1）、50-52（LCDR2）和91-96（LCDR3）。藉由組合卡巴特和喬西亞兩者的CDR定義，CDR由人VH中的胺基酸殘基26-35（HCDR1）、50-65（HCDR2）和95-102（HCDR3）和人VL中的胺基酸殘基24-34（LCDR1）、50-56（LCDR2）和89-97（LCDR3）組成。根據IMGT，將VH中的CDR胺基酸殘基編號為大約26-35（CDR1）、51-57（CDR2）和93-102（CDR3），並將VL中的CDR胺基酸殘基編號為大約27-32（CDR1）、50-52（CDR2）和89-97（CDR3）（根據「卡巴特」編號）。根據IMGT，可以使用程式IMGT/DomainGap Align確定抗體的CDR區。
按照慣例，重鏈中的CDR區域典型地稱為HCDR1、HCDR2和HCDR3，輕鏈中的CDR區域典型地稱為LCDR1、LCDR2和LCDR3。它們在從胺基末端到羧基末端的方向上順序編號。
如本文所用，術語「抗體框架」係指可變結構域的一部分，即VL或VH，其充當該可變結構域的抗原結合環（CDR）的支架。本質上，它係沒有CDR的可變結構域。
術語「恒定區」或「恒定結構域」係指輕鏈和重鏈的羧基末端部分，其不直接參與抗體與抗原的結合，但表現出各種效應子功能，例如與Fc受體的相互作用。該等術語係指免疫球蛋白分子的一部分，相對於免疫球蛋白的另一部分，即可變結構域，具有更保守的胺基酸序列，並且包含抗原結合位點。恒定結構域包含重鏈的CH1、CH2和CH3結構域，以及輕鏈的CHL結構域。
術語「表位」或「抗原決定位」係指抗原上免疫球蛋白或抗體特異性結合的位點（例如，靶分子上的特異性位點）。表位典型地包括至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個呈獨特空間構象的保守或非保守胺基酸。參見例如, Epitope Mapping Protocols in Methods in Molecular Biology [ 分子生物學方法中的表位作圖方案 ],第66卷, G. E. Morris編輯 (1996)，將其內容特此藉由引用併入本文。另外，如本文所用，表位可包含抗體特異性結合的多糖的一或多個單糖單元。在特定方面，表位可為構象表位。參見例如，Thompson等人, 2009, J. of Biol. Chem.[生物化學雜誌] 51: 35621-35631，將其內容特此藉由引用併入本文。
如本文所用，術語「單株抗體」或「單株抗體組成物」係指從由特定細胞或細胞系產生的基本上均質的抗體群體中獲得的抗體，其中包含該群體的各個抗體在序列上基本上相同，除了可能少量存在的可能天然存在的突變。單株抗體製劑展示出對特定表位的單一結合特異性和親和力。相反，常規的（多株）抗體製劑典型地包括針對不同表位或對其具有特異性的多種抗體。修飾語「單株」表示從基本上均質的抗體群體獲得的抗體的特徵，而不應解釋為要求藉由任何特定方法生產抗體。單株抗體（mAb）可以藉由多種技術來產生，該等技術包括常規方法，例如，Kohler和Milstein（Nature [自然] 1975;256(5517):495-497，將其內容特此藉由引用併入本文）的標準體細胞雜交技術。單株抗體也可從其他合適的方法中獲得，該等方法包括噬菌體顯示技術，如由以下文獻描述的那些：Clackson等人（Nature [自然] 1991;352(6336):624-628）或Marks等人（J Mol Biol [分子生物學雜誌] 1991;222(3):581-597），將其各自的內容特此藉由引用併入本文。術語「單株抗體」也不限於來自特定來源物種或來自一個單一來源物種的抗體序列。因此，術語「單株抗體」的含義涵蓋嵌合單株抗體，例如人源化單株抗體。
如本文所用，術語「嵌合抗體」係指如下抗體，其中 (a) 恒定區被改變、替代或交換，使得抗原結合位點（可變區）連接至類別、效應子功能和/或種類不同或改變的恒定區；或 (b) 可變區或其部分被改變、替代或交換為具有不同或改變的抗原特異性的可變區或其部分。為了產生嵌合抗體，可以使用本領域已知的方法將來自非人供體抗體（例如，小鼠、兔或大鼠供體抗體）的可變區序列連接至人恒定區（參見例如，美國專利案號4,816,567（Cabilly等人），將其內容特此藉由引用併入本文）。例如，可以藉由用來自人免疫球蛋白的恒定區替代其恒定區來修飾小鼠抗NPR1抗體。由於被人恒定區替代，嵌合抗體可以保留其識別人NPR1的特異性，同時與原始小鼠抗體相比在人體中具有降低的免疫原性。
如本文所用，術語「人源化抗體」係指含有至少一些人序列和至少一些非人序列的抗體形式。典型地，抗體含有賦予靶抗原結合特異性的人序列和一小部分的非人序列。這樣的抗體係嵌合抗體，其含有衍生自非人免疫球蛋白的最小序列並保留非人抗體的反應性，同時在人中的免疫原性較低。典型地，人源化抗體係藉由將人受體抗體的高度變異區序列替代為與目標抗原（例如NPR1）結合的非人供體抗體（例如小鼠、兔或大鼠供體抗體）的高度變異區序列來產生。在一些情況下，受體抗體的框架區序列也可以用供體抗體的相應序列替代（例如經由親和力成熟）。除了衍生自供體和受體抗體的序列外，人源化抗體還可以藉由在框架區和/或替代的非人殘基內進行殘基取代來修飾，以改善和優化如本文所討論的抗體特異性、親和力和/或活性。產生人源化抗體的方法係本領域已知的。參見例如，Riechmann等人（Nature [自然] 1988;332(6162):323-327）；Jones等人（Nature [自然] 1986;321(6069):522-525）；美國專利案號5,225,539 (Winter)；和美國專利案號5,530,101；5,585,089；5,693,762和6,180,370（Queen等人），將其各自的內容特此藉由引用併入本文。
如本文所用，術語「人抗體」旨在包括具有可變區的抗體，其中框架區和CDR區兩者均衍生自人來源的序列。此外，如果抗體含有恒定區，則恒定區還衍生自這樣的人序列，例如，人種系序列或突變形式的人種系序列，或含有衍生自人框架序列分析的共有框架序列的抗體，例如，如Knappik等人, (2000) J Mol Biol [分子生物學雜誌]; 296:57-86（將其內容特此藉由引用併入本文）所述。人抗體可以包括不是由人序列編碼的胺基酸殘基（例如，在體外藉由隨機誘變或位點特異性誘變引入的突變或在體內藉由體細胞突變引入的突變）。
本文所述之抗體或抗原結合片段可以包括不是由人序列編碼的胺基酸殘基（例如，在體外藉由隨機或位點特異性誘變引入的突變或在體內藉由體細胞突變引入的突變）。然而，如本文所用，術語「人抗體」不旨在包括其中衍生自另一種哺乳動物物種（例如小鼠）種系的CDR序列已被移植到人類框架序列中的抗體。
術語「肽」、「多肽」和「蛋白質」在本文中可互換使用來指胺基酸殘基的聚合物。該等術語涵蓋胺基酸聚合物，其中一或多個胺基酸殘基係相應天然存在的胺基酸的人工化學類比物，以及適用於天然存在的胺基酸聚合物和非天然存在的胺基酸聚合物。除非另外說明，否則特定的多肽序列還隱含地涵蓋其保守修飾的變體。
術語「經保守修飾的變體」適用於胺基酸序列和核酸序列兩者。對於核酸序列，經保守修飾的變體係指編碼相同或基本上相同的胺基酸序列的那些核酸，或者在核酸不編碼胺基酸序列的情況下，係指基本上相同的序列。由於遺傳密碼的簡併性，大量功能上相同的核酸編碼任何給定的蛋白質。例如，密碼子GCA、GCC、GCG和GCU均編碼胺基酸丙胺酸。因此，在密碼子指定丙胺酸的每個位置處，該密碼子可以改變為任何所描述的相應密碼子而不改變所編碼的多肽。這樣的核酸變異係「緘默化變異」，其係保守修飾變異中之一種。本文中編碼多肽的每個核酸序列也描述了核酸的每種可能的緘默化變異。技術者應認識到，核酸中之每個密碼子（除了通常是甲硫胺酸的唯一密碼子的AUG和通常是色胺酸的唯一密碼子的TGG）均可以被修飾以產生功能上相同的分子。因此，在每個所述序列中均隱含了編碼多肽的核酸的每一種緘默化變異。對於多肽序列，經保守修飾的變體包括對多肽序列的單個取代、缺失或添加，從而使某個胺基酸取代為化學上類似的胺基酸。提供在功能上相似的胺基酸的保守取代表在本領域係熟知的。以下八組含有互為保守取代的胺基酸： 1) 丙胺酸（A）、甘胺酸（G）； 2) 天冬胺酸（D）、麩胺酸（E）； 3) 天冬醯胺（N）、麩醯胺（Q）； 4) 精胺酸（R）、離胺酸（K）； 5) 異白胺酸（I）、白胺酸（L）、甲硫胺酸（M）、纈胺酸（V）； 6) 苯丙胺酸（F）、酪胺酸（Y）、色胺酸（W）； 7) 絲胺酸（S）、蘇胺酸（T）；以及 8) 半胱胺酸（C）、甲硫胺酸（M）。
術語「同一性」或「同源性」係指藉由比較序列確定的兩個或更多個多肽的序列之間的關係。「同一性」還指多肽之間的序列相關性程度，其由兩個或更多個胺基酸殘基的串之間的匹配數量決定。兩個序列之間的「同一性」百分比係序列共用的相同位置數量的函數（即，同一性百分比等於相同位置數量/位置總數 x 100），將空位數量和每個空位的長度考慮在內，需要引入它們以便最佳比對兩個序列。兩個序列之間的序列比較和百分比同一性確定可以使用數學演算法來完成。對於序列比較，典型地一個序列充當參考序列，將測試序列與該參考序列比較。當使用序列比較演算法時，將測試序列和參考序列輸入到電腦中，必要時指定子序列坐標，並且指定序列演算法程式參數。可以使用預設程式參數，或者可以指定替代參數。然後，序列比較演算法將基於程式參數計算測試序列相對於參考序列的序列同一性百分比。此外或可替代地，本文所述之蛋白質序列可進一步用作「查詢序列」以在公共數據庫中進行搜索，從而例如鑒定相關序列。例如，可以使用Altschul等人（J Mol Biol [分子生物學雜誌] 1990;215(3):403-410，將其內容特此藉由引用併入本文）的BLAST程式執行這樣的搜索。
當在比較視窗或指定區域內進行比較和比對以在使用以下序列比較演算法之一或藉由手動比對和目視檢查測量時獲得最大對應時，如果兩個序列具有規定百分比的相同的胺基酸殘基或核苷酸（例如，在規定區域上或在沒有規定時在整個序列上，60%同一性、65%同一性、70%同一性、75%同一性、80%同一性、85%同一性、90%同一性、95%同一性或99%同一性），則兩個序列係「基本上相同的」。視需要地，同一性存在於長度為至少約50個核苷酸（或10個胺基酸）的區域上，或者存在於長度為100至500或1000或更多個核苷酸（或20、50、200或更多個胺基酸）的區域上。
結合「親和力」係指抗體和抗原在單個抗原位點處的相互作用強度。在每個抗原位點內，抗體「臂」的可變區藉由弱非共價力在許多位點處與抗原相互作用。一般來說，相互作用越多，親和力越強。通常，可以使用基於細胞的測定進行這樣的確定。
如本文所用，術語「Kassoc」或「Ka」旨在係指特定結合分子-抗原相互作用的締合速率，而如本文所用，術語「Kdis」或「Kd」旨在係指特定結合分子-抗原相互作用的解離速率。如本文所用，術語「K D」旨在係指平衡解離常數，其由Kd與Ka的比（即Kd/Ka）獲得並表示為莫耳濃度（M）。可以使用本領域公認的方法確定抗體的K D值。確定抗體的K D的方法係藉由使用表面電漿共振（如Biacore ®系統或溶液平衡滴定（SET））來進行（參見Friguet等人 (1985) J. Immunol. Methods [免疫學方法雜誌], 77(2): 305-319；和Hanel等人 (2005) Anal. Biochem. [分析生物化學], 339(1): 182-184，將其各自的內容特此藉由引用併入本文）。
如本文所用，術語「特異性」和「特異性結合（specifically binds、binds specifically）」係指蛋白質和其他生物製品的異質群體中抗體或抗原結合片段（例如，抗NPR1抗體）與靶抗原（例如，NPR1）之間的結合反應。藉由在一組給定的條件下比較與適當抗原的結合和與無關抗原或抗原混合物的結合，可以測試抗體的結合特異性。如果抗體以比不相關的抗原或抗原混合物高至少2、5、7，較佳的是10或更多倍的親和力結合適當的抗原，則認為是特異性的。「特異性抗體」或「靶特異性抗體」係僅結合靶抗原（例如，NPR1）但不結合其他抗原（或表現出與其最小結合）的抗體。在某些實施方式中，特異性結合靶抗原（例如，NPR1）的抗體或抗原結合片段的K D小於1 x 10 -6M、小於1 x 10 -7M、小於1 x 10 -8M、小於1 x 10 -9M、小於1 x 10 -10M、小於1 x 10 -11M、小於1 x 10 -12M或小於1 x 10 -13M。在某些實施方式中，K D為約1 pM至約600 pM。在某些實施方式中，K D在600 pM至1 µM、1 µM至100 nM或100 mM至10 nM（包括端值）之間。
關於數值x的術語「約」意指例如x ± 10%。在某些實施方式中，關於數值x的術語「約」意指例如x ± 9%、x ± 8%、x ± 7%、x ± 6%、x ± 5%、x ± 4%、x ± 3%、x ± 2%或x ± 1%。 抗體和抗原結合片段
下文描述了在本文所述之方法和用途中使用的某些特定特異性抗NPR1抗體序列。如本文所用，術語「抗NPR1抗體」或「結合NPR1的抗體」係指與NPR1特異性結合的任何形式的抗體或抗原結合片段，例如，以小於1 x 10 -8M的K D結合的那些，如藉由例如表面等離子共振（SPR）光譜測定（使用Biacore™）或溶液平衡滴定（SET）確定的。該術語涵蓋單株抗體（包括完整的單株抗體）、多株抗體和具有生物學功能的抗原結合片段，只要它們特異性結合NPR1。
表2列出了本文所呈現的示例性抗NPR1抗體的胺基酸序列和核酸序列。在一些實施方式中，抗體具有表2中描述的任何抗體的重鏈和輕鏈CDR、VH和VL序列和/或重鏈和輕鏈序列。在一些實施方式中，抗NPR1抗體係四鏈抗體（也稱為完整抗體），其包含兩條重鏈和兩條輕鏈。在一些實施方式中，抗NPR1抗體係完整抗體的抗原結合片段，例如選自表2所列的那些的完整抗體的功能片段，其保留結合NPR1和/或提供完整抗體功能的能力（例如，在不存在ANP的情況下活化NPR1）。在一些實施方式中，抗NPR1抗體係具有表2中所示的任何重鏈可變區和輕鏈可變區對的CDR的抗體。在一些實施方式中，抗NPR1抗體係具有表2中所示的任何重鏈和輕鏈對的CDR的抗體。 [ 表 2] . 示例性抗 NPR1 抗體序列
N001_DAPA
SEQ ID NO: 4 HCDR1（組合的） GFTFSSYWMN
SEQ ID NO: 5 HCDR2（組合的） VIESKGNYIFYADSVKG
SEQ ID NO: 6 HCDR3（組合的） DRYSMIYSYGAGAFDY
SEQ ID NO: 7 HCDR1（卡巴特） SYWMN
SEQ ID NO: 5 HCDR2（卡巴特） VIESKGNYIFYADSVKG
SEQ ID NO: 6 HCDR3（卡巴特） DRYSMIYSYGAGAFDY
SEQ ID NO: 8 HCDR1（喬西亞） GFTFSSY
SEQ ID NO: 9 HCDR2（喬西亞） ESKGNY
SEQ ID NO: 6 HCDR3（喬西亞） DRYSMIYSYGAGAFDY
SEQ ID NO: 10 HCDR1（IMGT） GFTFSSYW
SEQ ID NO: 11 HCDR2（IMGT） IESKGNYI
SEQ ID NO: 12 HCDR3（IMGT） ARDRYSMIYSYGAGAFDY
SEQ ID NO: 13 VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMNWVRQAPGKGLEWVSVIESKGNYIFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRYSMIYSYGAGAFDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 14 DNA VH gaagtgcagctgctggaatccggcggaggtctggtccagcctggaggttccctgcgcctgtcatgcgcagcctccggattcaccttttcgtcgtactggatgaactgggtcagacaggctcctggaaagggcctggaatgggtgtctgtgattgaatccaaggggaactacatcttctacgcggacagcgtgaagggccggttcactatcagcagagacaacagcaagaacaccctgtacctccaaatgaactcgctgagggccgaagatactgccgtgtactactgtgcccgcgatcgctactcgatgatctacagctatggtgccggagcgttcgattactggggacagggaaccctcgtgaccgtcagctcc
SEQ ID NO: 15 重鏈 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMNWVRQAPGKGLEWVSVIESKGNYIFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRYSMIYSYGAGAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALAAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 16 DNA重鏈 gaagtgcagctgctggaatccggcggaggtctggtccagcctggaggttccctgcgcctgtcatgcgcagcctccggattcaccttttcgtcgtactggatgaactgggtcagacaggctcctggaaagggcctggaatgggtgtctgtgattgaatccaaggggaactacatcttctacgcggacagcgtgaagggccggttcactatcagcagagacaacagcaagaacaccctgtacctccaaatgaactcgctgagggccgaagatactgccgtgtactactgtgcccgcgatcgctactcgatgatctacagctatggtgccggagcgttcgattactggggacagggaaccctcgtgaccgtcagctccgcctcaaccaagggcccgtcagtgttcccgctggctccatcgtcgaagtccacctccggaggaaccgcagcactcggttgcctggtcaaggactacttccctgagccagtgaccgtgtcgtggaacagcggagccctgacttccggcgtgcacacttttcccgcggtgctgcagtcctccggtctgtactccctttcgtccgtggtcaccgtgccgtcgtctagcctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaagccgtccaacaccaaagtggataagcgggtggagccgaagtcctgcgataagacacacacgtgcccgccatgtccagcgcctgaattgcttggcggaccttccgtgttcctgttcccgcctaagcccaaggacaccttgatgattagccggactcccgaagtcacctgtgtggtggtggcagtgtcccacgaggaccccgaggtcaagtttaattggtacgtggacggcgtcgaagtgcacaacgccaagactaagccccgggaggaacagtacaacagcacctaccgggtcgtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaatgggaaagagtacaagtgcaaagtgtccaacaaggccttggccgctcctatcgaaaaaactatcagcaaggctaagggacagccgagggaaccccaagtctacaccctgcccccttcacgcgaagagatgaccaagaatcaagtgtcgctgacctgcctcgtcaagggattctacccctccgacattgcggtggagtgggagtccaacggccagcccgagaacaactacaagactactccgcccgtgctggactccgacggcagcttcttcctgtattccaagctgaccgtggacaagtcccggtggcagcaaggaaacgtgttctcctgctcggtcatgcacgaagccctgcacaaccactatacgcagaagtccctgtccttgagcccggggaaa
SEQ ID NO: 17 LCDR1（組合的） RASQGISSYLA
SEQ ID NO: 18 LCDR2（組合的） TASTLQS
SEQ ID NO: 19 LCDR3（組合的） QQTWRKPRT
SEQ ID NO: 17 LCDR1（卡巴特） RASQGISSYLA
SEQ ID NO: 18 LCDR2（卡巴特） TASTLQS
SEQ ID NO: 19 LCDR3（卡巴特） QQTWRKPRT
SEQ ID NO: 20 LCDR1（喬西亞） SQGISSY
SEQ ID NO: 21 LCDR2（喬西亞） TAS
SEQ ID NO: 22 LCDR3（喬西亞） TWRKPR
SEQ ID NO: 23 LCDR1（IMGT） QGISSY
SEQ ID NO: 21 LCDR2（IMGT） TAS
SEQ ID NO: 19 LCDR3（IMGT） QQTWRKPRT
SEQ ID NO: 24 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYTASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTWRKPRTFGQGTKVEIK
SEQ ID NO: 25 DNA VL gacatccagatgacccagtctccgtcctccctgtccgcatcagtgggggacagagtgaccatcacttgtcgggcctcccaaggcatctcgtcatacctggcctggtatcagcagaaacccggaaaggctccaaagctgctcatctacaccgcctcgactctgcaatccggagtgccttcccgcttctccggatccggttcgggaaccgacttcaccctcaccattagcagccttcagccggaagatttcgcgacctactactgccagcaaacctggcggaagcccaggacatttggccagggcactaaggtcgagattaag
SEQ ID NO: 26 輕鏈 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYTASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTWRKPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 27 DNA輕鏈 gacatccagatgacccagtctccgtcctccctgtccgcatcagtgggggacagagtgaccatcacttgtcgggcctcccaaggcatctcgtcatacctggcctggtatcagcagaaacccggaaaggctccaaagctgctcatctacaccgcctcgactctgcaatccggagtgccttcccgcttctccggatccggttcgggaaccgacttcaccctcaccattagcagccttcagccggaagatttcgcgacctactactgccagcaaacctggcggaagcccaggacatttggccagggcactaaggtcgagattaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccccccagcgacgagcagctgaagagcggcaccgccagcgtggtgtgcctgctgaacaacttctacccccgggaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggagagcgtcaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcataaggtgtacgcctgcgaggtgacccaccagggcctgtccagccccgtgaccaagagcttcaacaggggcgagtgc
N001_LALA
SEQ ID NO: 4 HCDR1（組合的） GFTFSSYWMN
SEQ ID NO: 5 HCDR2（組合的） VIESKGNYIFYADSVKG
SEQ ID NO: 6 HCDR3（組合的） DRYSMIYSYGAGAFDY
SEQ ID NO: 7 HCDR1（卡巴特） SYWMN
SEQ ID NO: 5 HCDR2（卡巴特） VIESKGNYIFYADSVKG
SEQ ID NO: 6 HCDR3（卡巴特） DRYSMIYSYGAGAFDY
SEQ ID NO: 8 HCDR1（喬西亞） GFTFSSY
SEQ ID NO: 9 HCDR2（喬西亞） ESKGNY
SEQ ID NO: 6 HCDR3（喬西亞） DRYSMIYSYGAGAFDY
SEQ ID NO: 10 HCDR1（IMGT） GFTFSSYW
SEQ ID NO: 11 HCDR2（IMGT） IESKGNYI
SEQ ID NO: 12 HCDR3（IMGT） ARDRYSMIYSYGAGAFDY
SEQ ID NO: 28 VH QVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMNWVRQAPGKGLEWVSVIESKGNYIFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRYSMIYSYGAGAFDYWGQGTLVTVSS
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SEQ ID NO: 30 重鏈 QVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMNWVRQAPGKGLEWVSVIESKGNYIFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRYSMIYSYGAGAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 31 DNA重鏈 caagttcaattgctggaaagcggaggtggacttgtccaacctggagggtcactccgactgtcttgcgctgcatcaggattcacctttagtagctattggatgaactgggtccggcaggctcctgggaaagggcttgagtgggtaagtgtcattgaatcaaagggcaactacatcttttatgctgattctgtaaagggtaggttcaccatctccagggacaattcaaaaaatactttgtatctgcagatgaactctctcagggcagaagacacggccgtttattactgcgcccgcgatcgatacagcatgatatactcctacggcgcaggagcttttgactactggggtcaaggcacacttgttactgtcagtagcgcctcaacgaaaggaccgtccgtgtttcctcttgctcctagctccaaatccacctcaggtggaacggccgccctggggtgcctggtaaaggactatttcccagagccagttactgtgtcttggaattctggtgcattgacaagtggcgtacacacttttcccgcggtcctccaatctagtggtctgtactcactgtcctccgttgtgactgtcccaagtagctcacttggcacacagacttacatctgtaatgttaatcataagccgtcaaacacgaaggtggataagagggtagaacctaagtcatgtgacaaaacgcatacttgccccccctgccctgcgccggaagccgctggcggaccctccgtattcttgttccctccaaagccaaaggacactctgatgattagccggacaccggaggtcacttgtgttgtagttgacgtcagccatgaggatcctgaggtgaaatttaattggtacgtggacggggttgaagtccacaatgctaaaactaaacctagggaagagcaatataatagtacatacagggttgtcagtgtgctgaccgttctccatcaggactggctgaacggcaaggaatacaagtgcaaggtcagcaacaaggccttgccggcccccatcgagaagacgatctccaaagccaaggggcaaccccgagaaccgcaggtatacacgctcccccctagtagagaagagatgacaaagaatcaagtttccttgacgtgccttgtgaaaggcttctaccctagtgacatcgcagtcgaatgggagagcaacgggcagccggagaataactataaaacaaccccccccgtgcttgactcagacgggtcattttttctgtatagcaaattgactgttgataaatcacggtggcaacaaggaaacgtgtttagttgcagcgtaatgcacgaagctctccacaatcactatactcaaaagtcactgtcactctcccctggcaag
SEQ ID NO: 17 LCDR1（組合的） RASQGISSYLA
SEQ ID NO: 18 LCDR2（組合的） TASTLQS
SEQ ID NO: 19 LCDR3（組合的） QQTWRKPRT
SEQ ID NO: 17 LCDR1（卡巴特） RASQGISSYLA
SEQ ID NO: 18 LCDR2（卡巴特） TASTLQS
SEQ ID NO: 19 LCDR3（卡巴特） QQTWRKPRT
SEQ ID NO: 20 LCDR1（喬西亞） SQGISSY
SEQ ID NO: 21 LCDR2（喬西亞） TAS
SEQ ID NO: 22 LCDR3（喬西亞） TWRKPR
SEQ ID NO: 23 LCDR1（IMGT） QGISSY
SEQ ID NO: 21 LCDR2（IMGT） TAS
SEQ ID NO: 19 LCDR3（IMGT） QQTWRKPRT
SEQ ID NO: 24 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYTASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTWRKPRTFGQGTKVEIK
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SEQ ID NO: 26 輕鏈 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYTASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTWRKPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
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N002_DAPA
SEQ ID NO: 4 HCDR1（組合的） GFTFSSYWMN
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SEQ ID NO: 11 HCDR2（IMGT） IESKGNYI
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SEQ ID NO: 16 DNA重鏈 gaagtgcagctgctggaatccggcggaggtctggtccagcctggaggttccctgcgcctgtcatgcgcagcctccggattcaccttttcgtcgtactggatgaactgggtcagacaggctcctggaaagggcctggaatgggtgtctgtgattgaatccaaggggaactacatcttctacgcggacagcgtgaagggccggttcactatcagcagagacaacagcaagaacaccctgtacctccaaatgaactcgctgagggccgaagatactgccgtgtactactgtgcccgcgatcgctactcgatgatctacagctatggtgccggagcgttcgattactggggacagggaaccctcgtgaccgtcagctccgcctcaaccaagggcccgtcagtgttcccgctggctccatcgtcgaagtccacctccggaggaaccgcagcactcggttgcctggtcaaggactacttccctgagccagtgaccgtgtcgtggaacagcggagccctgacttccggcgtgcacacttttcccgcggtgctgcagtcctccggtctgtactccctttcgtccgtggtcaccgtgccgtcgtctagcctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaagccgtccaacaccaaagtggataagcgggtggagccgaagtcctgcgataagacacacacgtgcccgccatgtccagcgcctgaattgcttggcggaccttccgtgttcctgttcccgcctaagcccaaggacaccttgatgattagccggactcccgaagtcacctgtgtggtggtggcagtgtcccacgaggaccccgaggtcaagtttaattggtacgtggacggcgtcgaagtgcacaacgccaagactaagccccgggaggaacagtacaacagcacctaccgggtcgtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaatgggaaagagtacaagtgcaaagtgtccaacaaggccttggccgctcctatcgaaaaaactatcagcaaggctaagggacagccgagggaaccccaagtctacaccctgcccccttcacgcgaagagatgaccaagaatcaagtgtcgctgacctgcctcgtcaagggattctacccctccgacattgcggtggagtgggagtccaacggccagcccgagaacaactacaagactactccgcccgtgctggactccgacggcagcttcttcctgtattccaagctgaccgtggacaagtcccggtggcagcaaggaaacgtgttctcctgctcggtcatgcacgaagccctgcacaaccactatacgcagaagtccctgtccttgagcccggggaaa
SEQ ID NO: 17 LCDR1（組合的） RASQGISSYLA
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SEQ ID NO: 17 LCDR1（卡巴特） RASQGISSYLA
SEQ ID NO: 18 LCDR2（卡巴特） TASTLQS
SEQ ID NO: 34 LCDR3（卡巴特） QQEWVKPRT
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N002_LALA
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SEQ ID NO: 29 DNA VH caagttcaattgctggaaagcggaggtggacttgtccaacctggagggtcactccgactgtcttgcgctgcatcaggattcacctttagtagctattggatgaactgggtccggcaggctcctgggaaagggcttgagtgggtaagtgtcattgaatcaaagggcaactacatcttttatgctgattctgtaaagggtaggttcaccatctccagggacaattcaaaaaatactttgtatctgcagatgaactctctcagggcagaagacacggccgtttattactgcgcccgcgatcgatacagcatgatatactcctacggcgcaggagcttttgactactggggtcaaggcacacttgttactgtcagtagc
SEQ ID NO: 30 重鏈 QVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMNWVRQAPGKGLEWVSVIESKGNYIFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRYSMIYSYGAGAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 31 DNA重鏈 caagttcaattgctggaaagcggaggtggacttgtccaacctggagggtcactccgactgtcttgcgctgcatcaggattcacctttagtagctattggatgaactgggtccggcaggctcctgggaaagggcttgagtgggtaagtgtcattgaatcaaagggcaactacatcttttatgctgattctgtaaagggtaggttcaccatctccagggacaattcaaaaaatactttgtatctgcagatgaactctctcagggcagaagacacggccgtttattactgcgcccgcgatcgatacagcatgatatactcctacggcgcaggagcttttgactactggggtcaaggcacacttgttactgtcagtagcgcctcaacgaaaggaccgtccgtgtttcctcttgctcctagctccaaatccacctcaggtggaacggccgccctggggtgcctggtaaaggactatttcccagagccagttactgtgtcttggaattctggtgcattgacaagtggcgtacacacttttcccgcggtcctccaatctagtggtctgtactcactgtcctccgttgtgactgtcccaagtagctcacttggcacacagacttacatctgtaatgttaatcataagccgtcaaacacgaaggtggataagagggtagaacctaagtcatgtgacaaaacgcatacttgccccccctgccctgcgccggaagccgctggcggaccctccgtattcttgttccctccaaagccaaaggacactctgatgattagccggacaccggaggtcacttgtgttgtagttgacgtcagccatgaggatcctgaggtgaaatttaattggtacgtggacggggttgaagtccacaatgctaaaactaaacctagggaagagcaatataatagtacatacagggttgtcagtgtgctgaccgttctccatcaggactggctgaacggcaaggaatacaagtgcaaggtcagcaacaaggccttgccggcccccatcgagaagacgatctccaaagccaaggggcaaccccgagaaccgcaggtatacacgctcccccctagtagagaagagatgacaaagaatcaagtttccttgacgtgccttgtgaaaggcttctaccctagtgacatcgcagtcgaatgggagagcaacgggcagccggagaataactataaaacaaccccccccgtgcttgactcagacgggtcattttttctgtatagcaaattgactgttgataaatcacggtggcaacaaggaaacgtgtttagttgcagcgtaatgcacgaagctctccacaatcactatactcaaaagtcactgtcactctcccctggcaag
SEQ ID NO: 17 LCDR1（組合的） RASQGISSYLA
SEQ ID NO: 18 LCDR2（組合的） TASTLQS
SEQ ID NO: 34 LCDR3（組合的） QQEWVKPRT
SEQ ID NO: 17 LCDR1（卡巴特） RASQGISSYLA
SEQ ID NO: 18 LCDR2（卡巴特） TASTLQS
SEQ ID NO: 34 LCDR3（卡巴特） QQEWVKPRT
SEQ ID NO: 20 LCDR1（喬西亞） SQGISSY
SEQ ID NO: 21 LCDR2（喬西亞） TAS
SEQ ID NO: 35 LCDR3（喬西亞） EWVKPR
SEQ ID NO: 23 LCDR1（IMGT） QGISSY
SEQ ID NO: 21 LCDR2（IMGT） TAS
SEQ ID NO: 34 LCDR3（IMGT） QQEWVKPRT
SEQ ID NO: 36 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYTASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQEWVKPRTFGQGTKVEIK
SEQ ID NO: 40 DNA VL gacatacaaatgacgcaatctccgagtagcttgtcagcgtccgtaggcgaccgagtaacgattacgtgtagagcgagccagggaatttcatcttatttggcttggtatcagcaaaagccgggaaaagcacccaaactcctcatttatactgccagcacgttgcaaagcggcgttccgagtcggttctctggatcagggtccgggacggacttcaccttgacgatttcatctttgcaacctgaagattttgcaacatactactgtcaacaggagtgggtgaagccaaggaccttcggacaaggcacgaaggtcgaaatcaag
SEQ ID NO: 38 輕鏈 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYTASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQEWVKPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 41 DNA輕鏈 gacatacaaatgacgcaatctccgagtagcttgtcagcgtccgtaggcgaccgagtaacgattacgtgtagagcgagccagggaatttcatcttatttggcttggtatcagcaaaagccgggaaaagcacccaaactcctcatttatactgccagcacgttgcaaagcggcgttccgagtcggttctctggatcagggtccgggacggacttcaccttgacgatttcatctttgcaacctgaagattttgcaacatactactgtcaacaggagtgggtgaagccaaggaccttcggacaaggcacgaaggtcgaaatcaagcgaaccgtggcagctccgtccgtgtttatttttccgccttccgacgaacaacttaaaagtggaacagcctctgtcgtctgtctccttaacaacttctaccccagggaagctaaagtacagtggaaggtagataacgctctgcaaagtggtaattctcaggagagcgtcacggaacaggactccaaagactccacctattctctgagctctacactgacgctcagcaaggcagactacgaaaagcacaaagtatatgcgtgtgaggtgacgcatcaaggccttagcagtccagttacaaaaagttttaacaggggagaatgc
例如，N001_DAPA可以定義為具有選自以下的三個重鏈互補決定區（HCDR1、HCDR2和HCDR3）和三個輕鏈互補決定區（LCDR1、LCDR2和LCDR3）：(I) SEQ ID NO: 4（HCDR1）、SEQ ID NO: 5（HCDR2）、SEQ ID NO: 6（HCDR3）、SEQ ID NO: 17（LCDR1）、SEQ ID NO: 18（LCDR2）和SEQ ID NO: 19（LCDR3）；(II) SEQ ID NO: 7（HCDR1）、SEQ ID NO: 5（HCDR2）、SEQ ID NO: 6（HCDR3）、SEQ ID NO: 17（LCDR1）、SEQ ID NO: 18（LCDR2）和SEQ ID NO: 19（LCDR3）；(III) SEQ ID NO: 8（HCDR1）、SEQ ID NO: 9（HCDR2）、SEQ ID NO: 6（HCDR3）、SEQ ID NO: 20（LCDR1）、SEQ ID NO: 21（LCDR2）和SEQ ID NO: 22（LCDR3）；或 (IV) SEQ ID NO: 10（HCDR1）、SEQ ID NO: 11（HCDR2）、SEQ ID NO: 12（HCDR3）、SEQ ID NO: 23（LCDR1）、SEQ ID NO: 21（LCDR2）和SEQ ID NO: 19（LCDR3）。在一些實施方式中，N001_DAPA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO: 4（HCDR1）、SEQ ID NO: 5（HCDR2）、SEQ ID NO: 6（HCDR3）、SEQ ID NO: 17（LCDR1）、SEQ ID NO: 18（LCDR2）和SEQ ID NO: 19（LCDR3）。在一些實施方式中，N001_DAPA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO: 7（HCDR1）、SEQ ID NO: 5（HCDR2）、SEQ ID NO: 6（HCDR3）、SEQ ID NO: 17（LCDR1）、SEQ ID NO: 18（LCDR2）和SEQ ID NO: 19（LCDR3）。在一些實施方式中，N001_DAPA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO: 8（HCDR1）、SEQ ID NO: 9（HCDR2）、SEQ ID NO: 6（HCDR3）、SEQ ID NO: 20（LCDR1）、SEQ ID NO: 21（LCDR2）和SEQ ID NO: 22（LCDR3）。在一些實施方式中，N001_DAPA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO: 10（HCDR1）、SEQ ID NO: 11（HCDR2）、SEQ ID NO: 12（HCDR3）、SEQ ID NO: 23（LCDR1）、SEQ ID NO: 21（LCDR2）和SEQ ID NO: 19（LCDR3）。在一些實施方式中，N001_DAPA可以被定義為包含或具有重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO: 13的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO: 24的胺基酸序列。在一些實施方式中，N001_DAPA可以被定義為包含或具有重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO: 15的胺基酸序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO: 26的胺基酸序列。
例如，N001_LALA可以定義為具有選自以下的三個重鏈互補決定區（HCDR1、HCDR2和HCDR3）和三個輕鏈互補決定區（LCDR1、LCDR2和LCDR3）：(I) SEQ ID NO: 4（HCDR1）、SEQ ID NO: 5（HCDR2）、SEQ ID NO: 6（HCDR3）、SEQ ID NO: 17（LCDR1）、SEQ ID NO: 18（LCDR2）和SEQ ID NO: 19（LCDR3）；(II) SEQ ID NO: 7（HCDR1）、SEQ ID NO: 5（HCDR2）、SEQ ID NO: 6（HCDR3）、SEQ ID NO: 17（LCDR1）、SEQ ID NO: 18（LCDR2）和SEQ ID NO: 19（LCDR3）；(III) SEQ ID NO: 8（HCDR1）、SEQ ID NO: 9（HCDR2）、SEQ ID NO: 6（HCDR3）、SEQ ID NO: 20（LCDR1）、SEQ ID NO: 21（LCDR2）和SEQ ID NO: 22（LCDR3）；或 (IV) SEQ ID NO: 10（HCDR1）、SEQ ID NO: 11（HCDR2）、SEQ ID NO: 12（HCDR3）、SEQ ID NO: 23（LCDR1）、SEQ ID NO: 21（LCDR2）和SEQ ID NO: 19（LCDR3）。在一些實施方式中，N001_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO: 4（HCDR1）、SEQ ID NO: 5（HCDR2）、SEQ ID NO: 6（HCDR3）、SEQ ID NO: 17（LCDR1）、SEQ ID NO: 18（LCDR2）和SEQ ID NO: 19（LCDR3）。在一些實施方式中，N001_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO: 7（HCDR1）、SEQ ID NO: 5（HCDR2）、SEQ ID NO: 6（HCDR3）、SEQ ID NO: 17（LCDR1）、SEQ ID NO: 18（LCDR2）和SEQ ID NO: 19（LCDR3）。在一些實施方式中，N001_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO: 8（HCDR1）、SEQ ID NO: 9（HCDR2）、SEQ ID NO: 6（HCDR3）、SEQ ID NO: 20（LCDR1）、SEQ ID NO: 21（LCDR2）和SEQ ID NO: 22（LCDR3）。在一些實施方式中，N001_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO: 10（HCDR1）、SEQ ID NO: 11（HCDR2）、SEQ ID NO: 12（HCDR3）、SEQ ID NO: 23（LCDR1）、SEQ ID NO: 21（LCDR2）和SEQ ID NO: 19（LCDR3）。在一些實施方式中，N001_LALA可以被定義為包含或具有重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO: 28的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO: 24的胺基酸序列。在一些實施方式中，N001_LALA可以被定義為包含或具有重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO: 30的胺基酸序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO: 26的胺基酸序列。
例如，N002_DAPA可以定義為具有選自以下的三個重鏈互補決定區（HCDR1、HCDR2和HCDR3）和三個輕鏈互補決定區（LCDR1、LCDR2和LCDR3）：(I) SEQ ID NO: 4（HCDR1）、SEQ ID NO: 5（HCDR2）、SEQ ID NO: 6（HCDR3）、SEQ ID NO: 17（LCDR1）、SEQ ID NO: 18（LCDR2）和SEQ ID NO: 34（LCDR3）；(II) SEQ ID NO: 7（HCDR1）、SEQ ID NO: 5（HCDR2）、SEQ ID NO: 6（HCDR3）、SEQ ID NO: 17（LCDR1）、SEQ ID NO: 18（LCDR2）和SEQ ID NO: 34（LCDR3）；(III) SEQ ID NO: 8（HCDR1）、SEQ ID NO: 9（HCDR2）、SEQ ID NO: 6（HCDR3）、SEQ ID NO: 20（LCDR1）、SEQ ID NO: 21（LCDR2）和SEQ ID NO: 35（LCDR3）；或 (IV) SEQ ID NO: 10（HCDR1）、SEQ ID NO: 11（HCDR2）、SEQ ID NO: 12（HCDR3）、SEQ ID NO: 23（LCDR1）、SEQ ID NO: 21（LCDR2）和SEQ ID NO: 34（LCDR3）。在一些實施方式中，N002_DAPA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO: 4（HCDR1）、SEQ ID NO: 5（HCDR2）、SEQ ID NO: 6（HCDR3）、SEQ ID NO: 17（LCDR1）、SEQ ID NO: 18（LCDR2）和SEQ ID NO: 34（LCDR3）。在一些實施方式中，N002_DAPA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO: 7（HCDR1）、SEQ ID NO: 5（HCDR2）、SEQ ID NO: 6（HCDR3）、SEQ ID NO: 17（LCDR1）、SEQ ID NO: 18（LCDR2）和SEQ ID NO: 34（LCDR3）。在一些實施方式中，N002_DAPA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO: 8（HCDR1）、SEQ ID NO: 9（HCDR2）、SEQ ID NO: 6（HCDR3）、SEQ ID NO: 20（LCDR1）、SEQ ID NO: 21（LCDR2）和SEQ ID NO: 35（LCDR3）。在一些實施方式中，N002_DAPA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO: 10（HCDR1）、SEQ ID NO: 11（HCDR2）、SEQ ID NO: 12（HCDR3）、SEQ ID NO: 23（LCDR1）、SEQ ID NO: 21（LCDR2）和SEQ ID NO: 34（LCDR3）。在一些實施方式中，N002_DAPA可以被定義為包含或具有重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO: 13的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO: 36的胺基酸序列。在一些實施方式中，N002_DAPA可以被定義為包含或具有重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO: 15的胺基酸序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO: 38的胺基酸序列。
例如，N002_LALA可以定義為具有選自以下的三個重鏈互補決定區（HCDR1、HCDR2和HCDR3）和三個輕鏈互補決定區（LCDR1、LCDR2和LCDR3）：(I) SEQ ID NO: 4（HCDR1）、SEQ ID NO: 5（HCDR2）、SEQ ID NO: 6（HCDR3）、SEQ ID NO: 17（LCDR1）、SEQ ID NO: 18（LCDR2）和SEQ ID NO: 34（LCDR3）；(II) SEQ ID NO: 7（HCDR1）、SEQ ID NO: 5（HCDR2）、SEQ ID NO: 6（HCDR3）、SEQ ID NO: 17（LCDR1）、SEQ ID NO: 18（LCDR2）和SEQ ID NO: 34（LCDR3）；(III) SEQ ID NO: 8（HCDR1）、SEQ ID NO: 9（HCDR2）、SEQ ID NO: 6（HCDR3）、SEQ ID NO: 20（LCDR1）、SEQ ID NO: 21（LCDR2）和SEQ ID NO: 35（LCDR3）；或 (IV) SEQ ID NO: 10（HCDR1）、SEQ ID NO: 11（HCDR2）、SEQ ID NO: 12（HCDR3）、SEQ ID NO: 23（LCDR1）、SEQ ID NO: 21（LCDR2）和SEQ ID NO: 34（LCDR3）。在一些實施方式中，N002_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO: 4（HCDR1）、SEQ ID NO: 5（HCDR2）、SEQ ID NO: 6（HCDR3）、SEQ ID NO: 17（LCDR1）、SEQ ID NO: 18（LCDR2）和SEQ ID NO: 34（LCDR3）。在一些實施方式中，N002_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO: 7（HCDR1）、SEQ ID NO: 5（HCDR2）、SEQ ID NO: 6（HCDR3）、SEQ ID NO: 17（LCDR1）、SEQ ID NO: 18（LCDR2）和SEQ ID NO: 34（LCDR3）。在一些實施方式中，N002_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO: 8（HCDR1）、SEQ ID NO: 9（HCDR2）、SEQ ID NO: 6（HCDR3）、SEQ ID NO: 20（LCDR1）、SEQ ID NO: 21（LCDR2）和SEQ ID NO: 35（LCDR3）。在一些實施方式中，N002_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO: 10（HCDR1）、SEQ ID NO: 11（HCDR2）、SEQ ID NO: 12（HCDR3）、SEQ ID NO: 23（LCDR1）、SEQ ID NO: 21（LCDR2）和SEQ ID NO: 34（LCDR3）。在一些實施方式中，N002_LALA可以被定義為包含或具有重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO: 28的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO: 36的胺基酸序列。在一些實施方式中，N002_LALA可以被定義為包含或具有重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO: 30的胺基酸序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO: 38的胺基酸序列。
在一些實施方式中，抗體或抗原結合片段包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO: 13的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 13具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO: 24的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 24具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。在一些其他實施方式中，抗體或抗原結合片段包含重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO: 15的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 15具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO: 26的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 26具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。
在一些實施方式中，抗體或抗原結合片段包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO: 28的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 28具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO: 24的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 24具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。在一些其他實施方式中，抗體或抗原結合片段包含重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO: 30的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 30具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO: 26的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 26具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。
在一些實施方式中，抗體或抗原結合片段包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO: 13的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 13具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO: 36的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 36具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。在一些其他實施方式中，抗體或抗原結合片段包含重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO: 15的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 15具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO: 38的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 38具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。
在一些實施方式中，抗體或抗原結合片段包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO: 28的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 28具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO: 36的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 36具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。在一些其他實施方式中，抗體或抗原結合片段包含重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO: 30的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 30具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO: 38的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 38具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。 工程化和修飾的抗體
用於本文所述之任何用途或方法的本文所述之抗體可以使用具有一或多種本文所示的VH和/或VL序列的抗體作為起始材料來製備，以將修飾的抗體工程化，該修飾的抗體可以具有與起始抗體相比改變的特性。可以藉由修飾一或兩個可變區（即VH和/或VL）內例如在一或多個CDR區內和/或在一或多個框架區內的一或多個殘基將抗體工程化。另外或可替代地，可以藉由修飾一或多個恒定區內的殘基將抗體工程化，例如從而改變抗體的一或多個效應子功能。
可以進行的一種類型的可變區工程化係抗體結合區/互補位或CDR移植。由於互補位序列負責大多數抗體-抗原相互作用，因此可以藉由構建表現載體來表現模擬特定天然存在的抗體的特性的重組抗體，該等表現載體包括移植到來自具有不同特性的不同抗體的框架序列上的來自特定天然存在的抗體的CDR/互補位序列（參見例如，Riechmann, L.等人, 1998 Nature [自然] 332:323-327；Jones, P.等人, 1986 Nature [自然] 321:522-525；Queen, C.等人, 1989 Proc. Natl. Acad. U.S.A. [美國國家科學院院刊] 86:10029-10033；US5,225,539和美國專利案號5,530,101；5,585,089；5,693,762和6,180,370；將其各自的內容特此藉由引用併入本文）。
因此，另一個實施方式涉及本文所述之任何用途或方法，其中分離的抗NPR1抗體或其抗原結合片段，該抗NPR1抗體或其抗原結合片段包含其抗原結合部分，該抗原結合部分包含重鏈可變區，該重鏈可變區包含表2中示出的抗體或抗體組的CDR序列。因此，這樣的抗體含有單株抗體的V H和V LCDR序列，還可以含有來自該等抗體的不同框架序列。
這樣的框架序列可以從包括種系抗體基因序列的公共DNA數據庫或公開參考文獻獲得。例如，人重鏈和輕鏈可變區基因的種系DNA序列可以在「VBase」人種系序列數據庫（可從網際網路www [dot] mrc-cpe [dot] cam [dot] ac [dot] uk/vbase獲得）中找到，以及在Kabat, E. A.,等人, 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest [具有免疫學重要性的蛋白序列], 第五版, 美國衛生與公眾服務部（U.S. Department of Health and Human Services）, NIH公開案號91-3242；Tomlinson, I. M.,等人, 1992 J. Mol. Biol. [分子生物學雜誌] 227:776-798；和Cox, J. P. L.等人, 1994 Eur.J Immunol. [歐洲免疫學雜誌] 24:827-836中找到；將其各自的內容特此藉由引用併入本文。
用於本文所述之抗體或抗原結合片段的框架序列的實例係結構上類似於本文所述之所選抗體使用的框架序列的那些，例如，本文所述之抗體或抗原結合片段使用的共通序列和/或框架序列。可以將V HCDR1、CDR2和CDR3序列以及V LCDR1、CDR2和CDR3序列移植到與在衍生出框架序列的種系免疫球蛋白基因中發現的框架區具有相同序列的框架區上，或者可以將CDR序列移植到如與種系序列相比含有一或多個突變的框架區上。例如，已經發現在某些情況下使框架區內的殘基突變以維持或增強抗體的抗原結合能力係有益的（參見例如，美國專利案號5,530,101；5,585,089；5,693,762和6,180,370；將其各自的內容特此藉由引用併入本文）。
另一種類型的可變區修飾係使V H和/或V LCDR1、CDR2和/或CDR3區內的胺基酸殘基突變，從而改善感興趣的抗體的一或多種結合特性（例如，親和力），被稱作「親和力成熟」。可以進行定點誘變或PCR介導的誘變以引入一或多個突變，並且可以在如本文所述之體外或體內測定中評價對抗體結合或其他感興趣的功能特性的作用。還可以引入保守修飾（如上文所討論）。突變可為胺基酸取代、添加或缺失。此外，典型地，CDR區內不超過一個、兩個、三個、四個或五個殘基被改變。 將抗原結合結構域移植到替代性框架或支架中
可以使用多種抗體/免疫球蛋白框架或支架，只要所得多肽包含至少一個特異性結合NPR1的結合區即可。這樣的框架或支架包括5種主要獨特型的人免疫球蛋白或其片段（比如本文其他地方所述之那些），並且包括其他動物物種的免疫球蛋白，比如具有人源化方面。就這點而言，單個重鏈抗體如在駱駝科動物中鑒定的那些抗體係特別令人感興趣的。熟悉該項技術者將繼續發現和開發新的框架、支架和片段。
在一方面，本說明書關於使用非免疫球蛋白支架產生基於非免疫球蛋白的抗體，在該非免疫球蛋白支架上可以移植本文所述之CDR。可以使用已知或未來的非免疫球蛋白框架和支架，只要它們包含對NPR1具有特異性的結合區，例如，如針對本文所述之抗體描述的那些，包括但不限於N001或N002。這樣的化合物在本文中稱作「包含靶標特異性結合區的多肽」。非免疫球蛋白框架的實例進一步描述於以下章節中（駱駝科動物抗體和非抗體支架）。 駱駝科動物抗體
從包括新的世界成員如駱馬物種（羊駝、大羊駝和小羊駝）在內的駱駝和單峰駝（雙峰駱駝和單峰駱駝）家族成員獲得的抗體蛋白質已經關於大小、結構複雜性和對於人類受試者的抗原性進行了表徵。如在自然界中發現的來自這個哺乳動物家族的某些IgG抗體缺少輕鏈，並且因此在結構上與來自其他動物的抗體的具有兩條重鏈和兩條輕鏈的典型四鏈四級結構不同，參見WO 94/04678，將其內容特此藉由引用併入本文。
藉由遺傳工程化獲得駱駝科動物抗體的區域（它係被鑒定為VHH的小的單可變結構域）以產生對靶標具有高親和力的小蛋白質，從而產生稱為「駱駝科動物奈米抗體」的低分子量抗體衍生蛋白。參見US5,759,808；還參見Stijlemans, B.等人, 2004 J Biol Chem [生物化學雜誌] 279: 1256-1261；Dumoulin, M.等人, 2003 Nature [自然] 424: 783-788；Pleschberger, M.等人, 2003 Bioconjugate Chem [生物軛合化學] 14: 440-448；Cortez-Retamozo, V.等人, 2002 Int J Cancer [國際癌症雜誌] 89: 456-462；和Lauwereys, M.等人, 1998 EMBO J [歐洲分子生物學組織雜誌] 17: 3512-3520；將其各自的內容特此藉由引用併入本文。駱駝科動物抗體和抗體片段的工程化文庫可例如從比利時根特（Ghent）的Ablynx公司商購獲得。與非人來源的其他抗體一樣，可以重組改變駱駝科動物抗體的胺基酸序列以獲得更接近地類似於人序列的序列，即奈米抗體可為「人源化的」。因此，可以進一步降低駱駝科動物抗體對人的天然低抗原性。
駱駝科動物奈米抗體的分子量為人IgG分子的大約十分之一，並且該蛋白質的物理直徑僅為幾奈米。小尺寸的一個結果係駱駝科動物奈米抗體結合抗原位點的能力，該抗原位點對於較大的抗體蛋白質係功能上不可見的，即，駱駝科動物奈米抗體可用作檢測對於使用經典免疫學技術而言隱蔽的抗原的試劑，以及可用作可能的治療劑。因此，小尺寸的又另一個結果係駱駝科動物奈米抗體可以由於結合靶蛋白的溝槽或狹窄裂縫中的特異性位點而抑制，因此可以具有與經典抗體相比更接近地類似於經典低分子量藥物的功能的能力。
低分子量和緊湊的尺寸還導致駱駝科動物奈米抗體極其熱穩定、對極端pH和蛋白水解消化穩定，並且抗原性差。另一個結果係駱駝科動物奈米抗體容易從循環系統移動到組織中，甚至穿過血腦屏障並且可以治療影響神經組織的障礙。奈米抗體可以進一步促進藥物跨血腦屏障的運輸，參見US 2004/0161738，將其內容特此藉由引用併入本文。該等特徵與對人的低抗原性相結合顯示了巨大的治療潛力。此外，該等分子可以在原核細胞如大腸桿菌中完全表現，並且可以表現為具有噬菌體的功能融合蛋白。
因此，本說明書的特徵係本文所述之任何用途或方法，其中向受試者投與對NPR1具有高親和力的駱駝科動物抗體或奈米抗體。在一個實施方式中，駱駝科動物抗體或奈米抗體藉由將本文所述之人抗體的重鏈或輕鏈的CDR序列移植到奈米抗體或單結構域抗體框架序列中而獲得，如例如WO 94/04678（將其內容特此藉由引用併入本文）中所述。 框架或Fc工程化
本文所述之工程化抗體包括如下那些：其中已對VH和/或VL內的框架殘基進行了修飾，例如，以改善抗體的一或多種特性。典型地進行這樣的框架修飾以降低抗體的免疫原性。本文所述之抗體可以一或多種方式修飾，包括本文所述之每種方式。
例如，一種方法係將一或多個框架殘基「回復突變」為對應的種系序列。更特別地，已經歷體細胞突變的抗體可以含有與衍生抗體的種系序列不同的框架殘基。可以藉由將抗體框架序列與衍生抗體的種系序列進行比較來鑒定這樣的殘基。為了使框架區序列恢復為其種系組態，可以藉由例如定點誘變或PCR介導的誘變將體細胞突變「回復突變」為種系序列。這樣的「回復突變」抗體和本文所述之另外的修飾也旨在為本文所述之方法和用途所涵蓋。
另一種類型的框架修飾涉及使框架區內或甚至一或多個CDR區內的一或多個殘基突變以去除T細胞表位，從而降低抗體的潛在免疫原性。該方法也被稱為「去免疫化」，並且在US 2003/0153043中被更詳細地描述，將其內容特此藉由引用併入本文。
除了在框架或CDR區內進行的修飾之外或作為在框架或CDR區內進行的修飾的替代方案，可以將本文所述之抗體工程化以包括Fc區內的修飾，典型地是為了改變抗體的一或多種功能特性，比如血清半衰期、補體結合、Fc受體結合和/或抗原依賴性細胞毒性。此外，本文所述之抗體可以被化學修飾（例如，一或多個化學部分可以附接至抗體）或被修飾以改變其糖基化，從而再次改變抗體的一或多種功能特性。以下更詳細地描述了該等實施方式中之每一個。Fc區中殘基的編號係卡巴特的EU索引的編號。
在一個實施方式中，修飾CH1的鉸鏈區，使得鉸鏈區中半胱胺酸殘基的數量改變，例如增加或減少。該方法被進一步描述於US 5,677,425中，將其內容特此藉由引用併入本文。改變CH1鉸鏈區中的半胱胺酸殘基數，以例如促進輕鏈和重鏈的組裝或者增加或降低抗體的穩定性。
在另一個實施方式中，使抗體的Fc鉸鏈區突變以降低抗體的生物半衰期。更特別地，將一或多個胺基酸突變引入到Fc鉸鏈片段的CH2-CH3結構域介面區域中，使得抗體具有相對於天然Fc鉸鏈結構域SpA結合而言受損的葡萄球菌蛋白質A（SpA）結合。該方法在US 6,165,745中被更詳細地描述，將其內容特此藉由引用併入本文。
在另一個實施方式中，修飾抗體以增加其生物半衰期。可以採用各種方法。例如，可以引入以下突變中之一或多種：T252L、T254S、T256F，如US6,277,375中所述，將其內容特此藉由引用併入本文。替代性地，為了增加生物半衰期，抗體可以在CH1或CL區內改變以含有取自IgG的Fc區的CH2結構域的兩個環的補救受體結合表位，如US 5,869,046和US 6,121,022中所述，將其各自的內容特此藉由引用併入本文。
在又其他實施方式中，藉由用不同的胺基酸殘基替代至少一個胺基酸殘基來改變Fc區，以改變抗體的效應子功能。例如，可以用不同的胺基酸殘基替代一或多個胺基酸，使得抗體對效應配體具有改變的親和力，但保留親本抗體的抗原結合能力。改變親和力的效應配體可為例如Fc受體或補體的C1組分。該方法在US 5,624,821和US 5,648,260中被更詳細地描述，將其各自的內容特此藉由引用併入本文。
為了使抗體的ADCC活性最小化，Fc區內的特定突變產生了與效應細胞具有最小相互作用的「Fc緘默化」抗體。一般來說，「IgG Fc區」用來定義免疫球蛋白重鏈的C端區域，包括天然序列Fc區和變體Fc區。人IgG重鏈Fc區通常上定義為包含IgG抗體的從位置C226或從位置P230至羧基末端的胺基酸殘基。Fc區中殘基的編號係卡巴特的EU索引的編號。例如，在抗體的產生或純化期間可以移除Fc區的C端離胺酸（殘基K447）。
緘默化的效應子功能可以藉由抗體Fc區的突變獲得。參見例如LALA和N297A（Strohl, W., 2009, Curr.Opin. Biotechnol. [當前生物技術觀點] 卷20(6):685-691）；和D265A（Baudino等人, 2008, J. Immunol. [免疫學雜誌] 181: 6664-6669），還參見Heusser等人, WO 2012065950，將其各自的內容特此藉由引用併入本文。特別地，殘基234和/或235可以被突變，視需要地突變為丙胺酸。因此，在一個實施方式中，本文提供的抗體在Fc區在胺基酸234和235之一或兩者處具有突變。胺基酸234和235兩者的這樣的取代導致ADCC活性降低。這樣的突變的一個實例係LALA突變體，該突變體在IgGl Fc胺基酸序列中包含L234A和L235A突變。緘默化IgGl抗體的另一個實例係DAPA（D265A，P329A）突變（US 6,737,056，將其內容特此藉由引用併入本文）。另一個緘默化IgGl抗體包含N297A突變，該突變導致無糖基化/非糖基化的抗體。Fc緘默化抗體產生無或低ADCC活性，這意味著Fc緘默化抗體表現出低於50%特異性細胞裂解的ADCC活性。無ADCC活性意指Fc緘默化抗體表現出低於1%的ADCC活性（特異性細胞裂解）。
在另一個實施方式中，選自胺基酸殘基的一或多個胺基酸可以用不同的胺基酸殘基替代，使得抗體具有改變的C1q結合和/或降低或消除的補體依賴性細胞毒性（CDC）。該方法在US 6,194,551中被更詳細地描述，將其內容特此藉由引用併入本文。
在另一個實施方式中，改變一或多個胺基酸殘基，從而改變抗體固定補體的能力。該方法被進一步描述於WO 94/29351中，將其內容特此藉由引用併入本文。
在又另一個實施方式中，修飾Fc區以增加抗體介導抗體依賴性細胞毒性（ADCC）的能力和/或藉由修飾一或多個胺基酸來增加抗體對Fcγ受體的親和力。該方法被進一步描述於WO 00/42072中，將其內容特此藉由引用併入本文。此外，已經定位了人IgG1上的FcγRl、FcγRII、FcγRIII和FcRn的結合位點並且已經描述了具有改善的結合的變體（參見Shields, R.L.等人, 2001 J. Biol. Chen. [生物化學雜誌]  276:6591-6604，將其內容特此藉由引用併入本文）。
在仍另一個實施方式中，修飾抗體的糖基化。例如，可以製備非糖基化的抗體（即，抗體缺乏糖基化）。可以改變糖基化以例如增加抗體對「抗原」的親和力。這樣的碳水化合物修飾可以藉由例如改變抗體序列內的一或多個糖基化位點來實現。例如，可以進行一或多個胺基酸取代，其導致消除一或多個可變區框架糖基化位點，從而消除該位點處的糖基化。這樣的無糖基化可以增加抗體對於抗原的親和力。這樣的方法在US 5,714,350和US 6,350,861中被更詳細地描述，將其各自的內容特此藉由引用併入本文。
另外或可替代地，可以製備具有改變的糖基化類型的抗體，如具有減少量的岩藻糖基殘基的低岩藻糖基化抗體或具有增加的等分GlcNac結構的抗體。已經證明這樣的改變的糖基化模式增加了抗體的ADCC能力。這樣的碳水化合物修飾可以藉由例如在具有改變的糖基化機制的宿主細胞中表現抗體來實現。具有改變的糖基化機制的細胞已在本領域中描述，並且可用作宿主細胞，在該等宿主細胞中表現本文所述之重組抗體，從而產生具有改變的糖基化的抗體。例如，EP 1176195（將其內容特此藉由引用併入本文）描述了具有功能破壞的FUT8基因的細胞系，該基因編碼岩藻糖基轉移酶，使得在這樣的細胞系中表現的抗體表現出低岩藻糖基化。WO 03/035835描述了變體CHO細胞系Lecl3細胞，其將岩藻糖附接至Asn（297）連接的碳水化合物的能力降低，還導致在該宿主細胞中表現的抗體的低岩藻糖基化（還參見Shields, R.L.等人, 2002 J Biol Chem. [生物化學雜誌] 277:26733-26740）。WO 99/54342描述了如下細胞系，該細胞系被工程化以表現醣蛋白修飾糖基轉移酶（例如，β(1,4)-N-乙醯基葡糖胺基轉移酶III（GnTIII）），使得在工程化細胞系中表現的抗體表現出增加的等分GlcNac結構，該等分GlcNac結構導致抗體的ADCC活性增加（還參見Umana等人, 1999 Nat. Biotech. [自然生物技術] 17:176-180）。將前述申請和參考文獻各自的內容特此藉由引用併入本文。
本文考慮的本文抗體的另一修飾係聚乙二醇化。可以將抗體聚乙二醇化以例如增加抗體的生物學（例如血清）半衰期。為了使抗體聚乙二醇化，典型地在一或多個PEG基團附接至該抗體或抗體片段的條件下使該抗體或其片段與聚乙二醇（PEG）（如PEG的反應性酯或醛衍生物）反應。聚乙二醇化可以藉由醯化反應或烷基化反應採用反應性PEG分子（或類似的反應性水溶性聚合物）來進行。如本文所用，術語「聚乙二醇」旨在涵蓋已用於衍生化其他蛋白質的任何形式的PEG，如單(C1-C10)烷氧基-或芳氧基-聚乙二醇或聚乙二醇-順丁烯二醯亞胺。在某些實施方式中，待聚乙二醇化的抗體係無糖基化抗體。使蛋白質聚乙二醇化的方法係已知的並且可以應用於本文所述之抗體。參見例如，EP 0154316和EP 0401384，將其各自的內容特此藉由引用併入本文。
考慮的抗體的另一修飾係至少本文所述之抗體的抗原結合區與比如人血清白蛋白或其片段等血清蛋白的軛合物或蛋白質融合物以增加所得分子的半衰期。這樣的方法被描述於例如EP 0322094中，將其內容特此藉由引用併入本文。
另一種可能性係至少本文所述之抗體的抗原結合區與能夠結合至血清蛋白（比如人血清白蛋白）的蛋白質的融合，以延長所得分子的半衰期。這樣的方法被描述於例如EP 0486525中，將其內容特此藉由引用併入本文。 編碼抗體的核酸分子
另一方面涉及編碼本文所述之抗體的核酸分子。術語「核酸」在本文中可與術語「多核苷酸」互換使用，並且係指呈單股或雙股形式的去氧核糖核苷酸或核糖核苷酸以及其聚合物。該術語涵蓋含有已知核苷酸類似物或經修飾的骨架殘基或連接的核酸，這些核酸係合成的、天然存在的和非天然存在的，具有與參考核酸類似的結合特性，並且以類似於參考核苷酸的方式代謝。這樣的類似物的實例包括但不限於硫代磷酸酯、胺基磷酸酯、甲基膦酸酯、手性-甲基膦酸酯、2-O-甲基核糖核苷酸、肽-核酸（PNA）。在一些實施方式中，核酸可為mRNA。
除非另外說明，否則特定的核酸序列還隱含地涵蓋其經保守修飾的變體（例如，簡併密碼子取代）和互補序列以及明確指示的序列。特別地，簡併密碼子取代可以藉由產生如下序列而獲得，在該等序列中，一或多個所選的（或全部）密碼子的第三位被混合鹼基和/或去氧肌苷殘基取代（參見：Batzer等人, Nucleic Acids Res [核酸研究] 1991;25(19):5081；Ohtsuka等人, J Biol Chem [生物化學雜誌] 1985;260(5):2605-2608；Rossolini等人, Mol Cell Probes [分子和細胞探針] 1994;8(2):91-98；將其各自的內容特此藉由引用併入本文）。
本文提供了在本文所述之方法和用途中使用的抗NPR1抗體的示例性全長重鏈和輕鏈核苷酸序列。在一些實施方式中，核酸分子係表2中鑒定的核酸分子中之一或多種，例如，編碼抗NPR1抗體或其抗原結合片段的核酸分子。在一些其他實施方式中，本文所述之核酸分子包含與表2中鑒定的那些核酸分子的核苷酸序列基本上（例如，至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%）相同的核苷酸序列。當從適當的表現載體表現時，由該等多核苷酸編碼的多肽能夠結合NPR1蛋白（例如人NPR1）。
本文還提供了如下多核苷酸，其編碼來自本文所述之抗NPR1抗體或抗原結合片段的重鏈和/或輕鏈的至少一個CDR區和通常所有三個CDR區。本文進一步提供了如下多核苷酸，其編碼本文所述之示例性抗NPR1抗體或抗原結合片段的重鏈和/或輕鏈的所有或基本上所有的可變區序列。由於遺傳密碼的簡併性，多種核酸序列將編碼免疫球蛋白胺基酸序列中之每一種。
在一些實施方式中，本文所述之核酸分子編碼抗體的可變區和恒定區兩者。在一些實施方式中，本文所述之核酸分子包含編碼與本文所述之抗體（包括表2中的那些）之一的重鏈序列基本上（例如，至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%）相同的全長重鏈序列的核苷酸。在一些實施方式中，本文所述之核酸分子包含編碼與本文所述之抗體（包括表2中的那些）之一的輕鏈序列基本上（例如，至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%）相同的全長輕鏈序列的核苷酸。
該等核酸可以存在於完整細胞中，存在於細胞裂解物中，或者可為呈部分純化或基本上純的形式的核酸。在藉由標準技術從其他細胞組分或其他污染物（例如，其他細胞核酸或蛋白質）純化時，核酸係「分離的」或「變得基本上純的」，該等標準技術包括鹼/SDS處理、CsCl條帶法、柱層析、瓊脂糖凝膠電泳和本領域中熟知的其他技術。參見F. Ausubel等人（編輯）, 1987 Current Protocols in Molecular Biology [分子生物學實驗指南], Greene Publishing and Wiley Interscience [格林出版和韋利跨科學公司], 紐約，將其內容特此藉由引用併入本文。本文所述之核酸可為例如DNA或RNA，並且可以包含或可以不包含內含子序列。在實施方式中，核酸係cDNA分子。核酸可以存在於載體例如噬菌體顯示載體中，或存在於重組質體載體中。
用於如本文所述之用途和方法的核酸可以使用標準分子生物學技術來獲得。對於融合瘤（例如，從攜帶人免疫球蛋白基因的轉基因小鼠製備的融合瘤，如本文進一步描述）表現的抗體，可以藉由標準PCR擴增或cDNA選殖技術獲得編碼由融合瘤產生的抗體的輕鏈和重鏈的cDNA。對於從免疫球蛋白基因文庫（例如，使用噬菌體顯示技術）獲得的抗體，可以從作為文庫成員的多種噬菌體殖株中回收編碼抗體的核酸。
多核苷酸序列可以藉由從頭固相DNA合成或藉由PCR誘變現有序列（例如，如本文所述之例如表2中的序列）來產生。核酸的直接化學合成可以藉由任何已知的方法完成，比如Narang等人, 1979, Meth. Enzymol. [酶學方法]68:90的磷酸三酯方法；Brown等人, Meth. Enzymol. [酶學方法]68: 109, 1979的磷酸二酯方法；Beaucage等人, Tetra.Lett. [四面體快報], 22: 1859, 1981的二乙基亞磷醯胺方法；和美國專利案號4,458,066的固體支持方法（將其各自的內容特此藉由引用併入本文）。藉由PCR向多核苷酸序列引入突變可以如以下文獻中所述進行，例如PCR Technology: Principles and Applications for DNA Amplification [PCR技術：用於DNA擴增的原理和應用], H. A. Erlich (編輯), Freeman Press [弗裡曼出版社], 紐約, 紐約州, 1992；PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications [PCR方案：方法和應用指南], Innis等人, (編輯), Academic Press [學術出版社], 聖地牙哥, 加利福尼亞州, 1990；Mattila等人, Nucleic Acids Res. [核酸研究] 19:967, 1991；以及Eckert等人, PCR Methods and Applications [PCR方法和應用] 1:17, 1991。
一旦獲得編碼VH和VL區段的DNA片段，可以藉由標準重組DNA技術進一步操作該等DNA片段，例如以將可變區基因轉化為全長抗體鏈基因、轉化為Fab片段基因或轉化為scFv基因。在該等操作中，編碼VL或VH的DNA片段可操作地連接至另一種DNA分子，或可操作地連接至編碼另一種蛋白質（如抗體恒定區或柔性連接子）的片段。如在此上下文中所用，術語「可操作地連接」旨在意指，兩個DNA片段以功能性方式連接，例如使得這兩個DNA片段編碼的胺基酸序列保持在框內，或使得蛋白質在所希望的啟動子的控制下表現。
可以藉由將編碼VH的DNA可操作地連接至編碼重鏈恒定區（CH1、CH2和CH3）的另一種DNA分子而將編碼VH區的分離的DNA轉化為全長重鏈基因。人重鏈恒定區基因的序列係已知的（參見例如，Kabat, E. A.等人, 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest [具有免疫學重要性的蛋白序列], 第五版, 美國衛生與人群服務部（U.S. Department of Health and Human Services）, NIH公開案號91-3242，將其內容特此藉由引用併入本文），並且涵蓋該等區域的DNA片段可以藉由標準PCR擴增來獲得。重鏈恒定區可為IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgE、IgM或IgD恒定區。在一些實施方式中，重鏈恒定區係IgG1同種型。對於Fab片段重鏈基因，可以將編碼VH的DNA可操作地連接至僅編碼重鏈CH1恒定區的另一種DNA分子。
可以藉由將編碼VL的DNA可操作地連接至編碼輕鏈恒定區CL的另一種DNA分子而將編碼VL區的分離的DNA轉化為全長輕鏈基因（以及轉化為Fab輕鏈基因）。人輕鏈恒定區基因的序列係已知的（參見例如，Kabat, E. A.等人, 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest [具有免疫學重要性的蛋白序列], 第五版, 美國衛生與人群服務部（U.S. Department of Health and Human Services）, NIH公開案號91-3242，將其內容特此藉由引用併入本文），並且涵蓋該等區域的DNA片段可以藉由標準PCR擴增來獲得。輕鏈恒定區可為κ或λ恒定區。
為產生scFv基因，該編碼VH和VL的DNA片段可操作地連接至編碼柔性連接子的另一片段，使得該VH和VL序列可作為連續單鏈蛋白質（其VL和VH區藉由柔性連接子連接）進行表現（參見例如，Bird等人, 1988, Science [科學] 242:423-426；Huston等人, 1988 Proc. Natl. Acad. Sci. USA [美國國家科學院院刊] 85:5879-5883；McCafferty等人, 1990, Nature [自然] 348:552-554；將其各自的內容特此藉由引用併入本文）。 載體
可以使用各種表現載體來表現編碼本文所述之抗體或其抗原結合片段的多核苷酸。可以使用基於病毒的表現載體和非病毒表現載體兩者在哺乳動物宿主細胞中產生抗體。非病毒載體和系統包括質體、附加型載體（典型地具有表現蛋白質或RNA的表現盒）和人類人工染色體（參見例如，Harrington等人, Nat Genet. [自然遺傳學]15:345, 1997，將其內容特此藉由引用併入本文）。例如，可用於在哺乳動物（例如，人）細胞中表現本文所述之多特異性抗體或其結構域的多核苷酸和多肽的非病毒載體包括pThioHis A、pThioHis B和pThioHis C、pcDNA3.1/His、pEBVHis A、pEBVHis B和pEBVHis C（加利福尼亞州聖地牙哥市英傑公司（Invitrogen, San Diego, Calif.））、MPS V載體以及用於表現其他蛋白質的多種其他已知載體。有用的病毒載體包括基於反轉錄病毒、腺病毒、腺相關病毒、疱疹病毒的載體，基於SV40、乳突病毒、HBP EB病毒、牛痘病毒載體和塞姆利基森林病毒（Semliki Forest virus）（SFV）的載體。參見，Brent等人, 同上；Smith, Annu.Rev. Microbiol. [微生物學年度評論] 49:807, 1995；以及Rosenfeld等人, Cell [細胞] 68: 143, 1992，將其各自的內容特此藉由引用併入本文。
表現載體的選擇取決於要表現該載體的預期宿主細胞。哺乳動物宿主細胞的表現載體可包括表現控制序列，比如複製起點、啟動子和強化子（參見例如，Queen等人, Immunol. Rev. [免疫學評論] 89:49-68, 1986，將其內容特此藉由引用併入本文）和必要的處理資訊位點，比如核糖體結合位點、RNA剪接位點、多腺苷酸化位點和轉錄終止序列。該等表現載體通常含有衍生自哺乳動物基因或衍生自哺乳動物病毒的啟動子。合適的啟動子可為組成型的、細胞類型特異性的、階段特異性的和/或可調控的或可調節的。有用的啟動子包括但不限於金屬硫蛋白啟動子、組成型腺病毒主要晚期啟動子、迪皮質醇誘導型MMTV啟動子、SV40啟動子、MRP poIIII啟動子、組成型MPS V啟動子、四環素誘導型CMV啟動子（如人類即早期CMV啟動子）、組成型CMV啟動子和已知的啟動子-強化子組合。
可以在非誘導條件下擴增轉化的生物體的培養物，而不使群體偏向於其表現產物被宿主細胞更好地耐受的編碼序列。除了啟動子之外，還可能需要或期望其他調節元件以高效表現本文所述之抗體或其片段。該等元件典型地包括ATG起始密碼子和相鄰的核糖體結合位點或其他序列。另外，藉由包含適合於使用中的細胞系統的強化子，可以提高表現效率（參見例如，Scharf等人, Results Probl.Cell Differ. [細胞分化中的結果和問題] 20: 125, 1994；和Bittner等人, Meth. Enzymol. [酶學方法], 153:516, 1987；將其各自的內容特此藉由引用併入本文）。例如，SV40強化子或CMV強化子可以用於增加哺乳動物宿主細胞中的表現。
因此，為本文所述之任何用途或方法提供了選殖或表現載體，其包含表2中示出的抗體的核酸序列中之一或多個。此外，為本文所述之任何用途或方法提供了選殖或表現載體，其包含編碼表2中示出的核苷酸序列中之一或多個的核酸。 宿主細胞
對於輕鏈和重鏈的表現，可以藉由標準技術將編碼重鏈和輕鏈的一或多種表現載體轉移至宿主細胞中。
用於引入含有感興趣的多核苷酸序列的表現載體的方法根據細胞宿主的類型而變化。例如，氯化鈣轉染通常用於原核細胞，而磷酸鈣處理或電穿孔可用於其他細胞宿主。（通常參見Sambrook等人，同上，將其內容特此藉由引用併入本文）。其他方法包括例如電穿孔、磷酸鈣處理、脂質體介導的轉化、注射和顯微注射、衝擊法、病毒體、免疫脂質體、聚陽離子核酸軛合物、裸DNA、人工病毒粒子、與疱疹病毒結構蛋白VP22的融合物（Elliot和O'Hare, Cell [細胞] 88:223, 1997，將其內容特此藉由引用併入本文）、藥劑增強的DNA攝取和離體轉導。
在原核或真核宿主細胞中表現本文所述之抗體在理論上係可能的。討論了抗體在真核細胞中（特別是在哺乳動物宿主細胞中）的表現，因為這樣的真核細胞（並且特別是哺乳動物細胞）比原核細胞更有可能組裝並分泌適當折疊且具免疫活性的抗體。已經報導抗體基因的原核表現對於以高產率產生活性抗體係無效的（Boss, M. A.和Wood, C. R., 1985 Immunology Today [今日免疫學] 6:12-13，將其內容特此藉由引用併入本文）。
對於重組蛋白的長期高產量產生，通常期望穩定的表現。例如，可以使用含有病毒複製起點或內源性表現元件和選擇性標記基因的本文所述之表現載體來製備穩定表現本文所述之抗體或其抗原結合片段的細胞系。在引入載體後，可以使細胞在增濃培養基中生長1-2天，然後將它們轉換為選擇性培養基。選擇性標記的目的係賦予選擇抗性，並且它的存在允許成功表現引入的序列的細胞在選擇性培養基中的生長。可以使用適合於細胞類型的組織培養技術來增殖抗性、穩定轉染的細胞。還提供了產生本文所述之抗體或抗原結合片段的方法，其中所述方法包括培養包含編碼抗體或抗原結合片段的核酸的宿主細胞的步驟。
在一些實施方式中，使用哺乳動物宿主細胞表現和產生用於本文所述之任何用途或方法的本文所述之抗NPR1抗體或抗原結合片段。例如，它們可為表現內源性免疫球蛋白基因的融合瘤細胞系或攜帶外源表現載體的哺乳動物細胞系。該等包括任何正常永生或正常或異常永生動物或人細胞。例如，已經開發了許多能夠分泌完整免疫球蛋白的合適宿主細胞系，包括CHO細胞系、各種COS細胞系、HeLa細胞、骨髓瘤細胞系、轉化的B細胞和融合瘤。示例性宿主細胞包括但不限於中國倉鼠卵巢（CHO）細胞、人胚腎（HEK）細胞（例如HEK293、HEK293T、HEK293F）、猴腎（COS）細胞（例如COS-1、COS-7）、幼倉鼠腎臟（BHK）細胞（例如BHK-21）、非洲綠猴腎細胞（例如BSC-1）、HeLa細胞、人肝細胞癌細胞（例如Hep G2）、骨髓瘤細胞（例如NS0、653、SP2/0）、淋巴瘤細胞、卵母細胞和來自轉基因動物的細胞（例如乳腺上皮細胞）或其任何衍生的、永生化或轉化的細胞。特別地，為了與NS0骨髓瘤細胞一起使用，另一種表現系統係WO 87/04462、WO 89/01036和EP 0338841中所示的GS基因表現系統，將其各自的內容特此藉由引用併入本文。在將編碼抗體核酸的重組表現載體引入哺乳動物宿主細胞中時，藉由將宿主細胞培養足以允許在宿主細胞中表現該抗體或將該抗體分泌到其中生長宿主細胞的培養基中的時間段來產生抗體。可以使用標準蛋白質純化方法從培養基中回收抗體。本文所述之這樣的純化抗體可用於任何目的，包括但不限於本文所述之方法和用途，和/或作為如本文所述之藥物組成物的一部分。
在另外的替代方案中，宿主細胞可為針對哺乳動物樣糖基化模式工程化的酵母或絲狀真菌，並且能夠產生缺乏作為糖基化模式的岩藻糖的抗體（參見例如EP 1297172，將其內容特此藉由引用併入本文）。
因此，為本文所述之任何用途或方法提供了宿主細胞，其包含上述本文所述之載體或核酸序列中之一或多個。 用途和治療方法用於使用之治療方法和藥物組成物
本文提供了用於藉由使用本文所述之抗NPR1抗體或其抗原結合片段（例如，如表2中定義的抗體或抗體組）來治療與NPR1功能喪失相關的疾病之方法和藥物組成物。在一些實施方式中，抗體或其抗原結合片段可選自N001（例如，N001_DAPA或N001_LALA）和N002（例如，N002_DAPA或N002_LALA）。
本文提供了本文所述之抗NPR1抗體或其抗原結合片段（例如，如表2中定義的抗體或抗體組）及其藥物組成物用於治療與NPR1功能喪失相關的疾病之用途。在一些實施方式中，抗體或其抗原結合片段可選自N001（例如，N001_DAPA或N001_LALA）和N002（例如，N002_DAPA或N002_LALA）。
本文提供了抗NPR1抗體或其抗原結合片段（例如，如表2中定義的抗體或抗體組），其用於製備用於治療與NPR1功能喪失相關的疾病的藥物。在一些實施方式中，抗體或其抗原結合片段可選自N001（例如，N001_DAPA或N001_LALA）和N002（例如，N002_DAPA或N002_LALA）。
在一些實施方式中，抗體或其抗原結合片段可選自N001（例如，N001_DAPA或N001_LALA）和N002（例如，N002_DAPA或N002_LALA）。在一些實施方式中，抗體或其抗原結合片段可選自N001_DAPA。在一些實施方式中，抗體或其抗原結合片段可為N001_LALA。在一些實施方式中，抗體或其抗原結合片段可為N002_DAPA。在一些實施方式中，抗體或其抗原結合片段可為N002_LALA。
在一些實施方式中，與NPR1功能喪失有關的疾病係心血管障礙。在一些實施方式中，該心血管障礙選自：高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病（CAD）、缺血性心臟病（IHD）、二尖瓣狹窄和反流、心絞痛、肥厚性心肌症、糖尿病心肌症、室上性和室性心律不整、心律不齊、心房震顫（AF）、新發心房震顫、復發性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定和心肌梗塞（MI）。在一些實施方式中，與NPR1功能喪失有關的疾病係心臟衰竭、肥厚性心肌症（HCM）、高血壓、子癎前症、氣喘、青光眼或細胞介素釋放綜合症。在一些實施方式中，心臟衰竭選自射出分率降低的心臟衰竭（HFrEF）、射出分率中間值的心臟衰竭或射出分率輕度降低的心臟衰竭或射出分率輕度降低的心臟衰竭（HFmrEF）、射出分率保留的心臟衰竭（HFpEF）、急性心肌梗塞後心臟衰竭或急性失代償性心臟衰竭。在一些實施方式中，肥厚性心肌症係心室肥大。在一些實施方式中，高血壓選自頑固性高血壓、高血壓心臟病、肺高血壓、單純收縮期高血壓和肺動脈高血壓。在一些實施方式中，高血壓選自頑固性高血壓和高血壓心臟病。
在一些實施方式中，與NPR1功能喪失有關的疾病係腎障礙。在一些實施方式中，腎障礙選自：糖尿病腎功能衰竭、非糖尿病腎功能衰竭、腎衰竭、糖尿病腎病、非糖尿病腎病、急性腎損傷、顯影劑誘發的腎病、腎病症候群、腎絲球腎炎、硬皮病、腎絲球硬化、原發性腎病蛋白尿、腎血管性高血壓、糖尿病視網膜病變和終末期腎病（ESRD）、內皮功能障礙、舒張功能障礙、腎纖維化和多囊腎病（PKD）。
NPR1相關障礙還包括與異常NPR1活性和/或表現直接或間接相關的任何其他障礙。本文還提供了藉由使用本文所述之抗NPR1抗體或抗原結合片段（例如，來自表2，比如N001_DAPA或N001_LALA）治療與異常NPR1活性和/或表現直接或間接相關的NPR1相關障礙之方法。
在一些實施方式中，提供了在有需要的受試者中治療與利尿鈉肽受體活性相關的不希望的病症、疾病或障礙之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的本文所述之抗體或抗原結合片段。在一些實施方式中，提供了本文所述之抗體或抗原結合片段在有需要的受試者中治療與利尿鈉肽受體活性相關的不希望的病症、疾病或障礙之用途。在一些實施方式中，提供了本文所述之抗體或抗原結合片段，其用於在治療與利尿鈉肽受體活性相關的不希望的病症、疾病或障礙之方法中使用。在一些實施方式中，提供了本文所述之抗體或抗原結合片段，其用於在製備用於治療與利尿鈉肽受體活性相關的不希望的病症、疾病或障礙的藥物中使用。這樣的病症、疾病和障礙包括但不限於心血管障礙（例如，高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭（包括但不限於射出分率降低的心臟衰竭（HFrEF）、射出分率中間值的心臟衰竭或射出分率輕度降低的心臟衰竭或射出分率輕度降低的心臟衰竭（HFmrEF）、射出分率保留的心臟衰竭（HFpEF）、急性心肌梗塞後心臟衰竭或急性失代償性心臟衰竭）、冠狀動脈疾病（CAD）、缺血性心臟病（IHD）、二尖瓣狹窄和反流、心絞痛、肥厚性心肌症（例如，心室肥大）、糖尿病心肌症、室上性和室性心律不整、心律不齊、心房震顫（AF）、新發心房震顫、復發性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定或心肌梗塞（MI））、高血壓（例如，頑固性高血壓、高血壓心臟病、肺高血壓、肺動脈高血壓、單純收縮期高血壓、頑固性高血壓或肺動脈高血壓）、子癎前症、氣喘、青光眼、細胞介素釋放綜合症和/或腎障礙（例如，糖尿病腎功能衰竭、非糖尿病腎功能衰竭、腎衰竭、糖尿病腎病、非糖尿病腎病、急性腎損傷、顯影劑誘發的腎病、腎病症候群、腎絲球腎炎、硬皮病、腎絲球硬化、原發性腎病蛋白尿、腎血管性高血壓、糖尿病視網膜病變和終末期腎病（ESRD）、內皮功能障礙、舒張期功能障礙、腎纖維化和多囊腎病（PKD））。
在一些方面，本文提供了在有需要的受試者中治療與利尿鈉肽受體1（NPR1）活性相關的障礙或疾病（例如，心血管障礙）的方法，該方法包括向該受試者投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，治療與利尿鈉肽受體1（NPR1）活性相關的障礙或疾病（例如，心血管障礙）之方法包括投與約60 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，治療與利尿鈉肽受體1（NPR1）活性相關的障礙或疾病（例如，心血管障礙）之方法包括投與約120 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，治療與利尿鈉肽受體1（NPR1）活性相關的障礙或疾病（例如，心血管障礙）之方法包括投與約240 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些方面，本文提供了在有需要的受試者中治療心血管障礙之方法，該方法包括向該受試者投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，在有需要的受試者中治療心血管障礙之方法包括向該受試者投與約包括投與約60 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，在有需要的受試者中治療心血管障礙之方法包括向該受試者投與約包括投與約120 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，在有需要的受試者中治療心血管障礙之方法包括投與約240 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些方面，本文提供了在有需要的受試者中治療與利尿鈉肽受體1（NPR1）活性相關的障礙或疾病（例如，子癎前症、氣喘、青光眼、細胞介素釋放綜合症或腎障礙，比如糖尿病腎功能衰竭、非糖尿病腎功能衰竭、腎衰竭、糖尿病腎病、非糖尿病腎病、急性腎損傷、顯影劑誘發的腎病、腎病症候群、腎絲球腎炎、硬皮病、腎絲球硬化、原發性腎病蛋白尿、腎血管性高血壓、糖尿病視網膜病變和終末期腎病（ESRD）、內皮功能障礙、舒張期功能障礙、腎纖維化和多囊腎病（PKD））之方法，該方法包括向該受試者投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，治療與利尿鈉肽受體1（NPR1）活性相關的障礙或疾病（例如，子癎前症、氣喘、青光眼、細胞介素釋放綜合症或腎障礙，比如糖尿病腎功能衰竭、非糖尿病腎功能衰竭、腎衰竭、糖尿病腎病、非糖尿病腎病、急性腎損傷、顯影劑誘發的腎病、腎病症候群、腎絲球腎炎、硬皮病、腎絲球硬化、原發性腎病蛋白尿、腎血管性高血壓、糖尿病視網膜病變和終末期腎病（ESRD）、內皮功能障礙、舒張期功能障礙、腎纖維化和多囊腎病（PKD））之方法包括投與約60 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，治療與利尿鈉肽受體1（NPR1）活性相關的障礙或疾病（例如，子癎前症、氣喘、青光眼、細胞介素釋放綜合症或腎障礙，比如糖尿病腎功能衰竭、非糖尿病腎功能衰竭、腎衰竭、糖尿病腎病、非糖尿病腎病、急性腎損傷、顯影劑誘發的腎病、腎病症候群、腎絲球腎炎、硬皮病、腎絲球硬化、原發性腎病蛋白尿、腎血管性高血壓、糖尿病視網膜病變和終末期腎病（ESRD）、內皮功能障礙、舒張期功能障礙、腎纖維化和多囊腎病（PKD））之方法包括投與約120 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，治療與利尿鈉肽受體1（NPR1）活性相關的障礙或疾病（例如，子癎前症、氣喘、青光眼、細胞介素釋放綜合症或腎障礙，比如糖尿病腎功能衰竭、非糖尿病腎功能衰竭、腎衰竭、糖尿病腎病、非糖尿病腎病、急性腎損傷、顯影劑誘發的腎病、腎病症候群、腎絲球腎炎、硬皮病、腎絲球硬化、原發性腎病蛋白尿、腎血管性高血壓、糖尿病視網膜病變和終末期腎病（ESRD）、內皮功能障礙、舒張期功能障礙、腎纖維化和多囊腎病（PKD））之方法包括投與約240 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病（CAD）、缺血性心臟病（IHD）、二尖瓣狹窄和反流、心絞痛、肥厚性心肌症、糖尿病心肌症、室上性和室性心律不整、心律不齊、心房震顫（AF）、新發心房震顫、復發性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定或心肌梗塞（MI）之方法，該方法包括向該受試者投與約60 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病（CAD）、缺血性心臟病（IHD）、二尖瓣狹窄和反流、心絞痛、肥厚性心肌症、糖尿病心肌症、室上性和室性心律不整、心律不齊、心房震顫（AF）、新發心房震顫、復發性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定或心肌梗塞（MI）之方法，該方法包括向該受試者投與約70 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病（CAD）、缺血性心臟病（IHD）、二尖瓣狹窄和反流、心絞痛、肥厚性心肌症、糖尿病心肌症、室上性和室性心律不整、心律不齊、心房震顫（AF）、新發心房震顫、復發性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定或心肌梗塞（MI）之方法，該方法包括向該受試者投與約80 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病（CAD）、缺血性心臟病（IHD）、二尖瓣狹窄和反流、心絞痛、肥厚性心肌症、糖尿病心肌症、室上性和室性心律不整、心律不齊、心房震顫（AF）、新發心房震顫、復發性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定或心肌梗塞（MI）之方法，該方法包括向該受試者投與約90 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病（CAD）、缺血性心臟病（IHD）、二尖瓣狹窄和反流、心絞痛、肥厚性心肌症、糖尿病心肌症、室上性和室性心律不整、心律不齊、心房震顫（AF）、新發心房震顫、復發性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定或心肌梗塞（MI）之方法，該方法包括向該受試者投與約100 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病（CAD）、缺血性心臟病（IHD）、二尖瓣狹窄和反流、心絞痛、肥厚性心肌症、糖尿病心肌症、室上性和室性心律不整、心律不齊、心房震顫（AF）、新發心房震顫、復發性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定或心肌梗塞（MI）之方法，該方法包括向該受試者投與約110 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病（CAD）、缺血性心臟病（IHD）、二尖瓣狹窄和反流、心絞痛、肥厚性心肌症、糖尿病心肌症、室上性和室性心律不整、心律不齊、心房震顫（AF）、新發心房震顫、復發性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定或心肌梗塞（MI）之方法，該方法包括向該受試者投與約120 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病（CAD）、缺血性心臟病（IHD）、二尖瓣狹窄和反流、心絞痛、肥厚性心肌症、糖尿病心肌症、室上性和室性心律不整、心律不齊、心房震顫（AF）、新發心房震顫、復發性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定或心肌梗塞（MI）之方法，該方法包括向該受試者投與約130 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病（CAD）、缺血性心臟病（IHD）、二尖瓣狹窄和反流、心絞痛、肥厚性心肌症、糖尿病心肌症、室上性和室性心律不整、心律不齊、心房震顫（AF）、新發心房震顫、復發性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定或心肌梗塞（MI）之方法，該方法包括向該受試者投與約140 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病（CAD）、缺血性心臟病（IHD）、二尖瓣狹窄和反流、心絞痛、肥厚性心肌症、糖尿病心肌症、室上性和室性心律不整、心律不齊、心房震顫（AF）、新發心房震顫、復發性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定或心肌梗塞（MI）之方法，該方法包括向該受試者投與約150 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病（CAD）、缺血性心臟病（IHD）、二尖瓣狹窄和反流、心絞痛、肥厚性心肌症、糖尿病心肌症、室上性和室性心律不整、心律不齊、心房震顫（AF）、新發心房震顫、復發性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定或心肌梗塞（MI）之方法，該方法包括向該受試者投與約160 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病（CAD）、缺血性心臟病（IHD）、二尖瓣狹窄和反流、心絞痛、肥厚性心肌症、糖尿病心肌症、室上性和室性心律不整、心律不齊、心房震顫（AF）、新發心房震顫、復發性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定或心肌梗塞（MI）之方法，該方法包括向該受試者投與約170 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病（CAD）、缺血性心臟病（IHD）、二尖瓣狹窄和反流、心絞痛、肥厚性心肌症、糖尿病心肌症、室上性和室性心律不整、心律不齊、心房震顫（AF）、新發心房震顫、復發性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定或心肌梗塞（MI）之方法，該方法包括向該受試者投與約180 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病（CAD）、缺血性心臟病（IHD）、二尖瓣狹窄和反流、心絞痛、肥厚性心肌症、糖尿病心肌症、室上性和室性心律不整、心律不齊、心房震顫（AF）、新發心房震顫、復發性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定或心肌梗塞（MI）之方法，該方法包括向該受試者投與約190 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病（CAD）、缺血性心臟病（IHD）、二尖瓣狹窄和反流、心絞痛、肥厚性心肌症、糖尿病心肌症、室上性和室性心律不整、心律不齊、心房震顫（AF）、新發心房震顫、復發性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定或心肌梗塞（MI）之方法，該方法包括向該受試者投與約200 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。
在一些方面，本文提供了在有需要的受試者中治療與利尿鈉肽受體1（NPR1）活性相關的障礙或疾病（例如，心血管障礙）之方法，該方法包括向該受試者投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，治療與利尿鈉肽受體1（NPR1）活性相關的障礙或疾病（例如，心血管障礙）之方法包括投與約60 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，治療與利尿鈉肽受體1（NPR1）活性相關的障礙或疾病（例如，心血管障礙）之方法包括投與約120 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，治療與利尿鈉肽受體1（NPR1）活性相關的障礙或疾病（例如，心血管障礙）之方法包括投與約240 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。
在一些方面，本文提供了在有需要的受試者中治療心血管障礙之方法，該方法包括向該受試者投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，在有需要的受試者中治療心血管障礙之方法包括向該受試者投與約包括投與約60 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，在有需要的受試者中治療心血管障礙之方法包括向該受試者投與約包括投與約120 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，在有需要的受試者中治療心血管障礙之方法包括投與約240 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。
在一些方面，本文提供了在有需要的受試者中治療與利尿鈉肽受體1（NPR1）活性相關的障礙或疾病（例如，子癎前症、氣喘、青光眼、細胞介素釋放綜合症或腎障礙，比如糖尿病腎功能衰竭、非糖尿病腎功能衰竭、腎衰竭、糖尿病腎病、非糖尿病腎病、急性腎損傷、顯影劑誘發的腎病、腎病症候群、腎絲球腎炎、硬皮病、腎絲球硬化、原發性腎病蛋白尿、腎血管性高血壓、糖尿病視網膜病變和終末期腎病（ESRD）、內皮功能障礙、舒張期功能障礙、腎纖維化和多囊腎病（PKD））之方法，該方法包括向該受試者投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，治療與利尿鈉肽受體1（NPR1）活性相關的障礙或疾病（例如，子癎前症、氣喘、青光眼、細胞介素釋放綜合症或腎障礙，比如糖尿病腎功能衰竭、非糖尿病腎功能衰竭、腎衰竭、糖尿病腎病、非糖尿病腎病、急性腎損傷、顯影劑誘發的腎病、腎病症候群、腎絲球腎炎、硬皮病、腎絲球硬化、原發性腎病蛋白尿、腎血管性高血壓、糖尿病視網膜病變和終末期腎病（ESRD）、內皮功能障礙、舒張期功能障礙、腎纖維化和多囊腎病（PKD））之方法包括投與約60 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，治療與利尿鈉肽受體1（NPR1）活性相關的障礙或疾病（例如，子癎前症、氣喘、青光眼、細胞介素釋放綜合症或腎障礙，比如糖尿病腎功能衰竭、非糖尿病腎功能衰竭、腎衰竭、糖尿病腎病、非糖尿病腎病、急性腎損傷、顯影劑誘發的腎病、腎病症候群、腎絲球腎炎、硬皮病、腎絲球硬化、原發性腎病蛋白尿、腎血管性高血壓、糖尿病視網膜病變和終末期腎病（ESRD）、內皮功能障礙、舒張期功能障礙、腎纖維化和多囊腎病（PKD））之方法包括投與約120 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，治療與利尿鈉肽受體1（NPR1）活性相關的障礙或疾病（例如，子癎前症、氣喘、青光眼、細胞介素釋放綜合症或腎障礙，比如糖尿病腎功能衰竭、非糖尿病腎功能衰竭、腎衰竭、糖尿病腎病、非糖尿病腎病、急性腎損傷、顯影劑誘發的腎病、腎病症候群、腎絲球腎炎、硬皮病、腎絲球硬化、原發性腎病蛋白尿、腎血管性高血壓、糖尿病視網膜病變和終末期腎病（ESRD）、內皮功能障礙、舒張期功能障礙、腎纖維化和多囊腎病（PKD））之方法包括投與約240 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。
在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病（CAD）、缺血性心臟病（IHD）、二尖瓣狹窄和反流、心絞痛、肥厚性心肌症、糖尿病心肌症、室上性和室性心律不整、心律不齊、心房震顫（AF）、新發心房震顫、復發性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定或心肌梗塞（MI）之方法，該方法包括向該受試者投與約60 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病（CAD）、缺血性心臟病（IHD）、二尖瓣狹窄和反流、心絞痛、肥厚性心肌症、糖尿病心肌症、室上性和室性心律不整、心律不齊、心房震顫（AF）、新發心房震顫、復發性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定或心肌梗塞（MI）之方法，該方法包括向該受試者投與約70 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病（CAD）、缺血性心臟病（IHD）、二尖瓣狹窄和反流、心絞痛、肥厚性心肌症、糖尿病心肌症、室上性和室性心律不整、心律不齊、心房震顫（AF）、新發心房震顫、復發性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定或心肌梗塞（MI）之方法，該方法包括向該受試者投與約80 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病（CAD）、缺血性心臟病（IHD）、二尖瓣狹窄和反流、心絞痛、肥厚性心肌症、糖尿病心肌症、室上性和室性心律不整、心律不齊、心房震顫（AF）、新發心房震顫、復發性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定或心肌梗塞（MI）之方法，該方法包括向該受試者投與約90 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病（CAD）、缺血性心臟病（IHD）、二尖瓣狹窄和反流、心絞痛、肥厚性心肌症、糖尿病心肌症、室上性和室性心律不整、心律不齊、心房震顫（AF）、新發心房震顫、復發性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定或心肌梗塞（MI）之方法，該方法包括向該受試者投與約100 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。
在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病（CAD）、缺血性心臟病（IHD）、二尖瓣狹窄和反流、心絞痛、肥厚性心肌症、糖尿病心肌症、室上性和室性心律不整、心律不齊、心房震顫（AF）、新發心房震顫、復發性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定或心肌梗塞（MI）之方法，該方法包括向該受試者投與約110 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病（CAD）、缺血性心臟病（IHD）、二尖瓣狹窄和反流、心絞痛、肥厚性心肌症、糖尿病心肌症、室上性和室性心律不整、心律不齊、心房震顫（AF）、新發心房震顫、復發性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定或心肌梗塞（MI）之方法，該方法包括向該受試者投與約120 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病（CAD）、缺血性心臟病（IHD）、二尖瓣狹窄和反流、心絞痛、肥厚性心肌症、糖尿病心肌症、室上性和室性心律不整、心律不齊、心房震顫（AF）、新發心房震顫、復發性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定或心肌梗塞（MI）之方法，該方法包括向該受試者投與約130 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病（CAD）、缺血性心臟病（IHD）、二尖瓣狹窄和反流、心絞痛、肥厚性心肌症、糖尿病心肌症、室上性和室性心律不整、心律不齊、心房震顫（AF）、新發心房震顫、復發性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定或心肌梗塞（MI）之方法，該方法包括向該受試者投與約140 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病（CAD）、缺血性心臟病（IHD）、二尖瓣狹窄和反流、心絞痛、肥厚性心肌症、糖尿病心肌症、室上性和室性心律不整、心律不齊、心房震顫（AF）、新發心房震顫、復發性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定或心肌梗塞（MI）之方法，該方法包括向該受試者投與約150 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病（CAD）、缺血性心臟病（IHD）、二尖瓣狹窄和反流、心絞痛、肥厚性心肌症、糖尿病心肌症、室上性和室性心律不整、心律不齊、心房震顫（AF）、新發心房震顫、復發性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定或心肌梗塞（MI）之方法，該方法包括向該受試者投與約160 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病（CAD）、缺血性心臟病（IHD）、二尖瓣狹窄和反流、心絞痛、肥厚性心肌症、糖尿病心肌症、室上性和室性心律不整、心律不齊、心房震顫（AF）、新發心房震顫、復發性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定或心肌梗塞（MI）之方法，該方法包括向該受試者投與約170 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病（CAD）、缺血性心臟病（IHD）、二尖瓣狹窄和反流、心絞痛、肥厚性心肌症、糖尿病心肌症、室上性和室性心律不整、心律不齊、心房震顫（AF）、新發心房震顫、復發性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定或心肌梗塞（MI）之方法，該方法包括向該受試者投與約180 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病（CAD）、缺血性心臟病（IHD）、二尖瓣狹窄和反流、心絞痛、肥厚性心肌症、糖尿病心肌症、室上性和室性心律不整、心律不齊、心房震顫（AF）、新發心房震顫、復發性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定或心肌梗塞（MI）之方法，該方法包括向該受試者投與約190 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病（CAD）、缺血性心臟病（IHD）、二尖瓣狹窄和反流、心絞痛、肥厚性心肌症、糖尿病心肌症、室上性和室性心律不整、心律不齊、心房震顫（AF）、新發心房震顫、復發性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定或心肌梗塞（MI）之方法，該方法包括向該受試者投與約200 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。
在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病（CAD）、缺血性心臟病（IHD）、二尖瓣狹窄和反流、心絞痛、肥厚性心肌症、糖尿病心肌症、室上性和室性心律不整、心律不齊、心房震顫（AF）、新發心房震顫、復發性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定或心肌梗塞（MI）之方法，該方法包括向該受試者投與約210 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病（CAD）、缺血性心臟病（IHD）、二尖瓣狹窄和反流、心絞痛、肥厚性心肌症、糖尿病心肌症、室上性和室性心律不整、心律不齊、心房震顫（AF）、新發心房震顫、復發性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定或心肌梗塞（MI）之方法，該方法包括向該受試者投與約220 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病（CAD）、缺血性心臟病（IHD）、二尖瓣狹窄和反流、心絞痛、肥厚性心肌症、糖尿病心肌症、室上性和室性心律不整、心律不齊、心房震顫（AF）、新發心房震顫、復發性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定或心肌梗塞（MI）之方法，該方法包括向該受試者投與約230 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病（CAD）、缺血性心臟病（IHD）、二尖瓣狹窄和反流、心絞痛、肥厚性心肌症、糖尿病心肌症、室上性和室性心律不整、心律不齊、心房震顫（AF）、新發心房震顫、復發性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定或心肌梗塞（MI）之方法，該方法包括向該受試者投與約240 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病（CAD）、缺血性心臟病（IHD）、二尖瓣狹窄和反流、心絞痛、肥厚性心肌症、糖尿病心肌症、室上性和室性心律不整、心律不齊、心房震顫（AF）、新發心房震顫、復發性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定或心肌梗塞（MI）之方法，該方法包括向該受試者投與約300 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病（CAD）、缺血性心臟病（IHD）、二尖瓣狹窄和反流、心絞痛、肥厚性心肌症、糖尿病心肌症、室上性和室性心律不整、心律不齊、心房震顫（AF）、新發心房震顫、復發性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定或心肌梗塞（MI）之方法，該方法包括向該受試者投與約350 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病（CAD）、缺血性心臟病（IHD）、二尖瓣狹窄和反流、心絞痛、肥厚性心肌症、糖尿病心肌症、室上性和室性心律不整、心律不齊、心房震顫（AF）、新發心房震顫、復發性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定或心肌梗塞（MI）之方法，該方法包括向該受試者投與約400 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病（CAD）、缺血性心臟病（IHD）、二尖瓣狹窄和反流、心絞痛、肥厚性心肌症、糖尿病心肌症、室上性和室性心律不整、心律不齊、心房震顫（AF）、新發心房震顫、復發性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定或心肌梗塞（MI）之方法，該方法包括向該受試者投與約450 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病（CAD）、缺血性心臟病（IHD）、二尖瓣狹窄和反流、心絞痛、肥厚性心肌症、糖尿病心肌症、室上性和室性心律不整、心律不齊、心房震顫（AF）、新發心房震顫、復發性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定或心肌梗塞（MI）之方法，該方法包括向該受試者投與約500 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病（CAD）、缺血性心臟病（IHD）、二尖瓣狹窄和反流、心絞痛、肥厚性心肌症、糖尿病心肌症、室上性和室性心律不整、心律不齊、心房震顫（AF）、新發心房震顫、復發性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定或心肌梗塞（MI）之方法，該方法包括向該受試者投與約550 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病（CAD）、缺血性心臟病（IHD）、二尖瓣狹窄和反流、心絞痛、肥厚性心肌症、糖尿病心肌症、室上性和室性心律不整、心律不齊、心房震顫（AF）、新發心房震顫、復發性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定或心肌梗塞（MI）之方法，該方法包括向該受試者投與約600 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病（CAD）、缺血性心臟病（IHD）、二尖瓣狹窄和反流、心絞痛、肥厚性心肌症、糖尿病心肌症、室上性和室性心律不整、心律不齊、心房震顫（AF）、新發心房震顫、復發性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定或心肌梗塞（MI）之方法，該方法包括向該受試者投與約650 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病（CAD）、缺血性心臟病（IHD）、二尖瓣狹窄和反流、心絞痛、肥厚性心肌症、糖尿病心肌症、室上性和室性心律不整、心律不齊、心房震顫（AF）、新發心房震顫、復發性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定或心肌梗塞（MI）之方法，該方法包括向該受試者投與約700 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。
在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療心臟衰竭之方法，該方法包括向該受試者投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療心臟衰竭之方法，該方法包括向該受試者投與約60 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療心臟衰竭之方法，該方法包括向該受試者投與約120 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療心臟衰竭之方法，該方法包括向該受試者投與約240 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療射出分率降低的心臟衰竭（HFrEF）之方法，該方法包括向該受試者投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療射出分率降低的心臟衰竭（HFrEF）之方法，該方法包括向該受試者投與約60 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療射出分率降低的心臟衰竭（HFrEF）之方法，該方法包括向該受試者投與約120 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療射出分率降低的心臟衰竭（HFrEF）之方法，該方法包括向該受試者投與約240 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療射出分率中間值的心臟衰竭或射出分率輕度降低的心臟衰竭或射出分率輕度降低的心臟衰竭（HFmrEF）之方法，該方法包括向該受試者投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療射出分率中間值的心臟衰竭或射出分率輕度降低的心臟衰竭或射出分率輕度降低的心臟衰竭（HFmrEF）之方法，該方法包括向該受試者投與約60 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療射出分率中間值的心臟衰竭或射出分率輕度降低的心臟衰竭（HFmrEF）之方法，該方法包括向該受試者投與約120 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療射出分率中間值的心臟衰竭或射出分率輕度降低的心臟衰竭（HFmrEF）之方法，該方法包括向該受試者投與約240 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療射出分率保留的心臟衰竭（HFpEF）之方法，該方法包括向該受試者投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療急性心肌梗塞後心臟衰竭之方法，該方法包括向該受試者投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療急性失代償性心臟衰竭之方法，該方法包括向該受試者投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。
在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓之方法，該方法包括向該受試者投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓之方法，該方法包括向該受試者投與約60 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓之方法，該方法包括向該受試者投與約120 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓之方法，該方法包括向該受試者投與約240 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療頑固性高血壓之方法，該方法包括向該受試者投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療頑固性高血壓之方法，該方法包括向該受試者投與約60 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療頑固性高血壓之方法，該方法包括向該受試者投與約120 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療頑固性高血壓之方法，該方法包括向該受試者投與約240 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓心臟病之方法，該方法包括向該受試者投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療肺高血壓之方法，該方法包括向該受試者投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療肺動脈高血壓之方法，該方法包括向該受試者投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療單純收縮期高血壓之方法，該方法包括向該受試者投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。
在一些實施方式中，本文所述之任何方法或用途包括約每週一次、每2週一次、約每3週一次、約每4週一次、約每5週一次、約每6週一次、約每7週一次、約每8週一次、約每9週一次、約每10週一次、約每11週一次或約每12週一次投與該抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。
在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療與利尿鈉肽受體1（NPR1）活性相關的障礙或疾病（例如，心血管障礙）之方法，該方法包括向該受試者投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段，其中約每週投與該抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療與利尿鈉肽受體1（NPR1）活性相關的障礙或疾病（例如，心血管障礙）之方法，該方法包括向該受試者投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段，其中約每兩週投與該抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療與利尿鈉肽受體1（NPR1）活性相關的障礙或疾病（例如，心血管障礙）之方法，該方法包括向該受試者投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段，其中約每三週投與該抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療與利尿鈉肽受體1（NPR1）活性相關的障礙或疾病（例如，心血管障礙）之方法，該方法包括向該受試者投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段，其中約每四週投與該抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療與利尿鈉肽受體1（NPR1）活性相關的障礙或疾病（例如，心血管障礙）之方法，該方法包括向該受試者投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段，其中約每五週投與該抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療與利尿鈉肽受體1（NPR1）活性相關的障礙或疾病（例如，心血管障礙）之方法，該方法包括向該受試者投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段，其中約每六週投與該抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療與利尿鈉肽受體1（NPR1）活性相關的障礙或疾病（例如，心血管障礙）之方法，該方法包括向該受試者投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段，其中約每七週投與該抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療與利尿鈉肽受體1（NPR1）活性相關的障礙或疾病（例如，心血管障礙）之方法，該方法包括向該受試者投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段，其中約每九週投與該抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療與利尿鈉肽受體1（NPR1）活性相關的障礙或疾病（例如，心血管障礙）之方法，該方法包括向該受試者投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段，其中約每九週投與該抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療與利尿鈉肽受體1（NPR1）活性相關的障礙或疾病（例如，心血管障礙）之方法，該方法包括向該受試者投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段，其中約每十週投與該抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療與利尿鈉肽受體1（NPR1）活性相關的障礙或疾病（例如，心血管障礙）之方法，該方法包括向該受試者投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段，其中約每十一週投與該抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療與利尿鈉肽受體1（NPR1）活性相關的障礙或疾病（例如，心血管障礙）之方法，該方法包括向該受試者投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段，其中約每十二週投與該抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。
在某些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療與利尿鈉肽受體1（NPR1）活性相關的障礙或疾病（例如，心血管障礙）之方法，該方法包括使用上調滴定（uptitration）方案向該受試者投與不同量的抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在這樣的方案中，患者將接受低於二級劑量或後續劑量的初始劑量。在某些實施方式中，患者還可接受高於二級劑量的三級劑量。在某些實施方式中，患者還可接受高於三級劑量的四級劑量。在某些實施方式中，患者還可接受一或多種後續給藥量（例如，第五、第七、第八等），該等給藥量中之每一個均高於（例如，以mg計）前一給藥量。在某些實施方式中，劑量的增加將達到最大劑量水平並且將維持這一量。
在某些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療與利尿鈉肽受體1（NPR1）活性相關的障礙或疾病（例如，心血管障礙）之方法，該方法包括向該受試者投與不同量的抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。作為一組非限制性實例，最初將投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg或約200 mg抗NPR1抗體或其抗原結合片段，並且第二或後續投與量將更高，包括，例如，包括約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg；只要二級劑量大於初始劑量。
在一個實施方式中，例如可以每週向患有心血管障礙的患者投與初始、二級、三級、四級或進一步的劑量，持續約一週、約兩週、約三週、約四週、約五週、約六週、約七週或約九週。在一個實施方式中，例如可以每兩週向患有心血管障礙的患者投與初始、二級、三級、四級或進一步的劑量，持續約兩週、約四週、約六週、約九週或約十週。在一個實施方式中，例如可以每兩週向患有心血管障礙的患者投與初始、二級、三級、四級或進一步的劑量，持續約兩週、約四週、約六週、約九週或約十週。在一個實施方式中，例如可以每三週向患有心血管障礙的患者投與初始、二級、三級、四級或進一步的劑量，持續約三週、約六週、約九週、約十二週或約十五週。在一個實施方式中，例如可以每月向患有心血管障礙的患者投與初始、二級、三級、四級或進一步的劑量，持續約一個月、約兩個月、約三個月、約四個月、約五個月、約六個月、約七個月或約八個月。
在某些實施方式中，每個劑量的時間段可能不相等。例如，可以在第1天投與初始劑量（例如，約30 mg）；可以在第2週投與二級劑量（例如，約60 mg）；並且之後（即，在第4週、第8週、第12週等）可以每月投與一次三級劑量（例如，約120 mg）。
作為非限制性實例，在某些實施方式中，可以向患有心血管障礙的患者投與約30 mg的初始劑量，並且可以投與該初始劑量一次或多次（例如，兩次、三次、四次或五次）。然後，可以向這樣的患者投與約60 mg的二級劑量，並且可以投與該二級劑量一次或多次（例如，兩次、三次、四次或五次）；或者可以維持該劑量必要長的時間。
作為非限制性實例，在某些實施方式中，可以向患有心血管障礙的患者投與約30 mg的初始劑量，並且可以投與該初始劑量一次或多次（例如，兩次、三次、四次或五次）。然後，可以向這樣的患者投與約60 mg的二級劑量，並且可以投與該二級劑量一次或多次（例如，兩次、三次、四次或五次）。然後，可以向這樣的患者投與約120 mg的三級劑量，並且可以投與該三級劑量一次或多次（例如，兩次、三次、四次或五次）。然後，可以向這樣的患者投與約240 mg的四級劑量，並且可以投與該四級劑量一次或多次（例如，兩次、三次、四次或五次）；或者可以維持該劑量必要長的時間。
作為非限制性實例，在某些實施方式中，可以向患有心血管障礙的患者投與約30 mg的初始劑量，並且可以投與該初始劑量一次或多次（例如，兩次、三次、四次或五次）。然後，可以向這樣的患者投與約60 mg的二級劑量，並且可以投與該二級劑量一次或多次（例如，兩次、三次、四次或五次）。然後，可以向這樣的患者投與約120 mg的三級劑量，並且可以投與該三級劑量一次或多次（例如，兩次、三次、四次或五次）；或者可以維持該劑量必要長的時間。
作為非限制性實例，在某些實施方式中，可以向患有心血管障礙的患者投與約60 mg的初始劑量，並且可以投與該初始劑量一次或多次（例如，兩次、三次、四次或五次）。然後，可以向這樣的患者投與約120 mg的二級劑量，並且可以投與該二級劑量一次或多次（例如，兩次、三次、四次或五次）；或者可以維持該劑量必要長的時間。
作為非限制性實例，在某些實施方式中，可以向患有心血管障礙的患者投與約60 mg的初始劑量，並且可以投與該初始劑量一次或多次（例如，兩次、三次、四次或五次）。然後，可以向這樣的患者投與約120 mg的二級劑量，並且可以投與該二級劑量一次或多次（例如，兩次、三次、四次或五次）。然後，可以向這樣的患者投與約240 mg的三級劑量，並且可以投與該三級劑量一次或多次（例如，兩次、三次、四次或五次）；或者可以維持該劑量必要長的時間。
作為非限制性實例，在某些實施方式中，可以向患有心血管障礙的患者投與約120 mg的初始劑量，並且可以投與該初始劑量一次或多次（例如，兩次、三次、四次或五次）。然後，可以向這樣的患者投與約240 mg的二級劑量，並且可以投與該二級劑量一次或多次（例如，兩次、三次、四次或五次）；或者可以維持該劑量必要長的時間。
作為非限制性實例，在某些實施方式中，可以向患有心血管障礙的患者投與約60 mg的初始劑量，並且可以投與該初始劑量一次或多次（例如，兩次、三次、四次或五次）。然後，可以向這樣的患者投與約240 mg的二級劑量，並且可以投與該二級劑量一次或多次（例如，兩次、三次、四次或五次）；或者可以維持該劑量必要長的時間。
在某些實施方式中，可以以如下劑量向患有心血管障礙的患者投與抗NPR1抗體：在第1天和第2週約30 mg的初始劑量；以及此後每四週（即，在第4週、第8週、第12週等）約60 mg的二級劑量。
在某些實施方式中，可以以如下劑量向患有心血管障礙的患者投與抗NPR1抗體：在第1天和第2週約60 mg的初始劑量；以及此後每四週（即，在第4週、第8週、第12週等）約120 mg的二級劑量。
在某些實施方式中，可以以如下劑量向患有心血管障礙的患者投與抗NPR1抗體：在第1天約30 mg的初始劑量；在第2週約60 mg的二級劑量；以及此後每四週（即，在第4週、第8週、第12週等）約120 mg的三級劑量。
在某些實施方式中，可以以如下劑量向患有心血管障礙的患者投與抗NPR1抗體：在第1天約60 mg的初始劑量；以及此後每四週（即，在第4週、第8週、第12週等）約120 mg的二級劑量。
在某些實施方式中，可以以如下劑量向患有心血管障礙的患者投與抗NPR1抗體：在第1天約120 mg的初始劑量；以及此後每四週（即，在第4週、第8週、第12週等）約240 mg的二級劑量。
在某些實施方式中，可以以如下劑量向患有心血管障礙的患者投與抗NPR1抗體：在第1天約30 mg的初始劑量；在第2週約60 mg的二級劑量；在第4週約120 mg的三級劑量；以及此後每四週（即，在第8週、第12週等）約240 mg的四級劑量。
在某些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療與利尿鈉肽受體1（NPR1）活性相關的障礙或疾病（例如，心血管障礙）之方法，該方法包括向該受試者投與不同量的抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。作為一組非限制性實例，最初可以投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg或約200 mg抗NPR1抗體或其抗原結合片段，並且第二或後續投與量將更高，包括，例如，包括約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg。在一個實施方式中，以一或多個初始劑量（例如，第一劑量或第二劑量）投與約120 mg抗NPR1抗體，並以二級劑量或後續劑量（例如，第二劑量、第三劑量或進一步的劑量）投與約240 mg抗NPR 1抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療心臟衰竭（例如，HFrEF）之方法，該方法包括向該受試者投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段，其中約每週投與該抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療心臟衰竭（例如，HFrEF）之方法，該方法包括向該受試者投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段，其中約每兩週投與該抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療心臟衰竭（例如，HFrEF）之方法，該方法包括向該受試者投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段，其中約每三週投與該抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療心臟衰竭（例如，HFrEF）之方法，該方法包括向該受試者投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段，其中約每四週投與該抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療心臟衰竭（例如，HFrEF）之方法，該方法包括向該受試者投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段，其中約每五週投與該抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療心臟衰竭（例如，HFrEF）之方法，該方法包括向該受試者投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段，其中約每六週投與該抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療心臟衰竭（例如，HFrEF）之方法，該方法包括向該受試者投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段，其中約每七週投與該抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療心臟衰竭（例如，HFrEF）之方法，該方法包括向該受試者投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段，其中約每九週投與該抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療心臟衰竭（例如，HFrEF）之方法，該方法包括向該受試者投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段，其中約每九週投與該抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療心臟衰竭（例如，HFrEF）之方法，該方法包括向該受試者投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段，其中約每十週投與該抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療心臟衰竭（例如，HFrEF）之方法，該方法包括向該受試者投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段，其中約每十一週投與該抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療心臟衰竭（例如，HFrEF）之方法，該方法包括向該受試者投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段，其中約每十二週投與該抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。
在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療心臟衰竭之方法，該方法包括向該受試者投與約60 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段，其中該抗NPR1抗體或其抗原結合片段約每週一次、約每2週一次、約每3週一次、約每4週投與一次、約每5週一次、約每6週一次、約每7週一次、約每8週一次、約每9週一次、約每10週一次、約每11週一次或約每12週一次進行投與。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療心臟衰竭之方法，該方法包括向該受試者投與約120 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段，其中該抗NPR1抗體或其抗原結合片段約每週一次、約每2週一次、約每3週一次、約每4週投與一次、約每5週一次、約每6週一次、約每7週一次、約每8週一次、約每9週一次、約每10週一次、約每11週一次或約每12週一次進行投與。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療心臟衰竭之方法，該方法包括向該受試者投與約240 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段，其中該抗NPR1抗體或其抗原結合片段約每週一次、約每2週一次、約每3週一次、約每4週投與一次、約每5週一次、約每6週一次、約每7週一次、約每8週一次、約每9週一次、約每10週一次、約每11週一次或約每12週一次進行投與。
在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療射出分率降低的心臟衰竭（HFrEF）之方法，該方法包括向該受試者投與約60 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段，其中該抗NPR1抗體或其抗原結合片段約每週一次、約每2週一次、約每3週一次、約每4週投與一次、約每5週一次、約每6週一次、約每7週一次、約每8週一次、約每9週一次、約每10週一次、約每11週一次或約每12週一次進行投與。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療射出分率降低的心臟衰竭（HFrEF）之方法，該方法包括向該受試者投與約120 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段，其中該抗NPR1抗體或其抗原結合片段約每週一次、約每2週一次、約每3週一次、約每4週投與一次、約每5週一次、約每6週一次、約每7週一次、約每8週一次、約每9週一次、約每10週一次、約每11週一次或約每12週一次進行投與。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療射出分率降低的心臟衰竭（HFrEF）之方法，該方法包括向該受試者投與約240 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段，其中該抗NPR1抗體或其抗原結合片段約每週一次、約每2週一次、約每3週一次、約每4週投與一次、約每5週一次、約每6週一次、約每7週一次、約每8週一次、約每9週一次、約每10週一次、約每11週一次或約每12週一次進行投與。
在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療射出分率中間值的心臟衰竭或射出分率輕度降低的心臟衰竭（HFmrEF）之方法，該方法包括向該受試者投與約60 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段，其中該抗NPR1抗體或其抗原結合片段約每週一次、約每2週一次、約每3週一次、約每4週投與一次、約每5週一次、約每6週一次、約每7週一次、約每8週一次、約每9週一次、約每10週一次、約每11週一次或約每12週一次進行投與。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療射出分率中間值的心臟衰竭或射出分率輕度降低的心臟衰竭（HFmrEF）之方法，該方法包括向該受試者投與約120 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段，其中該抗NPR1抗體或其抗原結合片段約每週一次、約每2週一次、約每3週一次、約每4週投與一次、約每5週一次、約每6週一次、約每7週一次、約每8週一次、約每9週一次、約每10週一次、約每11週一次或約每12週一次進行投與。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療射出分率中間值的心臟衰竭或射出分率輕度降低的心臟衰竭（HFmrEF）之方法，該方法包括向該受試者投與約240 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段，其中該抗NPR1抗體或其抗原結合片段約每週一次、約每2週一次、約每3週一次、約每4週投與一次、約每5週一次、約每6週一次、約每7週一次、約每8週一次、約每9週一次、約每10週一次、約每11週一次或約每12週一次進行投與。
在某些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療與利尿鈉肽受體1（NPR1）活性相關的障礙或疾病（例如，心臟衰竭（例如，射出分率降低的心臟衰竭（HFrEF）；或射出分率中間值的心臟衰竭或射出分率輕度降低的心臟衰竭（HFmrEF）））之方法，該方法包括使用上調滴定方案向該受試者投與不同量的抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在這樣的方案中，患者將接受低於二級劑量或後續劑量的初始劑量。在某些實施方式中，患者還可接受高於二級劑量的三級劑量。在某些實施方式中，患者還可接受高於三級劑量的四級劑量。在某些實施方式中，患者還可接受一或多種後續給藥量（例如，第五、第七、第八等），該等給藥量中之每一個均高於（例如，以mg計）前一給藥量。在某些實施方式中，劑量的增加將達到最大劑量水平並且將維持這一量。
在某些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療與利尿鈉肽受體1（NPR1）活性相關的障礙或疾病（例如，心臟衰竭（例如，射出分率降低的心臟衰竭（HFrEF）；或射出分率中間值的心臟衰竭或射出分率輕度降低的心臟衰竭（HFmrEF）））之方法，該方法包括向該受試者投與不同量的抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。作為一組非限制性實例，最初將投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg或約200 mg抗NPR1抗體或其抗原結合片段，並且第二或後續投與量將更高，包括，例如，包括約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg；只要二級劑量大於初始劑量。
在一個實施方式中，例如可以每週向患有心臟衰竭（例如，射出分率降低的心臟衰竭（HFrEF）；或射出分率中間值的心臟衰竭或射出分率輕度降低的心臟衰竭（HFmrEF））的患者投與初始、二級、三級、四級或進一步的劑量，持續約一週、約兩週、約三週、約四週、約五週、約六週、約七週或約九週。在一個實施方式中，例如可以每兩週向患有心臟衰竭（例如，射出分率降低的心臟衰竭（HFrEF）；或射出分率中間值的心臟衰竭或射出分率輕度降低的心臟衰竭（HFmrEF））的患者投與初始、二級、三級、四級或進一步的劑量，持續約兩週、約四週、約六週、約九週或約十週。在一個實施方式中，例如可以每兩週向患有心臟衰竭（例如，射出分率降低的心臟衰竭（HFrEF）；或射出分率中間值的心臟衰竭或射出分率輕度降低的心臟衰竭（HFmrEF））的患者投與初始、二級、三級、四級或進一步的劑量，持續約兩週、約四週、約六週、約九週或約十週。在一個實施方式中，例如可以每三週向患有心臟衰竭（例如，射出分率降低的心臟衰竭（HFrEF）；或射出分率中間值的心臟衰竭或射出分率輕度降低的心臟衰竭（HFmrEF））的患者投與初始、二級、三級、四級或進一步的劑量，持續約三週、約六週、約九週、約十二週或約十五週。在一個實施方式中，例如可以每月向患有心臟衰竭（例如，射出分率降低的心臟衰竭（HFrEF）；或射出分率中間值的心臟衰竭或射出分率輕度降低的心臟衰竭（HFmrEF））的患者投與初始、二級、三級、四級或進一步的劑量，持續約一個月、約兩個月、約三個月、約四個月、約五個月、約六個月、約七個月或約八個月。
在某些實施方式中，每個劑量的時間段可能不相等。例如，可以在第1天投與初始劑量（例如，約30 mg）；可以在第2週投與二級劑量（例如，約60 mg）；並且之後（即，在第4週、第8週、第12週等）可以每月投與一次三級劑量（例如，約120 mg）。
作為非限制性實例，在某些實施方式中，可以向患有心臟衰竭（例如，射出分率降低的心臟衰竭（HFrEF）；或射出分率中間值的心臟衰竭或射出分率輕度降低的心臟衰竭（HFmrEF））的患者投與約30 mg的初始劑量，並且可以投與初始劑量一次或多次（例如，兩次、三次、四次或五次）。然後，可以向這樣的患者投與約60 mg的二級劑量，並且可以投與該二級劑量一次或多次（例如，兩次、三次、四次或五次）；或者可以維持該劑量必要長的時間。
作為非限制性實例，在某些實施方式中，可以向患有心臟衰竭（例如，射出分率降低的心臟衰竭（HFrEF）；或射出分率中間值的心臟衰竭或射出分率輕度降低的心臟衰竭（HFmrEF））的患者投與約30 mg的初始劑量，並且可以投與初始劑量一次或多次（例如，兩次、三次、四次或五次）。然後，可以向這樣的患者投與約60 mg的二級劑量，並且可以投與該二級劑量一次或多次（例如，兩次、三次、四次或五次）。然後，可以向這樣的患者投與約120 mg的三級劑量，並且可以投與該三級劑量一次或多次（例如，兩次、三次、四次或五次）。然後，可以向這樣的患者投與約240 mg的四級劑量，並且可以投與該四級劑量一次或多次（例如，兩次、三次、四次或五次）；或者可以維持該劑量必要長的時間。
作為非限制性實例，在某些實施方式中，可以向患有心臟衰竭（例如，射出分率降低的心臟衰竭（HFrEF）；或射出分率中間值的心臟衰竭或射出分率輕度降低的心臟衰竭（HFmrEF））的患者投與約30 mg的初始劑量，並且可以投與初始劑量一次或多次（例如，兩次、三次、四次或五次）。然後，可以向這樣的患者投與約60 mg的二級劑量，並且可以投與該二級劑量一次或多次（例如，兩次、三次、四次或五次）。然後，可以向這樣的患者投與約120 mg的三級劑量，並且可以投與該三級劑量一次或多次（例如，兩次、三次、四次或五次）；或者可以維持該劑量必要長的時間。
作為非限制性實例，在某些實施方式中，可以向患有心臟衰竭（例如，射出分率降低的心臟衰竭（HFrEF）；或射出分率中間值的心臟衰竭或射出分率輕度降低的心臟衰竭（HFmrEF））的患者投與約60 mg的初始劑量，並且可以投與初始劑量一次或多次（例如，兩次、三次、四次或五次）。然後，可以向這樣的患者投與約120 mg的二級劑量，並且可以投與該二級劑量一次或多次（例如，兩次、三次、四次或五次）；或者可以維持該劑量必要長的時間。
作為非限制性實例，在某些實施方式中，可以向患有心臟衰竭（例如，射出分率降低的心臟衰竭（HFrEF）；或射出分率中間值的心臟衰竭或射出分率輕度降低的心臟衰竭（HFmrEF））的患者投與約60 mg的初始劑量，並且可以投與初始劑量一次或多次（例如，兩次、三次、四次或五次）。然後，可以向這樣的患者投與約120 mg的二級劑量，並且可以投與該二級劑量一次或多次（例如，兩次、三次、四次或五次）。然後，可以向這樣的患者投與約240 mg的三級劑量，並且可以投與該三級劑量一次或多次（例如，兩次、三次、四次或五次）；或者可以維持該劑量必要長的時間。
作為非限制性實例，在某些實施方式中，可以向患有心臟衰竭（例如，射出分率降低的心臟衰竭（HFrEF）；或射出分率中間值的心臟衰竭或射出分率輕度降低的心臟衰竭（HFmrEF））的患者投與約120 mg的初始劑量，並且可以投與初始劑量一次或多次（例如，兩次、三次、四次或五次）。然後，可以向這樣的患者投與約240 mg的二級劑量，並且可以投與該二級劑量一次或多次（例如，兩次、三次、四次或五次）；或者可以維持該劑量必要長的時間。
作為非限制性實例，在某些實施方式中，可以向患有心臟衰竭（例如，射出分率降低的心臟衰竭（HFrEF）；或射出分率中間值的心臟衰竭或射出分率輕度降低的心臟衰竭（HFmrEF））的患者投與約60 mg的初始劑量，並且可以投與初始劑量一次或多次（例如，兩次、三次、四次或五次）。然後，可以向這樣的患者投與約240 mg的二級劑量，並且可以投與該二級劑量一次或多次（例如，兩次、三次、四次或五次）；或者可以維持該劑量必要長的時間。
在某些實施方式中，可以以如下劑量向患有心臟衰竭（例如，射出分率降低的心臟衰竭（HFrEF）；或射出分率中間值的心臟衰竭或射出分率輕度降低的心臟衰竭（HFmrEF））的患者投與抗NPR1抗體：在第1天和第2週投與約30 mg的初始劑量；以及此後每四週（即，在第4週、第8週、第12週等）約60 mg的二級劑量。
在某些實施方式中，可以以如下劑量向患有心臟衰竭（例如，射出分率降低的心臟衰竭（HFrEF）；或射出分率中間值的心臟衰竭或射出分率輕度降低的心臟衰竭（HFmrEF））的患者投與抗NPR1抗體：在第1天和第2週約60 mg的初始劑量；以及此後每四週（即，在第4週、第8週、第12週等）約120 mg的二級劑量。
在某些實施方式中，可以以如下劑量向患有心臟衰竭（例如，射出分率降低的心臟衰竭（HFrEF）；或射出分率中間值的心臟衰竭或射出分率輕度降低的心臟衰竭（HFmrEF））的患者投與抗NPR1抗體：在第1天約30 mg的初始劑量；在第2週約60 mg的二級劑量；以及此後每四週（即，在第4週、第8週、第12週等）約120 mg的三級劑量。
在某些實施方式中，可以以如下劑量向患有心臟衰竭（例如，射出分率降低的心臟衰竭（HFrEF）；或射出分率中間值的心臟衰竭或射出分率輕度降低的心臟衰竭（HFmrEF））的患者投與抗NPR1抗體：在第1天約60 mg的初始劑量；以及此後每四週（即，在第4週、第8週、第12週等）約120 mg的二級劑量。
在某些實施方式中，可以以如下劑量向患有心臟衰竭（例如，射出分率降低的心臟衰竭（HFrEF）；或射出分率中間值的心臟衰竭或射出分率輕度降低的心臟衰竭（HFmrEF））的患者投與抗NPR1抗體：在第1天約120 mg的初始劑量；以及此後每四週（即，在第4週、第8週、第12週等）約240 mg的二級劑量。 在某些實施方式中，可以以如下劑量向患有心臟衰竭（例如，射出分率降低的心臟衰竭（HFrEF）；或射出分率中間值的心臟衰竭或射出分率輕度降低的心臟衰竭（HFmrEF））的患者投與抗NPR1抗體：在第1天約30 mg的初始劑量；在第2週約60 mg的二級劑量；在第4週約120 mg的三級劑量；以及此後每四週（即，在第8週、第12週等）約240 mg的四級劑量。
在某些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療心臟衰竭（例如，射出分率降低的心臟衰竭（HFrEF）；或射出分率中間值的心臟衰竭或射出分率輕度降低的心臟衰竭（HFmrEF））之方法，該方法包括向該受試者投與不同量的抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。作為一組非限制性實例，最初可以投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg或約200 mg抗NPR1抗體或其抗原結合片段，並且第二或後續投與量將更高，包括，例如，包括約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg。在一個實施方式中，以一或多個初始劑量（例如，第一劑量或第二劑量）投與約120 mg抗NPR1抗體，並以二級劑量或後續劑量（例如，第二劑量、第三劑量或進一步的劑量）投與約240 mg抗NPR 1抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓（例如，rHTN）之方法，該方法包括向該受試者投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段，其中約每週投與該抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓（例如，rHTN）之方法，該方法包括向該受試者投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段，其中約每兩週投與該抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓（例如，rHTN）之方法，該方法包括向該受試者投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段，其中約每三週投與該抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓（例如，rHTN）之方法，該方法包括向該受試者投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段，其中約每四週投與該抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓（例如，rHTN）之方法，該方法包括向該受試者投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段，其中約每五週投與該抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓（例如，rHTN）之方法，該方法包括向該受試者投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段，其中約每六週投與該抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓（例如，rHTN）之方法，該方法包括向該受試者投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段，其中約每七週投與該抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓（例如，rHTN）之方法，該方法包括向該受試者投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段，其中約每九週投與該抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓（例如，rHTN）之方法，該方法包括向該受試者投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段，其中約每九週投與該抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓（例如，rHTN）之方法，該方法包括向該受試者投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段，其中約每十週投與該抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓（例如，rHTN）之方法，該方法包括向該受試者投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段，其中約每十一週投與該抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓（例如，rHTN）之方法，該方法包括向該受試者投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段，其中約每十二週投與該抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。
在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓之方法，該方法包括向該受試者投與約60 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段，其中該抗NPR1抗體或其抗原結合片段約每週一次、約每2週一次、約每3週一次、約每4週投與一次、約每5週一次、約每6週一次、約每7週一次、約每8週一次、約每9週一次、約每10週一次、約每11週一次或約每12週一次進行投與。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓之方法，該方法包括向該受試者投與約120 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段，其中該抗NPR1抗體或其抗原結合片段約每週一次、約每2週一次、約每3週一次、約每4週投與一次、約每5週一次、約每6週一次、約每7週一次、約每8週一次、約每9週一次、約每10週一次、約每11週一次或約每12週一次進行投與。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓之方法，該方法包括向該受試者投與約240 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段，其中該抗NPR1抗體或其抗原結合片段約每週一次、約每2週一次、約每3週一次、約每4週投與一次、約每5週一次、約每6週一次、約每7週一次、約每8週一次、約每9週一次、約每10週一次、約每11週一次或約每12週一次進行投與。
在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療頑固性高血壓之方法，該方法包括向該受試者投與約60 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段，其中該抗NPR1抗體或其抗原結合片段約每週一次、約每2週一次、約每3週一次、約每4週投與一次、約每5週一次、約每6週一次、約每7週一次、約每8週一次、約每9週一次、約每10週一次、約每11週一次或約每12週一次進行投與。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療頑固性高血壓之方法，該方法包括向該受試者投與約120 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段，其中該抗NPR1抗體或其抗原結合片段約每週一次、約每2週一次、約每3週一次、約每4週投與一次、約每5週一次、約每6週一次、約每7週一次、約每8週一次、約每9週一次、約每10週一次、約每11週一次或約每12週一次進行投與。在一些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療頑固性高血壓之方法，該方法包括向該受試者投與約240 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段，其中該抗NPR1抗體或其抗原結合片段約每週一次、約每2週一次、約每3週一次、約每4週投與一次、約每5週一次、約每6週一次、約每7週一次、約每8週一次、約每9週一次、約每10週一次、約每11週一次或約每12週一次進行投與。
在某些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療與利尿鈉肽受體1（NPR1）活性相關的障礙或疾病（例如，高血壓（例如，頑固性高血壓（rHTN）））之方法，該方法包括使用上調滴定方案向該受試者投與不同量的抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。在這樣的方案中，患者將接受低於二級劑量或後續劑量的初始劑量。在某些實施方式中，患者還可接受高於二級劑量的三級劑量。在某些實施方式中，患者還可接受高於三級劑量的四級劑量。在某些實施方式中，患者還可接受一或多種後續給藥量（例如，第五、第七、第八等），該等給藥量中之每一個均高於（例如，以mg計）前一給藥量。在某些實施方式中，劑量的增加將達到最大劑量水平並且將維持這一量。
在某些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療與利尿鈉肽受體1（NPR1）活性相關的障礙或疾病（例如，高血壓（例如，頑固性高血壓（rHTN）））之方法，該方法包括向該受試者投與不同量的抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。作為一組非限制性實例，最初將投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg或約200 mg抗NPR1抗體或其抗原結合片段，並且第二或後續投與量將更高，包括，例如，包括約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg；只要二級劑量大於初始劑量。
在一個實施方式中，例如可以每週向患有高血壓（例如，頑固性高血壓（rHTN））的患者投與初始、二級、三級、四級或進一步的劑量，持續約一週、約兩週、約三週、約四週、約五週、約六週、約七週或約九週。在一個實施方式中，例如可以每兩週向患有高血壓（例如，頑固性高血壓（rHTN））的患者投與初始、二級、三級、四級或進一步的劑量，持續約兩週、約四週、約六週、約九週或約十週。在一個實施方式中，例如可以每兩週向患有高血壓（例如，頑固性高血壓（rHTN））的患者投與初始、二級、三級、四級或進一步的劑量，持續約兩週、約四週、約六週、約九週或約十週。在一個實施方式中，例如可以每三週向患有高血壓（例如，頑固性高血壓（rHTN））的患者投與初始、二級、三級、四級或進一步的劑量，持續約三週、約六週、約九週、約十二週或約十五週。在一個實施方式中，例如可以每月向患有高血壓（例如，頑固性高血壓（rHTN））的患者投與初始、二級、三級、四級或進一步的劑量，持續約一個月、約兩個月、約三個月、約四個月、約五個月、約六個月、約七個月或約八個月。
在某些實施方式中，每個劑量的時間段可能不相等。例如，可以在第1天投與初始劑量（例如，約30 mg）；可以在第2週投與二級劑量（例如，約60 mg）；並且之後（即，在第4週、第8週、第12週等）可以每月投與一次三級劑量（例如，約120 mg）。
作為非限制性實例，在某些實施方式中，可以向患有高血壓（例如，頑固性高血壓（rHTN））的患者投與約30 mg的初始劑量，並且可以投與初始劑量一次或多次（例如，兩次、三次、四次或五次）。然後，可以向這樣的患者投與約60 mg的二級劑量，並且可以投與該二級劑量一次或多次（例如，兩次、三次、四次或五次）；或者可以維持該劑量必要長的時間。
作為非限制性實例，在某些實施方式中，可以向患有高血壓（例如，頑固性高血壓（rHTN））的患者投與約30 mg的初始劑量，並且可以投與初始劑量一次或多次（例如，兩次、三次、四次或五次）。然後，可以向這樣的患者投與約60 mg的二級劑量，並且可以投與該二級劑量一次或多次（例如，兩次、三次、四次或五次）。然後，可以向這樣的患者投與約120 mg的三級劑量，並且可以投與該三級劑量一次或多次（例如，兩次、三次、四次或五次）。然後，可以向這樣的患者投與約240 mg的四級劑量，並且可以投與該四級劑量一次或多次（例如，兩次、三次、四次或五次）；或者可以維持該劑量必要長的時間。
作為非限制性實例，在某些實施方式中，可以向患有高血壓（例如，頑固性高血壓（rHTN））的患者投與約30 mg的初始劑量，並且可以投與初始劑量一次或多次（例如，兩次、三次、四次或五次）。然後，可以向這樣的患者投與約60 mg的二級劑量，並且可以投與該二級劑量一次或多次（例如，兩次、三次、四次或五次）。然後，可以向這樣的患者投與約120 mg的三級劑量，並且可以投與該三級劑量一次或多次（例如，兩次、三次、四次或五次）；或者可以維持該劑量必要長的時間。
作為非限制性實例，在某些實施方式中，可以向患有高血壓（例如，頑固性高血壓（rHTN））的患者投與約60 mg的初始劑量，並且可以投與初始劑量一次或多次（例如，兩次、三次、四次或五次）。然後，可以向這樣的患者投與約120 mg的二級劑量，並且可以投與該二級劑量一次或多次（例如，兩次、三次、四次或五次）；或者可以維持該劑量必要長的時間。
作為非限制性實例，在某些實施方式中，可以向患有高血壓（例如，頑固性高血壓（rHTN））的患者投與約60 mg的初始劑量，並且可以投與初始劑量一次或多次（例如，兩次、三次、四次或五次）。然後，可以向這樣的患者投與約120 mg的二級劑量，並且可以投與該二級劑量一次或多次（例如，兩次、三次、四次或五次）。然後，可以向這樣的患者投與約240 mg的三級劑量，並且可以投與該三級劑量一次或多次（例如，兩次、三次、四次或五次）；或者可以維持該劑量必要長的時間。
作為非限制性實例，在某些實施方式中，可以向患有高血壓（例如，頑固性高血壓（rHTN））的患者投與約120 mg的初始劑量，並且可以投與初始劑量一次或多次（例如，兩次、三次、四次或五次）。然後，可以向這樣的患者投與約240 mg的二級劑量，並且可以投與該二級劑量一次或多次（例如，兩次、三次、四次或五次）；或者可以維持該劑量必要長的時間。
作為非限制性實例，在某些實施方式中，可以向患有高血壓（例如，頑固性高血壓（rHTN））的患者投與約60 mg的初始劑量，並且可以投與初始劑量一次或多次（例如，兩次、三次、四次或五次）。然後，可以向這樣的患者投與約240 mg的二級劑量，並且可以投與該二級劑量一次或多次（例如，兩次、三次、四次或五次）；或者可以維持該劑量必要長的時間。
在某些實施方式中，可以以如下劑量向患有高血壓（例如，頑固性高血壓（rHTN））的患者投與抗NPR1抗體：在第1天和第2週投與約30 mg的初始劑量；以及此後每四週（即，在第4週、第8週、第12週等）約60 mg的二級劑量。
在某些實施方式中，可以以如下劑量向患有高血壓（例如，頑固性高血壓（rHTN））的患者投與抗NPR1抗體：在第1天和第2週投與約60 mg的初始劑量；以及此後每四週（即，在第4週、第8週、第12週等）投與約120 mg的二級劑量。
在某些實施方式中，可以以如下劑量向患有高血壓（例如，頑固性高血壓（rHTN））的患者投與抗NPR1抗體：在第1天投與約30 mg的初始劑量；在第2週投與約60 mg的二級劑量；以及此後每四週（即，在第4週、第8週、第12週等）投與約120 mg的三級劑量。
在某些實施方式中，可以以如下劑量向患有高血壓（例如，頑固性高血壓（rHTN））的患者投與抗NPR1抗體：在第1天投與約60 mg的初始劑量；以及此後每四週（即，在第4週、第8週、第12週等）投與約120 mg的二級劑量。
在某些實施方式中，可以以如下劑量向患有高血壓（例如，頑固性高血壓（rHTN））的患者投與抗NPR1抗體：在第1天投與約120 mg的初始劑量；以及此後每四週（即，在第4週、第8週、第12週等）投與約240 mg的二級劑量。 在某些實施方式中，可以以如下劑量向患有高血壓（例如，頑固性高血壓（rHTN））的患者投與抗NPR1抗體：在第1天投與約30 mg的初始劑量；在第2週投與約60 mg的二級劑量；在第4週投與約120 mg的三級劑量；以及此後每四週（即，在第8週、第12週等）投與約240 mg的四級劑量。
在某些實施方式中，本文提供了在有需要的受試者中治療高血壓（例如，頑固性高血壓（rHTN））的方法，該方法包括向該受試者投與不同量的抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段。作為一組非限制性實例，最初可以投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg或約200 mg抗NPR1抗體或其抗原結合片段，並且第二或後續投與量將更高，包括，例如，包括約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg。在一個實施方式中，以一或多個初始劑量（例如，第一劑量或第二劑量）投與約120 mg抗NPR1抗體，並以二級劑量或後續劑量（例如，第二劑量、第三劑量或進一步的劑量）投與約240 mg抗NPR 1抗體或其抗原結合片段。
本文所述之任何劑量、方法或用途可投與於接受一或多種另外療法（包括但不限於本文所述之那些）的患者。作為非限制性實例，本文提供了在有需要的受試者中治療心血管障礙（例如，心臟衰竭（比如HFrEF）或高血壓（比如頑固性高血壓））之方法，該方法包括向該受試者投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段，其中該受試者正在接受或正在向該受試者投與一或多種另外的治療活性劑（例如，ACE（血管收縮素轉化酶）抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑（ARB）、β阻斷劑、利尿劑或其組合）。在一些實施方式中，在有需要的受試者中治療心血管障礙之方法包括向受試者投與約包括投與約60 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段，其中該受試者正在接受或正在向該受試者投與一或多種另外的治療活性劑（例如，ACE（血管收縮素轉化酶）抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑（ARB）、β阻斷劑、利尿劑或其組合）。在一些實施方式中，在有需要的受試者中治療心血管障礙之方法包括向該受試者投與約包括投與約120 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段，其中該受試者正在接受或正在向該受試者投與一或多種另外的治療活性劑（例如，ACE（血管收縮素轉化酶）抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑（ARB）、β阻斷劑、利尿劑或其組合）。在一些實施方式中，在有需要的受試者中治療心血管障礙之方法包括投與約240 mg抗NPR1抗體（例如，N001_DAPA或N001_LALA）或其抗原結合片段，其中該受試者正在接受或正在向該受試者投與一或多種另外的治療活性劑（例如，ACE（血管收縮素轉化酶）抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑（ARB）、β阻斷劑、利尿劑或其組合）。
本文所述之方法和用途，其中抗NPR1抗體或其抗原結合片段可導致血漿和尿液cGMP水平升高和/或血壓降低。該等變化可對心臟衰竭的血漿生物標誌物（NT-proBP、ANP、BNP）和尿鈉排泄產生作用。該等作用可能會對心血管障礙（例如，心臟衰竭（比如HFrEF））的臨床症狀產生影響，這可例如藉由對臨床充血評分（clinical congestion score）和/或NYHA分級評估進行測量。NPR1刺激還可改善動脈僵硬度，這可例如藉由脈搏壓進行測量。
本文還提供了用於在治療NPR1相關疾病中使用的組成物，例如藥物組成物。這樣的組成物包括一或多種如本文所述之抗NPR1抗體或其抗原結合片段，並且可包括藥學上可接受的載劑。這樣的組成物可以進一步包括另一種藥劑，例如針對待治療疾病的當前護理標準。
藥物組成物典型地包含藥學上可接受的載劑。如本文所用，術語「藥學上可接受的載劑」係指不會對受試者造成明顯刺激並且不會消除所投與的抗NPR1抗體或抗原結合片段和/或該組成物中任何另外的治療劑的生物活性和特性的載劑或稀釋劑。藥學上可接受的載劑可增強或穩定該組成物，或可用於促進組成物的製備。藥學上可接受的載劑可包括藥物投與相容的鹽水、溶劑、分散介質、包衣、抗細菌和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑等。佐劑也可以包含在任何該等配製物中。典型地，藥物組成物被配製成與預期的投與途徑相容。投與途徑的實例包括腸胃外（例如，靜脈內、動脈內、腹膜內）、口服、顱內、鞘內或鼻內（例如吸入）、真皮內、皮下或透黏膜投與。在一個特定的實施方式中，任何抗NPR1抗體或其抗原結合片段均可皮下投與。在一個特定的實施方式中，任何抗NPR1抗體或其抗原結合片段均可製備用於皮下投與。在一些實施方式中，配製藥物組成物以遞送抗NPR1抗體或其抗原結合片段以穿過血腦屏障。短語「生理學上可接受的載劑」和「藥學上可接受的載劑」可以互換使用。
如本文所用，術語「賦形劑」係指添加到藥物組成物中以進一步促進活性成分投與的惰性物質。用於腸胃外投與的配製物可以例如含有賦形劑，如無菌水或鹽水、聚伸烷基二醇（如聚乙二醇）、植物油或氫化萘。其他示例性賦形劑包括但不限於碳酸氫鈣，磷酸鈣，各種糖和各種類型的澱粉、纖維素衍生物、明膠、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物顆粒，以及界面活性劑，包括例如聚山梨酯20。
如本文所述之藥物組成物可藉由本領域已知的多種方法投與。投與途徑和/或模式可以根據所希望的結果而變化。在一些實施方式中，投與係玻璃體內、靜脈內、肌內、腹膜內或皮下投與。藥學上可接受的載劑應適合於玻璃體內、靜脈內、肌內、皮下、腸胃外、脊柱或表皮投與（例如，藉由注射或輸注）。根據投與途徑，一或多種活性化合物（即抗NPR1抗體或抗原結合片段，以及視需要地另外的治療劑）可以包被在材料中以保護該一或多種化合物免受酸和可能使該一或多種化合物失活的其他自然條件的作用。
典型地，治療有效（effective或efficacious）劑量的抗NPR1抗體或抗原結合片段用於本文所述之藥物組成物中。藉由熟悉該項技術者已知的常規方法可以將抗NPR1抗體或抗原結合片段配製成藥學上可接受的劑型。
配製合適的藥物組成物的方法可為任何已知的或已使用的，參見例如，Remington: The Science and Practice of Pharmacy. [雷明頓：藥物科學與實踐]第21版, 2005；和在Drugs and the Pharmaceutical Sciences: a Series of Textbooks and Monographs [藥物與藥物科學：一系列教科書和專著]（Dekker（德克爾公司）, 紐約）系列中的書籍，將其各自的內容特此藉由引用併入本文。例如，用於腸胃外、真皮內或皮下應用的溶液或懸浮液可以包括以下組分：無菌稀釋劑，如注射用水、鹽水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗菌劑，如苯甲醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，如乙二胺四乙酸；緩衝劑，如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；以及用於調節張力的試劑，如氯化鈉或右旋糖。可用酸或鹼，如鹽酸或氫氧化鈉調節pH。可以將胃腸外製劑封裝在由玻璃或塑膠製成的安瓿、一次性注射器或多劑量小瓶中。
可以調整抗NPR1抗體和抗原結合片段在有或沒有另外的治療劑的情況下的給藥方案，以提供最佳的所希望的響應（例如治療響應）。例如，如由治療情況的緊急狀態所指示的，可以一次性投與單次推注的一或兩種藥劑，可以在預定的時間段內投與幾個分次劑量，或可以按比例減少或增加一或兩種藥劑的劑量。對於任何特定的受試者，可以根據個體的需要以及治療臨床醫生的專業判斷隨時間調整特定的劑量方案。腸胃外組成物可以配製成劑量單位形式，以便於投與和實現劑量均勻性。如本文所用的劑量單位形式係指適合作為用於待治療的受試者的單元劑量的物理上離散的單位；每個單位含有經計算與所要求的藥物載劑聯合產生所希望的治療效果的預定量的活性化合物。
「有效量」係足以實現有益或所希望的結果的量。例如，治療量為達到所希望治療效果的量。此量可與預防上有效量相同或不同，該預防上有效量為預防疾病或疾病症狀的發作所需的量。有效量可以以一次或多次投與、應用或一或多個劑量進行投與。治療化合物的治療有效量（即，有效劑量）取決於所選擇的治療化合物。熟悉該項技術者（例如醫生）將理解，某些因素可能影響有效治療受試者所需的劑量和定時，該等因素包括但不限於，疾病或障礙的嚴重程度、先前的治療、受試者的一般健康狀況和/或年齡、以及存在的其他疾病。此外，用治療有效量的本文所述之治療化合物對受試者進行的治療可以包括單一治療或一系列治療。
治療化合物的劑量、毒性與治療功效可以藉由在細胞培養物或實驗動物中的標準藥學程序來確定，例如以確定LD50（50%群體的致死劑量）以及ED50（在50%群體中治療有效的劑量）。在毒性和治療效果之間的劑量比為治療指數，它可以表示為比率LD50/ED50。表現出高治療指數的化合物係較佳的。儘管可以使用表現出有毒副作用的化合物，但是應該小心設計將這樣的化合物靶向至受影響的組織的部位的遞送系統，從而將對未感染的細胞的潛在損傷最小化，並且由此減少副作用。
可以調整抗NPR1抗體和抗原結合片段（單獨地或與另外的治療劑組合）的給藥方案，以提供最佳的所希望的響應（例如治療響應）。例如，如由治療情況的緊急狀態所指示的，可以一次性投與單次推注的一或兩種藥劑，可以在預定的時間段內投與幾個分次劑量，或可以按比例減少或增加一或兩種藥劑的劑量。對於任何特定的受試者，可以根據個體的需要以及治療臨床醫生的專業判斷隨時間調整特定的劑量方案。腸胃外組成物可以配製成劑量單位形式，以便於投與和實現劑量均勻性。如本文所用的劑量單位形式係指適合作為用於待治療的受試者的單元劑量的物理上離散的單位；每個單位含有經計算與所要求的藥物載劑聯合產生所希望的治療效果的預定量的活性化合物。
本文針對根據本發明之用途和治療方法所述之所有實施方式均同樣適用於： •   如本文所述之抗體或抗原結合片段中之任一者在製備用於根據本發明使用的藥物中之用途， •   根據本發明的本文所述之抗體或抗原結合片段中之任一者之用途， •   根據本發明使用的本文所述之抗體或抗原結合片段中之任一者， •   包含根據本發明使用的本文所述之抗體或抗原結合片段中之任一者的藥物組成物， •   包含根據本發明的本文所述之抗體或抗原結合片段中之任一者的藥物組成物之用途，以及 •   包含本文所述之抗體或抗原結合片段中之任一者的藥物組成物在製備用於根據本發明使用的藥物中之用途。 組合療法 本文所述各種治療可以與其他治療配偶物（partner）或治療劑組合，比如與NPR1功能喪失相關的疾病的當前護理標準，例如，本文所討論的疾病或障礙中之一或多種的當前護理標準。例如，本文所述之NPR1抗體或其抗原結合片段可以與ACE（血管收縮素轉化酶）抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑（ARB）、腦啡肽酶抑制劑、β阻斷劑、利尿劑、鈣離子通道阻斷劑、強心苷、鈉-葡萄糖協同運輸蛋白2抑制劑（SGLT2i）中之一或多種或其組合進行組合。作為一組非限制性實例，可以將NPR1抗體或抗原結合形式與選自以下的另外的治療劑組合：伊那拉普利、貝那普利、硫甲丙脯酸、福辛普利、賴諾普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利、纈沙坦、阿齊沙坦、坎地沙坦、依普沙坦、艾比沙坦、洛沙坦、奧美沙坦、替米沙坦、沙庫巴曲、比索洛爾、卡維地洛、心得安、美托洛爾、酒石酸美托洛爾、琥珀酸美托洛爾、苯噻類利尿劑、亨氏環利尿劑、保鉀利尿劑、胺氯地平、氯維地平、迪太贊、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼索地平、維拉帕米、洋地黃苷、卡格列淨、達格列淨、恩格列淨、索格列淨、埃格列淨及其組合。示例性利尿劑和洋地黃苷包括但不限於氯苯噻、氯薩利酮、氫氯苯噻、吲達帕胺、美托拉宗、布美他尼、埃酒克林酸、呋塞米、托拉塞米、阿米洛利、依普利酮、非奈利酮、螺內酯、胺苯喋啶、長葉毛地黃苷及其組合。在一些實施方式中，本文所述之NPR1抗體或其抗原結合片段可以與血管收縮素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI；比如沙庫巴曲和纈沙坦的組合（例如，Entresto®））組合。在一些實施方式中，本文所述之NPR1抗體或其抗原結合片段可以與皮質類固醇（例如，吸入型皮質類固醇，如氟替皮質醇、布地奈德、莫美他松、倍氯米松、環索奈德或糠酸氟替皮質醇；或者口服或靜脈注射皮質類固醇，如強體松或甲潑尼龍）、白三烯修飾劑（例如蒙特魯卡斯特、紮魯司特或齊留通）、支氣管擴張劑（例如長效β促效劑（如沙美特羅或福莫特羅）、短效β促效劑（如沙丁胺醇或左旋沙丁胺醇）、茶鹼或異丙托銨）中之一或多種、或其組合（例如氟替皮質醇和沙美特羅的組合、布地奈德和福莫特羅的組合、或福莫特羅和莫美他松的組合）進行組合。在一些實施方式中，本文所述之NPR1抗體或其抗原結合片段可以與β-腎上腺素受體拮抗劑（例如，噻嗎洛爾、萘丁諾、美替洛爾、卡替洛爾或倍他洛爾）、碳酸酐酶抑制劑（例如，乙醯偶氮胺、多佐胺、布林佐胺或醋甲唑胺）、α2-腎上腺素受體促效劑（例如，溴莫尼定或安普樂定）、擬副交感神經藥（例如，擬膽鹼藥，如毛果芸香鹼）、前列腺素類似物（例如，拉坦前列素、拉坦前列素硝酸酯、曲伏前列素、比馬前列素、或他氟前列素）、心臟特異性肌凝蛋白活化劑（例如，奧美卡地美卡比（也稱為CK-1827452））、細胞療法（例如，同種異體細胞療法rexlemestrocel-L（REVASCOR®）、CardiAMP™細胞療法）、rho激酶抑制劑（例如，奈塔舒地爾或利帕舒地爾）中之一或多種、或其組合（例如，rho激酶抑制劑和拉坦前列素的組合）進行組合。
因此，本文所述之治療與NPR1功能喪失相關的疾病之方法可以進一步包括向需要治療的受試者投與第二藥劑。在一些實施方式中，可能已經向患者或受試者投與一或多種另外的治療劑一次或多次。在某些實施方式中，受試者可能已經在接受ACE（血管收縮素轉化酶）抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑（ARB）、β阻斷劑、利尿劑或其組合。在一些實施方式中，在投與如本文所述之抗NPR1抗體或其抗原結合片段之前，可能已經向受試者投與ACE（血管收縮素轉化酶）抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑（ARB）、β阻斷劑、利尿劑或其組合一段時間（例如，數週、數月或數年）。在一些實施方式中，可向受試者並行地投與沙庫巴曲和纈沙坦的組合（例如，Entresto®）。在一些實施方式中，在投與如本文所述之抗NPR1抗體或其抗原結合片段之前，可能已經向受試者投與沙庫巴曲和纈沙坦的組合（例如，Entresto®）一段時間（例如，數週、數月或數年）。在一些實施方式中，可向受試者並行地投與ACE抑制劑。在一些實施方式中，在投與如本文所述之抗NPR1抗體或其抗原結合片段之前，可能已經向受試者投與ACE抑制劑一段時間（例如，數週、數月或數年）。在一些實施方式中，可向受試者並行地投與ARB。在一些實施方式中，在投與如本文所述之抗NPR1抗體或其抗原結合片段之前，可能已經向受試者投與ARB一段時間（例如，數週、數月或數年）。在一些實施方式中，可向受試者並行地投與β阻斷劑。在一些實施方式中，在投與如本文所述之抗NPR1抗體或其抗原結合片段之前，可能已經向受試者投與β阻斷劑一段時間（例如，數週、數月或數年）。在一些實施方式中，可向受試者並行地投與利尿劑。在一些實施方式中，在投與如本文所述之抗NPR1抗體或其抗原結合片段之前，可能已經向受試者投與利尿劑一段時間（例如，數週、數月或數年）。在一些實施方式中，可向受試者並行地投與ACE抑制劑、ARB、β阻斷劑、利尿劑或其組合。在一些實施方式中，在投與如本文所述之抗NPR1抗體或其抗原結合片段之前，可能已經向受試者投與ACE抑制劑、ARB、β阻斷劑、利尿劑或其組合一段時間（例如，數週、數月或數年）。
術語「組合」係指呈一個劑量單位形式的固定組合；或組合投與，其中本文所述之抗NPR1抗體或其抗原結合片段與組合配偶物（例如下文所解釋的另一種藥物，也稱為「治療劑」或「共藥劑（co-agent）」）可以在同一時間獨立地投與或在時間間隔內分開地投與，特別是在該等時間間隔允許組合配偶物顯示協作（例如協同）效應的情況下。單獨組分可以包裝在套組（kit）中或分開包裝。可在投與之前將一或兩種組分（例如粉末或液體）重構或稀釋至所希望的劑量。如本文所用，術語「共同投與」或「組合投與」等意指涵蓋向有需要的單個受試者（例如患者）投與所選擇的組合配偶物，並且旨在包括其中藥劑不一定藉由相同的投與途徑投與和/或同時投與的治療方案。如本文所用，術語「藥物組合」意指由多於一種治療劑的混合或組合所產生的產品，並且包括治療劑的固定和非固定組合兩者。術語「固定組合」意指治療劑（例如，本文所述之化合物和組合配偶物）以單一實體或劑量的形式同時地投與至患者。術語「非固定組合」意指治療劑（例如，本文所述之化合物和組合配偶物）作為分開的實體同時地、並行地或依序地投與至患者（沒有特定的時間限制），其中這樣的投與在患者體內提供治療有效水平的兩種化合物。後者也適用於混合物療法，例如三種或更多種治療劑的投與。
如本文所用，術語「藥物組合」係指在一個劑量單位形式中的固定組合、或用於組合投與的非固定組合或套件套組，其中兩種或更多種治療劑可以在同一時間獨立地投與或在時間間隔內分別投與，特別地其中該等時間間隔允許組合配偶物顯示合作性例如增效作用。
術語「組合療法」係指投與兩種或更多種治療劑以治療本文所述之治療性病症或障礙。這樣的投與涵蓋以基本上同時的方式共同投與該等治療劑，如以具有固定比例的活性成分的單個膠囊投與。可替代地，這樣的投與涵蓋以對於每種活性成分的多個或分開的容器（例如，片劑、膠囊、粉末和液體）共同投與。可以將粉末和/或液體在投與之前重構或稀釋至所希望的劑量。另外，這樣的投與也涵蓋在大約相同的時間或在不同的時間以依序方式使用每種類型的治療劑。作為非限制性實例，在一些實施方式中，抗NPR1抗體或其抗原結合片段可與ACE抑制劑、ARB、β阻斷劑、利尿劑或其組合在同一天投與。作為非限制性實例，在一些實施方式中，抗NPR1抗體或其抗原結合片段可與ACE抑制劑、ARB、β阻斷劑、利尿劑或其組合在不同日期投與。在任何一種情況下，治療方案將在治療本文所述之病症或障礙方面提供藥物組合的有益作用。 套組
本文還提供了如下套組，其包含本文提供的組成物中之一或多種（例如，表2中所述之抗體或其抗原結合片段）和本文所述方法和用途的使用說明。使用說明可以包括診斷或治療NPR1相關疾病的說明。如本文提供的套組可以根據本文所述之任何方法使用。熟悉該項技術者將知道本文提供的套組的其他合適用途，並且將能夠針對這樣之用途使用該等套組。如本文提供的套組還可以包括郵寄物（例如，郵資支付信封或郵寄包），其可以用於將用於分析的樣本返回到例如實驗室。套組可以包括一或多個用於樣本的容器，或樣本可以在標準血液收集瓶中。套組還可以包括以下的一或多種：知情同意書，試驗申請表和關於如何在本文所述方法中使用套組的說明。本文還包括使用這樣的套組的方法。可以對一或多個表格（例如，測試申請表）和裝有樣本的容器例如用條碼（用於鑒定提供樣本的受試者）進行編碼。
藉由以下實例和申請專利範圍進一步說明所述方法和用途，該等實例和申請專利範圍係示例性的，並不意味著進一步限制。熟悉該項技術者將認識到與本文所述之方法和材料類似或等同的許多方法和材料可以用於所述組成物和方法的實踐中。這樣的等效物在本說明書和申請專利範圍的範圍內。在本申請全文中引用的所有參考文獻的內容，包括已發佈的專利和公開的專利申請，均特此藉由引用併入。 實例
以下實例提供了說明性實施方式。熟悉該項技術者將認識到可以在不改變所述方法和用途的精神或範圍的情況下進行多種修改和變化。這樣的修改和變化涵蓋在本說明書的範圍內。提供的實例不以任何方式限制本文所述之方法和用途。 實例1：健康參與者的首次人體（FIH）單次遞增劑量（SAD）研究
下文描述了在健康參與者中進行的首次人體、隨機化、試驗委託者開放標籤、參與者和研究者盲態、安慰劑對照、單次遞增劑量研究，以探索安全性、耐受性和藥物動力學。
將參與者招募到SAD研究中，並投與如本文所述之抗NPR1抗體或安慰劑。在此FIH研究中，計畫的單次皮下劑量為1、3、10、30、60、120、240、450和600 mg。根據劑量，參與者可接受一至四次注射，每次最多1 ml（即，對於最低劑量，可接受一次注射，對於最高劑量，最多可接受四次注射）。劑量可能會基於與先前劑量的安全性、耐受性、PK和PD相關的新出現的數據進行修改。將在91天內評估安全性、藥物動力學和藥效學。總研究持續時間為151天（包括長達28天的完整篩選期和研究結束訪視後的30天安全性隨訪電話）。
關鍵入選標準： -   年齡介於18至50歲（含）之間的健康男性和女性參與者，且在篩選時健康狀況（如藉由既往病史、體格檢查、生命徵象、心電圖和實驗室檢查確定）良好。 -   參與者的體重必須至少為50 kg才能參與研究，並且參與者的身體質量指數（BMI）必須在18 - 32 kg/m 2的範圍內。BMI = 體重（kg）/[身高（m）] 2。 -   對於日本血統群組：參與者必須定義為是第一代、第二代或第三代日本血統出身，每對父母均符合前一代日本人的標準。代將定義如下：「第一代」日本人係出生在日本境內、父母屬於日本民族的參與者。「第二代」日本人係出生在日本境外、父母為第一代日本人的參與者。「第三代」日本人係出生在日本境外、父母為第二代日本人的參與者。
另外的入選標準： -   在篩選時，將在參與者靜坐至少三分鐘後在坐位下評估生命徵象（收縮壓和舒張壓及脈搏率），並在站位下三分鐘後再次（需要時）對生命徵象進行評估。如果在篩選時坐位收縮壓、舒張壓或脈搏率超出範圍，則可獲得各兩個另外的讀數，從而進行多達三次連續評估，在每次重複評估前，參與者靜坐大約五分鐘。最後一次讀數必須在以下列出的範圍內。如果不在範圍內，則不應重複口腔體溫。坐位生命徵象應在以下範圍內： -   所有群組：口腔體溫在35.0°C-37.5°C之間；脈搏率，40-90 bpm。 -   群組1-8：收縮壓，110-139 mm Hg；舒張壓，70-89 mm Hg。 -   群組9-10：收縮壓，139-159 mm Hg；舒張壓，75-95 mm Hg。
關鍵排除標準： -   任何可能顯著改變藥物的分佈、代謝或排泄，或可能危及參與者參與研究的外科或醫學病症。 -   已知有臨床上顯著的心律不整史或當前存在臨床上顯著的心律不整 -   具有生育能力的女性被排除在本研究之外。
起始劑量和最大劑量的依據符合FDA和EMA指南：1) 健康成年志願者首次臨床試驗藥物最大安全性起始劑量的估算（CDER 2005）；2) EMA試驗用藥品（IMP）的首次人體和早期臨床試驗中識別和降低風險的策略指南（CHMP 2018）。基於毒理學發現並考慮最低預期生物效果水平（MABEL），確定並選擇所描述的抗體的FIH起始劑量。
基於NOAEL的最大推薦起始劑量（MRSD）的估算 -   步驟1：確定NOAEL。大鼠（Wistar Han）：在13週GLP重複劑量毒理學研究中，對雄性和雌性大鼠進行50 mg/kg/週 IV和50 mg/kg/週 SC。猴（石蟹獼猴）：在13週GLP重複劑量毒理學研究中，對雄性和雌性猴進行50 mg/kg/週 IV和50 mg/kg/週 SC。 -   步驟2：人體等效劑量的計算。如對於分子量＞ 100 kDa的單株抗體合適的是，基於體重（mg/kg）比例計算人體等效劑量（HED），因此，根據NOAEL得出的HED為50 mg/kg。 -   步驟3：最適當的物種選擇。基於GLP 13週大鼠和猴毒理學研究，毒性無差異，因為IV和SC投與後50 mg/kg/週係兩個物種的NOAEL。 -   步驟4：安全係數的應用。應用安全係數為10的50 mg/kg的HED劑量產生的最大推薦安全性起始劑量（MRSD）為50 mg/kg/10 = 5 mg/kg，相當於350 mg SC注射（70 kg人）。
PAD和MABEL的估算 -   步驟5：藥理學活性劑量的考慮。在大鼠中，導致持續預期藥理學活性的抗體最低劑量為0.3 mg/kg SC。針對人體中3倍高的效價進行校正，這可得出大約7 mg的人體劑量（基於70 kg的人體體重）。
MABEL標準定義為產生最小可能生物效應（在此情況下，定義為收縮壓（SBP）降低 ＜ 1%）的劑量。對於基線SBP為140 mmHg的參與者，這相當於絕對血壓（BP）降低1至2 mmHg。
基於大鼠和猴的數據，1 mg SC後（基於大鼠數據）和10 mg SC後（基於猴數據），人SBP降低可能分別為0.6%和0.9%。因此，基於大鼠數據，將建議的人體起始劑量設定為1 mg SC，這係對起始劑量更保守的估算。
1 mg（約0.01 mg/kg）的起始劑量係350 mg MRSD的1/350。基於Cmax和AUC（0-168 h），將大鼠和猴的NOAEL暴露與1 mg SC起始劑量的人預測暴露比較，暴露倍數大於1000倍。
從兩名前哨參與者的給藥開始，將以逐步方式對每個群組給藥。對於每個劑量群組中的前兩名參與者，以隨機化和盲態方式，一名參與者接受所描述的抗體，一名參與者接受安慰劑。將觀察和監測該等前哨參與者（遵循與該群組其餘參與者相同的評估時間表）直至第10天（含），以便在允許向該群組其餘參與者給藥前檢測任何事件或反應。
每個群組八名參與者將以6 : 2的比例隨機化，以接受所描述的抗體或匹配安慰劑的單次給藥。將總計最多大約80名參與者招募到計畫的群組中，不包括替代參與者。計畫的劑量水平如表3中所述。對於兩個較高劑量群組（450 mg和600 mg），血壓升高的健康受試者將探索所描述的抗體對血壓的潛在藥效學效果。 [ 表 3] . 每個群組的劑量水平
群組 建議的劑量 參與者
1a 1 mg 2（活性物質，1名；安慰劑，1名）
1b 1 mg 6（活性物質，5名；安慰劑，1名）
2a 3 mg 2（活性物質，1名；安慰劑，1名）
2b 3 mg 6（活性物質，5名；安慰劑，1名）
3a 10 mg 2（活性物質，1名；安慰劑，1名）
3b 10 mg 6（活性物質，5名；安慰劑，1名）
4a 30 mg 2（活性物質，1名；安慰劑，1名）
4b 30 mg 6（活性物質，5名；安慰劑，1名）
5a 60 mg 2（活性物質，1名；安慰劑，1名）
5b 60 mg 6（活性物質，5名；安慰劑，1名）
6a 120 mg 2（活性物質，1名；安慰劑，1名）
6b 120 mg 6（活性物質，5名；安慰劑，1名）
7a 240 mg 2（活性物質，1名；安慰劑，1名）
7b 240 mg 6（活性物質，5名；安慰劑，1名）
8 240 mg 8（活性物質，6名；安慰劑，2名）
9a 450 mg 2（活性物質，1名；安慰劑，1名）
9b 450 mg 6（活性物質，5名；安慰劑，1名）
10a 600 mg 2（活性物質，1名；安慰劑，1名）
10b 600 mg 6（活性物質，5名；安慰劑，1名）
該研究由以下組成：長達28天的篩選期、基線評價（第-2天至第-1天）、留居期（domicile period）（第-2天至第10天，即留居至第10天，其可根據醫學建議進行調整）、第1天時本文所述抗體或安慰劑單次SC給藥，並且將在第91天進行研究結束（EOS）訪視。參與者還將在第29天和第92天返回研究中心，以便在完成24小時監測後歸還血壓裝置。留居期後隨訪訪視總次數為八次。總體研究設計的圖示包括在圖1中。 中期分析
抗NPR1抗體單次皮下給藥後，對八個劑量群組進行了中期分析（IA）。本IA中分析的參與者資訊的人口統計學和基線特徵在圖2中示出。在1 mg至240 mg的劑量範圍內單次給藥後抗NPR1抗體通常被視為安全且耐受性良好的。非日本血統參與者和日本血統參與者的IA結果分別在圖3和圖4中示出。報告的所有不良事件（AE）的強度均為輕度，並且可自行消退。沒有報告中度或重度AE。 測量了抗NPR1抗體的血清濃度。對非日本血統群組單次皮下給藥1 mg至240 mg後和日本血統240 mg劑量群組單次皮下給藥後抗NPR1抗體的藥物動力學（PK）曲線在圖5中示出。Tmax經測定為4-10天，120 mg和240 mg下的半衰期（T1/2）經測定為15-23天。 抗NPR1抗體在30 mg、60 mg、120 mg和240 mg劑量下使血漿cGMP水平升高並使血壓降低。大於或等於30 mg的單次給藥後，在第2-3天達到對cGMP和血壓的最大效果。單次皮下投與30 mg、60 mg、120 mg和240 mg抗NPR1抗體後非日本血統群組隨時間推移的中期分析結果在圖6中示出。對於240 mg劑量群組：***p ＜ 0.001；從第1天至第14天，cGMP水平增加200%-400%，隨後逐漸減小；*p ＜ 0.05；在第91天（EOS）240 mg劑量後升高50%。
使用三種方法測量血壓和心跳率：1) 診室內測量；2) 動態血壓監測（ABPM）裝置；3) 其他可穿戴裝置。每個ABPM訪視日為24小時的時間段；藉由ABPM裝置每15分鐘收集一次血壓和心跳率數據。ABPM的基線日定義為24小時，從最後一次評估開始倒數計算，最後一次評估必須在第1天上午9點前和第1天抗NPR1抗體給藥前進行。24小時基線ABPM數據計算為指定時間段內所有血壓或心跳率數據點的平均值。以與基線相同的方式計算其他日期（2、5、8、28和91）的24小時平均血壓或心跳率。
24小時ADPM SBP相對於基線的變化（mmHg）在圖7中示出。每隔15 min從ABPM裝置收集BP/HR數據。每天的每個數據點為大約96個BP或HR測量值的平均值。60 mg群組第8天和第28天的ABPM BP數據缺失。對於240 mg劑量群組：***p ＜ 0.001；在第2-28天期間（實施ABPM時），SBP顯著降低了14-16 mmHg。*p ＜ 0.05；在第91天（EOS）240 mg劑量後SBP顯著降低（8.4 mmHg）。在測試的最高劑量（240 mg）下，SBP降低多達16 mmHg，該降低持續長達4週。
24小時ADPM DBP相對於基線的變化（mmHg）在圖8中示出。60 mg群組第8天和第28天的ABPM BP數據缺失。對於240 mg劑量群組，在第2-28天期間（實施ABPM時），DBP顯著降低了6-12 mmHg（*p ＜ 0.05，**p ＜ 0.01）。
24小時ABPM心跳率（HR）相對於基線的變化（bpm）在圖9中示出。對於240 mg劑量群組：*p ＜ 0.05；在第2天HR顯著升高（9 bpm）；**p ＜ 0.01；在第5天HR顯著升高（12 bpm）；並且在第8、28和91天（EOS）沒有顯著增加。在第2天和/或第5天，在 ≥ 120 mg的劑量下觀察到HR具有統計學意義的增加。 實例2：在射出分率降低（HFrEF）或射出分率輕度降低（HFmrEF）的心臟衰竭參與者中進行的安全性和耐受性研究
下文描述了隨機化、參與者和研究者盲態、試驗委託者開放標籤安慰劑對照單次和多次給藥研究，以研究抗NPR1抗體單次皮下（SC）給藥在射出分率降低（HFrEF）或射出分率輕度降低（HFmrEF）的心臟衰竭參與者中的安全性和耐受性。該等研究的目的係在慢性穩定型HFrEF成人參與者中評價抗NPR1抗體單次皮下給藥或多次皮下給藥的安全性和耐受性；並在相同的參與者中評價這樣的抗體的藥物動力學。
研究人群將由以下組成：大約18-24名男性和女性，年齡為18-75歲或18-80歲，患有HFrEF或射出分率輕度降低（HFmrEF）（定義為紐約心臟協會（NYHA）II-III級以及左心室射出分率（LVEF）小於或等於45%或小於或等於50%）。NYHA功能分級定義如表4所述。 [ 表 4] . 紐約心臟協會（ NYHA ）功能分級
I 體力活動無限制。一般的體力活動不會導致過度疲勞、心悸、呼吸困難（呼吸短促）
II 體力活動略受限制。休息時舒適。一般的體力活動導致疲勞、心悸、呼吸困難（呼吸短促）
III 體力活動明顯受限制。休息時舒適。輕於一般的活動導致疲勞、心悸或呼吸困難
IV 進行任何體力活動都會有不適感。休息時出現心臟衰竭症狀。如果進行任何體力活動，則不適感會增加。
如果在篩選前六個月內未進行既往LVEF評估，則將藉由心臟超音波圖在當地評估LVEF。
將使用長達28天的篩選期來評估參與者的資格。一旦選定，大約18名符合要求的參與者（不包括替代參與者）將以2 : 1的比例隨機化，在向前哨群組兩名參與者投與後，參與者會接受所描述的抗體或安慰劑的單次給藥。參與者將按LVEF狀態（LVEF小於或等於35%；相比於LVEF大於35%且小於或等於45%）分層。將包括大約八名LVEF小於或等於35%的參與者。將向兩名前哨患者中之一名投與抗NPR1抗體；並且兩名前哨患者中之一名將接受安慰劑。這兩名前哨患者將不會根據LVEF狀態來選擇。
符合資格要求的慢性穩定型HFrEF參與者將在第-2天接受基線評價。基線評價將在隨機化前完成。對於群組1，在初始留居基線評價（第-2天至第-1天）後，將在第1天投與單次120 mg皮下（s.c.）劑量的抗體或安慰劑（現場）。參與者將繼續留居五天的時間段（從第-2天留居至第5天，總計7天）。在留居期之後，將在給藥後對參與者進行十三週的安全性、耐受性和PK隨訪，直至在第91天進行研究結束（EOS）訪視。在以研究結束（EOS）訪視結尾的13週給藥後階段期間，將在大約五次隨訪訪視期間對參與者進行評價。這樣的隨訪訪視大約將在第7、14、28、56和91天（EOS）進行。關於群組1的總體研究設計的圖示在圖10中呈現。
對於群組2，在第1天初始留居基線評價後，將在第1天投與120 mg皮下（s.c.）劑量的抗體或安慰劑（現場）。然後參與者將留居3天（從第-1天留居至第3天，共計4天）。在第28天，參與者將接受120 mg抗體或安慰劑的第二次給藥，並重新留居3天（第28天至第30天）。在第56天，參與者將接受240 mg抗體或安慰劑的第三次給藥，並重新留居3天（第56天至第58天）。每次給藥後的隨訪訪視（安全性、耐受性和PK）將進行至給藥後21週，在第146天進行研究結束（EOS）訪視。關於群組2的總體研究設計的圖示在圖11中呈現。
本研究中的患者將患有慢性HFrEF，並且將正在接受可能包括ACEi/ARB、β阻斷劑和/或利尿劑的背景療法。在篩選時，大約八名招募的參與者將記錄LVEF小於或等於35%，以確保適當的患者人群代表性。
將向某些參與者投與單次120 mg皮下劑量的所描述的抗體或安慰劑。抗體或安慰劑將以單次注射進行投與。這樣的患者可被視為屬於群組1，並接受ACEi/ARB背景療法。
將向某些參與者投與三次皮下劑量的所描述的抗體或安慰劑：第1天120 mg，第28天120 mg，以及第56天240 mg。抗體或安慰劑將以單次注射進行投與。這樣的患者可被視為屬於群組2，並接受沙庫巴曲/纈沙坦背景療法。
關鍵入選標準： -   18至75歲的男性或女性 -   NYHA功能分級II-III -   篩選時記錄的LVEF ≤ 45%或 ≤ 50% -   篩選時，收縮壓（SBP）為110-180 mmHg（含；靜坐），靜息心跳率為每分鐘心跳次數 ≤ 90次；或收縮壓（SBP）為110-160 mmHg（群組1）或SBP為105-160 mmHg（群組2），並且心跳率為每分鐘心跳次數50-90次（含） -   在篩選訪視前接受至少四週的ACE抑制劑或ARB的穩定療法；並且在篩選訪視前接受四週的β阻斷劑
關鍵排除標準： -   篩選前六個月內急性心臟衰竭（例如，篩選前三個月內的急性失代償性心臟衰竭）、急性冠狀動脈症候群、卒中、短暫性腦缺血發作；心臟、頸動脈或其他重大心血管手術；經皮冠狀動脈介入術（PCI）或頸動脈血管成形術 -   篩選時血液動力學顯著的二尖瓣和/或主動脈瓣疾病，繼發於左心室（LV）擴張的二尖瓣反流除外 -   篩選前三個月內植入心臟再同步化療法（CRT）裝置，或在研究期間有意植入CRT -   篩選時需要長期輔助氧療的嚴重肺病（例如，COPD）或需要進行藥理療法的肺高血壓病史 -   篩選時腎絲球濾過率（eGFR）估算值小於45 mL/min/1.73 m 2-   當前或自篩選起兩週內用沙庫巴曲/纈沙坦治療 -   當前或自篩選起兩週內用nesiritide治療 -   BMI大於35 kg/m 2；或BMI大於40 kg/m 2-   對於可能的群組： i.  僅群組1：當前或自篩選起4週內用沙庫巴曲/纈沙坦治療 ii. 僅群組2：當前或自篩選起4週內用ACEi或ARB治療。作為沙庫巴曲/纈沙坦的一部分的纈沙坦並不是排除因素。
評估： -   功效評估 i.  脈搏壓 ii. 臨床充血評分 iii.      NYHA分級 -   藥效學評估： i.  血壓 ii. 血漿和尿液cGMP -   藥物動力學評估： i.  血液中抗體PK的評估
臨床充血評分範圍可為0至16，並將如下表5中所述進行計算。 [ 表 5] . 臨床充血評分
夜間陣發性呼吸困難 用力時呼吸困難 端坐呼吸 頸靜脈擴張 周圍性水腫 肺部聽診囉音
不存在 0 0 0 0 0 0
存在 1 如果存在： 如果存在： 如果存在： 如果存在： 如果存在：
   輕度：1 1個枕頭（墊高10 cm）：1 ＜ 6 cm：1 輕微/腳和腳踝：1 小於1/3：1
   中度：2 2個枕頭（墊高20 cm）：2 6至9 cm：2 中度/至小腿或大腿：2 1/3至2/3：2
   重度：3 ＞ 2個枕頭（墊高 ＞ 20 cm）：3 ＞ 9 cm：3 明顯/至骶骨：3 ＞ 2/3：3
脈搏壓（PP）係動脈僵硬度的指標並將計算為PP = 收縮壓（SBP）- 舒張壓（DBP）。將根據血壓測量計算PP，血壓測量作為整個研究期間生命徵象評估的一部分進行。 實例3：抗NPR-1抗體在頑固性高血壓患者中的功效、安全性、耐受性和劑量探索研究
下文描述了在頑固性高血壓患者中進行的計畫的多中心、隨機化、雙盲、平行組、20週劑量探索研究，以評價抗NPR1抗體的功效、安全性和耐受性。
在頑固性高血壓（rHTN）患者中的本項研究將評價四種劑量的抗NPR1抗體（30 mg、60 mg、120 mg和240 mg；將每4週（q4w）作為皮下（SC）注射投與一次）相較於安慰劑的功效、安全性和耐受性。因為所有研究參與者都將為rHTN患者，所以將在由國際HTN治療指南推薦的最大耐受背景抗高血壓療法（即，苯噻類或類苯噻類利尿劑、血管收縮素轉化酶抑制劑（ACEI）或血管收縮素受體阻斷劑（ARB）和長效二氫吡啶鈣離子通道阻斷劑（CCB））的基礎上給予研究治療。將大約170名參與者隨機分配至以下五個治療組之一,以達到試驗結束時1 : 1 : 1 : 1 : 1的最終比例： -   安慰劑每4週SC，持續12週 -   抗NPR1抗體30 mg每4週SC，持續12週（劑量水平1） -   抗NPR1抗體60 mg每4週SC，持續12週（劑量水平2） -   抗NPR1抗體120 mg每4週SC，持續12週（劑量水平3） -   隨機化訪視時抗NPR1抗體120 mg SC，然後在第4週和第8週時240 mg SC（劑量水平4）
總體研究設計的圖示包括在圖12中。
將在本研究中添加本方案的第二階段，以在確定與安慰劑相比的劑量響應後，評價抗NPR1抗體與活性對照藥物相比的功效和安全性。在本研究的第二階段，將以雙盲方式對基於研究劑量探索階段（第1階段）確定的抗NPR1抗體特定劑量和螺內酯50 mg每日一次持續12週進行比較。
本計畫的研究包括四個階段： -   篩選期（大約7天） -   持續大約2週的單盲安慰劑磨合期 -   12週雙盲、安慰劑對照、平行組治療期。 -   8週安全性隨訪期
關鍵入選標準 -   年齡≥ 18歲的男性和女性參與者。 -   參與研究前簽署知情同意書。 -   篩選（訪視1）時明顯的rHTN，定義為未得到控制的BP，診室msSBP ≥ 145 mmHg，儘管使用了不同類別的三種抗高血壓藥（尤其是ACEI/ARB、長效二氫吡啶CCB和苯噻類或類苯噻類利尿劑）以穩定（即，≥ 4週無變化）的、最大耐受劑量進行了治療。 -   在用最大耐受劑量的ACEI/ARB、長效二氫吡啶CCB和苯噻類或類苯噻類利尿劑治療的磨合期結束訪視（訪視30）時平均24 h SBP ≥ 135 mmHg（藉由ABPM測量）。
關鍵排除標準 -   訪視20或訪視30時，診室msSBP ＜ 140 mmHg，或者磨合期結束訪視（訪視30）時，診室msSBP ≥ 180 mmHg或診室msDBP ≥ 110 mmHg，或者，磨合期結束（訪視30）時，24 h平均SBP ≥ 170 mmHg或24 h平均DBP ≥ 105 mmHg（藉由ABPM測量）。 -   已知的繼發性高血壓（未接受CPAP療法（面罩或鼻腔裝置）的中度至重度睡眠呼吸暫停、腎血管性高血壓、原發性醛固酮過多症、嗜鉻細胞瘤、庫欣症候群、主動脈縮窄或其他繼發性高血壓原因）病史。 -   在篩選（訪視1）或磨合期結束訪視（訪視30）時使用CKD-Epi公式得出的GFR估算值＜ 30 mL/min/1.73m2。 -   篩選或磨合期結束訪視（訪視30）時血清鉀＞ 5.0 mmol/L（或等效血漿鉀值）。 -   當前進行鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA）療法或在篩選前4週內接受過MRA療法。 -   根據研究者的判斷，在篩選的6個月內臨床上顯著的心律不整（例如，室性心動過速）、高級AV阻滯（例如，在沒有心律調節器的情況下Mobitz II型和三度AV阻滯）。 -   在篩選（訪視1）前4週內接受了除三重背景抗高血壓療法的CCB、ACEI/ARB和苯噻類/類苯噻類利尿劑組分之外的任何抗高血壓藥物，包括沙庫巴曲/纈沙坦。只有β阻斷劑和前列腺特異性α阻斷劑（例如，坦索羅辛）正分別用於非高血壓適應症和良性前列腺肥大時，才允許接受該等藥物的參與者參加該研究。
所描述的研究的目的和終點見表6。 [ 表 6] . 目的和終點
目的 終點
主要目的 主要目的之終點
● 評價抗NPR1抗體30 mg SC q4w、60 mg SC q4w、120 mg SC q4w和240 mg SC q4w與安慰劑相比，在第12週時相對於基線降低平均24 h動態收縮壓（平均24 h SBP）方面的功效和劑量-響應關係。 ● 第12週時平均24 h SBP相對於基線的變化
次要目的 次要目的之終點
● 評價最高抗NPR1抗體劑量與安慰劑相比從基線至第12週降低平均24 h SBP方面的治療效果。 ● 第12週時平均24 h SBP相對於基線的變化
● 表徵抗NPR1抗體30 mg SC q4w、60 mg SC q4w、120 mg SC q4w和240 mg SC q4w與安慰劑相比，在第12週夜間SBP下降方面的劑量-響應關係 ● 第12週時以（夜間平均SBP/白天平均SBP）表示的夜間SBP下降
● 針對第12週時四個抗NPR1抗體劑量水平組相較於安慰劑組的劑量-響應關係，評價實現動態BP控制（即，平均24 h SBP ＜ 130 mmHg且平均24 h DBP ＜ 80 mmHg）的參與者比例。 ● 第12週時實現血壓控制（定義為平均24 h SBP ＜ 130 mmHg且平均24 h DBP ＜ 80 mmHg）的參與者比例
● 評價抗NPR1抗體方案在12週治療和包括安全性隨訪的20週研究期間的安全性和耐受性。 ● 至治療/研究結束（EOT/EOS）時的不良事件、安全性實驗室參數和生命徵象
另外的目的 另外的目的之終點
● 評估第12週時抗NPR1抗體劑量方案與安慰劑相比實現診室BP控制（基於如下定義的診室BP：平均坐位收縮BP（msSBP）＜ 135 mmHg且平均坐位舒張BP（msDBP）＜ 80 mmHg）的參與者比例 ● 第12週時實現診室BP控制（定義為診室msSBP ＜ 135 mmHg且msDBP ＜ 80 mmHg）的參與者比例
● 評估第12週時抗NPR1抗體劑量方案與安慰劑相比實現居家BP控制（基於如下定義的居家BP：平均每週收縮BP（mwSBP）＜ 130 mmHg且平均每週舒張BP（mwDBP）＜ 80 mmHg）的參與者比例。 ● 第12週時實現居家BP控制（定義為居家mwSBP ＜ 130 mmHg且mwDBP ＜ 80 mmHg）的參與者比例
● 表徵四種抗NPR1抗體給藥方案與安慰劑相比在第12週時降低平均24 h DBP、診室msSBP、診室msDBP、居家mwSBP和居家mwDBP方面的劑量-響應關係。 ● 第12週時平均24 h DBP、診室msSBP、診室msDBP、居家mwSBP和居家mwDBP相對於基線的變化
● 比較抗NPR1抗體的四個劑量組與安慰劑在指定時間點上的給藥時間間隔期間動態SBP、動態DBP、平均坐位SBP（msSBP）、平均坐位DBP（msDBP）、居家SBP（hSBP）和居家DBP（hDBP）的特徵 ● 動態SBP和動態DBP測量值的AUC（曲線下面積）； msSBP和msDBP測量值的AUC； 居家SBP和居家DBP測量值的AUC。
● 表徵抗NPR1抗體方案與安慰劑相比在第12週時降低白天和夜間平均SBP/平均DBP方面的劑量-響應關係 ● 第12週時白天和夜間平均SBP和平均DBP相對於基線的變化
● 探索第12週時四種劑量的抗NPR1抗體與安慰劑相比的夜間DBP下降響應 ● 第12週時以（夜間平均DBP/白天平均DBP）表示的夜間DBP下降
● 探索第9週和第12週時四種劑量的抗NPR1抗體和安慰劑的峰谷比（使用ABPM） ● 基線、第9週和第12週時24小時動態、白天和夜間SBP/DBP測量值
● 在rHTN參與者中探索抗NPR1抗體的藥物動力學（PK）特性 ● 群體PK分析，包括數學模型和參數
● 藉由評估抗藥抗體評價抗NPR1抗體的免疫原性 ● 檢測免疫響應標誌物，包括抗藥抗體（ADA）
● 評估治療方案對高血壓和/或心血管疾病相關生物標誌物相對於基線的變化的影響 ● 第12週時生物標誌物（包括但不限於cGMP、醛固酮、腎素、NT-proBNP）相對於基線的變化
● 評估四種抗NPR1抗體劑量與安慰劑相比在雙盲治療期和安全性隨訪期的總體動態SBP/DBP、msSBP/msDBP、居家SBP/DBP測量值（依據平均值） ● 計畫的評估訪視時的動態SBP/DBP、msSBP/msDBP、居家SBP/DBP
無
[圖1]：在健康參與者中探索安全性、耐受性和藥物動力學的首次人體（FIH）單次遞增劑量（SAD）研究的圖示。
[圖2]：含有FIH SAD研究中的參與者的人口統計學和基線特徵的圖表，其中呈現了中期分析數據。
[圖3]：含有關於FIH SAD研究中的非日本血統參與者的安全性和耐受性結果的圖表，其中呈現了中期分析數據。N = 參與者數量；nE = 該類別中AE的數量；nS = 該類別中有至少一種AE的參與者數量；%基於參與者數量。
[圖4]：含有關於FIH SAD研究中的日本血統參與者的安全性和耐受性結果的圖表，其中呈現了中期分析數據。N = 參與者數量；nE = 該類別中AE的數量；nS = 該類別中有至少一種AE的參與者數量；%基於參與者數量。
[圖5]：對非日本血統群組單次皮下給藥1 mg至240 mg後和日本血統240 mg劑量群組單次皮下給藥後抗NPR1抗體的血清濃度的圖示。Tmax經測定為4-10天，120 mg和240 mg下的半衰期（T1/2）經測定為15-23天。
[圖6]：單次皮下投與30 mg、60 mg、120 mg和240 mg抗NPR1抗體後隨時間推移的來自非日本血統群組中期分析結果的血漿cGMP水平（ng/mL）的圖示（相較於安慰劑結果）。
[圖7]：單次皮下投與30 mg、60 mg、120 mg和240 mg抗NPR1抗體後隨時間推移的來自非日本血統群組中期分析結果的24 h ABPM SBP（收縮壓）CFB（mmHG）的圖示（相較於安慰劑結果）。
[圖8]：單次皮下投與30 mg、60 mg、120 mg和240 mg抗NPR1抗體後隨時間推移的來自非日本血統群組中期分析結果的24 h ABPM DBP（舒張壓）CFB（mmHG）的圖示（相較於安慰劑結果）。
[圖9]：單次皮下投與30 mg、60 mg、120 mg和240 mg抗NPR1抗體後隨時間推移的來自非日本血統群組中期分析結果的24 h ABPM心跳率（HR）CFB（每分鐘心跳次數；bpm）的圖示（相較於安慰劑結果）。
[圖10]：在射出分率降低（HFrEF）或射出分率輕度降低（HFmrEF）的心臟衰竭參與者中進行的安全性和耐受性研究的群組1的圖示。
[圖11]：在射出分率降低（HFrEF）或射出分率輕度降低（HFmrEF）的心臟衰竭參與者中進行的安全性和耐受性研究的群組2的圖示。
[圖12]：頑固性高血壓患者中抗NPR-1抗體的功效、安全性、耐受性和劑量探索研究的圖示。ABPM = 動態血壓監測；平均24 h SBP = 平均動態收縮壓（基於24 h動態血壓監測）；msSBP = 平均坐位收縮壓（基於診室評估）；SC = 皮下；WOCBP = 具有生育能力的女性。
無
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Claims (52)

  1. 一種在有需要的受試者中治療與利尿鈉肽受體1（NPR1）活性相關的障礙或疾病之方法，該方法包括向該受試者投與約10 mg至約700 mg抗NPR1抗體或其抗原結合片段。
  2. 如請求項1所述之方法，其中該與利尿鈉肽受體活性相關的障礙或疾病係心血管障礙。
  3. 如請求項2所述之方法，其中該心血管障礙選自：高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病（CAD）、缺血性心臟病（IHD）、二尖瓣狹窄和反流、心絞痛、肥厚性心肌症、糖尿病心肌症、室上性和室性心律不整、心律不齊、心房震顫（AF）、新發心房震顫、復發性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定和心肌梗塞（MI）。
  4. 如請求項2或請求項3所述之方法，其中該心血管障礙係心臟衰竭。
  5. 如請求項4所述之方法，其中該心臟衰竭選自射出分率降低的心臟衰竭（HFrEF）、射出分率中間值的心臟衰竭或射出分率輕度降低的心臟衰竭（HFmrEF）、射出分率保留的心臟衰竭（HFpEF）、急性心肌梗塞後心臟衰竭或急性失代償性心臟衰竭。
  6. 如請求項4或請求項5所述之方法，其中該心臟衰竭係射出分率降低的心臟衰竭（HFrEF）。
  7. 如請求項2或請求項3所述之方法，其中該心血管障礙係高血壓。
  8. 如請求項7所述之方法，其中該高血壓選自頑固性高血壓、高血壓心臟病、肺高血壓、單純收縮期高血壓和肺動脈高血壓。
  9. 如請求項7或請求項8所述之方法，其中該高血壓係頑固性高血壓。
  10. 如請求項1-9中任一項所述之方法，其中該抗NPR1抗體或其抗原結合片段包含選自以下的三個重鏈互補決定區（HCDR1、HCDR2和HCDR3）和三個輕鏈互補決定區（LCDR1、LCDR2和LCDR3）： (I) SEQ ID NO: 4（HCDR1）、SEQ ID NO: 5（HCDR2）、SEQ ID NO: 6（HCDR3）、SEQ ID NO: 17（LCDR1）、SEQ ID NO: 18（LCDR2）和SEQ ID NO: 19（LCDR3）； (II) SEQ ID NO: 7（HCDR1）、SEQ ID NO: 5（HCDR2）、SEQ ID NO: 6（HCDR3）、SEQ ID NO: 17（LCDR1）、SEQ ID NO: 18（LCDR2）和SEQ ID NO: 19（LCDR3）； (III) SEQ ID NO: 8（HCDR1）、SEQ ID NO: 9（HCDR2）、SEQ ID NO: 6（HCDR3）、SEQ ID NO: 20（LCDR1）、SEQ ID NO: 21（LCDR2）和SEQ ID NO: 22（LCDR3）；或 (IV) SEQ ID NO: 10（HCDR1）、SEQ ID NO: 11（HCDR2）、SEQ ID NO: 12（HCDR3）、SEQ ID NO: 23（LCDR1）、SEQ ID NO: 21（LCDR2）和SEQ ID NO: 19（LCDR3）。
  11. 如請求項1-10中任一項所述之方法，其中該抗NPR1抗體或其抗原結合片段包含： (a) 含有SEQ ID NO: 13的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO: 24的胺基酸序列的輕鏈可變區；或 (b) 含有SEQ ID NO: 28的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO: 24的胺基酸序列的輕鏈可變區。
  12. 如請求項1-11中任一項所述之方法，其中該抗NPR1抗體或其抗原結合片段包含： (a) 含有SEQ ID NO: 15的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO: 26的胺基酸序列的輕鏈；或 (b) 含有SEQ ID NO: 30的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO: 26的胺基酸序列的輕鏈。
  13. 如請求項1-9中任一項所述之方法，其中該抗NPR1抗體或其抗原結合片段包含選自以下的三個重鏈互補決定區（HCDR1、HCDR2和HCDR3）和三個輕鏈互補決定區（LCDR1、LCDR2和LCDR3）： (I) SEQ ID NO: 4（HCDR1）、SEQ ID NO: 5（HCDR2）、SEQ ID NO: 6（HCDR3）、SEQ ID NO: 17（LCDR1）、SEQ ID NO: 18（LCDR2）和SEQ ID NO: 34（LCDR3）； (II) SEQ ID NO: 7（HCDR1）、SEQ ID NO: 5（HCDR2）、SEQ ID NO: 6（HCDR3）、SEQ ID NO: 17（LCDR1）、SEQ ID NO: 18（LCDR2）和SEQ ID NO: 34（LCDR3）； (III) SEQ ID NO: 8（HCDR1）、SEQ ID NO: 9（HCDR2）、SEQ ID NO: 6（HCDR3）、SEQ ID NO: 20（LCDR1）、SEQ ID NO: 21（LCDR2）和SEQ ID NO: 35（LCDR3）；或 (IV) SEQ ID NO: 10（HCDR1）、SEQ ID NO: 11（HCDR2）、SEQ ID NO: 12（HCDR3）、SEQ ID NO: 23（LCDR1）、SEQ ID NO: 21（LCDR2）和SEQ ID NO: 34（LCDR3）。
  14. 如請求項1-9或13中任一項所述之方法，其中該抗NPR1抗體或其抗原結合片段包含： (a) 含有SEQ ID NO: 13的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO: 36的胺基酸序列的輕鏈可變區；或 (b) 含有SEQ ID NO: 28的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO: 36的胺基酸序列的輕鏈可變區。
  15. 如請求項1-9、13或14中任一項所述之方法，其中該抗NPR1抗體或其抗原結合片段包含： (a) 含有SEQ ID NO: 15的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO: 38的胺基酸序列的輕鏈；或 (b) 含有SEQ ID NO: 30的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO: 38的胺基酸序列的輕鏈。
  16. 如請求項1-15中任一項所述之方法，其中該抗NPR1抗體或其抗原結合片段係治療性的。
  17. 如請求項1-16中任一項所述之方法，其中該抗原結合片段選自由以下組成之群組：Fab、Fabʹ、F(abʹ) 2、Fv和單鏈可變片段（scFv）。
  18. 如請求項1-17中任一項所述之方法，其中向該受試者投與約60 mg、約120 mg、約240 mg、約450 mg或約600 mg該抗NPR1抗體或其抗原結合片段。
  19. 如請求項1-18中任一項所述之方法，其中向該受試者投與約120 mg或約240 mg該抗NPR1抗體或其抗原結合片段。
  20. 如請求項1-19中任一項所述之方法，其中正在向該受試者投與一或多種另外的治療活性劑。
  21. 如請求項1-20中任一項所述之方法，其中該一或多種另外的治療活性劑選自ACE（血管收縮素轉化酶）抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑（ARB）、腦啡肽酶抑制劑、β阻斷劑、利尿劑、鈣離子通道阻斷劑、強心苷、鈉-葡萄糖協同運輸蛋白2抑制劑（SGLT2i）、血管收縮素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNi）、皮質類固醇、白三烯修飾劑、支氣管擴張劑、β-腎上腺素受體拮抗劑、碳酸酐酶抑制劑、α2-腎上腺素受體促效劑、擬副交感神經藥、前列腺素類似物、rho激酶抑制劑、細胞療法、心臟特異性肌凝蛋白活化劑及其組合。
  22. 如請求項1-21中任一項所述之方法，其中該一或多種另外的治療活性劑係ACE（血管收縮素轉化酶）抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑（ARB）、β阻斷劑、利尿劑或其組合。
  23. 如請求項1-22中任一項所述之方法，其中該一或多種另外的治療活性劑選自伊那拉普利、貝那普利、硫甲丙脯酸、福辛普利、賴諾普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利、纈沙坦、阿齊沙坦、坎地沙坦、依普沙坦、艾比沙坦、洛沙坦、奧美沙坦、替米沙坦、沙庫巴曲、比索洛爾、卡維地洛、心得安、美托洛爾、酒石酸美托洛爾、琥珀酸美托洛爾、苯噻類利尿劑、亨氏環利尿劑、保鉀利尿劑、胺氯地平、氯維地平、迪太贊、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼索地平、維拉帕米、洋地黃苷、卡格列淨、達格列淨、恩格列淨、索格列淨、埃格列淨、氯苯噻、氯薩利酮、氫氯苯噻、吲達帕胺、美托拉宗、布美他尼、埃酒克林酸、呋塞米、托拉塞米、阿米洛利、依普利酮、非奈利酮、螺內酯、胺苯喋啶、長葉毛地黃苷、氟替皮質醇、布地奈德、莫美他松、倍氯米松、環索奈德、糠酸氟替皮質醇、強體松、甲潑尼龍、蒙特魯卡斯特、紮魯司特、齊留通、長效β促效劑、短效β促效劑、茶鹼、異丙托銨、沙美特羅、福莫特羅、沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、噻嗎洛爾、萘丁諾、美替洛爾、卡替洛爾、倍他洛爾、乙醯偶氮胺、多佐胺、布林佐胺、醋甲唑胺、溴莫尼定、安普樂定、擬膽鹼藥、拉坦前列素、拉坦前列素硝酸酯、曲伏前列素、比馬前列素、他氟前列素、奧美卡地美卡比、同種異體細胞療法rexlemestrocel-L（REVASCOR®）、CardiAMP™細胞療法、奈塔舒地爾、利帕舒地爾及其組合。
  24. 如請求項1-23中任一項所述之方法，其中向該受試者皮下投與該抗NPR1抗體或其抗原結合片段。
  25. 如請求項1-24中任一項所述之方法，其中該抗NPR1抗體或其抗原結合片段約每週一次、每2週一次、約每3週一次、約每4週一次、約每5週一次、約每6週一次、約每7週一次、約每8週一次、約每9週一次、約每10週一次、約每11週一次或約每12週一次進行投與。
  26. 如請求項1-25中任一項所述之方法，其中該抗NPR1抗體或其抗原結合片段約每4週投與一次。
  27. 一種抗NPR1抗體或其抗原結合片段，用於在治療有需要的受試者的與利尿鈉肽受體活性相關的障礙或疾病之方法中使用，其中提供該抗NPR1抗體或其抗原結合片段用於以約10 mg至約700 mg範圍內的劑量投與。
  28. 如請求項27所述使用的抗NPR1抗體或其抗原結合片段，其中該與利尿鈉肽受體活性相關的障礙或疾病係心血管障礙。
  29. 如請求項28所述使用的抗NPR1抗體或其抗原結合片段，其中該心血管障礙選自：高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病（CAD）、缺血性心臟病（IHD）、二尖瓣狹窄和反流、心絞痛、肥厚性心肌症、糖尿病心肌症、室上性和室性心律不整、心律不齊、心房震顫（AF）、新發心房震顫、復發性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定和心肌梗塞（MI）。
  30. 如請求項28或請求項29所述使用的抗NPR1抗體或其抗原結合片段，其中該心血管障礙係心臟衰竭。
  31. 如請求項30所述使用的抗NPR1抗體或其抗原結合片段，其中該心臟衰竭選自射出分率降低的心臟衰竭（HFrEF）、射出分率中間值的心臟衰竭或射出分率輕度降低的心臟衰竭、射出分率保留的心臟衰竭（HFpEF）、急性心肌梗塞後心臟衰竭或急性失代償性心臟衰竭。
  32. 如請求項30或請求項31所述使用的抗NPR1抗體或其抗原結合片段，其中該心臟衰竭係射出分率降低的心臟衰竭（HFrEF）。
  33. 如請求項28或請求項29所述使用的抗NPR1抗體或其抗原結合片段，其中該心血管障礙係高血壓。
  34. 如請求項33所述使用的抗NPR1抗體或其抗原結合片段，其中該高血壓選自頑固性高血壓、高血壓心臟病、肺高血壓、單純收縮期高血壓和肺動脈高血壓。
  35. 如請求項33或請求項34所述使用的抗NPR1抗體或其抗原結合片段，其中該高血壓係頑固性高血壓。
  36. 如請求項27-35所述使用的抗NPR1抗體或其抗原結合片段，其中該抗NPR1抗體或其抗原結合片段包含選自以下的三個重鏈互補決定區（HCDR1、HCDR2和HCDR3）和三個輕鏈互補決定區（LCDR1、LCDR2和LCDR3）： (I) SEQ ID NO: 4（HCDR1）、SEQ ID NO: 5（HCDR2）、SEQ ID NO: 6（HCDR3）、SEQ ID NO: 17（LCDR1）、SEQ ID NO: 18（LCDR2）和SEQ ID NO: 19（LCDR3）； (II) SEQ ID NO: 7（HCDR1）、SEQ ID NO: 5（HCDR2）、SEQ ID NO: 6（HCDR3）、SEQ ID NO: 17（LCDR1）、SEQ ID NO: 18（LCDR2）和SEQ ID NO: 19（LCDR3）； (III) SEQ ID NO: 8（HCDR1）、SEQ ID NO: 9（HCDR2）、SEQ ID NO: 6（HCDR3）、SEQ ID NO: 20（LCDR1）、SEQ ID NO: 21（LCDR2）和SEQ ID NO: 22（LCDR3）；或 (IV) SEQ ID NO: 10（HCDR1）、SEQ ID NO: 11（HCDR2）、SEQ ID NO: 12（HCDR3）、SEQ ID NO: 23（LCDR1）、SEQ ID NO: 21（LCDR2）和SEQ ID NO: 19（LCDR3）。
  37. 如請求項27-36所述使用的抗NPR1抗體或其抗原結合片段，其中該抗NPR1抗體或其抗原結合片段包含： (a) 含有SEQ ID NO: 13的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO: 24的胺基酸序列的輕鏈可變區；或 (b) 含有SEQ ID NO: 28的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO: 24的胺基酸序列的輕鏈可變區。
  38. 如請求項27-37所述使用的抗NPR1抗體或其抗原結合片段，其中該抗NPR1抗體或其抗原結合片段包含： (a) 含有SEQ ID NO: 15的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO: 26的胺基酸序列的輕鏈；或 (b) 含有SEQ ID NO: 30的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO: 26的胺基酸序列的輕鏈。
  39. 如請求項27-35所述使用的抗NPR1抗體或其抗原結合片段，其中該抗NPR1抗體或其抗原結合片段包含選自以下的三個重鏈互補決定區（HCDR1、HCDR2和HCDR3）和三個輕鏈互補決定區（LCDR1、LCDR2和LCDR3）： (I) SEQ ID NO: 4（HCDR1）、SEQ ID NO: 5（HCDR2）、SEQ ID NO: 6（HCDR3）、SEQ ID NO: 17（LCDR1）、SEQ ID NO: 18（LCDR2）和SEQ ID NO: 34（LCDR3）； (II) SEQ ID NO: 7（HCDR1）、SEQ ID NO: 5（HCDR2）、SEQ ID NO: 6（HCDR3）、SEQ ID NO: 17（LCDR1）、SEQ ID NO: 18（LCDR2）和SEQ ID NO: 34（LCDR3）； (III) SEQ ID NO: 8（HCDR1）、SEQ ID NO: 9（HCDR2）、SEQ ID NO: 6（HCDR3）、SEQ ID NO: 20（LCDR1）、SEQ ID NO: 21（LCDR2）和SEQ ID NO: 35（LCDR3）；或 (IV) SEQ ID NO: 10（HCDR1）、SEQ ID NO: 11（HCDR2）、SEQ ID NO: 12（HCDR3）、SEQ ID NO: 23（LCDR1）、SEQ ID NO: 21（LCDR2）和SEQ ID NO: 34（LCDR3）。
  40. 如請求項27-35或39所述使用的抗NPR1抗體或其抗原結合片段，其中該抗NPR1抗體或其抗原結合片段包含： (a) 含有SEQ ID NO: 13的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO: 36的胺基酸序列的輕鏈可變區；或 (b) 含有SEQ ID NO: 28的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO: 36的胺基酸序列的輕鏈可變區。
  41. 如請求項27-35、39或40所述使用的抗NPR1抗體或其抗原結合片段，其中該抗NPR1抗體或其抗原結合片段包含： (a) 含有SEQ ID NO: 15的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO: 38的胺基酸序列的輕鏈；或 (b) 含有SEQ ID NO: 30的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO: 38的胺基酸序列的輕鏈。
  42. 如請求項27-41所述使用的抗NPR1抗體或其抗原結合片段，其中該抗NPR1抗體或其抗原結合片段係治療性的。
  43. 如請求項27-42所述使用的抗NPR1抗體或其抗原結合片段，其中該抗原結合片段選自由以下組成之群組：Fab、Fabʹ、F(abʹ) 2、Fv和單鏈可變片段（scFv）。
  44. 如請求項27-43所述使用的抗NPR1抗體或其抗原結合片段，其中向該受試者投與約60 mg、約120 mg、約240 mg、約450 mg或約600 mg該抗NPR1抗體或其抗原結合片段。
  45. 如請求項27-44所述使用的抗NPR1抗體或其抗原結合片段，其中向該受試者投與約60 mg、約120 mg或約240 mg該抗NPR1抗體或其抗原結合片段。
  46. 如請求項27-45所述使用的抗NPR1抗體或其抗原結合片段，其中正在向該受試者投與一或多種另外的治療活性劑。
  47. 如請求項27-46所述使用的抗NPR1抗體或其抗原結合片段，其中該一或多種另外的治療活性劑選自ACE（血管收縮素轉化酶）抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑（ARB）、腦啡肽酶抑制劑、β阻斷劑、利尿劑、鈣離子通道阻斷劑、強心苷、鈉-葡萄糖協同運輸蛋白2抑制劑（SGLT2i）、血管收縮素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNi）、皮質類固醇、白三烯修飾劑、支氣管擴張劑、β-腎上腺素受體拮抗劑、碳酸酐酶抑制劑、α2-腎上腺素受體促效劑、擬副交感神經藥、前列腺素類似物、rho激酶抑制劑、細胞療法、心臟特異性肌凝蛋白活化劑及其組合。
  48. 如請求項27-47所述使用的抗NPR1抗體或其抗原結合片段，其中該一或多種另外的治療活性劑係ACE（血管收縮素轉化酶）抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑（ARB）、β阻斷劑、利尿劑或其組合。
  49. 如請求項27-48所述使用的抗NPR1抗體或其抗原結合片段，其中該一或多種另外的治療活性劑選自伊那拉普利、貝那普利、硫甲丙脯酸、福辛普利、賴諾普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利、纈沙坦、阿齊沙坦、坎地沙坦、依普沙坦、艾比沙坦、洛沙坦、奧美沙坦、替米沙坦、沙庫巴曲、比索洛爾、卡維地洛、心得安、美托洛爾、酒石酸美托洛爾、琥珀酸美托洛爾、苯噻類利尿劑、亨氏環利尿劑、保鉀利尿劑、胺氯地平、氯維地平、迪太贊、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼索地平、維拉帕米、洋地黃苷、卡格列淨、達格列淨、恩格列淨、索格列淨、埃格列淨、氯苯噻、氯薩利酮、氫氯苯噻、吲達帕胺、美托拉宗、布美他尼、埃酒克林酸、呋塞米、托拉塞米、阿米洛利、依普利酮、非奈利酮、螺內酯、胺苯喋啶、長葉毛地黃苷、氟替皮質醇、布地奈德、莫美他松、倍氯米松、環索奈德、糠酸氟替皮質醇、強體松、甲潑尼龍、蒙特魯卡斯特、紮魯司特、齊留通、長效β促效劑、短效β促效劑、茶鹼、異丙托銨、沙美特羅、福莫特羅、沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、噻嗎洛爾、萘丁諾、美替洛爾、卡替洛爾、倍他洛爾、乙醯偶氮胺、多佐胺、布林佐胺、醋甲唑胺、溴莫尼定、安普樂定、擬膽鹼藥、拉坦前列素、拉坦前列素硝酸酯、曲伏前列素、比馬前列素、他氟前列素、奧美卡地美卡比、同種異體細胞療法rexlemestrocel-L（REVASCOR®）、CardiAMP™細胞療法、奈塔舒地爾、利帕舒地爾及其組合。
  50. 如請求項27-49所述使用的抗NPR1抗體或其抗原結合片段，其中向該受試者皮下投與該抗NPR1抗體或其抗原結合片段。
  51. 如請求項27-50所述使用的抗NPR1抗體或其抗原結合片段，其中該抗NPR1抗體或其抗原結合片段約每週一次、每2週一次、約每3週一次、約每4週一次、約每5週一次、約每6週一次、約每7週一次、約每8週一次、約每9週一次、約每10週一次、約每11週一次或約每12週一次進行投與。
  52. 如請求項27-51所述使用的抗NPR1抗體或其抗原結合片段，其中該抗NPR1抗體或其抗原結合片段約每4週投與一次。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4458066A (en) 1980-02-29 1984-07-03 University Patents, Inc. Process for preparing polynucleotides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
DE3572982D1 (en) 1984-03-06 1989-10-19 Takeda Chemical Industries Ltd Chemically modified lymphokine and production thereof
GB8601597D0 (en) 1986-01-23 1986-02-26 Wilson R H Nucleotide sequences
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
JP3101690B2 (ja) 1987-03-18 2000-10-23 エス・ビィ・２・インコーポレイテッド 変性抗体の、または変性抗体に関する改良
GB8717430D0 (en) 1987-07-23 1987-08-26 Celltech Ltd Recombinant dna product
US5677425A (en) 1987-09-04 1997-10-14 Celltech Therapeutics Limited Recombinant antibody
GB8725529D0 (en) 1987-10-30 1987-12-02 Delta Biotechnology Ltd Polypeptides
GB8809129D0 (en) 1988-04-18 1988-05-18 Celltech Ltd Recombinant dna methods vectors and host cells
ATE135370T1 (de) 1988-12-22 1996-03-15 Kirin Amgen Inc Chemisch modifizierte granulocytenkolonie erregender faktor
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
SE509359C2 (sv) 1989-08-01 1999-01-18 Cemu Bioteknik Ab Användning av stabiliserade protein- eller peptidkonjugat för framställning av ett läkemedel
US5714350A (en) 1992-03-09 1998-02-03 Protein Design Labs, Inc. Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region
CA2118508A1 (en) 1992-04-24 1993-11-11 Elizabeth S. Ward Recombinant production of immunoglobulin-like domains in prokaryotic cells
ES2162823T5 (es) 1992-08-21 2010-08-09 Vrije Universiteit Brussel Inmunoglobulinas desprovistas de cadenas ligeras.
AU691811B2 (en) 1993-06-16 1998-05-28 Celltech Therapeutics Limited Antibodies
US5641870A (en) 1995-04-20 1997-06-24 Genentech, Inc. Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification
US6121022A (en) 1995-04-14 2000-09-19 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US6277375B1 (en) 1997-03-03 2001-08-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Immunoglobulin-like domains with increased half-lives
WO1998052976A1 (en) 1997-05-21 1998-11-26 Biovation Limited Method for the production of non-immunogenic proteins
WO1998056915A2 (en) 1997-06-12 1998-12-17 Research Corporation Technologies, Inc. Artificial antibody polypeptides
US6194551B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
EP2261229A3 (en) 1998-04-20 2011-03-23 GlycArt Biotechnology AG Glycosylation engineering of antibodies for improving antibody-dependent cellular cytotoxicity
CA2359067C (en) 1999-01-15 2017-03-14 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
EP2264166B1 (en) 1999-04-09 2016-03-23 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Method for controlling the activity of immunologically functional molecule
CA2441903C (en) 2000-05-26 2012-07-31 National Research Council Of Canada Single-domain brain-targeting antibody fragments derived from llama antibodies
ATE440959T1 (de) 2000-06-28 2009-09-15 Glycofi Inc Verfahren für die herstellung modifizierter glykoproteine
ATE430580T1 (de) 2001-10-25 2009-05-15 Genentech Inc Glycoprotein-zusammensetzungen
CA2745288A1 (en) 2008-12-03 2010-06-10 Alisa Kabcenell Antibodies for guanylyl cyclase receptors
AR083847A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Novartis Ag Variantes de fc (fragmento constante) silenciosas de los anticuerpos anti-cd40
AU2019368196A1 (en) 2018-10-23 2021-03-18 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-NPR1 antibodies and uses thereof
UY38747A (es) 2019-06-12 2021-01-29 Novartis Ag Anticuerpos de receptor de péptido natriurético 1 y métodos de uso

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