KR20240022546A

KR20240022546A - 항il-36r 항체 및 그의 사용

Info

Publication number: KR20240022546A
Application number: KR1020247000680A
Authority: KR
Inventors: 시 롱; 홍지앙 수; 웨이 시; 리앙리앙 왕; 첸첸 루
Original assignee: 치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사
Priority date: 2021-06-18
Filing date: 2022-06-17
Publication date: 2024-02-20
Also published as: WO2022262828A8; EP4357361A1; CN117480183A; TW202317626A; CA3221648A1; WO2022262828A1; BR112023026429A2; IL308884A; AU2022291974A1

Abstract

항IL-36R 항체 및 그의 사용을 제공한다. 구체적으로는, IL-36R에 결합하는 마우스, 키메라 또는 인간화 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 제공함과 함께, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 코드하는 핵산 분자 및 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 발현하기 위한 발현 벡터 그리고 숙주 세포도 제공한다. 또한, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 제조 방법 및 IL-36/IL-36R 매개 질환 및 장애의 치료 및 예방을 포함하는 사용 방법을 제공한다.

Description

항IL-36R 항체 및 그의 사용

관련 출원의 참조

본 개시는 2021년 6월 18일에 출원된 제202110675925.6호 중국 특허 출원의 우선권을 주장한다. 상기 출원은 그 전체가 참조에 의해 본 개시에 원용되고, 모든 목적에 사용된다.

본 개시는 단리된 항체에 관한 것이다. 구체적으로는, 본 개시는 IL-36R에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편 및 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.

인터류킨 36(IL-36)은, 인터류킨 1(IL-1) 패밀리의 멤버로서, 3개의 작동성 사이토카인 IL-36α(IL-1F6), IL-36β(IL-1F8) 및 IL-36γ(IL-1F9)와, 1개의 억제성 사이토카인 IL-36Ra를 포함한다. IL-36 수용체(IL-36R)는 IL-36 패밀리 멤버의 공수용체이고, 인터류킨 1 수용체 유사 2(IL1RL2) 또는 IL-1 수용체 관련 단백질 2(IL-1Rrp2)라고도 불린다. IL-36α, IL-36β, IL-36γ는 IL-36R 및 IL-1 수용체 보조 단백질(IL-1RAcP)에 결합함으로써, 마이트젠 활성화 프로테인 키나아제(MAPKs) 및 핵 인자 kappa B(NF-kB) 시그널 전달 경로를 활성화하고, 이펙터 세포의 활성화에 관여하고, 염증성 사이토카인의 발현 및 염증의 발생을 촉진한다.

IL-36α, IL-36β 및 IL-36γ는 주로 피부, 폐, 관절, 장 등의 조직에 분포하고 있고, 단구, 마크로파지, T 림프구, B 림프구, 각화 세포 등의 다양한 세포에 의해 산생된다. IL-36R은 주로 폐, 정소상체 등의 조직에 분포하고 있다. 연구자 등은 범발성 농포성 건선(GPP) 및 심상성 건선으로부터 IL-36을 비로소 발견하고, GPP 및 심상성 건선 병변에 있어서의 IL-36Rα 및 IL-36γmRNA의 과잉 발현을 관찰했다. 몇 가지 연구에서는, IL-36이 건선과 일정한 상관 관계를 갖는 것이 나타나 있다. 예를 들어, 건선에서는 IL-36γ가 Wnt 시그널 전달 경로를 통해 케라티노사이트의 분화를 저해하고, 케라티노사이트의 염증 반응을 유도하는 것이 판명되었다. IL-36γ는 IFN-γ, IL-1β, IL-6 등의 염증 유발성 인자의 산생도 촉진한다(Wang 등(2017), Int J Med Sci, 14:1002-1007). IL-36R 결손 마우스는, 이미퀴모드 유발성 건선 유사 피부염을 발증하지 않는다(Tortola 등(2012), J Clin Invest, 122:3965-3976). 다른 연구 그룹은, IBD 환자의 장점막에서는 IL-36α 및 IL-36γ의 발현 레벨이 높아지고, 장 상피 세포의 케모카인 발현이 유도되고, 하류의 시그널 전달 경로가 활성화되어 염증 반응이 유도되는 것을 확인했다(Nishida 등(2016), Inflamm Bowel Dis, 22:303-314).

따라서, IL-36과 IL-36R의 결합을 차단하고, IL-36/IL-36R 시그널 전달 경로를 저해하는 것은, 다양한 자기 면역 질환이나 염증성 질환의 치료에 있어서 중요한 역할을 한다. Spesolimab(BI655130)은 Boehringer Ingelheim에 의해 개발된, 범발성 농포성 건선(GPP), 장척 농포증(PPP), 크론병(CD) 및 아토피성 피부염(AD)의 치료약인 항IL-36R 모노클로날 항체이고, 임상 제I상 시험에 있어서 GPP 환자의 증상을 대폭으로 개선하는 것이 증명되었다(Bachelez Herve 등(2019), NEJM, 380:981-983). 한편, 이 분야에서는, 예를 들어 IL-36R에 고친화성으로 결합하고, IL-36R 활성을 효과적으로 중화할 수 있는 항체 등, 보다 많은, 보다 우수한 약학적 특성을 갖는 항체가 요구되고 있다.

본 개시는 단리된 항체, 예를 들어 IL-36R(예를 들어, 인간·원숭이 IL-36R)에 결합하는 마우스, 키메라, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 제공한다. 구체적으로는, 본 개시의 항체 또는 그의 항원 결합 단편은, IL-36R(예를 들어, 인간·원숭이 IL-36R)에 고친화성으로 결합하고, IL-36/IL-36R의 상호 작용을 차단할 수 있다.

본 개시의 항체 또는 그의 항원 결합 단편은, IL-36R 단백질의 검출과, 자기 면역 질환, 염증성 질환, 호흡기 질환, 대사 이상이나 암 등의 IL-36/IL-36R 매개 질환 및 장애의 치료 또는 예방을 포함하는 다양한 용도를 갖는다.

일 측면으로서, 본 개시는 단리된 항IL-36R 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 제공한다. 당해 단리된 항IL-36R 항체 또는 그의 항원 결합 단편은, 이하를 포함한다:

i) 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2 및 중쇄 CDR3이고,

(1) 서열번호 1 혹은 85로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 1 혹은 85와 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1과, 서열번호 2로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 2와 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2와, 서열번호 3으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 3과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3;

(2) 서열번호 21 혹은 86으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 21 혹은 86과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1과, 서열번호 22로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 22와 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2와, 서열번호 23으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 23과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3;

(3) 서열번호 45 혹은 88로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 45 혹은 88과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1과, 서열번호 46으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 46과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2와, 서열번호 47로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 47과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3;

(4) 서열번호 53 혹은 89로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 53 혹은 89와 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1과, 서열번호 54로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 54와 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2와, 서열번호 55로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 55와 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3; 또는,

(5) 서열번호 61 또는 90으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 61 또는 90과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1과, 서열번호 62로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 62와 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2와, 서열번호 63으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 63과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3

인 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2 및 중쇄 CDR3,

및/또는,

ii) 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2 및 경쇄 CDR3이고,

(1) 서열번호 4로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 4와 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1과, 서열번호 5로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 5와 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2와, 서열번호 6으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 6과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;

(2) 서열번호 24 혹은 87로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 24 혹은 87과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1과, 서열번호 25로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 25와 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2와, 서열번호 26으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 26과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;

(3) 서열번호 48로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 48과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1과, 서열번호 49로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 49와 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2와, 서열번호 50으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 50과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;

(4) 서열번호 56으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 56과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1과, 서열번호 57로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 57과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2와, 서열번호 58로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 58과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3; 또는,

(5) 서열번호 64로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 64와 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1과, 서열번호 65로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 65와 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2와, 서열번호 66으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 66과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3

인 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2 및 경쇄 CDR3.

몇 가지 실시 형태에 있어서, 상기 항IL-36R 항체 또는 그의 항원 결합 단편은, 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2, 중쇄 CDR3, 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2 및 경쇄 CDR3을 포함하고, 구체적으로는,

(1) 서열번호 1 혹은 85로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 1 혹은 85와 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1과, 서열번호 2로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 2와 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2와, 서열번호 3으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 3과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3과, 서열번호 4로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 4와 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1과, 서열번호 5로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 5와 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2와, 서열번호 6으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 6과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;

(2) 서열번호 21 혹은 86으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 21 혹은 86과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1과, 서열번호 22로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 22와 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2와, 서열번호 23으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 23과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3과, 서열번호 24 혹은 87로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 24 혹은 87과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1과, 서열번호 25로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 25와 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2와, 서열번호 26으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 26과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;

(3) 서열번호 45 혹은 88로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 45 혹은 88과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1과, 서열번호 46으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 46과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2와, 서열번호 47로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 47과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3과, 서열번호 48로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 48과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1과, 서열번호 49로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 49와 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2와, 서열번호 50으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 50과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;

(4) 서열번호 53 혹은 89로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 53 혹은 89와 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1과, 서열번호 54로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 54와 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2와, 서열번호 55로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 55와 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3과, 서열번호 56으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 56과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1과, 서열번호 57로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 57과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2와, 서열번호 58로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 58과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3; 또는,

(5) 서열번호 61 또는 90으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 61 또는 90과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1과, 서열번호 62로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 62와 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2와, 서열번호 63으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 63과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3과, 서열번호 64로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 64와 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1과, 서열번호 65로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 65와 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2와, 서열번호 66으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 66과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 포함한다.

몇 가지 구체적인 실시 형태에 있어서, 상기 서열번호 2의 아미노산 서열은 YIX₁YSGYTYYNPSLKS이고, 상기 서열번호 6의 아미노산 서열은 QQX₂TTSPYT이고[X₁=S 또는 Y, X₂=F 또는 Y], 또한 상기 서열번호 21의 아미노산 서열은 GYX₃FTSYWMN이고, 상기 서열번호 22의 아미노산 서열은 X₄IX₅PYDSETRX₆X₇QKFX₈G이다[X₃=F 또는 Y, X₄=M 또는 Y, X₅=H 또는 Y, X₆=L 또는 Y, X₇=N 또는 A, X₈=K 또는 Q].

몇 가지 구체적인 실시 형태에 있어서, 상기 서열번호 2의 아미노산 서열은 YIX₁YSGYTYYNPSLKS이고, 상기 서열번호 6의 아미노산 서열은 QQX₂TTSPYT이고[i) X1=S 또는 Y, X2=F, 혹은 ii) X1=S 또는 Y, X2=Y], 또한 상기 서열번호 21의 아미노산 서열은 GYX₃FTSYWMN이고, 상기 서열번호 22의 아미노산 서열은 X₄IX₅PYDSETRX₆X₇QKFX₈G이다[i) X₃=F 또는 Y, X₄=M 또는 Y, X₅=H 또는 Y, X₆=L, X₇=N 또는 A, X₈=K, 혹은 ii) X₃=F 또는 Y, X₄=M 또는 Y, X₅=H 또는 Y, X₆=Y, X₇=N 또는 A, X₈=Q].

몇 가지 구체적인 실시 형태에 있어서, 상기 서열번호 2의 아미노산 서열은 YIX₁YSGYTYYNPSLKS이고, 상기 서열번호 6의 아미노산 서열은 QQX₂TTSPYT이고[i) X₁=S 또는 Y, X₂=F, 혹은 ii) X₁=S 또는 Y, X₂=Y], 또한 상기 서열번호 21의 아미노산 서열은 GYX₃FTSYWMN이고, 상기 서열번호 22의 아미노산 서열은 X₄IX₅PYDSETRX₆X₇QKFX₈G이다[i) X₃=F 또는 Y, X₄=M, X₅=H, X₆=L, X₇=N, X₈=K; ii) X₃=F 또는 Y, X₄=M, X₅=H, X₆=Y, X₇=A, X₈=Q; iii) X₃=F 또는 Y, X₄=Y, X₅=H, X₆=Y, X₇=A, X₈=Q; iv) X₃=F 또는 Y, X₄=M, X₅=Y, X₆=Y, X₇=A, X₈=Q; 혹은 v) X₃=F 또는 Y, X₄=M, X₅=H, X₆=L, X₇=A, X₈=K].

일 측면으로서, 본 개시는 서열번호 7, 9, 11, 13, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 51, 59 혹은 67로 표현되는 중쇄 가변 영역에 있어서의 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2 및 중쇄 CDR3, 및/또는 서열번호 15, 17, 19, 39, 41, 43, 52, 60 혹은 68로 표현되는 경쇄 가변 영역에 있어서의 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2 및 경쇄 CDR3을 포함하는 단리된 항IL-36R 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 제공한다.

몇 가지 실시 형태에 있어서, 상기 항IL-36R 항체 또는 그의 항원 결합 단편은,

(1) 서열번호 7로 표현되는 중쇄 가변 영역에 있어서의 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2 및 중쇄 CDR3과, 서열번호 15로 표현되는 경쇄 가변 영역에 있어서의 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2 및 경쇄 CDR3,

(2) 서열번호 9로 표현되는 중쇄 가변 영역에 있어서의 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2 및 중쇄 CDR3과, 서열번호 17로 표현되는 경쇄 가변 영역에 있어서의 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2 및 경쇄 CDR3,

(3) 서열번호 11로 표현되는 중쇄 가변 영역에 있어서의 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2 및 중쇄 CDR3과, 서열번호 17로 표현되는 경쇄 가변 영역에 있어서의 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2 및 경쇄 CDR3,

(4) 서열번호 13으로 표현되는 중쇄 가변 영역에 있어서의 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2 및 중쇄 CDR3과, 서열번호 17로 표현되는 경쇄 가변 영역에 있어서의 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2 및 경쇄 CDR3,

(5) 서열번호 9로 표현되는 중쇄 가변 영역에 있어서의 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2 및 중쇄 CDR3과, 서열번호 19로 표현되는 경쇄 가변 영역에 있어서의 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2 및 경쇄 CDR3,

(6) 서열번호 11로 표현되는 중쇄 가변 영역에 있어서의 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2 및 중쇄 CDR3과, 서열번호 19로 표현되는 경쇄 가변 영역에 있어서의 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2 및 경쇄 CDR3,

(7) 서열번호 13으로 표현되는 중쇄 가변 영역에 있어서의 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2 및 중쇄 CDR3과, 서열번호 19로 표현되는 경쇄 가변 영역에 있어서의 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2 및 경쇄 CDR3,

(8) 서열번호 27로 표현되는 중쇄 가변 영역에 있어서의 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2 및 중쇄 CDR3과, 서열번호 39로 표현되는 경쇄 가변 영역에 있어서의 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2 및 경쇄 CDR3,

(9) 서열번호 29로 표현되는 중쇄 가변 영역에 있어서의 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2 및 중쇄 CDR3과, 서열번호 41로 표현되는 경쇄 가변 영역에 있어서의 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2 및 경쇄 CDR3,

(10) 서열번호 31로 표현되는 중쇄 가변 영역에 있어서의 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2 및 중쇄 CDR3과, 서열번호 41로 표현되는 경쇄 가변 영역에 있어서의 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2 및 경쇄 CDR3,

(11) 서열번호 33으로 표현되는 중쇄 가변 영역에 있어서의 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2 및 중쇄 CDR3과, 서열번호 41로 표현되는 경쇄 가변 영역에 있어서의 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2 및 경쇄 CDR3,

(12) 서열번호 35로 표현되는 중쇄 가변 영역에 있어서의 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2 및 중쇄 CDR3과, 서열번호 41로 표현되는 경쇄 가변 영역에 있어서의 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2 및 경쇄 CDR3,

(13) 서열번호 37로 표현되는 중쇄 가변 영역에 있어서의 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2 및 중쇄 CDR3과, 서열번호 41로 표현되는 경쇄 가변 영역에 있어서의 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2 및 경쇄 CDR3,

(14) 서열번호 29로 표현되는 중쇄 가변 영역에 있어서의 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2 및 중쇄 CDR3과, 서열번호 43으로 표현되는 경쇄 가변 영역에 있어서의 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2 및 경쇄 CDR3,

(15) 서열번호 31로 표현되는 중쇄 가변 영역에 있어서의 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2 및 중쇄 CDR3과, 서열번호 43으로 표현되는 경쇄 가변 영역에 있어서의 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2 및 경쇄 CDR3,

(16) 서열번호 33으로 표현되는 중쇄 가변 영역에 있어서의 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2 및 중쇄 CDR3과, 서열번호 43으로 표현되는 경쇄 가변 영역에 있어서의 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2 및 경쇄 CDR3,

(17) 서열번호 35로 표현되는 중쇄 가변 영역에 있어서의 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2 및 중쇄 CDR3과, 서열번호 43으로 표현되는 경쇄 가변 영역에 있어서의 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2 및 경쇄 CDR3,

(18) 서열번호 37로 표현되는 중쇄 가변 영역에 있어서의 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2 및 중쇄 CDR3과, 서열번호 43으로 표현되는 경쇄 가변 영역에 있어서의 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2 및 경쇄 CDR3,

(19) 서열번호 51로 표현되는 중쇄 가변 영역에 있어서의 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2 및 중쇄 CDR3과, 서열번호 52로 표현되는 경쇄 가변 영역에 있어서의 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2 및 경쇄 CDR3,

(20) 서열번호 59로 표현되는 중쇄 가변 영역에 있어서의 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2 및 중쇄 CDR3과, 서열번호 60으로 표현되는 경쇄 가변 영역에 있어서의 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2 및 경쇄 CDR3, 또는

(21) 서열번호 67로 표현되는 중쇄 가변 영역에 있어서의 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2 및 중쇄 CDR3과, 서열번호 68로 표현되는 경쇄 가변 영역에 있어서의 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2 및 경쇄 CDR3을 포함한다.

몇 가지 실시 형태에 있어서, 상기 항IL-36R 항체 또는 그의 항원 결합 단편은, 중쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역은, 서열번호 7, 9, 11, 13, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 51, 59 혹은 67로 표현되는 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 서열번호 7, 9, 11, 13, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 51, 59 혹은 67로 표현되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.

몇 가지 실시 형태에 있어서, 상기 항IL-36R 항체 또는 그의 항원 결합 단편은, 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 15, 17, 19, 39, 41, 43, 52, 60 혹은 68로 표현되는 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 서열번호 15, 17, 19, 39, 41, 43, 52, 60 혹은 68로 표현되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.

몇 가지 실시 형태에 있어서, 상기 항IL-36R 항체 또는 그의 항원 결합 단편은, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 구체적으로는,

(1) 서열번호 7로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 7과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 서열번호 15로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 15와 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

(2) 서열번호 9로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 9와 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 서열번호 17로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 17과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

(3) 서열번호 11로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 11과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 서열번호 17로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 17과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

(4) 서열번호 13으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 13과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 서열번호 17로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 17과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

(5) 서열번호 9로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 9와 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 서열번호 19로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 19와 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

(6) 서열번호 11로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 11과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 서열번호 19로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 19와 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

(7) 서열번호 13으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 13과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 서열번호 19로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 19와 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

(8) 서열번호 27로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 27과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 서열번호 39로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 39와 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

(9) 서열번호 29로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 29와 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 서열번호 41로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 41과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

(10) 서열번호 31로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 31과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 서열번호 41로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 41과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

(11) 서열번호 33으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 33과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 서열번호 41로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 41과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

(12) 서열번호 35로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 35와 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 서열번호 41로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 41과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

(13) 서열번호 37로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 37과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 서열번호 41로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 41과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

(14) 서열번호 29로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 29와 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 서열번호 43으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 43과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

(15) 서열번호 31로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 31과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 서열번호 43으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 43과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

(16) 서열번호 33으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 33과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 서열번호 43으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 43과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

(17) 서열번호 35로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 35와 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 서열번호 43으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 43과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

(18) 서열번호 37로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 37과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 서열번호 43으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 43과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

(19) 서열번호 51로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 51과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 서열번호 52로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 52와 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;

(20) 서열번호 59로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 59와 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 서열번호 60으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 60과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는,

(21) 서열번호 67로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 67과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 서열번호 68로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 68과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.

몇 가지 구체적인 실시 형태에 있어서, 서열번호 7, 9, 11, 13, 27, 29, 31, 33, 35 및 37로 표현되는 아미노산 서열은, 각각 서열번호 8, 10, 12, 14, 28, 30, 32, 34, 36 및 38로 표현되는 핵산에 의해 코드되어, 서열번호 15, 17, 19, 39, 41 및 43으로 표현되는 아미노산 서열은, 각각 서열번호 16, 18, 20, 40, 42 및 44로 표현되는 핵산에 의해 코드된다.

몇 가지 실시 형태에 있어서, 상기 항IL-36R 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 상기 중쇄는 중쇄 가변 영역 및 중쇄 정상 영역을 포함하고, 상기 경쇄는 경쇄 가변 영역 및 경쇄 정상 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 가변 영역의 C 말단이 중쇄 정상 영역의 N 말단에 결합되어, 경쇄 가변 영역의 C 말단이 경쇄 정상 영역의 N 말단에 결합된다. 상기 중쇄 정상 영역은 인간 IgG1 또는 인간 IgG4 중쇄 정상 영역 또는 그의 단편 혹은 그의 변이체, 예를 들어 서열번호 69로 표현되는 아미노산 서열을 포함하는 인간 IgG1 중쇄 정상 영역 또는 그의 단편, 또는 서열번호 71로 표현되는 아미노산 서열을 포함하는 인간 IgG4 중쇄 정상 영역 또는 그의 단편, 또는 서열번호 69 혹은 71로 표현되는 아미노산 서열과 비교해서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 결실, 삽입을 갖는 변이체일 수 있다. 상기 경쇄 정상 영역은, 인간 κ 경쇄 정상 영역 또는 그의 단편, 예를 들어 서열번호 73으로 표현되는 아미노산 서열을 포함하는 인간 κ 경쇄 정상 영역 또는 그의 단편, 또는 서열번호 73으로 표현되는 아미노산 서열과 비교해서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 결실, 삽입을 갖는 변이체일 수 있다. 몇 가지 실시 형태에 있어서, 상기 중쇄 정상 영역은, 마우스 IgG1 또는 마우스 IgG4 중쇄 정상 영역 또는 그의 단편을 포함해도 되고, 상기 경쇄 정상 영역은 마우스 κ 경쇄 정상 영역 또는 그의 단편을 포함해도 된다.

몇 가지 실시 형태에 있어서, 상기 항IL-36R 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 중쇄를 포함하고, 상기 중쇄는 중쇄 가변 영역 및 중쇄 정상 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역은, 서열번호 7, 9, 11, 13, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 51, 59 혹은 67로 표현되는 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 서열번호 7, 9, 11, 13, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 51, 59 혹은 67로 표현되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 정상 영역의 아미노산 서열은, 서열번호 69 혹은 71로 표현되는 서열이거나, 또는 서열번호 69 혹은 71로 표현되는 아미노산 서열과 비교해서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산의 치환, 결실, 삽입을 갖는다.

몇 가지 실시 형태에 있어서, 상기 항IL-36R 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 경쇄를 포함하고, 상기 경쇄는 경쇄 가변 영역 및 경쇄 정상 영역을 포함하고, 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 15, 17, 19, 39, 41, 43, 52, 60 혹은 68로 표현되는 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 서열번호 15, 17, 19, 39, 41, 43, 52, 60 혹은 68로 표현되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 정상 영역의 아미노산 서열은, 서열번호 73으로 표현되는 서열이거나, 또는 서열번호 73으로 표현되는 아미노산 서열과 비교해서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산의 치환, 결실, 삽입을 갖는다.

몇 가지 실시 형태에 있어서, 상기 항IL-36R 항체 또는 그의 항원 결합 단편은, 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 구체적으로는,

(1) 서열번호 7로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 7과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 아미노산 서열이, 서열번호 71로 표현되는 서열이거나, 또는 서열번호 71로 표현되는 아미노산 서열과 비교해서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산의 치환, 결실, 삽입을 갖는 중쇄 정상 영역을 포함하는 중쇄와,

서열번호 15로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 15와 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역과, 아미노산 서열이, 서열번호 73으로 표현되는 서열이거나, 또는 서열번호 73으로 표현되는 아미노산 서열과 비교해서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산의 치환, 결실, 삽입을 갖는 경쇄 정상 영역을 포함하는 경쇄;

(2) 서열번호 9로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 9와 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 아미노산 서열이, 서열번호 71로 표현되는 서열이거나, 또는 서열번호 71로 표현되는 아미노산 서열과 비교해서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산의 치환, 결실, 삽입을 갖는 중쇄 정상 영역을 포함하는 중쇄와,

서열번호 17로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 17과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역과, 아미노산 서열이, 서열번호 73으로 표현되는 서열이거나, 또는 서열번호 73으로 표현되는 아미노산 서열과 비교해서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산의 치환, 결실, 삽입을 갖는 경쇄 정상 영역을 포함하는 경쇄;

(3) 서열번호 11로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 11과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 아미노산 서열이, 서열번호 71로 표현되는 서열이거나, 또는 서열번호 71로 표현되는 아미노산 서열과 비교해서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산의 치환, 결실, 삽입을 갖는 중쇄 정상 영역을 포함하는 중쇄와,

(4) 서열번호 13으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 13과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 아미노산 서열이, 서열번호 71로 표현되는 서열이거나, 또는 서열번호 71로 표현되는 아미노산 서열과 비교해서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산의 치환, 결실, 삽입을 갖는 중쇄 정상 영역을 포함하는 중쇄와,

(5) 서열번호 9로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 9와 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 아미노산 서열이, 서열번호 71로 표현되는 서열이거나, 또는 서열번호 71로 표현되는 아미노산 서열과 비교해서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산의 치환, 결실, 삽입을 갖는 중쇄 정상 영역을 포함하는 중쇄와,

서열번호 19로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 19와 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역과, 아미노산 서열이, 서열번호 73으로 표현되는 서열이거나, 또는 서열번호 73으로 표현되는 아미노산 서열과 비교해서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산의 치환, 결실, 삽입을 갖는 경쇄 정상 영역을 포함하는 경쇄;

(6) 서열번호 11로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 11과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 아미노산 서열이, 서열번호 71로 표현되는 서열이거나, 또는 서열번호 71로 표현되는 아미노산 서열과 비교해서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산의 치환, 결실, 삽입을 갖는 중쇄 정상 영역을 포함하는 중쇄와,

(7) 서열번호 13으로 표현되는 아미노산 서열 또는 서열번호 13과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 아미노산 서열이, 서열번호 71로 표현되는 서열이거나, 또는 서열번호 71로 표현되는 아미노산 서열과 비교해서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산의 치환, 결실, 삽입을 갖는 중쇄 정상 영역을 포함하는 중쇄와,

(8) 서열번호 27로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 27과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 아미노산 서열이, 서열번호 71로 표현되는 서열이거나, 또는 서열번호 71로 표현되는 아미노산 서열과 비교해서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산의 치환, 결실, 삽입을 갖는 중쇄 정상 영역을 포함하는 중쇄와,

서열번호 39로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 39와 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역과, 아미노산 서열이, 서열번호 73으로 표현되는 서열이거나, 또는 서열번호 73으로 표현되는 아미노산 서열과 비교해서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산의 치환, 결실, 삽입을 갖는 경쇄 정상 영역을 포함하는 경쇄;

(9) 서열번호 29로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 29와 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 아미노산 서열이, 서열번호 71로 표현되는 서열이거나, 또는 서열번호 71로 표현되는 아미노산 서열과 비교해서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산의 치환, 결실, 삽입을 갖는 중쇄 정상 영역을 포함하는 중쇄와,

서열번호 41로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 41과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역과, 아미노산 서열이, 서열번호 73으로 표현되는 서열이거나, 또는 서열번호 73으로 표현되는 아미노산 서열과 비교해서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산의 치환, 결실, 삽입을 갖는 경쇄 정상 영역을 포함하는 경쇄;

(10) 서열번호 31로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 31과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 아미노산 서열이, 서열번호 71로 표현되는 서열이거나, 또는 서열번호 71로 표현되는 아미노산 서열과 비교해서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산의 치환, 결실, 삽입을 갖는 중쇄 정상 영역을 포함하는 중쇄와,

(11) 서열번호 33으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 33과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 아미노산 서열이, 서열번호 71로 표현되는 서열이거나, 또는 서열번호 71로 표현되는 아미노산 서열과 비교해서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산의 치환, 결실, 삽입을 갖는 중쇄 정상 영역을 포함하는 중쇄와,

(12) 서열번호 35로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 35와 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 아미노산 서열이, 서열번호 71로 표현되는 서열이거나, 또는 서열번호 71로 표현되는 아미노산 서열과 비교해서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산의 치환, 결실, 삽입을 갖는 중쇄 정상 영역을 포함하는 중쇄와,

(13) 서열번호 37로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 37과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 아미노산 서열이, 서열번호 71로 표현되는 서열이거나, 또는 서열번호 71로 표현되는 아미노산 서열과 비교해서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산의 치환, 결실, 삽입을 갖는 중쇄 정상 영역을 포함하는 중쇄와,

(14) 서열번호 29로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 29와 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 아미노산 서열이, 서열번호 71로 표현되는 서열이거나, 또는 서열번호 71로 표현되는 아미노산 서열과 비교해서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산의 치환, 결실, 삽입을 갖는 중쇄 정상 영역을 포함하는 중쇄와,

서열번호 43으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 43과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역과, 아미노산 서열이, 서열번호 73으로 표현되는 서열이거나, 또는 서열번호 73으로 표현되는 아미노산 서열과 비교해서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산의 치환, 결실, 삽입을 갖는 경쇄 정상 영역을 포함하는 경쇄;

(15) 서열번호 31로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 31과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 아미노산 서열이, 서열번호 71로 표현되는 서열이거나, 또는 서열번호 71로 표현되는 아미노산 서열과 비교해서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산의 치환, 결실, 삽입을 갖는 중쇄 정상 영역을 포함하는 중쇄와,

(16) 서열번호 33으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 33과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 아미노산 서열이, 서열번호 71로 표현되는 서열이거나, 또는 서열번호 71로 표현되는 아미노산 서열과 비교해서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산의 치환, 결실, 삽입을 갖는 중쇄 정상 영역을 포함하는 중쇄와,

(17) 서열번호 35로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 35와 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 아미노산 서열이, 서열번호 71로 표현되는 서열이거나, 또는 서열번호 71로 표현되는 아미노산 서열과 비교해서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산의 치환, 결실, 삽입을 갖는 중쇄 정상 영역을 포함하는 중쇄와,

(18) 서열번호 37로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 37과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 아미노산 서열이, 서열번호 71로 표현되는 서열이거나, 또는 서열번호 71로 표현되는 아미노산 서열과 비교해서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산의 치환, 결실, 삽입을 갖는 중쇄 정상 영역을 포함하는 중쇄와,

(19) 서열번호 51로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 51과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 아미노산 서열이, 서열번호 71로 표현되는 서열이거나, 또는 서열번호 71로 표현되는 아미노산 서열과 비교해서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산의 치환, 결실, 삽입을 갖는 중쇄 정상 영역을 포함하는 중쇄와,

서열번호 52로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 52와 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역과, 아미노산 서열이, 서열번호 73으로 표현되는 서열이거나, 또는 서열번호 73으로 표현되는 아미노산 서열과 비교해서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산의 치환, 결실, 삽입을 갖는 경쇄 정상 영역을 포함하는 경쇄;

(20) 서열번호 59로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 59와 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 아미노산 서열이, 서열번호 71로 표현되는 서열이거나, 또는 서열번호 71로 표현되는 아미노산 서열과 비교해서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산의 치환, 결실, 삽입을 갖는 중쇄 정상 영역을 포함하는 중쇄와,

서열번호 60으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 60과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역과, 아미노산 서열이, 서열번호 73으로 표현되는 서열이거나, 또는 서열번호 73으로 표현되는 아미노산 서열과 비교해서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산의 치환, 결실, 삽입을 갖는 경쇄 정상 영역을 포함하는 경쇄; 또는,

(21) 서열번호 67로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 67과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 아미노산 서열이, 서열번호 71로 표현되는 서열이거나, 또는 서열번호 71로 표현되는 아미노산 서열과 비교해서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산의 치환, 결실, 삽입을 갖는 중쇄 정상 영역을 포함하는 중쇄와,

서열번호 68로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 68과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 혹은 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역과, 아미노산 서열이, 서열번호 73으로 표현되는 서열이거나, 또는 서열번호 73으로 표현되는 아미노산 서열과 비교해서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산의 치환, 결실, 삽입을 갖는 경쇄 정상 영역을 포함하는 경쇄를 포함한다.

몇 가지 구체적인 실시 형태에 있어서, 서열번호 69, 71 및 73으로 표현되는 아미노산 서열은, 각각, 서열번호 70, 72 및 74로 표현되는 핵산에 의해 코드된다.

몇 가지 실시 형태에 있어서, 본 개시의 항IL-36R 항체는 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 포함하거나, 또는 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 포함하고, 중쇄 및 경쇄는 디술피드 결합에 의해 연결된다. 그 중, 중쇄의 각각은, 상기 중쇄 정상 영역, 중쇄 가변 영역 또는 CDR을 포함하고, 또한 경쇄 각각은, 상기 경쇄 정상 영역, 경쇄 가변 영역 또는 CDR을 포함하고, 여기서 중쇄 가변 영역의 C 말단이 중쇄 정상 영역의 N 말단에 결합되고, 경쇄 가변 영역의 C 말단이 경쇄 정상 영역의 N 말단에 결합된다. 본 개시의 항IL-36R 항체는, 전체 길이 항체, 예를 들어 IgG1, IgG2 또는 IgG4 아이소타입의 전체 길이 항체여도 되고, 바람직하게는 IgG1 또는 IgG4이다.

몇 가지 실시 형태에 있어서, 본 개시의 항IL-36R 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 IgG4 아이소타입 항체일 수 있다. 다른 실시 형태에 있어서, 본 개시의 항IL-36R 항체 또는 그의 항원 결합 단편은, 단쇄 가변 영역(scFv) 항체, 또는 항체 단편이여도 되고, 예를 들어 Fab, F(ab')₂ 단편, Fd 단편, Fv 단편, dAb 또는 단리된 CDR 영역을 들 수 있다.

일 측면으로서, 본 개시는 본 개시의 항IL-36R 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 다중 특이성 분자를 제공한다. 여기서, 본 개시의 항IL-36R 항체 또는 그의 항원 결합 단편이, 다른 특이성을 갖는 적어도 하나가 다른 기능적 부분에 연결되고, 상기 다른 기능적 부분이, 다른 펩티드 또는 단백질(예를 들어, 다른 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 사이토카인 및/또는 수용체·리간드)을 포함함으로써, 적어도 2개의 다른 결합 부위 또는 표적에 결합하는 다중 특이성 분자가 발생한다. 본 개시에 있어서의 「다중 특이성 분자」는, 2개(즉, 이중 특이성 분자), 3개(즉, 삼중 특이성 분자), 4개(즉, 사중 특이성 분자) 또는 보다 많은 특이성을 갖는 분자를 포함한다. 몇 가지 구체적인 실시 형태에 있어서, 본 개시에 있어서의 「다중 특이성 분자」는, 예를 들어 이중 특이성 항체, 삼중 특이성 항체 또는 사중 특이성 항체 등의 다중 특이성 항체를 포함한다. 이들 이중 특이성 분자는, 유전자 개변이나 화학적 방법 등에 의해 제작할 수 있다.

본 개시는 또한, 본 개시의 항IL-36R 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 면역 복합체를 제공한다. 여기서, 본 개시의 항IL-36R 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 치료약(예를 들어, 세포 독소, 세포 상해성 약물 등)에 결합되고, 예를 들어 항체 약물 복합체(ADC)를 들 수 있다. 몇 가지 실시 형태에 있어서, 상기 결합은 공유 결합이다. 몇 가지 실시 형태에 있어서, 상기 결합은 비공유 결합이다. 몇 가지 실시 형태에 있어서, 상기 결합은 직접의 결합이다. 몇 가지 실시 형태에 있어서, 상기 결합은 링커를 개재하는 결합이다. 적절한 링커로서는, 아미노산이나 폴리펩티드 링커를 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다.

본 개시의 항IL-36R 항체 또는 그의 항원 결합 단편은, 키메라 항원 수용체(CAR)의 일부분이어도 된다. 본 개시는 상기 키메라 항원 수용체를 포함하는 면역 세포, 예를 들어 T 세포(즉, CAR-T 세포)도 제공한다.

또한, 본 개시는 본 개시의 항IL-36R 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 코드하는 유전자를 포함하고, 상기 유전자를 포유 동물 세포(바람직하게는 인간 세포)에 도입해서 발현시킬 수 있는 유전자 벡터도 제공한다. 이들 유전자 벡터로서는, 네이키드 플라스미드 벡터, 효모 플라스미드 벡터, 아데노바이러스 벡터, 아데노 수반 바이러스 벡터, 레트로바이러스 벡터, 폭스바이러스 벡터, 랍도바이러스 벡터 또는 바큘로바이러스 벡터를 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다. 이들 유전자 벡터에 DNA를 삽입하는 기술은 당업자에게는 잘 알려져 있다.

일 측면으로서, 본 개시는 또한, 본 개시의 항IL-36R 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 코드하는 핵산 분자, 상기 핵산 분자를 포함하는 발현 벡터 및 상기 핵산 분자 또는 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다.

일 측면으로서, 본 개시는 또한, 본 개시의 항IL-36R 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 다중 특이성 분자, 면역 복합체, CAR-T 세포, 유전자 벡터 또는 핵산 분자와, 약학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 의약 조성물을 제공한다.

일 측면으로서, 본 개시는 또한, (i) 숙주 세포에 있어서 상기 항IL-36R 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 발현시키는 공정과, (ii) 숙주 세포 또는 그 세포 배양물로부터, 상기 항IL-36R 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 단리하는 공정을 포함하는, 항IL-36R 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 제조 방법을 제공한다.

다른 측면으로서, 본 개시는 치료 유효량의 본 개시의 항IL-36R 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 의약 조성물, 다중 특이성 분자, 면역 복합체, CAR-T 세포, 유전자 벡터 또는 핵산 분자를 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 피험자에 있어서 IL-36/IL-36R 시그널 전달을 저해하는 방법을 제공한다. 몇 가지 실시 형태에 있어서, 상기 피험자는 인간이다. 몇 가지 실시 형태에 있어서, 상기 피험자는, 자기 면역 질환, 염증성 질환, 호흡기 질환, 대사 이상 또는 암을 앓고 있다.

다른 측면으로서, 본 개시는 치료 유효량의 본 개시의 항IL-36R 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 의약 조성물, 다중 특이성 분자, 면역 복합체, CAR-T 세포, 유전자 벡터 또는 핵산 분자를 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 피험자의 IL-36/IL-36R 매개 질환 및 장애의 치료 또는 예방의 방법을 제공한다. 본 개시는 또한, IL-36/IL-36R 매개 질환 및 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한, 본 개시의 항IL-36R 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 의약 조성물, 다중 특이성 분자, 면역 복합체, CAR-T 세포, 유전자 벡터 또는 핵산 분자의 사용을 제공한다. 몇 가지 실시 형태에 있어서, 상기 방법 및 사용에 있어서의 상기 피험자는 인간이다.

몇 가지 실시 형태에 있어서, 상기 방법 및 사용에 있어서의 상기 IL-36/IL-36R 매개 질환 및 장애로서는, 자기 면역 질환, 염증성 질환, 호흡기 질환, 대사 이상 또는 암을 들 수 있다. 몇 가지 실시 형태에 있어서, 상기 방법 및 사용에 있어서의 상기 IL-36/IL-36R 매개 질환 및 장애로서는, 다발성 경화증, 강피증, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 화농성 한선염, 관절염, 강직성 척추염, 건선, 장척 농포증, 전신성 에리테마토데스, 아토피성 피부염, 심상성 좌창, 발진, 알레르기성 비염, 신염, 염증성 장질환 및/또는 음식물 알레르기를 들 수 있다. 몇 가지 구체적인 실시 형태에 있어서, 상기 관절염으로서는, 관절 류머티즘, 건선성 관절염을 들 수 있다. 몇 가지 구체적인 실시 형태에 있어서, 상기 건선으로서는, 심상성 건선, 농포성 건선, 국한성 농포성 건선, 전신성 농포성 건선을 들 수 있다. 몇 가지 구체적인 실시 형태에 있어서, 상기 염증성 장질환으로서는, 크론병이나 궤양성 대장염을 들 수 있다. 몇 가지 실시 형태에 있어서, 본 개시의 항IL-36R 항체 또는 그의 항원 결합 단편을, 적어도 하나의 다른 항체, 예를 들어 항IgE 항체, 항IL4 항체, 항IL13 항체 및/또는 항IL5 항체와 함께 투여할 수 있다. 몇 가지 실시 형태에 있어서, 본 개시의 항IL-36R 항체 또는 그의 항원 결합 단편을, 적어도 하나가 다른 약제, 예를 들어 항알레르기제와 함께 투여할 수 있다. 몇 가지 실시 형태에 있어서, 상기 방법 및 사용에 있어서의 상기 IL-36/IL-36R 매개 질환 및 장애는, 고형 종양 또는 비고형 종양이다. 몇 가지 실시 형태에 있어서, 본 개시의 항IL-36R 항체 또는 그의 항원 결합 단편을, 적어도 하나의 다른 항체, 예를 들어 항PD-1 항체, 항PD-L1 항체 및/또는 항CTLA-4 항체와 함께 투여할 수 있다. 몇 가지 실시 형태에 있어서, 본 개시의 항IL-36R 항체 또는 그의 항원 결합 단편을, 적어도 하나가 다른 약제, 예를 들어 저분자 항암제와 함께 투여할 수 있다.

이하의 상세한 설명 및 실시예에 의해, 본 개시의 다른 특징 및 이점이 보다 명확해진다. 상세한 설명 및 실시예는 한정적인 것은 아니다. 본원으로 인용되는 모든 문헌, Genbank 기록, 특허 및 공개 특허 출원의 내용은, 참조에 의해 본원에 명확하게 원용된다.

도 1은 hIL-36R에 대한 키메라 항IL-36R 항체의 결합 ELISA 분석을 나타내는 것이다. 도 1에는, hIL-36R에 대한 키메라 항체 xi72C1 및 xi84C4의 결합이 나타나고, 또한 BI655130의 결합 결과가 대조로서 나타나고, IgG4의 결합 결과가 음성 대조로서 나타난다.
도 2는 CynoIL-36R에 대한 키메라 항IL-36R 항체의 결합 ELISA 분석을 나타내는 것이다. 도 2에는 CynoIL-36R에 대한 키메라 항체 xi72C1 및 xi84C4의 결합이 나타나고, 또한 BI655130의 결합 결과가 대조로서 나타나고, IgG4의 결합 결과가 음성 대조로서 나타난다.
도 3a 내지 3b는 hIL-36R을 과잉 발현한 세포에 대한 키메라 항IL-36R 항체의 결합 FACS 분석을 나타내는 것이다. 도 3a에는 293T-hIL36R-NFκB 세포에 대한 키메라 항체 xi72C1 및 xi84C4의 결합, 도 3b에는 293T-hIL36R-NFκB 세포에 대한 키메라 항체 xi72C1 및 xi74B4D6의 결합이 나타나고, 또한 BI655130의 결합 결과가 대조로서 나타나고, IgG4의 결합 결과가 음성 대조로서 나타난다.
도 4는 CynoIL-36R을 과잉 발현한 세포에 대한 키메라 항IL-36R 항체의 결합 FACS 분석을 나타내는 것이다. 도 4에는 293T-CynoIL36R-NFκB 세포에 대한 키메라 항체 xi72C1, xi84C4, xi58A 8D1 및 xi6G10의 결합이 나타나고, 또한 BI655130의 결합 결과가 대조로서 나타나고, IgG4의 결합 결과가 음성 대조로서 나타난다.
도 5a 내지 5f는 키메라 항IL-36R 항체의, hIL36α, hIL36β 및 hIL36γ 단백질과 hIL-36R을 과잉 발현한 세포의 상호 작용을 차단하는 기능을 나타내는 것이다. 도 5a 내지 5b에는 hIL36α와 293T-hIL36R-NFκB 세포의 상호 작용에 대한 키메라 항체 xi72C1, xi74B4D6, xi84C4, xi58A 8D1 및 xi6G10에 의한 차단의 결과, 도 5c 내지 5d에는 hIL36β와 293T-hIL36R-NFκB 세포의 상호 작용에 대한 키메라 항체 xi72C1, xi74B4D6, xi84C4, xi58A 8D1 및 xi6G10에 의한 차단의 결과, 도 5e 내지 5f에는 hIL36γ와 293T-hIL36R-NFκB 세포의 상호 작용에 대한 키메라 항체 xi72C1, xi74B4D6, xi84C4, xi58A 8D1 및 xi6G10에 의한 차단의 결과가 나타나고, 또한 BI655130에 의한 차단의 결과가 대조로서 나타나고, IgG4에 의한 차단의 결과가 음성 대조로서 나타난다.
도 6a 내지 6c는 키메라 항IL-36R 항체의, hIL36α, hIL36β 및 hIL36γ 단백질과 CynoIL-36R을 과잉 발현한 세포의 상호 작용을 차단하는 기능을 나타내는 것이다. 도 6a에는 hIL36α와 293T-CynoIL36R-NFκB 세포의 상호 작용에 대한 키메라 항체 xi72C1 및 xi84C4에 의한 차단의 결과, 도 6b에는 hIL36β와 293T-CynoIL36R-NFκB 세포의 상호 작용에 대한 키메라 항체 xi72C1 및 xi84C4에 의한 차단의 결과, 도 6c에는 hIL36γ와 293T-CynoIL36R-NFκB 세포의 상호 작용에 대한 키메라 항체 xi72C1 및 xi84C4에 의한 차단의 결과가 나타나고, 또한 BI655130에 의한 차단의 결과가 대조로서 나타나고, IgG4에 의한 차단의 결과가 음성 대조로서 나타난다.
도 7a 내지 7f는 키메라 항IL-36R 항체의, hIL36α, hIL36β 및 hIL36γ 단백질과 OVCAR8 세포의 상호 작용을 차단하는 기능을 나타내는 것이다. 도 7a 내지 7b에는 hIL36α와 OVCAR8 세포의 상호 작용에 대한 키메라 항체 xi72C1, xi74B4D6, xi84C4, xi58A 8D1 및 xi6G10에 의한 차단의 결과, 도 7c 내지 7d에는 hIL36β와 OVCAR8 세포의 상호 작용에 대한 키메라 항체 xi72C1, xi74B4D6, xi84C4, xi58A 8D1 및 xi6G10에 의한 차단의 결과, 도 7e 내지 7f에는 hIL36γ와 OVCAR8 세포의 상호 작용에 대한 키메라 항체 xi72C1, xi74B4D6, xi84C4, xi58A 8D1 및 xi6G10에 의한 차단의 결과가 나타나고, 또한 BI655130에 의한 차단의 결과가 대조로서 나타나고, IgG4에 의한 차단의 결과가 음성 대조로서 나타난다.
도 8a 내지 8d는 키메라 항IL-36R 항체의, hIL36α, hIL36β 및 hIL36γ 단백질과 케라티노사이트(NHK) 세포의 상호 작용을 차단하는 기능을 나타내는 것이다. 도 8a 내지 8b에는 hIL36α와 NHK 세포의 상호 작용에 대한 키메라 항체 xi84C4, xi58A 8D1, xi6G10 및 xi72C1에 의한 차단의 결과, 도 8c에는 hIL36β와 NHK 세포의 상호 작용에 대한 키메라 항체 xi72C1, xi84C4, xi58A 8D1 및 xi6G10에 의한 차단의 결과, 도 8d에는 hIL36γ와 NHK 세포의 상호 작용에 대한 키메라 항체 xi72C1, xi84C4, xi58A 8D1 및 xi6G10에 의한 차단의 결과가 나타나고, 또한 BI655130에 의한 차단의 결과가 대조로서 나타나고, IgG4에 의한 차단의 결과가 음성 대조로서 나타난다.
도 9a 내지 9b는 hIL-36R에 대한 인간화 항IL-36R 항체의 결합 ELISA 분석을 나타내는 것이다. 도 9a에는 hIL-36R에 대한 인간화 항체 hz72C1-1.1, hz72C1-1.2, hz72C1-1.3, hz72C1-2.1, hz72C1-2.2 및 hz72C1-2.3의 결합, 도 9b에는 hIL-36R에 대한 인간화 항체 hz84C4-1.1, hz84C4-1.2, hz84C4-1.3, hz84C4-1.4, hz84C4-1.5, hz84C4-2.1, hz84C4-2.2, hz84C4-2.3, hz84C4-2.4 및 hz84C4-2.5의 결합이 나타나고, 또한 BI655130의 결합 결과가 대조로서 나타나고, IgG4의 결합 결과가 음성 대조로서 나타난다.
도 10은 CynoIL-36R에 대한 인간화 항IL-36R 항체의 결합 ELISA 분석을 나타내는 것이다. 도 10에는 CynoIL-36R에 대한 인간화 항체 hz72C1-1.1, hz72C1-1.2, hz72C1-1.3, hz72C1-2.1, hz72C1-2.2 및 hz72C1-2.3의 결합이 나타나고, 또한 BI655130의 결합 결과가 대조로서 나타나고, IgG4의 결합 결과가 음성 대조로서 나타난다.
도 11a 내지 11b는 hIL-36R을 과잉 발현한 세포에 대한 인간화 항IL-36R 항체의 결합 FACS 분석을 나타내는 것이다. 도 11a에는 293T-hIL36R-NFκB 세포에 대한 인간화 항체 hz72C1-1.1, hz72C1-1.2, hz72C1-1.3, hz72C1-2.1, hz72C1-2.2 및 hz72C1-2.3의 결합, 도 11b에는 293T-hIL36R-NFκB 세포에 대한 인간화 항체 hz84C4-1.1, hz84C4-1.2, hz84C4-1.3, hz84C4-1.4, hz84C4-1.5, hz84C4-2.1, hz84C4-2.2, hz84C4-2.3, hz84C4-2.4 및 hz84C4-2.5의 결합이 나타나고, 또한 BI655130의 결합 결과가 대조로서 나타나고, IgG4의 결합 결과가 음성 대조로서 나타난다.
도 12a 내지 12b는 CynoIL-36R을 과잉 발현한 세포에 대한 인간화 항IL-36R 항체의 결합 FACS 분석을 나타내는 것이다. 도 12a에는 293T-CynoIL36R-NFκB 세포에 대한 인간화 항체 hz72C1-1.1, hz72C1-1.2, hz72C1-1.3, hz72C1-2.1, hz72C1-2.2 및 hz72C1-2.3의 결합, 도 12b에는 293T-CynoIL36R-NFκB 세포에 대한 인간화 항체 hz84C4-1.1, hz84C4-1.2, hz84C4-1.3, hz84C4-1.4, hz84C4-1.5, hz84C4-2.1, hz84C4-2.2, hz84C4-2.3, hz84C4-2.4 및 hz84C4-2.5의 결합이 나타나고, 또한 BI655130의 결합 결과가 대조로서 나타나고, IgG4의 결합 결과가 음성 대조로서 나타난다.
도 13a 내지 13h는 인간화 항IL-36R 항체의, hIL36α, hIL36β, hIL36γ 및 hIL36αβγ 단백질과 hIL-36R을 과잉 발현한 세포의 상호 작용을 차단하는 기능을 나타내는 것이다. 도 13a 내지 13b에는 hIL36α와 293T-hIL36R-NFκB 세포의 상호 작용에 대한 인간화 항체 hz72C1-1.1, hz72C1-1.2, hz72C1-1.3, hz72C1-2.1, hz72C1-2.2, hz72C1-2.3, hz84C4-1.1 및 hz84C4-2.5에 의한 차단의 결과, 도 13c 내지 13d에는 hIL36β와 293T-hIL36R-NFκB 세포의 상호 작용에 대한 인간화 항체 hz72C1-1.1, hz72C1-1.2, hz72C1-1.3, hz72C1-2.1, hz72C1-2.2, hz72C1-2.3, hz84C4-1.1 및 hz84C4-2.5에 의한 차단의 결과, 도 13e 내지 13f에는 hIL36γ와 293T-hIL36R-NFκB 세포의 상호 작용에 대한 인간화 항체 hz72C1-1.1, hz72C1-1.2, hz72C1-1.3, hz72C1-2.1, hz72C1-2.2, hz72C1-2.3, hz84C4-1.1 및 hz84C4-2.5에 의한 차단의 결과, 도 13g 내지 13h에는 hIL36αβγ와 293T-hIL36R-NFκB 세포의 상호 작용에 대한 인간화 항체 hz72C1-1.1, hz72C1-1.2, hz72C1-1.3, hz72C1-2.1, hz72C1-2.2, hz72C1-2.3, hz84C4-1.1 및 hz84C4-2.5에 의한 차단의 결과가 나타나고, 또한 BI655130에 의한 차단의 결과가 대조로서 나타나고, IgG4에 의한 차단의 결과가 음성 대조로서 나타난다.
도 14a 내지 14c는 인간화 항IL-36R 항체의, hIL36α, hIL36β 및 hIL36γ 단백질과 CynoIL-36R을 과잉 발현한 세포의 상호 작용을 차단하는 기능을 나타내는 것이다. 도 14a에는 hIL36α와 293T-CynoIL36R-NFκB 세포의 상호 작용에 대한 인간화 항체 hz72C1-1.1 및 hz72C1-1.3에 의한 차단의 결과, 도 14b에는 hIL36β와 293T-CynoIL36R-NFκB 세포의 상호 작용에 대한 인간화 항체 hz72C1-1.1 및 hz72C1-1.3에 의한 차단의 결과, 도 14c에는 hIL36γ와 293T-CynoIL36R-NFκB 세포의 상호 작용에 대한 인간화 항체 hz72C1-1.1 및 hz72C1-1.3에 의한 차단의 결과가 나타나고, 또한 BI655130에 의한 차단의 결과가 대조로서 나타나고, IgG4에 의한 차단의 결과가 음성 대조로서 나타난다.
도 15a 내지 15h는 인간화 항IL-36R 항체의, hIL36α, hIL36β, hIL36γ 및 hIL36αβγ 단백질과 OVCAR8 세포의 상호 작용을 차단하는 기능을 나타내는 것이다. 도 15a 내지 15b에는 hIL36α와 OVCAR8 세포의 상호 작용에 대한 인간화 항체 hz72C1-1.1, hz72C1-1.2, hz72C1-1.3, hz72C1-2.1, hz72C1-2.2, hz72C1-2.3, hz84C4-1.1, hz84C4-1.2, hz84C4-1.3, hz84C4-1.4, hz84C4-1.5, hz84C4-2.1, hz84C4-2.2, hz84C4-2.3, hz84C4-2.4 및 hz84C4-2.5에 의한 차단의 결과, 도 15c 내지 15d에는 hIL36β와 OVCAR8 세포의 상호 작용에 대한 인간화 항체 hz72C1-1.1, hz72C1-1.2, hz72C1-1.3, hz72C1-2.1, hz72C1-2.2, hz72C1-2.3, hz84C4-1.1, hz84C4-1.2, hz84C4-1.3, hz84C4-1.4, hz84C4-1.5, hz84C4-2.1, hz84C4-2.2, hz84C4-2.3, hz84C4-2.4 및 hz84C4-2.5에 의한 차단의 결과, 도 15e 내지 15f에는 hIL36γ와 OVCAR8 세포의 상호 작용에 대한 인간화 항체 hz72C1-1.1, hz72C1-1.2, hz72C1-1.3, hz72C1-2.1, hz72C1-2.2, hz72C1-2.3, hz84C4-1.1, hz84C4-1.2, hz84C4-1.3, hz84C4-1.4, hz84C4-1.5, hz84C4-2.1, hz84C4-2.2, hz84C4-2.3, hz84C4-2.4 및 hz84C4-2.5에 의한 차단의 결과, 도 15g 내지 15h에는 hIL36αβγ와 OVCAR8 세포의 상호 작용에 대한 인간화 항체 hz72C1-1.1, hz72C1-1.2, hz72C1-1.3, hz72C1-2.1, hz72C1-2.2, hz72C1-2.3, hz84C4-1.1, hz84C4-1.2, hz84C4-1.3, hz84C4-1.4, hz84C4-1.5, hz84C4-2.1, hz84C4-2.2, hz84C4-2.3, hz84C4-2.4 및 hz84C4-2.5에 의한 차단의 결과가 나타나고, 또한 BI655130에 의한 차단의 결과가 대조로서 나타나고, IgG4에 의한 차단의 결과가 음성 대조로서 나타난다.
도 16a 내지 16h는 인간화 항IL-36R 항체의, hIL36α, hIL36β, hIL36γ 및 hI36αβγ 단백질과 케라티노사이트(NHK) 세포의 상호 작용을 차단하는 기능을 나타내는 것이다. 도 16a 내지 16b에는 hIL36α와 NHK 세포의 상호 작용에 대한 인간화 항체 hz72C1-1.1, hz72C1-1.2, hz72C1-1.3, hz72C1-2.1, hz72C1-2.2, hz72C1-2.3, hz84C4-1.1, hz84C4-1.2, hz84C4-1.3, hz84C4-1.4, hz84C4-1.5, hz84C4-2.1, hz84C4-2.2, hz84C4-2.3, hz84C4-2.4 및 hz84C4-2.5에 의한 차단의 결과, 도 16c 내지 16d에는 hIL36β와 NHK 세포의 상호 작용에 대한 인간화 항체 hz72C1-1.1, hz72C1-1.2, hz72C1-1.3, hz72C1-2.1, hz72C1-2.2, hz72C1-2.3, hz84C4-1.1, hz84C4-1.2, hz84C4-1.3, hz84C4-1.4, hz84C4-1.5, hz84C4-2.1, hz84C4-2.2, hz84C4-2.3, hz84C4-2.4 및 hz84C4-2.5에 의한 차단의 결과, 도 16e 내지 16f에는 hIL36γ와 NHK 세포의 상호 작용에 대한 인간화 항체 hz72C1-1.1, hz72C1-1.2, hz72C1-1.3, hz72C1-2.1, hz72C1-2.2, hz72C1-2.3, hz84C4-1.1, hz84C4-1.2, hz84C4-1.3, hz84C4-1.4, hz84C4-1.5, hz84C4-2.1, hz84C4-2.2, hz84C4-2.3, hz84C4-2.4 및 hz84C4-2.5에 의한 차단의 결과, 도 16g 내지 16h에는 hIL36αβγ와 NHK 세포의 상호 작용에 대한 인간화 항체 hz72C1-1.1, hz72C1-1.2, hz72C1-1.3, hz72C1-2.1, hz72C1-2.2, hz72C1-2.3, hz84C4-1.1, hz84C4-1.2, hz84C4-1.3, hz84C4-1.4, hz84C4-1.5, hz84C4-2.1, hz84C4-2.2, hz84C4-2.3, hz84C4-2.4 및 hz84C4-2.5에 의한 차단의 결과가 나타나고, 또한 BI655130에 의한 차단의 결과가 대조로서 나타나고, IgG4에 의한 차단의 결과가 음성 대조로서 나타난다.

본원에서 사용되는 용어는, 구체적인 실시예를 설명하기 위한 것에 지나지 않고, 제한을 의도하는 것은 아닌 것이 이해되어야 한다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서 중에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는, 본 개시가 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.

「IL-36R」이란 IL-36 수용체를 가리킨다. 인터류킨 1 수용체 유사 2(IL1RL2) 또는 IL-1 수용체 관련 단백질 2(IL-1Rrp2)라고도 불린다. IL-36R의 배리언트, 아이소폼, 호몰로그, 오르토로그 및 파라로그가 포함된다. 예를 들어, 몇 가지 실시예에 있어서, 인간 IL-36R 단백질에 특이적인 항체는, 특정한 상황 하에서 다른 종(예를 들어, 원숭이)의 IL-36R 단백질과 교차 반응할 수 있다. 다른 실시 형태에 있어서, 인간 IL-36R 단백질에 특이적인 항체는, 다른 종 또는 다른 종류의 단백질과의 교차 반응성이 없고, 인간 IL-36R 단백질에 완전히 특이적이거나, 또는 다른 모든 종이 아니고 특정한 종만의 IL-36R 단백질과의 교차 반응성이 있다.

용어 「인간 IL-36R」 또는 「hIL-36R」 등은, 본 명세서에서는 교환 가능하고, 서열번호 75로 표현되는 인간 IL-36R의 아미노산 서열 등의 인간 IL-36R의 아미노산 서열을 갖는 단백질을 의미한다. 용어 「원숭이 IL-36R」, 「필리핀원숭이 IL-36R」 또는 「CynoIL-36R」 등은 본 명세서에서는 교환 가능하고, 서열번호 78로 표현되는 원숭이 IL-36R의 아미노산 서열 등의 원숭이 IL-36R의 아미노산 서열을 갖는 단백질을 의미한다.

「항체」란, 적어도 하나의 항원(예를 들어, IL-36R) 결합 도메인을 갖는 결합 단백질을 의미한다. 따라서, 본 개시의 항체는 폴리클로날 항체, 모노클로날 항체 혹은 그의 단편 및 모노클로날 항체 변이체 혹은 그의 단편, 다중 특이성 항체, 단일 특이성 항체, 1가 항체 또는 단쇄 항체를 포함한다. 본 개시의 항체는, 마우스, 래트, 토끼, 영장류, 라마 및 인간 등의 임의의 종에서 유래할 수 있다. 본 개시의 항체로서는, 마우스 항체, 키메라 항체, 인간화 항체 및 인간 항체를 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다. 특별히 명기하지 않는 한, 본 개시의 「항체」는, 전체 길이 항체 및 그의 임의의 항원 결합 부분(즉, 「항원 결합 단편」) 또는 단쇄를 포함한다. 통상의 전체 길이 항체는, 2개의 중(H)쇄와, 2개의 경(L)쇄를 포함하는 당단백질이고, 중쇄와 경쇄가 디술피드 결합을 개재해서 연결된다. 중쇄의 각각은, 중쇄 가변 영역(VH)과 중쇄 정상 영역을 포함한다. 중쇄 정상 영역은 CH1, CH2 및 CH3의 3개의 도메인에 의해 구성된다. 경쇄 각각은, 경쇄 가변 영역(VL)과 경쇄 정상 영역을 포함한다. 경쇄 정상 영역은 1개의 도메인 CL에 의해 구성된다. VH 및 VL 영역은, 초가변 영역(즉, 상보성 결정 영역(CDR))과, 서열이 비교적 보존되고 있는 프레임 워크 영역(FR)으로 나뉜다. 각 VH 및 VL은, 아미노 말단으로부터 카르복실 말단을 향해서 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4의 순으로 배치된 3개의 CDR과 4개의 FR로 구성된다. 항체의 가변 영역은, 항원과 상호 작용하는 결합 도메인을 포함한다. 항체의 정상 영역은 다양한 면역계 세포(예를 들어, 이펙터 세포) 및 고전적 보체계의 제1 성분(C1q)을 포함하는 숙주 조직 또는 인자에의 면역 글로불린의 결합을 매개할 수 있다. 또한, 당업자에게는 이해되는 바와 같이, 경(L)쇄가 없고, 중(H)쇄만을 포함하는 나노바디 등의 특별한 「전체 길이 항체」가 있다.

항체의 「항원 결합 단편」 또는 「항원 결합 부분」이란, 항원(예를 들어, IL-36R)에 특이적으로 결합하는 기능을 유지하는 항체의 1 이상의 단편을 의미한다. 항체의 항원 결합 기능이 전체 길이 항체의 단편에 의해 발휘할 수 있는 것이 밝혀졌다. 항체의 「항원 결합 부분/단편」이라고 하는 용어의 범위 내의 예로서는, (i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인을 포함하는 1가 단편인 Fab 단편, (ii) 힌지 영역의 디술피드 결합에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하여 이루어지는 2가 단편인 F(ab')2 단편, (iii) VH 및 CH1 도메인을 포함하는 Fd 단편, (iv) 항체의 단완의 VL 및 VH 도메인을 포함하는 Fv 단편, (v) VH 도메인을 포함하는 dAb 단편(Ward et al., Nature.341:544-546(1989)), (vi) 단리된 상보성 결정 영역(CDR), 및 (vii) 1개의 가변 도메인과, 2개의 정상 도메인을 포함하는 중쇄 가변 영역인 나노바디를 들 수 있다. 또한, Fv 단편의 2개의 도메인 VL 및 VH는, 별도의 유전자에 의해 코드되지만, 이들을 재조합법을 사용하여, 합성적인 링커로, VH와 VL이 쌍이 되어 1가의 분자를 형성하는 단일의 단백질쇄(단쇄 Fv(scFv)로서 알려진다; 예를 들어, Bird et al., Science.242:423-426(1988);Huston et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 85:5879-5883(1988))을 참조)로서 제작될 수 있다. 이들 단쇄 항체도, 항체의 「항원 결합 부분/단편」이라고 하는 용어에 포함되는 것이 의도되고 있다. 또한, 상기 항원 결합 부분/단편을 포함하는 재조합 폴리펩티드 및 융합 단백질도, 항원 결합 부분/단편이라고 하는 용어에 포함되는 것이 의도되고 있다. 이들 항체 단편은, 당업자에게 알려져 있는 종래 기술에 의해 얻어지고, 전체 길이 항체와 동일한 방법으로 유용성에 대해서 스크리닝할 수 있다.

「단리된 항체」란, 다른 항원 특이성을 갖는 다른 항체를 실질적으로 포함하지 않는 항체를 의미한다(예를 들어, IL-36R 단백질에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 IL-36R 단백질 이외의 항원에 특이적으로 결합하는 항체를 실질적으로 포함하지 않는 것이다). 그러나, 인간 IL-36R 단백질에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는, 다른 항원(예를 들어, 다른 종에서 유래하는 IL-36R 단백질)에 대한 교차 반응성을 갖는 것이어도 된다. 또한, 단리된 항체는, 다른 세포성 물질 및/또는 화학 물질을 실질적으로 포함하지 않는 것이다.

「마우스 항체」 또는 「마우스 유래 항체」란, 가변 영역의 프레임 워크 영역 및 CDR 영역이 모두 마우스 생식 계열 면역 글로불린 서열에서 유래하는 항체를 의미한다. 또한, 항체가 정상 영역을 포함하는 경우, 정상 영역도 마우스 생식 계열 면역 글로불린 서열에서 유래하는 것이다. 본 개시의 마우스 항체는, 마우스 생식 계열 면역 글로불린 서열에 의해 코드되지 않는 아미노산 잔기(예를 들어, 인 비트로에서 랜덤한 혹은 부위 특이적인 변이 생성에 의해, 또는 인 비보에서 체세포 변이에 의해 도입된 변이)를 포함해도 되지만, 「마우스 항체」는, 다른 포유 동물종의 생식 계열에서 유래하는 CDR 서열이 마우스 프레임 워크 서열 위에 이식된 항체를 포함하지 않는다.

「키메라 항체」란, 비인간 유래의 유전 물질과, 인간 유래의 유전 물질을 조합한 항체를 의미한다. 혹은, 보다 대략 말하면, 키메라 항체란, 어느 종 유래의 유전 물질과, 다른 종 유래의 유전 물질을 갖는 항체를 가리킨다. 본 개시에 있어서, 키메라 항체는 「xi」라고도 표기된다.

「인간화 항체」란, 비인간 항체 유래의 상보성 결정 영역(CDR)과, 인간 항체 유래의 프레임 워크 영역 및 정상 영역을 갖는 항체를 의미한다. 예를 들어, 본 명세서에서 제공되는 IL-36R 결합 인간화 항체는, 1개 이상의 마우스 항체 유래의 CDR과, 인간 프레임 워크 영역 및 정상 영역을 가져도 된다. 따라서, 몇 가지 실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공되는 인간화 항체는, 상기 항체의 CDR이 유래하는 마우스 항체와, IL-36R 상의 같은 에피토프에 결합한다. 본 명세서는 인간화 항체의 예를 제공한다. 본 명세서로 제공되는 중쇄 CDR 및 경쇄 CDR을 포함하는 다른 IL-36R 결합 인간화 항체 또는 그의 변이체는, 임의의 인간 프레임 워크 서열에 의해 제작할 수 있고, 이것도 본 개시에 포함된다. 몇 가지 실시 형태에 있어서, 본 개시에서의 사용에 적합한 프레임 워크 서열로서는, 본 명세서에서 제공되는 프레임 워크 서열과 구조적으로 유사한 프레임 워크 서열을 들 수 있다. 프레임 워크 영역에 추가의 수식을 첨가함으로써, 본 명세서에서 제공되는 항체의 특성을 변경할 수 있다. 이러한 추가의 프레임 워크 수식으로서는, 화학 수식, 면역원성의 저하 혹은 T 세포 에피토프의 제거를 초래하는 부위 특이적 변이, 또는 원래의 생식 계열 서열에 있어서의 잔기로의 복귀 변이를 들 수 있다. 몇 가지 실시 형태에 있어서, 이러한 수식은, 본 명세서에서 예시되는 변이에 대응하는 수식, 생식 계열 서열에의 복귀 변이를 포함한다. 예를 들어, 몇 가지 실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공되는 인간화 항체의 VH 및/또는 VL의 인간 프레임 워크 영역에 있어서의 1개 이상의 아미노산은, 친 마우스 항체에 있어서의 대응하는 아미노산에 복귀 변이된다. 본 개시에 있어서, 인간화 항체는 「hz」로도 표기된다.

「아이소타입」란, 중쇄 정상 영역 유전자에 의해 코드되는 항체클래스(예를 들어, IgM 또는 IgG1)를 의미한다.

「~를 인식하는 항체」 및 「~에 특이적인 항체」는, 본 명세서에 있어서, 용어 「~에 특이적으로 결합하는 항체」 및 「~와 특이적으로 결합하는 항체」와 호환적으로 사용된다.

「인간 IL-36R에 특이적으로 결합한다」 항체란, 인간 IL-36R 단백질(및 경우에 따라서는 다른 비인간 동물종의 IL-36R 단백질)에 결합하지만, 비IL-36R 단백질에 실질적으로 결합하지 않는 항체를 의미한다. 바람직하게는, 항체는 인간 IL-36R에 「고친화성」으로 결합하고, 즉 5.0×10^-8M 이하, 바람직하게는 1.0×10^-8M 이하, 보다 바람직하게는 5.0×10^-9M 이하의 KD로 인간 IL-36R에 결합한다.

단백질 또는 세포에 「실질적으로 결합하지 않는다」란, 단백질 또는 세포에 결합하지 않거나, 또는 고친화성으로 결합하지 않는 것, 즉 1.0×10^-5M 이상, 바람직하게는 1.0×10^-4M 이상, 보다 바람직하게는 1.0×10^-3M 이상, 보다 바람직하게는 1.0×10^-2M 이상의 KD로 단백질 또는 세포에 결합하는 것을 의미한다.

용어 「고친화성」이란, IgG에 관해서는, 1.0×10^-6M 이하, 1.0×10^-7M 이하, 바람직하게는 1.0×10^-8M 이하, 보다 바람직하게는 5.0×10^-9M 이하의 KD로 항원에 결합하는 것을 의미한다. 한편, 다른 항체 아이소타입에 관해서는, 「고친화성으로」 결합의 의미가 다른 경우가 있다. 예를 들어, IgM 아이소타입의 「고친화성」 결합이란, 1.0×10^-6M 이하, 바람직하게는 1.0×10^-7M 이하, 보다 바람직하게는 1.0×10^-8M 이하의 KD로 항원에 결합하는 것을 의미한다.

「동일성」이란, 2개의 핵산 서열간 또는 2개의 폴리펩티드간의 유사성을 가리킨다. 아미노산 서열의 「동일성 백분율(%)」이란, 후보 서열과 본 명세서에 나타나는 구체적인 아미노산 서열을 얼라인먼트하고, 어떠한 보존적 치환도 서열 동일성의 일부로서 고려하지 않고, 최대의 서열 동일성 백분율을 달성하기 위해서 필요에 따라서 갭을 도입한 후의, 본 명세서에 나타나는 구체적인 아미노산 서열의 아미노산 잔기와 동일한, 후보 서열 중의 아미노산 잔기의 백분율을 의미한다. 본 개시의 서열 동일성은 적어도 80%, 85%, 90% 또는 95%이고, 바람직하게는 적어도 95%이고, 비제한의 실시예로서는, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%를 들 수 있다. 동일성에 관한 아미노산 서열의 얼라인먼트는, 당분야의 범위 내인 다양한 방법으로, 예를 들어 BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 Megalign(DNASTAR)의 소프트웨어로 행할 수 있다. 당업자이면 비교되어 있는 서열의 완전장에 걸치는 최대 얼라인먼트를 얻는데도 필요한 임의의 알고리즘을 포함하고, 서열 얼라인먼트에 적합한 파라미터를 결정할 수 있다.

용어 「EC50」은 반유효 농도로서도 알려지고, 특정한 폭로 시간 후에 최대 효과의 50%를 달성하는 항체 농도를 가리킨다.

용어 「IC50」은 반저해 농도로서도 알려지고, 항체가 존재하지 않는 경우와 비교하여, 특정한 생물학적 또는 생화학적 기능을 50% 저해하는 항체 농도를 가리킨다.

용어 「저해」 또는 「차단」은 부분적 및 완전한 저해/차단을 포함한다.

용어 「피험자」는 모든 인간 또는 비인간 동물을 포함한다. 용어 「비인간 동물」은 포유 동물 및 비포유 동물 등의 모든 척추 동물을 포함하고, 포유 동물인 것이 바람직하고, 예를 들어 비인간 영장류, 양, 개, 고양이, 소, 말을 들 수 있다.

용어 「치료 유효량」이란, 질환 또는 장애에 관련된 증상을 예방 또는 개선 하기에 충분한 양을 가리키고, 바람직하게는 질환 증상의 중증도의 경감, 증상이 없는 기간의 빈도 및 지속 기간의 증가, 또는 질환의 이환에 기인하는 기능 장해 혹은 신체 장애의 예방을 초래하는 양이다. 치료 유효량은 치료되는 질환에 관련되어 있고, 당업자는 실제의 유효량을 용이하게 판단할 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 경우, 「약」은 당업자에 의해 결정되는 특정한 값 또는 허용 가능한 오차 범위에 포함되는 값을 가리키고, 그 값이 어떻게 측정 또는 결정되는 것인지, 즉 측정 시스템의 제한에 부분적으로 의존한다. 예를 들어, 「약」은 당분야에 있어서의 1배 이상의 표준 편차의 범위 내를 의미할 수 있다. 혹은, 「약」은 최대±5%의 범위를 의미할 수 있다. 예를 들어, 제공되는 구체적인 수치 범위±2%의 범위 내, ±1%의 범위 내 또는 ±0.5%의 범위 내에서 변동할 수 있다. 특정한 값이 본 명세서 또는 청구항에서 제공되는 경우, 별다른 거절이 없는 한, 「약」의 의미는, 그 특정한 값에 대한 허용 가능한 오차의 범위에 포함된다로 여겨진다. 본 명세서에 있어서, 별단의 양해가 없는 한, 프로세스의 파라미터 또는 조건의 값은, 「약」이 붙어 있다고 이해해야 한다.

용어 「Xn」과 「Xaa」는 동일한 것이며, 불특정한 아미노산(Unspecified Amino Acid)을 가리킨다. 그 범위는, 관련된 기재에 있어서의 정의에 의해 규정된다.

용어 「포함한다」, 「갖는다」 또는 「포함한다」 및 그의 변형은, 「이들을 포함하지만, 이들에 한정되지 않는다」고 하는 의미에서 이해해야 한다. 명시된 요소, 성분 및 공정에 더하여, 명시되어 있지 않은 것 외의 요소, 성분 및 공정을 포함해도 되는 것을 의미한다.

별단의 양해가 없는 한, 단수형의 사용에는 복수형도 포함된다. 별단의 양해가 없는 한, 「1개」 또는 「1종」이라고 하는 말이란, 「적어도 하나」 또는 「적어도 1종」을 의미한다. 별단의 양해가 없는 한, 「적어도 하나」라고 하는 어구의 의미는 「1개 이상」의 의미와 동일하고, 「및/또는」이란 「및」 혹은 「또는」을 의미한다.

이하에 본 개시의 각 측면을 보다 상세히 설명한다.

본 개시의 항IL-36R 항체 또는 그의 항원 결합 단편은, IL-36R(예를 들어, 인간 IL-36R 및 원숭이 IL-36R)에 고친화성으로 결합한다. 본 개시의 항IL-36R 항체 또는 그의 항원 결합 단편은, (a) 인간 IL-36R에 결합하고, (b) 원숭이 IL-36R에 결합하고, (c) IL-36과 IL-36R의 결합을 차단하고, 및/또는 (d) IL-36/IL-36R의 시그널 전달을 저해하고(예를 들어, IL-8, IL-6 및/또는GM-CSF의 산생을 저해하고), 보다 구체적으로는 OVCAR8 세포 및/또는 NHK 세포에 있어서 IL-36(hIL36α, hIL36β, hIL36γ)/IL-36R의 시그널 전달을 저해하고, IL-8의 산생을 저해한다.

본 개시의 항IL-36R 항체는 인간화 모노클로날 항체인 것이 바람직하다. 또한, 본 개시의 항IL-36R 항체는 마우스, 인간 또는 키메라 모노클로날 항체일 수 있다.

본 개시의 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 예는, 후술 및 실시예의 기재된 바와 같이 구조적 및 화학적으로 특징지을 수 있다. 항체 또는 그의 항원 결합 단편은, VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3(즉, 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2 및 중쇄 CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)과, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3(즉, 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2 및 경쇄 CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다. 중쇄 가변 영역, 경쇄 가변 영역 및 CDR의 아미노산 서열 ID(서열번호)의 예를 하기의 표 1.1 및 표 1.2에 나타낸다. 몇 가지 항체는 같은 CDR을 갖는 것이고, 몇 가지 항체는 동일한 VH 또는 VL을 갖는 것이다. 항체의 중쇄 정상 영역은, 서열번호 69로 표현되는 아미노산 서열을 포함하는 인간 IgG1 중쇄 정상 영역, 또는 서열번호 71로 표현되는 아미노산 서열을 포함하는 인간 IgG4 중쇄 정상 영역, 또는 서열번호 69 혹은 71로 표현되는 아미노산 서열과 비교해서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 결실, 삽입을 갖는 변이체일 수 있다. 항체의 경쇄 정상 영역은, 서열번호 73으로 표현되는 아미노산 서열을 포함하는 인간 κ 경쇄 정상 영역, 또는 서열번호 73으로 표현되는 아미노산 서열과 비교해서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 결실, 삽입을 갖는 변이체일 수 있다. 이들 항체는 마우스 IgG1 또는 마우스 IgG4 중쇄 정상 영역, 및/또는 마우스 κ 경쇄 정상 영역을 포함해도 된다.

본 개시의 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 가변 영역 및 CDR의 아미노산 서열의 예를 표 1.1에 나타낸다. 한편, 당분야에서 알려져 있는 바와 같이, CDR 영역 또는 「상보성 결정 영역」은 중/경쇄 가변 영역 서열에 기초하여, 다른 넘버링 시스템, 예를 들어 Kabat(Kabat 등, Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, US Department of Health and Human Services, NIH, Bethesda, Md.(1991)), Chothia(JMol Biol 273:927-48, 1997), IMGT(Lefranc M.P., Immunologist, 7, 132-136(1999); Lefranc M.P. 등, Dev.Comp.Immunol., 27, 55-77(2003), AbM(Oxford Molecular의 AbM 항체 구조 모델링 35 소프트웨어에 의한 정의) 또는 Contact(이용 가능한 복합 결정 구조의 해석) 넘버링 시스템/방법을 사용해서 동정할 수 있고, CDR 영역은 또한, Kabat, Chothia, IMGT, AbM 및 Contact의 정의 룰의 2개 이상의 조합에 의해 동정할 수도 있다. 예를 들어, 표 1.2에 나타나는 CDR 영역은, Kabat 넘버링 시스템에 의해 정의된다. 당업자에게는 이해되듯이, 별단의 지시가 없는 한, 제공되는 항체 또는 그 영역(예를 들어, 가변 영역)의 「CDR」은 기지의 스킴의 어느 것에 의해 정의되는 CDR을 포함하는 것이라 이해해야 한다. 본원에서 정의된 구체적인 CDR 서열에 의해 항체를 특정하는 경우, 상기 항체의 범위에는, 다른 임의의 넘버링 시스템에 의한 정의(예를 들어, 당분야에서 알려져 있는 Kabat, Chothia, IMGT 또는 Contact 등의 정의의 1개 또는 복수의 조합)에 변환된 CDR 서열에 의해 특징지어지는 항체도 포함된다.

[표 1.1]

[표 1.2]

인간 IL36R과 결합하는 다른 항IL-36R 항체의 VH 및/또는 VL 서열(또는 CDR 서열)과, 본 개시의 항IL-36R 항체의 VH 및/또는 VL 서열(또는 CDR 서열)은 「혼합 및 대합」시킬 수 있다. 바람직하게는, VH 및 VL쇄(또는 그 CDR)를 혼합 및 대합 시키는 경우, 특정한 VH/VL쌍에 있어서의 VH 서열은, 구조적으로 유사했던 VH 서열에 의해 치환된다. 마찬가지로, 바람직하게는 특정한 VH/VL쌍에 있어서의 VL 서열도, 구조적으로 유사했던 VL 서열에 의해 치환된다.

따라서, 일 실시 형태에 있어서, 본 개시의 항체 또는 그의 항원 결합 단편은,

(a) 표 1.1에 나타나는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과,

(b) 표 1.1에 나타나는 아미노산 서열, 또는 다른 항IL-36R 항체(당해 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 인간 IL36R에 특이적으로 결합한다.)의 VL을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.

다른 실시 형태에 있어서, 본 개시의 항체 또는 그의 항원 결합 단편은,

(a) 표 1.1 또는 표 1.2에 나타나는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3과,

(b) 표 1.1 또는 표 1.2에 나타나는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3, 또는 다른 항IL-36R 항체(당해 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 인간 IL36R에 특이적으로 결합한다.)의 경쇄 가변 영역의 CDR을 포함한다.

다른 실시 형태에 있어서, 본 개시의 항체 또는 그의 항원 결합 단편은, 본 개시의 항IL-36R 항체의 중쇄 가변 영역의 CDR2 및 다른 인간 IL-36R 결합 항체(당해 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 인간 IL36R에 특이적으로 결합한다.)의 CDR(예를 들어, 다른 항IL-36R 항체의 중쇄 가변 영역의 CDR1 및/또는 CDR3, 그리고/혹은 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3)을 포함한다.

또한, CDR1 및/또는 CDR2 도메인과는 독립적으로 CDR3 도메인 단독으로 동일 항원에 관한 항체의 결합 특이성을 결정할 수 있는 것, 및 동일한 결합 특이성을 갖는 복수의 항체를, 공통의 CDR3 서열에 기초하여 예상대로 제작할 수 있는 것이 당분야에 있어서 잘 알려져 있다. 일 실시 형태에 있어서, 본 개시의 항체 또는 그의 항원 결합 단편은, 본 개시의 항IL-36R 항체의 중 및/또는 경쇄 가변 영역의 CDR3 및 다른 인간 IL-36R 결합 항체(당해 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 인간 IL36R에 특이적으로 결합한다.)의 CDR(예를 들어, 다른 항IL-36R 항체의 중쇄 가변 영역의 CDR1 및/또는 CDR2, 그리고/혹은 경쇄 가변 영역의 CDR1 및/또는 CDR2)을 포함한다. 다른 실시 형태에 있어서, 본 개시의 항체 또는 그의 항원 결합 단편은, 본 개시의 항IL-36R 항체의 중쇄 가변 영역의 CDR2와, 본 개시의 항IL-36R 항체의 중 및/또는 경쇄 가변 영역의 CDR3 또는 다른 항IL-36R 항체(당해 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 인간 IL-36R에 특이적으로 결합한다.)의 중 및/또는 경쇄 가변 영역의 CDR3을 포함한다. 바람직하게는, 이들 항체와 본 개시의 항IL-36R 항체는, (a) IL36R에 경합해서 결합하고, (b) 기능적 특징을 유지하고, (c) 동일한 에피토프에 결합하고, 및/또는 (d) 유사한 결합 친화성을 갖는다. 다른 실시 형태에 있어서, 본 개시의 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 또한, 본 개시의 항IL-36R 항체의 경쇄 가변 영역의 CDR2, 또는 다른 항IL-36R 항체(당해 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 인간 IL36R에 특이적으로 결합한다.)의 경쇄 가변 영역의 CDR2를 포함한다. 다른 실시 형태에 있어서, 본 개시의 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 또한, 본 개시의 항IL-36R 항체의 중 및/또는 경쇄 가변 영역의 CDR1, 또는 다른 항IL-36R 항체(당해 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 인간 IL36R에 특이적으로 결합한다.)의 중 및/또는 경쇄 가변 영역의 CDR1을 포함한다.

다른 실시 형태에 있어서, 본 개시의 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 1개 이상의 보존적 수식에 의해 본 개시의 항IL-36R 항체와 다른 중 및/또는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함한다. 항원 결합성을 제거하지 않는 특정한 보존적 서열 수식이 행해질 수 있는 것은 당분야에 있어서 이해된다.

따라서, 일 실시 형태에 있어서, 본 개시의 항체 또는 그의 항원 결합 단편은, CDR1, CDR2 및 CDR3을 갖는 중쇄 가변 영역, 및/또는 CDR1, CDR2 및 CDR3을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서

(a) 중쇄 가변 영역의 CDR1 서열은 표 1.1 또는 표 1.2에 나타나는 서열, 및/또는 그 보존적 수식을 포함하고, 및/또는

(b) 중쇄 가변 영역의 CDR2 서열은 표 1.1 또는 표 1.2에 나타나는 서열, 및/또는 그 보존적 수식을 포함하고, 및/또는

(c) 중쇄 가변 영역의 CDR3 서열은 표 1.1 또는 표 1.2에 나타나는 서열, 및/또는 및 그 보존적 수식을 포함하고, 및/또는

(d) 경쇄 가변 영역의 CDR1 및/또는 CDR2 및/또는 CDR3 서열은 표 1.1 또는 표 1.2에 나타나는 서열, 및/또는 그 보존적 수식을 포함하고, 또한

(e) 항체는 인간 IL36R에 특이적으로 결합한다.

용어 「보존적 서열 수식」이란, 항체의 결합 특성에 특히 영향 및 변화를 부여하지 않는 아미노산 수식을 가리킨다. 이러한 보존적 수식으로서는, 아미노산의 치환, 삽입, 결실을 들 수 있다. 수식은, 예를 들어 부위 특이적 변이 도입이나 PCR 매개 변이 도입 등의 당분야에서 알려져 있는 표준적인 기술에 의해 본 개시의 항체에 도입할 수 있다. 보존적 아미노산 치환이란, 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기에 의해 치환되는 것을 가리킨다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기군은, 당분야에서 알려져 있다. 이들 아미노산 잔기군으로서는, 염기성 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들어, 리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 비하전 극성 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인, 트립토판), 비극성 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌), β 분지 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)을 들 수 있다. 이와 같이 해서, 본 개시의 항체 CDR에 있어서의 1개 이상의 아미노산 잔기는, 동일한 측쇄 군으로부터의 다른 아미노산 잔기로 치환할 수 있고, 얻어진 항체는, 유지된 기능에 대해서 본 명세서에 기재된 기능 시험 방법에 의해 시험할 수 있다.

본 개시의 항체는, 본 개시의 항IL-36R 항체의 1개 이상의 VH/VL 서열을 갖는 항체를 출발 재료로서 사용해서 수식 항체를 공학적으로 생성할 수 있다. 항체의 1개 또는 2개의 가변 영역(즉, VH 및/또는 VL)에 있어서의(예를 들어, 1개 이상의 CDR 영역 및/또는 1개 이상의 프레임 워크 영역에 있어서의) 1개 이상의 잔기를 공학적 수식할 수 있다. 추가 및 대체로서, 예를 들어 항체의 이펙터 기능을 변경하기 위해서, 정상 영역에 있어서의 잔기를 수식할 수 있다.

몇 가지 실시 형태에 있어서, CDR 이식에 의해 항체의 가변 영역을 수식할 수 있다. 항체는 주로, 중쇄 및 경쇄의 6개의 상보성 결정 영역(CDR)에 있어서의 아미노산 잔기를 개재해서 표적 항원과 상호 작용한다. 따라서, CDR 내의 아미노산 서열은, CDR 외의 아미노산 서열보다 개개의 항체간에서 다양하다. CDR 서열은 대부분의 항체-항원 상호 작용의 원인이기 때문에, 특정한 천연형 항체로부터의 CDR 서열이, 다른 특성을 갖는 다른 항체의 프레임 워크 영역 서열에 이식된 발현 벡터를 구축함으로써, 특정한 천연형 항체의 특성을 모방하는 재조합 항체를 발현시키는 것이 가능하다(예를 들어, Riechmann et al., (1998) Nature 332:323-327; Jones et al., (1986) Nature 321:522-525; Queen et al., (1989)Proc. Natl. Acad., U.S.A.86:10029-10033; 미국특허 5,225,539;5,530,101;5,585,089;5,693,762 및 6,180,370)

따라서, 본 개시가 다른 실시 형태는, 본 개시의 상기 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2 및 중쇄 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및/또는 본 개시의 상기 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2 및 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 단리된 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 이들 항체는, 본 개시의 모노클로날 항체VH 및 VL의 CDR 서열을 포함하면서, 다른 프레임 워크 서열을 포함해도 된다.

이러한 프레임 워크 서열은, 항체의 유전자 서열을 포함하는 공개 DNA 데이터베이스 또는 참고 문헌으로부터 얻어진다. 예를 들어, 인간 중쇄 가변 영역 유전자 및 인간 경쇄 가변 영역 유전자를 위한 DNA 서열은 「Vbase」인간 생식 계열 서열 데이터베이스(www.mrc-cpe.cam.ac.uk/vbase) 및 Kabat et al., (1991) 동상, Tomlinson et al., (1992) J. Mol. Biol. 227:776-798, Cox et al., (1994) Eur. J. Immunol. 24:827-836 등의 문헌으로부터 발견된다. 각각의 내용은 참조에 의해 본 명세서에 명시적으로 원용된다. 다른 실시 형태에 있어서, 인간 중쇄 가변 영역 및 인간 경쇄 가변 영역 유전자를 위한 DNA 서열은, Genbank 데이터베이스로부터 발견된다. 항체 단백질 서열은, 당업자에게는 주지인 서열 상동성 검색의 방법 「Gapped BLAST」(Altschul et al., (1997), 동상)를 사용하여, 번역된 단백질 서열의 데이터베이스와 비교된다.

본 개시에서 사용되는 항체 프레임 워크 서열은, 본 개시의 항체 프레임 워크 서열과 구조적으로 유사한 것인 것이 바람직하다. VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 서열을, 이 프레임 워크 서열이 유래하는 생식 계열 면역 글로불린 유전자에 발견되는 서열과 같은 서열을 갖는 프레임 워크 영역에 이식하거나, 또는 CDR 서열을, 생식 계열 서열과 비교해서 1개 이상의 변이를 갖는 프레임 워크 영역에 이식할 수 있다. 예를 들어, 프레임 워크 영역에 있어서의 잔기를 변이시키는 것이 적합해서, 항체의 항원 결합 능력을 유지 또는 강화 할 수 있을 경우가 있다(예를 들어, 미국특허 5,530,101; 5,585,089; 5,693,762 및 6,180,370).

다른 타입의 가변 영역 수식으로서는, VH 및/또는 VL의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3 내의 아미노산 잔기를 변이시킴으로써, 대상 항체의 1개 이상의 결합 특성(예를 들어, 친화성)을 개선하는 것을 들 수 있다. 부위 특이적인 변이 도입 또는 PCR 매개 변이 도입에 의해, 변이를 도입할 수 있고, 또한 당분야에서 알려져 있는 인 비트로 또는 인 비보 어세이에 의해, 변이에 의한 항체 결합 또는 다른 기능적 특성에 대한 영향을 평가할 수 있다. 당분야에서 알려져 있는 보존적 수식을 도입하는 것이 바람직하다. 변이는, 아미노산의 치환, 삽입 또는 결실일 수 있지만, 바람직하게는 치환이다. 또한, 전형적으로는, 개개의 CDR 내의 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 이하의 잔기가 변경된다.

또한, 다른 실시 형태에 있어서, 본 개시는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는, 단리된 항IL-36R 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 제공한다. 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은,

(a) 본 개시의 VH CDR1 서열, 또는 당해 서열과 비교해서 1개, 2개, 3개, 4개 혹은 5개의 아미노산의 치환, 삽입 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1,

(b) 본 개시의 VH CDR2 서열, 또는 당해 서열과 비교해서 1개, 2개, 3개, 4개 혹은 5개의 아미노산의 치환, 삽입 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2,

(c) 본 개시의 VH CDR3 서열, 또는 당해 서열과 비교해서 1개, 2개, 3개, 4개 혹은 5개의 아미노산의 치환, 삽입 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3,

(d) 본 개시의 VL CDR1 서열, 또는 당해 서열과 비교해서 1개, 2개, 3개, 4개 혹은 5개의 아미노산의 치환, 삽입 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1,

(e) 본 개시의 VL CDR2 서열, 또는 당해 서열과 비교해서 1개, 2개, 3개, 4개 혹은 5개의 아미노산의 치환, 삽입 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및

(f) 본 개시의 VL CDR3 서열, 또는 당해 서열과 비교해서 1개, 2개, 3개, 4개 혹은 5개의 아미노산의 치환, 삽입 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.

본 개시의 공학적 항체는, 예를 들어 항체의 특성을 변경하기 위해서, VH 및/또는 VL의 프레임 워크 영역의 잔기에 대한 수식이 행해진 항체를 포함한다. 전형적으로는, 이러한 프레임 워크 영역의 수식은, 항체의 면역원성을 저하시키기 위해서 행해진다. 예를 들어, 1개 이상의 프레임 워크 영역의 잔기를, 대응하는 생식 계열 서열에 「복귀 변이」시킨다. 보다 구체적으로는, 체세포 변이를 받은 항체는, 당해 항체가 유래하는 생식 계열 서열과 다른 프레임 워크 잔기를 포함할 수 있다. 이들의 잔기는, 항체의 프레임 워크 서열을, 당해 항체가 유래하는 생식 계열 서열과 비교함으로써 동정할 수 있다.

다른 타입의 프레임 워크 영역 수식으로서는, 프레임 워크 영역, 또는 1개 이상의 CDR에 있어서의 1개 이상의 잔기를 T 세포 에피토프가 제거되도록 변이시킴으로써, 항체가 잠재적인 면역원성을 저하시키는 것을 들 수 있다. 이 방법은 「탈 면역화」라고도 불리며, 미국특허공개 제20030153043호에 상세히 기재되어 있다.

또한, 프레임 워크 영역 또는 CDR 수식 이외의 선택지로서는, 전형적으로는 예를 들어 혈청 반감기, 보체 결합, Fc 수용체 결합, 및/또는 항체 의존성 세포 상해성등의, 항체의 1개 이상의 기능적 특성을 변경하기 위해서, 본 개시의 항체 Fc를 수식하는 것도 가능하다. 또한, 본 개시의 항체는 항체의 1개 이상의 기능적 특성을 변경하기 위해서, 화학적으로 수식되어도 되고(예를 들어, 1개 이상의 화학 관능기를 항체에 부가해도 되고), 또는 그의 글리코실화를 변경하도록 수식되어도 된다.

일 실시 형태에 있어서, 힌지 영역의 시스테인 잔기의 수가 변경(예를 들어, 증가 또는 감소)되도록, 힌지 영역을 수식한다. 이 방법은 미국특허 제5,677,425호에 상세히 기재되어 있다. 힌지 영역의 시스테인 잔기의 수를 변경함으로써, 예를 들어 중쇄와 경쇄의 어셈블리를 촉진하거나, 항체의 안정성을 향상 또는 저하시킬 수 있다.

다른 실시 형태에 있어서, 항체의 Fc-힌지 영역을 변이시킴으로써, 항체의 생물학적 반감기를 증가 또는 감소시킨다. 보다 구체적으로는, 1개 이상의 아미노산 변이를 Fc-힌지 단편의 CH2-CH3 계면 영역에 도입함으로써, 항체는, 천연의 Fc-힌지 도메인과 비교하여, 포도 구균 단백질 A(SpA) 결합이 저하된다. 이 방법은 미국특허 제6,165,745호에 상세히 기재되어 있다.

다른 실시 형태에 있어서, 항체의 글리코실화가 변경된다. 예를 들어, 탈글리코실화 항체(즉, 글리코실화를 결여하는 항체)가 제작된다. 이러한 글리코실화 수식은, 예를 들어 항체 서열에 있어서의 1개 이상의 글리코실화 부위를 변경함으로써 달성할 수 있다. 예를 들어, 1개 이상의 아미노산 치환을 도입하고, 1개 이상의 가변 영역의 프레임 워크 영역의 글리코실화 부위를 제거함으로써, 그 부위의 글리코실화를 상실시킬 수 있다. 이러한 탈글리코실화는 항원에 대한 항체의 친화성을 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 미국특허 제5,714,350호 및 제6,350,861호를 참조하기 바란다.

또한, 예를 들어 푸코실 잔기의 양이 감소한 저푸코실화 항체나, 2분 GlcNac 구조가 증가한 항체 등의, 글리코실화 타입이 변경된 항체를 제작할 수 있다. 이러한 글리코실화 타입의 변경에 의해, 항체의 ADCC 활성을 향상할 수 있는 것이 실증되어 있다. 이러한 글리코실화 수식은, 예를 들어 글리코실화 기구가 변경된 숙주 세포에 있어서 항체를 발현시킴으로써 달성할 수 있다. 글리코실화 기구가 변경된 세포는, 당분야에서 알려져 있고, 본 개시의 재조합 항체를 발현하기 위한 숙주 세포로서, 글리코실화 타입이 변경된 항체의 제작에 사용할 수 있다.

항체의 다른 수식은 페그화(PEG화)이다. 항체를 PEG화함으로써, 항체의 생물학적(예를 들어, 혈청) 반감기를 연장할 수 있다. 항체를 PEG화하기 위해서, 항체 또는 그의 단편을, 1개 이상의 PEG기가 항체 또는 항체 단편에 붙는 조건 하에서, PEG의 반응성 에스테르 또는 알데히드계 유도체 등의 폴리에틸렌글리콜(PEG)과 반응시킨다. 바람직하게는, PEG화는 반응성 PEG 분자(또는 반응성을 갖는 마찬가지 수용성 폴리머)의 아실화 반응 또는 알킬화 반응을 개재해서 행해진다. 용어 「폴리에틸렌글리콜」은, 예를 들어 모노(C1 내지 C10) 알콕시폴리에틸렌글리콜 또는 아릴옥시폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜-말레이미드 등, 다른 단백질을 유도체화하기 위해서 사용되는 임의의 형태의 PEG를 포함하는 것을 의도하고 있다. 단백질의 PEG화 방법은, 당분야에서 알려져 있고, 본 개시의 항체에 적용할 수 있다. 예를 들어, EP0154316 및 EP0401384를 참조하기 바란다.

각 항체에는 고유한 등전점(pI)이 있고, 일반적으로 6 내지 9.5의 pH 범위에 있다. IgG1 항체의 pI는 전형적으로는 7 내지 9.5의 pH 범위에 있지만, IgG4 항체의 pI는 대부분 6 내지 8의 pH 범위에 있다. pI가 정상적인 범위를 벗어나고 있는 항체는, 인 비보에서 어떠한 언폴딩 및 불안정성을 가질 가능성이 있다. 이 때문에, 정상적인 범위 내의 pI값을 갖는 항IL-36R 항체로 하는 것이 바람직하다. 이것은, 정상적인 범위 내의 pI를 갖는 항체를 선택하거나, 또는 하전 표면 잔기를 변이시킴으로써 달성할 수 있다.

다른 측면으로서, 본 개시는 본 개시의 항체 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역 또는 CDR을 코드하는 핵산 분자를 제공한다. 핵산 분자는 완전한 세포, 세포 용해물에 존재하거나, 또는 부분적으로 정제된 형 혹은 실질적으로 순수한 형으로 존재할 수 있다. 표준적인 기술에 의해 핵산 분자를 다른 세포 성분 또는 다른 오염 물질, 예를 들어 기타 세포 핵산 또는 단백질로부터 정제하면, 핵산 분자는 「단리된 것」 또는 「실질적으로 순수한 것」이 된다. 본 개시의 핵산 분자는 DNA여도 되고, RNA여도 되고, 인트론 서열을 포함해도 되고, 포함하지 않아도 된다. 바람직한 실시 형태에 있어서, 핵산 분자는 cDNA 분자이다.

본 개시의 핵산은, 표준적인 분자 생물학 기술에 의해 얻어진다. 하이브리도마에 의해 발현되는 항체의 경우, 표준적인 PCR 증폭 또는 cDNA 클로닝 기술에 의해, 하이브리도마에 의해 제작되는 항체의 경쇄 및 중쇄를 코드하는 cDNA를 얻을 수 있다. 면역 글로불린 유전자 라이브러리(예를 들어, 파지 디스플레이 기술의 사용)로부터 얻어지는 항체의 경우, 유전자 라이브러리로부터, 이러한 항체를 코드하는 핵산을 회수할 수 있다.

바람직하게는, 본 개시의 핵산 분자는, 본 개시의 항IL-36R 모노클로날 항체의 VH 및 VL 서열 또는 CDR을 코드하는 핵산 분자를 포함한다. VH 및 VL을 코드하는 DNA 단편이 얻어진 경우, 표준적인 재조합 DNA 기술에 의해, 이들의 DNA 단편을 또한 조작하고, 예를 들어 가변 영역 유전자를 전체 길이 항체 쇄 유전자, Fab 단편 유전자 또는 scFv 유전자로 변환할 수 있다. 이들의 조작에 있어서, VH 또는 VL을 코드하는 DNA 단편을, 다른 단백질(예를 들어, 항체 정상 영역이나 유연한 링커)을 코드하는 DNA 단편에 기능적으로 연결한다. 여기서 사용되는 용어 「기능적으로 연결하는다」란, 2개의 DNA 단편에 의해 코드되는 아미노산 서열이 인 프레임에 유지되도록, 2개의 DNA 단편을 연결하는 것을 의미한다.

VH를 코드하는 DNA를, 중쇄 정상 영역(CH1, CH2 및 CH3)을 코드하는 다른 DNA 분자에 기능적으로 연결함으로써, VH를 코드하는 단리된 DNA를 전체 길이 중쇄 유전자로 변환할 수 있다. 인간 중쇄 정상 영역 유전자의 서열은, 당분야에서 알려져 있고, 인간 중쇄 정상 영역 유전자를 포함하는 DNA 단편은 표준적인 PCR 증폭에 의해 얻어진다. 중쇄 정상 영역은, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgE, IgM 또는 IgD 정상 영역일 수 있지만, 바람직하게는 IgG1 또는 IgG4 정상 영역이다. Fab 단편 중쇄 유전자의 경우, VH를 코드하는 DNA를, 중쇄 CH1 정상 영역만을 코드하는 다른 DNA 분자에 기능적으로 연결할 수 있다.

VL을 코드하는 DNA를, 경쇄 정상 영역CL을 코드하는 다른 DNA 분자에 기능적으로 연결함으로써, VL을 코드하는 단리된 DNA를 전체 길이 경쇄 유전자로 변환할 수 있다. 인간 경쇄 정상 영역 유전자의 서열은, 당분야에서 알려져 있고, 인간 경쇄 정상 영역 유전자를 포함하는 DNA 단편은 표준적인 PCR 증폭에 의해 얻어진다. 바람직한 실시 형태에 있어서, 경쇄 정상 영역은 κ 또는 λ 정상 영역일 수 있다.

scFv 유전자를 제작하기 위해서, VH 및 VL을 코드하는 DNA 단편은 VH 및 VL 서열이, 유연한 링커를 개재해서 연결된 VL 및 VH 영역을 갖는 연속한 단쇄 단백질로서 발현될 수 있게, 예를 들어 아미노산 서열(Gly4-Ser) 3을 코드하는 등의, 유연한 링커를 코드하는 다른 단편에 기능적으로 연결된다(예를 들어, Bird et al., (1988)Science 242:423-426; Huston et al.,(1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883; McCafferty et al., (1990) Nature 348:552-554를 참조).

본 개시의 모노클로날 항체(mAbs)는 당분야에서 잘 알려져 있는 Kohler and Milstein(1975)Nature 256:495의 체세포 하이브리다이제이션(하이브리도마) 기술에 의해 제작할 수 있다. 모노클로날 항체를 제작하기 위한 다른 실시 형태는, B림프구의 바이러스 또는 발암성형질 전환 및 파지 디스플레이 기술을 포함한다. 키메라 또는 인간화 항체도 당분야에서 주지이다. 예를 들어, 미국특허 제4,816,567, 5,225,539, 5,530,101, 5,585,089, 5,693,762 및 6,180,370호를 참조하기 바란다. 그들의 내용은, 참조에 의해 전체로서 본 명세서에 원용된다.

본 개시의 항체는, 예를 들어 재조합 DNA 기술과 유전자 형질 감염을 조합한 방법을 사용하여, 숙주 세포 트랜스팩토마 중에서 생성하는 것도 가능하다(예를 들어, Morrison, S.(1985)Science 229:1202). 일 실시 형태에 있어서, 표준적인 분자 생물학 기술에 의해 얻어진 부분적 또는 전체 길이의 경쇄 및 중쇄를 코드하는 DNA는, 유전자가 전사 및 번역의 조절 서열에 기능적으로 연결되도록, 1개 이상의 발현 벡터에 삽입된다. 여기서 사용되는 용어 「기능적으로 연결되는다」란, 벡터 내의 전사 및 번역의 조절 서열이, 항체 유전자의 전사 및 번역을 조절하는 의도된 기능을 행하도록, 항체 유전자가 벡터에 연결되는 것을 의미한다.

용어 「조절 서열」은, 항체 유전자의 전사 또는 번역을 제어하는 프로모터, 인핸서 및 다른 발현 제어 요소(예를 들어, 폴리아데닐화 시그널)를 포함하는 것을 의도하고 있다. 이러한 조절 서열은, 예를 들어 Goeddel(Gene Expression Technology. Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, Calif.(1990))에 기재되어 있다. 바람직하게는, 포유 동물 숙주 세포 발현을 위한 조절 서열은, 포유 동물 세포에 있어서의 고레벨의 단백질 발현을 지시하는 바이러스 요소, 예를 들어 사이토메갈로바이러스(CMV), 시미안바이러스 40(SV40), 아데노바이러스(예를 들어, 아데노바이러스 주요 후기 프로모터(AdMLP)) 및 폴리오마바이러스에서 유래하는 프로모터 및/또는 인핸서를 포함한다. 혹은 유비키틴 프로모터나 β-globin 프로모터 등의 비바이러스 조절 서열을 사용해도 된다. 또한, 조절 요소는, 다른 유래로부터의 서열로 구성되고, 예를 들어 SRα 프로모터 시스템은, SV40 초기 프로모터 유래의 서열 및 인간 T세포 백혈병 바이러스 1형의 긴 말단 반복 서열을 포함한다(Takebe et al., (1988) Mol. Cell. Biol. 8:466-472). 발현 벡터 및 발현 조절 서열은, 사용되는 발현 숙주 세포와 적합하게 선택된다.

항체 경쇄 유전자 및 항체 중쇄 유전자는, 동일하거나 또는 별도의 발현 벡터에 삽입할 수 있다. 바람직한 실시 형태에 있어서, 가변 영역을, VH가 벡터 내의 CH에 기능적으로 연결되고, VL이 벡터 내의 CL에 기능적으로 연결되도록, 원하는 아이소타입의 중쇄 정상 영역 및 경쇄 정상 영역을 이미 코드하고 있는 발현 벡터에 삽입함으로써, 전체 길이 항체 유전자를 구축한다. 또한, 재조합 발현 벡터는, 숙주 세포로부터의 항체 쇄의 분비를 촉진하는 시그널 펩티드를 코드할 수 있다. 항체 쇄 유전자는, 시그널 펩티드가 항체 쇄 유전자의 아미노 말단에 인 프레임에서 연결되도록, 벡터에 클로닝할 수 있다. 시그널 펩티드는, 면역 글로불린 시그널 펩티드 또는 이종 시그널 펩티드(즉, 비 면역 글로불린으로의 시그널 펩티드)일 수 있다.

본 개시의 재조합 발현 벡터는, 항체 쇄 유전자 및 조절 서열에 더하여, 예를 들어 숙주 세포내의 벡터의 복제를 조절하는 서열(예를 들어, 복제 기점) 및 선택 가능한 마커 유전자 등의 다른 서열을 포함해도 된다.

경쇄 및 중쇄의 발현 위해서, 중쇄 및 경쇄를 코드하는 발현 벡터를 표준적인 기술에 의해 숙주 세포에 형질 감염한다. 다양한 형태의 「형질 감염」에는, 외인성 DNA를 원핵 또는 진핵 숙주 세포에 도입하기 위해서 일반적으로 사용되는 다종다양한 기술이 포함되어, 예를 들어 일렉트로포레이션, 인산칼슘 침전, DEAE-덱스트란 형질 감염 등을 들 수 있다. 원핵 또는 진핵 숙주 세포에서 본 개시의 항체를 발현시키는 것은 이론적으로는 가능하지만, 항체를 진핵 세포에서 발현시키는 것이 바람직하고, 포유 동물 숙주 세포로 발현시키는 것이 가장 바람직하다. 이것은, 진핵 세포, 특히 포유 동물 세포가, 원핵 세포보다 면역학적 활성을 갖는 적절하게 접어진 항체를 조립해서 분비하는 가능성이 높기 때문이다. 본 개시의 재조합 항체를 발현하기 위한 바람직한 포유 동물 숙주 세포로서는, 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포(DHFR 선택 마커(예를 들어, R. J. Kaufman and P.A.Sharp(1982) J. Mol. Biol. 159:601-621)와 함께 사용되는 dhfr-CHO 세포(Urlaub and Chasin, (1980) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216-4220)을 포함한다), NSO 골수종 세포, COS 세포 및 SP2 세포를 들 수 있다. 특히, NSO 골수종 세포를 사용하는 경우, 다른 바람직한 발현 시스템은, WO 87/04462, WO 89/01036 및 EP 338,841에 기재된 GS 유전자 발현 시스템이다. 항체 유전자를 코드하는 재조합 발현 벡터가 포유 동물 숙주 세포에 도입되면, 항체는 숙주 세포에서의 항체의 발현, 또는 바람직하게는 숙주 세포가 성장하는 배지에의 항체의 분비를 가능하게 하는 충분한 기간, 숙주 세포를 배양하는 것에 의해 산생된다. 항체는, 표준적인 단백질 정제 방법에 의해 배지로부터 회수함으로써 얻어진다.

다른 측면으로서, 본 개시는 1개 이상의 본 개시의 항IL-36R 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 다중 특이성 분자, 면역 복합체, CAR-T 세포, 유전자 벡터 또는 핵산 분자와, 약학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 의약 조성물을 제공한다. 몇 가지 실시 형태에 있어서, 상기 의약 조성물은 소망에 따라, 다른 항체(예를 들어, 항IgE 항체)나 약물 등의 1개 이상의 다른 약학적 유효 성분을 포함해도 된다.

본 개시의 의약 조성물은, 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 척주 또는 표피 투여(예를 들어, 주사 또는 주입에 의한 투여)에 적합하다. 투여 경로에 따라, 유효 성분을, 산의 작용 및 이것을 실활시킬 수 있는 다른 자연 조건으로 지키기 위한 재료에서 덮어도 된다. 본 명세서에서 사용되는 어구 「비경구 투여」란, 경장 및 국소 투여 이외의, 통상은 주사에 의한 투여 형태를 의미하고, 정맥내, 근육내, 동맥내, 수막하, 낭내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 기관, 피하, 표피 하, 관절내, 피막 하, 지주막하, 척수내, 경막외, 흉골내 주사 및 주입을 포함하지만, 이들에 한정되지 않는다. 혹은 본 개시의 의약 조성물은, 국소, 표피 또는 점막 투여 경로 등의 비경구가 아닌 경로를 통해, 예를 들어 비강내, 경구, 질내, 직장내, 설하 또는 국소적으로 투여할 수 있다.

본 개시의 의약 조성물은, 무균수 용액 또는 분산액으로 할 수 있다. 이들은 또한, 마이크로 에멀션, 리포솜 또는 고농도의 약제에 적합한 다른 질서 구조로서 처방할 수 있다.

투여 계획은 최적의 원하는 반응(예를 들어, 치료 반응)이 얻어지도록 조정된다. 예를 들어, 단회 볼러스로 투여해도 되고, 몇 가지에 분할한 용량을 시간을 들여서 투여해도 되도록, 혹은 치료 상황의 긴급성에 따라서 용량을 감소 또는 증가시켜도 된다. 투여의 용이함 및 용량의 균일성 관점에서, 용량 단위 형태로 비경구 조성물을 제제화하는 것이 특히 유리하다. 여기서 사용되는 「용량 단위 형태」란, 치료를 받는 피험자에의 단위 용량으로서 적합한 물리적으로 별도의 단위를 가리키고, 각각의 단위는, 필요한 약학적 담체와 함께 원하는 치료 효과를 초래하게 산출된 소정량의 유효 성분을 포함한다. 혹은 항체를 서방성 제제로서 투여 해도 되고, 이 경우, 원하는 투여 빈도를 감소시킬 수 있다.

항체의 투여에 대해서는, 용량은 숙주의 체중에 대하여, 0.0001 내지 100㎎/kg의 범위로 할 수 있다.

본 개시의 항IL-36R 항체 또는 그의 항원 결합 단편은, IL-36/IL-36R 매개 질환 및 장애의 진단, 치료 및/또는 예방을 포함하는 다수의 인 비트로 및 인 비보에서의 유용성을 갖는다. 본 개시의 항IL-36R 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 의약 조성물, 다중 특이성 분자, 면역 복합체, CAR-T 세포, 유전자 벡터 또는 핵산 분자는, 상기 IL-36/IL-36R 매개 질환 및 장애의 예방, 경감, 완화 또는 치료를 위해서, 인간 피험자에게 투여할 수 있다.

다른 측면으로서, 본 개시는 치료 유효량의 본 개시의 항IL-36R 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 의약 조성물, 다중 특이성 분자, 면역 복합체, CAR-T 세포, 유전자 벡터 또는 핵산 분자를 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 피험자에 있어서 IL-36/IL-36R 시그널 전달을 저해하는 방법을 제공한다. 몇 가지 실시 형태에 있어서, 상기 피험자는 인간이다. 몇 가지 실시 형태에 있어서, 상기 피험자는 자기 면역 질환, 염증성 질환, 호흡기 질환, 대사 이상 또는 암을 앓고 있다.

다른 측면으로서, 본 개시는 치료 유효량의 본 개시의 항IL-36R 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 의약 조성물, 다중 특이성 분자, 면역 복합체, CAR-T 세포, 유전자 벡터 또는 핵산 분자를 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 피험자에 있어서 IL-36/IL-36R 매개 질환 및 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 몇 가지 실시 형태에 있어서, 상기 피험자는 인간이다.

몇 가지 구체적인 실시 형태에 있어서, 상기 사용 및 방법에 있어서의 상기 IL-36/IL-36R 매개 질환 및 장애에는, 자기 면역 질환, 염증성 질환, 호흡기 질환, 대사 이상 또는 암 등이 포함된다. 몇 가지 구체적인 실시 형태에 있어서, 상기 사용 및 방법에 있어서의 상기 IL-36/IL-36R 매개 질환 및 장애에는, 건선, 장척 농포증, 아토피성 피부염, 염증성 장질환, 신염, 화농성 한선염 및/또는 관절 류머티즘 등이 포함된다. 몇 가지 구체적인 실시 형태에 있어서, 상기 사용 및 방법에 있어서의 상기 IL-36/IL-36R 매개 질환 및 장애에는, 고형 종양 또는 비고형 종양 등의 암이 포함된다.

다른 측면으로서, 본 개시는 본 개시의 항IL-36R 항체 또는 그의 항원 결합 단편을, IL-36/IL-36R 매개 질환 및 장애의 예방, 경감, 완화 또는 치료에 유용한 1개 이상의 다른 항체 또는 다른 약제 약물과 함께 투여하는 병용 요법을 제공한다. 몇 가지 실시 형태에 있어서, 상기 IL-36/IL-36R 매개 질환 및 장애에는, 자기 면역 질환, 염증성 질환, 호흡기 질환, 대사 이상 또는 암 등이 포함된다.

몇 가지 구체적인 실시 형태에 있어서, 상기 IL-36/IL-36R 매개 질환 및 장애에는, 건선, 장척 농포증, 아토피성 피부염, 염증성 장질환, 신염, 화농성 한선염 및/또는 관절 류머티즘 등이 포함된다. 몇 가지 구체적인 실시 형태에 있어서, 본 개시는 본 개시의 항IL-36R 항체 또는 그의 항원 결합 단편과, 1개 이상의 다른 항체(예를 들어, IgE 항체, 항IL4 항체, 항IL13 항체 및/또는 항IL5 항체)를 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 피험자에 있어서 건선, 장척 농포증, 아토피성 피부염, 염증성 장질환, 신염, 화농성 한선염 및/또는 관절 류머티즘을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 몇 가지 구체적인 실시 형태에 있어서, 본 개시는 본 개시의 항IL-36R 항체 또는 그의 항원 결합 단편과, 1개 이상의 다른 약제(예를 들어, 항알레르기약)를 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 피험자에 있어서 건선, 장척 농포증, 아토피성 피부염, 염증성 장질환, 신염, 화농성 한선염 및/또는 관절 류머티즘을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 개시의 항IL-36R 항체 또는 그의 항원 결합 단편과 병용 가능한 다른 요법으로서는, 알레르게와의 접촉의 감소나 회피, 호르몬 요법, 수술 등을 들 수 있다. 몇 가지 실시 형태에 있어서, 상기 피험자는 인간이다.

몇 가지 구체적인 실시 형태에 있어서, 상기 IL-36/IL-36R 매개 질환 및 장애에는, 고형 종양 또는 비고형 종양 등의 암이 포함된다. 몇 가지 구체적인 실시 형태에 있어서, 본 개시는 본 개시의 항IL-36R 항체 또는 그의 항원 결합 단편과, 1개 이상의 다른 항체(예를 들어, 항PD-1 항체, 항PD-L1 항체 및/또는 항CTLA-4 항체)를 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 피험자에 있어서 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 몇 가지 구체적인 실시 형태에 있어서, 본 개시는 본 개시의 항IL-36R 항체 또는 그의 항원 결합 단편과, 1개 이상의 다른 약제(예를 들어, 화학 요법제등의 저분자 항암제)를 피험자에게 투여하는 것을 오 포함하는, 피험자에 있어서 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 개시의 항IL-36R 항체 또는 그의 항원 결합 단편과 병용 가능한 다른 요법으로서는, 수술이나 방사선 요법 등을 들 수 있다. 몇 가지 실시 형태에 있어서, 상기 피험자는 인간이다.

자기 면역 질환이란, 면역계가 과잉의 활성화에 의해 야기되는, 몸이 자기 자신의 조직을 공격해서 손상을 끼치는 모든 질환, 이상 또는 증상을 가리킨다. 예를 들어, 다발성 경화증, 강피증, 천식, 화농성 한선염, 관절염(관절 류머티즘이나 건선성 관절염 등), 강직성 척추염, 건선(심상성 건선이나, 예를 들어 국한성 농포성 건선, 범발성농포성 건선(GPP), 장척 농포증(PPP) 등의 농포성 건선 등), 전신성 에리테마토데스(SLE), 크론병 및 궤양성 대장염을 들 수 있다.

염증성 질환이란, 과잉의 염증 반응, 또는 제어되지 않고 있는 염증 반응에 의한 과잉 염증 증상, 숙주 조직의 손상 또는 기능 상실에 기인하는 모든 질환, 이상 또는 증상을 가리키고, 피부, 신장, 폐, 소화관 및 기도의 알레르기성 염증을 포함한다. 예를 들어, 아토피성 피부염, 심상성 좌창, 발진, 알레르기성 비염, 신염, 염증성 장질환(크론병이나 궤양성 대장염 등), 음식물 알레르기 및 그 밖의 알레르기를 들 수 있다.

본 개시의 방법에 의해 치료할 수 있는 호흡기 질환의 예로서는, 천식 및 만성 폐색성 폐질환(COPD)을 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다.

암이란, 체내의 이상 세포가 제어되지 않는 증식을 특징으로 하는 광범위한 질환군을 가리킨다. 「암」 또는 「암 조직」에는 종양이 포함된다. 본 개시의 방법에 의해 치료할 수 있는 암으로서는, 암(carcinomas), 육종, 림프종, 아종 및 백혈병을 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다.

본 명세서에서 검토되는 치료제의 조합은, 약학적으로 허용되는 담체 중에 있는 단일의 조성물로서 동시에 투여하는 것, 또는 각 약제가 약학적으로 허용되는 담체 중에 있는 별도의 조성물로서 동시에 투여할 수 있다. 다른 실시 형태에 있어서, 치료제의 조합은 축차적으로 투여할 수 있다.

또한, 병용 요법의 복수회 약제 투여를 축차적으로 행하는 경우에는, 투여의 각 시점에서 축차 표적 투여의 순서를 반대이게 하는 것, 또는 동일한 순서를 유지하는 것, 축차 표적 투여를 동시 투여와 조합하는 것, 또는 이들의 임의의 조합을 행할 수 있다.

명확한 이해를 위해서, 예시 및 실시 형태에 의해 본 발명을 상세히 설명했지만, 본 개시의 교시에 기초하여, 첨부의 클레임의 정신 및 범위로부터 벗어나는 일 없이, 본 개시의 약간 변경 및 수정이 가능한 것은 당업자에게는 명백해질 것이다. 본 개시의 이하 실시예는, 한정이 아니고, 설명을 위해서 제공하는 것이다. 당업자이면 본질적으로 마찬가지 결과를 얻기 위해서 변경 또는 수정할 수 있는 다양한인 비중요한 파라미터를 용이하게 인식할 것이다.

특별히 명기하지 않는 한, 본 개시의 실시는, 당기술 분야의 범위 내의 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학이 일반적인 방법을 채용한다.

실시예

(실시예 1) 검출용 단백질의 조제

hIL36R-ECD mFc 재조합 단백질(서열번호 76)은, hIL-36R의 세포외 영역과, 마우스 항체의 중쇄 Fc를 포함하는 것이고, hIL36R-ECD hFc 재조합 단백질(서열번호 77)은, hIL-36R의 세포외 영역과, 인간 항체의 중쇄 Fc를 포함하는 것이고, CynoIL36R-ECD mFc 재조합 단백질(서열번호 79)은, 필리핀원숭이 IL-36R의 세포외 영역과, 마우스 항체의 중쇄 Fc를 포함하는 것이고, CynoIL36R-ECD hFc 재조합 단백질(서열번호 80)은 필리핀원숭이 IL-36R의 세포외 영역과, 인간 항체의 중쇄 Fc를 포함하는 것이다. 상기 재조합 단백질을 코드하는 cDNA는, 유전자 합성에 의해 취득하고, 각각 발현 벡터 pcDNA3.1(Invitrogen V-790)에 서브 클로닝했다. 그 후, 발현 벡터를 ExpiCHO 세포에 형질 감염해서 일과성 발현시켰다. ExpiCHO 세포를 7일간 배양한 후, 세포 배양 상청 중의 hIL36R-ECD mFc, CynoIL36R-ECD mFc, hIL36R-ECD hFc 및 CynoIL36R-ECD hFc 재조합 단백질을, 후의 스크리닝 및 검출을 위해서 각각 프로테인 A 칼럼(GE healthcare)에 의해 정제했다.

(실시예 2) 하이브리도마에 의한 항IL-36R 모노클로날 항체의 조제

인간 IL-1Rrp2/IL-1R6 단백질, His Tag(ACROBiosystems, IL2-H52H6) 단백질(100μg/마우스)을 면역원으로서, 등량의 완전 프로인트 아쥬반트(첫회 면역) 또는 불완전 프로인트 아쥬반트(추가 면역)와 충분히 혼합해서 유화하고, BALB/c 마우스를 2주간마다 6주일 피하 면역했다. 세포 융합의 3일 전에, 아쥬반트를 포함하지 않는 면역원(50μg/마우스)을 복강내 주사했다. 혈청 항체값이 높고, 증가가 완만해진 마우스를 선택하고, 무균 환경 하로 마우스의 비장 림프구를 단리했다. 면역 마우스의 비장 림프구(1×10⁸개)와 골수종 세포 Sp2/0(5×10⁷개)를 전기 융합법에 의해 융합하고, 하이브리도마 세포를 얻었다. 융합 후, 하이브리도마 세포를 HAT 완전 배지에 의해 재현탁하고 나서, 96웰 플레이트에 하이브리도마 세포를 1×10⁷개/웰로 첨가하고, 37℃, 5%의 CO₂를 포함하는 인큐베이터 안에서 배양했다. 융합 후의 6일째 내지 7일째에 배지를 제거하고, 각 웰에 200μL의 HAT 완전 배지를 첨가하고, 37℃, 5%의 CO₂를 포함하는 인큐베이터 안에서 1일간 배양한 후, 96웰 플레이트의 배양 상청을 수집했다. hIL-36R에 대한 항체의 결합 활성을 ELISA에 의해 분석하고(방법은 실시예 5를 참조), hIL-36R 또는 CynoIL-36R을 과잉 발현한 세포에 대한 항체의 결합 활성 FACS에 의해 분석했다(방법은 실시예 6을 참조). 항체의, hIL-36R 또는 CynoIL-36R을 과잉 발현한 세포에 대한 IL36 단백질의 결합을 차단하는 기능을 FACS에 의해 분석했다(방법은 실시예 7을 참조). 결합 활성 및 차단 기능을 갖는 항체를 스크리닝하고, 클론 72C1, 84C4, 74B4D6, 58A 8D1 및 6G10을 얻었다. 얻어진 클론을, 더욱 한계 희석에 의해 서브 클로닝했다.

(실시예 3) 키메라항 hIL-36R 항체의 구축 및 발현

실시예 2에서 스크리닝된 하이브리도마 세포로부터, 토탈 RNA 추출 키트(Takara, Cat:9767)를 사용해서 토탈 RNA를 주형으로서 단리하고, superscript III 역전사 효소(Thermo, 18080051)를 사용해서 제1 쇄 cDNA를 합성했다. 제1 쇄 cDNA를 주형으로서 사용하고, 축중 마우스 IgG 프라이머를 사용해서 PCR 반응에 의해 항체의 가변 영역 서열을 증폭했다. PCR 혼합물을, 0.5μg/mL의 브롬화 에티듐을 함유하는 1% 아가로오스/트리스 붕산 겔중으로 전기 영동에 의해 분리했다. 증폭 산물 단편의 위치를 확인하고, PCR산물 회수 키트(Corning사, AP-PCR-250)에 의해 PCR산물을 회수해서 정제했다. 정제된 PCR산물을 pMD-19T 벡터(Takara, 6013)에 클로닝한 후, DH5α콘피 텐트 대장균 세포(Takara, 9057)에 형질 전환했다. 콜로니 PCR에 의해 양성 클론을 스크리닝하고, 양성 클론에 대하여 DNA 서열 결정을 행함으로써, 72C1(서열번호 7 및 15), 84C4(서열번호 27 및 39), 74B4D6(서열번호 51 및 52), 58A 8D1(서열번호 59 및 60) 및 6G10(서열번호 67 및 68) 등의, 항체의 중쇄 가변 영역 서열 및 경쇄 가변 영역 서열을 얻었다.

마우스 항체의 VL 영역 유전자 합성 단편을 인간 κ 경쇄 정상 영역에 연결해서 키메라 경쇄를 구축하고, 마우스 항체의 VH 영역 유전자 합성 단편을 인간 IgG4 중쇄 정상 영역에 연결해서 키메라 중쇄를 구축했다. 키메라 경쇄 DNA를 포함하는 벡터와, 키메라 중쇄 DNA를 포함하는 벡터를 Expi CHO 세포에 형질 감염해서 일과성 발현시키고, Expi CHO 세포를 7일간 배양한 후, 프로테인 A 칼럼(GE healthcare)에서 세포 배양 상청 중의 키메라 항체를 정제했다. 여기서, 상기 인간 κ 경쇄 정상 영역은, 서열번호 73로 표현되는 아미노산 서열을 갖고, 상기 인간 IgG4 중쇄 정상 영역은, 서열번호 71로 표현되는 아미노산 서열을 갖는다. 본 개시의 「xi」는 키메라 항체를 나타내, 예를 들어 xi72C1은 키메라 72C1 항체를 나타낸다.

(실시예 4) 항IL-36R 항체의 친화성 측정

ForteBio 분자 상호 작용 측정 장치에 의해, CynoIL36R-ECD mFc 및 인간 IL-1Rrp2/IL-1R6 단백질, His Tag(ACROBiosystems, IL2-H52H6)에 대한 항IL-36R 항체의 친화성을 분석했다. 먼저, ProA 바이오센서(SARTORIUS, 18-5010)를 활성화하고, 이어서, 본 개시의 항IL-36R 항체 또는 참조 항체(Boehringer Ingelheim사의 BI655130, 내부 조제, 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열은 서열번호 81 및 83을 참조)을 5μg/mL로 함유하는 용액 중에 바이오센서를 항IL36R 항체의 포착 위해서 침지했다. 또한, 바이오센서를, 단계 희석(초기 농도 200nM, 2배 단계 희석)한 CynoIL36R-ECD mFc 또는 인간 IL-1Rrp2/IL-1R6 단백질, His Tag와 결합시켜서, Fortebio 분자 상호 작용 측정 장치(SARTORIUS, octet red 96e)에 의해 반응 시그널을 실시간으로 검출함으로써, 결합 및 해리의 곡선을 취득했다. 각 사이클의 해리가 완료할 때마다, 바이오센서를 재생해서 다음 포착을 행하고, 이 조작을 반복해서 IL-36R에 대한 각 항IL-36R 항체의 친화성 측정을 행하였다. 얻어진 데이터를, 소프트웨어 Fortebio Data Analysis 11.0에 의해 1:1(Langmuir) 결합 모델을 사용해서 분석함으로써, k_a(k_on)값 및 k_d(k_off)값을 측정함과 함께, K_D=k_d/k_a에 의해 해리 상수 K_D를 산출했다. 분석 방법은 실질적으로 메이커의 권장대로 행하였다. 보다 상세한 정보는 www.fortebio.com을 참조하기 바란다. 인간 IL36R 항원에 대한 키메라 항IL-36R 항체의 친화성을 표 2.1 및 표 2.2에 나타낸다.

[표 2.1]

[표 2.2]

(실시예 5) 항IL-36R 항체의 ELISA 베이스의 결합 어세이

인간 IL-1Rrp2/IL-1R6 단백질, His Tag(ACROBiosystems, IL2-H52H6) 및 CynoIL36R-ECD mFc(키메라 항체 및 인간화 항체의 검출용) 및 hIL36R-ECD hFc 그리고 CynoIL36R-ECD hFc 단백질(하이브리도마 항체의 검출용)을 항원으로서 사용하고, ELISA에 의해 IL-36R에 대한 항IL-36R 항체의 결합 활성을 분석했다. 2μg/mL의 항원을 100μL/웰로 96웰 플레이트(Costar, 9018)에 첨가하고, 4℃에서 밤새 인큐베이트했다. 세정 버퍼(0.05% v/v의 Tween20을 포함하는 PBS)로 96웰 플레이트를 세정한 후, 블로킹 버퍼(2%의 소혈청 알부민을 포함하는 PBS)를 더하여, 37℃에서 2시간 블로킹했다. 세정 버퍼에서 96웰 플레이트를 세정한 후, 단계 희석한 본 개시의 항IL-36R 항체 또는 참조 항체 BI655130(항체의 초기 농도는 66nM, 4배 단계 희석) 100μL을 각 웰에 첨가하고, 실온에서 1시간 인큐베이트했다. 세정 버퍼에서 96웰 플레이트를 세정한 후, 호스 래디쉬 퍼옥시다아제에 결합한 재조합 단백질A/G(TheroScientific, 32490) 100μL을 각 웰에 첨가하고, 실온에서 1시간 인큐베이트했다. 세정 버퍼에서 96웰 플레이트를 세정한 후, 각 웰에 100μL의 TMB 용액(Thermo, 00-4201-56)을 첨가하고, 실온에서 2분간 인큐베이트했다. 마지막으로, 각 웰에 100μL의 정지 액(2N H2SO4)을 첨가해서 반응을 정지시켰다. 마이크로플레이트 리더(PE, Envision)를 사용해서 450㎚으로 흡광도를 판독하고, 얻어진 데이터를 GraphPad Prism에 의해 분석하고, EC50을 산출했다. ELISA 실험에 있어서의 hIL-36R에 대한 키메라 항IL-36R 항체의 결합 EC50을 도 1에, ELISA 실험에 있어서의 CynoIL-36R에 대한 키메라 항IL-36R 항체의 결합 EC50을 도 2에 나타낸다. 또한,BI655130의 결합 결과를 대조로서 나타내고, IgG4의 결합 결과를 음성 대조로서 나타낸다.

(실시예 6) 항IL-36R 항체의 세포 베이스의 결합 어세이

FACS법에 의해, 인간 IL-36R(서열번호 75)을 과잉 발현한 세포주(293T-hIL36R-NFκB) 및 필리핀원숭이 IL-36R(서열번호 78)을 과잉 발현한 세포주(293T-CynoIL36R-NFκB)에 대한 항IL-36R 항체의 결합 활성을 분석했다. lipofectamine 3000 형질 감염 시약(Thermo, L3000015)의 설명서에 따라서, 플라스미드 pGL4.32 [luc2P/NF-κB-RE/Hygro]Vector(Promega, E8491)을 HEK293T 세포에 형질 감염하고, 293T-NFκB 안정 세포주를 얻었다. 그 후, pcDNA3.1/Zeo(+) 벡터의 BamHI 및 XhoI 부위에 hIL-36R 및 CynoIL-36R의 코드 서열을 각각 삽입하여, 재조합 플라스미드pcDNA3.1/Zeo(+)-hIL36R 및 pcDNA3.1/Zeo(+)-CynoIL36R을 얻었다. lipofectamine 3000형질 감염 시약(Thermo, L3000015)의 설명서에 따라, 2개의 재조합 플라스미드를 각각 293T-NFκB 안정 세포주에 형질 감염하고, 293T-hIL36R-NFκB 세포주 및 293T-CynoIL36R-NFκB 세포주를 얻었다.

대수 증식기가 적절한 상태의 293T-hIL36R-NFκB 세포 및 293T-CynoIL36R-NFκB 세포를 각각 2x10⁵개/웰로 96웰 플레이트에 첨가하고, 상청을 버린 후, 단계 희석한 본 개시의 항IL-36R 항체 또는 참조 항체 BI655130(293T-hIL36R-NFκB 결합 어세이에서는, 항체의 초기 농도는 20μg/mL로 하고, 3배 단계 희석했다. 293T-CynoIL36R-NFκB 결합 어세이에서는, 항체의 초기 농도는 40μg/mL로 하고, 2배 단계 희석했다.)을 96웰 플레이트에 첨가하고, 실온에서 60분간 인큐베이트했다. PBS에서 세포를 세정한 후, 1:200으로 희석된 염소-항-인간 IgG 2차 항체(Jackson, 109-116-170) 100μL을 각 웰에 첨가하고, 실온에서 30분간 인큐베이트했다. PBS에서 세포를 세정한 후, PBS100μL로 세포를 재현탁하고 나서, 플로 사이토미터(BD, Accuri C6)에 의해 형광 시그널의 검출을 행하였다. 293T 세포 표면의 hIL36R 및 CynoIL36R에 대한 항IL-36R 항체의 결합능력을 염색의 평균 형광 강도(MFI)에 의해 측정하고, 실험군의 평균 형광 강도(MFI)/백그라운드 MFI의 비를 비율(Ratio)로 하고, 얻어진 데이터를 GraphPad Prism에 의해 해석했다. 293T-hIL36R-NFκB 세포 상의 hIL-36R에 대한 키메라 항IL-36R 항체의 결합 EC50을 도 3a 내지 3b에 나타내고, 293T-CynoIL36R-NFκB 세포 상의 CynoIL-36R에 대한 키메라 항IL-36R 항체의 결합 EC50을 도 4에 나타낸다. 또한,BI655130의 결합을 대조로서 나타내고, IgG4의 결합 결과를 음성 대조로서 나타낸다.

(실시예 7) IL36α, IL36β 및 IL36γ와 인간 IL-36R을 과잉 발현한 세포주 및 필리핀원숭이 IL-36R을 과잉 발현한 세포주의 상호 작용에 대한 항IL-36R 항체의 차단 어세이

화학 발광 검출법에 의해, hIL36α(R&D, 6995-IL-010), hIL36β(R&D, 6834-ILB-025) 및 hIL36γ(R&D, 6835-IL-010)와 인간 IL36R을 과잉 발현한 세포주(293T-hIL36R-NFκB) 및 필리핀원숭이 IL36R을 과잉 발현한 세포주(293T-CynoIL36R-NFκB)와의 상호 작용에 대한 항IL-36R 항체의 차단 기능을 분석했다. 293T-hIL36R-NFκB 및 293T-CynoIL36R-NFκB 세포주의 제조 방법은 실시예 6을 참조하기 바란다. hIL36α, hIL36β 또는 hIL36γ 단백질이 세포 표면의 IL-36R에 결합하면, 293T 세포의 표면에 있는 천연의 IL-1RAcP 단백질을 동원하고, 함께 하류의 NFκB 시그널 전달 경로를 활성화하고, Luciferase의 발현을 유도하고, 검출 기질과 반응하고, 형광 시그널을 생성한다. 따라서, 검출계에 항IL-36R 항체가 존재하면, hIL36α, hIL36β 및 hIL36γ와 IL-36R과의 결합이 차단되어, 검출 시그널이 약해진다.

대수 증식기가 적절한 상태의 293T-hIL36R-NFκB 세포 및 293T-CynoIL36R-NFκB 세포를 각각 농도가 2.5×10⁵개/mL가 되도록 배지에서 희석하고, 5μL/웰로 384웰 플레이트에 접종했다. 이어서, 단계 희석한 본 개시의 항IL-36R 항체 또는 참조 항체 BI655130(293T-hIL36R-NFκB 어세이에서는, 항체의 초기 농도는 20μg/mL로 하고, 3배 단계 희석했다. 293T-CynoIL36R-NFκB 어세이에서는, 항체의 초기 농도는 40μg/mL로 하고, 2배 단계 희석했다.)을 각 웰에 15μL 첨가하고, 37℃, CO₂를 포함하는 인큐베이터 안에서 60분간 인큐베이트했다. 인큐베이트 종료 후, 각 웰에 5μL의 hIL36α, hIL36β, hIL36γ 또는 hIL36αβγ(293T-hIL36R-NFκB 어세이에서는, hIL36α의 최종 농도는 100ng/mL, hIL36β의 최종 농도는 20ng/mL, hIL36γ의 최종 농도는 10ng/mL로 하였다. hIL36α, hIL36β 및 hIL36γ의 용액을 혼합한 hIL36αβγ에서는, 이들의 최종 농도는 각각 100ng/mL, 20ng/mL 및 10ng/mL이었다. 293T-CynoIL36R-NFκB 어세이에서는, hIL36α의 최종 농도는 3.33ng/mL, hIL36β의 최종 농도는 1ng/mL, hIL36γ의 최종 농도는 0.006ng/mL로 하였다. hIL36α, hIL36β 및 hIL36γ의 용액을 혼합한 hIL36αβγ에서는, 이들의 최종 농도는 각각 3.33ng/mL, 1ng/mL 및 0.006ng/mL이었다.)를 첨가하고, 저속으로 원심해서 충분히 혼합하고, 37℃, CO₂를 포함하는 인큐베이터 안에서 밤새 인큐베이트했다. 그 후, ONE-Glo^TM Luciferase Assay(Promega, E6120) 25μL을 각 웰에 첨가하고, 암소에서 2 내지 5분간 반응시켜서, 마이크로플레이트 리더(PE, Envision)에 의해 화학 발광 시그널을 판독했다. 얻어진 데이터를 GraphPad Prism에 의해 해석하고, IC50값 및 저해율(저해율=(항체가 없는 군의 발광값-항체가 있는 군의 발광값)/(항체가 없는 군의 발광값-블랭크 대조군의 발광값)×100%)을 산출했다. hIL36α, hIL36β 및 hIL36γ 단백질과 293T-hIL36R-NFκB 세포 상의 hIL-36R과의 상호 작용에 대한 키메라 항IL-36R 항체에 의한 차단의 결과를 순차적으로 도 5a 내지 5b, 5c 내지 5d 및 5e 내지 5f에 나타내고, hIL36α, hIL36β 및 hIL36γ 단백질과 293T-CynoIL36R-NFκB 세포 상의 CynoIL-36R과의 상호 작용에 대한 키메라 항IL-36R 항체에 의한 차단의 결과를 순차적으로 도 6a, 6b 및 6c에 나타낸다.

(실시예 8) IL36α, IL36β 및 IL36γ 단백질과 IL36R 단백질을 천연에 발현하는 OVCAR8 또는 NHK 세포의 상호 작용에 대한 항IL-36R 항체의 차단 어세이

ELISA 분석법에 의해, hIL36α(R&D, 6995-IL-010), hIL36β(R&D, 6834-ILB-025) 및 hIL36γ(R&D, 6835-IL-010)와 IL-36R을 천연으로 발현하는 인간 난소암 세포 OVCAR8(난징 커바이로부터 구입) 및 정상적인 인간 표피 각화 세포 케라티노사이트스(NHK 세포라고도 불리며, ATCC로부터 구입)와의 상호 작용에 대한 항IL-36R 항체의 차단 기능을 분석했다. hIL36α, hIL36β 또는 hIL36γ 단백질이 세포 표면의 IL-36R에 결합하면, IL-1RAcP 단백질을 동원하고, 하류의 시그널 전달 경로를 유도해서 사이토카인 IL-8을 생성시킨다. 따라서, 검출계에 항IL-36R 항체가 존재하면, hIL36α, hIL36β 및 hIL36γ와 IL-36R과의 결합이 차단되어, IL-8의 생성이 억제된다.

대수 증식기가 적절한 상태의 OVCAR8 세포 및 NHK 세포를 각각 농도가 1×10⁵개/mL가 되도록 배지에서 희석하고, 100μL/웰(즉, 1웰에 대해서 10000개의 세포)에서 96웰 플레이트에 접종하고, 37℃, CO₂를 포함하는 인큐베이터 안에서 밤새 배양했다. 상청을 버리고, 각 웰에 100μL의 배지를 첨가했다. 이어서, 단계 희석한 본 개시의 항IL-36R 항체 또는 참조 항체 BI655130(항체의 초기 농도는 1000ng/mL, 3배 단계 희석)을 각 웰에 50μL 첨가하고, 37℃, CO₂를 포함하는 인큐베이터 안에서 60분간 인큐베이트했다. 인큐베이트 종료 후, hIL36α, hIL36β, hIL36γ 또는 hIL36αβγ(hIL36α의 최종 농도는 15ng/mL, hIL36β의 최종 농도는 4ng/mL, hIL36γ의 최종 농도는 2ng/mL, hIL36α, hIL36β 및 hIL36γ의 용액을 혼합한 hIL36αβγ에서는, 이들의 최종 농도는 각각 15ng/mL, 4ng/mL 및 2ng/mL) 50μL을 각 웰에 첨가하고, 저속으로 원심해서 충분히 혼합하고, 37℃, CO₂를 포함하는 인큐베이터 안에서 48시간 인큐베이트했다. 상청을 수집하고, IL-8 검출용 키트(R&D, DY208)의 설명서를 따라서 96웰 플레이트 상청 중의 IL-8의 함유량을 측정하고, 마이크로플레이트 리더(PE, Envision)에서 OD450값을 판독했다. 얻어진 데이터를 GraphPad Prism에 의해 해석하고, IC50값 및 저해율(저해율=(항체가 없는 군의 발광값-항체가 있는 군의 발광값)/(항체가 없는 군의 발광값-블랭크 대조군의 발광값)×100%)을 산출했다. hIL36α, hIL36β 및 hIL36γ와 OVCAR8 세포의 상호 작용에 대한 키메라 항IL-36R 항체에 의한 차단의 결과를 순차적으로 도 7a 내지 7b, 7c 내지 7d 및 7e 내지 7f에 나타내고, hIL36α, hIL36β 및 hIL36γ와 NHK 세포의 상호 작용에 대한 키메라 항IL-36R 항체에 의한 차단의 결과를 순차적으로 도 8a 내지 8b, 8c 및 8d에 나타낸다.

(실시예 9) 마우스 항IL-36R 모노클로날 항체의 인간화

마우스 항체 72C1 및 84C4를 선택해서 인간화 설계를 행하였다. CDR 그래프트법에 의해, 마우스 항체의 인간화에 사용할 수 있는 인간 생식 계열 항체 프레임 워크 영역을 스크리닝했다. 마우스 항체 가변 영역의 아미노산 서열과 가장 높은 서열 동일성을 갖는 인간 생식 계열 항체 또는 그 서브타입을 스크리닝함으로써, 마우스 항체의 CDR을, 스크리닝된 프레임 워크 영역에 삽입했다. 또한, 프레임 워크 영역 및/또는 CDR 영역의 잔기를 변이시킴으로써, 보다 많은 후보 항체를 취득했다. 마우스 항체 72C1에 대해서는 6개의 인간화 항체를 취득하고, 마우스 항체 84C4에 대해서는 10개의 인간화 항체를 취득했다. 인간화 항체의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 이하와 같다.

hz72C1-1.1(서열번호 9, 17), hz72C1-1.2(서열번호 11, 17), hz72C1-1.3(서열번호 13, 17), hz72C1-2.1(서열번호 9, 19), hz72C1-2.2(서열번호 11, 19), hz72C1-2.3(서열번호 13, 19), hz84C4-1.1(서열번호 29, 41), hz84C4-1.2(서열번호 31, 41), hz84C4-1.3(서열번호 33, 41), hz84C4-1.4(서열번호 35, 41), hz84C4-1.5(서열번호 37,41), hz84C4-2.1(서열번호 29, 43), hz84C4-2.2(서열번호 31, 43), hz84C4-2.3(서열번호 33, 43), hz84C4-2.4(서열번호 35, 43), hz84C4-2.5(서열번호 37,43).

인간화 항체의 합성 완료 VL 영역 유전자 단편을 인간 κ 경쇄 정상 영역에 연결해서 인간화 경쇄를 구축하고, 인간화 항체의 합성 완료 VH 영역 유전자 단편을 인간 IgG4 중쇄 정상 영역에 연결해서 인간화 중쇄를 구축했다. 인간화 경쇄 DNA를 포함하는 벡터와, 인간화 중쇄 DNA를 포함하는 벡터를 ExpiCHO 세포에 형질 감염해서 단백질을 발현시키고, ExpiCHO 세포를 7일간 배양한 후, 프로테인 A 칼럼(GE healthcare)에 의해 세포 배양 상청 중의 인간화 항체를 정제했다. 여기서, 상기 인간 κ 경쇄 정상 영역은, 서열번호 73으로 표현되는 아미노산 서열을 갖고, 상기 인간 IgG4 중쇄 정상 영역은, 서열번호 71로 표현되는 아미노산 서열을 갖는다. 본 개시에 있어서의 「hz」는 인간화 항체를 나타낸다. 예를 들어, hz72C1은, 인간화 72C1 항체를 나타낸다.

(실시예 10) 인간화 항IL-36R 항체의 생물학적 기능 어세이

실시예 4, 실시예 5, 실시예 6, 실시예 7 및 실시예 8의 방법에 의해, 인간화 항체 hz72C1-1.1, hz72C1-1.2, hz72C1-1.3, hz72C1-2.1, hz72C1-2.2 및 hz72C1-2.3, 그리고 hz84C4-1.1, hz84C4-1.2, hz84C4-1.3, hz84C4-1.4, hz84C4-1.5, hz84C4-2.1, hz84C4-2.2, hz84C4-2.3, hz84C4-2.4 및 hz84C4-2.5의 친화성, 결합 및 차단의 분석을 했다. hIL-36R 및 CynoIL-36R에 대한 인간화 항IL-36R 항체의 친화성을 표 3.1 및 표 3.2에 나타낸다.

[표 3.1]

[표 3.2]

ELISA 실험에 있어서의 hIL-36R에 대한 인간화 항IL-36R 항체의 결합 EC50을 도 9a 내지 9b에 나타내고, ELISA 실험에 있어서의 CynoIL-36R에 대한 인간화 항IL-36R 항체의 결합 EC50을 도 10에 나타낸다.

293T-hIL36R-NFκB 세포 상의 hIL-36R에 대한 인간화 항IL-36R 항체의 결합 EC50을 도 11a 내지 11b에 나타내고, 293T-CynoIL36R-NFκB 세포 상의 CynoIL-36R에 대한 인간화 항IL-36R 항체의 결합 EC50을 도 12a 내지 12b에 나타낸다.

hIL36α, hIL36β, hIL36γ 및 hIL36αβγ 단백질과 293T-hIL36R-NFκB 세포 상의 hIL-36R과의 상호 작용에 대한 인간화 항IL-36R 항체에 의한 차단의 결과를 순차적으로 도 13a 내지 13b, 13c 내지 13d, 13e 내지 13f 및 13g 내지 13h, 그리고 표 4.1, 표 4.2에 나타낸다.

[표 4.1]

[표 4.2]

hIL36α, hIL36β 및 hIL36γ 단백질과 293T-CynoIL36R-NFκB 세포의 상호 작용에 대한 인간화 항IL-36R 항체에 의한 차단의 결과를 순차적으로 도 14a, 14b 및 14c, 그리고 표 5에 나타낸다.

[표 5]

hIL36α, hIL36β, hIL36γ 및 hIL36αβγ 단백질과 OVCAR8 세포의 상호 작용에 대한 인간화 항IL-36R 항체에 의한 차단의 결과를 순차적으로 도 15a 내지 15b, 15c 내지 15d, 15e 내지 15f 및 15g 내지 15h, 그리고 표 6.1, 표 6.2에 나타낸다.

[표 6.1]

[표 6.2]

hIL36α, hIL36β, hIL36γ 및 hIL36αβγ 단백질과 NHK 세포의 상호 작용에 대한 인간화 항IL-36R 항체에 의한 차단의 결과를 순차적으로 도 16a 내지 16b, 16c 내지 16d, 16e 내지 16f 및 16g 내지 16h, 그리고 표 7.1, 표 7.2에 나타낸다.

[표 7.1]

[표 7.2]

(실시예 11) 인간화 항IL-36R 항체의 발현량

hz72C1-1.1, hz72C1-1.3, hz84C4-1.1, hz84C4-2.5 및 참조 항체 BI655130을 코드하는 cDNA를 유전자 합성에 의해 취득하고, 각각 발현 벡터 pcDNA^TM 3.1(Invitrogen V-790)에 서브 클로닝했다. 이어서, 발현 벡터를 ExpiCHO 세포에 형질 감염해서 일과성 발현시켰다. 그 후, MabSelect SuRe LX 칼럼(GE healthcare)에 의해 hz72C1-1.1, hz72C1-1.3, hz84C4-1.1, hz84C4-2.5 및 BI655130을 각각 정제했다. 정제된 항체의 농도를 초미량 분광 광도계(Thermo Scientific, Nanodrop2000)에 의해 측정하고, 정제된 항체의 순도를 Superdex 200 increase 10/300GL(GE healthcare)에 의해 분석했다. 여기서, 이동상은 인산염 완충액(1X, pH7.4)을 사용하고, 측정 파장은 A280으로 하였다. 그 결과, 표 8.1 및 8.2에 나타내는 바와 같이, hz72C1-1.1, hz72C1-1.3, hz84C4-1.1 및 hz84C4-2.5는 모두, BI655130보다 유의미하게 우수한 일과성 발현량을 나타냈다.

[표 8.1]

[표 8.2]

(실시예 12) 인 비보에서의 인간화 항IL36R 항체의 약물 동태 어세이

ICR 마우스(상하이 시푸얼-비카이 스옌 둥우 여우셴궁쓰로부터 구입)를 동물 모델로서 사용하고, 랜덤하게 3군으로 나누어, 1군당 6마리로 하였다. 실험 당일, hz72C1-1.1, hz72C1-1.3 및 참조 항체 BI655130을 각각 투여량 10㎎/kg, 투여 횟수 1회로 ICR 마우스의 미정맥에 주사했다. 투여 전의 0분간, 투여로부터 30분간, 2시간(±1분), 8시간(±1분), 24시간(±2분), 2일(±2분), 4일(±2분간), 7일(±2분), 14일(±5분), 21일(±5분) 및 28일(±5분) 후에 채혈을 행하였다. 혈액 샘플을 채취하고, 원심 분리에 의해 상청을 분취하여, 상청 중의 혈중 약물 농도 등의 지표를 ELISA법(실시예 5의 방법)에 의해 측정했다. hz84C4-1.1 및 hz84C4-2.5의 실험 방법은, 상기 방법(즉, hz72C1-1.1 및 hz72C1-1.3의 실험 방법)과 마찬가지로 하였다.

그 결과, 표 9.1 및 표 9.2에 나타내는 바와 같이, hz72C1-1.1 및 hz84C4-2.5는 BI655130보다 PK 파라미터가 우수하고, hz72C1-1.3 및 hz84C4-1.1은 PK 파라미터에 대해서 BI655130과 동등했다.

[표 9.1]

[표 9.2]

[주] Tmax:피크 시간(peaktime); Cmax:피크 농도(peakconcentration); AUC:농도-시간 곡선 하 면적(Area under concentration-time curve); t1/2:반감기 (half-life); MRT:평균 유지 시간(Mean retention time); CL:클리어런스율(clearance); Mean±SD:평균값±표준 오차; d:일; PK:약물 동태 또는 약동학(Pharmacokinetics)

본원의 서열 정보를 이하의 표 10에 정리한다.

[표 10]

이상, 일반적인 설명 및 구체적인 실시 형태에 의해 본 개시를 상세히 설명했지만, 본 개시에 기초해서 몇 가지 수정 또는 개량을 행할 수 있는 것은 당업자에게는 자명하다. 따라서, 본 개시의 정신으로부터 일탈하지 않고 행해진 이들의 수정 또는 개량도, 본 개시의 권리를 청구하는 범위에 포함되는 것으로 한다.

SEQUENCE LISTING <110> Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. <120> ANTI-IL-36R ANTIBODY AND USE THEREOF <150> 202110675925.6 <151> 2021-06-18 <160> 90 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-CDR1 of mouse, chimeric and humanized 72C1 antibodies <400> 1 Gly Ala Ser Ile Thr Ser Gly Tyr Trp Asn 1 5 10 <210> 2 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> UNSURE <222> (3) <223> Xaa = S or Y <220> <223> VH-CDR2 of mouse, chimeric and humanized 72C1 antibodies <400> 2 Tyr Ile Xaa Tyr Ser Gly Tyr Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 3 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-CDR3 of mouse, chimeric and humanized 72C1 antibodies <400> 3 Gly Gly Tyr Asp Tyr Val Glu Asp Ala Leu Tyr Tyr 1 5 10 <210> 4 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL-CDR1 of mouse, chimeric and humanized 72C1 antibodies <400> 4 Arg Ala Ser Ser Asn Val Arg Tyr Met Tyr 1 5 10 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL-CDR2 of mouse, chimeric and humanized 72C1 antibodies <400> 5 Leu Thr Ser Asn Leu Ala Ser 1 5 <210> 6 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> UNSURE <222> (3) <223> Xaa = F or Y <220> <223> VL-CDR3 of mouse, chimeric and humanized 72C1 antibodies <400> 6 Gln Gln Xaa Thr Thr Ser Pro Tyr Thr 1 5 <210> 7 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH of mouse and chimeric 72C1 antibodies <400> 7 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Ala Ser Ile Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Asn Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Tyr Met 35 40 45 Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Tyr Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Tyr Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Leu Ile Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Thr Gly Gly Tyr Asp Tyr Val Glu Asp Ala Leu Tyr Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 8 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH of chimeric 72C1 antibody <400> 8 gaggtgcagc tgcagcagtc cggcccctct ctggtgaagc cttctcagac cctgagcctg 60 acatgctccg tgaccggcgc cagcatcaca tccggctact ggaactggat ccggaatttc 120 ccaggcaaca agctggagta catgggctat atctcttaca gcggctatac ctactataat 180 ccctctctga agagccggat ctccatcacc agagacacat ctaagaacca gtactatctg 240 cagctgatct ccgtgaccac agaggatacc gccacatact attgtgccac aggcggctac 300 gactatgtgg aggatgccct gtactattgg ggccagggca ccagcgtgac agtgagctcc 360 <210> 9 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH of hz72C1-1.1 and hz72C1-2.1 antibodies <400> 9 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ala Ser Ile Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Asn His Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Tyr Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Thr Gly Gly Tyr Asp Tyr Val Glu Asp Ala Leu Tyr Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 10 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH of hz72C1-1.1 and hz72C1-2.1 antibodies <400> 10 caggtgcagc tgcaggagtc cggaccagga ctggtgaagc cttctcagac cctgtccctg 60 acctgcacag tgtccggcgc cagcatcaca tctggctact ggaactggat caggaatcac 120 ccaggcaagg gcctggagta catcggctat atcagctact ctggctatac ctactataac 180 ccctccctga agagcagggt gaccatcagc cgggacacat ctaagaatca gttctccctg 240 aagctgtcca gcgtgaccgc cgctgataca gccgtgtact attgtgctac aggcggctac 300 gactatgtgg aggatgctct gtactattgg ggccagggca ccctggtgac agtgtcttcc 360 <210> 11 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH of hz72C1-1.2 and hz72C1-2.2 antibodies <400> 11 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ala Ser Ile Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Asn His Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Tyr Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Tyr Tyr Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Thr Gly Gly Tyr Asp Tyr Val Glu Asp Ala Leu Tyr Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 12 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH of hz72C1-1.2 and hz72C1-2.2 antibodies <400> 12 caggtgcagc tgcaggagtc cggaccagga ctggtgaagc cttctcagac cctgtccctg 60 acctgcacag tgtccggcgc cagcatcaca tctggctact ggaactggat caggaatcac 120 ccaggcaagg gcctggagta catcggctat atcagctact ctggctatac ctactataac 180 ccctccctga agagcagggt gaccatcagc cgggacacat ctaagaatca gtactatctg 240 aagctgtcca gcgtgaccgc cgctgataca gccgtgtact attgtgctac aggcggctac 300 gactatgtgg aggatgctct gtactattgg ggccagggca ccctggtgac agtgtcttcc 360 <210> 13 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH of hz72C1-1.3 and hz72C1-2.3 antibodies <400> 13 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ala Ser Ile Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Asn His Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Tyr Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Tyr Tyr Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Thr Gly Gly Tyr Asp Tyr Val Glu Asp Ala Leu Tyr Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 14 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH of hz72C1-1.3 and hz72C1-2.3 antibodies <400> 14 caggtgcagc tgcaggagag cggaccagga ctggtgaagc cttcccagac cctgagcctg 60 acctgcacag tgagcggcgc ctctatcaca tccggctact ggaactggat caggaatcac 120 ccaggcaagg gcctggagta catcggctat atctactatt ctggctatac ctactataac 180 cccagcctga agtctagggt gaccatctct cgggacacat ccaagaatca gtactatctg 240 aagctgtcca gcgtgaccgc cgctgataca gccgtgtact attgtgctac aggcggctac 300 gactatgtgg aggatgctct gtactattgg ggccagggca ccctggtgac agtgtcttcc 360 <210> 15 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL of mouse and chimeric 72C1 antibodies <400> 15 Glu Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Thr Leu Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Arg Ala Ser Ser Asn Val Arg Tyr Met 20 25 30 Tyr Trp Tyr Gln Leu Lys Ser Gly Ala Ser Pro Lys Leu Trp Ile Tyr 35 40 45 Leu Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Val Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Phe Thr Thr Ser Pro Tyr Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 16 <211> 318 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VL of chimeric 72C1 antibody <400> 16 gagatcctgc tgacccagtc cccagccatc atgtctgcca ccctgggcga gaaggtgaca 60 atgtcctgcc gggccagctc caacgtgaga tacatgtatt ggtaccagct gaagagcggc 120 gcctccccca agctgtggat ctatctgacc tctaatctgg caagcggagt gcctgcacgg 180 ttctccggct ctggcagcgg cacctcctac tctctgacaa tctctagcgt ggaggcagag 240 gacgcagcaa catatttctg tcagcagttt accacaagcc cctacacctt tggcggcggc 300 acaaagctgg agatcaag 318 <210> 17 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL of hz72C1-1.1, hz72C1-1.2 and hz72C1-1.3 antibodies <400> 17 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Asn Val Arg Tyr Met 20 25 30 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr 35 40 45 Leu Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Thr Thr Ser Pro Tyr Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 18 <211> 318 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VL of hz72C1-1.1, hz72C1-1.2 and hz72C1-1.3 antibodies <400> 18 gacatccaga tgacccagtc cccttccagc ctgtccgcca gcgtgggcga tagggtgacc 60 atcacatgcc gggcttcttc caacgtgaga tacatgtatt ggtaccagca gaagcccggc 120 aaggccccta agctgtggat ctatctgaca tctaatctgg cttccggagt gccaagccgc 180 ttctctggat ccggaagcgg cacctcttac accctgacaa tcagctctct gcagccagag 240 gactttgcca catactattg tcagcagttc accacatccc cctatacctt tggccagggc 300 acaaagctgg agatcaag 318 <210> 19 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL of hz72C1-2.1, hz72C1-2.2 and hz72C1-2.3 antibodies <400> 19 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Asn Val Arg Tyr Met 20 25 30 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr 35 40 45 Leu Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Thr Thr Ser Pro Tyr Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 20 <211> 318 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VL of hz72C1-2.1, hz72C1-2.2 and hz72C1-2.3 antibodies <400> 20 gacatccaga tgacccagtc cccttccagc ctgtccgcca gcgtgggcga tagggtgacc 60 atcacatgcc gggcttcttc caacgtgaga tacatgtatt ggtaccagca gaagcccggc 120 aaggccccta agctgtggat ctatctgaca tctaatctgg cttccggagt gccaagccgc 180 ttctctggat ccggaagcgg cacctcttac accctgacaa tcagctctct gcagccagag 240 gacttcgcca catactattg tcagcagtat accacatccc cctacacctt tggccagggc 300 acaaagctgg agatcaag 318 <210> 21 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> UNSURE <222> (3) <223> Xaa = F or Y <220> <223> VH-CDR1 of mouse, chimeric and humanized 84C4 antibodies <400> 21 Gly Tyr Xaa Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn 1 5 10 <210> 22 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> UNSURE <222> (1) <223> Xaa = M or Y <220> <221> UNSURE <222> (3) <223> Xaa = H or Y <220> <221> UNSURE <222> (11) <223> Xaa = L or Y <220> <221> UNSURE <222> (12) <223> Xaa = N or A <220> <221> UNSURE <222> (16) <223> Xaa = K or Q <220> <223> VH-CDR2 of mouse, chimeric and humanized 84C4 antibodies <400> 22 Xaa Ile Xaa Pro Tyr Asp Ser Glu Thr Arg Xaa Xaa Gln Lys Phe Xaa 1 5 10 15 Gly <210> 23 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-CDR3 of mouse, chimeric and humanized 84C4 antibodies <400> 23 Ser Thr Thr Ala Phe Ala Tyr 1 5 <210> 24 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL-CDR1 of mouse, chimeric and humanized 84C4 antibodies <400> 24 Ala Ser Gln Asp Ile Gly Asn Ala Leu Asn 1 5 10 <210> 25 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL-CDR2 of mouse, chimeric and humanized 84C4 antibodies <400> 25 Ala Thr Ser Ser Leu Asp Pro 1 5 <210> 26 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL-CDR3 of mouse, chimeric and humanized 84C4 antibodies <400> 26 Leu Gln Tyr Ala Ser Ser Pro Tyr Thr 1 5 <210> 27 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH of mouse and chimeric 84C4 antibodies <400> 27 Glu Val Gln Leu Gln Gln Leu Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Met Leu Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Phe Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Asn Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Met Ile His Pro Tyr Asp Ser Glu Thr Arg Leu Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Leu Ser Ser Pro Thr Ser Glu Glu Tyr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ser Ser Thr Thr Ala Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ala 115 <210> 28 <211> 348 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH of chimeric 84C4 antibody <400> 28 gaggtgcagc tgcagcagct gggagcagag ctggtgcggc caggagcaag cgtgatgctg 60 tcctgcaagg tgtctggcta cttctttacc agctattgga tgaactgggt gaatcagagg 120 ccaggacagg gactggagtg gatcggcatg atccaccctt acgactccga gacaagactg 180 aaccagaagt tcaagggcaa ggccaccctg acagtggata agtccgcctc taccgcctac 240 ctgcagctga gctcccccac atctgaggag tatgccgtgt actattgtgc ctctagcacc 300 acagcctttg cctattgggg ccagggcacc ctggtgacag tgagcgcc 348 <210> 29 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH of hz84C4-1.1 and hz84C4-2.1 antibodies <400> 29 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Phe Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Met Ile His Pro Tyr Asp Ser Glu Thr Arg Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ser Ser Thr Thr Ala Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 30 <211> 348 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH of hz84C4-1.1 and hz84C4-2.1 antibodies <400> 30 caagtgcagc tggtgcagag cggagccgag gtgaaaaagc ccggcgcttc tgtgaaggtg 60 tcctgcaagg ccagcggcta cttcttcacc tcctactgga tgaactgggt gcggcaggcc 120 cctggccagg gcctggaatg gatgggcatg atccaccctt acgacagcga gacaagatac 180 gcccagaagt tccagggcag agtgaccatg accgtggata agagcaccag cacagtgtat 240 atggaactga gcagcctgag aagcgaggac accgccgtgt actactgtgc ctcttctaca 300 accgcttttg cctactgggg ccagggaacc ctggttacag tcagcagc 348 <210> 31 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH of hz84C4-1.2 and hz84C4-2.2 antibodies <400> 31 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Phe Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Tyr Ile His Pro Tyr Asp Ser Glu Thr Arg Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ser Ser Thr Thr Ala Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 32 <211> 348 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH of hz84C4-1.2 and hz84C4-2.2 antibodies <400> 32 caagtgcagc tggttcagag cggcgccgag gtgaagaagc ctggcgctag cgtgaaggtg 60 tcttgtaaag cctctggcta cttcttcacc agctactgga tgaactgggt cagacaggcc 120 cctggccagg gcctggaatg gatgggatat atccacccct acgacagcga gacaagatac 180 gcccagaagt tccagggcag agtgacaatg accgtggaca agtccacctc tacagtgtac 240 atggaactga gcagcctgcg gagcgaggat accgccgtgt actactgcgc cagcagcacc 300 accgcttttg cctactgggg ccagggaaca ctggtgaccg tgtccagc 348 <210> 33 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH of hz84C4-1.3 and hz84C4-2.3 antibodies <400> 33 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Phe Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Met Ile Tyr Pro Tyr Asp Ser Glu Thr Arg Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ser Ser Thr Thr Ala Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 34 <211> 348 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH of hz84C4-1.3 and hz84C4-2.3 antibodies <400> 34 caagtgcagc tggttcagag cggcgccgag gtgaaaaagc ctggcgcttc tgtgaaggtg 60 tcctgcaagg cctctggcta cttcttcacc tcctactgga tgaactgggt gcggcaggcc 120 cctggacagg gcctggaatg gatgggcatg atctacccct acgacagcga gacaagatac 180 gcccagaagt tccagggaag agtgacaatg accgtggata agagcaccag cacagtgtat 240 atggaactga gcagcctgag aagcgaggac accgccgtgt actactgtgc cagcagcacc 300 acagcttttg cctactgggg ccagggcacc ctggtgaccg tcagctct 348 <210> 35 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH of hz84C4-1.4 and hz84C4-2.4 antibodies <400> 35 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Tyr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Met Ile His Pro Tyr Asp Ser Glu Thr Arg Leu Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ser Ser Thr Thr Ala Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 36 <211> 348 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH of hz84C4-1.4 and hz84C4-2.4 antibodies <400> 36 caagtgcagc tggtccagag cggcgccgag gtgaaaaagc ctggagcttc tgtgaaggtg 60 tcctgcaagg cctccggcta ctacttcacc agctactgga tgaactgggt gcggcaggcc 120 cctggccagg gcctggaatg gatgggcatg atccacccct acgacagcga gacaagactg 180 gcccagaaat tcaagggcag agtgaccatg accgtggata agagcacaag caccgtgtac 240 atggaactga gcagcctgag aagcgaggac accgccgtgt actattgtgc ctctagcacc 300 accgcttttg cctactgggg ccagggaaca ctggtgacag tttctagc 348 <210> 37 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH of hz84C4-1.5 and hz84C4-2.5 antibodies <400> 37 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Phe Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Asn Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Met Ile His Pro Tyr Asp Ser Glu Thr Arg Leu Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ser Ser Thr Thr Ala Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 38 <211> 348 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH of hz84C4-1.5 and hz84C4-2.5 antibodies <400> 38 caagtgcagc tggttcagag cggcgccgag gtgaaaaagc ctggcgcttc tgtgaaggtg 60 tcttgtaaag tgtccggata tttcttcacc agctactgga tgaactgggt caaccaggcc 120 cctggacagg gcctggaatg gatgggcatg atccacccct acgacagcga gacaagactg 180 gcccagaagt tcaagggcag agtgaccatg accgtggata agagcacctc taccgtgtac 240 atggaactga gcagcctgcg gagcgaggac accgccgtgt actactgcgc cagcagcaca 300 acagcttttg cctactgggg ccagggcacc ctggtgacag tgtccagc 348 <210> 39 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL of mouse and chimeric 84C4 antibodies <400> 39 Asp Ile Leu Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Ser Leu Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Gly Asn Ala 20 25 30 Leu Asn Trp Leu Gln Gln Ala Pro Asp Gly Thr Ile Lys Arg Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Thr Ser Ser Leu Asp Pro Gly Val Pro Lys Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Arg Ser Gly Ser Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Ala Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Val Tyr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Ala Ser Ser Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 40 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VL of chimeric 84C4 antibody <400> 40 gacatcctga tgacccagag cccaagctcc ctgtctgcca gcctgggaga gagggtgtct 60 ctgacatgca gggcaagcca ggacatcgga aacgccctga attggctgca gcaggccccc 120 gatggcacca tcaagcggct gatctatgcc acatctagcc tggatcccgg cgtgcctaag 180 cggttctccg gctctagaag cggctccgac tactccctga ccatctcctc tctggcctct 240 gaggatttcg tgtactatta ctgtctgcag tatgcaagct ccccatacac ctttggcgga 300 ggaacaaagc tggagatcaa g 321 <210> 41 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL of hz84C4-1.1, hz84C4-1.2, hz84C4-1.3, hz84C4-1.4 and hz84C4-1.5 antibodies <400> 41 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Gly Asn Ala 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Thr Ser Ser Leu Asp Pro Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Ala Ser Ser Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 42 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VL of hz84C4-1.1, hz84C4-1.2, hz84C4-1.3, hz84C4-1.4 and hz84C4-1.5 antibodies <400> 42 gatattcaga tgacccagag cccttcctcc ctgagcgcta gcgtgggcga cagagtgacc 60 atcacctgta gagcctctca ggacatcggc aacgccctga actggtacca gcagaaacct 120 ggcaaggccc ctaagcggct gatctacgcc accagcagcc tggaccccgg agtccccagc 180 agattcagcg gcagccggag cggaacagat tttaccctga ccatcagctc cctgcaacct 240 gaggacttcg ccacatacta ctgcctgcag tacgcttctt ctccatatac attcggccag 300 ggcaccaagg tggaaatcaa g 321 <210> 43 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL of hz84C4-2.1, hz84C4-2.2, hz84C4-2.3, hz84C4-2.4 and hz84C4-2.5 antibodies <400> 43 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Gly Asn Ala 20 25 30 Leu Asn Trp Leu Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Thr Ser Ser Leu Asp Pro Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Arg Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Ala Ser Ser Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 44 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VL of hz84C4-2.1, hz84C4-2.2, hz84C4-2.3, hz84C4-2.4 and hz84C4-2.5 antibodies <400> 44 gatattcaga tgacccagag cccatcttcc ctgagcgcca gcgtgggcga tagagtgacc 60 atcacctgta gagcctccca ggacatcggc aacgccctga actggctgca gcagaaacct 120 ggcaaggccc ctaagcggct gatctacgct acaagctccc tcgaccccgg cgtccccagc 180 agattcagcg gatctcggag cggaacagac tacaccctga ccatcagcag cctgcaacct 240 gaggacttcg ccacctacta ctgcctgcag tacgcttcta gcccttatac ctttggccag 300 ggcacaaagg tggaaatcaa g 321 <210> 45 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-CDR1 of mouse and chimeric 74B4D6 antibodies <400> 45 Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Trp Ile His 1 5 10 <210> 46 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-CDR2 of mouse and chimeric 74B4D6 antibodies <400> 46 Thr Ile Asp Pro Ser Glu Asn Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 47 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-CDR3 of mouse and chimeric 74B4D6 antibodies <400> 47 Ser Ser Phe Ser Tyr 1 5 <210> 48 <211> 10 <212> 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Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Thr Gly Ser Ser Phe Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 100 105 110 Ser Ala <210> 52 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL of mouse and chimeric 74B4D6 antibodies <400> 52 Gln Asn Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Phe Ile 20 25 30 His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Leu Trp Ile Tyr 35 40 45 Thr Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Ser Tyr Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 53 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-CDR1 of mouse and chimeric 58A8D1 antibodies <400> 53 Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser Trp Met His 1 5 10 <210> 54 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-CDR2 of mouse and chimeric 58A8D1 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Asp Ser Asp Gly Ser Tyr 500 505 510 Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg 515 520 525 Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His 530 535 540 Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys 545 550 555 <210> 80 <211> 553 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CynoIL36R-ECD hFc <400> 80 Asp Gly Cys Asn Asp Ile Phe Met Lys Asn Glu Met Leu Ser Ala Ser 1 5 10 15 Gln Pro Phe Ala Phe Asn Cys Thr Phe Pro Pro Ile Thr Ser Gly Glu 20 25 30 Val Ser Val Thr Trp Tyr Lys Asn Ser Ser Lys Ile Pro Val Ser Lys 35 40 45 Ile Ile Gln Ser Arg Ile His Gln Asp Glu Thr Trp Ile Leu Phe Leu 50 55 60 Pro Met Glu Trp Gly Asp Ser Gly Val Tyr Gln Cys Val Ile Lys Gly 65 70 75 80 Arg Asp Ser Cys His Arg Ile His Val Asn Leu Thr Val Phe Glu Lys 85 90 95 Gln Trp Cys Asp Thr Ser Val Lys Gly Leu Pro Asn Leu Ser Asp Glu 100 105 110 Tyr Lys Gln Ile Leu His Leu Gly Lys Asp Asp Ser Leu Thr Cys His 115 120 125 Leu His Phe Pro Lys Ser Cys Ile Leu Gly Pro Ile Lys Trp Tyr Lys 130 135 140 Asp Cys Asn Glu Ile Thr Gly Glu Arg Phe Thr Val Leu Glu Thr Arg 145 150 155 160 Leu Leu Val Ser Asn Val Ser Ala Glu Asp Arg Gly Asn Tyr Ala Cys 165 170 175 Gln Val Ile Leu Thr His Ser Gly Lys Gln Tyr Glu Val Leu Asn Gly 180 185 190 Ile Thr Val Ser Ile Thr Glu Arg Ala Gly Tyr Gly Gly Ser Val Pro 195 200 205 Lys Ile Ile Tyr Pro Lys Asn Asn Ser Ile Glu Val Gln Leu Gly Thr 210 215 220 Thr Leu Ile Val Asp Cys Asn Ile Thr Asp Thr Lys Asp Asn Thr Asn 225 230 235 240 Leu Arg Cys Trp Arg Val Asn Asn Thr Leu Val Asp Asp Tyr Tyr Asn 245 250 255 Glu Ser Lys Arg Ile Arg Glu Gly Val Glu Thr His Ala Ser Phe Arg 260 265 270 Glu Tyr Asn Leu Tyr Thr Val Asn Ile Thr Phe Leu Glu Val Lys Met 275 280 285 Glu Asp Tyr Gly Leu Pro Phe Met Cys His Ala Gly Val Ser Ala Ala 290 295 300 Tyr Ile Met Leu Gln Leu Pro Ala Pro Asp Phe Arg Ile Glu Gly Arg 305 310 315 320 Met Asp Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 325 330 335 Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 340 345 350 Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 355 360 365 Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 370 375 380 Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 385 390 395 400 Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 405 410 415 Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 420 425 430 Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 435 440 445 Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu 450 455 460 Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 465 470 475 480 Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 485 490 495 Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 500 505 510 Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val 515 520 525 Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 530 535 540 Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 545 550 <210> 81 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy chain of BI655130 <400> 81 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Glu Ile Asn Pro Gly Asn Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Arg Asn Lys Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Val Val Phe Tyr Gly Glu Pro Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 82 <211> 1347 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy chain of BI655130 <400> 82 caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgag gtgaagaagc caggcgctag cgtgaaggtg 60 tcttgcaagg ccagcggcta ctctttcacc tccagctgga tccactgggt gaagcaggct 120 ccaggacagg gactggagtg gatgggcgag atcaatcctg gcaacgtgag aacaaactac 180 aatgagaact ttcgcaataa ggtgaccatg acagtggaca ccagcatctc tacagcctat 240 atggagctgt ccaggctgcg gagcgacgat accgccgtgt actattgcac agtggtgttc 300 tacggcgagc catactttcc ctattggggc cagggcaccc tggtgacagt gtcttccgcc 360 tctaccaagg gcccctccgt gttccctctg gctccaagct ctaagtccac cagcggagga 420 acagccgctc tgggctgtct ggtgaaggat tatttcccag agcccgtgac cgtgtcctgg 480 aatagcggcg ccctgacctc cggagtgcat acatttcccg ctgtgctgca gtccagcggc 540 ctgtacagcc tgtcttccgt ggtgaccgtg cctagctctt ccctgggcac ccagacatat 600 atctgcaatg tgaaccacaa gccttccaac acaaaggtgg acaagagggt ggagccaaag 660 agctgtgata agacccatac atgcccccct tgtcctgctc cagaggctgc tggaggacca 720 tccgtgttcc tgtttccacc caagcccaag gacaccctga tgatctctag gacccctgag 780 gtgacatgcg tggtggtgga cgtgtcccac gaggatccag aggtgaagtt taattggtac 840 gtggatggcg tggaggtgca taacgctaag accaagccta gggaggagca gtacaacagc 900 acctatcggg tggtgtctgt gctgacagtg ctgcaccagg actggctgaa tggcaaggag 960 tataagtgca aggtgagcaa caaggccctg cccgctccta tcgagaagac catctctaag 1020 gccaagggcc agcccagaga gcctcaggtg tacacactgc ctccaagccg cgaggagatg 1080 accaagaatc aggtgtctct gacatgtctg gtgaagggct tctatccatc tgacatcgct 1140 gtggagtggg agtccaacgg ccagcccgag aacaattaca agaccacacc ccctgtgctg 1200 gactctgatg gctccttctt tctgtattcc aagctgaccg tggataagag ccggtggcag 1260 cagggcaacg tgttctcctg ttccgtgatg catgaggccc tgcacaacca ttacacacag 1320 aagagcctgt ctctgtcccc aggcaag 1347 <210> 83 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain of BI655130 <400> 83 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Trp 35 40 45 Ile Tyr Arg Thr Ser Arg Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Phe His Arg Ser Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 84 <211> 645 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain of BI655130 <400> 84 cagatcgtgc tgacacagag ccctggcacc ctgagcctgt ctccaggaga gagggccacc 60 atgacatgca ccgcttccag ctccgtgtcc agctcttact tccactggta tcagcagaag 120 ccaggacagg ctccaaggct gtggatctac aggacctcca ggctggctag cggagtgcct 180 gaccggttct ccggaagcgg atctggcaca gacttcaccc tgaccatctc cagactggag 240 cccgaggacg ccgctaccta ctattgccac cagttccata gaagccctct gacatttggc 300 gccggcacca agctggagat caagcgcaca gtggccgctc caagcgtgtt catctttccc 360 ccttctgacg agcagctgaa gtctggcacc gcttccgtgg tgtgcctgct gaacaatttc 420 tacccccgcg aggccaaggt gcagtggaag gtggataacg ctctgcagtc cggcaatagc 480 caggagtctg tgacagagca ggactccaag gatagcacct attctctgtc cagcacactg 540 accctgtcta aggccgatta cgagaagcac aaggtgtatg cttgcgaggt gacacatcag 600 ggcctgtctt ccccagtgac caagtccttt aacaggggcg agtgt 645 <210> 85 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Kabat-defined VH-CDR1 of mouse, chimeric and humanized 72C1 antibodies <400> 85 Ser Gly Tyr Trp Asn 1 5 <210> 86 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Kabat-defined VH-CDR1 of mouse, chimeric and humanized 84C4 antibodies <400> 86 Ser Tyr Trp Met Asn 1 5 <210> 87 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Kabat-defined VL-CDR1 of mouse, chimeric and humanized 84C4 antibodies <400> 87 Arg Ala Ser Gln Asp Ile Gly Asn Ala Leu Asn 1 5 10 <210> 88 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Kabat-defined VH-CDR1 of mouse and chimeric 74B4D6 antibodies <400> 88 Asn Tyr Trp Ile His 1 5 <210> 89 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Kabat-defined VH-CDR1 of mouse and chimeric 58A8D1 antibodies <400> 89 Ser Ser Trp Met His 1 5 <210> 90 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Kabat-defined VH-CDR1 of mouse and chimeric 6G10 antibodies <400> 90 Arg Phe Ala Met Ser 1 5

Claims

단리된 항IL-36R 항체 또는 그의 항원 결합 단편이며,
상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편은,
(i) 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2 및 중쇄 CDR3이고,
(1) 서열번호 1 혹은 85로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 1 혹은 85와 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1과, 서열번호 2로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 2와 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2와, 서열번호 3으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 3과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3;
(2) 서열번호 21 혹은 86으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 21 혹은 86과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1과, 서열번호 22로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 22와 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2와, 서열번호 23으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 23과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3;
(3) 서열번호 45 혹은 88로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 45 혹은 88과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1과, 서열번호 46으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 46과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2와, 서열번호 47로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 47과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3;
(4) 서열번호 53 혹은 89로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 53 혹은 89와 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1과, 서열번호 54로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 54와 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2와, 서열번호 55로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 55와 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3; 또는
(5) 서열번호 61 또는 90으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 61 또는 90과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1과, 서열번호 62로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 62와 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2와, 서열번호 63으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 63과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3
인 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2 및 중쇄 CDR3,
(ii) 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2 및 경쇄 CDR3이고,
(1) 서열번호 4로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 4와 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1과, 서열번호 5로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 5와 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2와, 서열번호 6으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 6과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
(2) 서열번호 24 혹은 87로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 24 혹은 87과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1과, 서열번호 25로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 25와 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2와, 서열번호 26으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 26과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
(3) 서열번호 48로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 48과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1과, 서열번호 49로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 49와 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2와, 서열번호 50으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 50과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
(4) 서열번호 56으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 56과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1과, 서열번호 57로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 57과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2와, 서열번호 58로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 58과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3; 또는
(5) 서열번호 64로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 64와 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1과, 서열번호 65로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 65와 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2와, 서열번호 66으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 66과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3
인 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2 및 경쇄 CDR3,
혹은,
(iii) 상기 (i)에 기재된 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2 및 중쇄 CDR3 및 상기 (ii)에 기재된 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2 및 경쇄 CDR3이고,
서열번호 2의 아미노산 서열이 YIX₁YSGYTYYNPSLKS이고, 서열번호 6의 아미노산 서열이 QQX₂TTSPYT이고[X₁=S 또는 Y, X₂=F 또는 Y], 또한 서열번호 21의 아미노산 서열이 GYX₃FTSYWMN이고, 서열번호 22의 아미노산 서열이 X₄IX₅PYDSETRX₆X₇QKFX₈G이고[X₃=F 또는 Y, X₄=M 또는 Y, X₅=H 또는 Y, X₆=L 또는 Y, X₇=N 또는 A, X₈=K 또는 Q], 바람직하게는 서열번호 2의 아미노산 서열이 YIX₁YSGYTYYNPSLKS이고, 서열번호 6의 아미노산 서열이 QQX₂TTSPYT이고[i) X1=S 또는 Y, X2=F, 또는 ii) X1=S 또는 Y, X2=Y], 또한 서열번호 21의 아미노산 서열이 GYX₃FTSYWMN이고, 서열번호 22의 아미노산 서열이 X₄IX₅PYDSETRX₆X₇QKFX₈G이고[i) X₃=F 또는 Y, X₄=M 또는 Y, X₅=H 또는 Y, X₆=L, X₇=N 또는 A, X₈=K, 또는 ii) X₃=F 또는 Y, X₄=M 또는 Y, X₅=H 또는 Y, X₆=Y, X₇=N 또는 A, X₈=Q], 상기 (i)에 기재된 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2 및 중쇄 CDR3 및 상기 (ii)에 기재된 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2 및 경쇄 CDR3,
을 포함하는, 단리된 항IL-36R 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
제1항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편은, 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2, 중쇄 CDR3, 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2 및 경쇄 CDR3을 포함하고, 여기서 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2, 중쇄 CDR3, 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2 및 경쇄 CDR3은,
(1) 서열번호 1 혹은 85로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 1 혹은 85와 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1과, 서열번호 2로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 2와 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2와, 서열번호 3으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 3과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3과, 서열번호 4로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 4와 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1과, 서열번호 5로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 5와 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2와, 서열번호 6으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 6과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
(2) 서열번호 21 혹은 86으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 21 혹은 86과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1과, 서열번호 22로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 22와 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2와, 서열번호 23으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 23과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3과, 서열번호 24 혹은 87로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 24 혹은 87과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1과, 서열번호 25로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 25와 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2와, 서열번호 26으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 26과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
(3) 서열번호 45 혹은 88로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 45 혹은 88과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1과, 서열번호 46으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 46과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2와, 서열번호 47로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 47과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3과, 서열번호 48로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 48과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1과, 서열번호 49로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 49와 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2와, 서열번호 50으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 50과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
(4) 서열번호 53 혹은 89로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 53 혹은 89와 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1과, 서열번호 54로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 54와 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2와, 서열번호 55로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 55와 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3과, 서열번호 56으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 56과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1과, 서열번호 57로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 57과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2와, 서열번호 58로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 58과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
또는,
(5) 서열번호 61 또는 90으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 61 또는 90과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1과, 서열번호 62로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 62와 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2와, 서열번호 63로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 63과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3과, 서열번호 64로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 64와 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1과, 서열번호 65로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 65와 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2와, 서열번호 66으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 66과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3이고,
여기서, 서열번호 2의 아미노산 서열은 YIX₁YSGYTYYNPSLKS이고, 서열번호 6의 아미노산 서열은 QQX₂TTSPYT이고[i) X1=S 또는 Y, X2=F, 또는 ii) X1=S 또는 Y, X2=Y], 또한 서열번호 21의 아미노산 서열은 GYX₃FTSYWMN이고, 서열번호 22의 아미노산 서열은 X₄IX₅PYDSETRX₆X₇QKFX₈G인[i) X₃=F 또는 Y, X₄=M 또는 Y, X₅=H 또는 Y, X₆=L, X₇=N 또는 A, X₈=K, 또는 ii) X₃=F 또는 Y, X₄=M 또는 Y, X₅=H 또는 Y, X₆=Y, X₇=N 또는 A, X₈=Q], 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
단리된 항IL-36R 항체 또는 그의 항원 결합 단편이고, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편은,
(1) 서열번호 7로 표현되는 중쇄 가변 영역에 있어서의 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2 및 중쇄 CDR3과, 서열번호 15로 표현되는 경쇄 가변 영역에 있어서의 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2 및 경쇄 CDR3,
(2) 서열번호 9로 표현되는 중쇄 가변 영역에 있어서의 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2 및 중쇄 CDR3과, 서열번호 17로 표현되는 경쇄 가변 영역에 있어서의 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2 및 경쇄 CDR3,
(3) 서열번호 11로 표현되는 중쇄 가변 영역에 있어서의 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2 및 중쇄 CDR3과, 서열번호 17로 표현되는 경쇄 가변 영역에 있어서의 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2 및 경쇄 CDR3,
(4) 서열번호 13으로 표현되는 중쇄 가변 영역에 있어서의 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2 및 중쇄 CDR3과, 서열번호 17로 표현되는 경쇄 가변 영역에 있어서의 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2 및 경쇄 CDR3,
(5) 서열번호 9로 표현되는 중쇄 가변 영역에 있어서의 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2 및 중쇄 CDR3과, 서열번호 19로 표현되는 경쇄 가변 영역에 있어서의 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2 및 경쇄 CDR3,
(6) 서열번호 11로 표현되는 중쇄 가변 영역에 있어서의 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2 및 중쇄 CDR3과, 서열번호 19로 표현되는 경쇄 가변 영역에 있어서의 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2 및 경쇄 CDR3,
(7) 서열번호 13으로 표현되는 중쇄 가변 영역에 있어서의 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2 및 중쇄 CDR3과, 서열번호 19로 표현되는 경쇄 가변 영역에 있어서의 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2 및 경쇄 CDR3,
(8) 서열번호 27로 표현되는 중쇄 가변 영역에 있어서의 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2 및 중쇄 CDR3과, 서열번호 39로 표현되는 경쇄 가변 영역에 있어서의 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2 및 경쇄 CDR3,
(9) 서열번호 29로 표현되는 중쇄 가변 영역에 있어서의 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2 및 중쇄 CDR3과, 서열번호 41로 표현되는 경쇄 가변 영역에 있어서의 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2 및 경쇄 CDR3,
(10) 서열번호 31로 표현되는 중쇄 가변 영역에 있어서의 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2 및 중쇄 CDR3과, 서열번호 41로 표현되는 경쇄 가변 영역에 있어서의 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2 및 경쇄 CDR3,
(11) 서열번호 33으로 표현되는 중쇄 가변 영역에 있어서의 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2 및 중쇄 CDR3과, 서열번호 41로 표현되는 경쇄 가변 영역에 있어서의 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2 및 경쇄 CDR3,
(12) 서열번호 35로 표현되는 중쇄 가변 영역에 있어서의 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2 및 중쇄 CDR3과, 서열번호 41로 표현되는 경쇄 가변 영역에 있어서의 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2 및 경쇄 CDR3,
(13) 서열번호 37로 표현되는 중쇄 가변 영역에 있어서의 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2 및 중쇄 CDR3과, 서열번호 41로 표현되는 경쇄 가변 영역에 있어서의 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2 및 경쇄 CDR3,
(14) 서열번호 29로 표현되는 중쇄 가변 영역에 있어서의 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2 및 중쇄 CDR3과, 서열번호 43으로 표현되는 경쇄 가변 영역에 있어서의 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2 및 경쇄 CDR3,
(15) 서열번호 31로 표현되는 중쇄 가변 영역에 있어서의 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2 및 중쇄 CDR3과, 서열번호 43으로 표현되는 경쇄 가변 영역에 있어서의 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2 및 경쇄 CDR3,
(16) 서열번호 33으로 표현되는 중쇄 가변 영역에 있어서의 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2 및 중쇄 CDR3과, 서열번호 43으로 표현되는 경쇄 가변 영역에 있어서의 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2 및 경쇄 CDR3,
(17) 서열번호 35로 표현되는 중쇄 가변 영역에 있어서의 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2 및 중쇄 CDR3과, 서열번호 43으로 표현되는 경쇄 가변 영역에 있어서의 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2 및 경쇄 CDR3,
(18) 서열번호 37로 표현되는 중쇄 가변 영역에 있어서의 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2 및 중쇄 CDR3과, 서열번호 43으로 표현되는 경쇄 가변 영역에 있어서의 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2 및 경쇄 CDR3,
(19) 서열번호 51로 표현되는 중쇄 가변 영역에 있어서의 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2 및 중쇄 CDR3과, 서열번호 52로 표현되는 경쇄 가변 영역에 있어서의 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2 및 경쇄 CDR3,
(20) 서열번호 59로 표현되는 중쇄 가변 영역에 있어서의 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2 및 중쇄 CDR3과, 서열번호 60으로 표현되는 경쇄 가변 영역에 있어서의 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2 및 경쇄 CDR3, 또는
(21) 서열번호 67로 표현되는 중쇄 가변 영역에 있어서의 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2 및 중쇄 CDR3과, 서열번호 68로 표현되는 경쇄 가변 영역에 있어서의 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2 및 경쇄 CDR3을 포함하는
단리된 항IL-36R 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편은,
(1) 서열번호 7, 9, 11, 13, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 51, 59 혹은 67로 표현되는 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 서열번호 7, 9, 11, 13, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 51, 59 혹은 67로 표현되는 아미노산 서열과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
(2) 서열번호 15, 17, 19, 39, 41, 43, 52, 60 혹은 68로 표현되는 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 서열번호 15, 17, 19, 39, 41, 43, 52, 60 혹은 68로 표현되는 아미노산 서열과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 또는
(3) 상기 (1)로 표현되는 중쇄 가변 영역 및 상기 (2)로 표현되는 경쇄 가변 영역,
을 포함하는, 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편은, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은,
(1) 서열번호 7로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 7과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 서열번호 15로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 15와 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역,
(2) 서열번호 9로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 9와 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 서열번호 17로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 17과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역,
(3) 서열번호 11로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 11과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 서열번호 17로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 17과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역,
(4) 서열번호 13으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 13과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 서열번호 17로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 17과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역,
(5) 서열번호 9로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 9와 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 서열번호 19로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 19와 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역,
(6) 서열번호 11로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 11과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 서열번호 19로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 19와 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역,
(7) 서열번호 13으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 13과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 서열번호 19로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 19와 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역,
(8) 서열번호 27로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 27과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 서열번호 39로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 39와 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역,
(9) 서열번호 29로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 29와 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 서열번호 41로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 41과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역,
(10) 서열번호 31로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 31과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 서열번호 41로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 41과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역,
(11) 서열번호 33으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 33과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 서열번호 41로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 41과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역,
(12) 서열번호 35로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 35와 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 서열번호 41로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 41과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역,
(13) 서열번호 37로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 37과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 서열번호 41로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 41과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역,
(14) 서열번호 29로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 29와 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 서열번호 43으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 43과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역,
(15) 서열번호 31로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 31과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 서열번호 43으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 43과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역,
(16) 서열번호 33으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 33과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 서열번호 43으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 43과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역,
(17) 서열번호 35로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 35와 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 서열번호 43으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 43과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역,
(18) 서열번호 37로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 37과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 서열번호 43으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 43과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역,
(19) 서열번호 51로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 51과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 서열번호 52로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 52와 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역,
(20) 서열번호 59로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 59와 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 서열번호 60으로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 60과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 또는
(21) 서열번호 67로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 67과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 서열번호 68로 표현되는 아미노산 서열, 또는 서열번호 68과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역인,
항체 또는 그의 항원 결합 단편.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 키메라 또는 인간화의 것이고, 소망에 따라, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편은, IgG1, IgG2 또는 IgG4 아이소타입인, 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편은, 중쇄 정상 영역 및 경쇄 정상 영역을 더 포함하고, 상기 중쇄 정상 영역은, 서열번호 69 혹은 71로 표현되는 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 서열번호 69 혹은 71로 표현되는 아미노산 서열과 비교해서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산의 치환, 결실, 삽입을 갖는 것이고, 상기 경쇄 정상 영역은, 서열번호 73으로 표현되는 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 서열번호 73으로 표현되는 아미노산 서열과 비교해서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산의 치환, 결실, 삽입을 갖는 것인, 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편은, 모노클로날 항체, 융합 단백질, 재조합 폴리펩티드, 다중 특이성 항체, Fab 단편, F(ab')2 단편, Fd 단편, Fv 단편, dAb 단편, 단리된 CDR 영역, 단쇄 Fv분자 또는 이들의 조합에서 선택되는, 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 항체 또는 그의 항원 결합 단편과 같은 에피토프에 결합하거나, 또는 IL-36R에 경합해서 결합하는, 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 코드하는, 단리된 핵산 분자.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 면역 복합체 또는 다중 특이성 분자.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 항체 또는 그의 항원 결합 단편과, 1개 이상의 약학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 의약 조성물.
치료 유효량의, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 제11항에 기재된 면역 복합체 또는 다중 특이성 분자, 또는 제12항에 기재된 의약 조성물을 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 이것을 필요로 하는 피험자에 있어서 IL-36/IL-36R 시그널 전달을 저해하는 방법.
치료 유효량의, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 제11항에 기재된 면역 복합체 또는 다중 특이성 분자, 또는 제12항에 기재된 의약 조성물을 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 이것을 필요로 하는 피험자에 있어서 IL-36/IL-36R 매개 질환 및 장애를 치료하는 방법.
제14항에 있어서, 상기 IL-36/IL-36R 매개 질환 및 장애는, 자기 면역 질환, 염증성 질환, 호흡기 질환, 대사 이상 또는 암을 포함하는, 방법.