CN107921127B - 对于prame肽具有特异性的t细胞受体样抗体 - Google Patents

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Abstract

本发明公开的主题提供与黑色素瘤优先表达抗原(PRAME)特异性结合的抗原结合蛋白，其包括针对PRAME的人源化、嵌合和全人抗体、其抗体片段(例如scFv、Fab和F(ab)2)、嵌合抗原受体(CAR)、融合蛋白及缀合物。抗原结合蛋白和抗体与PRAME肽/HLA I类分子复合物结合。这些抗体、其片段、融合蛋白及缀合物可用于治疗与PRAME相关的疾病，包括，例如，乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、肺癌、胃肠癌、脑瘤、头颈癌、肾癌、骨髓瘤、成神经细胞瘤、套细胞淋巴瘤、慢性髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞样/骨髓性白血病(AML)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)。抗体或抗原结合蛋白可以包含一个或多个设计成提高蛋白质稳定性、抗体结合和/或表达水平的框架区氨基酸替换。

Description

对于PRAME肽具有特异性的T细胞受体样抗体
优先权声明
本申请要求2015年5月22日提交的美国临时申请第62/165,603号的优先权，在此将其全部内容并入本文以供参考。
序列表
本说明书参照序列表(2016年5月20日作为名称为“072734.0398_ST25.txt”的.txt文件电子提交)。该.txt文件于2016年5月19日生成，并且大小为464,222字节。在此将该序列表的全部内容并入以供参考。
资助信息
本发明在来自美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)的基金号为P30 CA008748的政府资助下完成。政府对本发明公开的主题享有一定的权利。
技术领域
本发明公开的主题总体涉及针对胞质蛋白质的抗体。更具体地，本发明公开的主题涉及针对黑色素瘤优先表达抗原(PRAME)的抗体，特别是识别与主要组织相容性复合物(“MHC”)结合的PRAME肽的抗体。
背景技术
对于CTL应答的诱导，细胞内蛋白质通常由蛋白酶体或核内体/溶酶体降解，并且产生的肽片段与MHC I类或II类分子结合。这些肽-MHC复合物在细胞表面处展示，在细胞表面它们经由肽-MHC(pMHC)-T细胞受体(TCR)相互作用为T细胞识别提供靶标(Oka等人,TheScientific World Journal 2007；7:649-665；Kobayashi等人,CancerImmunol.Immunother.2006；55(7):850-860)。
为了提高效力，癌症抗原能够以单克隆抗体疗法靶向。单克隆抗体(mAb)疗法已经显示通过多种机制发挥有力的抗肿瘤效果，包括对过表达靶标分子的肿瘤细胞的补体依赖性细胞毒作用(CDC)、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)和直接的细胞抑制或诱导细胞凋亡的作用。而且，能够使用mAb作为载体，以特异性地将细胞毒性部分，例如放射性核素、细胞毒性药物或毒素递送至肿瘤细胞(Miederer等人,Adv Drug Deliv Rev 2008；60(12):1371-1382)。
如果除细胞免疫治疗方法以外，体液免疫治疗方法也可用于靶向非细胞表面肿瘤抗原，将会存在巨大的受益。因此，在对于包含与MHC分子结合的细胞内蛋白质片段的靶标例如PRAME肽/HLA-A2复合物具有特异性方面，模拟T细胞受体的单克隆抗体(mAb)单独或者是作为能够递送强效的抗癌试剂例如药物、毒素和放射性元素的载体将会是新的、有效的治疗剂。这些mAb也可以用作诊断或预后工具。PRAME在超过80％的急性和慢性白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)和一部分的黑色素瘤、肉瘤、胃肠癌、肾癌、乳腺癌、肺癌等中表达。据一些系统中记载，PRAME在癌症干细胞中表达。美国有40％的人表达HLA-A2。因此，对于该药物有大量未满足的需求和大量患者群体。
发明内容
本发明公开的主题鉴定且表征能够靶向胞质/细胞内蛋白例如PRAME肿瘤蛋白的抗原结合蛋白，例如抗体。公开的抗体靶向肽/MHC复合物，因为其通常将在PRAME蛋白的抗原加工和由细胞递呈之后出现在细胞的表面上。在该方面，在抗体具有特异性识别并结合MHC-受限形式的肽即结合于MHC抗原的肽的能力方面，抗体模拟T-细胞受体。肽/MHC复合物重演抗原，因为其通常将在PRAME蛋白的抗原加工和递呈至T-细胞之后出现在细胞表面上。
本文公开的抗体特异性识别并结合肽/MHC复合物(例如，PRAME/HLA复合物，更具体地，PRAME/HLAI类复合物，更具体地，PRAME/HLA-A复合物，以及更具体地，PRAME/HLA-A2复合物，甚至更具体地，PRAME/HLA-A*0201复合物)的表位。作为MHC-肽复合物的一部分由本发明公开主题的抗原结合蛋白识别的PRAME肽的实例包括，但不限于，PRA100-108(SEQ IDNO:2)、PRA142-151(SEQ ID NO:3)、PRA300-309(SEQ ID NO:4)、PRA425-433(SEQ ID NO:5)和PRA435-443(SEQ ID NO:6)。
因此，在某些实施方式中，本发明公开的主题提供一种分离的抗体或其抗原结合部分，该抗体或其抗原结合部分与结合于MHC分子的PRAME肽结合。PRAME肽与MHC分子结合，形成PRAME/MHC复合物。在某些实施方式中，MHC分子是HLA分子。在某些实施方式中，HLA分子是HLAI类分子。在某些实施方式中，HLAI类分子是HLA-A。在某些实施方式中，HLA-A是HLA-A2。在某些实施方式中，HLA-A2是HLA-A*0201。
在某些实施方式中，抗体或其抗原结合部分与PRA300-309(SEQ ID NO:4)结合。在某些实施方式中，抗体或其抗原结合部分包含选自以下的重链可变区CDR3序列和轻链可变区CDR3序列：
(a)包含SEQ ID NO:9所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR3序列、和包含SEQ ID NO:12所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR3序列；
(b)包含SEQ ID NO:15所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR3序列、和包含SEQ ID NO:18所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR3序列；
(c)包含SEQ ID NO:21所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR3序列、和包含SEQ ID NO:24所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR3序列；和
(d)包含SEQ ID NO:27所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR3序列、和包含SEQ ID NO:30所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR3序列。
而且，抗体或其抗原结合部分包含选自以下的重链可变区CDR2序列和轻链可变区CDR2序列：
(a)包含SEQ ID NO:8所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR2序列、和包含SEQ ID NO:11所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR2序列；
(b)包含SEQ ID NO:14所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR2序列、和包含SEQ ID NO:17所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR2序列；
(c)包含SEQ ID NO:20所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR2序列、和包含SEQ ID NO:23所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR2序列；和
(d)包含SEQ ID NO:26所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR2序列、和包含SEQ ID NO:29所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR2序列。
而且，抗体或其抗原结合部分包含选自以下的重链可变区CDR1序列和轻链可变区CDR1序列：
(a)包含SEQ ID NO:7所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR1序列、和包含SEQ ID NO:10所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR1序列；
(b)包含SEQ ID NO:13所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR1序列、和包含SEQ ID NO:16所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR1序列；
(c)包含SEQ ID NO:19所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR1序列、和包含SEQ ID NO:22所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR1序列；和
(d)包含SEQ ID NO:25所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR1序列、和包含SEQ ID NO:28所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR1序列。
在某些实施方式中，抗体或其抗原结合部分包含：
(a)包含SEQ ID NO:7所示氨基酸序列的重链可变区CDR1；包含SEQ ID NO:8所示氨基酸序列的重链可变区CD22；包含SEQ ID NO:9所示氨基酸序列的重链可变区CDR3；包含SEQ ID NO:10所示氨基酸序列的轻链可变区CDR1；包含SEQ ID NO:11所示氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和包含SEQ ID NO:12所示氨基酸序列的轻链可变区CDR3；
(b)包含SEQ ID NO:13所示氨基酸序列的重链可变区CDR1；包含SEQ ID NO:14所示氨基酸序列的重链可变区CDR2；包含SEQ IDNO:15所示氨基酸序列的重链可变区CDR3；包含SEQ ID NO:16所示氨基酸序列的轻链可变区CDR1；包含SEQ ID NO:17所示氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和包含SEQ ID NO:18所示氨基酸序列的轻链可变区CDR3；
(c)包含SEQ ID NO:19所示氨基酸序列的重链可变区CDR1；包含SEQ ID NO:20所示氨基酸序列的重链可变区CDR2；包含SEQ ID NO:21所示氨基酸序列的重链可变区CDR3；包含SEQ ID NO:22所示氨基酸序列的轻链可变区CDR1；包含SEQ ID NO:23所示氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和包含SEQ ID NO:24所示氨基酸序列的轻链可变区CDR3；或
(d)包含SEQ ID NO:25所示氨基酸序列的重链可变区CDR1；包含SEQ ID NO:26所示氨基酸序列的重链可变区CDR2；包含SEQ ID NO:27所示氨基酸序列的重链可变区CDR3；包含SEQ ID NO:28所示氨基酸序列的轻链可变区CDR1；包含SEQ ID NO:29所示氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和包含SEQ ID NO:30所示氨基酸序列的轻链可变区CDR3。
在某些实施方式中，抗体或其抗原结合部分包含：包含SEQ ID NO:7所示氨基酸序列的重链可变区CDR1；包含SEQ ID NO:8所示氨基酸序列的重链可变区CD22；包含SEQ IDNO:9所示氨基酸序列的重链可变区CDR3；包含SEQ ID NO:10所示氨基酸序列的轻链可变区CDR1；包含SEQ ID NO:11所示氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和包含SEQ ID NO:12所示氨基酸序列的轻链可变区CDR3。
在某些实施方式中，抗体或其抗原结合部分包含重链可变区，该重链可变区包含与选自SEQ ID NO:49、51、53和55的序列的同源性为至少80％的氨基酸序列。在某些实施方式中，抗体或其抗原结合部分包含重链可变区，该重链可变区包含SEQ ID NO:49、SEQ IDNO:51、SEQ ID NO:53或SEQ ID NO:55所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，抗体或其抗原结合部分包含轻链可变区，该轻链可变区包含与选自SEQ ID NO:50、52、54和56的序列的同源性为至少80％的氨基酸序列。在某些实施方式中，抗体或其抗原结合部分包含轻链可变区，该轻链可变区包含SEQ ID NO:50、SEQ IDNO:52、SEQ ID NO:54或SEQ ID NO:56所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，抗体或其抗原结合部分包含：
(a)包含SEQ ID NO:49所示氨基酸序列的重链可变区、和包含SEQ ID NO:50所示氨基酸序列的轻链可变区；
(b)包含SEQ ID NO:51所示氨基酸序列的重链可变区、和包含SEQ ID NO:52所示氨基酸序列的轻链可变区；
(c)包含SEQ ID NO:53所示氨基酸序列的重链可变区、和包含SEQ ID NO:54所示氨基酸序列的轻链可变区；或
(d)包含SEQ ID NO:55所示氨基酸序列的重链可变区、和包含SEQ ID NO:56所示氨基酸序列的轻链可变区。
在某些实施方式中，抗体或其抗原结合部分包含：包含SEQ ID NO:49所示氨基酸序列的重链可变区、和包含SEQ ID NO:50所示氨基酸序列的轻链可变区。
在某些实施方式中，抗体或其抗原结合部分与PRA435-443(SEQ ID NO:6)结合。在某些实施方式中，抗体或其抗原结合部分包含选自以下的重链可变区CDR3序列和轻链可变区CDR3序列：
(a)包含SEQ ID NO:33所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR3序列、和包含SEQ ID NO:36所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR3序列；
(b)包含SEQ ID NO:39所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR3序列、和包含SEQ ID NO:42所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR3序列；和
(c)包含SEQ ID NO:45所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR3序列、和包含SEQ ID NO:48所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR3序列。
而且，抗体或其抗原结合部分包含选自以下的重链可变区CDR2序列和轻链可变区CDR2序列：
(a)包含SEQ ID NO:32所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR2序列、和包含SEQ ID NO:35所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR2序列；
(b)包含SEQ ID NO:38所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR2序列、和包含SEQ ID NO:41所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR2序列；和
(c)包含SEQ ID NO:44所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR2序列、和包含SEQ ID NO:47所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR2序列。
而且，抗体或其抗原结合部分包含选自以下的重链可变区CDR1序列和轻链可变区CDR1序列：
(a)包含SEQ ID NO:31所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR1序列、和包含SEQ ID NO:34所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR1序列；
(b)包含SEQ ID NO:37所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR1序列、和包含SEQ ID NO:40所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR1序列；和
(c)包含SEQ ID NO:43所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR1序列、和包含SEQ ID NO:46所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR1序列。
在某些实施方式中，抗体或其抗原结合部分包含：
(a)包含SEQ ID NO:31所示氨基酸序列的重链可变区CDR1；包含SEQ ID NO:32所示氨基酸序列的重链可变区CDR2；包含SEQ ID NO:33所示氨基酸序列的重链可变区CDR3；包含SEQ ID NO:34所示氨基酸序列的轻链可变区CDR1；包含SEQ ID NO:35所示氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和包含SEQ ID NO:36所示氨基酸序列的轻链可变区CDR3；
(b)包含SEQ ID NO:37所示氨基酸序列的重链可变区CDR1；包含SEQ ID NO:38所示氨基酸序列的重链可变区CDR2；包含SEQ ID NO:39所示氨基酸序列的重链可变区CDR3；包含SEQ ID NO:40所示氨基酸序列的轻链可变区CDR1；包含SEQ ID NO:41所示氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和包含SEQ ID NO:42所示氨基酸序列的轻链可变区CDR3；或
(c)包含SEQ ID NO:43所示氨基酸序列的重链可变区CDR1；包含SEQ ID NO:44所示氨基酸序列的重链可变区CDR2；包含SEQ ID NO:45所示氨基酸序列的重链可变区CDR3；包含SEQ ID NO:46所示氨基酸序列的轻链可变区CDR1；包含SEQ ID NO:47所示氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和包含SEQ ID NO:48所示氨基酸序列的轻链可变区CDR3。
在某些实施方式中，抗体或其抗原结合部分包含：包含SEQ ID NO:31所示氨基酸序列的重链可变区CDR1；包含SEQ ID NO:32所示氨基酸序列的重链可变区CDR2；包含SEQID NO:33所示氨基酸序列的重链可变区CDR3；包含SEQ ID NO:34所示氨基酸序列的轻链可变区CDR1；包含SEQ ID NO:35所示氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和包含SEQ ID NO:36所示氨基酸序列的轻链可变区CDR3。
在某些实施方式中，抗体或其抗原结合部分包含重链可变区，该重链可变区包含与选自SEQ ID NO:57、59和61的序列的同源性为至少80％的氨基酸序列。在某些实施方式中，抗体或其抗原结合部分包含重链可变区，该重链可变区包含SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:59或SEQ ID NO:61所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，抗体或其抗原结合部分包含轻链可变区，该轻链可变区包含与选自SEQ ID NO:58、60和62的序列的同源性为至少80％的氨基酸序列。在某些实施方式中，抗体或其抗原结合部分包含轻链可变区，该轻链可变区包含SEQ ID NO:58、SEQ ID NO:60或SEQ ID NO:62所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，抗体或其抗原结合部分包含：
(a)包含SEQ ID NO:57所示氨基酸序列的重链可变区、和包含SEQ ID NO:58所示氨基酸序列的轻链可变区；
(b)包含SEQ ID NO:59所示氨基酸序列的重链可变区、和包含SEQ ID NO:60所示氨基酸序列的轻链可变区；或
(c)包含SEQ ID NO:61所示氨基酸序列的重链可变区、和包含SEQ ID NO:62所示氨基酸序列的轻链可变区。
修饰可为一个或多个缺失、插入、替换和/或其组合。其修饰可以由不多于2个、不多于3个、不多于4个或不多于5个修饰组成。
在某些实施方式中，抗体或其抗原结合部分与结合于MHC分子的PRAME肽的N-末端结合。在某些实施方式中，抗体或其抗原结合部分与结合于MHC分子的PRAME肽的C-末端结合。在某些实施方式中，抗体或其抗原结合部分以大约1x 10-7M或更低的结合亲和力(KD)与结合于MHC分子的PRAME肽结合。在某些实施方式中，抗体或其抗原结合部分特异性地与PRAME肽结合，例如，以大约1-5nM例如大约2.4nM的结合亲和力(KD)与PRAME肽结合。
本发明公开的主题还提供一种分离的抗体或其抗原结合部分，该抗体或其抗原结合部分与参考抗体或其抗原结合部分交叉竞争与结合于MHC分子的PRAME肽的结合，该参考抗体或其抗原结合部分包含：
(a)包含SEQ ID NO:49所示氨基酸序列的重链可变区、和包含SEQ ID NO:50所示氨基酸序列的轻链可变区；
(b)包含SEQ ID NO:51所示氨基酸序列的重链可变区、和包含SEQ ID NO:52所示氨基酸序列的轻链可变区；
(c)包含SEQ ID NO:53所示氨基酸序列的重链可变区、和包含SEQ ID NO:54所示氨基酸序列的轻链可变区；
(d)包含SEQ ID NO:55所示氨基酸序列的重链可变区、和包含SEQ ID NO:56所示氨基酸序列的轻链可变区；
(e)包含SEQ ID NO:57所示氨基酸序列的重链可变区、和包含SEQ ID NO:58所示氨基酸序列的轻链可变区；
(f)包含SEQ ID NO:59所示氨基酸序列的重链可变区、和包含SEQ ID NO:60所示氨基酸序列的轻链可变区；或
(g)包含SEQ ID NO:61所示氨基酸序列的重链可变区、和包含SEQ ID NO:62所示氨基酸序列的轻链可变区。
在某些实施方式中，参考抗体或其抗原结合部分包含：包含SEQ ID NO:49所示氨基酸序列的重链可变区、和包含SEQ ID NO:50所示氨基酸序列的轻链可变区。
在某些实施方式中，MHC分子是HLA分子。在某些实施方式中，HLA分子是HLAI类分子。在某些实施方式中，HLAI类分子是HLA-A。在某些实施方式中，HLA-A是HLA-A2。在某些实施方式中，HLA-A2是HLA-A*0201。在某些实施方式中，PRAME肽选自PRA100-108(SEQ ID NO:2)、PRA142-151(SEQ ID NO:3)、PRA300-309(SEQ ID NO:4)、PRA425-433(SEQ ID NO:5)和PRA435-443(SEQ ID NO:6)。在某些实施方式中，PRAME肽是PRA300-309(SEQ ID NO:4)。在某些实施方式中，PRAME肽是PRA435-443(SEQ ID NO:6)。
在某些实施方式中，上述抗体包含人可变区框架区。在某些实施方式中，上述抗体是全人的或是其抗原结合部分。在某些实施方式中，上述抗体是嵌合抗体或其抗原结合部分。在某些实施方式中，上述抗体是人源化抗体或其抗原结合部分。在某些实施方式中，上述抗体是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。在某些实施方式中，上述抗体是IgG1同种型。
在某些实施方式中，上述抗体或其抗原结合部分包含一个或多个翻译后修饰。在某些实施方式中，一个或多个翻译后修饰包括非盐藻糖基化(afucosylation)。在某些实施方式中，上述抗体或其抗原结合部分包括非盐藻糖基化(afucosylated)的Fc区。
本发明公开的主题还提供包含上述抗体或其抗原结合部分、以及药学上可接受的载体的组合物。
另一方面，本发明公开的主题提供一种免疫缀合物，其包含第一组分，该第一组分为本文公开的抗原结合蛋白、抗体或其抗原结合部分。免疫缀合物包含第二组分，该第二组分为治疗部分，例如，药物、细胞毒素或放射性同位素。本发明公开的主题还提供包含上述免疫缀合物和药学上可接受的载体的组合物。
本发明公开的主题还提供一种双特异性抗体，其包含与第二功能部分连接的上述抗体或其抗原结合部分。在某些实施方式中，第二功能部分具有与所述抗体或其抗原结合部分不同的结合特异性。在某些实施方式中，双特异性抗体识别CD3和结合于MHC分子的PRAME肽(PRAME/MHC复合物)。本发明公开的主题还提供包含上述双特异性抗体和药学上可接受的载体的组合物。而且，本发明公开的主题提供对于结合于MHC分子的PRAME肽具有特异性的嵌合抗原受体(CAR)。在某些实施方式中，CAR包含抗原结合部分，该抗原结合部分包含重链可变区和轻链可变区。在某些实施方式中，CAR在重链可变区和轻链可变区之间包含接头(linker)。在某些实施方式中，接头包含SEQ ID NO:70所示的氨基酸序列。在某些实施方式中，CAR包含上述抗原结合部分之一。在某些实施方式中，抗原结合部分包含单链可变片段(scFv)。在某些实施方式中，scFv是人scFv。在某些实施方式中，人scFv包含选自SEQID NO:63、64、65、66、67、68和69的氨基酸序列。在某些实施方式中，人scFv包含SEQ ID NO:63所示的氨基酸序列。在某些实施方式中，抗原结合部分包含任选地交联的Fab。在某些实施方式中，抗原结合部分包含F(ab)2。本发明公开的主题还提供包含上述CAR和药学上可接受的载体的组合物。
又一方面，本发明公开的主题提供编码抗原结合蛋白的核酸，该抗原结合蛋白包括对于以下具有特异性的抗体和嵌合抗原受体(CAR)：PRAME肽/HLA复合物，例如PRAME/HLAI类复合物，更具体地，PRAME/HLA-A复合物，并且更具体地，PRAME/HLA-A2复合物，甚至更具体地，PRAME/HLA-A*0201复合物。本发明公开的主题还提供包含这些核酸的载体，其包括促进根据本发明公开的主题的抗原结合蛋白(例如抗体或CAR)的表达和/或分泌的载体。
在另一相关的方面，本发明公开的主题提供包含本文所公开的核酸或抗原结合蛋白的细胞，其包括重组免疫效应细胞，例如，基因修饰成表达包含根据本发明公开主题的抗原结合区的CAR的T-细胞。本发明公开的主题还包括改造成产生根据本公开内容的抗体的细胞。
在相关的方面，本发明公开的主题提供包含本文公开的抗原结合蛋白、抗体、核酸、包含该核酸或抗原结合蛋白的载体或细胞，连同药学上可接受的载体的药物组合物。
另一方面，本发明公开的主题提供一种使用本发明公开主题的PRAME抗体用于检测细胞或组织表面上的PRAME的方法。在某些实施方式中，该方法包括：(a)使细胞或组织与抗体或其抗原结合部分接触，该抗体或其抗原结合部分与结合于MHC分子的PRAME肽结合，其中抗体或其抗原结合部分包含可检测标记；和
(b)通过测量与细胞或组织关联的可检测标记的量，确定结合于细胞或组织的标记抗体或其抗原结合部分的量，其中结合的抗体或其抗原结合部分的量表示细胞或组织中PRAME的量。
在某些实施方式中，抗体或其抗原结合部分是上述的抗体或其抗原结合部分中的一种。
在又一方面，本发明公开的主题提供用于治疗患有PRAME-阳性疾病的受试者的方法，其包括：向受试者施用治疗有效量的上述抗原结合蛋白(例如CAR)或包含其的组合物、上述抗体或其抗原结合部分(包括双特异性抗体)或包含其的组合物、上述免疫缀合物或包含其的组合物、上述编码抗原结合蛋白或抗体的核酸或者包含该核酸或蛋白的细胞。在某些实施方式中，该方法还包括施用一种或多种选自以下的化合物：能够杀伤肿瘤细胞的化合物、能够提高效应细胞杀伤作用的化合物和能够上调肿瘤细胞上抗原靶标的化合物。
在又一方面，本发明公开的主题提供用于治疗PRAME-阳性疾病的试剂盒。在某些实施方式中，试剂盒包含上述抗体或抗原结合部分。在某些实施方式中，试剂盒包含上述CAR。在某些实施方式中，试剂盒包含上述双特异性抗体。在某些实施方式中，试剂盒还包含使用抗体或其抗原结合部分、CAR或双特异性抗体治疗患有PRAME-阳性疾病的受试者的书面说明书。
PRAME-阳性疾病选自乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、肺癌、胃肠癌、脑瘤、头颈癌、肾癌、骨髓瘤、成神经细胞瘤、套细胞淋巴瘤、慢性髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞样/骨髓性白血病(AML)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)。
附图说明
图1A-1D表示Pr300#20人IgG1抗体与表达PRAME的肿瘤细胞系的结合。(A)Pr300-#20与PRAME+/HLA-A*02+癌细胞的结合。(B)Pr300-#20与PRAME300脉冲和非脉冲T2细胞的结合。(C)Pr300-#20与PRAME+/HLA-A*0201+白血病AML14、BV173和SET2以及与PRAME+/HLA-A*0201-白血病HL60的结合。(D)HLA-A2的表达(上图)以及Pr300#20与HLA-A2+黑色素瘤细胞系SK-MEL-5的结合(下图)。
图2表示Pr300#20和Pr300#20-Fc的ADCC活性。
图3A和3B表示Pr300#20-BiTE与肿瘤细胞的双结合。(A)Pr300#20-BiTE与PRAME+/A02+BV173、AML-14和HLA-A2阴性B淋巴瘤细胞系Ramos和Jurkat T细胞的结合。(B)对于缀合于FITC的His标签具有特异性的第二mAb。
图4表示Pr300#20-MAGE的ADCC活性。
图5A-5D表示Pr300#20-MAGE的体内抗肿瘤活性。(A)BV173对数生长曲线。(B)BV173PRAME图像。(C)SET2对数生长曲线。(D)SET2PRAME图像。
图6A-6F表示Pr300#20与以PRA300-309或用丙氨酸替换的PRA300-309脉冲的T2细胞的结合部位。(A)(SEQ ID NO:678-685)包含丙氨酸突变的PRAME300肽。(B)Pr300#20与以(A)所列的肽脉冲的T2细胞的结合。(C)HLA-A02结合。(D)Pr#20/HLA-A02比。(E和F)Pr300#20与以PRAME300或用丙氨酸替换的PRAME300脉冲的T2细胞的结合。
图7表示Pr300#20和Pr300#29的结合特异性。
图8表示Pr300#20和Pr300#29的结合特异性。
图9A-9D表示Pr300#20和Pr300#29与来自具有各种HLA-A单体型的多个供体的正常PBMC的结合。(A)Pr300#20与HLA-A02+/A02+供体上CD3+、CD19+和CD33+群体的结合。(B)Pr300#29与HLA-A02+/A02+供体上CD3+、CD19+和CD33+群体的结合。(C)Pr300#20与HLA-A02-/A02-供体上CD3+、CD19+和CD33+群体的结合。(D)Pr300#29与HLA-A02-/A02-供体上CD3+、CD19+和CD33+群体的结合。图10表示通过BB7.2染色进行的T2肽负载质量控制(QC)检测的结果。
图11A-11D表示EXT009-噬菌体与负载有丙氨酸突变的T2细胞结合的柱形图。(A)EXT009-8噬菌体的噬菌体FACS柱形图。与009-AAAA(阳性4-7)不结合。(B)EXT009-17噬菌体的噬菌体FACS柱形图。与009-AAAA(阳性4-7)不结合。(C)EXT009-20噬菌体的噬菌体FACS柱形图。与009-AAAA(阳性4-7)不结合。(D)EXT009-29噬菌体的噬菌体FACS柱形图。与009-AAAA(阳性4-7)不结合。
具体实施方式
一.定义
除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域技术人员通常理解的含义。以下参考文献为本领域普通技术人员提供本发明公开主题中所用多个术语的通常定义：Singleton等人,Dictionary of Microbiology and Molecular Biology(2nded.1994)；The Cambridge Dictionary of Science and Technology(Walker ed.,1988)；The Glossary of Genetics,5th Ed.,R.Rieger等人(eds.),Springer Verlag(1991)；和Hale&Marham,The Harper Collins Dictionary of Biology(1991)；Molecular Cloning:a Laboratory Manual 3rd edition,J.F.Sambrook和D.W.Russell,ed.Cold SpringHarbor Laboratory Press 2001；Recombinant Antibodies for Immunotherapy,MelvynLittle,ed.Cambridge University Press 2009；“Oligonucleotide Synthesis”(M.J.Gait,ed.,1984)；“Animal Cell Culture”(R.I.Freshney,ed.,1987)；“Methods inEnzymology”(Academic Press,Inc.)；“Current Protocols in Molecular Biology”(F.M.Ausubel等人,eds.,1987,以及定期更新)；“PCR:The Polymerase Chain Reaction”,(Mullis等人,ed.,1994)；“APractical Guide to Molecular Cloning”(Perbal BernardV.,1988)；“Phage Display:A Laboratory Manual”(Barbas等人,2001)。在此将这些参考文献和含有本领域技术人员公知且依赖的标准方案的其它参考文献包括制造商说明书均并入作为本发明公开主题的一部分以供参考。如本文所用，除非另外指出，以下术语具有以下对其所述的含义。
以下缩写在本申请中通篇使用：
Ab：抗体
ADCC：抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用
ALL：急性淋巴细胞性白血病
AML：急性髓细胞样白血病
APC：抗原递呈细胞
β2M：β-2-微球蛋白
BiTE：双特异性T细胞接合抗体(engaging antibody)
CAR：嵌合抗原受体
CDC：补体依赖性细胞毒作用
CMC：补体介导的细胞毒作用
CDR：互补决定区(还参见下文HVR)
CL：轻链恒定区
CH1：重链第一恒定区
CH1,2,3：重链第一、第二和第三恒定区
CH2,3：重链第二和第三恒定区
CHO：中国仓鼠卵巢
CTL:细胞毒性T细胞
E:T比：效应子：靶标比例
Fab：抗体结合片段
FACS：流式细胞仪辅助细胞分选
FBS：胎牛血清
FR：框架区
HC：重链
HLA：人白细胞抗原
HVR-H：高变区-重链(还参见CDR)
HVR-L：高变区-轻链(还参见CDR)
Ig：免疫球蛋白
IRES：内部核糖体进入位点
KD：解离常数
koff：解离速率
kon：结合速率
MHC：主要组织相容性复合物
MM：多发性骨髓瘤
scFv：单链可变片段
TCR：T细胞受体
VH：可变重链包含重链高变区和重链可变框架区
VL：可变轻链包含轻链高变区和轻链可变框架区
PRAME：黑色素瘤优先表达抗原
本文使用的术语“大约(about)”或“大约(approximately)”是指在由本领域普通技术人员确定的特定值的可接受误差范围内，这将部分地取决于如何测量或测定该值，即测量系统的局限性。例如，按照本领域的惯例，“大约”可以表示在3个或多于3个标准偏差内。或者，“大约”可以表示给定值的至多20％、优选至多10％、更优选至多5％、再更优选至多1％的范围。或者，特别是关于生物系统或过程，该术语可以表示在数值的数量级内、优选在5倍以内、更优选在2倍以内。
本文使用的术语“细胞群体”是指一组至少两种表达相似或不同表型的细胞。在非限制性实例中，细胞群体能够包括至少大约10种、至少大约100种、至少大约200种、至少大约300种、至少大约400种、至少大约500种、至少大约600种、至少大约700种、至少大约800种、至少大约900种、至少大约1000种表达相似或不同表型的细胞。
本文使用的术语“抗原结合蛋白”是指包含抗原结合区或抗原结合部分的蛋白质或多肽，即，对于与其结合的另一分子具有很强的亲和力的蛋白质或多肽。抗原结合蛋白包括抗体、嵌合抗原受体(CAR)和融合蛋白。
术语“抗体”和“多种抗体”是指免疫系统的抗原结合蛋白。本文使用的术语“抗体”包括具有抗原结合区的完整全长抗体、以及其保留“抗原结合部分”或“抗原结合区”的任意片段，或者其单链、例如单链可变片段(scFv)。术语“抗体”不仅指完整的抗体分子，也指保留免疫原结合能力的抗体分子片段。这些片段是本领域公知的，并且常规在体外和体外使用。因此，本文使用的术语“抗体”不仅指完整的免疫球蛋白分子，也指公知的活性片段F(ab’)2和Fab。缺少完整抗体Fc片段的F(ab’)2和Fab片段更迅速地从循环中清除，并且可以具有比完整抗体更少的非特异性组织结合(Wahl等人,J.Nucl.Med.24:316-325(1983))。在某些实施方式中，抗体是包含通过二硫键互连的至少两个重(H)链和两个(L)轻链的糖蛋白。每个重链包含重链可变区(在本文中缩写为VH)和重链恒定(CH)区。重链恒定区包含三个结构域——CH1、CH2和CH3。每个轻链包含轻链可变区(在本文中缩写为VL)和轻链恒定CL区。轻链恒定区包含一个结构域CL。VH和VL区能够进一步细分成超变区，其称作互补决定区(CDR)，与更加保守的称作框架区(FR)的区域间隔。每个VH和VL均由以如下顺序从氨基端到羧基端排列的三个CDR和四个FR组成：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。抗体恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子(包括免疫系统的各种细胞(例如，效应细胞)和经典补体系统的第一组分(C1q))的结合。
本文使用的术语抗体的“抗原结合部分”、“抗原结合片段”或“抗原结合区”是指结合抗原并且赋予抗体抗原特异性的抗体的区域或部分；抗原结合蛋白例如抗体的片段包含保留特异性地结合抗原(例如肽/HLA复合物)的能力的抗体的一个或多个片段。已经显示抗体的抗原结合功能可以通过全长抗体的片段实施。术语抗体的“抗体片段”内包括的抗原结合部分的实例包括由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段Fab片段；包含通过铰链区的二硫桥连接的两个Fab片段的二价片段F(ab)2片段；由VH和CH1结构域组成的Fd片段；由抗体的单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段；由VH结构域组成的dAb片段(Ward等人，1989Nature341:544-546)；以及分离的互补决定区(CDR)。
此外，尽管Fv片段的两个结构域VL和VH由分开的基因编码，但可使用重组方法，通过合成接头将它们联接，该接头使得它们能够作为其中VL和VH区配对以形成单价分子的单一蛋白质链制备。这些称为单链Fv(scFv)；参见例如，Bird等人，1988Science 242:423-426；和Huston等人，1988Proc.Natl.Acad.Sci.85:5879-5883。这些抗体片段使用本领域普通技术人员已知的常规技术来获得，并且以与针对完整抗体所使用的方式相同的方式就功用进行片段筛选。
“分离的抗体”或“分离的抗原结合蛋白”是已经被鉴定并且从其天然环境的组分中分离和/或回收的那些。“合成抗体”或“重组抗体”通常使用本领域技术人员已知的重组技术或者使用肽合成技术产生。
本文使用的术语“单链可变片段”或“scFv”是免疫球蛋白(例如小鼠或人)的重链(VH)和轻链(VL)的可变区共价连接形成VH::VL异二聚体的融合蛋白。重链(VH)和轻链(VL)直接联接或者通过编码肽的接头(例如10、15、20、25个氨基酸)联接，该接头将VH的N-末端与VL的C-末端连接，或者将VH的C-末端与VL的N-末端连接。接头通常出于柔性而富含甘氨酸，以及出于溶解性而富含丝氨酸或苏氨酸。尽管去除了恒定区并引入了接头，scFv蛋白保留了原始免疫球蛋白的特异性。单链Fv多肽抗体可以由包含VH和VL编码序列的核酸表达，如Huston等人所述(Proc.Nat.Acad.Sci.USA,85:5879-5883,1988)。另外参见，美国专利第5,091,513、5,132,405和4,956,778号；和美国专利公开第20050196754和20050196754号。已经描述了具有抑制活性的拮抗性scFv(参见，例如，Zhao等人,Hyrbidoma(Larchmt)2008 27(6):455-51；Peter等人,J Cachexia Sarcopenia Muscle 2012年8月12日；Shieh等人,JImunol 2009 183(4):2277-85；Giomarelli等人,Thromb Haemost 2007 97(6):955-63；Fife等人,J Clin Invst 2006116(8):2252-61；Brocks等人,Immunotechnology 1997 3(3):173-84；Moosmayer等人,Ther Immunol 1995 2(10:31-40))。已经描述了具有刺激活性的激动性scFv(参见，例如，Peter等人,J Bioi Chern 200325278(38):36740-7；Xie等人,Nat Biotech 1997 15(8):768-71；Ledbetter等人,Crit Rev Immunol 1997 17(5-6):427-55；Ho等人,BioChim Biophys Acta 2003 1638(3):257-66))。
本文使用的“F(ab)”是指结合抗原但是是单价的并且不具有Fc部分的抗体结构的片段，例如，由木瓜蛋白酶消化的抗体产生两个F(ab)片段和一个Fc片段(例如，重(H)链恒定区；不结合抗原的Fc区)。
本文使用的“F(ab’)2”是指由胃蛋白酶消化完整IgG抗体产生的抗体片段，其中该片段具有两个抗原结合(ab’)(二价)区，其中每个(ab’)区包含两条分开的氨基酸链，H链的一部分通过S-S键与轻(L)链连接用于结合抗原，其中H链的剩余部分连接在一起。“F(ab’)2”片段可以分裂成两个单独的Fab’片段。
本文使用的术语“载体”是指任何遗传元件，比如质粒、噬菌体、转座子、粘粒、染色体、病毒、病毒粒子等，其当关联有适当的控制元件时能够复制，并且其可以将基因序列转移到细胞中。因此，该术语包括克隆和表达载体，以及病毒载体和质粒载体。
本文使用的“表达载体”是指重组核酸序列，例如，重组DNA分子，其包含所需的编码序列和在特定宿主有机体中表达可操作连接的编码序列必需的适当核酸序列。在原核生物中表达必需的核酸序列通常包含启动子、操作子(任选)和核糖体连接位点，常常与其它序列一起。真核细胞已知利用启动子、增强子和终止以及多腺苷酸化信号。
本文使用的“CDR”定义为抗体的互补决定区氨基酸序列，其是免疫球蛋白重链和轻链的超变区。参见，例如Kabat等人,Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest,4th U.S.Department of Health and Human Services,National Institutesof Health(1987)。通常，抗体在可变区中包含三个重链CDR或CDR区和三个轻链CDR或CDR区。CDR提供抗体与抗原或表位结合的大多数接触残基。在某些实施方式中，CDR区使用Kabat系统带下划线(Kabat,E.A.等人(1991)Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest,Fifth Edition,U.S.Department of Health and Human Services,NIHPublication No.91-3242)。
本文使用的术语“亲和力”(affinity)是指结合强度的量度。不受理论的束缚，亲和力取决于抗体结合位点和抗原决定簇之间的立体化学配合的紧密程度、它们之间接触区域的大小以及带电和疏水基团的分布。亲和力还包括术语“亲合力”(avidity)，其是指形成可逆复合物后抗原-抗体键的强度。用于计算抗体对抗原的亲和力的方法在本领域是已知的，包括使用结合实验来计算亲和力。功能试验(例如，流式细胞术试验)中的抗体活性也反映抗体亲和力。可以使用功能试验(例如，流式细胞术试验)对抗体进行表型鉴定并比较亲和力。
可用于本发明公开主题的核酸分子包括编码抗体或其抗原结合部分的任意核酸分子。这些核酸分子不需要与内源性核酸序列100％相同，但通常表现出基本的同一性。与内源性序列具有“基本的同源性”或“基本的同一性”的多核苷酸通常能够与双链核酸分子中的至少一条链杂交。“杂交”是指在各种严格性条件下在互补的多核苷酸序列(例如，本文所述基因)或其部分之间配对以形成双链分子。(参见，例如，Wahl,G.M.和S.L.Berger(1987)Methods Enzymol.152:399；Kimmel,A.R.(1987)Methods Enzymol.152:507)。
例如，严格的盐浓度通常小于约750mM NaCl和75mM柠檬酸三钠、优选小于约500mMNaCl和50mM柠檬酸三钠、更优选小于约250mM NaCl和25mM柠檬酸三钠。低严格杂交可以在不存在有机溶剂例如甲酰胺的情况下获得，而高严格杂交可以在至少约35％甲酰胺、更优选至少约50％甲酰胺的存在下获得。严格温度条件通常包括至少约30℃、更优选至少约37℃、最优选至少约42℃的温度。改变其它参数，例如杂交时间、洗涤剂例如十二烷基硫酸钠(SDS)的浓度、以及载体DNA的包含或排除，对本领域技术人员来说是熟知的。通过根据需要组合这些不同条件来实现各种严格的水平。在优选的实施方式中，杂交将在30℃下在750mMNaCl、75mM柠檬酸三钠和1％SDS中发生。在更优选的实施方式中，杂交将在37℃下在500mMNaCl、50mM柠檬酸三钠、1％SDS、35％甲酰胺和100μg/ml变性鲑鱼精DNA(ssDNA)中发生。在最优选的实施方式中，杂交将在42℃下在250mM NaCl、25mM柠檬酸三钠、1％SDS、50％甲酰胺和200μg/ml ssDNA中发生。这些条件的可用变化对于本领域技术人员将是显而易见的。
对于大多数应用，杂交后的洗涤步骤也将在严格性上变化。洗涤严格性条件可以通过盐浓度和温度来定义。如上文，可以通过降低盐浓度或通过升高温度来提高洗涤严格性。例如，洗涤步骤的严格的盐浓度优选小于约30mM NaCl和3mM柠檬酸三钠、最优选小于约15mM NaCl和1.5mM柠檬酸三钠。洗涤步骤的严格温度条件通常包括至少约25℃、更优选至少约42℃、甚至更优选至少约68℃的温度。在优选的实施方式中，洗涤步骤将在25℃下在30mM NaCl、3mM柠檬酸三钠和0.1％SDS中发生。在更优选的实施方式中，洗涤步骤将在42℃下在15mM NaCl、1.5mM柠檬酸三钠和0.1％SDS中发生。在更优选的实施方式中，洗涤步骤将在68℃下在15mM NaCl、1.5mM柠檬酸三钠和0.1％SDS中发生。这些条件的另外的变化对于本领域技术人员将是显而易见的。杂交技术是本领域技术人员熟知的，并且描述于例如Benton和Davis(Science 196:180,1977)；Grunstein和Rogness(Proc.Natl.Acad.Sci.,USA72:3961,1975)；Ausubel等人(Current Protocols in Molecular Biology,WileyInterscience,New York,2001)；Berger和Kimmel(Guide to Molecular CloningTechniques,1987,Academic Press,New York)；以及Sambrook等人,Molecular Cloning:ALaboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,New York。
本文使用的术语“交叉竞争”或“竞争”是指以下情形：其中本发明公开的抗体或其抗原结合部分与指定抗原例如PRAME肽或PRAME/HLAI类复合物(例如，PRAME/HLA-A复合物，例如，PRAME/HLA-A2复合物，例如，PRAME/HLA-A*0201复合物)的结合降低或减少参考抗体或其抗原结合部分(例如其包含任何本发明公开的抗体或其抗原结合部分的VH和VL CDR1、CDR2和CDR3序列或VH和VL序列)与相同抗原的结合。术语“交叉竞争”或“竞争”也指以下情形：其中参考抗体或其抗原结合部分与指定抗原例如PRAME肽或PRAME/HLAI类复合物(例如，PRAME/HLA-A复合物，例如，PRAME/HLA-A2复合物，例如，PRAME/HLA-A*0201复合物)的结合降低或减少本发明公开的抗体或其抗原结合部分与相同抗原的结合。“交叉竞争”或“竞争”的抗体或其抗原结合部分与参考抗体或其抗原结合部分结合相同或基本上相同的表位、重叠的表位或抗原(例如，PRAME肽或PRAME/HLAI类复合物(例如，PRAME/HLA-A复合物，例如，PRAME/HLA-A2复合物，例如，PRAME/HLA-A*0201复合物))上的相邻表位。
本文使用的“有效量”或“治疗有效量”是足以在治疗后影响有益或期望的临床结果的量。能够以一个或多个剂量将有效量施用于受试者。在治疗方面，有效量是足以减轻、改善、稳定、逆转或减缓疾病的进展或以其它方式减少疾病的病理学后果的量。有效量通常由医生根据具体情况确定，并且在本领域技术人员的技能范围内。当确定合适剂量以达到有效量时，通常考虑几个因素。这些因素包括受试者的年龄、性别和体重、所治疗的病症、病症的严重程度以及施用的免疫应答细胞的剂型和有效浓度。
本文使用的术语“异源核酸分子或多肽”是指通常不存在于细胞中或由细胞获得的样品中的核酸分子(例如，cDNA、DNA或RNA分子)或多肽。该核酸可以来自另一生物体，或者其可以是例如细胞或样品中通常不表达的mRNA分子。
本文使用的术语“增加”是指正向变化至少大约5％，其包括，但不限于，正向变化大约5％、大约10％、大约25％、大约30％、大约50％、大约75％或大约100％。
本文使用的术语“减少”是指负向变化至少大约5％，其包括，但不限于，负向变化大约5％、大约10％、大约25％、大约30％、大约50％、大约75％或大约100％。
本文使用的术语“分离的”、“纯化的”或“生物纯的”是指不同程度地不含有其天然状态中发现的通常伴随的组分的材料。“分离”表示与原始来源或环境分开的程度。“纯化”表示比分离更高的分开程度。“纯化的”或“生物纯的”蛋白质与其它材料充分分离，使得任何杂质不会实质上影响蛋白质的生物学性质或引起其它不良后果。即，如果本发明公开主题的核酸或多肽在通过重组DNA技术产生时基本上不含细胞材料、病毒材料或培养基，或化学合成时基本上不含化学前体或其它化学品，则本发明公开主题的核酸或多肽是纯化的。纯度和均一性通常使用分析化学技术、例如聚丙烯酰胺凝胶电泳或高效液相色谱法测定。术语“纯化的”可以表示核酸或蛋白质在电泳凝胶中基本上产生一条带。对于可以进行修饰(例如磷酸化或糖基化)的蛋白质，不同的修饰可以产生不同的分离的蛋白质，其可以分别纯化。
本文使用的术语“特异性结合”或“与…特异性结合”或“特异性靶向”是指多肽或其片段(包括抗体或其抗原结合部分)识别并结合目标生物分子(例如，PRAME/MHC复合物(例如，PRAME/HLA复合物，更具体地，PRAME/HLAI类复合物，更具体地，PRAME/HLA-A复合物，更具体地，PRAME/HLA-A2复合物，以及更具体地，PRAME/HLA-A*0201复合物))，但基本上不识别和结合样品例如生物样品中的其它分子。在某些实施方式中，抗体或其抗原结合部分“与PRAME/MHC复合物特异性结合”是指抗体或其抗原结合部分以5x10-7M或更低、1x10-7M或更低、5x10-8M或更低、1x10-8M或更低、5x10-9M或更低、1x10-9M或更低、5x10-10M或更低、或者1x10-10M或更低的KD与PRAME/MHC复合物结合。
本文使用的术语“治疗(treating、treatment)”是指试图改变所治疗的个体或细胞的疾病过程的临床干预，并且可以用于预防、或在临床病理过程期间进行。治疗的治疗性效果包括但不限于预防疾病的发生或复发、症状的缓解、疾病的任何直接或间接病理学后果的减少、预防转移、降低疾病进展的速度、减轻或缓和疾病状态、以及缓解或改善的预后。通过预防疾病或病症的进展，治疗可以防止受侵袭或诊断的受试者或疑似患有病症的受试者中的病症引起的恶化，而且治疗可以预防具有病症风险或疑似患有病症的受试者中病症或病症症状的发作。
本文使用的术语“受试者”是指任何动物(例如哺乳动物)，包括但不限于人、非人灵长类动物、啮齿动物等(例如，其将是特定治疗的受者、或从其中收获细胞)。
二.PRAME
PRAME是癌-睾丸抗原(CTA)，其在成年组织中(睾丸外部)不表达1，但常在大约>80-90％抽样中在许多不同类型的癌症(例如，肾癌、乳腺癌、肺癌、胃肠癌、脑瘤、骨髓瘤、慢性髓细胞性白血病(CML)、急性髓细胞样白血病(AML)、非霍奇金淋巴瘤(也称作非霍奇金氏淋巴瘤、NHL或淋巴瘤)、黑色素瘤、卵巢癌、成神经管细胞瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤、头颈癌、成神经细胞瘤等)中广泛表达1-12。表1列举了某些使得PRAME成为有吸引力的靶标的关键特征。
表1.PRAME的特征：经验证最佳的癌症靶标
Figure BDA0001555317130000231
例如，PRAME的关键特征包括其在正常细胞上的有限表达，但重要的是，其存在于白血病干细胞上3,13,14，并且其参与致癌过程3,14-16。PRAME调节视黄酸受体通路，并且已经显示在若干系统中影响白血病、实体肿瘤和造血细胞的生长和分化。PRAME可以由FDA批准的去甲基化试剂进行上调1,12,17。若干研究已经说明，PRAME的多个不同的肽表位引起特定的能够杀伤新生癌细胞的人CTL，从而验证了该蛋白质以足以识别的程度高度地表达、加工并递呈在细胞表面上14,18-22。PRAME也已经鉴定为预后标志物1,12,23,24。而且，健康供体和患者携带PRAME反应性CTL，表明抗原不耐受，这证实PRAME不可能在成体组织中发现14,18,25。通过该方式，导向该抗原的细胞毒性药剂可以提供广泛的癌症选择性应用。
PRAME是核内蛋白，经典的抗体疗法难以接近，且已经成为T细胞疗法的对象15-22。其他人已广泛研究了两种源自PRAME的肽(PRA300-309和PRA435-443)，其已经显示通过HLA-A*0201分子加工并递呈，以诱导细胞毒性CD8T细胞，能够杀伤PRAME-阳性肿瘤细胞18-22。经显示PRAME肽疫苗在高比例的AML患者中能够诱导CD8T细胞应答，这在一些患者中与临床益处相关21。这些结果已经为源自PRAME的T细胞表位用于白血病和广泛范围人癌症的治疗靶标提供了强有力的证据和合理性。
三.靶向PRAME/MHC肽复合物的抗-PRAME抗体
本发明公开的主题使用得到任意蛋白质的治疗性抗体的方法，上述蛋白质包括由于不在细胞表面上表达而难以接近的蛋白质。
为了靶向源自细胞内或核内蛋白质的肿瘤抗原，要求以不寻常的方法开发治疗性抗体。该方法是产生与T-细胞受体(TCR)具有相同的特异性、识别细胞表面上表达的肽/MHC复合物的重组mAb。这些mAb在靶标识别方面与TCR共享功能上的同一性，但具有更高的亲和力、以及装配以抗体特征的细胞毒性药剂的能力。技术上，可以通过常规的杂交瘤技术或者通过本领域技术人员已知的体外抗体文库技术产生TCR样mAb，以产生人、人源化或嵌合抗体。
仅有10％的细胞蛋白质预定在细胞表面上表达；包含对恶性肿瘤细胞具有选择性的表位的细胞表面蛋白质则更少。因此，对于绝大多数蛋白质、特别是癌细胞所独特表达的蛋白质，不存在单克隆抗体。相反地，细胞内几乎所有蛋白质均在细胞表面上作为MHC分子背景中的肽加工和递呈用于T细胞受体识别。常规地，MHC-肽复合物仅由T-细胞受体(TCR)识别，限制了使用基于T细胞的读出试验检测目标表位的能力。现在噬菌体展示方法学已使得能够可靠地产生这些独特表位的单克隆抗体，从而打开了之前难以接近的抗原新世界的大门。这些表位中有许多具有真实地肿瘤特异性的潜力，并且在正常组织上基本上不存在。噬菌体展示文库的使用已使得可以为了针对非常确定表位的独特和稀有的抗体来筛选大量的全套抗体谱(antibody repertoiry)(对于噬菌体展示方面的更多详情，参见McCafferty等人,Nature,348:552-554)。对于源自肿瘤抗原的肽-MHC复合物分子具有高度特异性的人Fab或scFv片段的迅速识别因此已变得可能(Noy,ExpertRevAnticancerTher2005:5(3):523-536；Chames等人,ProcNalt AcadSciUSA2000；97:7969-7974；Held等人,EurJ.Immunol.2004:34:2919-2929；Lev等人,CancerRes2002；62:3184-3194)。通过将对于黑色素瘤AgMART-126-35/A2或gp100280-288/A2特异性的TCR样Fab与截短形式的假单胞菌(Pseudomonas)内毒素融合产生的免疫毒素，已经显示在体外和体内均抑制人黑色素瘤的生长(Klechevsky等人,CancerRes2008；68(15):6360-6367)。本发明公开的主题涉及开发用于癌症治疗的识别例如PRAME肽/HLA-A2复合物的TCR样全人mAb。因此，本发明公开的主题提供构建将会识别细胞表面上特异性MHC/肽复合物的噬菌体-抗体药剂的方法和组合物，以极大地扩大我们的与肿瘤相关、并且也许更重要的肿瘤特异性靶标的全套谱系。本发明公开的主题提供源自原癌细胞内肿瘤抗原PRAME的肽/MHC复合物的新表位的抗体(例如单克隆抗体)。
在某些实施方式中，本发明公开的抗体或其抗原结合部分以高亲和力例如以1x10-7M或更低，例如大约1x10-8M或更低、大约1x10-9M或更低、或者大约1x10-10M或更低的KD与PRAME/MHC复合物结合。在某些实施方式中，本发明公开的抗体或其抗原结合部分以大约1x10-10M至大约1x10-7M，例如大约1x10-10M至大约1x10-9M、大约1x10-9M至大约1x10-8M、或大约1x10-8M至大约1x10-7M的KD与PRAME/MHC复合物结合。在某些实施方式中，本发明公开的抗体或其抗原结合部分以大约1-10nM，例如大约1-9nM、大约1-8nM、大约1-7nM、大约1-6nM、大约1-5nM、大约1-4nM、大约1-3nM、大约1-2nM、大约2-3nM、大约2-4nM、大约2-5nM、大约2-6nM、大约2-7nM、大约2-8nM、大约2-9nM、大约2-10nM、大约3-4nM、大约3-5nM、大约3-6nM、大约3-7nM、大约3-8nM、大约3-9nM、大约3-10nM、大约4-5nM、大约4-6nM、大约4-7nM、大约4-8nM、大约4-9nM、大约4-10nM、大约5-6nM、大约5-7nM、大约5-8nM、大约5-9nM、大约5-10nM、大约6-7nM、大约6-8nM、大约6-9nM、大约6-10nM、大约7-8nM、大约7-9nM、大约7-10nM、大约8-9nM、大约8-10nM、或大约9-10nM的KD与PRAME/MHC复合物结合。在一个非限制性实施方式中，KD为2.4nM。
在本发明公开的主题中，描述了具有基于使用重组HLA-肽复合物选自人scFv噬菌体展示文库的scFv的抗原结合区的抗原结合蛋白，其包括抗体。这些分子表现出精细的特异性，例如，如仅识别PRAME/MHC复合物(例如，PRAME/HLA复合物，更具体地，PRAME/HLAI类复合物，更具体地，PRAME/HLA-A复合物，更具体地，PRAME/HLA-A2复合物，以及更具体地，PRAME/HLA-A*0201复合物)的抗-PRAME抗体所示。此外，随同其不能与含有其它肽的MHC-复合物结合，上述分子也不能结合肽自身，进一步说明了其TCR样特异性。
具有TCR样特异性的重组抗体代表了用于肿瘤免疫学和免疫治疗中研究和治疗应用的有价值的新工具。PRAME是经验证的成熟肿瘤抗原，其已作为标志物、预后因子和治疗靶标加以考察。
本发明公开的抗原结合部分能够是Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv或单链可变片段(scFv)。在某些非限制性实施方式中，本发明公开的其抗原结合部分是scFv。在某些实施方式中，scFv是人scFv。最初对通过噬菌体展示选择的本发明公开主题的scFv测试其与HLA-阳性细胞表面上存在的肽结合的能力。将T2细胞在肽的存在下孵育之后，荧光标记的抗体可以使用流式细胞术用于选择性地识别抗原脉冲的细胞。
在某些实施方式中，本发明公开的主题提供具有与抗体重链或轻链可变区的一个或多个恒定结构域融合的scFv序列的抗体，以形成具有人免疫球蛋白Fc区的抗体，产生二价蛋白质，增加抗体的总体抗体亲合力和稳定性。此外，Fc部分使得可以将其它分子与抗体直接缀合，上述其它分子包括但不限于荧光染料、细胞毒素、放射性同位素等，例如，用于抗原定量研究，使抗体固定化用于亲和力测量，用于治疗药剂的靶向递送，和/或使用免疫效应细胞测试Fc介导的细胞毒性以及许多其它应用。
本发明公开主题的分子基于使用噬菌体展示进行scFv的鉴定和选择，其氨基酸序列使分子具有对目标MHC受限肽的特异性，并形成本公开内容所有抗原结合蛋白的基础。因此，scFv可以用于设计“抗体”分子的多样化阵列，其包括，例如，全长抗体、其片段例如Fab和F(ab’)2、微抗体(minibody)、包括scFv-Fc融合物的融合蛋白、作为对于相同抗原或不同抗原具有一种以上特异性的抗体的多价抗体例如双特异性T-细胞接合抗体(BiTe)、三价抗体等(参见，Cuesta等人,Multivalent antibodies:when design surpassesevolution.Trends in Biotechnology28:355-362 2010)。
在重组免疫球蛋白的构建中，用于各种免疫球蛋白同种型恒定区的适当氨基酸序列以及产生广泛的一系列抗体的方法是本领域技术人员已知的。
噬菌体展示技术使得可以迅速选择并产生抗原特异性scFv和Fab片段，这些scFv和Fab片段自身有用或者可以对它们进一步开发以提供完整的抗体、抗原结合蛋白或其抗原结合片段。相对于scFv和Fab抗体，具有Fc结构域的完整mAb具有许多优势。首先，只有全长Ab发挥例如经由Fc结构域介导的CDC和ADCC的免疫功能。第二，二价mAb比单体Fab Ab提供更强的抗原结合亲和力。第三，血浆半衰期和肾清除率将与Fab和二价mAb不同。每种特定的特征和优势可以与计划的效应子策略匹配。第四，二价mAb可以以与scFv和Fab不同的速率内化，改变免疫功能或载体功能。例如，α发射体不需要内化来杀伤靶标，但许多药物和毒素将会受益于免疫复合物的内化。因此，在一个实施方式中，一旦由噬菌体展示文库得到对于PRAME肽-HLA复合物具有特异性的scFv克隆，则产生使用scFv片段的全长IgG mAb。
为了在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中产生重组人单克隆IgG，可以基于本领域技术人员已知的方法对全长IgG mAb进行改造(Tomomatsu等人,Production of humanmonoclonal antibodies against FceRIa by a method combining in vitroimmunization with phage display.Biosci Biotechnol Biochem 73(7):1465-14692009)。简言之，可以将抗体可变区亚克隆到哺乳动物表达载体中，将λ或κ轻链恒定序列与IgG1亚类Fc匹配(例如)(Lidija P等人,An integrated vector system for theeukaryotic expression of antibodies or their fragments after selection fromphage display libraries.Gene 1997；187(1):9-18；Lisa JH等人,Crystallographicstructure of an intact lgG1monoclonal antibody.Journal of Molecular Biology1998；275(5):861-872)。可以使用动力学结合分析(Yasmina NA等人,Probing thebinding mechanism and affinity of tanezumab,a recombinant humanized anti-NGFmonoclonal antibody,using a repertoire of biosensors.Protein Science 2008；17(8):1326-1335)，以确认全长IgG与PRAME/HLAI类复合物以纳摩尔范围内的KD特异性结合。
在某些实施方式中，本发明公开的主题提供作为全长抗体(抗-PRAME抗体)的抗原结合蛋白，本发明公开主题的抗体的重链和轻链可以是全长的(例如，包括至少一个、并且优选两个完整重链和至少一个、并且优选两个完整轻链的抗体)。抗体可以是IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD或IgE同种型的抗体。在某些实施方式中，抗体可以是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型的抗体。在一个非限制性实施方式中，抗体是IgG1同种型的抗体(例如，人IgG1抗体)。抗体类型的选择可以取决于设计抗体要引发的免疫效应子功能。轻链恒定区能够是κ或λ恒定区，优选为κ恒定区。
在某些实施方式中，本发明公开的抗体或抗原结合蛋白与结合于MHC分子(例如，HLA分子，更具体地，HLAI类分子，更具体地，HLA-A分子，更具体地，HLA-A2，甚至更具体地，HLA-A*0201)的PRAME肽特异性结合。PRAME肽能够包括8-11个氨基酸，例如，8、9、10和11个氨基酸。在某些实施方式中，PRAME肽是9-聚(9-mer)肽。在某些实施方式中，PRAME肽是10-聚(10-mer)肽。PRAME肽能够是本领域已知的一种，其包括，但不限于，PRA100-108(SEQ IDNO:2)、PRA142-151(SEQ ID NO:3)、PRA300-309(SEQ ID NO:4)、PRA425-433(SEQ ID NO:5)和PRA435-443(SEQ ID NO:6)18-22。SEQ ID NO:2-6的序列提供如下。
VLDGLDVLL(SEQ ID NO:2)
SLYSFPEPEA(SEQ ID NO:3)
ALYVDSLFFL(SEQ ID NO:4)
SLLQHLIGL(SEQ ID NO:5)
NLTHVLYPV(SEQ ID NO:6)
在某些实施方式中，PRAME肽是PRA300-309。在某些实施方式中，PRAME肽是PRA435-443。在某些实施方式中，抗体或其它抗原结合蛋白与PRAME/MHC复合物中PRAME肽的C-末端结合。在某些实施方式中，抗体或其它抗原结合蛋白与PRAME/MHC复合物中PRAME肽的N-末端结合。
在某些实施方式中，抗体或其它抗原结合蛋白与结合于HLA-A*0201的PRA300-309结合。与PRA300-309结合的scFv的非限制性实例包括EXT009-01、EXT009-03、EXT009-04、EXT009-05、EXT009-07、EXT009-08、EXT009-09、EXT009-10、EXT009-12、EXT009-13、EXT009-14、EXT009-15、EXT009-17、EXT009-18、EXT009-19、EXT009-20、EXT009-21、EXT009-23、EXT009-25、EXT009-27、EXT009-29、EXT009-30、EXT009-31、EXT009-32和EXT009-33。EXT009-08、EXT009-17、EXT009-20和EXT009-29的重链和轻链可变区CDR1、CD22和CDR3序列显示于下表2中。CDR区使用Kabat系统带下划线(Kabat,E.A.等人,(1991)Sequences ofProteins of Immunological Interest,Fifth Edition,U.S.Department of Health andHuman Services,NIH Publication No.91-3242)。EXT009-08、EXT009-17、EXT009-20和EXT009-29的全长氨基酸序列及其编码核苷酸、重链可变区序列及其编码核苷酸以及轻链可变区序列及其编码核苷酸显示于附录A中。
表2
Figure BDA0001555317130000291
EXT009-01、EXT009-03、EXT009-04、EXT009-05、EXT009-07、EXT009-09、EXT009-10、EXT009-12、EXT009-13、EXT009-14、EXT009-15、EXT009-18、EXT009-19、EXT009-21、EXT009-23、EXT009-25、EXT009-27、EXT009-30、EXT009-31、EXT009-32和EXT009-33的重链和轻链可变区CDR1、CD22和CDR3序列显示于附录B中。EXT009-01、EXT009-03、EXT009-04、EXT009-05、EXT009-07、EXT009-09、EXT009-10、EXT009-12、EXT009-13、EXT009-14、EXT009-15、EXT009-18、EXT009-19、EXT009-21、EXT009-23、EXT009-25、EXT009-27、EXT009-30、EXT009-31、EXT009-32和EXT009-33的全长氨基酸序列及其编码核苷酸、重链可变区序列及其编码核苷酸以及轻链可变区序列及其编码核苷酸显示于附录C中。
在某些实施方式中，抗体或其它抗原结合蛋白与结合于HLA-A*0201的PRA435-443结合。与PRA435-443结合的scFv的非限制性实例包括EXT010-01、EXT010-03、EXT010-04、EXT010-06、EXT010-07、EXT010-08、EXT010-10、EXT010-12、EXT010-13、EXT010-15、EXT010-17、EXT010-23、EXT010-24、EXT010-25、EXT010-26、EXT010-27、EXT010-28、EXT010-29、EXT010-30、EXT010-31、EXT010-32、EXT010-33、EXT010-34、EXT010-37、EXT010-40、EXT010-42、EXT010-44、EXT010-47、EXT010-48、EXT010-49、EXT010-55、EXT010-56、EXT010-59和EXT010-60。EXT010-12、EXT010-37和EXT010-40的重链和轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3序列显示于下表3中。EXT010-12、EXT010-37和EXT010-40的全长氨基酸序列及其编码核苷酸、重链可变区序列及其编码核苷酸以及轻链可变区序列及其编码核苷酸显示于附录A中。
表3
Figure BDA0001555317130000301
EXT010-01、EXT010-03、EXT010-04、EXT010-06、EXT010-07、EXT010-08、EXT010-10、EXT010-13、EXT010-15、EXT010-17、EXT010-23、EXT010-24、EXT010-25、EXT010-26、EXT010-27、EXT010-28、EXT010-29、EXT010-30、EXT010-31、EXT010-32、EXT010-33、EXT010-34、EXT010-42、EXT010-44、EXT010-47、EXT010-48、EXT010-49、EXT010-55、EXT010-56、EXT010-59和EXT010-60的重链和轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3序列显示于附录D中。EXT010-01、EXT010-03、EXT010-04、EXT010-06、EXT010-07、EXT010-08、EXT010-10、EXT010-13、EXT010-15、EXT010-17、EXT010-23、EXT010-24、EXT010-25、EXT010-26、EXT010-27、EXT010-28、EXT010-29、EXT010-30、EXT010-31、EXT010-32、EXT010-33、EXT010-34、EXT010-42、EXT010-44、EXT010-47、EXT010-48、EXT010-49、EXT010-55、EXT010-56、EXT010-59和EXT010-60的全长氨基酸序列及其编码核苷酸、重链可变区序列及其编码核苷酸以及轻链可变区序列及其编码核苷酸显示于附录C中。
鉴于EXT009-01、EXT009-03、EXT009-04、EXT009-05、EXT009-07、EXT009-08、EXT009-09、EXT009-10、EXT009-12、EXT009-13、EXT009-14、EXT009-15、EXT009-17、EXT009-18、EXT009-19、EXT009-20、EXT009-21、EXT009-23、EXT009-25、EXT009-27、EXT009-29、EXT009-30、EXT009-31、EXT009-32和EXT009-33中的每一个均可以与结合于HLA-A*0201的PRA300-309结合，EXT009-01、EXT009-03、EXT009-04、EXT009-05、EXT009-07、EXT009-08、EXT009-09、EXT009-10、EXT009-12、EXT009-13、EXT009-14、EXT009-15、EXT009-17、EXT009-18、EXT009-19、EXT009-20、EXT009-21、EXT009-23、EXT009-25、EXT009-27、EXT009-29、EXT009-30、EXT009-31、EXT009-32和EXT009-33的VH和VL序列可以“混合并匹配”，以产生与结合于HLA-A*0201的PRA300-309结合的其它抗体或抗原结合蛋白。
类似地，鉴于EXT010-01、EXT010-03、EXT010-04、EXT010-06、EXT010-07、EXT010-08、EXT010-10、EXT010-12、EXT010-13、EXT010-15、EXT010-17、EXT010-23、EXT010-24、EXT010-25、EXT010-26、EXT010-27、EXT010-28、EXT010-29、EXT010-30、EXT010-31、EXT010-32、EXT010-33、EXT010-34、EXT010-37、EXT010-40、EXT010-42、EXT010-44、EXT010-47、EXT010-48、EXT010-49、EXT010-55、EXT010-56、EXT010-59和EXT010-60中的每一个均可以与结合于HLA-A*0201的PRA435-443结合，EXT010-01、EXT010-03、EXT010-04、EXT010-06、EXT010-07、EXT010-08、EXT010-10、EXT010-12、EXT010-13、EXT010-15、EXT010-17、EXT010-23、EXT010-24、EXT010-25、EXT010-26、EXT010-27、EXT010-28、EXT010-29、EXT010-30、EXT010-31、EXT010-32、EXT010-33、EXT010-34、EXT010-37、EXT010-40、EXT010-42、EXT010-44、EXT010-47、EXT010-48、EXT010-49、EXT010-55、EXT010-56、EXT010-59和EXT010-60的VH和VL序列可以“混合并匹配”，以产生与结合于HLA-A*0201的PRA435-443结合的其它抗体或其它抗原结合蛋白。
这些“混合并匹配”的抗体可以使用本领域已知的结合试验进行测试，包括，例如，ELISA、蛋白质印迹、RIA、Biacore分析。优选地，当VH和VL链混合并匹配时，来自特定VH/VL对的VH序列用结构上类似的VH序列代替。类似地，来自特定VH/VL对的VL序列用结构上类似的VL序列代替。
在某些实施方式中，本发明公开的抗体或其它抗原结合蛋白包含包含：(a)EXT009-01、EXT009-03、EXT009-04、EXT009-05、EXT009-07、EXT009-08、EXT009-09、EXT009-10、EXT009-12、EXT009-13、EXT009-14、EXT009-15、EXT009-17、EXT009-18、EXT009-19、EXT009-20、EXT009-21、EXT009-23、EXT009-25、EXT009-27、EXT009-29、EXT009-30、EXT009-31、EXT009-32或EXT009-33的VH，如附录A和C所示，和/或(b)EXT009-01、EXT009-03、EXT009-04、EXT009-05、EXT009-07、EXT009-08、EXT009-09、EXT009-10、EXT009-12、EXT009-13、EXT009-14、EXT009-15、EXT009-17、EXT009-18、EXT009-19、EXT009-20、EXT009-21、EXT009-23、EXT009-25、EXT009-27、EXT009-29、EXT009-30、EXT009-31、EXT009-32或EXT009-33的VL，如附录A和C所示。
例如，抗体或其它抗原结合蛋白包含：(a)包含选自SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:51、SEQ ID NO:53或SEQ ID NO:55的氨基酸序列的VH；和/或(b)包含选自SEQ ID NO:50、SEQID NO:52、SEQ ID NO:54或SEQ ID NO:56的氨基酸序列的VL。
优选的重链和轻链的组合包括：
(a)包含SEQ ID NO:49所示氨基酸序列的重链可变区、和包含SEQ ID NO:50所示氨基酸序列的轻链可变区；
(b)包含SEQ ID NO:51所示氨基酸序列的重链可变区、和包含SEQ ID NO:52所示氨基酸序列的轻链可变区；
(c)包含SEQ ID NO:53所示氨基酸序列的重链可变区、和包含SEQ ID NO:54所示氨基酸序列的轻链可变区；或
(d)包含SEQ ID NO:55所示氨基酸序列的重链可变区、和包含SEQ ID NO:56所示氨基酸序列的轻链可变区。
在某些实施方式中，本发明公开的抗体或其它抗原结合蛋白包含：(a)EXT010-01、EXT010-03、EXT010-04、EXT010-06、EXT010-07、EXT010-08、EXT010-10、EXT010-12、EXT010-13、EXT010-15、EXT010-17、EXT010-23、EXT010-24、EXT010-25、EXT010-26、EXT010-27、EXT010-28、EXT010-29、EXT010-30、EXT010-31、EXT010-32、EXT010-33、EXT010-34、EXT010-37、EXT010-40、EXT010-42、EXT010-44、EXT010-47、EXT010-48、EXT010-49、EXT010-55、EXT010-56、EXT010-59或EXT010-60的VH，如附录A和C所示，和/或(b)EXT010-01、EXT010-03、EXT010-04、EXT010-06、EXT010-07、EXT010-08、EXT010-10、EXT010-12、EXT010-13、EXT010-15、EXT010-17、EXT010-23、EXT010-24、EXT010-25、EXT010-26、EXT010-27、EXT010-28、EXT010-29、EXT010-30、EXT010-31、EXT010-32、EXT010-33、EXT010-34、EXT010-37、EXT010-40、EXT010-42、EXT010-44、EXT010-47、EXT010-48、EXT010-49、EXT010-55、EXT010-56、EXT010-59或EXT010-60的VL，如附录A和C所示。
例如，抗体或其它抗原结合蛋白包含(a)包含选自SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:59或SEQ ID NO:61的氨基酸序列的VH；和/或(b)包含选自SEQ ID NO:58、SEQ ID NO:60或SEQID NO:62的氨基酸序列的VL。
优选的重链和轻链的组合包括：
(a)包含SEQ ID NO:57所示氨基酸序列的重链可变区、和包含SEQ ID NO:58所示氨基酸序列的轻链可变区；
(b)包含SEQ ID NO:59所示氨基酸序列的重链可变区、和包含SEQ ID NO:60所示氨基酸序列的轻链可变区；或
(c)包含SEQ ID NO:61所示氨基酸序列的重链可变区、和包含SEQ ID NO:62所示氨基酸序列的轻链可变区。
在某些实施方式中，本发明公开的抗体或其它抗原结合蛋白包含EXT009-01、EXT009-03、EXT009-04、EXT009-05、EXT009-07、EXT009-08、EXT009-09、EXT009-10、EXT009-12、EXT009-13、EXT009-14、EXT009-15、EXT009-17、EXT009-18、EXT009-19、EXT009-20、EXT009-21、EXT009-23、EXT009-25、EXT009-27、EXT009-29、EXT009-30、EXT009-31、EXT009-32、EXT009-33、EXT010-01、EXT010-03、EXT010-04、EXT010-06、EXT010-07、EXT010-08、EXT010-10、EXT010-12、EXT010-13、EXT010-15、EXT010-17、EXT010-23、EXT010-24、EXT010-25、EXT010-26、EXT010-27、EXT010-28、EXT010-29、EXT010-30、EXT010-31、EXT010-32、EXT010-33、EXT010-34、EXT010-37、EXT010-40、EXT010-42、EXT010-44、EXT010-47、EXT010-48、EXT010-49、EXT010-55、EXT010-56、EXT010-59或EXT010-60的重链和轻链CDR1、CDR2和CDR3，如表2和表3以及附录B和D所示。
鉴于EXT009-01、EXT009-03、EXT009-04、EXT009-05、EXT009-07、EXT009-08、EXT009-09、EXT009-10、EXT009-12、EXT009-13、EXT009-14、EXT009-15、EXT009-17、EXT009-18、EXT009-19、EXT009-20、EXT009-21、EXT009-23、EXT009-25、EXT009-27、EXT009-29、EXT009-30、EXT009-31、EXT009-32和EXT009-33中的每一个可以与结合于HLA-A*0201的PRA300-309结合，并且抗原结合特异性主要由CDR1、CDR2和CDR3区提供，EXT009-01、EXT009-03、EXT009-04、EXT009-05、EXT009-07、EXT009-08、EXT009-09、EXT009-10、EXT009-12、EXT009-13、EXT009-14、EXT009-15、EXT009-17、EXT009-18、EXT009-19、EXT009-20、EXT009-21、EXT009-23、EXT009-25、EXT009-27、EXT009-29、EXT009-30、EXT009-31、EXT009-32和EXT009-33中每一个的VH CDR1、CDR2和CDR3序列和VL CDR1、CDR2和CDR3序列可以“混合并匹配”(即，来自不同抗体的CDR可以混合并匹配，尽管各个抗体必须包含VH CDR1、CDR2和CDR3以及V L CDR1、CDR2和CDR3)，以产生与结合于HLA-A*0201的PRA300-309结合的其它抗体或其它抗原结合蛋白。
类似地，鉴于EXT010-01、EXT010-03、EXT010-04、EXT010-06、EXT010-07、EXT010-08、EXT010-10、EXT010-12、EXT010-13、EXT010-15、EXT010-17、EXT010-23、EXT010-24、EXT010-25、EXT010-26、EXT010-27、EXT010-28、EXT010-29、EXT010-30、EXT010-31、EXT010-32、EXT010-33、EXT010-34、EXT010-37、EXT010-40、EXT010-42、EXT010-44、EXT010-47、EXT010-48、EXT010-49、EXT010-55、EXT010-56、EXT010-59和EXT010-60中的每一个可以与结合于HLA-A*0201的PRA435-443结合，并且抗原结合特异性主要由CDR1、CDR2和CDR3区提供，EXT010-01、EXT010-03、EXT010-04、EXT010-06、EXT010-07、EXT010-08、EXT010-10、EXT010-12、EXT010-13、EXT010-15、EXT010-17、EXT010-23、EXT010-24、EXT010-25、EXT010-26、EXT010-27、EXT010-28、EXT010-29、EXT010-30、EXT010-31、EXT010-32、EXT010-33、EXT010-34、EXT010-37、EXT010-40、EXT010-42、EXT010-44、EXT010-47、EXT010-48、EXT010-49、EXT010-55、EXT010-56、EXT010-59和EXT010-60中每一个的VH CDR1、CDR2和CDR3序列以及VLCDR1、CDR2和CDR3序列可以“混合并匹配”以产生与结合于HLA-A*0201的PRA435-443结合的其它抗体或其它抗原结合蛋白。这些“混合并匹配”的抗体可以使用上述的结合试验进行测试。
当VH CDR序列混合并匹配时，来自特定VH序列的CDR1、CDR2和/或CDR3序列用结构上类似的CDR序列代替。同样地，当VL CDR序列混合并匹配时，来自特定VL序列的CDR1、CDR2和/或CDR3序列优选地用结构上类似的CDR序列代替。对于本领域普通技术人员显然易见的是，新的VH和VL序列可以通过将一个或多个VH和/或VL CDR区序列用结构上类似的来自本文公开的抗体或其抗原结合部分的CDR序列代替而产生。
在某些实施方式中，本发明公开的抗体或其抗原结合部分包含：
(a)EXT009-01、EXT009-03、EXT009-04、EXT009-05、EXT009-07、EXT009-08、EXT009-09、EXT009-10、EXT009-12、EXT009-13、EXT009-14、EXT009-15、EXT009-17、EXT009-18、EXT009-19、EXT009-20、EXT009-21、EXT009-23、EXT009-25、EXT009-27、EXT009-29、EXT009-30、EXT009-31、EXT009-32或EXT009-33的VH CDR1，如表2和附录B所示；
(b)EXT009-01、EXT009-03、EXT009-04、EXT009-05、EXT009-07、EXT009-08、EXT009-09、EXT009-10、EXT009-12、EXT009-13、EXT009-14、EXT009-15、EXT009-17、EXT009-18、EXT009-19、EXT009-20、EXT009-21、EXT009-23、EXT009-25、EXT009-27、EXT009-29、EXT009-30、EXT009-31、EXT009-32或EXT009-33的VH CDR2，如表2和附录B所示；
(c)EXT009-01、EXT009-03、EXT009-04、EXT009-05、EXT009-07、EXT009-08、EXT009-09、EXT009-10、EXT009-12、EXT009-13、EXT009-14、EXT009-15、EXT009-17、EXT009-18、EXT009-19、EXT009-20、EXT009-21、EXT009-23、EXT009-25、EXT009-27、EXT009-29、EXT009-30、EXT009-31、EXT009-32或EXT009-33的VH CDR3，如表2和附录B所示；
(d)EXT009-01、EXT009-03、EXT009-04、EXT009-05、EXT009-07、EXT009-08、EXT009-09、EXT009-10、EXT009-12、EXT009-13、EXT009-14、EXT009-15、EXT009-17、EXT009-18、EXT009-19、EXT009-20、EXT009-21、EXT009-23、EXT009-25、EXT009-27、EXT009-29、EXT009-30、EXT009-31、EXT009-32或EXT009-33的VL CDR1，如表2和附录B所示；
(e)EXT009-01、EXT009-03、EXT009-04、EXT009-05、EXT009-07、EXT009-08、EXT009-09、EXT009-10、EXT009-12、EXT009-13、EXT009-14、EXT009-15、EXT009-17、EXT009-18、EXT009-19、EXT009-20、EXT009-21、EXT009-23、EXT009-25、EXT009-27、EXT009-29、EXT009-30、EXT009-31、EXT009-32或EXT009-33的VL CDR2，如表2和附录B所示；和
(f)EXT009-01、EXT009-03、EXT009-04、EXT009-05、EXT009-07、EXT009-08、EXT009-09、EXT009-10、EXT009-12、EXT009-13、EXT009-14、EXT009-15、EXT009-17、EXT009-18、EXT009-19、EXT009-20、EXT009-21、EXT009-23、EXT009-25、EXT009-27、EXT009-29、EXT009-30、EXT009-31、EXT009-32或EXT009-33的VL CDR3，如表2和附录B所示。
例如，本发明公开的抗体或其抗原结合部分包含：
(a)包含选自SEQ ID NO:7、13、19和25的氨基酸序列的重链可变区CDR1；
(b)包含选自SEQ ID NO:8、14、20和26的氨基酸序列的重链可变区CDR2；
(c)包含选自SEQ ID NO:9、15、21和27的氨基酸序列的重链可变区CDR3；
(d)包含选自SEQ ID NO:10、16、22和28的氨基酸序列的轻链可变区CDR1；
(e)包含选自SEQ ID NO:11、17、23和29的氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和
(f)包含选自SEQ ID NO:12、18、24和30的氨基酸序列的轻链可变区CDR3。
在一个实施方式中，本发明公开的抗体或其抗原结合部分包含：包含SEQ ID NO:7所示氨基酸序列的重链可变区CDR1；包含SEQ ID NO:8所示氨基酸序列的重链可变区CDR2；包含SEQ ID NO:9所示氨基酸序列的重链可变区CDR3；包含SEQ ID NO:10所示氨基酸序列的轻链可变区CDR1；包含SEQ ID NO:11所示氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和包含SEQ IDNO:12所示氨基酸序列的轻链可变区CDR3。包含该CDR1、CDR2和CDR3组合的抗体称作“Pr300#20”或“Pr#20”。
在一个实施方式中，本发明公开的抗体或其抗原结合部分包含：包含SEQ ID NO:13所示氨基酸序列的重链可变区CDR1；包含SEQ IDNO:14所示氨基酸序列的重链可变区CDR2；包含SEQ ID NO:15所示氨基酸序列的重链可变区CDR3；包含SEQ ID NO:16所示氨基酸序列的轻链可变区CDR1；包含SEQ ID NO:17所示氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和包含SEQ ID NO:18所示氨基酸序列的轻链可变区CDR3。包含该CDR1、CDR2和CDR3组合的抗体称作“Pr300#8”。
在一个实施方式中，本发明公开的抗体或其抗原结合部分包含：包含SEQ ID NO:19所示氨基酸序列的重链可变区CDR1；包含SEQ ID NO:20所示氨基酸序列的重链可变区CDR2；包含SEQ ID NO:21所示氨基酸序列的重链可变区CDR3；包含SEQ ID NO:22所示氨基酸序列的轻链可变区CDR1；包含SEQ ID NO:23所示氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和包含SEQ ID NO:24所示氨基酸序列的轻链可变区CDR3。包含该CDR1、CDR2和CDR3组合的抗体称作“Pr300#17”。
在一个实施方式中，本发明公开的抗体或其抗原结合部分包含：包含SEQ ID NO:25所示氨基酸序列的重链可变区CDR1；包含SEQ ID NO:26所示氨基酸序列的重链可变区CDR2；包含SEQ ID NO:27所示氨基酸序列的重链可变区CDR3；包含SEQ ID NO:28所示氨基酸序列的轻链可变区CDR1；包含SEQ ID NO:29所示氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和包含SEQ ID NO:30所示氨基酸序列的轻链可变区CDR3。包含该CDR1、CDR2和CDR3组合的抗体称作“Pr300#29”。
在某些实施方式中，本发明公开的抗体或其抗原结合部分包含：
(a)EXT010-01、EXT010-03、EXT010-04、EXT010-06、EXT010-07、EXT010-08、EXT010-10、EXT010-12、EXT010-13、EXT010-15、EXT010-17、EXT010-23、EXT010-24、EXT010-25、EXT010-26、EXT010-27、EXT010-28、EXT010-29、EXT010-30、EXT010-31、EXT010-32、EXT010-33、EXT010-34、EXT010-37、EXT010-40、EXT010-42、EXT010-44、EXT010-47、EXT010-48、EXT010-49、EXT010-55、EXT010-56、EXT010-59或EXT010-60的VH CDR1，如表3和附录D所示；
(b)EXT010-01、EXT010-03、EXT010-04、EXT010-06、EXT010-07、EXT010-08、EXT010-10、EXT010-12、EXT010-13、EXT010-15、EXT010-17、EXT010-23、EXT010-24、EXT010-25、EXT010-26、EXT010-27、EXT010-28、EXT010-29、EXT010-30、EXT010-31、EXT010-32、EXT010-33、EXT010-34、EXT010-37、EXT010-40、EXT010-42、EXT010-44、EXT010-47、EXT010-48、EXT010-49、EXT010-55、EXT010-56、EXT010-59或EXT010-60的VH CDR2，如表3和附录D所示；
(c)EXT010-01、EXT010-03、EXT010-04、EXT010-06、EXT010-07、EXT010-08、EXT010-10、EXT010-12、EXT010-13、EXT010-15、EXT010-17、EXT010-23、EXT010-24、EXT010-25、EXT010-26、EXT010-27、EXT010-28、EXT010-29、EXT010-30、EXT010-31、EXT010-32、EXT010-33、EXT010-34、EXT010-37、EXT010-40、EXT010-42、EXT010-44、EXT010-47、EXT010-48、EXT010-49、EXT010-55、EXT010-56、EXT010-59或EXT010-60、或EXT009-33的VH CDR3，如表3和附录D所示；
(d)EXT010-01、EXT010-03、EXT010-04、EXT010-06、EXT010-07、EXT010-08、EXT010-10、EXT010-12、EXT010-13、EXT010-15、EXT010-17、EXT010-23、EXT010-24、EXT010-25、EXT010-26、EXT010-27、EXT010-28、EXT010-29、EXT010-30、EXT010-31、EXT010-32、EXT010-33、EXT010-34、EXT010-37、EXT010-40、EXT010-42、EXT010-44、EXT010-47、EXT010-48、EXT010-49、EXT010-55、EXT010-56、EXT010-59或EXT010-60的VL CDR1，如表3和附录D所示；
(e)EXT010-01、EXT010-03、EXT010-04、EXT010-06、EXT010-07、EXT010-08、EXT010-10、EXT010-12、EXT010-13、EXT010-15、EXT010-17、EXT010-23、EXT010-24、EXT010-25、EXT010-26、EXT010-27、EXT010-28、EXT010-29、EXT010-30、EXT010-31、EXT010-32、EXT010-33、EXT010-34、EXT010-37、EXT010-40、EXT010-42、EXT010-44、EXT010-47、EXT010-48、EXT010-49、EXT010-55、EXT010-56、EXT010-59或EXT010-60的VL CDR2，如表3和附录D所示；和
(f)EXT010-01、EXT010-03、EXT010-04、EXT010-06、EXT010-07、EXT010-08、EXT010-10、EXT010-12、EXT010-13、EXT010-15、EXT010-17、EXT010-23、EXT010-24、EXT010-25、EXT010-26、EXT010-27、EXT010-28、EXT010-29、EXT010-30、EXT010-31、EXT010-32、EXT010-33、EXT010-34、EXT010-37、EXT010-40、EXT010-42、EXT010-44、EXT010-47、EXT010-48、EXT010-49、EXT010-55、EXT010-56、EXT010-59或EXT010-60的VL CDR3，如表3和附录D所示。
例如，本发明公开的抗体或其抗原结合部分包含：
(a)包含选自SEQ ID NO:31、37和43的氨基酸序列的重链可变区CDR1；
(b)包含选自SEQ ID NO:32、38和44的氨基酸序列的重链可变区CDR2；
(c)包含选自SEQ ID NO:33、39和45的氨基酸序列的重链可变区CDR3；
(d)包含选自SEQ ID NO:34、40和46的氨基酸序列的轻链可变区CDR1；
(e)包含选自SEQ ID NO:35、41和47的氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和
(f)包含选自SEQ ID NO:36、42和48的氨基酸序列的轻链可变区CDR3。
在一个实施方式中，本发明公开的抗体或其抗原结合部分包含：包含SEQ ID NO:31所示氨基酸序列的重链可变区CDR1；包含SEQ ID NO:32所示氨基酸序列的重链可变区CDR2；包含SEQ ID NO:33所示氨基酸序列的重链可变区CDR3；包含SEQ ID NO:34所示氨基酸序列的轻链可变区CDR1；包含SEQ ID NO:35所示氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和包含SEQ ID NO:36所示氨基酸序列的轻链可变区CDR3。包含该CDR1、CDR2和CDR3组合的抗体称作“Pr4350#12”。
在一个实施方式中，本发明公开的抗体或其抗原结合部分包含：包含SEQ ID NO:37所示氨基酸序列的重链可变区CDR1；包含SEQ ID NO:38所示氨基酸序列的重链可变区CDR2；包含SEQ ID NO:39所示氨基酸序列的重链可变区CDR3；包含SEQ ID NO:40所示氨基酸序列的轻链可变区CDR1；包含SEQ ID NO:41所示氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和包含SEQ ID NO:42所示氨基酸序列的轻链可变区CDR3。包含该CDR1、CDR2和CDR3组合的抗体称作“Pr4350#37”。
在一个实施方式中，本发明公开的抗体或其抗原结合部分包含：包含SEQ ID NO:43所示氨基酸序列的重链可变区CDR1；包含SEQ ID NO:44所示氨基酸序列的重链可变区CDR2；包含SEQ ID NO:45所示氨基酸序列的重链可变区CDR3；包含SEQ ID NO:46所示氨基酸序列的轻链可变区CDR1；包含SEQ ID NO:47所示氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和包含SEQ ID NO:48所示氨基酸序列的轻链可变区CDR3。包含该CDR1、CDR2和CDR3组合的抗体称作“Pr4350#40”。
本发明公开的抗体的恒定区/框架区可以进行变化，例如，通过氨基酸替换，以修饰抗体的特性(例如，增加或降低以下的一种或多种：抗体结合亲和力，Fc受体结合，抗体碳水化合物例如糖基化、盐藻糖基化等，半胱氨酸残基的数量，效应细胞功能，效应细胞功能，补体功能或缀合位点的引入)。
在某些实施方式中，本发明公开的抗体是全人抗体。全人mAb优选用于人的治疗用途，因为鼠类抗体在施用于人时导致称作HAMA(人抗-鼠抗体)应答的免疫原性反应(Azinovic I等人,Survival benefit associated with human anti-mouse antibody(HAMA)in patients with B-cell malignancies.Cancer Immunol Immunother 2006；55(12):1451-8；Tjandra JJ等人,Development of human anti-murine antibody(HAMA)response in patients.Immunol Cell Biol 1990；68(6):367-76)，导致严重的副作用，包括过敏反应和超敏反应。因鼠类抗体与天然人抗体的氨基酸序列略微不同，人免疫系统将其识别为外来物，进而触发免疫原性反应。可以使用本领域已知的人源化方法(RiechmannL等人,Reshaping human antibodies for therapy.Nature 1988；332(6162):332:323；Queen C 等人,Ahumanized antibody that binds to the interleukin 2receptor.ProcNatl Acad Sci USA1989；86(24):10029-33)，以降低来自鼠类抗体的免疫原性(Gerd R等人,Serological Analysis of Human Anti-Human Antibody Responses in ColonCancer Patients Treated with Repeated Doses of Humanized Monoclonal AntibodyA33.Cancer Res 2001；61,6851–6859)。
噬菌体展示文库的使用使得可以对于针对非常有限的表位的独特、稀有的抗体来筛选大量的全套抗体谱(对于噬菌体展示更详细的描述参见McCafferty等人,Phageantibodies:filamentous phage displaying antibody variable domains.Nature,348:552-554)。因此，迅速识别出对于源自肿瘤抗原的肽-MHC复合物分子具有高度特异性的人Fab或scFv变得可能。通过将对于黑色素瘤Ag MART-1 26-35/A2或gp100 280-288/A2具有特异性的TCR样Fab与截短形式的假单胞菌内毒素融合产生的免疫毒素已经显示出在体外和体内均抑制人黑色素瘤的生长(Klechevsky E等人,Antitumor activity ofimmunotoxins with T-cell receptor-like specificity against human melanomaxenografts.Cancer Res 2008；68(15):6360-6367)。此外，通过使用Fab片段对全长单克隆抗体(mAb)进行改造，可以略过开发例如用于治疗癌症的治疗性mAb通常需要的耗时数月之久的工作，直接产生治疗性人mAb。
同源性抗体
在某些实施方式中，本发明公开主题的抗体包含：包含与本文所述的抗体或其抗原结合部分(例如scFv)(例如，EXT009-01、EXT009-03、EXT009-04、EXT009-05、EXT009-07、EXT009-08、EXT009-09、EXT009-10、EXT009-12、EXT009-13、EXT009-14、EXT009-15、EXT009-17、EXT009-18、EXT009-19、EXT009-20、EXT009-21、EXT009-23、EXT009-25、EXT009-27、EXT009-29、EXT009-30、EXT009-31、EXT009-32、EXT009-33、EXT010-01、EXT010-03、EXT010-04、EXT010-06、EXT010-07、EXT010-08、EXT010-10、EXT010-12、EXT010-13、EXT010-15、EXT010-17、EXT010-23、EXT010-24、EXT010-25、EXT010-26、EXT010-27、EXT010-28、EXT010-29、EXT010-30、EXT010-31、EXT010-32、EXT010-33、EXT010-34、EXT010-37、EXT010-40、EXT010-42、EXT010-44、EXT010-47、EXT010-48、EXT010-49、EXT010-55、EXT010-56、EXT010-59或EXT010-60)的氨基酸序列同源的氨基酸序列的重链和轻链可变区，并且其中抗体或其抗原结合部分保持本发明公开主题的抗-PRAME抗体或其抗原结合部分所需的功能特性。
例如，本发明公开的抗体或其抗原结合部分包含：包含与EXT009-01、EXT009-03、EXT009-04、EXT009-05、EXT009-07、EXT009-08、EXT009-09、EXT009-10、EXT009-12、EXT009-13、EXT009-14、EXT009-15、EXT009-17、EXT009-18、EXT009-19、EXT009-20、EXT009-21、EXT009-23、EXT009-25、EXT009-27、EXT009-29、EXT009-30、EXT009-31、EXT009-32、EXT009-33、EXT010-01、EXT010-03、EXT010-04、EXT010-06、EXT010-07、EXT010-08、EXT010-10、EXT010-12、EXT010-13、EXT010-15、EXT010-17、EXT010-23、EXT010-24、EXT010-25、EXT010-26、EXT010-27、EXT010-28、EXT010-29、EXT010-30、EXT010-31、EXT010-32、EXT010-33、EXT010-34、EXT010-37、EXT010-40、EXT010-42、EXT010-44、EXT010-47、EXT010-48、EXT010-49、EXT010-55、EXT010-56、EXT010-59或EXT010-60的VH序列(如附录B和C所示)的同源性为至少80％的氨基酸序列的重链可变区，以及与EXT009-01、EXT009-03、EXT009-04、EXT009-05、EXT009-07、EXT009-08、EXT009-09、EXT009-10、EXT009-12、EXT009-13、EXT009-14、EXT009-15、EXT009-17、EXT009-18、EXT009-19、EXT009-20、EXT009-21、EXT009-23、EXT009-25、EXT009-27、EXT009-29、EXT009-30、EXT009-31、EXT009-32、EXT009-33、EXT010-01、EXT010-03、EXT010-04、EXT010-06、EXT010-07、EXT010-08、EXT010-10、EXT010-12、EXT010-13、EXT010-15、EXT010-17、EXT010-23、EXT010-24、EXT010-25、EXT010-26、EXT010-27、EXT010-28、EXT010-29、EXT010-30、EXT010-31、EXT010-32、EXT010-33、EXT010-34、EXT010-37、EXT010-40、EXT010-42、EXT010-44、EXT010-47、EXT010-48、EXT010-49、EXT010-55、EXT010-56、EXT010-59或EXT010-60的VL序列(如附录B和C所示)的同一性为至少80％的氨基酸序列的轻链可变区，并且抗体或其抗原结合部分以大约1x 10-7M或更低的KD与结合于HLA-A*0201的PRAME肽结合。
例如，本发明公开的抗体或其抗原结合部分包含：
(a)包含与选自SEQ ID NO:49、51、53、55、57、59和61的氨基酸序列的同源性为至少80％的氨基酸序列的重链可变区；
(b)包含与选自SEQ ID NO:50、52、54、56、58、60和62的氨基酸序列的同源性为至少80％的氨基酸序列的轻链可变区；并且
其中抗体或其抗原结合部分以大约1x 10-7M或更低的KD与结合于HLA-A*0201的PRAME肽结合。
在某些实施方式中，VH和/或VL氨基酸序列与上述序列的同一性可以是80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％。具有与上述序列的VH和VL区同源性很高(即80％或更高)的VH和VL区的抗体可以通过诱变(例如，定点诱变或PCR介导的诱变)、然后使用本文所述的结合试验测试编码的改变的抗体保留的功能(即结合亲和力)来获得。
如本文所用，两个氨基酸序列之间的百分比同源性相当于两个序列之间的百分比同一性。两个序列之间的百分比同一性是序列共享的相同位置的数量的函数(即，％同源性＝相同位置数(#)/位置总数(#)x 100)，其考虑到对两个序列进行最优比对需要引入的间隙的数量和每个间隙的长度。两个序列之间序列的对比和百分比同一性的确定可以使用数学算法完成，如以下的非限制性实例所述。
两个氨基酸序列之间的百分比同源性可以使用E.Meyers和W.Miller的算法确定(Comput.Appl.Biosci.,4:11-17(1988))，其已经并入到ALIGN程序(2.0版本)中，使用PAM120重量残基表(weight residue table)，间隙长度补偿为12，并且间隙补偿为4。此外，两个氨基酸序列之间的百分比同源性可以使用Needleman和Wunsch的算法确定(J.Mol.Biol.48:444-453(1970))，其已经并入到GCG软件包的GAP程序中(在www.gcg.com中可用)，使用Blossum 62矩阵或PAM250矩阵，并且间隙重量为16、14、12、10、8、6或4，长度重量为1、2、3、4、5或6。
另外或替代地，本发明公开主题的蛋白质序列可以进一步用作“查询序列”，以对公开的数据库进行检索，例如，识别相关的序列。这种搜索可以使用Altschul等人,(1990)J.Mol.Biol.215:403-10的XBLAST程序(2.0版本)进行。BLAST蛋白质搜索可以用XBLAST程序进行，分数＝50，字长＝3，以得到与本发明的抗体分子同源的氨基酸序列。为了出于对比目的获得间隙的比对，可以使用Gapped BLAST，如Altschul等人,(1997)Nucleic AcidsRes.25(17):3389-3402所述。使用BLAST和Gapped BLAST程序时，可以使用各个程序(例如XBLAST和NBLAST)的缺省参数(参见www.ncbi.nlm.nih.gov)。
具有修饰的抗体
在某些实施方式中，本发明公开的抗体或其抗原结合部分包含：包含CDR1、CDR2和CDR3序列的重链可变区以及包含CDR1、CDR2和CDR3序列的轻链可变区，其中这些CDR序列中的一种或多种包含基于本文所述抗体或其抗原结合部分(例如scFv)(例如，EXT009-01、EXT009-03、EXT009-04、EXT009-05、EXT009-07、EXT009-08、EXT009-09、EXT009-10、EXT009-12、EXT009-13、EXT009-14、EXT009-15、EXT009-17、EXT009-18、EXT009-19、EXT009-20、EXT009-21、EXT009-23、EXT009-25、EXT009-27、EXT009-29、EXT009-30、EXT009-31、EXT009-32、EXT009-33、EXT010-01、EXT010-03、EXT010-04、EXT010-06、EXT010-07、EXT010-08、EXT010-10、EXT010-12、EXT010-13、EXT010-15、EXT010-17、EXT010-23、EXT010-24、EXT010-25、EXT010-26、EXT010-27、EXT010-28、EXT010-29、EXT010-30、EXT010-31、EXT010-32、EXT010-33、EXT010-34、EXT010-37、EXT010-40、EXT010-42、EXT010-44、EXT010-47、EXT010-48、EXT010-49、EXT010-55、EXT010-56、EXT010-59或EXT010-60，如表2、表3和附录D所示)的特定氨基酸序列或其修饰，并且其中抗体或其抗原结合部分保留本发明公开主题的抗-PRAME抗体或其抗原结合部分的功能特性。
修饰不会显著影响或改变含有氨基酸序列的抗体的结合特性。这些修饰包括氨基酸替换、添加和缺失。修饰可以通过本领域已知的标准技术例如定点诱变和PCR-介导的诱变引入到本发明的抗体或其抗原结合部分中。
修饰可以是保守修饰、非保守修饰或者保守修饰和非保守修饰的混合物。保守氨基酸替换是氨基酸残基由具有相似侧链的氨基酸残基取代的一种替换。具有相似侧链的氨基酸残基家族在本领域中已有定义。示例性的保守氨基酸替换显示于表4。氨基酸替换可以引入到目标抗体中，并对产物进行所需活性的筛选，例如，抗原结合的保留/提高、免疫原性降低、或者ADCC或CDC提高。
表4
原始残基 示例性保守氨基酸替换
Ala(A) Val；Leu；Ile
Arg(R) Lys；Gln；Asn
Asn(N) Gln；His；Asp,Lys；Arg
Asp(D) Glu；Asn
Cys(C) Ser；Ala
Gln(Q) Asn；Glu
Glu(E) Asp；Gln
Gly(G) Ala
His(H) Asn；Gln；Lys；Arg
Ile(I) Leu；Val；Met；Ala；Phe
Leu(L) Ile；Val；Met；Ala；Phe
Lys(K) Arg；Gln；Asn
Met(M) Leu；Phe；Ile
Phe(F) Trp；Leu；Val；Ile；Ala；Tyr
Pro(P) Ala
Ser(S) Thr
Thr(T) Val；Ser
Trp(W) Tyr；Phe
Tyr(Y) Trp；Phe；Thr；Ser
Val(V) Ile；Leu；Met；Phe；Ala
氨基酸可以根据侧链的共同特性进行分组：
·疏水性：正亮氨酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile；
·中性亲水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln；
·酸性：Asp、Glu；
·碱性：His、Lys、Arg；
·影响链取向的残基：Gly、Pro；
·芳香性：Trp、Tyr、Phe。
因此，CDR区内的一个或多个氨基酸残基可以用来自同组的其它氨基酸残基取代，并使用本文所述的功能试验测试改变的抗体的保留功能。
非保守替换需要将这些类别之一的成员换成另一类别。
在某些实施方式中，改变指定序列或CDR区内的不超过一个、不超过两个、不超过三个、不超过四个、不超过五个残基。
交叉竞争抗体
本发明公开的主题提供与本发明公开主题的任意抗-PRAME抗体或其抗原结合部分(例如scFv)(例如，EXT009-01、EXT009-03、EXT009-04、EXT009-05、EXT009-07、EXT009-08、EXT009-09、EXT009-10、EXT009-12、EXT009-13、EXT009-14、EXT009-15、EXT009-17、EXT009-18、EXT009-19、EXT009-20、EXT009-21、EXT009-23、EXT009-25、EXT009-27、EXT009-29、EXT009-30、EXT009-31、EXT009-32、EXT009-33、EXT010-01、EXT010-03、EXT010-04、EXT010-06、EXT010-07、EXT010-08、EXT010-10、EXT010-12、EXT010-13、EXT010-15、EXT010-17、EXT010-23、EXT010-24、EXT010-25、EXT010-26、EXT010-27、EXT010-28、EXT010-29、EXT010-30、EXT010-31、EXT010-32、EXT010-33、EXT010-34、EXT010-37、EXT010-40、EXT010-42、EXT010-44、EXT010-47、EXT010-48、EXT010-49、EXT010-55、EXT010-56、EXT010-59和EXT010-60)交叉竞争结合PRAME肽/HLA复合物(例如，PRAME肽/HLAI类复合物、PRAME肽/HLA-A2复合物或PRAME肽/HLA-A*0201复合物)。交叉竞争的抗体或其抗原结合部分与本文所述的任意抗-PRAME抗体或其抗原结合部分结合相同的表位区，例如相同表位、相邻表位或重叠者。
这些交叉竞争抗体可以基于它们在标准的PRAME结合试验中与任意一种本发明公开的抗-PRAME抗体或其抗原结合部分交叉竞争的能力进行识别。例如，可以使用Biacore分析、ELISA试验或流式细胞术来证明与本发明公开主题的抗体或其抗原结合部分的交叉竞争。测试抗体抑制例如任意一种本发明公开的抗-PRAME抗体或其抗原结合部分与PRAME肽/MHC(例如，PRAME/HLA复合物，更具体地，PRAME/HLAI类复合物，更具体地，PRAME/HLA-A2复合物，以及更具体地，PRAME/HLA-A*0201复合物)结合的能力，说明测试抗体能够与任意一种本发明公开的抗-PRAME抗体或其抗原结合部分竞争结合这些PRAME肽/MHC复合物。
抗体结合抗原的表征
本发明公开主题的抗体可以通过例如标准ELISA对与PRAME肽/HLA复合物的结合进行测试。为了确定纯化抗体的同种型，可以使用对特定同种型的抗体具有特异性的试剂进行同种型ELISA。可以通过蛋白质印迹对抗-PRAME人IgG进一步进行与PRAME肽/MHC复合物反应性的测试。
在某些实施方式中，通过放射性标记抗原结合试验(RIA)测量KD。在某些实施方式中，用Fab形式的感兴趣抗体及其抗原进行RIA。例如，通过在存在滴定系列的未标记抗原的情况下用最小浓度的(125I)-标记的抗原平衡Fab，然后用抗-Fab抗体包被的板捕捉结合的抗原，来测量Fab对抗原的溶液结合亲和力(参见例如Chen等人,J.Mol.Biol.293:865-881(1999))。
在某些实施方式中，使用
Figure BDA0001555317130000481
表面等离子体共振试验来测量KD。例如，使用
Figure BDA0001555317130000482
-2000或
Figure BDA0001555317130000483
-3000(BIAcore,Inc.,Piscataway,NJ)的试验。
免疫缀合物
本发明公开的主题提供与治疗部分例如细胞毒素、药物(例如免疫抑制剂)或放射性毒素缀合的抗-PRAME抗体或其抗原结合部分。这些缀合物在本文中称作“免疫缀合物”。包括一种或多种细胞毒素的免疫缀合物称作“免疫毒素”。细胞毒素或细胞毒性剂包括对细胞有害(例如，杀伤)的任何试剂。实例包括毒素(比如蓖麻毒蛋白、白喉、白树毒素)、和药物(如细胞松弛素B、短杆菌肽D、溴化乙锭、吐根碱、丝裂霉素、依托泊苷、替尼泊苷、秋水仙素、阿霉素、柔红霉素、二羟基炭疽菌素二酮、米托蒽醌、光辉霉素、1-去氢睾酮、糖皮质激素类、普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、普萘洛尔和嘌呤霉素及其类似物或同系物)。治疗剂还包括例如，刺孢霉素(calecheamicin)、aureastatin、抗代谢物(例如氨甲蝶呤、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶氨烯咪胺)、烷基化剂(例如氮芥、噻替派苯丁酸氮芥(thioepachlorambucil)、苯丙氨酸氮芥、亚硝脲氮芥(BSNU)和环己亚硝脲(CCNU)、环磷酰胺、甲磺酸丁二醇二酯、二溴甘露醇、链脲霉素、丝裂霉素C、和顺-二氯二胺铂(II)(DDP)顺铂)、蒽环类(例如，柔红霉素(以前称道诺霉素)和阿霉素)、抗生素(例如，更生霉素(以前称放线菌素)、博来霉素、光辉霉素、和氨茴霉素(AMC))、和抗有丝分裂剂(例如，长春新碱和长春花碱)。
可以与本文公开的抗-PRAME抗体或其抗原结合部分缀合的治疗性细胞毒素的其它实例包括多卡米星(duocarmycin)类、卡奇霉素(calicheamicin)类、美登素类和auristatin类以及它们的衍生物。卡奇霉素抗体缀合物的实例是市售可得的(MylotargTM；Wyeth-Ayerst)。
可以使用本领域可获得的接头技术将细胞毒素与本文公开的抗-PRAME抗体或其抗原结合部分缀合。已经用于将细胞毒素缀合到抗体的接头类型的实例包括，但不限于，腙类、硫醚、酯类、二硫化物和含有肽的接头。可以选择例如对溶酶体隔室内的低pH切割敏感或者对蛋白酶切割敏感的接头，该蛋白酶为比如优先在肿瘤组织中表达的蛋白酶，如组织蛋白酶类(例如，组织蛋白酶B、C、D)。关于细胞毒素类型、用于将治疗剂缀合到抗体的接头和方法的进一步讨论，还参见Saito,G.等人(2003)Adv.Drug Deliv.Rev.55:199-215；Trail,P.A.等人(2003)Cancer Immunol.Immunother.52:328-337；Payne,G.(2003)CancerCell 3:207-212；Allen,T.M.(2002)Nat.Rev.Cancer 2:750-763；Pastan,I.和Kreitman,R.J.(2002)Curr.Opin.Investig.Drugs3:1089-1091；Senter,P.D.和Springer,C.J.(2001)Adv.Drug Deliv.Rev.53:247-264。
本发明公开主题的抗-PRAME抗体也能够与放射性同位素缀合，以产生细胞毒性放射性药物，也称作放射性免疫缀合物。可以缀合到用于诊断或治疗用途的抗体的放射性同位素的实例包括，但不限于，90Y、131I、225Ac、213Bi、223Ra、177Lu和227Th。用于制备放射免疫缀合物的方法是本领域中已建立的。放射性免疫缀合物的实例是市售可得的，包括ZevalinTM(IDEC Pharmaceuticals)和BexxarTM(Corixa Pharmaceuticals)，并且可以用类似的方法使用本发明的抗体制备放射性免疫缀合物。
本发明公开主题的抗体缀合物可以用于修饰给定生物学应答，并且药物部分不理解为局限于典型的化学治疗剂。例如，药物部分可以是具有所期望的生物学活性的蛋白质或多肽。这种蛋白质可以包括，例如，酶促活性毒素或其活性片段，如相思豆毒蛋白、蓖麻毒蛋白A、假单胞菌外毒素或白喉毒素；蛋白质，如肿瘤坏死因子(TNF)或γ干扰素；或生物应答调节剂，例如淋巴因子、白介素-1(“IL-1”)、白介素-2(“IL-2”)、白介素-6(“IL-6”)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(“GM-CSF”)、粒细胞集落刺激因子(“G-CSF”)，或其它生长因子。
将这些治疗部分与抗体缀合的技术是公知的，参见，例如，Arnon等人,“Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy”,inMonoclonal Antibodies And Cancer Therapy,Reisfeld等人(eds.),pp.243-56(AlanR.Liss,Inc.1985)；Hellstrom等人,“Antibodies For Drug Delivery”,in ControlledDrug Delivery(2nd Ed.),Robinson等人(eds.),pp.623-53(Marcel Dekker,Inc.1987)；Thorpe,“Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy:AReview”,inMonoclonal Antibodies’84:Biological And Clinical Applications,Pinchera等人(eds.),pp.475-506(1985)；“Analysis,Results,And Future Prospective Of TheTherapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy”,in MonoclonalAntibodies For Cancer Detection And Therapy,Baldwin等人(eds.),pp.303-16(Academic Press 1985)和Thorpe等人,“The Preparation And Cytotoxic PropertiesOf Antibody-Toxin Conjugates”,Immunol.Rev.,62:119-58(1982)。
双特异性分子
本发明公开的主题提供包含本文公开的抗-PRAME抗体或其抗原结合部分的双特异性分子。本发明公开主题的抗体或其抗原结合部分可以衍生化，或者与其它功能分子例如其它肽或蛋白质(例如其它抗体或受体配体)连接，以产生与至少两种不同的结合位点或靶标分子结合的双特异性分子。本发明公开主题的抗体实际上可以衍生化，或者与一种以上的其它功能分子连接，以产生与两种以上不同结合位点和/或靶标分子结合的多特异性分子；本文使用的术语“双特异性分子”也意在包括这些多特异性分子。为了产生双特异性分子，可以将本发明公开的抗-PRAME抗体或其抗原结合部分在功能上与一种或多种其它的结合分子例如其它抗体、抗体片段、肽或结合模拟物连接(例如通过化学偶联、基因融合、非共价结合或其它方法)，使得产生双特异性分子。
本发明公开的主题提供双特异性分子，其包含至少一个对于第一靶标表位或抗原的第一结合特异性和对于第二靶标表位或抗原的第二结合特异性。第二靶标表位或抗原可以与第一表位或抗原不同。在某些实施方式中，双特异性分子具有多特异性，该分子可以进一步包含第三结合特异性。当双特异性抗体的第一部分与例如肿瘤细胞上的抗原结合，并且双特异性抗体的第二部分识别人免疫效应细胞上的抗原时，抗体能够通过与人免疫效应细胞上的效应抗原特异性结合来募集该效应细胞的活性。因此，在某些实施方式中，双特异性抗体能够在效应细胞例如T细胞和肿瘤细胞之间形成连接，从而提高效应子功能。
本发明公开主题的双特异性分子可以使用本领域已知的方法通过缀合组分结合特异性而制备。例如，可以单独产生双特异性分子的每种结合特异性，然后将它们相互缀合。当结合特异性是蛋白质或肽时，可使用多种偶联剂或交联剂用于共价缀合。交联剂的实例包括蛋白A、碳二亚胺、N-琥珀酰亚胺基-S-乙酰基-硫代乙酸酯(SATA)、5,5’-二硫代二(2-硝基苯甲酸)(DTNB)、邻苯二马来酰亚胺(oPDM)、N-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯(SPDP)、和硫代琥珀酰亚胺基醇4-(N-马来酰亚胺甲基)环己烷-l-羧酸酯(硫代-SMCC)(参见例如，Karpovsky等人(1984)J.Exp.Med.160:1686；Liu,MA等人(1985)Proc.Natl.Acad.Sci.USA82:8648)。其它方法包括Paulus(1985)BehringIns.Mitt.No.78,118-132；Brennan等人(1985)Science 229:81-83)和Glennie等人(1987)J.Immunol.139:2367-2375)中描述的那些。优选的缀合剂是SATA和硫代-SMCC，二者均可得自Pierce Chemical Co.(Rockford,IL)。
当结合特异性为抗体时，它们可以经由两个重链的C-末端铰链区的巯基键合来缀合。在一个非限制性实施方式中，铰链区修饰成在缀合之前，含有奇数个巯基残基，优选一个巯基残基。
另外可选地，两种结合特异性均可以在相同的载体中编码，并在相同的宿主细胞中表达和组装。当双特异性分子是mAb x mAb、mAb x Fab、Fab x F(ab’)2或配体x Fab融合蛋白时，该方法特别有用。
双特异性分子与其特异性靶标的结合可以通过以下方式确认：例如，酶联免疫吸附试验(ELISA)、放射性免疫试验(RIA)、FACS分析、生物检定(例如，生长抑制)或蛋白质印迹试验。这些试验各自通常通过使用对目标复合物有特异性的标记试剂(例如抗体)来检测具体目标蛋白质-抗体复合物的存在。另外可选地，复合物可以使用任意许多种其它的免疫试验来检测。例如，抗体可以进行放射性标记，并用于放射性免疫试验(RIA)(参见，例如，Weintraub,B.,Principles of Radioimmunoassays,Seventh Training Course onRadioligand Assay Techniques,The Endocrine Society,March,1986,将其并入本文以供参考)。可以通过如使用γ计数器或者闪烁计数器的手段或者通过放射自显影来检测放射性同位素。
在某些实施方式中，双特异性分子既识别PRAME/MHC复合物，也识别免疫T细胞上的CD3，如(Yan等人,J.Biol.Chem.2010；285:19637-19646；Rossi,等人,Proc Natl AcaSci USA 2006；103:6841-6)所述，该双特异性分子具有人IgG1Fc。双特异性分子招募细胞毒性T细胞并将其靶向至PRAME/MHC阳性癌细胞，同时保持Fc效应子功能和体内的长半衰期。通过双特异性抗体特异性杀伤癌细胞涉及三种机制：i)通过激活的T细胞杀伤；ii)ADCC活性；iii)CDC活性。可以构建其它形式的双特异性分子，例如串联scFv分子(taFv)、双抗体(Db)、或单链双抗体(scDb)、以及与人血清白蛋白的融合蛋白(Ryutaro等人,J Biol Chem2011；286:1812-1818；Anja等人,Blood 2000；95(6):2098-2103；Weiner等人,J.Immunology 1994；152(5):2385-2392；Dafne等人,J Biol Chem 2007；282:12650-12660)，但缺少具有不同药代动力学图谱的Fc效应子功能。
改造和修饰的抗体
本发明公开主题的抗体能够进一步使用本文公开的具有一个或多个VH和/或VL序列的抗体或其抗原结合部分作为起始原料制备，以对修饰的抗体进行改造，该修饰的抗体可具有与起始抗体相比变化的特性。通过对一个或两个可变区(即，VH和/或VL)内、例如一个或多个CDR区内和/或一个或多个框架区内的一个或多个残基进行修饰，能够对抗体进行改造。另外或替代地，通过对恒定区内的残基进行修饰，可以对抗体进行改造，例如，改变抗体的效应子功能。
能够进行的一种类型的可变区改造是CDR嫁接(grafting)。抗体主要通过位于6个重链和轻链CDR中的氨基酸残基与靶标抗原相互作用。出于该原因，相比于CDR外部的序列，CDR内的氨基酸序列在单个抗体之间更为多样。由于CDR序列负责大多数抗体-抗原相互作用，通过构建包含嫁接在来自具有不同特性的不同抗体的框架序列上的来自特定天然存在抗体的CDR序列的表达载体，可以表达模拟特定天然存在抗体特性的重组抗体(参见，例如，Riechmann,L.等人(1998)Nature 332:323-327；Jones,P.等人(1986)Nature 321:522-525；Queen,C.等人(1989)Proc.Natl.Acad.See.U.S.A.86:10029-10033；Winter的美国专利第5,225,539号；和Queen等人的美国专利第5,530,101、5,585,089、5,693,762和6,180,370号)。
框架序列能够获自公开DNA数据库或包括种系抗体基因序列的出版文献。例如，人重链和轻链可变区基因的种系DNA序列可以见于“VBase”人种系序列数据库(可获自互联网，www.mrc-cpe.cam.ac.uk/vbase)，以及以下文献：Kabat,E.A.,等人(1991)Sequencesof Proteins of Immunological Interest,Fifth Edition,U.S.Department of Healthand Human Services,NIH Publication No.91-3242；Tomlinson,I.M.,等人(1992)“TheRepertoire of Human Germline VH Sequences Reveals about Fifty Groups of VHSegments with Different Hypervariable Loops”J.Mol.Biol.227:776-798；和Cox,J.P.L.等人(1994)“ADirectory of Human Germ-line VH Segments Reveals a StrongBias in their Usage”Eur.J.Immunol.24:827-836；将其各自内容明确并入本文以供参考。作为另一实例，人重链和轻链可变区基因的种系DNA序列可以见于GenBank数据库。
能够将VH CDR1、CDR2和CDR3序列、以及VL CDR1、CDR2和CDR3序列嫁接到具有与框架序列所源自的种系免疫球蛋白基因中发现者相同的序列的框架区上，或者可以将CDR序列嫁接到与种系序列相比较含有一个或多个突变的框架区上。例如，已经发现，在某些情形中，对框架区内的残基进行突变是有益的，以维持或提高抗体的抗原结合能力(参见，例如，Queen等人的美国专利第5,530,101、5,585,089、5,693,762和6,180,370号)。
另一类型的可变区修饰是对VH和/或VL CDR1、CDR2和/或CDR3区内的氨基酸残基进行突变，从而提高目标抗体的一种或多种结合特性(例如亲和力)。能够进行定点诱变或者PCR-介导的诱变以引入突变，并且对抗体结合或其它目标功能特性的影响可以在体外或体内试验中加以评价。优选地，引入保守修饰(如上文所述)。突变可以是氨基酸替换、添加或缺失。例如，可以对CDR区内的不超过一个、两个、三个、四个或五个残基进行变化。
因此，本发明公开的主题提供分离的抗-PRAME单克隆抗体或其抗原结合部分，该抗体或其抗原结合部分包含重链可变区，其包含：(a)本文所述抗体或其抗原结合部分(例如，scFv)(例如EXT009-01、EXT009-03、EXT009-04、EXT009-05、EXT009-07、EXT009-08、EXT009-09、EXT009-10、EXT009-12、EXT009-13、EXT009-14、EXT009-15、EXT009-17、EXT009-18、EXT009-19、EXT009-20、EXT009-21、EXT009-23、EXT009-25、EXT009-27、EXT009-29、EXT009-30、EXT009-31、EXT009-32、EXT009-33、EXT010-01、EXT010-03、EXT010-04、EXT010-06、EXT010-07、EXT010-08、EXT010-10、EXT010-12、EXT010-13、EXT010-15、EXT010-17、EXT010-23、EXT010-24、EXT010-25、EXT010-26、EXT010-27、EXT010-28、EXT010-29、EXT010-30、EXT010-31、EXT010-32、EXT010-33、EXT010-34、EXT010-37、EXT010-40、EXT010-42、EXT010-44、EXT010-47、EXT010-48、EXT010-49、EXT010-55、EXT010-56、EXT010-59或EXT010-60)的VH CDR1序列，或者与本文所述的任一抗体或其抗原结合部分的VH CDR1序列相比较具有至少一个(例如，不超过一个、不超过两个、不超过三个、不超过四个或不超过五个)氨基酸修饰(例如，替换、缺失和/或添加)的氨基酸序列；(b)本文公开的任一抗体或其抗原结合部分的VH CDR2序列，或者与本文所述的任一抗体或其抗原结合部分的VH CDR2序列相比较具有至少一个(例如，不超过一个、不超过两个、不超过三个、不超过四个或不超过五个)氨基酸修饰(例如，替换、缺失和/或添加)的氨基酸序列；(c)本文公开的任一抗体或其抗原结合部分的VH CDR3序列，或者与本文所述的任一抗体或其抗原结合部分的VH CDR3序列相比较具有至少一个(例如，不超过一个、不超过两个、不超过三个、不超过四个或不超过五个)氨基酸修饰(例如，替换、缺失和/或添加)的氨基酸序列；(d)本文公开的任一抗体或其抗原结合部分的VL CDR1序列，或者与本文所述的任一抗体或其抗原结合部分的VLCDR1序列相比较具有至少一个(例如，不超过一个、不超过两个、不超过三个、不超过四个或不超过五个)氨基酸修饰(例如，替换、缺失和/或添加)的氨基酸序列；(e)本文公开的任一抗体或其抗原结合部分的VL CDR2序列，或者与本文所述的任一抗体或其抗原结合部分的VLCDR2序列相比较具有至少一个(例如，不超过一个、不超过两个、不超过三个、不超过四个或不超过五个)氨基酸修饰(例如，替换、缺失和/或添加)的氨基酸序列；和(f)本文公开的任一抗体或其抗原结合部分的VL CDR3序列，或者与本文所述的任一抗体或其抗原结合部分的VL CDR3序列相比较具有至少一个(例如，不超过一个、不超过两个、不超过三个、不超过四个或不超过五个)氨基酸修饰(例如，替换、缺失和/或添加)的氨基酸序列。
例如，本发明公开的主题提供分离的抗-PRAME单克隆抗体或其抗原结合部分，该抗体或其抗原结合部分包含重链可变区，其包含：(a)包含SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:13、SEQID NO:19、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:37或SEQ ID NO:43所示氨基酸序列的VH CDR1区，或者与SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:37或SEQ ID NO:43相比较具有至少一个(例如，不超过一个、不超过两个、不超过三个、不超过四个或不超过五个)氨基酸修饰(例如，替换、缺失和/或添加)的氨基酸序列；(b)包含SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:32、SEQID NO:38或SEQ ID NO:44所示氨基酸序列的VH CDR2区，或者与SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:38或SEQ ID NO:44相比较具有至少一个(例如，不超过一个、不超过两个、不超过三个、不超过四个或不超过五个)氨基酸修饰(例如，替换、缺失和/或添加)的氨基酸序列；(c)包含SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:39或SEQ ID NO:45所示氨基酸序列的VH CDR3区，或者与SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:27、SEQ IDNO:33、SEQ ID NO:39或SEQ ID NO:45相比较具有至少一个(例如，不超过一个、不超过两个、不超过三个、不超过四个或不超过五个)氨基酸修饰(例如，替换、缺失和/或添加)的氨基酸序列；(d)包含SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:28、SEQ IDNO:34、SEQ ID NO:40或SEQ ID NO:46所示氨基酸序列的VL CDR1区，或者与SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:40或SEQ ID NO:46相比较具有至少一个(例如，不超过一个、不超过两个、不超过三个、不超过四个或不超过五个)氨基酸修饰(例如，替换、缺失和/或添加)的氨基酸序列；(e)包含SEQ ID NO:11、SEQID NO:17、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:41或SEQ ID NO:47所示氨基酸序列的VL CDR2区，或者与SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:23、SEQ IDNO:29、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:41或SEQ ID NO:47相比较具有至少一个(例如，不超过一个、不超过两个、不超过三个、不超过四个或不超过五个)氨基酸修饰(例如，替换、缺失和/或添加)的氨基酸序列；和(f)包含SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:18、EQ ID NO:24、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:42或SEQ ID NO:48所示氨基酸序列的VL CDR3区，或者与SEQID NO:12、SEQ ID NO:18、EQ ID NO:24、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:42或SEQID NO:48相比较具有至少一个(例如，不超过一个、不超过两个、不超过三个、不超过四个或不超过五个)氨基酸修饰(例如，替换、缺失和/或添加)的氨基酸序列。
本发明公开主题的改造抗体包括对VH和/或VK内的框架残基进行修饰以改善抗体特性的抗体。通常进行这些框架修饰，以降低抗体的免疫原性。例如，一种方法是将一个或多个框架残基“返突变(backmutate)”成相应的种系序列。更具体地，已经历体细胞突变的抗体可含有与抗体源自的种系序列不同的框架残基。这些残基可以通过将抗体框架序列与该抗体源自的种系序列进行比较加以鉴别。
另一类型的框架修饰涉及对框架区内、或甚至一个或多个CDR区内的一个或多个残基进行突变，以除去T细胞表位，从而降低抗体潜在的免疫原性。该方法也称作“去免疫化(deimmunization)”，由Carr等人在美国专利公开第20030153043号中进一步详述。
另外或替代地在框架或CDR区内进行修饰，本发明公开主题的抗-PRAME抗体或其抗原结合部分可以改造成包括Fc区内的修饰，通常改变抗体的一个或多个抗体特性，例如血清半衰期、补体结合、Fc受体结合、和/或抗原依赖性细胞介导的细胞毒作用。而且，本发明公开的抗-PRAME抗体可在化学上进行修饰(例如，可以将一个或多个化学部分连接在抗体上)，或者进行修饰以改变其糖基化，再次改变抗体的一个或多个功能特性。CH1的铰链区可以进行修饰使得改变例如增加或减少铰链区中半胱氨酸残基的数目。该方法进一步描述于Bodmer等人的美国专利第5,677,425号中。改变CH1铰链区中半胱氨酸残基的数目，例如，有利于轻链和重链的组装，或者增加或降低抗体的稳定性。抗体的Fc铰链区可进行突变，以降低抗体的生物学半衰期。更具体地，将一个或多个氨基酸突变引入到Fc-铰链片段的CH2-CH3结构域界面区内，使得抗体相对于天然Fc-铰链结构域SpA结合具有受损的葡萄球菌蛋白质A(SpA)。该方法由Ward等人在美国专利第6,165,745号中进一步详述。抗体可以进行修饰以增加其生物学半衰期，例如，抗体可在CH1或CL区内进行变化，以含有取自IgG Fc区CH2结构域的两个回环的补救受体结合表位，如Presta等人在美国专利第5,869,046和6,121,022号中所述。而且，可以通过将至少一个氨基酸残基用不同的氨基酸残基取代对Fc区进行变化，以改变抗体的效应子功能。可以对Fc区进行修饰，以增加抗体介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)的能力和/或增加抗体对Fcγ受体的亲和力，例如，如Presta在WO00/42072中所述。在某些实施方式中，本发明公开的抗-PRAME抗体包含非盐藻糖基化的Fc区。从免疫球蛋白G(IgG)Fc部分的N-多糖除去盐藻糖残基可以通过对Fcγ受体IIIa(FcγRIIIa)亲和力的提高而大大提高ADCC。
另外或替代地，可以对抗体的糖基化进行修饰。例如，可以产生非糖基化(aglycoslated)抗体(即，抗体缺少糖基化)。糖基化可以加以变化，例如，以增加抗体对抗原的亲和力，参见，例如，美国专利第5,714,350和6,350,861号。这些碳水化合物修饰可以通过例如改变抗体序列内的一个或多个糖基化位点完成。例如，可以进行导致一个或多个可变区框架糖基化位点消除的一个或多个氨基酸替换，从而消除该位点处的糖基化。
另外或替代地，可以产生具有糖基化类型改变的抗体，例如盐藻糖基量降低的盐藻糖基不足(hypofucosylated)的抗体或者平分型GlcNac结构增加的抗体。这些改变的糖基化方式已经表现出增加了抗体的ADCC能力。这些碳水化合物修饰可以通过例如在糖基化机制改变的宿主细胞内表达抗体来实现。
抗体的另一修饰可以是聚乙二醇化。抗体可以进行聚乙二醇化，例如，增加抗体的生物(例如血清)半衰期。为对抗体进行聚乙二醇化，通常使抗体或其片段与聚乙二醇(PEG)例如PEG的反应性酯或醛衍生物在一个或多个PEG基团变得连接在抗体或抗体片段的条件下反应。聚乙二醇化可以经由与反应性PEG分子(或类似的反应性水溶性聚合物)的酰基化反应或烷基化反应进行。本文使用的术语“聚乙二醇”是要包括任何形式的已经用于对其它蛋白质进行衍生化的PEG，例如，单(C1-C10)烷氧基-或芳氧基-聚乙二醇或聚乙二醇马来酰亚胺。待聚乙二醇化的抗体可以是非糖基化的抗体。对蛋白质进行聚乙二醇化的方法是本领域已知的，并且可以应用于本文公开的抗体，参见，例如，EP 0 154 316和EP 0 401 384。
三.制备方法
1.鉴定与MHC分子具有高度预测结合的肽
本发明公开的主题提供一种产生与MHC-受限的肽特异性结合的抗体的方法，在随着肽/MHC复合物的一部分递呈时，该抗体能够引起特异性细胞毒性T-细胞应答。HLAI类分子表示CD8+细胞毒性T淋巴细胞上的长度大约8-12个氨基酸的内源性衍生肽。本发明所公开方法中使用的肽通常长度为大约6-22个氨基酸，并且在一些实施方式中，为大约9-20个氨基酸(更具体地，8-11个氨基酸，优选9或10个氨基酸)，并且包含源自目标蛋白质例如人PRAME蛋白质(Genbank登录号NP_001278644变体:NP_001278644.1，提供如下)或其类似物的氨基酸序列。
Figure BDA0001555317130000591
适用于根据本发明公开的方法产生抗体的肽可以使用本领域技术人员已知的计算机预测模型基于MHC分子(例如，HLA分子，更具体地，HLAI类分子，更具体地，HLA-A，更具体地，HLA-A2，更具体地HLA-A*0201)结合基序以及蛋白酶体和免疫-蛋白酶体切割位点的存在而确定。对于MHC I类结合位点的预测，这些模型包括，但不限于，ProPred1(在Singh和Raghava,Bioinformatics 17(12):1236-12372001中加更详细的说明)，和SYFPEITHI(参见Schuler等人Immunoinformatics Methods in Molecular Biology,vol 409(1):75-932007)，Net MHC(http://www.cbs.dtu.dk/services/NetMHC/)。
HLA-A*0201在所有白种人的39-46％中得以表达，因此，代表了用于本方法的MHC抗原的合适的选择。对于PRAME肽抗原一实施方式的制备，使用SYFPEITHI数据库的预测算法(参见Schuler(2007))鉴定氨基酸序列和推定的PRAME表位与HLA-A*0201分子的预测结合。
一经鉴定出适当的肽，肽的合成可以根据本领域普通技术人员公知的方案进行。由于其大小相对较小，本发明公开主题的肽可以根据常规的肽合成技术直接在溶液中或者在固体载体上合成。各种自动合成仪是市售的，可以根据已知的方案使用。溶液相中的肽合成对于合成肽的大规模制造来说已经成为成熟的方法，因此是制备本发明的肽的另外可选的适当方法(参见，例如，Stewart等人,Tetrahedron Letters Vol.39,第1517-1520页1998)。
本文所述方案中使用的各个肽通过Elim Biopharm,Inc.(Hayward,CA.)购买，并由其使用芴基甲氧基羰基化学和固相合成而合成，并通过高效液相色谱提纯。肽的质量通过高效液相色谱分析评价，使用基质辅助激光解吸质谱观察到预计的分子量。肽是无菌的，纯度90％以上。将肽溶解在DMSO中，并在-80℃下保存。
继肽选择之后，使用抗原-加工-缺陷型T2细胞系测试所选择肽的结合活性，上述细胞系在通过抗原递呈沟中的肽稳定化时增加HLA-A的表达。简言之，将T2细胞用肽脉冲足以诱导HLA-A表达的时间。然后通过用对HLA-A具有特异性的荧光标记单克隆抗体(例如，BB7.2)和流式细胞术对T2细胞的HLA-A表达进行测量。荧光指数(FI)计算为通过荧光-激活细胞分选分析测定的T2细胞上HLA-A0201的平均荧光强度(MFI)，其使用以下公式：FI＝(MFI[具有肽的T2细胞]/MFI[没有肽的T2细胞]-1。
使用本文公开的方法产生PRAME的全人T-细胞受体(TCR)样抗体。通过噬菌体展示技术产生的TCR样抗-PRAME抗体对PRAME肽/HLA复合物具有特异性，其类似于诱导HLA-受限的细胞毒性CD8T-细胞。
使用SYFPEITHI算法筛选PRAME蛋白质序列，并识别具有预测的结合白种人中高度表达的多种HLA分子的高亲和力的PRAME肽(例如，PRA100-108、PRA142-151、PRA300-309、PRA425-433和PRA435-443)。PRA100-108跨越PRAME氨基酸100-108，PRA142-151跨越PRAME氨基酸142-151，PRA300-309跨越PRAME氨基酸300-309，PRA425-433跨越PRAME氨基酸425-433，并且PRA435-443跨越PRAME氨基酸435-443。
一旦已经鉴定出合适的肽，则通过在溶液中将肽与组织相容性抗原放在一起形成复合物，制备要用于噬菌体文库筛选的靶标抗原，即肽/MHC复合物(例如，PRAME/HLA复合物，例如，PRAME肽/HLA-A*0201)。
2.选择针对PRAME肽的高亲和力scFv
下一步是从不结合或者以较低亲和力结合的人噬菌体展示文库的噬菌体中选择以高亲和力与靶标抗原结合的噬菌体。通过噬菌体与结合在固体载体例如小珠或哺乳动物细胞上的抗原的反复结合，然后除去未结合的噬菌体，并进行特异性结合噬菌体的洗脱，从而实现这一点。在某些实施方式中，首先对抗原进行生物素化，用于固定化在例如链霉亲和素-缀合的Dynabeads M-280上。将噬菌体文库与细胞、小珠或其它固体载体一起孵育，通过洗涤除去未结合的噬菌体。选择结合的克隆，并进行测试。
一经选择，通过间接流式细胞术测试阳性scFv克隆与活T2细胞表面上的HLA-A2/肽复合物的结合。简言之，将噬菌体克隆与已经用PRAME肽或者无关的肽(对照)脉冲的T2细胞一起孵育。将细胞洗涤，然后用小鼠抗-M13外壳蛋白mAb洗涤。在流式细胞术之前，将细胞再次洗涤，并用FITC-山羊(Fab)2抗-小鼠Ig标记。
在其它实施方式中，抗-PRAME抗体可以包含一个或多个设计成提高蛋白质稳定性、抗体结合、表达水平或者引入治疗剂缀合位点的框架区氨基酸替换。然后根据本领域技术人员已知的方法将这些scFv用于产生重组人单克隆Ig。
另外包括降低白血病细胞增殖的方法，其包括使白血病细胞与本发明公开的PRAME抗体接触。在相关方面，本发明公开的抗体可以用于预防或治疗白血病。治疗性抗体的给药是本领域已知的。
四.嵌合抗原受体
嵌合抗原受体(CAR)是改造的受体，其将所关注的特异性嫁接或赋予到免疫效应细胞上。CAR可以用于将单克隆细胞的特异性嫁接到T细胞上；通过逆转录病毒载体促进其编码序列的转移。
存在有三代CAR。“第一代”CAR通常由细胞外抗原结合结构域(例如scFv)与跨膜结构域融合，再与T细胞受体链的胞质/细胞内结构域融合而组成。“第一代”CAR通常具有来自CD3ζ链的细胞内结构域，其是来自内源性TCR信号传导的主要传递者。“第一代”CAR可以提供重新的抗原识别并且通过在单个融合分子中的CD3ζ链信号传导结构域激活CD4+和CD8+T细胞，而不依赖HLA介导的抗原递呈。“第二代”CAR将来自各种共刺激分子(例如CD28、4-1BB、ICOS、OX40)的细胞内结构域添加到CAR的胞质尾部，以向T细胞提供额外的信号。“第二代”CAR包括既提供共刺激(例如CD28或4-1BB)又提供激活(CD3ζ)的那些CAR。临床前研究表明，“第二代”CAR可以提高T细胞的抗肿瘤活性。例如，在慢性淋巴细胞白血病(CLL)和急性淋巴细胞白血病(ALL)患者中，靶向CD19分子的临床试验证实了“第二代”CAR修饰的T细胞的强烈功效。“第三代”CAR包括提供多种共刺激(例如CD28和4-1BB)和激活(CD3ζ)的那些CAR。
根据本发明公开的主题，CAR包含细胞外抗原结合结构域、跨膜结构域和细胞内结构域，其中细胞外抗原结合结构域与结合于MHC分子(例如，HLA分子，更具体地，HLAI类分子)的PRAME肽结合。在某些实施方式中，细胞外抗原结构域是scFv。在某些实施方式中，scFv是人scFv。scFv的非限制性实例包括EXT009-01、EXT009-03、EXT009-04、EXT009-05、EXT009-07、EXT009-08、EXT009-09、EXT009-10、EXT009-12、EXT009-13、EXT009-14、EXT009-15、EXT009-17、EXT009-18、EXT009-19、EXT009-20、EXT009-21、EXT009-23、EXT009-25、EXT009-27、EXT009-29、EXT009-30、EXT009-31、EXT009-32、EXT009-33、EXT010-01、EXT010-03、EXT010-04、EXT010-06、EXT010-07、EXT010-08、EXT010-10、EXT010-12、EXT010-13、EXT010-15、EXT010-17、EXT010-23、EXT010-24、EXT010-25、EXT010-26、EXT010-27、EXT010-28、EXT010-29、EXT010-30、EXT010-31、EXT010-32、EXT010-33、EXT010-34、EXT010-37、EXT010-40、EXT010-42、EXT010-44、EXT010-47、EXT010-48、EXT010-49、EXT010-55、EXT010-56、EXT010-59和EXT010-60。
在某些实施方式中，细胞外抗原结合结构域是Fab，其任选地是交联的。在某些实施方式中，细胞外结合结构域是F(ab)2。在某些实施方式中，任意前述分子可以包括在具有异源性序列的融合蛋白中，以形成细胞外抗原结合结构域。
在某些非限制性实施方式中，本发明公开的CAR的细胞外抗原结合结构域能够包括将细胞外抗原结合结构域的重链可变区和轻链可变区连接的接头。本文使用的术语“接头(linker)”是指将两个或多个多肽或核酸共价结合使得其彼此连接的官能团(例如，化学基团或多肽)。如本文所用，“肽接头”是指用于将两个蛋白质偶联在一起(例如，将VH和VL结构域偶联)的一个或多个氨基酸。在一个非限制性实例中，接头包含具有下文提供的SEQ IDNO：70所示序列的氨基酸。在一个实施方式中，编码氨基酸序列SEQ ID NO：70的核苷酸序列如下文提供的SEQ ID NO：71所示。
GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO：70)
GGTGGTGGTGGTAGCGGCGGCGGCGGCTCTGGTGGTGGTGGATCC(SEQ ID NO：71)
在某些实施方式中，细胞外抗原结合结构域是scFv，其包含：包含选自SEQ ID NO：49、51、53、55、57、59和61的氨基酸序列的VH，和包含选自SEQ ID NO：50、52、54、56、58、60和62的氨基酸序列的VL，以及任选地包含SEQ ID NO：70所示氨基酸序列的接头。在某些实施方式中，细胞外抗原结合结构域是包含选自SEQ ID NO：63、64、65、66、67、68和69的氨基酸序列的scFv。在一个非限制性实施方式中，细胞外抗原结合结构域是包含SEQ ID NO：63所示氨基酸序列的scFv，其包含：包含SEQ ID NO：49所示氨基酸序列的VH，包含SEQ ID NO：50所示氨基酸序列的VL，以及包含SEQ ID NO：70所示氨基酸序列的接头。
此外，细胞外抗原结合结构域能够包含将初生蛋白质引导至内质网中的先导序列或信号肽。如果CAR要糖基化并锚定在细胞膜中，信号肽或先导序列可以是必要的。信号序列或先导序列可以是新合成的蛋白质的N-末端处存在的引导其进入分泌通路的肽序列(长度大约5、大约10、大约15、大约20、大约25或大约30个氨基酸)。在非限制性实例中，信号肽与细胞外抗原结合结构域的5’末端共价连接。
在某些非限制性实施方式中，CAR的跨膜结构域包含跨越至少一部分膜的疏水性α螺旋。不同的跨膜结构域产生不同的受体稳定性。在抗原识别之后，受体聚簇，并将信号传递至细胞。根据本发明公开的主题，CAR的跨膜结构域能够包括CD8多肽、CD28多肽、CD3ζ多肽、CD4多肽、4-1BB多肽、OX40多肽、ICOS多肽、CTLA-4多肽、PD-1多肽、LAG-3多肽、2B4多肽、BTLA多肽、合成多肽(不基于与免疫应答相关的蛋白质)、或其组合。
在某些实施方式中，本发明公开的CAR的跨膜结构域包括CD28多肽。
在某些非限制性实施方式中，CAR的细胞内结构域可包含可激活或刺激细胞(例如，淋巴谱系的细胞，例如T细胞)的CD3ζ多肽。CD3ζ包含3个ITAM，并且在结合抗原后将激活信号传递到细胞(例如，淋巴谱系的细胞，例如T细胞)。该CD3ζ多肽可具有与NCBI参考编号为NP_932170(SEQ ID NO：72)的序列或其片段至少约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约100％同源的氨基酸序列，和/或可任选地包含至多一个或至多两个或至多三个保守氨基酸取代。在非限制性实施方式中，CD3ζ多肽可具有SEQ ID NO：25的连续部分的氨基酸序列，其长度为至少20、或至少30、或至少40、或至少50，并且至多164个氨基酸。或者，或另外，在非限制性的各种实施方式中，CD3ζ多肽的氨基酸序列为SEQ IDNO：72的氨基酸1-164、1-50、50-100、100-150或150-164。在某些实施方式中，CD3ζ多肽的氨基酸序列为SEQ ID NO：72的氨基酸52-121。
SEQ ID NO：72提供如下：
Figure BDA0001555317130000641
在某些实施方式中，CD3ζ多肽具有SEQ ID NO：73所示的氨基酸序列，其提供如下。
RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEHGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR[SEQ ID NO：73]
在某些非限制性的实施方式中，CAR的细胞内结构域还包含至少一个共刺激信号传导区，其包含至少一个可提供最佳淋巴细胞活化的共刺激分子。本文使用的“共刺激分子”是指淋巴细胞对抗原的有效应答所需的除抗原受体或其配体之外的细胞表面分子。至少一个共刺激信号传导区可包含CD28多肽、4-1BB多肽、OX40多肽、ICOS多肽、PD-1多肽、CTLA-4多肽、LAG-3多肽、2B4多肽、BTLA多肽、合成肽(不基于与免疫应答相关的蛋白质)，或其组合。共刺激分子可以结合共刺激配体，共刺激配体是在细胞表面上表达的蛋白质，其在结合其受体时产生共刺激应答，即当抗原结合其CAR分子时所提供的影响刺激的细胞内应答。在某些实施方式中，CAR的细胞内结构域包含有包含CD28多肽的共同刺激信号传导区。在一个非限制性实施方式中，CAR包含CD28跨膜结构域和CD28共同刺激信号传导区，其中CD28多肽包含在跨膜结构域中，并且共同刺激信号传导区具有SEQID NO：74所示的氨基酸序列，其提供如下。
IEVMYPPPYLDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRS(SEQ ID NO：74)
此外，本发明公开的主题提供表达本发明公开的CAR的免疫应答细胞。免疫应答细胞可以用本发明公开的CAR转导，使得细胞表达CAR。本发明公开的主题还提供使用该细胞治疗肿瘤或PRAME-相关病理状态的方法。本发明公开主题的免疫应答细胞可以是淋巴谱系的细胞。淋巴谱系包括B细胞、T细胞和天然杀伤(NK)细胞，其提供抗体的产生、细胞免疫系统的调节、血液中外来物质的检测、宿主外来细胞的检测等。淋巴谱系免疫应答细胞的非限制性实例包括T细胞、天然杀伤(NK)细胞、胚胎干细胞和多能干细胞(例如，可分化成淋巴样细胞的多能干细胞)。T细胞可以是在胸腺中成熟的淋巴细胞，并且主要负责细胞介导的免疫。T细胞参与获得性免疫系统。本发明公开主题的T细胞可以是任何类型的T细胞，包括但不限于T辅助细胞、细胞毒性T细胞、记忆T细胞(包括中心记忆T细胞、干细胞样记忆T细胞(或干样记忆T细胞)和两种类型的效应记忆T细胞(例如，TEM细胞和TEMRA细胞)、调节性T细胞(也称为抑制性T细胞)、自然杀伤T细胞、粘膜相关恒定T细胞、和γδT细胞。细胞毒性T细胞(CTL或杀伤T细胞)是能够诱导感染的体细胞或肿瘤细胞死亡的T淋巴细胞的亚类。在某些实施方式中，表达CAR的T细胞表达Foxp3，以实现并维持T调节表型。
天然杀伤(NK)细胞可以是作为细胞介导的免疫的一部分并在先天性免疫应答过程中发挥作用的淋巴细胞。NK细胞不要求在先激活以对靶细胞发挥其细胞毒性。
免疫应答细胞(例如T细胞、NK细胞)的基因修饰可以通过将基本上同源的细胞组合物用重组DNA或RNA构建物转导进行。载体可以是逆转录病毒载体(例如，γ逆转录病毒)，其用于将DNA或RNA构建物引入到宿主细胞基因组中。例如，编码本发明公开的CAR的多核苷酸可以克隆到逆转录病毒载体中，表达可以由其内源性启动子、由逆转录病毒长端重复部分或者由另外可选的内部启动子驱动。
也可使用非病毒载体或RNA。可以使用随机染色体整合或靶向整合(例如使用核酸酶、转录激活子样效应物核酸酶(TALEN)、锌指核酸酶(ZFN)和/或规律成簇间隔短回文重复(CRISPR)或转基因表达(例如使用天然或化学修饰的RNA)。
为进行细胞的初始基因修饰以提供表达本发明公开的CAR的细胞，通常使用逆转录病毒载体进行转导，然而可以使用任何其它合适的病毒载体或非病毒递送系统。对于细胞的后续基因修饰以提供包含含有至少两种共刺激配体的抗原递呈复合物的细胞，逆转录病毒基因转移(转导)同样证明是有效的。逆转录病毒载体和合适的组装线的联合也是合适的，其中衣壳蛋白对于感染人细胞是有功能的。已知各种产生双嗜性病毒的细胞系，包括但不限于PA12(Miller等人(1985)Mol.Cell.Biol.5：431-437)；PA317(Miller等人(1986)Mol.Cell.Biol.6：2895-2902)；和CRIP(Danos等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85：6460-6464)。非嗜性颗粒也是合适的，例如，用VSVG、RD114或GALV包衣假型包装的颗粒和本领域已知的任何其它颗粒。
可能的转导方法还包括将细胞与生产细胞的直接共培养，例如通过Bregni等人(1992)Blood 80：1418～1422的方法，或者用单独的病毒上清或具有或没有合适的生长因子和聚阳离子的浓缩载体储备液培养，例如通过Xu等人(1994)Exp.Hemat.22：223-230；和Hughes等人(1992)J.Clin.Invest.89：1817的方法。
非病毒方法也可以用于在细胞中表达蛋白质。例如，可以通过在脂质转染(Feigner等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA84：7413，1987；Ono等人，Neuroscience Letters17：259，1990；Brigham等人，Am.J.Med.Sci.298：278，1989；Staubinger等人，Methods inEnzymology 101：512，1983)、去唾液酸血清类粘蛋白-多聚赖氨酸缀合物(Wu等人，Journalof Biological Chemistry 263：14621，1988；Wu等人，Journal of Biological Chemistry264：16985，1989)的存在下施用核酸、或通过在外科条件下的微注射(Wolff等人，Science247：1465，1990)将核酸分子引入细胞中。用于基因转移的其它非病毒方法包括体外使用磷酸钙、DEAE葡聚糖、电穿孔和原生质体融合的转染。脂质体对于将DNA递送到细胞中也可以是潜在有益的。正常基因移植到受试者的受影响组织中也可以通过将正常核酸离体转移到可培养细胞类型(例如，自体的或异源的原代细胞或其子代)中来实现，之后将细胞(或其子代)注射到靶组织中或全身注射。重组受体也可以使用转座酶或靶向核酸酶(例如锌指核酸酶、(兆碱基)大范围核酸酶或TALE核酸酶)获得或得到。瞬时表达可以通过RNA电穿孔获得。
用于多核苷酸治疗方法的cDNA表达可以由任何合适的启动子(例如，人巨细胞病毒(CMV)、猿猴病毒40(SV40)或金属硫蛋白启动子)引导，并且受任何合适的哺乳动物调节元件或内含子(例如，延伸因子1α增强子/启动子/内含子结构)调节。例如，如果需要，可以使用已知优先引导特定细胞类型中的基因表达的增强子来引导核酸的表达。所使用的增强子可以包括但不限于特征为组织或细胞特异性增强子的那些增强子。或者，如果使用基因组克隆作为治疗性构建体，则调节可以通过同源调节序列介导，或如果需要，通过来自包括上述任何启动子或调节元件的异源来源的调节序列介导。
所得细胞可以在类似于未修饰细胞的条件下生长，由此可以扩增修饰的细胞并用于多种目的。
五.药物组合物和治疗方法
本发明公开主题的抗体和抗原结合蛋白(例如CAR)可以出于治疗性处理以足以防止、抑制或降低肿瘤或病理性状况发展的量向患有肿瘤或PRAME-相关病理性状况的患者施用。发展包括，例如，生长、侵入、转移和/或肿瘤或病理性状况的复发。出于该用途有效的量将取决于疾病的严重程度和患者自身免疫系统的一般状况。剂量方案也随着疾病状态和患者的状态而变化，通常范围从快速灌注方式的剂量或连续输注到每天多次给药(例如，每4-6小时)，或者由治疗医师和患者的状况处方。
可通过本发明公开主题的抗体和抗原结合蛋白(例如CAR)治疗的医学状况的鉴别在本领域技术人员的能力和知识范围以内。例如，患有临床上显著的白血病疾病或者处于发展临床上严重的症状风险中的人个体适合于施用本发明公开的抗体或抗原结合蛋白。如果个体是该治疗的候选者，本领域医务人员例如通过使用临床测试、身体检查和医疗/家族史可以很容易地确定。
特征在于PRAME表达的病理性状况的非限制性实例包括慢性髓细胞性白血病(CML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞样/骨髓性白血病(AML)、骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤(也称作非霍奇金氏淋巴瘤、NHL或淋巴瘤)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤(MM)。此外，实体瘤，通常并且特别是黑色素瘤、卵巢癌、头颈癌、乳腺癌、肾癌、肺癌、胃肠癌、脑瘤和成神经细胞瘤可以使用本发明公开的抗体和抗原结合蛋白(例如，CAR)治疗。
在某些非限制性实施方式中，本发明公开的主题提供一种通过将本发明公开的PRAME抗体或抗原结合蛋白(例如CAR)与一种或多种其它药剂组合施用治疗医学状况的方法。例如，本发明公开主题的实施方式提供一种通过将本发明公开的抗体或抗原结合蛋白与抗肿瘤或抗血管生成剂施用治疗医学状况的方法。抗体或抗原结合蛋白可以在化学上或生物合成上与一个或多个抗肿瘤或抗血管生成剂连接。
可以使用任何合适的方法或路径施用本发明公开的抗体或抗原结合蛋白(例如CAR)，或者任选地同时施用抗肿瘤剂和/或其它受体的拮抗剂。给药路径包括，例如，口服、静脉内、腹膜内、皮下或肌内给药。但是，应当强调，本发明公开的主题不限于任何具体的给药方法或路径。
注意到可以将本发明公开的抗体或抗原结合蛋白(例如CAR)作为缀合物施用，其与受体特异性结合，并在配体-毒素内化之后释放毒性的致死负载。
在某些实施方式中，将本发明公开的抗体或抗原结合蛋白(例如CAR)与选自以下的一种或多种化合物一起施用：能够杀伤靶细胞的化合物、能够提高效应细胞杀伤效率的化合物和能够上调癌细胞自身上的抗原靶标的化合物。
能够杀伤靶细胞的化合物的非限制性实例包括本文公开的化疗药剂和细胞毒素。能够提高效应细胞杀伤效率的化合物的非限制性实例包括抗体(例如，检查点阻断抗体和抗-CD47抗体)、干扰素(例如，干扰素-γ)、细胞因子(例如，IL-2)和生长因子(例如，GM-CSF)。能够上调癌细胞自身上的抗原靶标的化合物的非限制性实例包括酪氨酸激酶抑制剂(例如，MEK抑制剂)、干扰素(例如，干扰素-γ)、组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDAC抑制剂，例如，伏立诺他(vorinostat)、罗米地辛(romidepsin)、西达本胺(chidamide)、帕比司他(panobinostat)和贝利司他(belinostat))和甲基化调节物(例如，氮杂胞苷和地西他滨(decitabine))。
应当理解到，本发明公开主题的抗体或抗原结合蛋白(例如CAR)将会以额外地包含药学上可接受的载体的组合物的形式施用。适当的药学上可接受的载体包括，例如，水、盐水、磷酸盐缓冲液、葡萄糖、甘油、乙醇等、及其组合中的一种或多种。药学上可接受的载体还可以包括微量的辅助性物质例如润湿剂或乳化剂、防腐剂或缓冲剂，其提高结合蛋白质的保存限期或效用。注射组合物是本领域公知的，其可以配制成在施用于哺乳动物之后提供快速、持续或延缓的活性组分释放。
本发明公开主题的其它方面包括，但不限于，抗体及编码其的核酸用于治疗PRAME相关疾病、用于诊断和预防应用以及用作细胞和组织中PRAME检测的研究工具的用途。包含所公开抗体和核酸的药物组合物包括在本发明公开的主题中。用于通过载体免疫疗法的基于抗体的治疗的包含本发明公开主题的核酸的载体也包括在本发明公开的主题中。载体包括能够表达和分泌抗体的表达载体、以及导向抗原结合蛋白例如嵌合抗原受体至细胞表面表达的载体。
包含核酸的细胞例如已经用本发明公开主题的载体转染的细胞也包括在本公开内容中。
对于诊断和研究应用中的用途，还提供含有本发明公开的抗-PRAME抗体或本发明公开主题的核酸、检定试剂、缓冲剂等的试剂盒。
六.试剂盒
本发明公开的主题提供用于治疗或预防PRAME-阳性疾病的试剂盒。在一个实施方式中，试剂盒包含含有单位剂型的有效量抗体或抗原结合蛋白(例如CAR)的治疗组合物。在一些实施方式中，试剂盒包含含有治疗或预防性疫苗的无菌容器；这些容器可以是盒、安瓿、瓶、小瓶、管、袋、小袋、泡罩包装或本领域已知的其它容器形式。这些容器可以由塑料、玻璃、层压纸、金属箔或其它适合于容纳药物的材料制成。
如果需要，本发明公开的抗体或抗原结合蛋白(例如CAR)与说明书一起提供，用于将细胞施用于患有PRAME-阳性疾病或者处于发展其风险中的受试者。说明书通常包括有关用于治疗或预防PRAME-阳性疾病的组合物的使用的信息。在其它实施方式中，说明书包括以下中的至少一种：治疗剂的说明；用于治疗或预防PRAME-阳性疾病或其症状的剂量方案和施用方法；注意事项；禁忌；适应症；非适应症；过量信息；不良反应；动物药理学；临床研究；和/或参考文献。说明书可以直接印在容器上(当存在时)、或作为标签贴到容器上、或作为单独的页、小册子、卡片或折叠式印刷品，在容器中或与容器一起提供。
七.方法
1.流式细胞术分析
对于细胞表面染色，将细胞与适当的mAb一起在冰上孵育30分钟，洗涤，并且当必要时与第二抗体试剂一起孵育。在FACS Calibur(Becton Dickinson)或LSRFortessa(BDBiosciences)上收集流式细胞术数据，并用FlowJo V8.7.1和9.4.8软件进行分析。
2.对PRAME肽/HLA-A0201复合物具有特异性的scFv的选择和表征
使用人scFv抗体噬菌体展示文库用于mAb克隆的选择。为了降低通过固定化在塑料表面上引入的MHC1复合物的构象变化，使用溶液淘选法代替常规的板淘选。简言之，首先将生物素化抗原与人scFv噬菌体文库混合，然后通过链霉亲和素-缀合的Dynabeads M-280通过磁力架使抗原-scFv抗体复合物免疫共沉淀(pull down)。然后将结合的克隆洗脱，并用于感染大肠杆菌(E.Coli)XL1-Blue。提纯细菌中表达的scFv噬菌体克隆(Yasmina等人,Protein Science 2008；17(8):1326-1335；Roberts等人,Blood 2002:99(10):3748-3755)。淘选进行3-4轮，以富集与HLA-A0201/PRAME复合物特异性结合的scFv噬菌体克隆。通过标准ELISA方法针对生物素化单链HLA-A0201/PRAME肽复合物确定阳性克隆。通过流式细胞术，使用TAP-缺陷型HLA-A0201+细胞系T2进一步测验阳性克隆与活细胞表面上的HLA-A2/肽复合物的结合。在20μg/mlβ2M的存在下，在不含血清的RPMI1640培养基中将T2细胞用肽(50ug/ml)脉冲过夜。将细胞洗涤，并在以下步骤中进行染色。
首先将细胞用提纯的scFv噬菌体克隆染色，然后用小鼠抗-M13mAb染色，最后用山羊F(ab)2抗-小鼠Ig与FITC的缀合物染色。每个染色步骤均在冰上进行30-60分钟，每个染色步骤之间将细胞洗涤两次。
3.使用选择的ScFv片段改造全长mAb
在HEK293和中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系中产生所选择噬菌体克隆的全长人IgG1，如(Caron等人,J Exp Med 176:1191-1195.1992)所述。简言之，将抗体可变区亚克隆到哺乳动物表达载体中，与人λ或κ轻链恒定区和人IgG1恒定区序列匹配。提纯的全长IgG抗体的分子量通过电穿孔在还原和非还原条件下测量。
4.改造嵌合抗原受体和免疫效应细胞
编码本文鉴定的抗体和抗原结合蛋白的核酸可以用于改造重组免疫效应细胞。产生基因修饰的例如T细胞的方法和载体是本领域已知的(参见Brentjens等人,Safety andpersistence of adoptively transferred autologous CD19-targeted T cells inpatients with relapsed or chemotherapy refractory B-cell leukemias in Blood118(18):4817-4828,November 2011)。
5.PRAME/A2复合物的全长人IgG1的表征
最初，通过对用或者不用PRAME肽(例如，PRA100-108、PRA142-151、PRA300-309、PRA425-433和PRA435-443)或RHAMM-R3对照肽脉冲的T2细胞进行染色，然后用与PE或FITC缀合的第二山羊F(ab)2抗-人IgGmAb染色，确定全人IgG1mAb对PRAME肽/A2复合物的特异性。通过流式细胞术测量荧光强度。使用相同的方法测定mAb与新鲜肿瘤细胞和细胞系的结合。
6.放射性免疫试验
使用氯胺-T方法将PRAME抗体(例如，Pr300-#20)用125-I(PerkinElmer)标记。使100μg抗体与1mCi 125-I和20μg氯胺-T反应，用200μg偏亚硫酸氢Na淬灭，然后使用在PBS中用2％牛血清白蛋白平衡的10DG柱(公司)分离游离的125-I。产品的特异性活性范围为7-8mCi/mg。
如所述自正常供体和AML患者取得造血细胞系、粘附细胞系(用非酶促细胞剥离器(cell stripper)(名称)收获)、PBMC。将细胞用PBS洗涤一次，在0℃下以107细胞/mL再悬浮在2％人血清的PBS中。将细胞(106管两份)与125-I-标记的PRAME抗体(例如，Pr300-#20)(1μg/mL)一起在冰上孵育45分钟，然后在0℃下用1％牛血清白蛋白的PBS彻底洗涤。为了确定特异性结合，在50-倍过量的未标记PRAME抗体(例如，Pr300-#20)的存在下在冰上预孵育20分钟之后，对另一份细胞进行检定。通过γ计数器测量结合的放射性活性，测定特异性结合，并由特异性活性计算每个细胞结合抗体的数目。
7.抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)
用于ADCC的靶细胞是用或不用PRAME肽脉冲的T2细胞、以及不经肽脉冲的肿瘤细胞系。将各种浓度的PRAME抗体(例如，Pr300-#20)或其同种型对照人IgG1与靶细胞和新鲜的PBMC一起以不同的效应子：靶标(E:T)比孵育16小时。收获上清液，使用Promega的Cytotox 96非放射性反应性试剂盒按照其说明书通过LDH释放试验测量细胞毒作用。另外通过标准4小时51Cr-释放试验测量细胞毒作用。
8.荧光素酶/GFP阳性细胞的转导和选择
使用含有编码luc/GFP(39)的慢病毒载体，对BV173细胞进行改造，以表达高水平的GFP-荧光素酶融合蛋白。使用单细胞克隆，仅显示高水平GFP表达的细胞通过流式细胞术分析得以选择，并保持，用于动物研究。
9.人白血病异种移植物NSG模型中抗-PRAME抗体的治疗试验
将BV173人白血病细胞和SET2人AM细胞IV注射到NSG小鼠中。在第5天，通过对所有要治疗的小鼠进行萤火虫荧光素酶成像，确认肿瘤移植；然后将小鼠随机分成不同的治疗组。从第6天开始，将小鼠用50μg抗-PRAME(例如，Pr300-#20)或者对照(无抗体)每周治疗2次，进行2周。在另外接受具有或没有mAb的人效应细胞的动物中，在mAb注射之前4小时，将细胞(CD34和CD3-耗尽的健康供体人PBMC)IV注射到小鼠中(107细胞/小鼠)。通过每周1-2次发光成像对肿瘤生长进行评价，每日对临床活性进行评价。
10.对PRAME肽/HLA-A0201复合物具有特异性的scFv的选择和表征
使用9聚体PRAME-衍生的肽(例如，PRA100-108、PRA425-433或PRA435-443)、10聚体PRAME-衍生的肽(PRA142-151或PRA300-309)，实现PRAME-特异性scFV的选择。这些肽已经显示由HLA-A0201加工并递呈，以诱导能够杀伤PRAME-阳性肿瘤细胞的细胞毒性CD8+T细胞。
使用本领域技术人员已知的成熟噬菌体展示文库和筛选方法选择对PRAME肽/HLA-A2复合物具有高度特异性的scFv片段。在一个实施方式中，使用人scFv抗体噬菌体展示文库(7×1010克隆)用于mAb克隆的选择。为了降低通过固定化在塑料表面上引入的MHC1复合物的构象变化，使用溶液淘选法代替常规的板淘选。简言之，首先将生物素化的抗原与人scFv噬菌体文库混合，然后通过链霉亲和素-缀合的Dynabeads M-280通过磁力架使抗原-scFv噬菌体抗体复合物免疫共沉淀。
然后将结合的克隆洗脱，并用于感染大肠杆菌XL1-Blue。提纯细菌中表达的scFv噬菌体克隆(Yasmina等人,Protein Science 2008；17(8):1326-1335；Roberts等人,Blood2002:99(10):3748-3755)。淘选进行3-4轮，以富集与HLA-A0201/PRAME复合物特异性结合的scFv噬菌体克隆。通过标准ELISA方法针对生物素化单链HLA-A0201/PRAME肽复合物确定阳性克隆。通过流式细胞术，使用TAP-缺陷型HLA-A0201+细胞系T2进一步测试阳性克隆与活细胞表面上的HLA-A2/肽复合物的结合。在20μg/mlβ2M的存在下，在不含血清的RPMI1640培养基中将T2细胞用肽(50μg/ml)脉冲过夜。将细胞洗涤，如下进行染色。
首先将细胞用提纯的scFv噬菌体克隆染色，然后用小鼠抗-M13mAb染色，最后用山羊F(ab)2抗-小鼠Ig与FITC的缀合物染色。每个染色步骤均在冰上进行30-60分钟。每个染色步骤之间将细胞洗涤两次。抗-PRAME抗体的噬菌体克隆显示与用仅仅PRA300-309脉冲的T2细胞结合，但不与单独的T2细胞、用对照EW肽或者构造畸形(heteroclitic)肽PRAME脉冲的T2细胞结合。
通过在指定浓度下对抗-PRAME抗体(例如，Pr300-#20)的滴定，对PRAME抗体的全长IgG1与肽/HLA-A*0201复合物的结合亲和力进行测试。将T2细胞用50μg/ml或10μg/ml脉冲，然后用第二山羊F(ab)抗-人IgG/PE脉冲。
通过在以下细胞上进行间接流式细胞术测试阳性scFv克隆与活细胞表面上的HLA-A2/肽复合物的结合：(i)用PRAME肽或无关肽脉冲的TAP缺陷型HLA-A*0201+T2细胞；(ii)不经用肽脉冲的PRAME+HLA-A*0201+细胞系，例如BV173、SET-2-和对照的PRAME-HLA-A*0201+细胞系SUDHL-1，或PRAME+HLA-A*0201-细胞系HL-60。后者测定scFv与肿瘤细胞上的天然加工的PRAME/A2复合物的识别和结合亲和力。
对总计59个噬菌体克隆进行其产生对PRAME肽/A2复合物有特异性的mAb的能力的筛选。活细胞上的PRAME肽/A2复合物的识别通过噬菌体scFv与用PRAME肽和其它HLA-A2-结合肽(50μg/ml)脉冲的T2细胞的结合来测量。
11.使用选择的ScFv片段改造全长mAb
噬菌体展示技术使得可以迅速选择并产生抗原特异性scFv和Fab片段，它们可以自身用于或者可以进一步开发以提供完整的抗体、抗原结合蛋白或其抗原结合部分。具有Fc结构域的完整mAb相对于scFv和Fab抗体具有若干优势。首先，只有全长Ab经由Fc结构域发挥免疫功能，例如CDC和ADCC。第二，相比于单体Fab Ab，二价mAb提供更强的抗原结合亲和力。第三，血浆半衰期和肾清除率将与Fab和二价mAb不同。每一种的具体特征和优势可以与计划的效应子策略匹配。第四，相比于scFv和Fab，二价mAb可以不同的速率内化，改变免疫功能或载体功能。例如，α发射体(emitter)不需要内化来杀伤靶标，但许多药物和毒素将受益于免疫复合物的内化。因此，在一个实施方式中，一经由噬菌体展示文库获得对PRAME/HLA-A2有特异性的scFv克隆，则使用scFv片段产生全长IgG mAb。
为了在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中产生重组人单克隆IgG，基于本领域技术人员已知的方法对全长IgG mAb进行改造(Tomomatsu等人,Production of human monoclonalantibodies against FceRla by a method combining in vitro immunization withphage display.Biosci Biotechnol Biochem 73(7):1465-1469 2009)。简言之，将抗体可变区亚克隆到匹配λ或κ轻链恒定区与IgG1亚类Fc的哺乳动物表达载体中。动力学结合分析(Yasmina等人,Protein Science 2008；17(8):1326-1335)确认了全长IgG以纳摩尔范围的KD特异性结合PRAME/HLA-A2。
示例性实施方式
1.一种分离的抗体或其抗原结合部分，该抗体或其抗原结合部分与结合于主要组织相容性复合物(MHC)分子的PRAME肽结合。
2.根据实施方式1所述的抗体或其抗原结合部分，其中MHC分子是HLA分子。
3.根据实施方式2所述的抗体或其抗原结合部分，其中HLA分子是HLAI类分子。
4.根据实施方式3所述的抗体或其抗原结合部分，其中HLAI类分子是HLA-A。
5.根据实施方式4所述的抗体或其抗原结合部分，其中HLA-A是HLA-A2。
6.根据实施方式5所述的抗体或其抗原结合部分，其中HLA-A2是HLA-A*0201。
7.根据前述实施方式中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，其中PRAME肽选自PRA100-108(SEQ ID NO:2)、PRA142-151(SEQ ID NO:3)、PRA300-309(SEQ ID NO:4)、PRA425-433(SEQID NO:5)和PRA435-443(SEQ ID NO:6)。
8.根据前述实施方式中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，其中PRAME肽是PRA300-309(SEQ ID NO:4)。
9.根据前述实施方式中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，该抗体或其抗原结合部分包含选自以下的重链可变区CDR3序列和轻链可变区CDR3序列：
(a)包含SEQ ID NO:9所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR3序列、和包含SEQ ID NO:12所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR3序列；
(b)包含SEQ ID NO:15所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR3序列、和包含SEQ ID NO:18所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR3序列；
(c)包含SEQ ID NO:21所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR3序列、和包含SEQ ID NO:24所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR3序列；和
(d)包含SEQ ID NO:27所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR3序列、和包含SEQ ID NO:30所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR3序列。
10.根据前述实施方式中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，该抗体或其抗原结合部分包含选自以下的重链可变区CDR2序列和轻链可变区CDR2序列：
(a)包含SEQ ID NO:8所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR2序列、和包含SEQ ID NO:11所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR2序列；
(b)包含SEQ ID NO:14所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR2序列、和包含SEQ ID NO:17所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR2序列；
(c)包含SEQ ID NO:20所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR2序列、和包含SEQ ID NO:23所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR2序列；和
(d)包含SEQ ID NO:26所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR2序列、和包含SEQ ID NO:29所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR2序列。
11.根据前述实施方式中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，该抗体或其抗原结合部分包含选自以下的重链可变区CDR1序列和轻链可变区CDR1序列：
(a)包含SEQ ID NO:7所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR1序列、和包含SEQ ID NO:10所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR1序列；
(b)包含SEQ ID NO:13所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR1序列、和包含SEQ ID NO:16所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR1序列；
(c)包含SEQ ID NO:19所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR1序列、和包含SEQ ID NO:22所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR1序列；和
(d)包含SEQ ID NO:25所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR1序列、和包含SEQ ID NO:28所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR1序列。
12.根据前述实施方式中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，该抗体或其抗原结合部分包含：
(a)包含SEQ ID NO:7所示氨基酸序列的重链可变区CDR1；包含SEQ ID NO:8所示氨基酸序列的重链可变区CDR2；包含SEQ ID NO:9所示氨基酸序列的重链可变区CDR3；包含SEQ ID NO:10所示氨基酸序列的轻链可变区CDR1；包含SEQ ID NO:11所示氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和包含SEQ ID NO:12所示氨基酸序列的轻链可变区CDR3；
(b)包含SEQ ID NO:13所示氨基酸序列的重链可变区CDR1；包含SEQ ID NO:14所示氨基酸序列的重链可变区CDR2；包含SEQ IDNO:15所示氨基酸序列的重链可变区CDR3；包含SEQ ID NO:16所示氨基酸序列的轻链可变区CDR1；包含SEQ ID NO:17所示氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和包含SEQ ID NO:18所示氨基酸序列的轻链可变区CDR3；
(c)包含SEQ ID NO:19所示氨基酸序列的重链可变区CDR1；包含SEQ ID NO:20所示氨基酸序列的重链可变区CDR2；包含SEQ IDNO:21所示氨基酸序列的重链可变区CDR3；包含SEQ ID NO:22所示氨基酸序列的轻链可变区CDR1；包含SEQ ID NO:23所示氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和包含SEQ ID NO:24所示氨基酸序列的轻链可变区CDR3；或
(d)包含SEQ ID NO:25所示氨基酸序列的重链可变区CDR1；包含SEQ ID NO:27所示氨基酸序列的重链可变区CDR2；包含SEQ IDNO:27所示氨基酸序列的重链可变区CDR3；包含SEQ ID NO:28所示氨基酸序列的轻链可变区CDR1；包含SEQ ID NO:29所示氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和包含SEQ ID NO:30所示氨基酸序列的轻链可变区CDR3。
13.根据前述实施方式中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，该抗体或其抗原结合部分包含：包含SEQ ID NO:7所示氨基酸序列的重链可变区CDR1；包含SEQ ID NO:8所示氨基酸序列的重链可变区CDR2；包含SEQ ID NO:9所示氨基酸序列的重链可变区CDR3；包含SEQ ID NO:10所示氨基酸序列的轻链可变区CDR1；包含SEQ ID NO:11所示氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和包含SEQ ID NO:12所示氨基酸序列的轻链可变区CDR3。
14.根据前述实施方式中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，该抗体或其抗原结合部分包含重链可变区，该重链可变区包含与选自SEQ ID NO:49、51、53和55的序列的同源性为至少80％的氨基酸序列。
15.根据前述实施方式中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，该抗体或其抗原结合部分包含重链可变区，该重链可变区包含SEQ IDNO:49、SEQ ID NO:51、SEQ ID NO:53或SEQ ID NO:55所示的氨基酸序列。
16.根据前述实施方式中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，该抗体或其抗原结合部分包含轻链可变区，该轻链可变区包含与选自SEQ ID NO:50、52、54和56的序列的同源性为至少80％的氨基酸序列。
17.根据前述实施方式中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，该抗体或其抗原结合部分包含轻链可变区，该轻链可变区包含SEQ IDNO:50、SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:54或SEQ ID NO:56所示的氨基酸序列。
18.根据前述实施方式中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，该抗体或其抗原结合部分包含：
(a)包含SEQ ID NO:49所示氨基酸序列的重链可变区、和包含SEQ ID NO:50所示氨基酸序列的轻链可变区；
(b)包含SEQ ID NO:51所示氨基酸序列的重链可变区、和包含SEQ ID NO:52所示氨基酸序列的轻链可变区；
(c)包含SEQ ID NO:53所示氨基酸序列的重链可变区、和包含SEQ ID NO:54所示氨基酸序列的轻链可变区；或
(d)包含SEQ ID NO:55所示氨基酸序列的重链可变区、和包含SEQ ID NO:56所示氨基酸序列的轻链可变区。
19.根据前述实施方式中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，该抗体或其抗原结合部分包含：包含SEQ ID NO:49所示氨基酸序列的重链可变区、和包含SEQ ID NO:50所示氨基酸序列的轻链可变区。
20.根据实施方式1-7和9-19中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，其中PRAME肽是PRA435-443(SEQ ID NO:6)。
21.根据实施方式1-7和20中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，该抗体或其抗原结合部分包含选自以下的重链可变区CDR3序列和轻链可变区CDR3序列：
(a)包含SEQ ID NO:33所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR3序列、和包含SEQ ID NO:36所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR3序列；
(b)包含SEQ ID NO:39所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR3序列、和包含SEQ ID NO:42所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR3序列；和
(c)包含SEQ ID NO:45所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR3序列、和包含SEQ ID NO:48所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR3序列。
22.根据实施方式1-7、20和21中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，该抗体或其抗原结合部分包含选自以下的重链可变区CDR2序列和轻链可变区CDR2序列：
(a)包含SEQ ID NO:32所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR2序列、和包含SEQ ID NO:35所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR2序列；
(b)包含SEQ ID NO:38所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR2序列、和包含SEQ ID NO:41所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR2序列；和
(c)包含SEQ ID NO:44所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR2序列、和包含SEQ ID NO:47所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR2序列。
23.根据实施方式1-7和20-22中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，该抗体或其抗原结合部分包含选自以下的重链可变区CDR1序列和轻链可变区CDR1序列：
(a)包含SEQ ID NO:31所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR1序列、和包含SEQ ID NO:34所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR1序列；
(b)包含SEQ ID NO:37所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR1序列、和包含SEQ ID NO:40所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR1序列；和
(c)包含SEQ ID NO:43所示氨基酸序列或其修饰的重链可变区CDR1序列、和包含SEQ ID NO:46所示氨基酸序列或其修饰的轻链可变区CDR1序列。
24.根据实施方式1-7和20-23中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，该抗体或其抗原结合部分包含：
(a)包含SEQ ID NO:31所示氨基酸序列的重链可变区CDR1；包含SEQ ID NO:32所示氨基酸序列的重链可变区CDR2；包含SEQ IDNO:33所示氨基酸序列的重链可变区CDR3；包含SEQ ID NO:34所示氨基酸序列的轻链可变区CDR1；包含SEQ ID NO:35所示氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和包含SEQ ID NO:36所示氨基酸序列的轻链可变区CDR3；
(b)包含SEQ ID NO:37所示氨基酸序列的重链可变区CDR1；包含SEQ ID NO:38所示氨基酸序列的重链可变区CDR2；包含SEQ IDNO:39所示氨基酸序列的重链可变区CDR3；包含SEQ ID NO:40所示氨基酸序列的轻链可变区CDR1；包含SEQ ID NO:41所示氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和包含SEQ ID NO:42所示氨基酸序列的轻链可变区CDR3；或
(c)包含SEQ ID NO:43所示氨基酸序列的重链可变区CDR1；包含SEQ ID NO:44所示氨基酸序列的重链可变区CDR2；包含SEQ IDNO:45所示氨基酸序列的重链可变区CDR3；包含SEQ ID NO:46所示氨基酸序列的轻链可变区CDR1；包含SEQ ID NO:47所示氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和包含SEQ ID NO:48所示氨基酸序列的轻链可变区CDR3。
25.根据实施方式1-7和20-24中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，该抗体或其抗原结合部分包含：包含SEQ ID NO:31所示氨基酸序列的重链可变区CDR1；包含SEQ IDNO:32所示氨基酸序列的重链可变区CDR2；包含SEQ ID NO:33所示氨基酸序列的重链可变区CDR3；包含SEQ ID NO:34所示氨基酸序列的轻链可变区CDR1；包含SEQ ID NO:35所示氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和包含SEQ IDNO:36所示氨基酸序列的轻链可变区CDR3。
26.根据实施方式1-7和20-25中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，该抗体或其抗原结合部分包含重链可变区，该重链可变区包含与选自SEQ ID NO:57、59和61的序列的同源性为至少80％的氨基酸序列。
27.根据实施方式1-7和20-26中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，该抗体或其抗原结合部分包含重链可变区，该重链可变区包含SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:59或SEQID NO:61所示的氨基酸序列。
28.根据实施方式1-7和20-27中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，该抗体或其抗原结合部分包含轻链可变区，该轻链可变区包含与选自SEQ ID NO:58、60和62的序列的同源性为至少80％的氨基酸序列。
29.根据实施方式1-7和20-28中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，该抗体或其抗原结合部分包含轻链可变区，该轻链可变区包含SEQ ID NO:58、SEQ ID NO:60或SEQID NO:62所示的氨基酸序列。
30.根据实施方式1-7和20-29中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，该抗体或其抗原结合部分包含：
(a)包含SEQ ID NO:57所示氨基酸序列的重链可变区、和包含SEQ ID NO:58所示氨基酸序列的轻链可变区；
(b)包含SEQ ID NO:59所示氨基酸序列的重链可变区、和包含SEQ ID NO:60所示氨基酸序列的轻链可变区；或
(c)包含SEQ ID NO:61所示氨基酸序列的重链可变区、和包含SEQ ID NO:62所示氨基酸序列的轻链可变区。
31.根据实施方式1-7和20-30中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，该抗体或其抗原结合部分包含：包含SEQ ID NO:57所示氨基酸序列的重链可变区、和包含SEQ IDNO:58所示氨基酸序列的轻链可变区。
32.根据实施方式9-11和21-23中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，其中修饰选自缺失、插入、替换、及其组合。
33.根据实施方式9-11、21-23和32中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，其中其修饰由不超过2个、不超过3个、不超过4个、或不超过5个修饰组成。
34.根据实施方式1-33中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，该抗体或其抗原结合部分与结合于MHC分子的PRAME肽的N-末端结合。
35.根据实施方式1-33中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，该抗体或其抗原结合部分与结合于MHC分子的PRAME肽的C-末端结合。
36.根据实施方式1-35中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，该抗体或其抗原结合部分以大约1x 10-7M或更低的结合亲和力(KD)与结合于MHC分子的PRAME肽结合。
37.根据实施方式1-36中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，该抗体或其抗原结合部分以大约2.4nM的结合亲和力(KD)与结合于MHC分子的PRAME肽结合。
38.一种分离的抗体或其抗原结合部分，该抗体或其抗原结合部分与参考抗体或抗原结合部分交叉竞争与结合于MHC分子的PRAME肽的结合，该参考抗体或抗原结合部分包含：
(a)包含SEQ ID NO:49所示氨基酸序列的重链可变区、和包含SEQ ID NO:50所示氨基酸序列的轻链可变区；
(b)包含SEQ ID NO:51所示氨基酸序列的重链可变区、和包含SEQ ID NO:52所示氨基酸序列的轻链可变区；
(c)包含SEQ ID NO:53所示氨基酸序列的重链可变区、和包含SEQ ID NO:54所示氨基酸序列的轻链可变区；
(d)包含SEQ ID NO:55所示氨基酸序列的重链可变区、和包含SEQ ID NO:56所示氨基酸序列的轻链可变区；
(e)包含SEQ ID NO:57所示氨基酸序列的重链可变区、和包含SEQ ID NO:58所示氨基酸序列的轻链可变区；
(f)包含SEQ ID NO:59所示氨基酸序列的重链可变区、和包含SEQ ID NO:60所示氨基酸序列的轻链可变区；或
(g)包含SEQ ID NO:61所示氨基酸序列的重链可变区、和包含SEQ ID NO:62所示氨基酸序列的轻链可变区。
39.根据实施方式38所述的抗体或其抗原结合部分，其中参考抗体或其抗原结合部分包含：包含SEQ ID NO:49所示氨基酸序列的重链可变区、和包含SEQ ID NO:50所示氨基酸序列的轻链可变区。
40.根据实施方式38或39所述的抗体或其抗原结合部分，其中MHC分子是HLA分子。
41.根据实施方式40所述的抗体或其抗原结合部分，其中HLA分子是HLAI类分子。
42.根据实施方式41所述的抗体或其抗原结合部分，其中HLAI类分子是HLA-A。
43.根据实施方式42所述的抗体或其抗原结合部分，其中HLA-A是HLA-A2。
44.根据实施方式43所述的抗体或其抗原结合部分，其中HLA-A2是HLA-A*0201。
45.根据实施方式38-44中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，其中PRAME肽选自PRA100-108(SEQ ID NO:2)、PRA142-151(SEQ ID NO:3)、PRA300-309(SEQ ID NO:4)、PRA425-433(SEQ ID NO:5)和PRA435-443(SEQ ID NO:6)。
46.根据实施方式38-45中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，其中PRAME肽是PRA300-309(SEQ ID NO:4)。
47.根据实施方式38-45中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，其中PRAME肽是PRA435-443(SEQ ID NO:6)。
48.根据前述实施方式中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，其中抗体包含人可变区框架区。
49.根据前述实施方式中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，该抗体或其抗原结合部分是全人抗体或其抗原结合部分。
50.根据实施方式1-48中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，该抗体或其抗原结合部分是嵌合抗体或其抗原结合部分。
51.根据实施方式1-48中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，该抗体或其抗原结合部分是人源化抗体或其抗原结合部分。
52.根据前述实施方式中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，其中抗体的抗原结合部分是Fab、Fab'、F(ab')2、Fv或单链Fv(scFv)。
53.根据前述实施方式中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，该抗体或其抗原结合部分是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型的。
54.根据前述实施方式中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，该抗体或其抗原结合部分是IgG1同种型的。
55.根据前述实施方式中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，该抗体或其抗原结合部分包含一种或多种翻译后修饰。
56.根据实施方式55所述的抗体或其抗原结合部分，其中一种或多种翻译后修饰包括非盐藻糖基化。
57.根据前述实施方式中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，该抗体或其抗原结合部分包含非盐藻糖基化的Fc区。
58.一种组合物，其包含根据前述实施方式中任一项所述的抗体或其抗原结合部分、和药学上可接受的载体。
59.一种免疫缀合物，其包含与治疗剂连接的根据实施方式1-57中任一项所述的抗体或其抗原结合部分。
60.根据实施方式59所述的免疫缀合物，其中所述治疗剂是药物、细胞毒素或放射性同位素。
61.一种组合物，其包含根据实施方式59或60所述的免疫缀合物和药学上可接受的载体。
62.一种双特异性分子，其包含与第二功能部分连接的根据实施方式1-57中任一项所述的抗体或其抗原结合部分。
63.根据实施方式62所述的双特异性分子，其中第二功能部分具有与所述抗体或其抗原结合部分不同的结合特异性。
64.根据实施方式62或63所述的双特异性分子，其识别CD3和结合于MHC分子的PRAME肽。
65.一种组合物，其包含根据实施方式62-64中任一项所述的双特异性分子和药学上可接受的载体。
66.一种分离的核酸，其编码根据实施方式1-57中任一项所述的抗体或其抗原结合部分。
67.一种表达载体，其包含根据实施方式66所述的核酸分子。
68.一种宿主细胞，其包含根据实施方式67所述的表达载体。
69.一种用于检测全细胞或组织中PRAME的方法，其包括：
(a)使细胞或组织与抗体或其抗原结合部分接触，该抗体或其抗原结合部分与结合于MHC分子的PRAME肽结合，其中该抗体或其抗原结合部分包含可检测标记；和
(b)通过测量与细胞或组织关联的可检测标记的量，确定结合于细胞或组织的标记抗体或其抗原结合部分的量，其中结合的抗体或其抗原结合部分的量表示细胞或组织中PRAME的量。
70.根据实施方式69所述的方法，其中MHC分子是HLA分子。
71.根据实施方式70所述的方法，其中HLA分子是HLAI类分子。
72.根据实施方式71所述的方法，其中HLAI类分子是HLA-A。
73.根据实施方式72所述的方法，其中HLA-A是HLA-A2。
74.根据实施方式73所述的方法，其中HLA-A2是HLA-A*0201。
75.根据实施方式69-75中任一项所述的方法，其中PRAME肽选自PRA100-108(SEQ IDNO:2)、PRA142-151(SEQ ID NO:3)、PRA300-309(SEQ ID NO:4)、PRA425-433(SEQ ID NO:5)和PRA435-443(SEQ ID NO:6)。
76.根据实施方式69-75中任一项所述的方法，其中PRAME肽是PRA300-309(SEQ IDNO:4)。
77.根据实施方式69-75中任一项所述的方法，其中PRAME肽是PRA435-443(SEQ IDNO:6)。
78.根据实施方式69-77中任一项所述的方法，其中抗体或其抗原结合部分是根据实施方式1-57中任一项所述的抗体或其抗原结合部分。
79.一种嵌合抗原受体(CAR)，其对于结合于MHC分子的PRAME肽具有特异性。
80.根据实施方式79所述的CAR，其中MHC分子是HLA分子。
81.根据实施方式80所述的CAR，其中HLA分子是HLAI类分子。
82.根据实施方式81所述的CAR，其中HLAI类分子是HLA-A。
83.根据实施方式82所述的CAR，其中HLA-A是HLA-A2。
84.根据实施方式83所述的CAR，其中HLA-A2是HLA-A*0201。
85.根据实施方式79-84中任一项所述的CAR，其中PRAME肽选自PRA100-108(SEQ IDNO:2)、PRA142-151(SEQ ID NO:3)、PRA300-309(SEQ ID NO:4)、PRA425-433(SEQ ID NO:5)和PRA435-443(SEQ ID NO:6)。
86.根据实施方式79-85中任一项所述的CAR，其中PRAME肽是PRA300-309(SEQ IDNO:4)。
87.根据实施方式79-85中任一项所述的CAR，其中PRAME肽是PRA435-443(SEQ IDNO:6)。
88.根据实施方式79-87中任一项所述的CAR，其中CAR包含抗原结合部分，该抗原结合部分包含重链可变区和轻链可变区。
89.根据实施方式88所述的CAR，其中CAR在重链可变区和轻链可变区之间包含接头。
90.根据实施方式89所述的CAR，其中CAR包含SEQ ID NO:70所示的氨基酸序列。
91.根据实施方式79-90中任一项所述的CAR，其中CAR包含根据实施方式1-57中任一项所述的抗原结合部分。
92.根据实施方式88-91中任一项所述的CAR，其中抗原结合部分包含单链可变片段(scFv)。
93.根据实施方式92所述的CAR，其中scFv是人scFv。
94.根据实施方式93所述的CAR，其中人scFv包含选自SEQ IDNO:63、64、65、66、67、68和69的氨基酸序列。
95.根据实施方式93或94所述的CAR，其中人scFv包含SEQ IDNO:63所示的氨基酸序列。
96.根据实施方式88-91中任一项所述的CAR，其中抗原结合部分包含任选地交联的Fab。
97.根据实施方式88-91中任一项所述的CAR，其中抗原结合部分包含F(ab)2。
98.一种治疗患有PRAME-阳性疾病的受试者的方法，其包括：将有效量的根据实施方式1-57中任一项所述的抗体或抗原结合部分施用于受试者，从而诱导受试者中肿瘤细胞的死亡。
99.一种治疗患有PRAME-阳性疾病的受试者的方法，其包括：将有效量的根据实施方式79-97中任一项所述的CAR施用于受试者，从而诱导受试者中肿瘤细胞的死亡。
100.一种治疗患有PRAME-阳性疾病的受试者的方法，其包括：将有效量的根据实施方式62-64中任一项所述的双特异性抗体施用于受试者，从而诱导受试者中肿瘤细胞的死亡。
101.根据实施方式98-100中任一项所述的方法，其中PRAME-阳性疾病选自乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、肺癌、胃肠癌、脑瘤、头颈癌、肾癌、骨髓瘤、成神经细胞瘤、套细胞淋巴瘤、慢性髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞样/骨髓性白血病(AML)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)。
102.根据实施方式98-101中任一项所述的方法，其中受试者是人。
103.根据实施方式98-102中任一项所述的方法，其还包括施用选自以下的一种或多种化合物：能够杀伤肿瘤细胞的化合物、能够提高效应细胞杀伤作用的化合物和能够上调肿瘤细胞上抗原靶标的化合物。
104.根据实施方式1-57中任一项所述的抗体或其抗原结合部分用于治疗PRAME-阳性疾病的用途。
105.根据实施方式79-97中任一项所述的CAR用于治疗PRAME-阳性疾病的用途。
106.根据实施方式62-64中任一项所述的双特异性抗体用于治疗PRAME-阳性疾病的用途。
107.根据实施方式104-106中任一项所述的用途，其中PRAME-阳性疾病选自乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、肺癌、胃肠癌、脑瘤、头颈癌、肾癌、骨髓瘤、成神经细胞瘤、套细胞淋巴瘤、慢性髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞样/骨髓性白血病(AML)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)。
108.根据实施方式1-57中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，其用于治疗受试者中的PRAME-阳性疾病。
109.根据实施方式108所述的抗体或其抗原结合部分，其中PRAME-阳性疾病选自乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、肺癌、胃肠癌、脑瘤、头颈癌、肾癌、骨髓瘤、成神经细胞瘤、套细胞淋巴瘤、慢性髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞样/骨髓性白血病(AML)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)。
110.根据实施方式79-97中任一项所述的CAR，其用于治疗受试者中的PRAME-阳性疾病。
111.根据实施方式110所述的CAR，其中PRAME-阳性疾病选自乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、肺癌、胃肠癌、脑瘤、头颈癌、肾癌、骨髓瘤、成神经细胞瘤、套细胞淋巴瘤、慢性髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞样/骨髓性白血病(AML)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)。
112.根据实施方式62-64中任一项所述的双特异性抗体，其用于治疗受试者中的PRAME-阳性疾病。
113.根据实施方式112所述的双特异性抗体，其中PRAME-阳性疾病选自乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、肺癌、胃肠癌、脑瘤、头颈癌、肾癌、骨髓瘤、成神经细胞瘤、套细胞淋巴瘤、慢性髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞样/骨髓性白血病(AML)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)。
114.一种用于治疗PRAME-阳性疾病的试剂盒，其包含根据实施方式1-57中任一项所述的抗体或其抗原结合部分。
115.一种用于治疗PRAME-阳性疾病的试剂盒，其包含根据实施方式79-97中任一项所述的CAR。
116.一种用于治疗PRAME-阳性疾病的试剂盒，其包含根据实施方式62-64中任一项所述的双特异性抗体。
117.根据实施方式114-116中任一项所述的试剂盒，其中试剂盒还包含书面说明书，其用于使用抗体或其抗原结合部分、CAR或双特异性抗体治疗患有PRAME-阳性疾病的受试者。
118.根据实施方式114-117中任一项所述的试剂盒，其中PRAME-阳性疾病选自乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、肺癌、胃肠癌、脑瘤、头颈癌、肾癌、骨髓瘤、成神经细胞瘤、套细胞淋巴瘤、慢性髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞样/骨髓性白血病(AML)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)。
实施例
提出以下实施例，以便为本领域普通技术人员提供如何产生并利用本发明公开主题的抗体、双特异性抗体、包含其的组合物、筛选和治疗方法的完整公开和说明，并无意于限定发明人视作其本发明公开主题的范围。应当理解到，鉴于以上提供的一般性说明，可以实施各种其它的实施方式。
实施例1–使用全人噬菌体展示文库选择对PRAME肽/A2复合物特异性的ScFv
针对HLA-A*0201/PRAME肽复合物的噬菌体展示进行3-4轮淘选，以富集与HLA-A*0201/PRAME肽复合物特异性结合的scFv噬菌体克隆。使用两种PRAME肽(PRA300-309和PRA435 -443)，因为其受限制于在HLA-A*0201+肿瘤细胞中表达，该肿瘤细胞包括，但不限于，AML、ALL、CML、黑色素瘤、乳腺癌和结肠癌等，并以足以激发针对天然癌细胞的基于T细胞的细胞溶解应答的量在细胞表面上递呈。通过ELISA确定对于PRAME肽/A2复合物呈阳性的单个scFv噬菌体克隆，并且对拥有独特的DNA编码序列的克隆进行进一步表征。为了测试ScFv是否结合于活细胞上的PRAME p/A2复合物，测试阳性噬菌体克隆与TAP缺陷型HLA-A*0201-阳性细胞系T2的结合。T2细胞可以仅递呈外源性肽，因此已经广泛应用于HLA-A2分子递呈的特异性表位的检测。将共计25个噬菌体克隆在T2细胞上进行筛选，并且4个克隆显示出对于仅用PRAME P300肽脉冲的T2细胞的良好的特异性结合，将共计34个噬菌体克隆在T2细胞上进行筛选，并且3个克隆显示出对于仅用PRAME P435肽脉冲的T2细胞的良好的特异性结合，但不结合单独的或者用对照RHAMM-3肽脉冲的T2细胞。
实施例2–产生全长人IgG1
免疫功能例如CDC和ADCC取决于二价IgG的Fc结构域。此外，二价mAb比单体scFvAb提供更强的抗体结合亲合力。因此，在59个阳性噬菌体克隆中选择7个ScFv噬菌体克隆，以在HEK293和中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中产生全长人单克隆IgG1。简言之，将mAb的可变区亚克隆到匹配人λ或κ轻链恒定区和人IgG1恒定区序列的哺乳动物表达载体中。提纯的全长IgG抗体在还原和非还原条件下均表现出预计的分子量。将7个克隆成功改造到人IgG1中。
实施例3–癌细胞的PRAME抗体结合
测试Pr300-#20(也称作“Pr#20”；包含EXT009-20scFv的重链可变区和轻链可变区序列)对PRAME+/HLA-A*02+癌细胞的结和特异性。将HLA-A2+AML细胞系AML-14和SET-20、Ph’+ALL细胞系BV173和骨髓瘤细胞系U266用3μg/ml的与APC缀合的Pr#20mAb或同种型对照染色，并通过流式细胞术测定结合。使用HLA-A2阴性细胞系HL-60作为阴性对照，没有检测到结合，如图1A所示。因此，Pr300#20与PRAME+/HLA-A*02+癌细胞特异性结合。其它抗体例如Pr435#12(包含EXT010-12的重链可变区和轻链可变区序列)和Pr435#37(包含EXT010-37的重链可变区和轻链可变区序列)也与多种癌细胞例如U266和BV173结合(数据未示出)。
将TAP-缺陷型T2细胞在具有20ug/mL B-2微球蛋白的不含血清的培养基中用50μg/mL PRAME300肽脉冲过夜。使用流式细胞术在未脉冲和脉冲的T2细胞上对Pr300#20结合进行测量。Pr300#20与PRAME+/HLA-A*0201+白血病AML14、BV173和SET2结合，但不与PRAME+/HLA-A*0201-白血病HL60结合，如图1C所示。
通过将细胞用3μg/ml的APC-缀合的mAb直接染色，测定Pr300#20与HLA-A2+黑色素瘤细胞系SK-MEL-5的结合(图1D，下图)。HLA-A2平行测定表达(图1D，上图)。使用对PRAME/HLA-A2特异性的TCR-样mAb ESK1作为阳性对照。
实施例4–对抗体进行改造以提高其细胞毒性能力
对于一种形式，加入修饰的非盐藻糖基化Fc官能性，以提高效力，并产生作为具有与CD3有交叉反应性的ScFv的BiTE的第二形式，其表现出更高的效力。将PRAME+HLA-A2+细胞系AML-14或对照细胞系HL-60在连续稀释的Pr#20、Pr#20-Fc提高者(也称作“Pr300-#20-MAGE”或“Pr20M”)或同种型对照存在或不存在的情况下与PBMC一起以50:1的E:T比孵育5小时，并通过51Cr释放测量靶细胞的杀伤。如图2所示，Pr300#20-MAGE提高了ADCC活性。
早期靶向PRAME/HLA-A*0201的治疗性mAb的开发中的关键方面取决于癌细胞表面上独特的新表位的相对表达密度。确定了哪种形式能够在体外和体内选择性地以这种低密度杀伤癌症靶标。
为了测试PRAME-BiTE针对人癌细胞的体外抗肿瘤活性。首先对PRAME-BiTE与一组人癌细胞和T细胞的双结合进行评价。用His-标签在N-末端使用PRAME的scFv并在C-末端使用小鼠单克隆抗体的抗-人CD3εscFv，改造PRAME-BiTE。通过流式细胞术测试PRAME-BiTE与肿瘤细胞系(以及在另一臂(arm)处与提纯的人CD3+T细胞以及人T细胞系例如Jurkat)的结合。将PRAME+/A02+BV173、AML-14相比于HLA-A2阴性B淋巴瘤细胞系Ramos或Jurkat T细胞用浓度10或1μg/ml的Pr#20-BiTE或对照BiTE染色，然后用对与FITC缀合的His标签有特异性的第二mAb染色。如所预计，Jurkat T细胞经由第二臂与对照和特异性BiTE二者均结合。
而且，对Pr300#20-BiTE与源自HLA-A2+患者的原发性卵巢癌细胞的结合进行了评价。将细胞用10和1μg/ml的Pr300#20-BiTE或对照BiTE在冰上染色30分钟，然后用针对His-标签的第二小鼠mAb染色。如图3A和3B所示，检测到Pr300#20-BiTE与肿瘤细胞和人T细胞的双结合。
实施例5–PRAME抗体的ADCC活性
通过在37℃下每10x105细胞与100uCi的51Cr一起孵育，对靶标PRAME+/HLA-A*0201+细胞进行标记。将细胞洗涤，并在37℃下与指示浓度的Pr300#20-MAGE(也称作“Pr20M”)或同种型对照和全健康人PBMC效应子一起孵育6小时。在所有条件下，均使用50:1的效应子:靶标比。使用标准51Cr释放试验公式[(实验–自发释放)/(最大负载-自发释放)x 100]由上清液测定百分比特异性裂解。如图4所示，针对三种人PRAME+/HLA-A*02:01+白血病：作为AML的AML-14和SET-2；以及作为Ph+ALL的BV173，Pr300#20-MAGE借助人PBMC在体外经由ADCC介导杀伤。EC50为2-3nM；并且KD为3-4nM。
实施例6–PRAME Fc增强的mAb在人PRAME癌细胞小鼠模型中的体内抗肿瘤活性
将NSG小鼠用BV173Ph+人ALL(图5A和5B)或SET2人AML(图5C和5C)进行静脉内注射。使用细胞中的荧光素酶，用生物发光成像(BLI)对小鼠中两种白血病的总负荷进行示踪和定量。在第6天对小鼠进行成像，确认所有小鼠已移植人癌症。在第6天开始，将小鼠用50微克Pr300#20-MAGE每周两次或者用对照(没有抗体)进行治疗，进行2周。通过BLI对生长进行定量，显示于图5A和5C中。BLI的原始图像显示于图5B和5D中。在两种模型中，肿瘤生长均通过Pr300#20-MAGE抗体降低56-8倍。
实施例7–PR#20与PRA300-309/MHC复合物C-末端结合
合成肽，将每个非锚定残基用丙氨酸取代，如图6A所示。将肽在具有20μg/mL B-2微球蛋白的不含血清的培养基中在50μg/mL下脉冲在T2细胞上。脉冲之后通过表面HLA-A*02水平所测量的Pr#20结合以及肽/HLA-A*02稳定性使用流式细胞术进行定量。丙氨酸扫描结果显示于图6B-6D中。在x轴上显示Pr#20mAb与具有在位点修饰的肽的T2脉冲细胞的结合。“300”是天然序列阳性对照，如图6A所示。使用Prame序列。如图6B所示，改变304-308位上的氨基酸之后，观察到结合降低。如图6C和6D所示，304和305位上的变化降低了HLA-A02结合。306-308位保持更低。因此，Pr#20mAb在PRA300-309/MHC复合物的C-末端处结合。
图6E和6F还显示了Pr300#20与用Pr 300或者用丙氨酸替换的Pr300脉冲的T2细胞的结合。与APC缀合的Pr#20不与单独的T2细胞结合(平均荧光强度MFI：324)，但与Pr300肽强烈结合(MFI：68351)。结合不受4位上丙氨酸替换的影响(pr 303A肽)，但以Pr306A、305A、302A、307A、304A和308A的顺序部分降低(上图)。为了测试HLA-A2表达是否与Pr300丙氨酸肽结合的降低有关，平行地使用抗-HLA-A2mAb克隆BB7对细胞进行染色。与结合单独的T2细胞相比较，通过用pr300肽脉冲，HLA-A2表达显著增加，如MFI从2986增加至8849所示(下图)。对于所测试的所有肽，同种型对照人IgG(hIgG)的结合都是阴性的，如图6F所示。
实施例8–PRAME抗体的结合位点
通过冷mAb阻断进一步测定Pr300#20mAb和Pr300#29mAb(包含EXT009-29的重链可变区和轻链可变区序列)的结合特异性。在冰上将50倍过量的冷mAb Pr300#20或Pr300#29加入到AML-14、SET-2、BV173(所有均对Pr300#20mAb结合呈阳性)或HL-60细胞(阴性对照细胞)中20分钟，然后使用3μg/ml的APC-缀合的Pr300#20mAb对细胞进行染色。有趣的是，Pr300#20mAb结合显著地(AML-14，图7上图，以及SET-2，图7下图)或者几乎完全(BV173；图8上图)由冷mAb Pr300#20阻断，但不由mAb Pr300#29阻断。这些结果说明了mAb Pr300#20的特异性，并说明mAb Pr300#20和Pr300#29可以识别PRA300-309/HLA-A2复合物的不同位点。
在多种供体上以各种HLA-A单体型测试Pr300#20和Pr300#29mAb与正常PBMC的结合。来自HLA-A02+/+纯合子供体的代表性数据显示于图9A和9B中。首先使用Fc受体(FcR)阻断试剂，以阻断非特异性FcR结合，然后用APC缀合的Pr300#20或Pr300#29或者对照hIgG1与缀合有不同荧光团的CD3、CD19或CD33对PBMC进行染色。与对照mAb相比较，mAb Pr300#20在CD3+、CD19+或CD33+群体上没有观察到显著的结合(图9A)；在HLA-A2+供体中存在CD19+和CD33+细胞与mAb Pr300#29的最小结合(图9B)。来自HLA-A02-/-供体的代表性数据显示于图9C和9D中。在HLA-A2-供体中存在CD19+群体与mAb Pr300#20的最小结合(图9C)。没有观察到mAb Pr300#29与CD3+、CD19+或CD33+群体的显著结合(图9D)。
实施例9–PRAMEBiTE和靶向PRAME/MHC复合物的CAR在NSG异种移植物中的体内细 胞毒性
对于BiTe治疗，使用体外-扩增的人EBV-特异性T细胞效应子避免小鼠中可能的GVHD。将PRAME BiTE或对照BiTE与EBV-T细胞以1:1至5:1范围的E:T比一起给予。将BiTE静脉内连续注射(iv)，并将EBV-T细胞一周两次静脉内注射到小鼠中。一周两次通过BLI检测肿瘤生长。实验组包括：1.移植物生长对照。2.仅对照的EBV-特异性T细胞。3.MPRAME-BiTE和T细胞。4.对照-BiTE和T细胞。每组10只小鼠。使用类似的组对靶向PRAME/MHC复合物的CAR进行测试。
实施例10–PRAME噬菌体克隆的肽表位图谱
针对与HLA-A*0201结合的PRA300-309的四种EXT009抗体(EXT009-8、EXT009-17、EXT009-20和EXT009-29)进行表位作图，以确定表位结合。简言之，通过丙氨酸替换产生突变的EXT009肽，将这些分别脉冲在T2细胞的表面上。将T2细胞分别负载以EXT009、EXT009-mut2(“009-mut2”)、EXT009-mut3(“009-mut3”)、EXT009-mut4(“009-mut4”)、EXT009-mut5(“009-mut5”)、EXT009-mut6(“009-mut6”)、EXT009-mut7(“009-mut7”)、EXT009-mut8(“009-mut8”)、EXT009-mut9(“009-mut9”)以及EXT009-AAAA(“009-AAAA”)。使用EXT009-AAAA作为对照；009-mut2用于锚定位置。表5示出肽序列。
表5
SEQ ID NO
Figure BDA0001555317130000951
通过用荧光标记的对HLA-A有特异性的小鼠BB7.2抗体(4μg/ml)进行免疫染色、以及流式细胞术，测量T2细胞的HLA-A表达。通过BB7.2染色的T2肽负载质量控制(QC)检测的结果显示于图10中。如图10所示，在BB7.2染色之后，所有负载的T2细胞均表现出比T2细胞更高的MFI。仅有EXT009显示出略高于T2细胞的MFI。参见图10。009mut3、mut4、mut5、mut6、mut7、mut8以及009-AAAA显示出高于EXT009的MFI。
将肽-负载的T2细胞用EXT009-噬菌体(EXT009-8、EXT009-17、EXT009-20和EXT009-29)染色，然后用小鼠抗-M13mAb染色，并且最后在流式细胞术之前，用FITC-山羊(Fab)2抗-小鼠Ig染色。通过流式细胞术对结合进行测量。荧光指数(FI)计算为HLA-A*0201在T2细胞上的平均荧光强度(MFI)，如通过荧光激活的细胞分选分析测定，其使用公式FI＝(MFI[具有肽的T2细胞]/MFI[没有肽的T2细胞]-1。表6总结了针对用表5所示的丙氨酸突变体组负载的T2细胞的EXT009-噬菌体FACS染色的MFI值。与负载有丙氨酸突变体组的T2细胞结合的四种EXT009-噬菌体的柱状图显示于图11A-11D中。
相比于其它两个克隆，009-8和009-17显示出针对更多位点的敏感性。009-20仅显示出对于8、9和10位的敏感性。因此，结合表位位于肽的C-末端。所有4个克隆均显示没有针对负载009-AAAA肽的T2细胞的结合。
表6
Figure BDA0001555317130000961
附录A
EXT009-8
Lv(λ)
DNA序列
Cagtctgtcgtgacgcagccgcccgcagtgtctggggccctagggcagagggtcaccatctcctgcactgggaccacctccaacatcggggcaggttttgatgtacactggtaccagcagcgtcccggagcagcccccaaactcctcatctccggtaacacccatcggccctcaggggtccctgaccgcatctctggctccaagtctggcaccttagcctccctggccatcactgggctccaggctgaggatgaggctgattattactgccagtcttatgacaggagcctgagtactatcctattcggcggagggaccaagctgaccgtcctaggt[SEQ ID NO：75]
AA序列
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Hv
DNA序列
Caggtccagctggtacagtctggggctgaggtgaagaagccggggtcctcggtgaaggtctcctgcaaggcttctggaggcactttcagcagtcatcctatcagctgggtgcgacaggccccgggacaagggcttgagtggatgggaaggatcatccctatgcttgatataccaaacaacgcacagaagttccagggcagagtcacgattaccgcggacaaatccacggacactgcctacttggagctgagcagcctgacatctgaggacacggccgtgtattactgtgcgcgcggtctgtactactacgattactggggtcaaggtactctggtgaccgtgtcctct[SEQ ID NO：76]
AA序列
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全长AA序列
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全长DNA序列
Cagtctgtcgtgacgcagccgcccgcagtgtctggggccctagggcagagggtcaccatctcctgcactgggaccacctccaacatcggggcaggttttgatgtacactggtaccagcagcgtcccggagcagcccccaaactcctcatctccggtaacacccatcggccctcaggggtccctgaccgcatctctggctccaagtctggcaccttagcctccctggccatcactgggctccaggctgaggatgaggctgattattactgccagtcttatgacaggagcctgagtactatcctattcggcggagggaccaagctgaccgtcctaggttctagaggtggtggtggtagcggcggcggcggctctggtggtggtggatccctcgagatggcccaggtccagctggtacagtctggggctgaggtgaagaagccggggtcctcggtgaaggtctcctgcaaggcttctggaggcactttcagcagtcatcctatcagctgggtgcgacaggccccgggacaagggcttgagtggatgggaaggatcatccctatgcttgatataccaaacaacgcacagaagttccagggcagagtcacgattaccgcggacaaatccacggacactgcctacttggagctgagcagcctgacatctgaggacacggccgtgtattactgtgcgcgcggtctgtactactacgattactggggtcaaggtactctggtgaccgtgtcctct[SEQID NO：77]
EXT009-17
Lv(λ)
DNA序列
Cagtctgtgttgacgcagccgccctcagtgtctggggccccagggcagagggtcaccatctcctgcactgggagcagttccaacatcggggcaggttttgatgtacactggtaccagcagcttccaggaacagcccccaaactcctcatctttggtaacagcaatcggccctcaggagtccctgaccgattctctggctccaagtctggcacctcagcctccctggccatcactggcctccaggctgaggatgaggctgactattactgccagtcctatgacagcagcctgagtggttatgtcttcggaagtgggaccaaggtcaccgtcctaggt[SEQ ID NO：78]
AA序列
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DNA序列
Gaggtgcagctggtggagtctggggctgaggtgaagaagcctgggtcctcggtgaaggtctcctgcaaggcttctggaggcaccttcagcagctatgctatcagctgggtgcgacaggcccctggacaagggcttgagtggatgggaaggatcatccctatctttggtatagcaaactacgcacagaagttccagggcagagtcacgattaccgcggacaaatccacgagcacagcctacatggagctgagcagcctgagatctgaggacacggccgtgtattactgtgcgcgctctatgtggtacatggattcttggggtcaaggtactctggtgaccgtgtcctct[SEQ ID NO：79]
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Cagtctgtgttgacgcagccgccctcagtgtctggggccccagggcagagggtcaccatctcctgcactgggagcagttccaacatcggggcaggttttgatgtacactggtaccagcagcttccaggaacagcccccaaactcctcatctttggtaacagcaatcggccctcaggagtccctgaccgattctctggctccaagtctggcacctcagcctccctggccatcactggcctccaggctgaggatgaggctgactattactgccagtcctatgacagcagcctgagtggttatgtcttcggaagtgggaccaaggtcaccgtcctaggttctagaggtggtggtggtagcggcggcggcggctctggtggtggtggatccctcgagatggccgaggtgcagctggtggagtctggggctgaggtgaagaagcctgggtcctcggtgaaggtctcctgcaaggcttctggaggcaccttcagcagctatgctatcagctgggtgcgacaggcccctggacaagggcttgagtggatgggaaggatcatccctatctttggtatagcaaactacgcacagaagttccagggcagagtcacgattaccgcggacaaatccacgagcacagcctacatggagctgagcagcctgagatctgaggacacggccgtgtattactgtgcgcgctctatgtggtacatggattcttggggtcaaggtactctggtgaccgtgtcctct[SEQID NO：80]
EXT009-20
Lv(λ)
DNA序列
Caggctgtgctgactcagccaccctcagcgtctgggacccccgggcagagggtcaccatctcttgttctggaagcagctccaacatcggaagtaatactgtaaactggtaccagcagctcccaggaacggcccccaaactcctcatctatagtaataatcagcggccctcaggggtccctgaccgattctctggctccaagtctggcacctcagcctccctggccatcagtgggctccagtctgaggatgaggctgattattactgtgcagcatgggatgacagcctgaatggttcttatgtcttcggaactgggaccaaggtcaccgtcctaggt[SEQ ID NO：81]
AA序列
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DNA序列
Caggtgcagctggtgcaatctggagctgaggtgaggaagcctggggcctcagtgaaggtctcctgcaaggcttctggaggcaccttcagcagctatgctatcagctgggtgcgacaggcccctggacaagggcttgagtggatgggaaggatcatccctatccttggtatagcaaactacgcacagaagttccagggcagagtcacgattaccgcggacaaatccacgagcacagcctacatggagctgagcagcctgagatctgaggacactgccgtgtattactgtgcgcgccattacggtcagtggtgggattactggggtcaaggtactctggtgaccgtctcctca[SEQ ID NO：82]
AA序列
QVQLVQSGAEVRKPGASVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGRIIPILGIANYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARHYGQWWDYWGQGTLVTVSS[SEQ ID NO：49]
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全长DNA序列
Caggctgtgctgactcagccaccctcagcgtctgggacccccgggcagagggtcaccatctcttgttctggaagcagctccaacatcggaagtaatactgtaaactggtaccagcagctcccaggaacggcccccaaactcctcatctatagtaataatcagcggccctcaggggtccctgaccgattctctggctccaagtctggcacctcagcctccctggccatcagtgggctccagtctgaggatgaggctgattattactgtgcagcatgggatgacagcctgaatggttcttatgtcttcggaactgggaccaaggtcaccgtcctaggttctagaggtggtggtggtagcggcggcggcggctctggtggtggtggatccctcgagatggcccaggtgcagctggtgcaatctggagctgaggtgaggaagcctggggcctcagtgaaggtctcctgcaaggcttctggaggcaccttcagcagctatgctatcagctgggtgcgacaggcccctggacaagggcttgagtggatgggaaggatcatccctatccttggtatagcaaactacgcacagaagttccagggcagagtcacgattaccgcggacaaatccacgagcacagcctacatggagctgagcagcctgagatctgaggacactgccgtgtattactgtgcgcgccattacggtcagtggtgggattactggggtcaaggtactctggtgaccgtctcctca[SEQ ID NO：83]
EXT009-29
Lv(λ)
DNA序列
Gacatccagttgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccgggcaagtcagagcattagcagctatttaaattggtatcagcagaaaccagggaaagcccctaagctcctgatctatgctgcatccagtttgcaaagtggggtcccatcaaggttcagtggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagtctgcaacctgaagattttgcaacttactactgtcaacagagttacagtacccctcgtacgttcggccaagggaccaaggtggaaatcaaacgt[SEQ ID NO：84]
AA序列
DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPRTFGQGTKVEIKR[SEQ ID NO：56]
Hv
DNA序列
Caggtgcagctggtgcagtctggagctgaggtgaagaagcctggggcctcagtgaaggtctcctgcaaggcttctggttacacctttagcagctatggtatcagctgggtgcgacaggcccctggacaagggcttgagtggatgggatggatcagcccttacaatggtaacacaaactatgcgcagaacctccagggcagagtcaccatgaccacagacacatccacgaccacagcctacatggagctgaggagcctgacatctgacgacactgccgtgtattactgtgcgcgctactctggctactactacgttgattactggggtcaaggtactctggtgaccgtgtcctct[SEQ ID NO：85]
AA序列
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFSSYGTSWVRQAPGQGLEWMGWISPYNGNTNYAQNLQGRVTMTTDTSTTTAYMELRSLTSDDTAVYYCARYSGYYYVDYWGQGTLVTVSS[SEQ ID NO：55]全长AA序列
DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPRTFGQGTKVEIKRSRGGGGSGGGGSGGGGSLEMAQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFSSYGISWVRQAPGQGLEWMGWISPYNGNTNYAQNLQGRVTMTTDTSTTTAYMELRSLTSDDTAVYYCARYSGYYYVDYWGQGTLVTVSS[SEQ ID NO：66]
全长DNA序列
Gacatccagttgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccgggcaagtcagagcattagcagctatttaaattggtatcagcagaaaccagggaaagcccctaagctcctgatctatgctgcatccagtttgcaaagtggggtcccatcaaggttcagtggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagtctgcaacctgaagattttgcaacttactactgtcaacagagttacagtacccctcgtacgttcggccaagggaccaaggtggaaatcaaacgttctagaggtggtggtggtagcggcggcggcggctctggtggtggtggatccctcgagatggcccaggtgcagctggtgcagtctggagctgaggtgaagaagcctggggcctcagtgaaggtctcctgcaaggcttctggttacacctttagcagctatggtatcagctgggtgcgacaggcccctggacaagggcttgagtggatgggatggatcagcccttacaatggtaacacaaactatgcgcagaacctccagggcagagtcaccatgaccacagacacatccacgaccacagcctacatggagctgaggagcctgacatctgacgacactgccgtgtattactgtgcgcgctactctggctactactacgttgattactggggtcaaggtactctggtgaccgtgtcctct[SEQ ID NO：86]
EXT010-12
Lv(λ)
DNA序列
Aagcttctgcctgtgctgactcagccaccctcagtgtcagtggccccaggaaagacggccaggattacctgtgggggaaacaacattggaagtaaaagtgtgcactggtaccagcagaagccaggccaggcccctgtgctggtcatctattatgatagcgaccggccctcagggatccctgagcgattctctggctccaactctgggaacacggccaccctgaccatcagcagggtcgaagccggggatgaggccgactattactgtcaggtgtgggatagtattactgatcattatgtcttcggaactgggaccaaggtcaccgtcctaggt[SEQ ID NO：87]
AA序列
KLLPVLTQPPSVSVAPGKTARITCGGNNIGSKSVHWYQQKPGQAPVLVIYYDSDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDSITDHYVFGTGTKVTVLG[SEQ ID NO：58]
Hv
DNA序列
Gaggtgcagctggtggagtctggggctgaggtgaagaagcctgggtcctcggtgaaggtctcctgcaaggcttctggaggcaccttcagcagctatgctatcagctgggtgcgacaggcccctggacaagggcttgagtggatgggaaggatcatccctatccttggtatagcaaactacgcacagaagttccagggcagagtcacgattaccgcggacaaatccacgagcacagcctacatggagctgagcagcctgagatctgaggacactgccgtgtattactgtgcgcgccagggttacgtttggtctgaaatggatttctggggtcaaggtactctggtgaccgtctcctca[SEQ ID NO：88]
AA序列
EVQLVESGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGRIIPILGIANYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARQGYVWSEMDFWGQGTLVTVSS[SEQ TD NO：57]
全长AA序列
KLLPVLTQPPSVSVAPGKTARITCGGNNIGSKSVHWYQQKPGQAPVLVIYYDSDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDSITDHYVFGTGTKVTVLGSRGGGGSGGGGSGGGGSLEMAEVQLVESGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGRIIPILGIANYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARQGYVWSEMDFWGQGTLVTVSS[SEQ ID NO：67]
全长DNA序列
Aagcttctgcctgtgctgactcagccaccctcagtgtcagtggccccaggaaagacggccaggattacctgtgggggaaacaacattggaagtaaaagtgtgcactggtaccagcagaagccaggccaggcccctgtgctggtcatctattatgatagcgaccggccctcagggatccctgagcgattctctggctccaactctgggaacacggccaccctgaccatcagcagggtcgaagccggggatgaggccgactattactgtcaggtgtgggatagtattactgatcattatgtcttcggaactgggaccaaggtcaccgtcctaggttctagaggtggtggtggtagcggcggcggcggctctggtggtggtggatccctcgagatggccgaggtgcagctggtggagtctggggctgaggtgaagaagcctgggtcctcggtgaaggtctcctgcaaggcttctggaggcaccttcagcagctatgctatcagctgggtgcgacaggcccctggacaagggcttgagtggatgggaaggatcatccctatccttggtatagcaaactacgcacagaagttccagggcagagtcacgattaccgcggacaaatccacgagcacagcctacatggagctgagcagcctgagatctgaggacactgccgtgtattactgtgcgcgccagggttacgtttggtctgaaatggatttctggggtcaaggtactctggtgaccgtctcctca[SEQ ID NO：89]
EXT010-37
Lv(λ)
DNA序列
Aagcttctgcctgtgctgactcagccccactctgtgtcggagtctccggggaagacggtaaccatctcctgcaccggcagcagtggcagcattgccagcaactttgtgcagtggtaccagcagcgcccgggcagtgcccccaccactgtaatctatgatgataaccaaagaccctctggggtccctgatcggttctctgcctccatcgacagatcctccaattctgcctccctcaccatctctggactgaagactgacgacgaggctgactactactgtcagtcttatgatggaagcaatgtcatattcggcggagggaccaagctgaccgtcctaggt[SEQ ID NO：90]
AA序列
KLLPVLTQPHSVSESPGKTVTISCTGSSGSIASNFVQWYQQRPGSAPTTVIYDDNQRPSGVPDRFSASIDRSSNSASLTISGLKTDDEADYYCQSYDGSNVIFGGGTKLTVLG[SEQ ID NO：60]
Hv
DNA序列
Gaggtgcagctggtggagtctggggctgaggtgaagaagcctggggcctcagtgaaggtttcctgcaaggcatctggatacaccttcaccagctactatatgcactgggtgcgacaggcccctggacaagggcttgagtggatgggaataatcaaccctagtggtggtagcacaagctacgcacagaagttccagggcagagtcaccatgaccagggacacgtccacgagcacagtctacatggagctgagcagcctgagatctgaggacacggccgtgtattactgtgcggcagggagctactactcgcttgatatctggggccaagggacaatggtcaccgtctcttca[SEQ ID NO：91]
AA序列
EVQLVESGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAAGSYYSLDIWGQGTMVTVSS[SEQ ID NO：59]
全长AA序列
KLLPVLTQPHSVSESPGKTVTISCTGSSGSIASNFVQWYQQRPGSAPTTVIYDDNQRPSGVPDRFSASIDRSSNSASLTISGLKTDDEADYYCQSYDGSNVIFGGGTKLTVLGSRGGGGSGGGGSGGGGSLEMAEVQLVESGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAAGSYYSLDIWGQGTMVTVSS[SEQ ID NO：68]
全长DNA序列
Aagcttctgcctgtgctgactcagccccactctgtgtcggagtctccggggaagacggtaaccatctcctgcaccggcagcagtggcagcattgccagcaactttgtgcagtggtaccagcagcgcccgggcagtgcccccaccactgtaatctatgatgataaccaaagaccctctggggtccctgatcggttctctgcctccatcgacagatcctccaattctgcctccctcaccatctctggactgaagactgacgacgaggctgactactactgtcagtcttatgatggaagcaatgtcatattcggcggagggaccaagctgaccgtcctaggttctagaggtggtggtggtagcggcggcggcggctctggtggtggtggatccctcgagatggccgaggtgcagctggtggagtctggggctgaggtgaagaagcctggggcctcagtgaaggtttcctgcaaggcatctggatacaccttcaccagctactatatgcactgggtgcgacaggcccctggacaagggcttgagtggatgggaataatcaaccctagtggtggtagcacaagctacgcacagaagttccagggcagagtcaccatgaccagggacacgtccacgagcacagtctacatggagctgagcagcctgagatctgaggacacggccgtgtattactgtgcggcagggagctactactcgcttgatatctggggccaagggacaatggtcaccgtctcttca[SEQ ID NO：92]
EXT010-40
Lv(λ)
DNA序列
CagcctgtgctgactcagccaccctcagtgtcagtggccccaggagagacggccagtgtttcctgtggggggaacaactttgggagtcagagtgtgcactggtaCcagcagaagtcaggccaggcccctttgttggtcatctattatgatcaggaccggccctcagagatccctgcgcgattttctggctccaagtctgggaacacggccaccctgaccatcagcagggtcgaagccggggatgaggccgactattactgtcaggtgtgggatacttatactgatcatgtggtcttcggcggagggaccaagctgaccgtcctaggt[SEQ ID NO：93]AA序列
QPVLTQPPSVSVAPGETASVSCGGNNFGSQSVHWYQQKSGQAPLLVIYYDQDRPSEIPARFSGSKSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDTYTDHVVFGGGTKLTVLG[SEQ ID NO：62]
Hv
DNA序列
Gaggtccagctggtgcagtctggagctgaggtggagaagcctggggcctcagtgaaggtttcctgcaaggcatctggatacaccttcagtagttattatatggactgggtgcgacaggcccctggacaagggcttgagtggatgggaagaatcaaccctactagtggtagcacaacctacgcacagaagttccagggcagggtcaccatgaccagggacacgtccacattcacggtttacatggacctgagcagcctgagatctgaggacacggccgtatattactgtgcgcgctctggtggtggttacggtgattcttggggtcaaggtactctggtgaccgtctcctca[SEQ ID NO：94]
AA序列
EVQLVQSGAEVEKPGASVKVSCKASGYTFSSYYMDWVRQAPGQGLEWMGRINPTSGSTTYAQKFQGRVTMTRDTSTFTVYMDLSSLRSEDTAVYYCARSGGGYGDSWGQGTLVTVSS[SEQ ID NO：61]
全长AA序列
QPVLTQPPSVSVAPGETASVSCGGNNFGSQSVHWYQQKSGQAPLLVIYYDQDRPSEIPARFSGSKSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDTYTDHVVFGGGTKLTVLGSRGGGGSGGGGSGGGGSLEMAEVQLVQSGAEVEKPGASVKVSCKASGYTFSSYYMDWVRQAPGQGLEWMGRINPTSGSTTYAQKFQGRVTMTRDTSTFTVYMDLSSLRSEDTAVYYCARSGGGYGDSWGQGTLVTVSS[SEQ ID NO：69]
全长DNA序列
Cagcctgtgctgactcagccaccctcagtgtcagtggccccaggagagacggccagtgtttcctgtggggggaacaactttgggagtcagagtgtgcactggtaccagcagaagtcaggccaggcccctttgttggtcatctattatgatcaggaccggccctcagagatccctgcgcgattttctggctccaagtctgggaacacggccaccctgaccatcagcagggtcgaagccggggatgaggccgactattactgtcaggtgtgggatacttatactgatcatgtggtcttcggcggagggaccaagctgaccgtcctaggttctagaggtggtggtggtagcggcggcggcggctctggtggtggtggatccctcgagatggccgaggtccagctggtgcagtctggagctgaggtggagaagcctggggcctcagtgaaggtttcctgcaaggcatctggatacaccttcagtagttattatatggactgggtgcgacaggcccctggacaagggcttgagtggatgggaagaatcaaccctactagtggtagcacaacctacgcacagaagttccagggcagggtcaccatgaccagggacacgtccacattcacggtttacatggacctgagcagcctgagatctgaggacacggccgtatattactgtgcgcgctctggtggtggttacggtgattcttggggtcaaggtactctggtgaccgtctcctca[SEQ ID NO：95]
附录B
Figure BDA0001555317130001061
Figure BDA0001555317130001071
附录C
接头
EXT009-01：
DNA序列：
Figure BDA0001555317130001081
TGACGCAGCCGCCCTCAGTGTCTGGGGCCCCAGGGCAGAGGGTCACCATCTCCTGTACTGGGAGCAGCTCCAACTTCGGGGCAGGTTTTGATGTACACTGGTACCAGCAGCTTCCAGGAACAGCCCCCAAACTCCTCATCAATAATAACAACAATCGGCCCCCAGGGGTCCCTGAGCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCACTGGGCTCCAGGCTGAGGATGAGGCTCAATATTACTGCCAGTCCTATGACGTCAGCCTGAATGGTTGGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGGTCACCGTCCTAGGTTCTAGAGGTGGTGGTGGTAGCGGCGGCGGCGGCTCTGGTGGTGGTGGATCCCTCGAGATGGCCCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGAGGCACCTTCAGGACCTATGGTATCAACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAAGGATAATCCCTATGGTTGGTATAGCCAACTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACGATTACCGCGGACAAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAACAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGCGCGGTTTCTACTCTTCTGATTCTTGGGGTCAAGGTACTCTGGTGACCGTCTCCTCA[SEQ ID NO：212]
氨基酸序列：
QSVVTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNFGAGFDVHWYQQLPGTAPKLLINNNNNRPPGVPERFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEAQYYCQSYDVSLNGWVFGGGTKVTVLGSRGGGGSGGGGSGGGGSLEMAQVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFRTYGINWVRQAPGQGLEWMGRIIPMVGIANYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELNSLRSEDTAVYYCARGFYSSDSWGQGTLVTVSS[SEQ ID NO：213]
轻链DNA序列：
CAGTCTGTCGTGACGCAGCCGCCCTCAGTGTCTGGGGCCCCAGGGCAGAGGGTCACCATCTCCTGTACTGGGAGCAGCTCCAACTTCGGGGCAGGTTTTGATGTACACTGGTACCAGCAGCTTCCAGGAACAGCCCCCAAACTCCTCATCAATAATAACAACAATCGGCCCCCAGGGGTCCCTGAGCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCACTGGGCTCCAGGCTGAGGATGAGGCTCAATATTACTGCCAGTCCTATGACGTCAGCCTGAATGGTTGGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGGTCACCGTCCTAGGT[SEQ ID NO：214]
轻链氨基酸序列：
QQSVVTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNFGAGFDVHWYQQLPGTAPKLLINNNNNRPPGVPERFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEAQYYCQSYDVSLNGWVFGGGTKVTVLG[SEQ ID NO：215]
重链DNA序列：
CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGAGGCACCTTCAGGACCTATGGTATCAACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAAGGATAATCCCTATGGTTGGTATAGCCAACTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACGATTACCGCGGACAAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAACAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGCGCGGTTTCTACTCTTCTGATTCTTGGGGTCAAGGTACTCTGGTGACCGTCTCCTCA[SEQ ID NO：216]
重链氨基酸序列：
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFRTYGINWVRQAPGQGLEWMGRIIPMVGIANYAQKFQGRVTTTADKSTSTAYMELNSLRSEDTAVYYCARGFYSSDSWGQGTLVTVSS[SEQ ID NO：217]
EXT009-03：
DNA序列：
CAGTCTGTGTTGACGCAGCCGCCCTCAGTGTCTGGGGCCCCAGGGCAGAGGGTCACCATCTCCTGCACTGGGAGCAGCTCCAACATCGGGGCAGGTTTTGATGTACACTGGTACCAGCAGCTTCCAGGAACAGCCCCCAAACTCCTCATCTATGGTAACAACAATCGACCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCACTGGGCTCCAGGCTGAGGATGAGGCTGATTATTACTGCCAGTCCTATGACAGCAGCCTGAGTGGTTGGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTTCTAGAGGTGGTGGTGGTAGCGGCGGCGGCGGCTCTGGTGGTGGTGGATCCCTCGAGATGGCCCAGGTCCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGACTTCTGGTTACACCTTTACCAGCTACGGTATCAGCTGGGTGCGCCAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATCAGCGTTTACAATGGTAACACAAATTATGCACAGAAATTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCACAGACACATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGGAGCCTGAGATCTGACGACACGGCCGTGTATTATTGTACGAGAGATCCCCTCCTGGGGGCTTTTGATATCTGGGGCCAAGGGACAATGGTCACCGTCTCTTCA[SEQ ID NO：218]
氨基酸序列：
QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGFDVHWYQQLPGTAPKLLIYGNNNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGWVFGGGTKLTVLGSRGGGGSGGGGSGGGGSLEMAQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKTSGYTFTSYGISWVRQAPGQGLEWMGWISVYNGNTNYAQKFQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCTRDPLLGAFDIWGQGTMVTVSS[SEQ ID NO：219]
轻链DNA序列：
CAGTCTGTGTTGACGCAGCCGCCCTCAGTGTCTGGGGCCCCAGGGCAGAGGGTCACCATCTCCTGCACTGGGAGCAGCTCCAACATCGGGGCAGGTTTTGATGTACACTGGTACCAGCAGCTTCCAGGAACAGCCCCCAAACTCCTCATCTATGGTAACAACAATCGACCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCACTGGGCTCCAGGCTGAGGATGAGGCTGATTATTACTGCCAGTCCTATGACAGCAGCCTGAGTGGTTGGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGT[SEQ ID NO：220]
轻链氨基酸序列：
QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGFDVHWYQQLPGTAPKLLIYGNNNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGWVFGGGTKLTVLG[SEQ ID NO：221]
重链DNA序列：
CAGGTCCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGACTTCTGGTTACACCTTTACCAGCTACGGTATCAGCTGGGTGCGCCAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATCAGCGTTTACAATGGTAACACAAATTATGCACAGAAATTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCACAGACACATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGGAGCCTGAGATCTGACGACACGGCCGTGTATTATTGTACGAGAGATCCCCTCCTGGGGGCTTTTGATATCTGGGGCCAAGGGACAATGGTCACCGTCTCTTCA[SEQ ID NO：222]
重链氨基酸序列：
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKTSGYTFTSYGISWVRQAPGQGLEWMGWISVYNGNTNYAQKFQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCTRDPLLGAFDIWGQGTMVTVSS[SEQ ID NO：223]
EXT009-04：
DNA序列
CAGTCTGTGTTGACGCAGCCGCCCTCAGTGTCTGCGGCCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCCTGCTCTGGAAGCAGCTCCAACATTGGAAATGATTATGTATCCTGGTACCAGCAAGTCCCAGGAACAGCCCCCAAAGTCCTCATTTATGACAATAATAAGCGACCCTCAGGGATTCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACGTCAGCCACCCTGGGCATCACCGGACTCCAGACTGGGGACGAGGCCGATTATTACTGCGGAACATGGGATTACAGCCTGACTGCTTATGTCTTCGGAAGTGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTTCTAGAGGTGGTGGTGGTAGCGGCGGCGGCGGCTCTGGTGGTGGTGGATCCCTCGAGATGGCCCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTTCCTGCAAGGCATCTGGATACACCTTCACCAGCTACTATATGCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAATAATCAACCCTAGTGGTGGTAGCACAAGCTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCAGGGACACGTCCACGAGCACAGTCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGCGCGGTTACTCTTACTCTGATTACTGGGGTCAAGGTACTCTGGTGACCGTCTCCTCA[SEQ IDNO：224]
氨基酸序列：
QSVLTQPPSVSAAPGQRVTISCSGSSSNIGNDYVSWYQQVPGTAPKVLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLGITGLQTGDEADYYCGTWDYSLTAYVFGSGTKLTVLGSRGGGGSGGGGSGGGGSLEMAQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGYSYSDYWGQGTLVTVSS[SEQ ID NO：225]
轻链DNA序列：
CAGTCTGTGTTGACGCAGCCGCCCTCAGTGTCTGCGGCCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCCTGCTCTGGAAGCAGCTCCAACATTGGAAATGATTATGTATCCTGGTACCAGCAAGTCCCAGGAACAGCCCCCAAAGTCCTCATTTATGACAATAATAAGCGACCCTCAGGGATTCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACGTCAGCCACCCTGGGCATCACCGGACTCCAGACTGGGGACGAGGCCGATTATTACTGCGGAACATGGGATTACAGCCTGACTGCTTATGTCTTCGGAAGTGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGT[SEQ ID NO：226]
轻链氨基酸序列：
QSVLTQPPSVSAAPGQRVTISCSGSSSNIGNDYVSWYQQVPGTAPKVLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLGITGLQTGDEADYYCGTWDYSLTAYVFGSGTKLTVLG[SEQ ID NO：227]
重链DNA序列：
CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTTCCTGCAAGGCATCTGGATACACCTTCACCAGCTACTATATGCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAATAATCAACCCTAGTGGTGGTAGCACAAGCTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCAGGGACACGTCCACGAGCACAGTCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGCGCGGTTACTCTTACTCTGATTACTGGGGTCAAGGTACTCTGGTGACCGTCTCCTCA[SEQ ID NO：228]
重链氨基酸序列：
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGYSYSDYWGQGTLVTVSS[SEQ ID NO：229]
EXT009-05：
DNA序列：
CAGTCTGTGTTGACGCAGCCGCCCTCAGTGTCTGGGGCCCCAGGGCAGAGGGTCACCATCTCCTGTACTGGGAGCAGCTCCAACTTCGGGGCAGGTTTTGATGTACACTGGTACCAGCAGCTTCCAGGAACAGCCCCCAAACTCCTCATCAATAATAACAACAATCGGCCCCCAGGGGTCCCTGAGCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCACTGGGCTCCAGGCTGAGGATGAGGCTCAATATTACTGCCAGTCCTATGACGTCAGCCTGAATGGTTGGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTTCTAGAGGTGGTGGTGGTAGCGGCGGCGGCGGCTCTGGTGGTGGTGGATCCCTCGAGATGGCCCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGTTACACCTTTACCGACTATGGGATCACCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAAGGATCATCCCTATTTTTGGTATCACAAACTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACGGTGACCGCGGACAAACCCACGAGCACAGTCTTCATGGAGCTGACCAGTCTTACACCTAAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGCGCGGTTACTACTACGCTGATGACTGGGGTCAAGGTACTCTGGTGACCGTCTCCTCA[SEQID NO：230]
氨基酸序列：
QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNFGAGFDVHWYQQLPGTAPKLLINNNNNRPPGVPERFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEAQYYCQSYDVSLNGWVFGGGTKLTVLGSRGGGGSGGGGSGGGGSLEMAQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYGITWVRQAPGQGLEWMGRIIPIFGITNYAQKFQGRVTVTADKFTSTVFMELTSLTPKDTAVYYCARGYYYADDWGQGTLVTVSS[SEQ ID NO：231]
轻链DNA序列：
CAGTCTGTGTTGACGCAGCCGCCCTCAGTGTCTGGGGCCCCAGGGCAGAGGGTCACCATCTCCTGTACTGGGAGCAGCTCCAACTTCGGGGCAGGTTTTGATGTACACTGGTACCAGCAGCTTCCAGGAACAGCCCCCAAACTCCTCATCAATAATAACAACAATCGGCCCCCAGGGGTCCCTGAGCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCACTGGGCTCCAGGCTGAGGATGAGGCTCAATATTACTGCCAGTCCTATGACGTCAGCCTGAATGGTTGGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGT[SEQ ID NO：232]
轻链氨基酸序列：
QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNFGAGFDVHWYQQLPGTAPKLLINNNNNRPPGVPERFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEAQYYCQSYDVSLNGWVFGGGTKLTVLG[SEQ ID NO：233]
重链DNA序列：
CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGTTACACCTTTACCGACTATGGGATCACCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAAGGATCATCCCTATTTTTGGTATCACAAACTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACGGTGACCGCGGACAAACCCACGAGCACAGTCTTCATGGAGCTGACCAGTCTTACACCTAAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGCGCGGTTACTACTACGCTGATGACTGGGGTCAAGGTACTCTGGTGACCGTCTCCTCA[SEQ ID NO：234]
重链氨基酸序列：
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYGITWVRQAPGQGLEWMGRIIPIFGITNYAQKFQGRVTVTADKPTSTVFMELTSLTPKDTAVYYCARGYYYADDWGQGTLVTVSS[SEQ ID NO：235]
EXT009-07：
DNA序列：
CAGTCTGTGTTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTTCTGGAAGCAGCTCCAACATCGGAAGTAATACTGTAAACTGGTACCAGCAGCTCCCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATAGTAATAATCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCAGTCTGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCAGCATGGGATGACAGCCTGAATGGCTTTTATGTCTTCGGAACTGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTTCTAGAGGTGGTGGTGGTAGCGGCGGCGGCGGCTCTGGTGGTGGTGGATCCCTCGAGATGGCCCAGGTCCAGCTGGTACAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGAGGCACCTTCAGCAGCTATGCTATCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAAGGATCATCCCTATCCTTGGTATAGCAAACTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACGATTACCGCGGACAAATCCACGAGCACAGCCTACAACGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGCGCTCTATGGGTGCTTGGTGGGATCCGTGGGGTCAAGGTACTCTGGTGACCGTCTCCTCA[SEQ ID NO：236]
氨基酸序列：
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVNWYQQLPGTAPKLLIYSNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAAWDDSLNGFYVFGTGTKLTVLGSRGGGGSGGGGSGGGGSLEMAQVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGRIIPILGIANYAQKFQGRVTITADKSTSTAYNELSSLRSEDTAVYYCARSMGAWWDPWGQGTLVTVSS[SEQ ID NO：237]
轻链DNA序列：
CAGTCTGTGTTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTTCTGGAAGCAGCTCCAACATCGGAAGTAATACTGTAAACTGGTACCAGCAGCTCCCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATAGTAATAATCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCAGTCTGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCAGCATGGGATGACAGCCTGAATGGCTTTTATGTCTTCGGAACTGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGT[SEQ ID NO：238]
轻链氨基酸序列：
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EXT010-31
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EXT010-32
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CAGTCTGTGTTGACGCAGCCGCCCTCAGTGTCTGCGGCCCCAGGACAGAAGGTCACCATCTCCTGCTCTGGAAGCAGCTCCAACATTGGGAATAATTATGTATCCTGGTACCAGCAGCTCCCAGGAACAGCCCCCAAACTCCTCATTTATGACAATAATAAGCGACCCTCAGGGATTCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACGTCAGCCACCCTGGGCATCACCGGACTCCAGACTGGGGACGAGGCCGATTATTACTGCGGCATATGGGATAGCAGCCTGAGTGCTGGCTCTTATGTCTTCGGAAATGGGACCAAGGTCACCGTCCTAGGT[SEQ ID NO：453]
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EXT010-33
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Figure BDA0001555317130001551
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EXT010-34
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CAGGCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCGGTGTCAGTGGCCCCAGGAAAGACGGCCAGGATTACCTGTGCGGGAAACAAAATTGAAAGTAAAAGTGTGCATTGGTACCAGAAGAAGCCAGGCCAGGCCCCTGTGTTGGTCGTCTATGATGATAGTGACCGGCCCTCAGGGATCCCTGAGCGATTCTCTGGCTCCAACTCTGGGAACACGGCCACCCTGACCATCAGCGGGGTCGAAGCCGGGGATGAGGCCGACTATTACTGTCAGGTGTGGGATAGTAGTAATGATGTCCAGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGT[SEQ ID NO：465]
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CAGATGCGGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTTCCTGCAAGGCATCTGGATACACCTTCACCAGCTACTATATGCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAATAATCAACCCTACTAGTGGTACCACAAGCTTCGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCAGGGACACGTCCACGAGCACAGTCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACTGCCGTGTATTACTGTGCGCGCTCTCCGTCTTTCTACTACGATGGTTGGGGTCAAGGTACTCTGGTGACCGTCTCCTCA[SEQ ID NO：473]
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附录D
Figure BDA0001555317130001681
Figure BDA0001555317130001691
参考文献
1.Wadelin F,Fulton J,McEwan PA,Spriggs KA,Emsley J,Heery DM.Leucine-rich repeat protein PRAME:expression,potential functions and clinicalimplications for leukaemia.Mol Cancer.2010；9:226.PMCID:2936344.
2.van Baren N,Chambost H,Ferrant A,Michaux L,Ikeda H,Millard I等人,PRAME,a gene encoding an antigen recognized on a human melanoma by cytolyticT cells,is expressed in acute leukaemia cells.Br J Haematol.1998；102(5):1376-9.
3.Oehler VG,Guthrie KA,Cummings CL,Sabo K,Wood BL,Gooley T等人,Thepreferentially expressed antigen in melanoma (PRAME)inhibits myeloiddifferentiation in normal hematopoietic and leukemic progenitorcells.Blood.2009；114(15):3299-308.PMCID:2759652.
4.Qin Y,Zhu H,Jiang B,Li J,Lu X,Li L等人,Expression patterns ofWT1and PRAME in acute myeloid leukemia patients and their usefulness formonitoring minimal residual disease.Leuk Res.2009；33(3):384-90.
5.Segal NH,Blachere NE,Guevara-Patino JA,Gallardo HF,Shiu HY,Viale A等人,Identification of cancer-testis genes expressed by melanoma and softtissue sarcoma using bioinformatics.Cancer Immun.2005；5:2.
6.Proto-Siqueira R,Figueiredo-Pontes LL,Panepucci RA,Garcia AB,Rizzatti EG,Nascimento FM等人,PRAME is a membrane and cytoplasmic proteinaberrantly expressed in chronic lymphocytic leukemia and mantle celllymphoma.Leuk Res.2006；30(11):1333-9.
7.Proto-Siqueira R,Falcao RP,de Souza CA,Ismael SJ,Zago MA.Theexpression of PRAME in chronic lymphoproliferative disorders.Leuk Res.2003；27(5):393-6.
8.Neumann F,Sturm C,Hulsmeyer M,Dauth N,Guillaume P,Luescher IF等人,Fab antibodies capable of blocking T cells by competitive binding have theidentical specificity but a higher affinity to the MHC-peptide-complex thanthe T cell receptor.Immunol Lett.2009；125(2):86-92.
9.Greiner J,Ringhoffer M,Simikopinko O,Szmaragowska A,Huebsch S,Maurer U等人,Simultaneous expression of different immunogenic antigens inacute myeloid leukemia.Exp Hematol.2000；28(12):1413-22.
10.Vulcani-Freitas TM,Saba-Silva N,Cappellano A,Cavalheiro S,ToledoSR.PRAME gene expression profile in medulloblastoma.Arq Neuropsiquiatr.2011；69(1):9-12.
11.Sergeeva A,Alatrash G,He H,Ruisaard K,Lu S,Wygant J等人,An anti-PR1/HLA-A2T-cell receptor-like antibody mediates complement-dependentcytotoxicity against acute myeloid leukemia progenitor cells.Blood.2011；117(16):4262-72.
12.Luetkens T,Schafhausen P,Uhlich F,Stasche T,Akbulak R,Bartels BM等人,Expression,epigenetic regulation,and humoral immunogenicity of cancer-testis antigens in chronic myeloid leukemia.Leuk Res.2010；34(12):1647-55.
13.Gerber JM,Qin L,Kowalski J,Smith BD,Griffin CA,Vala MS 等人,Characterization of chronic myeloid leukemia stem cells.Am J Hematol.2011；86(1):31-7.PMCID:3010878.
14.Quintarelli C,Dotti G,Hasan ST,De Angelis B,Hoyos V,Errichiello S等人,High-avidity cytotoxic T lymphocytes specific for a new PRAME-derivedpeptide can target leukemic and leukemic-precursor cells.Blood.2011；117(12):3353-62.
15.Epping MT,Wang L,Edel MJ,Carlee L,Hernandez M,Bernards R.The humantumor antigen PRAME is a dominant repressor of retinoic acid receptorsignaling.Cell.2005；122(6):835-47.
16.Sakashita A,Kizaki M,Pakkala S,Schiller G,Tsuruoka N,Tomosaki R等人,9-cis-retinoic acid:effects on normal and leukemic hematopoiesis invitro.Blood.1993；81(4):1009-16.
17.Roman-Gomez J,Jimenez-Velasco A,Agirre X,Castillejo JA,Navarro G,Jose-Eneriz ES等人,Epigenetic regulation of PRAME gene in chronic myeloidleukemia.Leuk Res.2007；31(11):1521-8.
18.Quintarelli C,Dotti G,De Angelis B,Hoyos V,Mims M,Luciano L等人,Cytotoxic T lymphocytes directed to the preferentially expressed antigen ofmelanoma(PRAME)target chronic myeloid leukemia.Blood.2008；112(5):1876-85.
19.Griffioen M,Kessler JH,Borghi M,van Soest RA,van der Minne CE,Nouta J等人,Detection and functional analysis of CD8+T cells specific forPRAME:a target for T-cell therapy.Clin Cancer Res.2006；12(10):3130-6.
20.Kessler JH,Beekman NJ,Bres-Vloemans SA,Verdijk P,van Veelen PA,Kloosterman-Joosten AM等人,Efficient identification of novel HLA-A(*)0201-presented cytotoxic T lymphocyte epitopes in the widely expressed tumorantigen PRAME by proteasome-mediated digestion analysis.J Exp Med.2001；193(1):73-88.PMCID:2195886.
21.Li L,Giannopoulos K,Reinhardt P,Tabarkiewicz J,Schmitt A,Greiner J等人,Immunotherapy for patients with acute myeloid leukemia using autologousdendritic cells generated from leukemic blasts.Int J Oncol.2006；28(4):855-61.
22.Ikeda H,Lethe B,Lehmann F,van Baren N,Baurain JF,de Smet C等人,Characterization of an antigen that is recognized on a melanoma showingpartial HLAloss by CTL expressing an NK inhibitory receptor.Immunity.1997；6(2):199-208.
23.Matsushita M,Yamazaki R,Ikeda H,Kawakami Y.Preferentiallyexpressed antigen of melanoma(PRAME)in the development of diagnostic andtherapeutic methods for hematological malignancies.Leuk Lymphoma.2003；44(3):439-44.
24.Doolan P,Clynes M,Kennedy S,Mehta JP,Crown J,O'DriscollL.Prevalence and prognostic and predictive relevance of PRAME in breastcancer.Breast Cancer Res Treat.2008；109(2):359-65.
25.Rezvani K,Yong AS,Tawab A,Jafarpour B,Eniafe R,Mielke S 等人,Exvivo characterization of polyclonal memory CD8+T-cell responses to PRAME-specific peptides in patients with acute lymphoblastic leukemia and acute andchronic myeloid leukemia.Blood.2009；113(10):2245-55.PMCID:2652370.
26.Klechevsky E,Gallegos M,Denkberg G,Palucka K,Banchereau J,Cohen C等人,Antitumor activity of immunotoxins with T-cell receptor-like specificityagainst human melanoma xenografts.Cancer Res.2008；68(15):6360-7.PMCID:2728007.
27.Epel M,Carmi I,Soueid-Baumgarten S,Oh SK,Bera T,Pastan I等人,Targeting TARP,a novel breast and prostate tumor-associated antigen,with Tcell receptor-like human recombinant antibodies.Eur J Immunol.2008；38(6):1706-20.PMCID:2682370.
28.Wittman VP,Woodburn D,Nguyen T,Neethling FA,Wright S,WeidanzJA.Antibody targeting to a class I MHC-peptide epitope promotes tumor celldeath.J Immunol.2006；177(6):4187-95.
29.Verma B,Jain R,Caseltine S,Rennels A,Bhattacharya R,Markiewski MM等人,TCR mimic monoclonal antibodies induce apoptosis of tumor cells viaimmune effector-independent mechanisms.J Immunol.2011；186(5):3265-76.
30.Saito Y,Uchida N,Tanaka S,Suzuki N,Tomizawa-Murasawa M,Sone A等人,Induction of cell cycle entry eliminates human leukemia stem cells in a mousemodel of AML.Nat Biotechnol.2010；28(3):275-80.
31.Sutherland MK,Yu C,Lewis TS,Miyamoto JB,Morris-Tilden CA,Jonas M等人,Anti-leukemic activity of lintuzumab(SGN-33)in preclinical models of acutemyeloid leukemia.MAbs.2009；1(5):481-90.PMCID:2759498.
32.Zarrinkar PP,Gunawardane RN,Cramer MD,Gardner MF,Brigham D,Belli B等人,AC220is a uniquely potent and selective inhibitor of FLT3for thetreatment of acute myeloid leukemia(AML).Blood.2009；114(14):2984-92.PMCID:2756206.
33.Doronina SO,Toki BE,Torgov MY,Mendelsohn BA,Cerveny CG,Chace DF等人,Development of potent monoclonal antibody auristatinconjugates for cancertherapy.Nat Biotechnol.2003；21(7):778-84.
将本文引用的所有专利、出版物和其它参考文献的全部内容均并入本发明公开的主题以供参考。
序列表
<110> 纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MEMORIAL SLOAN-KETTERING CANCER CENTER）
尤里卡治疗公司（EUREKA THERAPEUTICS, INC.）
D·A·谢恩伯格（SCHEINBERG, David A.）
T·道（DAO, Tao）
C·刘（LIU, Cheng）
H·刘（LIU, Hong）
Y·徐（XU, Yiyang）
S·严（YAN, Su）
<120> 对于PRAME肽具有特异性的T细胞受体样抗体（T CELL RECEPTOR-LIKEANTIBODIES SPECIFIC FOR A PRAME PEPTIDE）
<130> 072734.0398
<150> US 62/165,603
<151> 2015-05-22
<160> 696
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 509
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
Met Glu Arg Arg Arg Leu Trp Gly Ser Ile Gln Ser Arg Tyr Ile Ser
1 5 10 15
Met Ser Val Trp Thr Ser Pro Arg Arg Leu Val Glu Leu Ala Gly Gln
20 25 30
Ser Leu Leu Lys Asp Glu Ala Leu Ala Ile Ala Ala Leu Glu Leu Leu
35 40 45
Pro Arg Glu Leu Phe Pro Pro Leu Phe Met Ala Ala Phe Asp Gly Arg
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Pro Leu Gly Val Leu Met Lys Gly Gln His Leu His Leu Glu Thr
85 90 95
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100 105 110
Arg Pro Arg Arg Trp Lys Leu Gln Val Leu Asp Leu Arg Lys Asn Ser
115 120 125
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130 135 140
Ser Phe Pro Glu Pro Glu Ala Ala Gln Pro Met Thr Lys Lys Arg Lys
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Val Asp Gly Leu Ser Thr Glu Ala Glu Gln Pro Phe Ile Pro Val Glu
165 170 175
Val Leu Val Asp Leu Phe Leu Lys Glu Gly Ala Cys Asp Glu Leu Phe
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Thr Cys Thr Trp Lys Leu Pro Thr Leu Ala Lys Phe Ser Pro Tyr Leu
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Gly Gln Met Ile Asn Leu Arg Arg Leu Leu Leu Ser His Ile His Ala
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Ser Ser Tyr Ile Ser Pro Glu Lys Glu Glu Gln Tyr Ile Ala Gln Phe
275 280 285
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Gly Asp Val Met His Leu Ser Gln Ser Pro Ser Val Ser Gln Leu Ser
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Ser Leu Ser His Cys Ser Gln Leu Thr Thr Leu Ser Phe Tyr Gly Asn
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Ser Ile Ser Ile Ser Ala Leu Gln Ser Leu Leu Gln His Leu Ile Gly
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Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
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<220>
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 58
Lys Leu Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro
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Ser Val His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val
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Asp His Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 59
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 59
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Ser Tyr Tyr Ser Leu Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 60
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 60
Lys Leu Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro
1 5 10 15
Gly Lys Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Gly Ser Ile Ala
20 25 30
Ser Asn Phe Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr
35 40 45
Thr Val Ile Tyr Asp Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg
50 55 60
Phe Ser Ala Ser Ile Asp Arg Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile
65 70 75 80
Ser Gly Leu Lys Thr Asp Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr
85 90 95
Asp Gly Ser Asn Val Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
Gly
<210> 61
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 61
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Glu Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asn Pro Thr Ser Gly Ser Thr Thr Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Phe Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Asp Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Gly Gly Gly Tyr Gly Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 62
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 62
Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Ala Ser Val Ser Cys Gly Gly Asn Asn Phe Gly Ser Gln Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln Ala Pro Leu Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Tyr Asp Gln Asp Arg Pro Ser Glu Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Lys Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Thr Tyr Thr Asp His
85 90 95
Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105
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<211> 250
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 63
Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95
Asn Gly Ser Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
100 105 110
Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Leu Glu Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
130 135 140
Arg Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly
145 150 155 160
Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
165 170 175
Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Ile Ala Asn
180 185 190
Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser
195 200 205
Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr
210 215 220
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg His Tyr Gly Gln Trp Trp Asp Tyr Trp
225 230 235 240
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245 250
<210> 64
<211> 249
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 64
Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ala Val Ser Gly Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Thr Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
Phe Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ala Ala Pro Lys Leu
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50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Leu Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Arg Ser
85 90 95
Leu Ser Thr Ile Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Leu Glu Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
130 135 140
Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly
145 150 155 160
Thr Phe Ser Ser His Pro Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
165 170 175
Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Ile Pro Met Leu Asp Ile Pro Asn
180 185 190
Asn Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser
195 200 205
Thr Asp Thr Ala Tyr Leu Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr
210 215 220
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Leu Tyr Tyr Tyr Asp Tyr Trp Gly
225 230 235 240
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 65
<211> 249
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 65
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
Phe Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
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Leu Ile Phe Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser
85 90 95
Leu Ser Gly Tyr Val Phe Gly Ser Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
100 105 110
Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Leu Glu Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val
130 135 140
Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly
145 150 155 160
Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
165 170 175
Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Ile Pro Ile Phe Gly Ile Ala Asn
180 185 190
Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser
195 200 205
Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr
210 215 220
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Met Trp Tyr Met Asp Ser Trp Gly
225 230 235 240
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 66
<211> 247
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 66
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Arg
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Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Glu Met
115 120 125
Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly
130 135 140
Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser
145 150 155 160
Tyr Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp
165 170 175
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195 200 205
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210 215 220
Cys Ala Arg Tyr Ser Gly Tyr Tyr Tyr Val Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
225 230 235 240
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 67
<211> 251
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 67
Lys Leu Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro
1 5 10 15
Gly Lys Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys
20 25 30
Ser Val His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val
35 40 45
Ile Tyr Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu
65 70 75 80
Ala Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ile Thr
85 90 95
Asp His Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Ser
100 105 110
Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Leu Glu Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys
130 135 140
Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr
145 150 155 160
Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Ile Ala Asn Tyr
180 185 190
Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr
195 200 205
Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gln Gly Tyr Val Trp Ser Glu Met Asp Phe
225 230 235 240
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245 250
<210> 68
<211> 251
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 68
Lys Leu Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro
1 5 10 15
Gly Lys Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Gly Ser Ile Ala
20 25 30
Ser Asn Phe Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr
35 40 45
Thr Val Ile Tyr Asp Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg
50 55 60
Phe Ser Ala Ser Ile Asp Arg Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile
65 70 75 80
Ser Gly Leu Lys Thr Asp Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr
85 90 95
Asp Gly Ser Asn Val Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
Gly Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Leu Glu Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu
130 135 140
Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly
145 150 155 160
Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
165 170 175
Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr
180 185 190
Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr
195 200 205
Ser Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala Gly Ser Tyr Tyr Ser Leu Asp Ile
225 230 235 240
Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
245 250
<210> 69
<211> 247
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 69
Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Ala Ser Val Ser Cys Gly Gly Asn Asn Phe Gly Ser Gln Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln Ala Pro Leu Leu Val Ile Tyr
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Tyr Asp Gln Asp Arg Pro Ser Glu Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Lys Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Thr Tyr Thr Asp His
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Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser Arg Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Glu
115 120 125
Met Ala Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Glu Lys Pro
130 135 140
Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser
145 150 155 160
Ser Tyr Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu
165 170 175
Trp Met Gly Arg Ile Asn Pro Thr Ser Gly Ser Thr Thr Tyr Ala Gln
180 185 190
Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Phe Thr
195 200 205
Val Tyr Met Asp Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr
210 215 220
Tyr Cys Ala Arg Ser Gly Gly Gly Tyr Gly Asp Ser Trp Gly Gln Gly
225 230 235 240
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 70
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 70
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
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<210> 71
<211> 45
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 71
Gly Gly Thr Gly Gly Thr Gly Gly Thr Gly Gly Thr Ala Gly Cys Gly
1 5 10 15
Gly Cys Gly Gly Cys Gly Gly Cys Gly Gly Cys Thr Cys Thr Gly Gly
20 25 30
Thr Gly Gly Thr Gly Gly Thr Gly Gly Ala Thr Cys Cys
35 40 45
<210> 72
<211> 164
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 72
Met Lys Trp Lys Ala Leu Phe Thr Ala Ala Ile Leu Gln Ala Gln Leu
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130 135 140
Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala
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<210> 73
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 73
Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly
1 5 10 15
Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr
20 25 30
Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys
35 40 45
Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys
50 55 60
Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg
65 70 75 80
Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala
85 90 95
Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
100 105 110
<210> 74
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 74
Ile Glu Val Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn
1 5 10 15
Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro Ser Pro Leu
20 25 30
Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly
35 40 45
Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr
85 90 95
Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser
100 105
<210> 75
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 75
cagtctgtcg tgacgcagcc gcccgcagtg tctggggccc tagggcagag ggtcaccatc 60
tcctgcactg ggaccacctc caacatcggg gcaggttttg atgtacactg gtaccagcag 120
cgtcccggag cagcccccaa actcctcatc tccggtaaca cccatcggcc ctcaggggtc 180
cctgaccgca tctctggctc caagtctggc accttagcct ccctggccat cactgggctc 240
caggctgagg atgaggctga ttattactgc cagtcttatg acaggagcct gagtactatc 300
ctattcggcg gagggaccaa gctgaccgtc ctaggt 336
<210> 76
<211> 348
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 76
caggtccagc tggtacagtc tggggctgag gtgaagaagc cggggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg cactttcagc agtcatccta tcagctgggt gcgacaggcc 120
ccgggacaag ggcttgagtg gatgggaagg atcatcccta tgcttgatat accaaacaac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggaca aatccacgga cactgcctac 240
ttggagctga gcagcctgac atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gcgcggtctg 300
tactactacg attactgggg tcaaggtact ctggtgaccg tgtcctct 348
<210> 77
<211> 747
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 77
cagtctgtcg tgacgcagcc gcccgcagtg tctggggccc tagggcagag ggtcaccatc 60
tcctgcactg ggaccacctc caacatcggg gcaggttttg atgtacactg gtaccagcag 120
cgtcccggag cagcccccaa actcctcatc tccggtaaca cccatcggcc ctcaggggtc 180
cctgaccgca tctctggctc caagtctggc accttagcct ccctggccat cactgggctc 240
caggctgagg atgaggctga ttattactgc cagtcttatg acaggagcct gagtactatc 300
ctattcggcg gagggaccaa gctgaccgtc ctaggttcta gaggtggtgg tggtagcggc 360
ggcggcggct ctggtggtgg tggatccctc gagatggccc aggtccagct ggtacagtct 420
ggggctgagg tgaagaagcc ggggtcctcg gtgaaggtct cctgcaaggc ttctggaggc 480
actttcagca gtcatcctat cagctgggtg cgacaggccc cgggacaagg gcttgagtgg 540
atgggaagga tcatccctat gcttgatata ccaaacaacg cacagaagtt ccagggcaga 600
gtcacgatta ccgcggacaa atccacggac actgcctact tggagctgag cagcctgaca 660
tctgaggaca cggccgtgta ttactgtgcg cgcggtctgt actactacga ttactggggt 720
caaggtactc tggtgaccgt gtcctct 747
<210> 78
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 78
cagtctgtgt tgacgcagcc gccctcagtg tctggggccc cagggcagag ggtcaccatc 60
tcctgcactg ggagcagttc caacatcggg gcaggttttg atgtacactg gtaccagcag 120
cttccaggaa cagcccccaa actcctcatc tttggtaaca gcaatcggcc ctcaggagtc 180
cctgaccgat tctctggctc caagtctggc acctcagcct ccctggccat cactggcctc 240
caggctgagg atgaggctga ctattactgc cagtcctatg acagcagcct gagtggttat 300
gtcttcggaa gtgggaccaa ggtcaccgtc ctaggt 336
<210> 79
<211> 348
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 79
gaggtgcagc tggtggagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaagg atcatcccta tctttggtat agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gcgctctatg 300
tggtacatgg attcttgggg tcaaggtact ctggtgaccg tgtcctct 348
<210> 80
<211> 747
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 80
cagtctgtgt tgacgcagcc gccctcagtg tctggggccc cagggcagag ggtcaccatc 60
tcctgcactg ggagcagttc caacatcggg gcaggttttg atgtacactg gtaccagcag 120
cttccaggaa cagcccccaa actcctcatc tttggtaaca gcaatcggcc ctcaggagtc 180
cctgaccgat tctctggctc caagtctggc acctcagcct ccctggccat cactggcctc 240
caggctgagg atgaggctga ctattactgc cagtcctatg acagcagcct gagtggttat 300
gtcttcggaa gtgggaccaa ggtcaccgtc ctaggttcta gaggtggtgg tggtagcggc 360
ggcggcggct ctggtggtgg tggatccctc gagatggccg aggtgcagct ggtggagtct 420
ggggctgagg tgaagaagcc tgggtcctcg gtgaaggtct cctgcaaggc ttctggaggc 480
accttcagca gctatgctat cagctgggtg cgacaggccc ctggacaagg gcttgagtgg 540
atgggaagga tcatccctat ctttggtata gcaaactacg cacagaagtt ccagggcaga 600
gtcacgatta ccgcggacaa atccacgagc acagcctaca tggagctgag cagcctgaga 660
tctgaggaca cggccgtgta ttactgtgcg cgctctatgt ggtacatgga ttcttggggt 720
caaggtactc tggtgaccgt gtcctct 747
<210> 81
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 81
caggctgtgc tgactcagcc accctcagcg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60
tcttgttctg gaagcagctc caacatcgga agtaatactg taaactggta ccagcagctc 120
ccaggaacgg cccccaaact cctcatctat agtaataatc agcggccctc aggggtccct 180
gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tggccatcag tgggctccag 240
tctgaggatg aggctgatta ttactgtgca gcatgggatg acagcctgaa tggttcttat 300
gtcttcggaa ctgggaccaa ggtcaccgtc ctaggt 336
<210> 82
<211> 351
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 82
caggtgcagc tggtgcaatc tggagctgag gtgaggaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaagg atcatcccta tccttggtat agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac actgccgtgt attactgtgc gcgccattac 300
ggtcagtggt gggattactg gggtcaaggt actctggtga ccgtctcctc a 351
<210> 83
<211> 750
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 83
caggctgtgc tgactcagcc accctcagcg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60
tcttgttctg gaagcagctc caacatcgga agtaatactg taaactggta ccagcagctc 120
ccaggaacgg cccccaaact cctcatctat agtaataatc agcggccctc aggggtccct 180
gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tggccatcag tgggctccag 240
tctgaggatg aggctgatta ttactgtgca gcatgggatg acagcctgaa tggttcttat 300
gtcttcggaa ctgggaccaa ggtcaccgtc ctaggttcta gaggtggtgg tggtagcggc 360
ggcggcggct ctggtggtgg tggatccctc gagatggccc aggtgcagct ggtgcaatct 420
ggagctgagg tgaggaagcc tggggcctca gtgaaggtct cctgcaaggc ttctggaggc 480
accttcagca gctatgctat cagctgggtg cgacaggccc ctggacaagg gcttgagtgg 540
atgggaagga tcatccctat ccttggtata gcaaactacg cacagaagtt ccagggcaga 600
gtcacgatta ccgcggacaa atccacgagc acagcctaca tggagctgag cagcctgaga 660
tctgaggaca ctgccgtgta ttactgtgcg cgccattacg gtcagtggtg ggattactgg 720
ggtcaaggta ctctggtgac cgtctcctca 750
<210> 84
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 84
gacatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta cccctcgtac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acgt 324
<210> 85
<211> 354
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 85
caggtgcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggtta cacctttagc agctatggta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagccctt acaatggtaa cacaaactat 180
gcgcagaacc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgac cacagcctac 240
atggagctga ggagcctgac atctgacgac actgccgtgt attactgtgc gcgctactct 300
ggctactact acgttgatta ctggggtcaa ggtactctgg tgaccgtgtc ctct 354
<210> 86
<211> 741
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 86
gacatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta cccctcgtac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acgttctaga ggtggtggtg gtagcggcgg cggcggctct 360
ggtggtggtg gatccctcga gatggcccag gtgcagctgg tgcagtctgg agctgaggtg 420
aagaagcctg gggcctcagt gaaggtctcc tgcaaggctt ctggttacac ctttagcagc 480
tatggtatca gctgggtgcg acaggcccct ggacaagggc ttgagtggat gggatggatc 540
agcccttaca atggtaacac aaactatgcg cagaacctcc agggcagagt caccatgacc 600
acagacacat ccacgaccac agcctacatg gagctgagga gcctgacatc tgacgacact 660
gccgtgtatt actgtgcgcg ctactctggc tactactacg ttgattactg gggtcaaggt 720
actctggtga ccgtgtcctc t 741
<210> 87
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 87
aagcttctgc ctgtgctgac tcagccaccc tcagtgtcag tggccccagg aaagacggcc 60
aggattacct gtgggggaaa caacattgga agtaaaagtg tgcactggta ccagcagaag 120
ccaggccagg cccctgtgct ggtcatctat tatgatagcg accggccctc agggatccct 180
gagcgattct ctggctccaa ctctgggaac acggccaccc tgaccatcag cagggtcgaa 240
gccggggatg aggccgacta ttactgtcag gtgtgggata gtattactga tcattatgtc 300
ttcggaactg ggaccaaggt caccgtccta ggt 333
<210> 88
<211> 357
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 88
gaggtgcagc tggtggagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaagg atcatcccta tccttggtat agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac actgccgtgt attactgtgc gcgccagggt 300
tacgtttggt ctgaaatgga tttctggggt caaggtactc tggtgaccgt ctcctca 357
<210> 89
<211> 753
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 89
aagcttctgc ctgtgctgac tcagccaccc tcagtgtcag tggccccagg aaagacggcc 60
aggattacct gtgggggaaa caacattgga agtaaaagtg tgcactggta ccagcagaag 120
ccaggccagg cccctgtgct ggtcatctat tatgatagcg accggccctc agggatccct 180
gagcgattct ctggctccaa ctctgggaac acggccaccc tgaccatcag cagggtcgaa 240
gccggggatg aggccgacta ttactgtcag gtgtgggata gtattactga tcattatgtc 300
ttcggaactg ggaccaaggt caccgtccta ggttctagag gtggtggtgg tagcggcggc 360
ggcggctctg gtggtggtgg atccctcgag atggccgagg tgcagctggt ggagtctggg 420
gctgaggtga agaagcctgg gtcctcggtg aaggtctcct gcaaggcttc tggaggcacc 480
ttcagcagct atgctatcag ctgggtgcga caggcccctg gacaagggct tgagtggatg 540
ggaaggatca tccctatcct tggtatagca aactacgcac agaagttcca gggcagagtc 600
acgattaccg cggacaaatc cacgagcaca gcctacatgg agctgagcag cctgagatct 660
gaggacactg ccgtgtatta ctgtgcgcgc cagggttacg tttggtctga aatggatttc 720
tggggtcaag gtactctggt gaccgtctcc tca 753
<210> 90
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 90
aagcttctgc ctgtgctgac tcagccccac tctgtgtcgg agtctccggg gaagacggta 60
accatctcct gcaccggcag cagtggcagc attgccagca actttgtgca gtggtaccag 120
cagcgcccgg gcagtgcccc caccactgta atctatgatg ataaccaaag accctctggg 180
gtccctgatc ggttctctgc ctccatcgac agatcctcca attctgcctc cctcaccatc 240
tctggactga agactgacga cgaggctgac tactactgtc agtcttatga tggaagcaat 300
gtcatattcg gcggagggac caagctgacc gtcctaggt 339
<210> 91
<211> 351
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 91
gaggtgcagc tggtggagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60
tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc ggcagggagc 300
tactactcgc ttgatatctg gggccaaggg acaatggtca ccgtctcttc a 351
<210> 92
<211> 753
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 92
aagcttctgc ctgtgctgac tcagccccac tctgtgtcgg agtctccggg gaagacggta 60
accatctcct gcaccggcag cagtggcagc attgccagca actttgtgca gtggtaccag 120
cagcgcccgg gcagtgcccc caccactgta atctatgatg ataaccaaag accctctggg 180
gtccctgatc ggttctctgc ctccatcgac agatcctcca attctgcctc cctcaccatc 240
tctggactga agactgacga cgaggctgac tactactgtc agtcttatga tggaagcaat 300
gtcatattcg gcggagggac caagctgacc gtcctaggtt ctagaggtgg tggtggtagc 360
ggcggcggcg gctctggtgg tggtggatcc ctcgagatgg ccgaggtgca gctggtggag 420
tctggggctg aggtgaagaa gcctggggcc tcagtgaagg tttcctgcaa ggcatctgga 480
tacaccttca ccagctacta tatgcactgg gtgcgacagg cccctggaca agggcttgag 540
tggatgggaa taatcaaccc tagtggtggt agcacaagct acgcacagaa gttccagggc 600
agagtcacca tgaccaggga cacgtccacg agcacagtct acatggagct gagcagcctg 660
agatctgagg acacggccgt gtattactgt gcggcaggga gctactactc gcttgatatc 720
tggggccaag ggacaatggt caccgtctct tca 753
<210> 93
<211> 327
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 93
cagcctgtgc tgactcagcc accctcagtg tcagtggccc caggagagac ggccagtgtt 60
tcctgtgggg ggaacaactt tgggagtcag agtgtgcact ggtaccagca gaagtcaggc 120
caggcccctt tgttggtcat ctattatgat caggaccggc cctcagagat ccctgcgcga 180
ttttctggct ccaagtctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240
gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gatacttata ctgatcatgt ggtcttcggc 300
ggagggacca agctgaccgt cctaggt 327
<210> 94
<211> 351
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 94
gaggtccagc tggtgcagtc tggagctgag gtggagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60
tcctgcaagg catctggata caccttcagt agttattata tggactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaaga atcaacccta ctagtggtag cacaacctac 180
gcacagaagt tccagggcag ggtcaccatg accagggaca cgtccacatt cacggtttac 240
atggacctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtat attactgtgc gcgctctggt 300
ggtggttacg gtgattcttg gggtcaaggt actctggtga ccgtctcctc a 351
<210> 95
<211> 741
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 95
cagcctgtgc tgactcagcc accctcagtg tcagtggccc caggagagac ggccagtgtt 60
tcctgtgggg ggaacaactt tgggagtcag agtgtgcact ggtaccagca gaagtcaggc 120
caggcccctt tgttggtcat ctattatgat caggaccggc cctcagagat ccctgcgcga 180
ttttctggct ccaagtctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240
gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gatacttata ctgatcatgt ggtcttcggc 300
ggagggacca agctgaccgt cctaggttct agaggtggtg gtggtagcgg cggcggcggc 360
tctggtggtg gtggatccct cgagatggcc gaggtccagc tggtgcagtc tggagctgag 420
gtggagaagc ctggggcctc agtgaaggtt tcctgcaagg catctggata caccttcagt 480
agttattata tggactgggt gcgacaggcc cctggacaag ggcttgagtg gatgggaaga 540
atcaacccta ctagtggtag cacaacctac gcacagaagt tccagggcag ggtcaccatg 600
accagggaca cgtccacatt cacggtttac atggacctga gcagcctgag atctgaggac 660
acggccgtat attactgtgc gcgctctggt ggtggttacg gtgattcttg gggtcaaggt 720
actctggtga ccgtctcctc a 741
<210> 96
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 97
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 98
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 100
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 101
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1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 102
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 103
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 104
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Gly
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 105
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 合成的
<400> 106
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<223> 合成的
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 109
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 112
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 113
Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 114
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 115
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1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 116
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<223> 合成的
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<211> 8
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 118
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1 5
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<211> 8
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<220>
<223> 合成的
<400> 119
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1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 120
Ile Ile Pro Ile Phe Gly Ile Thr
1 5
<210> 121
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 121
Ile Ile Pro Ile Leu Gly Ile Ala
1 5
<210> 122
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 122
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 123
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<211> 8
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 124
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 125
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<211> 8
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 126
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<211> 8
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<220>
<223> 合成的
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<211> 8
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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<211> 8
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<220>
<223> 合成的
<400> 129
Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 130
Ile Ile Pro Val Leu Asp Met Thr
1 5
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<211> 7
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 131
Ile Ser Ser Gly Gly Asn Thr
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 132
Ile Asn Pro Thr Ile Gly Ser Arg
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 133
Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr
1 5
<210> 134
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 134
Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala
1 5
<210> 135
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 135
Ile Asn Pro Thr Gly Gly Ser Thr
1 5
<210> 136
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 136
Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala
1 5
<210> 137
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 137
Ile Ile Pro Val Leu Asp Met Thr
1 5
<210> 138
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 138
Ala Arg Gly Phe Tyr Ser Ser Asp Ser
1 5
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<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 139
Thr Arg Asp Pro Leu Leu Gly Ala Phe Asp Ile
1 5 10
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<211> 9
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 140
Ala Arg Gly Tyr Ser Tyr Ser Asp Tyr
1 5
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<211> 9
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 141
Ala Arg Gly Tyr Tyr Tyr Ala Asp Asp
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 142
Ala Arg Ser Met Gly Ala Trp Trp Asp Pro
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 143
Ala Arg Gly Gln Tyr Gly Ser Gln Gly Lys Asp Ser
1 5 10
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<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 144
Ala Arg Gly Met Ser Tyr Tyr Ser Ser Ile Asp Lys
1 5 10
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 145
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1 5
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<211> 9
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 146
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
<400> 147
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 148
Ala Arg Gln Ser Pro Phe Tyr Phe Asp Gly Pro Tyr Asp Tyr
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<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 149
Ala Arg Gly Tyr Tyr Gly Asp Thr Thr Gly Asp Asn
1 5 10
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 150
Ala Arg Gly Tyr Gly Thr Ser Asp Ser
1 5
<210> 151
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 151
Ala Arg Tyr Tyr Gly Asp Tyr Ser Asp Pro
1 5 10
<210> 152
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 152
Ala Arg Glu Gly Tyr Met Tyr Val Asp His
1 5 10
<210> 153
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 153
Ala Arg Ser Val Thr Trp Val Leu Lys Asp Gly
1 5 10
<210> 154
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 154
Ala Arg Ser Ser Ile Gly Trp Leu Ser Tyr Leu Asp Ala
1 5 10
<210> 155
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 155
Ala Arg Ser Ser Tyr Gly Ser Tyr Tyr Gly Thr Tyr Asp Tyr
1 5 10
<210> 156
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 156
Ala Arg Gly Tyr Ser Glu Gly Asp Val
1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 157
Ala Arg Tyr Phe Gly Arg Tyr Val Asp Tyr
1 5 10
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 158
Ala Arg Gln Tyr Gly Ser Phe Trp Asp Arg
1 5 10
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 159
Ser Ser Asn Phe Gly Ala Gly Phe Asp
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 160
Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Phe Asp
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 161
Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asp Tyr
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 162
Ser Ser Asn Phe Gly Ala Gly Phe Asp
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 163
Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 164
Asn Ser Asn Ile Gly Asn Asn Tyr
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 165
Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asp Tyr
1 5
<210> 166
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 166
Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn Tyr
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 167
Ser Ser Asn Leu Gly Ala Gly Phe Asp
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 168
Gln His Ile Thr Lys Tyr
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 169
Thr Ser Asn Ile Gly Asn Asn Tyr
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 170
Ser Ser Asn Ile Gly Asn Ser Tyr
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 171
Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asp Tyr
1 5
<210> 172
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 172
Ser Ser Asn Ile Gly Ser Arg Thr
1 5
<210> 173
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 173
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1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 174
Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 175
Gln Asp Ile Gly Asn Tyr
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 176
Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 177
Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn Tyr
1 5
<210> 178
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 178
Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr
1 5
<210> 179
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 179
Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr
1 5
<210> 180
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 180
Asn Asn Asn
1
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 181
Gly Asn Asn
1
<210> 182
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 182
Asp Asn Asn
1
<210> 183
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 183
Ser Asn Asn
1
<210> 184
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 184
Glu Asn Asp
1
<210> 185
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 185
Ser Asp Asn
1
<210> 186
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 186
Asp Ala Ser
1
<210> 187
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 187
Asp Asn Asp
1
<210> 188
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 188
Ser Asn Thr
1
<210> 189
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 189
Ala Ala Ser
1
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 190
Gly Asn Ser
1
<210> 191
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 191
Gln Ser Tyr Asp Val Ser Leu Asn Gly Trp Val
1 5 10
<210> 192
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 192
Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Gly Trp Val
1 5 10
<210> 193
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 193
Gly Thr Trp Asp Tyr Ser Leu Thr Ala Tyr Val
1 5 10
<210> 194
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 194
Gln Ser Tyr Asp Val Ser Leu Asn Gly Trp Val
1 5 10
<210> 195
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 195
Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Phe Tyr Val
1 5 10
<210> 196
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 196
Glu Thr Trp Asp Ile Ser Leu Asn Val Gly Val
1 5 10
<210> 197
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 197
Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu Asn Gly Gly Val
1 5 10
<210> 198
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 198
Gly Thr Trp Asp Asn Ser Leu Asn Gly Gly Val
1 5 10
<210> 199
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 199
Gln Ser Tyr Asp Ser Gly Leu Ser Gly Ser Val
1 5 10
<210> 200
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 200
Gln Gln Tyr Glu Asn Leu Pro Leu Thr
1 5
<210> 201
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 201
Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu Ser Ala Gly Val
1 5 10
<210> 202
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 202
Gly Thr Trp Asp Thr Ser Leu Ser Ser Val Trp Met
1 5 10
<210> 203
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 203
Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu Asn Gly Gly Val
1 5 10
<210> 204
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 204
Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Gln Val
1 5 10
<210> 205
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 205
Gly Thr Trp Asp Asn Thr Leu Ser Ser Phe Val
1 5 10
<210> 206
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 206
Gln Gln Ser Tyr Ser Leu Pro Leu Thr
1 5
<210> 207
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 207
Gln Lys Tyr Asn Thr Ala Pro Gly
1 5
<210> 208
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 208
Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Val Val
1 5 10
<210> 209
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 209
Ala Thr Trp His Ser Ser Leu Ser Pro Ser Tyr Val
1 5 10
<210> 210
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 210
Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly His Asn Tyr Val
1 5 10
<210> 211
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 211
Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Tyr Val
1 5 10
<210> 212
<211> 747
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 212
cagtctgtcg tgacgcagcc gccctcagtg tctggggccc cagggcagag ggtcaccatc 60
tcctgtactg ggagcagctc caacttcggg gcaggttttg atgtacactg gtaccagcag 120
cttccaggaa cagcccccaa actcctcatc aataataaca acaatcggcc cccaggggtc 180
cctgagcgat tctctggctc caagtctggc acctcagcct ccctggccat cactgggctc 240
caggctgagg atgaggctca atattactgc cagtcctatg acgtcagcct gaatggttgg 300
gtgttcggcg gagggaccaa ggtcaccgtc ctaggttcta gaggtggtgg tggtagcggc 360
ggcggcggct ctggtggtgg tggatccctc gagatggccc aggtgcagct ggtgcagtcc 420
ggggctgagg tgaagaagcc tgggtcctcg gtgaaggtct cctgcaaggc ttctggaggc 480
accttcagga cctatggtat caactgggtg cgacaggccc ctggacaagg gcttgagtgg 540
atgggaagga taatccctat ggttggtata gccaactacg cacagaagtt ccagggcaga 600
gtcacgatta ccgcggacaa atccacgagc acagcctaca tggagctgaa cagcctgaga 660
tctgaggaca cggccgtgta ttactgtgcg cgcggtttct actcttctga ttcttggggt 720
caaggtactc tggtgaccgt ctcctca 747
<210> 213
<211> 249
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 213
Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Phe Gly Ala Gly
20 25 30
Phe Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Asn Asn Asn Asn Asn Arg Pro Pro Gly Val Pro Glu Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Gln Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Val Ser
85 90 95
Leu Asn Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
100 105 110
Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Leu Glu Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
130 135 140
Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly
145 150 155 160
Thr Phe Arg Thr Tyr Gly Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
165 170 175
Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Ile Pro Met Val Gly Ile Ala Asn
180 185 190
Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser
195 200 205
Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr
210 215 220
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Phe Tyr Ser Ser Asp Ser Trp Gly
225 230 235 240
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 214
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 214
cagtctgtcg tgacgcagcc gccctcagtg tctggggccc cagggcagag ggtcaccatc 60
tcctgtactg ggagcagctc caacttcggg gcaggttttg atgtacactg gtaccagcag 120
cttccaggaa cagcccccaa actcctcatc aataataaca acaatcggcc cccaggggtc 180
cctgagcgat tctctggctc caagtctggc acctcagcct ccctggccat cactgggctc 240
caggctgagg atgaggctca atattactgc cagtcctatg acgtcagcct gaatggttgg 300
gtgttcggcg gagggaccaa ggtcaccgtc ctaggt 336
<210> 215
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 215
Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Phe Gly Ala Gly
20 25 30
Phe Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Asn Asn Asn Asn Asn Arg Pro Pro Gly Val Pro Glu Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Gln Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Val Ser
85 90 95
Leu Asn Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 216
<211> 348
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 216
caggtgcagc tggtgcagtc cggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagg acctatggta tcaactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaagg ataatcccta tggttggtat agccaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga acagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gcgcggtttc 300
tactcttctg attcttgggg tcaaggtact ctggtgaccg tctcctca 348
<210> 217
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 217
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Arg Thr Tyr
20 25 30
Gly Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Met Val Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Phe Tyr Ser Ser Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 218
<211> 753
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 218
cagtctgtgt tgacgcagcc gccctcagtg tctggggccc cagggcagag ggtcaccatc 60
tcctgcactg ggagcagctc caacatcggg gcaggttttg atgtacactg gtaccagcag 120
cttccaggaa cagcccccaa actcctcatc tatggtaaca acaatcgacc ctcaggggtc 180
cctgaccgat tctctggctc caagtctggc acctcagcct ccctggccat cactgggctc 240
caggctgagg atgaggctga ttattactgc cagtcctatg acagcagcct gagtggttgg 300
gtgttcggcg gagggaccaa gctgaccgtc ctaggttcta gaggtggtgg tggtagcggc 360
ggcggcggct ctggtggtgg tggatccctc gagatggccc aggtccagct ggtgcagtct 420
ggagctgagg tgaagaagcc tggggcctca gtgaaggtct cctgcaagac ttctggttac 480
acctttacca gctacggtat cagctgggtg cgccaggccc ctggacaagg gcttgagtgg 540
atgggatgga tcagcgttta caatggtaac acaaattatg cacagaaatt ccagggcaga 600
gtcaccatga ccacagacac atccacgagc acagcctaca tggagctgag gagcctgaga 660
tctgacgaca cggccgtgta ttattgtacg agagatcccc tcctgggggc ttttgatatc 720
tggggccaag ggacaatggt caccgtctct tca 753
<210> 219
<211> 251
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 219
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
Phe Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Asn Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser
85 90 95
Leu Ser Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Leu Glu Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
130 135 140
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr
145 150 155 160
Thr Phe Thr Ser Tyr Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
165 170 175
Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Ser Val Tyr Asn Gly Asn Thr Asn
180 185 190
Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser
195 200 205
Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr
210 215 220
Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg Asp Pro Leu Leu Gly Ala Phe Asp Ile
225 230 235 240
Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
245 250
<210> 220
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 220
cagtctgtgt tgacgcagcc gccctcagtg tctggggccc cagggcagag ggtcaccatc 60
tcctgcactg ggagcagctc caacatcggg gcaggttttg atgtacactg gtaccagcag 120
cttccaggaa cagcccccaa actcctcatc tatggtaaca acaatcgacc ctcaggggtc 180
cctgaccgat tctctggctc caagtctggc acctcagcct ccctggccat cactgggctc 240
caggctgagg atgaggctga ttattactgc cagtcctatg acagcagcct gagtggttgg 300
gtgttcggcg gagggaccaa gctgaccgtc ctaggt 336
<210> 221
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 221
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
Phe Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Asn Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser
85 90 95
Leu Ser Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 222
<211> 354
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 222
caggtccagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaaga cttctggtta cacctttacc agctacggta tcagctgggt gcgccaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcgttt acaatggtaa cacaaattat 180
gcacagaaat tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240
atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggccgtgt attattgtac gagagatccc 300
ctcctggggg cttttgatat ctggggccaa gggacaatgg tcaccgtctc ttca 354
<210> 223
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 223
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Val Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Asp Pro Leu Leu Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 224
<211> 744
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 224
cagtctgtgt tgacgcagcc gccctcagtg tctgcggccc ccgggcagag ggtcaccatc 60
tcctgctctg gaagcagctc caacattgga aatgattatg tatcctggta ccagcaagtc 120
ccaggaacag cccccaaagt cctcatttat gacaataata agcgaccctc agggattcct 180
gaccgattct ctggctccaa gtctggcacg tcagccaccc tgggcatcac cggactccag 240
actggggacg aggccgatta ttactgcgga acatgggatt acagcctgac tgcttatgtc 300
ttcggaagtg ggaccaagct gaccgtccta ggttctagag gtggtggtgg tagcggcggc 360
ggcggctctg gtggtggtgg atccctcgag atggcccagg tgcagctggt gcagtctggg 420
gctgaggtga agaagcctgg ggcctcagtg aaggtttcct gcaaggcatc tggatacacc 480
ttcaccagct actatatgca ctgggtgcga caggcccctg gacaagggct tgagtggatg 540
ggaataatca accctagtgg tggtagcaca agctacgcac agaagttcca gggcagagtc 600
accatgacca gggacacgtc cacgagcaca gtctacatgg agctgagcag cctgagatct 660
gaggacacgg ccgtgtatta ctgtgcgcgc ggttactctt actctgatta ctggggtcaa 720
ggtactctgg tgaccgtctc ctca 744
<210> 225
<211> 248
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 225
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asp
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Val Pro Gly Thr Ala Pro Lys Val Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Tyr Ser Leu
85 90 95
Thr Ala Tyr Val Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser
100 105 110
Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Leu Glu Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
130 135 140
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
145 150 155 160
Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr
180 185 190
Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr
195 200 205
Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Tyr Ser Tyr Ser Asp Tyr Trp Gly Gln
225 230 235 240
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 226
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 226
cagtctgtgt tgacgcagcc gccctcagtg tctgcggccc ccgggcagag ggtcaccatc 60
tcctgctctg gaagcagctc caacattgga aatgattatg tatcctggta ccagcaagtc 120
ccaggaacag cccccaaagt cctcatttat gacaataata agcgaccctc agggattcct 180
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ttcggaagtg ggaccaagct gaccgtccta ggt 333
<210> 227
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 227
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asp
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Val Pro Gly Thr Ala Pro Lys Val Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Tyr Ser Leu
85 90 95
Thr Ala Tyr Val Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 228
<211> 348
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 228
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60
tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180
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tcttactctg attactgggg tcaaggtact ctggtgaccg tctcctca 348
<210> 229
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 229
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Tyr Ser Tyr Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 230
<211> 747
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 230
cagtctgtgt tgacgcagcc gccctcagtg tctggggccc cagggcagag ggtcaccatc 60
tcctgtactg ggagcagctc caacttcggg gcaggttttg atgtacactg gtaccagcag 120
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caggctgagg atgaggctca atattactgc cagtcctatg acgtcagcct gaatggttgg 300
gtgttcggcg gagggaccaa gctgaccgtc ctaggttcta gaggtggtgg tggtagcggc 360
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acctttaccg actatgggat cacctgggtg cgacaggccc ctggacaagg gcttgagtgg 540
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gtcacggtga ccgcggacaa acccacgagc acagtcttca tggagctgac cagtcttaca 660
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caaggtactc tggtgaccgt ctcctca 747
<210> 231
<211> 249
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 231
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Phe Gly Ala Gly
20 25 30
Phe Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
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Leu Ile Asn Asn Asn Asn Asn Arg Pro Pro Gly Val Pro Glu Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Gln Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Val Ser
85 90 95
Leu Asn Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Leu Glu Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
130 135 140
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
145 150 155 160
Thr Phe Thr Asp Tyr Gly Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
165 170 175
Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Ile Pro Ile Phe Gly Ile Thr Asn
180 185 190
Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Val Thr Ala Asp Lys Pro
195 200 205
Thr Ser Thr Val Phe Met Glu Leu Thr Ser Leu Thr Pro Lys Asp Thr
210 215 220
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Tyr Tyr Tyr Ala Asp Asp Trp Gly
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Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 232
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 232
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caggctgagg atgaggctca atattactgc cagtcctatg acgtcagcct gaatggttgg 300
gtgttcggcg gagggaccaa gctgaccgtc ctaggt 336
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<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 233
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
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Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Phe Gly Ala Gly
20 25 30
Phe Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Asn Asn Asn Asn Asn Arg Pro Pro Gly Val Pro Glu Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Gln Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Val Ser
85 90 95
Leu Asn Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 234
<211> 348
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 234
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
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<210> 235
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 235
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<210> 236
<211> 750
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 236
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 239
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95
Asn Gly Phe Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 240
<211> 351
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 240
caggtccagc tggtacagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
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<211> 753
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 241
cagtctgtcg tgacgcagcc gccctcagtg tctgcggccc caggacagaa ggtcaccatc 60
tcctgctctg gaagcaactc caacattggg aacaattatg tctcctggta ccagcaactc 120
ccaggaacag cccccaaact cctcatctat gacaataata aacgaccctc agggattcct 180
gaccgattct ctggctccaa gtctggcacg tctgccaccc tgggcatcac cggactccag 240
actggcgacg aggccgatta ttactgcgaa acatgggata tcagcctgaa tgttggagtg 300
ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta ggttctagag gtggtggtgg tagcggcggc 360
ggcggctctg gtggtggtgg atccctcgag atggccgagg tgcagctggt ggagtctggg 420
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ttcaccaact actatataca ctgggtgcga caggcccctg gacaagggct tgagtggatg 540
ggaataatca accctagtgt tggtagcaca aggtacgcac agaagttcca gggcagagtc 600
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<211> 251
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 242
Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Asn Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Glu Thr Trp Asp Ile Ser Leu
85 90 95
Asn Val Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser
100 105 110
Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Leu Glu Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys
130 135 140
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
145 150 155 160
Phe Thr Asn Tyr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Asn Pro Ser Val Gly Ser Thr Arg Tyr
180 185 190
Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr
195 200 205
Ser Thr Leu Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Gln Tyr Gly Ser Gln Gly Lys Asp Ser
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Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245 250
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<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 243
cagtctgtcg tgacgcagcc gccctcagtg tctgcggccc caggacagaa ggtcaccatc 60
tcctgctctg gaagcaactc caacattggg aacaattatg tctcctggta ccagcaactc 120
ccaggaacag cccccaaact cctcatctat gacaataata aacgaccctc agggattcct 180
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<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 244
Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Asn Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
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Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Glu Thr Trp Asp Ile Ser Leu
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Asn Val Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 245
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<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 246
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
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Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Val Gly Ser Thr Arg Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Gly Gln Tyr Gly Ser Gln Gly Lys Asp Ser Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 247
<211> 753
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 247
cagtctgtgt tgacgcagcc gccctcagtg tctgcggccc caggacagaa ggtcaccatc 60
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ccaggaacag cccccaaact cctcatttat gaaaatgatc agcgaccctc agggattcct 180
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<211> 251
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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Thr Gly Asp Glu Ala Thr Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu
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100 105 110
Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Leu Glu Met Ala Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
130 135 140
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
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165 170 175
Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr
180 185 190
Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr
195 200 205
Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala
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Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成的
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 250
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
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Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
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Asn Gly Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 251
<211> 357
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 251
gaggtccagc tggtacagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60
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<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 252
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Gly Met Ser Tyr Tyr Ser Ser Ile Asp Lys Trp Gly Gln Gly
100 105 110
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115
<210> 253
<211> 744
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 253
cagtctgtcg tgacgcagcc gccctcagtg tctgcggccc caggacagaa ggtcaccatc 60
tcctgctctg gaagcagctc caacattggg aataattatg tatcctggta ccagcagctc 120
ccaggaacag cccccaaact cctcatttat gaaaatgatc agcgaccctc agagattcct 180
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<211> 248
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly
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Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr
180 185 190
Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr
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Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala
210 215 220
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 256
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<210> 257
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 257
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 258
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<210> 259
<211> 747
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 259
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<211> 249
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 260
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130 135 140
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<210> 261
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<223> 合成的
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cttccaagaa cagcccccaa actcgtcatt tctagtgaca acaatcggcc ctcaggggtc 180
cctgaccgat tctctgcctc taagtctggc acctcggcct ccctggccat cactggtctc 240
caggctgagg atgaggctga ttattactgc cagtcctatg acagcggcct gagtggttcg 300
gtcttcggcg gagggaccaa gctgaccgtc ctaggt 336
<210> 262
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 262
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Leu Gly Ala Gly
20 25 30
Phe Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Arg Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Val Ile Ser Ser Asp Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Ala Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Gly
85 90 95
Leu Ser Gly Ser Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 263
<211> 348
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 263
caggtgcagc tggtgcaatc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc agctatggta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcgctt acaatggtaa cacaaactat 180
gcacagaagc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240
atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gcgcggttac 300
tactactacg attcttgggg tcaaggtact ctggtgaccg tctcctca 348
<210> 264
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 264
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 265
<211> 741
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 265
gacatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtcggaga cagcgtcacc 60
atcacttgcc aggcgagtca gcacattacc aagtatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatttccgat gcatccgttt tggaaaaagg ggtcccatct 180
aggttcggtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag gctgcagcct 240
gaagacattg caacatatta ctgtcaacag tatgagaatc tcccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagc tggagatcaa acgttctaga ggtggtggtg gtagcggcgg cggcggctct 360
ggtggtggtg gatccctcga gatggcccag gtgcagctgg tgcagtctgg ggctgaggtg 420
aagaagcctg gggcctcagt gaggctttcc tgcaaggcgc ctggaaacac cttcaccagc 480
tactatctac attgggtgcg acaggcccct ggacaagggc ttgagtggat gggaataatc 540
aaccctagtg gtggttccac aaactacgca cagaagttcc agggcagagt caccatgacc 600
agggacacgt ccacgagtac agtctacatg gagatgagca gtctgagatc tgacgacact 660
gccgtgtatt actgtgcgcg ctctggtggt tactggtctt tcgattcttg gggtcaaggt 720
actctggtga ccgtctcctc a 741
<210> 266
<211> 247
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 266
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Ser Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln His Ile Thr Lys Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Asp Ala Ser Val Leu Glu Lys Gly Val Pro Ser Arg Phe Gly Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Arg Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Glu Asn Leu Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ser Arg Gly Gly
100 105 110
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Glu Met
115 120 125
Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly
130 135 140
Ala Ser Val Arg Leu Ser Cys Lys Ala Pro Gly Asn Thr Phe Thr Ser
145 150 155 160
Tyr Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp
165 170 175
Met Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Gln Lys
180 185 190
Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val
195 200 205
Tyr Met Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
210 215 220
Cys Ala Arg Ser Gly Gly Tyr Trp Ser Phe Asp Ser Trp Gly Gln Gly
225 230 235 240
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 267
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 267
gacatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtcggaga cagcgtcacc 60
atcacttgcc aggcgagtca gcacattacc aagtatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatttccgat gcatccgttt tggaaaaagg ggtcccatct 180
aggttcggtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag gctgcagcct 240
gaagacattg caacatatta ctgtcaacag tatgagaatc tcccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagc tggagatcaa acgt 324
<210> 268
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 268
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Ser Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln His Ile Thr Lys Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Asp Ala Ser Val Leu Glu Lys Gly Val Pro Ser Arg Phe Gly Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Arg Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Glu Asn Leu Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 269
<211> 354
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 269
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaggctt 60
tcctgcaagg cgcctggaaa caccttcacc agctactatc tacattgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggttc cacaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag tacagtctac 240
atggagatga gcagtctgag atctgacgac actgccgtgt attactgtgc gcgctctggt 300
ggttactggt ctttcgattc ttggggtcaa ggtactctgg tgaccgtctc ctca 354
<210> 270
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 270
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Arg Leu Ser Cys Lys Ala Pro Gly Asn Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Gly Gly Tyr Trp Ser Phe Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 271
<211> 759
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 271
cagtctgtgt tgacgcagcc gccctcagtg tctgcggccc caggacaaaa ggtcaccatc 60
tcctgctctg gaagcacctc caacattgga aataattatg tatcctggta ccagcaactc 120
ccaggaacag cccccaaact cgtcatttat gacaatgata atcgaccctc agggattcct 180
gaccgattct ctggctccaa gtctggcacg tcagccaccc tgggcatcac cggactccac 240
actggggacg aggccgatta ttactgcgga acatgggata gcagcctgag tgctggggtg 300
ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta ggttctagag gtggtggtgg tagcggcggc 360
ggcggctctg gtggtggtgg atccctcgag atggccgagg tgcagctggt ggagtctggg 420
ggaggcttag tacagccggg ggggtccctg agactctcct gtgcagcctc tggattctac 480
tttagcggct ttgccatgag ctgggtccgc caggctccag ggaaggggct ggagtggctc 540
tcagttgttt ttaacgatgg cagtaccaca ttctatgcag actccgtgaa gggccggttc 600
accatgtcca gagatgattc caagaacaca atttctctgc aaatgaacag cctgagagcc 660
gaagacacgg ccgtatatta ctgtgcgcgc cagtctccgt tctacttcga cggtccgtac 720
gattactggg gtcaaggtac tctggtgacc gtctcctca 759
<210> 272
<211> 253
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 272
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Thr Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Val
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asp Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu His
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu
85 90 95
Ser Ala Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser
100 105 110
Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Leu Glu Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Tyr
145 150 155 160
Phe Ser Gly Phe Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Leu Ser Val Val Phe Asn Asp Gly Ser Thr Thr Phe Tyr
180 185 190
Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Met Ser Arg Asp Asp Ser Lys
195 200 205
Asn Thr Ile Ser Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gln Ser Pro Phe Tyr Phe Asp Gly Pro Tyr
225 230 235 240
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245 250
<210> 273
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 273
cagtctgtgt tgacgcagcc gccctcagtg tctgcggccc caggacaaaa ggtcaccatc 60
tcctgctctg gaagcacctc caacattgga aataattatg tatcctggta ccagcaactc 120
ccaggaacag cccccaaact cgtcatttat gacaatgata atcgaccctc agggattcct 180
gaccgattct ctggctccaa gtctggcacg tcagccaccc tgggcatcac cggactccac 240
actggggacg aggccgatta ttactgcgga acatgggata gcagcctgag tgctggggtg 300
ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta ggt 333
<210> 274
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 274
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Thr Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Val
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asp Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu His
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu
85 90 95
Ser Ala Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 275
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 275
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttagtacagc cgggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt ctactttagc ggctttgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg gctctcagtt gtttttaacg atggcagtac cacattctat 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatg tccagagatg attccaagaa cacaatttct 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaagac acggccgtat attactgtgc gcgccagtct 300
ccgttctact tcgacggtcc gtacgattac tggggtcaag gtactctggt gaccgtctcc 360
tca 363
<210> 276
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 276
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Tyr Phe Ser Gly Phe
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Ser Val Val Phe Asn Asp Gly Ser Thr Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Met Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ile Ser
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gln Ser Pro Phe Tyr Phe Asp Gly Pro Tyr Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 277
<211> 756
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 277
cagtctgtgt tgacgcagcc gccctcagtg tctgcggccc caggacagag ggtcaccatc 60
tcctgctctg gaaccagttc caacattggg aacagttatg tctcctggta ccagcagctc 120
ccaggaacag cccccaaact cctcattttt gacaataata agcgaccctc aggggttcct 180
gaccgattct ctggctccaa gtctggcacg tcagccaccc tgggcatcac cggactccag 240
actggcgacg aggccactta ttactgcgga acctgggata ccagcctgag ttctgtctgg 300
atgttcggcg gagggaccaa ggtcaccgtc ctaggttcta gaggtggtgg tggtagcggc 360
ggcggcggct ctggtggtgg tggatccctc gagatggccc aggtgcagct ggtgcagtct 420
ggggctgagg tgaagaagcc tggggcctca gtgaaggttt cctgcaaggc atctggatac 480
accttcacca gctactatat gcactgggtg cgacaggccc ctggacaagg gcttgagtgg 540
atgggaataa tcaaccctag tggtggtagc acaagctacg cacagaagtt ccagggcaga 600
gtcaccatga ccagggacac gtccacgagc acagtctaca tggagctgag cagcctgaga 660
tctgaggaca ctgccgtgta ttactgtgcg cgcggttact acggtgacac tactggtgat 720
aactggggtc aaggtactct ggtgaccgtc tcctca 756
<210> 278
<211> 252
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 278
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Thr Ser Ser Asn Ile Gly Asn Ser
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Phe Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Thr Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Thr Ser Leu
85 90 95
Ser Ser Val Trp Met Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
100 105 110
Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Leu Glu Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
130 135 140
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
145 150 155 160
Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
165 170 175
Gly Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser
180 185 190
Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser
195 200 205
Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr
210 215 220
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Tyr Tyr Gly Asp Thr Thr Gly Asp
225 230 235 240
Asn Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245 250
<210> 279
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 279
cagtctgtgt tgacgcagcc gccctcagtg tctgcggccc caggacagag ggtcaccatc 60
tcctgctctg gaaccagttc caacattggg aacagttatg tctcctggta ccagcagctc 120
ccaggaacag cccccaaact cctcattttt gacaataata agcgaccctc aggggttcct 180
gaccgattct ctggctccaa gtctggcacg tcagccaccc tgggcatcac cggactccag 240
actggcgacg aggccactta ttactgcgga acctgggata ccagcctgag ttctgtctgg 300
atgttcggcg gagggaccaa ggtcaccgtc ctaggt 336
<210> 280
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 280
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
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Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Thr Ser Ser Asn Ile Gly Asn Ser
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Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Phe Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Thr Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Thr Ser Leu
85 90 95
Ser Ser Val Trp Met Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 281
<211> 357
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 281
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60
tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac actgccgtgt attactgtgc gcgcggttac 300
tacggtgaca ctactggtga taactggggt caaggtactc tggtgaccgt ctcctca 357
<210> 282
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 282
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Tyr Tyr Gly Asp Thr Thr Gly Asp Asn Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 283
<211> 744
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 283
cagtctgtgt tgacgcagcc gccctcagtg tctgcggccc caggacagaa ggtcaccatc 60
tcctgctctg gaagcagctc caacattggg aatgattatg tatcgtggta ccagcaactc 120
ccaggaacag cccccaaact cctcatttat gaaaatgatc agcgaccctc agggattcct 180
gaccgattct ctggctccaa gtctggcacg tcagccaccc tgggcatcac cggactccag 240
actggggacg aggccactta ttactgcgga acttgggata gcagcctgaa tggtggggtg 300
ttcggcagag ggaccaagct gaccgtccta ggttctagag gtggtggtgg tagcggcggc 360
ggcggctctg gtggtggtgg atccctcgag atggcccagg tgcagctggt gcagtctggg 420
gctgaggtga agaagcctgg ggcctcagtg aaggtctcct gcaaggcatc tggatacacc 480
ttcaccagct actatatgca ctgggtgcga caggcccctg gacaagggct tgagtggatg 540
ggaataatca accctagtgg tggtagcaca agctacgcac agaagttcca gggcagagtc 600
accatgacca gggacacgtc cacgagcaca gtctacatgg agctgagcag gctgagatct 660
gacgacacgg ccgtgtatta ctgtgcgcgc ggttacggta cttctgattc ttggggtcaa 720
ggtactctgg tgaccgtctc ctca 744
<210> 284
<211> 248
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 284
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asp
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Glu Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
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85 90 95
Asn Gly Gly Val Phe Gly Arg Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser
100 105 110
Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Leu Glu Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
130 135 140
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
145 150 155 160
Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr
180 185 190
Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr
195 200 205
Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Tyr Gly Thr Ser Asp Ser Trp Gly Gln
225 230 235 240
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 285
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 285
cagtctgtgt tgacgcagcc gccctcagtg tctgcggccc caggacagaa ggtcaccatc 60
tcctgctctg gaagcagctc caacattggg aatgattatg tatcgtggta ccagcaactc 120
ccaggaacag cccccaaact cctcatttat gaaaatgatc agcgaccctc agggattcct 180
gaccgattct ctggctccaa gtctggcacg tcagccaccc tgggcatcac cggactccag 240
actggggacg aggccactta ttactgcgga acttgggata gcagcctgaa tggtggggtg 300
ttcggcagag ggaccaagct gaccgtccta ggt 333
<210> 286
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 286
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asp
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Glu Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Thr Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu
85 90 95
Asn Gly Gly Val Phe Gly Arg Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 287
<211> 348
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 287
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240
atggagctga gcaggctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gcgcggttac 300
ggtacttctg attcttgggg tcaaggtact ctggtgaccg tctcctca 348
<210> 288
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 288
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Tyr Gly Thr Ser Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 289
<211> 747
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 289
cagtctgtgt tgacgcagcc gccctcagcg tctgagaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60
tcttgttctg gaagcagctc caacatcgga agtaggactg taaactggta ccagcagctc 120
ccaggaacgg cccccaaact cctcatctat agtaatactc agcggccctc aggggtccct 180
gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tggccatcag tgggctccag 240
tctgaggatg aggctgatta ctactgtgca gcatgggatg acagtctgaa tggtcaggtc 300
ttcggaactg ggaccaaggt caccgtccta ggttctagag gtggtggtgg tagcggcggc 360
ggcggctctg gtggtggtgg atccctcgag atggccgagg tccagctggt gcagtctggg 420
gctgaggtga agaagcctgg gtcctcggtg aaggtctcct gcaaggcttc tggaggcacc 480
ttcaacgact atagtgtcag ctgggtgcga cagtcccctg gacaagggct tgagtggatg 540
ggaaggatca tccccgtcct tgatatgaca accgtcgcac agaaattcca gggcagagtc 600
acaattaacg cggacaaatc gacgagcaca gtgaacatgg agctgagcag cctcagatct 660
gatgacacgg ccgtgtatta ctgtgcgcgc tactacggtg actactctga tccgtggggt 720
caaggtactc tggtgaccgt ctcctca 747
<210> 290
<211> 249
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 290
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Glu Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Arg
20 25 30
Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ser Asn Thr Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95
Asn Gly Gln Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Ser
100 105 110
Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Leu Glu Met Ala Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
130 135 140
Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr
145 150 155 160
Phe Asn Asp Tyr Ser Val Ser Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Gln Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Ile Pro Val Leu Asp Met Thr Thr Val
180 185 190
Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Asn Ala Asp Lys Ser Thr
195 200 205
Ser Thr Val Asn Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr Tyr Gly Asp Tyr Ser Asp Pro Trp Gly
225 230 235 240
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 291
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 291
cagtctgtgt tgacgcagcc gccctcagcg tctgagaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60
tcttgttctg gaagcagctc caacatcgga agtaggactg taaactggta ccagcagctc 120
ccaggaacgg cccccaaact cctcatctat agtaatactc agcggccctc aggggtccct 180
gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tggccatcag tgggctccag 240
tctgaggatg aggctgatta ctactgtgca gcatgggatg acagtctgaa tggtcaggtc 300
ttcggaactg ggaccaaggt caccgtccta ggt 333
<210> 292
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 292
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Glu Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Arg
20 25 30
Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ser Asn Thr Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95
Asn Gly Gln Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 293
<211> 351
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 293
gaggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcaac gactatagtg tcagctgggt gcgacagtcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaagg atcatccccg tccttgatat gacaaccgtc 180
gcacagaaat tccagggcag agtcacaatt aacgcggaca aatcgacgag cacagtgaac 240
atggagctga gcagcctcag atctgatgac acggccgtgt attactgtgc gcgctactac 300
ggtgactact ctgatccgtg gggtcaaggt actctggtga ccgtctcctc a 351
<210> 294
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 294
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Asn Asp Tyr
20 25 30
Ser Val Ser Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Val Leu Asp Met Thr Thr Val Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Asn Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val Asn
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Tyr Gly Asp Tyr Ser Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 295
<211> 744
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 295
cagtctgtgt tgactcagcc gccctcagtg tctgcggccc caggacagaa ggtcaccatc 60
tcctgctcgg gcagcaactc gaacattgaa cataattatg tctcctggta tcagcaattc 120
ccaggaacag cccccaaact cctcatttat gacaatgata agcgaccctc agggattcct 180
gaccgattct ctggctccaa gtctggcacg tcagccaccc tgggcatcac cggactccag 240
actggggacg aggccgaata ttactgcgga acatgggata acaccctgag ttcttttgtc 300
ttcggaagtg ggaccaaggt caccgtccta ggttctagag gtggtggtgg tagcggcggc 360
ggcggctctg gtggtggtgg atccctcgag atggcccagg tgcagctggt gcagtctggg 420
ggaggcgtgg tccagcctgg gaggtccctg agactctcct gtgcagcctc tggattcacc 480
ttcagtagct atagcatgaa ctgggtccgc caggctccag ggaaggggct ggagtgggtc 540
tcagttattt ctagcggtgg taacacatac tacgcagact ccgtgaaggg ccgattcacc 600
atctccagag acaattccaa gaacacgctg tatcttcaaa tgaacagcct gagagccggg 660
gacactgccg tgtattactg tgcgcgcgaa ggttacatgt acgttgatca ttggggtcaa 720
ggtactctgg tgaccgtctc ctca 744
<210> 296
<211> 248
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 296
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Asn Ser Asn Ile Glu His Asn
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Phe Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asp Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Asn Thr Leu
85 90 95
Ser Ser Phe Val Phe Gly Ser Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Ser
100 105 110
Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Leu Glu Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val
130 135 140
Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Ser Ser Tyr Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ser Val Ile Ser Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala
180 185 190
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
195 200 205
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val
210 215 220
Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Tyr Met Tyr Val Asp His Trp Gly Gln
225 230 235 240
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 297
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 297
cagtctgtgt tgactcagcc gccctcagtg tctgcggccc caggacagaa ggtcaccatc 60
tcctgctcgg gcagcaactc gaacattgaa cataattatg tctcctggta tcagcaattc 120
ccaggaacag cccccaaact cctcatttat gacaatgata agcgaccctc agggattcct 180
gaccgattct ctggctccaa gtctggcacg tcagccaccc tgggcatcac cggactccag 240
actggggacg aggccgaata ttactgcgga acatgggata acaccctgag ttcttttgtc 300
ttcggaagtg ggaccaaggt caccgtccta ggt 333
<210> 298
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 298
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Asn Ser Asn Ile Glu His Asn
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Phe Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asp Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Asn Thr Leu
85 90 95
Ser Ser Phe Val Phe Gly Ser Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 299
<211> 348
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 299
caggtgcagc tggtgcagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatagca tgaactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttctagcg gtggtaacac atactacgca 180
gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240
caaatgaaca gcctgagagc cggggacact gccgtgtatt actgtgcgcg cgaaggttac 300
atgtacgttg atcattgggg tcaaggtact ctggtgaccg tctcctca 348
<210> 300
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 300
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Ser Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Gly Tyr Met Tyr Val Asp His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 301
<211> 741
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 301
gacatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctcg ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttactt ctgtcaacag agttacagtc ttccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagc tggagatcaa acgttctaga ggtggtggtg gtagcggcgg cggcggctct 360
ggtggtggtg gatccctcga gatggcccag gtgcagctgg tgcagtctgg ggctgaggtg 420
aagaagcctg gggcctcagt gagggtctcc tgcaaggcat ctgggaacag cttcagcacc 480
tattatatcc actgggtgcg acaggcccct ggacaaggac ttgagtggat gggaataatc 540
aaccctacta ttggtagcag agtctatgca ccgaagttcc agggcagagt caccatgacc 600
agggacacgt ccacgagcac agtctacatg gaactgagca gcctgacatc tgaggacact 660
gccgtgtatt actgtgcgcg ctctgttact tgggttctga aagatggttg gggtcaaggt 720
actctggtga ccgtctcctc a 741
<210> 302
<211> 247
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 302
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ala Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Leu Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ser Arg Gly Gly
100 105 110
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Glu Met
115 120 125
Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly
130 135 140
Ala Ser Val Arg Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asn Ser Phe Ser Thr
145 150 155 160
Tyr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp
165 170 175
Met Gly Ile Ile Asn Pro Thr Ile Gly Ser Arg Val Tyr Ala Pro Lys
180 185 190
Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val
195 200 205
Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
210 215 220
Cys Ala Arg Ser Val Thr Trp Val Leu Lys Asp Gly Trp Gly Gln Gly
225 230 235 240
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 303
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 303
gacatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
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aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctcg ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttactt ctgtcaacag agttacagtc ttccgctcac tttcggcgga 300
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<210> 304
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 304
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ala Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Leu Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 305
<211> 354
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 305
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgagggtc 60
tcctgcaagg catctgggaa cagcttcagc acctattata tccactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag gacttgagtg gatgggaata atcaacccta ctattggtag cagagtctat 180
gcaccgaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240
atggaactga gcagcctgac atctgaggac actgccgtgt attactgtgc gcgctctgtt 300
acttgggttc tgaaagatgg ttggggtcaa ggtactctgg tgaccgtctc ctca 354
<210> 306
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 306
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asn Ser Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Thr Ile Gly Ser Arg Val Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Val Thr Trp Val Leu Lys Asp Gly Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 307
<211> 744
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 307
gacatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgttggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcgagtca ggacattggc aattatgtag cctggtatca gcagaaagta 120
gggaaagttc ctaacctcct gatctatgat gcatccactt tgcaatcagg agtcccatct 180
cggttcagcg gcagtggatc tcggacagag ttcactctca ccatcagcag tctgcagcct 240
gaagatgttg caacttatta ctgtcaaaag tataacactg cccctgggtt cggccaaggg 300
accaaggtgg aaatcaaacg ttctagaggt ggtggtggta gcggcggcgg cggctctggt 360
ggtggtggat ccctcgagat ggcccagatg cagctggtgc agtctggggc tgaggtgaag 420
aagcctgggg cctcagtgaa ggtttcctgc aaggcatctg gatacacctt caccagctac 480
tatatgcact gggtgcgaca ggcccctgga caagggcttg agtggatggg aataatcaac 540
cctagtggtg gtagcacaag ctacgcacag aagttccagg gcagagtcac catgaccagg 600
gacacgtcca cgagcacagt ctacatggag ctgagcagcc tgagatctga ggacacggcc 660
gtgtattact gtgcgcgctc ttctatcggt tggctgtctt acctggatgc ttggggtcaa 720
ggtactctgg tgaccgtctc ctca 744
<210> 308
<211> 248
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 308
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Gly Asn Tyr
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Val Gly Lys Val Pro Asn Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Arg Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Lys Tyr Asn Thr Ala Pro Gly
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Ser Arg Gly Gly Gly
100 105 110
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Glu Met Ala
115 120 125
Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
130 135 140
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
145 150 155 160
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
165 170 175
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
180 185 190
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
195 200 205
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
210 215 220
Ala Arg Ser Ser Ile Gly Trp Leu Ser Tyr Leu Asp Ala Trp Gly Gln
225 230 235 240
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 309
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 309
gacatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgttggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcgagtca ggacattggc aattatgtag cctggtatca gcagaaagta 120
gggaaagttc ctaacctcct gatctatgat gcatccactt tgcaatcagg agtcccatct 180
cggttcagcg gcagtggatc tcggacagag ttcactctca ccatcagcag tctgcagcct 240
gaagatgttg caacttatta ctgtcaaaag tataacactg cccctgggtt cggccaaggg 300
accaaggtgg aaatcaaacg t 321
<210> 310
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 310
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Gly Asn Tyr
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Val Gly Lys Val Pro Asn Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Arg Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Lys Tyr Asn Thr Ala Pro Gly
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 311
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 311
cagatgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60
tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gcgctcttct 300
atcggttggc tgtcttacct ggatgcttgg ggtcaaggta ctctggtgac cgtctcctca 360
<210> 312
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 312
Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Ser Ile Gly Trp Leu Ser Tyr Leu Asp Ala Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 313
<211> 759
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 313
cagtctgtcg tgacgcagcc gccctcagtg tctggggccc cagggcagag ggtcaccatc 60
tcctgcactg ggagcagctc caacatcggg gcaggttatg atgtacactg gtaccagcag 120
cttccaggaa cagcccccaa actcctcatc tatggtaaca gcaatcggcc ctcaggggtc 180
cctgaccgat tctctggctc caagtctggc acctcagcct ccctggccat cactgggctc 240
caggctgagg atgaggctga ttattactgc cagtcctatg acagcagcct gagtgtggta 300
ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta ggttctagag gtggtggtgg tagcggcggc 360
ggcggctctg gtggtggtgg atccctcgag atggcccagg tgcagctggt gcagtctggg 420
gctgaggtga agaagcctgg ggcctcagtg aaggtctcct gcacggcttc tggaggcacc 480
ttcagcagct atgctatcag ctgggtgcga caggcccctg gacaagggct tgagtggatg 540
ggagggatca tccctatctt tggtacagca aactacgcac agaagttcca gggcagagtc 600
acgattaccg cggacaaatc cacgagcaca gcctacatgg agctgagcag cctgagatct 660
gaggacactg ccgtgtatta ctgtgcgcgc tcttcttacg gttcttacta cggtacttac 720
gattactggg gtcaaggtac tctggtgacc gtctcctca 759
<210> 314
<211> 253
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 314
Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser
85 90 95
Leu Ser Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser
100 105 110
Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Leu Glu Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
130 135 140
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Thr Ala Ser Gly Gly Thr
145 150 155 160
Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Met Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr
180 185 190
Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr
195 200 205
Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Ser Tyr Gly Ser Tyr Tyr Gly Thr Tyr
225 230 235 240
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245 250
<210> 315
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 315
cagtctgtcg tgacgcagcc gccctcagtg tctggggccc cagggcagag ggtcaccatc 60
tcctgcactg ggagcagctc caacatcggg gcaggttatg atgtacactg gtaccagcag 120
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caggctgagg atgaggctga ttattactgc cagtcctatg acagcagcct gagtgtggta 300
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<210> 316
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 316
Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
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Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
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50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser
85 90 95
Leu Ser Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 317
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 317
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcacgg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac actgccgtgt attactgtgc gcgctcttct 300
tacggttctt actacggtac ttacgattac tggggtcaag gtactctggt gaccgtctcc 360
tca 363
<210> 318
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 318
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Thr Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Ser Tyr Gly Ser Tyr Tyr Gly Thr Tyr Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 319
<211> 747
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 319
cagtctgtgt tgacgcagcc gccctcagtg tctgcggccc caggacagaa ggtcaccatc 60
tcctgctctg gaagcagctc caacattggg aataattatg tatcctggta ccagcaactc 120
ccaggaacag cccccaaact cctcatttat gacaataata agcgaccctc agggattcct 180
gaccgattct ctggctccaa gtctggcacg tcagccaccc tgggcatcac cggactccag 240
actggggacg aggccgatta ttactgcgca acatggcata gcagcctgag tccctcttat 300
gtcttcggaa ctgggaccaa ggtcaccgtc ctaggttcta gaggtggtgg tggtagcggc 360
ggcggcggct ctggtggtgg tggatccctc gagatggccc aggtgcagct ggtgcagtct 420
ggggctgagg tcaagaagcc tggggcctca gtgaaggttt cctgcaaggc atctggatac 480
actttcacca gctactatat gcactgggtg cgacaggccc ctggacaagg gcttgagtgg 540
ttgggaataa tcaaccctac tggtggtagc acattctacg cacagaagtt tcagggcaga 600
gtcaccatga ccagagacac gtccacgagc acagtctaca tgcagctgcg caacctgaga 660
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caaggtactc tggtgaccgt ctcctca 747
<210> 320
<211> 249
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 320
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Thr Trp His Ser Ser Leu
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Ser Pro Ser Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
100 105 110
Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Leu Glu Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
130 135 140
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
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Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
165 170 175
Gly Leu Glu Trp Leu Gly Ile Ile Asn Pro Thr Gly Gly Ser Thr Phe
180 185 190
Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser
195 200 205
Thr Ser Thr Val Tyr Met Gln Leu Arg Asn Leu Arg Ser Glu Asp Thr
210 215 220
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Tyr Ser Glu Gly Asp Val Trp Gly
225 230 235 240
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 321
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 321
cagtctgtgt tgacgcagcc gccctcagtg tctgcggccc caggacagaa ggtcaccatc 60
tcctgctctg gaagcagctc caacattggg aataattatg tatcctggta ccagcaactc 120
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<210> 322
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 322
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
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Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
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Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln
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Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Thr Trp His Ser Ser Leu
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Ser Pro Ser Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 323
<211> 348
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 323
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtcaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60
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<210> 324
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 324
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Leu
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Met Gln Leu Arg Asn Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Gly Tyr Ser Glu Gly Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 325
<211> 753
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 325
cagtctgtgg tgactcagcc accctcagcg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60
tcttgttctg gaagcagctc caacatcgga agtaatactg taaactggta ccagcagctc 120
ccaggaacgg cccccaaact cctcatctat agtaataatc agcggccctc aggggtccct 180
gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tggccatcag tgggctccag 240
tctgaggatg aggctgatta ttactgtgca gcatgggatg acagcctgaa tggtcataat 300
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<210> 326
<211> 251
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 326
Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
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Gly Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Leu Glu Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu
130 135 140
Val Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly
145 150 155 160
Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
165 170 175
Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala
180 185 190
Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys
195 200 205
Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr Phe Gly Arg Tyr Val Asp Tyr
225 230 235 240
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245 250
<210> 327
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 327
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<210> 328
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 328
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Gly
<210> 329
<211> 351
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 329
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tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240
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<220>
<223> 合成的
<400> 330
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<211> 747
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 331
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tcttgttctg gaagcagctc caacatcgga agtaatactg taaactggta ccagcagctc 120
ccaggaacgg cccccaaact cctcatctat agtaataatc agcggccctc aggggtccct 180
gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tggccatcag tgggctccag 240
tctgaggatg aggctgatta ttactgtgca gcatgggatg acagcctgaa tggttatgtc 300
ttcggaactg ggaccaaggt caccgtccta ggttctagag gtggtggtgg tagcggcggc 360
ggcggctctg gtggtggtgg atccctcgag atggccgagg tccagctggt gcagtctggg 420
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ttcaacgact atagtgtcag ctgggtgcga cagtcccctg gacaagggct tgagtggatg 540
ggaaggatca tccccgtcct tgatatgaca accgtcgcac agaaattcca gggcagagtc 600
acaattaacg cggacaaatc gacgagcaca gtgaacatgg agctgagcag cctcagatct 660
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 332
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
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Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
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Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu
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Asn Gly Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Ser
100 105 110
Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
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Leu Glu Met Ala Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
130 135 140
Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr
145 150 155 160
Phe Asn Asp Tyr Ser Val Ser Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Gln Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Ile Pro Val Leu Asp Met Thr Thr Val
180 185 190
Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Asn Ala Asp Lys Ser Thr
195 200 205
Ser Thr Val Asn Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gln Tyr Gly Ser Phe Trp Asp Arg Trp Gly
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<211> 333
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 334
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
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Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
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Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
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Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu
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<220>
<223> 合成的
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 336
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Ser Val Ser Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 747
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 337
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Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Leu Gly Gln
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Ser Ala Ser Lys Ser Gly Val Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Ala Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Thr Ser
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Leu Asn Val Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser
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Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
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<223> 合成的
<400> 340
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1 5 10 15
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Gln Ala Ala Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Thr Ser
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<223> 合成的
<400> 342
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 343
cagtctgtgt tgactcagcc accctcagtg tcagtggccc caggaaagac ggccagcatt 60
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ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240
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<220>
<223> 合成的
<400> 354
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Ile Thr Ala Leu Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 355
<211> 756
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 355
ctgcctgtgc tgactcagcc accctcggtg tcagtggccc caggacagac ggccaggatt 60
acctgtgggg gaaacaacat tggaagtaaa agtgtgcact ggtaccagca gaagccaggc 120
caggcccctg tgctggtcgt ctatgatgat agcgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180
ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240
gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gatagtagta gtgatcatgg ggtattcggc 300
ggagggacca agctgaccgt cctaggttct agaggtggtg gtggtagcgg cggcggcggc 360
tctggtggtg gtggatccct cgagatggcc caggtccagc tggtacagtc tggggctgag 420
gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt tcctgcaagg catctgaata caccctcacc 480
acctattata tgcactgggt gcgacaggcc cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata 540
atcaatcctg gtagtggtag cacaagttac gcacagaagt tccagggcag actcaccatg 600
accagcgaca cgtccacgag cacagtctac atggagctga gcagcctgag atctgaggac 660
acggccatgt attactgtgc tagagcgttt ggttacgggg actacttcta cggtatggac 720
gtctggggcc aagggaccac ggtcaccgtc tcctca 756
<210> 356
<211> 252
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 356
Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr
35 40 45
Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His
85 90 95
Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser Arg Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Glu
115 120 125
Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro
130 135 140
Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Glu Tyr Thr Leu Thr
145 150 155 160
Thr Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu
165 170 175
Trp Met Gly Ile Ile Asn Pro Gly Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln
180 185 190
Lys Phe Gln Gly Arg Leu Thr Met Thr Ser Asp Thr Ser Thr Ser Thr
195 200 205
Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr
210 215 220
Tyr Cys Ala Arg Ala Phe Gly Tyr Gly Asp Tyr Phe Tyr Gly Met Asp
225 230 235 240
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
245 250
<210> 357
<211> 327
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 357
ctgcctgtgc tgactcagcc accctcggtg tcagtggccc caggacagac ggccaggatt 60
acctgtgggg gaaacaacat tggaagtaaa agtgtgcact ggtaccagca gaagccaggc 120
caggcccctg tgctggtcgt ctatgatgat agcgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180
ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240
gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gatagtagta gtgatcatgg ggtattcggc 300
ggagggacca agctgaccgt cctaggt 327
<210> 358
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 358
Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr
35 40 45
Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His
85 90 95
Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105
<210> 359
<211> 366
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 359
caggtccagc tggtacagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60
tcctgcaagg catctgaata caccctcacc acctattata tgcactgggt gcgacaggcc 120
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tcctca 366
<210> 360
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 360
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Glu Tyr Thr Leu Thr Thr Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Gly Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Leu Thr Met Thr Ser Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Phe Gly Tyr Gly Asp Tyr Phe Tyr Gly Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 361
<211> 768
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 361
caggctgtgc tgactcagcc gccctcagtg tctggggccc cagggcagag ggtcaccatc 60
tcctgcactg ggagcagctc caacatcggg gcaggtcatg atgtacattg gtatcaccaa 120
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cctgaccgat tctctggctc caagtctggc acctcagcct ccctggccat cactgggctc 240
caggctgagg atgagggtga ttattattgc cagtcctatg acagcagcct gagtggtgat 300
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ggtgcttttg atttttgggg ccaagggaca atggtcaccg tctcttca 768
<210> 362
<211> 256
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 362
Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
His Asp Val His Trp Tyr His Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Ser Asn Gly Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser
85 90 95
Leu Ser Gly Asp Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
Gly Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Leu Glu Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly
145 150 155 160
Phe Arg Phe Ser Gly Tyr Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
165 170 175
Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Tyr Ile Arg Ser Ser Ser Asp Leu Ile
180 185 190
Thr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
195 200 205
Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Met Gly Ser Thr Trp Tyr Arg
225 230 235 240
Gly Ala Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
245 250 255
<210> 363
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 363
caggctgtgc tgactcagcc gccctcagtg tctggggccc cagggcagag ggtcaccatc 60
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<210> 364
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 364
Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
His Asp Val His Trp Tyr His Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Ser Asn Gly Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser
85 90 95
Leu Ser Gly Asp Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
Gly
<210> 365
<211> 366
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 365
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
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tcttca 366
<210> 366
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 366
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Arg Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Arg Ser Ser Ser Asp Leu Ile Thr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
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Ala Arg Asp Met Gly Ser Thr Trp Tyr Arg Gly Ala Phe Asp Phe Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 367
<211> 747
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 367
ctgcctgtgc tgactcagcc accctcagtg tcagtggccc caggagagac ggccagcatt 60
acctgtgggg gaaacaatat tggacgtcaa agtgtgcact ggtaccagca gaagccaggc 120
caggcccctt tgttagtcat ctattatgat gccgaccggc cctctgggat ccctgagcga 180
ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgaccc tcagcagggt cgaagccggg 240
gatgaggccg actattattg tcaggtgtgg gatagtagta gtgatcatta tgtcttcgga 300
actgggacca aggtcaccgt cctaggttct agaggtggtg gtggtagcgg cggcggcggc 360
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<211> 249
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 368
Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Ala Ser Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Arg Gln Ser Val
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His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Leu Leu Val Ile Tyr
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Tyr Asp Ala Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
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Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Leu Ser Arg Val Glu Ala Gly
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Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Ser Arg Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Glu
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Met Ala Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro
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Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr
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Ser Tyr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu
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Trp Met Gly Val Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln
180 185 190
Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr
195 200 205
Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr
210 215 220
Tyr Cys Ala Arg Ser Pro Gly Gly Gly Tyr Gly Gln Asp Gly Trp Gly
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Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 369
<211> 327
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 369
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<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 370
Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Glu
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Thr Ala Ser Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Arg Gln Ser Val
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<210> 371
<211> 357
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 371
gaggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60
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<220>
<223> 合成的
<400> 372
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<210> 373
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 373
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<211> 247
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 374
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Glu Met
115 120 125
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130 135 140
Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser
145 150 155 160
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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<210> 375
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 375
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 376
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35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 377
<211> 354
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 377
caggtgcagc tggtgcaatc tggggctgag gtgaaggagc ctggagcctc agttaaggtt 60
tcctgcaagg cgtctggata caccttcagc agcttctata tgcactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcgacccta attctggttt cacaagctac 180
gcacagaact tccaggccag actcaccatg accagggacc cgtccactaa cacagtctac 240
atggaactca gcaacctgag atctgacgac actgccgtgt attactgtgc gcgctacatc 300
tactacatgg gttacgatga atggggtcaa ggtactctgg tgaccgtctc ctca 354
<210> 378
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 378
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Glu Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asp Pro Asn Ser Gly Phe Thr Ser Tyr Ala Gln Asn Phe
50 55 60
Gln Ala Arg Leu Thr Met Thr Arg Asp Pro Ser Thr Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Asn Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Ile Tyr Tyr Met Gly Tyr Asp Glu Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 379
<211> 741
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 379
caggctgtgc tgactcagcc accctcagtg tcagtggccc caggaaagac ggcccggatc 60
acctgtggtg gagacaacat tgaaactaaa agtgtgcact ggtaccagca gaggccaggc 120
caggcccctg tactggtcat ctattatgat aacgaccggc cctcagggat ccctgagcgg 180
ttctctggct ccaactctgg ggacacgccc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240
gacgaggccg actattactg tcaggtgtgg gataaaagta atgatcacat ggtgtttggc 300
ggagggacca agctgaccgt cctaggttct agaggtggtg gtggtagcgg cggcggcggc 360
tctggtggtg gtggatccct cgagatggcc gaagtgcagc tggtgcagtc tggggctgag 420
gtgaagaagc ctggggcctc agtgaagatt tcctgcaagg catctggata caccttcacc 480
agctactata tgcactgggt gcgacaggcc cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata 540
atcaacccta gtggtggtta cacaagctac gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg 600
accagggaca cgtccacgag cacagtctac atggagctga gcagcctgag atctgaggac 660
accgccatgt attactgtgc gcgcggtatg ctgacttacc tggattcttg gggtcaaggt 720
actctggtga ccgtctcctc a 741
<210> 380
<211> 247
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 380
Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asp Asn Ile Glu Thr Lys Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Tyr Asp Asn Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asp Thr Pro Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Lys Ser Asn Asp His
85 90 95
Met Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser Arg Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Glu
115 120 125
Met Ala Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro
130 135 140
Gly Ala Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr
145 150 155 160
Ser Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu
165 170 175
Trp Met Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Tyr Thr Ser Tyr Ala Gln
180 185 190
Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr
195 200 205
Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr
210 215 220
Tyr Cys Ala Arg Gly Met Leu Thr Tyr Leu Asp Ser Trp Gly Gln Gly
225 230 235 240
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 381
<211> 327
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 381
caggctgtgc tgactcagcc accctcagtg tcagtggccc caggaaagac ggcccggatc 60
acctgtggtg gagacaacat tgaaactaaa agtgtgcact ggtaccagca gaggccaggc 120
caggcccctg tactggtcat ctattatgat aacgaccggc cctcagggat ccctgagcgg 180
ttctctggct ccaactctgg ggacacgccc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240
gacgaggccg actattactg tcaggtgtgg gataaaagta atgatcacat ggtgtttggc 300
ggagggacca agctgaccgt cctaggt 327
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 382
Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asp Asn Ile Glu Thr Lys Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Tyr Asp Asn Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asp Thr Pro Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Lys Ser Asn Asp His
85 90 95
Met Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105
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<211> 351
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 383
gaagtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaagatt 60
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 384
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Tyr Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Gly Met Leu Thr Tyr Leu Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 753
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 385
caatctgccc tgactcagcc tccctccgcg tccgggtctc ctggacagtc agtcaccatc 60
tcctgcactg gagccagcag tcacgttggt gcttacagct atgtctcctg gtaccaacag 120
cacccaggca aagcccccaa actcataatt tatgacgtca ataagcggcc ctcaggggtc 180
cctgatcgct tctctggctc caagtctggc aacacggcct ccctgaccgt ctctgggctc 240
caggctgagg atgaggctga ttattactgc agctcatatg caagcagcaa caattatgtg 300
cttttcggcg gagggaccaa gctgaccgtc ctaggttcta gaggtggtgg tggtagcggc 360
ggcggcggct ctggtggtgg tggatccctc gagatggccc aggtgcagct ggtgcagtct 420
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tggggtcaag gtactctggt gaccgtctcc tca 753
<210> 386
<211> 251
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 386
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ala Ser Ser His Val Gly Ala Tyr
20 25 30
Ser Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Ile Ile Tyr Asp Val Asn Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Ser Ser
85 90 95
Asn Asn Tyr Val Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Leu Glu Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
130 135 140
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
145 150 155 160
Thr Phe Ser Ser Phe Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
165 170 175
Gly Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Asp Pro Asn Ser Gly Phe Thr Ser
180 185 190
Tyr Ala Gln Asn Phe Gln Ala Arg Leu Thr Met Thr Arg Asp Pro Ser
195 200 205
Thr Asn Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Asn Leu Arg Ser Asp Asp Thr
210 215 220
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr Ile Tyr Ala Ser Gly Ile Asp Thr
225 230 235 240
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245 250
<210> 387
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 387
caatctgccc tgactcagcc tccctccgcg tccgggtctc ctggacagtc agtcaccatc 60
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<210> 388
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 388
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ala Ser Ser His Val Gly Ala Tyr
20 25 30
Ser Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
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Ile Ile Tyr Asp Val Asn Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
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Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Ser Ser
85 90 95
Asn Asn Tyr Val Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 389
<211> 354
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 389
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
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<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 390
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asp Pro Asn Ser Gly Phe Thr Ser Tyr Ala Gln Asn Phe
50 55 60
Gln Ala Arg Leu Thr Met Thr Arg Asp Pro Ser Thr Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Asn Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Ile Tyr Ala Ser Gly Ile Asp Thr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 391
<211> 750
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 391
gacatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta ccccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa acgttctaga ggtggtggtg gtagcggcgg cggcggctct 360
ggtggtggtg gatccctcga gatggcccag gtgcagctgg tgcagtctgg ggctgaggtg 420
aagaagcctg gggcctcagt gaaggtttcc tgcaaggcat ctggatacac cttcaccagc 480
tactatatgc actgggtgcg acaggcccct ggacaagggc ttgagtggat gggaataatc 540
aaccctagtg gtggtagcac aagctacgca cagaagttcc agggcagagt caccatgacc 600
agggacacgt ccacgagcac agtctacatg gagctgagca gcctgagatc tgacgacacg 660
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ggtcaaggta ctctggtgac cgtctcctca 750
<210> 392
<211> 250
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 392
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Ser Arg Gly Gly
100 105 110
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Glu Met
115 120 125
Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly
130 135 140
Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser
145 150 155 160
Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp
165 170 175
Met Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys
180 185 190
Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val
195 200 205
Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
210 215 220
Cys Ala Arg Ser Tyr Tyr Ser Val Gly Thr Gln Trp Leu Asp Ser Trp
225 230 235 240
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245 250
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<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 393
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 394
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 395
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 396
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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<210> 397
<211> 744
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 397
tcctatgagc tgactcagcc accctcgatg tcagtggccc caggacagac ggccaggatt 60
acctgtgggg gaaacaacgt tggcagaaaa agtgtgcact ggtaccagca gaagccaggc 120
caggcccctg tgctggtcgt ctatgatgat agcgtccggc cctcagggat ccctgagcga 180
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aagaagcctg gggcctcagt gaaggtttcc tgcaaggcat ctggatacac cttcaccagc 480
tactatatgc actgggtgcg acaggcccct ggacaagggc ttgagtggat gggaataatc 540
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<210> 398
<211> 248
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 398
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Met Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
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35 40 45
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100 105 110
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Glu Met
115 120 125
Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly
130 135 140
Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser
145 150 155 160
Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp
165 170 175
Met Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys
180 185 190
Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val
195 200 205
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210 215 220
Cys Ala Arg Gly Val Ser Phe Met Ser Ala Met Asp Ser Trp Gly Gln
225 230 235 240
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 399
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 399
tcctatgagc tgactcagcc accctcgatg tcagtggccc caggacagac ggccaggatt 60
acctgtgggg gaaacaacgt tggcagaaaa agtgtgcact ggtaccagca gaagccaggc 120
caggcccctg tgctggtcgt ctatgatgat agcgtccggc cctcagggat ccctgagcga 180
ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240
gatgaggccg actatttctg tcaggtgtgg gataattttc gtgatcaggt gttcggcgga 300
gggaccaagc tgaccgtcct aggt 324
<210> 400
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 400
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Met Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Val Gly Arg Lys Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr
35 40 45
Asp Asp Ser Val Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Val Trp Asp Asn Phe Arg Asp Gln
85 90 95
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105
<210> 401
<211> 357
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 401
gaggtgcagc tggtggagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60
tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240
atggcgctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtat attactgtgc gcgcggtgtt 300
tctttcatgt ctgctatgga ttcttggggt caaggtactc tggtgaccgt ctcctca 357
<210> 402
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 402
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Ala Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Val Ser Phe Met Ser Ala Met Asp Ser Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 403
<211> 747
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 403
gacatccagt tgacccagtc tccttccacc ctggctgcat ctgtcggaga aagagtcacc 60
atcacttgcc gggccagtca gaatattggt aactggttgg cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaaggtcct gatgtttcag gcatctaatt tagaagctgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatt tgggacagaa ttcactctta ccatcagcag cctgcagcct 240
gatgattttg caacttatta ctgtcaacag tattatggta cccctctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa acgttctaga ggtggtggtg gtagcggcgg cggcggctct 360
ggtggtggtg gatccctcga gatggccgag gtccagctgg tgcagtctgg ggctgaggtg 420
aagaagcctg gggcctcagt gaaggtctcc tgcaaggctt ctggatacac cttcaccggc 480
tactatatgc actgggtgcg acaggcccct ggacaagggc ttgagtggat gggacggatc 540
aaccctaaca gtggtggcac aaactatgca cagaagtttc agggcagggt caccatgacc 600
agggacacgt ccatcagcac agcctacatg gagctgagca ggctgagatc tgacgacacg 660
gccgtgtatt actgtgcgcg cgactggtct tcttacgact ctgttatgga ttcttggggt 720
caaggtactc tggtgaccgt ctcctca 747
<210> 404
<211> 249
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 404
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ala Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Gly Asn Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Met
35 40 45
Phe Gln Ala Ser Asn Leu Glu Ala Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Phe Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Gly Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Ser Arg Gly Gly
100 105 110
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Glu Met
115 120 125
Ala Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly
130 135 140
Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly
145 150 155 160
Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp
165 170 175
Met Gly Arg Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys
180 185 190
Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala
195 200 205
Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
210 215 220
Cys Ala Arg Asp Trp Ser Ser Tyr Asp Ser Val Met Asp Ser Trp Gly
225 230 235 240
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 405
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 405
gacatccagt tgacccagtc tccttccacc ctggctgcat ctgtcggaga aagagtcacc 60
atcacttgcc gggccagtca gaatattggt aactggttgg cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaaggtcct gatgtttcag gcatctaatt tagaagctgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatt tgggacagaa ttcactctta ccatcagcag cctgcagcct 240
gatgattttg caacttatta ctgtcaacag tattatggta cccctctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa acgt 324
<210> 406
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 406
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ala Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Gly Asn Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Met
35 40 45
Phe Gln Ala Ser Asn Leu Glu Ala Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Phe Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Gly Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 407
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 407
gaggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggacgg atcaacccta acagtggtgg cacaaactat 180
gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcctac 240
atggagctga gcaggctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gcgcgactgg 300
tcttcttacg actctgttat ggattcttgg ggtcaaggta ctctggtgac cgtctcctca 360
<210> 408
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 408
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Trp Ser Ser Tyr Asp Ser Val Met Asp Ser Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 409
<211> 744
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 409
tcttctgagc tgactcagga ccctgctgtg tctgtggcct tgggacagac agtcaggatc 60
acatgccagg gagacagcct cagagacttt tatgcaacct ggtaccagca gaagccagga 120
caggcccctg tacttgtcat ctatggtgaa aattaccggc cctcagggat cccagaccgg 180
ttctctggct ccaggtcagg aaatacagct tccttgacca tcagtggggc tcaggcggag 240
gatgaggctg actattactg taagtcccgc gacagcaatg tttaccattg ggtattcggc 300
ggcgggacca agctgaccgt cctaggttct agaggtggtg gtggtagcgg cggcggcggc 360
tctggtggtg gtggatccct cgagatggcc caggtccagc tggtgcagtc tggagctgag 420
gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc 480
agctacggta tcagctgggt gcgacaggcc cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg 540
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accacagaca catccacgag cacagcctac atggagctga ggagcctgag atctgacgac 660
acggccgtgt attactgtgc gcgctgggtt ggtatggaag aagaagatca ttggggtcaa 720
ggtactctgg tgaccgtctc ctca 744
<210> 410
<211> 248
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 410
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Asp Phe Tyr Ala
20 25 30
Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gly Glu Asn Tyr Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Arg Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Lys Ser Arg Asp Ser Asn Val Tyr His
85 90 95
Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser Arg Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Glu
115 120 125
Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro
130 135 140
Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr
145 150 155 160
Ser Tyr Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu
165 170 175
Trp Met Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln
180 185 190
Lys Leu Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr
195 200 205
Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr
210 215 220
Tyr Cys Ala Arg Trp Val Gly Met Glu Glu Glu Asp His Trp Gly Gln
225 230 235 240
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 411
<211> 327
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 411
tcttctgagc tgactcagga ccctgctgtg tctgtggcct tgggacagac agtcaggatc 60
acatgccagg gagacagcct cagagacttt tatgcaacct ggtaccagca gaagccagga 120
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gatgaggctg actattactg taagtcccgc gacagcaatg tttaccattg ggtattcggc 300
ggcgggacca agctgaccgt cctaggt 327
<210> 412
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 412
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Asp Phe Tyr Ala
20 25 30
Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gly Glu Asn Tyr Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Arg Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Lys Ser Arg Asp Ser Asn Val Tyr His
85 90 95
Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105
<210> 413
<211> 354
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 413
caggtccagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
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gcacagaagc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240
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<210> 414
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 414
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Trp Val Gly Met Glu Glu Glu Asp His Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 415
<211> 759
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 415
cagtctgtcg tgacgcagcc gccctcagtg tctggggccc cagggcagag ggtcaccatg 60
tcctgcactg ggagcagctc caacatcggg gcaggtcatg atgtacactg gtaccaacaa 120
tttccagaga cagcccccaa actcctcatc tctggtaacg gcgatcggcc ctctggggtc 180
cctgaccgct tctctggctc caagtctggc acctcagcct ccctggccat cgctggactc 240
caggctgagg atgaggctga ttattactgc cagtcctatg acagcagcct gagtggttat 300
gtcttcggca gtgggaccaa ggtcaccgtc ctaggttcta gaggtggtgg tggtagcggc 360
ggcggcggct ctggtggtgg tggatccctc gagatggccg aggtgcagct ggtggagact 420
ggggctgagg tgaagaagcc tggggcctcc gtgaagattt cctgcaaggc atctggatac 480
accttcagta gttactatct acattggctg cgacaggccc ctggacaagg gcctcagtgg 540
atgggagtaa tcaacccgag cggtggttac acaagctacg cacagagatt ccagggcaga 600
gtcaccatga ccagggacac gtccacagaa acaatctaca tggagctgag cagcctgacg 660
tctgatgaca cggccgtata ttactgtgcg cgctctgtta ctcattcttc ttctgctttc 720
gattactggg gtcaaggtac tctggtgacc gtctcctca 759
<210> 416
<211> 253
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 416
Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Met Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
His Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Phe Pro Glu Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Ser Gly Asn Gly Asp Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ala Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser
85 90 95
Leu Ser Gly Tyr Val Phe Gly Ser Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
100 105 110
Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Leu Glu Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Ala Glu Val
130 135 140
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
145 150 155 160
Thr Phe Ser Ser Tyr Tyr Leu His Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Gln
165 170 175
Gly Pro Gln Trp Met Gly Val Ile Asn Pro Ser Gly Gly Tyr Thr Ser
180 185 190
Tyr Ala Gln Arg Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser
195 200 205
Thr Glu Thr Ile Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Asp Asp Thr
210 215 220
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Val Thr His Ser Ser Ser Ala Phe
225 230 235 240
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245 250
<210> 417
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 417
cagtctgtcg tgacgcagcc gccctcagtg tctggggccc cagggcagag ggtcaccatg 60
tcctgcactg ggagcagctc caacatcggg gcaggtcatg atgtacactg gtaccaacaa 120
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<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 418
Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
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Arg Val Thr Met Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
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His Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Phe Pro Glu Thr Ala Pro Lys Leu
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Leu Ile Ser Gly Asn Gly Asp Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
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Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ala Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser
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Leu Ser Gly Tyr Val Phe Gly Ser Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 419
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 419
gaggtgcagc tggtggagac tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc cgtgaagatt 60
tcctgcaagg catctggata caccttcagt agttactatc tacattggct gcgacaggcc 120
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<210> 420
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 420
Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr
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Tyr Leu His Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Pro Gln Trp Met
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100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 421
<211> 741
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 421
cagtctgtgt tgactcagcc accctcagtg tcagtggccc caggacagac ggccaggatt 60
acctgtgggg gaaacaacat tggaactaaa actgttcact ggtaccagca gaagtcaggc 120
caggcccctg tgctggtcat ctattatgat atcgaccggc cctcagggat ccctgagcgg 180
ttctctggct ccacctctgg aaatacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240
gatgaggccg actatcactg tcaggtgtgg gatagtggca gttatcaggg ggtgttcggc 300
ggagggacca agctgaccgt cctaggttct agaggtggtg gtggtagcgg cggcggcggc 360
tctggtggtg gtggatccct cgagatggcc cagatgcagc tggtgcagtc tggggctgag 420
gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt tcctgcaagg catctggata caccttcacc 480
agctactata tgcactgggt gcgacaggcc cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata 540
atcaacccta gtggtggtag cacaagctac gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg 600
accagggaca cgtccacgag cacagtctac atggagctga gcagcctgag atctgaggac 660
actgccgtgt attactgtgc gcgcggtcag tctggtgttg tttacgattg gggtcaaggt 720
actctggtga ccgtctcctc a 741
<210> 422
<211> 247
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 422
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Thr Lys Thr Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
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65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr His Cys Gln Val Trp Asp Ser Gly Ser Tyr Gln
85 90 95
Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser Arg Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Glu
115 120 125
Met Ala Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro
130 135 140
Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr
145 150 155 160
Ser Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu
165 170 175
Trp Met Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln
180 185 190
Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr
195 200 205
Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr
210 215 220
Tyr Cys Ala Arg Gly Gln Ser Gly Val Val Tyr Asp Trp Gly Gln Gly
225 230 235 240
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 423
<211> 327
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 423
cagtctgtgt tgactcagcc accctcagtg tcagtggccc caggacagac ggccaggatt 60
acctgtgggg gaaacaacat tggaactaaa actgttcact ggtaccagca gaagtcaggc 120
caggcccctg tgctggtcat ctattatgat atcgaccggc cctcagggat ccctgagcgg 180
ttctctggct ccacctctgg aaatacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240
gatgaggccg actatcactg tcaggtgtgg gatagtggca gttatcaggg ggtgttcggc 300
ggagggacca agctgaccgt cctaggt 327
<210> 424
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 424
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Thr Lys Thr Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Tyr Asp Ile Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Thr Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr His Cys Gln Val Trp Asp Ser Gly Ser Tyr Gln
85 90 95
Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105
<210> 425
<211> 351
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 425
cagatgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60
tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac actgccgtgt attactgtgc gcgcggtcag 300
tctggtgttg tttacgattg gggtcaaggt actctggtga ccgtctcctc a 351
<210> 426
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 426
Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gln Ser Gly Val Val Tyr Asp Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 427
<211> 753
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 427
gaaattgtgt tgacacagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagcatcc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtattacc gacaacttct tagcctggta ccagcagaaa 120
cctggccagg ctcccaggct cctcttctat ggggcatcct acagggccaa tggcatccca 180
gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240
cctgaagatt ttgccgtgta ttactgtcac cagtatggca gctcacctcc gggcactttc 300
ggccctggga ccaaagtgga tatcaaacgt tctagaggtg gtggtggtag cggcggcggc 360
ggctctggtg gtggtggatc cctcgagatg gccgaggtcc agctggtaca gtctggggct 420
gaggtgaaga agcctggggc ctcagtgaag ctttcctgca aggcatctgg atacaccttc 480
accagttact acatgcactg ggtgcgacag gcccctggac aagggcttga gtggatggga 540
ataattaacc ctactggtgg ttacacaacc tacgcacaga agttccagga cagagtcgcc 600
attaccaggg acacgtccat gagcacagtc tacatggagc tgagcaacct gagatctgaa 660
gacacggccg tgtattactg tgcgcgcggt actacttaca tgtggtctgg ttacgattct 720
tggggtcaag gtactctggt gaccgtctcc tca 753
<210> 428
<211> 275
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 428
Met Lys Tyr Leu Leu Pro Thr Ala Ala Ala Gly Leu Leu Leu Leu Ala
1 5 10 15
Ala Gln Pro Ala Met Ala Glu Leu Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro
20 25 30
Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Ser Leu Ser Cys Arg
35 40 45
Ala Ser Gln Ser Ile Thr Asp Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys
50 55 60
Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Phe Tyr Gly Ala Ser Tyr Arg Ala
65 70 75 80
Asn Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
85 90 95
Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr
100 105 110
Cys His Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Pro Gly Thr Phe Gly Pro Gly Thr
115 120 125
Lys Val Asp Ile Lys Arg Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Glu Met Ala Glu Val Gln Leu Val
145 150 155 160
Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Leu Ser
165 170 175
Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His Trp Val
180 185 190
Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Asn Pro
195 200 205
Thr Gly Gly Tyr Thr Thr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Asp Arg Val Ala
210 215 220
Ile Thr Arg Asp Thr Ser Met Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Asn
225 230 235 240
Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Thr Thr
245 250 255
Tyr Met Trp Ser Gly Tyr Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
260 265 270
Val Ser Ser
275
<210> 429
<211> 330
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 429
gaaattgtgt tgacacagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagcatcc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtattacc gacaacttct tagcctggta ccagcagaaa 120
cctggccagg ctcccaggct cctcttctat ggggcatcct acagggccaa tggcatccca 180
gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240
cctgaagatt ttgccgtgta ttactgtcac cagtatggca gctcacctcc gggcactttc 300
ggccctggga ccaaagtgga tatcaaacgt 330
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 430
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Thr Asp Asn
20 25 30
Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Phe Tyr Gly Ala Ser Tyr Arg Ala Asn Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
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Pro Gly Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg
100 105 110
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<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 431
gaggtccagc tggtacagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaagctt 60
tcctgcaagg catctggata caccttcacc agttactaca tgcactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata attaacccta ctggtggtta cacaacctac 180
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atggagctga gcaacctgag atctgaagac acggccgtgt attactgtgc gcgcggtact 300
acttacatgt ggtctggtta cgattcttgg ggtcaaggta ctctggtgac cgtctcctca 360
<210> 432
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 432
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Thr Gly Gly Tyr Thr Thr Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Val Ala Ile Thr Arg Asp Thr Ser Met Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Asn Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Thr Thr Tyr Met Trp Ser Gly Tyr Asp Ser Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 433
<211> 756
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 433
caggctgtgc tgactcagcc tgcctccgtg tctgggtctc ctggacagtc gatcaccgtc 60
tcctgcactg gaaccagcag tgacgttggt ggttataact atgtctcctg gtaccaacag 120
cacccaggca aagcccccaa actcatgatt tatgatgtca gtcagcggcc ctcaggggtt 180
tctcatcgct tctctggctc caagtctggc aacacggcct ccctgaccat ctctgggctc 240
caggctgagg acgaggctga ttattactgc agttcatata caagcaccag tgtttatgtc 300
ttcggaactg ggaccaaggt caccgtccta ggttctagag gtggtggtgg tagcggcggc 360
ggcggctctg gtggtggtgg atccctcgag atggcccagg tgcagctggt gcagtctgga 420
cctgaggtga agaagcctgg ggcctcagtg aaggtttcct gcaaggcatc tggatacacc 480
ttcaccagtt actatatgca ctgggtgcga caggcccctg gacaagggct tgagtggatg 540
ggaataatca accctagtgg tggtagcaca acctacgcac agaagttcca gggcagagtc 600
accatgacca gggacacgtc cacgagcaca gtctacatgg agctgagcag cctgagatct 660
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ggttggggtc aaggtactct ggtgaccgtc tcctca 756
<210> 434
<211> 252
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 434
Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Val Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
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50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Thr
85 90 95
Ser Val Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Ser
100 105 110
Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Leu Glu Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys
130 135 140
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
145 150 155 160
Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Thr Tyr
180 185 190
Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr
195 200 205
Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Val Met His Tyr Tyr Asp Phe Phe Asp
225 230 235 240
Gly Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245 250
<210> 435
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 435
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ttcggaactg ggaccaaggt caccgtccta ggt 333
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<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 436
Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Val Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Asp Val Ser Gln Arg Pro Ser Gly Val Ser His Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Thr
85 90 95
Ser Val Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 437
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 437
caggtgcagc tggtgcagtc tggacctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60
tcctgcaagg catctggata caccttcacc agttactata tgcactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaacctac 180
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atggagctga gcagcctgag atctgaggac actgccgtgt attactgtgc gcgctctgtt 300
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<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 438
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Thr Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Ser Val Met His Tyr Tyr Asp Phe Phe Asp Gly Trp Gly Gln
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Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 439
<211> 753
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 439
caatctgccc tgactcagcc tgcctccgtg tctgggtctc ctggacagtc gatcaccatc 60
tcctgcagtg gaaccagcag tgacgttggt gcatataact atgtctcctg gtaccaacaa 120
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caggctgagg acgaggctga ttattactgc agctcgttta cagccatcgg cacttgggtg 300
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<211> 251
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 440
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Ser Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Ala Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Asp Val Thr Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser His Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Phe Thr Ala Ile
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Gly Thr Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser
100 105 110
Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
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180 185 190
Ala Gln Lys Phe Gln Asp Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr
195 200 205
Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Tyr Ser Phe Ala Gly Tyr Tyr Asp Trp
225 230 235 240
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245 250
<210> 441
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 441
caatctgccc tgactcagcc tgcctccgtg tctgggtctc ctggacagtc gatcaccatc 60
tcctgcagtg gaaccagcag tgacgttggt gcatataact atgtctcctg gtaccaacaa 120
cacccaggca aagcccccaa actcatgatc tatgatgtca ctaagcggcc ctcaggggtt 180
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caggctgagg acgaggctga ttattactgc agctcgttta cagccatcgg cacttgggtg 300
ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta ggt 333
<210> 442
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 442
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Ser Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Ala Tyr
20 25 30
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Met Ile Tyr Asp Val Thr Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser His Arg Phe
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85 90 95
Gly Thr Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 443
<211> 357
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 443
caggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtggagaagc ctggggcctc agtgaaagtt 60
tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctcctatc tgcactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag gacttgagtg gatgggaata atcaacccta ctgctggtag cacaagctac 180
gcacagaagt tccaggacag agtcaccatg accagggaca cgtcgacgag cacagtctac 240
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 444
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Glu Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
Gln Asp Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
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100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 445
<211> 753
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 445
cagtctgtgt tgacgcagcc gccctcagtg tctggggccc cagggcagag ggtcaccatc 60
tcctgcactg ggagcagctc caacatcggg gcaggttatg atgtacactg gtaccaacaa 120
cttccgggaa gagcccccaa agtcctcatc tatggtaaca acaatcggcc ctcgggggtc 180
cctgaccgat tctctggctc caagtctggc acctcagcct ccctggccat cactggtctc 240
cgggttgagg atgaggctga ttattactgc cagtcctatg acaacaacct gagtggggta 300
ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta ggttctagag gtggtggtgg tagcggcggc 360
ggcggctctg gtggtggtgg atccctcgag atggcccaga tgcagctggt gcagtctggg 420
gctgaggtga agaagcctgg ggcctcactg aaggtttcct gcaaggcatc tggatacacc 480
ttcaccagtt actatatgca ctgggtgcga caggcccctg ggcaagggct tgagtggatg 540
ggaataatca accctactgg tggtagcaca agctacgcac agaagttcca gggcagagtc 600
accatgacca gggacacgtc cacgagcaca gtctacatgg agctgagcag cctgagatct 660
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tggggtcaag gtactctggt gaccgtctcc tca 753
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
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Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Arg Ala Pro Lys Val
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Asn Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Arg Val Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Asn Asn
85 90 95
Leu Ser Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser
100 105 110
Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Leu Glu Met Ala Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
130 135 140
Lys Pro Gly Ala Ser Leu Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
145 150 155 160
Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Asn Pro Thr Gly Gly Ser Thr Ser Tyr
180 185 190
Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr
195 200 205
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210 215 220
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Ile Thr Tyr Trp Ser Ala Tyr Asp Tyr
225 230 235 240
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245 250
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 447
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 448
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Arg Ala Pro Lys Val
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Asn Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Arg Val Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Asn Asn
85 90 95
Leu Ser Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
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<220>
<223> 合成的
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 450
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1 5 10 15
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 451
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tcctgctctg gaagcagctc caacattggg aataattatg tatcctggta ccagcagctc 120
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tacaccttca ccagctacta tatacactgg gtgcgacagg cccctggaca agggcttgag 540
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Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
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Gly Ser Leu Glu Met Ala Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu
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Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
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<220>
<223> 合成的
<400> 456
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成的
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<213> 人工序列
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<223> 合成的
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Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys
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Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val
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<220>
<223> 合成的
<400> 463
caggctgtgc tgactcagcc accctcggtg tcagtggccc caggaaagac ggccaggatt 60
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Gln Gly Arg Val Thr Met Ser Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Ala Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gln Ser Ser Gly Arg Asp Gly Phe Asp Ser Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 469
<211> 744
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 469
tcctatgtgc tgactcagcc accctcagtg tcagtggccc caggaaagac ggccaggatt 60
acctgtgggg gaaacaacat tggaagtaaa agtgtgcact ggtaccagca gaagccaggc 120
caggcccctg tgctggtcat ctattatgat agcgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180
ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240
gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gatagtagta gtgatcttcc ttatgtcttc 300
ggaactggga ccaaggtcac cgtcctaggt tctagaggtg gtggtggtag cggcggcggc 360
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<210> 470
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 470
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp Leu
85 90 95
Pro Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Ser Arg
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu
115 120 125
Glu Met Ala Gln Met Arg Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
130 135 140
Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
145 150 155 160
Thr Ser Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu
165 170 175
Glu Trp Met Gly Ile Ile Asn Pro Thr Ser Gly Thr Thr Ser Phe Ala
180 185 190
Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser
195 200 205
Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val
210 215 220
Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Pro Ser Phe Tyr Tyr Asp Gly Trp Gly Gln
225 230 235 240
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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tcctatgtgc tgactcagcc accctcagtg tcagtggccc caggaaagac ggccaggatt 60
acctgtgggg gaaacaacat tggaagtaaa agtgtgcact ggtaccagca gaagccaggc 120
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ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240
gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gatagtagta gtgatcttcc ttatgtcttc 300
ggaactggga ccaaggtcac cgtcctaggt 330
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 合成的
<400> 472
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp Leu
85 90 95
Pro Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
100 105 110
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成的
<400> 473
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 474
Gln Met Arg Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Thr Ser Gly Thr Thr Ser Phe Ala Gln Lys Phe
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Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Ser Pro Ser Phe Tyr Tyr Asp Gly Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 780
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 475
cagtctgtgt tgacgcagcc gccctcagtg tctggggccc cagggcagag ggtcaccatc 60
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caggctgagg atgaggctga ttattactgc cagtcctatg acgacaggtt gagtggctct 300
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 476
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
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Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
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Leu Ile Gln Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Ala Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Asp Arg
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Leu Ser Gly Ser Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
Gly Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
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Gly Ser Leu Glu Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu
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165 170 175
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195 200 205
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Leu Ser Gly Tyr Ile Ser Tyr Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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Ser Gly Ser Lys Ser Gly Ala Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
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Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Asp Arg
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Gly
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<211> 378
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 479
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<223> 合成的
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr
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Tyr Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<211> 768
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 481
tcctatgtgc tgactcagcc accctcagtg tcagtggccc caggaaagac ggccaggatt 60
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ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Glu
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Arg Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Ser
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Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
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Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
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Tyr Cys Ala Arg Asn Gly Tyr Trp Tyr Trp Gly Ser Gly Glu His Gly
225 230 235 240
Ser Trp Tyr Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245 250 255
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成的
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 484
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val
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His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
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<220>
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<400> 486
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<210> 487
<211> 741
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 487
tcctatgtgc tgactcagcc actctcagtg tcagtggccc caggaacgcc ggccaggatt 60
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ttctctggct ccacctctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaaggcggg 240
gatgaggccg actatttctg tcaggtgtgg gatagtgcta taaatcatgt ggtcttcggc 300
ggagggacca agctgaccgt cctaggttct agaggtggtg gtggtagcgg cggcggcggc 360
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
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180 185 190
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tcctatgtgc tgactcagcc actctcagtg tcagtggccc caggaacgcc ggccaggatt 60
acctgtgagg gaaacaacat tggaagtaat agcgtgcact ggtaccagca gaaggcaggc 120
caggcccctg tgttggtcat ctattatgat agcgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180
ttctctggct ccacctctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaaggcggg 240
gatgaggccg actatttctg tcaggtgtgg gatagtgcta taaatcatgt ggtcttcggc 300
ggagggacca agctgaccgt cctaggt 327
<210> 490
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 490
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Leu Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Thr
1 5 10 15
Pro Ala Arg Ile Thr Cys Glu Gly Asn Asn Ile Gly Ser Asn Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Ala Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
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50 55 60
Thr Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Gly Gly
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Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Val Trp Asp Ser Ala Ile Asn His
85 90 95
Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105
<210> 491
<211> 351
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 491
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gagaagaagc ctgggacctc agtgagggtt 60
tcctgcaagg catctggata caccttcacc agttactata tgcactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac actgccgtgt attactgtgc gcgcggtatg 300
ccggacgttg ttgatgactg gggtcaaggt actctggtga ccgtctcctc a 351
<210> 492
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 492
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Glu Lys Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Met Pro Asp Val Val Asp Asp Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 493
<211> 747
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 493
caggctgtgc tgactcagcc accctcagtg tcagtggccc caggaaagac ggccaggatt 60
acctgtgggg gaaacaacat tggaagtaaa agtgtgcact ggtaccagca gaagccaggc 120
caggcccctg tgctggtcat ctattatgat agcgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180
ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240
gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gatagtagta gtgatcattg ggtgttcggc 300
ggagggacca agctgaccgt cctaggttct agaggtggtg gtggtagcgg cggcggcggc 360
tctggtggtg gtggatccct cgagatggcc gaggtccagc tggtgcagtc tggggctgag 420
gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt tcctgcaagg catctggata caccttcacc 480
agctactata tgcactgggt gcgacaggcc cctggacaag ggcttgagtg gatgggagta 540
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accagggaca cgtccacgag cacagtctac atggagctga gcagcctgag atctgaggac 660
acggccgtgt attactgtgc gcgctcttct tctggtggta acggtgctga ttcttggggt 720
caaggtactc tggtgaccgt ctcctca 747
<210> 494
<211> 249
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 494
Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His
85 90 95
Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser Arg Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Glu
115 120 125
Met Ala Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro
130 135 140
Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr
145 150 155 160
Ser Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu
165 170 175
Trp Met Gly Val Ile Asn Pro Ser Gly Gly Tyr Thr Ser Tyr Ala Gln
180 185 190
Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr
195 200 205
Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr
210 215 220
Tyr Cys Ala Arg Ser Ser Ser Gly Gly Asn Gly Ala Asp Ser Trp Gly
225 230 235 240
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 495
<211> 327
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 495
caggctgtgc tgactcagcc accctcagtg tcagtggccc caggaaagac ggccaggatt 60
acctgtgggg gaaacaacat tggaagtaaa agtgtgcact ggtaccagca gaagccaggc 120
caggcccctg tgctggtcat ctattatgat agcgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180
ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240
gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gatagtagta gtgatcattg ggtgttcggc 300
ggagggacca agctgaccgt cctaggt 327
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 496
Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His
85 90 95
Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105
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<211> 357
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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gaggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 498
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Val Ile Asn Pro Ser Gly Gly Tyr Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
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Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
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Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Ser Ser Ser Gly Gly Asn Gly Ala Asp Ser Trp Gly Gln Gly
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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 499
<211> 771
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 499
cagtctgtgt tgactcagcc accctcaacg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60
tcttgttctg gaagcagctc caacatcgga agaaatactg caaactggta ccagcagctc 120
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 500
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Thr Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Arg Asn
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Thr Ala Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ser Asn Asn His Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95
Asn Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser
100 105 110
Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Leu Glu Met Ala Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
130 135 140
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
145 150 155 160
Phe Thr Ser Tyr Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr
180 185 190
Ala Gln Lys Leu Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr
195 200 205
Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Tyr Tyr Ala Ala Asp Trp Trp Trp His
225 230 235 240
Ala Thr Met Met Asp Met Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser
<210> 501
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 501
cagtctgtgt tgactcagcc accctcaacg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60
tcttgttctg gaagcagctc caacatcgga agaaatactg caaactggta ccagcagctc 120
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<210> 502
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 502
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Thr Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Arg Asn
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Thr Ala Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
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Ile Tyr Ser Asn Asn His Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
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Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu
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Asn Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 503
<211> 375
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 503
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<210> 504
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 504
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
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Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Ser Tyr Tyr Ala Ala Asp Trp Trp Trp His Ala Thr Met Met
100 105 110
Asp Met Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 505
<211> 741
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 505
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
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gggaaagttc ctaagctcct gatctattct gtatccactc tgcaatcagg ggtcccatct 180
cggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcgctctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gatgattttg caacttatta ctgtcaaaag tataacagtg ccccggggac tttcggccct 300
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actctggtga ccgtctcctc a 741
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<211> 248
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 506
Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His
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Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Ser Arg Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Glu
115 120 125
Met Ala Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro
130 135 140
Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr
145 150 155 160
Ser Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu
165 170 175
Trp Met Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln
180 185 190
Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr
195 200 205
Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr
210 215 220
Tyr Cys Ala Arg Ser Gly Ser Tyr Gly Asp Ser Asp Ser Trp Gly Gln
225 230 235 240
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 507
<211> 327
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 507
ctgcctgtgc tgactcagcc accctcagtg tcagtggccc caggaaagac ggccaggatt 60
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ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240
gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gatagtagta gtgatcatta tgtcttcgga 300
actgggacca aggtcaccgt cctaggt 327
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 508
Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
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Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His
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Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
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<210> 509
<211> 354
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 509
cagatgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60
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<210> 510
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 510
Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
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Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
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Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 511
<211> 744
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 511
cagcctgtgc tgactcagcc accctcggtg tcagtggccc caagacagac ggccaggatt 60
acctgtgggg gagacaacgt tggaagtaaa agtgtgcact ggtaccagca gaagccaggt 120
caggcccctg tactggtcgt ctatgatgat agcgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180
ttctctggct ccaactctgg gaacacagcc actctgacca tcagcgggac ccaggctatg 240
gatgaggctg actattactg tcaggcgtgg gacagcagca ctgtggtatt cggcggaggg 300
accaagctga ccgtcctagg ttctagaggt ggtggtggta gcggcggcgg cggctctggt 360
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 512
Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Arg Gln
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His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
130 135 140
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ala Ser Ile Ser Ser Thr
145 150 155 160
Tyr Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu
165 170 175
Trp Ile Gly Tyr Ile Gly Tyr Ser Gly Ile Thr Asn Tyr Asn Pro Ser
180 185 190
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195 200 205
Ser Leu Lys Leu Thr Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
210 215 220
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<210> 513
<211> 321
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 513
cagcctgtgc tgactcagcc accctcggtg tcagtggccc caagacagac ggccaggatt 60
acctgtgggg gagacaacgt tggaagtaaa agtgtgcact ggtaccagca gaagccaggt 120
caggcccctg tactggtcgt ctatgatgat agcgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180
ttctctggct ccaactctgg gaacacagcc actctgacca tcagcgggac ccaggctatg 240
gatgaggctg actattactg tcaggcgtgg gacagcagca ctgtggtatt cggcggaggg 300
accaagctga ccgtcctagg t 321
<210> 514
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 514
Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Arg Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asp Asn Val Gly Ser Lys Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr
35 40 45
Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Ser Ser Thr Val Val
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105
<210> 515
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 515
cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtgc ctccatcagc agtacttatt actactggag ctggatccgg 120
cagtccccag ggaagggact ggagtggatt gggtatatcg gttacagtgg gatcaccaac 180
tacaacccct ccctccagag tcgagtcacc atatcagtag acacgtccaa gaaccagttc 240
tccctgaagc tgacctctgt gaccgccgca gacacggccg tgtattactg tgcgcgcggt 300
tcttggtggt actcttacta cgatcattgg ggtcaaggta ctctggtgac cgtctcctca 360
<210> 516
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 516
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ala Ser Ile Ser Ser Thr
20 25 30
Tyr Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Tyr Ile Gly Tyr Ser Gly Ile Thr Asn Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Gln Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Thr Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Ser Trp Trp Tyr Ser Tyr Tyr Asp His Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 517
<211> 741
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 517
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcgagtca gggcattggc aattatttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagttc ctaagctcct gatctattct gtatccactc tgcaatcagg ggtcccatct 180
cggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcgctctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gatgattttg caacttatta ctgtcaaaag tataacagtg ccccggggac tttcggccct 300
gggaccaaag tggatatcaa acgttctaga ggtggtggtg gtagcggcgg cggcggctct 360
ggtggtggtg gatccctcga gatggcccag gtccagctgg tgcagtctgg ggctgaggtg 420
aagaagcctg gggcctcagt gaaggtctcc tgcaagactt ctggatacac cttcaccacc 480
tatgatttca actgggtgcg acaggccgct ggacaagggc ttgagtggat gggatggatg 540
aaccctaaca gtggtaacac aggctatgca aagaagttcc agggcagagt caccatgacc 600
agggacacct ccataaacac agcctacatg gagctgagca gcctgacatc tgaagacacg 660
gccgtgtatt actgtgcgcg cggttacggt gttttccatt acgattcttg gggtcaaggt 720
actctggtga ccgtctcctc a 741
<210> 518
<211> 247
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 518
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gly Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Val Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ala Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Gly
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Ser Arg Gly Gly
100 105 110
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Glu Met
115 120 125
Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly
130 135 140
Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr
145 150 155 160
Tyr Asp Phe Asn Trp Val Arg Gln Ala Ala Gly Gln Gly Leu Glu Trp
165 170 175
Met Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Lys Lys
180 185 190
Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala
195 200 205
Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
210 215 220
Cys Ala Arg Gly Tyr Gly Val Phe His Tyr Asp Ser Trp Gly Gln Gly
225 230 235 240
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 519
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 519
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcgagtca gggcattggc aattatttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagttc ctaagctcct gatctattct gtatccactc tgcaatcagg ggtcccatct 180
cggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcgctctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gatgattttg caacttatta ctgtcaaaag tataacagtg ccccggggac tttcggccct 300
gggaccaaag tggatatcaa acgt 324
<210> 520
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 520
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gly Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Val Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ala Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Gly
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg
100 105
<210> 521
<211> 354
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 521
caggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaaga cttctggata caccttcacc acctatgatt tcaactgggt gcgacaggcc 120
gctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atgaacccta acagtggtaa cacaggctat 180
gcaaagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cctccataaa cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgac atctgaagac acggccgtgt attactgtgc gcgcggttac 300
ggtgttttcc attacgattc ttggggtcaa ggtactctgg tgaccgtctc ctca 354
<210> 522
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 522
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Asp Phe Asn Trp Val Arg Gln Ala Ala Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Lys Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Tyr Gly Val Phe His Tyr Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 523
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 523
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr
1 5
<210> 524
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 524
Glu Tyr Thr Leu Thr Thr Tyr Tyr
1 5
<210> 525
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 525
Gly Phe Arg Phe Ser Gly Tyr Ser
1 5
<210> 526
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 526
Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Phe Tyr
1 5
<210> 527
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 527
Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Phe Tyr
1 5
<210> 528
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 528
Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Tyr
1 5
<210> 529
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 529
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Gly
1 5
<210> 530
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 530
Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr Tyr
1 5
<210> 531
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 531
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Ser Tyr
1 5
<210> 532
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 532
Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr Tyr
1 5
<210> 533
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 533
Gly Tyr Thr Ile Thr Ser Tyr Tyr
1 5
<210> 534
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 534
Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr Tyr
1 5
<210> 535
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 535
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
<210> 536
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 536
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Gly
1 5
<210> 537
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 537
Gly Ala Ser Ile Ser Ser Thr Tyr Tyr Tyr
1 5 10
<210> 538
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 538
Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr Asp
1 5
<210> 539
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 539
Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr
1 5
<210> 540
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 540
Ile Asn Pro Gly Ser Gly Ser Thr
1 5
<210> 541
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 541
Ile Arg Ser Ser Ser Asp Leu Ile
1 5
<210> 542
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 542
Ile Asp Pro Asn Ser Gly Phe Thr
1 5
<210> 543
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 543
Ile Asn Pro Ser Gly Gly Tyr Thr
1 5
<210> 544
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 544
Ile Asp Pro Asn Ser Gly Phe Thr
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 545
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1 5
<210> 546
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 546
Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 547
Ile Asn Pro Ser Gly Gly Tyr Thr
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 548
Ile Asn Pro Thr Gly Gly Tyr Thr
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 549
Ile Asn Pro Thr Ala Gly Ser Thr
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 550
Ile Asn Pro Thr Gly Gly Ser Thr
1 5
<210> 551
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 551
Ile Asn Pro Thr Ala Gly Thr Thr
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 552
Ile Asn Pro Thr Gly Gly Tyr Thr
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 553
Ile Asn Pro Asn Ala Gly Ser Thr
1 5
<210> 554
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 554
Ile Asn Pro Thr Ser Gly Thr Thr
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 555
Ile Thr Pro Thr Asn Gly Gly Ala
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 556
Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys
1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 557
Ile Asn Pro Ser Gly Gly Tyr Thr
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 558
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1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 559
Ile Gly Tyr Ser Gly Ile Thr
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 560
Met Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr
1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 561
Ala Ala Gly Ser Tyr Tyr Ser Leu Asp Ile
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<210> 562
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 562
Ala Ser Gly Ser Arg Tyr Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 563
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 563
Ala Arg Ala Ile Thr Ala Leu Asp Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 564
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 564
Ala Arg Ala Phe Gly Tyr Gly Asp Tyr Phe Tyr Gly Met Asp Val
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<210> 565
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 565
Ala Arg Asp Met Gly Ser Thr Trp Tyr Arg Gly Ala Phe Asp Phe
1 5 10 15
<210> 566
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 566
Ala Arg Ser Pro Gly Gly Gly Tyr Gly Gln Asp Gly
1 5 10
<210> 567
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 567
Ala Arg Tyr Ile Tyr Tyr Met Gly Tyr Asp Glu
1 5 10
<210> 568
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 568
Ala Arg Gly Met Leu Thr Tyr Leu Asp Ser
1 5 10
<210> 569
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 569
Ala Arg Tyr Ile Tyr Ala Ser Gly Ile Asp Thr
1 5 10
<210> 570
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 570
Ala Arg Ser Tyr Tyr Ser Val Gly Thr Gln Trp Leu Asp Ser
1 5 10
<210> 571
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 571
Ala Arg Gly Val Ser Phe Met Ser Ala Met Asp Ser
1 5 10
<210> 572
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 572
Ala Arg Asp Trp Ser Ser Tyr Asp Ser Val Met Asp Ser
1 5 10
<210> 573
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 573
Ala Arg Trp Val Gly Met Glu Glu Glu Asp His
1 5 10
<210> 574
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 574
Ala Arg Ser Val Thr His Ser Ser Ser Ala Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 575
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 575
Ala Arg Gly Gln Ser Gly Val Val Tyr Asp
1 5 10
<210> 576
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 576
Ala Arg Gly Thr Thr Tyr Met Trp Ser Gly Tyr Asp Ser
1 5 10
<210> 577
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 577
Ala Arg Ser Val Met His Tyr Tyr Asp Phe Phe Asp Gly
1 5 10
<210> 578
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 578
Ala Arg Gly Tyr Ser Phe Ala Gly Tyr Tyr Asp Trp
1 5 10
<210> 579
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 579
Ala Arg Ser Ile Thr Tyr Trp Ser Ala Tyr Asp Tyr
1 5 10
<210> 580
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 580
Ala Arg Tyr Val Phe Gly Ser Gly Gln Asp Ser
1 5 10
<210> 581
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 581
Ala Arg Gly Val Tyr Gly Ser Leu Asp Ser
1 5 10
<210> 582
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 582
Ala Arg Gln Ser Ser Gly Arg Asp Gly Phe Asp Ser
1 5 10
<210> 583
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 583
Ala Arg Ser Pro Ser Phe Tyr Tyr Asp Gly
1 5 10
<210> 584
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 584
Ala Arg Gln Trp Ser Tyr Thr Ser Phe Ser Leu Ser Gly Tyr Ile Ser
1 5 10 15
Tyr Asp Ser
<210> 585
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 585
Ala Arg Asn Gly Tyr Trp Tyr Trp Gly Ser Gly Glu His Gly Ser Trp
1 5 10 15
Tyr Asp Ser
<210> 586
<211> 10
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 586
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1 5 10
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 587
Ala Arg Ser Ser Ser Gly Gly Asn Gly Ala Asp Ser
1 5 10
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 588
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1 5 10 15
Asp Met
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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<211> 12
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 590
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1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 591
Ala Arg Gly Tyr Gly Val Phe His Tyr Asp Ser
1 5 10
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<211> 9
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 592
Arg Ser Asn Ile Gly Ala Ala Phe Asp
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 593
Asn Ile Glu Ser Lys Ser
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 594
Asn Ile Gly Ser Lys Ser
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 595
Asn Ile Gly Ser Lys Ser
1 5
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<211> 9
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 596
Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly His Asp
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 597
Asn Ile Gly Arg Gln Ser
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 598
Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 599
Asn Ile Glu Thr Lys Ser
1 5
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<211> 9
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 600
Ser Ser His Val Gly Ala Tyr Ser Tyr
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 601
Asn Val Gly Arg Lys Ser
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 602
Gln Asn Ile Gly Asn Trp
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 603
Ser Leu Arg Asp Phe Tyr
1 5
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 604
Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly His Asp
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<211> 6
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 606
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1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 607
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1 5
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 608
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1 5
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<211> 9
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 609
Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp
1 5
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 610
Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn Tyr
1 5
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<211> 6
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 611
Asn Ile Gly Ser Lys Ser
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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Lys Ile Glu Ser Lys Ser
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 613
Asn Ile Gly Ser Lys Ser
1 5
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<211> 9
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 614
Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 615
Asn Ile Gly Ser Lys Ser
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 616
Asn Ile Gly Ser Asn Ser
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 617
Asn Ile Gly Ser Lys Ser
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 618
Ser Ser Asn Ile Gly Arg Asn Thr
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 619
Asn Ile Gly Ser Lys Ser
1 5
<210> 620
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 620
Asn Val Gly Ser Lys Ser
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 621
Gln Gly Ile Gly Asn Tyr
1 5
<210> 622
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 622
Gly Asp Asn
1
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 623
Phe Asp Ser
1
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 624
Tyr Asp Ser
1
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 625
Asp Asp Ser
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 626
Ser Asn Gly
1
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 627
Tyr Asp Ala
1
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 628
Ala Ala Ser
1
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 629
Tyr Asp Asn
1
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 630
Asp Val Asn
1
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 631
Gln Ala Ser
1
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 632
Gly Glu Asn
1
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 633
Gly Asn Gly
1
<210> 634
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 634
Tyr Asp Ile
1
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 635
Gly Ala Ser
1
<210> 636
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 636
Asp Val Ser
1
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 637
Asp Val Thr
1
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 638
Gly Asn Asn
1
<210> 639
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 639
Asp Asn Asn
1
<210> 640
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 640
Tyr Asp Ser
1
<210> 641
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 641
Gly Asn Ser
1
<210> 642
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 642
Tyr Asp Ser
1
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 643
Ser Asn Asn
1
<210> 644
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 644
Tyr Asp Ser
1
<210> 645
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 645
Ser Val Ser
1
<210> 646
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 646
Gln Ser Tyr Asp Thr Ser Leu Asn Val Leu
1 5 10
<210> 647
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 647
Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Tyr Val
1 5 10
<210> 648
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 648
Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Pro Val
1 5 10
<210> 649
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 649
Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Gly Val
1 5 10
<210> 650
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 650
Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Gly Asp Val Val
1 5 10
<210> 651
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 651
Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Tyr Val
1 5 10
<210> 652
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 652
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Phe Thr
1 5
<210> 653
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 653
Gln Val Trp Asp Lys Ser Asn Asp His Met Val
1 5 10
<210> 654
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 654
Ser Ser Tyr Ala Ser Ser Asn Asn Tyr Val Leu
1 5 10
<210> 655
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 655
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu Thr
1 5
<210> 656
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 656
Gln Val Trp Asp Asn Phe Arg Asp Gln Val
1 5 10
<210> 657
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 657
Gln Gln Tyr Tyr Gly Thr Pro Leu Thr
1 5
<210> 658
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 658
Lys Ser Arg Asp Ser Asn Val Tyr His Trp Val
1 5 10
<210> 659
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 659
Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Gly Tyr Val
1 5 10
<210> 660
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 660
Gln Val Trp Asp Ser Gly Ser Tyr Gln Gly Val
1 5 10
<210> 661
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 661
His Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Pro Gly Thr
1 5 10
<210> 662
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 662
Ser Ser Tyr Thr Ser Thr Ser Val Tyr Val
1 5 10
<210> 663
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 663
Ser Ser Phe Thr Ala Ile Gly Thr Trp Val
1 5 10
<210> 664
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 664
Gln Ser Tyr Asp Asn Asn Leu Ser Gly Val
1 5 10
<210> 665
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 665
Gly Ile Trp Asp Ser Ser Leu Ser Ala Gly Ser Tyr Val
1 5 10
<210> 666
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 666
Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Val Val
1 5 10
<210> 667
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 667
Gln Val Trp Asp Ser Ser Asn Asp Val Gln Val
1 5 10
<210> 668
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 668
Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp Leu Pro Tyr Val
1 5 10
<210> 669
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 669
Gln Ser Tyr Asp Asp Arg Leu Ser Gly Ser Tyr Val
1 5 10
<210> 670
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 670
Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp Gln Gly Val
1 5 10
<210> 671
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 671
Gln Val Trp Asp Ser Ala Ile Asn His Val Val
1 5 10
<210> 672
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 672
Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Trp Val
1 5 10
<210> 673
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 673
Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Pro Val
1 5 10
<210> 674
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 674
Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Tyr Val
1 5 10
<210> 675
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 675
Gln Ala Trp Asp Ser Ser Thr Val Val
1 5
<210> 676
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 676
Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Gly Thr
1 5
<210> 677
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 677
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Asn Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Met Gly Ala Trp Trp Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 678
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 678
Ala Leu Tyr Val Asp Ser Leu Phe Phe Leu
1 5 10
<210> 679
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 679
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Claims (18)

1.一种抗体或其抗原结合部分，所述抗体或其抗原结合部分与结合于主要组织相容性复合物(MHC)分子的PRAME肽结合，其中所述抗体或其抗原结合部分包含：
由SEQ ID NO:7所示氨基酸序列组成的重链可变区CDR1；由SEQ ID NO:8所示氨基酸序列组成的重链可变区CDR2；由SEQ ID NO:9所示氨基酸序列组成的重链可变区CDR3；由SEQID NO:10所示氨基酸序列组成的轻链可变区CDR1；由SEQ ID NO:11所示氨基酸序列组成的轻链可变区CDR2；和由SEQ ID NO:12所示氨基酸序列组成的轻链可变区CDR3。
2.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合部分，其中所述MHC分子是HLA-A*0201。
3.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合部分，其中所述PRAME肽是由SEQ ID NO:4所示氨基酸序列组成的PRA300-309肽。
4.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合部分，所述抗体或其抗原结合部分包含重链可变区，所述重链可变区由SEQ ID NO:49所示的氨基酸序列组成。
5.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合部分，所述抗体或其抗原结合部分包含轻链可变区，所述轻链可变区由SEQ ID NO:50所示的氨基酸序列组成。
6.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合部分，其包含由SEQ ID NO:49所示氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:50所示氨基酸序列组成的轻链可变区。
7.一种免疫缀合物，其包含与治疗剂连接的根据权利要求1-6中任一项所述的抗体或其抗原结合部分。
8.一种双特异性分子，其包含与第二功能部分连接的根据权利要求1-6中任一项所述的抗体或其抗原结合部分。
9.一种核酸分子，其编码根据权利要求1-6中任一项所述的抗体或其抗原结合部分。
10.一种表达载体，其包含根据权利要求9所述的核酸分子。
11.一种宿主细胞，其包含根据权利要求10所述的表达载体。
12.一种嵌合抗原受体(CAR)，其对于结合于MHC分子的PRAME肽具有特异性，其中所述CAR包含根据权利要求1-6中任一项所述的抗原结合部分。
13.一种组合物，其包含根据权利要求1-6中任一项所述的抗体或其抗原结合部分、根据权利要求7所述的免疫缀合物、根据权利要求8所述的双特异性分子、或者根据权利要求12所述的CAR，以及药学上可接受的载体。
14.根据权利要求1-6中任一项所述的抗体或其抗原结合部分、根据权利要求7所述的免疫缀合物、根据权利要求8所述的双特异性抗体、根据权利要求12所述的CAR或者根据权利要求13所述的组合物，在制备用于治疗受试者中PRAME-阳性的疾病的药物中的用途。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述PRAME-阳性的疾病选自乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、肺癌、胃肠癌、脑瘤、头颈癌、肾癌、骨髓瘤、成神经细胞瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、白血病和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。
16.根据权利要求15所述的用途，其中所述白血病是慢性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞样/骨髓性白血病(AML)或慢性淋巴细胞白血病(CLL)。
17.根据权利要求15所述的用途，其中所述骨髓瘤是多发性骨髓瘤。
18.根据权利要求15所述的用途，其中所述NHL是套细胞淋巴瘤。
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Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6974311B2 (ja) * 2015-06-23 2021-12-01 メモリアル スローン ケタリング キャンサー センター 新規ｐｄ−１免疫調節剤
IL295398A (en) 2015-10-23 2022-10-01 Eureka Therapeutics Inc Antibody/t-cell receptor chimera structures and their uses
WO2018005775A1 (en) 2016-06-29 2018-01-04 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Cd47 blockade enhances therapeutic activity of antibodies to low density cancer epitopes
CN108264550B (zh) * 2017-01-04 2021-04-23 香雪生命科学技术（广东）有限公司 一种识别源自于prame抗原短肽的tcr
EP3568468A4 (en) * 2017-01-12 2020-12-30 Eureka Therapeutics, Inc. RECOMBINATION PRODUCTS TARGETING PEPTIDE HISTONE H3 / MHC COMPLEXES AND THEIR USES
US11236145B2 (en) * 2017-03-23 2022-02-01 Immatics Biotechnologies Gmbh T cell receptors and immune therapy using the same against PRAME positive cancers
DE102017106305A1 (de) 2017-03-23 2018-09-27 Immatics Biotechnologies Gmbh Neue T-Zellrezeptoren und deren Verwendung in Immuntherapien gegen prame-positive Krebsarten
SG10201913656TA (en) 2017-04-26 2020-03-30 Eureka Therapeutics Inc Cells expressing chimeric activating receptors and chimeric stimulating receptors and uses thereof
JP7202512B2 (ja) * 2017-06-05 2023-01-12 国立大学法人三重大学 Ｍａｇｅ－ａ４由来ペプチドを認識する抗原結合性タンパク質
GB201709866D0 (en) * 2017-06-20 2017-08-02 Immunocore Ltd T cell receptors
EP3668539A4 (en) * 2017-08-18 2021-08-18 Gritstone Oncology, Inc. ANTIGEN BINDING PROTEINS TARGETING SHARED ANTIGENS
CN109879957B (zh) * 2017-12-06 2022-03-18 香雪生命科学技术（广东）有限公司 针对prame的高亲和力t细胞受体
CN111886027A (zh) * 2017-12-28 2020-11-03 磨石肿瘤生物技术公司 靶向共同抗原的抗原结合蛋白
EP3752601A4 (en) 2018-02-15 2022-03-23 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center ANTI-FOXP3 DRUG COMPOSITIONS AND METHODS OF USE FOR ADOPTIVE CELL THERAPY
WO2020186158A2 (en) * 2019-03-13 2020-09-17 Ulmert Hans David Staffan Prame binding molecules and uses thereof
WO2020186204A1 (en) * 2019-03-13 2020-09-17 Ulmert Hans David Staffan Prame binding molecules and uses thereof
EP3990476A1 (en) 2019-06-25 2022-05-04 Gilead Sciences, Inc. Flt3l-fc fusion proteins and methods of use
KR20210095781A (ko) 2020-01-24 2021-08-03 주식회사 에이프릴바이오 항원결합 단편 및 생리활성 이펙터 모이어티로 구성된 융합 컨스트럭트를 포함하는 다중결합항체 및 이를 포함하는 약학조성물
PE20231067A1 (es) 2020-02-14 2023-07-17 Jounce Therapeutics Inc Anticuerpos y proteinas de fusion que se unen a ccr8 y usos de estos
WO2021212021A2 (en) * 2020-04-16 2021-10-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Coronavirus antibodies and methods of use thereof
TWI815194B (zh) 2020-10-22 2023-09-11 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
WO2022124282A1 (ja) * 2020-12-10 2022-06-16 国立大学法人三重大学 Ｐｒａｍｅ結合性分子
AU2021401052A1 (en) 2020-12-18 2023-06-22 Century Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptor systems with adaptable receptor specificity
MX2023007384A (es) 2020-12-21 2023-07-05 Allogene Therapeutics Inc Car con puerta cd45 activado por proteasa.
TW202241925A (zh) 2021-01-15 2022-11-01 德商英麥提克生物技術股份有限公司 用於不同類型癌症免疫治療的ｈｌａ展示肽
WO2022165233A1 (en) 2021-01-29 2022-08-04 Allogene Therapeutics, Inc. KNOCKDOWN OR KNOCKOUT OF ONE OR MORE OF TAP2, NLRC5, β2m, TRAC, RFX5, RFXAP AND RFXANK TO MITIGATE T CELL RECOGNITION OF ALLOGENEIC CELL PRODUCTS
EP4330675A1 (en) * 2021-04-26 2024-03-06 Stark Sarl Patient side in vitro screening kit for rapid diagnosis of a pathology
EP4334361A1 (en) * 2021-05-05 2024-03-13 Immatics Biotechnologies GmbH Antigen binding proteins specifically binding prame
WO2022245671A1 (en) 2021-05-18 2022-11-24 Gilead Sciences, Inc. Methods of using flt3l-fc fusion proteins
EP4363456A1 (en) * 2021-06-28 2024-05-08 Trellis Bioscience, Inc. Anti-alk antibodies & uses thereof
US20230190807A1 (en) 2021-10-06 2023-06-22 Immatics Biotechnologies Gmbh Tcr compounds, compositions, and methods of treating
CN118139858A (zh) 2021-10-28 2024-06-04 吉利德科学公司 吡地嗪-3(2h)-酮衍生物
AU2022376954A1 (en) 2021-10-29 2024-05-02 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
US20230192886A1 (en) 2021-11-08 2023-06-22 Immatics Biotechnologies Gmbh Adoptive cell therapy combination treatment and compositions thereof
AU2022419982A1 (en) 2021-12-22 2024-06-06 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
WO2023122615A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
TW202340168A (zh) 2022-01-28 2023-10-16 美商基利科學股份有限公司 Ｐａｒｐ７抑制劑
TW202346277A (zh) 2022-03-17 2023-12-01 美商基利科學股份有限公司 Ｉｋａｒｏｓ鋅指家族降解劑及其用途
US20230374036A1 (en) 2022-04-21 2023-11-23 Gilead Sciences, Inc. Kras g12d modulating compounds
WO2024006929A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
WO2024026445A1 (en) 2022-07-29 2024-02-01 Allogene Therapeutics Inc. Engineered cells with reduced gene expression to mitigate immune cell recognition

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0154316B1 (en) 1984-03-06 1989-09-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chemically modified lymphokine and production thereof
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US5091513A (en) 1987-05-21 1992-02-25 Creative Biomolecules, Inc. Biosynthetic antibody binding sites
US5132405A (en) 1987-05-21 1992-07-21 Creative Biomolecules, Inc. Biosynthetic antibody binding sites
JPS6412935A (en) 1987-07-02 1989-01-17 Mitsubishi Electric Corp Constant-speed travel device for vehicle
US5677425A (en) 1987-09-04 1997-10-14 Celltech Therapeutics Limited Recombinant antibody
WO1990006952A1 (en) 1988-12-22 1990-06-28 Kirin-Amgen, Inc. Chemically modified granulocyte colony stimulating factor
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US5714350A (en) 1992-03-09 1998-02-03 Protein Design Labs, Inc. Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region
AU4116793A (en) 1992-04-24 1993-11-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Recombinant production of immunoglobulin-like domains in prokaryotic cells
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US6121022A (en) 1995-04-14 2000-09-19 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
GB2339430A (en) 1997-05-21 2000-01-26 Biovation Ltd Method for the production of non-immunogenic proteins
PL220113B1 (pl) 1999-01-15 2015-08-31 Genentech Inc Wariant macierzystego polipeptydu zawierającego region Fc, polipeptyd zawierający wariant regionu Fc o zmienionym powinowactwie wiązania receptora Fc gamma (FcγR), polipeptyd zawierający wariant regionu Fc o zmienionym powinowactwie wiązania noworodkowego receptora Fc (FcRn), kompozycja, wyizolowany kwas nukleinowy, wektor, komórka gospodarza, sposób otrzymywania wariantu polipeptydu, zastosowanie wariantu polipeptydu i sposób otrzymywania wariantu regionu Fc
EP1118860A1 (en) * 2000-01-21 2001-07-25 Rijksuniversiteit te Leiden Methods for selecting and producing T cell peptide epitopes and vaccines incorporating said selected epitopes
US6436703B1 (en) 2000-03-31 2002-08-20 Hyseq, Inc. Nucleic acids and polypeptides
US20040023864A1 (en) * 2001-05-09 2004-02-05 Steve Roczniak Method of regulating angiogenesis using ryk protein
US7135174B2 (en) * 2002-01-07 2006-11-14 Amgen Fremont, Inc. Antibodies directed to PDGFD and uses thereof
EP1545610A4 (en) * 2002-09-06 2006-11-08 Mannkind Corp EPITOPE SEQUENCES
JP2006511471A (ja) * 2002-09-16 2006-04-06 アブジェニックス インコーポレイテッド 抗ｐｄｇｆ−ｄｄ抗体を用いた腎炎の処置方法
JP2008515774A (ja) * 2004-08-03 2008-05-15 ダイアックス コーポレイション ｈＫ１結合タンパク質
MX2007008010A (es) * 2004-12-29 2007-09-07 Mannkind Corp Metodos para desviar celulas cd4+ en la induccion de una inmuno respuesta.
WO2006120230A2 (en) * 2005-05-12 2006-11-16 Crucell Holland B.V. Host cell specific binding molecules capable of neutralizing viruses and uses thereof
WO2007147019A2 (en) * 2006-06-13 2007-12-21 Zymogenetics, Inc. Il-17 and il-23 antagonists and methods of using the same
CA2996732C (en) * 2007-03-26 2020-10-27 Academisch Ziekenhuis Leiden H.O.D.N. Lumc Prame derived peptides and immunogenic compositions comprising these
PA8775101A1 (es) * 2007-04-02 2008-11-19 Pfizer Anticuerpos anti-ige
EP2501724B1 (en) * 2009-11-18 2015-11-18 MannKind Corporation Monoclonal antibodies and diagnostic uses thereof
JP6082344B2 (ja) * 2010-05-27 2017-02-15 ゲンマブ エー／エス Ｈｅｒ２エピトープに対するモノクローナル抗体
BR112014004168A2 (pt) * 2011-08-23 2017-12-12 Roche Glycart Ag anticorpo biespecífico, composição farmacêutica, uso do anticorpo biespecífico, célula hospedeira procariótica ou eucariótica, método de produção de anticorpo e invenção
KR101956751B1 (ko) * 2011-10-07 2019-03-11 고쿠리츠다이가쿠호진 미에다이가쿠 키메라 항원 수용체
RU2014120981A (ru) * 2011-10-24 2015-12-10 Эббви Инк. Иммунные связывающие агенты против склеростина
SG11201403416TA (en) * 2011-12-21 2014-07-30 Novartis Ag Compositions and methods for antibodies targeting factor p
US9239781B2 (en) * 2012-02-07 2016-01-19 SMART Storage Systems, Inc. Storage control system with erase block mechanism and method of operation thereof

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