RU2014120981A - Иммунные связывающие агенты против склеростина - Google Patents

Иммунные связывающие агенты против склеростина Download PDF

Info

Publication number
RU2014120981A
RU2014120981A RU2014120981/10A RU2014120981A RU2014120981A RU 2014120981 A RU2014120981 A RU 2014120981A RU 2014120981/10 A RU2014120981/10 A RU 2014120981/10A RU 2014120981 A RU2014120981 A RU 2014120981A RU 2014120981 A RU2014120981 A RU 2014120981A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
seq
sequence
residues
variable region
binding protein
Prior art date
Application number
RU2014120981/10A
Other languages
English (en)
Inventor
Чунг-минг ХСИЕХ
Александр ИВАНОВ
Уэнди ВЭЙДЖЕЛЛ
Original Assignee
Эббви Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эббви Инк. filed Critical Эббви Инк.
Publication of RU2014120981A publication Critical patent/RU2014120981A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
    • C07K16/468—Immunoglobulins having two or more different antigen binding sites, e.g. multifunctional antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • A61K38/1793—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/1808—Epidermal growth factor [EGF] urogastrone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/1816—Erythropoietin [EPO]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/191—Tumor necrosis factors [TNF], e.g. lymphotoxin [LT], i.e. TNF-beta
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/2026—IL-4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/2066—IL-10
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/2073—IL-11
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/217—IFN-gamma
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/64—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising a combination of variable region and constant region components
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance

Abstract

1. Связывающий белок, содержащий антигенсвязывающую область, способный связывать человеческий склеростин, в котором антигенсвязывающая область содержит по меньшей мере один гипервариабельный участок (CDR), включающий консенсусную аминокислотную последовательность.2. Связывающий белок по п. 1, отличающийся тем, что, по меньшей мере, один участок CDR содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из остатков 31-35 последовательности SEQ ID NO:3; остатков 50-66 из SEQ ID NO:3; остатков 99-108 последовательности SEQ ID NO:3; остатков 23-34 последовательности SEQ ID NO:4; остатков 51-57 последовательности SEQ ID NO:4; остатков 90-101 последовательности SEQ ID NO:4; остатков 31-35 последовательности SEQ ID NO:5; остатков 50-66 последовательности SEQ ID NO:5; остатков 99-115 последовательности SEQ ID NO:5; остатков 23-33 последовательности SEQ ID NO:6; остатков 49-55 последовательности SEQ ID NO:6; остатков 88-96 последовательности SEQ ID NO:6; остатков 31-35 последовательности SEQ ID NO:7; остатков 50-66 последовательности SEQ ID NO:7; остатков 99-107 последовательности SEQ ID NO:7; остатков 23-33 последовательности SEQ ID NO:8; остатков 49-55 последовательности SEQ ID NO:8; остатков 88-95 последовательности SEQ ID NO:8; остатков 31-35 последовательности SEQ ID NO:9; остатков 50-66 последовательности SEQ ID NO:9; остатков 99-107 последовательности SEQ ID NO:9; остатков 24-39 последовательности SEQ ID NO:10; остатков 55-61 последовательности SEQ ID NO:10; остатков 94-112 последовательности SEQ ID NO:10; остатков 31-35 последовательности SEQ ID NO:11; остатков 50-66 последовательности SEQ ID NO:11; остатков 99-111 последовательности SEQ ID NO:11; остатков 24-39 последовательности SEQ ID NO:12; остатков 55-61 последовательности SEQ ID NO:12; остатков 94-113 последовательности SEQ ID NO:12; остатков 31-37 последов�

Claims (65)

1. Связывающий белок, содержащий антигенсвязывающую область, способный связывать человеческий склеростин, в котором антигенсвязывающая область содержит по меньшей мере один гипервариабельный участок (CDR), включающий консенсусную аминокислотную последовательность.
2. Связывающий белок по п. 1, отличающийся тем, что, по меньшей мере, один участок CDR содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из остатков 31-35 последовательности SEQ ID NO:3; остатков 50-66 из SEQ ID NO:3; остатков 99-108 последовательности SEQ ID NO:3; остатков 23-34 последовательности SEQ ID NO:4; остатков 51-57 последовательности SEQ ID NO:4; остатков 90-101 последовательности SEQ ID NO:4; остатков 31-35 последовательности SEQ ID NO:5; остатков 50-66 последовательности SEQ ID NO:5; остатков 99-115 последовательности SEQ ID NO:5; остатков 23-33 последовательности SEQ ID NO:6; остатков 49-55 последовательности SEQ ID NO:6; остатков 88-96 последовательности SEQ ID NO:6; остатков 31-35 последовательности SEQ ID NO:7; остатков 50-66 последовательности SEQ ID NO:7; остатков 99-107 последовательности SEQ ID NO:7; остатков 23-33 последовательности SEQ ID NO:8; остатков 49-55 последовательности SEQ ID NO:8; остатков 88-95 последовательности SEQ ID NO:8; остатков 31-35 последовательности SEQ ID NO:9; остатков 50-66 последовательности SEQ ID NO:9; остатков 99-107 последовательности SEQ ID NO:9; остатков 24-39 последовательности SEQ ID NO:10; остатков 55-61 последовательности SEQ ID NO:10; остатков 94-112 последовательности SEQ ID NO:10; остатков 31-35 последовательности SEQ ID NO:11; остатков 50-66 последовательности SEQ ID NO:11; остатков 99-111 последовательности SEQ ID NO:11; остатков 24-39 последовательности SEQ ID NO:12; остатков 55-61 последовательности SEQ ID NO:12; остатков 94-113 последовательности SEQ ID NO:12; остатков 31-37 последовательности SEQ ID NO:13; остатков 52-69 последовательности SEQ ID NO:13; остатков 102-122 последовательности SEQ ID NO:13; остатков 24-34 последовательности SEQ ID NO:14; остатков 50-56 последовательности SEQ ID NO:14; остатков 89-97 последовательности SEQ ID NO:14; остатков 31-35 последовательности SEQ ID NO:1998; остатков 50-66 последовательности SEQ ID NO:1998; остатков 99-110 последовательности SEQ ID NO:1998; остатков 31-35 последовательности SEQ ID NO:1999; остатков 50-66 последовательности SEQ ID NO:1999; остатков 99-110 последовательности SEQ ID NO:1999; остатков 31-35 последовательности SEQ ID NO:2000; остатков 50-66 последовательности SEQ ID NO:2000; остатков 99-110 последовательности SEQ ID NO:2000; остатков 31-35 последовательности SEQ ID NO:2001; остатков 50-66 последовательности SEQ ID NO:2001; остатков 99-110 последовательности SEQ ID NO:2001; остатков 31-35 последовательности SEQ ID NO:2002; остатков 50-66 последовательности SEQ ID NO:2002; остатков 99-110 последовательности SEQ ID NO:2002; остатков 31-35 последовательности SEQ ID NO:2003; остатков 50-66 последовательности SEQ ID NO:2003; остатков 99-110 последовательности SEQ ID NO:2003; остатков 31-35 последовательности SEQ ID NO:2004; остатков 50-66 последовательности SEQ ID NO:2004; остатков 99-110 последовательности SEQ ID NO:2004; остатков 31-35 последовательности SEQ ID NO:2005; остатков 50-66 последовательности SEQ ID NO:2005; остатков 99-110 последовательности SEQ ID NO:2005; остатков 31-35 последовательности SEQ ID NO:2006; остатков 50-66 последовательности SEQ ID NO:2006; остатков 99-110 последовательности SEQ ID NO:2006; остатков 31-35 последовательности SEQ ID NO:2007; остатков 50-66 последовательности SEQ ID NO:2007; остатков 99-110 последовательности SEQ ID NO:2007; остатков 23-36 последовательности SEQ ID NO:2008; остатков 52-58 последовательности SEQ ID NO:2008; остатков 101-109 последовательности SEQ ID NO:2008; остатков 23-36 последовательности SEQ ID NO:2009; остатков 52-58 последовательности SEQ ID NO:2009; остатков 101-109 последовательности SEQ ID NO:2009; остатков 23-36 последовательности SEQ ID NO:2008; остатков 52-58 последовательности SEQ ID NO:2010; остатков 101-109 последовательности SEQ ID NO:2010; остатков 23-36 последовательности SEQ ID NO:2011; остатков 52-58 последовательности SEQ ID NO:2011; остатков 101-109 последовательности SEQ ID NO:2011; остатков 23-36 последовательности SEQ ID NO:2012; остатков 52-58 последовательности SEQ ID NO:2012; остатков 101-109 последовательности SEQ ID NO:2012; остатков 23-36 последовательности SEQ ID NO:2013; остатков 52-58 последовательности SEQ ID NO:2013; остатков 101-109 последовательности SEQ ID NO:2013; остатков 23-36 последовательности SEQ ID NO:2014; остатков 52-58 последовательности SEQ ID NO:2014; остатков 101-109 последовательности SEQ ID NO:2014; остатков 23-36 последовательности SEQ ID NO:2015; остатков 52-58 последовательности SEQ ID NO:2015; остатков 101-109 последовательности SEQ ID NO:2015; остатков 23-36 последовательности SEQ ID NO:2016; остатков 52-58 последовательности SEQ ID NO:2016; остатков 101-109 последовательности SEQ ID NO:2016; остатков 23-36 последовательности SEQ ID NO:2017; остатков 52-58 последовательности SEQ ID NO:2017; остатков 101-109 последовательности SEQ ID NO:2017; остатков 31-35 последовательности SEQ ID NO:2020; остатков 50-66 последовательности SEQ ID NO:2020; остатков 99-108 последовательности SEQ ID NO:2020; остатков 31-35 последовательности SEQ ID NO:2021; остатков 50-66 последовательности SEQ ID NO:2021; остатков 99-108 последовательности SEQ ID NO:2021; остатков 31-35 последовательности SEQ ID NO:2022; остатков 50-66 последовательности SEQ ID NO:2022; остатков 99-108 последовательности SEQ ID NO:2022; остатков 31-35 последовательности SEQ ID NO:2023; остатков 50-66 последовательности SEQ ID NO:2023; остатков 99-108 последовательности SEQ ID NO:2023; остатков 31-35 последовательности SEQ ID NO:2024; остатков 50-66 последовательности SEQ ID NO:2024; остатков 99-108 последовательности SEQ ID NO:2024; остатков 31-35 последовательности SEQ ID NO:2025; остатков 50-66 последовательности SEQ ID NO:2025; остатков 99-108 последовательности SEQ ID NO:2025; остатков 31-35 последовательности SEQ ID NO:2026; остатков 50-66 последовательности SEQ ID NO:2026; остатков 99-108 последовательности SEQ ID NO:2026; остатков 31-35 последовательности SEQ ID NO:2027; остатков 50-66 последовательности SEQ ID NO:2027; остатков 99-108 последовательности SEQ ID NO:2027; остатков 31-35 последовательности SEQ ID NO:2028; остатков 50-66 последовательности SEQ ID NO:2028; остатков 99-108 последовательности SEQ ID NO:2028; остатков 31-35 последовательности SEQ ID NO:2029; остатков 50-66 последовательности SEQ ID NO:2029; остатков 99-108 последовательности SEQ ID NO:2029; остатков 31-35 последовательности SEQ ID NO:2030; остатков 50-66 последовательности SEQ ID NO:2030; остатков 99-108 последовательности SEQ ID NO:2030; остатков 31-35 последовательности SEQ ID NO:2031; остатков 50-66 последовательности SEQ ID NO:2031; остатков 99-108 последовательности SEQ ID NO:2031; остатков 31-35 последовательности SEQ ID NO:2032; остатков 50-66 последовательности SEQ ID NO:2032; остатков 99-108 последовательности SEQ ID NO:2032; остатков 31-35 последовательности SEQ ID NO:2033; остатков 50-66 последовательности SEQ ID NO:2033; остатков 99-108 последовательности SEQ ID NO:2033; остатков 31-35 последовательности SEQ ID NO:2034; остатков 50-66 последовательности SEQ ID NO:2034; остатков 99-110 последовательности SEQ ID NO:2034; остатков 31-35 последовательности SEQ ID NO:2035; остатков 51-57 последовательности SEQ ID NO:2035; остатков 90-101 последовательности SEQ ID NO:2035; остатков 31-35 последовательности SEQ ID NO:2036; остатков 51-57 последовательности SEQ ID NO:2036; остатков 90-101 последовательности SEQ ID NO:2036; остатков 31-35 последовательности SEQ ID NO:2037; остатков 51-57 последовательности SEQ ID NO:2035; остатков 90-101 последовательности SEQ ID NO:2037; остатков 31-35 последовательности SEQ ID NO:2038; остатков 51-57 последовательности SEQ ID NO:2038; остатков 90-101 последовательности SEQ ID NO:2038; остатков 31-35 последовательности SEQ ID NO:2039; остатков 51-57 последовательности SEQ ID NO:2039; остатков 90-101 последовательности SEQ ID NO:2039; остатков 31-35 последовательности SEQ ID NO:2040; остатков 51-57 последовательности SEQ ID NO:2040; остатков 90-101 последовательности SEQ ID NO:2040; остатков 31-35 последовательности SEQ ID NO:2041; остатков 51-57 последовательности SEQ ID NO:2041; остатков 90-101 последовательности SEQ ID NO:2041; остатков 31-35 последовательности SEQ ID NO:2042; остатков 51-57 последовательности SEQ ID NO:2042; остатков 90-101 последовательности SEQ ID NO:2042; остатков 31-35 последовательности SEQ ID NO:2043; остатков 51-57 последовательности SEQ ID NO:2043; остатков 90-101 последовательности SEQ ID NO:2043; остатков 31-35 последовательности SEQ ID NO:2044; остатков 51-57 последовательности SEQ IP NO:2044; остатков 90-101 последовательности SEQ ID NO:2044; остатков 31-35 последовательности SEQ ID NO:2045; остатков 51-57 последовательности SEQ ID NO:2045; остатков 90-101 последовательности SEQ ID NO:2045; остатков 31-35 последовательности SEQ ID NO:2046; остатков 51-57 последовательности SEQ ID NO:2046; остатков 90-101 последовательности SEQ ID NO:2046; остатков 31-35 последовательности SEQ ID NO:2047; остатков 51-57 последовательности SEQ ID NO:2047; остатков 90-101 последовательности SEQ ID NO:2047; остатков 31-35 последовательности SEQ ID NO:2048; остатков 51-57 последовательности SEQ ID NO:2048; остатков 90-101 последовательности SEQ ID NO:2048; остатков 31-35 последовательности SEQ ID NO:2049; остатков 51-57 последовательности SEQ ID NO:2049; и остатков 90-101 последовательности SEQ ID NO:2049.
3. Связывающий белок по п. 2, отличающийся тем, что связывающий белок содержит по меньшей мере три участка CDR.
4. Связывающий белок по п. 3, отличающийся тем, что указанные по меньшей мере три участка CDR содержат набор участков CDR вариабельной области, выбранный из группы, состоящей из:
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
5. Связывающий белок по п. 4, содержащий по меньшей мере два набора участков CDR вариабельной области.
6. Связывающий белок по п. 5, отличающийся тем, что указанные по меньшей мере два набора CDR вариабельной области выбирают из группы, состоящей из набора CDR вариабельной области тяжелой цепи MSL10 и набора CDR вариабельной области легкой цепи MSL10; набора CDR вариабельной области тяжелой цепи MSL17 и набора CDR вариабельной области легкой цепи MSL17; набора CDR вариабельной области тяжелой цепи MSL9-8 и набора CDR вариабельной области легкой цепи MSL9-8; набора CDR вариабельной области тяжелой цепи MSK9 и набора CDR вариабельной области легкой цепи MSR9; набора CDR вариабельной области тяжелой цепи MSK13 и набора CDR вариабельной области легкой цепи MSK13; набора CDR вариабельной области тяжелой цепи MSK21 и набора CDR вариабельной области легкой цепи MSK21; набора CDR вариабельной области тяжелой цепи АЕ10-6 AM1 и набора CDR вариабельной области легкой цепи АЕ10-6 AM1; набора CDR вариабельной области тяжелой цепи АЕ10-6 АМ2 и набора CDR вариабельной области легкой цепи АЕ10-6 АМ2; набора CDR вариабельной области тяжелой цепи АЕ10-6 АМ3 и набора CDR вариабельной области легкой цепи АЕ10-6 АМ3; набора CDR вариабельной области тяжелой цепи АЕ10-6 АМ4 и набора CDR вариабельной области легкой цепи АЕ10-6 АМ4; набора CDR вариабельной области тяжелой цепи АЕ10-6 АМ5 и набора CDR вариабельной области легкой цепи АЕ10-6 АМ5; набора CDR вариабельной области тяжелой цепи АЕ10-6 АМ6 и набора CDR вариабельной области легкой цепи АЕ10-6 АМ6; набора CDR вариабельной области тяжелой цепи АЕ10-6 АМ7 и набора CDR вариабельной области легкой цепи АЕ10-6 АМ7; набора CDR вариабельной области тяжелой цепи АЕ10-6 АМ8 и набора CDR вариабельной области легкой цепи АЕ10-6 АМ8; набора CDR вариабельной области тяжелой цепи АЕ10-6 АМ9 и набора CDR вариабельной области легкой цепи АЕ10-6 АМ9; набора CDR вариабельной области тяжелой цепи АЕ10-6 АМ10 и набора CDR вариабельной области легкой цепи АЕ10-6 АМ10; набора CDR вариабельной области тяжелой цепи MSL10 AM1 и набора CDR вариабельной области легкой цепи MSL10 AM1; набора CDR вариабельной области тяжелой цепи MSL10 АМ2 и набора CDR вариабельной области легкой цепи MSL10 АМ2; набора CDR вариабельной области тяжелой цепи MSL10 АМ3 и набора CDR вариабельной области легкой цепи MSL10 АМ3; набора CDR вариабельной области тяжелой цепи MSL10 АМ4 и набора CDR вариабельной области легкой цепи MSL10 АМ4; набора CDR вариабельной области тяжелой цепи MSL10 АМ5 и набора CDR вариабельной области легкой цепи MSL10 АМ5; набора CDR вариабельной области тяжелой цепи MSL10 АМ6 и набора CDR вариабельной области легкой цепи MSL10 АМ6; набора CDR вариабельной области тяжелой цепи MSL10 АМ7 и набора CDR вариабельной области легкой цепи MSL10 АМ7; набора CDR вариабельной области тяжелой цепи MSL10 АМ8 и набора CDR вариабельной области легкой цепи MSL10 AM8; набора CDR вариабельной области тяжелой цепи MSL10 АМ9 и набора CDR вариабельной области легкой цепи MSL10 АМ9; набора CDR вариабельной области тяжелой цепи MSL10 AM10 и набора CDR вариабельной области легкой цепи MSL10 AM10; набора CDR вариабельной области тяжелой цепи MSL10 AM1.2 и набора CDR вариабельной области легкой цепи MSL10 AM1.2; набора CDR вариабельной области тяжелой цепи MSL10 АМ2.2 и набора CDR вариабельной области легкой цепи MSL10 АМ2.2; набора CDR вариабельной области тяжелой цепи MSL10 АМ3.2 и набора CDR вариабельной области легкой цепи MSL10 АМ3.2; набора CDR вариабельной области тяжелой цепи MSL10 АМ4.2 и набора CDR вариабельной области легкой цепи MSL10 АМ4.2.
7. Связывающий белок по п. 1, отличающийся тем, что связывающий белок содержит по меньшей мере одну вариабельную область, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14; SEQ ID NO:1719-1866; SEQ ID NO:1867-1997; SEQ ID NO:1998-2007; SEQ ID NO:2008-2017; SEQ ID NO:2020-2034; и SEQ ID NO:2035-2049.
8. Связывающий белок по п. 1, отличающийся тем, что связывающий белок состоит из двух вариабельных областей, где первая вариабельная область содержит последовательность, выбранную из группы, состоящей из последовательностей SEQ ID NO:3, 5, 7, 9, 11, 13, 1719-1866, 1998-2007, 2018 и 2020-2034, и вторая вариабельная область содержит последовательность, выбранную из группы, состоящей из последовательностей SEQ ID NO:4, 6, 8,10, 12,1867-1997, 2007-2017, 2019 и 2035-2049.
9. Связывающий белок по п. 1, отличающийся тем, что связывающий белок:
(а) способен модулировать биологическую функцию склеростина;
(б) способен нейтрализовать склеростин;
(в) где склеростин представляет собой белок-предшественник человеческого склеростина; зрелый человеческий склеростин или усеченный человеческий склеростин;
(г) где связывающий белок уменьшает способность склеростина связываться с его рецептором; и/или
(д) где нейтрализующий связывающий белок способен снижать один или более видов активности, включающих модуляцию Th1-клеток; модуляцию Th2-клеток; модуляцию Nk-клеток; модуляцию нейтрофилов; модуляцию линии моноцитов-макрофагов; модуляцию нейтрофилов; модуляцию эозинофилов; модуляцию В-клеток; модуляцию цитокинов; модуляцию хемокинов; модуляцию молекул адгезии; и модуляцию рекрутинга клеток.
10. Связывающий белок по п. 1, отличающийся тем, что связывающий белок имеет константу скорости ассоциации (Kon) со склеростином, равную по меньшей мере приблизительно 102 M-1c-1; по меньшей мере приблизительно 103 M-1c-1; по меньшей мере приблизительно 104 M-1c-1; по меньшей мере приблизительно 105 M-1c-1; или по меньшей мере приблизительно 106 M-1c-1; измеренную методом поверхностного плазмонного резонанса.
11. Связывающий белок по п. 1, отличающийся тем, что связывающий белок имеет константу скорости диссоциации (Koff) со склеростином не больше приблизительно 10-3 с-1; не больше приблизительно 10-4 с-1; не больше приблизительно 10-5 с-1; или не больше приблизительно 10-6 с-1, измеренную методом поверхностного плазмонного резонанса.
12. Связывающий белок по п. 1, отличающийся тем, что связывающий белок имеет константу диссоциации (KD) со склеростатином не больше приблизительно 10-7 М; не больше приблизительно 10-8 М; не больше приблизительно 10-9 М; не больше приблизительно 10-10 М; не больше приблизительно 10-11 М; не больше приблизительно 10-12 М; и не больше 10-13 М.
13. Выделенная нуклеиновая кислота, кодирующая аминокислотную последовательность связывающего белка по п. 1.
14. Вектор, содержащий выделенную нуклеиновую кислоту по п. 13.
15. Клетка-хозяин, содержащая вектор по п. 14.
16. Способ получения белка, способного связывать склеростин, включающий культивирование клетки-хозяина по п. 15 в культуральной среде в условиях, достаточных для получения связывающего белка, способного связывать склеростин.
17. Белок, полученный способом по п. 16.
18. Способ лечения млекопитающего, включающий этап введения млекопитающему эффективного количества белка по п. 17.
19. Фармацевтическая композиция, содержащая связывающий белок по п. 1 и фармацевтически приемлемый носитель.
20. Фармацевтическая композиция по п. 19, дополнительно содержащая по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент для лечения заболевания, при котором активность склеростина является вредной.
21. Фармацевтическая композиция по п. 20, отличающаяся тем, что дополнительный агент выбран из группы, состоящей из терапевтического агента, визуализирующего агента, цитотоксического агента, ингибиторов ангисгенеза; ингибиторов киназ; 6 локаторов молекул костимуляции; блокаторов молекул адгезии; антитела к цитокину или его функционального фрагмента; метотрексата; циклоспорина; рапамицина; FK-506; детектируемой метки или репортерной группы; антагониста ФНО; противоревматического средства; мышечного релаксанта, наркотического средства, нестероидного противовоспалительного препарата (НПЕП), анальгетика, анестетика, седативного препарата, местного анестетика, нервно-мышечного блокатора, противогрибкового средства, противопсориазного препарата, кортикостероида, анаболического стероида, эритропоэтина, иммунизирующего агента, иммуноглобулина, иммуносупрессора, гормона роста, препарата для заместительной гормональной терапии, радиофармпрепарата, антидепрессанта, нейролептика, стимулятора, противоастматического средства, бета-агониста, ингаляционного стероида, орального стероида, адреналина или его аналога, цитокина и антагониста цитокина.
22. Способ уменьшения активности человеческого склеростина, включающий приведение в контакт человеческого склеростина со связывающим белком по п. 1, что обеспечивает уменьшение активности человеческого склеростина.
23. Способ уменьшения активности человеческого склеростина у человеческого субъекта, страдающего заболеванием, при котором активность склеростина является вредной, включающий введение субъекту-человеку связывающего белка по п. 1, что обеспечивает уменьшение активности человеческого склеростина у субъекта-человека.
24. Способ лечения субъекта от заболевания или расстройства, при котором активность склеростина является вредной, включающий введение субъекту связывающего белка по п. 1, что обеспечивает достижение лечебного эффекта.
25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что расстройство выбрано из группы, состоящей из респираторного заболевания; астмы; аллергической и неаллергической астмы; астмы, вызванной инфекцией; астмы, вызванной инфекцией респираторно-синцитиальным вирусом (RSV); хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ); заболевания, включающего воспаление дыхательных путей; эозинофилии; фиброза и/или избыточной продуктции слизи; муковисцидоза; легочного фиброза; атопического расстройства; атопического дерматита; крапивницы; экземы; аллергического ринита; аллергического энтерогастрита; воспалительного и/или аутоиммунного заболевания кожи; воспалительного и/или аутоиммунного заболевания желудочно-кишечного тракта; воспалительного заболевания кишечника (ИЗК); неспецифического язвенного колита; болезни Крона; воспалительного и/или аутоиммунного заболевания печени; цирроза печени; фиброза печени; фиброза печени, вызванного вирусом гепатита В и/или С; склеродермии; злокачественного новообразования; онкологического заболевания; гепатоцеллюлярной карциномы; глиобластомы; лимфомы; лимфомы Ходжкина; вирусной инфекции; инфекции HTLV-1 (например, HTLV-1); подавления экспрессии защитного иммунного ответа 1 типа и подавления экспрессии защитного иммунного ответа 1 тип при вакцинации.
26. Способ лечения пациента, страдающего нарушением, при котором склеростин является вредным, включающий этап введения связывающего белка по п. 1 до, одновременно или после введения второго агента, причем второй агент выбирают из группы, состоящий из ингаляционного стероида; бета-агониста; бета-агониста короткого действия или длительного действия; антагониста лейкотриенов или рецепторов лейкотриенов; адавира; ингибитора IgE; антитела к IgE; ксолара; ингибитора фосфодиэстеразы; ингибитора ФДЭ4; ксантина; антихолинергического препарата; агента, стабилизирующего тучные клетки; кромолина; ингибитора ИЛ-4; ингибитора ИЛ-5; ингибитора эотаксина/CCR3; антагониста гистамина или его рецепторов, включая H1, Н2, Н3 и Н4; антагониста простагландина D или его рецепторов DP1 и CRTH2; антагониста ФНО; растворимого фрагмента рецептора ФНО; энбрела; антагониста фермента ФНО; ингибитора ФНО-превращающего фермента (ТАСЕ); антагониста мускариновых рецепторов; антагониста ФРО-бета; интерферона гамма; перфенидона; химиотерапевтического агента, метотрексата; лефлуномиДа; сиролимуса (рапамицина) или его аналога, CCI-779; ингибиторов СОХ2 или cPLA2; НПВП; иммуномодулятора; ингибитора р38; ингибиторов TPL-2, МК-2 и NFkB; буденозида; эпидермального фактора роста; кортикостероида; циклоспорина; сульфасалазина; аминосалицилата; 6-меркаптопурина; азатиоприна; метронидазола; ингибитора липоксигеназы; месаламина; олсалазина; балсалазида; антиоксиданта; ингибитора тромбоксанов; антагониста рецепторов ИЛ-1; антитела к ИЛ-1β; антитела к ИЛ-6; фактора роста; ингибитора эластазы; соединения пиридинимидазола; антитела к или агониста ФНО, ЛТ, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-8, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-11, ИЛ-12, ИЛ-14, ИЛ-15, ИЛ-16, ИЛ-17, ИЛ-18, ИЛ-19, ИЛ-20, ИЛ-21, ИЛ-22, ИЛ-23, ИЛ-24, ИЛ-25, ИЛ-26, ИЛ-27, ИЛ-28, ИЛ-29, ИЛ-30, ИЛ-31, ИЛ-32, ИЛ-33, ЕМАР-II, ГМ-КСФ, ФРФ или ТрФР; антитела к CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD90 или их лигандам; FK-506; рапамицина; микофенолята мофетила; ибупрофена; преднизолона; ингибитора фосфодиэстеразы; агониста аденозина; антитромботического агента; ингибитора комплемента; адренергического агента; ингибитора IRAK, NIK, IKK, р38 или МАР-киназы; ингибитора ИЛ-1β-превращающего фермента; ингибитора ФНО-α-превращающего фермента; ингибитора Т-клеточной сигнализации; ингибитора металлопротеиназы; 6-меркаптопурина; ингибитора ангиотензин-превращающего фермента; растворимого рецептора цитокинов; растворимого рецептора фактора некроза опухоли р55; растворимого рецептора фактора некроза опухоли р75; рИЛ-1RI; рИЛ-1RII; рИЛ-6R; противовоспалительного цитокина; ИЛ-4; ИЛ-10; ИЛ-11; SOST; и ΦΡΟ-β.
27. Связывающий белок, содержащий полипептидную цепь, отличающийся тем, что полипептидная цепь содержит VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n, где
VD1 представляет собой первую вариабельную область тяжелой цепи;
VD2 представляет собой вторую вариабельную область тяжелой цепи;
С представляет собой константную область тяжелой цепи;
X1 представляет собой линкер, при условии, что он не является СН1;
Х2 представляет собой область Fc;
(X1)n представляет собой (X1)0 или (X1)1;
(Х2)n представляет собой (Х2)0 или (Х2)1; и
где
(а) VD1 или VD2 содержит три участка CDR, выбранные из группы, состоящей из SEQ ID NO:24, 34, 44, 54, 64, 74, 84, 94, 104, 114, 124, 134, 144, 154, 164, 174, 184, 194, 204, 214, 224, 234, 244, 254, 264, 274, 284, 294, 304, 314, 324, 334, 344, 354, 364, 374, 384, 394, 404, 414, 424, 434, 444, 454, 464, 474, 484, 494, 504, 514, 524, 534, 544, 554, 564, 574, 584, 594, 604, 614, 624, 634, 644, 654, 664, 674, 684, 694, 704, 714, 724, 734, 744, 754, 764, 774, 784, 794, 804, 814, 824, 834, 844, 854, 864, 874, 884, 894, 904, 914, 924, 934, 944, 954, 964, 974, 984, 994, 1004, 1014, 1024, 1034, 1044, 1054, 1064, 1074, 1084, 1094, 1114, 1124, 1134, 1144, 1154, 1164, 1174, 1184, 1194, 1204, 1214, 1224, 1234, 1244, 1254, 1264, 1274, 1284, 1294, 1304, 1314, 1324, 1334, 1344, 1354, 1364, 1374, 1384, 1394, 1404, 1414, 1424, 1434, 1444, 1454, 1464, 1474, 1484, 1494, 1504, 1514, 1524, 1534, 1544, 1554, 1564, 1574, 1584, 1594, 1604, 1614, 1624, 1634, 1644, 1654, 1664, 1674 и 1684, и связывающий белок способен связывать склеростин и другую мишень;
(б) VD1 и VD2 независимо содержат три участка CDR, выбранные из группы, состоящей из SEQ ID NO:24, 34, 44, 54, 64, 74, 84, 94, 104, 114, 124, 134, 144, 154, 164,174, 184, 194, 204, 214, 224, 234, 244, 254, 264, 274, 284, 294, 304, 314, 324, 334, 344, 354, 364, 374, 384, 394, 404, 414, 424, 434, 444, 454, 464, 474, 484, 494, 504, 514, 524, 534, 544, 554, 564, 574, 584, 594, 604, 614, 624, 634, 644, 654, 664, 674, 684, 694, 704, 714, 724, 734, 744, 754, 764, 774, 784, 794, 804, 814, 824, 834, 844, 854, 864, 874, 884, 894, 904, 914, 924, 934, 944, 954, 964, 974, 984, 994, 1004, 1014, 1024, 1034, 1044, 1054, 1064, 1074, 1084, 1094, 1114, 1124, 1134, 1144, 1154, 1164, 1174, 1184, 1194, 1204, 1214, 1224, 1234, 1244, 1254, 1264, 1274, 1284, 1294, 1304, 1314, 1324, 1334, 1344, 1354, 1364, 1374, 1384, 1394, 1404, 1414, 1424, 1434, 1444, 1454, 1464, 1474, 1484, 1494, 1504, 1514, 1524, 1534, 1544, 1554, 1564, 1574, 1584, 1594, 1604, 1614, 1624, 1634, 1644, 1654, 1664, 1674 и 1684, и связывающий белок способен связывать склеростин и склеростин;
(в) VD1 содержит три участка CDR, выбранные из группы, состоящей из SEQ ID NO:24, 34, 44, 54, 64, 74, 84, 94, 104, 114, 124, 134, 144, 154, 164, 174, 184, 194, 204, 214, 224, 234, 244, 254, 264, 274, 284, 294, 304, 314, 324, 334, 344, 354, 364, 374, 384, 394, 404, 414, 424, 434, 444, 454, 464, 474, 484, 494, 504, 514, 524, 534, 544, 554, 564, 574, 584, 594, 604, 614, 624, 634, 644, 654, 664, 674, 684, 694, 704, 714, 724, 734, 744, 754, 764, 774, 784, 794, 804, 814, 824, 834, 844, 854, 864, 874, 884, 894, 904, 914, 924, 934, 944, 954, 964, 974, 984, 994, 1004, 1014, 1024, 1034, 1044, 1054, 1064, 1074, 1084, 1094, 1114, 1124, 1134, 1144, 1154, 1164, 1174, 1184, 1194, 1204, 1214, 1224, 1234, 1244, 1254, 1264, 1274, 1284, 1294, 1304, 1314, 1324, 1334, 1344, 1354, 1364, 1374, 1384, 1394, 1404, 1414, 1424, 1434, 1444, 1454, 1464, 1474, 1484, 1494, 1504, 1514, 1524, 1534, 1544, 1554, 1564, 1574, 1584, 1594, 1604, 1614, 1624, 1634, 1644, 1654, 1664, 1674 и 1684, и VD2 содержит три участка CDR, выбранные из группы, состоящей из SEQ ID NO:22, 32, 42, 52, 62, 72, 82, 92, 102, 112, 122, 132, 142, 152, 162, 172, 182, 192, 202, 212, 222, 232, 242, 252, 262, 272, 282, 292, 302, 312, 322, 332, 342, 352, 362, 372, 382, 392, 402, 412, 422, 432, 442, 452, 462, 472, 482, 492, 502, 512, 522, 532, 542, 552, 562, 572, 582, 592, 602, 612, 622, 632, 642, 652, 662, 672, 682, 692, 702, 712, 722, 732, 742, 752, 762, 772, 782, 792, 802, 812, 822, 832, 842, 852, 862, 872, 882, 892, 902, 912, 922, 932, 942, 952, 962, 972, 982, 992, 1002, 1012, 1022, 1032, 1042, 1052, 1062, 1072, 1082, 1092, 1102, 1112, 1122, 1132, 1142, 1152, 1162, 1172, 1182, 1192, 1202, 1212, 1222, 1232, 1242, 1252, 1262, 1272, 1282, 1292, 1302, 1312, 1322, 1332, 1242, 1252, 1262, 1272, 1282, 1292, 1302, 1312, 1322, 1332, 1342, 1352, 1362, 1372, 1382, 1392, 1402, 1412, 1422, 1432, 1442, 1452, 1462, 1472, 1482, 1492, 1502, 1512, 1522, 1532, 1542, 1552, 1562, 1572, 1582, 1592, 1602, 1612, 1622, 1632, 1642, 1652, 1662, 1672 и 1682, и связывающий белок способен связывать склеростин и ФНО-α; или
(г) VD2 содержит три участка CDR, выбранные из группы, состоящей из SEQ ID NO:24, 34, 44, 54, 64, 74, 84, 94, 104, 114, 124, 134, 144, 154, 164, 174, 184, 194, 204, 214, 224, 234, 244, 254, 264, 274, 284, 294, 304, 314, 324, 334, 344, 354, 364, 374, 384, 394, 404, 414, 424, 434, 444, 454, 464, 474, 484, 494, 504, 514, 524, 534, 544, 554, 564, 574, 584, 594, 604, 614, 624, 634, 644, 654, 664, 674, 684, 694, 704, 714, 724, 734, 744, 754, 764, 774, 784, 794, 804, 814, 824, 834, 844, 854, 864, 874, 884, 894, 904, 914, 924, 934, 944, 954, 964, 974, 984, 994, 1004, 1014, 1024, 1034, 1044, 1054, 1064, 1074, 1084, 1094, 1114, 1124, 1134, 1144, 1154, 1164, 1174, 1184, 1194, 1204, 1214, 1224, 1234, 1244, 1254, 1264, 1274, 1284, 1294, 1304, 1314, 1324, 1334, 1344, 1354, 1364, 1374, 1384, 1394, 1404, 1414, 1424, 1434, 1444, 1454, 1464, 1474, 1484, 1494, 1504, 1514, 1524, 1534, 1544, 1554, 1564, 1574, 1584, 1594, 1604, 1614, 1624, 1634, 1644, 1654, 1664, 1674 и 1684, и VD1 содержит три участка CDR, выбранные из группы, состоящей из SEQ ID NO:22, 32, 42, 52, 62, 72, 82, 92, 102, 112, 122, 132, 142, 152, 162, 172, 182, 192, 202, 212, 222, 232, 242, 252, 262, 272, 282, 292, 302, 312, 322, 332, 342, 352, 362, 372, 382, 392, 402, 412, 422, 432, 442, 452, 462, 472, 482, 492, 502, 512, 522, 532, 542, 552, 562, 572, 582, 592, 602, 612, 622, 632, 642, 652, 662, 672, 682, 692, 702, 712, 722, 732, 742, 752, 762, 772, 782, 792, 802, 812, 822, 832, 842, 852, 862, 872, 882, 892, 902, 912, 922, 932, 942, 952, 962, 972, 982, 992, 1002, 1012, 1022, 1032, 1042, 1052, 1062, 1072, 1082, 1092, 1102, 1112, 1122, 1132, 1142, 1152, 1162, 1172, 1182, 1192, 1202, 1212, 1222, 1232, 1242, 1252, 1262, 1272, 1282, 1292, 1302, 1312, 1322, 1332, 1242, 1252, 1262, 1272, 1282, 1292, 1302, 1312, 1322, 1332, 1342, 1352, 1362, 1372, 1382, 1392, 1402, 1412, 1422, 1432, 1442, 1452, 1462, 1472, 1482, 1492, 1502, 1512, 1522, 1532, 1542, 1552, 1562, 1572, 1582, 1592, 1602, 1612, 1622, 1632, 1642, 1652, 1662, 1672 и 1682, и связывающий белок способен связывать ФНО-α и склеростин.
28. Связывающий белок по п. 27, отличающийся тем, что VD1-(X1)n-VD2 содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:21, 31, 41, 51, 61, 71, 81, 91, 101, 111, 121, 131, 141, 151, 161, 171, 181, 191, 201, 211, 221, 231, 241, 251, 261, 271, 281, 291, 301, 311, 321, 331, 341, 351, 361, 371, 381, 391, 401, 411, 421, 431, 441, 451, 461, 471, 481, 491, 501, 511, 521, 531, 541, 551, 561, 571, 581, 591, 601, 611, 621, 631, 641, 651, 661, 671, 681, 691, 701, 711, 721, 731, 741, 751, 761, 771, 781, 791, 801, 811, 821, 831, 841, 851, 861, 871, 881, 891, 901, 911, 921, 931, 941, 951, 961, 971, 981, 991, 1001, 1011,1021, 1031, 1041, 1051, 1061, 1071, 1081, 1091,1101, 1111, 1121, 1131, 1141, 1151, 1161, 1171, 1181, 1191, 1201, 1211, 1221, 1231, 1241, 1251, 1261, 1271, 1281, 1291, 1301, 1311, 1321, 1331, 1341, 1351, 1361, 1371, 1381, 1391, 1401, 1411, 1421, 1431, 1441, 1451, 1461, 1471, 1481, 1491, 1501, 1511, 1521, 1531, 1541, 1551, 1561, 1571, 1581, 1591,1601, 1611,1621,1631,1641,1651, 1661,1671 и 1681.
29. Связывающий белок, содержащий полипептидную цепь, отличающийся тем, что полипептидная цепь содержит VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n, где
VD1 представляет собой первую вариабельную область легкой цепи;
VD2 представляет собой вторую вариабельную область легкой цепи;
С представляет собой константную область легкой цепи;
X1 представляет собой линкер, при условии, что он не является CL;
Х2 не содержит область Fc;
(Х1)n представляет собой (Х1)0 или (X1)1;
(Х2)n представляет собой (Х2)0 или (Х2)1; и
где
(а) VD1 или VD2 содержит три участка CDR, выбранные из группы, состоящей из SEQ ID NO:29, 39, 49, 59, 69, 79, 89, 99, 109, 119, 129, 139, 149, 159, 169, 179, 189, 199, 209, 219, 229, 239, 249, 259, 269, 279, 289, 299, 309, 319, 329, 339, 349, 359, 369, 379, 389, 399, 409, 419, 429, 439, 449, 459, 469, 479, 489, 499, 509, 519, 529, 539, 549, 559, 569, 579, 589, 599, 609, 619, 629, 639, 649, 659, 669, 679, 689, 699, 709, 719, 729, 739, 749, 759, 769, 779, 789, 799, 809, 819, 829, 839, 849, 859, 869, 879, 889, 899, 909 919, 929, 939, 949, 959, 969, 979, 989, 999, 1009, 1019, 1029, 1039, 1049, 1059, 1069, 1079, 1089, 1099, 1109, 1119, 1129, 1139, 1149, 1159, 1169, 1179, 1189, 1199, 1209, 1219, 1229, 1239, 1249, 1259, 1269, 1279, 1289, 1299, 1309, 1319, 1329, 1339, 1349, 1359, 1369, 1379, 1389, 1399, 1409, 1419, 1429, 1439, 1449, 1459, 1469, 1479. 1489, 1499, 1509, 1519, 1529, 1539, 1549, 1559, 1569, 1579, 1589, 1599, 1609, 1619, 1629, 1639, 1649, 1659, 1669, 1679 и 1689, и связывающий белок способен связывать склеростин и другую мишень;
(б) VD1 и VD2 независимо содержат три участка CDR, выбранные из группы, состоящей из SEQ ID NO:29, 39, 49, 59, 69, 79, 89, 99, 109, 119, 129, 139, 149, 159, 169, 179, 189, 199, 209, 219, 229, 239, 249, 259, 269, 279, 289, 299, 309, 319, 329, 339, 349, 359, 369, 379, 389, 399, 409, 419, 429, 439, 449, 459, 469, 479, 489, 499, 509, 519, 529, 539, 549, 559, 569, 579, 589, 599, 609, 619, 629, 639, 649, 659, 669, 679, 689, 699, 709, 719, 729, 739, 749, 759, 769, 779, 789, 799, 809, 819, 829, 839, 849, 859, 869, 879, 889, 899, 909 919, 929, 939, 949, 959, 969, 979, 989, 999, 1009, 1019, 1029, 1039, 1049, 1059, 1069, 1079, 1089, 1099, 1109, 1119, 1129, 1139, 1149, 1159, 1169, 1179, 1189, 1199, 1209, 1219, 1229, 1239, 1249, 1259, 1269, 1279, 1289, 1299, 1309, 1319, 1329, 1339, 1349, 1359, 1369, 1379, 1389, 1399, 1409, 1419, 1429, 1439, 1449, 1459, 1469, 1479. 1489, 1499, 1509, 1519, 1529, 1539, 1549, 1559, 1569, 1579, 1589, 1599, 1609, 1619, 1629, 1639, 1649, 1659, 1669, 1679 и 1689, и связывающий белок способен связывать склеростин и склеростин;
(в) VD1 содержит три участка CDR, выбранные из группы, состоящей из SEQ ID NO:29, 39, 49, 59, 69, 79, 89, 99, 109, 119, 129, 139, 149, 159, 169, 179, 189, 199, 209, 219, 229, 239, 249, 259, 269, 279, 289, 299, 309, 319, 329, 339, 349, 359, 369, 379, 389, 399, 409, 419, 429, 439, 449, 459, 469, 479, 489, 499, 509, 519, 529, 539, 549, 559, 569, 579, 589, 599, 609, 619, 629, 639, 649, 659, 669, 679, 689, 699, 709, 719, 729, 739, 749, 759, 769, 779, 789, 799, 809, 819, 829, 839, 849, 859, 869, 879, 889, 899, 909 919, 929, 939, 949, 959, 969, 979, 989, 999, 1009, 1019, 1029, 1039, 1049, 1059, 1069, 1079, 1089, 1099, 1109, 1119, 1129, 1139, 1149, 1159, 1169, 1179, 1189, 1199, 1209, 1219, 1229, 1239, 1249, 1259, 1269, 1279, 1289, 1299, 1309, 1319, 1329, 1339, 1349, 1359, 1369, 1379, 1389, 1399, 1409, 1419, 1429, 1439, 1449, 1459, 1469, 1479. 1489, 1499, 1509, 1519, 1529, 1539, 1549, 1559, 1569, 1579, 1589, 1599, 1609, 1619, 1629, 1639, 1649, 1659, 1669, 1679 и 1689, и VD2 содержит три участка CDR, выбранные из группы, состоящей из SEQ ID NO:27, 37, 47, 57, 67, 77, 87, 97, 107, 117, 127, 137, 147, 157, 167, 177, 187, 197, 207, 217, 227, 237, 247, 257, 267, 277, 287, 297, 307, 317, 327, 337, 347, 357, 367, 377, 387, 397, 407, 417, 427, 437, 447, 457, 467, 477, 487, 497, 507, 517, 527, 537, 547, 557, 567, 577, 587, 597, 607, 617, 627 и 637, и связывающий белок способен связывать склеростин и ФНО-α; или
(г) VD2 содержит три участка CDR, выбранные из группы, состоящей из SEQ ID NO:29, 39, 49, 59, 69, 79, 89, 99, 109, 119, 129, 139, 149, 159, 169, 179, 189, 199, 209, 219, 229, 239, 249, 259, 269, 279, 289, 299, 309, 319, 329, 339, 349, 359, 369, 379, 389, 399, 409, 419, 429, 439, 449, 459, 469, 479, 489, 499, 509, 519, 529, 539, 549, 559, 569, 579, 589, 599, 609, 619, 629, 639, 649, 659, 669, 679, 689, 699, 709, 719, 729, 739, 749, 759, 769, 779, 789, 799, 809, 819, 829, 839, 849, 859, 869, 879, 889, 899, 909 919, 929, 939, 949, 959, 969, 979, 989, 999, 1009, 1019, 1029, 1039, 1049, 1059, 1069, 1079, 1089, 1099, 1109, 1119, 1129, 1139, 1149, 1159, 1169, 1179, 1189, 1199, 1209, 1219, 1229, 1239, 1249, 1259, 1269, 1279, 1289, 1299, 1309, 1319, 1329, 1339, 1349, 1359, 1369, 1379, 1389, 1399, 1409, 1419, 1429, 1439, 1449, 1459, 1469, 1479. 1489, 1499, 1509, 1519, 1529, 1539, 1549, 1559, 1569, 1579, 1589, 1599, 1609, 1619, 1629, 1639, 1649, 1659, 1669, 1679 и 1689, и VD1 содержит три участка CDR, выбранные из группы, состоящей из SEQ ID NO:27, 37, 47, 57, 67, 77, 87, 97, 107, 117,127, 137, 147, 157, 167, 177, 187, 197, 207, 217, 227, 237, 247, 257, 267, 277, 287, 297, 307, 317, 327, 337, 347, 357, 367, 377, 387, 397, 407, 417, 427, 437, 447, 457, 467, 477, 487, 497, 507, 517, 527, 537, 547, 557, 567, 577, 587, 597, 607, 617, 627, 637, 647, 657, 667, 677, 687, 697, 707, 717, 727, 737, 747, 757, 767, 777, 787, 797, 807, 817, 827, 837, 847, 857, 867, 877, 887, 897, 907, 917, 927, 937, 947, 957, 967, 977, 987, 997, 1007, 1017, 1027, 1037, 1047, 1057, 1067, 1077, 1087, 1097, 1107, 1117, 1127, 1137, 1147, 1157, 1167, 1177, 1187, 1197, 1207, 1217, 1227, 1237, 1247, 1257, 1267, 1277, 1287, 1297, 1307, 1317, 1327, 1337, 1347, 1357, 1367, 1377, 1387, 1397, 1407, 1417, 1427, 1437, 1447, 1457, 1467, 1477, 1487, 1497, 1507, 1517, 1527, 1537, 1547, 1557, 1567, 1577, 1587, 1597, 1607, 1617, 1627, 1637, 1647, 1657, 1667, 1677 и 1687, и связывающий белок способен связывать ФНО-α и склеростин.
30. Связывающий белок по п. 29, отличающийся тем, что VD1-(X1)n-VD2 содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:26, 36, 46, 56, 66, 76, 86, 96, 106, 116, 126, 136, 146, 156, 166, 176, 186, 196, 206, 216, 226, 236, 246, 256, 266, 276, 286, 296, 306, 316, 326, 336, 346, 356, 366, 376, 386, 396, 406, 416, 426, 436, 446, 456, 466, 476, 486, 496, 506, 516, 526, 536, 546, 556, 566, 576, 586, 596, 606, 616, 626, 636, 646, 656, 666, 676, 686, 696, 706, 716, 726, 736, 746, 756, 766, 776, 786, 796, 806, 816, 826, 836, 846, 856, 866, 876, 886, 896, 906, 916, 926, 936, 946, 956, 966, 976, 986, 996, 1006, 1116, 1126, 1136, 1146, 1156, 1166, 1176, 1186, 1196, 1206, 1216, 1226, 1236, 1246, 1256, 1266, 1276, 1286, 1296, 1306, 1316, 1326, 1336, 1346, 1356, 1366, 1376, 1386, 1396, 1406, 1416, 1426, 1436, 1446, 1456, 1466, 1476, 1486, 1496, 1506, 1516, 1526, 1536, 1546,1556, 1566,1576,1586,1596,1606, 1616, 1626, 1636, 1646,1656, 1666, 1676 и 1686.
31. Связывающий белок по п. 28 или 29, отличающийся тем, что (Х1)n представляет собой (Х1)0 и/или (Х2)n представляет собой (Х2)0.
32. Связывающий белок, содержащий первую и вторую полипептидные цепи, отличающийся тем, что первая полипептидная цепь содержит первый VD1-(X1)n-VD2-C-(Х2)n, где
VD1 представляет собой первую вариабельную область тяжелой цепи;
VD2 представляет собой вторую вариабельную область тяжелой цепи;
С представляет собой константную область тяжелой цепи;
X1 представляет собой первый линкер;
Х2 представляет собой область Fc;
(X1)n представляет собой (X1)0 и ли (X1)1;
(Х2)n представляет собой (Х2)0 или (Х2)1; и
в котором вторая полипептидная цепь содержит второй VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n, где
VD1 представляет собой первую вариабельную область легкой цепи;
VD2 представляет собой вторую вариабельную область легкой цепи;
С представляет собой константную область легкой цепи;
X1 представляет собой второй линкер;
Х2 не содержит область Fc;
(X1)n представляет собой (X1)0 или (X1)1;
(Х2)n представляет собой (Х2)0 или (Х2)1; и
отличающийся тем, что первый и второй линкеры XI могут быть одинаковыми или различными;
при этом первый линкер X1 не является СН1 и/или второй линкер X1 не является CL и в котором:
(а) вариабельные области тяжелой цепи VD1 или VD2 содержат три участка CDR, выбранные из группы, состоящей из SEQ ID NO:24, 34, 44, 54, 64, 74, 84, 94, 104, 114, 124, 134, 144, 154, 164, 174, 184, 194, 204, 214, 224, 234, 244, 254, 264, 274, 284, 294, 304, 314, 324, 334, 344, 354, 364, 374, 384, 394, 404, 414, 424, 434, 444, 454, 464, 474, 484, 494, 504, 514, 524, 534, 544, 554, 564, 574, 584, 594, 604, 614, 624, 634, 644, 654, 664, 674, 684, 694, 704, 714, 724, 734, 744, 754, 764, 774, 784, 794, 804, 814, 824, 834, 844, 854, 864, 874, 884, 894, 904, 914, 924, 934, 944, 954, 964, 974, 984, 994, 1004, 1014, 1024, 1034, 1044, 1054, 1064, 1074, 1084, 1094, 1114, 1124, 1134, 1144, 1154, 1164, 1174, 1184, 1194, 1204, 1214, 1224, 1234, 1244, 1254, 1264, 1274, 1284, 1294, 1304, 1314, 1324, 1334, 1344, 1354, 1364, 1374, 1384, 1394, 1404, 1414, 1424, 1434, 1444, 1454, 1464, 1474, 1484, 1494, 1504, 1514, 1524, 1534, 1544, 1554, 1564, 1574, 1584, 1594, 1604, 1614, 1624, 1634, 1644, 1654, 1664, 1674 и 1684, вариабельные области легкой цепи VD1 или VD2 содержат три участка CDR, выбранные из группы, состоящей из SEQ ID NO:29, 39, 49, 59, 69, 79, 89, 99, 109, 119, 129, 139, 149, 159, 169, 179, 189, 199, 209, 219, 229, 239, 249, 259, 269, 279, 289, 299, 309, 319, 329, 339, 349, 359, 369, 379, 389, 399, 409, 419, 429, 439, 449, 459, 469, 479, 489, 499, 509, 519, 529, 539, 549, 559, 569, 579, 589, 599, 609, 619, 629, 639, 649, 659, 669, 679, 689, 699, 709, 719, 729, 739, 749, 759, 769, 779, 789, 799, 809, 819, 829, 839, 849, 859, 869, 879, 889, 899, 909 919, 929, 939, 949, 959, 969, 979, 989, 999, 1009, 1019, 1029, 1039, 1049, 1059, 1069, 1079, 1089, 1099, 1109, 1119, 1129, 1139, 1149, 1159, 1169, 1179, 1189, 1199, 1209, 1219, 1229, 1239, 1249, 1259, 1269, 1279, 1289, 1299, 1309, 1319, 1329, 1339, 1349, 1359, 1369, 1379, 1389, 1399, 1409, 1419, 1429, 1439, 1449, 1459, 1469, 1479. 1489, 1499, 1509, 1519, 1529, 1539, 1549, 1559, 1569, 1579, 1589, 1599, 1609, 1619, 1629, 1639, 1649, 1659, 1669, 1679 и 1689, и связывающий белок способен связывать склеростин и другую мишень;
(б) вариабельные области тяжелой цепи VD1 и VD2 независимо содержат три участка CDR, выбранные из группы, состоящей из SEQ ID NO:24, 34, 44, 54, 64, 74, 84, 94, 104, 114, 124, 134, 144, 154, 164, 174, 184, 194, 204, 214, 224, 234, 244, 254, 264, 274, 284, 294, 304, 314, 324, 334, 344, 354, 364, 374, 384, 394, 404, 414, 424, 434, 444, 454, 464, 474, 484, 494, 504, 514, 524, 534, 544, 554, 564, 574, 584, 594, 604, 614, 624, 634, 644, 654, 664, 674, 684, 694, 704, 714, 724, 734, 744, 754, 764, 774, 784, 794, 804, 814, 824, 834, 844, 854, 864, 874, 884, 894, 904, 914, 924, 934, 944, 954, 964, 974, 984, 994, 1004, 1014, 1024, 1034, 1044, 1054, 1064, 1074, 1084, 1094, 1114, 1124, 1134, 1144, 1154, 1164, 1174, 1184, 1194, 1204, 1214, 1224, 1234, 1244, 1254, 1264, 1274, 1284, 1294, 1304, 1314, 1324, 1334, 1344, 1354, 1364, 1374, 1384, 1394, 1404, 1414, 1424, 1434, 1444, 1454, 1464, 1474, 1484, 1494, 1504, 1514, 1524, 1534, 1544, 1554, 1564, 1574, 1584, 1594, 1604, 1614, 1624, 1634, 1644, 1654, 1664, 1674 и 1684, вариабельные области легкой цепи VD1 или VD2 содержат три участка CDR, выбранные из группы, состоящей из SEQ ID NO:29, 39, 49, 59, 69, 79, 89, 99, 109, 119, 129, 139, 149, 159, 169, 179, 189, 199, 209, 219, 229, 239, 249, 259, 269, 279, 289, 299, 309, 319, 329, 339, 349, 359, 369, 379, 389, 399, 409, 419, 429, 439, 449, 459, 469, 479, 489, 499, 509, 519, 529, 539, 549, 559, 569, 579, 589, 599, 609, 619, 629, 639, 649, 659, 669, 679, 689, 699, 709, 719, 729, 739, 749, 759, 769, 779, 789, 799, 809, 819, 829, 839, 849, 859, 869, 879, 889, 899, 909 919, 929, 939, 949, 959, 969, 979, 989, 999, 1009, 1019, 1029, 1039, 1049, 1059, 1069, 1079, 1089, 1099, 1109, 1119, 1129, 1139, 1149, 1159, 1169, 1179, 1189, 1199, 1209, 1219, 1229, 1239, 1249, 1259, 1269, 1279, 1289, 1299, 1309, 1319, 1329, 1339, 1349, 1359, 1369, 1379, 1389, 1399, 1409, 1419, 1429, 1439, 1449, 1459, 1469, 1479. 1489, 1499, 1509, 1519, 1529, 1539, 1549, 1559, 1569, 1579, 1589, 1599, 1609, 1619, 1629, 1639, 1649, 1659, 1669, 1679 и 1689, и связывающий белок способен связывать склеростин и склеростин;
(в) вариабельная область тяжелой цепи VD1 содержит три участка CDR, выбранные из группы, состоящей из SEQ ID NO:24, 34, 44, 54, 64, 74, 84, 94, 104, 114, 124, 134, 144, 154, 164, 174, 184, 194, 204, 214, 224, 234, 244, 254, 264, 274, 284, 294, 304, 314, 324, 334, 344, 354, 364, 374, 384, 394, 404, 414, 424, 434, 444, 454, 464, 474, 484, 494, 504, 514, 524, 534, 544, 554, 564, 574, 584, 594, 604, 614, 624, 634, 644, 654, 664, 674, 684, 694, 704, 714, 724, 734, 744, 754, 764, 774, 784, 794, 804, 814, 824, 834, 844, 854, 864, 874, 884, 894, 904, 914, 924, 934, 944, 954, 964, 974, 984, 994, 1004, 1014, 1024, 1034, 1044, 1054, 1064, 1074, 1084, 1094, 1114, 1124, 1134, 1144, 1154, 1164, 1174, 1184, 1194, 1204, 1214, 1224, 1234, 1244, 1254, 1264, 1274, 1284, 1294, 1304, 1314, 1324, 1334, 1344, 1354, 1364, 1374, 1384, 1394, 1404, 1414, 1424, 1434, 1444, 1454, 1464, 1474, 1484, 1494, 1504, 1514, 1524, 1534, 1544, 1554, 1564, 1574, 1584, 1594, 1604, 1614, 1624, 1634, 1644, 1654, 1664, 1674 и 1684, и вариабельная область тяжелой цепи VD2 содержит три участка CDR, выбранные из группы, состоящей из SEQ ID NO:22, 32, 42, 52, 62, 72, 82, 92, 102, 112, 122, 132, 142, 152, 162, 172, 182, 192, 202, 212, 222, 232, 242, 252, 262, 272, 282, 292, 302, 312, 322, 332, 342, 352, 362, 372, 382, 392, 402, 412, 422, 432, 442, 452, 462, 472, 482, 492, 502, 512, 522, 532, 542, 552, 562, 572, 582, 592, 602, 612, 622, 632, 642, 652, 662, 672, 682, 692, 702, 712, 722, 732, 742, 752, 762, 772, 782, 792, 802, 812, 822, 832, 842, 852, 862, 872, 882, 892, 902, 912, 922, 932, 942, 952, 962, 972, 982, 992, 1002, 1012, 1022, 1032, 1042, 1052, 1062, 1072, 1082, 1092, 1102, 1112, 1122, 1132, 1142, 1152, 1162, 1172, 1182, 1192, 1202, 1212, 1222, 1232, 1242, 1252, 1262, 1272, 1282, 1292, 1302, 1312, 1322, 1332, 1242, 1252, 1262, 1272, 1282, 1292, 1302, 1312, 1322, 1332, 1342, 1352, 1362, 1372, 1382, 1392, 1402, 1412, 1422, 1432, 1442, 1452, 1462, 1472, 1482, 1492, 1502, 1512, 1522, 1532, 1542, 1552, 1562, 1572, 1582, 1592, 1602, 1612, 1622, 1632, 1642, 1652, 1662, 1672 и 1682; вариабельная область легкой цепи VD1 содержит три участка CDR, выбранные из группы, состоящей из SEQ ID NO:29, 39, 49, 59, 69, 79, 89, 99, 109, 119, 129, 139, 149, 159, 169, 179, 189, 199, 209, 219, 229, 239, 249, 259, 269, 279, 289, 299, 309, 319, 329, 339, 349, 359, 369, 379, 389, 399, 409, 419, 429, 439, 449, 459, 469, 479, 489, 499, 509, 519, 529, 539, 549, 559, 569, 579, 589, 599, 609, 619, 629, 639, 649, 659, 669, 679, 689, 699, 709, 719, 729, 739, 749, 759, 769, 779, 789, 799, 809, 819, 829, 839, 849, 859, 869, 879, 889, 899, 909 919, 929, 939, 949, 959, 969, 979, 989, 999, 1009, 1019, 1029, 1039, 1049, 1059, 1069, 1079, 1089, 1099, 1109, 1119, 1129, 1139, 1149, 1159, 1169, 1179, 1189, 1199, 1209, 1219, 1229, 1239, 1249, 1259, 1269, 1279, 1289, 1299, 1309, 1319, 1329, 1339, 1349, 1359, 1369, 1379, 1389, 1399, 1409, 1419, 1429, 1439, 1449, 1459, 1469, 1479. 1489, 1499, 1509, 1519, 1529, 1539, 1549, 1559, 1569, 1579, 1589, 1599, 1609, 1619, 1629, 1639, 1649, 1659, 1669, 1679 и 1689, и вариабельная область легкой цепи VD2 содержит три участка CDR, выбранные из группы, состоящей из SEQ ID NO:27, 37, 47, 57, 67, 77, 87, 97, 107, 117, 127, 137, 147, 157, 167, 177, 187, 197, 207, 217, 227, 237, 247, 257, 267, 277, 287, 297, 307, 317, 327, 337, 347, 357, 367, 377, 387, 397, 407, 417, 427, 437, 447, 457, 467, 477, 487, 497, 507, 517, 527, 537, 547, 557, 567, 577, 587, 597, 607, 617, 627, 637, 647, 657, 667, 677, 687, 697, 707, 717, 727, 737, 747, 757, 767, 777, 787, 797, 807, 817, 827, 837, 847, 857, 867, 877, 887, 897, 907, 917, 927, 937, 947, 957, 967, 977, 987, 997, 1007, 1017, 1027, 1037, 1047, 1057, 1067, 1077, 1087, 1097, 1107, 1117, 1127, 1137, 1147, 1157, 1167, 1177, 1187, 1197, 1207, 1217, 1227, 1237, 1247, 1257, 1267, 1277, 1287, 1297, 1307, 1317, 1327, 1337, 1347, 1357, 1367, 1377, 1387, 1397, 1407, 1417, 1427, 1437, 1447, 1457, 1467, 1477, 1487, 1497, 1507, 1517, 1527, 1537, 1547, 1557, 1567, 1577, 1587, 1597, 1607, 1617, 1627, 1637, 1647, 1657, 1667, 1677 и 1687, и связывающий белок способен связывать склеростин и ФНО-α; или
(г) вариабельная область тяжелой цепи VD2 содержит три участка CDR, выбранные из группы, состоящей из SEQ ID NO:24, 34, 44, 54, 64, 74, 84, 94, 104, 114, 124, 134, 144, 154, 164, 174, 184, 194, 204, 214, 224, 234, 244, 254, 264, 274, 284, 294, 304, 314, 324, 334, 344, 354, 364, 374, 384, 394, 404, 414, 424, 434, 444, 454, 464, 474, 484, 494, 504, 514, 524, 534, 544, 554, 564, 574, 584, 594, 604, 614, 624, 634, 644, 654, 664, 674, 684, 694, 704, 714, 724, 734, 744, 754, 764, 774, 784, 794, 804, 814, 824, 834, 844, 854, 864, 874, 884, 894, 904, 914, 924, 934, 944, 954, 964, 974, 984, 994, 1004, 1014, 1024, 1034, 1044, 1054, 1064, 1074, 1084, 1094, 1114, 1124, 1134, 1144, 1154, 1164, 1174, 1184, 1194, 1204, 1214, 1224, 1234, 1244, 1254, 1264, 1274, 1284, 1294, 1304, 1314, 1324, 1334, 1344, 1354, 1364, 1374, 1384, 1394, 1404, 1414, 1424, 1434, 1444, 1454, 1464, 1474, 1484, 1494, 1504, 1514, 1524, 1534, 1544, 1554, 1564, 1574, 1584, 1594, 1604, 1614, 1624, 1634, 1644, 1654, 1664, 1674 и 1684, и вариабельная область тяжелой цепи VD1 содержит три участка CDR, выбранные из группы, состоящей из SEQ ID NO:22, 32, 42, 52, 62, 72, 82, 92, 102, 112, 122, 132, 142, 152, 162, 172, 182, 192, 202, 212, 222, 232, 242, 252, 262, 272, 282, 292, 302, 312, 322, 332, 342, 352, 362, 372, 382, 392, 402, 412, 422, 432, 442, 452, 462, 472, 482, 492, 502, 512, 522, 532, 542, 552, 562, 572, 582, 592, 602, 612, 622, 632, 642, 652, 662, 672, 682, 692, 702, 712, 722, 732, 742, 752, 762, 772, 782, 792, 802, 812, 822, 832, 842, 852, 862, 872, 882, 892, 902, 912, 922, 932, 942, 952, 962, 972, 982, 992, 1002, 1012, 1022, 1032, 1042, 1052, 1062, 1072, 1082, 1092, 1102, 1112, 1122, 1132, 1142, 1152, 1162, 1172, 1182, 1192, 1202, 1212, 1222, 1232, 1242, 1252, 1262, 1272, 1282, 1292, 1302, 1312, 1322, 1332, 1242, 1252, 1262, 1272, 1282, 1292, 1302, 1312, 1322, 1332, 1342, 1352, 1362, 1372, 1382, 1392, 1402, 1412, 1422, 1432, 1442, 1452, 1462, 1472, 1482, 1492, 1502, 1512, 1522, 1532, 1542, 1552, 1562, 1572, 1582, 1592, 1602, 1612, 1622, 1632, 1642, 1652, 1662, 1672 и 1682; вариабельная область легкой цепи VD2 содержит три участка CDR, выбранные из группы, состоящей из SEQ ID NO:29, 39, 49, 59, 69, 79, 89, 99, 109, 119, 129, 139, 149, 159, 169, 179, 189, 199, 209, 219, 229, 239, 249, 259, 269, 279, 289, 299, 309, 319, 329, 339, 349, 359, 369, 379, 389, 399, 409, 419, 429, 439, 449, 459, 469, 479, 489, 499, 509, 519, 529, 539, 549, 559, 569, 579, 589, 599, 609, 619, 629, 639, 649, 659, 669, 679, 689, 699, 709, 719, 729, 739, 749, 759, 769, 779, 789, 799, 809, 819, 829, 839, 849, 859, 869, 879, 889, 899, 909 919, 929, 939, 949, 959, 969, 979, 989, 999, 1009, 1019, 1029, 1039, 1049, 1059, 1069, 1079, 1089, 1099, 1109, 1119, 1129, 1139, 1149, 1159, 1169, 1179, 1189, 1199, 1209, 1219, 1229, 1239, 1249, 1259, 1269, 1279, 1289, 1299, 1309, 1319, 1329, 1339, 1349, 1359, 1369, 1379, 1389, 1399, 1409, 1419, 1429, 1439, 1449, 1459, 1469, 1479. 1489, 1499, 1509, 1519, 1529, 1539, 1549, 1559, 1569, 1579, 1589, 1599, 1609, 1619, 1629, 1639, 1649, 1659, 1669, 1679 и 1689, и вариабельная область легкой цепи VD1 содержит три участка CDR, выбранные из группы, состоящей из SEQ ID NO:27, 37, 47, 57, 67, 77, 87, 97,107, 117, 127, 137, 147, 157, 167, 177,187, 197, 207, 217, 227, 237, 247, 257, 267, 277, 287, 297, 307, 317, 327, 337, 347, 357, 367, 377, 387, 397, 407, 417, 427, 437, 447, 457, 467, 477, 487, 497, 507, 517, 527, 537, 547, 557, 567, 577, 587, 597, 607, 617, 627, 637, 647, 657, 667, 677, 687, 697, 707, 717, 727, 737, 747, 757, 767, 777, 787, 797, 807, 817, 827, 837, 847, 857, 867, 877, 887, 897, 907, 917, 927, 937, 947, 957, 967, 977, 987, 997, 1007, 1017, 1027, 1037, 1047, 1057, 1067, 1077, 1087, 1097, 1107, 1117, 1127, 1137, 1147, 1157, 1167, 1177, 1187, 1197, 1207, 1217, 1227, 1237, 1247, 1257, 1267, 1277, 1287, 1297, 1307, 1317, 1327, 1337, 1347, 1357, 1367, 1377, 1387, 1397, 1407, 1417, 1427, 1437, 1447, 1457, 1467, 1477, 1487, 1497, 1507, 1517, 1527, 1537, 1547, 1557, 1567, 1577, 1587, 1597, 1607, 1617, 1627, 1637, 1647, 1657, 1667, 1677 и 1687, и связывающий белок способен связывать ФНО-α и склеростин.
33. Связывающий белок по пп. 28, 29 или 32, отличающийся тем, что X1 или Х2 представляет собой аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:1695, 1696, 1697, 1698, 1699, 1700, 1701, 1702, 1703, 1704, 1705, 1706, 1707, 1708, 1709, 1710, 1711, 1712, 1713, 1714, 1715, 1716, 2050, 2051, 2052, 2053, 2054, 2055, 2056,2057,2058 и 2059.
34. Связывающий белок по п. 33, отличающийся тем, что связывающий белок состоит из двух первых полипептидных цепей и двух вторых полипептидных цепей.
35. Связывающий белок по пп. 28, 29 или 32, отличающийся тем, что область Fc представляет собой вариант последовательности области Fc.
36. Связывающий белок по пп. 28, 29 или 32, отличающийся тем, что область Fc выбрана из группы, состоящей из IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgM, IgE и IgD.
37. Связывающий белок по пп. 28, 29 или 32, отличающийся тем, что VD1 первой полипептидной цепи и VD1 второй полипептидной цепи получены из одинаковых первого и второго исходных антител, соответственно, или их антигенсвязывающих фрагментов.
38. Связывающий белок по любому из пп. 28, 29 или 32, отличающийся тем, что антитело к ФНО-α связывает ФНО-α с активностью, которая отличается от активности связывания антитела к склеростину с человеческим склеростином.
39. Связывающий белок по любому из пп. 28, 29 или 32, отличающийся тем, что антитело к ФНО-α связывает ФНО-α с аффинностью, которая отличается от аффинности связывания антитела к склеростину с человеческим склеростином.
40. Связывающий белок по пп. 28, 29 или 32, отличающийся тем, что связывающий белок обладает по меньшей мере одним желаемым свойством, демонстрируемым антителом к ФНО-α или антителом к склеростину, связанным с к антигенной специфичностью, аффинностью к антигену, активностью, биологической функцией, распознаванием эпитопа, стабильностью, растворимостью, эффективностью продукции, иммуногенностью, фармакокинетикой, биодоступностью, перекрестной тканевой реактивностью или связыванием ортологичных антигенов.
41. Связывающий белок, способный связывать два антигена и состоящий из четырех полипептидных цепей, где две полипептидные цепи содержат VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n, где
VD1 представляет собой первую вариабельную область тяжелой цепи;
VD2 представляет собой вторую вариабельную область тяжелой цепи;
С представляет собой константную область тяжелой цепи;
X1 представляет собой первый линкер;
Х2 представляет собой область Fc;
(X1)n представляет собой (X1)0 или (X1)1;
(Х2)n представляет собой (Х2)0 или (Х2)1; и
отличающийся тем, что две полипептидные цепи содержат VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n, где
VD1 представляет собой первую вариабельную область легкой цепи;
VD2 представляет собой вторую вариабельную область легкой цепи;
С представляет собой константную область легкой цепи;
X1 представляет собой второй линкер;
Х2 не содержит область Fc;
(Х1)n представляет собой (Х1)0 или (X1)1;
(Х2)n представляет собой (Х2)0 или (Х2)1; и
при этом первый и второй линкеры X1 могут быть одинаковыми или различными; при этом первый линкер X1 не является СН1 и/или второй линкер X1 не является CL и в котором
(а) вариабельные области тяжелой цепи VD1 или VD2 содержат три участка CDR, выбранные из группы, состоящей из SEQ ID NO:24, 34, 44, 54, 64, 74, 84, 94, 104, 114, 124, 134, 144, 154, 164, 174, 184, 194, 204, 214, 224, 234, 244, 254, 264, 274, 284, 294, 304, 314, 324, 334, 344, 354, 364, 374, 384, 394, 404, 414, 424, 434, 444, 454, 464, 474, 484, 494, 504, 514, 524, 534, 544, 554, 564, 574, 584, 594, 604, 614, 624, 634, 644, 654, 664, 674, 684, 694, 704, 714, 724, 734, 744, 754, 764, 774, 784, 794, 804, 814, 824, 834, 844, 854, 864, 874, 884, 894, 904, 914, 924, 934, 944, 954, 964, 974, 984, 994, 1004, 1014, 1024, 1034, 1044, 1054, 1064, 1074, 1084, 1094, 1114, 1124, 1134, 1144, 1154, 1164, 1174, 1184, 1194, 1204, 1214, 1224, 1234, 1244, 1254, 1264, 1274, 1284, 1294, 1304, 1314, 1324, 1334, 1344, 1354, 1364, 1374, 1384, 1394, 1404, 1414, 1424, 1434, 1444, 1454, 1464, 1474, 1484, 1494, 1504, 1514, 1524, 1534, 1544, 1554, 1564, 1574, 1584, 1594, 1604, 1614, 1624, 1634, 1644, 1654, 1664, 1674 и 1684, вариабельные области легкой цепи VD1 или VD2 содержат три участка CDR, выбранные из группы, состоящей из SEQ ID NO:29, 39, 49, 59, 69, 79, 89, 99, 109, 119, 129, 139, 149, 159, 169, 179, 189, 199, 209, 219, 229, 239, 249, 259, 269, 279, 289, 299, 309, 319, 329, 339, 349, 359, 369, 379, 389, 399, 409, 419, 429, 439, 449, 459, 469, 479, 489, 499, 509, 519, 529, 539, 549, 559, 569, 579, 589, 599, 609, 619, 629, 639, 649, 659, 669, 679, 689, 699, 709, 719, 729, 739, 749, 759, 769, 779, 789, 799, 809, 819, 829, 839, 849, 859, 869, 879, 889, 899, 909 919, 929, 939, 949, 959, 969, 979, 989, 999, 1009, 1019, 1029, 1039, 1049, 1059, 1069, 1079, 1089, 1099, 1109, 1119, 1129, 1139, 1149, 1159, 1169, 1179, 1189, 1199, 1209, 1219, 1229, 1239, 1249, 1259, 1269, 1279, 1289, 1299, 1309, 1319, 1329, 1339, 1349, 1359, 1369, 1379, 1389, 1399, 1409, 1419, 1429, 1439, 1449, 1459, 1469, 1479. 1489, 1499, 1509, 1519, 1529, 1539, 1549, 1559, 1569, 1579, 1589, 1599, 1609, 1619, 1629, 1639, 1649, 1659, 1669, 1679 и 1689, и связывающий белок способен связывать склеростин и другую мишень;
(б) вариабельные области тяжелой цепи VD1 и VD2 независимо содержат три участка CDR, выбранные из группы, состоящей из SEQ ID NO:24, 34, 44, 54, 64, 74, 84, 94, 104, 114, 124, 134, 144, 154, 164, 174, 184, 194, 204, 214, 224, 234, 244, 254, 264, 274, 284, 294, 304, 314, 324, 334, 344, 354, 364, 374, 384, 394, 404, 414, 424, 434, 444, 454, 464, 474, 484, 494, 504, 514, 524, 534, 544, 554, 564, 574, 584, 594, 604, 614, 624, 634, 644, 654, 664, 674, 684, 694, 704, 714, 724, 734, 744, 754, 764, 774, 784, 794, 804, 814, 824, 834, 844, 854, 864, 874, 884, 894, 904, 914, 924, 934, 944, 954, 964, 974, 984, 994, 1004, 1014, 1024, 1034, 1044, 1054, 1064, 1074, 1084, 1094, 1114, 1124, 1134, 1144, 1154, 1164, 1174, 1184, 1194, 1204, 1214, 1224, 1234, 1244, 1254, 1264, 1274, 1284, 1294, 1304, 1314, 1324, 1334, 1344, 1354, 1364, 1374, 1384, 1394, 1404, 1414, 1424, 1434, 1444, 1454, 1464, 1474, 1484, 1494, 1504, 1514, 1524, 1534, 1544, 1554, 1564, 1574, 1584, 1594, 1604, 1614, 1624, 1634, 1644, 1654, 1664, 1674 и 1684, вариабельные области легкой цепи VD1 или VD2 содержат три участка CDR, выбранные из группы, состоящей из SEQ ID NO:29, 39, 49, 59, 69, 79, 89, 99, 109, 119, 129, 139, 149, 159, 169, 179, 189, 199, 209, 219, 229, 239, 249, 259, 269, 279, 289, 299, 309, 319, 329, 339, 349, 359, 369, 379, 389, 399, 409, 419, 429, 439, 449, 459, 469, 479, 489, 499, 509, 519, 529, 539, 549, 559, 569, 579, 589, 599, 609, 619, 629, 639, 649, 659, 669, 679, 689, 699, 709, 719, 729, 739, 749, 759, 769, 779, 789, 799, 809, 819, 829, 839, 849, 859, 869, 879, 889, 899, 909 919, 929, 939, 949, 959, 969, 979, 989, 999, 1009, 1019, 1029, 1039, 1049, 1059, 1069, 1079, 1089, 1099, 1109, 1119, 1129, 1139, 1149, 1159, 1169, 1179, 1189, 1199, 1209, 1219, 1229, 1239, 1249, 1259, 1269, 1279, 1289, 1299, 1309, 1319, 1329, 1339, 1349, 1359, 1369, 1379, 1389, 1399, 1409, 1419, 1429, 1439, 1449, 1459, 1469, 1479, 1489, 1499, 1509, 1519, 1529, 1539, 1549, 1559, 1569, 1579, 1589, 1599, 1609, 1619, 1629, 1639, 1649, 1659, 1669, 1679 и 1689, и связывающий белок способен связывать склеростин и склеростин;
(в) вариабельная область тяжелой цепи VD1 содержит три участка CDR, выбранные из группы, состоящей из SEQ ID NO:24, 34, 44, 54, 64, 74, 84, 94, 104, 114, 124, 134, 144, 154, 164, 174, 184, 194, 204, 214, 224, 234, 244, 254, 264, 274, 284, 294, 304, 314, 324, 334, 344, 354, 364, 374, 384, 394, 404, 414, 424, 434, 444, 454, 464, 474, 484, 494, 504, 514, 524, 534, 544, 554, 564, 574, 584, 594, 604, 614, 624, 634, 644, 654, 664, 674, 684, 694, 704, 714, 724, 734, 744, 754, 764, 774, 784, 794, 804, 814, 824, 834, 844, 854, 864, 874, 884, 894, 904, 914, 924, 934, 944, 954, 964, 974, 984, 994, 1004, 1014, 1024, 1034, 1044, 1054, 1064, 1074, 1084, 1094, 1114, 1124, 1134, 1144, 1154, 1164, 1174, 1184, 1194, 1204, 1214, 1224, 1234, 1244, 1254, 1264, 1274, 1284, 1294, 1304, 1314, 1324, 1334, 1344, 1354, 1364, 1374, 1384, 1394, 1404, 1414, 1424, 1434, 1444, 1454, 1464, 1474, 1484, 1494, 1504, 1514, 1524, 1534, 1544, 1554, 1564, 1574, 1584, 1594, 1604, 1614, 1624, 1634, 1644, 1654, 1664, 1674 и 1684, и вариабельная область тяжелой цепи VD2 содержит три участка CDR, выбранные из группы, состоящей из SEQ ID NO:22, 32, 42, 52, 62, 72, 82, 92, 102, 112, 122, 132, 142, 152, 162, 172, 182, 192, 202, 212, 222, 232, 242, 252, 262, 272, 282, 292, 302, 312, 322, 332, 342, 352, 362, 372, 382, 392, 402, 412, 422, 432, 442, 452, 462, 472, 482, 492, 502, 512, 522, 532, 542, 552, 562, 572, 582, 592, 602, 612, 622, 632, 642, 652, 662, 672, 682, 692, 702, 712, 722, 732, 742, 752, 762, 772, 782, 792, 802, 812, 822, 832, 842, 852, 862, 872, 882, 892, 902, 912, 922, 932, 942, 952, 962, 972, 982, 992, 1002, 1012, 1022, 1032, 1042, 1052, 1062, 1072, 1082, 1092, 1102, 1112, 1122, 1132, 1142, 1152, 1162, 1172, 1182, 1192, 1202, 1212, 1222, 1232, 1242, 1252, 1262, 1272, 1282, 1292, 1302, 1312, 1322, 1332, 1242, 1252, 1262, 1272, 1282, 1292, 1302, 1312, 1322, 1332, 1342, 1352, 1362, 1372, 1382, 1392, 1402, 1412, 1422, 1432, 1442, 1452, 1462, 1472, 1482, 1492, 1502, 1512, 1522, 1532, 1542, 1552, 1562, 1572, 1582, 1592, 1602, 1612, 1622, 1632, 1642, 1652, 1662, 1672 и 1682; вариабельная область легкой цепи VD1 содержит три участка CDR, выбранные из группы, состоящей из SEQ ID NO:29, 39, 49, 59, 69, 79, 89, 99, 109, 119, 129, 139, 149, 159, 169, 179, 189, 199, 209, 219, 229, 239, 249, 259, 269, 279, 289, 299, 309, 319, 329, 339, 349, 359, 369, 379, 389, 399, 409, 419, 429, 439, 449, 459, 469, 479, 489, 499, 509, 519, 529, 539, 549, 559, 569, 579, 589, 599, 609, 619, 629, 639, 649, 659, 669, 679, 689, 699, 709, 719, 729, 739, 749, 759, 769, 779, 789, 799, 809, 819, 829, 839, 849, 859, 869, 879, 889, 899, 909 919, 929, 939, 949, 959, 969, 979, 989, 999, 1009, 1019, 1029, 1039, 1049, 1059, 1069, 1079, 1089, 1099, 1109, 1119, 1129, 1139, 1149, 1159, 1169, 1179, 1189, 1199, 1209, 1219, 1229, 1239, 1249, 1259, 1269, 1279, 1289, 1299, 1309, 1319, 1329, 1339, 1349, 1359, 1369, 1379, 1389, 1399, 1409, 1419, 1429, 1439, 1449, 1459, 1469, 1479. 1489, 1499, 1509, 1519, 1529, 1539, 1549, 1559, 1569, 1579, 1589, 1599, 1609, 1619, 1629, 1639, 1649, 1659, 1669, 1679 и 1689, и вариабельная область легкой цепи VD2 содержит три участка CDR, выбранные из группы, состоящей из SEQ ID NO:27, 37, 47, 57, 67, 77, 87, 97, 107, 117, 127, 137, 147,157, 167, 177, 187, 197, 207, 217, 227, 237, 247, 257, 267, 277, 287, 297, 307, 317, 327, 337, 347, 357, 367, 377, 387, 397, 407, 417, 427, 437, 447, 457, 467, 477, 487, 497, 507, 517, 527, 537, 547, 557, 567, 577, 587, 597, 607, 617, 627, 637, 647, 657, 667, 677, 687, 697, 707, 717, 727, 737, 747, 757, 767, 777, 787, 797, 807, 817, 827, 837, 847, 857, 867, 877, 887, 897, 907, 917, 927, 937, 947, 957, 967, 977, 987, 997, 1007, 1017, 1027, 1037, 1047, 1057, 1067, 1077, 1087, 1097, 1107, 1117, 1127, 1137, 1147, 1157, 1167, 1177, 1187, 1197, 1207, 1217, 1227, 1237, 1247, 1257, 1267, 1277, 1287, 1297, 1307, 1317, 1327, 1337, 1347, 1357, 1367, 1377, 1387, 1397, 1407, 1417, 1427, 1437, 1447, 1457, 1467, 1477, 1487, 1497, 1507, 1517, 1527, 1537, 1547, 1557, 1567, 1577, 1587, 1597, 1607, 1617, 1627, 1637, 1647, 1657, 1667, 1677 и 1687, и связывающий белок способен связывать склеростин и ФНО-α; или
(г) вариабельная область тяжелой цепи VD2 содержит три участка CDR, выбранные из группы, состоящей из SEQ ID NO:24, 34, 44, 54, 64, 74, 84, 94, 104, 114, 124, 134, 144, 154, 164, 174, 184, 194, 204, 214, 224, 234, 244, 254, 264, 274, 284, 294, 304, 314, 324, 334, 344, 354, 364, 374, 384, 394, 404, 414, 424, 434, 444, 454, 464, 474, 484, 494, 504, 514, 524, 534, 544, 554, 564, 574, 584, 594, 604, 614, 624, 634, 644, 654, 664, 674, 684, 694, 704, 714, 724, 734, 744, 754, 764, 774, 784, 794, 804, 814, 824, 834, 844, 854, 864, 874, 884, 894, 904, 914, 924, 934, 944, 954, 964, 974, 984, 994, 1004, 1014, 1024, 1034, 1044, 1054, 1064, 1074, 1084, 1094, 1114, 1124, 1134, 1144, 1154, 1164, 1174, 1184, 1194, 1204, 1214, 1224, 1234, 1244, 1254, 1264, 1274, 1284, 1294, 1304, 1314, 1324, 1334, 1344, 1354, 1364, 1374, 1384, 1394, 1404, 1414, 1424, 1434, 1444, 1454, 1464, 1474, 1484, 1494, 1504, 1514, 1524, 1534, 1544, 1554, 1564, 1574, 1584, 1594, 1604, 1614, 1624, 1634, 1644, 1654, 1664, 1674 и 1684, и вариабельная область тяжелой цепи VD1 содержит три участка CDR, выбранные из группы, состоящей из SEQ ID NO:22, 32, 42, 52, 62, 72, 82, 92, 102, 112, 122, 132, 142, 152, 162, 172, 182, 192, 202, 212, 222, 232, 242, 252, 262, 272, 282, 292, 302, 312, 322, 332, 342, 352, 362, 372, 382, 392, 402, 412, 422, 432, 442, 452, 462, 472, 482, 492, 502, 512, 522, 532, 542, 552, 562, 572, 582, 592, 602, 612, 622, 632, 642, 652, 662, 672, 682, 692, 702, 712, 722, 732, 742, 752, 762, 772, 782, 792, 802, 812, 822, 832, 842, 852, 862, 872, 882, 892, 902, 912, 922, 932, 942, 952, 962, 972, 982, 992, 1002, 1012, 1022, 1032, 1042, 1052, 1062, 1072, 1082, 1092, 1102, 1112, 1122, 1132, 1142, 1152, 1162, 1172, 1182, 1192, 1202, 1212, 1222, 1232, 1242, 1252, 1262, 1272, 1282, 1292, 1302, 1312, 1322, 1332, 1242, 1252, 1262, 1272, 1282, 1292, 1302, 1312, 1322, 1332, 1342, 1352, 1362, 1372, 1382, 1392, 1402, 1412, 1422, 1432, 1442, 1452, 1462, 1472, 1482, 1492, 1502, 1512, 1522, 1532, 1542, 1552, 1562, 1572, 1582, 1592, 1602, 1612, 1622, 1632, 1642, 1652, 1662, 1672 и 1682; вариабельная область легкой цепи VD2 содержит три участка CDR, выбранные из группы, состоящей из SEQ ID NO:29, 39, 49, 59, 69, 79, 89, 99, 109, 119, 129, 139, 149, 159, 169, 179, 189, 199, 209, 219, 229, 239, 249, 259, 269, 279, 289, 299, 309, 319, 329, 339, 349, 359, 369, 379, 389, 399, 409, 419, 429, 439, 449, 459, 469, 479, 489, 499, 509, 519, 529, 539, 549, 559, 569, 579, 589, 599, 609, 619, 629, 639, 649, 659, 669, 679, 689, 699, 709, 719, 729, 739, 749, 759, 769, 779, 789, 799, 809, 819, 829, 839, 849, 859, 869, 879, 889, 899, 909 919, 929, 939, 949, 959, 969, 979, 989, 999, 1009, 1019, 1029, 1039, 1049, 1059, 1069, 1079, 1089, 1099, 1109, 1119, 1129, 1139, 1149, 1159, 1169, 1179, 1189, 1199, 1209, 1219, 1229, 1239, 1249, 1259, 1269, 1279, 1289, 1299, 1309, 1319, 1329, 1339, 1349, 1359, 1369, 1379, 1389, 1399, 1409, 1419, 1429, 1439, 1449, 1459, 1469, 1479. 1489, 1499, 1509, 1519, 1529, 1539, 1549, 1559, 1569, 1579, 1589, 1599, 1609, 1619, 1629, 1639, 1649, 1659, 1669, 1679 и 1689, и вариабельная область легкой цепи VD1 содержит три участка CDR, выбранные из группы, состоящей из SEQ ID NO:27, 37, 47,57, 67, 77, 87, 97, 107, 117, 127, 137, 147, 157, 167, 177, 187, 197, 207,217, 227, 237, 247, 257, 267, 277, 287, 297, 307, 317, 327, 337, 347, 357, 367, 377, 387, 397, 407, 417, 427, 437, 447, 457, 467, 477, 487, 497, 507, 517, 527, 537, 547, 557, 567, 577, 587, 597, 607, 617, 627, 637, 647, 657, 667, 677, 687, 697, 707, 717, 727, 737, 747, 757, 767, 777, 787, 797, 807, 817, 827, 837, 847, 857, 867, 877, 887, 897, 907, 917, 927, 937, 947, 957, 967, 977, 987, 997, 1007, 1017, 1027, 1037, 1047, 1057, 1067, 1077, 1087, 1097, 1107, 1117, 1127, 1137, 1147, 1157, 1167, 1177, 1187, 1197, 1207, 1217, 1227, 1237, 1247, 1257, 1267, 1277, 1287, 1297, 1307, 1317, 1327, 1337, 1347, 1357, 1367, 1377, 1387, 1397, 1407, 1417, 1427, 1437, 1447, 1457, 1467, 1477, 1487, 1497, 1507, 1517, 1527, 1537, 1547, 1557, 1567, 1577, 1587, 1597, 1607, 1617, 1627, 1637, 1647, 1657, 1667, 1677 и 1687, и связывающий белок способен связывать ФНО-α и склеростин.
42. Связывающий белок по пп. 27, 29, 32, или 41, отличающийся тем, что связывающий белок имеет константу скорости ассоциации (Kon) в отношении одной или более мишеней, составляющую по меньшей мере приблизительно 102 М-1 с-1; по меньшей мере приблизительно 103 М-1 с-1; по меньшей мере приблизительно 104 М-1 с-1; по меньшей мере приблизительно 105 М-1 с-1; или по меньшей мере приблизительно 106 М-1 с-1, измеренную методом поверхностного плазмонного резонанса.
43. Связывающий белок по пп. 27, 29, 32 или 41, отличающийся тем, что связывающий белок имеет константу скорости диссоциации (Koff) в отношении одной или более мишеней, которая составляет не больше приблизительно 10-3 с-1; не больше приблизительно 10-4 с-1; не больше приблизительно 10-5 с-1; или не больше приблизительно 10-6 с-1, измеренную методом поверхностного плазмонного резонанса.
44. Связывающий белок по пп. 27, 29, 32 или 41, отличающийся тем, что связывающий белок имеет константу диссоциации (KD) в отношении одной или более мишеней не больше приблизительно 10-7 М; не больше приблизительно 10-8 М; не больше приблизительно 10-9 М; не больше приблизительно 10-10 М; не больше приблизительно 10-11 М; не больше приблизительно 10-12 М; или не более чем 10-13 М.
45. Конструкция связывающего белка, содержащая последовательность связывающего белка по п. 27, 29, 32 или 41, дополнительно включающая линкерный полипептид и/или константную область иммуноглобулина.
46. Конструкция связывающего белка по п. 45, отличающаяся тем, что связывающий белок представляет собой молекулу иммуноглобулина, связанный дисульфидной связью фрагмент Fv, моноклональное антитело, scFv, химерное антитело, однодоменное антитело, антитело с привитыми CDR, диатело, гуманизированное антитело, мультиспецифичное антитело, фрагмент Fab, антитело с двойной специфичностью, фрагмент Fab′, биспецифическое антитело, фрагмент F(ab′)2, фрагмент Fv или DVD-связывающий белок.
47. Конструкция связывающего белка по п. 46, отличающаяся тем, что связывающий белок содержит константную область человеческого IgM, константную область человеческого IgG4, константную область человеческого IgGl, константную область человеческого IgE, константную область человеческого IgG2, константную область человеческого IgG3 или константную область человеческого IgA.
48. Конструкция связывающего белка по п. 46, содержащая константную область иммуноглобулина, которая имеет аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:1691, SEQ ID NO:1692, SEQ ID NO:1693 и SEQ ID NO:1694.
49. Конъюгат связывающего белка, содержащий конструкцию связывающего белка по пп. 27, 29, 32 или 41, отличающийся тем, что конъюгат связывающего белка дополнительно содержит молекулу иммуноадгезии, визуализирующий агент, терапевтический агент или цитотоксический агент.
50. Выделенная нуклеиновая кислота, кодирующая аминокислотную последовательность связывающего белка по пп. 27, 29, 32 или 41.
51. Выделенная нуклеиновая кислота, кодирующая аминокислотную последовательность конструкции белка, связывающего склеростин, по п. 50.
52. Вектор, содержащий выделенную нуклеиновую кислоту по п. 51.
53 Клетка-хозяин, содержащая вектор по п. 52.
54. Способ получения белка, способного связывать склеростин, включающий культивирование клетки-хозяина по п. 53 в культуральной среде в условиях, достаточных для получения связывающего белка, способного связывать склеростин.
55. Белок, полученный согласно способу по п. 54.
56. Фармацевтическая композиция, содержащая связывающий белок по пп. 27, 29, 32 или 41 и фармацевтически приемлемый носитель.
57. Способ лечения млекопитающего, включающий этап введения млекопитающему эффективного количества композиции по п. 56.
58. Фармацевтическая композиция по п. 56, дополнительно содержащая по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент для лечения расстройства, при котором активность склеростина является вредной.
59. Фармацевтическая композиция по п. 58, отличающаяся тем, что дополнительный агент выбран из группы, состоящей из терапевтического агента, визуализирующего агента, цитотоксического агента, ингибиторов ангиогенеза; ингибиторов киназ; блокаторов молекул костимуляции; блокаторов молекул адгезии; антитела к цитокину или его функционального фрагмента; метотрексата; циклоспорина; рапамицина; FK-506; регистрируемой метки или репортерной метки; антагониста ФНО; противоревматического агента; мышечного релаксанта, наркотического средства, нестероидного противовоспалительного препарата (НПВП), анальгетика, анестетика, седативного препарата, местного анестетика, нервно-мышечного блокатора, противогрибкового средства, противопсориатического препарата, кортикостероида, анаболического стероида, эритропоэтина, иммунизирующего агента, иммуноглобулина, иммуносупрессора, гормона роста, препарата заместительной гормональной терапии, радиофармпрепарата, антидепрессанта, нейролептика, стимулятора, противоастматического препарата, бета-агониста, ингаляционного стероида, орального стероида, адреналина или его аналога, цитокина и антагониста цитокина.
60. Способ уменьшения активности человеческого склеростина, включающий приведение в контакт человеческого склеростина со связывающим белком по пп. 27, 29, 32 или 41, что обеспечивает уменьшение активности человеческого склеростина.
61. Способ уменьшения активности человеческого склеростина у субъекта, которым является человек, страдающего нарушением, при котором активность склеростина является вредной, включающий введение субъекту-человеку связывающего белка по пп. 27, 29, 32 или 41, что обеспечивает уменьшение активности человеческого склеростина у субъекта-человека.
62. Способ лечения субъекта от заболевания или расстройства, при котором активность склеростина является вредной, включающий введение субъекту связывающего белка по пп. 27, 29, 32 или 41, что обеспечивает достижение лечебного эффекта.
63. Способ по п. 62, отличающийся тем, что нарушение выбирают из группы, состоящей из респираторного расстройства; астмы; аллергической и неаллергической астмы; астмы, вызванной инфекцией; астмы, вызванной инфекцией респираторно-синцитиальным вирусом (RSV); хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ); заболевания, включающего воспаление дыхательных путей; эозинофилии; фиброза и/или избыточного производства слизи; муковисцидоза; легочного фиброза; атопического расстройства; атопического дерматита; крапивницы; экземы; аллергического ринита; аллергического энтерогастрита; воспалительного и/или аутоиммунного заболевания кожи; воспалительного и/или аутоиммунного заболевания желудочно-кишечного тракта; воспалительного заболевания кишечника (ИЗК); неспецифического язвенного колита; болезни Крона; воспалительного и/или аутоиммунного заболевания печени; цирроза печени; фиброза печени; фиброза печени, вызванного вирусом гепатита В и/или С; склеродермии; злокачественного новообразования; онкологического заболевания; гепатоцеллюлярной карциномы; глиобластомы; лимфомы; лимфомы Ходжкина; вирусной инфекции; инфекции HTLV-1 (например, HTLV-1); подавления экспрессии защитного иммунного ответа 1 типа и подавления экспрессии защитного иммунного ответа 1 типа при вакцинации.
64. Способ лечения пациента, страдающего от расстройства, при котором активность склеростина является вредной, включающий этап введения связывающего белка по пп. 27, 29, 32 или 41 до, одновременно или после введения второго агента, отличающийся тем, что второй агент выбирают из группы, состоящей из ингаляционного стероида; бета-агониста; бета-агониста короткого действия или длительного действия; антагониста лейкотриенов или рецепторов лейкотриенов; адавира; ингибитора IgE; антитела к IgE; ксолара; ингибитора фосфодиэстеразы; ингибитора ФДЭ4; ксантина; антихолинергического препарата; агента, стабилизирующего тучные клетки; кромолина; ингибитора ИЛ-4; ингибитора ИЛ-5; ингибитора эотаксина/CCR3; антагониста гистамина или его рецепторов, включая H1, Н2, Н3 и Н4; антагониста простагландина D или его рецепторов DPI и CRTH2; антагониста ФНО; растворимого фрагмента рецептора ФНО; энбрела; антагониста фермента ФНО; ингибитора ФНО-превращающего фермента (ТАСЕ); антагониста мускариновых рецепторов; антагониста ФРО-бета; интерферона гамма; перфенидона; химиотерапевтического агента, метотрексата; лефлуномида; сиролимуса (рапамицина) или его аналога, CCI-779; ингибиторов СОХ2 или cPLA2; НПВП; иммуномодулятора; ингибитора р38; ингибиторов TPL-2, МК-2 и NFkB; буденозида; эпидермального фактора роста; кортикостероида; циклоспорина; сульфасалазина; аминосалицилата; 6-меркаптопурина; азатиоприна; метронидазола; ингибитора липоксигеназы; месаламина; олсалазина; балсалазида; антиоксиданта; ингибитора тромбоксанов; антагониста рецепторов ИЛ-1; антитела к ИЛ-1β; антитела к ИЛ-6; фактора роста; ингибитора эластазы; соединения пиридинимидазола; антитела к или агониста ФНО, ЛТ, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-8, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-11, ИЛ-12, ИЛ-14, ИЛ-15, ИЛ-16, ИЛ-17, ИЛ-18, ИЛ-19, ИЛ-20, ИЛ-21, ИЛ-22, ИЛ-23, ИЛ-24, ИЛ-25, ИЛ-26, ИЛ-27, ИЛ-28, ИЛ-29, ИЛ-30, ИЛ-31, ИЛ-32, ИЛ-33, ЕМАР-И, ГМ-КСФ, ФРФ или ТрФР; антитела к CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD90 или их лигандам; FK-506; рапамицина; микофенолята мофетила; ибупрофена; преднизолона; ингибитора фосфодиэстеразы; агониста аденозина; антитромботического агента; ингибитора комплемента; адренергического агента; ингибитора IRAK, NIK, IKK, р38 или МАР-киназы; ингибитора ИЛ-1β-превращающего фермента; ингибитора ФНО-α-превращающего фермента; ингибитора Т-клеточной сигнализации; ингибитора металлопротеиназы; 6-меркаптопурина; ингибитора ангиотензин-превращающего фермента; растворимого рецептора цитокинов; растворимого рецептора фактора некроза опухоли р55; растворимого рецептора фактора некроза опухоли р75; рИЛ-1RI; рИЛ-1RII; рИЛ-6R; противовоспалительного цитокина; ИЛ-4; ИЛ-10; ИЛ-11; SOST; и ΦΡΟ-β.
65. Способ получения DVD-связывающего белка, включающий этапы:
а) получения первого исходного антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, способных связывать ФНО-α;
б) получения второго исходного антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, способных связывать человеческий склеростин;
в) конструирования полипептидных цепей, содержащих VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n по любому из пп. 27, 29, 32 или 41;
г) экспрессии полипептидных цепей;
с получением в результате DVD-связывающего белка.
RU2014120981/10A 2011-10-24 2012-10-24 Иммунные связывающие агенты против склеростина RU2014120981A (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161550724P 2011-10-24 2011-10-24
US61/550,724 2011-10-24
PCT/US2012/061666 WO2013063095A1 (en) 2011-10-24 2012-10-24 Immunobinders directed against sclerostin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2014120981A true RU2014120981A (ru) 2015-12-10

Family

ID=47144147

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014120981/10A RU2014120981A (ru) 2011-10-24 2012-10-24 Иммунные связывающие агенты против склеростина

Country Status (13)

Country Link
US (2) US8999331B2 (ru)
EP (1) EP2771360A1 (ru)
JP (1) JP2014533659A (ru)
CN (1) CN104203978A (ru)
AR (1) AR088513A1 (ru)
CA (1) CA2853258A1 (ru)
HK (1) HK1200322A1 (ru)
MX (1) MX2014004977A (ru)
RU (1) RU2014120981A (ru)
SG (1) SG11201401791WA (ru)
TW (1) TW201323440A (ru)
UY (1) UY34411A (ru)
WO (1) WO2013063095A1 (ru)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2282769A4 (en) * 2008-04-29 2012-04-25 Abbott Lab DUAL VARIABLE DOMAIN IMMUNOGLOBULINS AND ITS USES
KR20110016959A (ko) 2008-06-03 2011-02-18 아보트 러보러터리즈 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도
SG192489A1 (en) 2008-07-08 2013-08-30 Abbott Lab Prostaglandin e2 dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
SG184473A1 (en) 2010-04-07 2012-11-29 Abbvie Inc Tnf-alpha binding proteins
MX341579B (es) 2010-08-03 2016-08-25 Abbvie Inc * Inmunoglobulinas de dominio variable doble y usos de las mismas.
AU2011293253B2 (en) 2010-08-26 2014-12-11 Abbvie Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
IN2014CN03936A (ru) 2011-10-24 2015-09-04 Abbvie Inc
EP2771361A1 (en) 2011-10-24 2014-09-03 AbbVie Inc. Bispecific immunobinders directed against tnf and il-17
CA2861610A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Abbvie Inc. Dual specific binding proteins directed against il-13 and/or il-17
TW202210507A (zh) 2012-11-01 2022-03-16 美商艾伯維有限公司 抗-vegf/dll4雙重可變區域免疫球蛋白及其用途
US9062108B2 (en) 2013-03-15 2015-06-23 Abbvie Inc. Dual specific binding proteins directed against IL-1 and/or IL-17
US9562101B2 (en) * 2013-06-21 2017-02-07 Novartis Ag Lectin-like oxidized LDL receptor 1 antibodies and methods of use
AR096601A1 (es) 2013-06-21 2016-01-20 Novartis Ag Anticuerpos del receptor 1 de ldl oxidado similar a lectina y métodos de uso
RU2019118984A (ru) 2014-01-10 2019-08-06 Анаптисбайо, Инк. Антитела, направленные против интерлейкина-33 (il-33)
US9616114B1 (en) 2014-09-18 2017-04-11 David Gordon Bermudes Modified bacteria having improved pharmacokinetics and tumor colonization enhancing antitumor activity
US10093733B2 (en) 2014-12-11 2018-10-09 Abbvie Inc. LRP-8 binding dual variable domain immunoglobulin proteins
WO2016115537A2 (en) * 2015-01-15 2016-07-21 Massachusetts Institute Of Technology Systems, methods, and apparatus for in vitro single-cell identification and recovery
WO2016145961A1 (zh) 2015-03-13 2016-09-22 江苏恒瑞医药股份有限公司 抗硬骨素抗体、其抗原结合片段及其医药用途
WO2016191246A2 (en) * 2015-05-22 2016-12-01 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center T cell receptor-like antibodies specific for a prame peptide
WO2016197009A1 (en) 2015-06-05 2016-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Triazoles for the treatment of demyelinating diseases
TW201710286A (zh) 2015-06-15 2017-03-16 艾伯維有限公司 抗ｖｅｇｆ、ｐｄｇｆ及／或其受體之結合蛋白
KR20210019491A (ko) * 2016-03-23 2021-02-22 서울대학교산학협력단 중증열성혈소판감소증후군 바이러스의 외막 당단백질에 결합하는 항체 및 이의 용도
US20180085330A1 (en) * 2016-09-23 2018-03-29 Abbvie Inc. Dose Adjustment
WO2018106646A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminotriazoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2018106641A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2018106643A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic azoles for the treatment of demyelinating diseases
US11129906B1 (en) 2016-12-07 2021-09-28 David Gordon Bermudes Chimeric protein toxins for expression by therapeutic bacteria
US11180535B1 (en) 2016-12-07 2021-11-23 David Gordon Bermudes Saccharide binding, tumor penetration, and cytotoxic antitumor chimeric peptides from therapeutic bacteria
KR102513828B1 (ko) 2017-01-11 2023-03-24 (주)셀트리온 안정한 액체 제제
CN108101984B (zh) * 2017-12-18 2019-10-15 中国人民解放军总医院 骨硬化蛋白单链抗体的制备方法和用途
JP7365345B2 (ja) * 2018-01-17 2023-10-19 イーライ リリー アンド カンパニー インターロイキン－１９を標的とする化合物および方法
FR3080376B1 (fr) * 2018-04-20 2022-12-09 Lab Francais Du Fractionnement Autoanticorps hautement sialyles et leurs utilisations
CN113891896B (zh) * 2019-05-07 2023-09-26 庄亚(北京)生物科技有限公司 单域抗体融合蛋白及其在止血中的应用
JP2022536370A (ja) * 2019-06-14 2022-08-15 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド Ｐｄ－１に対する抗体およびその使用方法
WO2023098694A1 (zh) * 2021-11-30 2023-06-08 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种抗sost抗体药物组合物及其用途

Family Cites Families (171)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CU22545A1 (es) 1994-11-18 1999-03-31 Centro Inmunologia Molecular Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico
US4554101A (en) 1981-01-09 1985-11-19 New York Blood Center, Inc. Identification and preparation of epitopes on antigens and allergens on the basis of hydrophilicity
ATE37983T1 (de) 1982-04-22 1988-11-15 Ici Plc Mittel mit verzoegerter freigabe.
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4753894A (en) 1984-02-08 1988-06-28 Cetus Corporation Monoclonal anti-human breast cancer antibodies
US4943533A (en) 1984-03-01 1990-07-24 The Regents Of The University Of California Hybrid cell lines that produce monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
US5807715A (en) 1984-08-27 1998-09-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and transformed mammalian lymphocyte cells for producing functional antigen-binding protein including chimeric immunoglobulin
US5128326A (en) 1984-12-06 1992-07-07 Biomatrix, Inc. Drug delivery systems based on hyaluronans derivatives thereof and their salts and methods of producing same
US6492107B1 (en) 1986-11-20 2002-12-10 Stuart Kauffman Process for obtaining DNA, RNA, peptides, polypeptides, or protein, by recombinant DNA technique
GB2183661B (en) 1985-03-30 1989-06-28 Marc Ballivet Method for obtaining dna, rna, peptides, polypeptides or proteins by means of a dna recombinant technique
US4980286A (en) 1985-07-05 1990-12-25 Whitehead Institute For Biomedical Research In vivo introduction and expression of foreign genetic material in epithelial cells
US5618920A (en) 1985-11-01 1997-04-08 Xoma Corporation Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
GB8607679D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
ES2063735T3 (es) 1986-10-22 1995-01-16 Abbott Lab Sales de acridinio quimioluminiscentes.
IL85035A0 (en) 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
WO1988007089A1 (en) 1987-03-18 1988-09-22 Medical Research Council Altered antibodies
US5258498A (en) 1987-05-21 1993-11-02 Creative Biomolecules, Inc. Polypeptide linkers for production of biosynthetic proteins
US4880078A (en) 1987-06-29 1989-11-14 Honda Giken Kogyo Kabushiki Kaisha Exhaust muffler
WO1989006692A1 (en) 1988-01-12 1989-07-27 Genentech, Inc. Method of treating tumor cells by inhibiting growth factor receptor function
US5006309A (en) 1988-04-22 1991-04-09 Abbott Laboratories Immunoassay device with liquid transfer between wells by washing
US5089424A (en) 1988-06-14 1992-02-18 Abbott Laboratories Method and apparatus for heterogeneous chemiluminescence assay
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
IL91501A (en) 1988-09-02 1998-03-10 Dyax Corp Generation of a variegated library of mutant potential binding proteins and screening of said library for proteins with a desired binding activity
US5241070A (en) 1988-09-26 1993-08-31 Ciba Corning Diagnostics Corp. Nucleophilic polysubstituted aryl acridinium esters and uses thereof
SE462454B (sv) 1988-11-10 1990-06-25 Pharmacia Ab Maetyta foer anvaendning i biosensorer
JP2919890B2 (ja) 1988-11-11 1999-07-19 メディカル リサーチ カウンスル 単一ドメインリガンド、そのリガンドからなる受容体、その製造方法、ならびにそのリガンドおよび受容体の使用
US5063081A (en) 1988-11-14 1991-11-05 I-Stat Corporation Method of manufacturing a plurality of uniform microfabricated sensing devices having an immobilized ligand receptor
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
CA2016841C (en) 1989-05-16 1999-09-21 William D. Huse A method for producing polymers having a preselected activity
AU652539B2 (en) 1989-05-16 1994-09-01 Medical Research Council Co-expression of heteromeric receptors
CA2016842A1 (en) 1989-05-16 1990-11-16 Richard A. Lerner Method for tapping the immunological repertoire
WO1991005548A1 (en) 1989-10-10 1991-05-02 Pitman-Moore, Inc. Sustained release composition for macromolecular proteins
JP2571874B2 (ja) 1989-11-06 1997-01-16 アルカーメス コントロールド セラピューティクス，インコーポレイテッド タンパク質マイクロスフェア組成物
GB8928874D0 (en) 1989-12-21 1990-02-28 Celltech Ltd Humanised antibodies
AU7247191A (en) 1990-01-11 1991-08-05 Molecular Affinities Corporation Production of antibodies using gene libraries
US5780225A (en) 1990-01-12 1998-07-14 Stratagene Method for generating libaries of antibody genes comprising amplification of diverse antibody DNAs and methods for using these libraries for the production of diverse antigen combining molecules
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
DE69133566T2 (de) 1990-01-12 2007-12-06 Amgen Fremont Inc. Bildung von xenogenen Antikörpern
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
ATE185601T1 (de) 1990-07-10 1999-10-15 Cambridge Antibody Tech Verfahren zur herstellung von spezifischen bindungspaargliedern
WO1992002551A1 (en) 1990-08-02 1992-02-20 B.R. Centre Limited Methods for the production of proteins with a desired function
US5135875A (en) 1990-08-15 1992-08-04 Abbott Laboratories Protein precipitation reagent
CA2048302A1 (en) 1990-08-15 1992-02-16 Victoria P. Meucci Solubilization reagent for biological test samples
CA2089362C (en) 1990-08-24 2000-11-21 William D. Huse Methods of synthesizing oligonucleotides with random codons
US5698426A (en) 1990-09-28 1997-12-16 Ixsys, Incorporated Surface expression libraries of heteromeric receptors
WO1992009690A2 (en) 1990-12-03 1992-06-11 Genentech, Inc. Enrichment method for variant proteins with altered binding properties
NZ241119A (en) 1990-12-20 1993-06-25 Ixsys Inc Manipulating nucleic acid to optimize the binding characteristics of the encoded binding protein
DE69233697T2 (de) 1991-03-01 2008-01-24 Dyax Corp., Cambridge Verfahren zur Entwicklung von bindenden Mikroproteinen
EP1362868A3 (en) 1991-03-06 2004-02-11 MERCK PATENT GmbH Humanized and chimeric monoclonal antibodies that bind epidermal growth factor receptor (EGF-R)
DK1471142T3 (da) 1991-04-10 2009-03-09 Scripps Research Inst Heterodimere receptor-biblioteker under anvendelse af fagemider
ES2181673T3 (es) 1991-05-01 2003-03-01 Jackson H M Found Military Med Procedimiento de tratamiento de las enfermedades respiratorias infecciosas.
EP0519596B1 (en) 1991-05-17 2005-02-23 Merck & Co. Inc. A method for reducing the immunogenicity of antibody variable domains
CA2069530A1 (en) 1991-06-03 1992-12-04 Cass J. Grandone Reagent pack for immunoassays
JPH07503124A (ja) 1991-06-14 1995-04-06 ゾーマ・コーポレーション 微生物によって生産される抗体断片とそれらの複合体
DE4122599C2 (de) 1991-07-08 1993-11-11 Deutsches Krebsforsch Phagemid zum Screenen von Antikörpern
US5565332A (en) 1991-09-23 1996-10-15 Medical Research Council Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach
DK0605522T3 (da) 1991-09-23 2000-01-17 Medical Res Council Fremgangsmåde til fremstilling af humaniserede antistoffer
ATE463573T1 (de) 1991-12-02 2010-04-15 Medimmune Ltd Herstellung von autoantikörpern auf phagenoberflächen ausgehend von antikörpersegmentbibliotheken
CA2103887C (en) 1991-12-13 2005-08-30 Gary M. Studnicka Methods and materials for preparation of modified antibody variable domains and therapeutic uses thereof
US5714350A (en) 1992-03-09 1998-02-03 Protein Design Labs, Inc. Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region
US5912015A (en) 1992-03-12 1999-06-15 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Modulated release from biocompatible polymers
US5733743A (en) 1992-03-24 1998-03-31 Cambridge Antibody Technology Limited Methods for producing members of specific binding pairs
US5352803A (en) 1992-03-30 1994-10-04 Abbott Laboratories 5(6)-methyl substituted fluorescein derivatives
CA2131727A1 (en) 1992-03-30 1993-10-14 Diana E. Clarisse Reagents and methods for the detection and quantification of thyroxine in fluid samples
ES2301158T3 (es) 1992-07-24 2008-06-16 Amgen Fremont Inc. Produccion de anticuerpos xenogenicos.
US5639641A (en) 1992-09-09 1997-06-17 Immunogen Inc. Resurfacing of rodent antibodies
US5736137A (en) 1992-11-13 1998-04-07 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
US5934272A (en) 1993-01-29 1999-08-10 Aradigm Corporation Device and method of creating aerosolized mist of respiratory drug
AU6132994A (en) 1993-02-02 1994-08-29 Scripps Research Institute, The Methods for producing antibody libraries using universal or randomized immunoglobulin light chains
US5565352A (en) 1993-11-24 1996-10-15 Arch Development Corporation Deubiquitinating enzyme: compositions and methods
WO1995015982A2 (en) 1993-12-08 1995-06-15 Genzyme Corporation Process for generating specific antibodies
GB9401182D0 (en) 1994-01-21 1994-03-16 Inst Of Cancer The Research Antibodies to EGF receptor and their antitumour effect
ATE300610T1 (de) 1994-01-31 2005-08-15 Univ Boston Bibliotheken aus polyklonalen antikörpern
US5516637A (en) 1994-06-10 1996-05-14 Dade International Inc. Method involving display of protein binding pairs on the surface of bacterial pili and bacteriophage
IL114909A (en) 1994-08-12 1999-10-28 Immunomedics Inc Immunoconjugates and humanized antibodies specific for b-cell lymphoma and leukemia cells
JPH10511957A (ja) 1995-01-05 1998-11-17 ザ ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニヴァーシティ オブ ミシガン 表面改質ナノ微粒子並びにその製造及び使用方法
US6130364A (en) 1995-03-29 2000-10-10 Abgenix, Inc. Production of antibodies using Cre-mediated site-specific recombination
US6091001A (en) 1995-03-29 2000-07-18 Abgenix, Inc. Production of antibodies using Cre-mediated site-specific recombination
US5641870A (en) 1995-04-20 1997-06-24 Genentech, Inc. Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification
US6019968A (en) 1995-04-14 2000-02-01 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use
EP0826034A4 (en) 1995-04-21 2002-06-19 Cell Genesys Inc PRODUCTION OF LARGE GENOMIC DNA DELETIONS
EP0822830B1 (en) 1995-04-27 2008-04-02 Amgen Fremont Inc. Human anti-IL-8 antibodies, derived from immunized xenomice
AU2466895A (en) 1995-04-28 1996-11-18 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
AU6267896A (en) 1995-06-07 1996-12-30 Imclone Systems Incorporated Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth oftumors
US6127977A (en) 1996-11-08 2000-10-03 Cohen; Nathan Microstrip patch antenna with fractal structure
AU710347B2 (en) 1995-08-31 1999-09-16 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Composition for sustained release of an agent
US6331431B1 (en) 1995-11-28 2001-12-18 Ixsys, Inc. Vacuum device and method for isolating periplasmic fraction from cells
JP2978435B2 (ja) 1996-01-24 1999-11-15 チッソ株式会社 アクリロキシプロピルシランの製造方法
WO1997029131A1 (en) 1996-02-09 1997-08-14 Basf Aktiengesellschaft HUMAN ANTIBODIES THAT BIND HUMAN TNF$g(a)
DK0885002T3 (da) 1996-03-04 2011-08-22 Penn State Res Found Materialer og fremgangsmåder til forøgelse af cellulær internalisering
US5714352A (en) 1996-03-20 1998-02-03 Xenotech Incorporated Directed switch-mediated DNA recombination
US5874064A (en) 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US5985309A (en) 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
US5855913A (en) 1997-01-16 1999-01-05 Massachusetts Instite Of Technology Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery
US6699658B1 (en) 1996-05-31 2004-03-02 Board Of Trustees Of The University Of Illinois Yeast cell surface display of proteins and uses thereof
US5916771A (en) 1996-10-11 1999-06-29 Abgenix, Inc. Production of a multimeric protein by cell fusion method
CA2722378C (en) 1996-12-03 2015-02-03 Amgen Fremont Inc. Human antibodies that bind tnf.alpha.
ES2236832T3 (es) 1997-01-16 2005-07-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparacion de particulas para inhalacion.
KR100566859B1 (ko) 1997-01-21 2006-04-03 제너럴 하스피톨 코포레이션 Ｒｎａ-단백질 융합물을 이용한 단백질의 선별
US6235883B1 (en) 1997-05-05 2001-05-22 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
NZ516848A (en) 1997-06-20 2004-03-26 Ciphergen Biosystems Inc Retentate chromatography apparatus with applications in biology and medicine
WO1999006834A2 (en) 1997-08-04 1999-02-11 Ixsys, Incorporated Methods for identifying ligand specific binding molecules
US5989463A (en) 1997-09-24 1999-11-23 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Methods for fabricating polymer-based controlled release devices
SE512663C2 (sv) 1997-10-23 2000-04-17 Biogram Ab Inkapslingsförfarande för aktiv substans i en bionedbrytbar polymer
AU2978899A (en) 1998-03-03 1999-09-20 Abgenix, Inc. Cd147 binding molecules as therapeutics
IL138668A0 (en) 1998-04-03 2001-10-31 Phylos Inc Addressable protein arrays
US20020029391A1 (en) 1998-04-15 2002-03-07 Claude Geoffrey Davis Epitope-driven human antibody production and gene expression profiling
EP2261229A3 (en) 1998-04-20 2011-03-23 GlycArt Biotechnology AG Glycosylation engineering of antibodies for improving antibody-dependent cellular cytotoxicity
AU747231B2 (en) 1998-06-24 2002-05-09 Alkermes, Inc. Large porous particles emitted from an inhaler
US6406921B1 (en) 1998-07-14 2002-06-18 Zyomyx, Incorporated Protein arrays for high-throughput screening
US20020142374A1 (en) 1998-08-17 2002-10-03 Michael Gallo Generation of modified molecules with increased serum half-lives
WO2000034337A1 (en) 1998-12-10 2000-06-15 Tsukuba Research Laboratory, Toagosei Co., Ltd. Humanized monoclonal antibodies against vascular endothelial cell growth factor
NZ512553A (en) 1998-12-23 2004-02-27 Pfizer Human monoclonal antibodies to cytotoxic T lymphocyte antigen 4 (CTLA-4)
AU4025300A (en) 1999-03-24 2000-10-09 Packard Bioscience Company Continuous porous matrix arrays
US6914128B1 (en) 1999-03-25 2005-07-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Human antibodies that bind human IL-12 and methods for producing
TR200503572T2 (tr) 1999-03-25 2006-04-21 Knoll Gmbh & Co. Kg. Beşeri IL-12'yi bağlayan beşeri antikorlar ve bunları üretmek için yöntemler.
EP2270148A3 (en) 1999-04-09 2011-06-08 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Method for controlling the activity of immunologically functional molecule
YU63302A (sh) 2000-02-25 2005-09-19 The Government Of The Un.Stat. Anti-egfrv iii scfvs sa pojačanom citotoksičnošću i povećanim prinosom, imunotoksini na bazi istog i metodi za upotrebu na bazi istog
ES2637801T3 (es) 2000-04-11 2017-10-17 Genentech, Inc. Anticuerpos multivalentes y usos de los mismos
EP1278778A2 (en) 2000-05-03 2003-01-29 Amgen Inc., Modified peptides, comprising an fc domain, as therapeutic agents
BR0110927A (pt) 2000-05-19 2003-03-11 Scancell Ltd Anticorpo, ácido nucléico, vetor, célula, método de fabricar um anticorpo, composição farmacêutica, uso de um anticorpo ou de um ácido nucleico, e, método para o tratamento ou profilaxia do câncer
ATE440959T1 (de) 2000-06-28 2009-09-15 Glycofi Inc Verfahren für die herstellung modifizierter glykoproteine
US7449308B2 (en) 2000-06-28 2008-11-11 Glycofi, Inc. Combinatorial DNA library for producing modified N-glycans in lower eukaryotes
HUP0301002A3 (en) 2000-06-29 2005-12-28 Abbott Lab Dual specificity antibodies and methods of making and using
EP1345968A2 (en) 2000-12-28 2003-09-24 Altus Biologics Inc. Crystals of whole antibodies and fragments thereof and methods for making and using them
WO2003016466A2 (en) 2001-08-17 2003-02-27 Eli Lilly And Company ANTI-Aβ ANTIBODIES
ATE434040T1 (de) 2001-10-01 2009-07-15 Dyax Corp Mehrkettige eukaryontische display-vektoren und deren verwendungen
HUP0600342A3 (en) 2001-10-25 2011-03-28 Genentech Inc Glycoprotein compositions
WO2003039486A2 (en) 2001-11-09 2003-05-15 Idec Pharmaceuticals Corporation Anti-cd80 antibody having adcc activity for adcc mediated killing of b cell lymphoma cells alone or in combination with other therapies
DE10156482A1 (de) 2001-11-12 2003-05-28 Gundram Jung Bispezifisches Antikörper-Molekül
US7419821B2 (en) 2002-03-05 2008-09-02 I-Stat Corporation Apparatus and methods for analyte measurement and immunoassay
CN100480260C (zh) 2002-07-18 2009-04-22 克鲁塞尔荷兰公司 抗体混合物的重组生产
US20040018577A1 (en) 2002-07-29 2004-01-29 Emerson Campbell John Lewis Multiple hybrid immunoassay
MXPA05005921A (es) 2002-12-02 2005-10-19 Abgenix Inc Anticuerpos dirigidos a factor de necrosis tumoral y sus usos.
EP2405015B1 (en) 2003-03-05 2016-01-06 Halozyme, Inc. Soluble hyaluronidase glycoprotein (sHASEGP), process for preparing the same, uses and pharmaceutical compositions comprising thereof
US20060104968A1 (en) 2003-03-05 2006-05-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminogly ycanases
EP1636270B1 (en) * 2003-06-16 2016-07-20 UCB Pharma S.A. Antibodies specific for sclerostin and methods for increasing bone mineralization
WO2005035575A2 (en) 2003-08-22 2005-04-21 Medimmune, Inc. Humanization of antibodies
US7682833B2 (en) 2003-09-10 2010-03-23 Abbott Point Of Care Inc. Immunoassay device with improved sample closure
US7723099B2 (en) 2003-09-10 2010-05-25 Abbott Point Of Care Inc. Immunoassay device with immuno-reference electrode
US7968684B2 (en) 2003-11-12 2011-06-28 Abbott Laboratories IL-18 binding proteins
CA2573259A1 (en) 2004-07-06 2006-02-09 Bioren Inc. High affinity anti-tnf-alpha antibodies and method
US7592429B2 (en) 2005-05-03 2009-09-22 Ucb Sa Sclerostin-binding antibody
WO2007024715A2 (en) 2005-08-19 2007-03-01 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobin and uses thereof
US7612181B2 (en) 2005-08-19 2009-11-03 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
MEP39508A (en) 2006-04-21 2011-02-10 Novartis Ag Antagonist anti-cd40 antibody pharmaceutical compositions
US7883855B2 (en) 2006-07-21 2011-02-08 Abbott Laboratories Immunosuppressant drug extraction reagent for immunoassays
WO2008061013A2 (en) * 2006-11-10 2008-05-22 Amgen Inc. Antibody-based diagnostics and therapeutics
US20100015665A1 (en) * 2006-11-10 2010-01-21 Ucb Pharma S.A. Antibodies and diagnostics
WO2008082984A2 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Non-denaturing lysis reagent for use with capture-in-solution immunoassay
US7744874B2 (en) * 2007-03-20 2010-06-29 Eli Lilly And Company Anti-sclerostin antibodies
US7906293B2 (en) 2007-04-09 2011-03-15 Abbott Laboratories Acridinium phenyl esters useful in the analysis of biological
AR068767A1 (es) * 2007-10-12 2009-12-02 Novartis Ag Anticuerpos contra esclerostina, composiciones y metodos de uso de estos anticuerpos para tratar un trastorno patologico mediado por esclerostina
RU2502800C2 (ru) 2008-01-15 2013-12-27 Эббви Инк. Усовершенствованные векторы экспрессии млекопитающих и их применение
JP5470817B2 (ja) 2008-03-10 2014-04-16 日産自動車株式会社 電池用電極およびこれを用いた電池、並びにその製造方法
JP2011523853A (ja) 2008-06-03 2011-08-25 アボット・ラボラトリーズ 二重可変ドメイン免疫グロブリン及びその使用
PE20121094A1 (es) 2009-03-05 2012-09-13 Abbvie Inc Proteinas de union a il-17
UY32979A (es) * 2009-10-28 2011-02-28 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
SG184473A1 (en) 2010-04-07 2012-11-29 Abbvie Inc Tnf-alpha binding proteins
MX341579B (es) 2010-08-03 2016-08-25 Abbvie Inc * Inmunoglobulinas de dominio variable doble y usos de las mismas.
JP5996542B2 (ja) 2010-10-07 2016-09-21 フォルシア・オートモーティブ・シーティング・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＦａｕｒｅｃｉａ Ａｕｔｏｍｏｔｉｖｅ Ｓｅａｔｉｎｇ， Ｌｌｃ 座席構造および環境構成を向上させるために乗員の身体についての詳細を取得、解析、および使用するシステム、方法、および構成要素
AR084210A1 (es) 2010-12-08 2013-05-02 Abbott Lab PROTEINAS DE UNION AL TNF-a
IN2014CN03936A (ru) 2011-10-24 2015-09-04 Abbvie Inc
JP6136279B2 (ja) 2013-01-15 2017-05-31 株式会社ジェイテクト 転がり軸受装置
TWI503850B (zh) 2013-03-22 2015-10-11 Polytronics Technology Corp 過電流保護元件
TWI510996B (zh) 2013-10-03 2015-12-01 Acer Inc 控制觸控面板的方法以及使用該方法的可攜式電腦
US9816280B1 (en) 2016-11-02 2017-11-14 Matthew Reitnauer Portable floor

Also Published As

Publication number Publication date
US8999331B2 (en) 2015-04-07
WO2013063095A1 (en) 2013-05-02
US20150266977A1 (en) 2015-09-24
US20130171096A1 (en) 2013-07-04
AR088513A1 (es) 2014-06-18
HK1200322A1 (en) 2015-08-07
SG11201401791WA (en) 2014-08-28
CA2853258A1 (en) 2013-05-02
EP2771360A1 (en) 2014-09-03
CN104203978A (zh) 2014-12-10
UY34411A (es) 2013-05-31
MX2014004977A (es) 2014-09-11
TW201323440A (zh) 2013-06-16
JP2014533659A (ja) 2014-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2014120981A (ru) Иммунные связывающие агенты против склеростина
RU2013131007A (ru) СВЯЗЫВАЮЩИЕ TNF-α БЕЛКИ
JP2014237671A5 (ru)
RU2017145554A (ru) Антитела к cd40 и способы их применения
RU2014121043A (ru) Биспецифические иммуносвязывающие средства, направленные против tnf и il-17
Adams et al. Bimekizumab, a novel humanized IgG1 antibody that neutralizes both IL-17A and IL-17F
RU2009113026A (ru) Интерлейкин-13-связывающие белки
JP7025356B2 (ja) インターロイキン‐４受容体への結合のための抗体
JP2015502145A5 (ru)
CN101379085B (zh) Il-12/p40结合蛋白
JP2016522168A5 (ru)
WO2017215524A1 (zh) 抗人白细胞介素-17a单克隆抗体、其制备方法和应用
CN102292107B (zh) 增加白蛋白和/或减少crp的il-6拮抗剂
RU2600444C2 (ru) Человеческие антитела к онкостатину м и способы их применения
US11008393B2 (en) Pharmaceutical compositions comprising a polypeptide that binds to IL-6
KR102329490B1 (ko) Ｉｌ-１７ａ에 특이적으로 결합하는 항체 및 그의 기능성 단편
RU2012147249A (ru) TNF-α- СВЯЗЫВАЮЩИЕ БЕЛКИ
JP2012524071A5 (ru)
Venkataramani et al. Design and characterization of Zweimab and Doppelmab, high affinity dual antagonistic anti-TSLP/IL13 bispecific antibodies
JP2016510319A (ja) 多価結合タンパク質組成物
WO2018050027A1 (zh) 一种能够特异性地结合pd-1的抗体及其功能片段
JP2009540855A (ja) ヒトｉｌ−１７に結合する抗体分子
TWI776808B (zh) 干擾素β抗體及其用途
JP2017160203A (ja) 抗ｉｌ−１３抗体を使用して喘息を治療するための方法および組成物
JP2020075926A5 (ru)

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20170327