CN112839963B - 新型癌症免疫治疗抗体组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了与具有ADCC和/或CDC活性的抗PD‑L1抗体相关或来源于该抗体的新型组合物和方法。更具体地，本发明公开了结合PD‑L1的完全人源抗体、PD‑L1结合抗体片段和衍生物以及包含这些片段的PD‑L1结合多肽。

Description

新型癌症免疫治疗抗体组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年8月20日递交的申请号为62/720,015的美国临时专利申请的优先权并要求享有该申请的权益，该临时专利申请的完整内容引入本申请当中作为参考。
技术领域
本发明涉及与人体PD-L1相结合的抗原结合多肽、药物组合物及其用途。本发明还涉及产生这些抗原结合多肽或者抗体的表达系统。本发明所描述的抗原结合多肽或者药物组合物有利于治疗有需要的受试者的病理状况，例如哺乳动物癌症、感染等等。
背景技术
在免疫细胞的细胞表面上有共刺激受体和抑制性受体，该受体与膜结合型、可溶性配体相互作用。这些受体通过改变免疫细胞激活或者抑制的阈值及持续时间，来调节免疫应答的效力、持续时间及种类。这些通常统称为免疫检查点。很多检查点分子是B7超级家族分子或者肿瘤坏死因子(TNF)超级家族分子之一的成员。
B7家族既包含抑制性共受体也包含刺激性共受体。例如，一方面，程序性(细胞)死亡受体1(PD-1)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)与它们各自的配体(分别为PD-L1和PD-L2；B7-1和B7-2)的连接，导致调节性T细胞的激活或增殖的抑制、无反应性、耗竭及细胞凋亡。另一方面，分化簇28(CD28)和可诱导T细胞共刺激分子(ICOS)受体与它们各自的配体的连接，导致增殖增加和细胞因子的产生增加。相反，TNF家族的共刺激受体只包含促进增殖和效应器功能分化的刺激分子，例如OX40、4-1BB、CD40、CD27及它们的配体。此外，还有其它归属于这两个家族之一的共受体，例如，Tim-3、LAG-3、Ceacam-1等等。
在过去的几十年里，已经明确了多种癌症通过各种各样的机制在肿瘤内产生免疫抑制环境。一种复发的机制是抑制肿瘤内T细胞的抑制性免疫检查点配体(特别是PDL1)的异位表达。也有越来越多的证据证明，这种肿瘤介导的免疫抑制的阻断，可以使肿瘤内的T细胞脱抑制，让它们杀死肿瘤(A dachi K,Tamada K.Cancer Sci.2015；106(8):945-50；Rafiq S,et al.,Nat Biotechnol.2018Aug 13；Hargadon KM,et al.,IntImmunopharmacol.2018；62:29-39.)。阻断可以通过抗体或多种其他方法来实现。这与抗体与癌症细胞相结合，招募补体依赖的细胞毒性(CDC)和抗体依赖性细胞毒性(ADCC)，直接杀死肿瘤细胞的传统抗癌抗体治疗不同。
CTLA-4抗体是获得FDA批准的第一个基于免疫检查点阻断的免疫疗法。其它阻断靶点，例如PD1及其相关分子，在临床中提供了更多不同的增强抗肿瘤免疫的机会。
发明概述
本发明提供结合PD-L1的抗原结合多肽(或，可互换地，称为“抗PD-L1多肽”、“PD-L1结合多肽”)，优选地，为人PD-L1；该多肽具有以下特征之一或全部：(a)与PD-L1相结合并抑制其与PD1相互作用的能力；以及(b)具有可以触发ADCC和/或CDC的同种型或恒定区。所产生的抗体可以通过两种协同通路杀死肿瘤细胞——T细胞脱抑制和直接细胞毒性。本发明的多肽可以单独或与(a)靶向其它免疫抑制通路的抗体；(b)化疗或放疗；(c)其他阻断免疫抑制通路的机制，例如适配体或RNAi；或(d)其它免疫治疗剂，例如细胞因子、靶向治疗等联合，用于治疗肿瘤。
在一方面，本发明提供一种抗原结合多肽，例如抗体、片段、衍生物或其类似物，他们是IgG1的同种型的并与PD-L1表位结合，优选地，具有至少10-6M结合亲和力，并且具有“基本上由”，在这里的意思是，至少80％，或者更优选地，85％、90％、95％或甚至100％与选自下列氨基酸序列所组成的群组中相同的序列组成的重链可变区结构域：SEQ ID NO:2、SEQID NO:6、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:26、SEQID NO:30、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:50、SEQID NO:54、SEQ ID NO:58、SEQ ID NO:62、SEQ ID NO:66、SEQ ID NO:70、SEQ ID NO:74、SEQID NO:78、SEQ ID NO:82、SEQ ID NO:86、SEQ ID NO:90、SEQ ID NO:94、SEQ ID NO:98、SEQID NO:102、SEQ ID NO:106及其组合；以及具有基本上由，即，至少80％，或者更优选地，85％、90％、95％或甚至100％，与选自下列氨基酸序列所组成的群组中相同的序列组成的轻链可变区结构域：SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:40、SEQ IDNO:44、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:56、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:64、SEQ IDNO:68、SEQ ID NO:72、SEQ ID NO:76、SEQ ID NO:80、SEQ ID NO:84、SEQ ID NO:88、SEQ IDNO:92、SEQ ID NO:96、SEQ ID NO:100、SEQ ID NO:104、SEQ ID NO:108及其组合。
在优选的实施方案中，本发明的抗原结合多肽或抗体包含一对重链可变区和轻链可变区，其各自序列基本上由以下配对组成：(a)SEQ ID NO:18和SEQ ID NO:20；(b)SEQ IDNO:42和SEQ ID NO:44；或(c)SEQ ID NO:34和SEQ ID NO:36。
在其它优选的实施方案中，本发明的抗原结合多肽或抗体包含一对重链可变区和轻链可变区，其各自序列基本上由以下配对组成：(a)SEQ ID NO:22和SEQ ID NO:24；(b)SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:4；(c)SEQ ID NO:62和SEQ ID NO:64；或(d)SEQ ID NO:82和SEQID NO:84。
在其它优选的实施方案中，本发明的抗原结合多肽或抗体包含一对重链可变区和轻链可变区，其各自序列基本上由以下配对组成：(a)SEQ ID NO:70和SEQ ID NO:72；(b)SEQ ID NO:50和SEQ ID NO:52；(c)SEQ ID NO:102和SEQ ID NO:104；或(d)SEQ ID NO:30和SEQ ID NO:32。
在其它优选的实施方案中，本发明的抗原结合多肽或抗体包含一对重链可变区和轻链可变区，其各自可变区序列基本上由以下配对组成：(a)SEQ ID NO:6和SEQ ID NO:8；(b)SEQ ID NO:10和SEQ ID NO:12；(c)SEQ ID NO:14和SEQ ID NO:16；(d)SEQ ID NO:26和SEQ ID NO:28；(e)SEQ ID NO:38和SEQ ID NO:40；(f)SEQ ID NO:46和SEQ ID NO:48；(g)SEQ ID NO:54和SEQ ID NO:56；或(h)SEQ ID NO:58和SEQ ID NO:60。
在其它优选的实施方案中，本发明的抗原结合多肽或抗体包含一对重链可变区和轻链可变区，其各自可变区序列基本上由以下配对：(a)SEQ ID NO:66和SEQ ID NO:68；(b)SEQ ID NO:74和SEQ ID NO:76；(c)SEQ ID NO:78和SEQ ID NO:80；(d)SEQ ID NO:86和SEQID NO:88；(e)SEQ ID NO:90和SEQ ID NO:92；(f)SEQ ID NO:94和SEQ ID NO:96；(g)SEQID NO:98和SEQ ID NO:100；或(h)SEQ ID NO:106和SEQ ID NO:108组成。
优选地，抗原结合多肽是完全人源的或者被人源化的。在一个优选的实施方案中，抗原结合多肽进一步包含一个人源恒定区。在一个特征中，该人源恒定区为IgG1。在一些实施方案中，本发明的抗体进一步包含第二对重链可变区和轻链可变区，例如，其与第一对基本上相同。
在一个优选的情形中，抗PD-L1多肽与PD-L1相结合，阻断PD-L1与PD1的相互作用。这可能是由于PD-L1上与之结合的表位位于或靠近PD1相互作用界面，或是由于PD1相互作用界面的构象发生了变构变化。
在另一方面，本发明提供编码上述多肽的核酸分子。该核酸分子可以是DNA分子或RNA分子。在一个优选的实施方案中，该核酸分子是编码本发明抗原结合多肽或抗体的重链可变区和轻链可变区的DNA分子，该DNA序列基本上分别由以下配对组成：(a)SEQ ID NO:17和SEQ ID NO:19；(b)SEQ ID NO:33和SEQ ID NO:35；(c)SEQ ID NO:41和SEQ ID NO:43。
在其它优选的实施方案中，该核酸分子是编码本发明抗原结合多肽或抗体的重链可变区和轻链可变区的DNA分子，该DNA序列基本上分别由以下配对组成：(a)SEQ ID NO:21和SEQ ID NO:23；(b)SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:3；(c)SEQ ID NO:61和SEQ ID NO:63；或(d)SEQ ID NO:81和SEQ ID NO:83。
在其它优选的实施方案中，该核酸分子是编码本发明抗原结合多肽或抗体的重链可变区和轻链可变区的DNA分子，该DNA序列基本上分别由以下配对组成：(a)SEQ ID NO:69和SEQ ID NO:71；(b)SEQ ID NO:49和SEQ ID NO:51；(c)SEQ ID NO:101和SEQ ID NO:103；或(d)SEQ ID NO:29和SEQ ID NO:31。
在其它优选的实施方案中，该核酸分子是编码本发明抗原结合多肽或抗体的重链可变区和轻链可变区的DNA分子，该DNA序列基本上分别由以下配对组成：(a)SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:7；(b)SEQ ID NO:9和SEQ ID NO:11；(c)SEQ ID NO:13和SEQ ID NO:15；(d)SEQ ID NO:25和SEQ ID NO:27；(e)SEQ ID NO:37和SEQ ID NO:39；(f)SEQ ID NO:45和SEQID NO:47；(g)SEQ ID NO:53和SEQ ID NO:55；或(h)SEQ ID NO:57和SEQ ID NO:59。
在其它优选的实施方案中，该核酸分子是编码本发明抗原结合多肽或者抗体的重链可变区和轻链可变区的DNA分子，该DNA序列基本上分别由以下配对组成：(a)SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:67；(b)SEQ ID NO:73和SEQ ID NO:75；(c)SEQ ID NO:77和SEQ ID NO:79；(d)SEQ ID NO:85和SEQ ID NO:87；(e)SEQ ID NO:89和SEQ ID NO:91；(f)SEQ ID NO:93和SEQ ID NO:95；(g)SEQ ID NO:97和SEQ ID NO:99；或(h)SEQ ID NO:105和SEQ ID NO:107。
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含一个抗原结合多肽，例如本发明公开的抗PD-L1抗体、片段、衍生物或类似物。该药物组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂、载体或者稀释剂。
在一个相关的方面，本发明提供了一种用于治疗有需要的受试者的病理状况的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本发明公开的抗PD-L1多肽或抗体。该方法可进一步包括施用第二种且不同的治疗抗体的步骤，该治疗抗体抗至少一种指示所述状况的细胞表面抗原。该被治疗的状况可以是哺乳动物癌症、感染等等。在多种实施方案中，该抗PD-L1多肽可以是抗体、抗体片段、抗体衍生物或者抗体类似物。
优选地，所治疗的哺乳动物癌症的范围选自由以下癌症所组成的群组中：卵巢癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、骨髓瘤、神经母细胞源性中枢神经系统肿瘤、单核细胞白血病、B细胞源性白血病、T细胞源性白血病、B细胞源性淋巴瘤、T细胞源性淋巴瘤、肥大细胞肿瘤、黑色素瘤、膀胱癌、胃癌、肝癌、尿路上皮癌、皮肤癌、肾癌、头颈部癌、胰腺癌以及上述癌症的组合。更广泛地，任何癌症，至少很大一部分肿瘤细胞表达可检测量的PD-L1，都被视为是本发明组合物治疗的靶标。
在另一个方面，本发明提供了一种用于预防有需要的受试者的相似状况的方法，所述方法包括向所述受试者施用预防有效量的本发明的药物组合物。该方法可以进一步包括施用针对所述状况的疫苗的步骤。在一种实施方案中，该状况是癌症。
再一个方面，本发明提供一种哺乳动物表达系统，该表达系统产生与本发明所述PD-L1表位相结合的抗原结合多肽，例如一种抗体、片段、衍生物或其类似物。
附图简述
图1示意地描述了采用固相噬菌体筛选技术，根据本发明的实施方案具体地说，利用测试蛋白间接包被到免疫管，筛选抗原结合多肽。
图2示意地描述了采用固相噬菌体筛选技术，根据本发明的实施方案具体地说，利用测试蛋白直接包被到免疫管，筛选抗原结合多肽。
图3为一幅图表，列出了表征在间接ELISA结合试验中，通过本发明实施方案获得的代表性单链可变片段(scfv)结合hPDL1的能力的数据。“NC”代表阴性对照。
图4为一幅图表，列出了表征在FACS结合试验中，通过本发明实施方案获得的代表性单链可变片段(scfv)结合hPDL1的能力的数据。“PC”代表阳性对照，使用经抗hPDL1-APC(10μg/ml)染色的hPDL1/293T细胞。“NC”代表阴性对照，使用未经染色的hPDL1/293T细胞。
图5为一幅图表，列出了表征在受体阻断试验(以hPDL1包被试验板)中，通过本发明实施方案获得的多种单链可变片段(scfv)阻断hPD1和hPDL1相互作用的能力的数据。“PC”代表添加了biotin-hPD1-Fc的阳性对照。“NC”代表只添加了缓冲剂的阴性对照。
图6为一幅图表，列出了表征在受体阻断试验(以hPD1包被试验板)中，通过本发明实施方案获得的多种单链可变片段(scfv)阻断hPD1和hPDL1相互作用的能力的数据。“PC”代表添加了biotin-hPDL1-Fc的阳性对照。“NC”代表只添加了缓冲剂的阴性对照。
图7描述在直接ELISA试验中，通过本发明实施方案获得的单链可变片段(scfv)结合hPDL1-Fc、mPDL1-Fc(小鼠PDL1)和hIgG1的能力。
图8A和8B显示通过SDS-PAGE(图8A)和体积排阻色谱(图8B)表征的全长抗体4-1E8。
图9A和9B显示通过SDS-PAGE(图9A)和体积排阻色谱(图9B)表征的全长抗体3-1B11。
图10A和10B显示通过SDS-PAGE(图10A)和体积排阻色谱(图10B)表征的全长抗体3-1E4。
图11B和11C显示，以如图11A所示的ELISA形式的，部分本发明全长抗体实例与hPDL1的定量结合分析结果。
图12A和12B显示部分本发明全长抗体实例的定量FACS结果，其结合hPDL1-表达293T细胞(上图)，以及hPDL1-阴性293T细胞(下图)。
图13B以RBA形式1(图13A)：由hPDL1-Fc包被并添加Biotin-hPD1-Fc，显示本发明先导抗体候选物受体阻断试验的结果。
图14B以RBA形式2(图14A)：由hPD1-Fc包被并添加Biotin-hPDL1-Fc)，显示本发明先导抗体候选物受体阻断试验的结果。
图15是一幅图表，列出了表征通过本发明实施方案获得的多个全长抗体的数据。
图16A-16D描述使用BIAcore的先导抗体候选物与PD-L1的亲和力：图16A示意地描述本发明实施例应用的BIAcore形式；图16B列出了使用BIAcore测试先导抗体候选物与PD-L1的亲和力的结果；图16C描述了4-1E8抗体的BIAcore亲和力测试响应曲线；以及图16D描述了3-1B11抗体的BIAcore亲和力测试响应曲线。
图17A示意地描述了本发明实施例应用的表位鉴定形式。图17B示意地描述了本发明实施方案中先导抗体候选物的表位鉴定。图17C列出了使用图17A所示形式，先导抗体候选物表位鉴定矩阵。
图18A-18D显示FACS试验测定：对照组(图18A)、本发明中的“4-1E8”(图18B)、“3-1E4”(图18C)及“3-1B11”(图18D)抗体，与恒河猴PDL1-GFP表达构建体转染的293T细胞(上)以及亲代293T细胞(下)的结合能力。
图19A-19D显示FACS试验测定：对照组(图19A)、本发明中的“4-1E8”(图19B)、“3-1E4”(图19C)及“3-1B11”(图19D)抗体，与恒河猴PDL1表达构建体转染的293T细胞(上)以及亲代293T细胞(下)的结合能力。
图20显示本发明的实施例中，IL-2生成试验的代表性EC50结果。
图21显示编号为“4-1E8”的多肽实施例与市售的抗PDL1抗体阿特珠单抗(Atezolizumab)的ADCC活性比较。
图22A-22C显示编号为“4-1E8”的多肽实施例与编号为“3-1B11”(图22A)和“3-1E4”(图22B)的实施例的ADCC活性比较，重要的数据点总结在图表(图22C)中。
图23A、23B和23C提供在本发明的先导抗体存在下与市售的抗PDL1抗体存在下，与PDL1+MDA-MB-231肿瘤细胞共培养的PBMCs的IL-2生成能力比较的三组试验数据。
图24提供在本发明的先导抗体存在下与市售的抗PDL1抗体存在下，与PDL1+MDA-MB-231肿瘤细胞共培养的CD8 T细胞的IFNγ生成能力比较结果。
图25A和25B显示本发明实施例中，先导抗体的混合淋巴细胞反应结果。
图26A和26B显示本发明编号“4-1E8”(图26A)和“3-1B11”(图26B)抗体的结合特异性。
图27A和27B显示与单独CD80(实线)和单独第二试剂(虚线)相比，本发明E8(图27A)和B11(图27B)抗体阻断CD80和PD-L1-表达细胞结合(灰底曲线)的能力。
图28显示使用Tg32小鼠对本发明的抗体实例进行的半衰期测定。
发明详述
除非另有说明，技术术语根据常规用法使用。
如本发明中所使用的，“一个(a)”或“一种(an)”可以指一个或者多个。如本发明中所使用的，当与词语“包含(comprising)”结合使用时，词语“一个(a)”或“一种(an)”可以指一个或多于一个。如本发明中所使用，“另一个(another)”可以指至少第二个或更多。进一步地，除非上下文另有要求，单数术语包括复数，复数术语包括单数。
如本发明中所使用，不论是否明确指明，“大约(about)”指数值，例如，包括整数、分数和百分数。术语“大约(about)”通常指数值的范围(例如，该列举值的±5至10％)，本领域的普通技术人员会认为该数值的范围等同于所列举的值(如，有同样的功能或结果)。在一些情况下，术语“大约(about)”可以包含的数值四舍五入到最接近的有效数字。除非另外指明，“大约(about)”为所列举值的±10％。
“抗原结合多肽”是指含有与抗原相结合的部分的多肽。抗原结合多肽的示例包括抗体、抗体片段(例如：抗体的抗原结合部分)、抗体衍生物以及抗体类似物。
抗原结合多肽或抗原结合蛋白可以具有，例如，天然产生的抗体(也被称为“免疫球蛋白”)的结构。每个天然产生的抗体由两对相同的多肽链组成，每对有一条“轻”链(大约25kDa)和一条“重”链(大约50-70kDa)。每个轻/重链对的可变区形成抗体-结合位点，这样一个完整的抗体有两个结合位点。
天然产生的抗体链的可变区展示出相同的一般结构，即相对保守的骨架区(FR)由三个也称为互补决定区或CDRs的高变区连接着。从N端到C端，轻链和重链都包含了FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3及FR4结构域。氨基酸在每个结构域的分配与Kabat等人在Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th Ed.,US Dept.of Health andHuman Services,PHS,NIH,NIH出版号91-3242,1991中的定义一致。免疫球蛋白链上氨基酸的其它编号系统包括IMGT(international ImMunoGeneTics information system，国际免疫遗传学信息系统；Lefran c et al.,Dev.Comp.Immunol.29:185-203；2005)和AHo(Honegger and Pluckthun,J.Mol.Biol.309(3):657-670；2001)。
抗体可以从诸如血清或血浆等含有不同抗原特性免疫球蛋白的来源获得。如果这些抗体经过亲和纯化，它们可以被富集为特定的抗原特性。这种抗体的富集制剂通常由少于大约10％的对特定抗原具有特异性结合活性的抗体来制备。使这些制剂经过几轮的亲和纯化，可以提高对抗原具有特异性结合活性的抗体的比例。以这种方式制备的抗体通常被称为“单特异性(monospecific)”。单特异性抗体制剂可由约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、99％或99.9％对特定抗原具有特异性结合活性的抗体组成。
本发明中使用的术语“抗体”或“Ab”(及它们的复数形式)，广泛地指由四条多肽链(两条重(H)链和两条轻(L)链)组成的任何的免疫球蛋白(Ig)分子，或保留了Ig分子的基本特征和特定的表位结合特征的，其任何的功能性片段、突变体、变体、衍生物或类似物。这些片段、突变体、变体、衍生物或类似物抗体形式是本领域已知的，并且包括，尤其是，Fab、F(ab')、F(ab')2、Fv、单链抗体(scFv)、单域抗体(sdAbs)、互补决定区(CDR)片段、嵌合抗体、双抗体、三抗体、四抗体以及包含至少一部分免疫球蛋白的多肽，该部分免疫球蛋白足以使特定抗原与该多肽相结合。抗体片段、衍生物和类似物可以通过重组DNA技术或者通过酶或化学裂解完整的抗体产生。
Fab片段是具有VL、VH、CL和CH1结构域的单价片段；F(ab')2片段是具有两个Fab片段的二价片段，这两个Fab片段在其铰链区由二硫键连接着；Fd片段具有VH和CH1结构域；Fv片段具有抗体单臂的VL和VH结构域；dAb片段具有VH结构域、VL结构域或者VH或VL结构域的抗原结合片段(参见，例如：U.S.Pat.Nos.6,846,634；6,696,245,US App.Pub.20/0202512；2004/0202995；2004/0038291；2004/0009507；2003/0039958，及Ward et al.,Nature 341:544-546,1989)。
单链抗体(scFv)是一种在VL和VH区通过接头(例如：氨基酸残基的合成序列)相连以形成连续蛋白链的抗体，该接头足够长以允许蛋白链自我折叠，形成一个单价抗原结合位点(参见，例如：Bird et al.,1988,Science 242:423-26及Huston et al.,1988,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:5879-83)。双抗体是包含两条多肽链的二价抗体，其中每条多肽链包含由接头连接的VH和VL结构域，该接头太短，以至于不能允许在同一条链上的两个结构域配对，因此允许每个结构域与另一条多肽链上的互补结构域配对(参见，例如：Holliger et al.,1993,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6444-48和Poljak et al.,1994,Structure 2:1121-23)。如果双抗体的两条多肽链是相同的，那么它们配对产生的双抗体将有两个相同的抗原结合位点。具有不同序列的多肽链，可以用于制备具有两个不同抗原结合位点的双抗体。类似地，三抗体和四抗体是分别包含三条和四条多肽链的抗体，分别形成三个和四个抗原结合位点，抗原结合位点可以相同也可以不同。
利用上述Kabat et al.；上述Lefranc et al.和/或上述Honegger和Pluckthun描述的系统，可以识别给定抗体的互补决定区(CDRs)和骨架区(FR)。一个或多个CDRs可以共价或非共价地并入到一个分子中，使其成为抗原结合蛋白。抗原结合多肽可以将CDR(s)作为一条较大多肽链的一部分并入，可以共价地连接CDR(s)到另一条多肽链上，也可以非共价地并入CDR(s)。CDRs允许抗原结合蛋白与特定的目标抗原特异性地结合。
抗原结合多肽可以具有一个或多个结合位点。如果有不只一个结合位点，这些结合位点可以是彼此相同的或不同的。例如，天然产生的人类免疫球蛋白典型地具有两个相同的结合位点，然而“双特异性”或“双功能”抗体具有两个不同的结合位点。
本发明中使用的术语“人类抗体”或“人源化抗体”包含来源于人免疫球蛋白序列的具有一个或多个可变区和恒定区的所有抗体。在一个实施方案中，所有的可变区和恒定区都来源于人免疫球蛋白序列(完全人类抗体或人源化抗体)。这些抗体可以通过多种方式制备，包括通过用目标抗原对小鼠进行免疫，该小鼠经基因修饰以表达源自人类重链和/或轻链编码基因的抗体。通过一个或多个氨基酸的替换、缺失和/或添加，使人源化抗体具有与来源于非人类物种的抗体序列不同的序列，因此，在施用于人类受试者时，与非人类物种抗体相比，人源化抗体不太可能诱导免疫应答，和/或诱导程度较轻的免疫应答。在一个实施方案中，位于非人类物种抗体的重链和/或轻链的骨架区和恒定区的某些氨基酸经突变以产生人源化抗体。在另一个实施方案中，人类抗体的恒定区融合到非人类物种抗体的可变区。在另一个实施方案中，将非人类抗体的一个或多个CDR序列中的一个或多个氨基酸残基进行改变，以减少非人类抗体在施用于人类受试者时可能的免疫原性，其中改变的氨基酸残基对抗体与抗原的免疫特异性结合不是关键的，或者对氨基酸序列的改变是保守的改变，因此人源化抗体与抗原的结合不会明显地比非人类抗体与抗原的结合差。如何制备人源化抗体的例子可以在美国专利U.S.Pat.Nos.6,054,297,5,886,152和5,877,293中找到。
本发明中所使用的术语“嵌合抗体”是指一类包含来自一种抗体的一个或多个区域和来自至少另一种抗体的一个或多个区域的抗体。在一个实施方案中，来自多个人类抗PD-L1抗体的CDRs在一个嵌合抗体中混合和配对。
活化的T细胞在其细胞表面表达PD1。PD-L1与PD1的结合激活PD1，并且抑制PD1+T细胞。本发明中使用的“中和抗体”或“抑制性抗体”是指阻断PD1激活的抗体，即采用如本发明实施例中描述的试验，过量的抗PD-L1抗体减少所述激活量的至少约20％。在各实施方案中，抗原结合蛋白使PD1激活量减少了至少30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、99％以及99.9％。
本领域普通技术人员遵循本说明书的教导以及使用本领域已知的技术可以容易地制备抗体的片段或类似物。片段或类似物优选的氨基和羧基端出现在功能结构域边界附近。通过将核苷酸和/或氨基酸序列数据与公共或专用序列数据库进行比较，可以确定结构和功能结构域。计算机化对比方法可以用于识别序列基序或预测在其他已知结构和/或功能的蛋白质中出现的蛋白构象域。识别折叠成已知三维结构的蛋白序列的方法是已知的。参见，Bowie et al.,1991,Science 253:164。
如本发明所使用，如果抗原结合多肽以100纳摩尔或更低的离解常数与抗原结合，则该抗原结合多肽“特异性地结合”抗原(例如，人PD-L1)。
本发明所使用的“抗原结合结构域”、“抗原结合区”或“抗原结合位点”，是抗原结合蛋白的一部分，其包含与抗原相互作用且有助于抗原结合蛋白对抗原的特异性和亲和力的氨基酸残基(或其它基团)。为了使抗体特异性地结合抗原，该抗体至少要包含至少其CDR结构域之一的一部分。
本发明中所使用的“表位”是指被抗原结合蛋白(例如，抗体)结合的分子的那部分。表位可以包含该分子的非连续的部分(例如，在多肽链中，在多肽一级序列中不连续的氨基酸残基，但在多肽的三级和四级结构中，它们彼此足够近以使其被抗原结合蛋白结合)。
如本发明所使用，术语“多聚核苷酸”、“寡核苷酸”及“核酸”在全文中互换使用，包括DNA分子(例如，cDNA或基因组DNA)、RNA分子(例如，mRNA)、利用核苷酸类似物生成的DNA或RNA类似物(例如，肽核酸和非天然产生的核苷酸类似物)及上述的混合物。核酸分子可以是单链或者双链的。在一个实施方案中，本发明中的核酸分子包含编码抗体、或其片段、衍生物、突变体或变体的连续开放阅读框(open reading frame)。
本发明中使用的“载体”是一种核酸，可以用于将与之相连的另一个核酸导入细胞。载体的一种类型是“质粒”，指线状或环状双链DNA分子，可以将附加的核酸片段连接到其中。载体的另一种类型是病毒载体(例如，复制缺陷型逆转录病毒、腺病毒和腺相关病毒)，其中附加的DNA片段可以被引入到病毒的基因组中。某些载体能够在被引入的宿主细胞中自主复制(例如，包含细菌复制起点的细菌载体和游离型哺乳动物载体)。其它载体(例如，非游离型哺乳动物载体)在引入宿主细胞后被整合入宿主细胞的基因组中，从而与宿主基因组一起被复制。“表达载体”是一种可以指导所选多聚核苷酸表达的一种载体。
如本发明所使用的，如果调控序列影响核苷酸序列的表达(例如，表达的水平、时间或部位)，则该核苷酸序列“可操作地连接”到调控序列。“调控序列”是一种核酸，其影响与之可操作地连接的核酸的表达(例如，表达的水平、时间或部位)。例如，该调控序列可以直接在被其调节的核酸上发挥作用，或通过一个或多个其它分子(例如，与调节序列和/或核酸相连的多肽)的功能发挥作用。调控序列的例子包括启动子、增强子和其它表达控制元件(例如，聚腺苷酸化信号)。进一步的调控序列的例子描述于，例如，Goeddel,1990,GeneExpression Technology:Methods in Enzymology 185,Academic Press,San Diego,Calif.and Baron et al.,1995,Nucleic Acids Res.23:3605-06。
优选地，本发明的组合物所治疗的广谱哺乳动物癌症选自以下癌症所组成的群组中：卵巢癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、骨髓瘤、神经母细胞源性中枢神经系统肿瘤、单核细胞白血病、B细胞源性白血病、T细胞源性白血病、B细胞源性淋巴瘤、T细胞源性淋巴瘤、肥大细胞肿瘤、黑色素瘤、膀胱癌、胃癌、肝癌、尿路上皮癌、皮肤癌、肾癌、头颈部癌、胰腺癌及上述癌症的组合。更广泛地，任何至少部分肿瘤细胞表达可检测量的PD-L1的癌症都可以通过本发明的组合物治疗。
本公开的多肽可以使用本领域公知的任何标准方法生产。在一个实施例中，通过重组DNA的方法生产多肽，通过将编码多肽的核酸序列(例如cDNA)插入到重组表达载体中，并在促进表达的条件下表达DNA序列。
编码任何一种本发明所公开的各种多肽的核酸，可以是经化学合成的。为了提高在细胞中的表达，可以对密码子选用进行选择。这种密码子选用将取决于所选择的细胞类型。针对大肠埃希菌和其它细菌，以及哺乳动物细胞、植物细胞、酵母细胞和昆虫细胞，已经开发出专门的密码子选用模式。参见，例如：Mayfield et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2003100(2):438-42；Sinclair et al.ProteinExpr.Purif.2002(1):96-105；Connell N D.Curr.Opin.Biotechnol.2001 12(5):446-9；Makrides et al.Microbiol.Rev.1996 60(3):512-38和Sharp et al.Yeast.1991 7(7):657-78。
核酸操纵的一般技术描述于，例如：Sambrook et al.,Molecular Cloning:ALaboratory Manual,Vols.1-3,Cold Spring Harbor Laboratory Press,2ed.,1989，或F.Ausubel et al.,Current Protocols in Molecular Biology(Green Publishing andWiley-Interscience:New York,1987)并且其定期更新中，在本发明中通过引用合并。编码多肽的DNA可操作地连接于来自哺乳动物、病毒或昆虫基因的适当的转录或翻译调节元件。这些调节元件包括转录启动子、控制转录的可选的操纵序列、编码合适的mRNA核糖体结合位点的序列以及控制转录和翻译终止的序列。通常由复制起点赋予其在宿主中复制的能力，以及便于识别转化子的选择基因也被并入。
本发明中的重组DNA也可以包含任何类型的蛋白质标签序列，这些序列可能有利于蛋白质的纯化。蛋白质标签的例子包括但不限于组氨酸标签、FLAG标签、myc标签、HA标签或GST标签。用于细菌、真菌、酵母和哺乳动物细胞宿主的适当的克隆和表达载体可以在Cloning Vectors:A Laboratory Manual,(Elsevier,N.Y.,1985)中找到。
本发明的表达构建体通过适合于宿主细胞的方法导入宿主细胞。将核酸导入宿主细胞的各种方式为本领域公知，包括但不限于，电穿孔；使用氯化钙、氯化铷、磷酸钙、葡聚糖(DEAE-dextran)或其它物质转染；基因枪法；脂质转染；以及感染(其中，载体为感染制剂)。适宜的宿主细胞包括原核细胞、酵母、哺乳动物细胞或细菌细胞。
本发明公开的蛋白也可以使用细胞翻译系统生产。为此目的，编码该多肽的核酸必须经过修饰，使其能够在体外转录产生mRNA，并允许在所使用的特定无细胞系统(真核的，如哺乳动物或酵母无细胞翻译系统；或原核的，如细菌无细胞翻译系统)中对mRNA进行无细胞翻译。
PD-L1结合多肽也可以通过化学合成产生(例如，通过Solid Phase PeptideSynthesis,2nd ed.,1984,The Pierce Chemical Co.,Rockford,Ill中描述的方法)。蛋白质的修饰也可以通过化学合成产生。
本文公开的多肽可以通过蛋白质化学领域通常已知的蛋白质分离/纯化方法进行纯化。非限制性例子包括：萃取、重结晶、盐析(例如，使用硫酸铵或硫酸钠)、离心、透析、超滤、吸附层析、离子交换色谱、疏水色谱、正相色谱、反相色谱、凝胶过滤、凝胶渗透色谱、亲和层析、电泳、逆流分布或上述任何的组合。纯化后，多肽可以交换到不同的缓冲物和/或通过任何本领域所公知的各种方法进行浓缩，包括但不限于过滤和透析。
纯化的多肽优选至少85％纯，更优选至少90％或95％纯，最优选至少98％纯。无论纯度的确切数值是多少，多肽都经过充分地纯化以作为药物产品使用。
多肽的翻译后修饰
在某些实施方案中，本发明的结合多肽可以进一步包含翻译后的修饰。示例性的翻译后的蛋白修饰包括，磷酸化、乙酰化、甲基化、ADP-核糖化、泛素化、糖基化、羰基化、类泛素化、生物素化或添加多肽侧链或疏水基团。因此，经修饰的可溶性多肽可能含有非氨基酸元素，例如类脂、多聚糖或单糖以及磷酸盐。糖基化的一种优选形式是唾液酸化，其将一个或多个唾液酸基团连接到多肽上。唾液酸基团改善蛋白质的溶解性和血清半衰期，同时也降低蛋白质可能的免疫原性。参见Raju et al.Biochemistry.2001 31；40(30):8868-76。可以测试这些非氨基酸元素对多肽功能的影响，以了解其对PD-L1或PD-1功能的拮抗作用，例如其对血管生成或肿瘤生长的抑制作用。
在一个实施方案中，主体多肽的修饰形式包含将所述主体可溶性多肽与非蛋白聚合物连接。在一个具体的实施方案中，所述聚合物是聚乙二醇(“PEG”)、聚丙二醇或聚氧化烯，按照美国专利U.S.Pat.No.4,640,835、4,496,689、4,301,144、4,670,417、4,791,192或4,179,337中规定的方式。
在一个特征中，本发明结合多肽的PEG化实施例优选地保留至少25％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％的未被修饰的蛋白相关生物活性。在一个实施方案中，生物活性是指其结合PD-L1的能力，通过KD、kon或koff速率进行评估。在一个具体的实施方案中，与未PEG化的对应物相比，PEG化的结合多肽蛋白与人PD-L1的结合增加。在另一个实施方案中，生物活性指阻断PD-L1/PD1相互作用。
治疗，疫苗&施用
本公开进一步提供了治疗疾病或预先预防疾病的方法，该疾病对PD-L1生物活性的抑制有响应。优选的实施例为以细胞过度增生和持续感染为特征的疾病。施用技术和剂量取决于具体的多肽类型和具体治疗的疾病。由于监管机构要求用于治疗的蛋白试剂的致热源含量需为可接受的低水平，本发明的治疗配方可与其它配方区分，因其基本上不含致热源，或至少包含不超过适当的监管机构(如美国FDA)所确定的可接受水平的致热源。
本发明的药物制剂可包含至少一种药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂。包含于制剂中的赋形剂将有不同的用途，例如，取决于使用的基因构建体或效应细胞的种类以及施用方式。通常使用的赋形剂包括但不限于：盐水、缓冲盐水、葡萄糖、注射用水、甘油、乙醇及上述的组合、稳定剂、增溶剂和表面活性剂、缓冲液和防腐剂、强化剂、填充剂和润滑剂。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的药物制剂施用于患者。示例性施用方式包括但不限于，静脉注射。其它方式包括但不限于，瘤内、皮内、皮下(s.c.、s.q.、sub-Q、Hypo)、肌内(i.m.)、腹膜内(i.p.)、动脉内、髓内、心内、关节内(关节)、滑膜内(关节液区)、颅内、脊柱内以及鞘内(脊髓液)。用于胃肠外注射或输注本制剂的任何已知的器械可以用于实现这些施用。如本发明中所使用，术语“治疗(treat,treating,treatment)”具有其通常及惯用的含义，且包含以下一种或多种含义：阻滞、改善受试者疾病(例如肿瘤)症状或降低其严重程度和/或频率，和/或抑制受试者癌症细胞的生长、分裂、扩散或增殖，或癌症进展(例如：出现新的肿瘤)。治疗是指，与未使用本发明方法的受试者相比，阻滞、改善、降低或抑制约5％至约100％。优选地，与未使用本发明方法的受试者相比，阻滞、改善、降低或抑制约100％、99％、95％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％或5％。
本发明还提供了一种试剂盒，包含一个或多个容器，其中装有大量编码本发明多肽的基因构建体，及药学上可接受的赋形剂。该试剂盒还可以包含使用说明。与试剂盒相关联的，还可以是管理药品或生物制品生产、使用或销售的政府机构规定格式的通知，该通知反映了生产、使用或销售机构对人类用药的批准。
实施例
利用噬菌体展示技术筛选抗原结合多肽
间接包被：参考图1，通过标准噬菌体展示技术鉴别PDL1-结合单链可变片段(scFv)。人源原始scFv文库通过基于PCR的重建产生，该基因文库来源于50个健康供体的B细胞。采用hPDL1-Fc融合蛋白和无关的Fc融合蛋白间接地固定于包被了抗人IgG Fc抗体的免疫管上，进行固相免疫管淘选(panning)。为淘选出强结合物，首先使用无关的Fc融合蛋白耗尽与Fc结合的scFvs，然后选出未结合的噬菌体，这些未结合的噬菌体可与hPDL1-Fc融合蛋白结合。洗脱的噬菌体在细菌中扩增。这些过程重复3-4轮，在第二轮之后确定噬菌体滴度及复杂度。一旦噬菌体被依次富集(第3轮和第4轮)，则通过ELISA试验检测单个噬菌体克隆对hPDL1的结合能力。
直接包被：直接将Fc蛋白包被在免疫管上，不使用抗人Fc抗体(图2)。
噬菌体结合ELISAs：
使用与淘选相同的策略进行ELISAs。对于间接淘选的克隆，首先以抗人Fc抗体包被试验板(plates)，然后是Fc蛋白。对于直接淘选的克隆，以Fc蛋白直接包被试验板。在间接ELISA试验中，在平行试验中检测噬菌体对hPDL1-Fc和其对无关的Fc蛋白(或hIgG1)的结合能力。选出显示与无关的Fc蛋白结合程度低，与hPDL1结合程度高的噬菌体进行进一步测序和二次筛选。数据如图3所示。大多数克隆的非特异性结合较低(以Fc蛋白的信号值(1:10稀释)为背景，小于0.2)。在直接ELISA试验中，以平行试验的方式检测噬菌体对hPDL1-Fc、mPDL1-Fc(小鼠PDL1)和hIgG1的结合能力。噬菌体研究显示，本发明的任何先导分子与小鼠PDL1无显著结合，即没有先导分子与小鼠PDL1发生显著的交叉反应性。数据如图7所示。
测序
通过对重链CDR3区的初步测序，确定出独特的的克隆。之后也会通过完整序列进行确认。一小部分克隆共享相同的CDR3，但在其序列的其它部分具有显著的差异。
通过FACS进行二次筛选
对噬菌体、噬菌体裂解物或表达scFvs的细菌的裂解物进行测试，测试其优先与表达hPDL1的293T细胞而非亲代293T细胞结合的能力。使用平均荧光强度(MFI)比值作为鉴定阳性克隆的依据。数据如图4所示。大多数克隆显示出高比值，可被鉴定为阳性克隆。
阻断剂鉴定
对测试噬菌体、噬菌体裂解物或表达scFvs的细菌的裂解物进行测试，测试其阻断hPD1与hPDL1间相互作用的能力。通过用hPD1-Fc或者hPDL1-Fc包被试验板建立结合试验。采用标准方法，用链霉亲和素-HRP检测生物素标记配体(hPDL1或hPD1)的结合。在scFv存在下，其结合的消失被用于鉴定潜在的阻断剂。结果如图5和6所示。
Fc融合蛋白的生成和表征：
由于scFvs相对不稳定，部分scFvs被转化为Fc融合体并在哺乳动物细胞中表达。这些融合蛋白使用蛋白A柱纯化，并测试其阻断PD1-PDL1相互作用的能力以及与表达PDL1的293T细胞结合的能力。
全长抗体的生成：
使用本领域技术人员熟悉的标准方法，通过PCR扩增单一scFv克隆的VH和VL区域，构建全长抗体基因，并克隆到合适的表达载体上。通过本领域技术人员熟悉的标准方法，全长抗体蛋白通过瞬时转染悬浮培养的293T细胞生成，并使用蛋白A柱进行纯化。
全长抗体的表征
通过SDS-PAGE和体积排除色谱(结果如图8A、8B、9A、9B、10A和10B所示)对示例性全长抗体表征，以及对其效力进行定量：(a)通过ELISA测定其对hPDL1的特异性结合(结果如图11B和11C所示)；(b)其对表达hPDL1的293T细胞和未处理的293T细胞的特异性结合(结果如图12A和12B所示)；和(c)在两种阻断试验中阻断PD1-PDL1的相互作用。形式1和形式2中示例性先导抗体候选物的结果数据显示在图13B和14B中。本发明27个抗体实施方案的结果数据显示在图15中。
通过BIAcore测定PD-L1相互作用的亲和力：
使用BIAcore检测先导抗体候选物与PD-L1的亲和力(图16B-16D)。简而言之，通过链霉亲和素，生物素化的hPDL1被捕获到传感器芯片表面。抗体流经芯片，根据相互作用的稳定性，采用单循环动力学方法计算反应参数。使用带有二价分析物结合模型的BIAcoreX100评估软件2.0评估KD值。
通过FACS测定恒河猴PD-L1结合
(A)恒河猴PDL1-GFP表达构建体瞬时转染293T细胞。测试实施方案4-1E8、3-1E4和3-1B11并与对照组比较。结果如图18A-18D所示：三个抗体均与恒河猴PDL1结合。
(B)恒河猴PDL1表达构建体瞬时转染293T细胞。测试实施方案4-1E8、3-1E4和3-1B11并与对照组比较。结果如图19A-19D所示：三个抗体实施方案均与恒河猴PDL1结合。
IL2诱导和EC50测定
利用Ficoll梯度从人体血液中分离出外周血单核细胞(PBMCs)，接着用标准方法将红细胞裂解。本实验RPMI+培养基准备如下：10％FBS、1％抗-抗(Gibco)和1％非必须氨基酸(Gibco)加入到经ATCC修饰的RPMI培养基(Gibco)。从血液中分离后，将PBMCs重悬浮于10-20ml RPMI+中，在37℃、5％CO2条件下培养过夜。接下来，将PBMCs以100000PBMCs/96孔的浓度接种于96孔组织培养板(Corning)；每孔的最终体积为200ul。以1ng/ml的浓度添加葡萄球菌肠毒素B(SEB)，以20ug/ml(用于筛选)的浓度或以50ug/ml至0.003ug/ml的浓度范围添加先导抗体。以无SEB(如，无刺激)、单独含有SEB或含有SEB和同型对照的细胞(如，基线)，作为对照组。
37℃、5％CO2下孵育76小时后，在室温下将PBMCs 1200rpm离心(spun down)15分钟，收集上清液并存储于-20℃。使用市售的IL2-ELISA试剂盒(Biolegend或Thermofisher)，按照生产商的说明书进行IL2 ELISA。将上清液稀释1/20-1/80用于ELISA。使用Spectramax3 M3 microplate reader酶标仪(Molecular Devices)测量吸光度，使用Graphpad软件分析数据。先导抗体候选物与市售的抗PD1抗体进行比较。结果如图20所示。在肿瘤与MDA-MB-231细胞的共同培养试验中(参见图23A-23C)，在去抑制IL2(参见图23A-23C)方面和去抑制IFNγ(参见图24)方面，4-1E8始终优于3-1B11和3-1E4。然而，在与T细胞和MDA-MB-231细胞的相似的共同培养试验中，这三个抗体都与市售PDL1抗体(如阿特珠单抗(Atezo)和德瓦鲁单抗(Durva))产品一样好或更好。
ADCC活性
如图21和22所示，三个先导抗体都显示出很强的ADCC活性，而阿特珠单抗(atezolizumab)(设计为ADCC-阴性)显示无活性。在本发明的三个实施方案中，4-1E8表现出最高的ADCC活性。
混合淋巴细胞反应
利用Ficoll梯度从人体血液中分离外周血单核细胞(PBMCs)，接着使用标准方法将红细胞裂解。在37℃下，将细胞在无血清RPMI 1640中培养1小时。去除非贴壁细胞，剩余的单核细胞在添加有5％人AB血清、2ng/ml GM-CSF和10ng/ml IL4(BD Biosciences)的RPMI 1640中进行培养。每2到3天添加含细胞因子补充剂的新鲜培养基。第6天添加20ng/mlTNFa(BD Biosciences)诱导成熟树突状细胞，培养24小时。
对树突状细胞进行采集、表型分析以及冷冻以备后用。按照各生产商的说明书，使用磁珠(Dynal)将CD4 T细胞从PBMCs中分离出来。CD4 T细胞和同种异型树突状细胞以1：2.5的比例，共培养于96孔平底板(flat bottom plates)(Costar)中，使用添加了10％人AB血清的RPMI 1640培养基。在添加树突状细胞前，用100mg/ml丝裂霉素C(Sigma)处理树突状细胞。用CFSE(或类似染料)稀释T细胞，检测增殖。使用市售的IFNg-ELISA试剂盒，根据生产商的说明书，测定IFNg释放。使用Spectramax3 M3 microplate reader酶标仪(MolecularDevices)测量吸光度，使用graphpad软件分析数据。在这些研究中，本发明实施方案的先导抗体候选物和其它市售的抗PD1抗体和抗PDL1抗体的表现相当。示例结果如图25A和25B所示。
结合特异性
生成稳定表达多种B7家族成员及其受体的Expi293细胞系。使用荧光抗人IgG，通过FACS检测抗PDL1抗体的能力。示例性的先导抗体候选物的结果数据如图26A和26B所示。
阻断CD80-PDL1结合
设计表达PDL1的DLD1细胞，在存在或不存在抗PDL1 Abs的情况下，其被用来检测与生物素标记的CD80-Fc的结合，接着使用荧光链霉亲和素。本发明的示例性先导抗体候选物的结果数据如图27A和27B所示。
半衰期测量
使用雄性纯合Tg32小鼠(B6.Cg-Fcgrttm1Dcr Tg(FCGRT)32Dcr/DcrJ，Jacksonlabs)测量血清半衰期。第0天静脉滴注2mg/kg抗体，第1天及其后多个时间点抽血。制备血浆，用夹心ELISA法测定抗体滴度。滴度归一化至第1天滴度。抗-抗体反应也被测量，并将高滴度样本从分析中移除，因为它们在ELISA中经常出现突然的变化。本发明的示例性先导抗体候选物的结果数据如图28所示。不同抗体的半衰期从6.9天(3-1E4，详细序列参见下面实施例9)到10.5天(3-1B11，详细序列参见下面实施例11)和12.3天(4-1E8，详细序列参见下面实施例5)不等。
多肽序列
本发明的PD-L1结合多肽序列实施例如下所列：
实施例1：抗体编号：4-1A2
VH
DNA(SEQ ID NO:1)
CAGGTTCAGCTGGTGCAGTCTGGGACTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGATACACCTTCACCAGTTATGATATCAACTGGGTGCGACAGGCCACTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATCAACCCTAACAGTGGTGGCACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGGCAGGGTCACCATGACCACAGACACTTCTACGGGCACAGCCTACATGGAGCTGAGGAGCCTGAGATCTGACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGATTTTTATGGGGTTCGGGGAGTTATGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
氨基酸(SEQ ID NO:2)
QVQLVQSGTEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYDINWVRQATGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTTDTSTGTAYMELRSLRSDDTAVYYCARFLWGSGSYDYWGQGTLVTVSS
VL
DNA(SEQ ID NO:3)
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGAGCATTAGCAGCTATTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTCGCAACTTACTACTGTCAACAGACTTACACATTCCCGCACACTTTTGCCCAGGGGACCAACCTGGAGATCAAA
氨基酸(SEQ ID NO:4)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTYTFPHTFAQGTNLEIK
实施例2：抗体编号：4-1A12
VH
DNA(SEQ ID NO:5)
CAAGTCCAGCTGGTACAATCTGGAGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGTTACACCTTTACCAGCTATGGTATCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATCAGCGCTTACAATGGTAACACAAACTATGCACAGAAGCTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCACAGACACATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGGAGCCTGAGATCTGACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGATTGGATACAGCTATGGTTACCCCTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
氨基酸(SEQ ID NO:6)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGISWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARDWIQLWLPLDYWGQGTLVTVSS
VL
DNA(SEQ ID NO:7)
GACATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGAGCATTAGCAGCTATTTAAATTGGTATCAACAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGGAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAACAGAGTCACAGTTCCCCCCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGACATCAAA
氨基酸(SEQ ID NO:8)
DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYGASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSHSSPLTFGGGTKVDIK
实施例3：抗体编号：4-1B9
VH
DNA(SEQ ID NO:9)
GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATCATATGATGGAAGTAATAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAAAGATTTGATCCCGTTGCGAGATAGTAGGGGGGGGTACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCAGGGAGT
氨基酸(SEQ ID NO:10)
EVQLVQSGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDLIPLRDSRGGYYYGMDVWGQGTTVTVSS
VL
DNA(SEQ ID NO:11)
TCTTCTGAGCTGACTCAGGACCCTGCTGTGTCTGTGGCCTTGGGACAGACAGTCAGGATCACATGCCAAGGAGACAGCCTCAGAGACTATTATGCAAGCTGGTACCAGCAGAAGCCAGGACAGGCCCCTGTACTTGTCATCTATGGTAAAAACAACCGGCCCTCAGGAATCCCAGACCGATTCTCTGGCTCCAGCTCAGGAAACACAGCTTCCTTGACCATCACTGGGACTCAGGCGGAAGATGAGGCTGACTATTACTGTAACTCCCGTGACAGCGGTGCTTACCATTATGTCTTCGGAACTGGGACCAAGGTCACCGTCCTA
氨基酸(SEQ ID NO:12)
SSELTQDPAVSVALGQTVRITCQGDSLRDYYASWYQQKPGQAPVLVIYGKNNRPSGIPDRFSGSSSGNTASLTITGTQAEDEADYYCNSRDSGAYHYVFGTGTKVTVL
实施例4：抗体编号：4-1B12
VH
DNA(SEQ ID NO:13)
CAAATCCAGCTGGTGCAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATCATATGATGGAAGTAATAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAAAGGAAGTATTATAGGGGATGGTGCTTTTGATATCTGGGGCCAAGGGACAATGGTCACCGTCTCTTCA
氨基酸(SEQ ID NO:14)
QIQLVQSGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKGSIIGDGAFDIWGQGTMVTVSS
VL
DNA(SEQ ID NO:15)
GATATTGTGATGACCCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCTTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAGACCCTCCTGCATAATGGATTCAACTTTTTGGATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAACTCCTGATGTATTTGGCCTCTAGCCGGGCCTCCGGGGTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCGGGCACAGATTTCACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCATGCAAGGTACACACTGGCCGTACACTTTTGGCCAGGGGACCAAGCTGGATATCAAA
氨基酸(SEQ ID NO:16)
DIVMTQSPLSLPVTLGEPASISCRSSQTLLHNGFNFLDWYLQKPGQSPQLLMYLASSRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQGTHWPYTFGQGTKLDIK
实施例5：抗体编号：4-1E8(E8)
VH
DNA(SEQ ID NO:17)
CAAATCCAGCTGGTACAATCTGGGGCTGAGGTGAAGATGCCTGGGGCCTCAGTGACGATTTCCTGCGAGGCGTCTGGATACAACTTCATCAGCTACTATATACACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGCCTTGAGTGGATGGGATTCGTCGTCCCTAGTGGTGGTGCCGCAGGCTACACACAGAAGTTCCAGGGCAGACTCACCGTGACCAGGGACACGTCCACGAGCACAGTCTACATGGACCTGAACAGCCTGACATCTGACGACACGGCCGTGTATTACTGTGTGCGAGAAATGAGTGGTGGCTGGTTTGATTTCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCG
氨基酸(SEQ ID NO:18)
QIQLVQSGAEVKMPGASVTISCEASGYNFISYYIHWVRQAPGQGLEWMGFVVPSGGAAGYTQKFQGRLTVTRDTSTSTVYMDLNSLTSDDTAVYYCVREMSGGWFDFWGQGTLVTVSS
VL
DNA(SEQ ID NO:19)
GACATCGTGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGGGCATTAGAAATGATTTAGGCTGGTATCAGCAAAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCATCCACTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATGTGGCAGTTTATTACTGTCAGCAATATTATAGTACTCCTCTCACTTTCGGCCCTGGGACCAAAGTGGATATCAAA
氨基酸(SEQ ID NO:20)
DIVMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNDLGWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSTPLTFGPGTKVDIK
实施例6：抗体编号：4-1G7
VH
DNA(SEQ ID NO:21)
GAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGTTACACCTTTACCAGCTATGGTATCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATCAGCGCTTACAATGGTAACACAAACTATGCACAGAAGCTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCACAGACACATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGGAGCCTGAGATCTGACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGCCTCACCGGTACAGCAGCCCATATGGTGGGCGGAGTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
氨基酸(SEQ ID NO:22)
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTSYGISWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARASPVQQPIWWAEYWGQGTLVTVSS
VL
DNA(SEQ ID NO:23)
CAGTCTGCCCTGACTCAGCCTGCCTCCGTGTCTGGGTCTCCTGGACAGTCGATCACCATCTCCTGCACTGGAACCAGCAGTGACGTTGGTGGTTATAACTATGTCTCCTGGTACCAACAGCACCCAGGCAAAGCCCCCAAACTCATGATTTCTGATGTCAGTAAGCGGCCCTCAGGGGTTTCTAATCGCTTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCAACACGGCCTCCCTGACCATCTCTGGGCTCCAGGCTGAGGACGAGGCTGATTATTACTGCAGCTCATATACAAGCAACTACACTTTGGTATTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTA
氨基酸(SEQ ID NO:24)
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMISDVSKRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSNYTLVFGGGTKLTVL
实施例7：抗体编号：4-1H10
VH
DNA(SEQ ID NO:25)
CAGCTGCAGCTACAGCAGTCCGGAGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTCCTGGAGGCACCTTCAGCAGCTATGCTATCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAAGGATCATCCCTATCCTTGGTATAGCAAACTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACGATTACCGCGGACAAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAAGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGTCATGGTCGGGCAGCAGCTGGTAGGTACGCTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA
氨基酸(SEQ ID NO:26)
QLQLQQSGAEVKKPGSSVKVSCKAPGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGRIIPILGIANYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCASHGRAAAGRYAMDVWGQGTTVTVSS
VL
DNA(SEQ ID NO:27)
AATTTTATGCTGACTCAGCCCCACTCTGTGTCGGATTCTCCGGGGAAGACGGTAACCATCTCCTGCACCCGCAGCAGTGGCAGCATTGCCAGCAACTATGTGCAGTGGTACCAGCAGCGCCCGGGCAGTGCCCCCACCACTGTGATCTATGACGATAAGCAAAGACCCTCTGGGGTCCCTGATCGGTTCTCGGGCTCCATCGACAGCTCCTCCAACTCTGCCTCCCTCACCATCTCTGGACTGACGACTGAGGACGAGGCTGACTACTACTGTCAGTCCTTTGATGGCAGCAGTGTCATCTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTG
氨基酸(SEQ ID NO:28)
NFMLTQPHSVSDSPGKTVTISCTRSSGSIASNYVQWYQQRPGSAPTTVIYDDKQRPSGVPDRFSGSIDSSSNSASLTISGLTTEDEADYYCQSFDGSSVIFGGGTKLTVL
实施例8：抗体编号：3-1H2
VH
DNA(SEQ ID NO:29)
CAGGTTCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGAGGCACCTTCAGCAGCTATGCTATCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGGGATCATCCCTATCTTTGGTACAGCAAACTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACGATTACCGCGGACGAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAAAGGAGCGTTTCTATGATAGTAGTGGTTATTACGATGCTTTTGATATCTGGGGCCAAGGGACAATGGTCACCGTCTCTTCA
氨基酸(SEQ ID NO:30)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARKERFYDSSGYYDAFDIWGQGTMVTVSS
VL
DNA(SEQ ID NO:31)
CAGTCTGCCCTGACTCAGCCTCGCTCAGTGTCCGGGTCTCCTGGGCAGTCAGTCACCATCTCCTGCACTGGAACCAGCAATGATGTTGGTGGTTATAACTATGTCTCCTGGTACCAACAGCACCCAGGCAAAGCCCCCAAACTCATGATTTATGATGTCACTAAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGATCGCTTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCAACACGGCCTCCCTGACCGTCTCTGGCCTCCAGCCTGAGGATGAGGCTGACTATTATTGCGCCTCTTATGGAGGCAGGAACAATTTGCTTTTTGGCGGAGGGACTCAACTGACCGTCTTA
氨基酸(SEQ ID NO:32)
QSALTQPRSVSGSPGQSVTISCTGTSNDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVTKRPSGVPDRFSGSKSGNTASLTVSGLQPEDEADYYCASYGGRNNLLFGGGTQLTVL
实施例9：抗体编号：3-1E4
VH
DNA(SEQ ID NO:33)
CAAATCCAGCTGGTACAATCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGAGGCACCTTCAGCAGCTATGCTATCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGGGATCATCCCTATCTTTGGTACAGCAAACTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACGATTACCGCGGACAAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCCGGAGGGGGAGCAGTGGCGGACAATAGTTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
氨基酸(SEQ ID NO:34)
QIQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAGGGAVADNSYWGQGTLVTVSS
VL
DNA(SEQ ID NO:35)
GACATCCGGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGGGCATTAGAAATGATTTAGGCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCATCCAGTTTACAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGCACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCTACAAGATTACAATTACCCTCGAACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA
氨基酸(SEQ ID NO:36)
DIRMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNDLGWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQDYNYPRTFGQGTKVEIK
实施例10：抗体编号：3-1A8
VH
DNA(SEQ ID NO:37)
CAAATCCAGCTGGTACAATCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGAGGCACCTTCAGCAGCTATGCTATCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGGGATCATCCCTATCTTTGGTACAGCAAACTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACGATTACCGCGGACGAATCCACGAGCACGGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGACGGTTCGTATAGCAGCAGCTGGTACTCGTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
氨基酸(SEQ ID NO:38)
QIQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDGSYSSSWYSFDYWGQGTLVTVSS
VL
DNA(SEQ ID NO:39)
CAGTCTGCCCTGACTCAGCCTGCCTCCGTGTCTGGGTCTCCTGGACAGTCGATCACCATCTCCTGCACTGGAACCAGCAGTGACGTCGGTGGTTATAACTATGTCTCCTGGTACCAACAGCACCCAGGCAAAGCCCCCAAACTCATGATTTATGATGTCAGTAATCGGCCCTCAGGGGTTTCTAATCGCTTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCAACACGGCCTCCCTGACCATCTCTGGGCTCCAGGCTGAGGACGAGGCTGATTATTACTGCTCCTCATATGCAGGTGATATTAGTTATGTACTGTTCGGCGGCGGGACCAAGCTGACCGTCCTA
氨基酸(SEQ ID NO:40)
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYAGDISYVLFGGGTKLTVL
实施例11：抗体编号：3-1B11(B11)
VH
DNA(SEQ ID NO:41)
GAAGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGAGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACTTTTAGTGACTATGACATGATCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATCATATGATGGAAGTAATAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAAAGAGTTCTTTGGTGCTTTTGATATCTGGGGCCAAGGGACAATGGTCACCGTCTCTTCA
氨基酸(SEQ ID NO:42)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYDMIWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKEFFGAFDIWGQGTMVTVSS
VL
DNA(SEQ ID NO:43)
TCTTCTGAGCTGACTCAGGACCCTGCTGTGTCGGTGGCCTTGGGACAGACAGTCACGATCACATGCCAAGGAGACAGCCTCAATTACTATTATGCAAACTGGTTCCAGCTGAAGCCAGGGCAGGCCCCTGTACTTGTCCTCTTTGGTAAAAACAACCGGCCCTCAGGGATCCCAGACCGATTCTCTGGCTCCTACTCGGGAAGCACAGCTTCCTTGACCATCACTGGGGCTCAGGCGGAAGATGACGCTGACTATTACTGTAATTCGCGGGACAGCGGTGGTAATCCTTGGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTA
氨基酸(SEQ ID NO:44)
SSELTQDPAVSVALGQTVTITCQGDSLNYYYANWFQLKPGQAPVLVLFGKNNRPSGIPDRFSGSYSGSTASLTITGAQAEDDADYYCNSRDSGGNPWVFGGGTKLTVL
实施例12：抗体编号：4-1F3
VH
DNA(SEQ ID NO:45)
CAAATCCAGCTGGTACAATCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGAGGCACCTTCAGCAGCTATGCTATCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAAGGATCATCCCTATCCTTGGTATAGCAGACTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACGATTACCGCGGACAAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAACTGAGTAGCCTGGGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTTTTGTGCGAGAGAGGGGGGATCCTTTAGGCACTTTGACTTCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
氨基酸(SEQ ID NO:46)
QIQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGRIIPILGIADYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLGSEDTAVYFCAREGGSFRHFDFWGQGTLVTVSS
VL
DNA(SEQ ID NO:47)
CAGCCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGTCTCTGGGGCCCCAGGGCAGAGGGTCACCATCTCCTGCGCTGGGAGCGACCCCAACATCGGGACAGGTCATGATGTGCACTGGTACCAGCAACTTCCAGGAACAGCCCCCAAACTCGTCATCTATGGTAACACCAATCGGCCCTCAGGGGTCCCTGAGCGATTCACTGCCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCACTGGGCTCCAGGCTGAGGATGAGGCTGATTATTACTGCCAGGCCTACGACAGGAGCCTGCGTGGTTATGTCTTCGGGACTGGGACCAAGGTCACCGTCCTG
氨基酸(SEQ ID NO:48)
QPVLTQPPSVSGAPGQRVTISCAGSDPNIGTGHDVHWYQQLPGTAPKLVIYGNTNRPSGVPERFTASKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQAYDRSLRGYVFGTGTKVTVL
实施例13：抗体编号：4-1G5
VH
DNA(SEQ ID NO:49)
CAAATCCAGCTGGTACAGTCTGGTGCTGAAGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGACTTCTGGTTACACCTTTACCAGCTATGGTATCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATCAGCGCTTACAATGGTAACACAAACTATGCACAGAAGCTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCACAGACACATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGGAGCCTGAGATCTGACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAACTACAGGTGACGAGTGGCTACGATTGGCTATAAATGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
氨基酸(SEQ ID NO:50)
QIQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKTSGYTFTSYGISWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARTTGDEWLRLAINDYWGQGTLVTVSS
VL
DNA(SEQ ID NO:51)
GATATTGTGATGACACAGTCTCCCCTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCTGCGCCTCATGCATCCTAATGGACTCAACTATTTGGATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTAATCTTTTTGGGTTCTCAGCGGGCCTCCGGGGTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACAGATTTTACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGCATTTATTACTGCATGCAAGCTCTAGAACCTCCGTACACTTTTGGCCAGGGGACCAAGCTGGAGATCAAA
氨基酸(SEQ ID NO:52)
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSLRLMHPNGLNYLDWYLQKPGQSPQLLIFLGSQRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGIYYCMQALEPPYTFGQGTKLEIK
实施例14：抗体编号：4-1C9
VH
DNA(SEQ ID NO:53)
CAGGTCCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGAGGCACCTTCAGCAGCTATGCTATCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGGGATCATCCCTATCTTTGGTACAGCAAACTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACGATTACCGCGGACGAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGATCCCGGGTATAGCAGTGGCTGGAAAGATGATGCTTTTGATATCTGGGGCCAAGGGACAATGGTCACCGTCTCTTCA
氨基酸(SEQ ID NO:54)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDPGYSSGWKDDAFDIWGQGTMVTVSS
VL
DNA(SEQ ID NO:55)
GAAATTGTGATGACACAGTCTCCAGGCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGATACAGCCTCCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGACTGTTAGCAGCAACTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATACATCCAACAGGGCCGCTGGCATCCCGGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGTAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTGTATTACTGTCAGCAGTACGGTAGCTCACTCTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA
氨基酸(SEQ ID NO:56)
EIVMTQSPGTLSLSPGDTASLSCRASQTVSSNYLAWYQQKPGQAPRLLIYDTSNRAAGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQYGSSLWTFGQGTKVEIK
实施例15：抗体编号：11-A4
VH
DNA(SEQ ID NO:57)
CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGAGGCACCTTCAGCAGCTATGCTATCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGGGATCATCCCTATCTTTGGTACAGCAAACTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACGATTACCGCGGACGAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGCGGGGCAGCAGCTGGTAGCCCTTTGGTACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
氨基酸(SEQ ID NO:58)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARAGQQLVALWYYWGQGTLVTVSS
VL
DNA(SEQ ID NO:59)
CAGTCTGCCCTGACTCAGCCTCCCTCCGCGTCCGGGTCTCGTGGACAGTCAGTCTCCATCTCCTGCAGTGGAAGTCGCAGTGACATTGGATATTATAACTATGTCTCCTGGTATCAACAACACCCAGGCAAAGCCCCCAAACTCATCATTTTTGACGTCAATAAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGATCGCTTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCAACACGGCCTCCCTGACCGTCTCTGGCCTCCAGCCTGAGGATGAGGCTGACTATTATTGCGCCTCTTATGGAGGCAGGAACAATTTGCTTTTTGGCGGAGGGACTCAACTGACCGTCTTA
氨基酸(SEQ ID NO:60)
QSALTQPPSASGSRGQSVSISCSGSRSDIGYYNYVSWYQQHPGKAPKLIIFDVNKRPSGVPDRFSGSKSGNTASLTVSGLQPEDEADYYCASYGGRNNLLFGGGTQLTVL
实施例16：抗体编号：21-A1
VH
DNA(SEQ ID NO:61)
CAGGTGCAACTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGGAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCACCTGCACTGTCTCTGGTGGCTCCATCAGTAGTTTCTACTGGAGCTGGATCCGGCAGCCCCCAGGGAAGGGACTGGAGTGGATTGGCTATATCAATTACAGTGGGAGCACCAACTACAACCCCTCCCTCAAGAGTCGAGTCACCATATCAGTAGACACGTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGCTCTGTGACCGCCGCAGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGACAGATATTATGGTTCGGGGAGTTAAGGTGGTTCGACCCCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCC
TCA
氨基酸(SEQ ID NO:62)
QVQLQESGPGLVEPSETLSLTCTVSGGSISSFYWSWIRQPPGKGLEWIGYINYSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARQILWFGELRWFDPWGQGTLVTVSS
VL
DNA(SEQ ID NO:63)
CAGTCTGCCCTGACTCAGCCTCCCTCCGCGTCCGGGTCTCCTGGACAGTCAGTCACCATCTCCTGCACTGGAACCAGCAGTGACATTGGTGGTTATAACTATGTCTCCTGGTACCAACTGCGCCCAGGCAAAGCCCCCAAACTCATGATTTATGACGTCACCAAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGATCGCTTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCAACACGGCCTCCCTGACCGTCTCTGGGCTCCAGGCTGAGGATGAGGCTGATTATTACTGCAGCTCATATGCAGGCAGCAACAATGTGGTATTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTA
氨基酸(SEQ ID NO:64)
QSALTQPPSASGSPGQSVTISCTGTSSDIGGYNYVSWYQLRPGKAPKLMIYDVTKRPSGVPDRFSGSKSGNTASLTVSGLQAEDEADYYCSSYAGSNNVVFGGGTKLTVL
实施例17：抗体编号：21-H12
VH
DNA(SEQ ID NO:65)
CAAGTCCAGCTGGTACAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCGGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGAGGCACCTTCAGCAGCTATGCTATCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGGGATCATCCCTATCTTTGGTACAGCAAACTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACGATTACCGCGGACGAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAAATCCCTACGGTTTCAACTGGTTCGACCCCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
氨基酸(SEQ ID NO:66)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARNPYGFNWFDPWGQGTLVTVSS
VL
DNA(SEQ ID NO:67)
AATTTTATGCTGACTCAGCCCCACTCTGTGTCGGAGTCTCCGGGGAAGACGGTAACCATCTCCTGCACCCGCAGCAGTGGCAGCATTGCCAGCAACTATGTGCAGTGGTACCAGCAGCGCCCGGGCAGTGCCCCCACCACTGTGATCTATGAGGATAACCAAAGACCCTCTGGGGTCCCTGATCGGTTCTCTGGCTCCATCGACAGCTCCTCCAACTCTGCCTCCCTCACCATCTCCGGACTGAAGACTGAGGACGAGGCTGACTACTACTGTCAGTCTTATGATGGCTTCAATCAGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTA
氨基酸(SEQ ID NO:68)
NFMLTQPHSVSESPGKTVTISCTRSSGSIASNYVQWYQQRPGSAPTTVIYEDNQRPSGVPDRFSGSIDSSSNSASLTISGLKTEDEADYYCQSYDGFNQVFGGGTKLTVL
实施例18：抗体编号：7-D12
VH
DNA(SEQ ID NO:69)
CAAATGCAGCTGGTACAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGAGGCACCTTCAGCAGCTATGCTATCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGGGATCATCCCTATCTTTGGTACAGCAAACTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACGATTACCGCGGACAAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAACCGGTAGTAGTGGTTATGTACGTTGGAGCAACTGGTTCGACCCCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
氨基酸(SEQ ID NO:70)
QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARTGSSGYVRWSNWFDPWGQGTLVTVSS
VL
DNA(SEQ ID NO:71)
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCCTCCACCCTGTCTGCATTTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCCAGTGAGAGTATTAGTAGGTGGTTGGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAACTCCTAATCTCTAAGACGTCTAATTTAGAAAGCGGGGTCCCGTCAAGGTTCAGTGGCGCTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATTAGCAGTCTGCAACCTGAGGATTTTGCAACTTACTTCTGTCAACAGGGTTCCAAAATGCCTCCGACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAG
氨基酸(SEQ ID NO:72)
DIQMTQSPSTLSAFVGDRVTITCRASESISRWLAWYQQKPGKAPKLLISKTSNLESGVPSRFSGAGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFCQQGSKMPPTFGGGTKVEIK
实施例19：抗体编号：9-E3
VH
DNA(SEQ ID NO:73)
CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGAGGCACCTTCAGCAGCTATGCTATCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGGGATCATCCCTATCTTTGGTACAGCAAACTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACGATTACCGCGGACGAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGGGCCTACGGTGGTAACTCCGCTTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
氨基酸(SEQ ID NO:74)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGAYGGNSAFDYWGQGTLVTVSS
VL
DNA(SEQ ID NO:75)
CAGTCTGTGCTGACGCAGCCGCCCTCAGTGTCTGGGGCCCCAGGGCAGAGGGTCACCATCTCCTGCACTGGGAGCAGCTCCAACATCGGGGCAGGTTATGATGTACACTGGTACCAGCAGCTTCCAGGAACAGCCCCCAAACTCCTCATGTACAGTAATGATCAGCGGCCCTCAGGGGTCACTGAGCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCAGTCTGAAGATGAGGGTGATTACTACTGCCAGTCCTATGACAGAAGCCTGAGAGGTTCGGTCTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTC
氨基酸(SEQ ID NO:76)
QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLMYSNDQRPSGVTERFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEGDYYCQSYDRSLRGSVFGGGTKLTVL
实施例20：抗体编号：10-A6
VH
DNA(SEQ ID NO:77)
GAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTTCCTGCAAGGCTTCTGGTTACACCTTTACCAGCTATGGTATCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATCAGCGCTTACAATGGTAACACAAACTATGCACAGAAGCTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCACAGACACATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGGAGCCTGAGATCTGACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGATTCCATAGCAGCAGCTGGTACTCCGTTCGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
氨基酸(SEQ ID NO:78)
EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGISWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARDSIAAAGTPFDYWGQGTLVTVSS
VL
DNA(SEQ ID NO:79)
AATTTTATGCTGACTCAGCCCCACTCTGTGTCGGAGTCTCCGGGGAAGACGGTCACCATCTCCTGCACCCGCAGCAGTGGCATCATTGCCAGCAAATATGTGCACTGGTACCAGCAGCGCCCGGGCAGTGCCCCCACCACTGTGATCTATGAGGATAACCAAAGACCGTCTGGGGTCCCTGATCGATTCTCTGGCTCCATCGACAACTCCTCCAACTCTGCCTCCCTCACCATCTCTGGACTGCAGACTGAGGACGAGGCTGACTACTACTGTCAGTCTCATGACGGCATCAATCAGGTTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTCACCGTCCTA
氨基酸(SEQ ID NO:80)
NFMLTQPHSVSESPGKTVTISCTRSSGIIASKYVHWYQQRPGSAPTTVIYEDNQRPSGVPDRFSGSIDNSSNSASLTISGLQTEDEADYYCQSHDGINQVFGGGTKVTVL
实施例21：抗体编号：12-A4
VH
DNA(SEQ ID NO:81)
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCCCGGGGAGGCTTGGTACAGCCGGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGTAACTTCTGGATTCAGCTTTAACAACTATGCCATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCGGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGCTGTTAGTGGTAGTGGTGGTACCACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTTTGTGCAGATGGACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAAAGGACTTTTCCCTACGATTTTTGGAGTAGGAGCAATGTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
氨基酸(SEQ ID NO:82)
EVQLVESRGGLVQPGGSLRLSCVTSGFSFNNYAMNWVRQAPGKGLEWVSAVSGSGGTTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFVQMDSLRAEDTAVYYCAKGLFPTIFGVGAMFDYWGQGTLVTVSS
VL
DNA(SEQ ID NO:83)
TCTTCTGAGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTTCTGGAAGCAGCTCCAACATCGGAAGTAATGCTGTTAACTGGTATCAGCAGCTCCCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATGATAATAATCACCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCAGTCTGAGGATGAGGCTGATTATTATTGTGCAGCATGGGATGACACCATTCCTGGTGTGCTATTCGCCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTA
氨基酸(SEQ ID NO:84)
SSELTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNAVNWYQQLPGTAPKLLIYDNNHRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAAWDDTIPGVLFAGGTKLTVL
实施例22：抗体编号：14-G10
VH
DNA(SEQ ID NO:85)
GAAGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGAGGCACCTTCAGCAGCTATGCTATCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGGGATCATCCCTATCTTTGGTACAGCAAACTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACGATTACCGCGGACGAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGTGTTTCTTACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA
氨基酸(SEQ ID NO:86)
EVQLVESGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGVSYYYGMDVWGQGTTVTVSS
VL
DNA(SEQ ID NO:87)
CAGGCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCGGTGTCCGTGTCCCCAGGACAGACAGCCATCATCTCCTGTTCTGGACATAAATTGGGTGATAAGTATGTTTCCTGGTATCAACAGCAGCCAGGCCAGTCCCCTGTGCTGGTCCTCTTTCAGGATACCAAGCGGCCCTCAGGGATCCCTGAGCGATTCTCTGGCTCCAACTCTGGGAACACAGCCACTCTGACCATCAGCGCGACCCAGGCTGCGGATGAGGCTGACTATTACTGTCAGGCGGGGGACACCAAGTCTGTGATCTTCGGCGGCGGGACCAAGCTGACCGTCCTA
氨基酸(SEQ ID NO:88)
QAVLTQPPSVSVSPGQTAIISCSGHKLGDKYVSWYQQQPGQSPVLVLFQDTKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISATQAADEADYYCQAGDTKSVIFGGGTKLTVL
实施例23：抗体编号：22-A6
VH
DNA(SEQ ID NO:89)
CAGGTTCAGGTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGAGGCACCTTCAGCAGCTATGCTATCAGCTGGGTGCGGCAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGGGATCATCCCTATCTTTGGTACAGCAAACTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACGATTACCGCGGACGAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGATACAGCTATGGTTCAGGACACCTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
氨基酸(SEQ ID NO:90)
QVQVVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGYSYGSGHLDYWGQGTLVTVSS
VL
DNA(SEQ ID NO:91)
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCGAGTCAGGACATTAGCAACTATTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTACGATGCATCCAATTTGGAAACAGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCGCTCTCACCATCAGCAGTCTCCAACCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCTACAGCATAATAGTTACCCTCGGACTTTTGGCCAGGGGACCAAGCTGGAGATCAAA
氨基酸(SEQ ID NO:92)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFALTISSLQPEDFATYYCLQHNSYPRTFGQGTKLEIK
实施例24：抗体编号：35-B1
VH
DNA(SEQ ID NO:93)
GAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGATACACCTTCACCGGCTACTATATGCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATGAACCCTAACAGTGGTGACACAGCCTATACACAGAACTTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCAGGAACCCCTCCATAAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAACCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGCCGGGGGTTCGCGGAGAAGCCCCTTGGGTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
氨基酸(SEQ ID NO:94)
EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQGLEWMGWMNPNSGDTAYTQNFQGRVTMTRNPSISTAYMELSNLRSEDTAVYYCARGRGFAEKPLGYWGQGTLVTVSS
VL
DNA(SEQ ID NO:95)
GATATTGTGATGACTCAGTCTCCAGACTCCCTGGCTGTGTCTCTGGGCGGGAGGGCCACCATCAACTGCAAGTCCAGCCAGAGTATTTTATCCAGCTCCAATAATAAGAACTATTTAGCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGTCAGCCTCCTAAGCTGCTCATTTACTGGGCATCTACCCGGGAATCCGGGGTCCCTGACCGGTTCAGCGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATGTGGCAGTTTATTACTGTCAGCAATATTATAGTACTCCTCCGACATTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA
氨基酸(SEQ ID NO:96)
DIVMTQSPDSLAVSLGGRATINCKSSQSILSSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSTPPTFGQGTKVEIK
实施例25：抗体编号：3-1F4
VH
DNA(SEQ ID NO:97)
GAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGAGGCACCTTCAGCAGCTATGCTATCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGGGATCATCCCTATCTTTGGTACAGCAAACTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACGATTACCGCGGACGAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGGGCCCCTCGAGGGCAGTGGCTGGTTCACTACTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
氨基酸(SEQ ID NO:98)
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARAPRGQWLVHYFDYWGQGTLVTVSS
VL
DNA(SEQ ID NO:99)
GAAATTGTGTTGACGCAGTCTCCAGCCACCCTCTCTCTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCTGGGCCAGTCAGGATGTTAGCAACTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAGCCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGCGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTGTATTACTGTCAGCAACGTAGCAACTGGCCTCTCACTTTCGGCGGCGGGACCAAGGTGGAGCTCAAA
氨基酸(SEQ ID NO:100)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCWASQDVSNYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGGGTKVELK
实施例26：抗体编号：4-1B3
VH
DNA(SEQ ID NO:101)
CAGGTTCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGTTACACCTTTACCAGCTATGGTATCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATCAGCGCTTACAATGGTAACACAAACTATGCACAGAAGCTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCACAGACACATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGGAGCCTGAGATCTGACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGAGTCCTACTCGTCCGCAGGTATTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
氨基酸(SEQ ID NO:102)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGISWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARESYSSAGIDYWGQGTLVTVSS
VL
DNA(SEQ ID NO:103)
GATATTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAGACCCTCCTGCATAGTAATGGATTCAACTATTTGGATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAACTCCTGATGTATTTGGGCTCTAGCCGGGCCTCCGGGGTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCGGGCACAGATTTCACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCATGCAAACTCTACAAACTCCTCCGGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA
氨基酸(SEQ ID NO:104)
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQTLLHSNGFNYLDWYLQKPGQSPQLLMYLGSSRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQTLQTPPAFGGGTKVEIK
实施例27：抗体编号：21-G1
VH
DNA(SEQ ID NO:105)
CAGGTCCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGACGATTTCCTGCGAGGCGTCTGGATACAACTTCATCAGCTACTATATACACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGCCTTGAGTGGATGGGATTCGTCGTCCCTAGTGGTGGTGCCGCAGGCTACACACAGAAGTTCCAGGGCAGACTCACCGTGACCAGGGACACGTCCACGAGCACAGTCTACATGGACCTGAACAGCCTGACATCTGACGACACGGCCGTGTATTACTGTGTGCGAGAAATGAGTGGTGGCTGGTTTGATTTCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCG
氨基酸(SEQ ID NO:106)
QVQLVQSGAEVKKPGASVTISCEASGYNFISYYIHWVRQAPGQGLEWMGFVVPSGGAAGYTQKFQGRLTVTRDTSTSTVYMDLNSLTSDDTAVYYCVREMSGGWFDFWGQGTLVTVSS
VL
DNA(SEQ ID NO:107)
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGAGCATTAGCAGCTATTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAACAGAGTTACAGTACCCCGATCACCTTCGGCCAAGGGACACGACTGGAGATTAAA
氨基酸(SEQ ID NO:108)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPITFGQGTRLEIK
对本领域技术人员而言，本发明可以产生多种不同的修饰和变种，且不会脱离本发明的范围或精神，是显而易见的。对本领域技术人员而言，参考本公开发明的说明书和实践，本发明的其它实施方案是显而易见的。我们希望说明书和实施例只是被认为是示例的，以下的权利要求书会对本发明的真正的范围和精神进行阐述。
贯穿本申请，为更全面地描述和本发明有关的现有技术的情况，参考了不同的公开、专利、和/或专利申请。这些公开、专利、和/或专利申请的公开在本文中以其整体作为参考并入，就如同每一个单独的公开、专利、和/或专利申请专门地、单个地被指出作为参考并入。
序列表
<110> 北京强新生物科技有限公司
<120> 新型癌症免疫治疗抗体组合物
<130> 0901
<140> PCT/CN2019/101659
<141> 2019-08-20
<150> US62/720,015
<151> 2018-08-20
<160> 108
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 357
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VH
<400> 1
caggttcagc tggtgcagtc tgggactgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggata caccttcacc agttatgata tcaactgggt gcgacaggcc 120
actggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta acagtggtgg cacaaactat 180
gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccatg accacagaca cttctacggg cacagcctac 240
atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagattttta 300
tggggttcgg ggagttatga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctca 357
<210> 2
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VH
<400> 2
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Thr Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Gly Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Phe Leu Trp Gly Ser Gly Ser Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 3
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VL
<400> 3
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagatttcg caacttacta ctgtcaacag acttacacat tcccgcacac ttttgcccag 300
gggaccaacc tggagatcaa a 321
<210> 4
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VL
<400> 4
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Tyr Thr Phe Pro His
85 90 95
Thr Phe Ala Gln Gly Thr Asn Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 5
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VH
<400> 5
caagtccagc tggtacaatc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc agctatggta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcgctt acaatggtaa cacaaactat 180
gcacagaagc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240
atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagattgg 300
atacagctat ggttacccct tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360
<210> 6
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VH
<400> 6
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Trp Ile Gln Leu Trp Leu Pro Leu Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 7
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VL
<400> 7
gacatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca acagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatggt gcatccagtt tggaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agtcacagtt cccccctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggacatcaa a 321
<210> 8
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VL
<400> 8
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser His Ser Ser Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105
<210> 9
<211> 387
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VH
<400> 9
gaagtgcagc tggtgcagtc tgggggaggc ttggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcatatg atggaagtaa taaatactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gaaagatttg 300
atcccgttgc gagatagtag gggggggtac tactacggta tggacgtctg gggccaaggg 360
accacggtca ccgtctcctc agggagt 387
<210> 10
<211> 127
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VH
<400> 10
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Leu Ile Pro Leu Arg Asp Ser Arg Gly Gly Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 11
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VL
<400> 11
tcttctgagc tgactcagga ccctgctgtg tctgtggcct tgggacagac agtcaggatc 60
acatgccaag gagacagcct cagagactat tatgcaagct ggtaccagca gaagccagga 120
caggcccctg tacttgtcat ctatggtaaa aacaaccggc cctcaggaat cccagaccga 180
ttctctggct ccagctcagg aaacacagct tccttgacca tcactgggac tcaggcggaa 240
gatgaggctg actattactg taactcccgt gacagcggtg cttaccatta tgtcttcgga 300
actgggacca aggtcaccgt ccta 324
<210> 12
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VL
<400> 12
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Asp Tyr Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Thr Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Gly Ala Tyr His
85 90 95
Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105
<210> 13
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VH
<400> 13
caaatccagc tggtgcagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcatatg atggaagtaa taaatactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gaaaggaagt 300
attatagggg atggtgcttt tgatatctgg ggccaaggga caatggtcac cgtctcttca 360
<210> 14
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VH
<400> 14
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Ser Ile Ile Gly Asp Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 15
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VL
<400> 15
gatattgtga tgacccagtc tccactctcc ctgcccgtca cccttggaga gccggcctcc 60
atctcctgca ggtctagtca gaccctcctg cataatggat tcaacttttt ggattggtac 120
ctgcagaagc cagggcagtc tccacaactc ctgatgtatt tggcctctag ccgggcctcc 180
ggggtccctg acaggttcag tggcagtgga tcgggcacag atttcacact gaaaatcagc 240
agagtggagg ctgaggatgt tggggtttat tactgcatgc aaggtacaca ctggccgtac 300
acttttggcc aggggaccaa gctggatatc aaa 333
<210> 16
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VL
<400> 16
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Thr Leu Leu His Asn
20 25 30
Gly Phe Asn Phe Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro
35 40 45
Gln Leu Leu Met Tyr Leu Ala Ser Ser Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly Thr
85 90 95
His Trp Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Asp Ile Lys
100 105 110
<210> 17
<211> 354
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VH
<400> 17
caaatccagc tggtacaatc tggggctgag gtgaagatgc ctggggcctc agtgacgatt 60
tcctgcgagg cgtctggata caacttcatc agctactata tacactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag gccttgagtg gatgggattc gtcgtcccta gtggtggtgc cgcaggctac 180
acacagaagt tccagggcag actcaccgtg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240
atggacctga acagcctgac atctgacgac acggccgtgt attactgtgt gcgagaaatg 300
agtggtggct ggtttgattt ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctcg 354
<210> 18
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VH
<400> 18
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Met Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Glu Ala Ser Gly Tyr Asn Phe Ile Ser Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Phe Val Val Pro Ser Gly Gly Ala Ala Gly Tyr Thr Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Leu Thr Val Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Asp Leu Asn Ser Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Glu Met Ser Gly Gly Trp Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 19
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VL
<400> 19
gacatcgtga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aatgatttag gctggtatca gcaaaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccactt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcaggct 240
gaagatgtgg cagtttatta ctgtcagcaa tattatagta ctcctctcac tttcggccct 300
gggaccaaag tggatatcaa a 321
<210> 20
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VL
<400> 20
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105
<210> 21
<211> 366
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VH
<400> 21
gaggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc agctatggta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcgctt acaatggtaa cacaaactat 180
gcacagaagc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240
atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagcctca 300
ccggtacagc agcccatatg gtgggcggag tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360
tcctca 366
<210> 22
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VH
<400> 22
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Ser Pro Val Gln Gln Pro Ile Trp Trp Ala Glu Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 23
<211> 330
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VL
<400> 23
cagtctgccc tgactcagcc tgcctccgtg tctgggtctc ctggacagtc gatcaccatc 60
tcctgcactg gaaccagcag tgacgttggt ggttataact atgtctcctg gtaccaacag 120
cacccaggca aagcccccaa actcatgatt tctgatgtca gtaagcggcc ctcaggggtt 180
tctaatcgct tctctggctc caagtctggc aacacggcct ccctgaccat ctctgggctc 240
caggctgagg acgaggctga ttattactgc agctcatata caagcaacta cactttggta 300
ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta 330
<210> 24
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VL
<400> 24
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Ser Asp Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Asn
85 90 95
Tyr Thr Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 25
<211> 366
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VH
<400> 25
cagctgcagc tacagcagtc cggagctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg ctcctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaagg atcatcccta tccttggtat agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaagac acggccgtgt attactgtgc gagtcatggt 300
cgggcagcag ctggtaggta cgctatggac gtctggggcc aagggaccac ggtcaccgtc 360
tcctca 366
<210> 26
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VH
<400> 26
Gln Leu Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Pro Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser His Gly Arg Ala Ala Ala Gly Arg Tyr Ala Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 27
<211> 330
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VL
<400> 27
aattttatgc tgactcagcc ccactctgtg tcggattctc cggggaagac ggtaaccatc 60
tcctgcaccc gcagcagtgg cagcattgcc agcaactatg tgcagtggta ccagcagcgc 120
ccgggcagtg cccccaccac tgtgatctat gacgataagc aaagaccctc tggggtccct 180
gatcggttct cgggctccat cgacagctcc tccaactctg cctccctcac catctctgga 240
ctgacgactg aggacgaggc tgactactac tgtcagtcct ttgatggcag cagtgtcatc 300
ttcggcggag ggaccaagct gaccgtcctg 330
<210> 28
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VL
<400> 28
Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Asp Ser Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn
20 25 30
Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr Thr Val
35 40 45
Ile Tyr Asp Asp Lys Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly
65 70 75 80
Leu Thr Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Phe Asp Gly
85 90 95
Ser Ser Val Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 29
<211> 375
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VH
<400> 29
caggttcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaaaggag 300
cgtttctatg atagtagtgg ttattacgat gcttttgata tctggggcca agggacaatg 360
gtcaccgtct cttca 375
<210> 30
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VH
<400> 30
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Glu Arg Phe Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Asp Ala Phe
100 105 110
Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 31
<211> 330
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VL
<400> 31
cagtctgccc tgactcagcc tcgctcagtg tccgggtctc ctgggcagtc agtcaccatc 60
tcctgcactg gaaccagcaa tgatgttggt ggttataact atgtctcctg gtaccaacag 120
cacccaggca aagcccccaa actcatgatt tatgatgtca ctaagcggcc ctcaggggtc 180
cctgatcgct tctctggctc caagtctggc aacacggcct ccctgaccgt ctctggcctc 240
cagcctgagg atgaggctga ctattattgc gcctcttatg gaggcaggaa caatttgctt 300
tttggcggag ggactcaact gaccgtctta 330
<210> 32
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VL
<400> 32
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Arg Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Asn Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Asp Val Thr Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Tyr Gly Gly Arg
85 90 95
Asn Asn Leu Leu Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 33
<211> 354
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VH
<400> 33
caaatccagc tggtacaatc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc cggaggggga 300
gcagtggcgg acaatagtta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctca 354
<210> 34
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VH
<400> 34
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gly Gly Gly Ala Val Ala Asp Asn Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 35
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VL
<400> 35
gacatccgga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tacaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tggcacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtctacaa gattacaatt accctcgaac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa a 321
<210> 36
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VL
<400> 36
Asp Ile Arg Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Asp Tyr Asn Tyr Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 37
<211> 366
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VH
<400> 37
caaatccagc tggtacaatc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacggcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagacggt 300
tcgtatagca gcagctggta ctcgtttgac tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360
tcctca 366
<210> 38
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VH
<400> 38
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gly Ser Tyr Ser Ser Ser Trp Tyr Ser Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 39
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VL
<400> 39
cagtctgccc tgactcagcc tgcctccgtg tctgggtctc ctggacagtc gatcaccatc 60
tcctgcactg gaaccagcag tgacgtcggt ggttataact atgtctcctg gtaccaacag 120
cacccaggca aagcccccaa actcatgatt tatgatgtca gtaatcggcc ctcaggggtt 180
tctaatcgct tctctggctc caagtctggc aacacggcct ccctgaccat ctctgggctc 240
caggctgagg acgaggctga ttattactgc tcctcatatg caggtgatat tagttatgta 300
ctgttcggcg gcgggaccaa gctgaccgtc cta 333
<210> 40
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VL
<400> 40
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Gly Asp
85 90 95
Ile Ser Tyr Val Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 41
<211> 351
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VH
<400> 41
gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggagggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacttttagt gactatgaca tgatctgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcatatg atggaagtaa taaatactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gaaagagttc 300
tttggtgctt ttgatatctg gggccaaggg acaatggtca ccgtctcttc a 351
<210> 42
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VH
<400> 42
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Asp Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Glu Phe Phe Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 43
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VL
<400> 43
tcttctgagc tgactcagga ccctgctgtg tcggtggcct tgggacagac agtcacgatc 60
acatgccaag gagacagcct caattactat tatgcaaact ggttccagct gaagccaggg 120
caggcccctg tacttgtcct ctttggtaaa aacaaccggc cctcagggat cccagaccga 180
ttctctggct cctactcggg aagcacagct tccttgacca tcactggggc tcaggcggaa 240
gatgacgctg actattactg taattcgcgg gacagcggtg gtaatccttg ggtgttcggc 300
ggagggacca agctgaccgt ccta 324
<210> 44
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VL
<400> 44
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Thr Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Asn Tyr Tyr Tyr Ala
20 25 30
Asn Trp Phe Gln Leu Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Leu Phe
35 40 45
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Tyr Ser Gly Ser Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Asp Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Gly Gly Asn Pro
85 90 95
Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 45
<211> 357
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VH
<400> 45
caaatccagc tggtacaatc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaagg atcatcccta tccttggtat agcagactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240
atggaactga gtagcctggg atctgaggac acggccgtgt atttttgtgc gagagagggg 300
ggatccttta ggcactttga cttctggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctca 357
<210> 46
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VH
<400> 46
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Ile Ala Asp Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Gly Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Gly Ser Phe Arg His Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 47
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VL
<400> 47
cagcctgtgc tgactcagcc accctcagtc tctggggccc cagggcagag ggtcaccatc 60
tcctgcgctg ggagcgaccc caacatcggg acaggtcatg atgtgcactg gtaccagcaa 120
cttccaggaa cagcccccaa actcgtcatc tatggtaaca ccaatcggcc ctcaggggtc 180
cctgagcgat tcactgcctc caagtctggc acctcagcct ccctggccat cactgggctc 240
caggctgagg atgaggctga ttattactgc caggcctacg acaggagcct gcgtggttat 300
gtcttcggga ctgggaccaa ggtcaccgtc ctg 333
<210> 48
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VL
<400> 48
Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ala Gly Ser Asp Pro Asn Ile Gly Thr Gly
20 25 30
His Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Val Ile Tyr Gly Asn Thr Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Glu Arg Phe
50 55 60
Thr Ala Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Tyr Asp Arg Ser
85 90 95
Leu Arg Gly Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 49
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VH
<400> 49
caaatccagc tggtacagtc tggtgctgaa gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaaga cttctggtta cacctttacc agctatggta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcgctt acaatggtaa cacaaactat 180
gcacagaagc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240
atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagaactaca 300
ggtgacgagt ggctacgatt ggctataaat gactactggg gccagggaac cctggtcacc 360
gtctcctca 369
<210> 50
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VH
<400> 50
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Thr Gly Asp Glu Trp Leu Arg Leu Ala Ile Asn Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 51
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VL
<400> 51
gatattgtga tgacacagtc tcccctctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60
atctcctgca ggtctagtct gcgcctcatg catcctaatg gactcaacta tttggattgg 120
tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctaatct ttttgggttc tcagcgggcc 180
tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240
agcagagtgg aggctgagga tgttggcatt tattactgca tgcaagctct agaacctccg 300
tacacttttg gccaggggac caagctggag atcaaa 336
<210> 52
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VL
<400> 52
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Leu Arg Leu Met His Pro
20 25 30
Asn Gly Leu Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Phe Leu Gly Ser Gln Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Leu Glu Pro Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 53
<211> 372
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VH
<400> 53
caggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagatccc 300
gggtatagca gtggctggaa agatgatgct tttgatatct ggggccaagg gacaatggtc 360
accgtctctt ca 372
<210> 54
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VH
<400> 54
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Pro Gly Tyr Ser Ser Gly Trp Lys Asp Asp Ala Phe Asp
100 105 110
Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 55
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VL
<400> 55
gaaattgtga tgacacagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga tacagcctcc 60
ctctcctgca gggccagtca gactgttagc agcaactact tagcctggta ccaacagaaa 120
cctggccagg ctcccaggct cctcatctat gatacatcca acagggccgc tggcatcccg 180
gccaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag tagcctagag 240
cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtacggta gctcactctg gacgttcggc 300
caagggacca aggtggaaat caaa 324
<210> 56
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VL
<400> 56
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Asp Thr Ala Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Thr Val Ser Ser Asn
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Thr Ser Asn Arg Ala Ala Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Leu
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 57
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VH
<400> 57
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagcgggg 300
cagcagctgg tagccctttg gtactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360
<210> 58
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VH
<400> 58
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Gly Gln Gln Leu Val Ala Leu Trp Tyr Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 59
<211> 330
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VL
<400> 59
cagtctgccc tgactcagcc tccctccgcg tccgggtctc gtggacagtc agtctccatc 60
tcctgcagtg gaagtcgcag tgacattgga tattataact atgtctcctg gtatcaacaa 120
cacccaggca aagcccccaa actcatcatt tttgacgtca ataagcggcc ctcaggggtc 180
cctgatcgct tctctggctc caagtctggc aacacggcct ccctgaccgt ctctggcctc 240
cagcctgagg atgaggctga ctattattgc gcctcttatg gaggcaggaa caatttgctt 300
tttggcggag ggactcaact gaccgtctta 330
<210> 60
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VL
<400> 60
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Arg Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Ser Ile Ser Cys Ser Gly Ser Arg Ser Asp Ile Gly Tyr Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Ile Ile Phe Asp Val Asn Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Tyr Gly Gly Arg
85 90 95
Asn Asn Leu Leu Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 61
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VH
<400> 61
caggtgcaac tgcaggagtc gggcccagga ctggtggagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtgg ctccatcagt agtttctact ggagctggat ccggcagccc 120
ccagggaagg gactggagtg gattggctat atcaattaca gtgggagcac caactacaac 180
ccctccctca agagtcgagt caccatatca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240
aagctgagct ctgtgaccgc cgcagacacg gctgtgtatt actgtgcgag acagatatta 300
tggttcgggg agttaaggtg gttcgacccc tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360
tca 363
<210> 62
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VH
<400> 62
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Glu Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Phe
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gln Ile Leu Trp Phe Gly Glu Leu Arg Trp Phe Asp Pro Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 63
<211> 330
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VL
<400> 63
cagtctgccc tgactcagcc tccctccgcg tccgggtctc ctggacagtc agtcaccatc 60
tcctgcactg gaaccagcag tgacattggt ggttataact atgtctcctg gtaccaactg 120
cgcccaggca aagcccccaa actcatgatt tatgacgtca ccaagcggcc ctcaggggtc 180
cctgatcgct tctctggctc caagtctggc aacacggcct ccctgaccgt ctctgggctc 240
caggctgagg atgaggctga ttattactgc agctcatatg caggcagcaa caatgtggta 300
ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta 330
<210> 64
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VL
<400> 64
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Ile Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Leu Arg Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Asp Val Thr Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Gly Ser
85 90 95
Asn Asn Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 65
<211> 357
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VH
<400> 65
caagtccagc tggtacagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaaatccc 300
tacggtttca actggttcga cccctggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctca 357
<210> 66
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VH
<400> 66
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Pro Tyr Gly Phe Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 67
<211> 330
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VL
<400> 67
aattttatgc tgactcagcc ccactctgtg tcggagtctc cggggaagac ggtaaccatc 60
tcctgcaccc gcagcagtgg cagcattgcc agcaactatg tgcagtggta ccagcagcgc 120
ccgggcagtg cccccaccac tgtgatctat gaggataacc aaagaccctc tggggtccct 180
gatcggttct ctggctccat cgacagctcc tccaactctg cctccctcac catctccgga 240
ctgaagactg aggacgaggc tgactactac tgtcagtctt atgatggctt caatcaggtg 300
ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta 330
<210> 68
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VL
<400> 68
Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn
20 25 30
Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr Thr Val
35 40 45
Ile Tyr Glu Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly
65 70 75 80
Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Gly
85 90 95
Phe Asn Gln Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 69
<211> 372
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VH
<400> 69
caaatgcagc tggtacagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaaccggt 300
agtagtggtt atgtacgttg gagcaactgg ttcgacccct ggggccaggg aaccctggtc 360
accgtctcct ca 372
<210> 70
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VH
<400> 70
Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Gly Ser Ser Gly Tyr Val Arg Trp Ser Asn Trp Phe Asp
100 105 110
Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 71
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VL
<400> 71
gacatccaga tgacccagtc tccctccacc ctgtctgcat ttgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggccagtga gagtattagt aggtggttgg cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaaactcct aatctctaag acgtctaatt tagaaagcgg ggtcccgtca 180
aggttcagtg gcgctggatc tgggacagat ttcactctca ccattagcag tctgcaacct 240
gaggattttg caacttactt ctgtcaacag ggttccaaaa tgcctccgac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa g 321
<210> 72
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VL
<400> 72
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Phe Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Ile Ser Arg Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Lys Thr Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ala Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Ser Lys Met Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 73
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VH
<400> 73
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaggggcc 300
tacggtggta actccgcttt tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360
<210> 74
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VH
<400> 74
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Tyr Gly Gly Asn Ser Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 75
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VL
<400> 75
cagtctgtgc tgacgcagcc gccctcagtg tctggggccc cagggcagag ggtcaccatc 60
tcctgcactg ggagcagctc caacatcggg gcaggttatg atgtacactg gtaccagcag 120
cttccaggaa cagcccccaa actcctcatg tacagtaatg atcagcggcc ctcaggggtc 180
actgagcgat tctctggctc caagtctggc acctcagcct ccctggccat cagtgggctc 240
cagtctgaag atgagggtga ttactactgc cagtcctatg acagaagcct gagaggttcg 300
gtcttcggcg gagggaccaa gctgaccgtc ctc 333
<210> 76
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VL
<400> 76
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Met Tyr Ser Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Thr Glu Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ser Glu Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Arg Ser
85 90 95
Leu Arg Gly Ser Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 77
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VH
<400> 77
gaggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60
tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc agctatggta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcgctt acaatggtaa cacaaactat 180
gcacagaagc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240
atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagattcc 300
atagcagcag ctggtactcc gttcgactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360
tca 363
<210> 78
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VH
<400> 78
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Ser Ile Ala Ala Ala Gly Thr Pro Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 79
<211> 330
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VL
<400> 79
aattttatgc tgactcagcc ccactctgtg tcggagtctc cggggaagac ggtcaccatc 60
tcctgcaccc gcagcagtgg catcattgcc agcaaatatg tgcactggta ccagcagcgc 120
ccgggcagtg cccccaccac tgtgatctat gaggataacc aaagaccgtc tggggtccct 180
gatcgattct ctggctccat cgacaactcc tccaactctg cctccctcac catctctgga 240
ctgcagactg aggacgaggc tgactactac tgtcagtctc atgacggcat caatcaggtt 300
ttcggcggag ggaccaaggt caccgtccta 330
<210> 80
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VL
<400> 80
Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Arg Ser Ser Gly Ile Ile Ala Ser Lys
20 25 30
Tyr Val His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr Thr Val
35 40 45
Ile Tyr Glu Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Ile Asp Asn Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly
65 70 75 80
Leu Gln Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser His Asp Gly
85 90 95
Ile Asn Gln Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 81
<211> 372
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VH
<400> 81
gaggtgcagc tggtggagtc ccggggaggc ttggtacagc cgggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgtaa cttctggatt cagctttaac aactatgcca tgaactgggt ccgccaggct 120
ccggggaagg ggctggagtg ggtctcagct gttagtggta gtggtggtac cacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgttt 240
gtgcagatgg acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gaaaggactt 300
ttccctacga tttttggagt aggagcaatg tttgactact ggggccaggg aaccctggtc 360
accgtctcct ca 372
<210> 82
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VH
<400> 82
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Arg Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Thr Ser Gly Phe Ser Phe Asn Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Val Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Val Gln Met Asp Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Leu Phe Pro Thr Ile Phe Gly Val Gly Ala Met Phe Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 83
<211> 330
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VL
<400> 83
tcttctgagc tgactcagcc accctcagcg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60
tcttgttctg gaagcagctc caacatcgga agtaatgctg ttaactggta tcagcagctc 120
ccaggaacgg cccccaaact cctcatctat gataataatc accggccctc aggggtccct 180
gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tggccatcag tgggctccag 240
tctgaggatg aggctgatta ttattgtgca gcatgggatg acaccattcc tggtgtgcta 300
ttcgccggag ggaccaagct gaccgtccta 330
<210> 84
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VL
<400> 84
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Ala Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn His Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Thr Ile
85 90 95
Pro Gly Val Leu Phe Ala Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 85
<211> 357
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VH
<400> 85
gaagtgcagc tggtggagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaggtgtt 300
tcttactact acggtatgga cgtctggggc caagggacca cggtcaccgt ctcctca 357
<210> 86
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VH
<400> 86
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 87
<211> 318
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VL
<400> 87
caggctgtgc tgactcagcc accctcggtg tccgtgtccc caggacagac agccatcatc 60
tcctgttctg gacataaatt gggtgataag tatgtttcct ggtatcaaca gcagccaggc 120
cagtcccctg tgctggtcct ctttcaggat accaagcggc cctcagggat ccctgagcga 180
ttctctggct ccaactctgg gaacacagcc actctgacca tcagcgcgac ccaggctgcg 240
gatgaggctg actattactg tcaggcgggg gacaccaagt ctgtgatctt cggcggcggg 300
accaagctga ccgtccta 318
<210> 88
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VL
<400> 88
Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Ile Ile Ser Cys Ser Gly His Lys Leu Gly Asp Lys Tyr Val
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Gln Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Leu Phe
35 40 45
Gln Asp Thr Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Ala Thr Gln Ala Ala
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Gly Asp Thr Lys Ser Val Ile
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 89
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VH
<400> 89
caggttcagg tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcggcaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaggatac 300
agctatggtt caggacacct tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360
<210> 90
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VH
<400> 90
Gln Val Gln Val Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Tyr Ser Tyr Gly Ser Gly His Leu Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 91
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VL
<400> 91
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc aggcgagtca ggacattagc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcgctctca ccatcagcag tctccaacct 240
gaagattttg caacttatta ctgtctacag cataatagtt accctcggac ttttggccag 300
gggaccaagc tggagatcaa a 321
<210> 92
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VL
<400> 92
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ala Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 93
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VH
<400> 93
gaggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atgaacccta acagtggtga cacagcctat 180
acacagaact tccagggcag agtcaccatg accaggaacc cctccataag cacagcctac 240
atggagctga gcaacctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaggccgg 300
gggttcgcgg agaagcccct tgggtactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360
<210> 94
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VH
<400> 94
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Asp Thr Ala Tyr Thr Gln Asn Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asn Pro Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Asn Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Gly Phe Ala Glu Lys Pro Leu Gly Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 95
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VL
<400> 95
gatattgtga tgactcagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcgg gagggccacc 60
atcaactgca agtccagcca gagtatttta tccagctcca ataataagaa ctatttagct 120
tggtaccagc agaaaccagg tcagcctcct aagctgctca tttactgggc atctacccgg 180
gaatccgggg tccctgaccg gttcagcggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240
atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gtttattact gtcagcaata ttatagtact 300
cctccgacat tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaa 339
<210> 96
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VL
<400> 96
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gly Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Ile Leu Ser Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Ser Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 97
<211> 366
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VH
<400> 97
gaggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagggcccct 300
cgagggcagt ggctggttca ctactttgac tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360
tcctca 366
<210> 98
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VH
<400> 98
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Pro Arg Gly Gln Trp Leu Val His Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 99
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VL
<400> 99
gaaattgtgt tgacgcagtc tccagccacc ctctctctgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgct gggccagtca ggatgttagc aactacttag cctggtacca acagaagcct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180
aggttcagcg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240
gaagattttg cagtgtatta ctgtcagcaa cgtagcaact ggcctctcac tttcggcggc 300
gggaccaagg tggagctcaa a 321
<210> 100
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VL
<400> 100
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Trp Ala Ser Gln Asp Val Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Leu Lys
100 105
<210> 101
<211> 357
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VH
<400> 101
caggttcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc agctatggta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcgctt acaatggtaa cacaaactat 180
gcacagaagc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240
atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagagtcc 300
tactcgtccg caggtattga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctca 357
<210> 102
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VH
<400> 102
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ser Tyr Ser Ser Ala Gly Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 103
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VL
<400> 103
gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60
atctcctgca ggtctagtca gaccctcctg catagtaatg gattcaacta tttggattgg 120
tacctgcaga agccagggca gtctccacaa ctcctgatgt atttgggctc tagccgggcc 180
tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcgggca cagatttcac actgaaaatc 240
agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaaactct acaaactcct 300
ccggctttcg gcggagggac caaggtggag atcaaa 336
<210> 104
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VL
<400> 104
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Thr Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Gly Phe Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Met Tyr Leu Gly Ser Ser Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Thr
85 90 95
Leu Gln Thr Pro Pro Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 105
<211> 354
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VH
<400> 105
caggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgacgatt 60
tcctgcgagg cgtctggata caacttcatc agctactata tacactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag gccttgagtg gatgggattc gtcgtcccta gtggtggtgc cgcaggctac 180
acacagaagt tccagggcag actcaccgtg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240
atggacctga acagcctgac atctgacgac acggccgtgt attactgtgt gcgagaaatg 300
agtggtggct ggtttgattt ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctcg 354
<210> 106
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VH
<400> 106
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Glu Ala Ser Gly Tyr Asn Phe Ile Ser Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Phe Val Val Pro Ser Gly Gly Ala Ala Gly Tyr Thr Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Leu Thr Val Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Asp Leu Asn Ser Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Glu Met Ser Gly Gly Trp Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 107
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VL
<400> 107
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta ccccgatcac cttcggccaa 300
gggacacgac tggagattaa a 321
<210> 108
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PD-L1结合多肽VL
<400> 108
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105

Claims (12)

1.一种结合人PD-L1表位的抗原结合多肽，包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区的序列由SEQ ID NO:18组成，所述轻链可变区的序列由SEQ ID NO:20组成。
2.根据权利要求1所述的抗原结合多肽，其中所述抗原结合多肽是完全人源抗体或被人源化的。
3.根据权利要求2所述的抗原结合多肽，其中所述抗原结合多肽进一步包含人源恒定区，其中所述人源恒定区具有ADCC和/或CDC活性。
4.一种编码权利要求1所述的抗原结合多肽的核酸分子，其中所述核酸分子是DNA分子或RNA分子。
5.一种编码权利要求1所述的抗原结合多肽的核酸分子，其中所述核酸分子是DNA分子，其中所述核酸分子包括编码所述抗原结合多肽的重链可变区的DNA序列和编码所述抗原结合多肽轻链可变区的DNA序列，其中所述编码抗原结合多肽的重链可变区的DNA序列由SEQ ID NO:17组成，所述编码抗原结合多肽轻链可变区的DNA序列由SEQ ID NO:19组成。
6.一种结合人PD-L1表位的抗体，包含与权利要求1所述的重链可变区和轻链可变区相同的重链可变区和轻链可变区。
7.一种药物组合物，包含权利要求1-3任一项所述的抗原结合多肽或权利要求6所述的抗体，及药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
8.权利要求1-3任一项所述的抗原结合多肽或权利要求6所述的抗体在制备治疗有需要的受试者的状况的药物中的用途。
9.权利要求7所述的药物组合物在制备治疗有需要的受试者的状况的药物中的用途，所述治疗包括向所述受试者施用治疗有效量的权利要求7所述的药物组合物，联合(a)靶向其它免疫抑制通路的抗体；(b)化疗或放射治疗；(c)其它阻断免疫抑制通路的机制；或(d)其它免疫治疗剂。
10.根据权利要求8-9任一项所述的用途，其中所述状况是哺乳动物癌症，该哺乳动物癌症选自下列所组成的群组中：卵巢癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、骨髓瘤、神经母细胞源性中枢神经系统肿瘤、单核细胞白血病、B细胞源性白血病、T细胞源性白血病、B细胞源性淋巴瘤、T细胞源性淋巴瘤、肥大细胞肿瘤、黑色素瘤、膀胱癌、胃癌、肝癌、尿路上皮癌、皮肤癌、肾癌、头颈部癌、胰腺癌以及其组合。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述哺乳动物癌症具有至少部分肿瘤细胞表达可检测量的PD-L1。
12.一种哺乳动物表达系统，产生权利要求1-3任一项所述的抗原结合多肽。
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