JP5951929B2 - Psma抗体を用いる増殖性障害の治療 - Google Patents
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Description
本明細書では、患者における癌を治療するための方法及び組成物を提供する。癌の治療の幾つかの実施態様では、該方法は、患者に抗体若しくはその抗原結合フラグメントを投与することを含み、この場合、該抗体若しくはその抗原結合フラグメントはPSMAの細胞外ドメインに結合して、PSMAの酵素活性を阻害し、そして患者による葉酸摂取を制限することができる。幾つかの実施態様では、患者による葉酸含有栄養補助食品の摂取を禁止する(制止する)。他の実施態様では、患者による葉酸摂取は1日につき400μg以下に、又は患者における葉酸の血清レベルが10nmol/L以下になるように、又は患者における赤血球(RBC)葉酸レベルが300nmol/L以下になるように制限される。幾つかの実施態様では、患者による葉酸摂取は1日につき300、200、100、50、5μg以下に制限される。本明細書に記載する葉酸レベルは、化学発光イムノアッセイに基づくものであり、他の方法で測定する場合には、幾らか異なる可能性がある。当業者は、他の方法を用いて測定した葉酸レベルを本明細書に記載したレベルと比較することができるであろう。
低レベルの葉酸(reduced levels of folate)にPSMA発現細胞を暴露すると、PSMA発現細胞上のPSMA表面レベルが増加する。この増加は、幾つかの型の葉酸の低レベルへの暴露を開始した後約3〜4週間目に、又は事前の細胞内葉酸貯蓄が低いならば短い時間内にピークに達する。その結果、低レベルの葉酸への暴露が開始した後約3〜4週間目に、PSMAは10倍に増加した。それ故、低レベルの膜透過型葉酸への暴露の結果としてのPSMA発現細胞上のPSMAの表面レベルの増加を利用する、癌の治療方法を提供する。
本明細書では、患者における癌治療のモニターリング方法も提供する。幾つかの実施態様では、癌治療のモニターリング方法は、患者における葉酸の血中レベルを測定することを含み、この場合、該患者による葉酸摂取は制限されており、該患者は、PSMAの細胞外ドメインに結合して、PSMAの酵素活性を阻害することができる抗体若しくはその抗原結合フラグメントの少なくとも1回量を受容している。
本明細書では、癌を治療するためのキットも提供する。幾つかの実施態様では、該キットは、PSMAの細胞外ドメインに結合して、PSMAの酵素活性を阻害することができる抗体若しくはその抗原結合フラグメント及び患者による葉酸摂取を制限するための使用説明書を含む。幾つかの実施態様では、該抗体若しくはその抗原結合フラグメントは細胞傷害剤(cytotoxic agent)にコンジュゲートして、抗体に依存する、細胞の細胞傷害反応を誘出することができる。
本明細書に記載する抗体若しくはその抗原結合フラグメントは患者(本明細書では、対象とも呼ぶ)に単回量若しくは複数回量として投与して、前立腺障害若しくは癌性障害を治療又は予防することができる。対象に投与される抗体若しくはその抗原結合フラグメントの投与量は、種々なパラメーターに従って、特に、用いる投与形式及び対象の状態に従って選択することができる。その他の要因は、望ましい治療期間及び、他の治療形式が該抗体若しくはその抗原結合フラグメントと共投与又は併用(used in conjunction with)されているかどうかを包含する。上述したように、患者における抗体若しくはその抗原結合フラグメント又はPSMA酵素活性のレベルをモニターすることができ、検出したレベルに従って、抗体若しくはその抗原結合フラグメントの投与量を調整することができる。
癌の治療方法の幾つかの実施態様では、PSMAの細胞外ドメインに結合して、酵素活性を抑制することができる抗体若しくはその抗原結合フラグメントを、他の治療法と組み合わせて用いることができる。幾つかの実施態様では、他の治療法は、対象に細胞傷害剤又は化学療法剤を投与することを含む。典型的な細胞傷害剤は、微小管阻害剤(antimicrotubule agent)、トポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗物質、分裂抑制剤、アルキル化剤、挿入剤(intercalating agent)、シグナル伝達経路の妨害可能な作用剤、アポトーシスを促進する作用剤、葉酸代謝(folate metabolism)を妨害する作用剤及び放射線を包含する。幾つかの実施態様では、細胞傷害剤は、タキソール、タキソテール、サイトカラシンB、グラミシジンD、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルチシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、メトトレキセート、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンD、1−デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ピューロマイシン、メイタンシノイド、例えば、メイタンシノール(米国特許No.5,208,020参照)、CC−1065(米国特許Nos.5,475,092、5,585,499、5,846,545参照)及び/又はこれらの類似体若しくは同族体を包含する。葉酸代謝を妨害する、適当な作用剤(葉酸アンタゴニスト)は、例えば、メトトレキセート、アミノプテリン、トリメトレキセート、ロメトレキソール、ペメトレキセド、チミタク及び5−フルオロウラシルを包含する。化学療法剤はさらに、例えば、PSMA活性の阻害剤を包含する。
癌の治療方法又は癌治療のモニターリング方法の幾つかの実施態様では、該方法は患者における葉酸レベルを測定することを含み、この場合、該患者は、PSMAの細胞外ドメインに結合して、PSMAの葉酸ヒドロラーゼ活性を阻害することができる抗体若しくはその抗原結合フラグメントによって治療されている。
幾つかの実施態様では、PSMAの検出及び/又は測定方法は、PSMA酵素活性(本明細書ではPSMA活性とも呼ぶ)の測定及び/又は検出を含む。幾つかの実施態様では、PSMA活性の測定は、患者の組織若しくは体液のサンプル中のPSMA活性を分析することを含む。サンプル中の酵素活性レベルを検出するための任意の適当なアッセイを用いることができる。例えば、PSMAの検出可能な又は標識した基質の加水分解を用いることができる。PSMAの基質は、本明細書では、酵素基質とも呼ぶ。検査すべき組織若しくは体液のサンプルをPSMA基質と接触させて、代謝産物の適当な分離及び/又は検出方法を用いて検出することができる量の検出可能な又は標識した代謝産物を生じることができる。サンプルからの標識代謝産物の量を、既知量のPSMAを有する、少なくとも1つの基準若しくは対照と比較することができる。サンプル中のPSMA量の定量的又は定性的評価を可能にする、任意の適当な対照若しくは基準を用いることができる。例えば、陽性の対照若しくは基準は、前立腺癌細胞中又は新血管構造若しくはその他のPSMA発現腫瘍中の酵素活性なPSMAの量を表示する、組織若しくは体液からの標識代謝産物の量によって表すことができる。陰性の対照若しくは基準は、活性PSMAの不存在又は低レベルの活性PSMAの存在を表示する、組織若しくは体液からの標識代謝産物の量を表すことができる。サンプルによって生じる、検出可能な若しくは標識した代謝産物のレベルと基準若しくは対照との比較は、サンプル中の活性PSMAのレベルを表示する。PSMA活性は、PSMA活性の検出可能な代謝産物の定量的な値である。他の実施態様では、PSMA活性は、標準若しくは対照サンプルに比較した、PSMAの検出可能な代謝産物の定性的な値である。
本明細書で提供する癌治療方法は、それらの細胞表面上にPSMAを発現する、少なくとも数個の細胞を含む任意の癌の治療に用いることができる。ヒトでは、正常な良性肥厚性上皮細胞(例えば、良性前立腺分泌性腺房上皮)、癌性前立腺上皮細胞(例えば、前立腺上皮内腫瘍形成及び前立腺腺癌)、及びある一定の癌細胞に近接した血管内皮細胞の表面上に発現する。このような癌細胞は、(非限定的に)、例えば、腎臓癌細胞、尿路上皮(例えば、膀胱)癌細胞、睾丸癌細胞、結腸癌細胞、直腸癌細胞、肺癌細胞(例えば、非小細胞肺癌)、乳癌細胞、肝臓癌細胞、神経(例えば、神経内分泌細胞)癌細胞、グリア癌細胞(例えば、グリア芽細胞腫)、膵臓(例えば、膵管)癌細胞、黒色腫(例えば、悪性黒色腫)癌細胞又は軟組織肉腫癌細胞を包含する。
「抗体」なる用語は、少なくとも1つの、好ましくは2つの免疫グロブリン重(H)鎖可変領域(本明細書ではVHと略記)と、少なくとも1つの、好ましくは2つの免疫グロブリン軽(L)鎖可変領域(本明細書ではVLと略記)とを含み、特定の抗原に特異的に結合することができるタンパク質を包含する。本明細書で用いる限り、「特異的結合(specific binding)」とは、少なくとも1x107M−1のアフィニティで、抗原(例えば、PSMA)に結合する、抗体の性質を意味する。幾つかの実施態様では、特異的結合は、PSMA以外の抗原(例えば、BSA、カゼイン)に結合するそのアフィニティよりも少なくとも2倍、50倍、100倍、1000倍又はそれ以上のアフィニティで、PSMA(例えば、ヒトPSMAタンパク質)に結合する能力を意味する。
前立腺癌細胞系、LNCaPとMDA−Pca−2bを、10%胎仔ウシ血清(FCS)又は活性炭処理してある(charcoal stripped)10%FCS(CS−FCS)を含有する標準培地中で増殖させた。FCSは、アンドロゲンを含めたステロイドホルモンを含有するが、CS−FCSは、活性炭処理(charcoal stripping)がステロイドホルモンを含めた、血清の一部の成分を除去するので、アンドロゲンを含めたステロイドホルモンを有さない。活性炭処理は、培地からホルモンを除去するための標準方法である。種々な曲線が、CS−FCS中で指定の期間細胞を増殖させた後のPSMAレベルを表す。該細胞をJ591、抗PSMA抗体と接触させ、続いて、J591を認識する標識第2抗体と接触させることによって、PSMAレベルは検出される。次に、標識細胞をFACSに関して分析する。
図3において実証されるように、前立腺癌(PC)細胞の増殖速度は、利用可能な葉酸(folate)に直接比例して上昇し、このことは、PC細胞が葉酸(folate)をより多量に取り込むならば、PC細胞はより迅速に増殖することができることを示す。葉酸レベルが生理的レベルを超えて上昇するならば、増殖速度はほぼ2倍に上昇しうる。PSMAを発現する細胞系(例えば、LNCaP)では、PSMAによって消化されてモノグルタメート化葉酸(monoglutamated folate)になる、「天然」若しくは食物葉酸(例えば、ポリグルタメート化葉酸(polyglutamated folate)の形態で葉酸が提供される場合にも、同じ増殖上昇が見出される。前者(モノグルタメート化葉酸)は細胞膜を横切ることができるが、ポリグルタメート化葉酸はできない。
標準培地中で増殖したLNCaP細胞を、指示濃度の指示抗体と共にインキュベートする。細胞をPSMA酵素活性に関して検査した。簡単に説明すると、PSMAを放射性標識した基質(例えば、NAAG)と共にインキュベートした。インキュベーション後に、反応混合物を、標識グルタメート生成物を保持するが、該基質を保持しないカラム上をランさせた。γカウンター中で標識グルタメート量を測定した。標識グルタメートの測定された量は、酵素活性の量に比例する。PSMAは精製された、組換え体又は細胞関連型(cell-associated)であることができる。第1インキュベーション工程に阻害剤を含めることによって、そして適当な陽性対照と陰性対照を用いることによって、阻害に関して分析して、阻害のレベルを算出することができる。図4によって実証されるように、抗体J415は、5,000ng/ml(5μg/ml)の濃度において、PSMA/FolH1酵素活性を最大に阻害する。最大阻害は約70%である。J591もPSMA/FolH1酵素活性を阻害するが、J415ほどではない。酵素部位から離れた、PSMAの細胞内エピトープと結合する7E11抗体は、PSMA/FolH1阻害活性を有さない。
Claims (11)
- ホルモン療法に適したホルモンと、PSMAの細胞外ドメインに結合することができる抗体若しくはその抗原結合フラグメントを含み、該抗体若しくはその抗原結合フラグメントがルテチウム−177にコンジュゲートされる、患者の前立腺癌の治療用薬剤であって、この場合、該抗体若しくはその抗原結合フラグメントの初回量は、ホルモン療法を開始した後2週間目以降に投与されることになる、薬剤。
- ホルモン療法に適したホルモンと、PSMAの細胞外ドメインに結合することができる抗体若しくはその抗原結合フラグメントを含み、該抗体若しくはその抗原結合フラグメントがルテチウム−177にコンジュゲートされる、患者の前立腺癌の治療用薬剤であって、この場合、該抗体若しくはその抗原結合フラグメントの初回量は、ホルモン療法を開始した後3週間目〜4週間目に投与されることになる、薬剤。
- ホルモン療法に適したホルモンと、PSMAの細胞外ドメインに結合することができる抗体若しくはその抗原結合フラグメントを含み、該抗体若しくはその抗原結合フラグメントがルテチウム−177にコンジュゲートされる、患者の前立腺癌の治療用薬剤であって、この場合、該抗体若しくはその抗原結合フラグメントの初回量は、該患者の血清テストステロンレベルが50ng/mL以下に達した後2週間目〜3週間目に該患者に投与されることになる、薬剤。
- 患者が高い前立腺特異的抗原(PSA)レベルを有し、直径0.9cmより大きい軟組織疾患を有さない、請求項1、2又は3のいずれかに記載の薬剤。
- 患者のPSMA発現細胞上のPSMAの表面レベルを測定することをさらに含み、該患者のPSMA発現細胞上のPSMAの細胞表面レベルが5倍以上に上昇した後1〜5日間目に、該抗体若しくはその抗原結合フラグメントの初回量が投与される、請求項1、2又は3のいずれかに記載の薬剤。
- 患者のPSMA発現細胞上のPSMAの表面レベルを測定することをさらに含み、PSMA発現細胞上のPSMAの細胞表面レベルが9倍以上に上昇した後1〜5日間目に、該抗体若しくはその抗原結合フラグメントの初回量が投与される、請求項1、2又は3のいずれかに記載の薬剤。
- 該抗体若しくはその抗原結合フラグメントが、抗体依存性細胞障害作用を引き出すことができる、請求項1、2又は3のいずれかに記載の薬剤。
- 該抗体若しくはその抗原結合フラグメントが、PSMAの細胞外ドメインに結合して、該PSMAの酵素活性を阻害することができる、請求項1、2又は3のいずれかに記載の薬剤。
- 患者における前立腺癌の治療用であり、ホルモン療法を開始した後2週間目以降に抗体若しくはその抗原結合フラグメントの初回量を投与するためのキットであって、PSMAの細胞外ドメインに結合することできる抗体若しくはその抗原結合フラグメントであって、ルテチウム−177にコンジュゲートする抗体若しくはその抗原結合フラグメントと;ホルモン療法を開始した後2週間目以降に該抗体若しくはその抗原結合フラグメントの初回量を投与するための使用説明書を含むキット。
- 患者における前立腺癌の治療用であり、ホルモン療法を開始した後2週間目以降に抗体若しくはその抗原結合フラグメントの初回量を投与するためのキットであって、PSMAの細胞外ドメインに結合することできる抗体若しくはその抗原結合フラグメントであって、ルテチウム−177にコンジュゲートする抗体若しくはその抗原結合フラグメントと;ホルモン療法を開始した後3週間目〜4週間目に該抗体若しくはその抗原結合フラグメントの初回量を投与するための使用説明書を含むキット。
- 患者における前立腺癌の治療用であり、ホルモン療法を開始した後2週間目以降に抗体若しくはその抗原結合フラグメントの初回量を投与するためのキットであって、PSMAの細胞外ドメインに結合することできる抗体若しくはその抗原結合フラグメントであって、ルテチウム−177にコンジュゲートする抗体若しくはその抗原結合フラグメントと;該患者の血清テストステロンレベルが50ng/mL以下に達した後2週間目〜3週間目に該抗体若しくはその抗原結合フラグメントの初回量を投与するための使用説明書を含むキット。
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