TW202410916A - Ｃｄ３８結合融合蛋白之給藥 - Google Patents

Abstract

本文揭示用CD38結合融合蛋白且視情況與免疫檢查點抑制劑(例如PD-1抑制劑，諸如派姆單抗(pembrolizumab))組合來治療癌症(例如，血液或實體腫瘤)之方法。

Description

CD38結合融合蛋白之給藥

CD38為一種46 kDa之II型跨膜醣蛋白。其具有20個胺基酸之短N末端細胞質尾、單一跨膜螺旋及256個胺基酸之長細胞外結構域。其在包括CD4及CD8陽性T細胞、B細胞、NK細胞、單核球、漿細胞在內之多種免疫細胞之表面上表現，且在很大一部分正常骨髓前驅細胞上表現。在大多數T譜系及B譜系急性淋巴母細胞白血病病例、一些急性骨髓性白血病、濾泡中心細胞淋巴瘤及T淋巴母細胞淋巴瘤中，CD38在各種類型之癌細胞(例如，多發性骨髓瘤細胞)上以高水準表現。CD38亦在B譜系慢性淋巴母細胞白血病(B-CLL)細胞上表現。靶向CD38之抗體已用於治療表現CD38之癌症及血液惡性病。

干擾素且詳言之IFN-α能夠增加某些癌細胞之細胞凋亡且減少其增殖。IFN-α已由FDA批准用於治療數種癌症，包括黑色素瘤、腎細胞癌、B細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、慢性骨髓性白血病(CML)及毛細胞白血病。一般而言，IFN可靶向癌細胞，例如，藉由將IFN與靶向抗體或其靶向片段連接。

已描述含有與IFN-α融合之抗CD38抗體之融合蛋白及其在治療癌症中之用途。

在一些態樣中，本揭示案係關於治療癌症之方法，該方法包括向有需要之個體投與包含CD38結合融合蛋白之組合物，其中該CD38結合融合蛋白包含與致弱干擾素α-2b融合之抗CD38抗體。

在一些實施例中，該CD38結合融合蛋白以0.1-1.5 mg/kg個體進行投與。在一些實施例中，該CD38結合融合蛋白以1 mg/kg個體進行投與。在一些實施例中，該CD38結合融合蛋白以0.75 mg/kg個體進行投與。在一些實施例中，該CD38結合融合蛋白以0.75-1.5 mg/kg個體進行投與。

在一些實施例中，該方法包括向個體投與包含60-120 mg CD38結合融合蛋白之組合物(例如，無論個體之體重如何)。在一些實施例中，投與80 mg CD38結合融合蛋白(例如，無論個體之體重如何)。在一些實施例中，投與120 mg CD38結合融合蛋白(例如，無論個體之體重如何)。

在一些實施例中，該CD38結合融合蛋白每三週投與一次。

在一些實施例中，該抗CD38抗體包含重鏈互補決定區1 (CDR-H1)，其包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列；重鏈互補決定區2 (CDR-H2)，其包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列；重鏈互補決定區3 (CDR-H3)，其包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列；輕鏈互補決定區1 (CDR-L1)，其包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列；輕鏈互補決定區2 (CDR-L2)，其包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列；輕鏈互補決定區3 (CDR-L3)，其包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列。

在一些實施例中，該抗CD38抗體包含重鏈可變區，其包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列；及輕鏈可變區，其包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗CD38抗體包含人類IgG4恆定區。在一些實施例中，該人類IgG4恆定區包含根據EU編號系統在位置228處之脯胺酸。在一些實施例中，該人類IgG4恆定區進一步包含根據EU編號系統在該恆定區之位置252處之酪胺酸、位置254處之蘇胺酸及位置256處之麩胺酸。在一些實施例中，該抗CD38抗體包含重鏈，其包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列；及輕鏈，其包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列。在一些實施例中，相對於包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的干擾素α-2b，該致弱干擾素α-2b包含T106A及A145D突變。在一些實施例中，該致弱干擾素α-2b包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列。在一些實施例中，該致弱干擾素α-2b與重鏈之C末端融合。在一些實施例中，該CD38結合融合蛋白包含重鏈，其包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列；及輕鏈，其包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列。

在一些實施例中，該組合物進一步包含組胺酸、精胺酸、蔗糖及聚山梨醇酯80 (PS80)。在一些實施例中，在該組合物中，組胺酸之濃度為50 mM，精胺酸之濃度為100 mM，蔗糖之濃度為50 mg/ml，且PS80之濃度為0.2 mg/ml。在一些實施例中，該組合物之pH為6.6。

在一些實施例中，該方法進一步包括向個體投與免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，該免疫檢查點抑制劑為PD-1抑制劑。在一些實施例中，該PD-1抑制劑包含抗PD-1抗體。在一些實施例中，該抗PD1抗體為派姆單抗(pembrolizumab)。在一些實施例中，每六週一次投與400 mg派姆單抗。在一些實施例中，每三週一次投與200 mg派姆單抗。

在一些實施例中，該癌症為實體腫瘤。在一些實施例中，該癌症為轉移性的。在一些實施例中，該癌症為結腸直腸癌、膽管癌、骨癌、胃食道癌、胰臟癌、腎癌、黑色素瘤、肛門癌、子宮癌、肝癌、肌肉癌、乳癌、膀胱癌、腦癌、頭頸部癌、卵巢癌、子宮頸癌、前列腺癌、子宮內膜癌或胃癌，視情況其中該癌症為轉移性黑色素瘤、轉移性非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、食道鱗狀細胞癌、轉移性尿路上皮癌、胃或胃食道結合部(GEJ)腺癌、三陰性乳癌、高風險非肌肉侵襲性膀胱癌、晚期尿路上皮膀胱癌、Merkel氏細胞癌及皮膚鱗狀細胞癌。在一些實施例中，該癌症為表現CD38之癌症。在一些實施例中，該癌症不表現CD38 (例如不表現CD38，如以實驗方法所量測)。在一些實施例中，該癌症為黑色素瘤。在一些實施例中，該個體為人類。

本文進一步提供治療癌症之方法，該方法包括向有需要之個體投與包含CD38結合融合蛋白之組合物，其中該CD38結合融合蛋白包含與致弱干擾素α-2b融合之抗CD38抗體，其中該CD38結合融合蛋白每三週一次以0.1-1.5 mg/kg個體進行投與，且其中該個體正在接受或已接受使用免疫檢查點抑制劑之治療。

本文進一步提供治療癌症之方法，該方法包括向有需要之個體投與包含免疫檢查點抑制劑之組合物，其中該個體正在接受或已接受使用CD38結合融合蛋白之治療，其中該CD38結合融合蛋白包含與致弱干擾素α-2b融合之抗CD38抗體，其中該CD38結合融合蛋白每三週一次以0.1-1.5 mg/kg個體進行投與。

本文進一步提供治療癌症之方法，該方法包括向有需要之個體投與包含CD38結合融合蛋白之組合物，其中該CD38結合融合蛋白包含與致弱干擾素α-2b融合之抗CD38抗體，其中每三週一次投與60-120 mg CD38結合融合蛋白，且其中該個體正在接受或已接受使用免疫檢查點抑制劑之治療。

本文進一步提供治療癌症之方法，該方法包括向有需要之個體投與包含免疫檢查點抑制劑之組合物，其中該個體正在接受或已接受使用CD38結合融合蛋白之治療，其中該CD38結合融合蛋白包含與致弱干擾素α-2b融合之抗CD38抗體，其中每三週一次投與60-120 mg CD38結合融合蛋白。

本文進一步提供用於治療癌症之方法中的CD38結合融合蛋白，該方法包括每三週一次以0.1-1.5 mg/kg個體向有需要之個體投與該CD38結合融合蛋白，其中該CD38結合融合蛋白包含與致弱干擾素α-2b融合之抗CD38抗體。

本文進一步提供用於治療癌症之方法中的CD38結合融合蛋白，該方法包括每三週一次向有需要之個體投與60-120 mg CD38結合融合蛋白，其中該CD38結合融合蛋白包含與致弱干擾素α-2b融合之抗CD38抗體。

在一些實施例中，對該個體進一步投與免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，該免疫檢查點抑制劑為派姆單抗。在一些實施例中，每六週一次投與400 mg派姆單抗。在一些實施例中，其中每三週一次投與200 mg派姆單抗。

在一些實施例中，該CD38結合融合蛋白包含重鏈，其包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列；及輕鏈，其包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列。在一些實施例中，該個體為人類。在一些實施例中，該癌症為轉移性實體腫瘤。在一些實施例中，該癌症為黑色素瘤。

在一些態樣中，本文揭示治療多發性骨髓瘤之方法，該等方法包括向有需要之個體投與包含CD38結合融合蛋白之組合物，其中該CD38結合融合蛋白包含與致弱干擾素α-2b融合之抗CD38抗體，其中該CD38結合融合蛋白以1.5-3 mg/kg個體進行投與或其中將120-240 mg CD38結合融合蛋白投與至個體。

在一些實施例中，該CD38結合融合蛋白以1.5-3 mg/kg個體之間的量進行投與。在一些實施例中，該CD38結合融合蛋白以120-240 mg之間的量投與至個體(無論個體之體重如何)。在一些實施例中，該CD38結合融合蛋白每四週投與一次。在一些實施例中，該方法進一步包括向個體投與泊馬竇邁(pomalidomide)、卡非佐米(carfilzomib)、達雷木單抗(daratumumab)、雷利竇邁(lenalidomide)及/或硼替佐米(bortezomib)。

在一些實施例中，該方法包括投與包含抗CD38抗體之CD38結合融合蛋白，該抗CD38抗體包含重鏈互補決定區1 (CDR-H1)，其包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列；重鏈互補決定區2 (CDR-H2)，其包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列；重鏈互補決定區3 (CDR-H3)，其包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列；輕鏈互補決定區1 (CDR-L1)，其包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列；輕鏈互補決定區2 (CDR-L2)，其包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列；及輕鏈互補決定區3 (CDR-L3)，其包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列。

在一些實施例中，該CD38結合融合蛋白包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列。

在一些實施例中，該方法進一步包括投與皮質類固醇。在一些實施例中，該皮質類固醇為地塞米松(dexamethasone)。

在一些實施例中，該方法進一步包括投與抗組織胺。在一些實施例中，該抗組織胺為孟魯司特(montelukast)或苯海拉明(diphenhydramine)。在一些實施例中，該方法包括在第一個治療週期內在向個體投與該CD38結合融合蛋白之前12小時及之後1小時投與抗組織胺，以及在第一個治療週期後的治療週期內在向個體投與該CD38結合融合蛋白之前1小時及之後1小時投與抗組織胺。

在一些實施例中，該方法進一步包括投與止痛劑。在一些實施例中，該止痛劑為乙醯胺酚(acetaminophen)。在一些實施例中，該止痛劑為NSAID。

在一些態樣中，本揭示案描述一種促進個體之免疫反應的方法，該方法包括向該個體投與如本文所述之CD38結合融合蛋白。在一些實施例中，促進個體之免疫反應包括促進個體之癌症及/或腫瘤(例如，黑色素瘤或多發性骨髓瘤)位置處的免疫反應。

本申請案根據35 U.S.C. § 119(e)主張2022年5月27日提出申請之標題為「DOSING OF ANTI-CD38 FUSION PROTEIN」之美國臨時申請案第63/346,784號及2023年3月2日提出申請之標題為「DOSING OF ANTI-CD38 FUSION PROTEIN」之美國臨時申請案第63/488,019號的權益，該等美國臨時申請案中之每一者均以引用之方式整體併入本文中。

在整個本說明書及申請專利範圍中使用與本揭示案之各態樣相關的各種術語。除非另有指示，否則將給予此類術語其在此項技術中之普通含義。其他特定定義之術語將以與本文所提供之定義一致的方式進行解釋。

除非另外明確規定，否則如本文所用，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個提及物。

如本文所用，「約」意謂在既定值或範圍之5%內，例如5%、4%、3%、2%或1%內。

如本文所用，當提及經改良之癌症治療、經改良之治療功效等時，術語「經改良」在上下文中可指相對於治療之屬性或個體之屬性的改良。例如，CD38結合融合蛋白之經改良治療功效可能與個體之腫瘤細胞的CD38表現正相關。例如，如與具有較低腫瘤CD38表現之個體相比，CD38結合融合蛋白之治療功效可在具有較高腫瘤CD38表現之個體中經改良。在另一實例中，當投與至個體之CD38結合融合蛋白之特定劑量或給藥方案與CD38結合融合蛋白之不同劑量或給藥方案相比實現較大功效及/或減少之副作用時，治療功效可改良。當提及經改良之癌症治療、經改良之治療功效等時，術語「經改良」在上下文中可指相對於對照之改良。在一些實施例中，對照為個體對安慰劑治療之反應。在一些實施例中，對照為個體對標準照護(例如，針對個體之癌症及/或腫瘤的標準照護)之反應。在一些實施例中，對照為經投與既定治療劑(例如，CD38結合融合蛋白)之患者群體之平均治療功效(例如，存活時間)。在一些實施例中，對照為基線(例如，治療前之患者狀態)。在一些實施例中，如與基線相比，個體之存活時間增加至少5% (例如，至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少100%、至少150%、至少200%或更多)，由此證實經改良之治療功效。在一些實施例中，如與基線相比，個體之存活時間增加5-10%、10-20%、20-40%、60-100%或100-200%，由此證實經改良之治療功效。在一些實施例中，如與基線相比，一或多個個體之疾病緩解率增加，由此證實經改良之治療功效。在一些實施例中，藉由增大個體之免疫細胞功能證實經改良之治療功效；例如，改良免疫細胞殺死個體之癌細胞的能力。

如本文所用，術語「促進」當在免疫反應之上下文中使用時意謂刺激、起始、增大或增強，包括解除抑制。在一些實施例中，促進免疫反應包括增加個體中之細胞介素及/或趨化介素表現(例如，使細胞介素或趨化介素表現增加至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少100%、至少150%、至少200%或更多)。在一些實施例中，促進免疫反應包括活化干擾素α信號傳導。在一些實施例中，促進免疫反應包括誘導針對個體之癌症及/或腫瘤的免疫反應，或在個體之癌症及/或腫瘤位置處誘導免疫反應。

在一些態樣中，本揭示案係關於使用CD38結合融合蛋白來治療癌症之方法，該CD38結合融合蛋白包含與致弱干擾素α-2b蛋白融合之抗CD38抗體。在一些實施例中，本文所述之方法包括向有需要之個體投與包含CD38結合融合蛋白之組合物。在一些實施例中，該方法進一步包括向個體投與免疫檢查點抑制劑(例如PD-1抑制劑，諸如派姆單抗)。

在一些實施例中，本文所述之方法包括向有需要之個體投與包含CD38結合融合蛋白之組合物，其中該個體正在接受或已接受使用免疫檢查點抑制劑(例如PD-1抑制劑，例如派姆單抗)之治療。

在一些實施例中，本文所述之方法包括向有需要之個體投與包含免疫檢查點抑制劑(例如PD-1抑制劑，例如派姆單抗)之組合物，其中該個體正在接受或已接受使用CD38結合融合蛋白之治療。

如本文所用，「CD38結合融合蛋白」係指包含與一或多個(例如，一個、兩個)致弱干擾素α-2b蛋白融合之CD38結合結構域的融合蛋白。「融合蛋白」係指包含兩個或更多個蛋白質組分之多肽，該等蛋白質組分藉由至少一個共價鍵締合，該共價鍵為肽鍵，無論該肽鍵涉及羧酸基團之碳原子的參與抑或涉及另一碳原子。術語「融合」係指產生如上文所述之融合分子之行為，該融合分子例如由遺傳區域之重組融合生成的融合蛋白，其在經轉譯時產生單個蛋白質分子。可用於本文所述之組合物中之CD38結合融合蛋白在此項技術中有所描述，例如描述於美國專利第10544199號中，該案以引用之方式併入本文中。表1提供特定抗CD38抗體之胺基酸序列。

用於本文所述之方法中之CD38結合融合蛋白包含抗CD38抗體。如本文所用，術語「抗體」包括例如完整免疫球蛋白或免疫球蛋白之抗原結合部分，或與免疫球蛋白相關或衍生自免疫球蛋白之抗原結合蛋白。完整抗體結構單元通常包含四聚體蛋白。每個四聚體通常由兩對相同之多肽鏈構成，每對具有一條「輕」鏈(通常具有約25 kDa之分子量)及一條「重」鏈(通常具有約50-70 kDa之分子量)。人類免疫球蛋白輕鏈可歸類為具有κ或λ輕鏈。在一些實施例中，本文所述之抗體包含總體上基於IgG類別之抗原結合結構域(例如，抗體重鏈及/或輕鏈)，IgG類別具有數種亞類，包括但不限於IgG1、IgG2、IgG3及IgG4。一般而言，IgG1具有不同的同種異型，在356 (D或E)、IgG2及358 (L或M)處具有多態性。本文所描繪之序列使用356D/358M同種異型；然而，任何同種異型均包括於本文中且可根據本揭示案加以使用。例如，包括本文所包括之IgG1 Fc結構域的任何序列均可具有356E/358L來替代356D/358M同種異型。

本文所述之方法中使用的CD38結合融合蛋白之抗CD38抗體包括包含重鏈可變結構域(VH)之重鏈及包含輕鏈可變結構域(VL)之輕鏈。如本文所用，「可變結構域」係指免疫球蛋白之區域，其包含一或多個實質上由Vκ (V.kappa)、Vλ (V.lamda)及/或VH基因中之任一者編碼之Ig結構域，該等基因分別構成κ、λ及重鏈免疫球蛋白遺傳基因座。在可變結構域中，重鏈及輕鏈之V結構域中的每一者中均聚集三個環以形成抗原結合位點。每個環係稱為互補決定區(下文稱為「CDR」)。另外，可變結構域亦含有藉由CDR分隔開之15-30個胺基酸的相對不變之延伸段，稱為框架區(FR)。各VH及VL由自胺基末端至羧基末端依以下次序排列之三個CDR及四個FR構成：FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4。在一些實施例中，「抗體分子」係指雙鏈及多鏈免疫球蛋白及醣蛋白。在一些實施例中，本文所述之方法中使用的CD38結合融合蛋白之抗CD38抗體為抗體之抗體片段或抗原結合片段，包括例如Fab、Fab'、F(ab')2及Fv片段。

在一些實施例中，本文所述之方法中使用的CD38結合融合蛋白之抗CD38抗體包含VH，其包括包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的CDRH2及包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列的CDRH3；及VL，其包括包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的CDRL2及包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的CDRL3。在一些實施例中，本文所述之方法中使用的CD38結合融合蛋白之抗CD38抗體包含6個CDR之集合，該等CDR相對於表1中所提供之抗CD38抗體的6個CDR共同含有多達10個(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個)胺基酸修飾。例如，在一些實施例中，該等CDR可以任何方式經修飾，只要6個CDR之集合中的變化總數不超過10個胺基酸修飾，其中CDR之任何組合發生變化；例如，CDRL1中可存在一個變化，CDRH2中可存在兩個變化，CDRH3中可能無變化等。在一些實施例中，每個CDR相對於表1中所提供之抗CD38抗體的相應CDR具有不多於單一胺基酸取代。在一些實施例中，避免CDRH3中之胺基酸修飾。

在一些實施例中，本文所述之方法中使用的CD38結合融合蛋白之抗CD38抗體包括包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的VH及包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列的VL。在一些實施例中，本文所述之方法中使用的CD38結合融合蛋白之抗CD38抗體包含VH，其包含與SEQ ID NO: 7之胺基酸序列至少80% (例如，至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少99%)一致之胺基酸序列；及VL，其包含與SEQ ID NO: 8之胺基酸序列至少80% (例如，至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少99%)一致之胺基酸序列。

在一些實施例中，本文所述之方法中使用的CD38結合融合蛋白之抗CD38抗體為全長IgG抗體。在全長IgG抗體中，各重鏈包含重鏈可變區(本文中縮寫為VH)及重鏈恆定區。各輕鏈包含輕鏈可變區(本文中縮寫為VL)及輕鏈恆定區。在一些實施例中，免疫球蛋白分子為IgG類別IgG4或其亞類。

在一些實施例中，本文所述之方法中使用的CD38結合融合蛋白之抗CD38抗體包含IgG4恆定區(例如，包含SEQ ID NO: 14之胺基酸序列的人類IgG4恆定區)。如本文所用，術語「IgG4恆定區」係指野生型IgG4恆定區(例如，野生型人類IgG4恆定區)或IgG4恆定區變異體(例如，人類IgG4恆定區變異體)或其片段。在一些實施例中，可用於本文所述之方法中使用的CD38結合融合蛋白之抗CD38抗體中之IgG4恆定區變異體(例如，人類IgG4恆定區變異體)可包含一或多個突變，例如使鉸鏈區穩定及/或降低抗體毒性之突變。例如，根據EU編號系統在IgG4之位置228處的突變使IgG4之鉸鏈穩定。在一些實施例中，根據EU編號系統在IgG4恆定區之位置228處的突變導致在位置228處存在脯胺酸。

在一些實施例中，IgG4恆定區中之突變降低抗體依賴性細胞毒性(ADCC)。如本文所用，「抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)」係指細胞介導之反應，其中表現Fcγ受體(FcγR)之非特異性細胞毒性細胞識別標靶細胞上結合之抗體且隨後引起標靶細胞溶解。在一些實施例中，本文所述之方法中使用的CD38結合融合蛋白之抗CD38抗體包含IgG4恆定區，其包含一或多個降低ADCC以避免不期望之高水準細胞毒性之突變(例如，根據EU編號系統在IgG4恆定區之位置252、254及256中的一或多者處之突變)。在一些實施例中，根據EU編號系統在IgG4恆定區之位置252處的突變導致在位置252處存在酪胺酸。在一些實施例中，根據EU編號系統在IgG4恆定區之位置254處的突變導致在位置254處存在蘇胺酸。在一些實施例中，根據EU編號系統在IgG4恆定區之位置256處的突變導致在位置256處存在麩胺酸。

在一些實施例中，本文所述之方法中使用的CD38結合融合蛋白之抗CD38抗體包含IgG4恆定區，其包含根據EU編號系統在IgG4恆定區之位置228處之突變。在一些實施例中，本文所述之方法中使用的CD38結合融合蛋白之抗CD38抗體包含IgG4恆定區，其包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列。

在一些實施例中，本文所述之方法中使用的CD38結合融合蛋白之抗CD38抗體包含重鏈，其包含VH及人類IgG4恆定區，其中該VH包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列且該IgG4恆定區包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列。在一些實施例中，本文所述之方法中使用的CD38結合融合蛋白之抗CD38抗體包含重鏈，其包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列。在一些實施例中，本文所述之方法中使用的CD38結合融合蛋白之抗CD38抗體包含重鏈，其包含與SEQ ID NO: 9之胺基酸序列至少80% (例如，至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少99%)一致之胺基酸序列。

在一些實施例中，本文所述之方法中使用的CD38結合融合蛋白之抗CD38抗體包含輕鏈，其包含VL及κ輕鏈恆定區，其中該VL包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列。在一些實施例中，本文所述之方法中使用的CD38結合融合蛋白之抗CD38抗體包含輕鏈，其包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列。在一些實施例中，本文所述之方法中使用的CD38結合融合蛋白之抗CD38抗體包含輕鏈，其包含與SEQ ID NO: 10之胺基酸序列至少80% (例如，至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少99%)一致之胺基酸序列。

在一些實施例中，本文所述之方法中使用的CD38結合融合蛋白進一步包含抗CD38抗體(例如，表1中所提供之抗CD38抗體)，該抗CD38抗體與致弱干擾素α-2b蛋白融合(例如，該致弱干擾素α-2b蛋白與該抗CD38抗體之重鏈融合)。已觀察到藉由將某些胺基酸變化引入蛋白質序列中可減弱干擾素-α-2b之生物活性，該活性係藉由干擾素與細胞表面上之干擾素受體的結合介導的。在一些實施例中，致弱干擾素α-2b蛋白包含降低其效能(例如，A145D)及/或消除干擾素α-2b蛋白之O連接之糖基化(例如，T106A)的突變。如本文所述，致弱干擾素分子可與特異性結合至CD38之抗體(例如，抗CD38抗體)融合，使得該抗CD38抗體可充當用於將致弱干擾素遞送至CD38陽性細胞之媒劑，從而減少由該致弱干擾素分子引起之脫靶干擾素活性。

在一些實施例中，該致弱干擾素α-2b蛋白與該抗CD38抗體之重鏈融合。在一些實施例中，該致弱干擾素α-2b蛋白與該抗CD38抗體之重鏈的C末端融合。因而，在一些實施例中，本文所述之方法中使用的CD38結合融合蛋白包含重鏈及輕鏈，其中該重鏈包含與致弱干擾素α-2b蛋白融合之抗CD38抗體之重鏈，且其中該輕鏈為該抗CD38抗體之輕鏈。在一些實施例中，本文所述之方法中使用的CD38結合融合蛋白包含兩條重鏈及兩條輕鏈，其中各重鏈包含與致弱干擾素α-2b蛋白融合之抗CD38抗體之重鏈，且其中各輕鏈為該抗CD38抗體之輕鏈。

在一些實施例中，相對於野生型人類干擾素α-2b (例如，包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的人類干擾素α-2b)，該致弱干擾素α-2b包含T106A及A145D突變。在一些實施例中，該致弱干擾素α-2b包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列。在一些實施例中，該致弱干擾素α-2b包含與SEQ ID NO: 12之胺基酸序列至少80% (例如，至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少99%)一致的胺基酸序列。

在一些實施例中，本文所述之方法中使用的CD38結合融合蛋白包含重鏈，其包含與SEQ ID NO: 13之胺基酸序列至少80% (例如，至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少99%)一致的胺基酸序列；及輕鏈，其包含與SEQ ID NO: 10之胺基酸序列至少80% (例如，至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少99%)一致的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所述之方法中使用的CD38結合融合蛋白包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列及包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，本文所述之方法中使用的CD38結合融合蛋白包含兩條重鏈及兩條輕鏈，其中各重鏈包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列且各輕鏈包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列。 表1：CD38結合融合蛋白之胺基酸序列

	序列	SEQ ID NO
抗CD38抗體    *CDR係根據Kabat編號	CDR-H1	DSVMN	1
CDR-H2	WIDPEYGRTDVAEKFQG	2
CDR-H3	TKYNSGYGFPY	3
CDR-L1	KASQNVDSDVD	4
CDR-L2	KASNDYT	5
CDR-L3	MQSNTHPRT	6
VH	EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTDSVMNWVQQAPGKGLEWMGWIDPEYGRTDVAEKFQGRVTITADTSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCARTKYNSGYGFPYWGQGTTVTVSS	7
VL	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQNVDSDVDWYQQKPGKAPKLLIYKASNDYTGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCMQSNTHPRTFGGGTKVEIKR	8
HC	EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTDSVMNWVQQAPGKGLEWMGWIDPEYGRTDVAEKFQGRVTITADTSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCARTKYNSGYGFPYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK	9
LC	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQNVDSDVDWYQQKPGKAPKLLIYKASNDYTGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCMQSNTHPRTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC	10
WT干擾素α-2b	CDLPQTHSLGSRRTLMLLAQMRRISLFSCLKDRHDFGFPQEEFGNQFQKAETIPVLHEMIQQIFNLFSTKDSSAAWDETLLDKFYTELYQQLNDLEACVIQGVGVTETPLMKEDSILAVRKYFQRITLYLKEKKYSPCAWEVVRAEIMRSFSLSTNLQESLRSKE	11
致弱干擾素α-2b (T106A、A145D)	CDLPQTHSLGSRRTLMLLAQMRRISLFSCLKDRHDFGFPQEEFGNQFQKAETIPVLHEMIQQIFNLFSTKDSSAAWDETLLDKFYTELYQQLNDLEACVIQGVGVAETPLMKEDSILAVRKYFQRITLYLKEKKYSPCAWEVVRDEIMRSFSLSTNLQESLRSKE	12
與 致弱干擾素 α-2b (T106A 、 A145D)融合之抗CD38抗體的HC	EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTDSVMNWVQQAPGKGLEWMGWIDPEYGRTDVAEKFQGRVTITADTSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCARTKYNSGYGFPYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK CDLPQTHSLGSRRTLMLLAQMRRISLFSCLKDRHDFGFPQEEFGNQFQKAETIPVLHEMIQQIFNLFSTKDSSAAWDETLLDKFYTELYQQLNDLEACVIQGVGVAETPLMKEDSILAVRKYFQRITLYLKEKKYSPCAWEVVRDEIMRSFSLSTNLQESLRSKE	13
野生型人類IgG4恆定區	ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK	14
具有S228P突變(EU編號系統)之人類IgG4恆定區變異體	ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK	15

在一些實施例中，在本文所述之方法中，該CD38結合融合蛋白以0.1-15 mg/kg (例如，0.1-15、0.5-15、1-15、2-15、3-15、4-15、5-15、6-15、7-15、8-15、9-15、10-15、11-15、12-15、13-15、14-15、0.1-14、0.5-14、1-14、2-14、3-14、4-14、5-14、6-14、7-14、8-14、9-14、10-14、11-14、12-14、13-14、0.1-13、0.5-13、1-13、2-13、3-13、4-13、5-13、6-13、7-13、8-13、9-13、10-13、11-13、12-13、0.1-12、0.5-12、1-5、2-12、3-12、4-12、5-12、6-12、7-12、8-12、9-12、10-12、11-12、0.1-11、0.5-11、1-11、2-11、3-11、4-11、5-11、6-11、7-11、8-11、9-11、10-11、0.1-10、0.5-10、1-10、2-10、3-10、4-10、5-10、6-10、7-10、8-10、9-10、0.1-9、0.5-9、1-9、2-9、2-9、3-9、4-9、5-9、6-9、7-9、8-9、0.1-8、0.5-8、1-8、2-8、3-8、4-8、5-8、6-8、7-8、0.1-7、0.5-7、1-7、2-7、3-7、4-7、5-7或6-7 mg/kg)個體進行投與。在一些實施例中，在本文所述之方法中，該CD38結合融合蛋白以0.1、0.2、0.4、0.75、1、1.5、3或6、9、12、14或15 mg/kg個體進行投與。在一些實施例中，在本文所述之方法中，該CD38結合融合蛋白以0.1-6 mg/kg (例如，0.1-6、0.5-6、1-6、2-6、3-6、4-6、5-6、0.1-5、0.5-5、1-5、2-5、3-5、4-5、0.1-4、0.5-4、1-4、2-4、3-4、0.1-3、0.5-3、1-3、2-3、0.1-2、0.5-2、1-2、0.1-1或0.5-1 mg/kg)個體進行投與。在一些實施例中，在本文所述之方法中，該CD38結合融合蛋白以0.1、0.2、0.4、0.75、1、1.5、3或6 mg/kg個體進行投與。在一些實施例中，在本文所述之方法中，該CD38結合融合蛋白以0.1-1.5 mg/kg (例如，0.1-1.5、0.3-1.4、0.5-1.3、0.7-1.2或0.9-1.1 mg/kg)個體進行投與。在一些實施例中，在本文所述之方法中，該CD38結合融合蛋白以0.5-2 mg/kg (例如，0.5-2、0.6-1.8、0.7-1.6、0.8-1.4、0.9-1.2 mg/kg)個體進行投與。在一些實施例中，該CD38結合融合蛋白以約1 mg/kg個體進行投與。在一些實施例中，該CD38結合融合蛋白以約0.75 mg/kg個體進行投與。

在一些實施例中，該CD38結合融合蛋白以隨時間增加之劑量(例如，劑量遞增)進行投與。在一些實施例中，該CD38結合融合蛋白之劑量在多週期給藥方案之至少一個週期期間增加(例如，該劑量在6個週期中之第3週期中增加)。在一些實施例中，該CD38結合融合蛋白之劑量在給藥方案之連續週期期間增加，該給藥方案例如如下：0.001 mg/kg (第1週期)、0.01 mg/kg (第2週期)、0.1 mg/kg (第3週期)、0.75 mg/kg (第4週期)、1.5 mg/kg (第5週期)、3 mg/kg (第6週期)、6 mg/kg (第7週期)、9 mg/kg (第8週期)及14 mg/kg (第9週期)。在一些實施例中，該CD38結合融合蛋白之劑量隨時間增加，例如如下0.001 mg/kg、0.01 mg/kg、0.1 mg/kg、0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3 mg/kg、6 mg/kg、9 mg/kg及14 mg/kg。在一些實施例中，該CD38結合融合蛋白以60-120 mg (例如，60-120、60-100、60-80、80-120、80-100或100-120 mg)之劑量投與至個體(例如，無論個體之體重如何)。在一些實施例中，該CD38結合融合蛋白以80-120 mg (例如，80、90、100、110或120 mg)之劑量投與至個體(例如，無論個體之體重如何)。在一些實施例中，該CD38結合融合蛋白以約80 mg之劑量投與至個體(例如，無論個體之體重如何)。在一些實施例中，該CD38結合融合蛋白以約120 mg之劑量投與至個體(例如，無論個體之體重如何)。在一些實施例中，該CD38結合融合蛋白以120-250 mg或200-260 mg之劑量進行投與。在一些實施例中，該CD38結合融合蛋白以高達240 mg之劑量進行投與(例如，無論個體之體重如何)。在一些實施例中，該CD38結合融合蛋白以240 mg之劑量進行投與。

在一些實施例中，在任一本文所述之方法中，該CD38結合融合蛋白每1-4週投與一次(例如，一週一次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次)。在一些實施例中，該CD38結合融合蛋白每週期投與一次。1個週期可為1週(1週週期)、2週(2週週期)、3週(3週週期)或4週(4週週期)。在一些實施例中，該週期為3週週期或4週週期。在一些實施例中，該CD38結合融合蛋白每週期投與一次，持續1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個週期。在一些實施例中，該CD38結合融合蛋白每週期投與一次，持續1-12個週期。在一些實施例中，在任一本文所述之方法中，該CD38結合融合蛋白每三週投與一次。在一些實施例中，在任一本文所述之方法中，該CD38結合融合蛋白每三週投與一次，持續一段時期(例如，長達1、2、3、4、5年或更久)。在一些實施例中，在任一本文所述之方法中，該CD38結合融合蛋白每三週投與一次，持續患者之餘生。

在一些實施例中，該方法包括監測個體以確定投與多少個週期之CD38結合融合蛋白(例如，監測治療功效及/或副作用)。在一些實施例中，該方法包括監測個體之副作用(例如，持續超過連續7天之嗜中性白血球減少症、持續超過連續14天之血小板減少症以及持續超過48小時之噁心/嘔吐)且若在個體中觀察到不良副作用，則停止、延遲或減少CD38結合融合蛋白治療。在一些實施例中，該方法包括監測個體不耐受之副作用且若在個體中觀察到不耐受之副作用，則停止、延遲或減少CD38結合融合蛋白治療。

在一些實施例中，在投與CD38結合融合蛋白之後癌細胞及/或個體之免疫細胞上增加之CD38表現與經改良之癌症治療功效(例如，經改良之患者存活)相關。在一些實施例中，癌細胞上之CD38表現與CD38結合融合蛋白的功效無關或微弱相關。在一些實施例中，CD38結合融合蛋白的功效與骨髓瘤細胞及骨髓免疫細胞上之CD38表現無關。在一些實施例中，投與CD38結合融合蛋白會增加個體血液中之天然殺手細胞數目。在一些實施例中，投與CD38結合融合蛋白會活化個體之免疫細胞(例如，T細胞)。

在一些實施例中，個體中增加之免疫活性(例如，新喋呤表現、補體表現、細胞介素/趨化介素表現及免疫相關基因表現)與CD38結合融合蛋白之投與相關。在一些實施例中，在投與CD38結合融合蛋白之後個體中增加之免疫活性(例如，新喋呤表現、補體表現、細胞介素/趨化介素表現及免疫相關基因表現)與經改良之癌症治療功效(例如，患者存活)相關。在一些實施例中，CD38結合融合蛋白之投與會增加細胞介素/趨化介素表現。在一些實施例中，CD38結合融合蛋白之投與使細胞介素/趨化介素表現增加至少2倍(例如，至少3倍、至少5倍或至少10倍)。在一些實施例中，CD38結合融合蛋白之投與會增加以下基因中之一或多者的表現：IFI44L、RSAD2、IFI27、OAS3、IFIT1、IFI44、EPSTI1、HERC5、OAS1、MX1、OAS2、USP18、SPATS2L、IFIT3、OASL、DDX60、LY6E、IFI6、LAMP3、RTP4、HERC6、SERPING1、CMPK2、CXCL10及IFIT2，這可指示個體之干擾素反應(Harari等人，Human Molecular Genetics 24.11 (2015): 3192-3205)。在一些實施例中，CD38結合融合蛋白之投與會增加以下基因中之至少5者的表現：IFI44L、RSAD2、IFI27、OAS3、IFIT1、IFI44、EPSTI1、HERC5、OAS1、MX1、OAS2、USP18、SPATS2L、IFIT3、OASL、DDX60、LY6E、IFI6、LAMP3、RTP4、HERC6、SERPING1、CMPK2、CXCL10及IFIT2。在一些實施例中，CD38結合融合蛋白之投與會增加以下基因中之至少10者的表現：IFI44L、RSAD2、IFI27、OAS3、IFIT1、IFI44、EPSTI1、HERC5、OAS1、MX1、OAS2、USP18、SPATS2L、IFIT3、OASL、DDX60、LY6E、IFI6、LAMP3、RTP4、HERC6、SERPING1、CMPK2、CXCL10及IFIT2。在一些實施例中，CD38結合融合蛋白之投與會增加以下基因中之至少15者的表現：IFI44L、RSAD2、IFI27、OAS3、IFIT1、IFI44、EPSTI1、HERC5、OAS1、MX1、OAS2、USP18、SPATS2L、IFIT3、OASL、DDX60、LY6E、IFI6、LAMP3、RTP4、HERC6、SERPING1、CMPK2、CXCL10及IFIT2。在一些實施例中，CD38結合融合蛋白之投與會增加以下基因中之至少20者的表現：IFI44L、RSAD2、IFI27、OAS3、IFIT1、IFI44、EPSTI1、HERC5、OAS1、MX1、OAS2、USP18、SPATS2L、IFIT3、OASL、DDX60、LY6E、IFI6、LAMP3、RTP4、HERC6、SERPING1、CMPK2、CXCL10及IFIT2。在一些實施例中，CD38結合融合蛋白之投與會增加以下基因之表現：IFI44L、RSAD2、IFI27、OAS3、IFIT1、IFI44、EPSTI1、HERC5、OAS1、MX1、OAS2、USP18、SPATS2L、IFIT3、OASL、DDX60、LY6E、IFI6、LAMP3、RTP4、HERC6、SERPING1、CMPK2、CXCL10及IFIT2。

在一些實施例中，在投與CD38結合融合蛋白之後個體中經改良之免疫細胞活性與經改良之癌症治療功效(例如，患者存活)相關。在一些實施例中，向個體投與CD38結合融合蛋白導致增加之抗CD38結合融合蛋白抗體濃度。在一些實施例中，在CD38結合融合蛋白之投與期間(例如，在1或多個投與週期內)個體中之CD38結合融合蛋白抗體濃度的增加速率與癌症治療功效相關。例如，與個體中之CD38結合融合蛋白抗體濃度的較快增加速率相比，個體中之CD38結合融合蛋白抗體濃度的較緩慢增加速率可與較高癌症治療功效相關。在一些實施例中，個體中之CD38結合融合蛋白抗體的基線濃度可指示CD38結合融合蛋白的癌症治療功效。例如，與個體中之CD38結合融合蛋白抗體的較高基線濃度相比，個體中之CD38結合融合蛋白抗體的較低基線濃度可與較高癌症治療功效相關。

在一些實施例中，監測個體在包含CD38結合融合蛋白之組合物之投與期間及/或投與之後的可量測微量殘存疾病(MRD)狀態。MRD可指在癌症治療(例如，CD38結合融合蛋白投與或腫瘤切除)之後癌症(例如，多發性骨髓瘤或黑色素瘤)在個體中持續存在或復發之證據(例如，在個體中偵測到癌細胞或癌症DNA)。可使用任何合適方法，包括但不限於定量聚合酶鏈反應(qPCR)、流式細胞術或下一代測序來偵測MRD。陰性MRD狀態可指示MRD在個體中不存在或超過閾值無法偵測到MRD。例如，當以10 ^-5或10 ^-6之偵測靈敏度未偵測到MRD時，可確定個體之陰性MRD狀態。在一些實施例中，當在對CD38結合融合蛋白治療實現完全反應(例如，癌症之所有病徵因應於治療而消失)之個體中以10 ^-5之靈敏度未偵測到MRD時，確定陰性MRD狀態。在一些實施例中，在包含CD38結合融合蛋白之組合物之投與週期期間量測陰性MRD狀態之比率。在一些實施例中，在對包含CD38結合融合蛋白之組合物具有完全反應之個體中監測陰性MRD狀態之持續時間。在一些實施例中，如與經投與包含CD38結合融合蛋白之組合物但未接受抗PD-1抗體之個體的陰性MRD狀態之持續時間相比，當個體經投與包含CD38結合融合蛋白之組合物且亦接受使用抗PD-1抗體之治療時，陰性MRD狀態之持續時間較長。在一些實施例中，陰性MRD狀態之持續時間為至少1年、至少2年、至少3年、至少4年、至少5年、至少6年、至少7年、至少8年、至少9年、至少10年或更久。

在一些實施例中，在任一本文所述之方法中，CD38結合融合蛋白之劑量在0.5小時、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時或更長時間內進行投與(例如，經靜脈內投與)。在一些實施例中，CD38結合融合蛋白之劑量在至少0.5小時、至少1小時、至少2小時、至少3小時、至少4小時、至少5小時、至少6小時內進行投與。在一些實施例中，CD38結合融合蛋白之劑量在0.5-7小時、1-7小時、2-7小時、3-7小時、4-7小時、5-7小時、6-7小時或更長時間內進行投與。在一些實施例中，CD38結合融合蛋白之劑量在0.5-4小時內進行投與。在一些實施例中，CD38結合融合蛋白之劑量在不超過7小時內進行投與。在一些實施例中，小於或等於6 mg/kg之CD38結合融合蛋白之劑量在1小時內進行投與。在一些實施例中，小於6 mg/kg (個體)之CD38結合融合蛋白之劑量在1小時內進行投與。在一些實施例中，大於或等於6 mg/kg (個體)之CD38結合融合蛋白之劑量在2小時內進行投與。在一些實施例中，大於6 mg/kg (個體)之CD38結合融合蛋白之劑量在2小時內進行投與。

在一些實施例中，在任一本文所述之方法中，包括向在標準癌症治療(例如，標準多發性骨髓瘤治療)之後呈現難治性或復發之個體投與CD38結合融合蛋白。在一些實施例中，該個體對抗CD38抗體(例如，達雷木單抗或艾莎妥昔單抗(Isatuximab))、CAR-T細胞療法、抗BCMA療法、免疫調節劑(IMiD)療法、蛋白酶體抑制劑療法或埃羅妥珠單抗(Elotuzumab)中之一或多者呈現難治性。在一些實施例中，該個體對最後一個先前治療線呈現難治性。

在一些實施例中，任一本文所述之方法進一步包括向個體投與皮質類固醇。在一些實施例中，該皮質類固醇為可的松(cortisone)、潑尼松(prednisone)、甲潑尼松(methylprednisone)、潑尼松龍(prednisolone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、地塞米松、倍他米松(betamethasone)或氫化可的松(hydrocortisone)。在一些實施例中，該皮質類固醇為地塞米松。在一些實施例中，該方法包括向個體投與10-50 mg、10-40 mg、10-30 mg、10-20 mg、20-50 mg、30-50 mg或35-45 mg地塞米松。在一些實施例中，該方法包括向個體投與10、15、20、25、30、35、40、45或50 mg地塞米松。在一些實施例中，該方法包括向小於75歲之個體投與40 mg地塞米松。在一些實施例中，該方法包括向75歲或更老之個體投與20 mg地塞米松。在一些實施例中，該方法包括向個體投與20 mg地塞米松。在一些實施例中，該皮質類固醇為甲潑尼松。在一些實施例中，該方法包括向個體投與50-150 mg、50-140 mg、50-130 mg、50-120 mg、75-150 mg、75-125 mg或90-110 mg甲潑尼松。在一些實施例中，該方法包括向個體投與50、75、90、95、100、105、115、125或150 mg甲潑尼松。在一些實施例中，該方法包括向個體投與100 mg甲潑尼松。在一些實施例中，當個體未經歷顯著輸注相關反應(IRR)時，皮質類固醇之劑量可減少一半(例如，自100 mg甲潑尼松減少至50 mg甲潑尼松；或自20 mg地塞米松減少至10 mg地塞米松)。在一些實施例中，當個體在CD38結合融合蛋白之3次投與(亦即，3個劑量)之後未經歷顯著輸注相關反應(IRR)時，類固醇之劑量可減少一半用於剩餘投與(例如，第4次投與至投與結束)。

在一些實施例中，該方法包括每週兩次投與皮質類固醇(例如，地塞米松或甲潑尼松)。在一些實施例中，該方法包括每週一次投與皮質類固醇(例如，地塞米松或甲潑尼松)。在一些實施例中，該方法包括每兩週一次投與皮質類固醇(例如，地塞米松或甲潑尼松)。在一些實施例中，該方法包括每三週一次投與皮質類固醇(例如，地塞米松或甲潑尼松)。在一些實施例中，該方法包括與CD38結合融合蛋白一起投與皮質類固醇(例如，地塞米松或甲潑尼松)。在一些實施例中，該方法包括在向個體投與CD38結合融合蛋白之前向個體投與皮質類固醇(例如，地塞米松或甲潑尼松)。在一些實施例中，該方法包括在投與CD38結合融合蛋白之前1-2小時投與皮質類固醇(例如，地塞米松或甲潑尼松)。在一些實施例中，該方法包括根據需要(例如，如醫生所確定)投與皮質類固醇(例如，地塞米松或甲潑尼松)以對抗發炎。

在一些實施例中，該方法進一步包括投與抗組織胺。在一些實施例中，該抗組織胺為孟魯司特或苯海拉明。在一些實施例中，將10-70、20-60、25-50或20-30或45-55 mg苯海拉明投與至個體(或等效量之孟魯司特)。在一些實施例中，將25-50 mg苯海拉明投與至個體(或等效量之孟魯司特)。在一些實施例中，將20、25、30、35、40、45、45、50或55 mg苯海拉明投與至個體(或等效量之孟魯司特)。在一些實施例中，將10 mg孟魯司特投與至個體(例如，當個體不耐受苯海拉明，或苯海拉明對個體無效時)。在一些實施例中，該方法包括在向個體投與CD38結合融合蛋白之前及之後向個體投與抗組織胺。在一些實施例中，抗組織胺在向個體投與CD38結合融合蛋白之前10-14小時及之後0.5-3小時進行投與。在一些實施例中，抗組織胺在向個體投與CD38結合融合蛋白之前12小時及之後1小時進行投與。在一些實施例中，抗組織胺在第一個治療週期內在向個體投與CD38結合融合蛋白之前12小時及之後1小時進行投與，且抗組織胺在第一個週期後的週期(例如，第2-12週期)內在向個體投與CD38結合融合蛋白之前1小時及之後1小時進行投與。在一些實施例中，抗組織胺在第一個治療週期內在向個體投與CD38結合融合蛋白之前12小時及之後1小時進行投與，且抗組織胺在第一個週期後的週期(例如，第2-12週期)內在向個體投與CD38結合融合蛋白之前1小時進行投與。

在一些實施例中，該方法進一步包括投與(或共投與)止痛劑。在一些實施例中，該方法包括投與止痛劑乙醯胺酚。在一些實施例中，將500-1200 mg、600-1200 mg、700-1200 mg、800-1200 mg、900-1200 mg、500-1100 mg、500-1000 mg、500-900 mg、500-800 mg、500-700 mg、500-600 mg乙醯胺酚投與至個體。在一些實施例中，將650-1000 mg乙醯胺酚投與至個體。在一些實施例中，將500、600、700、800、900、1000、1100或1200 mg乙醯胺酚投與至個體。在一些實施例中，乙醯胺酚在投與CD38結合融合蛋白之前1-2小時投與至個體。在一些實施例中，在向個體投與CD38結合融合蛋白之前1-2小時將650-1000 mg乙醯胺酚投與至個體。

在一些實施例中，該方法進一步包括向個體投與非類固醇消炎藥(NSAID)止痛劑。在一些實施例中，該NSAID為阿司匹靈(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)或塞來昔布(celecoxib)。在一些實施例中，將350-650 mg阿司匹靈投與至個體。在一些實施例中，將200-600 mg布洛芬投與至個體。在一些實施例中，將200-600 mg布洛芬投與至個體。在一些實施例中，將275-550 mg萘普生投與至個體。在一些實施例中，將100-400 mg塞來昔布投與至個體。

在一些實施例中，任一本文所述之方法進一步包括向個體投與免疫檢查點抑制劑。如本文所用，術語「免疫檢查點抑制劑」係指完全地或部分地減少、抑制、干擾或調節一或多種檢查點蛋白之分子。免疫系統具有多個抑制路徑，該等路徑用於維持自耐受性且調節免疫反應。對於T細胞，反應之幅度及品質藉由T細胞受體之抗原識別來起始且藉由平衡共刺激及抑制信號之免疫檢查點蛋白加以調節。檢查點蛋白調節T細胞活化或功能。已知眾多檢查點蛋白，諸如CTLA-4及其配位體CD80及CD86；及PD-1與其配位體PDL1及PDL2 (Pardoll, Nature Reviews Cancer 12: 252-264, 2012)；淋巴細胞活化基因-3 (LAG-3)，諸如B7 (例如，B7-H3及B7-H4)及TIM3。此等蛋白質負責T細胞反應之共刺激或抑制相互作用。免疫檢查點蛋白調節且維持自耐受性以及生理免疫反應之持續時間及幅度。免疫檢查點抑制劑包括但不限於抗體或衍生自抗體之分子。

在一些實施例中，任一所述方法中使用之免疫檢查點抑制劑包含程序性細胞死亡1 (PD-1)之抑制劑。PD-1在對感染產生發炎反應時限制外周組織中之T細胞活性且為了限制自體免疫性，活體外PD-1阻斷增強T細胞增殖及細胞介素產生以因應於特定抗原標靶或在混合淋巴細胞反應中之同種異體細胞的挑戰。在PD-1阻斷之情況下，PD-1表現與反應之間顯示出強相關性(Pardoll, Nature Reviews Cancer, 12: 252-264, 2012)。PD-1阻斷劑之實例描述於美國專利第7,488,802號；第8,008,449號；第8,168,757號，及PCT公開專利申請案：第WO 2008/156712號、第WO 2010/089411號、第WO 2010/036959號、第WO 2011/159877號及第WO 2011/082400號中。

在一些實施例中，任一本文所述之方法中使用的PD-1抑制劑為抗PD-1抗體。可根據本揭示案使用之抗PD-1抗體的非限制性實例包括：派姆單抗、納武單抗(nivolumab)、匹利珠單抗(pidilizumab)及西米普利單抗(cemiplimab)。

在一些實施例中，任一本文所述之方法進一步包括將免疫檢查點抑制劑(例如PD-1抑制劑，諸如派姆單抗)與CD38結合融合蛋白一起(例如，在同一組合物中)或作為單獨投與(例如，在CD38結合融合蛋白之投與之前或之後)投與至個體。在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑根據其自身投與時程進行投與，該時程與用於投與CD38結合融合蛋白之時程分開。

在一些實施例中，在任一本文所述之方法中，免疫檢查點抑制劑(例如PD-1抑制劑，諸如派姆單抗)每六週一次以400 mg之劑量投與至個體(例如，無論個體之體重如何)。在一些實施例中，在任一本文所述之方法中，免疫檢查點抑制劑(例如PD-1抑制劑，諸如派姆單抗)每三週一次以200 mg之劑量投與至個體(例如，無論個體之體重如何)。

在一些實施例中，本文所述之方法包括每三週一次向有需要之個體投與0.1-1.5 mg/kg (例如，0.75 mg/kg或1 mg/kg)個體之劑量的包含CD38結合融合蛋白之組合物，且進一步每六週一次向個體投與400 mg之劑量的免疫檢查點抑制劑(例如PD-1抑制劑，諸如派姆單抗)。在一些實施例中，投與時期長達2年。在一些實施例中，該方法進一步包括如本文所述投與皮質類固醇(例如地塞米松)及抗組織胺(例如苯海拉明)。在一些實施例中，該方法進一步包括投與至少一種止痛劑(例如，乙醯胺酚或NSAID)。

在一些實施例中，本文所述之方法包括每三週一次向有需要之個體(例如，患有黑色素瘤之個體)投與0.1-1.5 mg/kg (例如，0.75 mg/kg或1 mg/kg)個體之劑量的包含CD38結合融合蛋白之組合物，且進一步每三週一次向個體投與200 mg之劑量(例如，無論個體之體重如何)的免疫檢查點抑制劑(例如PD-1抑制劑，諸如派姆單抗)。在一些實施例中，投與時期長達2年。在一些實施例中，該方法進一步包括如本文所述投與皮質類固醇(例如地塞米松)及抗組織胺(例如苯海拉明)。在一些實施例中，該方法進一步包括投與至少一種止痛劑(例如，乙醯胺酚或NSAID)。

在一些實施例中，本文所述之方法包括每三週一次向有需要之個體投與包含80 mg CD38結合融合蛋白之組合物(例如，無論個體之體重如何)，且進一步每六週一次向個體投與400 mg之劑量(例如，無論個體之體重如何)的免疫檢查點抑制劑(例如PD-1抑制劑，諸如派姆單抗)。在一些實施例中，投與時期長達2年。在一些實施例中，該方法進一步包括如本文所述投與皮質類固醇(例如地塞米松)及抗組織胺(例如苯海拉明)。在一些實施例中，該方法進一步包括投與至少一種止痛劑(例如，乙醯胺酚或NSAID)。

在一些實施例中，本文所述之方法包括每三週一次向有需要之個體投與包含120 mg CD38結合融合蛋白之組合物(例如，無論個體之體重如何)，且進一步每三週一次向個體投與200 mg之劑量(例如，無論個體之體重如何)的免疫檢查點抑制劑(例如PD-1抑制劑，諸如派姆單抗)。在一些實施例中，投與時期長達2年。在一些實施例中，該方法進一步包括如本文所述投與皮質類固醇(例如地塞米松)及抗組織胺(例如苯海拉明)。在一些實施例中，該方法進一步包括投與至少一種止痛劑(例如，乙醯胺酚或NSAID)。

在一些實施例中，本文所述之方法包括每三週一次向有需要之個體投與0.1-1.5 mg/kg (例如，0.75 mg/kg或1 mg/kg)個體之劑量的包含CD38結合融合蛋白之組合物，其中該個體正在接受或已接受使用每六週一次400 mg之劑量的免疫檢查點抑制劑(例如PD-1抑制劑，諸如派姆單抗)之治療。在一些實施例中，投與時期長達2年。在一些實施例中，該方法進一步包括如本文所述投與皮質類固醇(例如地塞米松)及抗組織胺(例如苯海拉明)。在一些實施例中，該方法進一步包括投與至少一種止痛劑(例如，乙醯胺酚或NSAID)。

在一些實施例中，本文所述之方法包括每三週一次向有需要之個體投與0.1-1.5 mg/kg (例如，0.75 mg/kg或1 mg/kg)個體之劑量的包含CD38結合融合蛋白之組合物，其中該個體正在接受或已接受使用每三週一次200 mg之劑量(例如，無論個體之體重如何)的免疫檢查點抑制劑(例如PD-1抑制劑，諸如派姆單抗)之治療。在一些實施例中，投與時期長達2年。在一些實施例中，該方法進一步包括如本文所述投與皮質類固醇(例如地塞米松)及抗組織胺(例如苯海拉明)。在一些實施例中，該方法進一步包括投與至少一種止痛劑(例如，乙醯胺酚或NSAID)。

在一些實施例中，本文所述之方法包括每三週一次向有需要之個體投與包含80 mg CD38結合融合蛋白之組合物(例如，無論個體之體重如何)，其中該個體正在接受或已接受使用每六週一次400 mg之劑量(例如，無論個體之體重如何)的免疫檢查點抑制劑(例如PD-1抑制劑，諸如派姆單抗)之治療。在一些實施例中，投與時期長達2年。在一些實施例中，該方法進一步包括如本文所述投與皮質類固醇(例如地塞米松)及抗組織胺(例如苯海拉明)。在一些實施例中，該方法進一步包括投與至少一種止痛劑(例如，乙醯胺酚或NSAID)。

在一些實施例中，本文所述之方法包括每三週一次向有需要之個體投與包含120 mg CD38結合融合蛋白之組合物(例如，無論個體之體重如何)，其中該個體正在接受或已接受使用每三週一次200 mg之劑量(例如，無論個體之體重如何)的免疫檢查點抑制劑(例如PD-1抑制劑，諸如派姆單抗)之治療。在一些實施例中，投與時期長達2年。在一些實施例中，該方法進一步包括如本文所述投與皮質類固醇(例如地塞米松)及抗組織胺(例如苯海拉明)。在一些實施例中，該方法進一步包括投與至少一種止痛劑(例如，乙醯胺酚或NSAID)。

在一些實施例中，本文所述之方法包括每六週一次向有需要之個體投與400 mg之劑量的免疫檢查點抑制劑(例如PD-1抑制劑，諸如派姆單抗)，其中該個體正在接受或已接受使用每三週一次0.1-1.5 mg/kg (例如，0.75 mg/kg或1 mg/kg)個體之劑量的包含CD38結合融合蛋白之組合物之治療。在一些實施例中，投與時期長達2年。在一些實施例中，該方法進一步包括如本文所述投與皮質類固醇(例如地塞米松)及抗組織胺(例如苯海拉明)。在一些實施例中，該方法進一步包括投與至少一種止痛劑(例如，乙醯胺酚或NSAID)。

在一些實施例中，本文所述之方法包括每三週一次向有需要之個體投與200 mg之劑量(例如，無論個體之體重如何)的免疫檢查點抑制劑(例如PD-1抑制劑，諸如派姆單抗)，其中該個體正在接受或已接受使用每三週一次0.1-1.5 mg/kg (例如，0.75 mg/kg或1 mg/kg)個體之劑量的包含CD38結合融合蛋白之組合物之治療。在一些實施例中，投與時期長達2年。在一些實施例中，該方法進一步包括如本文所述投與皮質類固醇(例如地塞米松)及抗組織胺(例如苯海拉明)。在一些實施例中，該方法進一步包括投與至少一種止痛劑(例如，乙醯胺酚或NSAID)。

在一些實施例中，本文所述之方法包括每六週一次向有需要之個體投與400 mg之劑量(例如，無論個體之體重如何)的免疫檢查點抑制劑(例如PD-1抑制劑，諸如派姆單抗)，其中該個體正在接受或已接受使用每三週一次包含80 mg CD38結合融合蛋白之組合物(例如，無論個體之體重如何)之治療。在一些實施例中，投與時期長達2年。在一些實施例中，該方法進一步包括如本文所述投與皮質類固醇(例如地塞米松)及抗組織胺(例如苯海拉明)。在一些實施例中，該方法進一步包括投與至少一種止痛劑(例如，乙醯胺酚或NSAID)。

在一些實施例中，本文所述之方法包括每三週一次向有需要之個體投與200 mg之劑量(例如，無論個體之體重如何)的免疫檢查點抑制劑(例如PD-1抑制劑，諸如派姆單抗)，其中該個體正在接受或已接受使用每三週一次包含120 mg CD38結合融合蛋白之組合物(例如，無論個體之體重如何)之治療。在一些實施例中，投與時期長達2年。在一些實施例中，該方法進一步包括如本文所述投與皮質類固醇(例如地塞米松)及抗組織胺(例如苯海拉明)。在一些實施例中，該方法進一步包括投與至少一種止痛劑(例如，乙醯胺酚或NSAID)。

在一些實施例中，該方法包括向患有實體腫瘤(例如黑色素瘤)之個體投與(1) 0.2-1.5 mg/kg個體之CD38結合融合蛋白；(2)派姆單抗；(3)甲潑尼松或地塞米松；(4)乙醯胺酚或NSAID；及(5)苯海拉明或孟魯司特。

在一些實施例中，該方法包括向患有實體腫瘤(例如黑色素瘤)之個體投與(1) 0.2-1.5 mg/kg個體之CD38結合融合蛋白；(2) 100-500 mg派姆單抗；(3) 50-100 mg甲潑尼松或10-20 mg地塞米松；(4) 650-1000 mg乙醯胺酚；及(5) 25-50 mg苯海拉明(或等效劑量之孟魯司特)。在一些實施例中，每3週一次將CD38結合融合蛋白投與至患有實體腫瘤(例如黑色素瘤)之個體。在一些實施例中，每6週一次將派姆單抗投與至患有實體腫瘤(例如黑色素瘤)之個體。

在一些實施例中，該方法包括向患有實體腫瘤(例如黑色素瘤)之個體投與(1) 0.2-1.5 mg/kg個體之CD38結合融合蛋白；(2) 400 mg派姆單抗；(3) 50-100 mg甲潑尼松或10-20 mg地塞米松；(4) 650-1000 mg乙醯胺酚；及(5) 25-50 mg苯海拉明(或等效劑量之孟魯司特)。

在一些實施例中，該方法包括向患有實體腫瘤(例如黑色素瘤)之個體投與(1) 1 mg/kg個體之CD38結合融合蛋白；(2) 400 mg派姆單抗；(3) 50-100 mg甲潑尼松或10-20 mg地塞米松；(4) 650-1000 mg乙醯胺酚；及(5) 25-50 mg苯海拉明(或等效劑量之孟魯司特)。

在一些實施例中，該方法包括向患有實體腫瘤(例如黑色素瘤)之個體投與(1) 1 mg/kg個體之CD38結合融合蛋白；(2) 400 mg派姆單抗；(3) 50-100 mg甲潑尼松；(4) 650-1000 mg乙醯胺酚；及(5) 25-50 mg苯海拉明。

在一些實施例中，該方法包括向患有實體腫瘤(例如黑色素瘤)之個體投與(1) 1 mg/kg個體之CD38結合融合蛋白；(2) 400 mg派姆單抗；(3) 10-20 mg地塞米松；(4) 650-1000 mg乙醯胺酚；及(5) 25-50 mg苯海拉明(或等效劑量之孟魯司特)。

在一些實施例中，該方法包括向患有實體腫瘤(例如黑色素瘤)之個體投與：(1) 1 mg/kg個體之CD38結合融合蛋白，其中CD38結合融合蛋白每3週投與一次(例如，在3週週期之第1天投與)；(2) 400 mg派姆單抗，其中派姆單抗每6週投與一次；(3) 10-20 mg地塞米松或50-100 mg甲潑尼松，其中地塞米松或甲潑尼松在投與CD38結合融合蛋白之前1-2小時進行投與；(4) 650-1000 mg乙醯胺酚，其中乙醯胺酚在投與CD38結合融合蛋白之前1-2小時進行投與；及(5) 25-50 mg苯海拉明(或等效劑量之孟魯司特)，其中苯海拉明(或等效劑量之孟魯司特)在第一個治療週期內在向個體投與CD38結合融合蛋白之前12小時及之後1小時進行投與，且苯海拉明(或等效劑量之孟魯司特)在第一個週期後的週期(例如，第2-12週期)內在向個體投與CD38結合融合蛋白之前1小時進行投與。在一些實施例中，該CD38結合融合蛋白包含抗CD38抗體，該抗CD38抗體包含：重鏈互補決定區1 (CDR-H1)，其包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列；重鏈互補決定區2 (CDR-H2)，其包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列；重鏈互補決定區3 (CDR-H3)，其包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列；輕鏈互補決定區1 (CDR-L1)，其包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列；輕鏈互補決定區2 (CDR-L2)，其包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列；及輕鏈互補決定區3 (CDR-L3)，其包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列。在一些實施例中，該方法包括治療患有癌症(例如，皮膚黑色素瘤)之個體。

在一些實施例中，該方法包括向患有多發性骨髓瘤之個體投與(1) 1.5-3 mg/kg個體之CD38結合融合蛋白；(2)甲潑尼松、地塞米松；(3)乙醯胺酚或NSAID；及(4)苯海拉明(或等效劑量之孟魯司特)。

在一些實施例中，該方法包括向患有多發性骨髓瘤之個體投與1.5-3 mg/kg個體之CD38結合融合蛋白，或向該個體投與120-240 mg之劑量的CD38結合融合蛋白。在一些實施例中，該方法包括向患有多發性骨髓瘤之個體投與1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75或3 mg/kg個體之CD38結合融合蛋白。在一些實施例中，該方法包括向患有多發性骨髓瘤之個體投與120、160、190、210或240 mg之劑量的CD38結合融合蛋白。在一些實施例中，每4週執行向患有多發性骨髓瘤之個體投與CD38結合融合蛋白。

在一些實施例中，該方法包括向患有多發性骨髓瘤之個體投與(1) 1.5-3 mg/kg個體之CD38結合融合蛋白；(2) 50-100 mg甲潑尼松或10-20 mg地塞米松；(3) 650-1000 mg乙醯胺酚；及(4) 25-50 mg苯海拉明(或等效劑量之孟魯司特)。

在一些實施例中，該方法包括向患有多發性骨髓瘤之個體投與(1) 1.5-3 mg/kg個體之間的量之CD38結合融合蛋白；(2) 50-100 mg甲潑尼松或10-20 mg地塞米松；(3) 650-1000 mg乙醯胺酚；及(4) 25-50 mg苯海拉明(或等效劑量之孟魯司特)。

在一些實施例中，該方法包括向患有多發性骨髓瘤之個體投與(1) 1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75或3 mg/kg個體的量之CD38結合融合蛋白；(2) 50-100 mg甲潑尼松或10-20 mg地塞米松；(3) 650-1000 mg乙醯胺酚；及(4) 25-50 mg苯海拉明(或等效劑量之孟魯司特)。

在一些實施例中，該方法包括向患有多發性骨髓瘤之個體投與(1) 1.5 mg/kg個體之CD38結合融合蛋白；(2) 50-100 mg甲潑尼松或10-20 mg地塞米松；(3) 650-1000 mg乙醯胺酚；及(4) 25-50 mg苯海拉明(或等效劑量之孟魯司特)。在一些實施例中，投與至少1.5 mg/kg患有多發性骨髓瘤之個體之CD38結合融合蛋白實現治療功效。在一些實施例中，投與至少1.0 mg/kg患有多發性骨髓瘤之個體之CD38結合融合蛋白實現治療功效。在一些實施例中，投與超過0.75 mg/kg患有多發性骨髓瘤之個體之CD38結合融合蛋白實現治療功效。

在一些實施例中，該方法包括向患有多發性骨髓瘤之個體投與(1) 1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75或3 mg/kg個體之CD38結合融合蛋白；(2) 50-100 mg甲潑尼松或10-20 mg地塞米松；(3) 650-1000 mg乙醯胺酚；及(4) 25-50 mg苯海拉明(或等效劑量之孟魯司特)。

在一些實施例中，該方法包括向患有多發性骨髓瘤之個體投與：(1) 1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75或3 mg/kg個體之CD38結合融合蛋白，其中CD38結合融合蛋白每4週投與一次(例如，在4週週期之第1天投與)；(2) 10-20 mg地塞米松或50-100 mg甲潑尼松，其中地塞米松或甲潑尼松在投與CD38結合融合蛋白之前1-2小時進行投與；(3) 650-1000 mg乙醯胺酚，其中乙醯胺酚在投與CD38結合融合蛋白之前1-2小時進行投與；及(4) 25-50 mg苯海拉明(或等效劑量之孟魯司特)，其中苯海拉明(或等效劑量之孟魯司特)在第一個治療週期內在向個體投與CD38結合融合蛋白之前12小時及之後1小時進行投與，且苯海拉明(或等效劑量之孟魯司特)在第一個週期後的週期(例如，第2-12週期)內在向個體投與CD38結合融合蛋白之前1小時進行投與。在一些實施例中，該CD38結合融合蛋白包含抗CD38抗體，該抗CD38抗體包含：重鏈互補決定區1 (CDR-H1)，其包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列；重鏈互補決定區2 (CDR-H2)，其包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列；重鏈互補決定區3 (CDR-H3)，其包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列；輕鏈互補決定區1 (CDR-L1)，其包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列；輕鏈互補決定區2 (CDR-L2)，其包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列；及輕鏈互補決定區3 (CDR-L3)，其包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列。

在一些實施例中，該方法包括向患有多發性骨髓瘤之個體投與120-240 mg CD38結合融合蛋白。在一些實施例中，該方法包括向患有多發性骨髓瘤之個體投與60、80、120或240 mg CD38結合融合蛋白。在一些實施例中，該方法包括向患有多發性骨髓瘤之個體投與120 mg CD38結合融合蛋白。在一些實施例中，該方法包括向患有多發性骨髓瘤之個體投與240 mg CD38結合融合蛋白。在一些實施例中，該方法包括向患有多發性骨髓瘤之個體投與(1) 120-240 mg CD38結合融合蛋白；(2) 50-100 mg甲潑尼松或10-20 mg地塞米松；(3) 650-1000 mg乙醯胺酚；及(4) 25-50 mg苯海拉明(或等效劑量之孟魯司特)。在一些實施例中，每4週向患有多發性骨髓瘤之個體執行投與。

在一些實施例中，該方法包括向患有多發性骨髓瘤之個體投與120、130、140、150、160、170、180、190、200、220或240 mg CD38結合融合蛋白。在一些實施例中，該方法包括向患有多發性骨髓瘤之個體投與60、80、120或240 mg CD38結合融合蛋白。在一些實施例中，該方法包括向患有多發性骨髓瘤之個體投與120 mg CD38結合融合蛋白。在一些實施例中，該方法包括向患有多發性骨髓瘤之個體投與240 mg CD38結合融合蛋白。在一些實施例中，該方法包括每4週一次向患有多發性骨髓瘤之個體投與某一劑量之CD38結合融合蛋白。

在一些實施例中，該方法包括向患有多發性骨髓瘤之個體投與(1) 120、130、140、150、160、170、180、190、200、220或240 mg CD38結合融合蛋白；(2) 50-100 mg甲潑尼松或10-20 mg地塞米松；(3) 650-1000 mg乙醯胺酚；及(4) 25-50 mg苯海拉明(或等效劑量之孟魯司特)。

在一些實施例中，該方法包括向患有多發性骨髓瘤之個體投與(1) 120 mg CD38結合融合蛋白；(2) 50-100 mg甲潑尼松或10-20 mg地塞米松；(3) 650-1000 mg乙醯胺酚；及(4) 25-50 mg苯海拉明(或等效劑量之孟魯司特)。

在一些實施例中，該方法包括向患有多發性骨髓瘤之個體投與(1) 240 mg CD38結合融合蛋白；(2) 50-100 mg甲潑尼松或10-20 mg地塞米松；(3) 650-1000 mg乙醯胺酚；及(4) 25-50 mg苯海拉明(或等效劑量之孟魯司特)。

在一些實施例中，該方法包括向患有多發性骨髓瘤之個體投與(1) 120、130、140、150、160、170、180、190、200、220或240 mg CD38結合融合蛋白；(2) 50-100 mg甲潑尼松或10-20 mg地塞米松；(3) 650-1000 mg乙醯胺酚；及(4) 25-50 mg苯海拉明(或等效劑量之孟魯司特)。

在一些實施例中，該方法包括向患有多發性骨髓瘤之個體投與：(1) 120、130、140、150、160、170、180、190、200、220及240 mg CD38結合融合蛋白，其中該CD38結合融合蛋白每4週投與一次(例如，在4週週期之第1天進行投與)；(2) 10-20 mg地塞米松或50-100 mg甲潑尼松，其中地塞米松或甲潑尼松在投與CD38結合融合蛋白之前1-2小時進行投與；(3) 650-1000 mg乙醯胺酚，其中乙醯胺酚在投與CD38結合融合蛋白之前1-2小時進行投與；及(4) 25-50 mg苯海拉明(或等效劑量之孟魯司特)，其中苯海拉明(或等效劑量之孟魯司特)在第一個治療週期內在向個體投與CD38結合融合蛋白之前12小時及之後1小時進行投與，且苯海拉明(或等效劑量之孟魯司特)在第一個週期後的週期(例如，第2-12週期)內在向個體投與CD38結合融合蛋白之前1小時進行投與。在一些實施例中，該CD38結合融合蛋白包含抗CD38抗體，該抗CD38抗體包含：重鏈互補決定區1 (CDR-H1)，其包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列；重鏈互補決定區2 (CDR-H2)，其包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列；重鏈互補決定區3 (CDR-H3)，其包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列；輕鏈互補決定區1 (CDR-L1)，其包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列；輕鏈互補決定區2 (CDR-L2)，其包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列；及輕鏈互補決定區3 (CDR-L3)，其包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列。

在一些實施例中，該方法包括向患有多發性骨髓瘤之個體投與1.5-6.0 mg/kg個體之CD38結合融合蛋白。在一些實施例中，該方法包括向患有多發性骨髓瘤之個體投與3.0-6.0 mg/kg個體之CD38結合融合蛋白。在一些實施例中，該方法包括向患有多發性骨髓瘤之個體投與3.0-6.0 mg/kg個體之間的濃度之CD38結合融合蛋白。在一些實施例中，該方法包括向患有多發性骨髓瘤之個體投與6.0 mg/kg個體之CD38結合融合蛋白。在一些實施例中，該方法包括向患有多發性骨髓瘤之個體投與3.0 mg/kg、3.5 mg/kg、4.0 mg/kg、4.5 mg/kg、5.0 mg/kg或5.5 mg/kg個體之CD38結合融合蛋白。在一些實施例中，每4週向患有多發性骨髓瘤之個體執行投與。

在一些實施例中，該方法包括向患有多發性骨髓瘤之個體投與3.0 mg/kg、3.5 mg/kg、4.0 mg/kg、4.5 mg/kg、5.0 mg/kg或5.5 mg/kg個體之CD38結合融合蛋白，其中該CD38結合融合蛋白每4週投與一次(例如，在4週週期之第1天進行投與)，且該CD38結合融合蛋白包含抗CD38抗體，該抗CD38抗體包含：重鏈互補決定區1 (CDR-H1)，其包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列；重鏈互補決定區2 (CDR-H2)，其包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列；重鏈互補決定區3 (CDR-H3)，其包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列；輕鏈互補決定區1 (CDR-L1)，其包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列；輕鏈互補決定區2 (CDR-L2)，其包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列；及輕鏈互補決定區3 (CDR-L3)，其包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列。在一些實施例中，該方法包括進一步向個體投與皮質類固醇(例如地塞米松)。在一些實施例中，該方法進一步包括向患有多發性骨髓瘤之個體投與泊馬竇邁、卡非佐米、達雷木單抗、雷利竇邁或硼替佐米。在一些實施例中，當將卡非佐米、達雷木單抗、雷利竇邁或硼替佐米投與至患有多發性骨髓瘤之個體時，將40-100 mg CD38結合融合蛋白投與至該個體。在一些實施例中，當將卡非佐米、達雷木單抗、雷利竇邁或硼替佐米投與至患有多發性骨髓瘤之個體時，將60 mg或80 mg、120 mg或240 mg CD38結合融合蛋白投與至該個體。

在一些實施例中，如與患有黑色素瘤之個體相比，患有多發性骨髓瘤之個體可耐受較高劑量之CD38結合融合蛋白。如與患有黑色素瘤之個體相比，患有多發性骨髓瘤之個體可對較高劑量之CD38結合融合蛋白具有較少的不良副作用。在一些實施例中，與患有多發性骨髓瘤之個體相比，CD38結合融合蛋白在患有黑色素瘤之個體中在較低劑量下具有較大治療功效。

在一些實施例中，本文所述之方法中使用的包含CD38結合融合蛋白之組合物包含緩衝液(例如，組胺酸/組胺酸-HCl緩衝液)、張力劑(例如，精胺酸-HCl)、穩定劑(例如，蔗糖)及界面活性劑(例如聚山梨醇酯，諸如聚山梨醇酯80)。緩衝液可具有穩定特性。張力劑可具有穩定特性。界面活性劑可具有穩定特性。

在一些實施例中，本文所述之組合物具有6.0-7.0之間(例如6.6)的pH且包含8-12 mg/mL (例如10 mg/ml)之濃度的CD38結合融合蛋白、40-60 mM (例如50 mM)之濃度的組胺酸/組胺酸-HCl、75-125 mM (例如100 mM)之濃度的精胺酸-HCl、30-80 mg/ml (例如50 mg/ml)之濃度的蔗糖及0.1-0.3 mg/ml (例如0.2 mg/ml)之聚山梨醇酯80。

在一些實施例中，本文所述之方法中使用的包含CD38結合融合蛋白之組合物包含不超過100 mg/ml之濃度的CD38結合融合蛋白。在一些實施例中，本文所述之方法中使用的包含CD38結合融合蛋白之組合物包含8-12 mg/ml之濃度的CD38結合融合蛋白。例如，本文所述之方法中使用的包含CD38結合融合蛋白之組合物可包含8-12 mg/ml、8-11.5 mg/ml、8-11 mg/ml、8-10.5 mg/ml、8-10 mg/ml、8-9.5 mg/ml、8-9 mg/ml、8-8.5 mg/ml、8.5-12 mg/ml、8.5-11.5 mg/ml、8.5-11 mg/ml、8.5-10.5 mg/ml、8.5-10 mg/ml、8.5-9.5 mg/ml、8.5-9 mg/ml、9-12 mg/ml、9-11.5 mg/ml、9-11 mg/ml、9-10.5 mg/ml、9-10 mg/ml、9-9.5 mg/ml、9.5-12 mg/ml、9.5-11.5 mg/ml、9.5-11 mg/ml、9.5-10.5 mg/ml、9.5-10 mg/ml、10-12 mg/ml、10-11.5 mg/ml、10-11 mg/ml、10-10.5 mg/ml、10.5-12 mg/ml、10.5-11.5 mg/ml、10.5-11 mg/ml、11-12 mg/ml、11-11.5 mg/ml或11.5-12 mg/ml之濃度的CD38結合融合蛋白。在一些實施例中，本文所述之方法中使用的包含CD38結合融合蛋白之組合物包含約8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9或12 mg/ml之濃度的CD38結合融合蛋白。在一些實施例中，本文所述之方法中使用的包含CD38結合融合蛋白之組合物包含約10 mg/ml之濃度的CD38結合融合蛋白。

在一些實施例中，本文所述之方法中使用的包含CD38結合融合蛋白之組合物具有5.5-7.5之pH。例如，本文所述之方法中使用的包含CD38結合融合蛋白之組合物可具有5.5-7.5、5.5-7、5.5-6.5、5.5-6、6-7.5、6-7、6-6.5、6.5-7.5、6.5-7或7-7.5之pH。在一些實施例中，本文所述之組合物具有約5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4或7.5之pH。在一些實施例中，本文所述之方法中使用的包含CD38結合融合蛋白之組合物具有約6.0-7.0 (例如，6.0-7.0、6.2-7、6.3-6.9、6.4-6.8或6.5-6.7)之pH。在一些實施例中，本文所述之方法中使用的包含CD38結合融合蛋白之組合物具有約6.6之pH。

如本文所述之方法中使用的包含CD38結合融合蛋白之組合物進一步包含緩衝液(例如，組胺酸/組胺酸-HCl緩衝液)、張力劑(例如，精胺酸-HCl)、穩定劑(例如，蔗糖)及界面活性劑(例如聚山梨醇酯，諸如聚山梨醇酯80)。

在一些實施例中，本文所述之方法中使用的包含CD38結合融合蛋白之組合物包括包含組胺酸及組胺酸-HCl之緩衝液。在一些實施例中，組胺酸及組胺酸-HCl平衡導致該組合物中10-120 mM (例如，10-120 mM、20-110 mM、30-100 mM、40-90 mM、50-80 mM或60-70 mM)之最終組胺酸濃度。在一些實施例中，組胺酸及組胺酸-HCl平衡導致該組合物中12.5-107.5 mM之最終組胺酸濃度。在一些實施例中，組胺酸及組胺酸-HCl平衡導致該組合物中15-50 mM (例如，約15 mM、約20 mM、約25 mM、約30 mM、約35 mM、約40 mM、約45 mM或約50 mM)之最終組胺酸濃度。在一些實施例中，組胺酸及組胺酸-HCl平衡導致該組合物中約10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119或120 mM組胺酸之最終組胺酸濃度。

如本文所述，可調整組胺酸及組胺酸-HCl之相對量，例如以實現所需pH，同時維持該組合物中之組胺酸濃度。在一些實施例中，組胺酸及組胺酸-HCl平衡導致該組合物中約15 mM之最終組胺酸濃度(例如，當該組合物包括包含7.5 mM之濃度的組胺酸及7.5 mM之濃度的組胺酸-HCl之緩衝液時)。在一些實施例中，組胺酸及組胺酸-HCl平衡導致該組合物中約50 mM之最終組胺酸濃度(例如，當該組合物包括包含40 mM之濃度的組胺酸及10 mM之濃度的組胺酸-HCl之緩衝液時)。

在一些實施例中，本文所述之方法中使用的包含CD38結合融合蛋白之組合物包括包含精胺酸-HCl之張力劑。在一些實施例中，本文所述之方法中使用的包含CD38結合融合蛋白之組合物包含50-125 mM (例如，50-125 mM、60-120 mM、70-110 mM或80-100 mM、75-125 mM、95-105 mM或97.5-102.5 mM)之濃度的精胺酸-HCl。在一些實施例中，本文所述之方法中使用的包含CD38結合融合蛋白之組合物包含約50 mM、55 mM、60 mM、65 mM、70 mM、75 mM、80 mM、85 mM、90 mM、95 mM、100 mM、105 mM、110 mM、115 mM或120 mM之濃度的精胺酸-HCl。在一些實施例中，本文所述之方法中使用的包含CD38結合融合蛋白之組合物包含約100 mM之濃度的精胺酸-HCl。

在一些實施例中，本文所述之方法中使用的包含CD38結合融合蛋白之組合物包含穩定劑。在一些實施例中，該穩定劑為糖。在一些實施例中，該穩定劑為蔗糖。在一些實施例中，本文所述之方法中使用的包含CD38結合融合蛋白之組合物包含3-10% w/v (與30-100 mg/ml等效)之濃度的蔗糖。例如，本文所述之組合物可包含3-10% w/v、3-9% w/v、3-8% w/v、3-7% w/v、3-6% w/v、3-5% w/v、3-4% w/v、3-10% w/v、3-9% w/v、3-8% w/v、3-7% w/v、3-6% w/v、3-5% w/v、3-4% w/v、4-10% w/v、4-9% w/v、4-8% w/v、4-7% w/v、4-6% w/v、4-5% w/v、5-10% w/v、5-9% w/v、5-8% w/v、5-7% w/v、5-6% w/v、6-10% w/v、6-9% w/v、6-8% w/v、5-7% w/v、7-10% w/v、7-9% w/v、7-8% w/v、8-10% w/v、8-9% w/v或9-10% w/v (分別與30-100 mg/ml、30-90 mg/ml、30-80 mg/ml、30-70 mg/ml、30-60 mg/ml、30-50 mg/ml、30-40 mg/ml、40-100 mg/ml、40-90 mg/ml、40-80 mg/ml、40-70 mg/ml、40-60 mg/ml、40-50 mg/ml、50-100 mg/ml、50-90 mg/ml、50-80 mg/ml、50-70 mg/ml、50-60 mg/ml、60-100 mg/ml、60-90 mg/ml、60-80 mg/ml、60-70 mg/ml、70-100 mg/ml、70-90 mg/ml、60-80 mg/ml、80-100 mg/ml、80-90 mg/ml或90-100 mg/ml等效)之濃度的蔗糖。

在一些實施例中，本文所述之方法中使用的包含CD38結合融合蛋白之組合物包含約3% w/v (與30 mg/mL等效)、3.5% w/v (與35 mg/mL等效)、4% w/v (與40 mg/mL等效)、4.5% w/v (與45 mg/mL等效)、5% w/v (與50 mg/mL等效)、5.5% w/v (與55 mg/mL等效)、6% w/v (與60 mg/mL等效)、6.5% w/v (與65 mg/mL等效)、7% w/v (與70 mg/mL等效)、7.5% w/v (與75 mg/mL等效)、8% w/v (與80 mg/mL等效)、8.5% w/v (與85 mg/mL等效)、9% w/v (與90 mg/mL等效)、9.5% w/v (與95 mg/mL等效)或10% w/v (與100 mg/ml等效)之濃度的蔗糖。在一些實施例中，本文所述之方法中使用的包含CD38結合融合蛋白之組合物包含約4%-8% w/v (與40-80 mg/mL等效)之濃度的蔗糖。在一些實施例中，本文所述之方法中使用的包含CD38結合融合蛋白之組合物包含約4%-7% w/v (與40-70 mg/mL等效)之濃度的蔗糖。在一些實施例中，本文所述之方法中使用的包含CD38結合融合蛋白之組合物包含約4%-6% w/v (與40-60 mg/mL等效)之濃度的蔗糖。在一些實施例中，本文所述之方法中使用的包含CD38結合融合蛋白之組合物包含約4.5%-5.5% w/v (與45-55 mg/mL等效)之濃度的蔗糖。在一些實施例中，本文所述之方法中使用的包含CD38結合融合蛋白之組合物包含約4% w/v、5% w/v、6% w/v、7% w/v或8% w/v (分別與40 mg/ml、50 mg/ml、60 mg/ml、70 mg/ml或80 mg/ml等效)之濃度的蔗糖。在一些實施例中，本文所述之方法中使用的包含CD38結合融合蛋白之組合物包含約5% w/v (與50 mg/ml等效)之濃度的蔗糖。

在一些實施例中，本文所述之方法中使用的包含CD38結合融合蛋白之組合物包含界面活性劑。在一些實施例中，該界面活性劑為聚山梨醇酯。在一些實施例中，該界面活性劑為聚山梨醇酯80 (PS80)。在一些實施例中，本文所述之方法中使用的包含CD38結合融合蛋白之組合物包含0.005-0.03% w/v (與0.05-0.3 mg/ml等效)之濃度的PS80。例如，本文所述之方法中使用的包含CD38結合融合蛋白之組合物可包含0.005-0.03% w/v、0.005-0.025% w/v、0.005-0.02% w/v、0.005-0.015% w/v、0.005-0.01% w/v、0.01-0.03% w/v、0.01-0.025% w/v、0.01-0.02% w/v、0.01-0.015% w/v、0.015-0.03% w/v、0.015-0.025% w/v、0.015-0.02% w/v、0.02-0.03% w/v、0.02-0.025% w/v、0.02-0.03% w/v、0.02-0.025% w/v或0.025-0.03% w/v (分別與0.05-0.3 mg/ml、0.05-0.25 mg/ml、0.05-0.2 mg/ml、0.05-0.15 mg/ml、0.05-0.1 mg/ml、0.1-0.3 mg/ml、0.1-0.25 mg/ml、0.1-0.2 mg/ml、0.1-0.15 mg/ml、0.15-0.3 mg/ml、0.15-0.25 mg/ml、0.15-0.2 mg/ml、0.2-0.3 mg/ml、0.2-0.25 mg/ml或0.25-0.3 mg/ml等效)之濃度的PS80。在一些實施例中，本文所述之方法中使用的包含CD38結合融合蛋白之組合物包含約0.007% w/v (與0.07 mg/mL等效)、0.008% w/v (與0.08 mg/mL等效)、0.009% w/v (與0.09 mg/mL等效)、0.01% w/v (與0.1 mg/mL等效)、0.011% w/v (與0.11 mg/mL等效)、0.012% w/v (與0.12 mg/mL等效)、0.013% w/v (與0.13 mg/mL等效)、0.014% w/v (與0.14 mg/mL等效)、0.015% w/v (與0.15 mg/mL等效)、0.016% w/v (與0.16 mg/mL等效)、0.017% w/v (與0.17 mg/mL等效)、0.018% w/v (與0.18 mg/mL等效)、0.019% w/v (與0.19 mg/mL等效)或0.02% w/v (與0.2 mg/mL等效)之濃度的PS80。在一些實施例中，本文所述之組合物包含約0.01%-0.03% w/v (與0.1-0.3 mg/mL等效)之濃度的PS80。在一些實施例中，本文所述之方法中使用的包含CD38結合融合蛋白之組合物包含約0.015%-0.025% w/v (與0.15-0.25 mg/mL等效)之濃度的PS80。在一些實施例中，本文所述之方法中使用的包含CD38結合融合蛋白之組合物包含約0.02% w/v (與0.2 mg/ml等效)之濃度的PS80。

在一些實施例中，本文所述之方法中使用的包含CD38結合融合蛋白之組合物包含8.5-11.5 mg/ml (例如10 mg/ml)之濃度的CD38結合融合蛋白(例如，如表1中所提供之CD38結合融合蛋白)、15-60 mM (例如，15 mM、20 mM、30 mM、40 mM或50 mM)之濃度的組胺酸(例如，由組胺酸及組胺酸-HCl構成)、80-120 mM (例如100 mM)之濃度的精胺酸-HCl、3-8% w/v (例如5% w/v)之濃度的蔗糖及0.01-0.03% w/v (例如0.02% w/v)之濃度的PS80，且其中該組合物之pH為5.5-7.5 (例如，5.5、6、6.5或6.6)。在一些實施例中，該CD38結合融合蛋白包含重鏈，其包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列；及輕鏈，其包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列。

在一些實施例中，本文所述之方法中使用的包含CD38結合融合蛋白之組合物包含10 mg/ml之濃度的CD38結合融合蛋白(例如，如表1中所提供之CD38結合融合蛋白)、50 mM之濃度的組胺酸(例如，由組胺酸及組胺酸-HCl構成)、100 mM之濃度的精胺酸-HCl、5% w/v之濃度的蔗糖及0.02% w/v之濃度的PS80，且其中該組合物之pH為6.6。在一些實施例中，該CD38結合融合蛋白包含重鏈，其包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列；及輕鏈，其包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列。

在一些實施例中，本文所述之方法中使用的包含CD38結合融合蛋白之組合物包含10 mg/ml之濃度的CD38結合融合蛋白(例如，如表1中所提供之CD38結合融合蛋白)、15 mM之濃度的組胺酸(例如，由組胺酸及組胺酸-HCl構成)、100 mM之濃度的精胺酸-HCl、5% w/v之濃度的蔗糖及0.02% w/v之濃度的PS80，且其中該組合物之pH為6。在一些實施例中，該CD38結合融合蛋白包含重鏈，其包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列；及輕鏈，其包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列。

在一些實施例中，本文所述之方法中使用的包含CD38結合融合蛋白之組合物包含約30-100 mg/ml之濃度的CD38結合融合蛋白(例如，如表1中所提供之CD38結合融合蛋白)、約50-75 mM (例如，50 mM)之濃度的組胺酸(例如，由組胺酸及組胺酸-HCl構成)、約75-150 mM (例如100 mM)之濃度的精胺酸-HCl、約3-10% w/v (例如5% w/v)之濃度的蔗糖及約0.01-0.06% w/v (例如0.02% w/v)之濃度的PS80，且其中該組合物之pH為約6.0-7.0 (例如6.5-6.7)。在一些實施例中，該CD38結合融合蛋白包含重鏈，其包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列；及輕鏈，其包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列。在一些實施例中，本文所述之方法中使用的包含CD38結合融合蛋白之組合物為水溶液。

在一些實施例中，本文所述之組合物(例如，呈水溶液之形式或呈凍乾形式)以劑量單位形式經儲存。在一些實施例中，本文所述之組合物之凍乾形式經儲存至少2個月、至少4個月、至少6個月、至少1年、至少2年或至少3年。在一些實施例中，本文所述之組合物(例如，呈水溶液之形式或呈凍乾形式)經冷凍儲存。

在一些實施例中，本文所述之方法有效治療患者之癌症。治療可包括例如抑制或減少癌症中CD38陽性細胞之增殖及/或誘導癌症中CD38陽性細胞之細胞凋亡。

術語「個體」及「患者」可互換使用且包括任何哺乳動物，包括伴侶及農場哺乳動物，以及嚙齒動物(包括小鼠、兔及大鼠以及其他嚙齒動物)。非人類靈長類動物(諸如食蟹獼猴)為更佳的，且人類為極佳的。在一些實施例中，個體為人類。在一些實施例中，個體為成人(例如大於18歲，包括18歲)。在一些實施例中，個體為非成人(例如小於18歲)。

術語「治療(treatment/treating/treat)」及其類似術語係指獲得所需藥理學及/或生理學效應。該效應可為預防性的(就完全或部分預防疾病或其症狀或降低疾病或其症狀之可能性而言)，及/或可為治療性的(就部分或完全治癒疾病及/或可歸因於該疾病之副作用而言)。如本文所用，「治療」涵蓋對哺乳動物(尤其人類)之疾病的任何治療，且包括：(a)預防疾病在個體中發生，該個體可易發生該疾病，但尚未診斷出患有該疾病；(b)抑制疾病，亦即停止其發展或進展；及(c)緩解疾病，亦即造成疾病消退及/或緩解一或多種疾病症狀。「治療」亦意欲涵蓋遞送劑以便提供藥理學效應，甚至在疾病或疾患不存在下。

任一本文所述之方法均適合治療癌症。在一些實施例中，該癌症為表現CD38之癌症。在一些實施例中，該癌症並非表現CD38之癌症。在一些實施例中，該癌症為實體腫瘤。在一些實施例中，該癌症為轉移性實體腫瘤。在一些實施例中，該癌症為表現CD38之轉移性實體腫瘤。可治療之腫瘤包括但不限於結腸直腸癌、膽管癌、骨癌、胃食道癌、胰臟癌、腎癌、黑色素瘤、肛門癌、子宮癌、肝癌、肌肉癌、乳癌、膀胱癌、腦癌、頭頸部癌、卵巢癌、子宮頸癌、前列腺癌、子宮內膜癌或胃癌。在一些實施例中，該癌症為轉移性黑色素瘤、轉移性非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、食道鱗狀細胞癌、轉移性尿路上皮癌、胃或胃食道結合部(GEJ)腺癌、三陰性乳癌、高風險非肌肉侵襲性膀胱癌、晚期尿路上皮膀胱癌、Merkel氏細胞癌、高微衛星不穩定性癌症及皮膚鱗狀細胞癌。在一些實施例中，該癌症為黑色素瘤(例如，晚期或轉移性黑色素瘤)。在一些實施例中，該癌症為晚期非小細胞肺癌。在一些實施例中，該癌症為頭頸部鱗狀細胞癌。在一些實施例中，該癌症為高風險非肌肉侵襲性膀胱癌。在一些實施例中，該癌症為晚期尿路上皮膀胱癌。在一些實施例中，該癌症為腎癌。在一些實施例中，該癌症為晚期MSI-H/dMMR結腸直腸癌。在一些實施例中，該癌症為高微衛星不穩定性癌症。在一些實施例中，該癌症為高風險早期三陰性乳癌。在一些實施例中，該癌症為晚期三陰性乳癌。在一些實施例中，該癌症為晚期胃癌。在一些實施例中，該癌症為晚期子宮頸癌。在一些實施例中，該癌症為晚期MSI-H/dMMR子宮內膜癌。在一些實施例中，該癌症為晚期肝癌。在一些實施例中，該癌症為晚期Merkel氏細胞癌。在一些實施例中，該癌症為晚期食道癌。在一些實施例中，該癌症為皮膚鱗狀細胞癌。在一些實施例中，該癌症為淋巴瘤。在一些實施例中，該淋巴瘤為霍奇金淋巴瘤(例如，結節硬化型霍奇金淋巴瘤(NSCH)、混合細胞型霍奇金淋巴瘤(MCCHL)、富含淋巴細胞之霍奇金淋巴瘤或淋巴細胞耗竭性霍奇金淋巴瘤)。在一些實施例中，該淋巴瘤為非霍奇金淋巴瘤(例如，T細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、NK細胞淋巴瘤或原發性皮膚淋巴瘤)。 實例 實例 1 ：一項開放標籤、劑量遞增 1b 期研究，用於評估 CD38 結合融合蛋白作為單一劑以及與派姆單抗組合在患有晚期或轉移性實體腫瘤之成年患者中的安全性、耐受性、藥物動力學、藥效學及抗腫瘤活性背景

CD38係一種參與細胞黏附及跨膜信號傳導之多功能胞外酶。其在各種腫瘤類型中過表現且咸信在腫瘤細胞遷移及轉移中發揮作用。CD38為大約45 kDa之跨膜醣蛋白，由未成熟造血細胞表現，在成熟細胞中下調，且由經活化之淋巴細胞(諸如T細胞、B細胞、樹突狀細胞及天然殺手(NK)細胞)以較高水準再表現。

對於長期(持續)骨髓恢復至關重要之早期骨髓細胞不表現CD38，但定向前驅細胞骨髓細胞、生發中心之B細胞、終末分化漿細胞及經活化之扁桃腺為CD38+。CD38在骨髓之血液前驅漿細胞中表現，其中CD38在歸巢及細胞凋亡中發揮作用且被視為前驅細胞定向之標記物。CD38在整個胸腺發育過程中均可見於胸腺組織中。CD38在脾及淋巴結中之生發中心B細胞中表現，其中CD38在挽救細胞凋亡中發揮作用。CD38在T、B及NK細胞、單核球子集、血小板、紅血球及血液前驅漿細胞中表現，其中CD38與內皮相互作用。CD38在腸之上皮內及固有層淋巴細胞中表現，其中CD38在黏膜免疫性中發揮作用。CD38在浦肯頁細胞(Purkinje cell)中表現且存在於腦中之神經纖維纏結中，其中CD38在記憶過程中發揮作用。CD38在前列腺之上皮細胞中表現。CD38在胰臟之β細胞中表現，其中CD38在胰島素分泌中發揮作用。CD38在骨組織之破骨細胞中表現，其中CD38在骨吸收中發揮作用。CD38在眼睛之視網膜細胞中表現，其中CD38在視覺過程中發揮作用。CD38在平滑肌及橫紋肌之肌膜中表現，其中CD38在肌肉收縮中發揮作用。CD38亦以可溶性形式存在於正常及病理性流體中。

此項研究中所評估之CD38結合融合蛋白係與2個致弱干擾素α-2b (IFNα2b)部分融合之重組人類化免疫球蛋白(Ig) G4抗CD38單株抗體。該CD38結合融合蛋白之胺基酸序列提供於表1中(SEQ ID No: 13之重鏈及SEQ ID NO: 10之輕鏈)。該CD38結合融合蛋白藉由重組DNA技術在哺乳動物細胞表現系統中產生，且藉由包括特定病毒不活化及移除步驟之過程進行純化。CD38結合融合蛋白之CD38抗體部分將致弱IFNα2b部分引導至表現CD38之(CD38+)細胞，因此在此等標靶細胞之表面處實現高局部濃度之IFNα2b。在CD38陰性細胞上，與IFNα2b相比，所產生之致弱使效能降低大約130,000倍。

該CD38結合融合蛋白對人類及食蟹獼猴CD38具有高結合親和力(解離常數[K _D])，其中K _D分別為168 pM及1.25 nM。CD38結合融合蛋白有效地抑制CD38+多發性骨髓瘤(MM)細胞之增殖(半最大抑制濃度[IC50]為19.9 pM)，而CD38陰性細胞上之效能大約低2500倍。CD38結合融合蛋白之抗體部分為IgG4同型(與達雷木單抗之IgG1同型不同)且因此誘導抗體依賴性細胞介導之細胞毒性、抗體依賴性細胞吞噬作用或針對正常CD38+細胞之補體活化的效應子能力有限。與達雷木單抗不同，CD38結合融合蛋白不調節CD38之二磷酸腺苷-核糖基環化酶活性。

有希望與抗CD38單株抗體(mAb)結合之部分為細胞介素干擾素-α (IFNα)，其目前已獲批用於(儘管很少用於)多發性骨髓瘤(MM)、轉移性黑色素瘤、濾泡性淋巴瘤或毛細胞白血病之維持治療。IFNα對一些腫瘤具有直接抑制效應且為先天免疫系統及適應性免疫系統兩者之有效刺激因子。

然而，IFN-α之全身毒性使大多數患者無法使用治療有效劑量之細胞介素。藉由降低IFNα對其IFNα受體之結合親和力，CD38結合融合蛋白有望限制非CD38表現細胞(non-CD38-\-expressing cell)上致弱IFNα與其受體之結合。相比之下，CD38結合融合蛋白經由其CD38靶向部分以高親和力進行結合，有望增加CD38+標靶細胞上之致弱IFNα的局部濃度，由此誘導所需中靶干擾素(IFN)路徑活化。

相比之下，干擾素-α2b (內含子A)在CD38+細胞上具有與CD38結合融合蛋白相似之效能(IC ₅₀為12.3 pM)，但在CD38陰性細胞上之效能比CD38結合融合蛋白高大約130,000倍(EC ₅₀[半最大有效濃度] ~0.37 pM)。

先前觀察到，在用CD38結合融合蛋白治療後，表現CD38之IFNα敏感性MM異種移植模型中出現了強大、完全抗腫瘤反應，該CD38結合融合蛋白含有與2個致弱干擾素α-2b (IFNα2b)部分融合之重組人類化免疫球蛋白(Ig) G4抗CD38單株抗體。抗腫瘤活性係由IFNα之直接抗增殖活性及包括M1巨噬細胞及NK細胞在內的先前免疫細胞亞型之間接活化驅動的。

進行進一步研究來評估CD38結合融合蛋白之鼠科動物交叉反應性替代物(亦即，抗小鼠CD38-mIgG1-鼠科動物attenukine [mCD38-mATT])在免疫勝任小鼠之不表現CD38、輕度IFNα敏感性鼠科動物腫瘤模型中之活性。數據顯示，與非靶向mATT對照相比，該替代物展現顯著抗腫瘤活性(圖1A)。此外，藥效學分析強調了樹突狀細胞之顯著活化(如藉由表面活化標記物CD86 (圖1B)及CD205 (圖1C)之表現增加所指示)。另外，CD38結合融合蛋白之投與增加NK細胞中之NKp46 (圖1D)及T細胞中之Ki67 (圖1E)的表現。此等結果指示，CD38結合融合蛋白在用mCD38-mATT治療後增加CD8+ T細胞之增殖能力。 研究設計及結果

設計一項開放標籤、1b/2期研究來評估CD38結合融合蛋白作為單一劑(SA)以及與派姆單抗組合在患有晚期或轉移性實體腫瘤之患者中的安全性、耐受性、藥物動力學(PK)、藥效學及抗腫瘤反應。在1b期中，招募患有晚期/轉移性實體腫瘤之患者，該等患者並無標準治療選擇，不耐受彼等療法，或拒絕彼等療法。

每名患者必須滿足所有以下納入準則才能招募於該研究中：1) ≥18歲之成年男性或女性患者；2)東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)效能狀態為0-1；3)根據調查員之判斷，預期壽命＞12週；4) 1b期劑量遞增：合格患者必須患有組織學確認之晚期(局部復發，不適合治癒性療法)或轉移性實體腫瘤；5)根據mRECIST v1.1可量測之疾病。1b期之招募需要至少1個可適合活組織檢查之標靶病變。2期之招募需要最少1個用於反應評估之標靶病變。對於群組I及II無效後分析且對於所有患有亞組III黑色素瘤之患者(安全性導入及擴展)而言，2期之招募需要可適合活組織檢查之獨立病變；6) 1b期劑量遞增：患有組織學確認之晚期局部(局部復發，不適合治癒性療法)或轉移性實體腫瘤的患者。

滿足以下排除準則中之任一者的患者均未招募於該研究中：1)在投與CD38結合融合蛋白之前28天或5個半衰期內用任何SoC或研究性抗癌藥物治療，以先發生者為準(前一大手術之洗除期為3週，前一根治性輻射之洗除期為2週，該輻射包括化學輻射及全腦輻射)，且對於針對症狀性轉移進行的局部輻射，距最後一劑5天內；2.)先前治療之持續毒性在投與CD38結合融合蛋白之前尚未消退至≤CTCAE v.5 1級，不包括脫髮、2級神經病變及2級虛弱/疲勞；3)在第一劑CD38結合融合蛋白之前≤6個月，有以下任一項之病史：紐約心臟協會III級或IV級充血性心臟衰竭、不穩定型心絞痛、心肌梗塞、不穩定型症狀性缺血性心臟病、任何進行中之症狀性心律不整(級別＞2)、肺栓塞、症狀性腦血管事件或任何其他嚴重心臟疾患(例如，症狀性心包膜積液或限制性心肌病)。允許接受包括低分子量肝素在內的穩定抗凝血劑療法之慢性、穩定心房震顫；4)基線QTcF ＞480 msec (級別≥2)，先天性長QT症候群之病史，或尖端扭轉型室性心動過速；5)與先前CPI治療相關之免疫相關AE的病史，需要停止治療(2期)；6)精神疾病/社會環境會限制對研究要求之遵從性且實質上增加AE風險，或提供書面知情同意書之能力受損；7)在接受第一劑CD38結合融合蛋白時，有不受控制之腦轉移或接受皮質類固醇劑量＞20 mg/天之潑尼松等效劑量的先前經治療轉移之病史(注意：無論臨床穩定性如何，均排除患有癌性腦膜炎或軟腦膜疾病之患者)；8)患有葡萄膜(眼)或黏膜黑色素瘤(2期)之患者；9)進行中或活動性感染；10)已知HIV感染或任何其他相關的先天性或獲得性免疫缺乏之病史；11)已知的B型肝炎(HBV)表面抗原血清陽性或可偵測之C型肝炎感染病毒負載(注意：具有陽性HBV核心抗體之患者可招募在內，但必須具有無法偵測之B型肝炎病毒負載)；12)需要全身免疫抑制性療法之自體免疫疾病(先前接受過穩定激素替代療法之患有免疫介導之內分泌缺乏的患者除外)；13)對CD38結合融合蛋白或派姆單抗調配物中使用之重組蛋白或賦形劑具有嚴重過敏或過敏反應之病史；14)正在泌乳及/或哺乳之女性患者，或在篩選期期間對血清妊娠測試呈陽性。

設計CD38結合融合蛋白單一劑劑量遞增期來確定CD38結合融合蛋白之單一劑推薦II期劑量(RP2D)及時程以供進一步測試用。單一劑RP2D可為基於劑量限制毒性(DLT)之最大耐受劑量(MTD)，或藉由適當PK/藥效學模型或暴露-反應(ER)分析限定之PAD藥理學活性劑量(PAD)。

患有晚期/轉移性實體腫瘤之成年患者在21天週期之第1天(Q3W) IV接受CD38結合融合蛋白。劑量遞增自0.1 mg/kg開始且基於第1週期安全性數據經由具有超劑量控制原理之貝葉斯模型(Bayesian model)繼續進行。在遞增期Q3W以0.1 (n=3)、0.2 (n=3)、0.4 (n=3)、0.75 (n=3)、1.0 (n=3)及1.5 mg/kg (n=6)對21名患者給藥。患者之中值年齡為63歲(範圍42-80歲)。57.1%之患者為男性。71.4%之患者患有GI惡性病。中值先前治療線為3 (範圍2-7)。

在Q3W投與0.1 mg/kg CD38結合融合蛋白之起始劑量群組中招募最少3名患者。在第1週期第1天(C1D1；劑量遞增期(1b)之開始)，對患者投與0.1、0.2、0.4、0.75或1.5 mg/kg個體之體重之劑量的CD38結合融合蛋白。患者接受多個治療週期，其中每個週期21天。自安全性角度評估患者之DLT，直至第2週期第1天(C2D1)。若第一群組中3名可評估患者在以0.1 mg/kg給藥時未出現DLT，則在連續劑量遞增群組中使用藉由超劑量控制遞增(EWOC)原理指導之貝葉斯邏輯迴歸模型(BLRM)來估算下一劑量水準。若為了患者安全性或為了更好地理解劑量相關毒性、暴露或藥效學而需要更保守的劑量遞增、中間劑量評估及現有劑量水準之擴展，則可允許此類措施。大約30名患者招募在內，直至鑑定出MTD及/或PAD。

用CD38結合融合蛋白治療經診斷患有各種癌症之患者，持續1-11個週期，視癌症類型及疾病進展而定(圖2)。在14名反應可評估患者中，七名患者具有穩定疾病之最佳反應，包括1名患有皮膚黑色素瘤之患者具有23%標靶病變減少(圖3A及圖3B)。

兩名患者在第1週期中在1.5 mg/kg下具有劑量限制毒性；1名具有基線骨浸潤之患者患有4級血小板減少症且1名患者患有3級混淆。在所有劑量下，患者均接受2個治療週期之中值(範圍1-11)。在81%患者中報告之CD38結合融合蛋白治療相關不良事件(TRAE)包括輸注相關反應(52.4%)、寒顫(47.6%)及噁心(33.3%)。在42.9%患者中報告之級別≥3 TRAE包括嗜中性白血球減少症(9.5%)及高血壓(9.5%)。另外，大多數患者在每個週期結束時具有血小板及嗜中性球計數之短暫降低，且快速回升至基線。未觀察到CD38結合融合蛋白劑量與血小板及嗜中性球計數降低之程度之間的明確關係。

確定患者由於CD38結合融合蛋白投與而引起之藥物動力學及免疫原性。CD38結合融合蛋白之血清濃度一般在輸注結束後長達6 h (0.1 mg/kg)、24 h (0.2 mg/kg)、48 h (0.4 mg/kg)及72 h (0.75、1.0及1.5 mg/kg)內可量測。所有劑量組中之AUC患者間變異性均為中等至高的。在劑量範圍0.1-1.5 mg/kg內存在大於劑量比例之暴露增加，其中在Q3W給藥後無暴露積聚。在各劑量組中，血漿濃度下面積(AUC) (亦即，自時間零至最後一個可定量濃度之時間曲線)之積聚比率一般＜1。在第1週期中，幾何半衰期介於大約1小時(0.1 mg/kg)至16小時(1.5 mg/kg)範圍內。治療後抗藥物抗體之發生率為100% (圖4A及圖4B)。

為了進一步表徵CD38結合融合蛋白投與對患者之影響，分析CD38受體佔據(RO)、干擾素路徑活化、經由I型干擾素基因印記評分及全身性干擾素α介導之細胞介素濃度以及先天及適應性免疫細胞頻率及活化。觀察到CD38受體佔據之劑量依賴性飽和(圖5A)。另外，CD38結合融合蛋白作為單一劑之投與導致誘導I型IFN基因印記評分(圖5B)。所投與之SA亦導致產生系統IFNα介導之細胞介素及趨化介素(圖5C)。進一步分析指示，使用CD38結合融合蛋白之治療導致CD69在CD8+ T細胞(圖6A)中之表現以及CD69及顆粒酶B在NK細胞(圖6B)中之表現。藥效學數據表明，在≥0.2 mg/kg下實現外周血中之峰值IFN路徑調節，其中調節之持續時間隨劑量增加。

在14名反應可評估患者中，7名具有穩定疾病之最佳反應，包括1名患有皮膚黑色素瘤之患者具有21%標靶病變減少。

總之，此等結果指示在患有實體腫瘤之患者中，CD38結合融合蛋白在劑量範圍0.10-1.50 mg/kg內具有可管理之安全性型態。PD數據表明，外周血中之峰值IFN路徑調節在≥0.2 mg/kg之劑量水準下達到飽和且調節之持續時間隨劑量增加。在14名反應可評估患者中，7名具有穩定疾病之最佳反應，包括1名患有皮膚黑色素瘤之患者具有21%標靶病變減少。確定推薦單一劑2期劑量為1.00 mg/kg Q3W，且藥理學活性劑量為0.10-1.50 mg/kg Q3W。 實例 2 ： 2 期劑量擴展

在患有實體腫瘤之患者中，CD38結合融合蛋白在劑量範圍0.1-1.5 mg/kg內具有可管理之安全性型態。基於對整體數據之評估確定推薦2期劑量為1.0 mg/kg Q3W，且作為單一劑以及與檢查點抑制劑(派姆單抗)組合在所選擇之腫瘤類型中進行測試。派姆單抗為一種人類化免疫球蛋白G4 (IgG4) mAb，其與PD-1受體具有高結合特異性，因此抑制PD-1受體與PD-L1及程序性細胞死亡蛋白2配位體(PD-L2)之相互作用。臨床前數據證實對PD-1之高親和力及有效受體阻斷活性。派姆單抗作為晚期惡性病之IV免疫療法具有可接受之臨床安全性型態。派姆單抗適用於多種適應症之治療。

圖7顯示2期劑量擴展期之研究設計。2期研究自所有患者之安全性導入期開始。在安全性導入期之後，將患者分成三個群組：(1)患有不可切除/轉移性皮膚黑色素瘤之患者，其對兩個或更少的先前含抗PD1治療線具有原發抗性；(i)不可切除/轉移性皮膚黑色素瘤，其對兩個或更少的先前含抗PD1治療線具有獲得性抗性；及(3)未接受過先前含抗PD1治療線之不可切除/轉移性皮膚黑色素瘤。

在CD38結合融合蛋白與派姆單抗之第1週期DLT評估期期間，單一安全性導入期評估了安全性及耐受性。在安全性導入期中，若前3名患者在CD38結合融合蛋白SA RP2D (1 mg/kg Q3W)與派姆單抗400 mg Q6W組合之情況下的安全性導入期之第1週期期間未出現DLT，則將用組合劑量及方案治療該三個群組中之患者。若最初3名患者在安全性導入期中出現1例DLT，則在相同的CD38結合融合蛋白RP2D (1 mg/kg Q3W)與派姆單抗400 mg Q6W組合之情況下招募另外3名患者。若前3名患者在CD38結合融合蛋白SA RP2D (1 mg/kg Q3W)之情況下出現≥2例DLT，則在與派姆單抗組合之CD38結合融合蛋白RP2D之下一較低劑量水準(例如0.75 mg/kg Q3W)下重新開始招募。若不能忍受400 mg Q6W與在一個低於RP2D之劑量下的CD38結合融合蛋白組合，則可在安全性導入期中測試其他獲批派姆單抗給藥方案(例如200 mg Q3W)。 實例3：一項1/2期開放標籤研究，用於研究CD38結合融合蛋白作為單一劑在患有復發性難治性多發性骨髓瘤之患者中的安全性及耐受性、功效、藥物動力學及免疫原性

多發性骨髓瘤(MM)為一種漿細胞源性惡性病，其特徵在於骨病變、血鈣過多、貧血及腎功能不全。經診斷患有MM之患者的5年存活率為大約45%。MM由於其高度複雜性及多樣細胞遺傳學及分子異常而為大多數無法治癒之疾病。在過去十年中，隨著蛋白酶體抑制劑(PI) (例如硼替佐米)及免疫調節醯亞胺藥物(IMiD)之發現、開發及批准，MM患者之結果已有一定改良；然而，難治或無資格接受硼替佐米及IMiD之患者具有較差預後。

CD38抗體達雷木單抗目前在很多國家獲批用於治療MM。達雷木單抗在已接受過至少3個先前治療線(包括PI及IMiD)或對此等劑具有雙重難治性之患者中進行研究。已記錄客觀反應率(ORR)為29%，包括3%完全反應(CR)/嚴格完全反應(sCR)率。然而，並非所有患者均對達雷木單抗作出反應，且許多患者最終發展出進行性疾病(PD)。對達雷木單抗療法之反應與腫瘤細胞上之CD38表現水準顯著相關，且與未實現部分反應(PR)之患者相比，MM細胞上之CD38表現的治療前水準在至少實現PR之患者中顯著較高。此外，在首次達雷木單抗輸注後，此等患者中之CD38表現在骨髓定位及循環MM細胞中均降低，且在達雷木單抗停用後再次增加。因此，仍需要開發特定作用於腫瘤細胞生物學之新穎靶向療法，從而克服與CD38表現水準相關之限制。 CD38結合融合蛋白標靶

腫瘤細胞表面表現之抗原CD38在MM細胞上均一地且高度表現，且以較低水準在各種淋巴樣及髓系細胞以及一些實體器官上表現。CD38在骨髓瘤細胞表面上高度表現且在正常細胞上顯示較低表現，這使其成為用於將藥物(細胞介素、放射性同位素及毒素)遞送至受體表現細胞之適當標靶。有希望與抗CD38單株抗體(mAb)結合之部分為細胞介素干擾素-α (IFN-α)，其目前由臨床醫師用作MM在初次治療以及自體及同種異體幹細胞移植(SCT)後之潛在維持治療選擇。IFN-α對一些腫瘤具有直接抑制效應且為先天免疫系統及適應性免疫系統兩者之有效刺激因子。然而，IFN-α之全身毒性使大多數患者無法使用治療有效劑量之細胞介素。藉由降低IFN-α (KD)對其受體干擾素α受體之結合親和力，CD38結合融合蛋白有望降低IFN-α與非靶向CD38陰性細胞之結合。此項研究中所評估之CD38結合融合蛋白係與2個致弱干擾素α-2b (IFNα2b)部分融合之重組人類化免疫球蛋白(Ig) G4抗CD38單株抗體。該CD38結合融合蛋白之胺基酸序列提供於表1中(SEQ ID No: 13之重鏈及SEQ ID NO: 10之輕鏈)。

CD38結合融合蛋白經由其CD38靶向部分以高親和力進行結合，有望增加此等CD38+標靶細胞上之致弱IFNα的局部濃度，由此誘導所需中靶IFN路徑活化。此外，IFN-α路徑活化誘導患有B細胞慢性淋巴細胞白血病之患者的惡性細胞中之CD38信使RNA及蛋白質水準之上調，表明CD38結合融合蛋白能夠增加MM及其他CD38+免疫細胞中之CD38標靶表現，因此克服使用諸如達雷木單抗之抗CD38耗竭抗體時可見的限制。CD38結合融合蛋白在活體外增加MM細胞上之CD38表現，這進一步支持此假設。CD38係一種參與細胞黏附及跨膜信號傳導之多功能胞外酶。其在血液腫瘤中過表現，其中咸信其在腫瘤細胞遷移及轉移中發揮作用。據報告，CD38在80% MM患者源性腫瘤細胞中高度表現。CD38為大約45 kDa之跨膜醣蛋白，由未成熟造血細胞表現，在成熟細胞中下調，且由經活化之淋巴細胞(諸如T細胞、B細胞、樹突狀細胞及天然殺手(NK)細胞)以較高水準再表現。對於長期(持續)骨髓恢復至關重要之早期骨髓細胞不表現CD38，但定向前驅細胞骨髓細胞、生發中心之B細胞、終末分化漿細胞及經活化之扁桃腺為CD38+。 研究設計及初始結果

描述一項多中心、開放標籤、1/2期研究來確定CD38結合融合蛋白作為靜脈內(IV)單一劑以及與地塞米松組合在患有復發性/難治性多發性骨髓瘤(RRMM)之患者中的安全性、耐受性及功效。1期提供用一或多種單一劑時程對CD38結合融合蛋白針對復發性及難治性多發性骨髓瘤(RRMM)之抗腫瘤活性的評估。2期包括第2部分擴展群組及第3部分延伸群組，提供對安全性型態、抗骨髓瘤活性、PK及藥效學之更可靠估計，且確定最大耐受劑量(MTD)/最佳生物劑量(OBD)是否適合未來研究。第2部分擴展群組包括CD38結合融合蛋白與地塞米松之至少一個組合群組，使用CD38結合融合蛋白之相同劑量及時程。第3部分延伸組分鑑定CD38結合融合蛋白之安全且有效劑量水準。在第3部分中，使患者1:1隨機接受120或240 mg CD38結合融合蛋白，每4週一次(Q4W)，藉由其細胞遺傳學風險(高風險[(del17, t(4;14)及/或t(14;16)]對標準風險)及骨髓瘤類型(IgA對其他)分層。

2名患者中之初始結果指示，每4週投與一次(Q4W時程)之6 mg/kg CD38結合融合蛋白超出最大耐受劑量(MTD)。結果亦指示，以Q4W時程作為單一劑投與之3 mg/kg CD38結合融合蛋白為MTD。此外，在1.5 mg/kg Q4W下觀察到患者之RRMM治療功效，而低於1.5 mg/kg Q4W未見功效。

基於集體臨床發現及固定給藥之益處，固定給藥亦被視為用於進一步臨床開發之適當給藥方法，因為其給藥錯誤之風險較低且實質上減少藥物浪費。另外，計算分析指示，固定給藥及體重調整給藥(例如，mg/kg)將導致患者出現相似藥物暴露(圖8A-圖8C)。因此，基於用於第3部分評估之大約80 kg中值體重，將1.5及3 mg/kg CD38結合融合蛋白Q4W之2個劑量轉變為120及240 mg Q4W之2個固定劑量。

總之，此實例描述用於治療RRMM之CD38結合融合蛋白之治療有效及耐受劑量。

各圖僅用於達成說明目的，而非為了限制。 圖1A-圖1E展示CD38結合融合蛋白之抗腫瘤活性，包括在不表現CD38之實體腫瘤中。圖1A顯示攜帶CT26腫瘤之小鼠的每半週一次基於測徑規之腫瘤體積量測，該等小鼠經媒劑(磷酸鹽緩衝生理食鹽水)或經暴露匹配劑量之非靶向mATT (10 mg/kg，每週兩次，持續2週)或mCD38-mATT (30 mg/kg，每週兩次，持續2週)治療。圖1B及圖1C顯示經媒劑(磷酸鹽緩衝生理食鹽水[PBS])或經暴露匹配單一劑量之非靶向mATT (10 mg/kg)或mCD38-mATT (30 mg/kg)治療後3天，自攜帶CT26腫瘤之小鼠之淋巴結中收集的CD103+樹突狀細胞(DC)中之CD86及CD205表現之流式細胞術分析。圖1D顯示經媒劑(磷酸鹽緩衝生理食鹽水[PBS])或暴露匹配單一劑量之非靶向mATT (10 mg/kg)或mCD38-mATT (30 mg/kg)治療後第3天，自攜帶CT26組織之小鼠收集的CD45+ NK細胞中之NKp46表現之流式細胞術分析。圖1E顯示經媒劑(PBS)或第0天及第3天出現之暴露匹配劑量之非靶向mATT (10 mg/kg)或mCD38-mATT (30 mg/kg)治療後第6天，自攜帶CT26腫瘤之小鼠收集的CD8+ T細胞中之Ki67表現之流式細胞術分析。 圖2顯示指示實體腫瘤類型因應於各種劑量之CD38結合融合蛋白之總體反應隨時間推移的游泳圖。 圖3A-圖3B顯示經CD38結合融合蛋白治療之14名患有實體腫瘤之反應可評估患者的腫瘤反應。圖3A顯示由於在指示癌症中用指示劑量之CD38結合融合蛋白進行治療，標靶病變相對於基線之最佳變化百分比。圖3B顯示由於用指示劑量之CD38結合融合蛋白進行治療，標靶病變直徑之總和在指示時間段內相對於基線之變化百分比。 圖4A-圖4B顯示在患有實體腫瘤之患者的兩個21天治療週期內，CD38結合融合蛋白在投與後之藥物動力學及免疫原性。 圖5A-圖5C顯示在對患有實體腫瘤之患者投與指示劑量之CD38結合融合蛋白後的所選時間點，患者中之受體佔據及干擾素路徑活化。圖5A為流式細胞術分析，顯示在第1週期第1天期間治療後4小時(C1D1 4 h)、第1週期第2天(C1D2)及第1週期第15天(C1D15)，由CD38結合融合蛋白引起之CD38受體之劑量依賴性飽和(BL =基線)。圖5B顯示在第1週期第2天(C1D2)及第2週期第1天(C2D1)誘導之I型干擾素(IFN)基因印記，計算為25個IFN刺激基因之平均值(FPKM =每百萬映射讀數中每千鹼基轉錄本之片段；BL =基線)。圖5C顯示在第1週期第1天(C1D1)及第1週期第2天(C1D2)，全身性IFNα介導之細胞介素IP-10之產生。 圖6A-圖6B顯示由於對患有實體腫瘤之患者進行CD38結合融合蛋白治療，CD8+ T細胞及NK細胞之活化。圖6A顯示在第1週期第1天(C1D1)首次治療前、第1週期第2天(C1D2)、第1週期第8天(C1D8)、第2週期第1天(C2D1)第二次治療前及第2週期第2天(C2D2)，對患者中之外周血經活化及細胞溶解CD8+ T細胞之分析，該等細胞為CD69+且顆粒酶B+。圖6B顯示在第1週期第1天(C1D1)首次治療前、第1週期第2天(C1D2)、第1週期第8天(C1D8)、第2週期第1天(C2D1)第二次治療前及第2週期第2天(C2D2)，對患者中之外周血經活化及細胞溶解NK細胞之分析，該等細胞為CD69+且顆粒酶B+。 圖7顯示1b/2期研究設計之示意圖，用於測試CD38結合融合蛋白作為單一劑以及與派姆單抗組合在患有晚期或轉移性實體腫瘤之成年患者中的安全性、耐受性、藥物動力學、藥效學及抗腫瘤活性(RP2D =推薦2期劑量)。 圖8A-圖8C顯示比較固定劑量及體重調整劑量之CD38結合融合蛋白的計算結果，用於臨床試驗中之總體患者群體的單一劑量最大觀察血清濃度(C _max)及血清曲線下面積(AUC)暴露。患者群體中之患者的中值體重為80 kg。圖8A顯示120 mg之固定劑量預期與1.5 mg/kg之體重調整劑量導致相似暴露(AUC)。圖8B顯示120 mg之固定劑量預期與1.5 mg/kg之體重調整劑量導致相似C _max。圖8C顯示240 mg之固定劑量預期與3 mg/kg之體重調整劑量導致相似暴露(AUC)。在各圖上，單點為平均值。圖8B-圖8C中之上部虛線表示基於對展現DLT (延遲之血小板計數恢復)之3 mg/kg Q4W劑量組患者之觀察數據進行的非隔間分析之暴露。圖8B-圖8C中之下部虛線表示6 mg/kg劑量組之平均模擬暴露。

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Claims (66)

1. 一種治療黑色素瘤之方法，該方法包括向有需要之個體投與包含CD38結合融合蛋白之組合物，其中該CD38結合融合蛋白包含與致弱干擾素α-2b融合之抗CD38抗體，其中該CD38結合融合蛋白以0.1-1.5 mg/kg該個體進行投與。
2. 如請求項1之方法，其中該CD38結合融合蛋白以1 mg/kg該個體進行投與。
3. 如請求項1之方法，其中該CD38結合融合蛋白以0.75 mg/kg該個體進行投與。
4. 如請求項1之方法，其中該CD38結合融合蛋白以0.75-1.5 mg/kg該個體進行投與。
5. 一種治療黑色素瘤之方法，該方法包括向有需要之個體投與包含60-120 mg CD38結合融合蛋白之組合物，其中該CD38結合融合蛋白包含與致弱干擾素α-2b融合之抗CD38抗體。
6. 如請求項5之方法，其中投與80 mg該CD38結合融合蛋白。
7. 如請求項5之方法，其中投與120 mg該CD38結合融合蛋白。
8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中該CD38結合融合蛋白每三週投與一次。
9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該抗CD38抗體包含重鏈互補決定區1 (CDR-H1)，其包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列；重鏈互補決定區2 (CDR-H2)，其包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列；重鏈互補決定區3 (CDR-H3)，其包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列；輕鏈互補決定區1 (CDR-L1)，其包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列；輕鏈互補決定區2 (CDR-L2)，其包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列；輕鏈互補決定區3 (CDR-L3)，其包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列。
10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該抗CD38抗體包含重鏈可變區，其包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列；及輕鏈可變區，其包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列。
11. 如請求項1至10中任一項之方法，其中該抗CD38抗體包含人類IgG4恆定區。
12. 如請求項11之方法，其中該人類IgG4恆定區包含根據EU編號系統在位置228處之脯胺酸。
13. 如請求項12之方法，其中該人類IgG4恆定區進一步包含根據EU編號系統在該恆定區之位置252處之酪胺酸、位置254處之蘇胺酸及位置256處之麩胺酸。
14. 如請求項1至13中任一項之方法，其中該抗CD38抗體包含重鏈，其包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列；及輕鏈，其包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列。
15. 如請求項1至14中任一項之方法，其中相對於包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的干擾素α-2b，該致弱干擾素α-2b包含T106A及A145D突變。
16. 如請求項1至15中任一項之方法，其中該致弱干擾素α-2b包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列。
17. 如請求項14至16中任一項之方法，其中該致弱干擾素α-2b與該重鏈之C末端融合。
18. 如請求項17之方法，其中該CD38結合融合蛋白包含重鏈，其包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列；及輕鏈，其包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列。
19. 如請求項1至18中任一項之方法，其中該組合物進一步包含組胺酸、精胺酸、蔗糖及聚山梨醇酯80 (PS80)。
20. 如請求項19之方法，其中在該組合物中，組胺酸之濃度為50 mM，精胺酸之濃度為100 mM，蔗糖之濃度為50 mg/ml，且PS80之濃度為0.2 mg/ml。
21. 如請求項1至20中任一項之方法，其中該組合物之pH為6.6。
22. 如請求項1至21中任一項之方法，該方法進一步包括向該個體投與免疫檢查點抑制劑。
23. 如請求項22之方法，其中該免疫檢查點抑制劑為PD-1抑制劑。
24. 如請求項23之方法，其中該PD-1抑制劑包含抗PD-1抗體。
25. 如請求項24之方法，其中該抗PD1抗體為派姆單抗(pembrolizumab)。
26. 如請求項25之方法，其中每六週一次投與400 mg派姆單抗。
27. 如請求項25之方法，其中每三週一次投與200 mg派姆單抗。
28. 如請求項1至27中任一項之方法，其中該黑色素瘤表現CD38。
29. 如請求項1至27中任一項之方法，其中該黑色素瘤不表現CD38。
30. 如請求項1至29中任一項之方法，其中該個體為人類。
31. 一種治療黑色素瘤之方法，該方法包括向有需要之個體投與包含CD38結合融合蛋白之組合物，其中該CD38結合融合蛋白包含與致弱干擾素α-2b融合之抗CD38抗體，其中該CD38結合融合蛋白每三週一次以0.1-1.5 mg/kg該個體進行投與，且其中該個體正在接受或已接受使用免疫檢查點抑制劑之治療。
32. 一種治療黑色素瘤之方法，該方法包括向有需要之個體投與包含免疫檢查點抑制劑之組合物，其中該個體正在接受或已接受使用CD38結合融合蛋白之治療，其中該CD38結合融合蛋白包含與致弱干擾素α-2b融合之抗CD38抗體，其中該CD38結合融合蛋白每三週一次以0.1-1.5 mg/kg該個體進行投與。
33. 一種治療黑色素瘤之方法，該方法包括向有需要之個體投與包含CD38結合融合蛋白之組合物，其中該CD38結合融合蛋白包含與致弱干擾素α-2b融合之抗CD38抗體，其中每三週一次投與60-120 mg該CD38結合融合蛋白，且其中該個體正在接受或已接受使用免疫檢查點抑制劑之治療。
34. 一種治療黑色素瘤之方法，該方法包括向有需要之個體投與包含免疫檢查點抑制劑之組合物，其中該個體正在接受或已接受使用CD38結合融合蛋白之治療，其中該CD38結合融合蛋白包含與致弱干擾素α-2b融合之抗CD38抗體，其中每三週一次投與60-120 mg該CD38結合融合蛋白。
35. 一種用於治療黑色素瘤之方法中的CD38結合融合蛋白，該方法包括每三週一次以0.1-1.5 mg/kg有需要之個體向該個體投與該CD38結合融合蛋白，其中該CD38結合融合蛋白包含與致弱干擾素α-2b融合之抗CD38抗體。
36. 一種用於治療黑色素瘤之方法中的CD38結合融合蛋白，該方法包括每三週一次向有需要之個體投與60-120 mg該CD38結合融合蛋白，其中該CD38結合融合蛋白包含與致弱干擾素α-2b融合之抗CD38抗體。
37. 如請求項31至34中任一項之方法，或如請求項35或請求項36之供使用之CD38結合融合蛋白，其中對該個體進一步投與免疫檢查點抑制劑。
38. 如請求項37之方法或供使用之CD38結合融合蛋白，其中該免疫檢查點抑制劑為派姆單抗。
39. 如請求項38之方法或供使用之CD38結合融合蛋白，其中每六週一次投與400 mg派姆單抗。
40. 如請求項38之方法或供使用之CD38結合融合蛋白，其中每三週一次投與200 mg派姆單抗。
41. 如請求項31至34及37至40中任一項之方法，或如請求項35至40中任一項之供使用之CD38結合融合蛋白，其中該CD38結合融合蛋白包含重鏈，其包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列；及輕鏈，其包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列。
42. 如請求項31至34及37至41中任一項之方法，或如請求項35至41中任一項之供使用之CD38結合融合蛋白，其中該個體為人類。
43. 一種治療多發性骨髓瘤之方法，該方法包括向有需要之個體投與包含CD38結合融合蛋白之組合物，其中該CD38結合融合蛋白包含與致弱干擾素α-2b融合之抗CD38抗體，其中該CD38結合融合蛋白以1.5-6.0 mg/kg該個體進行投與或其中將120-240 mg該CD38結合融合蛋白投與至該個體。
44. 如請求項43之方法，其中該CD38結合融合蛋白以1.5-6.0 mg/kg該個體之間的量進行投與。
45. 如請求項43之方法，其中該CD38結合融合蛋白以1.5 mg/kg該個體之量進行投與。
46. 如請求項43之方法，其中該CD38結合融合蛋白以3.0 mg/kg該個體之量進行投與。
47. 如請求項43之方法，其中該CD38結合融合蛋白以4.5 mg/kg該個體之量進行投與。
48. 如請求項43之方法，其中該CD38結合融合蛋白以6.0 mg/kg該個體之量進行投與。
49. 如請求項43之方法，其中將120-240 mg該CD38結合融合蛋白投與至該個體。
50. 如請求項49中任一項之方法，其中將120 mg該CD38結合融合蛋白投與至該個體。
51. 如請求項49中任一項之方法，其中將240 mg該CD38結合融合蛋白投與至該個體。
52. 如請求項43至51中任一項之方法，其中該CD38結合融合蛋白每四週投與一次。
53. 如請求項43至52中任一項之方法，該方法進一步包括向該有需要之個體投與泊馬竇邁(pomalidomide)、卡非佐米(carfilzomib)、達雷木單抗(daratumumab)、侖茲魯單抗(lenzilumab)或硼替佐米(bortezomib)。
54. 如請求項43至53中任一項之方法，其中該抗CD38抗體包含重鏈互補決定區1 (CDR-H1)，其包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列；重鏈互補決定區2 (CDR-H2)，其包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列；重鏈互補決定區3 (CDR-H3)，其包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列；輕鏈互補決定區1 (CDR-L1)，其包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列；輕鏈互補決定區2 (CDR-L2)，其包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列；及輕鏈互補決定區3 (CDR-L3)，其包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列。
55. 如請求項43至54中任一項之方法，其中該致弱干擾素α-2b包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列。
56. 如請求項43至55中任一項之方法，其中該多發性骨髓瘤表現CD38。
57. 如請求項43至55中任一項之方法，其中該多發性骨髓瘤不表現CD38。
58. 如請求項1至34或37至57中任一項之方法，該方法進一步包括投與皮質類固醇。
59. 如請求項58之方法，其中該皮質類固醇為地塞米松(dexamethasone)或甲潑尼松(methylprednisone)。
60. 如請求項1至59中任一項之方法，該方法進一步包括投與抗組織胺。
61. 如請求項60之方法，其中該抗組織胺為孟魯司特(montelukast)或苯海拉明(diphenhydramine)。
62. 如請求項60或請求項61之方法，其中該方法包括在第一個治療週期內在向該個體投與該CD38結合融合蛋白之前12小時及之後1小時投與該抗組織胺，以及在該第一個治療週期後的治療週期內在向該個體投與該CD38結合融合蛋白之前1小時及之後1小時投與該抗組織胺。
63. 如請求項1至62中任一項之方法，該方法進一步包括投與止痛劑。
64. 如請求項63之方法，其中該止痛劑包含乙醯胺酚(acetaminophen)。
65. 如請求項63之方法，其中該止痛劑包含NSAID。
66. 如請求項1至34或37至42中任一項之方法，或如請求項35或請求項36之供使用之CD38結合融合蛋白，其中該CD38結合融合蛋白以1.0 mg/kg該個體之量進行投與。