KR100940380B1 - 효과기 기능이 변화된 폴리펩티드 변이체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 변이 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 Fc 영역 내에 하나 이상의 아미노산 변형의 결과로서 변형된 효과기 기능을 갖는 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드에 관한 것이다.
Fc 영역, FcγR, 아미노산 변형, 효과기 기능, 폴리펩티드

Description

효과기 기능이 변화된 폴리펩티드 변이체 {Polypeptide Variants with Altered Effector Function}
본 발명은 변이 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 Fc 영역 내에 하나 이상의 아미노산 변형의 결과로 효과기 기능이 변화된 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드에 관한 것이다.
항체는 특정 항원에 특이적으로 결합을 나타내는 단백질이다. 천연 항체는 통상 2개의 동일한 경쇄 (L) 및 2개의 동일한 중쇄 (H)로 구성된, 약 150,000 달톤의 헤테로테트라머 당단백질이다. 각 경쇄는 하나의 공유 디설피드 결합에 의해 중쇄에 연결되어 있으며, 디설피드 결합수는 상이한 면역글로불린 이소형 (isotype)의 중쇄간에 차이가 있다. 또한, 각 중쇄 및 경쇄는 일정 간격으로 쇄내 디설피드 다리를 갖는다. 각 중쇄는 한 말단에 하나의 가변 도메인 (VH)에 이어 다수의 불변 도메인을 갖는다. 각 경쇄는 한 말단에 하나의 가변 도메인 (VL) 및 다른 말단에 불변 도메인을 갖는다. 경쇄의 불변 도메인은 중쇄의 제1 불변 도메인과 정렬되어 있고, 경쇄의 가변 도메인은 중쇄의 가변 도메인과 정렬되어 있다. 특정 아미노산 잔기들이 경쇄 및 중쇄의 가변 도메인 사이에서 접촉 영역을 형성할 것으로 생각된다.
용어 "가변"은 가변 도메인의 특정 부분이 항체 서열에서 대단히 상이하고 특정 항원에 각 항체가 특이적으로 결합하는 원인이 되는 현상을 말한다. 그러나, 가변성은 항체의 가변 도메인에 골고루 분포되어 있지 않다. 경쇄 및 중쇄의 가변 도메인 둘다에서 상보성 결정 영역 (CDR)으로 불리는 3개의 세그먼트에 집중되어 있다. 가변 도메인의 보다 높은 보존성을 갖는 부분은 프레임워크 영역 (FR)이라고 부른다. 천연 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 각각 β-시트 배열을 주로 채택하는 4개의 FR을 포함하며, 이들은 3개의 CDR에 의해 연결되어 루프 연결기를 형성하고, 일부 경우에 β-시트 구조의 일부를 형성한다. 각 쇄 내의 CDR은 FR에 의해 인접하게 함께 위치하고, 다른 쇄의 CDR과는 항체의 항원 결합 부위를 형성하는 기능을 한다 [카밧 (Kabat) 등의 문헌 (Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)) 참조].
불변 도메인은 항원에 대한 항체의 결합에 직접적으로 관련되지 않으나 여러가지 효과기 기능을 보인다. 중쇄 불변 영역의 아미노산 서열에 따라, 항체 또는 면역글로불린은 다른 클래스로 분류할 수 있다. 면역글로블린은 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM의 5개의 주요 클래스가 있으며, 이들의 몇몇은 서브클래스 (이소형), 즉 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4; IgA1 및 IgA2로 더 분류할 수 있다. 상이한 클래스의 면역글로불린에 상응하는 중쇄 불변 영역을 각각 α, δ, ε, γ및 μ로 부른 다. 인간의 여러가지 면역글로불린 클래스 중에서 인간의 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgM만이 보체를 활성화시키는 것으로 공지되어 있으며, 인간 IgG1 및 IgG3은 IgG2 및 IgG4보다 효과적으로 ADCC를 매개한다.
천연 IgG1 구조의 개략도를 도 1에 나타내며, 여기서 천연 항체 분자의 여러 부분을 표시하였다. 항체의 파파인 분해는 Fab 단편으로 부르는 두개의 동일한 항원 결합 단편을 생성하며, 이들은 각각 단일 항원 결합 부위, 및 나머지 "Fc" 단편 (용이하게 결정화될 수 있음을 반영하는 이름임)을 갖는다. 인간 IgG Fc 영역의 결정 구조가 결정되었다 [Deisenhofer, Biochemistry 20: 2361-2370 (1981)]. 인간 IgG 분자에서, Fc 영역은 Cys 226의 N-말단을 파파인 분해함으로써 생성된다. Fc 영역은 항체의 효과기 기능에 중요하다.
항체 Fc 영역이 매개하는 효과기 기능은 두가지 종류로 분류될 수 있다: (1) 항체가 항원에 결합한 후에 작용하는 효과기 기능 (이 기능은 보체 캐스케이드 또는 Fc 수용체 (FcR)를 포함하는 세포의 참여를 수반함) 및 (2) 항원 결합과는 별개로 작용하는 효과기 기능 (이 기능은 순환 중의 지속성 및 트랜스사이토시스 (transcytosis)에 의한 세포 장벽을 통과하여 운반될 수 있는 능력을 부여함) [Ward and Ghetie, Therapeutic Immunology 2:77-94 (1995)].
본 발명은 변이 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드를 제공한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 Fc 영역 내에 하나 이상의 아미노산 변형의 결과로서 변형된 효과기 기능을 갖는 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드를 제공한다.
필요한 항원에 항체가 결합함으로써 내재의 표적 (예를 들어, 수용체 또는 리간드)에 대한 외래 항원의 결합을 방해할 수 있는 중화 효과를 갖지만, 결합만으로는 외래 항원을 제거할 수 없다. 효과적으로 외래 항원을 제거하고(하거나) 파괴하기 위해서, 항체는 항원에 대한 높은 친화도 및 효과적인 효과기 기능을 제공받아야 한다.
본 발명은 변이 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드를 제공한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 Fc 영역 내에 하나 이상의 아미노산 변형의 결과로서 변형된 효과기 기능을 갖는 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드를 제공한다.
Fc 수용체 (FcR) 결합
항체 및 항체-항원 결합체와 면역계 세포의 상호 작용에 의해 항체 의존성 세포 매개의 세포독성 (ADCC) 및 보체 의존성 세포독성 (CDC)을 비롯한 다양한 반응이 영향을 받는다 [reviewed in Daiёron, Annu. Rev. Immunol. 15:203-234 (1997), Ward and Ghetie, Therapeutic Immunol. 2:77-94 (1995) 및 Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9:457-492 (1991)].
여러 항체의 효과기 기능은 항체의 Fc 영역에 결합하는 Fc 수용체 (FcR)가 매개한다. FcR은 면역글로불린 이소형에 대한 특이성에 따라 정의한다. IgG 항체에 대한 Fc 수용체는 FcγR, IgE의 경우 FcεR, IgA의 경우 FcαR 등으로 언급한다. FcγR의 세가지 서브클래스로는 FcγRI (CD64), FcγRII (CD32) 및 FcγRIII (CD16)을 들 수 있다. 각 FcγR 서브클래스는 2 또는 3개의 유전자에 의해 코딩되고, 교대 RNA 스플라이싱으로 많은 전사체를 생성하기 때문에, 매우 다양한 FcγR 이소형이 존재한다. FcγRI 서브클래스를 코딩하는 3개의 유전자 (FcγRIA, FcγRIB 및 FcγRIC)는 1번 염색체의 긴 암의 1q21.1 영역에 모여있다. FcγRII 이소형을 코딩하는 유전자 (FcγRIIA, FcγRIIB 및 FcγRIIC) 및 FcγRIII을 코딩하는 2개의 유전자 (FcγRIIIA 및 FcγRIIIB)는 모두 1q22 영역에 모여있다. 이들 상이한 FcR 아형은 상이한 세포형에서 발현된다 [reviewd in Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9:457-492 (1991)]. 예를 들어, 인간에서 FcγRIIIB는 호중구에서만 발견되는 반면, FcγRIIIA는 대식구, 단핵구, 자연 살해 (NK) 세포 및 T 세포의 아군에서 발견된다. 특히, FcγRIIIA는 ADCC에 관여하는 세포형 중 하나인 NK 세포 상에 유일하게 존재하는 FcR이다.
FcγRI, FcγRII 및 FcγRIII는 면역글로불린 수퍼패밀리 (IgSF) 수용체이다. FcγRI은 세포외 도메인 내에 3개의 IgSF 도메인을 갖는 반면, FcγRII 및 FcγRIII은 세포외 도메인에 단지 2개의 IgSF 도메인을 갖는다.
Fc 수용체의 또다른 형태는 신생아 Fc 수용체 (FcRn)이다. FcRn은 주조직적합체 (MHC)와 구조적으로 유사하고 β2-미크로글로블린에 비공유적으로 결합된 α-쇄로 구성되어 있다.
인간 및 쥐 항체에서 FcγR의 결합 부위는 잔기 233 내지 239 [카밧 등의 문헌 (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991))에서와 같은 EU 지수 번호]로 구성된 소위 "하부 힌지 영역"에 이미 맵핑되었다 [Woof et al., Molec. Immunol. 23:319-330 (1986), Duncan et al., Nature 332:563 (1988), Canfield and Morrison, J. Exp. Med. 173:1483-1491 (1991), Chappel et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:9036-9040 (1991)]. 잔기 233 내지 239 중에서 P238 및 S239는 아마도 결합에 관련되어 있을 것으로 언급되었으나, 이들 두개의 잔기는 치환 또는 결실에 의해 평가되지는 않았다.
FcγR에 대한 결합에 관련되었을 가능성이 있는 다른 부위로는 인간 FcγRI에 대해 G316 내지 K338 (인간 IgG) (서열 비교에 의해서만 확인됨:, 치환 변이체는 평가되지 않음) [Woof et al. Molec. Immunol. 23:319-330 (1986)], 인간 FcγRIII에 대해 K274 내지 R301 (인간 IgG1) (펩티드에 기초함) [Sarmay et al. Molec. Immunol. 21:43-51 (1984)], 인간 FcγRIII 대해 Y407 내지 R416 (인간 IgG) [Gergely et al. Biochem. Soc. Trans. 12:739-743 (1984)], 및 쥐 FcγRII에 대해 N297 및 E318 (쥐 IgG2b) [Lund et al., Molec. Immunol., 29:53-59 (1992)]이 이미 언급되었다.
IgG3의 Pro331을 Ser으로 변화시키고 이 변이체의 표적 세포에 대한 친화도를 분석하였다. 친화도는 변이되지 않은 IgG3보다 6배 낮은 것으로 확인되었으며, 이는 Pro331이 FcγRI 결합에 관련된다는 것을 나타낸다 [Morrison et al., Immunologist, 2:119-124 (1994) 및 Canfield and Morrison, J. Exp. Med. 173:1483-91 (1991)].
C1q 결합
C1q 및 두개의 세린 프로테아제인 C1r 및 C1s는 보체 의존성 세포독성 (CDC) 경로의 제1 성분인 복합체 C1을 형성한다. C1q는 분자량 약 460,000의 6가 분자이고 6개의 콜라겐 "줄기"가 6개의 구형의 머리 영역에 연결된 튜울립 꽃다발과 유사한 구조를 갖는다 [Burton and Woof, Advances in Immunol. 51:1-84(1992)]. 보체 캐스케이드를 활성화시키기 위해서, 항원성 표적에 부착된 IgG1, IgG2 또는 IgG3 (IgG4가 보체를 활성화시키지 않는다는 것과 일치) 2분자 이상, 그러나 IgM 단지 한 분자에 C1q가 결합하는 것이 필수적이다 [Ward and Ghetie, Therapeutic Immunology 2:77-94 (1995) page 80].
화학적 변형 및 결정학적 연구 결과를 기초로 하여, 버튼 (Burton) 등 [Nature, 288:338-344 (1980)]은 보체 하위성분 C1q에 대한 IgG 상의 결합 부위가 CH2 도메인의 마지막 두개의 (C-말단) β-가닥과 관련된다는 것을 제안하였다. 이후에 버튼 [Molec. Immunol., 22(3):161-206 (1985)]은 아미노산 잔기 318 내지 337을 포함하는 영역이 보체 고정에 관련될 수 있다는 것을 제안하였다.
던칸 (Duncan) 및 윈터 (Winter) [Nature 332:738-40 (1988)]는 위치 지정 돌연변이 유발법을 이용하여 Glu318, Lys320 및 Lys322가 C1q와 결합 부위를 형성한다는 것을 보고하였다. 던칸 및 윈터는 기니아 피그 C1q에 쥐 IgG2b 이소형을 결합시키는 시험으로부터 결과를 얻었다. C1q의 결합에 있어 Glu318, Lys320 및 Lys322 잔기의 역할은 이들 잔기를 포함하는 짧은 합성 펩티드가 보체 매개의 용해를 억제할 수 있다는 사실로부터 확인하였다. 이와 유사한 결과가 1997년 7월 15일에 허여된 미국 특허 제5,648,260호 및 1997년 4월 29일에 허여된 미국 특허 제5,624,821호에 개시되어 있다.
인간 IgG 서브클래스가 보체 매개의 세포 용해를 수행할 수 있음을 분석함으로써 잔기 Pro331이 C1q 결합에 관련되어 있음을 확인하였다. IgG4에서 Ser331의 Pro331으로의 변이는 보체를 활성화시키는 능력을 부여하였다 [Tao et al., J. Exp. Med., 178:661-667 (1993), 및 Brekke et al., Eur. J. Immunol., 24:2542-47 (1994)].
윈터 그룹과 타오 (Tao) 등, 및 브레크 (Brekke) 등의 논문 결과를 비교하여, 워드 (Ward) 및 게티 (Ghetie)는 검토 논문에서 C1q의 결합에 2개 이상의 상이한 영역, 즉 Glu318, Lys320 및 Lys 322 잔기를 포함하는 CH2 도메인의 β-가닥 영역 및 동일한 β-가닥에 인접한 구부러진 부분 위에 위치 331의 주요 아미노산 잔기를 포함하는 영역이 관련되 있다고 결론지었다.
다른 보고는 하부 힌지 영역에 위치한 인간 IgG1의 잔기 Leu235 및 Gly237이 보체 고정 및 활성화에 중요한 역할을 한다고 제안하였다. [Xu et al., Immunol. 150:152A (Abstract)(1993)]. 1994년 12월 22일에 공개된 WO94/29351은 인간 IgG1 의 C1q 및 FcR 결합에 필수적인 아미노산 잔기가 CH2 도메인의 N-말단 영역, 즉 잔기 231 내지 238에 위치한다고 보고하고 있다.
또한, C1q에 결합하고 보체 캐스케이드를 또한 활성화시키는 IgG의 능력은 두개의 CH2 도메인 (통상 Asn297에 고정됨) 사이에 위치한 탄수화물 잔기의 존재, 부재 또는 변형에 따라 변하는 것으로 제안되었다 [Ward and Ghetie, Therapeutic Immunology 2:77-94 (1995) page 81].
<발명의 요약>
본 발명은 인간 효과기 세포의 존재하에서 모 폴리펩티드보다 효과적으로 항체 의존성 세포 매개의 세포독성 (ADCC)을 매개하거나, 모 폴리펩티드보다 높은 친화도로 Fc 감마 수용체 (FcγR)에 결합하고, Fc 영역 내에 하나 이상의 변형된 아미노산을 포함하는, Fc 영역을 포함하는 모 폴리펩티드의 변이체를 제공한다. 예를 들어, 폴리펩티드 변이체는 항체 또는 이뮤노어드헤신 (immunoadhesin)을 포함할 수 있다. 모 폴리펩티드의 Fc 영역은 바람직하게는 인간 Fc 영역, 예를 들어 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 Fc 영역을 포함한다. 폴리펩티드 변이체는 바람직하게는 Fc 영역의 아미노산 위치 256, 290, 298, 312, 326, 330, 333, 334, 360, 378 또는 430 중 하나 이상에서 아미노산 변형 (치환)을 포함하며, 여기서 Fc 영역의 잔기의 번호는 카밧 (Kabat)의 문헌에서와 같은 EU 지수 번호이다.
또한, 본 발명은 Fc 영역의 아미노산 위치 238, 239, 248, 249, 252, 254, 255, 256, 258, 265, 267, 268, 269, 270, 272, 276, 278, 280, 283, 285, 286, 289, 290, 292, 293, 294, 295, 296, 298, 301, 303, 305, 307, 309, 312, 315, 320, 322, 324, 326, 327, 329, 330, 331, 333, 334, 335, 337, 338, 340, 360, 373, 376, 378, 382, 388, 389, 398. 414, 416, 419, 430, 434, 435, 437, 438 또는 439 중 하나 이상에서 아미노산 변형을 포함하는, Fc 감마 수용체 (FcγR) 결합 친화도가 변화된 변이 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드를 제공하며, 여기서 Fc 영역의 잔기의 번호는 카밧 문헌에서와 같은 EU 지수 번호이다. 변이 Fc 영역은 바람직하게는 인간 IgG의 변이 Fc 영역, 예를 들어 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4의 변이 Fc 영역을 포함한다. 이와 관련하여, 주목할 것은 모 폴리펩티드가 비 인간 쥐 Fc 영역을 갖는 상기에 언급된 연구에서는, 본원에서 확인된 잔기와 상이한 잔기가 FcR 결합에 영향을 준다고 생각되었다는 것이다. 예를 들어, 쥐 IgG2b/쥐 FcγRII 시스템에서, IgG E318이 결합에 중요한 것으로 확인되었지만 [Lund et al. Molec. Immunol. 27(1):53-59 (1992)], E318A는 인간 IgG/인간 FcγRII 시스템에 영향을 주지 않았다 (하기 표 6).
한 실시태양에서, FcγR 결합 활성이 변화된 폴리펩티드 변이체는 FcγR에 대한 결합의 감소를 나타내고, Fc 영역의 아미노산 위치 238, 239, 248, 249, 252, 254, 265, 268, 269, 270, 272, 278, 289, 292, 293, 294, 295, 296, 298, 301, 303, 322, 324, 327, 329, 333, 335, 338, 340, 373, 376, 382, 388, 389, 414, 416, 419, 434, 435, 437, 438 또는 439 중 하나 이상에서 아미노산 변형을 포함하며, 여기서, Fc 영역의 잔기의 번호는 카밧 문헌에서와 같은 EU 지수 번호이다.
예를 들어, 폴리펩티드 변이체는 FcγRI에 대한 결합의 감소를 나타낼 수 있고, Fc 영역의 아미노산 위치 238, 265, 269, 270, 327 또는 329 중 하나 이상에서 아미노산 변형을 포함하며, 여기서 Fc 영역의 잔기의 번호는 카밧 문헌에서와 같은 EU 지수 번호이다.
폴리펩티드 변이체는 FcγRII에 대한 결합의 감소를 나타낼 수 있고, Fc 영역의 아미노산 위치 238, 265, 269, 270, 292, 294, 295, 298, 303, 324, 327, 329, 333, 335, 338, 373, 376, 414, 416, 419, 435, 438 또는 439 중 하나 이상에서 아미노산 변형을 포함하며, 여기서 Fc 영역의 잔기의 번호는 카밧 문헌에서와 같은 EU 지수 번호이다.
폴리펩티드 변이체는 FcγRIII에 대한 결합의 감소를 나타낼 수 있고, Fc 영역의 아미노산 위치 238, 239, 248, 249, 252, 254, 265, 268, 269, 270, 272, 278, 289, 293, 294, 295, 296, 301, 303, 322, 327, 329, 338, 340, 373, 376, 382, 388, 389, 416, 434, 435 또는 437 중 하나 이상에서 아미노산 변형을 포함하며, 여기서 Fc 영역의 잔기의 번호는 카밧 문헌에서와 같은 EU 지수 번호이다.
또다른 실시태양에서, FcγR 결합 활성이 변화된 폴리펩티드 변이체는 FcγR에 대한 결합의 향상을 나타낼 수 있고, Fc 영역의 아미노산 위치 255, 256, 258, 267, 268, 272, 276, 280, 283, 285, 286, 290, 298, 301, 305, 307, 309, 312, 315, 320, 322, 326, 330, 331, 333, 334, 337, 340, 360, 378, 398 또는 430 중 하나 이상에서 아미노산 변형을 포함하며, 여기서 Fc 영역의 잔기의 번호는 카밧 문헌에서와 같은 EU 지수 번호이다.
예를 들어, 폴리펩티드 변이체는 FcγRIII에 대한 결합의 증가를 나타낼 수 있으며, 또한 임의로 FcγRII에 대한 결합의 감소를 나타낼 수 있다. 이러한 변이 체의 대표적인 예는 Fc 영역의 아미노산 위치 298 및(또는) 333에서 아미노산 변형을 포함하며, 여기서 Fc 영역의 잔기의 번호는 카밧에서와 같은 EU 지수 번호이다.
폴리펩티드 변이체는 FcγRII에 대한 결합의 증가를 나타낼 수 있고, Fc 영역의 아미노산 위치 255, 256, 258, 267, 268, 272, 276, 280, 283, 285, 286, 290, 301, 305, 307, 309, 312, 315, 320, 322, 326, 330, 331, 337, 340, 378, 398 또는 430 중 하나 이상에서 아미노산 변형을 포함하며, 여기서 Fc 영역의 잔기의 번호는 카밧 문헌에서와 같은 EU 지수 번호이다. 또한, FcγRII에 대한 결합이 증가된 이러한 폴리펩티드 변이체는 또한 임의로 FcγRIII에 대한 결합의 감소를 나타낼 수 있으며, 예를 들어 Fc 영역의 아미노산 위치 268, 272, 298, 301, 322 또는 340 중 하나 이상에서 아미노산 변형을 포함할 수 있으며, 여기서, Fc 영역의 잔기의 번호는 카밧 문헌에서와 같은 EU 지수 번호이다.
또한, 본 발명은 Fc 영역의 아미노산 위치 238, 252, 253, 254, 255, 256, 265, 272, 286, 288, 303, 305, 307, 309, 311, 312, 317, 340, 356, 360, 362, 376, 378, 380, 382, 386, 388, 400, 413, 415, 424, 433, 434, 435, 436, 439 또는 447 중 하나 이상에서 아미노산 변형을 포함하는, 신생아의 Fc 수용체 (FcRn) 결합 친화도가 변형된 변이 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드를 제공하며, 여기서 Fc 영역의 잔기의 번호는 카밧 문헌에서와 같은 EU 지수 번호이다. FcRn에 대한 결합이 감소된 이러한 폴리펩티드 변이체는 Fc 영역의 아미노산 위치 252, 253, 254, 255, 288, 309, 386, 388, 400, 415, 433, 435, 436, 439 또는 447 중 하나 이상에서 아미노산 변형을 포함하며, 여기서 Fc 영역의 잔기의 번호는 카밧에서와 같은 EU 지수 번호이다. 상기에 언급한 폴리펩티드 변이체는 또한 FcRn에 대한 결합의 증가를 나타낼 수 있고, Fc 영역의 아미노산 위치 238, 256, 265, 272, 286, 303, 305, 307, 311, 312, 317, 340, 356, 360, 362, 376, 378, 380, 382, 413, 424 또는 434 중 하나 이상에서 아미노산 변형을 포함하며, 여기서 Fc 영역의 잔기의 번호는 카밧 문헌에서와 같은 EU 지수 번호이다.
본 발명은 또한 폴리펩티드 변이체 및 생리학적으로 또는 제약적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다. 효과적인 치료 용도를 위한 상기 조성물은 멸균되며 동결건조될 수 있다.
본원에 개시된 폴리펩티드 변이체의 진단 및 치료 용도가 예상된다. 진단 용도에 있어서, 본 발명은 대상 항원을 포함하는 것으로 추정되는 시료를 폴리펩티드 변이체에 노출시키는 단계 및 시료에 대한 폴리펩티드 변이체의 결합을 측정하는 단계를 포함하는, 대상 항원의 존재를 결정하는 방법을 제공한다. 치료 용도에 있어서, 본 발명은 본원에 개시된 폴리펩티드 변이체, 또는 폴리펩티드 변이체 및 제약적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물의 치료 유효량을 질환 또는 질병에 걸리거나 걸리기 쉬운 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 폴리펩티드 변이체를 코딩하는 단리된 핵산, 임의로 벡터로 형질전환되는 숙주 세포가 인지하는 조절 서열에 작동가능하게 연결된 핵산을 포함하는 벡터, 벡터를 포함하는 숙주 세포, 상기 숙주 세포를 배양하여 핵산을 발현시키는 단계 및 임의로 숙주 세포 배양물 (예, 숙주 세포 배양 배지)로부터 폴리펩티 드 변이체를 회수하는 단계를 포함하는, 폴리펩티드 변이체를 생산하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은
(a) 하나 이상의 아미노산 변형을 모 폴리펩티드의 Fc 영역에 도입하여 변이 Fc 영역을 생성하는 단계,
(b) FcR에 대한 변이 Fc 영역의 결합을 측정하거나 변이 Fc 영역의 ADCC 활성을 측정하는 단계,
를 포함하는, Fc 수용체 (FcR) 결합 친화도가 변화되거나 항체 의존성 세포 매개의 세포독성 (ADCC) 활성이 변화된 변이 Fc 영역을 제조하는 방법을 제공한다.
상기 방법의 (b) 단계는 하나 이상의 FcR에 대한 변이 Fc 영역의 결합을 시험관 내에서 측정하는 것을 포함한다. 또한, 상기 방법으로 (b) 단계에서 FcR 결합 친화도가 향상되거나 ADCC 활성이 향상된 변이 Fc 영역을 동정할 수 있다. (b) 단계가 FcR에 대한 Fc 영역의 결합을 측정하는 단계가 포함되는 경우, FcR은 예를 들면 인간 Fc 감마 수용체 III (FcγRIII)일 수 있다. (b) 단계에 2개 이상의 상이한 FcR에 대한 변이 Fc 영역의 결합을 측정하는 단계가 포함되는 경우, 시험된 FcR은 바람직하게는 인간 Fc 감마 수용체 II (FcγRII) 및 인간 Fc 감마 수용체 III (FcγRIII)을 포함한다.
<바람직한 실시태양의 상세한 설명>
본 명세서 및 청구범위에서, 면역글로불린 중쇄의 잔기 번호는 본원에 참고 문헌으로 특별히 포함된, 카밧 등의 문헌 [Sequeces of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)]에서와 같은 EU 지수 번호이다. "카밧에서와 같은 EU 지수"는 인간 IgG1 EU 항체의 잔기 번호를 말한다.
"모 폴리펩티드"는 본원에 개시된 하나 이상의 Fc 영역의 변형이 결여되고 본원에 개시된 폴리펩티드 변이체와 비교하여 효과기 기능이 상이한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드이다. 모 폴리펩티드는 천연 서열의 Fc 영역 또는 선재하는 아미노산 서열의 변형 (예, 첨가, 결실 및(또는) 치환)을 갖는 Fc 영역을 포함할 수 있다.
용어 "Fc 영역"은 예를 들어 도 1에 나타낸 바와 같이 면역글로불린 중쇄의 C-말단 영역을 정의하는 데 사용한다. "Fc 영역"은 천연 서열 Fc 영역 또는 변이 Fc 영역을 포함할 수 있다. 면역글로불린 중쇄의 Fc 영역의 경계는 변화할 수 있지만, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 통상 아미노산 잔기 위치 Cys 226 또는 Pro230에서 카르복실 말단까지의 범위로 한정된다. 면역글로불린의 Fc 영역은 일반적으로 예를 들어 도 1에 나타낸 바와 같이 2개의 불변 도메인, CH2 및 CH3를 포함한다.
인간 IgG Fc 영역의 "CH2 도메인" (또한, "Cγ2" 도메인으로 지칭)은 일반적으로 약 아미노산 231 내지 약 아미노산 340에 이른다. CH2 도메인은 또다른 도메인과 밀접하게 짝을 이루지 않는다는 점에서 특징적이다. 반면, 2개의 N-연결된 탄수화물 분지쇄는 완전한 천연 IgG 분자의 2개의 CH2 도메인 사이에 위치한다. 탄수화물은 도메인-도메인 쌍에 대한 대체물을 제공할 수 있고 CH2 도메인을 안정 화하도록 도울 수 있을 것으로 생각된다 [Burton, Molec. Immunol. 22: 161-206 (1985)].
"CH3 도메인"은 Fc 영역에서 CH2 도메인의 C-말단 잔기의 범위 (즉, IgG의 약 아미노산 잔기 341 내지 약 아미노산 잔기 447)를 포함한다.
"관능성 Fc 영역"은 천연 서열의 Fc 영역의 "효과기 기능"을 포함한다. 전형적인 "효과기 기능"은 C1q 결합, 보체 의존성 세포독성, Fc 수용체 결합, 항체 의존성 세포 매개의 세포독성 (ADCC), 식균작용, 세포 표면 수용체의 저하 조절 (예, B 세포 수용체, BCR) 등을 포함한다. 이러한 효과기 기능은 일반적으로 Fc 영역을 결합 도메인 (예, 항체 가변 도메인)과 결합시키는 것을 필요로 하고 예를 들어 본원에 개시된 바와 같은 여러가지 분석법을 이용하여 평가할 수 있다.
"천연 서열의 Fc 영역"은 자연에서 발견되는 Fc 영역의 아미노산 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 천연 서열의 인간 Fc 영역은 도 23에 나타나 있으며 천연 서열의 인간 IgG1 Fc 영역 (비 A 및 A 동종이형), 천연 서열의 인간 IgG2 Fc 영역, 천연 서열의 인간 IgG3 Fc 영역, 및 천연 서열의 인간 IgG4 Fc 영역뿐 아니라 이들의 천연 변이체를 포함한다. 천연 서열의 쥐 Fc 영역은 도 22a에 나타낸다.
"변이 Fc 영역"은 본원에 정의된 바와 같이 하나 이상의 "아미노산 변형"에 의해 천연 서열의 Fc 영역과 상이한 아미노산 서열을 포함한다. 바람직하게는, 변이 Fc 영역은 천연 서열의 Fc 영역 또는 모 폴리펩티드의 Fc 영역과 비교하여 하나 이상의 아미노산 치환, 예를 들어 천연 서열의 Fc 영역 또는 모 폴리펩티드의 Fc 영역의 약 1 내지 약 10개의 아미노산 치환, 및 바람직하게는 약 1 내지 약 5개의 아미노산 치환을 갖는다. 본원의 변이 Fc 영역은 바람직하게는 천연 서열의 Fc 영역 및(또는) 모 폴리펩티드의 Fc 영역과 약 80% 이상의 상동성, 가장 바람직하게는 약 90% 이상의 상동성, 보다 바람직하게는 약 95% 이상의 상동성을 갖는다.
"상동성"은 서열들을 정렬하고, 필요한 경우 최대 상동성 (%)을 달성하기 위해 갭을 도입한 후 아미노산 서열 변이체 내에서 동일한 잔기의 비율 (%)로서 정의한다. 정렬을 위한 방법 및 컴퓨터 프로그램은 당업계에 공지되어 있다. 이러한 한 프로그램은 1991년 12월 10일 미국 저작권청 (미국 워싱턴 디시 20559 소재)에 사용자 문헌으로 제출된, 제넨테크사가 제작한 "Align 2"이다.
용어 "Fc 영역 함유 폴리펩티드"는 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드, 예를 들어 항체 또는 이뮤노어드헤신 (하기 정의 참조)을 말한다.
용어 "Fc 수용체" 또는 "FcR"은 항체의 Fc 영역에 결합하는 수용체를 기술하는 데 사용한다. 바람직한 FcR은 천연 서열의 인간 FcR이다. 또한, 바람직한 FcR은 IgG 항체 (감마 수용체)에 결합하며, FcγRI, FcγRII 및 FcγRIII 서브클래스의 수용체를 포함하는 것을 포함하며, 여기에는 이들 수용체의 대립유전자 변이체 및 교대 스플라이싱된 형태도 포함된다. FcγRII 수용체는 FcγRIIA ("활성화 수용체") 및 FcγRIIB ("억제 수용체")를 포함하며, 이들은 주로 세포질 도메인이 상이한, 유사한 아미노산 서열을 갖는다. 활성화 수용체 FcγRIIA는 세포질 도메인에 면역수용체 티로신 기재의 활성화 모티프 (ITAM)를 포함한다. 억제 수용체 FcγRIIB는 세포질 도메인에 면역 수용체 티로신 기재의 억제 모티프 (ITIM)를 포 함한다 (review M in Daёron, Annu. Rev. Immunol. 15:203-234 (1997) 참조]. FcR은 문헌 [Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol 9:457-92 (1991); Capel et al., Immunomethods 4:25-34 (1994) 및 de Haas et al., J. Lab. Clin. Med. 126:330-41 (1995)]에서 검토되어 있다. 앞으로 동정되는 FcR을 포함한 다른 FcR은 본원의 용어 "FcR"에 포함된다. 이 용어는 또한 어머니의 IgG를 태아에게 전달하는 역할을 하는 신생아의 수용체 FcRn을 포함한다 [Guyer et al., J. Immunol. 117:587 (1976) 및 Kim et al., J. Immunol. 24:249 (1994)].
"항체 의존성 세포 매개의 세포독성" 및 "ADCC"는 FcR을 발현하는 비 특이적 세포독성 세포 (예, 자연 살해 (NK) 세포, 호중구 및 대식구)가 표적 세포 상에 결합된 항체를 인지한 후 표적 세포의 용해를 일으키는 세포 매개 반응을 말한다. ADCC, NK 세포를 매개하기 위한 주요 세포는 FcγRIII만을 발현하는 반면 단핵구는 FcγRI, FcγRII 및 FcγRIII를 발현한다. 조혈 세포 상의 FCR 발현은 문헌 [Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol 9:457-92 (1991)]의 464면 표 3에 요약되어 있다.
"인간 효과기 세포"는 하나 이상의 FcR을 발현하고 효과기 기능을 수행하는 백혈구이다. 상기 세포는 적어도 FcγRIII를 발현하고 ADCC 효과기 기능을 수행하는 것이 바람직하다. ADCC를 매개하는 인간 백혈구의 예에는 말초혈의 단핵 세포 (PBMC), 자연 살해 (NK) 세포, 단핵구, 세포독성 T 세포 및 호중구가 포함되며, PBMC 및 NK 세포가 바람직하다. 효과기 세포는 천연 출처, 예를 들어 본원에 개시된 혈액 또는 PBMC로부터 단리되는 것이 바람직하다.
FcR 결합 친화도 또는 ADCC 활성이 "변화된" 폴리펩티드 변이체는 모 폴리펩티드 또는 천연 서열의 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드와 비교하여 FcR 결합 활성 및(또는) ADCC 활성이 상승되거나 감소된 폴리펩티드이다. FcR에 대한 "결합의 증가를 나타내는" 폴리펩티드 변이체는 모 폴리펩티드보다 더 높은 친화도로 하나 이상의 FcR에 결합한다. FcR에 대한 "결합의 감소를 나타내는" 폴리펩티드 변이체는 모 폴리펩티드보다 낮은 친화도로 하나 이상의 FcR에 결합한다. FcR에 대한 결합의 증가를 나타내는 이러한 변이체는 예를 들어 본원의 실시예에서 측정된 바와 같이 천연 서열의 IgG Fc 영역과 비교하여, FcR에 대한 결합성이 거의 없거나 판단하지 못할 정도, 예를 들어 0 내지 20%의 FcR에 대한 결합성을 보유할 수 있다.
모 폴리펩티드보다 "높은 친화도"로 FcR에 결합하는 폴리펩티드 변이체는 결합 분석에서 폴리펩티드 변이체와 모 폴리펩티드 양이 실질적으로 동일할 경우 모 폴리펩티드보다 실질적으로 높은 결합 친화도로 하나 이상의 상기에 동정된 FcR에 결합하는 폴리펩티드이다. 예를 들어 FcR 결합 친화도가 향상된 폴리펩티드 변이체는 예를 들어 본원의 실시예에 개시된 바와 같이 FcR 결합 친화도를 측정할 때 모 폴리펩티드와 비교하여 약 1.15 배 내지 약 100 배, 예를 들어 약 1.2 내지 약 50 배 향상을 나타낼 수 있다.
모 항체보다 "인간 효과기 세포의 존재하에서 항체 의존성 세포 매개의 세포독성을 효과적으로 매개하는" 폴리펩티드 변이체는 분석에서 사용된 폴리펩티드 변이체와 모 항체 양이 실질적으로 동일할 경우 ADCC를 매개할 때 시험관 내 또는 생체내에서 실질적으로 더 효과적인 폴리펩티드이다. 일반적으로, 이러한 변이체는 본원에서 개시된 시험관내 ADCC 활성 분석법을 이용하여 확인될 것이나, 예를 들어 동물 모델 등에서 ADCC 활성을 측정하는 분석법 또는 방법도 고려된다. 바람직한 변이체는 예를 들어 본원에 개시된 시험관내 분석법에서 ADCC를 매개할 때 모 항체보다 약 1.5 배 내지 약 100 배, 예를 들어 약 2 배 내지 약 50 배 더 효과적이다.
"아미노산 변형"은 소정의 아미노산 서열의 아미노산 서열에서 변화를 말한다. 대표적인 변형에는 아미노산 치환, 삽입 및(또는) 결실이 포함된다. 본원에 바람직한 아미노산 변형은 치환이다.
특정 위치, 예를 들어 Fc 영역의 "특정 영역에서 아미노산 변형"은 특정 잔기의 치환 또는 결실 또는 특정 잔기에 인접한 하나 이상의 아미노산 잔기의 삽입을 말한다. 특정 잔기에 "인접한" 삽입은 1 내지 2개의 잔기 내의 삽입을 의미한다. 삽입은 특정 잔기의 N-말단 또는 C-말단일 수 있다.
"아미노산 치환"은 소정의 아미노산 서열 내의 하나 이상의 존재하는 아미노산 잔기를 또다른 "대체" 아미노산 잔기로 대체하는 것을 말한다. 대체 잔기 또는 잔기들은 "천연의 아미노산 잔기" (즉, 유전자 코드에 의해 코딩됨)일 수 있고, 알라닌 (Ala), 아르기닌 (Arg), 아스파라긴 (Asn), 아스파르트산 (Asp), 시스테인 (Cys), 글루타민 (Gln), 글루타민산 (Glu), 글리신 (Gly), 히스티딘 (His), 이소루이신 (Ile), 루이신 (Leu), 라이신 (Lys), 메티오닌 (Met), 페닐알라닌 (Phe), 프롤린 (Pro), 세린 (Ser), 트레오닌 (Thr), 트립토판 (Trp), 티로신 (Tyr) 및 발린 (Val)으로 구성된 군 중에서 선택된다. 바람직하게는, 대체 잔기는 시스테인이 아니다. 하나 이상의 비천연 아미노산 잔기로의 치환도 또한 본원의 아미노산 치환 의 정의에 포함된다. "비천연 아미노산 잔기"는 상기에 열거된 천연 아미노산 잔기 이외의 아미노산으로 폴리펩티드 쇄 내에 인접한 아미노산 잔기와 공유 결합할 수 있는 잔기이다. 비천연 아미노산 잔기의 예는 노르루이신, 오르니틴, 노르발린, 호모세린 및 [Ellman et al., Meth.Enzym. 202:301-336 (1991)]에 기재된 바와 같은 그밖의 아미노산 잔기 유사체이다. 이러한 비천연 아미노산 잔기를 제조하기 위해서 [Noren et al., Science 244:182 (1989)], 및 엘만 등의 상기 문헌의 방법을 사용할 수 있다. 간략하게, 이 방법은 억제 tRNA를 비천연의 아미노산 잔기로 화학적으로 활성화시킨 후 시험관내 전사 및 RNA 번역을 수반한다.
"아미노산 삽입"은 하나 이상의 아미노산을 소정의 아미노산 서열 내로 혼입시킴을 말한다. 삽입은 통상 하나 또는 2개의 아미노산 잔기의 삽입으로 구성되지만 본원은 더 큰 "펩티드 삽입", 예를 들어 약 3 내지 약 5 또는 심지어 약 10개 아미노산 잔기까지의 삽입을 고려한다. 삽입된 잔기는 상기에 개시된 천연 또는 비천연 잔기일 수 있다.
"아미노산 결실"은 소정의 아미노산 서열로부터 하나 이상의 아미노산 잔기의 제거를 말한다.
"힌지 영역"은 일반적으로 인간 IgG1의 Glu216 내지 Pro230의 범위로서 정의된다 [Burton, Molec. Immunol. 22:161-206 (1985)]. 다른 IgG 이소형의 힌지 영역은 중쇄간 S-S 결합을 형성하는 첫번째 및 마지막의 시스테인 잔기를 동일한 위치에서 배열함으로써 IgG1 서열과 정렬할 수 있다.
Fc 영역의 "하부 힌지 영역"은 일반적으로 힌지 영역의 C-말단에 바로 접한 잔기 범위, 즉 Fc 영역의 잔기 233 내지 239로서 정의된다. 본 발명에 앞서, FcγR 결합은 일반적으로 IgG Fc 영역의 하부 인지 영역의 아미노산 잔기에 기인한다.
"C1q"는 면역글로불린의 Fc 영역의 결합 부위를 포함하는 폴리펩티드이다. C1q는 두개의 세린 프로테아제인 C1r 및 C1s와 함께 보체 의존성 세포독성 (CDC) 경로의 제1 성분인 복합체 C1을 형성한다. 인간 C1q는 예를 들어 퀴델사 (Quidel, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재)로부터 구입할 수 있다.
용어 "결합 도메인"은 또다른 분자와 결합하는 폴리펩티드의 영역을 말한다. FcR의 경우, 결합 도메인은 Fc 영역에 결합하는 폴리펩티드 쇄 (α 쇄)의 일부를 포함할 수 있다. 유용한 한 결합 도메인은 FcR α쇄의 세포외 도메인이다.
용어 "항체"는 가장 넓은 의미로 사용되며, 구체적으로는 모노클로날 항체 (전장의 모노클로날 항체 포함), 폴리클로날 항체, 다중특이성 항체 (예, 이중 특이성 항체) 및 원하는 생물학적 활성을 보이기만 한다면 항체 단편을 포함한다.
본 발명의 목적을 위해 정의되는 "항체 단편"은 완전한 항체의 일부, 일반적으로 완전한 항체의 항원 결합 영역 또는 가변 영역, 또는 FcR 결합 능력을 보유하는 항체의 Fc 영역을 포함한다. 항체 단편의 예로는 선형 항체, 단일쇄 항체 분자 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이성 항체가 포함된다. 바람직하게 항체 단편은 적어도 힌지의 일부 및 임의로 IgG 중쇄의 CH1 영역을 포함한다. 보다 바람직하게는, 항체 단편은 IgG 중쇄의 전체 불변 영역을 포함하고, IgG 경쇄를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "모노클로날 항체"는 실질적으로 동종 항체들의 집 단으로부터 얻은 항체를 말하며, 즉, 소량으로 존재할 수 있는 가능한 자연발생적 돌연변이를 제외하고는, 한 집단을 이루는 개별 항체는 동일하다. 모노클로날 항체는 매우 특이적이며 단일 항원 부위에 대한 것이다. 또한, 통상적으로 상이한 결정인자 (에피토프)에 대한 상이한 항체를 포함하는 통상의 항체 (폴리클로날 항체) 제조와는 대조적으로 각 모노클로날 항체는 항원에 대한 단일 결정인자에 대한 것이다. 수식어 "모노클로날"은 실질적으로 동종의 항체군으로부터 얻은 항체의 특성을 나타내며, 임의의 특정 방법으로 항체 생산을 요구하는 것으로 해석되지 않는다. 예를 들어, 본 발명에서 사용된 모노클로날 항체는 문헌 [Kohler et al., Nature, 256: 495 (1975)]에 최초로 기재된 하이브리도마법 또는 재조합 DNA 방법 [미국 특허 제 4,816,567호 참조]에 의해 제조할 수 있다. 또한, "모노클로날 항체"는 예를 들어 문헌 [Clackson et al., Nature, 352: 624-628 (1991) 및 Marks et al., J. Mol. Biol., 222: 581-597 (1991)]에 개시된 기술을 이용하여 파아지 항체 라이브러리로부터 단리할 수 있다.
본원에서 모노클로날 항체는 구체적으로, 원하는 활성을 나타낸다면, 중쇄 및(또는) 경쇄의 일부분은 특정 종으로부터 유래된 항체 또는 특정 항체군 또는 서브클래스에 속하는 항체에서 상응하는 서열과 동일하거나 상동성을 갖고, 쇄(들)의 나머지는 또다른 종으로부터 유래된 항체와 또는 또다른 항체군 또는 서브클래스에 속하는 항체와 또는 그러한 항체의 단편과 동일하거나 상동성을 갖는 "키메라" 항체 (면역글로불린)를 포함한다 [미국 특허 제4,816,567호 및 Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81: 6851-6855 (1984)].
비-인간 (예를 들어, 쥐과 동물) 항체의 "인간화" 형태는 비-인간 면역글로불린으로부터 유도된 최소 서열을 포함하는 키메라 항체이다. 대부분의 경우, 인간화 항체는 수여자의 과변이 영역의 잔기를 원하는 특이성, 친화도 및 능력을 갖는 마우스, 랫트, 토끼 또는 비인간 영장류와 같은 인간 이외의 종 (공여자 항체)의 과변이 영역의 잔기로 대체시킨 인간 면역글로불린 (수여자 항체)이다. 일부 경우에, 인간 면역글로불린의 Fv 프레임워크 잔기 (FR)는 상응하는 비-인간 잔기에 의해 대체된다. 또한, 인간화 항체는 수여 항체 또는 공여 항체에서도 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이러한 변형은 항체 수행능을 더 개량하도록 만든다. 일반적으로, 인간화 항체는 하나 이상, 통상 둘의 가변 도메인을 실질적으로 모두 포함할 것이며, 여기서 모든 또는 실질적으로 모든 과가변 루프가 비-인간 면역글로불린의 영역에 상응하며, 모든 또는 실질적으로 모든 FR 영역이 인간 면역글로불린 서열의 영역이다. 또한, 인간화 항체는 면역글로불린 불변 영역 (Fc)의 적어도 일부, 일반적으로 인간 면역글로불린 영역의 적어도 일부를 포함할 것이다. 더 상세한 내용은 문헌 [Jones et al., Nature, 321: 522-525 (1986) 및 Riechmann et al., Nature, 332: 323-329 (1988); 및 Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2: 593-596 (1992)]을 참조한다.
본원에 사용되는 "과가변 영역"이란 항원 결합에 중요한 기능을 하는 항체의 아미노산 잔기를 말한다. 과가변 영역은 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"의 아미노산 잔기 (즉, 경쇄 가변 도메인 내의 잔기 24 내지 34 (L1), 50 내지 56 (L2) 및 89 내지 97 (L3) 및 중쇄 가변 도메인 내의 잔기 31 내지 35 (H1), 50 내지 65 (H2) 및 95 내지 102 (H3)) [Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interests, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1990)] 및(또는) "과가변 루프"의 아미노산 잔기 (즉, 경쇄 가변 도메인 내의 잔기 26 내지 32 (L1), 50 내지 52 (L2) 및 91 내지 96 (L3) 및 중쇄 가변 도메인에서의 잔기 26 내지 32 (H1), 53 내지 55 (H2) 및 96 내지 101 (H3))[Clothia and Lesk, J. Mol. Biol., 196:901-917 (1987)]를 포함한다. "프레임워크" 또는 "FR" 잔기는 상기 정의된 과가변 영역 잔기이외의 가변 도메인 잔기이다.
본원에 사용된 용어 "이뮤노어드헤신"은 면역글로불린 불변 도메인과 이종의 "어드헤신" 단백질 (예, 수용체, 리간드 또는 효소)의 "결합 도메인"과 결합하는 항체 유사 분자를 지칭한다. 구조적으로, 이뮤노어드헤신은 항체의 항원 인식 및 결합 부위 (항원 결합 부위)가 아닌(즉, 이종의), 원하는 결합 특이성을 갖는 어드헤신 아미노산 서열과 면역글로불린 불변 도메인 서열의 융합체를 포함한다.
본원에서 사용되는 "리간드 결합 도메인"은 상응하는 천연 수용체의 최소한 정성적인 리간드 결합능을 보유하는 임의의 천연 세포 표면 수용체 또는 그의 임의의 영역 또는 유도체를 말한다. 특정 실시태양에서, 수용체는 면역글로불린 수퍼유전자패밀리의 일원과 동종인 세포외 도메인을 갖는 세포 표면 폴리펩티드에서 유래된다. 면역글로불린 수퍼유전자패밀리의 일원은 아니지만 이 정의에 구체적으로 포함되는 다른 수용체는 사이토카인에 대한 수용체, 및 특히 티로신 키나제 활성을 갖는 수용체 (수용체 티로신 키나제), 헤마토포이에틴 및 신경 성장 인자 수용체 수퍼패밀리의 일원 및 세포 부착 분자, 예를 들어 (E-, L- 및 P-) 셀렉틴이다.
용어 "수용체 결합 도메인"은 세포 부착 분자를 포함한 수용체에 대한 모든 천연 리간드 및 상응하는 천연 리간드의 적어도 정성적인 수용체 결합 능력을 보유하는 상기 천연 리간드의 모든 임의의 영역 또는 유도체를 지칭하는 데 사용한다. 이 정의는 다른 정의 중에서도 특히 상기에 언급한 수용체에 대한 리간드로부터 유래한 결합 서열을 포함한다.
"항체-이뮤노어드헤신 키메라"는 (본원에서 정의된) 하나 이상의 항체 결합 도메인과 (본원에서 정의된) 하나 이상의 이뮤노어드헤신이 결합한 분자를 포함한다. 항체-면역허드헤신 키메라의 예로는 문헌 [Berg et al., PNAS (USA) 88:4723-4727 (1991) 및 Chamow et al., J. Immunol. 153:4268 (1994)]에 기재된 이중특이성 CD4-IgG 키메라를 들 수 있다.
"단리된" 폴리펩티드는 자연 환경 요소로부터 동정되고, 분리 및(또는) 회수되었음을 의미한다. 자연 환경의 오염 요소는 이 폴리펩티드의 진단 또는 치료 용도를 방해하는 물질로서, 효소, 호르몬 및 다른 단백질성 또는 비단백질성 용질 등이 포함될 수 있다. 바람직한 실시태양에서, 폴리펩티드는 (1) 로우리 (Lowry) 법에 의해 측정시 폴리펩티드의 95 중량% 초과, 가장 바람직하게는 99 중량%를 초과하는 정도로 정제되거나, (2) 스피닝 컵 서열분석기를 사용하여 N 말단 또는 내부 아미노산 서열의 15개 이상의 잔기를 얻기에 충분한 정도로 정제되거나, 또는 (3) 쿠마시 블루 또는 바람직하게는 은 염색을 사용하여 비환원 또는 환원 조건하의 SDS-PAGE에서 하나의 밴드만 나타날 정도로 정제될 수 있다. 폴리펩티드의 자연 환경 요소 중 하나 이상 존재하지 않을 것이기 때문에 단리된 폴리펩티드는 재조합 세포 내의 계내에 존재하는 폴리펩티드를 포함한다. 그러나, 통상 단리된 폴리펩티드는 하나 이상의 정제 단계에 의해 얻어질 것이다.
"치료"란 치료 처치 및 억제 또는 예방 조치 모두를 가리킨다. 치료를 요하는 사람은 이미 질병에 걸린 사람 뿐만 아니라 질병을 예방해야하는 사람을 포함한다.
"질병"은 폴리펩티드 변이체의 처치에 의해 이로워지는 모든 상태이다. 이것은 포유동물을 문제의 질병에 걸리기 쉽게 하는 병리학적 상태를 포함한 만성 및 급성 질병 또는 질환을 포함한다. 한 실시태양에서 질병은 암이다.
"암" 및 "암성"이란 비조절된 세포 성장이라는 전형적 특징을 갖는 포유동물의 생리 상태를 말하거나 정의한다. 암의 예로는 암종, 임파종, 아세포종, 육종 및 백혈병이 있으나 이에 한정되지는 않는다. 상기 암의 보다 구체적인 예로는 편평세포암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 폐 선암종, 폐 편평세포암, 복막암, 간세포암, 위장암, 췌장암, 신경교아종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간종양, 유방암, 결장암, 결장직장암, 자궁내막암 또는 자궁내암, 타액선암종, 신장암, 간암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간암종 및 여러 종류의 두부 및 경부암이 있다.
"HER2를 발현하는 암"은 세포 표면에 존재하는 HER2 수용체 단백질을 갖는 세포를 포함하는 암으로 [Semba et al., PNAS (USA) 82:6497-6501 (1985) 및 Yamamoto et al. Nature 319:230-234 (1986)](진뱅크 승인 번호 X03363), 항 HER2 항체가 암에 결합할 수 있다.
용어 "표지 (label)"는 본원에서 사용될 때, 폴리펩티드에 직간접적으로 접합된 검출가능한 화합물 또는 조성물을 말한다. 표지는 그 자체로 (방사성동위원소 표지 또는 형광 표지) 검출될 수 있거나, 효소 표지인 경우에는 검출가능한 기질 화합물 또는 조성물의 화학적 변화를 촉매할 수 있다.
"단리된" 핵산 분자는 폴리펩티드 핵산 분자의 천연 출처에서 통상적으로 결합되는 하나 이상의 오염 핵산 분자로부터 동정 및 분리된 핵산 분자이다. 단리된 핵산 분자는 자연에서 발견되는 형태 또는 상태와 다르게 존재한다. 따라서, 단리된 핵산 분자는 천연 세포에 존재하는 핵산 분자와 구별된다. 그러나, 단리된 핵산 분자는 통상적으로 폴리펩티드를 발현하는 세포 내에 포함된 핵산 분자를 포함하며, 예를 들어 핵산 분자는 천연 세포의 핵산분자와 상이한 염색체 위치에 있다.
용어 "조절 서열"이란 특정 숙주 유기체에서 작동가능하게 연결된 코딩 서열의 발현에 필요한 DNA 서열이다. 원핵생물에 적합한 조절 서열로는 예를 들어 프로모터, 경우에 따라 오퍼레이터 서열, 및 리보솜 결합 부위를 들 수 있다. 진핵세포는 프로모터, 폴리아데닐화 시그날 및 인핸서를 사용하는 것으로 알려져 있다.
핵산은 다른 핵산 서열과 기능적 관계로 배치될 때 "작동가능하게 연결"된다. 예를 들면, 전서열 또는 분비 리더 (leader)의 DNA는 폴리펩티드가 분비되기 전의 형태인 전단백질 (preprotein)로서 발현되는 경우 폴리펩티드의 DNA에 작동가능하게 연결되고, 프로모터 또는 인핸서는 폴리펩티드 서열의 전사에 영향을 주는 경우 코딩 서열에 작동가능하게 연결되며, 또는 리보솜 결합 부위는 번역을 촉진하 도록 배치될 때 코딩 서열에 작동가능하게 연결된다. 일반적으로 "작동가능하게 연결된"은 연결될 DNA 서열들이 인접하여 위치함을 의미하며, 분비 리더의 경우 인접하여 동일한 리딩 프레임 내에 존재하는 것을 의미한다. 그러나 인핸서는 인접하여 위치할 필요는 없다. 연결은 편리한 제한 효소 부위에서 라이게이션에 의해 달성된다. 이러한 부위가 존재하지 않는 경우, 합성 올리고뉴클레오티드 어댑터 또는 링커를 통상적인 방법에 따라 사용한다.
본원에서 사용된 표현 "세포", "세포주" 및 "세포 배양물"은 상호교환적으로 사용되고, 이러한 모든 명칭에는 그의 자손도 포함된다. 따라서, 용어 "형질전환체" 및 "형질전환된 세포"에는 1차 피검자 세포 및 전이물 수에 상관없이 이로부터 유도된 배양물이 포함된다. 계획적이거나 부주의한 돌연변이로 인해, 모든 자손이 DNA 성분에 있어서 정확하게 동일하지 않을 수 있다는 것을 또한 이해해야 한다. 최초 형질전환된 세포에서 스크리닝된 바와 동일한 기능이나 생물학적 활성을 지니고 있는 돌연변이체 자손도 포함된다. 별개의 명칭이 사용되는 경우에는, 문맥으로부터 명백할 것이다.
본원에서 사용될 때 용어 "분자 복합체"는 두개이상의 이종의 분자 (예, 폴리펩티드)가 (바람직하게는 비공유적으로) 서로 결합할 때 형성하는 비교적 안정한 구조를 말한다. 본원에서 바람직한 분자 복합체는 면역 복합체이다.
"면역 복합체"는 하나 이상의 표적 분자와 하나 이상의 이종의 Fc 영역 함유 폴리펩티드가 서로 결합하여 더 큰 분자량의 복합체를 형성할 때 형성하는 비교적 안정한 구조를 말한다. 면역 복합체의 예는 항원 항체 응집체, 및 표적 분자-이뮤 노어드헤신 응집체이다. 본원에서 사용되는 용어 "면역 복합체"는 달리 명시되지 않는 한 생체외 복합체 (즉, 자연에서 발견될 수 있는 형태 또는 상태 이외)를 말한다. 그러나, 면역 복합체는 예를 들어 포유 동물 내의 면역 복합체의 제거를 평가하기 위해 포유동물에게 투여할 수 있다.
용어 "표적 분자"는 이종의 분자와 결합할 수 있고 이종 분자에 대해 하나 이상의 결합 부위를 가질 수 있는 분자, 통상 폴리펩티드를 말한다. 용어 "결합 부위"는 또다른 분자가 결합할 수 있는 분자의 영역을 말한다. 본원에서 "제1 표적 분자"는 분석물 (예를 들어 Fc 영역 함유 폴리펩티드)에 대해 2개 이상의 상이한 결합 부위 (예를 들어 2개 내지 5개의 별도의 결합 부위)를 포함하여 두개 이상의 분석 분자가 제1 표적 분자에 결합할 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시 태양에서, 두개 이상의 결합 부위는 동일하다 (예를 들어, 표적 분자가 폴리펩티드인 경우 동일한 아미노산 서열을 갖는다). 하기 실시예 1에서, 제1 표적 분자는 IgE였으며, Fc 영역 함유 폴리펩티드 (항 IgE, E27)가 결합할 수 있는 IgE의 Fc 영역에 두개의 별도의 결합 부위를 가졌다. 다른 제1 표적 분자는 실질적으로 동일한 모노머의 이중체 (예, 뉴트로핀, IL8 및 VEGF)를 포함하거나 실질적으로 동일한 두개 이상의 폴리펩티드 쇄를 포함하는 폴리펩티드 (예, 항체 또는 이뮤노어드헤신)이다. "제2 표적 분자"는 제1 표적 분자에 대해 두개 이상의 상이한 결합 부위 (예, 2 내지 5개의 별도의 결합 부위)를 포함하여 두개 이상의 제1 표적 분자가 제2 표적 분자에 결합할 수 있다. 바람직하게는, 두개 이상의 결합 부위는 동일하다 (예를 들어, 표적 분자가 폴리펩티드인 경우 동일한 아미노산 서열을 갖는다). 실 시예 2에서, 제2 표적 분자는 IgE 항체의 가변 도메인이 결합할 수 있는 한쌍의 상이한 결합부위를 갖는 VEGF 였다. 다른 제2 표적 분자는 예를 들어 실질적으로 동일한 모노머의 이중체 (예, 뉴트로핀 또는 IL8)를 포함하거나 실질적으로 동일한 두개 이상의 폴리펩티드 도메인을 포함하는 폴리펩티드 (예, 항체 또는 이뮤노어드헤신)이다.
"분석물"은 분석되는 물질이다. 바람직한 분석물은 Fc 수용체에 대한 결합능을 분석하는 Fc 영역 함유 폴리펩티드이다.
"수용체"는 하나 이상의 리간드와 결합할 수 있는 폴리펩티드이다. 바람직한 수용체는 세포외 리간드 결합 도메인 및 임의로 다른 도메인 (예를 들어 막횡단 도메인, 세포내 도메인 및(또는) 막 앵커)을 갖는 세포 표면 수용체이다. 본원에 기재된 분석법에서 평가되는 수용체는 완전한 수용체 또는 그의 단편 또는 유도체 (예, 하나 이상의 이종의 폴리펩티드에 융합된 수용체의 결합 도메인을 포함하는 융합 단백질)일 수 있다. 또한, 결합 특성에 대해 평가되는 수용체는 세포 내에 존재하거나 단리되고 임의로 분석 플레이트 또는 몇몇 다른 고상에 코팅될 수 있다.
용어 "저친화성 수용체"는 대상 리간드에 대해 약한 결합 친화도, 예를 들어 약 50 nM의 결합 상수 또는 더 낮은 친화도를 갖는 수용체이다. 저친화성 수용체의 예에는 FcγRII 및 FcγRIII을 들 수 있다.
II. 발명을 수행하기 위한 형태
본원의 발명은 폴리펩티드 변이체를 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. " 모", "출발" 또는 "비변이" 폴리펩티드는 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드를 제조하기 위한 당업계에 이용가능한 기술을 사용하여 제조한다. 본 발명의 바람직한 실시태양에서, 모 폴리펩티드는 항체이고 항체를 제조하기 위한 대표적인 방법은 하기에 보다 상세하게 기재되어 있다. 그러나, 모 폴리펩티드는 Fc 영역을 포함하는 임의의 다른 폴리펩티드, 예를 들어 이뮤노어드헤신일 수 있다. 이뮤노어드헤신을 제조하는 방법은 하기에 보다 상세하게 기재되어 있다.
또다른 실시태양에서, 변이 Fc 영역은 본원에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이 "변이 Fc 영역"은 선택된 이종의 폴리펩티드, 예를 들어 항체 가변 도메인 또는 수용체 또는 리간드의 결합 도메인에 융합될 수 있다.
모 폴리펩티드는 Fc 영역을 포함한다. 일반적으로, 모 폴리펩티드의 Fc 영역은 천연 서열의 Fc 영역, 및 바람직하게는 인간 천연 서열의 Fc 영역을 포함한다. 그러나, 모 폴리펩티드의 Fc 영역은 천연 서열의 Fc 영역에서 하나 이상의 선재하는 아미노산 서열 변화 또는 변형을 가질 수 있다. 예를 들어 Fc 영역의 C1q 결합 활성이 이전에 변화되어 있을 수 있다 (Fc 영역 변형의 다른 형태는 하기에 보다 상세히 기재된다). 또다른 실시태양에서, 모 폴리펩티드의 Fc 영역은 "개념적"이고, 물리적으로 존재하지 않지만 항체 기술자는 원하는 변이의 Fc 영역 아미노산 서열을 결정할 수 있고 그 서열을 포함하는 폴리펩티드 또는 원하는 Fc 영역 아미노산 서열을 코딩하는 서열 또는 DNA를 포함하는 폴리펩티드를 제조할 수 있다.
그러나, 본 발명의 바람직한 실시태양에서, 모 폴리펩티드의 Fc 영역을 코딩 하는 핵산은 입수가능하며 이 핵산 서열을 변화시켜 Fc 영역 변이체를 코딩하는 변이 핵산 서열을 제조한다.
출발 폴리펩티드의 아미노산 서열 변이체를 코딩하는 DNA는 당업계에 공지된 여러가지 방법으로 제조된다. 이들 방법에는 위치 지정 (올리고뉴클레오티드 매개의) 돌연변이 유발법, PCR 돌연변이 유발법, 및 폴리펩티드를 코딩하는 앞서 제조된 DNA의 카세트 돌연변이 유발법에 의한 제조 방법이 포함되나 이에 한정되지는 않는다.
위치 지정 돌연변이 유발법은 치환 변이체를 제조하기 위한 바람직한 방법이다. 이 기술은 당업계에 널리 공지되어 있다 [문헌 (Carter et al. Nucleic Acids Res. 13:4431-4443 (1985) 및 Kunkel et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:488 (1987)) 참조]. 간략하게, DNA의 위치 지정 돌연변이법을 수행시, 출발 DNA는 우선 원하는 돌연변이를 코딩하는 올리고뉴클레오티드를 출발 DNA의 단일 가닥과 혼성화시킴으로써 변화된다. 혼성화 후, 혼성화된 올리고뉴클레오티드를 프라이머로 사용하고 출발 DNA의 단일 가닥을 주형으로 사용하고 DNA 폴리머라제를 사용하여 상기 출발 DNA의 완전한 제2의 가닥을 합성한다. 따라서, 원하는 돌연변이를 코딩하는 올리고뉴클레오티드가 생성되는 이중 가닥 DNA에 포함된다.
또한, 출발 폴리펩티드의 아미노산 서열 변이체를 제조하는데 PCR 돌연변이 유발법이 적합하다 [문헌 (Higuchi, in PCR Protocols, pp177-183 (Academic Press, 1990) 및 Vallette et al., Nuc. Acids Res. 17:723-733 (1989)) 참조]. 간략하게, 소량의 주형 DNA를 PCR의 출발 물질로 사용할 때, 주형 DNA 내에 상응하 는 영역과 서열이 약간 상이한 프라이머를 사용하여 프라이머가 주형과 다른 위치에서만 주형 서열과 상이한 비교적 다량의 특정 DNA 단편을 제조할 수 있다.
변이체를 제조하는 또다른 방법인 카세트 돌연변이 유발법은 문헌 [Wells et al., Gene 34:315-323 (1985)]에 기재된 기술을 기초로 한다. 출발 물질은 변이될 출발 폴리펩티드 DNA를 포함하는 플라스미드 (또는 다른 벡터)이다. 변이될 출발 DNA의 코돈을 확인한다. 확인된 돌연변이 부위(들)의 양끝에는 고유의 제한 엔도뉴클레아제가 존재해야 한다. 이같은 제한 부위가 존재하지 않는 경우, 상기에 기재한 올리고뉴클레오티드 매개의 돌연변이 유발법을 이용하여 제한 부위를 생성시켜 이들을 출발 폴리펩티드 DNA의 적합한 위치에 도입할 수 있다. 플라스미드 DNA를 이들 부위에서 절단하여 선형화한다. 제한 부위 사이에서 DNA 서열을 코딩하지만 원하는 돌연변이(들)을 포함하는 이중 가닥의 올리고뉴클레오티드를 표준 방법을 이용하여 합성하며, 여기서 두가닥의 올리고뉴클레오티드를 별도로 합성한 후 표준 방법을 이용하여 함께 혼성화시킨다. 이 두 가닥의 올리고뉴클레오티드를 카세트로 부른다. 이 카세트는 선형화된 플라스미드의 말단에 적합한 5' 및 3' 말단을 갖도록 설계하여 플라스미드에 직접 라이게이션시킬 수 있다. 이제 이 플라스미드는 변이된 DNA 서열을 포함한다.
또한, 또는 추가로, 폴리펩티드 변이체를 코딩하는 원하는 아미노산 서열을 결정할 수 있으며, 상기 아미노산 서열 변이체를 코딩하는 핵산 서열은 합성 제조할 수 있다.
모 폴리펩티드의 아미노산 서열을 변형시켜 시험관내 및(또는) 생체내에서 Fc 수용체의 결합 친화도 또는 활성, 및(또는) 시험관내 및(또는) 생체내에서 항체 의존성 세포 매개의 세포독성 (ADCC) 활성이 변화된 Fc 영역 변이체를 제조한다.
일반적으로, 변형은 하나 이상의 아미노산 치환을 필요로 한다. 한 실시태양에서, 대체 잔기는 도 22a의 임의의 천연 서열의 Fc 영역의 동일한 위치에 존재하는 잔기에 일치하지 않는다. 예를 들어 본 발명의 이 실시태양에 따르면, 인간 IgG3 또는 IgG1 Fc 영역의 Pro331은 Ser (정렬시 천연 서열의 인간 IgG4에서 발견되는 상응하는 잔기) 외의 잔기로 대체된다. 한 실시태양에서, 대체 잔기로 치환된 모 폴리펩티드의 잔기는 알라닌이 아니고(아니거나) Fc 영역의 잔기 Ala339가 아니다. 아미노산 치환인 경우, 바람직하게는 모 폴리펩티드 내의 잔기는 알라닌 잔기로 대체된다. 그러나, 본 발명은 모 폴리펩티드 잔기를 임의의 다른 아미노산 잔기로 대체하는 것을 고려한다. 예를 들어 치환은 "보존적 치환"일 수 있다. 이러한 보존적 치환은 "바람직한 치환체"란 표제로 다음 표 1에 제시되어 있다. 보다 실질적인 변화는 표1에서 바람직한 치환체가 아닌 하나 이상의 "예시적인 치환체"를 만들어 달성할 수 있다.
본래 잔기 예시적인 치환체 바람직한 치환체
Ala (A) val; leu; ile val
Arg (R) lys; gln; asn lys
Asn (N) gln; his; lys; arg gln
Asp (D) glu glu
Cys (C) ser ser
Gln (Q) asn asn
Glu (E) asp asp
Gly (G) pro; ala ala
His (H) asn; gln; lys; arg arg
Ile (I) leu; val; met; ala; phe; norleucine leu
Leu (L) norleucine; ile;val; met; ala; phe ile
Lys (K) arg; gln; asn arg
Met (M) leu; phe; ile leu
Phe (F) leu; val; ile; ala; tyr leu
Pro (P) ala ala
Ser (S) thr thr
Thr (T) ser ser
Trp (W) tyr, phe tyr
Tyr (Y) trp; phe; thr; ser phe
Val (V) ile; leu; met; phe; ala; norleucine leu
Fc 영역의 생물학적 특성의 실질적인 변형은 (a) 치환 영역에서의 폴리펩티드 주쇄의 구조를, 예를 들어 시트 또는 나선 형태로서 유지하거나, (b) 표적 부위에서의 분자의 하전 또는 소수성을 유지하거나, 또는 (c) 대부분의 측쇄를 유지하는 데 대한 효과가 상당히 상이한 치환을 선택함으로써 수행될 수 있다. 천연 잔기는 공통적인 측쇄 특성에 따라 다음과 같은 군으로 구분된다:
(1) 소수성: norleucine, met, ala, val, leu, ile,
(2) 중성 친수성: cys, ser, thr,
(3) 산성: asp, glu,
(4) 염기성: asn, gln, his, lys, arg,
(5) 쇄 배향에 영향을 미치는 잔기: gly, pro 및
(6) 방향족; trp, tyr, phe.
비보존적 치환은 상기 한 종류의 구성 성분을 다른 종류의 구성 성분으로 교환하는 것을 수반할 것이다. 보존적 및 비보존적 아미노산 치환은 하기 표 8에 예시되어 있다.
본원의 실시예 4에서 증명되는 바와 같이, 하나 이상의 FcR에 대한 결합 친화도가 변화된 Fc 영역 변이체를 유전공학적으로 제조할 수 있다. 실시예에서 나타낸 바와 같이 Fc 영역 변이체의 상이한 종류는 예를 들어 하기 표에 요약된 바와 같이 제조할 수 있다. 변이 Fc 영역은 1개 이상의 아미노산 치환을 갖고, 통상적으로 동일한 종류내의 아미노산 치환을 조합하여 원하는 결과를 얻지만 이것이 필수적인 것은 아니다.
Fc 영역 변이체의 종류
종류 FcR 결합 특성 Fc 영역의 치환 위치
1A 모든 FcγR에 대한 결합의 감소 238, 265, 269, 270, 297*, 327, 329
1B FcγRII 및 FcγRIII에 대한 결합의 감소 239, 294, 295, 303, 338, 373, 376, 416, 435
2 FcγRII 및 FcγRIII 모두에 대한 결합의 향상 256, 290, 312, 326, 330, 339#, 378, 430
3 FcγRII에 대한 결합의 향상 및 FcγRIII에 대해 영향을 주지 않음 255, 258, 267, 276, 280, 283, 285, 286, 305, 307, 309, 315, 320, 331, 337, 398
4 FcγRII에 대한 결합의 향상 및 FcγRIII에 대한 결합 감소 268, 272, 301, 322, 340
5 FcγRII에 대한 결합의 감소 및 FcγRIII에 대해 영향을 주지 않음 292, 324, 335, 414, 419, 438, 439
6 FcγRII에 대한 결합의 감소 및 FcγRIII에 대한 결합 향상 298, 333
7 FcγRII에 대해 영향을 주지 않고 FcγRIII에 대한 결합의 감소 248, 249, 252, 254, 278, 289, 293, 296, 338, 382, 388, 389, 434, 437
8 FcγRII에 대해 영향을 주지 않고 FcγRIII에 대한 결합의 향상 334, 360
* 디클리콜실화됨 # 다른 Fc 영역 변형(예, 본원에 개시된 바와 같이)과 바람직하게 조합됨
아미노산 치환외에도, 본 발명은 모 Fc 영역 아미노산 서열의 다른 변형으로 효과기 기능이 변화된 Fc 영역 변이체를 제조하는 것을 고려한다.
예를 들어 Fc 영역의 하나 이상의 아미노산 잔기를 결실시켜 FcR에 대한 결합을 감소시킬 수 있다. 일반적으로 이러한 Fc 영역 변이체는 본원에서 FcR 결합에 영향을 미치는 것으로 확인된 하나 이상의 Fc 영역 잔기를 결실시켜 제조할 수 있다 (하기 실시예 4 참조). 1 내지 약 10개 미만의 Fc 영역 잔기가 본 발명의 실시태양에 따라 결실될 것이다. 하나 이상의 결실을 포함하는 본원의 Fc 영역은 모 Fc 영역 또는 천연 서열의 인간 Fc 영역의 약 80% 이상, 및 바람직하게는 약 90% 이상, 및 가장 바람직하게는 약 95% 이상을 보유하는 것이 바람직할 것이다.
또한, 효과기 기능이 변화된, 아미노산이 삽입된 Fc 영역 변이체를 제조 할 수 있다. 예를 들어 FcR 결합에 영향을 미치는 것으로 확인된 본원에서 확인된 하나 이상의 Fc 영역 위치에 인접하게 하나 이상의 아미노산 잔기 (예를 들어 1 내지 2개의 아미노산 잔기 및 일반적으로 10개 이하의 잔기)를 도입할 수 있다. "인접한"은 본원에서 확인된 Fc 영역 잔기의 1 내지 2개의 아미노산 잔기 내를 의미한다. 이러한 Fc 영역 변이체는 FcR 결합 및(또는) ADCC 활성의 상승 또는 감소를 나타낼 수 있다. 이러한 삽입 변이체를 제조하기 위해서, FcR 결합의 결합 영역 (예를 들어 대상 FcR의 세포외 도메인), 및 아미노산 잔기가 삽입될 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드의 공결정 구조를 평가하여 예를 들어 FcR 결합능이 향상된 Fc 영역 변이체를 합리적으로 설계할 수 있다 [예를 들어 문헌 (Deisenhofer, Biochemistry 20(9):2361-2370 (1981) 및 Burmeister et al., Nature 342:379-383 (1992)) 참조]. 이러한 삽입은 일반적으로 Fc 영역의 2차 구조 (즉, β-가닥)가 아닌 Fc 영역의 루프에 생성될 것이다.
모 Fc 영역에 적합한 아미노산 서열 변형을 도입함으로써 (a) 인간 효과기 세포의 존재하에서 모 폴리펩티드보다 효과적으로 항체 의존성 세포 매개의 세포독성 (ADCC)을 매개하고(하거나) (b) 모 폴리펩티드보다 높은 친화도로 Fc 감마 수용체 (FcγR)에 결합하는 변이 Fc 영역을 제조할 수 있다. 이러한 Fc 영역 변이체는 일반적으로 Fc 영역에 하나 이상의 아미노산 변형을 포함할 것이다. 아미노산 변형을 조합하는 것이 특히 바람직할 것으로 생각된다. 예를 들어, 변이 Fc 영역이 예를 들어 본원에서 확인된 특정 Fc 영역 위치의 2, 3, 4, 5개 등의 치환을 포함할 수 있다.
바람직하게, 모 폴리펩티드 Fc 영역은 인간 Fc 영역, 예를 들어 천연 서열의 인간 Fc 영역 인간 IgG1 (A 및 비 A 동종이형), IgG2, IgG3 또는 IgG4의 Fc 영역이다. 이들 서열은 도 23에 도시되어 있다.
ADCC 활성이 향상된 Fc 영역을 제조하기 위해서, 모 폴리펩티드는 선재하는 ADCC 활성을 갖는 것이 바람직하다. 예를 들어 모 폴리펩티드는 인간 IgG1 또는 인간 IgG3 Fc 영역을 포함한다. 한 실시태양에서, ADCC가 향상된 변이체는 실질적으로 천연 서열의 IgG1 또는 IgG3 Fc 영역 및 변이체의 항원 결합 영역을 갖는 항체보다 효과적으로 ADCC를 매개한다. 바람직하게, 변이체는 Fc 영역의 위치 298, 333 및 334의 잔기 2 또는 3개의 치환을 포함하거나 상기 치환으로 필수적으로 구성된다. 가장 바람직하게, 위치 298, 333 및 334의 잔기는 (예를 들어 알라닌 잔기로) 치환된다. 또한, ADCC 활성이 향상된 Fc 영역 변이체를 제조하기 위해서, 일반적으로 ADCC를 매개하는 데 중요한 FcR 영역으로 생각되는, FcγRIII에 대한 결합 친화도가 향상된 Fc 영역 변이체를 유전공학적으로 제조할 것이다. 예를 들어, 이러한 변이체는 아미노산 위치 256, 290, 298, 312, 326, 330, 333, 334, 360, 378 또는 430 중 하나 이상에서 모 Fc 영역에 아미노산 변형 (예를 들어 치환)을 도입하여 제조할 수 있다. 또한, FcγRIII에 대한 결합 친화도가 향상된 변이체는 FcγRII에 대한 결합 친화도가 감소될 수 있으며, 특히 억제하는 FcγRIIB 수용체에 대한 친화도를 감소시킬 수 있다.
본원의 실험은 CH2 도메인이 FcR 결합 활성에 중요하다는 것을 지적하였기 때문에 아미노산 변형을 Fc 영역의 CH2 도메인에 도입하는 것이 바람직하다. 또한, 상기에 언급한 기술의 교시와 달리 본 출원은 하부 힌지 영역 외에 Fc 영역의 일부분에 변형을 도입하는 것을 고려한다.
Fc 감마 수용체 (FcγR)에 대한 결합 친화도 또는 활성이 변화된 변이 IgG Fc 영역을 제조하기 위해, 변형에 유용한 아미노산 위치는 Fc 영역의 아미노산 위치 238, 239, 248, 249, 252, 254, 255, 256, 258, 265, 267, 268, 269, 270, 272, 276, 278, 280, 283, 285, 286, 289, 290, 292, 293, 294, 295, 296, 298, 301, 303, 305, 307, 309, 312, 315, 320, 322, 324, 326, 327, 329, 330, 331, 333, 334, 335, 337, 338, 340, 360, 373, 376, 378, 382, 388, 389, 398, 414, 416, 419, 430, 434, 435, 437, 438 또는 439 중 하나 이상을 포함한다. 바람직하게는, 이러한 변이체를 제조하기 위한 주형으로서 사용된 모 Fc 영역은 인간 IgG Fc 영역을 포함한다. 잔기 331이 치환되는 경우, 모 Fc 영역은 인간 천연 서열의 IgG3이 아닌 것이 바람직하고, 또는 위치 331에서 치환을 포함하는 변이 Fc 영역은 FcR, 예를 들어 FcγRII에 대한 결합의 증가를 나타내는 것이 바람직하다.
FcγR에 대한 결합이 감소된 Fc 영역 변이체를 제조하기 위해서, Fc 영역의 아미노산 위치 238, 239, 248, 249, 252, 254, 265, 268, 269, 270, 272, 278, 289, 292, 293, 294, 295, 296, 298, 301, 303, 322, 324, 327, 329, 333, 335, 338, 340, 373, 376, 382, 388, 389, 414, 416, 419, 434, 435, 437, 438 또는 439 중 하나 이상의 아미노산 변형을 도입할 수 있다.
FcγRI에 대한 결합의 감소를 나타내는 변이체는 Fc 영역의 아미노산 위치 238, 265, 269, 270, 327 또는 329 중 하나 이상에서 Fc 영역 아미노산 변형을 포함하는 것을 포함한다.
FcγRII에 대한 결합의 감소를 나타내는 변이체는 아미노산 위치 238, 265, 269, 270, 292, 294, 295, 298, 303, 324, 327, 329, 333, 335, 338, 373, 376, 414, 416, 419, 435, 438 또는 439 중 하나 이상에서 Fc 영역의 아미노산 변형을 포함하는 것을 포함한다.
FcγRIII에 대한 결합의 감소를 나타내는 변이체는 아미노산 위치 238, 239, 248, 249, 252, 254, 265, 268, 269, 270, 272, 278, 289, 293, 294, 295, 296, 301, 303, 322, 327, 329, 338, 340, 373, 376, 382, 388, 389, 416, 434, 435 또는 437 중 하나 이상에서 Fc 영역의 아미노산 변형을 포함하는 것을 포함한다.
또한, 1종 이상의 FcγR에 대한 결합이 향상된 변이체를 제조할 수 있다. 이러한 Fc 영역 변이체는 Fc 영역의 아미노산 위치 255, 256, 258, 267, 268, 272, 276, 280, 283, 285, 286, 290, 298, 301, 305, 307, 309, 312, 315, 320, 322, 326, 330, 331, 333, 334, 337, 340, 360, 378, 398 또는 430 중 하나 이상에서 아미노산 변형을 포함할 수 있다.
예를 들어, FcγR에 대한 결합이 향상된 변이체는 FcγRIII에 대한 결합의 증가를 나타내며, 또한 임의로 FcγRII에 대한 결합의 감소를 나타낼 수 있다. 예를 들어 변이체는 Fc 영역의 위치 298 및(또는) 333에서 아미노산 변형을 포함할 수 있다.
FcγRII에 대한 결합이 증가된 변이체는 Fc 영역의 아미노산 위치 255, 256, 258, 267, 268, 272, 276, 280, 283, 285, 286, 290, 301, 305, 307, 309, 312, 315, 320, 322, 326, 330, 331, 337, 340, 378, 398 또는 430 중 하나 이상에서 아미노산 변형을 포함하는 변이체를 포함한다. 또한, 이러한 변이체는 FcγRIII에 대한 결합의 감소를 나타낼 수 있다. 예를 들어 이들은 아미노산 위치 268, 272, 298, 301, 322 또는 340 중 하나 이상에서 Fc 영역의 아미노산 변형을 포함할 수 있다.
FcγR에 대한 결합을 변화시키는 것이 바람직하지만, 신생아 수용체 (FcRn)에 대한 결합 친화도가 변화된 Fc 영역 변이체 또한 본원에서 고려된다. FcRn에 대한 친화도가 향상된 Fc 영역 변이체는 혈청 반감기가 더 길 것으로 예상되고, 이러한 분자는 투여되는 폴리펩티드의 반감기가 긴 것이 요구되는 포유동물의 치료 방법, 예를 들어 만성 질환 또는 질병 치료 방법에 유용한 용도를 가질 수 있다. 반면, FcRn 결합 친화도가 감소한 Fc 영역 변이체는 반감기가 더 짧을 것으로 예상되고, 이러한 분자는 예를 들어 순환 시간이 단축되는 것이 유리한 경우, 예를 들어 생체내 진단 영상 또는 장기간 혈류에 남아 순환하는 경우 독성의 부작용을 갖는 폴리펩티드 등을 위해 예를 들어 포유동물에게 투여할 수 있다. FcRn에 대한 결합 친화도가 감소된 Fc 영역 변이체는 태반을 횡단할 가능성이 적을 것으로 예상되며, 따라서 임산부의 질환 또는 질병 치료에 이용할 수 있다.
FcRn에 대한 결합 친화도가 변화된 변이 Fc 영역은 아미노산 위치 238, 252, 253, 254, 255, 256, 265, 272, 286, 288, 303, 305, 307, 309, 311, 312, 317, 340, 356, 360, 362, 376, 378, 380, 382, 386, 388, 400, 413, 415, 424, 433, 433, 434, 435, 436, 439 또는 447 중 하나 이상에서 Fc 영역의 아미노산 변형을 포함하는 변이체를 포함한다. FcRn에 대한 결합의 감소를 나타내는 변이체는 일반적으로 아미노산 위치 252, 253, 254, 255, 288, 309, 386, 388, 400, 415, 433, 435, 436, 439 또는 447 중 하나 이상에서 Fc 영역의 아미노산 변형을 포함한다. FcRn에 대한 결합의 증가를 나타내는 변이체는 일반적으로 아미노산 위치 238, 256, 265, 272, 286, 303, 305, 307, 311, 312, 317, 340, 356, 360, 362, 376, 378, 380, 382, 413, 424 또는 434 중 하나 이상에서 Fc 영역의 아미노산 변형을 포함한다.
상기에 기재된 바와 같이 제조된 폴리펩티드 변이체는 종종 폴리펩티드의 원하는 용도에 따라 추가로 변형될 수 있다. 이러한 변형은 또한 아미노산 서열의 변화 (아미노산 잔기의 치환, 삽입 및(또는) 결실), 이종 폴리펩티드와 융합 및(또는) 공유적 변형을 수반할 수 있다. 이러한 "추가의 변형"은 Fc 수용체에 대한 결합 및(또는) ADCC 활성의 변화를 일으키는 상기에 개시된 아미노산(들)을 변형시키기 전에, 동시에 또는 후에 제조할 수 있다. 한 실시 태양에서, 본원의 Fc 영역 변형체를 본 출원의 "관련 기술" 란에서 언급된 참고 문헌에 개시된 Fc 영역 치환물과 결합할 수 있다.
또한 또는 추가로, 상기 아미노산 변형을 C1q 결합 및(또는) Fc 영역의 보체 의존성 세포독성 기능을 변화시키는 하나 이상의 아미노산의 추가 변형을 결합시키는 것이 유용할 수 있다.
본원에서 특히 관심이 있는 출발 폴리펩티드는 통상 C1q에 결합하고 보체 의존성 세포독성 (CDC)을 나타내는 폴리펩티드이다. 본원에서 기재된 추가의 아미노산 치환은 출발 폴리펩티드가 통상 C1q에 결합하고(하거나) 그의 보체 의존성 세포독성 기능을 변화시키는 능력, 예를 들어 이들의 효과기 기능을 감소시키고 바람직하게는 제거하는 역할을 할 것이다. 그러나, C1q 결합 및(또는) 보체 의존성 세포독성 (CDC) 기능이 향상된, 상기에 기재된 하나 이상의 위치에서 치환을 포함하는 폴리펩티드는 본원에서 고려된다. 예를 들어, 출발 폴리펩티드는 C1q에 결합하고(하거나) CDC를 매개할 수 없을 수 있고 추가의 효과기 기능을 얻도록 본원의 교시에 따라 변형시킬 수 있다. 또한, 선재하는 C1q 결합 활성, 또한 임의로 CDC를 매개하는 능력을 갖는 폴리펩티드는 이들 활성중 하나 또는 모두가 향상되도록 변형시킬 수 있다.
C1q 결합 및(또는) 보체 의존성 세포독성 (CDC) 기능이 변화된 Fc 영역을 제조하기 위해서, 변형되는 아미노산 위치는 일반적으로 중쇄의 위치 270, 322, 326, 327, 329, 331, 333 및 334 중에서 선택되며, 여기서 IgG 중쇄의 잔기 번호는 카밧 등의 문헌 [Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)]에서와 같은 EU 지수 번호이다. 한 실시태양에서, 상기에 확인된 8개 위치 중 한 위치만을 변화시켜 C1q 결합 및(또는) 보체 의존성 세포독성 (CDC) 기능이 변화된 폴리펩티드 변이 영역을 제조한다. 이 경우에 잔기 270, 329 또는 322만을 변화시키는 것이 바람직하다. 다른 방법으로, 상기에 확인된 위치 중 2개 이상을 변형시킨다. 치환을 조합하는 경우, 인간 C1q 결합을 향상시키는 치환 (예를 들어, 잔기 위치 326, 327, 333 및 334) 또는 인간 C1q 결합을 감소시키는 치환 (예를 들어, 잔기 위치 270, 322, 329 및 331)을 조합할 수 있다. 후자의 실시태양에서 4개 위치 모두 (즉, 270, 322, 329 및 331)를 치환시킬 수 있다. 바람직하게, 위치 326, 327, 333 또는 334 중 2개, 3개, 또는 모두에서의 치환을 임의로 다른 Fc 영역 치환과 조합하여 인간 C1q 결합이 향상되고 바람직하게는 시험관내 또는 생체내 CDC 활성이 향상된 폴리펩티드를 제조할 수 있다.
프롤린은 인간 IgG의 위치 329에서 보존된다. 이 잔기는 알라닌으로 대체되는 것이 바라직하나, 임의의 다른 아미노산, 예를 들어 세린, 트레오닌, 아스파라긴, 글리신 또는 발린으로의 치환이 고려된다.
프롤린은 인간 IgG4 (위치 331에 세린을 가짐)를 제외한 IgG1, IgG2 및 IgG3의 위치 331에서 보존된다. 잔기 331은 알라닌 또는 또다른 아미노산, 예를 들어 세린 (IgG4를 제외한 IgG 영역의 경우), 글리신 또는 발린으로 대체되는 것이 바람직하다.
라이신 322는 인간 IgG에서 보존되고, 이 잔기는 알라닌 잔기로 대체되는 것이 바람직하나, 또다른 아미노산 잔기, 예를 들어 세린, 트레오닌, 글리신 또는 발린으로 대체될 수 있다.
D270은 인간 IgG에서 보존되고, 이 잔기는 또다른 아미노산 잔기, 예를 들어 알라닌, 세린, 트레오닌, 글리신, 발린 또는 라이신으로 대체될 수 있다.
또한, K326은 인간 IgG에서 보존된다. 이 잔기는 예를 들어 발린, 글루타민산, 알라닌, 글리신, 아스파르트산, 메티오닌 또는 트립토판을 포함한 또다른 아미노산 잔기, 바람직하게는 트립토판으로 대체될 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
유사하게, E333은 또한 인간 IgG에서 보존된다. E333은 바람직하게는 아미노산 잔기를 더 작은 부피의 측쇄, 예를 들어 발린, 글리신, 알라닌 또는 세린으로 대체할 수 있으며, 세린이 바람직하다.
K334는 인간 IgG에서 보존되고 또다른 잔기, 예를 들어 알라닌 또는 다른 잔기로 치환될 수 있다.
인간 IgG1 및 IgG3에서, 잔기 327은 알라닌이다. C1q 결합이 향상된 변이체를 제조하기 위해서, 이 알라닌은 글리신과 같은 또다른 잔기로 치환될 수 있다. IgG2 및 IgG4에서, 잔기 327은 글리신이고, 이것은 알라닌 (또는 또다른 잔기)으로 대체되어 C1q 결합을 감소시킬 수 있다.
상기에 개시된 바와 같이, 효과기 기능이 변화된 Fc 영역은 예를 들어 C1q 결합 및(또는) FcR 결합을 변형시켜 이에 따라 CDC 활성 및(또는) ADCC 활성을 변화시킴으로써 설계할 수 있다. 예를 들어 C1q 결합이 향상되고 FcγRIII 결합이 향상된 변이 Fc 영역, 예를 들어 ADCC 활성 및 CDC 활성 모두가 향상된 변이 Fc 영역을 제조할 수 있다. 또한, 효과기 기능을 감소 또는 제거하고자 하는 경우, CDC 활성이 감소되고(되거나) ADCC 활성이 감소된 변이 Fc 영역을 유전공학적으로 제조할 수 있다 다른 실시태양에서, 이들 활성 중 하나만을 증가시킬 수 있고, 또한 임의로 다른 활성을 감소시킬 수 있고, 예를 들어 ACDD 활성은 향상되나 CDC 활성은 감소되는 Fc 영역 변이체 및 그 반대의 Fc 영역 변이체를 제조할 수 있다.
추가의 아미노산 서열 변화에 관하여 언급하면, 폴리펩티드 변이체의 적합한 구조를 유지하는 데 관련되지 않는 시스테인 잔기를 또한 일반적으로 세린으로 치환시켜 분자의 산화 안정성을 향상시키고 비정상적인 가교 결합을 방지할 수 있다.
또다른 형태의 아미노산 치환은 폴리펩티드의 글리코실화 형태를 변화시키는 역할을 한다. 이것은 폴리펩티드 내에 존재하는 하나 이상의 탄수화물 잔기를 제거하고(하거나) 폴리펩티드에 존재하지 않는 하나 이상의 글리코실화 부위를 첨가함으로써 달성할 수 있다. 폴리펩티드의 글리코실화는 통상 N-연결되거나 O-연결된다. N-연결은 탄수화물 잔기가 아스파라긴 잔기의 측쇄에 부착된 것을 말한다. 아스파라긴-X-세린 및 아스파라긴-X-트레오닌의 트리펩티드 서열 (여기서, X는 프롤린을 제외한 아미노산)는 아스파라긴 측쇄에 탄수화물 잔기를 효소에 의해 부착하기 위한 인식 서열이다. 따라서, 폴리펩티드 내의 이들 트리펩티드 잔기 서열 중 하나의 존재는 가능한 글리코실화 부위를 생성한다. O-연결된 글리코실화는 당인 N-아세틸갈락토사민, 갈락토스 또는 자일로스가 히드록시아미노산, 가장 흔하게는 세린 또는 트레오닌에 부착된 것을 말하지만 5-히드록시프롤린 또는 5-히드록시라이신도 사용될 수 있다. 폴리펩티드에 글리코실화 부위의 첨가는 상기에 기재한 하나 이상의 (N-글리코실화 부위를 위한) 트리펩티드 서열을 포함하도록 아미노산 서열을 변화시킴으로써 용이하게 수행된다. 또한, 하나 이상의 세린 또는 트레오닌 잔기를 본래 폴리펩티드의 서열에 (O-연결된 글리코실화 부위) 첨가 또는 치환시킴으로써 변화시킬 수 있다. 대표적인 글리코실화 변이체는 중쇄 잔기 Asn297의 아미노산 치환을 갖는 변이체이다.
또한, Fc 영역의 클래스, 서브클래스 또는 동종이형은 하나 이상의 추가의 아미노산 치환에 의해 변화되어 원하는 상이한 클래스, 서브클래스 또는 동종이형에 더 상동성인 아미노산 서열은 갖는 Fc 영역을 제조할 수 있다. 예를 들어, 쥐 Fc 영역은 변화되어 인간 Fc 영역과 더 상동성인 아미노산 서열을 생성할 수 있다. 인간의 비 A 동종이형 IgG1 Fc 영역은 변형되어 인간 A 동종이형의 IgG1 Fc 영역 등을 얻을 수 있다. 한 실시태양에서, FcR 결합 및(또는) ADCC 활성을 변화시키는 본원의 아미노산 변형(들)은 Fc 영역의 CH2 도메인에서 생성되고 CH3 도메인은 결실되거나 또다른 이량체 형성 도메인으로 대체된다. 그러나, CH3 도메인은 (본원에 개시된 바와 같이 효과기 기능을 변화시키는 아미노산 변화와는 별도로) 보유되는 것이 바람직하다.
폴리펩티드 변이체는 생물학적 활성의 모든 변화를 평가하는 한가지 이상의 방법으로 출발 폴리펩티드와 비교하여 분석할 수 있다.
폴리펩티드 변이체는 비변이 폴리펩티드와 비교하여 항원에 결합하는 능력을 필수적으로 보유하는 것이 바람직하다. 즉, 결합 능력이 비변이 폴리펩티드보다 약 20배보다 낮지 않고, 예를 들어 약 5배보다 낮지 않다. 폴리펩티드 변이체의 결합 능력은 예를 들어 형광 활성화된 세포 분류 (FACS) 분석법 또는 방사선 면역침전법 (RIA)을 사용하여 측정할 수 있다.
폴리펩티드 변이체가 FcR에 결합하는 능력을 평가할 수 있다. FcR이 고친화성 Fc 수용체, 예를 들어 FcγRI, FcRn 또는 FcγRIIIA-V158인 경우, 결합은 모노머 폴리펩티드 변이체를 적정하고 표준 ELISA 형식 (하기 실시예 2)에서 폴리펩티드 변이체에 특이적으로 결합하는 항체를 이용하여 결합된 폴리펩티드 변이체를 측정함으로써 결합을 측정할 수 있다. 저친화성 FcγR의 또다른 FcR에 대한 결합 분석법은 실시예 1 및 4에 기재되어 있다.
폴리펩티드 변이체의 ADCC 활성을 평가하기 위해서, 실시예 4에서 기재된 바와 같이 시험관내 ADCC 분석을 변화하는 효과기:표적 비율을 사용하여 수행할 수 있다. 이 분석에 유용한 "효과기 세포"에는 말초혈 단핵 세포 (PBMC) 및 자연 살해 (NK) 세포가 포함된다. 또한, 또는 추가로, 폴리펩티드 변이체의 ADCC 활성은 예를 들어 문헌 [Clynes et al., PNAS (USA) 95:652-656 (1998)]에 개시된 동물 모델에서 생체내 평가할 수 있다.
C1q에 결합하고 보체 의존성 세포독성 (CDC)을 매개하는 변이체의 능력을 평가할 수 있다.
C1q 결합을 측정하기 위해서, C1q 결합 ELISA를 수행할 수 있다. 간략하게, 분석 플레이트를 코팅 완충액 중에서 폴리펩티드 변이체 또는 출발 폴리펩티드 (대조군)으로 밤새 4℃에서 코팅할 수 있다. 이어서, 플레이트를 세척하고 블록킹할 수 있다. 세척한 후에 인간 C1q 분액을 각 웰에 첨가하고 실온에서 2시간 동안 인큐베이션할 수 있다. 추가 세척 후에 항체에 접합된 양의 항 보체 C1q 퍼옥시다제 100 ㎕를 각 웰에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 인큐베이션할 수 있다. 플레이트를 다시 세척 완충액으로 세척하고 OPD (o-페닐렌디아민 디히드로클로라이드 (시그마))를 함유하는 기질 완충액 100 ㎕를 각 웰에 첨가할 수 있다. 황색의 발현에 의해 관찰되는 산화 반응을 30분간 진행시키고 4.5 N H2SO4 100 ㎕를 첨가하여 반응을 정지시킬 수 있다. 이어서 흡광도를 492 내지 405 nm에서 측정할 수 있다.
전형적인 폴리펩티드 변이체는 분석에서 "C1q 결합의 큰 감소"를 나타내는 변이체이다. 이것은 폴리펩티드 변이체 약 100 μg/㎖가 비변이된 IgG1 Fc 영역을 갖는 대조 항체 100 μg/㎖와 비교하여 C1q 결합에 있어 약 50 배 이상의 감소를 나타내는 것을 의미한다. 가장 바람직한 실시태양에서, 폴리펩티드 변이체는 "C1q에 결합하지 않는다". 즉, 폴리펩티드 변이체 100 μg/㎖는 대조 항체 100 μg/㎖와 비교하여 C1q 결합에 있어 약 100배 이상 감소를 나타낸다.
전형적인 또다른 변이체는 "모 폴리펩티드보다 인간 C1q에 대해 높은 결합 친화도를 갖는" 변이체이다. 이러한 분자는 모 폴리펩티드와 비교하여 인간 C1q 결합에 있어 예를 들어 약 2배 이상, 바람직하게는 약 5배 이상 향상 (예를 들어, 두 분자의 IC50 값을 비교시)을 보일 수 있다. 예를 들어 인간 C1q 결합은 모 폴리펩티드 변이체와 비교하여 약 2배 내지 약 500 배, 및 바람직하게 약 2 배 또는 약 5배 내지 약 1000 배 향상될 수 있다.
보체 활성화를 평가하기 위해서, 보체 의존성 세포독성 (CDC) 분석을 예를 들어 문헌 [Gazzano-Santoro et al., J. Immunol. Methods 202:163 (1996)]에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다. 간략하게, 다양한 농도의 폴리펩티드 변이체 및 인간 보체를 완충액으로 희석할 수 있다. 폴리펩티드 변이체가 결합하는 항원을 발현하는 세포를 ~ 1×106 세포/㎖ 밀도로 희석할 수 있다. 폴리펩티드 변이체, 희석된 인간 보체 및 항원을 발현하는 세포의 혼합물을 편평한 바닥 조직 배양 96웰 플레이트에 첨가하고 5% CO2 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하여 보체 매개의 세포 용해를 촉진시킬 수 있다. 이어서, 알라마르 블루 (Accumed International) 50 ㎕를 각 웰에 첨가하고 37℃에서 밤새 인큐베이션할 수 있다. 96웰 형광분석기를 사용하여 여기 530 nm 및 방출 590 nm에서 흡광도를 측정한다. 결과는 상대적인 형광도 단위 (RFU)로 나타낼 수 있다. 시료 농도는 표준 곡선으로부터 계산할 수 있으며 비변이 폴리펩티드와 비교한 활성 (%)을 관심의 폴리펩티드 변이체에 대해 기록한다.
대표적인 또다른 변이체는 "보체를 활성화시키지 않는다". 예를 들어 폴리펩티드 변이체 0.6 μg/㎖는 비변이된 IgG1 Fc 영역을 갖는 대조 항체 0.6 μg/㎖와 비교하여 본 분석에서 약 0 내지 10 %의 CDC 활성을 나타낸다. 바람직하게, 변이체는 상기 CDC 분석에서 CDC 활성을 전혀 보이지 않는 것으로 보인다.
또한, 본 발명은 모 폴리펩티드와 비교하여 CDC가 상승된 폴리펩티드 변이체, 예를 들어 시험관내 또는 생체내에서 CDC 활성에 있어 약 2배 내지 약 100배 (예를 들어 각 분자의 IC50 비교시) 향상을 나타내는 폴리펩티드 변이체에 관한 것이다.
A. 수용체 결합 분석법 및 면역 복합체
수용체에 대한 관심의 분석물의 친화도가 비교적 약한 경우, 예를 들어 FcγRIIA, FcγRIIB, FcγRIIIA 및 FcγRIIIB에서와 같이 마이크로몰 범위인 경우, 수용체에 대한 분석물의 결합을 측정하는데 특히 유용한 수용체 결합 분석법을 본원에서 개발하였다. 이 방법은 복합체를 형성하지 않은 분석물과 비교하여 관심의 수용체에 대한 결합성이 향상된 분자 복합체의 형성을 수반한다. 바람직한 분자 복합체는 (a) Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드 (예를 들어 항체 또는 이뮤노어드헤신), (b) Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드에 대해 2개 이상의 결합 부위를 포함하는 제1 표적 분자 및 (c) 제1 표적 분자에 대해 2개 이상의 결합 부위를 포함하는 제2 표적 분자를 포함하는 면역 복합체이다.
하기 실시예 1에서, Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드는 E27 항체 (도 4a 및 4b)와 같은 항 IgE 항체이다. E27은 인간 IgE와 1:1의 몰비로 혼합될 때 3개의 E27 분자 및 3 개의 IgE 분자로 구성된 안정한 헥사머를 형성한다. 하기 실시예 1에서, "제1 표적 분자"는 항 VEGF 항체의 Fab 부분이 인간 IgE의 Fc 부분에 융합된 IgE의 키메라 형태이고 "제2 표적 분자"는 Fab가 결합하는 항원 (즉, VEGF)이다. IgE의 각 분자는 VEGF 두분자에 결합한다. 또한, VEGF는 VEGF 한 분자 당 IgE 두분자에 결합한다. 재조합 인간 VEGF를 IgE:E27 헥사머에 2:1의 몰비로 첨가하였을 때, 헥사머는 IgE:VEGF 상호작용에 의해 더 큰 분자량의 복합체로 연결되었다 (도 5). 생성된 면역 복합체의 항 IgE의 Fc 영역은 복합체를 형성하지 않은 항 IgE 또는 항 IgE 헥사머보다 더 높은 결합성으로 FcR 에 결합한다.
수용체 분석에서 사용하기 위한 다른 형태의 분자 복합체가 고려된다. Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드:제1 표적 분자 조합물만을 포함하는 예에는 이뮤노어드헤신:리간드 조합물, 예를 들어 VEGF 수용체 (KDR)-면역허드헤신:VEGF 및 전장의 이중특이성 항체 (bsAb):제1 표적 분자가 포함된다. Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드:제1 표적 분자:제2 표적 분자 조합의 또 다른 예에는 비차단성 항체:가용성 수용체:리간드 조합물, 예를 들어 항 Trk 항체:가용성 Trk 수용체: 뉴트로핀을 포함된다 [Urfer et al. J. Biol. Chem. 273(10):5829-5840 (1998)].
수용체 결합 분석에서의 용도 외에도, 상기에 기재된 면역 복합체는 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드의 기능 및 면역 복합체 제거의 생체내 평가를 포함한 또다른 용도를 갖는다. 이에 따라, 면역 복합체는 포유동물에 투여하여 (예, 임상전 동물 연구) 그 반감기등을 평가할 수 있다.
수용체 결합을 측정하기 위해서, 적어도 관심의 수용체의 결합 도메인 (예를 들어, FcR α 서브유닛의 세포외 도메인)을 포함하는 폴리펩티드는 분석 플레이트와 같은 고상에 코팅할 수 있다. 수용체의 결합 도메인 단독 또는 수용체 융합 단백질은 표준 방법을 사용하여 플레이트에 코팅할 수 있다. 수용체-융합 단백질의 예에는 수용체-글루타치온 S-트랜스퍼라제 (GST) 융합 단백질, 수용체-키틴 결합 도메인 융합 단백질, 수용체-헥사His 태그 융합 단백질 (글루타치온, 키틴 및 니켈 코팅 플레이트에 각각 코팅됨)이 포함된다. 또한, 포획 분자를 분석 플레이트 상에 코팅하여 융합 단백질의 비 수용체 부분에 의해 수용체-융합 단백질을 결합시키는데에 사용할 수 있다. 그 예에는 수용체-헥사His 테일 융합체를 포획하는 데 사용하는 분석 플레이트 상에 코팅된 항-헥사His F(ab')2 또는 수용체-GST 융합체를 포획하는 데 사용하는 분석 플레이트 상에 코팅된 항-GST 항체가 포함된다. 다른 실시 태양에서, 적어도 수용체의 결합 도메인을 발현하는 세포에 대한 결합을 평가할 수 있다. 세포는 관심의 FcR을 발현하는 천연의 조혈 세포일 수 있거나 결합 도메인이 시험되는 세포의 표면에서 발현되도록 FcR 또는 결합 도메인을 코딩하는 핵산으로 형질전환될 수 있다.
상기에 기재된 면역 복합체를 수용체가 코팅된 플레이트에 첨가하고 분석물이 수용체에 결합하기에 충분한 기간 동안 인큐베이션한다. 이어서 플레이트를 세척하여 결합되지 않은 복합체를 제거하고, 분석물의 결합을 공지된 방법에 따라 검출할 수 있다. 예를 들어, 분석물에 특이적으로 결합하는 시약 (예, 항체 또는 그의 단편) 및 검출가능한 표지와 임의로 접합된 시약을 사용하여 결합을 검출할 수 있다 (검출가능한 표지 및 폴리펩티드에 표지를 접합시키기 위한 방법은 하기의 "폴리펩티드 변이체의 비치료 용도" 란에서 기재한다).
편리함으로 인해, 시약은 분석물이 관심의 수용체에 결합하는 능력을 분석할 때 분석물과 조합하기 위한 분석 키트, 즉 시약의 포장된 조합물로 제공될 수 있다. 키트의 성분은 통상 소정의 비율로 제공된다. 키트는 임의로 서로 복합된 제1 표적 분자 및(또는) 제2 표적 분자를 제공한다. 또한, 키트는 수용체 또는 그의 결합 도메인 (예를 들어, FcR α서브유닛의 세포외 도메인)으로 코팅된 분석 플레이트를 포함할 수 있다. 통상, 분석할 분석물에 특이적으로 결합하는 항체와 같은, 효소 표지로 직접 또는 간접적으로 표지된 기타 시약을 또한 키트에 제공할 수 있다. 검출가능한 표지가 효소인 경우 키트는 효소가 필요로하는 기질 및 보조인자 (검출가능한 발색단 또는 형광단을 제공하는 기질 전구체)를 포함할 것이다. 또한, 안정화제, 완충액 (예를 들어 분석 및(또는) 세척 용해 완충액) 등과 같은 다른 첨가제도 포함될 것이다. 여러가지 시약의 상대적인 양은 용액 중에서 분석의 감도를 실질적으로 최적화하는 시약 농도를 제공하도록 넓게 변화될 수 있다. 특히, 시약은 용해시 적합한 농도의 시약 용액을 제공할, 부형제를 포함하여 통상 동결 건조된 건조 분말로 제공될 수 있다. 또한 키트는 분석을 수행하기 위한 지시서를 포함한다.
B. 항체 제조
본 발명의 바람직한 실시태양에서, 본원의 교시에 따라 변형된 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드는 항체이다. 항체를 생산하는 기술은 하기와 같다.
(i) 항원 선별 및 제조
폴리펩티드가 항체인 경우, 항체는 원하는 항원에 대한 것이다. 바람직하게는, 항원은 생물학적으로 중요한 폴리펩티드이고, 질환 또는 질병에 걸리거나 포유동물에게 항체를 투여하여 상기 포유동물에서 치료 효과를 얻을 수 있다. 그러나, 비폴리펩티드 항원에 대한 항체 (예컨대, 종양 관련 당지질 항원; 미국 특허 제5,091,178호 참조)도 고려된다.
항원이 폴리펩티드인 경우, 항원은 막횡단 분자 (예를 들어, 수용체) 또는 성장 인자와 같은 리간드일 수 있다. 예시적인 항원으로는 레닌과 같은 분자; 인간 성장 호르몬 및 소 성장 호르몬을 비롯한 성장 호르몬; 성장 호르몬 분비 인자; 부갑상선 호르몬; 갑상선 자극 호르몬; 지단백질; 알파-1-항트립신; 인슐린 A-쇄; 인슐린 B-쇄; 전구인슐린; 여포 자극 호르몬; 칼시토닌; 황체형성 호르몬; 글루카곤; 인자 VIIIC, 인자 IX, 조직 인자 (TF) 및 폰 빌레브란트 (Von Willebrand) 인자와 같은 응고 인자; 단백질 C와 같은 항-응고 인자; 심방성 나트륨이뇨 인자; 폐 계면활성제; 유로키나제, 또는 인간 뇨 또는 조직형 플라스미노겐 활성화제 (t-PA)와 같은 플라스미노겐 활성화제; 봄베신; 트롬빈; 조혈 성장 인자; 종양 괴사 인자-알파 및 종양 괴사 인자-베타; 엔케팔리나제; RANTES (regulated on activation normally T-cell expressed and secreted); 인간 대식세포 염증 단백질 (MIP-1-알파); 인간 혈청 알부민과 같은 혈청 알부민; 뮬러관 (Muellerian) 억제 물질; 릴락신 A-쇄; 릴락신 B-쇄; 전구릴락신; 마우스 성선자극호르몬 관련 펩티드; 베타-락타마제와 같은 미생물 단백질; DNase; IgE; CTLA-4와 같은 세포독성 T-림프구 관련 항원 (CTLA); 인히빈; 액티빈; 혈관 내피세포 성장 인자 (VEGF); 호르몬 또는 성장 인자에 대한 수용체; 단백질 A 또는 D; 류마티스성 인자; 골 유래성 유도된 향신경성 인자 (BDNF), 뉴로트로핀-3, -4, -5 또는 -6 (NT-3, NT-4, NT-5, NT-6) 또는 신경 성장 인자 (예컨대, NGF-β)와 같은 향신경성 인자; 혈소판-유도 성장 인자 (PDGF); aFGF 및 bFGF와 같은 섬유아세포 성장 인자; 상피세포 성장 인자 (EGF); TGF-알파 및 TGF-베타 (TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3, TGF-β4 또는 TGF-β5를 포함함)와 같은 형질전이 성장 인자 (TGF); 인슐린 유사 성장 인자-I 및 -II (IGF-I 및 IGF-II); 데스(1-3)-IGF-I (뇌 IGF-I), 인슐린 유사 성장 인자 결합 단백질; CD3, CD4, CD8, CD19 및 CD20과 같은 CD 단백질; 에리트로포이에틴; 골유도성 인자; 면역독소; 골 형태발생 단백질 (BMP); 인터페론-알파, 인터페론-베타 및 인터페론-감마와 같은 인터페론; 콜로니 자극 인자 (CSF) 예컨대, M-CSF, GM-CSF 및 G-CSF; 인터루킨 (IL) 예컨대, IL-1 내지 IL-10; 수퍼옥사이드 디스뮤타제; T-세포 수용체; 막표면 단백질; 붕괴 촉진 인자; 예컨대 AIDS 외피의 일부와 같은 바이러스 항원; 수송 단백질; 귀소 수용체; 어드레신; 조절 단백질; CD11a, CD11b, CD11c, CD18, ICAM, VLA-4 및 VCAM과 같은 인테그린; HER2, HER3 또는 HER4 수용체와 같은 종양 관련 항원; 및 상기 나열한 임의의 폴리펩티드의 단편이 있다.
본 발명에 포함되는 항체에 대한 바람직한 표적 분자로는 CD3, CD4, CD8, CD19, CD20 및 CD34와 같은 CD 단백질; EGF 수용체, HER2, HER3 또는 HER4 수용체와 같은 ErbB 수용체 패밀리의 구성원; LFA-1, Mac1, p150.95, VLA-4, ICAM-1, VCAM, α 또는 β 서브유닛 (예컨대, 항-CD11a, 항-CD18 또는 항-CD11b 항체)을 비롯한 α4/β7 인테그린 및 αv/β3 인테그린과 같은 세포 부착 분자; VEGF와 같은 성장 인자; 조직 인자 (TF); 알파 인터페론 (α-IFN); IL-8과 같은 인터루킨; IgE; 혈액형 항원; flk2/flt3 수용체; 비만 (OB) 수용체; mpl 수용체; CTLA-4; 단백질 C 등이 있다.
임의로 다른 분자에 접합된 가용성 항원 또는 그의 단편은 항체를 생성시키기 위한 면역원으로 사용할 수 있다. 수용체와 같은 막횡단 분자의 경우, 이들의 단편 (예를 들어, 수용체의 세포외 도메인)을 면역원으로 사용할 수 있다. 또한, 막횡단 분자를 발현하는 세포도 면역원으로 사용할 수 있다. 이러한 세포는 천원 공급원 (예컨대, 암세포주)로부터 유도할 수 있거나, 막횡단 분자를 발현시키기 위한 재조합 기술로 형질전환시킨 세포일 수 있다. 항체를 제조하는 데 유용한 다른 항원 및 그의 형태는 당업자에게 자명할 것이다.
(ii) 폴리클로날 항체
폴리클로날 항체는 관련 항원 및 면역보강제 (adjuvant)를 여러번 피하 (sc) 또는 복강내 (ip) 주사하여 동물에서 생성시키는 것이 바람직하다. 이관능성 물질 또는 유도제 예컨대, 말레이미도벤조일 설포숙신이미드 에스테르 (시스테인 잔기를 통한 접합), N-히드록시숙신이미드 (라이신 잔기를 통한 접합), 글루타르알데히드, 숙신산 무수물, SOCl2 또는 R1N=C=NR (여기서, R 및 R1은 다른 알킬기임)을 사용하여 관련 항원을, 면역화시킬 종에서 면역원으로 작용하는 단백질 예컨대, 키홀 림펫 헤모시아닌, 혈청 알부민, 소 티로글로불린 또는 대두 트립신 억제제에 접합시키는 것도 유용할 것이다.
예를 들어, (토끼 또는 마우스 각각에 대하여) 100 ㎍ 또는 5 ㎍의 단백질 또는 접합체를 3 배 부피의 프로인트 완전 면역보강제와 혼합시키고 이 용액을 다수의 부위에 피내 주사함으로써 항원, 면역원성 접합체 또는 유도체에 대해 동물을 면역화시킨다. 한 달 후, 프로인트 완전 면역보강제 중의 펩티드 또는 접합체 (본래 양의 1/5 내지 1/10)를 다수의 부위에 피하 주사하여 상기 동물을 추가 면역화시킨다. 7 내지 14일 후, 동물로부터 혈액을 채취하고 혈장을 항체 역가에 대해 분석한다. 동물을 역가 플래토까지 추가 면역화시킨다. 바람직하게는, 동일한 항원을 다른 단백질에 접합시키고(거나) 다른 가교 시약을 통해 접합시킨 접합체로 상기 동물을 추가 면역화시킨다. 접합체는 단백질 융합으로서 재조합 세포 배양에서 만들어질 수도 있다. 또한, 백반과 같은 침전제는 면역 반응을 상승시키는 데 적당하게 사용한다.
(iii) 모노클로날 항체
모노클로날 항체는 문헌 [Kohler et al., Nature, 256:495 (1975)]에 처음 기재된 하이브리도마 방법을 사용하여 제조할 수 있거나, 재조합 DNA 방법 (미국 특허 제4,816,567호)으로 제조할 수 있다.
하이브리도마 방법에서, 마우스 또는 다른 적당한 숙주 동물, 예컨대 햄스터 또는 마카크 원숭이는 본원에 기재한 바와 같이 면역화시켜 면역화에 사용된 단백질에 특이적으로 결합할 항체를 생성하거나 생성할 수 있는 림프구를 유도해낸다. 또한, 림프구는 시험관 내에서 면역화시킬 수 있다. 그 다음으로, 림프구는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적당한 융합제를 사용하여 흑색종 세포와 융합시켜 하이브리도마 세포를 형성한다 [Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, pp. 59-103, (Academic Press, 1986)].
따라서, 제조된 하이브리도마 세포는 바람직하게는, 융합되지 않은 흑색종 모세포의 증식 또는 생존을 억제하는 하나 이상의 물질을 함유하는 적당한 배양 배지에 접종시켜 증식시킨다. 예를 들어, 흑색종 모세포에 히포잔틴 구아닌 포스포리보실 트랜스퍼라제 (HGPRT 또는 HPRT) 효소가 없는 경우, 상기 하이브리도마용 배양 배지는 전형적으로 HGPRT-결핍 세포의 증식을 방해하는 물질인 히포잔틴, 아미노프테린 및 티미딘을 포함할 것이다.
바람직한 흑색종 세포는 효율적으로 융합하고, 선별된 항체 생성 세포에 의한 안정한 항체 고발현도를 지지하고, HAT 배지와 같은 배지에 민감한 세포이다.
이들 중에서, 바람직한 흑색종 세포주는 살크 인스티튜트 셀 디스트리뷰션 센터 (San Diego, Califonia USA)로부터 입수한 MOPC-21 및 MPC-11 마우스 종양으로부터 유래한 것, 및 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (Rockville, Maryland USA)로부터 입수한 SP-2 또는 X63-Ag8-653 세포와 같은 쥐 흑색종 세포주이다. 인간 흑색종 및 마우스-인간 이종흑색종 세포주도 인간 모노클로날 항체의 생성을 위한 세포로 기재되어 있다 [Kozbor, J. Immunol., 133:3001 (1984); Brodeur et al., Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp. 51-63 [Marcel Dekker, Inc., New York, (1987)].
하이브리도마 세포가 증식하는 배양 배지를 항원에 대한 모노클로날 항체의 생성에 대해 분석한다. 바람직하게는, 하이브리도마 세포에 의해 생성되는 모노클로날 항체의 결합 특이성은 방사선면역분석 (RIA) 또는 효소-결합 면역흡착분석 (ELISA)과 같은 면역침전 또는 시험관내 결합 분석법으로 측정한다.
원하는 특이성, 친화도 및(또는) 활성의 항체를 생성하는 하이브리도마 세포를 찾은 후, 제한 희석 방법으로 클론을 서브클로닝하고 표준 방법으로 증식시킬 수 있다 [Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, pp. 59-103, Academic Press, 1986)]. 이 목적에 적합한 배양 배지로는 예를 들어, DMEM 또는 RPMI-1640 배지가 있다. 또한, 하이브리도마 세포는 동물에서 복수 종양과 같이 생체내 증식시킬 수 있다.
서브클론에 의해 분비되는 모노클로날 항체는 통상적인 면역글로불린 정제 방법 예컨대, 단백질 A-세파로스, 히드록실아파타이트 크로마토그래피, 겔 전기영동, 투석 또는 친화 크로마토그래피로 배양 배지, 복수액 또는 혈청으로부터 적당하게 분리한다.
모노클로날 항체를 코딩하는 DNA는 용이하게 단리되고 통상적인 방법 (예를 들어, 모노클로날 항체의 중쇄 및 경쇄를 코딩하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오티드 프로브를 사용함)을 이용하여 서열분석한다. 하이브리도마 세포는 이러한 DNA의 바람직한 공급원으로 작용한다. 일단 단리되면, 상기 DNA를 발현 벡터 내로 도입시키고, 이어서 상기 발현 벡터를 면역글로불린 단백질을 별도 생성하지 않는 이. 콜라이 (E. coli) 세포, 원숭이 COS 세포, 차이니스 햄스터 난소 (CHO) 세포 또는 흑색종 세포와 같은 숙주 세포내로 형질감염시켜 재조합 숙주 세포에서 모노클로날 항체를 합성시킨다. 항체의 재조합 생성은 하기에 더 자세히 기재할 것이다.
추가 실시태양에서, 항체 또는 항체 단편은 문헌 [McCafferty et al., Nature, 348: 552-554 (1990)]에 기재된 기술을 이용하여 얻은 항체 파지 라이브러리로부터 단리할 수 있다. 문헌 [Clackson et al., Nature, 352: 624-628 (1991) and Marks et al., J. Mol. Biol., 222: 581-597 (1991)]에는 파지 라이브러리를 사용하여 쥐 및 인간 항체 각각을 단리하는 것이 기재되어 있다. 그 후에 공개된 몇몇 문헌에는 매우 큰 파지 라이브러리를 제작하기 위한 방법으로서 조합 감염 및 생체내 재조합 [Waterhouse et al., Nuc. Acids. Res., 21: 2265-2266 (1993)] 뿐만 아니라 연쇄 셔플링에 의한 고친화성 (nM 범위) 인간 항체의 생성 [Marks et al., Bio/Technology, 10: 779-783 (1992)]이 기재되어 있다. 따라서, 이들 기술은 모노클로날 항체의 단리를 위한 기존의 모노클로날 항체 하이브리도마 기술의 대안일 수 있다.
DNA는 상동한 쥐 서열 대신에 인간 중쇄 및 경쇄 불변 도메인의 코딩 서열을 치환하거나 [미국 특허 제4,816,567호; Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851 (1984)], 면역글로불린 코딩 서열 전체 또는 면역글로불린이 아닌 폴리펩티드에 대한 코딩 서열 일부에 공유 결합시킴으로써 변형시킬 수도 있다.
전형적으로, 이러한 면역글로불린이 아닌 폴리펩티드는 항체의 불변 도메인을 치환하거나, 항체의 항원 결합 부위의 가변 도메인을 치환하여 한 항원에 대한 특이성을 갖는 한 항원 결합 부위 및 및 다른 항원에 대한 특이성을 갖는 또다른 항원 결합 부위를 포함하는 키메라 이가 항체를 생성한다.
(iv) 인간화 및 인간 항체
인간화 항체는 인간이 아닌 공급원으로부터 항체 내로 도입된 하나 이상의 아미노산 잔기를 갖는다. 이들 비인간 아미노산 잔기는 종종 "외래" 잔기라 부르는데, 상기 잔기는 전형적으로 "외래" 가변 도메인으로부터 유래한 것이다. 인간화는 본질적으로, 인간 항체의 상응하는 서열 대신에 설치류의 CDR들 또는 CDR 서열을 사용하여 하기 윈터 및 공동 연구자들의 방법을 수행한다 [Jones et al., Nature, 321: 522-525 (1986); Riechmann et al., Nature, 332: 323-327 (1988); Verhoeyen et al., Science, 239: 1534-1536 (1988)]. 따라서, 이러한 "인간화" 항체는 키메라 항체 (미국 특허 제4,816,567호)인데, 여기서 완전한 인간 가변 도메인 보다 실질적으로 적은 영역이 비인간 종의 상응하는 서열로 치환된다. 실제로, 인간화 항체는 통상적으로 몇 가지 CDR 잔기 및, 가능하게는 몇 가지 FR 잔기가 설치류 항체에서 유사 부위의 잔기로 치환된 인간 항체이다.
인간화 항체를 제조하는 데 사용되는, 인간 가변 도메인, 중쇄 및 경쇄 둘다의 선택은 항원성을 감소시키는 데 매우 중요하다. 소위 "최적" 방법에 따라, 공지된 인간 가변 도메인 서열의 전체 라이브러리에 대해 설치류 항체의 가변 도메인의 서열을 스크리닝한다. 그 다음으로, 설치류의 서열에 가장 가까운 인간 서열을 인간화 항체에 대한 인간 프레임워크 (FR)로 받아들인다 [Sims et al., J. Immunol., 151: 2296 (1993); Chothia et al., J. Mol. Biol., 196: 901 (1997)]. 또다른 방법은 중쇄 또는 경쇄의 특정 하위군의 모든 인간 항체의 컨센서스 서열로부터 유도된 특정 프레임워크를 이용한다. 이와 동일한 프레임워크는 여러 가지 다른 인간화 항체에 사용할 수 있다 [Carter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89: 4285 (1992); Presta et al., J. Immunol., 151: 2623 (1993)].
추가로, 항체는 항원에 대한 높은 친화도 및 다른 유리한 생물학적 성질을 보유하도록 항체를 인간화시키는 것이 중요하다. 이 목적을 달성하기 위해, 인간화 항체는 바람직한 방법에 따라 모서열 및 인간화 서열의 3차원 모델을 사용하여 모서열 및 다양한 구상의 인간화 생성물을 분석하는 과정을 통해 제조한다. 3차원 면역글로불린 모델은 통상적으로 이용가능하고 당업자에게 공지되어 있다. 선별된 후보 면역글로불린 서열의 가능한 3차원 배열 구조를 설명하고 보여주는 컴퓨터 프로그램이 이용가능하다. 이렇게 컴퓨터 프로그램이 보여주는 것을 조사하여 후보 면역글로불린 서열의 기능화에 있어서 잔기의 가능한 역할, 즉 항원에 결합하는 후보 면역글로불린의 능력에 영향을 주는 잔기를 분석할 수 있다. 이 방법으로, 표적 항원(들)에 대한 증가된 친화도와 같은 원하는 항체 성질을 얻기 위해 수용체 및 외래 서열로부터 FR 잔기를 선별하고 조합할을 수 있다. 일반적으로, CDR 잔기는 항원 결합에 영향을 주는 데 있어서 직접적 및 가장 실질적으로 관여한다.
또한 현재, 면역화시킬 때 내재 면역글로불린 생성의 부재하에 인간 항체의 전체 레파토리를 생성할 수 있는 형질전환 동물 (예를 들어, 마우스)을 제조하는 것이 가능하다. 예를 들어, 키메라 및 생식세포 돌연변이 마우스에서 항체 중쇄 결합 영역 (JH) 유전자의 동형접합 결실로 인해 내재 항체 생성이 완전히 저해된다는 것이 기재된 바 있다. 이러한 생식세포 돌연변이 마우스 내에 인간 생식세포 면역글로불린 유전자 배열을 전달하는 것은 침입한 항원에 따라 다른 인간 항체를 생성시킬 것이다 (예컨대, Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:2551 (1993); Jakobovits et al., Nature, 362:255-258 (1993); Bruggermann et al., Year in Immuno., 7:33 (1993); and Duchosal et al., Nature 355:258 (1992) 참조). 인간 항체는 파지-디스플레이 라이브러리로부터 유도할 수도 있다 [Hoogenboom et al., J. Mol. Biol., 227:381 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol., 222:581-597 (1991); Vaughan et al., Nature Biotech 14:309 (1996)].
(v) 다중특이성 항체
다중특이성 항체는 두 가지 이상의 다른 항원에 대한 결합 특이성을 갖는다. 상기 분자는 정상적으로 두 가지 항원에만 결합할 것이지만 (예컨대, 이중특이성 항체, BsAb), 삼중특이성 항체와 같이 추가적인 특이성을 갖는 항체도 본원에서 사용될 때 이 표현에 포함된다. BsAb의 예로는 종양 세포 항원에 특이적으로 결합하는 한 팔 (arm)과, 세포 독성 유도 분자 예컨대, 항-FcγRI/항-CD15, 항-p185HER2/FcγRIII (CD16), 항-CD3/항-악성 B-세포 (1D10), 항-CD3/항-P185HER2, 항-CD3/항-p97, 항-CD3/항-신장세포암, 항-CD3/항-OVCAR-3, 항-CD3/L-D1 (항-결장암), 항-CD3/항-멜라닌세포 자극 호르몬 유사체, 항-EGF 수용체/항-CD3, 항-CD3/항-CAMA1, 항-CD3/항-CD19, 항-CD3/MoV18, 항-신경세포 부착 분자 (NCAM)/항-CD3, 항-폴레이트 결합 단백질 (FBP)/항-CD3, 항-암 관련 항원 (AMOC-31)/항-CD3에 특이적으로 결합하는 다른 팔이 있는 BsAb; 종양 항원에 특이적으로 결합하는 한 팔과, 독소 예컨대, 항-사포린/항-Id-1, 항-CD22/항-사포린, 항-CD7/항-사포린, 항-CD38/항-사포린, 항-CEA/항-라이신 A쇄, 항-인터페론-α (IFN-α)/항-하이브리도마 이디오형, 항-CEA/항-빈카 알칼로이드에 특이적으로 결합하는 한 팔이 있는 BsAb; 항-CD30/항-알칼리성 포스파타제 (미토마이신 포스패이트 전구약물을 미토마이신 알콜로 전환시키는 것을 촉매하는 효소)와 같은 전환 효소에 의해 활성화되는 전구약물에 특이적으로 결합하는 BsAb; 항-피브린/항-조직 플라스미노겐 활성화제 (tPA), 항-피브린/항-유로키나제형 플라스미노겐 활성화제 (uPA)와 같은 피브린분해제로 사용할 수 있는 BsAb; 항-저밀도 지단백질 (LDL)/항-Fc 수용체 (예컨대,FcγRI, FcγRII 또는 FcγRIII)와 같은 세포 표면 수용체에 면역 복합체를 표적화시키는 BsAb; 항-CD3/항-헤르페스 심플렉스 바이러스 (HSV), 항-T-세포 수용체: CD3 복합체/항-인플루엔자, 항-FcγR/항-HIV와 같은 감염 질환의 치료용 BsAb; 항-CEA/항-EOTUBE, 항-CEA/항-DPTA, 항-p185HER2/항-햅텐과 같은 시험관내 또는 생체내 종양 검출용 BsAb; 백신 면역보강제와 같은 BsAb; 및 항-토끼 IgG/항-페리틴, 항-말 라디쉬 퍼옥시다제 (HRP)/항-호르몬, 항-소마토스타틴/항-기질 P, 항-HRP/항-FITC, 항-CEA/항-β-갈락토시다제와 같은 진단 수단으로서의 BsAb가 있다. 삼중특이성 항체의 예로는 항-CD3/항-CD4/항-CD37, 항-CD3/항-CD5/항-CD37 및 항-CD3/항-CD8/항-CD37이 있다. 이중특이성 항체는 전장 항체 또는 항체 단편 (예컨대, F (ab')2 이중특이성 항체)으로서 제조할 수 있다.
이중특이성 항체를 제조하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 전장 이중특이성 항체의 통상적인 제조는 두 개의 면역글로불린 중쇄-경쇄 쌍의 동시발현을 기초로 하는데, 여기서 상기 두 가지 쇄는 다른 특이성을 나타낸다 [Millstein et aL, Nature, 305: 537-539 (1983)]. 면역글로불린 중쇄 및 경쇄의 무작위 조합 때문에, 이들 하이브리도마 (쿼드로마)는 10 가지 다른 항체 분자일 가능성이 있는 혼합물을 만들어내는데, 이들 중 단지 한 가지 만이 정확한 이중특이성 구조를 갖는다. 통상적으로 친화 크로마토그래피 단계로 하는 정확한 분자의 정제는 다소 성가신 일이고, 생성 수율은 낮다. 유사한 방법이 문헌 [WO 93/08829, and Traunecker et al., EMBO J., 10: 3655-3659 (1991)]에 개시되어 있다.
다른 방법에 따르면, 원하는 결합 특이성을 갖는 항체 가변 도메인 (항체-항원 결합 부위)을 면역글로불린 불변 도메인 서열과 융합시킨다. 힌지, CH2 및 CH3 영역의 적어도 일부를 포함하는 면역글로불린 중쇄 불변 도메인과의 융합이 바람직하다. 상기 융합 중 적어도 하나에 존재하는, 경쇄 결합에 필요한 부위를 함유하는 제1 중쇄 불변 영역 (CH1)을 갖는 것이 바람직하다. 면역글로불린 중쇄 융합, 및 원한다면, 면역글로불린 경쇄를 코딩하는 DNA를 별개의 발현 벡터 내에 삽입시키고 적당한 숙주 생물체내로 동시형질감염시킨다. 이것은 상기 제작에 사용되는 3 가지 폴리펩티드쇄의 불균등한 비율이 최적 수율을 제공하는 경우, 실시태양에서 이들 3가지 폴리펩티드 단편의 상호 비율을 조절하는 데 있어서 높은 가요성을 제공한다. 그러나, 균등한 비율로 두 가지 이상의 폴리펩티드쇄가 발현하는 것이 고수율을 초래하거나, 상기 비율이 전혀 차이가 없는 경우, 하나의 발현 벡터에서 두 가지 또는 세 가지 폴리펩티드쇄 모두에 대한 코딩 서열을 삽입하는 것이 가능하다.
이 방법의 바람직한 실시태양에 있어서, 이중특이성 항체는 제1 결합 특이성이 있는 하이브리드 면역글로불린 중쇄를 갖는 한 팔, 및 하이브리드 중쇄-경쇄 쌍 (제2 결합 특이성을 부여함)을 갖는 다른 팔로 구성되어 있다. 이 비대칭 구조는 원하지 않는 면역글로불린쇄 조합으로부터 원하는 이중특이성 화합물을 분리하는 것을 용이하게 하는 것으로 밝혀졌는데, 이는 상기 이중특이성 분자의 절반에만 있는 면역글로불린 경쇄가 존재하여 분리하기에 쉬운 경로를 제공하기 때문이다. 이 방법은 WO 94/04690에 개시되어 있다. 이중특이성 항체의 생성에 대한 더 자세한 것은 문헌 [Suresh et al., Methods in Enzymology, 121: 210 (1986)]을 참조한다. W0 96/27011에 개시된 또다른 방법에 따르면, 한 쌍의 항체 분자 사이의 경계면은 재조합 세포 배양물로부터 회수되는 이종이량체의 비율을 최대화하도록 유전공학적으로 제조할 수 있다. 바람직한 경계면은 항체 불변 도메인 중 적어도 일부 CH3 도메인을 포함한다. 이 방법에 있어서, 제1 항체 분자의 경계면의 작은 아미노산 측쇄 하나 이상을 보다 큰 측쇄 (예컨대, 티로신 또는 트립토판)로 대체한다. 큰 측쇄(들)와 같은 크기, 또는 비슷한 크기의 보상 "강 (cavity)은 큰 아미노산 측쇄를 보다 작은 아미노산 측쇄 (예컨대, 알라닌 또는 트레오닌)로 대체함으로써 제2 항체 분자의 경계면 위에 형성된다. 이는 동종이량체와 같은 원하지 않는 최종 생성물보다 이종이량체의 수율을 증가시키기 위한 기작을 제공한다.
이중특이성 항체로는 가교된 항체 또는 "이종접합체" 항체가 있다. 예를 들어, 상기 이종접합체에 있어서 항체 중 하나는 아비딘과 커플링시키고 다른 하나는 바이오틴과 커플링시킬 수 있다. 이러한 항체는 예를 들어, 면역계 세포를 원하지 않는 세포에 표적화시키고 (미국 특허 제4,676,980호), HIV 감염을 치료하기 위한 것으로 제안된 바 있다 (WO 91/00360, WO 92/200373, 및 EP 03089). 이종접합체 항체는 임의의 편리한 가교 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 적당한 가교제는 당업계에 공지되어 있고 다수의 가교 기술과 함께 미국 특허 제4,676,980호에 개시되어 있다.
이가 이상의 항체도 고려된다. 예를 들면, 삼중특이성 항체를 제조할 수 있다 [Tutt et al., J. Immunol. 147: 60 (1991)].
본원에서 관심있는 폴리펩티드는 항체인 것이 바람직하지만, 본원에 기재된 방법에 따라 변형시킬 수 있는, Fc 영역 함유 폴리펩티드도 고려된다. 이러한 분자의 예는 이뮤노어드헤신이다.
C. 이뮤노어드헤신 제조
가장 단순하고 가장 수월한 이뮤노어드헤신은 어드헤신의 결합 도메인(들) (예컨대, 수용체의 세포외 도메인 (ECD))과 면역글로불린 중쇄의 Fc 영역을 결합시킨 것이다. 통상적으로, 본 발명의 이뮤노어드헤신을 제조하는 경우, 어드헤신의 결합 도메인을 코딩하는 핵산은 면역글로불린 불변 도메인 서열의 N-말단을 코딩하는 핵산에 C 말단으로 융합시킬 것이지만, N-말단 융합도 가능하다.
통상적으로, 이러한 융합에 있어서 코딩되는 키메라 폴리펩티드는 적어도 면역글로불린 중쇄 불변 영역의 기능 활성 힌지, CH2 도메인 및 CH3 도메인을 보유할 것이다. 또한, 불변 도메인 Fc 일부의 C-말단에 융합시키거나, 또는 중쇄의 CH1 또는 경쇄의 상응하는 영역에 N-말단으로 융합시킨다. 융합되는 정확한 부위는 중요하지 않지만, 특정 부위가 잘 공지되어 있으며 이뮤노어드헤신의 생물학적 활성, 분비 또는 결합성을 최적화하도록 선별할 수 있다.
바람직한 실시태양에 있어서, 어드헤신 서열은 면역글로불린 G1 (IgG1)의 Fc 영역 중 N-말단에 융합시킨다. 전체 중쇄 불변 영역을 어드헤신 서열에 융합시키는 것도 가능하다. 그러나, 보다 바람직하게는, IgG Fc를 화학적으로 정의하는 파파인 절단 부위 (즉, 중쇄 불변 영역의 제1 잔기를 114로 할 경우, 잔기 216) 또는 다른 면역글로불린의 유사 부위의 바로 상류에 있는 힌지 영역에서 시작하는 서열을 융합에 사용한다. 특히 바람직한 실시태양에서, 어드헤신 아미노산 서열은 IgG 중쇄의 (a) 힌지 영역, CH2 및 CH3 또는 (b) CH1, 힌지, CH2 및 CH3 도메인에 융합시킨다.
이중특이성 이뮤노어드헤신의 경우, 이뮤노어드헤신은 다량체, 구체적으로 이종이량체 또는 이종테트라머로서 조립한다. 일반적으로, 조립된 면역글로불린은 공지된 단위 구조를 가질 것이다. 기본적인 4쇄 구조 단위는 IgG, IgD, 및 IgE가 존재하는 형태이다. 4쇄 단위는 고분자량의 면역글로불린에서 반복되어 있는데, 일반적으로 IgM은 디설피드 결합에 의해 결합되어 있는 4개의 기본 단위의 펜타머로서 존재한다. IgA 글로불린, 종종 IgG 글로불린은 혈청 중의 다량체 형태로 존재할 수도 있다. 다량체의 경우, 4개 단위 각각은 동일하거나 상이할 수 있다.
본원의 범주 내에 있는 다양하게 조립된 예시적 이뮤노어드헤신을 하기에 나타내었다:
(a) ACL-ACL;
(b) ACH-(ACH, ACL-ACH, ACL-VHCH, 또는 VLCL-ACH);
(c) ACL-ACH-(ACL-ACH, ACL-VHCH, VLCL-ACH, 또는 VLCL-VHCH);
(d) ACL-VHCH-(ACH, ACL-VHCH, 또는 VLCL-ACH);
(e) VLCL-ACH-(ACL-VHCH, 또는 VLCL-ACH); 및
(f) (A-Y)n-(VLCL-VHCH)2.
여기서,
A는 동일하거나 상이한 어드헤신 아미노산 서열을 나타내고,
VL은 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이고,
VH는 면역글로불린 중쇄 가변도메인이고,
CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이고,
CH는 면역글로불린 중쇄 불변 도메인이고,
n은 1보다 큰 정수이고,
Y는 공유 가교제의 잔기를 나타낸다.
간단히 말해서, 상기 구조는 핵심 특징만을 나타내는데, 상기 구조는 면역글로불린의 결합 도메인 (J) 또는 다른 도메인을 나타내지 않을 뿐만 아니라 디설피드 결합도 나타내지 않고 있다. 그러나, 이러한 도메인이 결합 활성에 필요한 경우, 이들은 면역글로불린 분자에서 이들이 차지하는 통상적인 위치에 존재하도록 제작될 것이다.
또한, 어드헤신 서열은 키메라 중쇄를 포함하는 면역글로불린을 얻기 위해 면역글로불린 중쇄와 경쇄 서열 사이에 삽입할 수 있다. 이 실시태양에서, 힌지와 CH2 도메인 사이, 또는 CH2 도메인과 CH3 도메인 사이의, 면역글로불린 각 팔에 있는 면역글로불린 중쇄의 3' 말단에 융합시킨다. 유사한 구조가 문헌 [Hoogenboom, et al., Mol. Immunol. 28: 1027-1037 (1991)]에 보고된 바 있다.
면역글로불린 경쇄의 존재가 본 발명의 이뮤노어드헤신에 필요하지 않지만, 면역글로불린 경쇄는 어드헤신-면역글로불린 중쇄 융합 폴리펩티드에 공유 결합된 상태로 존재하거나, 어드헤신에 직접 융합된 상태로 존재할 것이다. 전자의 경우, 면역글로불린 경쇄를 코딩하는 DNA는 전형적으로 어드헤신-면역글로불린 중쇄 융합 단백질을 코딩하는 DNA와 동시발현시킨다. 하이브리드 중쇄 및 경쇄는 분비시 두 쌍의 디설피드 결합된 면역글로불린 중쇄-경쇄를 포함하는 면역글로불린 유사 구조를 제공하도록 공유 결합되어 있을 것이다. 이러한 구조의 제조에 적합한 방법은 예를 들어, 1989년 3월 28일 발행된 미국 특허 제4,816,567호에 개시되어 있다.
이뮤노어드헤신은 어드헤신 부분을 인프레임으로 코딩하는 cDNA 서열을 면역글로불린 cDNA 서열에 융합시킴으로써 가장 편리하게 제조한다. 그러나, 게놈 면역글로불린 단편과의 융합도 이용할 수 있다 [예컨대, Aruffo et al., Cell 61: 1303-1313 (1990); and Stamenkovic et al., Cell 66: 1133-1144 (1991) 참조). 후자 형태의 융합은 발현을 위해 Ig 조절 서열의 존재를 필요로 한다. IgG 중쇄 불변 영역을 코딩하는 cDNA는 혼성화 또는 중합효소 연쇄 반응 (PCR) 기술로 비장 또는 말초혈 림프구로부터 유래한 cDNA 라이브러리의 공개 서열을 기초로 하여 단리할 수 있다. 이뮤노어드헤신의 "어드헤신" 및 면역글로불린 부분을 코딩하는 cDNA를 선택된 숙주 세포에서 효율적으로 이뮤노어드헤신을 발현하는 플라스미드 벡터 내로 직렬 삽입시킨다.
D. 벡터, 숙주 세포 및 재조합 방법
본 발명은 본원에 개시된 폴리펩티드 변이체를 코딩하는 단리된 핵산, 상기 핵산을 포함하는 벡터 및 숙주 세포, 및 상기 폴리펩티드 변이체의 생산을 위한 재조합 기술도 제공한다.
폴리펩티드 변이체의 재조합 생산을 위해, 상기 폴리펩티드 변이체를 코딩하는 핵산을 단리하고 클로닝 (DNA의 증폭) 또는 발현을 위한 복제가능한 벡터 내로 삽입시킨다. 폴리펩티드 변이체를 코딩하는 DNA는 통상적인 방법 (예컨대, 폴리펩티드 변이체를 코딩하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오티드 프로브를 사용하는 방법)을 사용하여 용이하게 단리하고 서열분석한다. 많은 벡터가 사용가능하다. 일반적으로 벡터 성분으로는 하나 이상의 하기 성분이 있으나, 여기에 제한되지 않는다: 신호 서열, 복제 기점, 하나 이상의 마커 유전자, 인핸서 요소, 프로모터 및 전사 종결 서열.
(i) 신호 서열 성분
본 발명의 폴리펩티드 변이체는 직접적으로 뿐만 아니라 이종 폴리펩티드와의 융합 폴리펩티드로서 재조합 생산할 수 있는데, 상기 이종 폴리펩티드는 신호 서열, 또는 성숙 단백질이나 폴리펩티드의 N-말단에 특이적 절단 부위를 갖는 다른 폴리펩티드인 것이 바람직하다. 우선적으로 선별된 이종 신호 서열은 숙주 세포에 의해 인식되어 절단되는 것이다 (즉, 신호 펩티다제에 의해 절단되는 것). 천연 폴리펩티드 변이체 신호 서열을 인식하지 못하여 절단하지 못하는 원핵 숙주 세포인 경우, 신호 서열은 예컨대, 알칼리성 포스파타제, 페니실리나제, Ipp 또는 내열성 장독소 II 리더의 군으로부터 선별된 원핵 신호 서열로 대체한다. 효모 분비의 경우, 천연 신호 서열은 예를 들어, 효모의 인버타제 리더, α 인자 리더 (사카로마이세스 (Saccharomyces) 및 클루이베로마이세스 (Kluyveromyces) α 인자 리더) 또는 산 포스파타제 리더, 씨. 알비칸스의 글루코아밀라제 리더, 또는 WO 90/13646에 기재된 신호로 대체할 수 있다. 포유동물 세포 발현에서, 포유동물 신호 서열 뿐만 아니라 바이러스 분비 리더, 예를 들어, 헤르페스 심플렉스 gD 신호도 사용가능하다.
이러한 전구체 영역에 대한 DNA는 폴리펩티드 변이체를 코딩하는 DNA에 리딩 프레임으로 결합시킨다.
(ii) 복제 기점 성분
발현 및 클로닝 벡터 둘다에는 하나 이상의 선별된 숙주 세포에서 벡터가 복제할 수 있게 하는 핵산 서열이 포함되어 있다. 일반적으로, 클로닝 벡터에서, 이 서열은 벡터가 숙주 염색체 DNA와는 독립적으로 복제할 수 있게 하는 것이고, 복제 기점 또는 자가 복제 서열을 포함한다. 이러한 서열은 다양한 박테리아, 효모 및 바이러스에 대해 잘 공지되어 있다. 플라스미드 pBR322의 복제 기점은 대부분의 그람 음성 박테리아에 적합하고, 2μ의 플라스미드 복제 기점이 효모에 적당하고, 다양한 바이러스 복제 기점 (SV40, 폴리오마, 아데노바이러스, VSV 또는 BPV)은 포유동물 세포에서 클로닝 벡터로 유용하다. 일반적으로, 복제 기점 성분은 포유동물 발현 벡터에 필요하지 않다 (SV40 기점은 초기 프로모터를 함유하기 때문에 통상적으로 사용할 수 있음).
(iii) 선별 유전자 성분
발현 및 클로닝 벡터에는 선별가능한 마커라고도 불리는 선별 유전자가 포함될 수 있다. 대표적인 선별 유전자로는 (a) 항생제 또는 다른 독소, 예컨대 앰피실린, 네오마이신, 메토트렉세이트 또는 테트라시클린에 대한 내성을 부여하는 단백질을 코딩하는 유전자, (b) 영양요구성 결핍증을 보충하는 단백질을 코딩하는 유전자 또는 (c) 복합 배지로부터 이용불가능한 필수 영양분을 공급하는 단백질을 코딩하는 유전자, 예컨대 바실리 (Bacilli)의 경우 D-알라닌 라세마제를 코딩하는 유전자가 있다.
선별 방법의 한 예로는 숙주 세포의 성장을 중지시키는 약물을 사용하는 것이다. 이종 유전자로 성공적으로 형질전환된 세포는 약물 내성을 부여하는 단백질을 생산하므로 선별 과정에서 생존가능하다. 이러한 우성 선별의 예는 네오마이신, 마이코페놀산 및 히그로마이신을 사용한다.
포유동물 세포에 적합한 선별가능한 마커의 또다른 예로는 폴리펩티드 변이체 핵산을 받아들이는 세포 성분의 확인을 가능하게 하는 것, 예컨대, DHFR, 티미딘 키나제, 메탈로티오네인-I 및 -II, 바람직하게는 영장류 메탈로티오네인 유전자, 아데노신 디아미나제, 오르니틴 디카르복실라제 등이 있다.
예를 들면, DHFR 선별 유전자로 형질전환된 세포는 DHFR의 경쟁적 길항제인 메토트렉세이트 (Mtx)를 함유하는 배양 배지에서 모든 형질전환체를 배양함으로써 먼저 확인한다. 야생형 DHFR이 사용된 경우, 적합한 숙주 세포는 DHFR 활성이 없는 차이니스 햄스터 난소 (CHO) 세포주이다.
또한, 폴리펩티드 변이체, 야생형 DHFR 단백질, 및 아미노글리코시드 3'-포스포트랜스퍼라제 (APH)와 같은 또다른 선별가능한 마커를 코딩하는 DNA 서열로 형질전환되거나 동시형질전환된 숙주 세포 (특히 내재 DHFR을 함유하는 야생형 숙주)는 아미노글리코시딕 항생제, 예컨대 가나마이신, 네오마이신 또는 G418과 같은 선별가능한 마커에 대한 선별제를 함유하는 배지에서 세포를 증식시킴으로써 선별할 수 있다 (미국 특허 제4,965,199호 참조).
효모에서 사용하기에 적합한 선별 유전자는 효모 플라스미드 YRp7 [Stinchcomb et al., Nature, 282: 39 (1979)]에 존재하는 trp1 유전자이다. trp1 유전자는 트립토판에서 증식하는 능력이 없는 효모 돌연변이 균주 예컨대, ATCC 44076 또는 PEP4-1에 대한 선별 마커를 제공한다 [Jones, Genetics, 85: 12 (1977)]. 효모 숙주 세포 게놈 내의 trp1이 손상되면 트립토판의 부재하에 세포 증식을 통해 형질전환을 효율적으로 검출하는 환경이 된다. 유사하게, Leu2가 없는 효모 균주 (ATCC 20,622 또는 38,626)는 Leu2 유전자를 포함하는 공지된 플라스미드로 보충된다.
또한, 1.6 μm의 원형 플라스미드 pKD1으로부터 유래한 벡터는 클루이베로마이세스 효모의 형질전환에 사용할 수 있다. 또한, 재조합 소 키모신의 대량 생산을 위한 발현계는 클루이베로마이세스 락티스 (K. lactis)가 보고되어 있다 [Van den Berg, Bio/Technology, 8: 135 (1990)]. 클루이베로마이세스의 공업용 균주에 의한 성숙 재조합 인간 혈청 알부민의 분비를 위한 안정한 다중-카피 발현 벡터도 문헌 [Fleer et al., Bio/Technology, 9: 968-975 (1991)]에 개시된 바 있다.
(iv) 프로모터 성분
발현 및 클로닝 벡터는, 통상적으로 숙주 생물체에 의해 인식되고 폴리펩티드 변이체 핵산에 작동가능하게 결합되어 있는 프로모터를 포함한다. 원핵 숙주에 사용하기에 적합한 프로모터로는 phoA 프로모터, α-락타마제 및 락토스 프로모터계, 알칼리성 포스파타제, 트립토판 (trp) 프로모터계, 및 택 프로모터와 같은 하이브리드 프로모터가 있다. 그러나, 다른 공지된 박테리아 프로모터도 적합하다. 박테리아계에서 사용하기 위한 프로모터는 폴리펩티드 변이체를 코딩하는 DNA 서열에 작동가능하게 결합되어 있는 샤인 달가노 (S.D) 서열도 포함할 것이다.
진핵생물을 위한 프로모터 서열도 공지되어 있다. 실제적으로, 모든 진핵 유전자는 전사가 개시되는 부위로부터 약 25 내지 30 염기만큼 상류에 위치한 AT 풍부 영역을 포함한다. 많은 유전자의 전사 개시 부위로부터 70 내지 80 염기만큼 상류에 위치한 또다른 서열은 CNCAAT 영역 (여기서, N은 임의의 뉴클레오티드일 수 있음)이다. 대부분의 진핵 유전자의 3' 말단에는 폴리 A 꼬리를 코딩 서열의 3' 말단에 부가하기 위한 신호일 수 있는 AATAAA 서열이 있다. 이들 서열 모두는 진핵 발현 벡터내로 적당하게 삽입시킨다.
효모 숙주에서 사용하기에 적합한 프로모터 서열의 예로는 3-포스포글리세레이트 키나제에 대한 프로모터, 또는 기타 해당 효소 예컨대, 에놀라제, 글리세르알데히드-3-포스패이트 디히드로게나제, 헥소키나제, 피루베이트 디카르복실라제, 포스포플럭토키나제, 글루코스-6-포스패이트 이소머라제, 3-포스포글리세레이트 뮤타제, 피루베이트 키나제, 트리오세포스패이트 이소머라제, 포스포글루코스 이소머라제 및 글루코키나제에 대한 프로모터가 있다.
증식 조건에 의해 조절되는 추가적인 전사 이점을 갖는 유도가능한 프로모터인 기타 효모 프로모터는 알콜 디히드로게나제 2, 이소사이토크롬 C, 산 포스파타제, 질소 대사와 관련된 분해 효소, 메탈로티오네인, 글리세르알데히드-3-포스패이트 디히드로게나제, 및 말토스와 갈락토스 사용과 관련된 효소에 대한 프로모터 영역이다. 효모 발현에 사용하기에 적합한 벡터 및 프로모터는 유럽특허 제73,657호에 더 기재되어 있다. 효모 인핸서도 효모 프로모터와 함께 유익하게 사용된다.
포유동물 숙주 세포에 있는 벡터로부터의 폴리펩티드 변이체 전사는 예를 들어, 폴리오마 바이러스, 폭스바이러스, 아데노바이러스 (예컨대, 아데노바이러스 2), 소 파필로마 바이러스, 조류 육종 바이러스, 사이토메갈로바이러스, 레트로바이러스, 간염 B-바이러스 및 가장 바람직하게는 원숭이 바이러스 40 (SV40)과 같은 바이러스 게놈으로부터 얻은 프로모터; 이종 포유동물 프로모터로부터 얻은 프로모터, 예컨대 액틴 프로모터 또는 면역글로불린 프로모터; 열 충격 단백질로부터 얻은 프로모터 (단, 이러한 프로모터는 숙주 세포계와 상용성임)에 의해 조절된다.
SV 40 바이러스의 초기 및 후기 프로모터는 SV 40 바이러스의 복제 기점도 포함하는 SV 40 제한 단편으로서 편리하게 얻는다. 인간 사이토메갈로바이러스의 급초기 (immediate early) 프로모터는 HindIII E 제한 단편으로서 편리하게 얻는다. 벡터로서 소 파필로마 바이러스를 사용하여 포유동물 숙주에서 DNA를 발현시키기 위한 계는 미국 특허 제4,419,446호에 개시되어 있다. 이 계의 변형은 미국 특허 제4,601,978호에 개시되어 있다. 헤르페스 심플렉스 바이러스로부터 얻은 티미딘 키나제 프로모터의 조절하에 마우스 세포에서 인간 β-인터페론 cDNA를 발현시키는 것에 대해서는 문헌 [Reyes et al., Nature 297: 598-601 (1982)]을 참조한다. 또한, 라우스 육종 바이러스의 긴 말단 반복체를 프로모터로 사용할 수 있다.
(v) 인핸서 요소 성분
고등 진핵생물에 의한 본 발명의 폴리펩티드 변이체 코딩 DNA의 전사는 종종 벡터내로의 인핸서 서열의 삽입에 의해 증가된다. 많은 인핸서 서열이 포유동물 유전자 (글로빈, 엘라스타제, 알부민, α-페토단백질 및 인슐린)로부터 현재 공지되어 있다. 그러나, 대표적으로 진핵 세포 바이러스의 인핸서를 사용할 것이다. 진핵 세포 바이러스 인핸서의 예로는 복제 기점 (bp 100-270)의 뒤에 있는 SV 40 인핸서, 사이토메갈로바이러스 초기 프로모터 인핸서, 복제 기점의 뒤에 있는 폴리오마 인핸서 및 아데노바이러스 인핸서가 있다. 또한, 진핵 프로모터의 활성화를 위한 인핸서 요소에 대해서는 문헌 [Yaniv, Nature 297: 17-18 (1982)]을 참조한다. 인핸서는 폴리펩티드 변이체 코딩 서열의 5' 또는 3' 위치에서 벡터 내로 스플라이싱될 수 있지만, 바람직하게는 프로모터로부터 5' 부위에 위치한다.
(vi) 전사 종결 성분
진핵 숙주 세포 (효모, 진균, 곤충, 식물, 동물, 인간, 또는 다른 다세포 생물체로부터의 유핵 세포)에 사용되는 발현 벡터에는 전사의 종결 및 mRNA의 안정화에 필요한 서열이 포함되어 있을 것이다. 이러한 서열은 통상적으로 진핵 또는 바이러스 DNA 또는 cDNA의 5' 비번역 영역 및, 종종 3' 비번역 영역으로부터 사용가능하다. 이들 영역에는 폴리펩티드 변이체를 코딩하는 mRNA의 비번역 일부 영역 중에서 폴리아데닐화 단편으로서 전사되는 뉴클레오티드 절편이 포함되어 있다. 유용한 전사 종결 성분 중 하나는 소 성장 호르몬 폴리아데닐화 영역이다. W0 94/11026 및 본원에 개시된 발현 벡터를 참조한다.
(vii) 숙주 세포의 선별 및 형질전환
본원에서 벡터 DNA를 클로닝하거나 발현시키기에 적합한 숙주 세포는 원핵생물, 효모, 또는 상기 기재한 고등 진핵세포이다. 이 목적에 적합한 원핵생물로는 그람 음성 또는 그람 양성 생물체와 같은 유박테리아, 예를 들어, 장내 세균 (Enterobacteriaceae) 예컨대, 이. 콜라이 (E. Coli)와 같은 대장균 (Escherichia), 엔테로박터 (Enterobacter), 에르위니아 (Erwinia), 클렙시엘라 (Klebsiella), 프로테우스 (Proteus), 살모넬라 티피무리움 (Salmonella typhimurium)과 같은 살모넬라 (Salmonella), 세라티아 마세스칸스 (Serratia marcescans)와 같은 세라티아 (Serratia), 바실러스 서브틸리스 (Bacillus subtillis) 및 바실러스 리쉐니포르미스 (Bacillus licheniformis, 예를 들어, 1989년 4월 12일 공개된 DD 266,710에 개시된 B. licheniformis 41 P)와 같은 바실리 (Bacilli) 뿐만 아니라 쉬겔라 (Shigella), 슈도모나스 애루기노사 (P. aeruginosa)와 같은 슈도모나스 (Pseudomonas), 및 스트렙토마이세스 (Streptomyces)가 있다. 이. 콜라이 B, 이. 콜라이 X1776 (ATCC 31,537) 및 이. 콜라이 W3110 (ATCC 27,325)과 같은 다른 균주도 적합하지만, 바람직한 이. 콜라이 클로닝 숙주는 이. 콜라이 294 (ATCC 31,446)이다. 이들 예는 제한되지 않는다.
또한, 원핵생물 외에도 사상균 또는 효모와 같은 진핵 미생물은 폴리펩티드 변이체 코딩 벡터에 적합한 클로닝 숙주 또는 발현 숙주이다. 사카로마이세스 세레비지애 또는 통상적인 제빵 효모는 하등 진핵 숙주 미생물 중 가장 많이 사용된다. 그러나, 다수의 다른 속, 종 및 균주, 예컨대, 쉬조사카로마이세스 폼베 (Schizosaccharomyces pombe); 예를 들어, 클루이베로마이세스 락티스 (K. lactis), 클루이베로마이세스 프라질리스 (K. fragilis, ATCC 12,424), 클루이베로마이세스 불가리쿠스 (K. bulgaricus, ATCC 16,045), 클루이베로마이세스 위커라미이 (K. wickeramii, ATCC 24,178), 클루이베로마이세스 왈티이 (K. waltii, ATCC 56,500), 클루이베로마이세스 드로소필라룸 (K. drosophilarum, ATCC 36,906), 클루이베로마이세스 써모톨러란스 (K. thermotolerans) 및 클루이베로마이세스 마르시아누스 (K. marxianus)와 같은 클루이베로마이세스 숙주; 야로위아 (yarrowia, EP 402,226); 피키아 파스토리스 (Pichia pastoris, EP 183,070); 캔디다 (Candida); 트리코데르마 리에시아 (Trichoderma reesia, EP 244,234); 뉴로스포라 크라사 (Neurospora crassa); 슈완니오마이세스 옥시덴탈리스 (Schwanniomyces occidentalis)와 같은 슈완니오마이세스 (Schwanniomyces); 예컨대, 뉴로스포라 (Neurospora), 페니실리움 (Penicillium), 톨리포클라디움 (Tolypocladium), 및 아스퍼길러스 니듈란스 (A. nidulans) 및 아스퍼길러스 니게르 (A. niger)와 같은 아스퍼길러스 (Aspergillus) 숙주와 같은 사상균도 통상적으로 사용가능하고 본원에 유용하다.
글리코실화 폴리펩티드 변이체의 발현에 적합한 숙주 세포는 다세포 생물체로부터 유래한다. 무척추동물 세포의 예로는 식물 및 곤충 세포가 있다. 다수의 바큘로바이러스 균주 및 변이체, 및 스포도프테라 프루기페르다 (Spodoptera frugiperda, 모충), 애데스 애기프티 (Aedes aegypti, 모기), 애데스 알보픽투스 (Aedes albopictus), 드라소필라 멜라노가스터 (Drosophila melanogaster, 초파리) 및 봄빅스 모리 (Bombyx mori)와 같은 숙주로부터의 상응하는 허용 곤충 숙주 세포가 밝혀져 있다. 형질감염을 위한 다양한 바이러스주, 예컨대, 오토그래파 칼리포르니카 NPV (Autographa californica NPV)의 L-1 변이체 및 봄빅스 모리 NPV (Bombyx mori NPV)의 Bm-5주가 공개적으로 사용가능하고, 이러한 바이러스는 본 발명에 따라 본원에서 바이러스로서, 특히 스포도프테라 프루기페르다 세포의 형질감염용으로 사용할 수 있다.
면, 옥수수, 감자, 대두, 피튜니아, 토마토 및 담배의 식물 세포 배양물도 숙주로 사용할 수 있다.
그러나, 척추동물 세포에 가장 큰 관심이 있고, 척추동물의 세포를 배양하여 증식시키는 것 (조직 배양)은 통상적인 방법이 되었다. 유용한 포유동물 숙주 세포주의 예는 SV40 (COS-7, ATCC CRL 1651)에 의해 형질전환된 원숭이 신장 CV1 세포주; 인간 배아 신장세포주 (현탁 배양에서 증식시키기 위해 서브클로닝된 293 또는 293 세포) [Graham et al., J. Gen Virol. 36: 59 (1977)]; 베이비 햄스터 신장세포주 (BHK, ATCC CCL 10); 차이니스 햄스터 난소 세포/-DHFR (CHO) [Urlaub et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77: 4216 (1980)]; 마우스 세르톨리 세포 (TM4) [ Mather, Biol. Reprod. 23: 243-251 (1980)]; 원숭이 신장 세포 (CV1 ATCC CCL 70); 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포 (VERO-76, ATCC CRL-1587); 인간 자궁암 세포 (HELA, ATCC CCL 2); 개 신장 세포 (MDCK, ATCC CCL 34); 버팔로 래트 간세포 (BRL 3A, ATCC CRL 1442); 인간 폐세포 (W138, ATCC CCL 75); 인간 간세포 (Hep G2, HB 8065); 마우스 유방 종양 (MMT 060562, ATCC CCL51); TRI 세포 [Mather et al., Annals M Y. Acad. Sci. 383: 44-68 (1982)]; MRC 5 세포; FS4 세포; 및 인간 간암세포주 (Hep G2)이다.
숙주 세포는 폴리펩티드 변이체 생성을 위해, 상기 발현 또는 클로닝 벡터로 형질전환시키고, 프로모터의 유도, 형질전환체의 선별, 또는 원하는 서열을 코딩하는 유전자의 증폭에 적당하게 변형된 통상적인 영양 배지에서 배양한다.
(viii) 숙주 세포의 배양
본 발명의 폴리펩티드 변이체를 생성하는 데 사용한 숙주 세포는 다양한 배지에서 배양할 수 있다. 함스 F10 (Ham's F10, Sigma), 최소 필수 배지 (MEM, Sigma), RPMI-1640 (Sigma) 및 듈베코스 변형 이글스 배지 (Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM), Sigma)는 숙주 세포를 배양하는 데 적합하다. 또한, 문헌 [Ham et al., Meth. Enz. 58: 44 (1979), Bames et al., Anal. Biochem. 102: 255 (1980), 미국 특허 제4,767,704호; 제4,657,866호; 제4,560,655호; 또는 제5,122,469호; WO 90/03430; WO 87/00195; 또는 미국 특허 제30,985호)에 기재된 임의의 배지도 숙주 세포용 배양 배지로 사용할 수 있다. 임의의 이들 배지는 필요한 경우, 호르몬 및(또는) 기타 성장 인자 (예컨대, 인슐린, 트랜스페린 또는 상피세포 성장 인자), 염 (예컨대, 염화나트륨, 칼슘 마그네슘 및 포스패이트), 완충액 (예컨대, HEPES), 뉴클레오티드 (아데노신 및 티미딘), 항생제 (예컨대, GENTAMYCIN(상표명) 약물), 미량 원소 (대개 마이크로몰 범위 내의 최종 농도로 존재하는 무기 화합물로서 정의함), 및 글루코스 또는 이와 동등한 에너지원으로 보충할 수 있다. 또한, 기타 다른 필수 보충물은 당업자에 공지되어 있는 적당한 농도로 포함시킬 수 있다. 온도, pH 등과 같은 배양 조건은 발현용으로 선별된 숙주 세포와 함께 이전에 사용된 조건이고, 통상의 당업자에게 자명할 것이다.
(ix) 폴리펩티드 변이체 정제
재조합 기술을 이용하는 경우, 폴리펩티드 변이체는 주변세포질 공간에서 세포내 생성될 수 있거나 배지로 직접 분비될 수 있다. 폴리펩티드 변이체가 세포내 생성되는 경우, 제1 단계로서 입자 잔해 (particulate debris), 숙주 세포 또는 분해 단편을 예를 들어, 원심분리 또는 한외여과로 제거한다. 문헌 [Carter et al., Bio/Technology 10: 163-167 (1992)]에는 이. 콜라이의 주변세포질 공간으로 분비되는 항체를 단리하는 방법이 기재되어 있다. 간단히, 세포 페이스트를 아세트산나트륨 (pH 3.5), EDTA 및 페닐메틸설포닐플루오라이드 (PMSF)의 존재하에 약 30분에 걸쳐 용빙시킨다. 폴리펩티드 변이체가 배지 내로 분비되는 경우, 이러한 발현계로부터의 상등액은 우선 일반적으로 시판되는 단백질 농축 필터, 예를 들어, 아미콘 (Amicon) 또는 밀리포어 펠리콘 (Milipore Pelicon) 한외여과 유닛을 사용하여 농축시킨다. PMSF와 같은 프로테아제 억제제는 상기 임의의 단계에서 첨가되어 단백질 분해를 억제할 수 있고, 항생제를 첨가하여 원하지 않는 오염물의 증식을 저해할 수 있다.
세포로부터 얻은 폴리펩티드 변이체 조성물은 예컨대, 히드록실아파타이트 크로마토그래피, 겔 전기영동, 투석 및 친화 크로마토그래피를 이용하여 정제할 수 있는데, 상기 친화 크로마토그래피는 바람직한 정제 기술이다. 친화 리간드로서의 단백질 A의 적합성은 폴리펩티드 변이체에 존재하는 임의의 면역글로불린 Fc 영역의 종류 및 이소형에 달려 있다. 단백질 A는 인간 γ1, γ2 또는 γ4 중쇄를 기초로 한 폴리펩티드 변이체를 정제하는 데 사용할 수 있다 [Lindmark et al., J. Immunol. Meth. 62: 1-13 (1983)]. 단백질 G는 모든 마우스 이소형 및 인간 γ3에 대해 권장된다 [Guss et al., EMBO J. 5: 15671575 (1986)]. 친화 리간드가 부착되어 있는 매트릭스로는 아가로스가 가장 흔하지만, 다른 매트릭스도 사용가능하다. 조절되는 막공 유리 또는 폴리(스티렌디비닐)벤젠과 같은 기계적으로 안정한 매트릭스는 아가로스로 달성할 수 있는 것보다 더 빠른 유속 및 더 짧은 공정 시간을 허용한다. 폴리펩티드 변이체가 CH3 도메인을 포함하는 경우, 베이커본드 ABX(상표명) 수지 [J. T. Baker, Phillipsburg, NJ)가 정제에 유용하다. 이온 교환 컬럼 상 분획화, 에탄올 침전, 역상 HPLC, 실리카 상 크로마토그래피, 헤파린 SEPHAROSE(상표명) 상 크로마토그래피, 음이온 또는 양이온 교환 수지 (예컨대, 폴리아스파르트산 컬럼) 상 크로마토그래피, 크로마토포커싱, SDS-PAGE 및 황산암모늄 침전과 같은 기타 단백질 정제 기술도 회수되는 폴리펩티드 변이체에 따라 사용가능하다.
임의의 예비 정제 단계(들) 다음, 원하는 폴리펩티드 변이체 및 오염물질을 포함하는 혼합물은 약 2.5 내지 4.5 사이의 pH에서, 바람직하게는 저농도 염 (예컨대, 약 0 내지 0.25 M의 염)에서 용출 완충액을 사용한 낮은 pH 소수성 상호작용 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
E. 제약 제제
폴리펩티드 변이체의 치료 제제는 원하는 순도를 갖는 폴리펩티드 변이체를 임의로 생리학상 허용되는 임의의 담체, 부형제 또는 안정화제와 혼합함으로써 저장을 위해 동결건조 제제 또는 수용액의 형태로 제조한다 [Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)]. 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제는 사용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 무독성이고, 포스페이트, 시트레이트 및 기타 유기산과 같은 완충액; 아스코르브산 및 메티오닌을 비롯한 항산화제; 방부제 (예컨대, 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드; 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 메틸 또는 프로필 파라벤과 같은 알킬 파라벤; 카테콜; 레소시놀; 시클로헥사놀; 3-펜타놀; 및 m-크레졸); 저분자량의 폴리펩티드 (약 10 잔기 이하); 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린과 같은 단백질; 폴리비닐피롤리돈과 같은 친수성 중합체; 글리신, 글루타민, 아스파라진, 히스티딘, 아르기닌 또는 라이신과 같은 아미노산; 모노사카라이드, 디사카라이드, 및 글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 비롯한 기타 탄수화물; EDTA와 같은 킬레이트화제; 슈크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨과 같은 당; 나트륨과 같은 염 형성 반대이온; 금속 착물 (예컨대, Zn-단백질 착물); 및(또는) TWEEN(상표명), PLURONICS(상표명) 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)과 같은 비이온계 계면활성제를 포함한다.
본원의 제제는 처치되는 특정 징후에 필요한 만큼의 하나 이상의 활성 화합물, 바람직하게는 서로에게 역효과를 주지 않는 보조적 활성을 갖는 화합물을 포함할 수도 있다. 이러한 분자는 의도한 목적에 효과적인 양으로 조합물 상태로 존재하는 것이 적합하다.
활성 성분은 예를 들어, 액적형성 기술 또는 계면 중합화에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예컨대, 콜로이드성 약물 전달계 (예컨대, 리포좀, 알부민 마이크로스피어, 마이크로에멀젼, 나노-입자 및 나노캡슐) 또는 마이크로에멀젼 상태로 각각 히드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐 내에 포획될 수도 있다. 이러한 기술은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)]에 개시되어 있다.
생체내 투여에 사용되는 제제는 멸균해야 한다. 멸균 여과막을 통한 여과로 멸균을 용이하게 수행할 수 있다.
서방형 제제를 제조할 수 있다. 서방형 제제의 적당한 예로는 폴리펩티드 변이체를 함유하는 고형 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스가 있는데, 상기 매트릭스는 형태가 있는 제품, 예컨대, 필름 또는 마이크로캡슐 형태이다. 서방형 매트릭스의 예로는 폴리에스테르, 히드로겔 (예를 들어, 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트) 또는 폴리(비닐알콜)), 폴리악티드 (미국 특허 제3,773,919호), L-글루탐산과 γ에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, LUPRON DEPOT(상표명) (락트산-글리콜산 공중합체와 류프롤리드 아세테이트로 구성된 주사가능한 마이크로스피어)과 같은 분해가능한 락트산-글리콜산 공중합체 및 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산이 있다.
에틸렌-비닐 아세테이트 및 락트산-글리콜산과 같은 중합체가 100일에 걸쳐 분자의 방출을 가능하게 하지만, 일부 히드로겔은 보다 짧은 기간 동안 단백질을 방출시킨다. 캡슐 내에 포함되어 있는 항체가 장시간 동안 체 내에 남아 있는 경우, 이들 항체는 37℃에서 수분에 노출되어 변성 또는 응집될 수 있고, 이로 인해 생물학적 활성이 상실되고 면역원성에 있어서의 변화가 가능하다. 관련되어 있는 기작에 따라 다른 안정화에 합리적인 방법을 고안할 수 있다. 예를 들어, 응집 기작이 티오-디설피드 맞교환을 통해 분자간 S-S 결합 형성인 것으로 밝혀져 있다면, 설프히드릴 잔기를 변형시킴으로써, 산성 용액으로부터 동결건조시킴으로써, 수분 함량을 조절함으로써, 적당한 첨가물을 사용함으로써, 그리고 특정한 중합체 매트릭스 조성물을 개발함으로써 안정화시킬 수 있다.
F. 폴리펩티드 변이체의 비치료 용도
본 발명의 폴리펩티드 변이체는 친화 정제제로 사용할 수 있다. 이 과정에서, 폴리펩티드 변이체는 당업계에 잘 공지되어 있는 방법을 이용하여 세파덱스 수지 또는 여과지와 같은 고상에 부착시킨다. 부착된 폴리펩티드 변이체는 정제될 항체를 함유하는 샘플과 접촉시킨 후, 부착된 폴리펩티드 변이체에 결합하는 정제될 항원을 제외하고, 샘플에서 모든 물질을 실질적으로 제거할 적합한 용매로 상기 지지체를 세척한다. 최종적으로, 상기 지지체는 폴리펩티드 변이체로부터 항원을 유리시킬 글리신 완충액 (pH 5.0)과 같은 또다른 적합한 용매로 세척한다.
폴리펩티드 변이체는 진단 분석, 예를 들어, 특정한 세포, 조직 또는 혈청에서 관심있는 항원의 발현을 검출하는 데 유용할 수도 있다.
진단 수단인 경우, 폴리펩티드 변이체는 전형적으로 검출가능한 잔기로 표지할 것이다. 일반적으로 하기 종류로 분류할 수 있는 다수의 표지가 사용가능하다:
(a) 35S, 14C, 125I, 3H 및 131I와 같은 방사선동위원소. 상기 폴리펩티드 변이체는 예를 들어, 문헌 [Immunology, Volumes 1 and 2, Coligen et al., Ed. Wiley-Interscience, New York, New York, Pubs. (1991), Current Protocols]에 개시되어 있는 기술을 이용하여 방사선동위원소로 표지할 수 있고, 신틸레이션 계수를 이용하여 방사능활성을 측정할 수 있다.
(b) 희토류 킬레이트 (유로피움 킬레이트) 또는 플루오레세인 및 그의 유도체, 로다민 및 그의 유도체, 단실, 리사민, 피코에리쓰린 및 텍사스 레드와 같은 형광 표지를 사용할 수 있다. 형광 표지는 예를 들어, 문헌 [상기 Current Protocols in Immunology)에 개시되어 있는 기술을 이용하여 폴리펩티드 변이체에 접합시킬 수 있다. 형광도는 형광도측정기를 사용하여 정량할 수 있다.
(c) 다양한 효소-기질 표지도 사용가능하고, 미국 특허 제4,275,149호에 이들 중 일부가 개시되어 있다. 일반적으로, 상기 효소는 다양한 기술을 이용하여 측정할 수 있는 발색 기질의 화학 변화를 촉매한다. 예를 들어, 효소는 기질의 색 변화를 촉매하는데, 이 변화는 분광광도계로 측정할 수 있다. 또한, 상기 효소는 기질의 형광도 또는 화학발광도를 변화시킬 수 있다. 형광도의 변화를 정량하는 기술은 상기에 기재되어 있다. 화학발광 기질은 화학 반응에 의해 전자적으로 여기된 후, (예컨대, 화학발광도측정기를 사용하여) 측정할 수 있는 빛을 방출할 수 있거나, 형광 수용체에게 에너지를 공여할 수 있다. 효소 표지의 예로는 루시퍼라제 (예컨대, 개똥벌레 루시퍼라제 및 박테리아 루시퍼라제; 미국 특허 제4,737,456호), 루시페린, 2,3-디히드로프탈라진디온, 말레이트 디히드로게나제, 우레아제, 양고추냉이 퍼옥시다제 (HRPO)와 같은 퍼옥시다제, 알칼리성 포스파타제, β-갈락토시다제, 글루코아밀라제, 리소자임, 사카라이드 옥시다제 (예를 들어, 글루코스 옥시다제, 갈락토스 옥시다제 및 글루코스-6-포스페이트 디히드로게나제), 헤테로시클릭 옥시다제 (예컨대, 유리카제 및 잔틴 옥사다제), 락토페록시다제, 마이크로페록시다제 등이 있다.
효소를 항체에 접합시키는 기술은 문헌 [O'Sullivan et al., Methods for the Preparation of Enzyme-Antibody Conjugates for use in Enzyme Immunoassay, Methods in Enzym. (ed J. Langone & H. Van Vunakis), Academic press, New York, 73: 147-166 (1981)]에 기재되어 있다.
효소-기질 조합의 예로는 하기의 예가 있다:
(i) 기질로서 수소 퍼옥시다제를 사용하는 양고추냉이 퍼옥시다제 (HRPO) (여기서 상기 수소 퍼옥시다제는 염색 전구물질 (예컨대, 오르토페닐렌 디아민 (OPD) 또는 3,3', 5,5'-테트라메틸 벤지딘 히드로클로라이드 (TMB))를 산화시킴];
(ii) 발색 기질로서 파라-니트로페닐 포스페이트를 사용하는 알칼리성 포스파타제 (AP); 및
(iii) 발색 기질 (예컨대, p-니트로페닐-β-D-갈락토시다제) 또는 형광 기질 4-메틸움벨리페릴-β-D-갈락토시다제를 사용하는 β-D-갈락토시다제 (β-D-Gal).
당업자는 다수의 다른 효소-기질 조합도 사용가능하다.
이들을 일반적으로 조사하고자 하면 미국 특허 제4,275,149호 및 제4,318,980호를 참조한다.
종종, 표지를 폴리펩티드 변이체와 간접적으로 접합시킨다. 당업자는 이를 수행하기 위한 다양한 기술을 알고 있다. 예를 들면, 폴리펩티드 변이체를 바이오틴과 접합시키고, 상기 3가지 광범위한 표지 종류 중 임의의 표지를 아비딘과 접합시킬 수 있거나, 혹은 그 반대로 폴리펩티드 변이체를 아비딘과 접합시키고 상기 임의의 표지를 바이오틴과 접합시킬 수 있다. 바이오틴은 아비딘에 선택적으로 결합하므로, 표지를 이 간접적인 방식으로 폴리펩티드 변이체와 접합시킬 수 있다. 또한, 폴리펩티드 변이체와 표지의 간접적인 접합을 달성하기 위해, 폴리펩티드 변이체를 작은 햅텐 (예컨대, 디고신)과 접합시키고, 상기 다양한 유형의 표지 중 하나를 항-햅텐 폴리펩티드 변이체 (예를 들어, 항-디고신 항체)와 접합시킨다. 따라서, 폴리펩티드 변이체와 표지의 간접적인 접합을 이룰 수 있다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 폴리펩티드 변이체는 표지될 필요가 없고, 폴리펩티드 변이체의 존재는 폴리펩티드 변이체에 결합하는 표지된 항체를 사용하여 검출할 수 있다.
본 발명의 폴리펩티드 변이체는 경쟁적 결합 분석, 직간접적 샌드위치 분석 및 면역침전 분석과 같은 임의의 공지된 분석법에서 사용할 수 있다 [Zola, Monoclonal Antibodies: A Manual of Techniques, pp. 147-158 (CRC Press, Inc. 1987)].
폴리펩티드 변이체는 생체내 진단 분석용으로 사용할 수도 있다. 일반적으로, 이뮤노신티오그래피를 사용하여 항원 또는 항원을 발현하는 세포가 편재할 수 있는 위치를 알 수 있도록 폴리펩티드 변이체를 방사선뉴클리드 (예컨대, 111In, 99Tc, 14C, 131I, 125I, 3H, 32P 또는 35S)로 표지한다.
G. 폴리펩티드 변이체의 생체내 용도
본 발명의 폴리펩티드 변이체는 폴리펩티드 변이체를 투여하여 개선시킬 수 있는 질환 또는 질병에 걸리거나 걸리기 쉬운 포유동물, 예를 들어 환자를 치료하는 데 사용할 수 있을 것으로 생각된다. 폴리펩티드 변이체로 치료받을 수 있는 질환은 많고, 암 (예를 들어, 폴리펩티드 변이체가 HER2 수용체, CD20 또는 혈관 내피세포 성장 인자 (VEGF)인 경우); 천식과 같은 알레르기성 질환 (항-IgE 항체를 사용); 및 LFA-1-매개 질병 (예를 들어, 폴리펩티드 변이체가 항-LFA-1 또는 항-ICAM-1 항체인 경우) 등을 포함한다.
항체가 HER2 수용체에 결합하는 경우, 바람직하게는 상기 질환은 HER2-발현 암, 예컨대, HER2 수용체의 과다발현을 특징으로 하는 양성 또는 악성 종양이다. 이러한 암으로는 유방암, 편평세포암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 위장암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 방광암, 간세포종, 결장암, 직장결장암, 자궁내막암, 타액선암, 신장암, 간암, 전립선암, 음부암, 갑상선암, 간암종 및 다양한 유형의 두부암 및 경부암이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
당업자는 본원의 교시에 따라 ADCC 활성이 상승되거나 감소된 변이체 Fc 영역이 있는 폴리펩티드를 제조할 수 있다. 이러한 분자는 다양한 질환의 치료에 사용할 수 있을 것이다.
예를 들어, ADCC 활성이 증가된 폴리펩티드 변이체는 조직 또는 외래 미생물의 파괴 또는 제거가 필요한 질환 또는 질병의 치료에 사용할 수 있다. 예컨대, 폴리펩티드는 암; 염증 질환; 감염 (예를 들면, 박테리아, 바이러스, 진균 또는 효모 감염); 및 조직의 제거가 필요한 기타 질환 (예컨대, 갑상선종) 등을 치료하는 데 사용할 수 있다.
폴리펩티드 변이체의 ADCC 활성이 감소된 경우, 이러한 변이체는 반감기가 긴 Fc 영역 포함 폴리펩티드가 필요하나 이 폴리펩티드가 원하지 않는 효과기 작용(들)을 하지 않는 것이 바람직한 질환 또는 질병을 치료하는 데 사용할 수 있다. 예를 들어, Fc 영역 포함 폴리펩티드는 항-조직 인자 (TF) 항체; 항-IgE 항체; 및 항-인테그린 항체 (예컨대, 항-α4β7 항체)일 수 있다. 이러한 Fc 영역 포함 폴리펩티드의 원하는 작용 기작은 리간드-수용체 결합쌍을 차단하는 것일 수 있다. 또한, ADCC 활성이 감소된 Fc 영역 포함 폴리펩티드는 아고니스트 항체일 수 있다.
폴리펩티드 변이체는 비경구 투여, 피하 투여, 복강내 투여, 폐내 투여 및 비강내 투여, 그리고 국소 면역억제 치료가 필요한 경우 병변내 투여를 비롯한 임의의 적당한 방식으로 투여한다. 비경구 관주로는 근육내 투여, 정맥내 투여, 동맥내 투여, 복강내 투여 또는 피하내 투여가 있다. 또한, 폴리펩티드 변이체는 구체적으로는 폴리펩티드 변이체의 양을 감소시키면서 펄스 관주로 투여하는 것이 적당하다. 바람직하게는, 주사, 가장 바람직하게는 정맥내 또는 피하 주사로 투여하는데, 이들 투여 방식은 단기 또는 장기인지에 부분적으로 달려 있다.
질환의 예방 또는 치료의 경우, 폴리펩티드 변이체의 적당한 투여량은 치료할 질환의 유형, 질환의 심각도 및 경과, 폴리펩티드 변이체를 예방 목적으로 투여하는지 아니면 치료 목적으로 투여하는지, 선행 치료법, 환자의 임상기록 및 폴리펩티드 변이체에 대한 환자의 반응, 및 주치의의 판단에 달려 있을 것이다. 폴리펩티드 변이체는 1회 치료 또는 일련의 치료로 환자에게 투여하는 것이 적당하다.
질환의 유형 및 심각도에 따라, 약 1 μg/kg 내지 15 mg/kg (예를 들어, 0.1-20mg/kg)의 폴리펩티드 변이체는 예컨대, 1회 이상의 분할 투여 또는 연속 관주에 의해 환자에게 투여될 초기 후보 투여량이다. 상기 인자에 따라 대표적인 1일 투여량은 약 1 μg/kg 내지 100 mg/kg 이상일 것이다. 수일 이상의 기간에 걸친 반복 투여의 경우, 치료는 질환에 따라 질환 증상의 원하는 억제가 일어날 때까지 지속한다. 그러나, 다른 투약법도 이용할 수 있다. 이 치료법의 진행은 통상적인 기술 및 분석법으로 용이하게 관찰한다.
폴리펩티드 변이체 조성물은 제제화되고, 우수한 의료 관행에 일치하는 방식으로 투여될 것이다. 이 내용에서 고려할 인자로는 치료할 구체적인 질환, 치료할 구체적인 포유동물, 개별 환자의 임상 상태, 질환의 원인, 제제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케쥴, 및 의료 실무자에게 공지되어 있는 기타 인자가 있다. 투여할 폴리펩티드 변이체의 "치료 유효량"은 이러한 고려할 인자에 의해 결정될 것이고, 질환 또는 질병을 예방, 호전 및 치료하는 데 필요한 최소량이다. 폴리펩티드 변이체는 임의로 문제의 질환을 예방 또는 치료하는 데 현재 사용하는 하나 이상의 약제와 함께 제제화되지만, 이는 반드시 필요한 것은 아니다. 이러한 기타 약제의 유효량은 제제에 존재하는 폴리펩티드 변이체의 양, 질환 또는 치료의 유형, 및 상기 논의한 기타 인자에 달려 있다. 이들은 일반적으로 상기에서 사용된 것과 동일한 투여량 및 투여 경로로 사용하거나, 상기에서 사용한 투여량의 약 1 내지 99%를 사용한다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 보다 잘 이해될 것이다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 생각해서는 안된다. 본원에서 언급한 모든 문헌 및 특허 인용의 내용은 본원에 포함되는 것으로 한다.
실시예 1
저친화성 수용체 결합 분석
이 분석은 His6-글루타치온 S 트랜스퍼라제 (GST)-태그가 부가된 융합 단백질로서 발현되는 재조합 FcγRIIA, FcγRIIB 및 FcγRIIIA α서브유닛과 IgG Fc 영역의 결합을 측정한다. FcγRI에 대한 IgG1 Fc 영역의 친화도가 나노몰 범위이기 때문에, IgG1 Fc 변이체의 결합은 모노머 IgG를 적정하고 표준 ELISA 형태에서 폴리클로날 항-IgG와 결합된 IgG를 측정함으로써 측정할 수 있다 (하기 실시예 2). 그러나, IgG에 대한 FcγR 패밀리의 다른 구성원, 즉 FcγRIIA, FcγRIIB 및 FcγRIIIA의 친화도는 마이크로몰 범위이고, 이들 수용체와 모노머 IgG1의 결합은 ELISA 형태에서 신뢰가능하게 측정할 수 없다.
하기 분석법은 인간 IgE와 1;1 몰비로 혼합되는 경우 3개의 항-IgE 분자 및 3개의 IgE 분자로 구성된 안정한 헥사머를 형성하는 재조합 항-IgE E27 (도 4A 및 4B)의 Fc 변이체를 사용한다. IgE의 재조합 키메라 형태 (키메라 IgE)는 유전공학적으로 제조하고 인간 IgE Fc 영역, 및 항-VEGF 1 몰당 두 개의 VEGF 분자가 결합하는 항-VEGF 항체 [Presta et al. Cancer Research 57: 4593-4599 (1997)]의 Fab로 구성되어 있다. 재조합 인간 VEGF를 키메라 IgE:E27 헥사머에 2:1 몰비로 첨가하는 경우, 상기 헥사머는 키메라 IgE Fab:VEGF 상호작용을 통해 보다 큰 분자량의 복합체로 결합되어 있다. 이 복합체의 E27 성분은 ELISA 형태로 검출할 수 있도록 하는 보다 높은 결합성을 갖는 FcγRIIA, FcγRIIB 및 FcγRIIIA α서브유닛에 결합한다.
재료 및 방법
수용체 코팅: Fcγ 수용체 α서브유닛은 293 세포에서 His6 태그가 부가된 세포외 도메인 (ECD)의 GST 융합으로 인한 ECD-6His-GST 융합 단백질로서 발현시키고 [Graham et al. J. Gen. Virol. 36: 59-74 (1977) and Gorman et al. DNA Prot. Eng. Tech. 2: 3-10 (1990)], Ni-NTA 컬럼 크로마토그래피 (Qiagen, Australia)로 정제하고, 완충액을 포스페이트 완충 생리수 (PBS)로 교환하였다. 농도는 아미노산 조성 분석으로부터 나온 흡광 계수를 사용하여 280 nm에서 흡광도를 측정함으로써 산출하였다. 수용체는 PBS 중의 1 μg/㎖의 수용체-GST 융합물 100 ㎕를 첨가함으로써 웰당 100 ng으로 넌크 F96 맥시소브 플레이트 (품번 439454) 위에 코팅하고 4℃에서 48시간 동안 인큐베이션하였다. 분석하기 전, 플레이트를 250㎕의 세척 완충액 (0.5% TWEEN 20(상표명))을 함유하는 PBS pH 7.4)으로 3회 세척하고 250 ㎕의 분석 완충액 (50 mM 트리스 완충 생리수, 0.05% TWEEN 20(상표명), 0.5% RIA 등급의 소 알부민 (Sigma A7888), 및 2 mM EDTA pH 7.4)으로 블로킹하였다.
면역 복합체 형성: E27, 및 키메라 IgE 1 몰당 2 몰의 재조합 인간 VEGF와 결합하는 재조합 키메라 IgE를 동몰량으로 PBS가 든 12 x 75 mm 폴리프로필렌 튜브에 첨가하고, 25℃에서 30분 동안 회전하여 혼합하였다. 이 인큐베이션 동안 E27 (항-IgE)/키메라 IgE (IgE) 헥사머가 형성된다. 재조합 인간 VEGF (165 형태, MW 44,000)를 2:1 몰비로 IgE 농축물에 첨가하고, 25℃에서 30분 동안 추가로 회전하여 혼합하였다. VEGF-키메라 IgE 결합은 E27:키메라 IgE 헥사머와 결합하여 E27 항체의 Fc 영역을 통해 플레이트에 코팅된 FcγR α서브유닛 ECD와 결합하는 보다 큰 분자량의 복합체를 형성한다.
E27:키메라 IgE:VEGF: 분석 완충액 중의 (1:1:2 몰비) 복합체를 5 μg 및 1 μg의 총 IgG의 E27 농도로 4회에 걸쳐 FcγR α서브유닛 코팅 플레이트에 첨가하고, 25℃, 회전 진탕기에서 120분 동안 인큐베이션하였다.
복합체 검출: 플레이트를 세척 완충액으로 5회 세척하여 결합되지 않은 복합체를 제거하고, 분석 완충액 중의 양고추냉이 퍼옥시다제 (HRP) 접합 염소 항-인간 IgG (γ) 중쇄 특이적 항체 (Boehringer Mannheim 1814249) (1:10,000) 100 ㎕를 첨가하고 25℃, 회전 진탕기에서 90분 동안 인큐베이션하여 IgG 결합을 검출하였다. 플레이트를 세척 완충액으로 5회 세척하여 결합되지 않은 HRP 염소 항-인간 IgG를 제거하고, 기질 용액 (0.4 mg/㎖ o-페닐렌다이민 디히드로클로라이드, Sigma P6912, PBS 중의 6 mM H202) 100 ㎕를 첨가하고 25℃에서 8분 동안 인큐베이션하여 결합된 항-IgG를 검출하였다. 100 ㎕ 4.5N H2SO4를 첨가하여 효소 반응을 중지시키고, 착색 생성물을 96 웰 플레이트 농도계 (Molecular Devices) 상, 490 nm에서 측정하였다. E27 변이체 복합체의 결합은 야생형 E27 함유 복합체의 비율(%)로서 나타내었다.
실시예 2
인간 IgG 항체의 유일한 C1q 결합 부위 확인
현재 연구에서, 인간 IgG1 항체인 "C2B8" [Reff et al, Blood 83: 435 (1994)]의 CH2 도메인에서 C1q와 항체의 결합을 방해하지만 항체의 구조를 변화시키지 않고 FcγR 각각과 항체의 결합에도 영향을 주지 않는 돌연변이를 동정하였다. 알라닌 스캐닝 돌연변이유발법에 의해 C1q에 대한 결합력이 감소된 비분해성 인간 IgG1의 5가지 변이체, 즉 D270K, D270V, K322A, P329A 및 P331를 확인하였다.
데이터를 통해 인간 IgG1에 있는 코어 C1q 결합 부위가 쥐 IgG2b의 것과 다르다는 것을 발견하였다. 또한, K322A, P329A 및 P331A는 CD20 항원에 정상적으로 결합하고 4가지 Fc 수용체인 FcγRI, FcγRII, FcγRIII 및 FcRn에 결합하는 것으로 밝혀졌다.
재료 및 방법
C2B8 변이체의 제작: 앞에 기재한 PRK 벡터 [Gorman et al., DNA Protein Eng. Tech. 2: 3 (1990)] 내로 개별적으로 서브클로닝된 항-CD20 항체 C2B8 키메라 경쇄 및 중쇄 [Reff et al., Blood 83: 435 (1994)]를 사용하였다. 위치 지정 돌연변이유발 [Kunkel et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82: 488 (1987)]을 통해, 중쇄 Fc 영역의 알라닌 스캔 변이체를 제작하였다. 중쇄 및 경쇄 플라스미드를 상기한 바와 같이 아데노바이러스에 의해 형질변환된 인간 배아 신장세포주 내로 동시형질감염시켰다 [Werther et al., J. Immunol. 157: 4986 (1996)]. 형질감염 24시간 후, 배지를 혈청이 없는 배지로 교체하고, 분비된 항체를 5일 후에 수득하였다. 단백질 A-세파로스 CL-4B(상표명) (Pharmacia)을 사용하여 항체를 정제하고, 완충액을 교환한 후, 센트리콘-30 (Amicon)을 사용하여 PBS로 0.5 ㎖까지 농축하여 4℃에 저장하였다. 항체의 농도는 총 Ig-결합 ELISA를 사용하여 측정하였다.
C1q 결합 ELISA: 코팅 완충액 (0.05 M 탄산나트륨 완충액, pH 9) 중의 C2B8을 지시된 농도로 4℃에서 코스타 96 웰 플레이트에 밤새 코팅하였다. 이어서, 플레이트를 PBS/0.05% TWEEN 20(상표명) (pH 7.4)으로 3회 세척하고, 실온에서 1시간 동안 티메로살 (0.1 M NaPO4/0.1 M NaCl/0.1% 젤라틴/0.5% TWEEN 20(상표명)/0.05% ProClin300)이 없는 ELISA 희석액 200 ㎕로 블로킹하였다. 플레이트를 세척 완충액으로 3회 세척하고, 2 μg/㎖의 C1q (Quidel, San Diego, CA) 100 ㎕ 분취액을 각 웰에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 그 다음으로, 플레이트를 세척 완충액으로 6회 세척하였다. 1:1000으로 희석한 양의 항-보체 C1q 퍼옥시다제 접합 항체 (Biodesign) 100 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 다시 세척 완충액으로 6회 세척하고 OPD (o-페닐렌디아민 디클로라이드 (Sigma))를 함유하는 기질 완충액 (PBS/0.012% H202) 100 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 황색이 나타나는 것으로 관찰된 산화 반응을 30분 동안 진행시키고, 4.5 N H2SO4 100 ㎕를 첨가하여 중지시켰다. 그 다음으로, 마이클로플레이트 리더 (SPECTRA MAX 250(상표명), Molecular Devices Corp.)를 사용하여 (492-405) nm에서 흡광도를 측정하였다. 적당한 대조군을 나란히 실험하였다 (즉, 사용된 C2B8의 각 농도에 대하여 C1q 없이 ELISA를 수행하고, 또한 C2B8 없이 ELISA를 수행하였음). 각 변이체의 경우, 4-파라미터 곡선 맞춤 프로그램 (KALEIDAGRAPH(상표명))을 사용하여 C2B8 농도 (μg/㎖) 대 흡광도 (492-405) nm의 곡선을 작도하고 EC50 값을 비교함으로써 C1q 결합을 측정하였다.
보체 의존성 세포독성 (CDC) 분석: 이 분석은 본질적으로 앞서 기재한 바와 같이 수행하였다 [Gazzano-Santoro et al., J. Immunol. Methods 202: 163 (1996)]. 다양한 농도의 C2B8 (0.08-20 μg/㎖)를 RHB 완충액 (RPMI 1640/20 mM HEPES (pH 7.2)/2 mM 글루타민/0. 1% BSA/100 pg/㎖ 젠타마이신)으로 희석하였다. 인간 보체 (Quidel)를 RHB 완충액에서 1:3으로 희석하고, CD20 항원을 발현하는 WIL2-S 세포 (ATCC (Manassas, VA)로부터 구입가능함)를 RHB 완충액으로 1 x 106 세포/㎖의 밀도까지 희석하였다. 동일한 부피의 C2B8, 희석된 인간 보체 및 WIL2-S 세포를 함유하는 150 ㎕의 혼합물을 편평한 바닥의 조직 배양 96 웰 플레이트에 첨가하고, 37℃ 및 5% CO2에서 2시간 동안 인큐베이션하여 보체에 의해 매개되는 세포 용해를 촉진시켰다. 그 다음으로, 50 ㎕의 알라마르 블루 (alamar blue, Accumed International)를 각 웰에 첨가하고 37℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 530 nm에서 흥분하고 590 nm에서 발산하는 96-웰 플루오로미터를 사용하여 흡광도를 측정하였다. 문헌 [Gazzano-Santoro et al.,)에 기재된 바와 같이, 상대적인 형광 단위 (RFU)로 결과를 나타내었다. 샘플 농도를 C2B8 표준 곡선으로부터 계산하고, 야생형 C2B8과 비교한 각 변이체의 활성 (%)을 기록한다.
C2B8 변이체의 CD20 결합력: C2B8 및 변이체와 CD20의 결합은 상기 방법으로 측정하였다 (상기 Reff et al., (1994); 상기 Gazzano-Santoro et al., (1996) 참조). WIL2-S 세포를 1 x 106 세포/㎖의 세포 밀도까지 3-4일 동안 증식시켰다. 세포를 세척하고 FACS 완충액 (PBS/0.1 % BSA/0.02% NaN3) 중에서 2회 원심분리시키고, 5 x 106 세포/㎖의 세포 밀도까지 재현탁시켰다. 200 ㎕의 세포 (5 x 106 세포/㎖) 및 20 ㎕의 희석된 C2B8 샘플을 5 ㎖ 튜브에 첨가하고 교반하면서 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 상기 혼합물을 2 ㎖의 냉각된 FACS 완충액으로 세척하고 원심분리한 후, 200 ㎕의 냉각된 FACS 완충액에 재현탁시켰다. 10 ㎕의 염소 항-인간 IgG-FITC (American Qualex Labs.)를 상기 현탁액에 첨가하고, 이 혼합물을 교반하면서 실온의 암실에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 상기 혼합물을 2 ㎖의 FACS 완충액으로 세척하고, 원심분리한 후 1 ㎖의 냉각된 고정 완충액 (PBS 중의 1 % 포름알데히드)에 재현탁시켰다. 샘플을 유속 세포측정기로 분석하고, 4-파라미터 곡선 맞춤 프로그램 (KALEIDAGRAPH(상표명))을 사용하여 상대적인 형광 단위 (RFU)로 나타낸 결과 대 항체 농도의 곡선을 작도하였다. EC50 값을 C2B8 참고 물질의 EC50 값의 비율 (%)로 나타내었다.
FcγR 결합 ELISA: PBS 중의 수용체-GST 융합 (1 μg/㎖) 100 ㎕를 첨가하고 4℃에서 48시간 동안 인큐베이션함으로써 FcγRI α서브유닛-GST 융합물을 넌크 F96 맥시소브 플레이트 (품번 439454) 위에 코팅하였다. 분석하기 전, 플레이트를 250㎕의 세척 완충액 (0.5% TWEEN 20(상표명)를 함유하는 PBS pH 7.4)으로 3회 세척하고 250 ㎕의 분석 완충액 (50 mM 트리스 완충 생리수, 0.05% TWEEN 20(상표명), 0.5% RIA 등급의 소 알부민 (Sigma A7888), 및 2 mM EDTA pH 7.4)으로 블로킹하였다. 1 ㎖의 분석 완충액으로 10 μg/㎖까지 희석한 샘플을 FcγRI α서브유닛 코팅 플레이트에 첨가하고, 25℃, 회전 진탕기에서 120분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 세척 완충액으로 5회 세척하여 결합되지 않은 복합체를 제거하고, 분석 완충액에 중의 양고추냉이 퍼옥시다제 (HRP) 접합 염소 항-인간 IgG (γ) 중쇄 특이적 항체 (Boehringer Mannheim 1814249) (1:10,000) 100 ㎕를 첨가하고 25℃, 회전 진탕기에서 90분 동안 인큐베이션하여 IgG 결합을 검출하였다. 플레이트를 세척 완충액으로 5회 세척하여 결합되지 않은 HRP 염소 항-인간 IgG를 제거하고, 기질 용액 (0.4 mg/㎖ o-페닐렌다이민 디히드로클로라이드, Sigma P6912, PBS 중의 6 mM H202) 100 ㎕를 첨가하고 25℃에서 8분 동안 인큐베이션하여 결합된 항-IgG를 검출하였다. 100 ㎕의 4.5N H2SO4를 첨가하여 효소 반응을 중지시키고, 착색 생성물을 96 웰 플레이트 밀도측정기 (Molecular Devices) 상, 490 nm에서 측정하였다. 변이체의 결합은 야생형 분자의 비율(%)로서 나타내었다.
FcγRII 및 III 결합 ELISA는 상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 수행하였다.
IgG 변이체의 FcRn 결합 활성을 측정하기 위해, ELISA 플레이트를 4℃에서 50 mM 탄산 완충액 (pH 9.6) 중의 스트렙타비딘 (2 μg/㎖) (Zymed, South San Francisco)으로 밤새 코팅하고, PBS-0.5% BSA (pH 7.2)로 실온에서 1시간 동안 블로킹하였다. PBS-0.5% BSA, 0.05% 폴리소르베이트 20 (pH 7.2) 중의 BSA 바이오티닐화 FcRn (리서치 오르가닉스 (Research Organics, Cleveland)사의 바이오틴-X-NHS 및 OH를 사용하여 제조하고 1-2 μg/㎖ 농도로 사용함)을 상기 플레이트에 첨가하고 1시간 동안 인큐베이션하였다. 2배 연속 희석한, PBS-0.5% BSA, 0.05% 폴리소르베이트 20 (pH 6.0) 중의 IgG 표준 (1.6-100 ng/㎖) 또는 변이체를 상기 플레이트에 첨가하고 2시간 동안 인큐베이션하였다. 상기 pH 6.0 완충액 중의 퍼옥시다제 표지 염소 F(ab')2 항-인간 IgG F(ab')2 (Jackson ImmunoResearch, West Grove, PA)에 이어서 기질로서 3,3',5,5'-테트라메틸 벤지딘 (Kirgaard & Perry Laboratories)을 사용하여 결합된 IgG를 검출하였다. 플레이트를 단계 사이에 PBS-0.05% 폴리소르베이트 20 (pH 7.2 또는 6.0)으로 세척하였다. 흡광도를 Vmax 플레이트 리더 (Molecular Devices, Menlo Park, CA) 상, 450 nm에서 측정하였다. 적정 곡선을 4개 파라미터 비선형 회귀 곡선 맞춤 프로그램 (KaleidaGraph, Synergy software, Reading, PA)으로 맞추었다. 표준의 적정 곡선의 중간점 흡광도에 상응하는 IgG 변이체의 농도를 계산한 후, 표준 적정 곡선의 중간점 흡광도에 상응하는 표준 농도로 나누었다.
결과 및 논의
알라닌 스캐닝 돌연변이유발을 통해, E318A, K320A 및 K322A로 시작하여 C2B8의 CH2 도메인에 여러 단일 점돌연변이를 제작하였다. 제작된 모든 변이체는 정상적으로 CD20 항원에 결합하였다 (표 3).
야생형 E318A K320A K322A P329A P331A
FcRn + + + +
CD20 + + + + + +
FcγRI + + + + + +
FcγRII + + + + + +
FcγRIII + + + + + +
*C1q +++ ++ +++ - - -
CDC + + + - - -
(+)는 결합을 나타내고 (-)는 결합이 없음을 의미함 *C1q 결합과 관련된 각 + 표시는 약 33% 결합과 동등함.
인간 Fc가 있는 항체와 인간 보체의 결합을 분석한 경우, E318A 및 K320A가 보체를 활성화하는 능력은 야생형 C2B8의 능력과 본질적으로 동일하였다 (표 3). 야생형 C2B8과 비교할 때, E318A 및 K320A와 C1q의 결합에 있어서 차이가 거의 없는 듯하다. K320A와 C1q의 결합은 약 10%만 감소되었고, E318A와 C1q의 결합은 약 30% 감소되었다 (도 2). 이 결과는 보체 활성 및 C1q 결합에 대한 E318A 및 K320A 치환의 효과가 최소한임을 나타낸다. 또한, C2B8의 인간 IgG1은 인간 IgG2 대신에 C1q 결합 연구에서 음성 대조군으로 사용하였다. IgG2 변이체는 E318A 및 K320A 변이체보다 C1q에 대해 훨씬 낮은 친화도를 나타내는 것으로 보인다 (도 2). 따라서, 이 결과는 E318 및 K320이 인간 IgG1에 대한 코어 C1q 결합 부위를 구성하지 않음을 입증한다. 반대로, K322A 치환은 보체 활성 및 C1q 결합에 상당한 영향을 주었다. K322A 변이체는 상기 CDC 분석에서 시험한 경우 CDC 활성을 나타내지 않았고, C1q에 대한 결합에 있어서 야생형 C2B8보다 100배 이상 낮았다 (도 2). 인간계에서, K322는 보체 활성 및 C1q 결합에 큰 영향을 주는 것으로 제시된 코어 C1q 결합 부위의 유일한 잔기이다.
던칸 및 윈터 연구는 마우스 IgG2b를 사용하여 수행하였고 상기 결과는 인간 IgG1에 있어서 K320 및 E318이 C1q 결합에 관여하지 않고 임의의 한 이론에 속박되지 않기 때문에, 상기 데이타는 쥐 IgG의 C1q 결합 영역이 인간의 것과 다르다는 것을 암시한다. 이것을 더 조사하고 C1q에 결합하지 않아 보체를 활성화시키지 못하는 추가 변이체를 확인하기 위해, C2B8 Fc의 3차원 구조로부터 추측된 K322 근처의 여러 점 돌연변이체를 제작하였다. 제작된 변이체인 K274A, N276A, Y278A, S324A, P329A, P331A, K334A 및 T335A이 C1q에 결합하여 보체를 활성화시키는 능력을 조사하였다. 이들 치환 중 다수가 C1q 결합 또는 보체 활성화에 거의 영향을 주지 않거나 전혀 영향을 주지 않았다. 상기 분석에서, P329A 및 P331A 변이체는 보체를 활성화시키지 않고 C1q와의 결합이 감소되었다. P331A 변이체는 보체를 활성화시키지 않고, 야생형 C2B8 (도 2)과 비교할 때 C1q와의 결합에 있어서 60배 낮았다 (도 3). 도 3에 사용된 항체 변이체의 농도 범위는 P331A 변이체와 C1q 결합의 포화를 관찰할 수 있도록 100 μg/㎖까지 증가시켰다. 돌연변이 P329A는 보체를 활성화시키지 못하고 야생형 C2B8 (도 2)과 비교할 때 C1q와의 결합에 있어서 100배 이상 낮은 항체를 생성시켰다 (도 3).
C1q에 결합하지 못하여 보체를 활성화시키지 않는 변이체가 Fc 수용체 즉, FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIB, FcγRIIIA 및 FcRn에 결합하는 능력을 조사하였다. 이 구체적인 조사는 인간화 항-IgE 항체, 및 이들 돌연변이를 갖는 IgG1 항체를 사용하여 수행하였다 (상기 실시예 1 참조). 그 결과 변이체 K322A 및 P329A가 야생형 단백질과 동일한 정도로 모든 Fc 수용체에 결합하는 것을 알 수 있었다 (표 4). 그러나, FcγRIIB와 P331A의 결합에 있어서 약간의 감소가 있었다.
결론적으로, C1q 결합에 있어서 100배 이상의 감소를 초래하고 CDC 경로를 활성화시키지 못하는, 인간 IgG1 CH2 도메인의 COOH 말단 영역에 있어서의 두 가지 아미노산 치환인 K322A 및 P329A를 확인하였다. 이들 두 변이체, 즉 K322A 및 P329A는 야생형 항체와 동일한 친화도로 모든 Fc 수용체에 결합한다. 표 4에 요약되어 있고 임의의 한 이론에 속박되지 않은 상기 결과를 토대로, 인간 IgG1의 중심점에 결합하는 C1q가 K322, P329 및 P331 주변에 집중되어 있고, E318, K320 및 K322를 구성하는 쥐 IgG2b 중심점과는 상이하다는 것을 알 수 있다.
야생형 E318A K320A K322A P329A P331A
CD20 100 89 102 86 112 103
aFcγRI 100 93 102 90 104 74
aFcγRIIA 100 113 94 109 111 86
aFcγRIIB 100 106 83 101 96 58
aFcγRIII 100 104 72 90 85 73
CDC 100 108 108 무 무 무
aFcγR에 대한 결합의 경우, 변이체는 E27 배경 (항-IgE)에서 만들어짐. 상기 결과는 야생형 비율 (%)로서 나타냄.
인간 C1q와의 결합에 관여하는 다른 잔기는 본 실시예에 기재된 방법을 사용하여 확인하였다. 잔기 D270은 라이신 및 발린으로 대체하여 변이체 D270K 및 D270V 각각을 생성하였다. 이들 변이체 둘다는 인간 C1q와의 감소된 결합을 나타내었고 (도 6), 분해되지 않았다 (도 7). 상기 두 변이체는 정상적으로 CD20에 결합하고 ADCC를 동원하였다.
실시예 3
C1q 결합이 상승된 변이체
하기 연구로부터 위치 K326, A327, E333 및 K334 잔기의 치환은 야생형 항체와 비교할 때 C1q와의 결합이 약 30% 이상 증가된 변이체를 초래함을 알 수 있다. 이것은 K326, A327, E333 및 K334가 CDC 경로를 통해 항체의 효능을 향상시키는 잠재적 부위임을 나타낸다. 이 연구의 목적은 C1q와의 결합을 증가시켜 항체의 CDC 활성을 향상시키는 것이다. K326 및 E333의 위치 지정 돌연변이유발을 통해 C1q와의 결합이 증가된 여러 변이체를 제작하였다. K326에서 결합을 증가시키는 잔기 순서는 K<V<E<A<G<D<M<W이고, E333에서 결합을 증가시키는 잔기의 순서는 E<Q<D<V<G<A<S이다. 야생형과 비교할 때 C1q와의 결합이 두 배 이상 증가된 4 가지 변이체, 즉 K326M, K326D, K326E 및 E333S를 제작하였다. 변이체 K326W는 C1q와의 결합이 약 5배 증가되었다.
야생형 C2B8 항체의 변이체는 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 293 신장 세포에서 생성된 야생형 C2B8이 CHO에 의해 생성된 항체 (도 8의 "CHO-야생형-C2B8" 참조)와 동일한 C1q 결합 활성을 나타내는 것을 확인하기 위해, 본질적으로 미국 특허 제5,736,137호에 기재된 바와 같이 차이니스 햄스터 난소 (CHO) 세포에서 생성된 추가 대조 항체인 야생형 C2B8 항체를 C1q 결합 ELISA에 포함시켰다. 이 실시예에서 C1q 결합 ELISA, CDC 분석 및 CD20 결합력 분석은 상기 실시예 2와 같이 수행하였다.
도 8에 나타낸 바와 같이, C2B8에서 K326 및 E333 위치의 알라닌 치환은 C1q와의 결합이 약 30% 증가된 변이체를 초래하였다.
K326 및 E333에 있어서의 여러 가지 기타 단일 점변이체를 제작하고, C1q와 결합하여 보체를 활성화시키는 상기 점변이체의 능력을 조사하였다. 제작된 모든 변이체는 정상적으로 CD20 항원에 결합하였다.
K326에 있어서, 제작된 기타 단일 점변이체는 K326A, K326D, K326E, K326G, K326V, K326M 및 K326W이었다. 도 9에 나타낸 바와 같이, 이들 모든 변이체는 야생형 항체보다 더 높은 친화도로 C1q에 결합하였다. K326W, K326M, K326D 및 K326E는 C1q와의 결합에 있어서 2배 이상 증가를 보였다 (표 5). K326 변이체들 중 K326W가 C1q에 대해 가장 높은 친화도를 나타내었다.
변이체 EC50 값
야생형 1.53
K326V 1.30
K326A 1.03
K326E 1.08
K326G 0.95
K326D 0.76
K326M 0.67
K326W 0.47
E333S 0.81
E333A 0.98
E333G 1.14
E333V 1.18
E333D 1.22
E333Q 1.52
K334A 1.07
극성 잔기 뿐만 아니라 소수성 잔기로의 치환은 C1q와의 결합이 증가된 변이체를 초래하였다. 사슬에 가요성을 부여하고 자연상태에서 잘 보존되어 있는 것으로 공지된 글리신으로의 치환조차도 야생형과 비교할 때 친화도가 보다 높은 변이체를 초래하였다. 이 부위에서 임의의 아미노산 치환은 C1q에 대한 친화도가 보다 높은 변이체를 초래하는 듯하다. 3차원 구조로부터 조사한 바와 같이, K326 및 E333은 코어 C1q 결합 부위의 근처에 있다 (도 10).
알라닌 이외에 다른 아미노산 잔기로 E333를 치환시켰다. 이들 변이체, 즉 E333S, E333G, E333V, E333D 및 E333Q 모두는 야생형과 비교할 때 C1q와의 증가된 결합을 나타내었다 (도 11). 표 5에 나타낸 바와 같이, C1q에 대한 결합 친화도의 순서는 E333S > E333A > E333G > E333V > E333D > E333Q이었다. 측쇄 부피가 작은 아미노산 잔기, 즉 세린, 알라닌 및 글리신으로의 치환은 측쇄 부피가 큰 다른 변이체 즉, E333V, E333D 및 E333Q에 비해 C1q에 대한 친화도가 보다 높은 변이체를 초래하였다. 변이체 E333S는 야생형과 비교할 때 2배 증가된 결합을 보이면서 C1q에 대한 최대 친화도를 나타내었다. 이것은 임의의 한 이론에 속박되지 않고 333에서 C1q 결합에 대한 효과가 부분적으로 극성 잔기에 기인한 것일 수 있음을 나타낸다.
이중 변이체도 생성시켰다. 도 12 및 13에 나타낸 바와 같이, 이중 변이체인 K326M-E333S 및 K326A-E333A는 인간 C1q와의 결합에 있어서 야생형 C2B8보다 2배 이상 우수하고 (도 12), 야생형 C2B8에 비해 CDC를 매개하는 데 있어서 2배 이상 우수하였다 (도 13). 상기와 같이 두 가지 면에서 야생형보다 우수한 것은 이들이 독립적으로 작용하는 변이체임을 나타낸다.
도 14에 나타낸 바와 같이, 인간 IgG1 불변 영역에서 A327을 글리신으로 바꿈으로써 C1q 결합이 향상된 (50% 증가됨) 다른 변이체를 만들었다. 반대로, 인간 IgG2 불변 영역에서 G327을 알라닌으로 바꾸어 IgG2 항체와의 C1q 결합을 감소시켰다.
실시예 4
인간 IgG 항체의 FcR 결합 부위 확인
본 연구에서 FcRn 뿐만 아니라 FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIB 및 FcγRIIIIA와 IgG1 항체의 결합에 대한 IgG1 항체의 다양한 Fc 영역 돌연변이유발의 효과를 측정하였다. FcR 결합이 감소 뿐만 아니라 개선된 항체 변이체를 확인하였다.
재료 및 방법
IgG1 변이체의 제작: 도 4A 및 4B에 각각 나타낸 경쇄 및 중쇄 서열을 갖는 재조합 항-IgE E27을 하기 실험에서 모항체로 사용하였다. 이 항체는 항원 IgE에 결합하고 비-A 동종이형 IgG1 Fc 영역을 갖는다. 위치 지정 돌연변이유발법 [Kunkel et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82: 488 (1987)]을 통해 상기 모항체의 경쇄 Fc 영역의 변이체를 제작하였다. 중쇄 및 경쇄 플라스미드를 상기와 같이 아데노바이러스에 의해 형질전환된 인간 배아 신장 세포 내로 동시형질감염시켰다 [Werther et al., J. Immunol. 157: 4986 (1996)]. 형질감염 24시간 후 배지를 혈청이 없는 배지로 교환하고, 분비된 항체를 5일 후에 모았다. 항체를 단백질 G SEPHAROSE (등록상표) (Pharmacia)로 정제하고, 완충액을 교환한 후 센트리콘-30 (Amicon)을 사용하여 PBS로 0.5 ㎖까지 농축하고, 4℃에 저장하였다. 아미노산 조성 분석에 의해 유도된 흡광 계수를 사용하여 280 nm에서 흡광도를 측정함으로써 농도를 산출하였다.
고친화성 FcγRIA 결합 ELISA: 293 세포에서 His6 표지된 세포외 도메인의 GST 융합으로서 FcγRIA를 발현시키고, Ni-NTA 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
FcγRIA를 정제하기 위해, 3일 후 형질감염된 293 세포로부터 상등액을 제거하였다. 프로테아제 억제제 (50 ㎕ 아프로티닌 (Sigma)/50 ㎖ 상등액, 및 PMSF (1 mM))를 첨가하였다. 상등액을 교반된 셀 (Amicon)에서 10 ㎖까지 농축하고, 4℃에서 1 리터 컬럼 완충액 (50 mM Tris pH 8.0, 20 mM 이미다졸, 300 mM NaCI)에 대해 밤새 투석하였다. 다음날 아침, 4℃에서 4시간 동안 신선한 컬럼 완충액에 대해 추가 투석을 수행하였다. 상기 용액을 10 ㎖의 컬럼 완충액으로 미리 평형시킨 Ni++ 컬럼 (NTA 고속 수지, Qiagen) 1 ㎖ 위에 로딩하였다. 컬럼을 10 ㎖의 컬럼 완충액으로 세척하고, 단백질을 2.5 ㎖의 용출 완충액 (50 mM Tris pH 8.0,250 mM 이미다졸, 300 mM NaCI)으로 용출하였다. 단백질을 0.5 ㎖까지 농축하고, 완충액을 PBS로 바꾸었다. 아미노산 조성 분석에 의해 유도된 흡광 계수를 사용하여 280 nm에서 흡광도를 측정함으로써 농도를 산출하였다.
PBS 중의 수용체 100 ㎕ (1.5 μg/㎖)를 첨가하고 4℃에서 24시간 동안 인큐베이션함으로써 정제된 수용체를 웰당 약 150 ng으로 넌크 F96 맥시소브 플레이트 (품번 439545) 위에 코팅하였다. 분석하기 전, 플레이트를 250㎕의 세척 완충액 (0.5% TWEEN 20 (등록상표)를 함유하는 포스페이트 완충 생리수 pH 7.4)으로 3회 세척하고 250 ㎕의 분석 완충액 (50 mM 트리스 완충 생리수, 0.05% TWEEN 20 (등록상표), 0.5% RIA 등급의 소 알부민 (Sigma A7888), 및 2 mM EDTA pH 7.4)으로 블로킹하였다.
100 ㎕의 E27을 10 μg/㎖의 농도로 FcγRIA 서브유닛 코팅 플레이트의 첫 번째 4개 웰에 첨가하였다. 80 ㎕의 분석 완충액을 다음 4개 웰에 첨가한 후 20 ㎕의 E27 IgG (10 μg/㎖)를 다음 4개 웰에 첨가하여 2 μg/㎖의 최종 농도를 얻었다. 플레이트를 25℃, 회전 진탕기에서 2시간 동안 인큐베이션하였다.
검출을 위해, 플레이트를 세척 완충액으로 5회 세척하여 결합되지 않은 항체를 제거하였다. GST-FcγRIA와 IgG의 결합은 100 ㎕의 양고추냉이 퍼옥시다제 (HRP) 접합 단백질 G (BIORAD) (1:5,000)를 첨가함으로써 검출하였다. HRP 접합체를 25℃, 회전 진탕기에서 1.5시간 동안 인큐베이션하였다. 상기 플레이트를 세척 완충액으로 5회 세척하여 결합되지 않은 HRP 접합체를 제거하였다. 기질 용액 (0.4 mg/㎖ o-페닐렌다이민 디히드로클로라이드, Sigma P6912, PBS 중의 6 mM H202) 100 ㎕를 첨가하고 25℃에서 10분 동안 인큐베이션하여 결합을 검출하였다. 100 ㎕의 4.5N H2SO4를 첨가하여 효소 반응을 중지시키고, 착색 생성물을 96 웰 플레이트 밀도측정기 (Molecular Devices) 상, 490 nm에서 측정하였다.
2 μg/㎖의 IgG 농도에서 E27 변이체의 결합은 야생형 E27의 비율(%)로서 나타내었다.
FcγRIA THP-1 분석: 100 ㎕의 E27은 분석 완충액 (1 x PBS, 0.1% BSA, 0.01% NaN3) 중의 20 μg/㎖ 농도로 세로클러스터 플레이트 (Costar)의 첫 번째 3개 웰에 첨가하였다. 92.5 ㎕의 분석 완충액을 다음 3개 웰에 첨가한 후, 7.5 ㎕의 E27 IgG (20 μg/㎖)를 다음 3개 웰에 첨가하여 1.5 μg/㎖의 최종 농도를 얻었다. 100 ㎕의 THP-1 세포를 FACS 분석 완충액 중의 5 백만 세포/㎖ 농도로 각 웰에 첨가하였다. 상기 플레이트를 얼음 위에서 30분 동안 인큐베이션하였다.
검출을 위해, 세포를 분석 완충액으로 2회 세척하여 결합되지 않은 항체를 제거하였다. 염소 항-인간 IgG 중쇄 특이적인 항체의 FITC 접합 F(ab')2 단편 100 ㎕ (1:200, Jackson Immunoresearch)를 첨가하여 IgG와 FcγRIA의 결합을 검출하였다. FITC 접합체를 세포와 함께 얼음 위에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 분석 완충액으로 3회 세척하여 결합되지 않은 FITC 접합체를 제거하였다. 세포를 2.5 μg/㎖의 P.I. (SIGMA)로 염색하고 유속 세포측정기로 분석하였다.
1.5 μg/㎖의 IgG 농도에서 E27 변이체의 결합을 야생형 E27의 비율(%)로서 나타내었다.
플레이트 분석 (FcγRIA ELISA) 및 세포-기저 분석 (FcγRIA THP-1 분석)의 데이타를 FcγRIA-결합 활성에 도달할 때까지 평균하였다.
저친화성 FcγR 결합 ELISA: 안정한 헥사머 (3개의 항-IgE 분자 및 3개의 IgE 분자로 구성됨)를 검출하면서 FcγRIIA, FcγRIIB 및 FcγRIIIA 결합 ELISA를 상기 실시예 1에서 기재된 바와 같이 수행하였다.
FcRn 결합 ELISA: IgG 변이체의 FcRn 결합 활성을 측정하기 위해, ELISA 플레이트를 4℃에서 50 mM 탄산 완충액 (pH 9.6) 중의 스트렙타비딘 2 μg/㎖ (Zymed, South San Francisco)으로 밤새 코팅하고, PBS-0.5% BSA (pH 7.2)를 실온에서 1시간 동안 블로킹하였다. PBS-0.5% BSA, 0.05% 폴리소르베이트 20 (pH 7.2) 중의 바이오티닐화 FcRn (리서치 오르가닉스 (Research Organics, Cleveland)사의 바이오틴-X-NHS 및 OH를 사용하여 제조하고 1-2 μg/㎖ 농도로 사용함)를 상기 플레이트에 첨가하고 1시간 동안 인큐베이션하였다. 2배 연속 희석한, PBS-0.5% BSA, 0.05% 폴리소르베이트 20 (pH 6.0) 중의 IgG 표준 (1.6-100 ng/㎖) 또는 변이체를 상기 플레이트에 첨가하고 2시간 동안 인큐베이션하였다. 상기 pH 6.0 완충액 중의 퍼옥시다제 표지 염소 F(ab')2 항-인간 IgG F(ab')2 (Jackson ImmunoResearch, West Grove, PA)에 이어서 기질로서 3,3', 5,5'-테트라메틸 벤지딘 (Kirgaard & Perry Laboratories)을 사용하여 결합된 IgG를 검출하였다. 플레이트를 단계 사이에 PBS-0.05% TWEEN 20 (등록상표, pH 7.2 또는 6.0)으로 세척하였다. 흡광도를 Vmax 플레이트 리더 (Molecular Devices, Menlo Park, CA) 상, 450 nm에서 측정하였다. 4개 파라미터 비선형 회귀 곡선 맞춤 프로그램 (KaleidaGraph, Synergy software, Reading, PA)으로 적정 곡선을 맞추었다. 표준의 적정 곡선의 중간점 흡광도에 상응하는 IgG 변이체의 농도를 계산한 후, 표준 적정 곡선의 중간점 흡광도에 상응하는 표준 농도로 나누었다.
시험관내 ADCC 분석: 크로뮴 51-표지된 표적 세포를 만들기 위해, 종양 세포주를 조직 배양 플레이트에서 증식시키고, PBS 중의 멸균 10 mM EDTA를 사용하여 모았다. SK-BR-3 세포인 3+ HER2-과다발현 인간 유방암 세포주를 모든 분석에서 표적으로 사용하였다. 떨어진 세포를 세포 배양 배지로 2회 세척하였다. 세포 (5 x 106)를 종종 혼합하면서 37℃에서 1시간 동안 200 μCi의 크로뮴 51 (New England Nuclear/DuPont)로 표지하였다. 표지된 세포를 세포 배양 배지로 3회 세척한 후, 1 x 105 세포/㎖의 농도까지 재현탁시켰다. 세포를 옵소닌화 없이 사용하거나, PBMC 분석에서 100 ng/㎖ 및 1.25 ng/㎖의 농도로, 또는 NK 분석에서 20 ng/㎖ 및 1 ng/㎖ 농도로 rhuMAb HER2 야생형 (HERCEPTIN(등록상표)) 또는 7개의 Fc 돌연변이체 (G14, G18, G17, G36, G30, G31 및 G34)와 인큐베이션하여 분석 전에 옵소닌화시켰다.
정상의 건강한 공여자로부터 헤파린 처리된 튜브 내에 혈액을 모으고 동일한 부피의 포스페이트 완충 생리수 (PBS)로 희석하여 말초혈 단핵구 세포를 얻었다. 그 다음으로, 제조자의 지시에 따라 혈액을 LYMPHOCYTE SEPARATION MEDIUM (등록상표) (LSM: Organon Teknika) 위에 층을 이루게 하고 원심분리하였다. 단핵구 세포를 LSM-혈장 경계면으로부터 모아 PBS로 3회 세척하였다. 효과기 세포를 1 x 107 세포/㎖의 최종 농도까지 세포 배양 배지에 현탁시켰다.
LSM을 통해 정제한 후, 자연 살해 (NK) 세포 단리 키트 및 제조자의 지시에 따른 자석 컬럼 (Miltenyi Biotech)을 사용한 음성 선별을 통해 NK 세포를 PBMC로부터 단리하였다. 단리된 NK 세포를 모으고 세척한 후, 2 x 106 세포/㎖의 농도까지 세포 배양 배지에 재현탁시켰다. NK 세포의 확인은 유속 세포측정기 분석을 통해 확인하였다.
세포 배양 배지에서 효과기 (PBMC 또는 NK) 세포를 마이크로 플레이트 (100 ㎕의 최종 부피) 줄에 따라 2배 연속 희석함으로써 변화하는 효과기:표적 비율을 만들었다. 효과기 세포의 농도는 PBMC의 경우 1.0 x 107/㎖ 내지 2.0 x 104/㎖이고,NK의 경우 2.0 x 106/㎖ 내지 3.9 x 103/㎖이었다. 효과기 세포의 적정 후, 1 x 105 세포/㎖의 크로뮴 51 표지 표적 세포 (옵소닌화되거나 옵소닌화되지 않음) 100㎕를 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 이것은 PBMC의 경우 100:1의 초기 효과기:표적 비율을 초래하였고, NK 세포의 경우 20:1의 초기 효과기:표적 비율을 초래하였다. 모든 분석은 2회 반복하였고, 각 플레이트에는 자연적인 용해 (효과기 세포 없는 용해) 및 전체 용해 (표적 세포 + 100 ㎕의 1% 소듐 도데실 설페이트, 1 N 수산화나트륨) 둘다에 대한 대조군이 함유되어 있었다. 플레이트를 37℃에서 18시간 동안 인큐베이션한 후, 상등액 수집계 (Skatron Instrument, Inc.)를 사용하여 세포 상등액을 모으고 미낵시 오토-감마 (Minaxi auto-gamma) 5000 시리즈 감마 카운터 (Packard)에서 1분 동안 카운팅하였다. 그 다음으로, 하기 공식을 사용하여 그 결과를 세포독성률 (%)로 나타내었다.
세포독성률 (%) = (샘플 cpm-자연적인 용해)/(전체 용해-자연적인 용해) x 100
다음으로, 데이타를 평가하는 데 4개 파라미터 곡선 맞춤 프로그램을 사용하였다 (KaleidaGraph 3.0.5).
결과
모항체와 다른 FcR 결합 활성을 갖는 다양한 항체 변이체를 생성하였다. 생성된 변이체에 대한 FcR 결합 데이타는 하기 표 6 및 7에 나타나 있다. 추가 변이체인 T307Q도 E27 모항체에 비해 상승된 FcRn 결합을 나타내었다.
Figure 112008063708657-pat00001
Figure 112008063708657-pat00002
Figure 112008063708657-pat00003
Figure 112008063708657-pat00004
Figure 112008063708657-pat00005
Figure 112008063708657-pat00006
Figure 112008063708657-pat00007
FcγR에 대한 결합이 증가된 변이체는 일반적으로 본 실시예에서 측정된 바와 같이 ≥1.20의 결합값을 가졌으며, FcγR에 대한 결합이 감소된 변이체는 일반적으로 본 실시예에서 측정된 바와 같이 ≤0.8의 결합값을 가졌다. FcRn에 대한 결합이 감소된 변이체는 일반적으로 본 실시예에서 측정된 바와 같이 ≥1.30의 결합값을 가졌으며, FcRn에 대한 결합이 감소된 변이체는 일반적으로 본 실시예에서 측정된 바와 같이 ≤0.7의 결합값을 가졌다.
알라닌 변이체 외에, 여러가지 비 알라닌 치환 변이체를 제조하고, 이들 변이체의 FcR 결합 활성을 하기 표에 요약한다.
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하기 표는 여러가지 조합 변이체의 FcR 결합 활성을 요약한다.
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고찰
본 연구는 인간 FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIB, FcγRIIIA 및 FcRn에 대해 인간 IgG1의 전체 맵핑을 포함한다. 인간 Fc의 결정 구조 [Deisenhofer, Biocheminstry 20:2361-2370 (1981)]를 기초로 하여 용매에 노출된 인간 IgG1 Fc (CH2 및 CH3 도메인) 내의 모든 아미노산의 알라닌 스캔을 수행하였다. CH2 및 CH3의 각 노출된 아미노산을 알라닌으로 변화시키고 5개의 인간 수용체 모두에 대해 변이체 IgG를 분석하였다. 모든 변이체는 모 폴리펩티드로서 인간화 항 IgE E27을 사용하여 평가하였다. FcγRI 및 FcRn은 고친화성 수용체이고 모노머 IgG는 이 두 수용체에 대한 분석으로 평가할 수 있다. FcγRIIA, FcγRIIB 및 FcγRIIIA는 저친화성 수용체이고 면역 복합체 사용을 필요로 하였다. 따라서, FcγRIIA, FcγRIIB 및 FcγRIIIA에 ELISA 형태 분석법을 사용하였다. 여기서, 3개의 항 IgE E27 및 3개의 IgE 분자로 구성된, 미리 형성된 헥사머를 FcγR에 결합시키고 항 인간 IgG Fc-HRP 또는 단백질 G-HRP 중 하나를 검출 시약으로 사용하였다. 결합을 증가시키기 위해 이들 헥사머를 인간 VEGF (항 VEGF IgE 사용)를 첨가하여 다량체로 결합시킬 수 있었다. 헥사머는 IgG 모노머보다 훨씬 우수하게 저친화성 FcγR에 결합하였다. 다량체는 헥사머보다 우수하게 결합하였다 (도 15a 및 15b). 헥사머 복합체가 충분한 결합을 제공하고 더 적은 양의 IgG를 필요로하기 때문에 헥사머 복합체를 사용하였다. 항원이 항체에 대해 분자당 2개 이상의 동일한 결합 부위를 포함기만 한다면, 다른 항체:항원 결합체를 사용하여 형성된 복합체 또한 시약으로 가능하다. 예로서, VEGF는 항 VEGF A.4.6.1에 대해 VEGF 이량체 당 2개 결합 부위를 포함한다 [Kim et al., Growth Factors 7:53 (1992) 및 Kim et al., Nature 362:841 (1993)]. VEGF:항-VEGF 다량체는 또한 저친화성 FcγRIIA, 및 FcγRIIIA (도 16a 및 16b)에 결합하였다.
일단 전체 알라닌 스캔을 실시하여, 여러가지 종류의 알라닌 변이체를 확인하였다. 일부 변이체는 모든 FcγR에 대한 결합의 감소를 나타낸 반면 (G14, 도 17), 다른 변이체는 한 FcγR에 대해서만 결합의 감소를 나타내거나 (G36, 도 17), 한 FcγR에 대해서만 결합의 향상을 나타내거나 (G15, G54, G55, 도 17), 또는 한 FcγRI에 대해서는 감소를 나타냄과 동시에 다른 FcγR에 대해서는 향상을 보였다 (G16, 도 17).
또한, 각 알라닌 변이체는 또한 단일 변이 Fc 영역 내에 조합하였다. 예를 들어 S298(317)A를 K334(353)A와 조합하여 S298(317)A 또는 K334(353)A 단독보다 FcγRIIIA에 대한 결합을 향상시켰다 (도 18a 및 18b, 표 6 및 9의 변이체 36, 55 및 109와 비교) (괄호안 잔기 번호는 카밧 문헌에서와 같은 EU 지수 번호임). 유사하게 S298(317)A를 E333(352)A와 조합하여 S298(317)A 또는 E333(352)A 단독보다 FcγRIIIA에 대한 결합을 향상시켰다 (표 6 및 9의 변이체 36, 54 및 107을 비교).
선택된 IgG 변이체는 또한 포유동물 세포에 형질감염된 FcγR에 대한 결합을 시험하였다. 인간 FcγRIIIA의 α-쇄의 세포외 부분을 GPI-링크를 사용하여 CHO 세포로 형질감염시키는 한편, 인간 FcγRIIB의 경우, 전장의 수용체를 CHO 세포로 형질감염시켰다. 시험된 변이체의 경우, 세포에 대한 결합 형태는 단백질:단백질 (ELISA) 분석에서의 결합 형태와 동일하였다 (도 18a,b 및 19a,b).
이들 변이체의 용도는 항체의 ADCC 효과기 기능을 향상시키는 것이다. 이것은 FcγRIIIA에 대한 결합의 향상을 일으키는 하나 이상의 잔기에서 Fc 영역의 아미노산을 변형시킴으로써 달성할 수 있다. FcγRIIIA에 대한 결합의 향상은 FcγRIIIA만을 포함하며 ADCC를 매개할 수 있는 NK 세포에 의한 결합을 향상시킨다. FcγRIIIA에 대한 결합이 감소되거나 (표 6의 변이체 17, 18, 34), FcγRIIIA에 대한 결합에 영향을 미치지 않거나 (표 6의 변이체 31) 또는 FcγRIIIA에 대한 결합이 향상된 (표 6의 변이체 30, 36) 선택된 알라닌 변이체를 효과기 세포로서 인간 PBMC를 사용하여 시험관내 ADCC 분석을 시험하였다. 표적 세포가 HER2를 과잉생산하는 SKBR3 세포였기 때문에 본 분석에서 사용된 IgG Fc 변이체는 항 IgE E27의 VH/VL 도메인을 항 HER2 항체, 허셉틴 (등록상표)[Carter et al., PNAS (USA) 89:4285-4289 (1992)]의 표1 에서 인간 Ab4D5-8)의 도메인과 치환하여 제조하였다. 변이체에 의해 나타난 ADCC 형태는 FcγRIIIA에 대한 결합 형태와 매우 밀접한 관계가 있었다 (도 20 및 21). 단백질:단백질 분석에서 FcγRIIIA에 대한 결합의 최대 향상을 나타낸 변이체인 변이체 36 S298(317)A는 또한 야생형의 허셉틴(등록상표) 1.25 ng/㎖와 비교하여 ADCC의 향상을 보였다는 점이 주목할 만하다.
실시예 5
다형성 Fc 수용체에 대한 Fc 변이체의 결합
여러가지 인간 FcγR의 대립유전자 변이체가 인간 집단에서 확인되었다. 이러한 대립유전자 변이형은 인간 및 쥐의 IgG의 결합에 있어 차이를 나타낸다고 보고되었으며 수많은 관련 연구는 임상 결과와 특정 대립유전자형의 존재를 연관지었다 [reviewed in Lehrnbecher et al. Blood 94(12):4220-4232 (1992)]. 여러 연구는 FcγRIIA의 두가지 형태, R131 및 H131과 이들과 임상 결과와의 연관성을 연구하였다 [Hatta et al. Genes and Immunity 1:53-60 (1999), Yap et al. Lupus 8:305-310 (1999) 및 Lorenz et al. European J. Immunogenetics 22:397-401(1995)]. FcγRIIIA의 두가지 대립유전자형인 F158 및 V158은 현재 연구 중에 있다 [Lehrnbecher et al., 상기 문헌, 및 Wu et al., J. Clin. Invest. 100(5):1059-1070 (1997)]. 본 실시예에서, 선택된 IgG 변이체를 FcγRIIA 또는 FcγRIIIA의 대립유전자형 모두에 대해 시험하였다. Fc 수용체 결합 분석은 상기 실시예에 기재된 바와 같이 필수적으로 수행하였다. 그러나, FcγRIIIA-V158에 대해 (a) 실시예 1의 저친화성 수용체 결합 분석법 (FcγRIIIA-V158에 대한 IgG 복합체의 결합을 분석하는 방법) 및 (b) 실시예 4의 고친화성 FcγR 결합 분석법 (FcγRIIIA-V158에 대한 IgG 모노머의 결합을 분석하는 방법)를 모두 실시하였다. 이 연구 결과는 하기 표 10에 요약하였다.
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FcγRIIIA의 경우, 비교적 고친화성 FcγRIIIA-V158에 대한 선택된 IgG1 변이체의 결합 형태는 비교적 저친화성 FcγRIIIA-V158 (F158 형태를 모든 변이체 분석에 사용함)의 경우와 동일하였다. FcγRIIIA-V158에 대한 결합의 향상을 보인 IgG1 변이체는 뚜렷하지는 않지만 FcγRIIIA-V158에 대해서도 향상된 결합을 나타내었다. FcγRIIA-R131의 경우 (모든 변이체 분석에 사용함) 및 FcγRIIA-H131의 경우, 선택된 IgG1 변이체의 결합 형태는 약간 상이한 차이를 나타내었다. S267(280)A, H268(281)A 및 S267(280)A/H268(281)A는 천연의 IgG1과 비교하여 FcγRIIA-R131에 대한 결합의 향상을 나타내었으나, FcγRIIA-R131에 대해서는 나타내지 않았다. 대조적으로, S267(280)G는 FcγRIIA-R131에 대한 결합의 향상을 보였으나 FcγRIIA-H131에 대한 결합의 감소를 보였다 (표 10). 두가지 FcγRIIA의 대립유전자형에 모두 유사하게 결합한 다른 변이체는 V305(324)A, T307(326)A, N315(324)A, K317(336)A 및 K320(339)A였다.
도 1은 천연 IgG의 개략도를 나타낸다. 디설피드 결합은 CH1 및 CL 도메인 사이 및 2개의 CH2 도메인 사이에 굵은 선으로 표시되어 있다. V는 가변 도메인이고, C는 불변 도메인이고, L은 경쇄를 나타내고, H는 중쇄를 나타낸다.
도 2는 야생형 (wt)의 C2B8 항체, 인간 IgG2 불변 영역을 갖는 C2B8 항체 (IgG2) 및 변이체 K322A, K320A 및 E318A의 C1q 결합을 나타낸다.
도 3은 변이체 P331A, P329A 및 K322A의 C1q 결합을 나타낸다.
도 4a 및 4b는 E27 항-IgE 항체의 경쇄 (도 4a, 서열 1) 및 중쇄 (도 4b, 서열 2)의 아미노산 서열을 도시한다.
도 5는 실시예 1에 기재된 FcR 분석법에 사용하기 위해 제조된 "면역 복합체"의 개략도이다. 3개의 항-IgE 항체 분자 ("Fc 영역 포함 폴리펩티드") 및 3개의 IgE 분자 ("제1 표적 분자")를 포함하는 헥사머가 도시되어 있다. IgE는 Fc 영역의 항-IgE 항체 (E27)에 대한 2개의 "결합 부위"를 갖는다. 복합체 내의 각 IgE 분자는 또한 2개의 VEGF 분자 ("제2 표적 폴리펩티드")에 결합할 수 있다. VEGF는 IgE에 대한 2개의 "결합 부위"를 갖는다.
도 6은 야생형 C2B8과 비교하여 변이체 D270K 및 D270V에서 얻은 C1q 결합 결과를 나타낸다.
도 7은 야생형 C2B8과 비교하여 변이체 D270K 및 D270V의 보체 의존성 세포독성 (CDC)을 도시한다.
도 8은 293 세포 생산의 야생형 C2B8 항체 (293-Wt-C2B8), CHO 생산의 야생 형 C2B8 항체 (CHO-Wt-C2B8) 및 여러가지 항체 변이체에 대한 C1q 결합의 ELISA 결과를 나타낸다.
도 9는 실시예 3에서 측정된 야생형 (wt) C2B8 및 여러가지 변이 항체에 대해 얻은 C1q 결합의 ELISA 결과를 나타낸다.
도 10은 인간 IgG Fc 영역의 3차원 구조를 나타내며, 표시된 잔기는 Asp270, Lys326, Pro329, Pro331, Lys322 및 Glu333이다.
도 11은 실시예 3에서 측정된 야생형 C2B8 및 여러가지 변이 항체에 대해 얻은 C1q 결합의 ELISA 결과를 나타낸다.
도 12는 야생형 C2B8 및 이중 변이체, K326-E333S 및 K326A-E333A에 대해 얻은 C1q 결합의 ELISA 결과를 나타낸다.
도 13은 야생형 C2B8 및 이중 변이체, K326M-E333S 및 K326A-E333A의 CDC를 나타낸다.
도 14는 실시예 3에서 기재된 인간 IgG4를 갖는 C2B8 (IgG4), 야생형 C2B8 (Wt-C2B8), 인간 IgG2 불변 영역을 갖는 C2B8 (IgG2) 및 변이 항체에 대해 얻은 C1q 결합의 ELISA 결과를 나타낸다.
도 15a 및 15b는 모 항체 (E27)의 FcγRIIB 및 FcγRIIIA에 대한 결합 형태를 나타낸다. 도 15a는 모노머 (○), 헥사머 (■) 및 다중 헥사머로 구성된 면역 복합체 (▲)로서의 인간화 항-IgE E27 IgG1의 인간 FcγRIIB (CD32) 수용체 α 서브유닛의 재조합 GST 융합 단백질에 대한 결합 형태를 나타낸다. 헥사머 복합체 (■)는 동몰 농도의 E27 (인간 IgE의 Fc 영역에 결합) 및 인간 골수종 IgE 혼합물 에 의해 제조되었다. 헥사머는 3개의 IgG 분자 (각 150 kD) 및 3개의 IgE 분자 (각 200 kD)로 구성된 안정한 1.1 kD 복합체이다. 면역 복합체 (▲)는 동몰 농도의 E27 및 재조합 항 VEGF IgE (인간 VEGF에 결합하는 Fab 가변 도메인을 갖는 인간 IgE)를 먼저 혼합하여 헥사머를 형성함으로써 연속적으로 형성되었다. 이어서, VEGF 1몰당 항 VEGF IgE에 대한 2개의 결합 부위를 갖는 44 kD 동종이량체인 인간 VEGF를 2배 몰 농도로 첨가함으로써 헥사머를 결합시켜 면역 복합체를 형성하였다. 도 15b는 인간 FcγRIIIA (CD16) 수용체 α서브유닛의 재조합 GST 융합 단백질에 대한 결합 형태를 나타낸다.
도 16a는 상이한 항원-항체 쌍을 이용하여 FcγRIIA 수용체 α서브유닛의 재조합 GST 융합 단백질에 대한 면역 복합체의 결합을 나타낸다. 도 16b는 상기와 동일한 항원-항체 쌍의 FcγRIIIA 수용체 α서브유닛의 GST 융합 단백질에 대한 결합을 나타낸다. ●는 인간 IgE:항-IgE E27 IgG1의 결합을 나타내고, □는 인간 VEGF:인간화 항-VEGF IgG1의 결합을 나타낸다.
도 17은 상이한 FcγR 사이에서 일부 알라닌 변이체의 결합 선택도의 차이를 요약하고 있다. 항 IgE E27의 CH2 도메인의 잔기에서 FcγRIIA, FcγRIIB 및 FcγRIIIA에 대한 알라닌 변이체의 결합을 나타낸다. 타입 1은 세가지 수용체 모두에 대한 결합을 나타내지 않는다 :D278A (EU 번호 265). 타입 2는 FcγRIIA 및 FcγRIIB에 대한 결합은 향상시키나 FcγRIIIA에 대한 결합에 영향을 미치지 않는다 :S280A (EU 번호 267). 타입 3은 FcγRIIA 및 FcγRIIB에 대한 결합은 향상시키나 FcγRIIIA에 대한 결합은 감소시킨다 :H281A (EU 번호 268). 타입 4는 Fcγ RIIA 및 FcγRIIB에 대한 결합은 감소시키나 FcγRIIIA에 대한 결합은 향상시킨다 :S317A (EU 번호 298). 타입 5는 FcγRIIIA에 대한 결합은 향상시키나 FcγRIIA 및 FcγRIIB에 대한 결합에 영향을 미치지 않는다 :E352A, K353A (EU 번호 333 및 334).
도 18a 및 18b는 각각 FcγRIIIA 단백질/단백질 분석 및 CHO GPI-FcγRIIIA 세포 기초 분석을 비교한다. 도 18a는 FcγRIIIA-GST 융합 단백질에 대한 선택된 알라닌 변이체의 결합을 예시한다. S317A (EU 번호 298) 및 S317A/K353A (EU 번호 298 및 334)는 E27 야생형보다 더 잘 결합하지만, D278A (EU 번호 265)는 거의 완전히 결합을 제거한다. 도 18b는 GPI-연결된 재조합 형태의 FcγRIIIA를 발현하는 CHO 세포 상에서 도 18a와 유사한 결합 형태가 발견되었음을 예시한다.
19a 및 19b는 각각 FcγRIIB 단백질/단백질 분석 및 CHO GPI-FcγRIIB 세포 기초 분석을 비교한다. 도 19a는 FcγRIIB-GST 융합 단백질에 대한 선택된 알라닌 변이체의 결합을 예시한다. H2817A (EU 번호 268)는 E27 야생형보다 더 잘 결합하지만, S317A (EU 번호 298)는 결합의 감소를 나타낸다. 도 19b는 막 결합된 재조합 형태의 FcγRIIB를 발현하는 CHO 세포 상에서 도 19a와 유사한 결합 형태가 발견되었음을 예시한다.
도 20은 단백질-단백질 및 세포 기초 분석 모두에서 FcγRIIIA 결합에 영향을 주는 항 HER2 IgG1 (허셉틴 (HERCEPTIN)(등록상표))의 CH2 도메인에서 알라닌의 단일 치환이 말초혈의 단핵 세포 (PBMC) 효과기 세포 상에서 FcγRIIIA에 결합하는 능력을 변화시킨다는 것을 보여준다. HER2를 발현하는 SK-BR-3 유방 종양 세포에 결합하는 재조합 인간화 항 HER2 (허셉틴 (등록상표))를 100 ng/㎖ (●) 및 1.25 ng/㎖ (■)로 51Cr-표지된 SK-BR-3 세포와 30분간 예비인큐베이션하였다 (옵소닌화). SK-BR-3 종양 표적 세포 농도를 일정하게 유지시키면서, 효과기 세포의 비율을 0에서 100으로 증가시켰다. 항체 부재하에서 자발적인 세포독성 (
Figure 112008063708657-pat00019
)은 효과기:표적 (E:T)비 100:1에서 20%였다. FcγRIIIA 결합에 영향을 미치지 않는 알라닌 단일 변이인 변이 G31 = R309A (EU 번호 292)는 ADCC에 영향을 미치지 않았다 (▲). FcγRIIIA에 대한 결합을 단지 약간만 증가시키는 알라닌 단일 변이인 변이 G30 = K307A (EU 번호 290)는 또한 1.25 ng/㎖의 야생형 항체 (■)와 비교하여 1.25 ng/㎖에서 전체 E:T 비 (◆)에서 ADCC를 약간 향상시켰다 (즉, 곡선밑의 면적 계산시 ADCC 1.1 배 향상). FcγRIIIA에 대한 결합을 감소시키는 알라닌 단일 변이인 변이 G34 = Q312A (EU 번호 295)는 또한 ADCC 활성의 감소를 나타내었다 (▼).
도 21은 단백질-단백질 및 세포 기초 분석에서 FcγRIIIA에 대한 결합이 가장향상된 단일의 알라닌 변이인 변이 G36 = S317A (EU 번호 269)는 또한 1.25 ng/㎖에서 야생형 (■)과 비교된 여러 변이체 가운데 ADCC의 가장 큰 향상을 나타내었음 (▲)을 예시한다. G36은 곡선밑의 면적으로서 계산된 ADCC 활성에서 1.7 배 향상을 나타내었다. 변이 G17 = E292A (EU 번호 269) 및 G18 = E293A (EU 번호 270) 모두는 FcγRIIIA에 대한 결합의 감소뿐 아니라 ADCC에서의 효과의 감소를 보였다. 효과기 세포는 PBMC 였다.
도 22a는 천연 서열의 IgG Fc 영역의 정렬을 도시하고 있다. 천연 서열의 인간 IgG Fc 영역 서열, humIgG1 (비A 및 A 동종이형) (각각 서열 3 및 서열 4), humIgG2 (서열 5), humIgG3 (서열 6) 및 humIgG4 (서열 7)를 나타낸다. 인간 IgG1 서열은 비 A 동종이형이고, 이 서열과 A 동종이형 사이의 차이 (위치 356 및 358; EU 번호 시스템)는 하기 인간 IgG1 서열에 나타낸다. 천연 서열의 쥐 IgG Fc 영역 서열, murIgG1 (서열 8), murIgG2A (서열 9), murIgG2B (서열 10) 및 murIgG3 (서열 11)을 또한 나타낸다. 도 22b는 도 22a의 Fc 영역 서열간의 동일성 (%)을 나타내고 있다.
도 23은 천연 서열의 인간 IgG Fc 영역 서열, humIgG1 (비A 및 A 동종이형, 각각 서열 3 및 서열 4), humIgG2 (서열 5), humIgG3 (서열 6) 및 humIgG4 (서열 7)의 정렬을 도시하고, 여기서 * 표시는 서열간의 차이를 나타낸다.
도 24는 4시간의 ADCC 분석에서 선택된 변이체에 대한 곡선밑의 면적 (AUC)을 항 HER2 IgG1 (허셉틴(등록상표))과 비교하여 나타낸다. 효과기 세포는 PBMC (n=5)였다. FcγRIIIA에 대한 결합이 향상된 변이체 G36 (S317A, EU 번호 298)은 ADCC 활성의 향상을 보였다. FcγRIIIA 결합의 변화를 나타내지 않는 변이 G31 (R309A, EU 번호 292)은 또한 ADCC 활성의 변화를 나타내지 않았다. 그리고, FcγRIIIA에 대한 결합이 감소된 G14 (G265A, EU 번호 278)는 또한 ADCC 활성의 감소를 나타내었다.
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Claims (25)

  1. Fc 영역의 아미노산 위치 265에서의 아미노산 치환을 포함하고, 천연 서열 Fc 영역에 비해 FcγRIIIA에 대한 결합의 감소 또는 ADCC 활성의 감소를 나타내는 인간 IgG1의 변이 Fc 영역을 포함하는 항체 (여기서, Fc 영역의 잔기의 번호는 카밧 문헌에서와 같은 EU 지수 번호임).
  2. 제1항에 있어서, Fc 영역 내에 1개의 아미노산 치환을 포함하는 항체.
  3. 제1항에 있어서, Fc 영역 내에서의 1개의 아미노산 치환으로 이루어진 항체.
  4. 제1항에 있어서, Fc 영역 내에 2개의 아미노산 치환을 포함하는 항체.
  5. 제1항에 있어서, Fc 영역 내에서의 2개의 아미노산 치환으로 이루어진 항체.
  6. 제1항에 있어서, 아미노산 위치 265에서의 아미노산이 Ala으로 치환된 항체.
  7. 제1항에 있어서, 아미노산 위치 265에서의 아미노산이 Asn 또는 Glu으로 치환된 항체.
  8. 제1항에 있어서, Fc 영역의 아미노산 위치 297에서의 아미노산 치환을 추가 로 포함하는 항체.
  9. 제8항에 있어서, 아미노산 위치 297에서의 아미노산이 Ala으로 치환된 항체.
  10. 제1항에 있어서, 인테그린에 결합하는 항체.
  11. 제1항에 있어서, 표면 막 단백질 또는 그의 단편에 결합하는 항체.
  12. Fc 영역의 아미노산 위치 265에서의 아미노산 치환을 포함하고, 천연 서열 Fc 영역에 비해 FcγRIIIA에 대한 결합의 감소 또는 ADCC 활성의 감소를 나타내는 인간 IgG1의 변이 Fc 영역을 포함하는 항체를 코딩하는 핵산을 포함하는 숙주 세포 (여기서, Fc 영역의 잔기의 번호는 카밧 문헌에서와 같은 EU 지수 번호임).
  13. 제12항의 숙주 세포를 배양하여 핵산을 발현시키는 것을 포함하는, 항체의 생산 방법.
  14. 제13항에 있어서, 숙주 세포 배양물로부터 항체를 회수하는 것을 더 포함하는 방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기 항체가 Fc 영역 내에 1개의 아미노산 치환을 포함하는 것인 방법.
  16. 제13항에 있어서, 상기 항체가 Fc 영역 내에서의 1개의 아미노산 치환으로 이루어진 것인 방법.
  17. 제13항에 있어서, 상기 항체가 Fc 영역 내에 2개의 아미노산 치환을 포함하는 것인 방법.
  18. 제13항에 있어서, 상기 항체가 Fc 영역 내에서의 2개의 아미노산 치환으로 이루어진 것인 방법.
  19. 제13항에 있어서, 상기 항체가 아미노산 위치 265에서의 아미노산이 Ala으로 치환된 것인 방법.
  20. 제13항에 있어서, 상기 항체가 아미노산 위치 265에서의 아미노산이 Asn 또는 Glu으로 치환된 것인 방법.
  21. 제13항에 있어서, 상기 항체가 Fc 영역의 아미노산 위치 297에서의 아미노산 치환을 추가로 포함하는 것인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 아미노산 위치 297에서의 아미노산이 Ala으로 치환된 방 법.
  23. 제13항에 있어서, 상기 항체가 인테그린에 결합하는 것인 방법.
  24. 제13항에 있어서, 상기 항체가 표면 막 단백질 또는 그의 단편에 결합하는 것인 방법.
  25. 치료 유효량의 제1항의 항체를 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물의 질병을 치료하기 위한 제약 조성물.
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