TW201946647A - 利用il-22 fc融合蛋白進行治療之投藥 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於用於治療與IL-22相關之疾病(例如，發炎性腸病(IBD)(例如，潰瘍性結腸炎(UC (例如，中度至重度UC))及克羅恩氏病(Crohn’s disease，CD))及移植物抗宿主病(GVHD)(例如，急性或慢性GVHD))之方法、用途及組合物(例如，製品及套組)。

Description

利用IL-22　FC融合蛋白進行治療之投藥
本發明係關於治療諸如發炎性腸病症(IBD)及移植物抗宿主病(GVHD)等病症之方法。
介白素(IL)-22係IL-10細胞介素家族之成員，其由(例如) Th22細胞、NK細胞、淋巴樣組織誘導物(LTi)細胞、樹突細胞及Th17細胞產生。IL-22結合至IL-22R1/IL-10R2受體複合物，其在先天細胞(例如，上皮細胞、肝細胞及角質細胞)中及在若干器官(例如，真皮、胰臟、腸及呼吸系統)之障壁上皮組織中表現。
IL-22在黏膜免疫中起重要作用，介導針對附著及消除細菌病原體之早期宿主防禦。IL-22促進自上皮細胞產生抗微生物肽及促發炎性細胞介素，且刺激腸道中結腸上皮細胞之增殖及遷移。細菌感染後，IL-22剔除小鼠展示腸道上皮再生受損、細菌負荷高且死亡率增加。類似地，利用流行性感冒病毒感染IL-22剔除小鼠導致嚴重之體重減輕及氣管及枝氣管上皮細胞之再生受損。因此，IL-22在阻抑微生物感染中起促發炎性作用，且在上皮再生中在發炎性反應中起抗發炎性保護作用。
業內仍需要改良之用於治療IBD (包括潰瘍性結腸炎(UC)及克羅恩氏病(Crohn’s disease，CD))以及與IL-22相關之其他病症(諸如GVHD)之方法。舉例而言，急性移植物抗宿主病(aGVHD)係同種異體造血幹細胞移植(同種異體HSCT)之常見且危及生命之併發症，其對用於預防及治療之有效、非免疫抑制療法具有高度未滿足之需求。
本發明尤其提供治療IL-22相關疾病之方法，該等IL-22相關疾病係諸如IBD (例如，UC (例如，中度至重度UC)及克羅恩氏病)、GVHD、化膿性汗腺炎、慢性阻塞性肺病(COPD)及非酒精性脂肪酸肝病(例如，非酒精性脂肪性肝炎(NASH))，以及有關組合物、用途及套組。
在一態樣中，本發明係關於治療患有發炎性腸病(IBD)之受試者之方法，其包括以包含至少第一投藥週期之投藥方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中該第一投藥週期包含介於2個與10個之間的劑量，且其中在該第一投藥週期中向該受試者投與總計約60 μg/kg至約900 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白。在一些實施例中，將該等劑量每週(q1w)、每2週(q2w)、每4週(q4w)或每6週(q6w)投與該受試者。在一些實施例中，在該第一投藥週期中向該受試者投與總計約90 μg/kg、約180 μg/kg、約270 μg/kg、約360 μg/kg或約540 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白。在一些實施例中，該第一投藥週期之長度介於約5週與約15週之間。在一些實施例中，該第一投藥週期之長度為約8週。在一些實施例中，該第一投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)。在一些實施例中，該第一投藥週期係由該C1D1、該C1D2及該C1D3組成。在一些實施例中，該C1D1、該C1D2及該C1D3各自介於約15 μg/kg至約90 μg/kg之間。在一些實施例中，該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約30 μg/kg。在一些實施例中，該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約60 μg/kg。在一些實施例中，該方法包括分別在該第一投藥週期之第1週、第4週及第8週或約第1週、第4週及第8週投與該C1D1、該C1D2及該C1D3。
在另一態樣中，本發明係關於治療患有發炎性腸病(IBD)之受試者之方法，其包括以包含投藥週期之投藥方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中該投藥週期包含介於2個與6個之間的劑量，且其中在該投藥週期中向該受試者投與總計約30 μg/kg至約720 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白。在一些實施例中，將該等劑量每週(q1w)、每2週(q2w)、每4週(q4w)或每6週(q6w)投與該受試者。在一些實施例中，在該投藥週期中向該受試者投與總計約540 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白。在一些實施例中，在該投藥週期中向該受試者投與總計約360 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白。在一些實施例中，在該投藥週期中向該受試者投與總計約270 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白。在一些實施例中，在該投藥週期中向該受試者投與總計約180 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白。在一些實施例中，在該投藥週期中向該受試者投與總計約90 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白。
在另一態樣中，本發明係關於IL-22 Fc融合蛋白，其用於治療患有IBD之受試者之方法中，其中該IL-22 Fc融合蛋白用於以包含至少第一投藥週期之投藥方案投與該受試者，其中該第一投藥週期包含介於2個與10個之間的劑量，且其中在該第一投藥週期中向該受試者投與總計約60 μg/kg至約900 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白。在一些實施例中，欲將該等劑量每週(q1w)、每2週(q2w)、每4週(q4w)或每6週(q6w)投與該受試者。在一些實施例中，在該第一投藥週期中欲向該受試者投與總計約90 μg/kg、約180 μg/kg、約270 μg/kg、約360 μg/kg或約540 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白。在一些實施例中，該第一投藥週期之長度介於約5週與約15週之間。在一些實施例中，該第一投藥週期之長度為約8週。
在另一態樣中，本發明係關於IL-22 Fc融合蛋白之用途，其用於製備用於治療患有IBD之受試者之方法中的藥劑，其中該IL-22 Fc融合蛋白用於以包含至少第一投藥週期之投藥方案投與該受試者，其中該第一投藥週期包含介於2個與10個之間的劑量，且其中在該第一投藥週期中向該受試者投與總計約60 μg/kg至約900 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白。在一些實施例中，欲將該等劑量每週(q1w)、每2週(q2w)、每4週(q4w)或每6週(q6w)投與該受試者。在一些實施例中，在該第一投藥週期中欲向該受試者投與總計約90 μg/kg、約180 μg/kg、約270 μg/kg、約360 μg/kg或約540 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白。在一些實施例中，該第一投藥週期之長度介於約5週與約15週之間。在一些實施例中，該第一投藥週期之長度為約8週。
在另一態樣中，本發明係關於IL-22 Fc融合蛋白，其用於治療患有IBD之受試者之方法中，其中該IL-22 Fc融合蛋白用於以包含投藥週期之投藥方案投與該受試者，其中該投藥週期包含介於2個與6個之間的劑量，且其中在該投藥週期中向該受試者投與總計約30 μg/kg至約720 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白。在一些實施例中，欲將該等劑量每週(q1w)、每2週(q2w)、每4週(q4w)或每6週(q6w)投與該受試者。在一些實施例中，在該投藥週期中欲向該受試者投與總計約540 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白。在一些實施例中，在該投藥週期中欲向該受試者投與總計約360 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白。在一些實施例中，在該投藥週期中欲向該受試者投與總計約270 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白。在一些實施例中，在該投藥週期中欲向該受試者投與總計約180 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白。在一些實施例中，在該投藥週期中欲向該受試者投與總計約90 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，投藥週期(例如，第一投藥週期)之長度介於約5週與約15週之間。在一些實施例中，投藥週期(例如，第一投藥週期)之長度介於8週與12週之間。在一些實施例中，投藥週期(例如，第一投藥週期)之長度為約8週。在一些實施例中，投藥週期(例如，第一投藥週期)之長度為約10週。在一些實施例中，投藥週期(例如，第一投藥週期)之長度長達約10週。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，投藥週期(例如，第一投藥週期)包含IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)及第二劑量(C1D2)。在一些實施例中，投藥週期係由該C1D1及該C1D2組成。在一些實施例中，該C1D1及該C1D2各自介於約30 μg/kg至約135 μg/kg之間。在一些實施例中，該C1D1及該C1D2各自為約90 μg/kg。在一些實施例中，該方法包括分別在投藥週期之第0週及第6週或約第0週及第6週向受試者投與該C1D1及該C1D2。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，投藥週期(例如，第一投藥週期)包含IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)。在一些實施例中，投藥週期(例如，第一投藥週期)係由該C1D1、該C1D2及該C1D3組成。在一些實施例中，該C1D1、該C1D2及該C1D3各自介於約15 μg/kg至約90 μg/kg之間。在一些實施例中，該C1D1、該C1D2及該C1D3各自介於約20 μg/kg至約40 μg/kg之間。在一些實施例中，該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約30 μg/kg。在一些實施例中，該C1D1、該C1D2及該C1D3各自介於約50 μg/kg至約70 μg/kg之間。在一些實施例中，該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約60 μg/kg。在一些實施例中，該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約90 μg/kg。在一些實施例中，該方法包括分別在投藥週期(例如，第一投藥週期)之第0週、第4週及第8週或約第0週、第4週及第8週投與該C1D1、該C1D2及該C1D3。在其他實施例中，該方法包括分別在投藥週期(例如，第一投藥週期)之第1週、第4週及第8週或約第1週、第4週及第8週投與該C1D1、該C1D2及該C1D3。在一些實施例中，在第1週之第0天投與該C1D1。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，投藥週期(例如，第一投藥週期)包含IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、第三劑量(C1D3)、第四劑量(C1D4)、第五劑量(C1D5)及第六劑量(C1D6)。在一些實施例中，投藥週期係由該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5及該C1D6組成。在一些實施例中，該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5及該C1D6各自介於約30 μg/kg至約90 μg/kg之間。在一些實施例中，該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5及該C1D6各自介於約50 μg/kg至約70 μg/kg之間。在一些實施例中，該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5及該C1D6各自為約60 μg/kg。在一些實施例中，該方法包括分別在投藥週期之第0週、第2週、第4週、第6週、第8週及第10週或約第0週、第2週、第4週、第6週、第8週及第10週投與該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5及該C1D6。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，投藥方案進一步包含另一(例如，第二)投藥週期。在一些實施例中，該另一(例如，第二)投藥週期之長度介於約10週與約40週之間。在一些實施例中，該另一(例如，第二)投藥週期之長度介於約15週與約25週之間。在一些實施例中，該另一(例如，第二)投藥週期之長度為約20週。在一些實施例中，該另一(例如，第二)投藥週期無限期地繼續或直至臨床緩解為止。在一些實施例中，該另一(例如，第二)投藥週期在臨床緩解後停止，且接著在IBD復發後重新開始。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，將另一(例如，第二)投藥週期之劑量每週(q1w)、每2週(q2w)、每4週(q4w)、每6週(q6w)、每8週(q8w)、每10週(q10w)或每12週(q12w)投與受試者。在一些實施例中，將另一(例如，第二)投藥週期之劑量每8週(q8w)投與受試者。在一些實施例中，該另一(例如，第二)投藥週期之每一劑量介於約30 μg/kg至約90 μg/kg之間。在一些實施例中，該另一(例如，第二)投藥週期之每一劑量為約60 μg/kg。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該另一(例如，第二)投藥週期包含IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C2D1)、第二劑量(C2D2)及第三劑量(C2D3)。在一些實施例中，該C2D1、該C2D2及該C2D3各自介於約30 μg/kg至約90 μg/kg之間。在一些實施例中，該C2D1、該C2D2及該C2D3各自介於約50 μg/kg至約70 μg/kg之間。在一些實施例中，該C2D1、該C2D2及該C2D3各自為約60 μg/kg。在一些實施例中，該方法包括分別在另一(例如，第二)投藥週期之第4週、第12週及第20週或約第4週、第12週及第20週投與該C2D1、該C2D2及該C2D3。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，第二投藥週期之第一劑量係在第一投藥週期之最後一個劑量後約6週至約10週投與受試者。
在另一態樣中，本發明係關於包含投藥方案之治療患有IBD之受試者之方法，該投藥方案包含每4週(q4w)向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，直至該受試者具有IBD之臨床緩解為止。在一些實施例中，該投藥方案之每一劑量介於約15 μg/kg至約90 μg/kg之間。在一些實施例中，該投藥方案之每一劑量為約30 μg/kg、約60 μg/kg或約90 μg/kg。在一些實施例中，該投藥方案之每一劑量為約30 μg/kg。在一些實施例中，該投藥方案之每一劑量為約60 μg/kg。在一些實施例中，該投藥方案之每一劑量為約90 μg/kg。
在另一態樣中，本發明係關於IL-22 Fc融合蛋白，其用於治療患有IBD之受試者之方法中，其中該IL-22 Fc融合蛋白用於以投藥方案投與該受試者，該投藥方案包含每4週(q4w)向該受試者投與該IL-22 Fc融合蛋白，直至該受試者具有IBD之臨床緩解為止。在一些實施例中，該投藥方案之每一劑量介於約15 μg/kg至約90 μg/kg之間。在一些實施例中，該投藥方案之每一劑量為約30 μg/kg、約60 μg/kg或約90 μg/kg。在一些實施例中，該投藥方案之每一劑量為約30 μg/kg。在一些實施例中，該投藥方案之每一劑量為約60 μg/kg。在一些實施例中，該投藥方案之每一劑量為約90 μg/kg。
在另一態樣中，本發明係關於IL-22 Fc融合蛋白，其用於製備用於治療患有IBD之受試者之方法中的藥劑，其中該IL-22 Fc融合蛋白用於以投藥方案投與該受試者，該投藥方案包含每4週(q4w)向該受試者投與該IL-22 Fc融合蛋白，直至該受試者具有IBD之臨床緩解為止。在一些實施例中，該投藥方案之每一劑量介於約15 μg/kg至約90 μg/kg之間。在一些實施例中，該投藥方案之每一劑量為約30 μg/kg、約60 μg/kg或約90 μg/kg。在一些實施例中，該投藥方案之每一劑量為約30 μg/kg。在一些實施例中，該投藥方案之每一劑量為約60 μg/kg。在一些實施例中，該投藥方案之每一劑量為約90 μg/kg。
在另一態樣中，本發明係關於治療患有IBD之受試者之方法，其包括以包含長度為約8週之投藥週期之投藥方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約30 μg/kg、約60 μg/kg或約90 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3分別係在該投藥週期之第1週、第4週及第8週或約第1週、第4週及第8週投與該受試者。在一些實施例中，在第1週之第0天投與該C1D1。
在另一態樣中，本發明係關於治療患有IBD之受試者之方法，其包括以包含至少第一投藥週期及第二投藥週期之劑量方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中：(a) 該第一投藥週期之長度為約8週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約30 μg/kg、約60 μg/kg或約90 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3分別係在該第一投藥週期之第1週、第4週及第8週或約第1週、第4週及第8週投與該受試者；且(b) 該第二投藥週期無限期地繼續或直至臨床緩解為止，且包含每8週(q8w)向該受試者投與約60 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白，其中該第二投藥週期之第一劑量係在該第一投藥週期之最後一個劑量後約8週投與該受試者。在一些實施例中，在第1週之第0天投與該C1D1。
在另一態樣中，本發明係關於治療患有IBD之受試者之方法，其包括以包含長度為約10週之投藥週期之投藥方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)及第二劑量(C1D2)，其中該C1D1及該C1D2各自為約90 μg/kg，且其中該C1D1及該C1D2分別係在該投藥週期之第0週及第6週或約第0週及第6週投與該受試者。
在另一態樣中，本發明係關於治療患有IBD之受試者之方法，其包括以包含長度為約10週之投藥週期之投藥方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約30 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3分別係在該投藥週期之第0週、第4週及第8週或約第0週、第4週及第8週投與該受試者。
在另一態樣中，本發明係關於治療患有IBD之受試者之方法，其包括以包含長度為約8週之投藥週期之投藥方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約90 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3分別係在該投藥週期之第0週、第4週及第8週或約第0週、第4週及第8週投與該受試者。
在另一態樣中，本發明係關於治療患有IBD之受試者之方法，其包括以包含長度為約10週之投藥週期之投藥方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約60 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3分別係在該投藥週期之第0週、第4週及第8週或約第0週、第4週及第8週投與該受試者。
在另一態樣中，本發明係關於治療患有IBD之受試者之方法，其包括以包含長度為約10週之投藥週期之投藥方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、第三劑量(C1D3)、第四劑量(C1D4)、第五劑量(C1D5)及第六劑量(C1D6)，其中該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5及該C1D6各自為約60 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5及該C1D6分別係在該投藥週期之第0週、第2週、第4週、第6週、第8週及第10週或約第0週、第2週、第4週、第6週、第8週及第10週投與該受試者。
在另一態樣中，本發明係關於治療患有IBD之受試者之方法，其包括以包含至少第一投藥週期及第二投藥週期之劑量方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中：(a) 該第一投藥週期之長度為約10週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)及第二劑量(C1D2)，其中該C1D1及該C1D2各自為約90 μg/kg，且其中該C1D1及該C1D2分別係在該第一投藥週期之第0週及第6週或約第0週及第6週投與該受試者；且(b) 該第二投藥週期之長度為約20週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C2D1)、第二劑量(C2D2)及第三劑量(C2D3)，其中該C2D1、該C2D2及該C2D3各自為約60 μg/kg，且其中該C2D1、該C2D2及該C2D3分別係在該第二投藥週期之第4週、第12週及第20週或約第4週、第12週及第20週投與。
在另一態樣中，本發明係關於治療患有IBD之受試者之方法，其包括以包含至少第一投藥週期及第二投藥週期之劑量方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中：(a) 該第一投藥週期之長度為約8週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約90 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3分別係在該第一投藥週期之第0週、第4週及第8週或約第0週、第4週及第8週投與該受試者；且(b) 該第二投藥週期之長度為約20週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C2D1)、第二劑量(C2D2)及第三劑量(C2D3)，其中該C2D1、該C2D2及該C2D3各自為約60 μg/kg，且其中該C2D1、該C2D2及該C2D3分別係在該第二投藥週期之第4週、第12週及第20週或約第4週、第12週及第20週投與。
在另一態樣中，本發明係關於治療患有IBD之受試者之方法，其包括以包含至少第一投藥週期及第二投藥週期之劑量方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中：(a) 該第一投藥週期之長度為約10週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約30 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3分別係在該第一投藥週期之第0週、第4週及第8週或約第0週、第4週及第8週投與該受試者；且(b) 該第二投藥週期之長度為約20週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C2D1)、第二劑量(C2D2)及第三劑量(C2D3)，其中該C2D1、該C2D2及該C2D3各自為約60 μg/kg，且其中該C2D1、該C2D2及該C2D3分別係在該第二投藥週期之第4週、第12週及第20週或約第4週、第12週及第20週投與。
在另一態樣中，本發明係關於治療患有IBD之受試者之方法，其包括以包含至少第一投藥週期及第二投藥週期之劑量方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中：(a) 該第一投藥週期之長度為約10週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約60 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3分別係在該第一投藥週期之第0週、第4週及第8週或約第0週、第4週及第8週投與該受試者；且(b) 該第二投藥週期之長度為約20週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C2D1)、第二劑量(C2D2)及第三劑量(C2D3)，其中該C2D1、該C2D2及該C2D3各自為約60 μg/kg，且其中該C2D1、該C2D2及該C2D3分別係在該第二投藥週期之第4週、第12週及第20週或約第4週、第12週及第20週投與。
在另一態樣中，本發明係關於治療患有IBD之受試者之方法，其包括以包含至少第一投藥週期及第二投藥週期之劑量方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中：(a) 該第一投藥週期之長度為約10週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、第三劑量(C1D3)、第四劑量(C1D4)、第五劑量(C1D5)及第六劑量(C1D6)，其中該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5及該C1D6各自為約60 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5及該C1D6分別係在該投藥週期之第0週、第2週、第4週、第6週、第8週及第10週或約第0週、第2週、第4週、第6週、第8週及第10週投與該受試者；且(b) 該第二投藥週期之長度為約20週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C2D1)、第二劑量(C2D2)及第三劑量(C2D3)，其中該C2D1、該C2D2及該C2D3各自為約60 μg/kg，且其中該C2D1、該C2D2及該C2D3分別係在該第二投藥週期之第4週、第12週及第20週或約第4週、第12週及第20週投與。
在另一態樣中，本發明係關於IL-22 Fc融合蛋白，其用於治療患有IBD之受試者之方法中，其中該IL-22 Fc融合蛋白用於以包含長度為約8週之投藥週期之投藥方案投與該受試者，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約30 μg/kg、約60 μg/kg或約90 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3分別係在該投藥週期之第1週、第4週及第8週或約第1週、第4週及第8週投與該受試者。在一些實施例中，在第1週之第0天投與該C1D1。
在另一態樣中，本發明係關於IL-22 Fc融合蛋白，其用於治療患有IBD之受試者之方法中，其中該IL-22 Fc融合蛋白用於以包含至少第一投藥週期及第二投藥週期之投藥方案投與該受試者，其中：(a) 該第一投藥週期之長度為約8週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約30 μg/kg、約60 μg/kg或約90 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3分別係在該第一投藥週期之第1週、第4週及第8週或約第1週、第4週及第8週投與該受試者；且(b) 該第二投藥週期無限期地繼續或直至臨床緩解為止，且包含每8週(q8w)向該受試者投與約60 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白，其中該第二投藥週期之第一劑量係在該第一投藥週期之最後一個劑量後約8週投與該受試者。在一些實施例中，在第1週之第0天投與該C1D1。
在另一態樣中，本發明係關於IL-22 Fc融合蛋白，其用於治療患有IBD之受試者之方法中，其中該IL-22 Fc融合蛋白用於以包含長度為約10週之投藥週期之投藥方案投與該受試者，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)及第二劑量(C1D2)，其中該C1D1及該C1D2各自為約90 μg/kg，且其中該C1D1及該C1D2欲分別在該投藥週期之第0週及第6週或約第0週及第6週投與該受試者。
在另一態樣中，本發明係關於IL-22 Fc融合蛋白，其用於治療患有IBD之受試者之方法中，其中該IL-22 Fc融合蛋白用於以包含長度為約10週之投藥週期之投藥方案投與該受試者，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約30 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3欲分別在該投藥週期之第0週、第4週及第8週或約第0週、第4週及第8週投與該受試者。
在另一態樣中，本發明係關於IL-22 Fc融合蛋白，其用於治療患有IBD之受試者之方法中，其中該IL-22 Fc融合蛋白用於以包含長度為約10週之投藥週期之投藥方案投與該受試者，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約60 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3欲分別在該投藥週期之第0週、第4週及第8週或約第0週、第4週及第8週投與該受試者。
在另一態樣中，本發明係關於IL-22 Fc融合蛋白，其用於治療患有IBD之受試者之方法中，其中該IL-22 Fc融合蛋白用於以包含長度為約8週之投藥週期之投藥方案投與該受試者，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約90 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3欲分別在該投藥週期之第0週、第4週及第8週或約第0週、第4週及第8週投與該受試者。
在另一態樣中，本發明係關於IL-22 Fc融合蛋白，其用於治療患有IBD之受試者之方法中，其中該IL-22 Fc融合蛋白用於以包含長度為約10週之投藥週期之投藥方案投與該受試者，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、第三劑量(C1D3)、第四劑量(C1D4)、第五劑量(C1D5)及第六劑量(C1D6)，其中該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5及該C1D6各自為約60 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5及該C1D6欲分別在該投藥週期之第0週、第2週、第4週、第6週、第8週及第10週或約第0週、第2週、第4週、第6週、第8週及第10週投與該受試者。
在另一態樣中，本發明係關於IL-22 Fc融合蛋白，其用於治療患有IBD之受試者之方法中，其中該IL-22 Fc融合蛋白用於以包含至少第一投藥週期及第二投藥週期之投藥方案投與該受試者，其中：(a) 該第一投藥週期之長度為約10週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)及第二劑量(C1D2)，其中該C1D1及該C1D2各自為約90 μg/kg，且其中該C1D1及該C1D2欲分別在該第一投藥週期之第0週及第6週或約第0週及第6週投與該受試者；且(b) 該第二投藥週期之長度為約20週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C2D1)、第二劑量(C2D2)及第三劑量(C2D3)，其中該C2D1、該C2D2及該C2D3各自為約60 μg/kg，且其中該C2D1、該C2D2及該C2D3欲分別在該第二投藥週期之第4週、第12週及第20週或約第4週、第12週及第20週投與。
在另一態樣中，本發明係關於IL-22 Fc融合蛋白，其用於治療患有IBD之受試者之方法中，其中該IL-22 Fc融合蛋白用於以包含至少第一投藥週期及第二投藥週期之投藥方案投與該受試者，其中：(a) 該第一投藥週期之長度為約10週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約30 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3欲分別在該第一投藥週期之第0週、第4週及第8週或約第0週、第4週及第8週投與該受試者；且(b) 該第二投藥週期之長度為約20週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C2D1)、第二劑量(C2D2)及第三劑量(C2D3)，其中該C2D1、該C2D2及該C2D3各自為約60 μg/kg，且其中該C2D1、該C2D2及該C2D3欲分別在該第二投藥週期之第4週、第12週及第20週或約第4週、第12週及第20週投與。
在另一態樣中，本發明係關於IL-22 Fc融合蛋白，其用於治療患有IBD之受試者之方法中，其中該IL-22 Fc融合蛋白用於以包含至少第一投藥週期及第二投藥週期之投藥方案投與該受試者，其中：(a) 該第一投藥週期之長度為約8週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約90 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3欲分別在該第一投藥週期之第0週、第4週及第8週或約第0週、第4週及第8週投與該受試者；且(b) 該第二投藥週期之長度為約20週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C2D1)、第二劑量(C2D2)及第三劑量(C2D3)，其中該C2D1、該C2D2及該C2D3各自為約60 μg/kg，且其中該C2D1、該C2D2及該C2D3欲分別在該第二投藥週期之第4週、第12週及第20週或約第4週、第12週及第20週投與。
在另一態樣中，本發明係關於IL-22 Fc融合蛋白，其用於治療患有IBD之受試者之方法中，其中該IL-22 Fc融合蛋白用於以包含至少第一投藥週期及第二投藥週期之投藥方案投與該受試者，其中：(a) 該第一投藥週期之長度為約10週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約60 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3欲分別在該第一投藥週期之第0週、第4週及第8週或約第0週、第4週及第8週投與該受試者；且(b) 該第二投藥週期之長度為約20週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C2D1)、第二劑量(C2D2)及第三劑量(C2D3)，其中該C2D1、該C2D2及該C2D3各自為約60 μg/kg，且其中該C2D1、該C2D2及該C2D3欲分別在該第二投藥週期之第4週、第12週及第20週或約第4週、第12週及第20週投與。
在另一態樣中，本發明係關於IL-22 Fc融合蛋白，其用於治療患有IBD之受試者之方法中，其中該IL-22 Fc融合蛋白用於以包含至少第一投藥週期及第二投藥週期之投藥方案投與該受試者，其中：(a) 該第一投藥週期之長度為約10週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、第三劑量(C1D3)、第四劑量(C1D4)、第五劑量(C1D5)及第六劑量(C1D6)，其中該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5及該C1D6各自為約60 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5及該C1D6欲分別在該投藥週期之第0週、第2週、第4週、第6週、第8週及第10週或約第0週、第2週、第4週、第6週、第8週及第10週投與該受試者；且(b) 該第二投藥週期之長度為約20週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C2D1)、第二劑量(C2D2)及第三劑量(C2D3)，其中該C2D1、該C2D2及該C2D3各自為約60 μg/kg，且其中該C2D1、該C2D2及該C2D3欲分別在該第二投藥週期之第4週、第12週及第20週或約第4週、第12週及第20週投與。
在另一態樣中，本發明係關於IL-22 Fc融合蛋白之用途，其用於製備用於治療患有IBD之受試者之方法中的藥劑，其中該IL-22 Fc融合蛋白用於以包含長度為約8週之投藥週期之投藥方案投與該受試者，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約30 μg/kg、約60 μg/kg或約90 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3分別係在該投藥週期之第1週、第4週及第8週或約第1週、第4週及第8週投與該受試者。在一些實施例中，在第1週之第0天投與該C1D1。
在另一態樣中，本發明係關於IL-22 Fc融合蛋白之用途，其用於製備用於治療患有IBD之受試者之方法中的藥劑，其中該IL-22 Fc融合蛋白用於以包含至少第一投藥週期及第二投藥週期之投藥方案投與該受試者，其中：(a) 該第一投藥週期之長度為約8週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約30 μg/kg、約60 μg/kg或約90 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3分別係在該第一投藥週期之第1週、第4週及第8週或約第1週、第4週及第8週投與該受試者；且(b) 該第二投藥週期無限期地繼續或直至臨床緩解為止，且包含每8週(q8w)向該受試者投與約60 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白，其中該第二投藥週期之第一劑量係在該第一投藥週期之最後一個劑量後約8週投與該受試者。在一些實施例中，在第1週之第0天投與該C1D1。
在另一態樣中，本發明係關於IL-22 Fc融合蛋白之用途，其用於製備用於治療患有IBD之受試者之方法中的藥劑，其中該IL-22 Fc融合蛋白用於以包含長度為約10週之投藥週期之投藥方案投與該受試者，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)及第二劑量(C1D2)，其中該C1D1及該C1D2各自為約90 μg/kg，且其中該C1D1及該C1D2欲分別在該投藥週期之第0週及第6週或約第0週及第6週投與該受試者。
在另一態樣中，本發明係關於IL-22 Fc融合蛋白之用途，其用於製備用於治療患有IBD之受試者之方法中的藥劑，其中該IL-22 Fc融合蛋白用於以包含長度為約8週之投藥週期之劑量方案投與該受試者，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約30 μg/kg、約60 μg/kg或約90 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3欲分別在該投藥週期之第0週、第4週及第8週或約第0週、第4週及第8週投與該受試者。
在另一態樣中，本發明係關於IL-22 Fc融合蛋白之用途，其用於製備用於治療患有IBD之受試者之方法中的藥劑，其中該IL-22 Fc融合蛋白用於以包含長度為約10週之投藥週期之投藥方案投與該受試者，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約30 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3欲分別在該投藥週期之第0週、第4週及第8週或約第0週、第4週及第8週投與該受試者。
在另一態樣中，本發明係關於IL-22 Fc融合蛋白之用途，其用於製備用於治療患有IBD之受試者之方法中的藥劑，其中該IL-22 Fc融合蛋白用於以包含長度為約10週之投藥週期之投藥方案投與該受試者，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約60 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3欲分別在該投藥週期之第0週、第4週及第8週或約第0週、第4週及第8週投與該受試者。
在另一態樣中，本發明係關於IL-22 Fc融合蛋白之用途，其用於製備用於治療患有IBD之受試者之方法中的藥劑，其中該IL-22 Fc融合蛋白用於以包含長度為約8週之投藥週期之投藥方案投與該受試者，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約90 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3欲分別在該投藥週期之第0週、第4週及第8週或約第0週、第4週及第8週投與該受試者。
在另一態樣中，本發明係關於IL-22 Fc融合蛋白之用途，其用於製備用於治療患有IBD之受試者之方法中的藥劑，其中該IL-22 Fc融合蛋白用於以包含長度為約10週之投藥週期之投藥方案投與該受試者，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、第三劑量(C1D3)、第四劑量(C1D4)、第五劑量(C1D5)及第六劑量(C1D6)，其中該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5及該C1D6各自為約60 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5及該C1D6欲分別在該投藥週期之第0週、第2週、第4週、第6週、第8週及第10週或約第0週、第2週、第4週、第6週、第8週及第10週投與該受試者。
在另一態樣中，本發明係關於IL-22 Fc融合蛋白之用途，其用於製備用於治療患有IBD之受試者之方法中的藥劑，其中該IL-22 Fc融合蛋白用於以包含至少第一投藥週期及第二投藥週期之投藥方案投與該受試者，其中：(a) 該第一投藥週期之長度為約10週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)及第二劑量(C1D2)，其中該C1D1及該C1D2各自為約90 μg/kg，且其中該C1D1及該C1D2欲分別在該第一投藥週期之第0週及第6週或約第0週及第6週投與該受試者；且(b) 該第二投藥週期之長度為約20週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C2D1)、第二劑量(C2D2)及第三劑量(C2D3)，其中該C2D1、該C2D2及該C2D3各自為約60 μg/kg，且其中該C2D1、該C2D2及該C2D3欲分別在該第二投藥週期之第4週、第12週及第20週或約第4週、第12週及第20週投與。
在另一態樣中，本發明係關於IL-22 Fc融合蛋白之用途，其用於製備用於治療患有IBD之受試者之方法中的藥劑，其中該IL-22 Fc融合蛋白經調配用於以包含至少第一投藥週期及第二投藥週期之投藥方案投與該受試者，其中：(a) 該第一投藥週期之長度為約10週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約30 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3欲分別在該第一投藥週期之第0週、第4週及第8週或約第0週、第4週及第8週投與該受試者；且(b) 該第二投藥週期之長度為約20週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C2D1)、第二劑量(C2D2)及第三劑量(C2D3)，其中該C2D1、該C2D2及該C2D3各自為約60 μg/kg，且其中該C2D1、該C2D2及該C2D3欲分別在該第二投藥週期之第4週、第12週及第20週或約第4週、第12週及第20週投與。
在另一態樣中，本發明係關於IL-22 Fc融合蛋白之用途，其用於製備用於治療患有IBD之受試者之方法中的藥劑，其中該IL-22 Fc融合蛋白用於以包含至少第一投藥週期及第二投藥週期之投藥方案投與該受試者，其中：(a) 該第一投藥週期之長度為約8週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約90 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3欲分別在該第一投藥週期之第0週、第4週及第8週或約第0週、第4週及第8週投與該受試者；且(b) 該第二投藥週期之長度為約20週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C2D1)、第二劑量(C2D2)及第三劑量(C2D3)，其中該C2D1、該C2D2及該C2D3各自為約60 μg/kg，且其中該C2D1、該C2D2及該C2D3欲分別在該第二投藥週期之第4週、第12週及第20週或約第4週、第12週及第20週投與。
在另一態樣中，本發明係關於IL-22 Fc融合蛋白之用途，其用於製備用於治療患有IBD之受試者之方法中的藥劑，其中該IL-22 Fc融合蛋白用於以包含至少第一投藥週期及第二投藥週期之投藥方案投與該受試者，其中：(a) 該第一投藥週期之長度為約10週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約60 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3欲分別在該第一投藥週期之第0週、第4週及第8週或約第0週、第4週及第8週投與該受試者；且(b) 該第二投藥週期之長度為約20週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C2D1)、第二劑量(C2D2)及第三劑量(C2D3)，其中該C2D1、該C2D2及該C2D3各自為約60 μg/kg，且其中該C2D1、該C2D2及該C2D3欲分別在該第二投藥週期之第4週、第12週及第20週或約第4週、第12週及第20週投與。
在另一態樣中，本發明係關於IL-22 Fc融合蛋白之用途，其用於製備用於治療患有IBD之受試者之方法中的藥劑，其中該IL-22 Fc融合蛋白用於以包含至少第一投藥週期及第二投藥週期之投藥方案投與該受試者，其中：(a) 該第一投藥週期之長度為約10週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、第三劑量(C1D3)、第四劑量(C1D4)、第五劑量(C1D5)及第六劑量(C1D6)，其中該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5及該C1D6各自為約60 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5及該C1D6欲分別在該投藥週期之第0週、第2週、第4週、第6週、第8週及第10週或約第0週、第2週、第4週、第6週、第8週及第10週投與該受試者；且(b) 該第二投藥週期之長度為約20週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C2D1)、第二劑量(C2D2)及第三劑量(C2D3)，其中該C2D1、該C2D2及該C2D3各自為約60 μg/kg，且其中該C2D1、該C2D2及該C2D3欲分別在該第二投藥週期之第4週、第12週及第20週或約第4週、第12週及第20週投與。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，治療改善IBD之一或多種症狀。在一些實施例中，IBD之該一或多種症狀包括排便頻率、直腸出血或黏膜外觀。在一些實施例中，黏膜外觀包含紅斑、血管模式減少或不存在、易碎性、糜爛、自發性出血及/或潰瘍。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，治療引起臨床緩解。在前述態樣中任一者之一些實施例中，治療在自第一劑量約10週內引起臨床緩解。在一些實施例中，治療在自第一劑量約6週內引起臨床緩解。在一些實施例中，臨床緩解係修正梅奧診所評分(Mayo Clinic Score，MCS)小於或等於約2，且梅奧直腸出血分項評分為0，且其他梅奧分項評分小於或等於約1。在一些實施例中，臨床緩解係持續緩解。在一些實施例中，持續緩解係在自第一劑量約10週及自第一劑量約30週時之臨床緩解。在一些實施例中，持續緩解之長度為至少約30週或至少約7個月、約8個月、約9個月、約10個月、約11個月或約12個月。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，治療引起臨床反應。在一些實施例中，臨床反應包含受試者mMCS評分相對於基線mMCS評分降低。在一些實施例中，受試者mMCS評分之降低係相對於基線mMCS評分降低至少約1分或更高。在一些實施例中，受試者mMCS評分之降低係相對於基線mMCS評分降低至少約3分或更高。在一些實施例中，臨床反應包含受試者之梅奧直腸出血分項評分相對於基線梅奧直腸出血分項評分降低，或梅奧直腸出血分項評分為0或1。在一些實施例中，受試者之梅奧直腸出血分項評分之降低係相對於基線梅奧直腸出血分項評分降低約1分或更高。在一些實施例中，臨床反應在第一劑量後約6週存在。在一些實施例中，臨床反應在第一劑量後約10週存在。在一些實施例中，臨床反應在第一劑量後約30週存在。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，治療引起內視鏡癒合。在一些實施例中，內視鏡癒合係梅奧內視鏡分項評分小於或等於約1。在一些實施例中，內視鏡癒合在第一劑量後約6週存在。在一些實施例中，內視鏡癒合在第一劑量後約10週存在。在一些實施例中，內視鏡癒合在第一劑量後約30週存在。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，治療引起內視鏡緩解。在一些實施例中，內視鏡緩解係梅奧內視鏡分項評分為零。在一些實施例中，內視鏡緩解在第一劑量後約6週存在。在一些實施例中，內視鏡緩解在第一劑量後約10週存在。在一些實施例中，內視鏡緩解在第一劑量後約30週存在。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，如藉由潰瘍性結腸炎患者報告之結果徵象及症狀(UC-PRO/SS)評分所評價，治療引起受試者之排便徵象及症狀自基線變化。在一些實施例中，如藉由UC-PRO/SS評分所評價，受試者之排便徵象及症狀自基線之變化在第一劑量後約10週存在。在一些實施例中，如藉由UC-PRO/SS評分所評價，受試者之排便徵象及症狀自基線之變化在第一劑量後約30週存在。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，如藉由潰瘍性結腸炎患者報告之結果徵象及症狀(UC-PRO/SS)評分所評價，治療引起受試者之腹部徵象及症狀自基線變化。在一些實施例中，如藉由UC-PRO/SS評分所評價，受試者之腹部徵象及症狀自基線之變化在第一劑量後約10週存在。在一些實施例中，如藉由UC-PRO/SS評分所評價，受試者之腹部徵象及症狀自基線之變化在第一劑量後約30週存在。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，如藉由發炎性腸病問卷(IBDQ)評分所評價，治療引起受試者之患者報告健康有關生活品質(QOL)自基線變化。在一些實施例中，如藉由IBDQ評分所評價，受試者之患者報告健康有關QOL自基線之變化在第一劑量後約10週存在。在一些實施例中，如藉由IBDQ評分所評價，受試者之患者報告健康有關QOL自基線之變化在第一劑量後約30週存在。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，治療引起黏膜癒合。在一些實施例中，如藉由羅巴茨組織學指數(Robarts Histological Index)所評價，黏膜癒合係內視鏡癒合及組織學緩解小於或等於約6。在一些實施例中，黏膜癒合在第一劑量後約6週存在。在一些實施例中，黏膜癒合在第一劑量後約10週存在。在一些實施例中，黏膜癒合在第一劑量後約30週存在。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，治療引起受試者之UC內視鏡嚴重程度指數自基線變化。在一些實施例中，受試者之UC內視鏡嚴重程度指數自基線之變化在第一劑量後約6週存在。在一些實施例中，受試者之UC內視鏡嚴重程度指數自基線之變化在第一劑量後約10週存在。在一些實施例中，受試者之UC內視鏡嚴重程度指數自基線之變化在第一劑量後約30週存在。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，治療引起組織學癒合。在一些實施例中，組織學癒合係如藉由南希組織學指數(Nancy Histological Index)所評價之南希評分為0或1。在一些實施例中，組織學癒合在第一劑量後約6週存在。在一些實施例中，組織學癒合在第一劑量後約10週存在。在一些實施例中，組織學癒合在第一劑量後約30週存在。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，在治療結束後至少1個月維持IBD之一或多種症狀之改善、臨床緩解及/或臨床反應。在一些實施例中，在治療結束後至少3個月維持症狀之改善、臨床緩解及/或臨床反應。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，IBD係潰瘍性結腸炎(UC)或克羅恩氏病。在一些實施例中，IBD係UC。在一些實施例中，UC係中度至重度UC。在一些實施例中，中度至重度UC係定義為在治療之前mMCS為5-9且內視鏡分項評分為約2或更高，直腸出血分項評分為約1或更高，且排便頻率分項評分為約1或更高。在一些實施例中，如藉由基線內視鏡檢法所測定，受試者在距肛外緣最少約20 cm患有UC。在一些實施例中，IBD係克羅恩氏病。在一些實施例中，受試者在治療之前患有左側結腸炎、廣泛性結腸炎或全結腸炎。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，受試者對先前免疫抑制劑治療反應不足、反應喪失或不耐受。在一些實施例中，先前免疫抑制劑治療係利用胺基柳酸鹽、免疫調節劑、腫瘤壞死因子(TNF)拮抗劑及/或皮質類固醇之治療。在一些實施例中，儘管在治療之前的5年內利用硫唑嘌呤(AZA)、巰嘌呤(6-MP)及/或胺甲喋呤(MTX)之至少一種12週方案進行治療，但受試者仍具有持續之活動性疾病之徵象或症狀。在一些實施例中，受試者在治療之前的5年內具有對AZA、6-MP或MTX之不耐受史。在一些實施例中，儘管在治療之前的5年內利用至少兩種誘導劑量之英利昔單抗(infliximab)、阿達木單抗(adalimumab)或戈利木單抗(golimumab)進行治療，但受試者仍具有持續之活動性疾病之徵象或症狀。在一些實施例中，在對利用英利昔單抗、阿達木單抗或戈利木單抗之誘導療法產生初始反應後，受試者在維持期間具有活動性疾病之徵象或症狀之復發。在一些實施例中，受試者對TNF拮抗劑具有不耐受性。在一些實施例中，(i) 儘管在治療之前的5年內利用至少一種4週誘導方案(包括30 mg/天之口服普賴松(prednisone)(或等效物)持續至少2週或30 mg/天之IV普賴松(或等效物)持續至少1週)進行治療，但受試者仍具有持續之活動性疾病之徵象或症狀；(ii) 受試者有兩次逐漸減少皮質類固醇低於10 mg/天之口服普賴松(或等效物)之失敗嘗試；或(iii) 受試者在治療之前的5年內具有對皮質類固醇之不耐受史。
在另一態樣中，本發明係關於治療或預防受試者之移植物抗宿主病(GVHD)之方法，其包括以包含投藥週期之投藥方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中該投藥週期包含介於2個與10個之間的劑量，且其中在該投藥週期中向該受試者投與總計約60 μg/kg至約900 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白。
在另一態樣中，本發明係關於IL-22 Fc融合蛋白，其用於治療或預防受試者之移植物抗宿主病(GVHD)之方法中，其中該IL-22 Fc融合蛋白用於以包含投藥週期之投藥方案投與該受試者，其中該投藥週期包含介於2個與10個之間的劑量，且其中在該投藥週期中向該受試者投與總計約60 μg/kg至約900 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白。
在另一態樣中，本發明係關於IL-22 Fc融合蛋白之用途，其用於製備用於治療或預防受試者之移植物抗宿主病(GVHD)之方法中的藥劑，其中該IL-22 Fc融合蛋白用於以包含投藥週期之投藥方案投與該受試者，其中該投藥週期包含介於2個與10個之間的劑量，且其中在該投藥週期中向該受試者投與總計約60 μg/kg至約900 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白。
在一些實施例中，將該等劑量每週(q1w)、每2週(q2w)、每4週(q4w)或每6週(q6w)投與該受試者。在一些實施例中，將該等劑量每2週(q2w)投與該受試者。在一些實施例中，該投藥週期之第一劑量係在同種異體造血幹細胞移植(同種異體HSCT)之前約3 (±2)天投與該受試者。在一些實施例中，第二劑量係在同種異體HSCT後第11天或約第11天投與。在一些實施例中，在該投藥週期中向該受試者投與總計約480 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白。在一些實施例中，該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、第三劑量(C1D3)、第四劑量(C1D4)、第五劑量(C1D5)、第六劑量(C1D6)、第七劑量(C1D7)及第八劑量(C1D8)。在一些實施例中，該投藥週期係由該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、第三劑量(C1D3)、第四劑量(C1D4)、第五劑量(C1D5)、第六劑量(C1D6)、第七劑量(C1D7)及第八劑量(C1D8)組成。在一些實施例中，該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5、該C1D6、該C1D7及該C1D8各自介於約15 μg/kg至約90 μg/kg之間。在一些實施例中，該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5、該C1D6、該C1D7及該C1D8各自為約60 μg/kg。在一些實施例中，該投藥週期之長度介於約2週與約20週之間。在一些實施例中，該投藥週期之長度為約96天。
在另一態樣中，本發明係關於包含投藥方案之治療受試者之GVHD之方法，該投藥方案包含每2週(q2w)向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，直至該受試者具有GVHD之臨床緩解為止。
在另一態樣中，本發明係關於IL-22 Fc融合蛋白，其用於治療受試者之GVHD之方法中，其中該IL-22 Fc融合蛋白用於以投藥方案投與該受試者，該投藥方案包含每2週(q2w)向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，直至該受試者具有GVHD之臨床緩解為止。
在另一態樣中，本發明係關於IL-22 Fc融合蛋白，其用於製備用於治療受試者之GVHD之方法中的藥劑，其中該IL-22 Fc融合蛋白用於以投藥方案投與該受試者，該投藥方案包含每2週(q2w)向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，直至該受試者具有GVHD之臨床緩解為止。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該GVHD係慢性GVHD或急性GVHD。在一些實施例中，該GVHD係急性GVHD。在一些實施例中，該方法係預防GVHD之方法。
在另一態樣中，本發明係關於預防受試者之急性GVHD之方法，其包括以包含長度為約96天之投藥週期之投藥方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、第三劑量(C1D3)、第四劑量(C1D4)、第五劑量(C1D5)、第六劑量(C1D6)、第七劑量(C1D7)及第八劑量(C1D8)，其中該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5、該C1D6、該C1D7及該C1D8各自為約60 μg/kg，其中該C1D1係在同種異體HSCT之前約3 (±2)天投與該受試者，該C1D2係在同種異體HSCT後約11天投與，且該C1D3、該C1D4、該C1D5、該C1D6、該C1D7及該C1D8係在投與該C1D2後每2週(q2w)投與該受試者。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，GVHD係腸GVHD。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法預防II級至IV級急性GVHD。在一些實施例中，該方法在同種異體HSCT後第100天預防II級至IV級急性GVHD。在一些實施例中，藉由MAGIC GVHD靶器官分期來評價II級至IV級急性GVHD。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法降低皮膚、腸道及肝臟之階段1、階段2、階段3或階段4急性GVHD之發生率。在一些實施例中，藉由MAGIC GVHD靶器官分期來評價皮膚、腸道及肝臟之階段1、階段2、階段3或階段4急性GVHD之發生率。在一些實施例中，該方法降低I級、II級、III級或IV級急性GVHD之發生率。在一些實施例中，藉由MAGIC GVHD靶器官分期來評價I級、II級、III級或IV級急性GVHD之發生率。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法(i) 提高受試者之無胃腸(GI)急性GVHD存活率；(ii) 提高受試者之總存活期；(iii) 提高受試者之無復發存活率，及/或(iv) 降低受試者之慢性GVHD之發生率。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白包含藉由連接體連接至Fc區之IL-22多肽。在一些實施例中，IL-22多肽經醣基化。在一些實施例中，IL-22多肽經N醣基化。在一些實施例中，Fc區未經醣基化。在一些實施例中，如在Fc區之EU索引中，位置297處之胺基酸殘基係Gly。在一些實施例中，如在Fc區之EU索引中，位置297處之胺基酸殘基係Ala。在一些實施例中，如在Fc區之EU索引中，位置299處之胺基酸殘基係Ala、Gly或Val。在一些實施例中，Fc區包含IgG1或IgG4之CH2及CH3結構域。在一些實施例中，Fc區包含IgG4之CH2及CH3結構域。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白包含與SEQ ID NO: 8之胺基酸序列具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白包含與SEQ ID NO: 8之胺基酸序列具有至少96%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白包含與SEQ ID NO: 8之胺基酸序列具有至少97%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白包含與SEQ ID NO: 8之胺基酸序列具有至少98%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白包含與SEQ ID NO: 8之胺基酸序列具有至少99%序列一致性之胺基酸序列。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白包含SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10或SEQ ID NO: 16之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白係由SEQ ID NO: 8之胺基酸序列組成。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白係由SEQ ID NO: 10之胺基酸序列組成。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白係由SEQ ID NO: 16之胺基酸序列組成。在一些實施例中，Fc區未經N醣基化。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白係二聚體IL-22 Fc融合蛋白。在前述態樣中任一者之其他實施例中，IL-22 Fc融合蛋白係單體IL-22 Fc融合蛋白。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，IL-22多肽係人類IL-22多肽。在一些實施例中，IL-22多肽包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。在一些實施例中，連接體包含胺基酸序列RVESKYGPP (SEQ ID NO: 44)。在一些實施例中，連接體係由胺基酸序列RVESKYGPP (SEQ ID NO: 44)組成。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白結合至IL-22受體。在一些實施例中，IL-22受體係人類IL-22受體。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白結合至IL-22RA1及/或IL-10R2。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白結合至IL-22RA1。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白係以醫藥組合物投與受試者。在一些實施例中，醫藥組合物之平均唾液酸含量係在每莫耳IL-22 Fc融合蛋白8至12莫耳(例如，約8、約9、約10、約11或約12莫耳)唾液酸範圍內。在一些實施例中，醫藥組合物之平均唾液酸含量係在每莫耳IL-22 Fc融合蛋白8至9莫耳唾液酸範圍內。在一些實施例中，醫藥組合物之平均唾液酸含量為每莫耳IL-22 Fc融合蛋白8莫耳唾液酸。在其他實施例中，醫藥組合物之平均唾液酸含量為每莫耳IL-22 Fc融合蛋白9莫耳唾液酸。在一些實施例中，唾液酸包含N-乙醯基神經胺酸(NANA)。在一些實施例中，醫藥組合物之平均NGNA含量為每莫耳IL-22 Fc融合蛋白少於1莫耳NGNA。
在一些實施例中，IL-22多肽經N-醣基化。在一些實施例中，IL-22多肽在對應於SEQ ID NO: 4之胺基酸殘基Asn21、Asn35、Asn64及/或Asn143之一或多個位置經醣基化。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白包含藉由連接體連接至Fc區之醣基化IL-22多肽，其中該IL-22多肽在對應於SEQ ID NO: 4之胺基酸殘基Asn21、Asn35、Asn64及/或Asn143之一或多個位置經醣基化，且其中：(a) 殘基Asn21處之N-醣基化位點佔有百分比係在70至90範圍內；(b) 殘基Asn35處之N-醣基化位點佔有百分比係在90至100範圍內；(c) 殘基Asn64處之N-醣基化位點佔有百分比係在90至100範圍內；及/或(d) 殘基Asn143處之N-醣基化位點佔有百分比係在25至35範圍內。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，醫藥組合物係液體組合物。
在前述態樣中任一者之一些實施例中：(i) IL-22 Fc融合蛋白之最大觀察濃度(Cmax )為約8,000 ng/mL至約19,000 ng；(ii) IL-22 Fc融合蛋白自時間0至最後可量測時間點之血清濃度-時間曲線下面積(AUClast )為約7,000天·ng/mL至約25,000天·ng/mL；及/或(iii) IL-22 Fc融合蛋白之清除率(CL)為約40 mL/kg/天至約140 mL/kg/天。在一些實施例中，在向CD1小鼠靜脈內投與約1,000 μg/kg之IL-22 Fc融合蛋白後評價Cmax 、AUClast 及/或CL。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，IL-22多肽包含具有單觸角、雙觸角、三觸角及/或四觸角結構之N-聚醣。在一些實施例中：(i) 約0.1%至約2%之N-聚醣具有單觸角結構；(ii) 約10%至約25%之N-聚醣具有雙觸角結構；(iii) 約25%至約40%之N-聚醣具有三觸角結構；及/或(iv) 約30%至約51%之N-聚醣具有四觸角結構。在一些實施例中：(i) 0.1%至2%之N-聚醣具有單觸角結構；(ii) 10%至25%之N-聚醣具有雙觸角結構；(iii) 25%至40%之N-聚醣具有三觸角結構；及/或(iv) 30%至51%之N-聚醣具有四觸角結構。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白包含含有0個、1個、2個、3個或4個半乳糖部分之N-聚醣。在一些實施例中：(i) 約9%至約32%之N-聚醣包含0個半乳糖部分；(ii) 約10%至約20%之N-聚醣包含1個半乳糖部分；(iii) 約8%至約25%之N-聚醣包含2個半乳糖部分；(iv) 約12%至約25%之N-聚醣包含3個半乳糖部分；及/或(v) 約12%至約30%之N-聚醣包含4個半乳糖部分。在一些實施例中：(i) 9%至32%之N-聚醣包含0個半乳糖部分；(ii) 10%至20%之N-聚醣包含1個半乳糖部分；(iii) 8%至25%之N-聚醣包含2個半乳糖部分；(iv) 12%至25%之N-聚醣包含3個半乳糖部分；及/或(v) 12%至30%之N-聚醣包含4個半乳糖部分。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白包含含有0個、1個、2個、3個或4個唾液酸部分之N-聚醣。在一些實施例中：(i) 約12%至約35%之N-聚醣包含0個唾液酸部分；(ii) 約10%至約30%之N-聚醣包含1個唾液酸部分；(iii) 約10%至約30%之N-聚醣包含2個唾液酸部分；(iv) 約10%至約30%之N-聚醣包含3個唾液酸部分；及/或(v) 約1%至約20%之N-聚醣包含4個唾液酸部分。在一些實施例中：(i) 12%至35%之N-聚醣包含0個唾液酸部分；(ii) 10%至30%之N-聚醣包含1個唾液酸部分；(iii) 10%至30%之N-聚醣包含2個唾液酸部分；(iv) 10%至30%之N-聚醣包含3個唾液酸部分；及/或(v) 1%至20%之N-聚醣包含4個唾液酸部分。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，(i) IL-22多肽包含約0%至約10%之包含末端甘露糖部分之N-聚醣；及/或(ii) IL-22多肽包含約30%至約55%之包含末端N-乙醯基葡糖胺(GlcNAc)部分之N-聚醣。在一些實施例中，(i) IL-22多肽包含0%至10%之包含末端甘露糖部分之N-聚醣；及/或(ii) IL-22多肽包含30%至55%之包含末端GlcNAc部分之N-聚醣。在一些實施例中，IL-22多肽包含0%至10%之包含末端甘露糖部分之N-聚醣。在一些實施例中，IL-22多肽包含30%至55%之包含末端GlcNAc部分之N-聚醣。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，N-聚醣包含1個、2個、3個或4個末端GlcNAc部分。在一些實施例中：(i) 約1%至約20%之N-聚醣包含1個末端GlcNAc部分；(ii) 約1%至約20%之N-聚醣包含2個末端GlcNAc部分；(iii) 約5%至約25%之N-聚醣包含3個末端GlcNAc部分；及/或(iv) 約0%至約15%之N-聚醣包含4個末端GlcNAc部分。在一些實施例中：(i) 1%至20%之N-聚醣包含1個末端GlcNAc部分；(ii) 1%至20%之N-聚醣包含2個末端GlcNAc部分；(iii) 5%至25%之N-聚醣包含3個末端GlcNAc部分；及/或(iv) 0%至15%之N-聚醣包含4個末端GlcNAc部分。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，(i) IL-22多肽包含約20%至約45%之包含末端半乳糖(Gal)部分之N-聚醣；及/或(ii) N-聚醣包含1個、2個或3個末端Gal部分。在一些實施例中，(i) IL-22多肽包含20%至45%之包含末端Gal部分之N-聚醣；及/或(ii) N-聚醣包含1個、2個或3個末端Gal部分。
在前述態樣中任一者之一些實施例中：(i) 約15%至約30%之N-聚醣包含1個末端Gal部分；(ii) 約1%至約15%之N-聚醣包含2個末端Gal部分；及/或(iii) 約0.1%至約6%之N-聚醣包含3個末端Gal部分。在一些實施例中：(i) 15%至30%之N-聚醣包含1個末端Gal部分；(ii) 1%至15%之N-聚醣包含2個末端Gal部分；及/或(iii) 0.1%至6%之N-聚醣包含3個末端Gal部分。
在前述態樣中任一者之一些實施例中：(i) IL-22多肽包含含有半乳糖N-乙醯基葡糖胺(LacNAc)重複序列之N-聚醣；(ii) IL-22多肽包含含有岩藻醣基化N-聚醣之N-聚醣；及/或(iii) IL-22多肽包含含有無岩藻醣基化N-聚醣之N-聚醣。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白之濃度為約0.5 mg/mL至約20 mg/mL。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白之濃度為約0.5 mg/mL至約5 mg/mL。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白之濃度為約1 mg/mL。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白之濃度為約8 mg/mL至約12 mg/mL。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白之濃度為約10 mg/mL。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，IL-22 Fc融合物係自體積為至少約500 L之生產培養物產生。在前述態樣中任一者之一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白已自體積為約500 L至約5,000 L之生產培養物產生。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白已自體積為約1,000 L至約3,000 L之生產培養物產生。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白已自體積為約1,500 L至約2,500 L之生產培養物產生。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白已自體積為約2000 L之生產培養物產生。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白係作為單一療法投與受試者。在前述態樣中任一者之其他實施例中，IL-22 Fc融合蛋白係作為組合療法投與受試者。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白係與另一治療劑同時投與受試者。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白係在投與另一治療劑之前投與受試者。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白係與另一IBD療法組合投與，該另一IBD療法係選自胺基柳酸鹽、免疫調節劑、腫瘤壞死因子(TNF)拮抗劑、抗整聯蛋白劑、黏膜地址素細胞黏附分子(MAdCAM)拮抗劑、IL-23拮抗劑、IL-12拮抗劑、IL-12/IL-23拮抗劑、抗生素或皮質類固醇。在一些實施例中，該另一IBD療法係胺基柳酸鹽。在一些實施例中，胺基柳酸鹽包含5-胺基柳酸(5-ASA)。在一些實施例中，該另一IBD療法係免疫調節劑。在一些實施例中，免疫調節劑係硫唑嘌呤、巰嘌呤、環孢素、他克莫司(tacrolimus)、西羅莫司(sirolimus)、黴酚酸或胺甲喋呤。在一些實施例中，該另一IBD療法係TNF拮抗劑。在一些實施例中，TNF拮抗劑係抗TNF抗體或可溶性TNF受體。在一些實施例中，抗TNF抗體係英利昔單抗、阿達木單抗、戈利木單抗或聚乙二醇化賽妥珠單抗(certolizumab pegol)。在一些實施例中，可溶性TNF受體係依那西普(etanercept)。在一些實施例中，該另一IBD療法係抗整聯蛋白劑。在一些實施例中，抗整聯蛋白劑係抗整聯蛋白抗體。在一些實施例中，抗整聯蛋白抗體係抗α4-整聯蛋白抗體。在一些實施例中，抗α4-整聯蛋白抗體係那他珠單抗(natalizumab)或維多珠單抗(vedolizumab)。在一些實施例中，MAdCAM拮抗劑係抗MAdCAM抗體。在一些實施例中，抗MAdCAM抗體係PF-00547659或SHP647。在一些實施例中，IL-23拮抗劑係抗IL-23抗體。在一些實施例中，抗IL-23抗體係巴列津單抗(briakinumab)、固賽庫單抗(guselkumab)、瑞薩珠單抗(risankizumab)、替可珠單抗(tildrakizumab)或優特克單抗(ustekinumab)。在一些實施例中，IL-12拮抗劑係抗IL-12抗體。在一些實施例中，抗IL-12抗體係ABT-874/J695。在一些實施例中，IL-12/IL-23拮抗劑係抗IL-12/IL-23抗體。在一些實施例中，抗IL-12/IL-23抗體係優特克單抗或巴列津單抗。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白係與選自免疫抑制劑、化學治療劑、TNF拮抗劑、類固醇、光治療、羥基氯喹、抗纖維化劑、單株抗體或其組合之另一GVHD療法組合投與。在一些實施例中，該另一GVHD療法係免疫抑制劑。在一些實施例中，免疫抑制劑係環孢素或他克莫司。在一些實施例中，該另一GVHD療法係用於急性GVHD預防之標準照護(例如，鈣調神經磷酸酶(CN)抑制劑(例如，環孢素或他克莫司) +胺甲喋呤或嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF))。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，投與係藉由靜脈內輸注來實施。在前述態樣中任一者之其他實施例中，投與係藉由皮下投與來實施。在前述態樣中任一者之一些實施例中，受試者係人類。
在另一態樣中，本發明係關於套組，其包含IL-22 Fc融合蛋白及根據本文所述之任一方法向患有IBD之受試者投與IL-22 Fc融合蛋白之說明書。
在另一態樣中，本發明係關於套組，其包含IL-22 Fc融合蛋白及根據本文所述之任一方法向患有GVHD或處於GVHD風險之受試者投與該IL-22 Fc融合蛋白之說明書。
除非上下文另外明確表明，否則每一及各個實施例可組合。除非上下文另外明確表明，否則每一及各個實施例可應用於本發明之每一及各個態樣。
本發明之具體實施例將自以下對某些較佳實施例及申請專利範圍之更詳細說明變得顯而易見。
序列表
本申請案含有序列表，其已以ASCII格式電子提交且係特此以全文引用的方式併入。該ASCII拷貝創建於2019年2月19日，命名為50474-173WO2_Sequence_Listing_2.19.19，且大小為106,537位元組。
I. 定義
除非另有定義，否則本文所用之所有業內術語、符號及其他科學術語均意欲具有熟習本發明所屬領域技術者通常所理解之含義。在一些情形下，具有所通常理解含義之術語為清晰起見及/或為供及時參考而定義於本文中，且在本文中納入此等定義不必解釋為表示與此項技術中所通常理解之定義有實質差異。
如本文所用之術語「約」係指為熟習本技術領域者容易知曉之各別值之一般誤差範圍。在本文中提及「約」一值或參數包括(且描述)關於該值或參數本身之實施例。
除非上下文另外明確地指示，否則如本文所用，單數形式「一(a、an)」及「該」包括複數個指示物。舉例而言，對「經分離肽」之提及意指一或多種經分離肽。
在整個本說明書及申請專利範圍中，詞語「包含(comprise)」或變化形式(諸如「包含(comprises或comprising)」)應理解為暗指包括所述整數或整數組，但不排除任何其他整數或整數組。
如本文所用之術語「IL-22 Fc融合蛋白」或「IL-22融合蛋白」或「IL-22 Ig融合蛋白」係指其中IL-22蛋白或多肽直接或間接連接至IgG Fc區之融合蛋白。在一些實施例中，IL-22蛋白或多肽經醣基化。在某些較佳實施例中，IL-22 Fc融合蛋白包含連接至人類IgG Fc區之人類IL-22蛋白或多肽。在某些實施例中，人類IL-22蛋白包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。然而，應理解，本文亦涵蓋微小序列變化形式，諸如插入、缺失、取代，尤其不影響IL-22或IL-22 Fc融合蛋白之功能及/或活性之IL-22或Fc之保守胺基酸取代。本發明之IL-22 Fc融合蛋白可結合至IL-22受體，此可導致IL-22受體下游信號傳導。在某些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白能夠結合至IL-22受體，且/或能夠導致IL-22受體下游信號傳導。IL-22 Fc融合蛋白之功能及/或活性可藉由此項技術中已知之方法來分析，該等方法包括(但不限於)酶聯免疫吸附分析(ELISA)、配位體-受體結合分析及Stat3螢光素酶分析。在某些實施例中，本發明提供結合至IL-22受體之IL-22 Fc融合蛋白，其中該結合可導致IL-22受體下游信號傳導，該IL-22 Fc融合蛋白包含與選自由SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 14及SEQ ID NO: 16組成之群之胺基酸序列具有至少95%序列一致性之胺基酸序列，且其中Fc區未經醣基化。在某些特定實施例中，IL-22融合蛋白之Fc區不具有效應活性(例如，不結合至FcγIIIR)或展現實質上低於全(例如，野生型) IgG抗體之效應活性。在某些其他實施例中，IL-22 Fc融合蛋白之Fc區不觸發細胞毒性，諸如抗體依賴性細胞毒性(ADCC)或補體依賴性細胞毒性(CDC)。除非另有指定，否則「IL-22融合蛋白」、「IL-22 Fc融合物」、「IL-22 Ig融合蛋白」、「IL-22 Fc融合蛋白」或「IL-22 Fc」在整個本申請案中可互換使用。
除非另有指示，否則如本文所用之術語「IL-22」或「IL-22多肽」或「IL-22蛋白」泛指來自任何哺乳動物來源之任何天然IL-22，包括靈長類動物(例如人類)及囓齒類動物(例如小鼠及大鼠)。該術語囊括未經處理之「全長」IL-22以及自處理細胞產生之IL-22之任何形式。舉例而言，本發明囊括含有N末端前導序列之全長IL-22及成熟形式IL-22二者。前導序列(或信號肽)可係內源性IL-22前導序列或另一哺乳動物分泌型蛋白質之外源性前導序列。在某些實施例中，前導序列可來自真核或原核分泌型蛋白質。該術語亦囊括IL-22之天然變異體，例如剪接變異體或等位基因變異體。例示性人類IL-22之胺基酸序列示於SEQ ID NO: 4中(成熟形式，不具有信號肽)。在某些實施例中，具有內源性前導序列之全長IL-22蛋白之胺基酸序列提供於SEQ ID NO: 71中；而在其他實施例中，具有外源性前導序列之成熟IL-22蛋白之胺基酸序列提供於SEQ ID NO: 2中。本發明亦涵蓋不影響IL-22之功能及/或活性(例如，與IL-22受體之結合)之微小序列變化形式、尤其IL-22之保守胺基酸取代。圖1顯示來自若干種例示性哺乳動物物種之成熟IL-22之胺基酸序列比對。星號指示跨物種高度保守之胺基酸殘基，其有可能對IL-22之功能及/或活性係重要的。因此，在某些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白包含含有與SEQ ID NO: 4具有至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性之胺基酸序列之IL-22多肽。在某些其他實施例中，IL-22蛋白與SEQ ID NO: 71具有95%或更大之序列一致性；與SEQ ID NO: 71具有96%或更大之序列一致性；與SEQ ID NO: 71具有97%或更大之序列一致性；與SEQ ID NO: 71具有98%或更大之序列一致性；或與SEQ ID NO: 71具有99%或更大之序列一致性。本文所述之IL-22多肽可自多種來源(諸如自人類組織或自另一來源)分離，或藉由重組或合成方法來製備。
術語「IL-22受體」或「IL-22R」係指由IL-22R1及IL-10R2或其天然等位基因變異體組成之異二聚體。例如，參見Ouyang等人，2011, Annu. Rev. Immunol. 29:159-63。IL-10R2由許多細胞類型普遍表現，且IL-22R1僅在諸如上皮細胞、肝細胞及角質細胞等先天細胞中表現。IL-22R1亦稱為IL-22Ra1或IL-22Rα1。IL-22R1可與其他多肽配對以形成其他IL-10家族成員(例如IL-20或IL-24)之異二聚體受體。例如，參見Ouyang等人，2011，上文文獻。
「天然序列IL-22多肽」或「天然序列IL-22R多肽」係指與源自自然界之相應IL-22或IL-22R多肽包含相同胺基酸序列之多肽。此等天然序列IL-22或IL-22R多肽可自自然界分離或可藉由重組或合成方式產生。該等術語明確地囊括特定IL-22或IL-22R多肽之天然截短或分泌形式(例如，缺少其相關信號肽之IL-22)、天然變異體形式(例如，選擇式剪接形式)及多肽之天然等位基因變異體。在本發明之各個實施例中，本文所揭示之天然序列IL-22或IL-22R多肽係成熟或全長天然序列多肽。例示性全長天然人類IL-22示於SEQ ID NO: 70 (DNA)及SEQ ID NO: 71 (蛋白質)中。儘管顯示IL-22及IL-22R多肽序列係以本文中指定為胺基酸位置1之甲硫胺酸殘基開始，但可想到且可能採用位於胺基酸殘基位置1之上游或下游之其他甲硫胺酸殘基作為IL-22或IL-22R多肽之起始胺基酸殘基。
「IL-22變異體」、「IL-22R變異體」、「IL-22變異體多肽」或「IL-22R變異體多肽」意指與全長天然序列IL-22或IL-22R多肽序列具有至少約80胺基酸序列一致性%之如上文所定義之活性IL-22或IL-22R多肽。通常，IL-22或IL-22R多肽變異體與全長或成熟天然序列IL-22或IL-22R多肽序列將具有至少約80胺基酸序列一致性%、或者至少約81胺基酸序列一致性%、或者至少約82胺基酸序列一致性%、或者至少約83胺基酸序列一致性%、或者至少約84胺基酸序列一致性%、或者至少約85胺基酸序列一致性%、或者至少約86胺基酸序列一致性%、或者至少約87胺基酸序列一致性%、或者至少約88胺基酸序列一致性%、或者至少約89胺基酸序列一致性%、或者至少約90胺基酸序列一致性%、或者至少約91胺基酸序列一致性%、或者至少約92胺基酸序列一致性%、或者至少約93胺基酸序列一致性%、或者至少約94胺基酸序列一致性%、或者至少約95胺基酸序列一致性%、或者至少約96胺基酸序列一致性%、或者至少約97胺基酸序列一致性%、或者至少約98胺基酸序列一致性%及或者至少約99胺基酸序列一致性%。
術語「Fc區」、「Fc結構域」或「Fc」係指免疫球蛋白重鏈之C末端非抗原結合區，其含有恆定區之至少一部分。該術語包括天然Fc區及變異體Fc區。在某些實施例中，人類IgG重鏈Fc區自Cys226延伸至重鏈之羧基末端。然而，在不影響Fc區之結構或穩定性之情形下，Fc區之C末端離胺酸(Lys447)可存在或可不存在。除非本文另有指定，否則IgG或Fc區中胺基酸殘基之編號係根據如Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest ，第5版，Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991中所闡述之抗體之EU編號系統，亦稱為EU索引。
在某些實施例中，Fc區係指免疫球蛋白IgG重鏈恆定區，其包含鉸鏈區(在Cys226開始)、IgG CH2結構域及CH3結構域。如本文所用之術語「鉸鏈區」或「鉸鏈序列」係指位於連接體與CH2結構域之間的胺基酸序列。在某些實施例中，鉸鏈區包含胺基酸序列CPPCP (SEQ ID NO: 31)。在某些實施例中，IL-22 IgG4 Fc融合蛋白之鉸鏈區包含CPPCP序列(SEQ ID NO: 31)，其為在天然IgG1鉸鏈區中發現之序列，以促進二聚化。在某些其他實施例中，Fc區在鉸鏈區開始且延伸至IgG重鏈之C末端。在某些特定實施例中，Fc區包含人類IgG1、IgG2、IgG3或IgG4之Fc區。在某些特定實施例中，Fc區包含IgG4之CH2及CH3結構域。在某些其他特定實施例中，Fc區包含IgG1之CH2及CH3結構域。
在某些實施例中，IgG CH2結構域在Ala 231開始。在某些其他實施例中，CH3結構域在Gly 341開始。應理解，人類IgG之C末端Lys殘基可視情況存在。亦應理解，在不影響Fc之期望結構及/或穩定性之情形下，Fc區之保守胺基酸取代涵蓋於本發明之範圍內。
在某些實施例中，IL-22經由連接體連接至Fc區。在某些特定實施例中，連接體係將IL-22之C末端連結至如本文所述之Fc區之肽。在某些實施例中，天然IgG序列存在於連接體及/或鉸鏈區中以最小化及/或避免免疫原性之風險。在其他實施例中，可將微小序列變化形式引入至天然序列以促進製造。展現高活性(如(例如)藉由螢光素酶分析所量測)之包含外源性連接體或鉸鏈序列之IL-22 Fc融合構築體亦在本發明之範圍內。在某些實施例中，連接體包含長度為8-20個胺基酸、8-16個、8-15個、8-14個、8-13個、8-12個、8-11個、8-10個、8-9個、10-11個、10-12個、10-13個、10-14個、10-15個、10-16個、11-16個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個或16個胺基酸之胺基酸序列。在某些其他實施例中，連接體包含胺基酸序列DKTHT (SEQ ID NO: 32)。在某些特定實施例中，連接體不包含序列Gly-Gly-Ser (SEQ ID NO: 45)、Gly-Gly-Gly-Ser (SEQ ID NO: 46)或Gly-Gly-Gly-Gly-Ser (SEQ ID NO: 47)。
在某些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白包含藉由連接體連接至Fc區之IL-22多肽。術語「連接至」或「融合至」係指在兩個部分之間形成共價鍵(例如肽鍵)。
如本文所用之術語「醣基化(glycosylation及glycosylated)」係指存在連接至生物分子(例如，蛋白質或脂質)之碳水化合物(例如，寡醣或多醣，亦稱為「聚醣」)。在特定實施例中，醣基化係指存在連接至所關注蛋白質(例如，IL-22 Fc融合蛋白)或蛋白質之一部分(例如，IL-22 Fc融合蛋白之IL-22多肽部分)之聚醣(例如，N-聚醣)。N連接之醣基化係指碳水化合物部分與天冬醯胺殘基之側鏈連接。三肽序列天冬醯胺-X-絲胺酸及天冬醯胺-X-蘇胺酸(其中X係除脯胺酸外之任一胺基酸)係碳水化合物部分與天冬醯胺側鏈酶促連接之識別序列。O連接之醣基化係指糖N-乙醯基半乳糖胺、半乳糖或木糖中之一者與羥基胺基酸(最常見為絲胺酸或蘇胺酸，但5-羥基脯胺酸或5-羥基離胺酸亦可參與O連接之醣基化)之連接。關於醣基化之綜述，例如參見Varki等人，Essentials of Glycobiology ，第 3 版 ，Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2015-2017。
如在本文中可互換使用之術語「無醣基化」及「未醣基化」係指未醣基化(例如，未N-醣基化)之所關注蛋白質或蛋白質之一部分(例如，IL-22 Fc融合蛋白之Fc區)。應理解，在一些實施例中，所關注蛋白質(例如，IL-22 Fc融合蛋白)之一部分經醣基化(例如，IL-22 Fc融合蛋白之IL-22多肽部分)，而所關注蛋白質之另一部分未經醣基化(例如，IL-22 Fc融合蛋白之Fc區)。
在一些實施例中，本文提供其中Fc區或CH2結構域未經醣基化之IL-22 Fc融合蛋白。在某些實施例中，CH2結構域中之N-醣基化位點經突變以防止醣基化。舉例而言，具有無醣基化Fc區之IL-22 Fc融合蛋白可藉由在Fc區之CH2結構域中誘變如EU索引中位置297處之胺基酸殘基(例如，N297)來製備。在某些實施例中，Fc區之CH2結構域中之醣基化可藉由改變醣基化共有位點(亦即，位置297處之Asn、之後任一胺基酸殘基(在人類IgG之情形下為Ser)及Thr)來消除。可藉由胺基酸插入、缺失及/或取代改變醣基化位點。舉例而言，可將一或多個胺基酸殘基插入在Asn與Ser之間或Ser與Thr之間以改變原始醣基化位點，其中插入不再生N-醣基化位點。在某些特定實施例中，使人類IgG Fc之CH2結構域內如EU索引中之位置297處之胺基酸殘基(例如，Fc中之N-醣基化位點)突變以廢除醣基化位點。在某些特定實施例中，將如EU索引中之位置297處之胺基酸殘基(例如，N297)變為Gly、Ala、Gln、Asp或Glu。在一些特定實施例中，將如EU索引中之位置297處之胺基酸殘基(例如，N297)變為Gly或Ala。在其他特定實施例中，將如EU索引中之位置297處之胺基酸殘基(例如，N297)變為Gly。在某些其他實施例中，可用另一胺基酸(例如，Ala、Val或Gly)取代如EU索引中之位置299處之胺基酸殘基。在某些特定實施例中，產生無醣基化Fc之突變不影響IL-22 Fc融合蛋白之結構及/或穩定性。
在某些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白包含其中CH2結構域中如EU索引中之位置297處之胺基酸殘基經突變之Fc區。在某些實施例中，將如EU索引中之位置297處之胺基酸殘基變為Gly或Ala，較佳地變為Gly。在某些其他實施例中，使如EU索引中之位置297處之胺基酸殘基缺失。在某些實施例中，包含在如EU索引中之位置297處之胺基酸殘基處具有胺基酸取代之Fc的IL-22 Fc融合蛋白無醣基化或未醣基化。
在其他實施例中，在如EU索引中之位置297處(例如，N297)連接至野生型胺基酸殘基之N-聚醣可酶促去除，例如藉由去醣基化去除。適宜醣解酶包括(但不限於)肽-N-醣苷酶(PNG酶)。
如本文所用之術語「醣基化佔有率」係指蛋白質在特定醣基化位點(例如，共有醣基化位點之Asn殘基)醣基化之概率或蛋白質群體中在特定醣基化位點醣基化之蛋白質之百分比。舉例而言，IL-22多肽可在SEQ ID NO: 4之胺基酸殘基Asn21、Asn35、Asn64及/或Asn143上醣基化。在另一具體實例中，(a) 殘基Asn21處之N-醣基化位點佔有百分比可在70至90範圍內；(b) 殘基Asn35處之N-醣基化位點佔有百分比可在90至100範圍內；(c) 殘基Asn64處之N-醣基化位點佔有百分比可在90至100範圍內；及/或(d) 殘基Asn143處之N-醣基化位點佔有百分比可在25至35範圍內。
術語「唾液酸化(sialylation及sialylated)」係指在所關注蛋白質或蛋白質之一部分上存在唾液酸，其尤其作為連接至蛋白質之聚醣(例如，N-聚醣)鏈之組分。唾液酸(在本文中亦稱為「唾液酸部分」)通常係指神經胺酸之N 取代或O 取代之衍生物。N-乙醯基神經胺酸(5-乙醯胺基-2-酮基-3,5-二去氧-D-甘油基-D-半乳壬糖酸；亦稱為NANA或Neu5Ac)係哺乳動物中最常見之唾液酸。其他例示性唾液酸包括(但不限於) 2-酮基-3-去氧-D-甘油基-D-半乳壬糖酸(亦稱為Kdn)、N-羥乙醯基神經胺酸(亦稱為Neu5Gc或NGNA)、神經胺酸(亦稱為Neu)及2-去氧-2,3-二去氫-Neu5Ac (亦稱為Neu2en5Ac)。在核苷酸供體CMP-Sia上活化之後，游離唾液酸(Sia)可用於聚醣合成。將Sia自CMP-Sia轉移至真核生物之高爾基(Golgi)系統中新合成之醣結合物(例如，醣蛋白)上係由鍵聯特異性唾液酸轉移酶(ST)家族催化。唾液酸通常係聚醣(例如，N-聚醣)分支之終止殘基。在一些實施例中，唾液酸可佔據聚醣內之內部位置，最常見的係當一個唾液酸殘基與另一唾液酸殘基連接時。關於唾液酸化及唾液酸之綜述，參見(例如) Varki等人，Essentials of Glycobiology ，第 3 版 ，Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2015-2017之第15章。
術語「唾液酸含量」係指醣基化蛋白質(例如，IL-22 Fc融合蛋白)或所關注蛋白質之一部分之唾液酸化之水準或量。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白之唾液酸含量為每莫耳IL-22 Fc融合蛋白約4至約16莫耳(例如，約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15或約16莫耳)唾液酸。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白之唾液酸含量為每莫耳IL-22 Fc融合蛋白約8、9、10、11或12莫耳唾液酸。
根據本發明，關於含有IL-22 Fc融合蛋白之組合物(例如，醫藥組合物或批次)之術語「平均唾液酸含量」係指組合物中每莫耳IL-22 Fc融合蛋白之組合物中唾液酸之總莫耳數。因此，舉例而言，此一組合物可含有IL-22 Fc融合蛋白之異質庫，其中組合物內之個別IL-22 Fc融合蛋白具有不同水準之唾液酸化(例如，在每莫耳IL-22 Fc融合蛋白0-25莫耳唾液酸範圍內)。除非另有指示，否則本文所述之唾液酸含量(包括平均唾液酸含量)之所有值均係指二聚體IL-22 Fc融合蛋白。
術語「無岩藻醣基化(afucosylation、afucosylated)」、「去岩藻醣基化(defucosylation或defucosylated)」係指不存在核心-岩藻糖或自N-聚醣(例如，連接至蛋白質或蛋白質之一部分(例如，Fc之CH2結構域)之N-聚醣)去除核心-岩藻糖。
術語「二聚體IL-22 Fc融合蛋白」係指其中每一單體包含IL-22 Fc融合蛋白之二聚體。術語「單體IL-22 Fc融合蛋白」係指其中一種單體包含IL-22 Fc融合蛋白(IL-22 Fc臂)，而另一單體包含不具有IL-22多肽之Fc區(Fc臂)之二聚體。因此，二聚體IL-22 Fc融合蛋白關於IL-22R結合係二價的，而單體IL-22 Fc融合蛋白關於IL-22R結合係單價的。單體IL-22 Fc融合蛋白之異二聚化可藉由此項技術中已知之方法來促進，該等方法包括(但不限於)藉由隆凸與孔洞(knob-into-hole)技術進行之異二聚化。隆凸與孔洞技術之結構及組裝方法可參見(例如) US5,821,333、US7,642,228、US 2011/0287009及PCT/US2012/059810，其係以全文引用的方式併入本文中。此技術係藉由在一個Fc之CH3結構域中利用較大胺基酸殘基置換較小胺基酸殘基引入「隆凸」(或突起)，且藉由在另一Fc之CH3結構域中利用較小胺基酸殘基置換一或多個較大胺基酸殘基引入「孔洞」(或空腔)來開發。在某些實施例中，IL-22 Fc融合臂包含隆凸，且僅Fc臂包含孔洞。
用於形成隆凸之較佳殘基通常係天然胺基酸殘基，且較佳選自精胺酸(R)、苯丙胺酸(F)、酪胺酸(Y)及色胺酸(W)。最佳者係色胺酸及酪胺酸。在一個實施例中，用於形成隆凸之原始殘基具有較小之側鏈體積，諸如丙胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、甘胺酸、絲胺酸、蘇胺酸或纈胺酸。CH3結構域中用於形成隆凸之例示性胺基酸取代包括(但不限於) T366W、T366Y或F405W取代。
用於形成孔洞之較佳殘基通常係天然胺基酸殘基，且較佳選自丙胺酸(A)、絲胺酸(S)、蘇胺酸(T)及纈胺酸(V)。在一個實施例中，用於形成孔洞之原始殘基具有較大之側鏈體積，諸如酪胺酸、精胺酸、苯丙胺酸或色胺酸。CH3結構域中用於產生孔洞之例示性胺基酸取代包括(但不限於) T366S、L368A、F405A、Y407A、Y407T及Y407V取代。在某些實施例中，隆凸包含T366W取代，且孔洞包含T366S/L368A/Y407V取代。在某些特定實施例中，單體IL-22 Fc融合蛋白之Fc區包含IgG1 Fc區。在某些特定實施例中，單體IL-22 IgG1 Fc融合物包含IL-22 Fc隆凸臂及Fc孔洞臂。在某些實施例中，IL-22 Fc隆凸臂包含T366W取代(SEQ ID NO: 61)，且Fc孔洞臂包含T366S、L368A及Y407V (SEQ ID NO: 62)。在某些其他實施例中，兩個臂之Fc區均進一步包含N297G或N297A突變。在某些實施例中，單體IL-22 Fc融合蛋白在大腸桿菌(E. coli )細胞中表現。應理解，本申請案亦涵蓋且囊括此項技術中已知之促進異二聚化之Fc區之其他修飾。
「親和力」係指分子(例如，配位體或抗體)之單一結合位點與其結合搭配物(例如，受體或抗原)之間的非共價相互作用之總和強度。除非另有指示，否則如本文所用，「結合親和力」係指反映結合對成員(例如，IL-22 Fc融合蛋白及IL-22受體)之間的1:1相互作用之固有結合親和力。分子X對其搭配物Y之親和力通常可由解離常數(Kd)表示。親和力可藉由此項技術中已知之常見方法、包括本文所述之彼等方法來量測。用於量測結合親和力之具體說明性及例示性實施例闡述於下文中。
術語「抗體」在本文中係以最廣泛意義使用且囊括各種抗體結構，包括(但不限於)單株抗體、多株抗體、多特異性抗體(例如，雙特異性抗體)及抗體片段，只要其展現期望之抗原結合活性即可。
「抗體片段」係指除完整抗體以外之分子，其包含完整抗體中結合完整抗體所結合之抗原的一部分。抗體片段之實例包括(但不限於) Fv、Fab、Fab'、Fab’-SH、F(ab’)2 、雙價抗體、直鏈抗體、單鏈抗體分子(例如scFv)及自抗體片段形成之多特異性抗體。
抗體之「類別」係指其重鏈所具有之恆定結構域或恆定區之類型。存在5大類抗體：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，且該等類別中之若干種可進一步分成子類(同型)，例如IgG1 、IgG2 、IgG3 、IgG4 、IgA1 及IgA2 。對應於不同類別之免疫球蛋白之重鏈恆定結構域分別稱為α、δ、ε、γ及μ。
「效應功能」或「效應活性」係指可歸因於抗體之Fc區之彼等生物學活性，其可隨抗體同型而變化。抗體效應功能之實例包括：C1q結合及補體依賴性細胞毒性(CDC)；Fc受體結合；抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)；吞噬作用；細胞表面受體(例如B細胞受體)之下調；及B細胞活化。在某些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白不展現任何效應功能或任何可偵測之效應功能。在某些其他實施例中，IL-22 Fc融合蛋白展現實質上降低之效應功能，例如降低約50%、60%、70%、80%或90%之效應功能。
術語「全長抗體」、「完整抗體」及「全抗體」在本文中可互換使用，以指具有實質上與天然抗體結構類似之結構或具有含有如本文所定義之Fc區之重鏈的抗體。
術語「宿主細胞」、「宿主細胞株」及「宿主細胞培養物」可互換使用，且係指其中已引入外源性核酸之細胞，包括此等細胞之子代。宿主細胞包括「轉型株」及「經轉型細胞」，其包括原代經轉型細胞及源自其之子代(與傳代次數無關)。經轉型細胞包括經瞬時或穩定轉型之細胞。子代之核酸含量可與親代細胞並不完全相同，但可含有突變。本文包括經篩選或選擇用於原始轉型細胞中之具有相同功能或生物學活性之突變子代。在某些實施例中，宿主細胞經外源性核酸瞬時轉染。在某些其他實施例中，宿主細胞經外源性核酸穩定轉染。
「免疫結合物」係結合至一或多個異源分子(包括(但不限於)細胞毒性劑)之抗體或抗體片段。
「經分離」IL-22 Fc融合蛋白係已自重組產生融合蛋白之宿主細胞之環境分離之IL-22 Fc融合蛋白。在一些實施例中，將IL-22 Fc融合蛋白純化至如藉由(例如)電泳(例如，SDS-PAGE、等電聚焦(IEF)、毛細管電泳)或層析(例如，離子交換或反相HPLC)方法所測定大於80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%之純度。
「經分離」核酸係指已自其天然環境之組分分離之核酸分子。經分離核酸包括含於通常含有核酸分子之細胞中之核酸分子，但該核酸分子係存在於染色體外或存在於與其天然染色體位置不同之染色體位置處。
術語「編碼IL-22 Fc融合蛋白之經分離核酸」係指編碼IL-22 Fc融合蛋白之一或多種核酸分子，包括單一載體或單獨載體中之此(等)核酸分子、瞬時或穩定轉染至宿主細胞中之此(等)核酸分子及存在於宿主細胞中一或多個位置處之此(等)核酸分子。
術語「控制序列」係指在特定宿主生物體內表現可操作地連接之編碼序列所需的DNA序列。舉例而言，適於原核生物之控制序列包括啟動子、視情況操縱子序列及核糖體結合位點。已知真核細胞利用啟動子、多聚腺苷酸化信號及增強子。
當核酸與另一核酸序列具有功能關係時，該核酸為「可操作地連接的」。舉例而言，若前序列或分泌前導序列之DNA表現為參與多肽分泌之前體蛋白，則該前序列或分泌前導序列之DNA可操作地連接至該多肽之DNA；若啟動子或增強子影響編碼序列之轉錄，則該啟動子或增強子可操作地連接至該序列；或若核糖體結合位點之定位有助於轉譯，則該核糖體結合位點可操作地連接至該編碼序列。通常，「可操作地連接」意指所連接之DNA序列係鄰接的，且在分泌前導序列之情形下係鄰接的且位於閱讀相中。然而，增強子無需鄰接。藉由在便捷限制位點處連接可完成連接。若不存在此等位點，則可根據習用實踐使用合成寡核苷酸銜接子或連接體。
如本文所用之術語「單株抗體」係指自實質上同源抗體之群體獲得之抗體，亦即，包含該群體之個別抗體相同及/或結合相同抗原決定基，可能之變異體抗體除外，例如含有天然突變或在產生單株抗體製劑期間產生之變異體，此等變異體通常以較小量存在。與通常包括針對不同決定簇(抗原決定基)之不同抗體之多株抗體製劑相比，單株抗體製劑之每一單株抗體係針對抗原上之單一決定簇。因此，修飾詞「單株」指示抗體之特徵在於自實質上同源之抗體群體獲得，且不應解釋為需要藉由任一特定方法來產生該抗體。舉例而言，根據本發明使用之單株抗體可藉由各種技術來製得，包括(但不限於)雜交瘤方法、重組DNA方法、噬菌體展示方法及利用含有所有或一部分人類免疫球蛋白基因座之基因轉殖動物之方法，製備單株抗體之此等方法及其他例示性方法闡述於本文中。
「天然抗體」係指具有不同結構之天然免疫球蛋白分子。舉例而言，天然IgG抗體係約150,000道耳頓(dalton)之異四聚體醣蛋白，其由二硫鍵鍵結之兩條相同輕鏈及兩條相同重鏈構成。自N末端至C末端，每一重鏈具有可變區(VH)(亦稱為可變重鏈結構域或重鏈可變結構域)，之後為三個恆定結構域(CH1、CH2及CH3)。類似地，自N末端至C末端，每一輕鏈具有可變區(VL)(亦稱為可變輕鏈結構域或輕鏈可變結構域)，之後為恆定輕鏈(CL)結構域。基於抗體恆定結構域之胺基酸序列，可將該抗體之輕鏈指派為兩種類型中之一者，稱為卡帕(kappa，κ)及拉姆達(lambda，λ)。
術語「可變區」或「可變結構域」係指抗體重鏈或輕鏈中參與抗體與抗原結合之結構域。天然抗體之重鏈及輕鏈之可變結構域(分別為VH及VL)通常具有類似結構，其中每一結構域包含四個保守框架區(FR)及三個超變區(HVR)。(例如，參見Kindt等人，Kuby Immunology ，第6版，W.H. Freeman and Co.，第91頁(2007))。單一VH或VL結構域可足以賦予抗原結合特異性。此外，結合特定抗原之抗體可使用來自結合該抗原之抗體的VH或VL結構域分離以分別篩選互補VL或VH結構域文庫。例如，參見Portolano等人，J. Immunol. 150:880-887 (1993)；Clarkson等人，Nature 352:624-628 (1991)。
如本文所用之術語「載體」係指能夠轉運與其連接之另一核酸之核酸分子。該術語包括呈自我複製核酸結構之載體以及併入至其所引入宿主細胞基因體中之載體。某些載體能夠引導與其可操作地連接之核酸之表現。此等載體在本文中稱為「表現載體」。
「天然序列Fc區」包含與自然界中所發現的Fc區之胺基酸序列一致之胺基酸序列。天然序列人類Fc區包括(但不限於)天然序列人類IgG1 Fc區(非A及A異型)；天然序列人類IgG2 Fc區；天然序列人類IgG3 Fc區；及天然序列人類IgG4 Fc區；以及其天然變異體。
「變異體Fc區」包含因至少一個胺基酸修飾、較佳地一或多個胺基酸取代而與天然序列Fc區不同之胺基酸序列。較佳地，變異體Fc區與天然序列Fc區相比或與親代多肽之Fc區相比具有至少一個胺基酸取代，例如天然序列Fc區或親代多肽之Fc區中之約1個至約10個胺基酸取代，且較佳地約1個至約5個胺基酸取代。本文中之變異體Fc區較佳將與天然序列Fc區及/或與親代多肽之Fc區具有至少約80%同源性，且最佳與其具有至少約90%同源性，更佳與其具有至少約95%同源性。在某些實施例中，變異體Fc區未經醣基化。
如在本文中可互換使用之「病症」、「疾病」或「病狀」係將受益於藉由本文所述之方法(例如，包括向受試者投與IL-22 Fc融合蛋白之方法)或藉由本文所述之化合物(例如，IL-22 Fc融合蛋白或其組合物(例如，醫藥組合物)之治療之任一病狀。此包括慢性及急性病症或疾病，包括使哺乳動物易患所討論病症之彼等病理學病狀。在一些實施例中，病症係IL-22相關之病症。例示性病症包括(但不限於) IBD (例如，UC或克羅恩氏病)、移植物抗宿主病(GVHD) (例如，急性或慢性GVHD，包括腸GVHD)、微生物感染、急性腎損傷、急性胰臟炎、傷口、心血管病狀、代謝症候群、急性內毒血症、敗血症、化膿性汗腺炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、化膿性汗腺炎及非酒精性脂肪酸肝病(例如，非酒精性脂肪性肝炎(NASH))。在特定實施例中，病症係IBD (例如，UC (例如，中度至重度UC)或克羅恩氏病)。在其他特定實施例中，病症係GVHD (例如，急性或慢性GVHD，包括腸GVHD)。
如在本文中可互換使用之術語「發炎性腸病症」、「發炎性腸病」或「IBD」在本文中係以最廣泛之意義使用，且包括其發病機制涉及腸(包括小腸及結腸)中之反復發炎之所有疾病及病理學病狀。IBD包括(例如)潰瘍性結腸炎(UC)及克羅恩氏病(CD)。IBD不限於UC及CD。該疾病之臨床表現包括(但不限於)發炎及腸中上皮完整性之降低。
術語「潰瘍」係對皮膚或黏膜之損害部位，其特徵通常在於膿液之形成，組織死亡，且通常伴有發炎性反應。
如在本文中可互換使用之術語「腸」或「腸道」廣泛地囊括小腸及大腸。
如在本文中可互換使用之術語「移植物抗宿主病」及「GVHD」係指同種異體幹細胞移植之併發症。在GVHD中，供體造血幹細胞將移植接受者識別為外來物且攻擊患者之組織及器官，此可損害組織或器官之功能或使其衰竭。如本文所用，GVHD包括(例如)急性GVHD或慢性GVHD。在特定實施例中，GVHD係急性GVHD。此外，非限制性實例包括腸GVHD。
「降低或抑制」意指使整體降低較佳20%或更大、更佳50%或更大且最佳75%、85%、90%、95%或更大之能力。降低或抑制可指所治療病症之症狀，例如發炎或潰瘍之存在或量。
「受試者」、「個體」或「患者」係哺乳動物。哺乳動物包括(但不限於)家養動物(例如，牛、綿羊、貓、狗及馬)、靈長類動物(例如，人類及非人類靈長類動物，例如猴)、兔及囓齒類動物(例如，小鼠及大鼠)。在某些實施例中，個體、受試者或患者係人類。
劑(例如醫藥調配物)之「有效量」或「治療有效量」係指在所需時間段內以所需劑量有效達成期望治療或預防結果之量。
「次最佳量」係指低於通常用於某一治療之治療劑之最佳量的量。當同時或依序給予受試者兩個治療劑時，與在單獨給予每一治療劑時之治療相比，每一治療劑可以次最佳量給予。舉例而言，在某些實施例中，用次最佳量之包含本發明之IL-22 Fc融合蛋白之醫藥組合物及地塞米松(dexamethasone)投與需要IBD治療之受試者。
如本文所用，「治療(treatment)」(及其文法變化形式，諸如「治療(treat或treating)」)係指試圖改變所治療個體之自然病程之臨床干預，且可出於預防性目的或在臨床病理學病程期間實施。治療之期望效應包括(但不限於)預防疾病(例如，預防GVHD (例如，急性或慢性GVHD，包括腸GVHD))之發生或復發、緩和症狀、減弱疾病之任何直接或間接病理結果、預防轉移、降低疾病進展之速率、改善或緩解疾病狀態及緩解或改良預後。
舉例而言，關於IBD，「治療」可指發生IBD之可能性降低、IBD發生率降低且該疾病之嚴重程度降低。需要治療者包括已患有該病症者以及其中欲預防該病症者。治療之期望效應包括(但不限於)預防疾病之發生或復發、緩和症狀(例如，腹瀉、發熱、疲勞、腹痛、痙攣、便血、食慾下降及意外體重減輕)、減弱疾病之任何直接或間接病理結果、預防疾病、降低疾病進展速率、改善或緩解疾病狀態及引起緩解或改良預後。在一些實施例中，本發明之IL-22 Fc融合蛋白用於延遲疾病之發生或減緩疾病之進展。
關於IBD，「緩解」意指IBD之徵象及/或症狀之減少或消失。緩解包括臨床緩解、內視鏡緩解、放射照相緩解、組織學緩解、手術緩解及/或生物化學緩解。在一些實施例中，臨床緩解係修正梅奧診所評分(MCS)小於或等於約2 (例如，約0、約1或約2)，且梅奧直腸出血分項評分為0，且其他梅奧分項評分小於或等於約1 (例如，約0或約1)。
術語「梅奧診所評分」、「MCS」及「梅奧評分」在本文中可互換使用，以指如(例如) Schroeder等人，N. Engl. J. Med. 317(26):1625-1629, 1987中所闡述之用於評價IBD (例如，UC (例如，中度至重度UC)或克羅恩氏病)之評分系統，該文獻係以全文引用的方式併入本文中。MCS包括四種要素：排便頻率、直腸出血、內視鏡檢法發現及醫師之整體評價。根據以下準則確定排便頻率分項評分：0 =受試者之排便次數正常；1 =排便較正常多1-2次；2=排便較正常多3-4次；且3 =排便較正常多5次或更多次。根據以下準則確定直腸出血分項評分：0 =未見血液；1 =不到一半時間大便具有血絲；2 =大多數時間大便具有明顯血液；且3 =僅排出血液。根據以下準則確定內視鏡檢法發現(「內視鏡」)分項評分：0 =正常或不活躍疾病；1 =輕度疾病(紅斑、血管模式減少、輕度易碎性)；2 =中度疾病(明顯紅斑、血管模式不存在、易碎性、糜爛)；且3 =重度疾病(自發性出血、潰瘍)。根據以下準則確定醫師之整體評價：0 =正常；1 =輕度疾病；2 =中度疾病；且3 =重度疾病。在一些實施例中，受試者之MCS為約0、約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11或約12。
術語「修正MCS」或「mMCS」係指三種MCS評價之複合：排便頻率、直腸出血及內視鏡檢法發現。換言之，mMCS包括排便頻率、直腸出血及內視鏡分項評分，但省略MCS之醫師之整體評價分項評分。在一些實施例中，受試者之mMCS為約0、約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8或約9。
術語「發炎性腸病問卷」及「IBDQ」係指如(例如) Irvine等人，J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 28(4):S23-S27, 1999中所闡述之用於評價IBD (例如，UC (例如，中度至重度UC)或克羅恩氏病)之評分系統，該文獻係以全文引用的方式併入本文中。IBDQ包括32個問題，其以自1 (最差)至7 (最佳)之7分量表進行評分，可能評分之範圍為自32分至224分。
術語「羅巴茨組織學指數」係指如(例如) Mosli等人，Gut 66(1):50-58, 2017中所闡述之用於評價IBD (例如，UC (例如，中度至重度UC)或克羅恩氏病)之評分系統，該文獻係以全文引用的方式併入本文中。
術語「潰瘍性結腸炎內視鏡嚴重程度指數」及「UCEIS」係指如(例如) Travis等人，Gut 61:535-542, 2012中所闡述之用於評價IBD (例如，UC (例如，中度至重度UC)或克羅恩氏病)之評分系統，該文獻係以全文引用的方式併入本文中。UCEIS之描述語及定義示於下表1中。
表 1 ： UCEIS 描述語及定義
術語「南希組織學指數」係指如(例如) Marchal-Bressenot等人，Gut 66(1):43-49, 2017中所闡述之用於評價IBD (例如，UC (例如，中度至重度UC)或克羅恩氏病)之評分系統，該文獻係以全文引用的方式併入本文中。
疾病或病狀之「病理學」包括損害受試者健康之所有現象。
「改善(amelioration、ameliorating)」「緩和(alleviation、alleviating)」或其等效形式係指治療性治療及預防性(prophylactic或preventative)措施二者，其中目標係改善、預防、減慢(減輕)、降低或抑制疾病或病狀，例如IBD (例如，UC (例如，中度至重度UC)或克羅恩氏病)或GVHD (例如，急性或慢性GVHD，包括腸GVHD)。需要治療者包括已患有該疾病或病狀者以及易患該疾病或病狀者或欲預防該疾病或病狀者。
「長期」投與係指以連續模式而非急性模式投與一或多種劑，以便將初始治療效應維持延長時期。
「間歇」投與不係在無中斷之情形下連續進行之治療，而係本質上為循環性之治療。
術語「包裝插頁」用於指通常包括於治療產品之商業包裝內之說明書，其含有關於適應症、用法、劑量、投與、組合療法、禁忌及/或關於使用此等治療產品之警告之資訊。
就參考多肽序列而言，「胺基酸序列一致性百分比(%)」定義為在比對序列且引入空位(視需要)以達成最大序列一致性百分比之後，且不將任何保守取代視為序列一致性之一部分時，候選序列中與參考多肽序列中之胺基酸殘基一致之胺基酸殘基之百分比。出於確定胺基酸序列一致性百分比之目的，比對可以熟習此項技術者所熟知之各種方式來達成，例如使用可公開獲得之電腦軟體，諸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign (DNASTAR)軟體。熟習此項技術者可確定用於比對序列之適當參數，包括在所比較序列之全長範圍內達成最大比對所需要之任何演算法。然而，出於本文目的，使用序列比較電腦程式ALIGN-2來生成胺基酸序列一致性%之值。ALIGN-2序列比較電腦程式係由Genentech, Inc.編寫，且原始碼已與使用者文件一起提交至U.S. Copyright Office, Washington D.C., 20559，其中其以美國著作權註冊號TXU510087註冊。ALIGN-2程式可自Genentech, Inc., South San Francisco, California公開獲得，或可自原始碼進行編譯。ALIGN-2程式應經編譯用於UNIX作業系統(包括數位UNIX V4.0D)中。所有序列比較參數均由ALIGN-2程式設定且不改變。
在採用ALIGN-2以進行胺基酸序列比較之情形下，如下計算既定胺基酸序列A相對於既定胺基酸序列B、與既定胺基酸序列B或針對既定胺基酸序列B之胺基酸序列一致性%(或者其可表達為相對於既定胺基酸序列B、與既定胺基酸序列B或針對既定胺基酸序列B具有或包含一定胺基酸序列一致性%之既定胺基酸序列A)：
100 ×分數X/Y
其中X係在A與B之程式比對中由序列比對程式ALIGN-2評定為一致性匹配之胺基酸殘基數，且其中Y係B中胺基酸殘基之總數。應瞭解，在胺基酸序列A之長度不等於胺基酸序列B之長度之情形下，A相對於B之胺基酸序列一致性%將不等於B相對於A之胺基酸序列一致性%。除非另有明確說明，否則本文所用之所有胺基酸序列一致性%之值均如緊接前述段落中所述使用ALIGN-2電腦程式獲得。
以下為如何計算指定為「比較蛋白質」或「參考蛋白質」之胺基酸序列相對於指定為「IL-22」之胺基酸序列之胺基酸序列一致性%之實例，其中「IL-22」代表所關注IL-22多肽之胺基酸序列，「比較蛋白質」代表所關注「IL-22」多肽針對其進行比較之多肽之胺基酸序列，且「X」、「Y」及「Z」各自代表不同胺基酸殘基。
胺基酸序列一致性%=
(兩個多肽序列之間一致匹配之胺基酸殘基數) / (IL-22多肽之胺基酸殘基總數) =
5 / 15 = 33.3%
胺基酸序列一致性%=
(兩個多肽序列之間一致匹配之胺基酸殘基數) / (IL-22多肽之胺基酸殘基總數) =
5 / 10 = 50%
術語「促效劑」係以最廣泛之意義使用，且包括部分或完全模擬IL-22多肽之生物學活性之任何分子。「促效劑」亦囊括刺激編碼多肽之mRNA轉錄或轉譯之分子。
適宜促效劑分子包括(例如)促效劑抗體或抗體片段；天然多肽；天然多肽之片段或胺基酸序列變異體；肽；反義寡核苷酸；有機小分子；及編碼多肽促效劑或抗體之核酸。對「一」促效劑之提及囊括單一促效劑或兩種或更多種不同促效劑之組合。
術語「IL-22促效劑」係以最廣泛之意義使用，且包括模擬天然序列IL-22多肽之定性生物學活性(如上文所定義)之任何分子。IL-22促效劑明確地包括IL-22-Fc或IL-22 Ig多肽(免疫黏附素)，以及模擬至少一種IL-22生物學活性之小分子。較佳地，生物學活性為IL-22受體之結合、與IL-22BP相互作用或促進先天免疫反應路徑。
IL-22R1與其他蛋白質配對以形成作為某些IL-10家族成員之受體之異二聚體。參見Ouyang等人，2011，上文文獻。因此，在某些實施例中，IL-22促效劑可包括IL-22受體促效劑，其包括結合至IL-22R1且觸發IL-22R1之下游信號傳導之細胞介素(或融合蛋白或其促效劑)。在某些實施例中，IL-22促效劑包括IL-22R1促效劑，其包括(但不限於)抗IL-22R1促效劑抗體；IL-20促效劑，其包括(但不限於) IL-20多肽或IL-20 Fc融合蛋白；及IL-24促效劑，其包括(但不限於) IL-24多肽或IL-24融合蛋白。在某些其他實施例中，IL-22R1促效劑包括IL-19促效劑，其包括(但不限於) IL-19多肽或IL-19 Fc融合蛋白；及IL-26促效劑，其包括(但不限於) IL-26多肽或IL-26 Fc融合蛋白。本文提供以下各項之例示性序列：IL-19 (GenBank登錄號AAG16755.1，SEQ ID NO: 77)、IL-20 (GenBank登錄號AAH69311.1，SEQ ID NO: 78)、IL-24 (GenBank登錄號AAH09681.1，SEQ ID NO: 79)及IL-26 (GenBank登錄號NP_060872.1，SEQ ID NO: 80)。在某些實施例中，IL-19多肽包含SEQ ID NO: 77之胺基酸序列或不具有信號肽之成熟蛋白質。在某些其他實施例中，IL-20多肽包含SEQ ID NO: 78之胺基酸序列或不具有信號肽之成熟蛋白質。在其他實施例中，IL-24多肽包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列或不具有信號肽之成熟蛋白質。在某些其他實施例中，IL-26多肽包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列或不具有信號肽之成熟蛋白質。
「小分子」在本文中定義為分子量低於約600道耳頓、較佳低於約1000道耳頓。
如本文所用，「促效劑抗體」係部分或完全模擬IL-22多肽之生物學活性之抗體。
術語「醫藥調配物」或「醫藥組合物」在本文中可互換使用，且係指如下製劑：其所呈現之形式允許其中所含活性成分之生物學活性有效，且不含對將投與該調配物之受試者具有不可接受毒性之其他組分。
「醫藥學上可接受之載劑」係指醫藥調配物中除活性成分以外之成分，其對受試者係無毒的。醫藥學上可接受之載劑包括(但不限於)緩衝劑、賦形劑、稀釋劑、穩定劑或防腐劑。
如本文所用，蛋白質(例如，IL-22 Fc融合蛋白)之「生物學活性」係指該蛋白質(例如，IL-22 Fc融合蛋白)結合其靶標之能力，例如IL-22 Fc融合蛋白結合IL-22受體之能力。其可進一步包括可在活體外或活體內量測之生物學反應。此活性可係拮抗性或促效性的。在特定實施例中，活性係促效性的(例如，受體活化)。
在本申請案中，除非另有說明，否則所利用之技術可參見若干眾所周知參考文獻中之任一者，諸如：Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Sambrook等人，1989, Cold Spring Harbor Laboratory Press)、PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications (Innis等人，1990. Academic Press, San Diego, CA)及Harlow及Lane (1988)Antibodies: A Laboratory Manual ，第14章(Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY)。
視需要，涉及使用市售套組及試劑之程序除非另有說明，否則通常係根據製造商所限定之方案及/或參數來實施。在闡述本發明方法及由此之用途之前，應理解，本發明並不限於所述特定方法、方案、細胞株、動物物種或屬、構築體及試劑，此乃因其當然可變化。亦應理解，本文所用之術語僅係出於描述特定實施例之目的，且不意欲限制本發明之範圍，本發明之範圍僅受隨附申請專利範圍限制。
II. 治療方法
本文提供治療受試者之諸如IBD (例如，UC (例如，中度至重度UC)及克羅恩氏病)、GVHD、化膿性汗腺炎、慢性阻塞性肺病(COPD)及非酒精性脂肪酸肝病(例如，非酒精性脂肪性肝炎(NASH))等IL-22相關疾病之方法，其包括向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白。亦提供有關用途、組合物、製品及套組。
A. 投藥方案及投與
本文所述本發明之方法及用途包括向患有諸如IBD (例如，UC (例如，中度至重度UC)或克羅恩氏病)、GVHD、化膿性汗腺炎、COPD及非酒精性脂肪酸肝病(例如，NASH)等IL-22相關疾病之受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，藉此治療該受試者。IL-22 Fc融合蛋白(例如，包含SEQ ID NO: 8、10或16之胺基酸序列或由其組成之IL-22 Fc融合蛋白)之適當劑量及投藥方案可基於以下來確定：疾病之嚴重程度及病程、受試者之臨床病狀、受試者之病史及對治療之反應以及主治醫師之決定。
IBD
本發明提供用於治療IBD (例如，UC (例如，中度至重度UC)或克羅恩氏病)之方法、投藥方案及投藥週期。
在一態樣中，本發明提供治療患有IBD之受試者之方法，其包括以包含投藥週期之投藥方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中該投藥週期包含介於約1個與約20個之間的劑量(例如，約1個、約2個、約3個、約4個、約5個、約6個、約7個、約8個、約9個、約10個、約11個、約12個、約13個、約14個、約15個、約16個、約17個、約18個、約19個或約20個劑量)，且其中在該投藥週期中向該受試者投與總計約1 μg/kg至約2000 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白。
舉例而言，本文提供治療患有IBD之受試者之方法，其包括以包含至少第一投藥週期之投藥方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中該第一投藥週期包含介於2個與10個之間的劑量，且其中在該第一投藥週期中向該受試者投與總計約60 μg/kg至約900 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白。在一些實施例中，將該等劑量每週(q1w)、每2週(q2w)、每4週(q4w)或每6週(q6w)投與該受試者。在一些實施例中，在該第一投藥週期中向該受試者投與總計約90 μg/kg、約180 μg/kg、約270 μg/kg、約360 μg/kg或約540 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白。在一些實施例中，該第一投藥週期之長度介於約5週與約15週之間。在一些實施例中，該第一投藥週期之長度為約8週。在一些實施例中，該第一投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)。在一些實施例中，該第一投藥週期係由該C1D1、該C1D2及該C1D3組成。在一些實施例中，該C1D1、該C1D2及該C1D3各自介於約15 μg/kg至約90 μg/kg之間。在一些實施例中，該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約30 μg/kg。在一些實施例中，該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約60 μg/kg。在一些實施例中，該方法包括分別在該第一投藥週期之第1週、第4週及第8週或約第1週、第4週及第8週投與該C1D1、該C1D2及該C1D3。
在另一實例中，本文提供IL-22 Fc融合蛋白，其用於治療患有IBD之受試者之方法中，其中該IL-22 Fc融合蛋白用於以包含至少第一投藥週期之投藥方案投與該受試者，其中該第一投藥週期包含介於2個與10個之間的劑量，且其中在該第一投藥週期中向該受試者投與總計約60 μg/kg至約900 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白。在一些實施例中，將該等劑量每週(q1w)、每2週(q2w)、每4週(q4w)或每6週(q6w)投與該受試者。在一些實施例中，在該第一投藥週期中向該受試者投與總計約90 μg/kg、約180 μg/kg、約270 μg/kg、約360 μg/kg或約540 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白。在一些實施例中，該第一投藥週期之長度介於約5週與約15週之間。在一些實施例中，該第一投藥週期之長度為約8週。在一些實施例中，該第一投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)。在一些實施例中，該第一投藥週期係由該C1D1、該C1D2及該C1D3組成。在一些實施例中，該C1D1、該C1D2及該C1D3各自介於約15 μg/kg至約90 μg/kg之間。在一些實施例中，該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約30 μg/kg。在一些實施例中，該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約60 μg/kg。在一些實施例中，該方法包括分別在該第一投藥週期之第1週、第4週及第8週或約第1週、第4週及第8週投與該C1D1、該C1D2及該C1D3。
在另一實例中，本文提供IL-22 Fc融合蛋白之用途，其用於製備用於治療患有IBD之受試者之方法中的藥劑，其中該IL-22 Fc融合蛋白用於以包含至少第一投藥週期之投藥方案投與該受試者，其中該第一投藥週期包含介於2個與10個之間的劑量，且其中在該第一投藥週期中向該受試者投與總計約60 μg/kg至約900 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白。在一些實施例中，將該等劑量每週(q1w)、每2週(q2w)、每4週(q4w)或每6週(q6w)投與該受試者。在一些實施例中，在該第一投藥週期中向該受試者投與總計約90 μg/kg、約180 μg/kg、約270 μg/kg、約360 μg/kg或約540 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白。在一些實施例中，該第一投藥週期之長度介於約5週與約15週之間。在一些實施例中，該第一投藥週期之長度為約8週。在一些實施例中，該第一投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)。在一些實施例中，該第一投藥週期係由該C1D1、該C1D2及該C1D3組成。在一些實施例中，該C1D1、該C1D2及該C1D3各自介於約15 μg/kg至約90 μg/kg之間。在一些實施例中，該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約30 μg/kg。在一些實施例中，該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約60 μg/kg。在一些實施例中，該方法包括分別在該第一投藥週期之第1週、第4週及第8週或約第1週、第4週及第8週投與該C1D1、該C1D2及該C1D3。
在一些實施例中，將該(等)劑量每週(q1w)、每2週(q2w)、每3週(q3w)、每4週(q4w)、每5週(q5w)、每6週(q6w)、每7週(q7w)、每8週(q8w)、每9週(q9w)、每10週(q10w)、每12週(q12w)、每14週(q14w)、每16週(q16w)、每18週(q18w)或每20週(q20w)投與受試者。舉例而言，在一些實施例中，將該等劑量每週(q1w)、每2週(q2w)、每4週(q4w)或每6週(q6w)投與受試者。在一些實施例中，在投藥週期中向受試者投與總計約540 μg/kg之IL-22 Fc融合蛋白(例如，在10週投藥週期中約54 μg/kg q1w、約90 μg/kg q2w、約180 μg/kg q4w或約270 μg/kg q6w)。在一些實施例中，在投藥週期中向受試者投與總計約270 μg/kg之IL-22 Fc融合蛋白(例如，在8週投藥週期中約33.8 μg/kg q1w、約54 μg/kg q2w、約90 μg/kg q4w或約135 μg/kg q6w)。在一些實施例中，在投藥週期中向受試者投與總計約360 μg/kg之IL-22 Fc融合蛋白(例如，在10週投藥週期中約36 μg/kg q1w、約60 μg/kg q2w、約120 μg/kg q4w或約180 μg/kg q6w)。在一些實施例中，在投藥週期中向受試者投與總計約180 μg/kg之IL-22 Fc融合蛋白(例如，在10週投藥週期中約18 μg/kg q1w、約30 μg/kg q2w、約60 μg/kg q4w或約90 μg/kg q6w)。在一些實施例中，在投藥週期中向受試者投與總計約90 μg/kg之IL-22 Fc融合蛋白(例如，在10週投藥週期中約9 μg/kg q1w、約15 μg/kg q2w、約30 μg/kg q4w或約45 μg/kg q6w)。
舉例而言，在前述方法中任一者之一些實施例中，投藥週期(例如，第一投藥週期)包括約1至約20個劑量、約1至約19個劑量、約1至約18個劑量、約1至約17個劑量、約1至約16個劑量、約1至約15個劑量、約1至約14個劑量、約1至約13個劑量、約1至約12個劑量、約1至約11個劑量、約1至約10個劑量、約1至約9個劑量、約1至約8個劑量、約1至約7個劑量、約1至約6個劑量、約1至約5個劑量、約1至約4個劑量、約1至約3個劑量、約1至約2個劑量、約2至約20個劑量、約2至約19個劑量、約2至約18個劑量、約2至約17個劑量、約2至約16個劑量、約2至約15個劑量、約2至約14個劑量、約2至約13個劑量、約2至約12個劑量、約2至約11個劑量、約2至約10個劑量、約2至約9個劑量、約2至約8個劑量、約2至約7個劑量、約2至約6個劑量、約2至約5個劑量、約2至約4個劑量、約2至約3個劑量、約3至約20個劑量、約3至約19個劑量、約3至約18個劑量、約3至約17個劑量、約3至約16個劑量、約3至約15個劑量、約3至約14個劑量、約3至約13個劑量、約3至約12個劑量、約3至約11個劑量、約3至約10個劑量、約3至約9個劑量、約3至約8個劑量、約3至約7個劑量、約3至約6個劑量、約3至約5個劑量、約3至約4個劑量、約4至約20個劑量、約4至約19個劑量、約4至約18個劑量、約4至約17個劑量、約4至約16個劑量、約4至約15個劑量、約4至約14個劑量、約4至約13個劑量、約4至約12個劑量、約4至約11個劑量、約4至約10個劑量、約4至約9個劑量、約4至約8個劑量、約4至約7個劑量、約4至約6個劑量、約4至約5個劑量、約5至約20個劑量、約5至約19個劑量、約5至約18個劑量、約5至約17個劑量、約5至約16個劑量、約5至約15個劑量、約5至約14個劑量、約5至約13個劑量、約5至約12個劑量、約5至約11個劑量、約5至約10個劑量、約5至約9個劑量、約5至約8個劑量、約5至約7個劑量、約5至約6個劑量、約6至約20個劑量、約6至約19個劑量、約6至約18個劑量、約6至約17個劑量、約6至約16個劑量、約6至約15個劑量、約6至約14個劑量、約6至約13個劑量、約6至約12個劑量、約6至約11個劑量、約6至約10個劑量、約6至約9個劑量、約6至約8個劑量、約6至約7個劑量、約7至約20個劑量、約7至約19個劑量、約7至約18個劑量、約7至約17個劑量、約7至約16個劑量、約7至約15個劑量、約7至約14個劑量、約7至約13個劑量、約7至約12個劑量、約7至約11個劑量、約7至約10個劑量、約7至約9個劑量、約7至約8個劑量、約8至約20個劑量、約8至約19個劑量、約8至約18個劑量、約8至約17個劑量、約8至約16個劑量、約8至約15個劑量、約8至約14個劑量、約8至約13個劑量、約8至約12個劑量、約8至約11個劑量、約8至約10個劑量、約8至約9個劑量、約9至約20個劑量、約9至約19個劑量、約9至約18個劑量、約9至約17個劑量、約9至約16個劑量、約9至約15個劑量、約9至約14個劑量、約9至約13個劑量、約9至約12個劑量、約9至約11個劑量、約9至約10個劑量、約10至約20個劑量、約10至約19個劑量、約10至約18個劑量、約10至約17個劑量、約10至約16個劑量、約10至約15個劑量、約10至約14個劑量、約10至約13個劑量、約10至約12個劑量、約10至約11個劑量、約11至約20個劑量、約11至約19個劑量、約11至約18個劑量、約11至約17個劑量、約11至約16個劑量、約11至約15個劑量、約11至約14個劑量、約11至約13個劑量、約11至約12個劑量、約12至約20個劑量、約12至約19個劑量、約12至約18個劑量、約12至約17個劑量、約12至約16個劑量、約12至約15個劑量、約12至約14個劑量、約12至約13個劑量、約13至約20個劑量、約13至約19個劑量、約13至約18個劑量、約13至約17個劑量、約13至約16個劑量、約13至約15個劑量、約13至約14個劑量、約14至約20個劑量、約14至約19個劑量、約14至約18個劑量、約14至約17個劑量、約14至約16個劑量、約14至約15個劑量、約15至約20個劑量、約15至約19個劑量、約15至約18個劑量、約15至約17個劑量、約15至約16個劑量、約16至約20個劑量、約16至約19個劑量、約16至約18個劑量、約16至約17個劑量、約17至約20個劑量、約17至約19個劑量、約17至約18個劑量、約18至約20個劑量、約18至約19個劑量或約19至約20個劑量。
舉例而言，在前述方法中任一者之一些實施例中，在投藥週期(例如，第一投藥週期)中向受試者投與總計約1 μg/kg至約2000 μg/kg之IL-22 Fc融合蛋白，例如約1 μg/kg、約5 μg/kg、約10 μg/kg、約15 μg/kg、約20 μg/kg、約25 μg/kg、約30 μg/kg、約35 μg/kg、約40 μg/kg、約45 μg/kg、約50 μg/kg、約55 μg/kg、約60 μg/kg、約65 μg/kg、約70 μg/kg、約75 μg/kg、約80 μg/kg、約85 μg/kg、約90 μg/kg、約95 μg/kg、約100 μg/kg、約110 μg/kg、約120 μg/kg、約130 μg/kg、約140 μg/kg、約150 μg/kg、約160 μg/kg、約170 μg/kg、約180 μg/kg、約190 μg/kg、約200 μg/kg、約210 μg/kg、約220 μg/kg、約230 μg/kg、約240 μg/kg、約250 μg/kg、約260 μg/kg、約270 μg/kg、約280 μg/kg、約290 μg/kg、約300 μg/kg、約310 μg/kg、約320 μg/kg、約330 μg/kg、約340 μg/kg、約350 μg/kg、約360 μg/kg、約370 μg/kg、約380 μg/kg、約390 μg/kg、約400 μg/kg、約410 μg/kg、約420 μg/kg、約430 μg/kg、約440 μg/kg、約450 μg/kg、約460 μg/kg、約470 μg/kg、約480 μg/kg、約490 μg/kg、約500 μg/kg、約510 μg/kg、約520 μg/kg、約530 μg/kg、約540 μg/kg、約550 μg/kg、約560 μg/kg、約570 μg/kg、約580 μg/kg、約590 μg/kg、約600 μg/kg、約610 μg/kg、約620 μg/kg、約630 μg/kg、約640 μg/kg、約650 μg/kg、約660 μg/kg、約670 μg/kg、約680 μg/kg、約690 μg/kg、約700 μg/kg、約710 μg/kg、約720 μg/kg、約730 μg/kg、約740 μg/kg、約750 μg/kg、約760 μg/kg、約770 μg/kg、約780 μg/kg、約790 μg/kg、約800 μg/kg、約810 μg/kg、約820 μg/kg、約830 μg/kg、約840 μg/kg、約850 μg/kg、約860 μg/kg、約870 μg/kg、約880 μg/kg、約890 μg/kg、約900 μg/kg、約910 μg/kg、約920 μg/kg、約930 μg/kg、約940 μg/kg、約950 μg/kg、約960 μg/kg、約970 μg/kg、約980 μg/kg、約990 μg/kg、約1000 μg/kg、約1010 μg/kg、約1020 μg/kg、約1030 μg/kg、約1040 μg/kg、約1050 μg/kg、約1060 μg/kg、約1070 μg/kg、約1080 μg/kg、約1090 μg/kg、約1100 μg/kg、約1110 μg/kg、約1120 μg/kg、約1130 μg/kg、約1140 μg/kg、約1150 μg/kg、約1160 μg/kg、約1170 μg/kg、約1180 μg/kg、約1190 μg/kg、約1200 μg/kg、約1210 μg/kg、約1220 μg/kg、約1230 μg/kg、約1240 μg/kg、約1250 μg/kg、約1260 μg/kg、約1270 μg/kg、約1280 μg/kg、約1290 μg/kg、約1300 μg/kg、約1310 μg/kg、約1320 μg/kg、約1330 μg/kg、約1340 μg/kg、約1350 μg/kg、約1360 μg/kg、約1370 μg/kg、約1380 μg/kg、約1390 μg/kg、約1400 μg/kg、約1410 μg/kg、約1420 μg/kg、約1430 μg/kg、約1440 μg/kg、約1450 μg/kg、約1460 μg/kg、約1470 μg/kg、約1480 μg/kg、約1490 μg/kg、約1500 μg/kg、約1510 μg/kg、約1520 μg/kg、約1530 μg/kg、約1540 μg/kg、約1550 μg/kg、約1560 μg/kg、約1570 μg/kg、約1580 μg/kg、約1590 μg/kg、約1600 μg/kg、約1610 μg/kg、約1620 μg/kg、約1630 μg/kg、約1640 μg/kg、約1650 μg/kg、約1660 μg/kg、約1670 μg/kg、約1680 μg/kg、約1690 μg/kg、約1700 μg/kg、約1710 μg/kg、約1720 μg/kg、約1730 μg/kg、約1740 μg/kg、約1750 μg/kg、約1760 μg/kg、約1770 μg/kg、約1780 μg/kg、約1790 μg/kg、約1800 μg/kg、約1810 μg/kg、約1820 μg/kg、約1830 μg/kg、約1840 μg/kg、約1850 μg/kg、約1860 μg/kg、約1870 μg/kg、約1880 μg/kg、約1890 μg/kg、約1900 μg/kg、約1910 μg/kg、約1920 μg/kg、約1930 μg/kg、約1940 μg/kg、約1950 μg/kg、約1960 μg/kg、約1970 μg/kg、約1980 μg/kg、約1990 μg/kg或約2000 μg/kg。
舉例而言，在前述方法中任一者之一些實施例中，在投藥週期(例如，第一投藥週期)中向受試者投與總計約1 μg/kg至約2000 μg/kg、約1 μg/kg至約1900 μg/kg、約1 μg/kg至約1800 μg/kg、約1 μg/kg至約1700 μg/kg、約1 μg/kg至約1600 μg/kg、約1 μg/kg至約1500 μg/kg、約1 μg/kg至約1400 μg/kg、約1 μg/kg至約1300 μg/kg、約1 μg/kg至約1200 μg/kg、約1 μg/kg至約1100 μg/kg、約1 μg/kg至約1000 μg/kg、約1 μg/kg至約900 μg/kg、約1 μg/kg至約800 μg/kg、約1 μg/kg至約750 μg/kg、約1 μg/kg至約700 μg/kg、約1 μg/kg至約650 μg/kg、約1 μg/kg至約600 μg/kg、約1 μg/kg至約550 μg/kg、約1 μg/kg至約500 μg/kg、約1 μg/kg至約450 μg/kg、約1 μg/kg至約400 μg/kg、約1 μg/kg至約350 μg/kg、約1 μg/kg至約300 μg/kg、約1 μg/kg至約250 μg/kg、約1 μg/kg至約200 μg/kg、約1 μg/kg至約150 μg/kg、約1 μg/kg至約100 μg/kg、約1 μg/kg至約50 μg/kg、50 μg/kg至約2000 μg/kg、約50 μg/kg至約1900 μg/kg、約50 μg/kg至約1800 μg/kg、約50 μg/kg至約1700 μg/kg、約50 μg/kg至約1600 μg/kg、約50 μg/kg至約1500 μg/kg、約50 μg/kg至約1400 μg/kg、約50 μg/kg至約1300 μg/kg、約50 μg/kg至約1200 μg/kg、約50 μg/kg至約1100 μg/kg、約50 μg/kg至約1000 μg/kg、約50 μg/kg至約900 μg/kg、約50 μg/kg至約800 μg/kg、約50 μg/kg至約750 μg/kg、約50 μg/kg至約700 μg/kg、約50 μg/kg至約650 μg/kg、約50 μg/kg至約600 μg/kg、約50 μg/kg至約550 μg/kg、約50 μg/kg至約500 μg/kg、約50 μg/kg至約450 μg/kg、約50 μg/kg至約400 μg/kg、約50 μg/kg至約350 μg/kg、約50 μg/kg至約300 μg/kg、約50 μg/kg至約250 μg/kg、約50 μg/kg至約200 μg/kg、約50 μg/kg至約150 μg/kg、約50 μg/kg至約100 μg/kg、約100 μg/kg至約2000 μg/kg、約100 μg/kg至約1900 μg/kg、約100 μg/kg至約1800 μg/kg、約100 μg/kg至約1700 μg/kg、約100 μg/kg至約1600 μg/kg、約100 μg/kg至約1500 μg/kg、約100 μg/kg至約1400 μg/kg、約100 μg/kg至約1300 μg/kg、約100 μg/kg至約1200 μg/kg、約100 μg/kg至約1100 μg/kg、約100 μg/kg至約1000 μg/kg、約100 μg/kg至約900 μg/kg、約100 μg/kg至約800 μg/kg、約100 μg/kg至約750 μg/kg、約100 μg/kg至約700 μg/kg、約100 μg/kg至約650 μg/kg、約100 μg/kg至約600 μg/kg、約100 μg/kg至約550 μg/kg、約100 μg/kg至約500 μg/kg、約100 μg/kg至約450 μg/kg、約100 μg/kg至約400 μg/kg、約100 μg/kg至約350 μg/kg、約100 μg/kg至約300 μg/kg、約100 μg/kg至約250 μg/kg、約100 μg/kg至約200 μg/kg、約100 μg/kg至約150 μg/kg、約150 μg/kg至約2000 μg/kg、約150 μg/kg至約1900 μg/kg、約150 μg/kg至約1800 μg/kg、約150 μg/kg至約1700 μg/kg、約150 μg/kg至約1600 μg/kg、約150 μg/kg至約1500 μg/kg、約150 μg/kg至約1400 μg/kg、約150 μg/kg至約1300 μg/kg、約150 μg/kg至約1200 μg/kg、約150 μg/kg至約1100 μg/kg、約150 μg/kg至約1000 μg/kg、約150 μg/kg至約900 μg/kg、約150 μg/kg至約800 μg/kg、約150 μg/kg至約750 μg/kg、約150 μg/kg至約700 μg/kg、約150 μg/kg至約650 μg/kg、約150 μg/kg至約600 μg/kg、約150 μg/kg至約550 μg/kg、約150 μg/kg至約500 μg/kg、約150 μg/kg至約450 μg/kg、約150 μg/kg至約400 μg/kg、約150 μg/kg至約350 μg/kg、約150 μg/kg至約300 μg/kg、約150 μg/kg至約250 μg/kg、約150 μg/kg至約200 μg/kg、約200 μg/kg至約2000 μg/kg、約200 μg/kg至約1900 μg/kg、約200 μg/kg至約1800 μg/kg、約200 μg/kg至約1700 μg/kg、約200 μg/kg至約1600 μg/kg、約200 μg/kg至約1500 μg/kg、約200 μg/kg至約1400 μg/kg、約200 μg/kg至約1300 μg/kg、約200 μg/kg至約1200 μg/kg、約200 μg/kg至約1100 μg/kg、約200 μg/kg至約1000 μg/kg、約200 μg/kg至約900 μg/kg、約200 μg/kg至約800 μg/kg、約200 μg/kg至約750 μg/kg、約200 μg/kg至約700 μg/kg、約200 μg/kg至約650 μg/kg、約200 μg/kg至約600 μg/kg、約200 μg/kg至約550 μg/kg、約200 μg/kg至約500 μg/kg、約200 μg/kg至約450 μg/kg、約200 μg/kg至約400 μg/kg、約200 μg/kg至約350 μg/kg、約200 μg/kg至約300 μg/kg、約200 μg/kg至約250 μg/kg、約250 μg/kg至約2000 μg/kg、約250 μg/kg至約1900 μg/kg、約250 μg/kg至約1800 μg/kg、約250 μg/kg至約1700 μg/kg、約250 μg/kg至約1600 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舉例而言，在一些實施例中，本發明提供治療患有IBD之受試者之方法，其包括以包含投藥週期之投藥方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中該投藥週期包含介於2個與6個之間的劑量，且其中在該投藥週期中向該受試者投與總計約30 μg/kg至約720 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白。在一些實施例中，在該投藥週期中向該受試者投與總計約30 μg/kg至約540 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白。
在一些實施例中，在該投藥週期中向該受試者投與總計約90 μg/kg至約360 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白。
在前述方法中任一者之一些實施例中，投藥週期(例如，第一投藥週期)之長度介於約1週與約30週之間，例如約1週、約2週、約3週、約4週、約5週、約6週、約7週、約8週、約9週、約10週、約11週、約12週、約13週、約14週、約15週、約16週、約17週、約18週、約19週、約20週、約21週、約22週、約23週、約24週、約25週、約26週、約27週、約28週、約29週或約30週。
舉例而言，在一些實施例中，投藥週期(例如，第一投藥週期)之長度介於約1週與約30週之間、介於約1週與約25週之間、介於約1週與約20週之間、介於約1週與約15週之間、介於約1週與約11週之間、介於約1週與約10週之間、介於約1週與約9週之間、介於約1週與約8週之間、介於約1週與約7週之間、介於約1週與約6週之間、介於約1週與約5週之間、介於約1週與約4週之間、介於約1週與約3週之間、介於約1週與約2週、約2週與約30週之間、介於約2週與約25週之間、介於約2週與約20週之間、介於約2週與約15週之間、介於約2週與約11週之間、介於約2週與約10週之間、介於約2週與約9週之間、介於約2週與約8週之間、介於約2週與約7週之間、介於約2週與約6週之間、介於約2週與約5週之間、介於約2週與約4週之間、介於約2週與約3週之間、介於約3週與約30週之間、介於約3週與約25週之間、介於約3週與約20週之間、介於約3週與約15週之間、介於約3週與約11週之間、介於約3週與約10週之間、介於約3週與約9週之間、介於約3週與約8週之間、介於約3週與約7週之間、介於約3週與約6週之間、介於約3週與約5週之間、介於約3週與約4週之間、介於約4週與約30週之間、介於約4週與約25週之間、介於約4週與約20週之間、介於約4週與約15週之間、介於約4週與約11週之間、介於約4週與約10週之間、介於約4週與約9週之間、介於約4週與約8週之間、介於約4週與約7週之間、介於約4週與約6週之間、介於約4週與約5週之間、介於約5週與約30週之間、介於約5週與約25週之間、介於約5週與約20週之間、介於約5週與約15週之間、介於約5週與約11週之間、介於約5週與約10週之間、介於約5週與約9週之間、介於約5週與約8週之間、介於約5週與約7週之間、介於約5週與約6週之間、介於約6週與約30週之間、介於約6週與約25週之間、介於約6週與約20週之間、介於約6週與約15週之間、介於約6週與約11週之間、介於約6週與約10週之間、介於約6週與約9週之間、介於約6週與約8週之間、介於約6週與約7週之間、介於約7週與約30週之間、介於約7週與約25週之間、介於約7週與約20週之間、介於約7週與約15週之間、介於約7週與約11週之間、介於約7週與約10週之間、介於約7週與約9週之間、介於約7週與約8週之間、介於約8週與約30週之間、介於約8週與約25週之間、介於約8週與約20週之間、介於約8週與約15週之間、介於約8週與約11週之間、介於約8週與約10週之間、介於約8週與約9週之間、介於約9週與約30週之間、介於約9週與約25週之間、介於約9週與約20週之間、介於約9週與約15週之間、介於約9週與約11週之間、介於約9週與約10週之間、介於約10週與約30週之間、介於約10週與約25週之間、介於約10週與約20週之間、介於約10週與約15週之間、介於約10週與約11週之間、介於約11週與約30週之間、介於約11週與約25週之間、介於約11週與約20週之間、介於約11週與約15週之間、介於約12週與約30週之間、介於約12週與約25週之間、介於約12週與約20週之間、介於約12週與約15週之間、介於約13週與約30週之間、介於約13週與約25週之間、介於約13週與約20週之間、介於約13週與約15週之間、介於約14週與約30週之間、介於約14週與約25週之間、介於約14週與約20週之間、介於約14週與約15週之間、介於約15週與約30週之間、介於約15週與約25週之間、介於約15週與約20週之間、介於約20週與約30週之間、介於約20週與約25週之間或介於約25週與約30週之間。在一些實施例中，投藥週期(例如，第一投藥週期)之長度介於5週與15週之間。在一些實施例中，投藥週期(例如，第一投藥週期)之長度介於8週與12週之間。在特定實施例中，投藥週期之長度為約8週。在其他特定實施例中，投藥週期(例如，第一投藥週期)之長度為約10週。在其他特定實施例中，投藥週期(例如，第一投藥週期)之長度長達約10週。
在前述方法中任一者之一些實施例中，投藥週期(例如，第一投藥週期)包括IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)及第二劑量(C1D2)。在一些實施例中，投藥週期係由該C1D1及該C1D2組成。該C1D1及該C1D2可(例如)在約10週之投藥週期中以q6w投與。該C1D1及該C1D2可為相同量或不同量之IL-22 Fc融合蛋白。在一些實施例中，該C1D1及該C1D2各自介於約1 μg/kg至約500 μg/kg之間，例如約1 μg/kg、約5 μg/kg、約10 μg/kg、約15 μg/kg、約20 μg/kg、約25 μg/kg、約30 μg/kg、約35 μg/kg、約40 μg/kg、約45 μg/kg、約50 μg/kg、約55 μg/kg、約60 μg/kg、約65 μg/kg、約70 μg/kg、約75 μg/kg、約80 μg/kg、約85 μg/kg、約90 μg/kg、約95 μg/kg、約100 μg/kg、約110 μg/kg、約120 μg/kg、約130 μg/kg、約140 μg/kg、約150 μg/kg、約160 μg/kg、約170 μg/kg、約180 μg/kg、約190 μg/kg、約200 μg/kg、約210 μg/kg、約220 μg/kg、約230 μg/kg、約240 μg/kg、約250 μg/kg、約260 μg/kg、約270 μg/kg、約280 μg/kg、約290 μg/kg、約300 μg/kg、約310 μg/kg、約320 μg/kg、約330 μg/kg、約340 μg/kg、約350 μg/kg、約360 μg/kg、約370 μg/kg、約380 μg/kg、約390 μg/kg、約400 μg/kg、約410 μg/kg、約420 μg/kg、約430 μg/kg、約440 μg/kg、約450 μg/kg、約460 μg/kg、約470 μg/kg、約480 μg/kg、約490 μg/kg或約500 μg/kg。在一些實施例中，該C1D1及該C1D2各自介於約1 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約250 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約200 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約150 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約135 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約100 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約90 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約75 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約50 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約25 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約250 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約200 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約150 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約135 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約100 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約75 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約50 μg/kg之間、介於約50 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約50 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約50 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約50 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約50 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約50 μg/kg至約250 μg/kg之間、介於約50 μg/kg至約200 μg/kg之間、介於約50 μg/kg至約150 μg/kg之間、介於約50 μg/kg至約135 μg/kg之間、介於約50 μg/kg至約100 μg/kg之間、介於約50 μg/kg至約75 μg/kg之間、介於約75 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約75 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約75 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約75 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約75 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約75 μg/kg至約250 μg/kg之間、介於約75 μg/kg至約200 μg/kg之間、介於約75 μg/kg至約150 μg/kg之間、介於約75 μg/kg至約135 μg/kg之間、介於約75 μg/kg至約100 μg/kg之間、介於約80 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約80 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約80 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約80 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約80 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約80 μg/kg至約250 μg/kg之間、介於約80 μg/kg至約200 μg/kg之間、介於約80 μg/kg至約150 μg/kg之間、介於約80 μg/kg至約135 μg/kg之間、介於約80 μg/kg至約100 μg/kg之間、介於約90 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約90 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約90 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約90 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約90 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約90 μg/kg至約250 μg/kg之間、介於約90 μg/kg至約200 μg/kg之間、介於約90 μg/kg至約150 μg/kg之間、介於約90 μg/kg至約135 μg/kg之間、介於約90 μg/kg至約100 μg/kg之間、介於約100 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約100 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約100 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約100 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約100 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約100 μg/kg至約250 μg/kg之間、介於約100 μg/kg至約200 μg/kg之間、介於約100 μg/kg至約150 μg/kg之間、介於約100 μg/kg至約135 μg/kg之間、介於約125 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約125 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約125 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約125 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約125 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約125 μg/kg至約250 μg/kg之間、介於約125 μg/kg至約200 μg/kg之間、介於約125 μg/kg至約150 μg/kg之間、介於約125 μg/kg至約135 μg/kg之間、介於約135 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約135 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約135 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約135 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約135 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約135 μg/kg至約250 μg/kg之間、介於約135 μg/kg至約200 μg/kg之間、介於約135 μg/kg至約150 μg/kg之間、介於約150 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約150 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約150 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約150 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約150 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約150 μg/kg至約250 μg/kg之間、介於約150 μg/kg至約200 μg/kg之間、介於約200 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約200 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約200 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約200 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約200 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約200 μg/kg至約250 μg/kg之間、介於約250 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約250 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約250 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約250 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約250 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約300 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約300 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約300 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約300 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約350 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約350 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約350 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約400 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約400 μg/kg至約450 μg/kg之間或介於約450 μg/kg至約500 μg/kg之間。在一些實施例中，該C1D1及該C1D2各自介於約45 μg/kg至約135 μg/kg之間。在特定實施例中，該C1D1及該C1D2各自為約90 μg/kg。舉例而言，在一些實施例中，向受試者q6w投與約90 μg/kg之IL-22 Fc融合蛋白。在其他特定實施例中，該C1D1及該C1D2各自為約45 μg/kg。舉例而言，在一些實施例中，向受試者q6w投與約45 μg/kg之IL-22 Fc融合蛋白。
該C1D1及該C1D2可在前述方法中任一者中之投藥週期(例如，第一投藥週期)之任一適宜週投與。舉例而言，在一些實施例中，該C1D1係在投藥週期之第0週、第1週、第2週、第3週、第4週、第5週、第6週、第7週、第8週、第9週、第10週、第11週、第12週、第13週、第14週、第15週、第16週、第17週、第18週、第19週、第20週、第21週、第22週、第23週、第24週、第25週、第26週、第27週、第28週、第29週或第30週投與。舉例而言，在一些實施例中，該C1D2係在投藥週期之第0週、第1週、第2週、第3週、第4週、第5週、第6週、第7週、第8週、第9週、第10週、第11週、第12週、第13週、第14週、第15週、第16週、第17週、第18週、第19週、第20週、第21週、第22週、第23週、第24週、第25週、第26週、第27週、第28週、第29週或第30週投與。在一些實施例中，該方法包括分別在投藥週期之第0週及第6週或約第0週及第6週向受試者投與該C1D1及該C1D2。
在前述方法中任一者之一些實施例中，投藥週期(例如，第一投藥週期)包括IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)。在一些實施例中，投藥週期係由該C1D1、該C1D2及該C1D3組成。該C1D1、該C1D2及該C1D3可(例如)在約10週之投藥週期中以q4w投與。在其他實例中，該C1D1、該C1D2及該C1D3可(例如)在約8週之投藥週期中以q4w投與。該C1D1、該C1D2及該C1D3可為相同量或不同量之IL-22 Fc融合蛋白。在一些實施例中，該C1D1、該C1D2及該C1D3各自介於約1 μg/kg至約500 μg/kg之間，例如約1 μg/kg、約5 μg/kg、約10 μg/kg、約15 μg/kg、約20 μg/kg、約25 μg/kg、約30 μg/kg、約35 μg/kg、約40 μg/kg、約45 μg/kg、約50 μg/kg、約55 μg/kg、約60 μg/kg、約65 μg/kg、約70 μg/kg、約75 μg/kg、約80 μg/kg、約85 μg/kg、約90 μg/kg、約95 μg/kg、約100 μg/kg、約110 μg/kg、約120 μg/kg、約130 μg/kg、約140 μg/kg、約150 μg/kg、約160 μg/kg、約170 μg/kg、約180 μg/kg、約190 μg/kg、約200 μg/kg、約210 μg/kg、約220 μg/kg、約230 μg/kg、約240 μg/kg、約250 μg/kg、約260 μg/kg、約270 μg/kg、約280 μg/kg、約290 μg/kg、約300 μg/kg、約310 μg/kg、約320 μg/kg、約330 μg/kg、約340 μg/kg、約350 μg/kg、約360 μg/kg、約370 μg/kg、約380 μg/kg、約390 μg/kg、約400 μg/kg、約410 μg/kg、約420 μg/kg、約430 μg/kg、約440 μg/kg、約450 μg/kg、約460 μg/kg、約470 μg/kg、約480 μg/kg、約490 μg/kg或約500 μg/kg。在一些實施例中，該C1D1、該C1D2及該C1D3各自介於約1 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約250 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約200 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約150 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約135 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約100 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約90 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約75 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約50 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約25 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約250 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約200 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約150 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約135 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約100 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約75 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約50 μg/kg之間、介於約50 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約50 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約50 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約50 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約50 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約50 μg/kg至約250 μg/kg之間、介於約50 μg/kg至約200 μg/kg之間、介於約50 μg/kg至約150 μg/kg之間、介於約50 μg/kg至約135 μg/kg之間、介於約50 μg/kg至約100 μg/kg之間、介於約50 μg/kg至約75 μg/kg之間、介於約75 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約75 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約75 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約75 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約75 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約75 μg/kg至約250 μg/kg之間、介於約75 μg/kg至約200 μg/kg之間、介於約75 μg/kg至約150 μg/kg之間、介於約75 μg/kg至約135 μg/kg之間、介於約75 μg/kg至約100 μg/kg之間、介於約80 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約80 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約80 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約80 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約80 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約80 μg/kg至約250 μg/kg之間、介於約80 μg/kg至約200 μg/kg之間、介於約80 μg/kg至約150 μg/kg之間、介於約80 μg/kg至約135 μg/kg之間、介於約80 μg/kg至約100 μg/kg之間、介於約90 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約90 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約90 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約90 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約90 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約90 μg/kg至約250 μg/kg之間、介於約90 μg/kg至約200 μg/kg之間、介於約90 μg/kg至約150 μg/kg之間、介於約90 μg/kg至約135 μg/kg之間、介於約90 μg/kg至約100 μg/kg之間、介於約100 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約100 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約100 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約100 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約100 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約100 μg/kg至約250 μg/kg之間、介於約100 μg/kg至約200 μg/kg之間、介於約100 μg/kg至約150 μg/kg之間、介於約100 μg/kg至約135 μg/kg之間、介於約125 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約125 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約125 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約125 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約125 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約125 μg/kg至約250 μg/kg之間、介於約125 μg/kg至約200 μg/kg之間、介於約125 μg/kg至約150 μg/kg之間、介於約125 μg/kg至約135 μg/kg之間、介於約135 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約135 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約135 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約135 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約135 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約135 μg/kg至約250 μg/kg之間、介於約135 μg/kg至約200 μg/kg之間、介於約135 μg/kg至約150 μg/kg之間、介於約150 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約150 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約150 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約150 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約150 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約150 μg/kg至約250 μg/kg之間、介於約150 μg/kg至約200 μg/kg之間、介於約200 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約200 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約200 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約200 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約200 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約200 μg/kg至約250 μg/kg之間、介於約250 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約250 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約250 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約250 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約250 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約300 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約300 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約300 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約300 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約350 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約350 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約350 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約400 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約400 μg/kg至約450 μg/kg之間或介於約450 μg/kg至約500 μg/kg之間。在一些實施例中，該C1D1、該C1D2及該C1D3各自介於約15 μg/kg至約90 μg/kg之間。在一些實施例中，該C1D1、該C1D2及該C1D3各自介於約20 μg/kg至約40 μg/kg之間。在一些實施例中，該C1D1、該C1D2及該C1D3各自介於約50 μg/kg至約70 μg/kg之間。在特定實施例中，該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約30 μg/kg。舉例而言，在一些實施例中，向受試者q4w投與約30 μg/kg之IL-22 Fc融合蛋白。在其他特定實施例中，該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約60 μg/kg。舉例而言，在一些實施例中，向受試者q4w投與約60 μg/kg之IL-22 Fc融合蛋白。
該C1D1、該C1D2及該C1D3可在前述方法中任一者中之投藥週期(例如，第一投藥週期)之任一適宜日期投與。舉例而言，在一些實施例中，該C1D1係在投藥週期之第0週、第1週、第2週、第3週、第4週、第5週、第6週、第7週、第8週、第9週、第10週、第11週、第12週、第13週、第14週、第15週、第16週、第17週、第18週、第19週、第20週、第21週、第22週、第23週、第24週、第25週、第26週、第27週、第28週、第29週或第30週投與。舉例而言，在一些實施例中，該C1D2係在投藥週期之第0週、第1週、第2週、第3週、第4週、第5週、第6週、第7週、第8週、第9週、第10週、第11週、第12週、第13週、第14週、第15週、第16週、第17週、第18週、第19週、第20週、第21週、第22週、第23週、第24週、第25週、第26週、第27週、第28週、第29週或第30週投與。舉例而言，在一些實施例中，該C1D3係在投藥週期之第0週、第1週、第2週、第3週、第4週、第5週、第6週、第7週、第8週、第9週、第10週、第11週、第12週、第13週、第14週、第15週、第16週、第17週、第18週、第19週、第20週、第21週、第22週、第23週、第24週、第25週、第26週、第27週、第28週、第29週或第30週投與。在特定實施例中，該方法包括分別在投藥週期之第0週、第4週及第8週或約第0週、第4週及第8週投與該C1D1、該C1D2及該C1D3。在其他特定實施例中，該方法包括分別在該投藥週期之第1週、第4週及第8週或約第1週、第4週及第8週投與該C1D1、該C1D2及該C1D3。在一些實施例中，在第1週之第0天投與該C1D1。
舉例而言，在一些實施例中，投藥週期(例如，第一投藥週期)包含IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)。在一些實施例中，投藥週期(例如，第一投藥週期)係由該C1D1、該C1D2及該C1D3組成。在一些實施例中，該C1D1、該C1D2及該C1D3各自介於約15 μg/kg至約90 μg/kg之間。在一些實施例中，該C1D1、該C1D2及該C1D3各自介於約20 μg/kg至約40 μg/kg之間。在一些實施例中，該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約30 μg/kg。在一些實施例中，該C1D1、該C1D2及該C1D3各自介於約50 μg/kg至約70 μg/kg之間。在一些實施例中，該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約60 μg/kg。在一些實施例中，該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約90 μg/kg。在一些實施例中，該方法包括分別在投藥週期(例如，第一投藥週期)之第0週、第4週及第8週或約第0週、第4週及第8週投與該C1D1、該C1D2及該C1D3。在其他實施例中，該方法包括分別在投藥週期(例如，第一投藥週期)之第1週、第4週及第8週或約第1週、第4週及第8週投與該C1D1、該C1D2及該C1D3。在一些實施例中，在第1週之第0天投與該C1D1。
在前述方法中任一者之一些實施例中，投藥週期(例如，第一投藥週期)包括IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、第三劑量(C1D3)、第四劑量(C1D4)、第五劑量(C1D5)及第六劑量(C1D6)。在一些實施例中，投藥週期係由該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5及該C1D6組成。該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5及該C1D6可(例如)在約10週之投藥週期中以q2w投與。該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5及該C1D6可為相同量或不同量之IL-22 Fc融合蛋白。在一些實施例中，該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5及該C1D6各自介於約1 μg/kg至約500 μg/kg之間，例如約1 μg/kg、約5 μg/kg、約10 μg/kg、約15 μg/kg、約20 μg/kg、約25 μg/kg、約30 μg/kg、約35 μg/kg、約40 μg/kg、約45 μg/kg、約50 μg/kg、約55 μg/kg、約60 μg/kg、約65 μg/kg、約70 μg/kg、約75 μg/kg、約80 μg/kg、約85 μg/kg、約90 μg/kg、約95 μg/kg、約100 μg/kg、約110 μg/kg、約120 μg/kg、約130 μg/kg、約140 μg/kg、約150 μg/kg、約160 μg/kg、約170 μg/kg、約180 μg/kg、約190 μg/kg、約200 μg/kg、約210 μg/kg、約220 μg/kg、約230 μg/kg、約240 μg/kg、約250 μg/kg、約260 μg/kg、約270 μg/kg、約280 μg/kg、約290 μg/kg、約300 μg/kg、約310 μg/kg、約320 μg/kg、約330 μg/kg、約340 μg/kg、約350 μg/kg、約360 μg/kg、約370 μg/kg、約380 μg/kg、約390 μg/kg、約400 μg/kg、約410 μg/kg、約420 μg/kg、約430 μg/kg、約440 μg/kg、約450 μg/kg、約460 μg/kg、約470 μg/kg、約480 μg/kg、約490 μg/kg或約500 μg/kg。在一些實施例中，該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5及該C1D6各自介於約1 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約250 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約200 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約150 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約135 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約100 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約90 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約75 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約50 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約25 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約250 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約200 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約150 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約135 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約100 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約75 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約50 μg/kg之間、介於約50 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約50 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約50 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約50 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約50 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約50 μg/kg至約250 μg/kg之間、介於約50 μg/kg至約200 μg/kg之間、介於約50 μg/kg至約150 μg/kg之間、介於約50 μg/kg至約135 μg/kg之間、介於約50 μg/kg至約100 μg/kg之間、介於約50 μg/kg至約75 μg/kg之間、介於約75 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約75 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約75 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約75 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約75 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約75 μg/kg至約250 μg/kg之間、介於約75 μg/kg至約200 μg/kg之間、介於約75 μg/kg至約150 μg/kg之間、介於約75 μg/kg至約135 μg/kg之間、介於約75 μg/kg至約100 μg/kg之間、介於約80 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約80 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約80 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約80 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約80 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約80 μg/kg至約250 μg/kg之間、介於約80 μg/kg至約200 μg/kg之間、介於約80 μg/kg至約150 μg/kg之間、介於約80 μg/kg至約135 μg/kg之間、介於約80 μg/kg至約100 μg/kg之間、介於約90 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約90 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約90 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約90 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約90 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約90 μg/kg至約250 μg/kg之間、介於約90 μg/kg至約200 μg/kg之間、介於約90 μg/kg至約150 μg/kg之間、介於約90 μg/kg至約135 μg/kg之間、介於約90 μg/kg至約100 μg/kg之間、介於約100 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約100 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約100 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約100 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約100 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約100 μg/kg至約250 μg/kg之間、介於約100 μg/kg至約200 μg/kg之間、介於約100 μg/kg至約150 μg/kg之間、介於約100 μg/kg至約135 μg/kg之間、介於約125 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約125 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約125 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約125 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約125 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約125 μg/kg至約250 μg/kg之間、介於約125 μg/kg至約200 μg/kg之間、介於約125 μg/kg至約150 μg/kg之間、介於約125 μg/kg至約135 μg/kg之間、介於約135 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約135 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約135 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約135 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約135 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約135 μg/kg至約250 μg/kg之間、介於約135 μg/kg至約200 μg/kg之間、介於約135 μg/kg至約150 μg/kg之間、介於約150 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約150 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約150 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約150 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約150 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約150 μg/kg至約250 μg/kg之間、介於約150 μg/kg至約200 μg/kg之間、介於約200 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約200 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約200 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約200 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約200 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約200 μg/kg至約250 μg/kg之間、介於約250 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約250 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約250 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約250 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約250 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約300 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約300 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約300 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約300 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約350 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約350 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約350 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約400 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約400 μg/kg至約450 μg/kg之間或介於約450 μg/kg至約500 μg/kg之間。在一些實施例中，該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5及該C1D6各自介於約30 μg/kg至約90 μg/kg之間。在一些實施例中，該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5及該C1D6各自介於約50 μg/kg至約70 μg/kg之間。在特定實施例中，該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5及該C1D6各自為約60 μg/kg。舉例而言，在一些實施例中，向受試者q2w投與約60 μg/kg之IL-22 Fc融合蛋白。在其他特定實施例中，該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5及該C1D6各自為約15 μg/kg。舉例而言，在一些實施例中，向受試者q2w投與約15 μg/kg之IL-22 Fc融合蛋白。在其他特定實施例中，該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5及該C1D6各自為約30 μg/kg。舉例而言，在一些實施例中，向受試者q2w投與約30 μg/kg之IL-22 Fc融合蛋白。在其他特定實施例中，該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5及該C1D6各自為約90 μg/kg。舉例而言，在一些實施例中，向受試者q2w投與約90 μg/kg之IL-22 Fc融合蛋白。
該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5及該C1D6可在前述方法中任一者中之投藥週期(例如，第一投藥週期)之任一適宜日期投與。舉例而言，在一些實施例中，該C1D1係在投藥週期之第0週、第1週、第2週、第3週、第4週、第5週、第6週、第7週、第8週、第9週、第10週、第11週、第12週、第13週、第14週、第15週、第16週、第17週、第18週、第19週、第20週、第21週、第22週、第23週、第24週、第25週、第26週、第27週、第28週、第29週或第30週投與。舉例而言，在一些實施例中，該C1D2係在投藥週期之第0週、第1週、第2週、第3週、第4週、第5週、第6週、第7週、第8週、第9週、第10週、第11週、第12週、第13週、第14週、第15週、第16週、第17週、第18週、第19週、第20週、第21週、第22週、第23週、第24週、第25週、第26週、第27週、第28週、第29週或第30週投與。舉例而言，在一些實施例中，該C1D3係在投藥週期之第0週、第1週、第2週、第3週、第4週、第5週、第6週、第7週、第8週、第9週、第10週、第11週、第12週、第13週、第14週、第15週、第16週、第17週、第18週、第19週、第20週、第21週、第22週、第23週、第24週、第25週、第26週、第27週、第28週、第29週或第30週投與。舉例而言，在一些實施例中，該C1D4係在投藥週期之第0週、第1週、第2週、第3週、第4週、第5週、第6週、第7週、第8週、第9週、第10週、第11週、第12週、第13週、第14週、第15週、第16週、第17週、第18週、第19週、第20週、第21週、第22週、第23週、第24週、第25週、第26週、第27週、第28週、第29週或第30週投與。舉例而言，在一些實施例中，該C1D5係在投藥週期之第0週、第1週、第2週、第3週、第4週、第5週、第6週、第7週、第8週、第9週、第10週、第11週、第12週、第13週、第14週、第15週、第16週、第17週、第18週、第19週、第20週、第21週、第22週、第23週、第24週、第25週、第26週、第27週、第28週、第29週或第30週投與。舉例而言，在一些實施例中，該C1D6係在投藥週期之第0週、第1週、第2週、第3週、第4週、第5週、第6週、第7週、第8週、第9週、第10週、第11週、第12週、第13週、第14週、第15週、第16週、第17週、第18週、第19週、第20週、第21週、第22週、第23週、第24週、第25週、第26週、第27週、第28週、第29週或第30週投與。在特定實施例中，該方法包括分別在投藥週期之第0週、第2週、第4週、第6週、第8週及第10週或約第0週、第2週、第4週、第6週、第8週及第10週投與該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5及該C1D6。
在前述方法中之任一者中，在一些實施例中，投藥方案進一步包括一或多個其他投藥週期。舉例而言，在一些實施例中，投藥方案進一步包括1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個或20個其他投藥週期。在特定實施例中，投藥方案進一步包含第二投藥週期。
在一些實施例中，將一或多個其他(例如，第二)投藥週期中之該(等)劑量每週(q1w)、每2週(q2w)、每3週(q3w)、每4週(q4w)、每5週(q5w)、每6週(q6w)、每7週(q7w)、每8週(q8w)、每9週(q9w)、每10週(q10w)、每12週(q12w)、每14週(q14w)、每16週(q16w)、每18週(q18w)或每20週(q20w)投與受試者。
在前述方法中任一者之一些實施例中，另一(例如，第二)投藥週期之長度介於約5週與約80週之間，例如約5週、約6週、約7週、約9週、約10週、約11週、約12週、約14週、約16週、約18週、約20週、約22週、約24週、約26週、約28週、約30週、約32週、約34週、約36週、約38週、約40週、約42週、約44週、約46週、約48週、約50週、約52週、約54週、約56週、約58週、約60週、約62週、約64週、約66週、約68週、約70週、約72週、約74週、約76週、約78週或約80週。
舉例而言，在前述方法中任一者之一些實施例中，另一(例如，第二)投藥週期之長度介於約5週與約80週之間、介於約5週與約75週之間、介於約5週與約70週之間、介於約5週與約65週之間、介於約5週與約60週之間、介於約5週與約55週之間、介於約5週與約50週之間、介於約5週與約45週之間、介於約5週與約40週之間、介於約5週與約35週之間、介於約5週與約30週之間、介於約5週與約25週之間、介於約5週與約20週之間、介於約5週與約15週之間、介於約5週與約10週之間、介於約10週與約80週之間、介於約10週與約75週之間、介於約10週與約70週之間、介於約10週與約65週之間、介於約10週與約60週之間、介於約10週與約55週之間、介於約10週與約50週之間、介於約10週與約45週之間、介於約10週與約40週之間、介於約10週與約35週之間、介於約10週與約30週之間、介於約10週與約25週之間、介於約10週與約20週之間、介於約10週與約15週之間、介於約15週與約80週之間、介於約15週與約75週之間、介於約15週與約70週之間、介於約15週與約65週之間、介於約15週與約60週之間、介於約15週與約55週之間、介於約15週與約50週之間、介於約15週與約45週之間、介於約15週與約40週之間、介於約15週與約35週之間、介於約15週與約30週之間、介於約15週與約25週之間、介於約15週與約20週之間、介於約20週與約80週之間、介於約20週與約75週之間、介於約20週與約70週之間、介於約20週與約65週之間、介於約20週與約60週之間、介於約20週與約55週之間、介於約20週與約50週之間、介於約20週與約45週之間、介於約20週與約40週之間、介於約20週與約35週之間、介於約20週與約30週之間、介於約20週與約25週之間、介於約25週與約80週之間、介於約25週與約75週之間、介於約25週與約70週之間、介於約25週與約65週之間、介於約25週與約60週之間、介於約25週與約55週之間、介於約25週與約50週之間、介於約25週與約45週之間、介於約25週與約40週之間、介於約25週與約35週之間、介於約25週與約30週之間、介於約30週與約80週之間、介於約30週與約75週之間、介於約30週與約70週之間、介於約30週與約65週之間、介於約30週與約60週之間、介於約30週與約55週之間、介於約30週與約50週之間、介於約30週與約45週之間、介於約30週與約40週之間、介於約30週與約35週之間、介於約35週與約80週之間、介於約35週與約75週之間、介於約35週與約70週之間、介於約35週與約65週之間、介於約35週與約60週之間、介於約35週與約55週之間、介於約35週與約50週之間、介於約35週與約45週之間、介於約35週與約40週之間、介於約40週與約80週之間、介於約40週與約75週之間、介於約40週與約70週之間、介於約40週與約65週之間、介於約40週與約60週之間、介於約40週與約55週之間、介於約40週與約50週之間、介於約40週與約45週之間、介於約45週與約80週之間、介於約45週與約75週之間、介於約45週與約70週之間、介於約45週與約65週之間、介於約45週與約60週之間、介於約45週與約55週之間、介於約45週與約50週之間、介於約50週與約80週之間、介於約50週與約75週之間、介於約50週與約70週之間、介於約50週與約65週之間、介於約50週與約60週之間、介於約50週與約55週之間、介於約55週與約80週之間、介於約55週與約75週之間、介於約55週與約70週之間、介於約55週與約65週之間、介於約55週與約60週之間、介於約60週與約80週之間、介於約60週與約75週之間、介於約60週與約70週之間、介於約60週與約65週之間、介於約65週與約80週之間、介於約65週與約75週之間、介於約65週與約70週之間、介於約70週與約80週之間、介於約70週與約75週之間或介於約75週與約80週之間。在一些實施例中，該另一(例如，第二)投藥週期之長度介於約10週與約40週之間。在一些實施例中，該另一(例如，第二)投藥週期之長度介於約15週與約25週之間。在特定實施例中，該另一(例如，第二)投藥週期之長度為約20週。
在前述方法中任一者之其他實施例中，該另一(例如，第二)投藥週期無限期地繼續或直至臨床緩解為止。在一些實施例中，該另一(例如，第二)投藥週期在臨床緩解後停止，且接著在IBD復發後重新開始。
該另一(例如，第二)投藥週期可包括任何適宜數目之劑量，例如約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19或約20個劑量。舉例而言，在前述方法中任一者之一些實施例中，該另一(例如，第二)投藥週期包括約1至約20個劑量、約1至約19個劑量、約1至約18個劑量、約1至約17個劑量、約1至約16個劑量、約1至約15個劑量、約1至約14個劑量、約1至約13個劑量、約1至約12個劑量、約1至約11個劑量、約1至約10個劑量、約1至約9個劑量、約1至約8個劑量、約1至約7個劑量、約1至約6個劑量、約1至約5個劑量、約1至約4個劑量、約1至約3個劑量、約1至約2個劑量、約2至約20個劑量、約2至約19個劑量、約2至約18個劑量、約2至約17個劑量、約2至約16個劑量、約2至約15個劑量、約2至約14個劑量、約2至約13個劑量、約2至約12個劑量、約2至約11個劑量、約2至約10個劑量、約2至約9個劑量、約2至約8個劑量、約2至約7個劑量、約2至約6個劑量、約2至約5個劑量、約2至約4個劑量、約2至約3個劑量、約3至約20個劑量、約3至約19個劑量、約3至約18個劑量、約3至約17個劑量、約3至約16個劑量、約3至約15個劑量、約3至約14個劑量、約3至約13個劑量、約3至約12個劑量、約3至約11個劑量、約3至約10個劑量、約3至約9個劑量、約3至約8個劑量、約3至約7個劑量、約3至約6個劑量、約3至約5個劑量、約3至約4個劑量、約4至約20個劑量、約4至約19個劑量、約4至約18個劑量、約4至約17個劑量、約4至約16個劑量、約4至約15個劑量、約4至約14個劑量、約4至約13個劑量、約4至約12個劑量、約4至約11個劑量、約4至約10個劑量、約4至約9個劑量、約4至約8個劑量、約4至約7個劑量、約4至約6個劑量、約4至約5個劑量、約5至約20個劑量、約5至約19個劑量、約5至約18個劑量、約5至約17個劑量、約5至約16個劑量、約5至約15個劑量、約5至約14個劑量、約5至約13個劑量、約5至約12個劑量、約5至約11個劑量、約5至約10個劑量、約5至約9個劑量、約5至約8個劑量、約5至約7個劑量、約5至約6個劑量、約6至約20個劑量、約6至約19個劑量、約6至約18個劑量、約6至約17個劑量、約6至約16個劑量、約6至約15個劑量、約6至約14個劑量、約6至約13個劑量、約6至約12個劑量、約6至約11個劑量、約6至約10個劑量、約6至約9個劑量、約6至約8個劑量、約6至約7個劑量、約7至約20個劑量、約7至約19個劑量、約7至約18個劑量、約7至約17個劑量、約7至約16個劑量、約7至約15個劑量、約7至約14個劑量、約7至約13個劑量、約7至約12個劑量、約7至約11個劑量、約7至約10個劑量、約7至約9個劑量、約7至約8個劑量、約8至約20個劑量、約8至約19個劑量、約8至約18個劑量、約8至約17個劑量、約8至約16個劑量、約8至約15個劑量、約8至約14個劑量、約8至約13個劑量、約8至約12個劑量、約8至約11個劑量、約8至約10個劑量、約8至約9個劑量、約9至約20個劑量、約9至約19個劑量、約9至約18個劑量、約9至約17個劑量、約9至約16個劑量、約9至約15個劑量、約9至約14個劑量、約9至約13個劑量、約9至約12個劑量、約9至約11個劑量、約9至約10個劑量、約10至約20個劑量、約10至約19個劑量、約10至約18個劑量、約10至約17個劑量、約10至約16個劑量、約10至約15個劑量、約10至約14個劑量、約10至約13個劑量、約10至約12個劑量、約10至約11個劑量、約11至約20個劑量、約11至約19個劑量、約11至約18個劑量、約11至約17個劑量、約11至約16個劑量、約11至約15個劑量、約11至約14個劑量、約11至約13個劑量、約11至約12個劑量、約12至約20個劑量、約12至約19個劑量、約12至約18個劑量、約12至約17個劑量、約12至約16個劑量、約12至約15個劑量、約12至約14個劑量、約12至約13個劑量、約13至約20個劑量、約13至約19個劑量、約13至約18個劑量、約13至約17個劑量、約13至約16個劑量、約13至約15個劑量、約13至約14個劑量、約14至約20個劑量、約14至約19個劑量、約14至約18個劑量、約14至約17個劑量、約14至約16個劑量、約14至約15個劑量、約15至約20個劑量、約15至約19個劑量、約15至約18個劑量、約15至約17個劑量、約15至約16個劑量、約16至約20個劑量、約16至約19個劑量、約16至約18個劑量、約16至約17個劑量、約17至約20個劑量、約17至約19個劑量、約17至約18個劑量、約18至約20個劑量、約18至約19個劑量或約19至約20個劑量。
舉例而言，在前述方法中任一者之一些實施例中，該另一(例如，第二)投藥週期包含IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C2D1)、第二劑量(C2D2)及第三劑量(C2D3)。在一些實施例中，將該C2D1、該C2D2及該C2D3以q8w投與受試者。在其他實施例中，將該C2D1、該C2D2及該C2D3以q4w投與受試者。
在一些實施例中，該另一(例如，第二)投藥週期係由該C2D1、該C2D2及該C2D3組成。該C2D1、該C2D2及該C2D3可為相同量或不同量之IL-22 Fc融合蛋白。在一些實施例中，該C2D1、該C2D2及該C2D3各自介於約1 μg/kg至約500 μg/kg之間，例如約1 μg/kg、約5 μg/kg、約10 μg/kg、約15 μg/kg、約20 μg/kg、約25 μg/kg、約30 μg/kg、約35 μg/kg、約40 μg/kg、約45 μg/kg、約50 μg/kg、約55 μg/kg、約60 μg/kg、約65 μg/kg、約70 μg/kg、約75 μg/kg、約80 μg/kg、約85 μg/kg、約90 μg/kg、約95 μg/kg、約100 μg/kg、約110 μg/kg、約120 μg/kg、約130 μg/kg、約140 μg/kg、約150 μg/kg、約160 μg/kg、約170 μg/kg、約180 μg/kg、約190 μg/kg、約200 μg/kg、約210 μg/kg、約220 μg/kg、約230 μg/kg、約240 μg/kg、約250 μg/kg、約260 μg/kg、約270 μg/kg、約280 μg/kg、約290 μg/kg、約300 μg/kg、約310 μg/kg、約320 μg/kg、約330 μg/kg、約340 μg/kg、約350 μg/kg、約360 μg/kg、約370 μg/kg、約380 μg/kg、約390 μg/kg、約400 μg/kg、約410 μg/kg、約420 μg/kg、約430 μg/kg、約440 μg/kg、約450 μg/kg、約460 μg/kg、約470 μg/kg、約480 μg/kg、約490 μg/kg或約500 μg/kg。在一些實施例中，該C2D1、該C2D2及該C2D3各自介於約1 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約250 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約200 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約150 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約135 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約100 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約90 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約75 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約50 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約25 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約250 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約200 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約150 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約135 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約100 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約75 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約50 μg/kg之間、介於約50 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約50 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約50 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約50 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約50 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約50 μg/kg至約250 μg/kg之間、介於約50 μg/kg至約200 μg/kg之間、介於約50 μg/kg至約150 μg/kg之間、介於約50 μg/kg至約135 μg/kg之間、介於約50 μg/kg至約100 μg/kg之間、介於約50 μg/kg至約75 μg/kg之間、介於約75 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約75 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約75 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約75 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約75 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約75 μg/kg至約250 μg/kg之間、介於約75 μg/kg至約200 μg/kg之間、介於約75 μg/kg至約150 μg/kg之間、介於約75 μg/kg至約135 μg/kg之間、介於約75 μg/kg至約100 μg/kg之間、介於約80 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約80 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約80 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約80 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約80 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約80 μg/kg至約250 μg/kg之間、介於約80 μg/kg至約200 μg/kg之間、介於約80 μg/kg至約150 μg/kg之間、介於約80 μg/kg至約135 μg/kg之間、介於約80 μg/kg至約100 μg/kg之間、介於約90 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約90 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約90 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約90 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約90 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約90 μg/kg至約250 μg/kg之間、介於約90 μg/kg至約200 μg/kg之間、介於約90 μg/kg至約150 μg/kg之間、介於約90 μg/kg至約135 μg/kg之間、介於約90 μg/kg至約100 μg/kg之間、介於約100 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約100 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約100 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約100 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約100 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約100 μg/kg至約250 μg/kg之間、介於約100 μg/kg至約200 μg/kg之間、介於約100 μg/kg至約150 μg/kg之間、介於約100 μg/kg至約135 μg/kg之間、介於約125 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約125 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約125 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約125 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約125 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約125 μg/kg至約250 μg/kg之間、介於約125 μg/kg至約200 μg/kg之間、介於約125 μg/kg至約150 μg/kg之間、介於約125 μg/kg至約135 μg/kg之間、介於約135 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約135 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約135 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約135 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約135 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約135 μg/kg至約250 μg/kg之間、介於約135 μg/kg至約200 μg/kg之間、介於約135 μg/kg至約150 μg/kg之間、介於約150 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約150 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約150 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約150 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約150 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約150 μg/kg至約250 μg/kg之間、介於約150 μg/kg至約200 μg/kg之間、介於約200 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約200 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約200 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約200 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約200 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約200 μg/kg至約250 μg/kg之間、介於約250 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約250 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約250 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約250 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約250 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約300 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約300 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約300 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約300 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約350 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約350 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約350 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約400 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約400 μg/kg至約450 μg/kg之間或介於約450 μg/kg至約500 μg/kg之間。在一些實施例中，該C2D1、該C2D2及該C2D3各自介於約15 μg/kg至約90 μg/kg之間。在一些實施例中，該C2D1、該C2D2及該C2D3各自介於約20 μg/kg至約40 μg/kg之間。在一些實施例中，該C2D1、該C2D2及該C2D3各自介於約50 μg/kg至約70 μg/kg之間。在特定實施例中，該C2D1、該C2D2及該C2D3各自為約60 μg/kg。
該C2D1、該C2D2及該C2D3可在前述方法中任一者中之另一(例如，第二)投藥週期之任一適宜日期投與。舉例而言，在一些實施例中，C2D1係在另一投藥週期之第0週、第1週、第2週、第3週、第4週、第5週、第6週、第7週、第8週、第9週、第10週、第11週、第12週、第13週、第14週、第15週、第16週、第17週、第18週、第19週、第20週、第21週、第22週、第23週、第24週、第25週、第26週、第27週、第28週、第29週或第30週投與。舉例而言，在一些實施例中，C2D2係在另一(例如，第二)投藥週期之第0週、第1週、第2週、第3週、第4週、第5週、第6週、第7週、第8週、第9週、第10週、第11週、第12週、第13週、第14週、第15週、第16週、第17週、第18週、第19週、第20週、第21週、第22週、第23週、第24週、第25週、第26週、第27週、第28週、第29週或第30週投與。舉例而言，在一些實施例中，C2D3係在另一(例如，第二)投藥週期之第0週、第1週、第2週、第3週、第4週、第5週、第6週、第7週、第8週、第9週、第10週、第11週、第12週、第13週、第14週、第15週、第16週、第17週、第18週、第19週、第20週、第21週、第22週、第23週、第24週、第25週、第26週、第27週、第28週、第29週或第30週投與。在特定實施例中，該方法包括分別在另一投藥週期之第4週、第12週及第20週或約第4週、第12週及第20週投與該C2D1、該C2D2及該C2D3。
在一些實施例中，將另一(例如，第二)投藥週期之劑量每8週(q8w)投與受試者。在一些實施例中，另一(例如，第二)投藥週期之每一劑量介於約30 μg/kg至約90 μg/kg之間(例如，約30 μg/kg、約35 μg/kg、約40 μg/kg、約45 μg/kg、約50 μg/kg、約55 μg/kg、約60 μg/kg、約65 μg/kg、約70 μg/kg、約75 μg/kg、約80 μg/kg、約85 μg/kg或約90 μg/kg)。在一些實施例中，另一(例如，第二)投藥週期之每一劑量為約60 μg/kg。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，在任兩個投藥週期之間的一定時間段內不向受試者投與IL-22 Fc融合蛋白(例如，在第一投藥週期與另一(例如，第二)投藥週期之間的一定時間段內不向受試者投與IL-22 Fc融合蛋白)。在一些實施例中，在任兩個投藥週期之間(例如，在第一投藥週期與另一(例如，第二)投藥週期之間)約1週、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、13週、14週、15週、16週、17週、18週、19週、20週、21週、22週、23週、24週、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、2年、3年、4年、5年或更長時間之時間段內不向受試者投與IL-22 Fc融合蛋白。
舉例而言，在一些實施例中，另一(例如，第二)投藥週期之第一劑量係在先前(例如，第一)投藥週期之最後一個劑量後約6週至約10週投與受試者。在一些實施例中，另一(例如，第二)投藥週期之第一劑量係在先前(例如，第一)投藥週期之最後一個劑量後約7週至約9週投與受試者。在一些實施例中，另一(例如，第二)投藥週期之第一劑量係在先前(例如，第一)投藥週期之最後一個劑量後約8週投與受試者。
在另一態樣中，本發明係關於包含投藥方案之治療患有IBD之受試者之方法，該投藥方案包括每4週(q4w)向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白直至該受試者具有臨床緩解為止。在一些實施例中，該投藥方案之每一劑量介於約1 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約250 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約200 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約150 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約135 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約100 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約90 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約75 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約50 μg/kg之間、介於約1 μg/kg至約25 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約250 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約200 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約150 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約135 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約100 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約75 μg/kg之間、介於約25 μg/kg至約50 μg/kg之間、介於約50 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約50 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約50 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約50 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約50 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約50 μg/kg至約250 μg/kg之間、介於約50 μg/kg至約200 μg/kg之間、介於約50 μg/kg至約150 μg/kg之間、介於約50 μg/kg至約135 μg/kg之間、介於約50 μg/kg至約100 μg/kg之間、介於約50 μg/kg至約75 μg/kg之間、介於約75 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約75 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約75 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約75 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約75 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約75 μg/kg至約250 μg/kg之間、介於約75 μg/kg至約200 μg/kg之間、介於約75 μg/kg至約150 μg/kg之間、介於約75 μg/kg至約135 μg/kg之間、介於約75 μg/kg至約100 μg/kg之間、介於約80 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約80 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約80 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約80 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約80 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約80 μg/kg至約250 μg/kg之間、介於約80 μg/kg至約200 μg/kg之間、介於約80 μg/kg至約150 μg/kg之間、介於約80 μg/kg至約135 μg/kg之間、介於約80 μg/kg至約100 μg/kg之間、介於約90 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約90 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約90 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約90 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約90 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約90 μg/kg至約250 μg/kg之間、介於約90 μg/kg至約200 μg/kg之間、介於約90 μg/kg至約150 μg/kg之間、介於約90 μg/kg至約135 μg/kg之間、介於約90 μg/kg至約100 μg/kg之間、介於約100 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約100 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約100 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約100 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約100 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約100 μg/kg至約250 μg/kg之間、介於約100 μg/kg至約200 μg/kg之間、介於約100 μg/kg至約150 μg/kg之間、介於約100 μg/kg至約135 μg/kg之間、介於約125 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約125 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約125 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約125 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約125 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約125 μg/kg至約250 μg/kg之間、介於約125 μg/kg至約200 μg/kg之間、介於約125 μg/kg至約150 μg/kg之間、介於約125 μg/kg至約135 μg/kg之間、介於約135 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約135 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約135 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約135 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約135 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約135 μg/kg至約250 μg/kg之間、介於約135 μg/kg至約200 μg/kg之間、介於約135 μg/kg至約150 μg/kg之間、介於約150 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約150 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約150 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約150 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約150 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約150 μg/kg至約250 μg/kg之間、介於約150 μg/kg至約200 μg/kg之間、介於約200 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約200 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約200 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約200 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約200 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約200 μg/kg至約250 μg/kg之間、介於約250 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約250 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約250 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約250 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約250 μg/kg至約300 μg/kg之間、介於約300 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約300 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約300 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約300 μg/kg至約350 μg/kg之間、介於約350 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約350 μg/kg至約450 μg/kg之間、介於約350 μg/kg至約400 μg/kg之間、介於約400 μg/kg至約500 μg/kg之間、介於約400 μg/kg至約450 μg/kg之間或介於約450 μg/kg至約500 μg/kg之間。在一些實施例中，該投藥方案之每一劑量介於約15 μg/kg至約90 μg/kg之間。在一些實施例中，該投藥方案之每一劑量為約30 μg/kg、約60 μg/kg或約90 μg/kg。在一些實施例中，該投藥方案之每一劑量為約30 μg/kg。在一些實施例中，該投藥方案之每一劑量為約60 μg/kg。在一些實施例中，該投藥方案之每一劑量為約90 μg/kg。
在一態樣中，本發明提供治療患有IBD之受試者之方法，其包括以包含長度為約10週之投藥週期之投藥方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)及第二劑量(C1D2)，其中該C1D1及該C1D2各自為約90 μg/kg，且其中該C1D1及該C1D2分別係在該投藥週期之第0週及第6週或約第0週及第6週投與該受試者。
在另一態樣中，本發明提供治療患有IBD之受試者之方法，其包括以包含長度為約10週之投藥週期之投藥方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約30 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3分別係在該投藥週期之第0週、第4週及第8週或約第0週、第4週及第8週投與該受試者。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白包含SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10或SEQ ID NO: 16之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白係由SEQ ID NO: 8之胺基酸序列組成。
在另一態樣中，本發明提供治療患有IBD之受試者之方法，其包括以包含長度為約10週之投藥週期之投藥方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約60 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3分別係在該投藥週期之第0週、第4週及第8週或約第0週、第4週及第8週投與該受試者。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白包含SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10或SEQ ID NO: 16之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白係由SEQ ID NO: 8之胺基酸序列組成。
在另一態樣中，本發明係關於治療患有IBD之受試者之方法，其包括以包含長度為約8週之投藥週期之投藥方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約90 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3分別係在該投藥週期之第0週、第4週及第8週或約第0週、第4週及第8週投與該受試者。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白包含SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10或SEQ ID NO: 16之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白係由SEQ ID NO: 8之胺基酸序列組成。
在另一態樣中，本發明提供治療患有IBD之受試者之方法，其包括以包含長度為約10週之投藥週期之投藥方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中該投藥週期包含IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、第三劑量(C1D3)、第四劑量(C1D4)、第五劑量(C1D5)及第六劑量(C1D6)，其中該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5及該C1D6各自為約60 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5及該C1D6分別係在該投藥週期之第0週、第2週、第4週、第6週、第8週及第10週或約第0週、第2週、第4週、第6週、第8週及第10週投與該受試者。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白包含SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10或SEQ ID NO: 16之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白係由SEQ ID NO: 8之胺基酸序列組成。
在另一態樣中，本發明提供治療患有IBD之受試者之方法，其包括以包含至少第一投藥週期及第二投藥週期之劑量方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中：(a) 該第一投藥週期之長度為約10週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)及第二劑量(C1D2)，其中該C1D1及該C1D2各自為約90 μg/kg，且其中該C1D1及該C1D2分別係在該第一投藥週期之第0週及第6週或約第0週及第6週投與該受試者；且(b) 該第二投藥週期之長度為約20週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C2D1)、第二劑量(C2D2)及第三劑量(C2D3)，其中該C2D1、該C2D2及該C2D3各自為約60 μg/kg，且其中該C2D1、該C2D2及該C2D3分別係在該第二投藥週期之第4週、第12週及第20週或約第4週、第12週及第20週投與。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白包含SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10或SEQ ID NO: 16之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白係由SEQ ID NO: 8之胺基酸序列組成。
在另一態樣中，本發明係關於治療患有IBD之受試者之方法，其包括以包含至少第一投藥週期及第二投藥週期之劑量方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中：(a) 該第一投藥週期之長度為約8週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約90 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3分別係在該第一投藥週期之第0週、第4週及第8週或約第0週、第4週及第8週投與該受試者；且(b) 該第二投藥週期之長度為約20週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C2D1)、第二劑量(C2D2)及第三劑量(C2D3)，其中該C2D1、該C2D2及該C2D3各自為約60 μg/kg，且其中該C2D1、該C2D2及該C2D3分別係在該第二投藥週期之第4週、第12週及第20週或約第4週、第12週及第20週投與。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白包含SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10或SEQ ID NO: 16之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白係由SEQ ID NO: 8之胺基酸序列組成。
在另一態樣中，本發明提供治療患有IBD之受試者之方法，其包括以包含至少第一投藥週期及第二投藥週期之劑量方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中：(a) 該第一投藥週期之長度為約10週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約30 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3分別係在該第一投藥週期之第0週、第4週及第8週或約第0週、第4週及第8週投與該受試者；且(b) 該第二投藥週期之長度為約20週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C2D1)、第二劑量(C2D2)及第三劑量(C2D3)，其中該C2D1、該C2D2及該C2D3各自為約60 μg/kg，且其中該C2D1、該C2D2及該C2D3分別係在該第二投藥週期之第4週、第12週及第20週或約第4週、第12週及第20週投與。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白包含SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10或SEQ ID NO: 16之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白係由SEQ ID NO: 8之胺基酸序列組成。
在另一態樣中，本發明提供治療患有IBD之受試者之方法，其包括以包含至少第一投藥週期及第二投藥週期之劑量方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中：(a) 該第一投藥週期之長度為約10週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約60 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3分別係在該第一投藥週期之第0週、第4週及第8週或約第0週、第4週及第8週投與該受試者；且(b) 該第二投藥週期之長度為約20週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C2D1)、第二劑量(C2D2)及第三劑量(C2D3)，其中該C2D1、該C2D2及該C2D3各自為約60 μg/kg，且其中該C2D1、該C2D2及該C2D3分別係在該第二投藥週期之第4週、第12週及第20週或約第4週、第12週及第20週投與。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白包含SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10或SEQ ID NO: 16之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白係由SEQ ID NO: 8之胺基酸序列組成。
在另一態樣中，本發明提供治療患有IBD之受試者之方法，其包括以包含至少第一投藥週期及第二投藥週期之劑量方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中：(a) 該第一投藥週期之長度為約10週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、第三劑量(C1D3)、第四劑量(C1D4)、第五劑量(C1D5)及第六劑量(C1D6)，其中該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5及該C1D6各自為約60 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5及該C1D6分別係在該投藥週期之第0週、第2週、第4週、第6週、第8週及第10週或約第0週、第2週、第4週、第6週、第8週及第10週投與該受試者；且(b) 該第二投藥週期之長度為約20週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C2D1)、第二劑量(C2D2)及第三劑量(C2D3)，其中該C2D1、該C2D2及該C2D3各自為約60 μg/kg，且其中該C2D1、該C2D2及該C2D3分別係在該第二投藥週期之第4週、第12週及第20週或約第4週、第12週及第20週投與。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白包含SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10或SEQ ID NO: 16之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白係由SEQ ID NO: 8之胺基酸序列組成。
在另一態樣中，本文提供治療患有IBD之受試者之方法，其包括以包含長度為約8週之第一投藥週期之投藥方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約30 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3分別係在該投藥週期之第1週、第4週及第8週或約第1週、第4週及第8週投與該受試者。可在第1週之第0天投與該C1D1。在一些實施例中，該IBD係UC。在其他實施例中，該IBD係克羅恩氏病。
在另一態樣中，本文提供治療患有IBD之受試者之方法，其包括以包含長度為約8週之第一投藥週期之投藥方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約60 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3分別係在該投藥週期之第1週、第4週及第8週或約第1週、第4週及第8週投與該受試者。可在第1週之第0天投與該C1D1。在一些實施例中，該IBD係UC。在其他實施例中，該IBD係克羅恩氏病。
在另一態樣中，本文提供治療患有IBD之受試者之方法，其包括以包含長度為約8週之第一投藥週期之投藥方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約90 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3分別係在該投藥週期之第1週、第4週及第8週或約第1週、第4週及第8週投與該受試者。可在第1週之第0天投與該C1D1。在一些實施例中，該IBD係UC。在其他實施例中，該IBD係克羅恩氏病。
在另一態樣中，本文提供IL-22 Fc融合蛋白，其用於治療患有IBD之受試者之方法中，其中該IL-22 Fc融合蛋白用於以包含長度為約8週之第一投藥週期之投藥方案投與該受試者，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約30 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3分別係在該投藥週期之第1週、第4週及第8週或約第1週、第4週及第8週投與該受試者。在一些實施例中，在第1週之第0天投與該C1D1。在一些實施例中，該IBD係UC。在其他實施例中，該IBD係克羅恩氏病。
在另一態樣中，本文提供IL-22 Fc融合蛋白，其用於治療患有IBD之受試者之方法中，其中該IL-22 Fc融合蛋白用於以包含長度為約8週之第一投藥週期之投藥方案投與該受試者，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約60 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3分別係在該投藥週期之第1週、第4週及第8週或約第1週、第4週及第8週投與該受試者。在一些實施例中，在第1週之第0天投與該C1D1。在一些實施例中，該IBD係UC。在其他實施例中，該IBD係克羅恩氏病。
在另一態樣中，本文提供IL-22 Fc融合蛋白，其用於治療患有IBD之受試者之方法中，其中該IL-22 Fc融合蛋白用於以包含長度為約8週之第一投藥週期之投藥方案投與該受試者，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約90 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3分別係在該投藥週期之第1週、第4週及第8週或約第1週、第4週及第8週投與該受試者。在一些實施例中，在第1週之第0天投與該C1D1。在一些實施例中，該IBD係UC。在其他實施例中，該IBD係克羅恩氏病。
在另一態樣中，本文提供治療患有IBD之受試者之方法，其包括以包含長度為約8週之第一投藥週期之投藥方案向該受試者投與包含IL-22 Fc融合蛋白之醫藥組合物，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約30 μg/kg，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3分別係在該投藥週期之第1週、第4週及第8週或約第1週、第4週及第8週投與該受試者，且其中該醫藥組合物之平均唾液酸含量係在每莫耳該IL-22 Fc融合蛋白8至12莫耳唾液酸範圍內。可在第1週之第0天投與該C1D1。在一些實施例中，該IBD係UC。在其他實施例中，該IBD係克羅恩氏病。在一些實施例中，該醫藥組合物之平均唾液酸含量係在每莫耳該IL-22 Fc融合蛋白8至9莫耳唾液酸範圍內。
在另一態樣中，本文提供治療患有IBD之受試者之方法，其包括以包含長度為約8週之第一投藥週期之投藥方案向該受試者投與包含IL-22 Fc融合蛋白之醫藥組合物，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約60 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3分別係在該投藥週期之第1週、第4週及第8週或約第1週、第4週及第8週投與該受試者，且其中該醫藥組合物之平均唾液酸含量係在每莫耳該IL-22 Fc融合蛋白8至12莫耳唾液酸範圍內。可在第1週之第0天投與該C1D1。在一些實施例中，該IBD係UC。在其他實施例中，該IBD係克羅恩氏病。在一些實施例中，該醫藥組合物之平均唾液酸含量係在每莫耳該IL-22 Fc融合蛋白8至9莫耳唾液酸範圍內。
在另一態樣中，本文提供治療患有IBD之受試者之方法，其包括以包含長度為約8週之第一投藥週期之投藥方案向該受試者投與包含IL-22 Fc融合蛋白之醫藥組合物，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約90 μg/kg，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3分別係在該投藥週期之第1週、第4週及第8週或約第1週、第4週及第8週投與該受試者，且其中該醫藥組合物之平均唾液酸含量係在每莫耳該IL-22 Fc融合蛋白8至12莫耳唾液酸範圍內。可在第1週之第0天投與該C1D1。在一些實施例中，該IBD係UC。在其他實施例中，該IBD係克羅恩氏病。在一些實施例中，該醫藥組合物之平均唾液酸含量係在每莫耳該IL-22 Fc融合蛋白8至9莫耳唾液酸範圍內。
在另一態樣中，本文提供包含IL-22 Fc融合蛋白之醫藥組合物，其用於治療患有IBD之受試者之方法中，該醫藥組合物之平均唾液酸含量係在每莫耳該IL-22 Fc融合蛋白8至12莫耳唾液酸範圍內，其中該醫藥組合物用於以包含長度為約8週之第一投藥週期之投藥方案投與該受試者，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約30 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3分別係在該投藥週期之第1週、第4週及第8週或約第1週、第4週及第8週投與該受試者。在一些實施例中，在第1週之第0天投與該C1D1。在一些實施例中，該IBD係UC。在其他實施例中，該IBD係克羅恩氏病。在一些實施例中，該醫藥組合物之平均唾液酸含量係在每莫耳該IL-22 Fc融合蛋白8至9莫耳唾液酸範圍內。
在另一態樣中，本文提供包含IL-22 Fc融合蛋白之醫藥組合物，其用於治療患有IBD之受試者之方法中，該醫藥組合物之平均唾液酸含量係在每莫耳該IL-22 Fc融合蛋白8至12莫耳唾液酸範圍內，其中該醫藥組合物用於以包含長度為約8週之第一投藥週期之投藥方案投與該受試者，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約60 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3分別係在該投藥週期之第1週、第4週及第8週或約第1週、第4週及第8週投與該受試者。在一些實施例中，在第1週之第0天投與該C1D1。在一些實施例中，該IBD係UC。在其他實施例中，該IBD係克羅恩氏病。在一些實施例中，該醫藥組合物之平均唾液酸含量係在每莫耳該IL-22 Fc融合蛋白8至9莫耳唾液酸範圍內。
在另一態樣中，本文提供包含IL-22 Fc融合蛋白之醫藥組合物，其用於治療患有IBD之受試者之方法中，該醫藥組合物之平均唾液酸含量係在每莫耳該IL-22 Fc融合蛋白8至12莫耳唾液酸範圍內，其中該醫藥組合物用於以包含長度為約8週之第一投藥週期之投藥方案投與該受試者，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約90 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3分別係在該投藥週期之第1週、第4週及第8週或約第1週、第4週及第8週投與該受試者。在一些實施例中，在第1週之第0天投與該C1D1。在一些實施例中，該IBD係UC。在其他實施例中，該IBD係克羅恩氏病。在一些實施例中，該醫藥組合物之平均唾液酸含量係在每莫耳該IL-22 Fc融合蛋白8至9莫耳唾液酸範圍內。
在前述方法中任一者之一些實施例中，投藥方案進一步包含另一(例如，第二)投藥週期。在一些實施例中，該另一(例如，第二)投藥週期之長度介於約10週與約40週之間。在一些實施例中，該另一(例如，第二)投藥週期之長度介於約15週與約25週之間。在一些實施例中，該另一(例如，第二)投藥週期之長度為約20週。在一些實施例中，該另一(例如，第二)投藥週期無限期地繼續或直至臨床緩解為止。在一些實施例中，該另一(例如，第二)投藥週期在臨床緩解後停止，且接著在IBD復發後重新開始。
在前述方法中任一者之一些實施例中，將另一(例如，第二)投藥週期之劑量每週(q1w)、每2週(q2w)、每4週(q4w)、每6週(q6w)、每8週(q8w)、每10週(q10w)或每12週(q12w)投與受試者。在一些實施例中，將另一(例如，第二)投藥週期之劑量每8週(q8w)投與受試者。在一些實施例中，另一(例如，第二)投藥週期之每一劑量介於約30 μg/kg至約90 μg/kg之間。在一些實施例中，另一(例如，第二)投藥週期之每一劑量為約60 μg/kg。
在前述方法中任一者之一些實施例中，另一(例如，第二)投藥週期包含IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C2D1)、第二劑量(C2D2)及第三劑量(C2D3)。在一些實施例中，該C2D1、該C2D2及該C2D3各自介於約30 μg/kg至約90 μg/kg之間。在一些實施例中，該C2D1、該C2D2及該C2D3各自介於約50 μg/kg至約70 μg/kg之間。在一些實施例中，該C2D1、該C2D2及該C2D3各自為約60 μg/kg。在一些實施例中，該方法包括分別在另一(例如，第二)投藥週期之第4週、第12週及第20週或約第4週、第12週及第20週投與該C2D1、該C2D2及該C2D3。
在前述方法中任一者之一些實施例中，第二投藥週期之第一劑量係在第一投藥週期之最後一個劑量後約6週至約10週投與受試者。
在另一態樣中，本文提供治療患有IBD之受試者之方法，其包括以包含至少第一投藥週期及第二投藥週期之劑量方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中：(a) 該第一投藥週期之長度為約8週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約30 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3分別係在該第一投藥週期之第1週、第4週及第8週或約第1週、第4週及第8週投與該受試者；且(b) 該第二投藥週期無限期地繼續或直至臨床緩解為止，且包含每8週(q8w)向該受試者投與約60 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白，其中該第二投藥週期之第一劑量係在該第一投藥週期之最後一個劑量後約8週投與該受試者。可在第1週之第0天投與該C1D1。在一些實施例中，該IBD係UC。在其他實施例中，該IBD係克羅恩氏病。
在另一態樣中，本文提供治療患有IBD之受試者之方法，其包括以包含至少第一投藥週期及第二投藥週期之劑量方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中：(a) 該第一投藥週期之長度為約8週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約60 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3分別係在該第一投藥週期之第1週、第4週及第8週或約第1週、第4週及第8週投與該受試者；且(b) 該第二投藥週期無限期地繼續或直至臨床緩解為止，且包含每8週(q8w)向該受試者投與約60 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白，其中該第二投藥週期之第一劑量係在該第一投藥週期之最後一個劑量後約8週投與該受試者。可在第1週之第0天投與該C1D1。在一些實施例中，該IBD係UC。在其他實施例中，該IBD係克羅恩氏病。
在另一態樣中，本文提供治療患有IBD之受試者之方法，其包括以包含至少第一投藥週期及第二投藥週期之劑量方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中：(a) 該第一投藥週期之長度為約8週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約90 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3分別係在該第一投藥週期之第1週、第4週及第8週或約第1週、第4週及第8週投與該受試者；且(b) 該第二投藥週期無限期地繼續或直至臨床緩解為止，且包含每8週(q8w)向該受試者投與約60 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白，其中該第二投藥週期之第一劑量係在該第一投藥週期之最後一個劑量後約8週投與該受試者。可在第1週之第0天投與該C1D1。在一些實施例中，該IBD係UC。在其他實施例中，該IBD係克羅恩氏病。
在另一態樣中，本文提供IL-22 Fc融合蛋白，其用於治療患有IBD之受試者之方法中，其中該IL-22 Fc融合蛋白用於以包含至少第一投藥週期及第二投藥週期之投藥方案投與該受試者，其中：(a) 該第一投藥週期之長度為約8週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約30 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3分別係在該第一投藥週期之第1週、第4週及第8週或約第1週、第4週及第8週投與該受試者；且(b) 該第二投藥週期無限期地繼續或直至臨床緩解為止，且包含每8週(q8w)向該受試者投與約60 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白，其中該第二投藥週期之第一劑量係在該第一投藥週期之最後一個劑量後約8週投與該受試者。在一些實施例中，在第1週之第0天投與該C1D1。在一些實施例中，該IBD係UC。在其他實施例中，該IBD係克羅恩氏病。
在另一態樣中，本文提供IL-22 Fc融合蛋白，其用於治療患有IBD之受試者之方法中，其中該IL-22 Fc融合蛋白用於以包含至少第一投藥週期及第二投藥週期之投藥方案投與該受試者，其中：(a) 該第一投藥週期之長度為約8週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約60 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3分別係在該第一投藥週期之第1週、第4週及第8週或約第1週、第4週及第8週投與該受試者；且(b) 該第二投藥週期無限期地繼續或直至臨床緩解為止，且包含每8週(q8w)向該受試者投與約60 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白，其中該第二投藥週期之第一劑量係在該第一投藥週期之最後一個劑量後約8週投與該受試者。在一些實施例中，在第1週之第0天投與該C1D1。在一些實施例中，該IBD係UC。在其他實施例中，該IBD係克羅恩氏病。
在另一態樣中，本文提供IL-22 Fc融合蛋白，其用於治療患有IBD之受試者之方法中，其中該IL-22 Fc融合蛋白用於以包含至少第一投藥週期及第二投藥週期之投藥方案投與該受試者，其中：(a) 該第一投藥週期之長度為約8週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約90 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3分別係在該第一投藥週期之第1週、第4週及第8週或約第1週、第4週及第8週投與該受試者；且(b) 該第二投藥週期無限期地繼續或直至臨床緩解為止，且包含每8週(q8w)向該受試者投與約60 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白，其中該第二投藥週期之第一劑量係在該第一投藥週期之最後一個劑量後約8週投與該受試者。在一些實施例中，在第1週之第0天投與該C1D1。在一些實施例中，該IBD係UC。在其他實施例中，該IBD係克羅恩氏病。
在另一態樣中，本文提供治療患有IBD之受試者之方法，其包括以包含至少第一投藥週期及第二投藥週期之劑量方案向該受試者投與包含IL-22 Fc融合蛋白之醫藥組合物，該醫藥組合物之平均唾液酸含量係在每莫耳該IL-22 Fc融合蛋白8至12莫耳唾液酸範圍內，其中：(a) 該第一投藥週期之長度為約8週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約30 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3分別係在該第一投藥週期之第1週、第4週及第8週或約第1週、第4週及第8週投與該受試者；且(b) 該第二投藥週期無限期地繼續或直至臨床緩解為止，且包含每8週(q8w)向該受試者投與約60 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白，其中該第二投藥週期之第一劑量係在該第一投藥週期之最後一個劑量後約8週投與該受試者。可在第1週之第0天投與該C1D1。在一些實施例中，該IBD係UC。在其他實施例中，該IBD係克羅恩氏病。在一些實施例中，該醫藥組合物之平均唾液酸含量係在每莫耳該IL-22 Fc融合蛋白8至9莫耳唾液酸範圍內。
在另一態樣中，本文提供治療患有IBD之受試者之方法，其包括以包含至少第一投藥週期及第二投藥週期之劑量方案向該受試者投與包含IL-22 Fc融合蛋白之醫藥組合物，該醫藥組合物之平均唾液酸含量係在每莫耳該IL-22 Fc融合蛋白8至12莫耳唾液酸範圍內，其中：(a) 該第一投藥週期之長度為約8週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約60 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3分別係在該第一投藥週期之第1週、第4週及第8週或約第1週、第4週及第8週投與該受試者；且(b) 該第二投藥週期無限期地繼續或直至臨床緩解為止，且包含每8週(q8w)向該受試者投與約60 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白，其中該第二投藥週期之第一劑量係在該第一投藥週期之最後一個劑量後約8週投與該受試者。可在第1週之第0天投與該C1D1。在一些實施例中，該IBD係UC。在其他實施例中，該IBD係克羅恩氏病。在一些實施例中，該醫藥組合物之平均唾液酸含量係在每莫耳該IL-22 Fc融合蛋白8至9莫耳唾液酸範圍內。
在另一態樣中，本文提供治療患有IBD之受試者之方法，其包括以包含至少第一投藥週期及第二投藥週期之劑量方案向該受試者投與包含IL-22 Fc融合蛋白之醫藥組合物，該醫藥組合物之平均唾液酸含量係在每莫耳該IL-22 Fc融合蛋白8至12莫耳唾液酸範圍內，其中：(a) 該第一投藥週期之長度為約8週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約90 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3分別係在該第一投藥週期之第1週、第4週及第8週或約第1週、第4週及第8週投與該受試者；且(b) 該第二投藥週期無限期地繼續或直至臨床緩解為止，且包含每8週(q8w)向該受試者投與約60 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白，其中該第二投藥週期之第一劑量係在該第一投藥週期之最後一個劑量後約8週投與該受試者。可在第1週之第0天投與該C1D1。在一些實施例中，該IBD係UC。在其他實施例中，該IBD係克羅恩氏病。在一些實施例中，該醫藥組合物之平均唾液酸含量係在每莫耳該IL-22 Fc融合蛋白8至9莫耳唾液酸範圍內。
在另一態樣中，本文提供包含IL-22 Fc融合蛋白之醫藥組合物，其用於治療患有IBD之受試者之方法中，該醫藥組合物之平均唾液酸含量係在每莫耳該IL-22 Fc融合蛋白8至12莫耳唾液酸範圍內，其中該醫藥組合物用於以包含至少第一投藥週期及第二投藥週期之投藥方案投與該受試者，其中：(a) 該第一投藥週期之長度為約8週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約30 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3分別係在該第一投藥週期之第1週、第4週及第8週或約第1週、第4週及第8週投與該受試者；且(b) 該第二投藥週期無限期地繼續或直至臨床緩解為止，且包含每8週(q8w)向該受試者投與約60 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白，其中該第二投藥週期之第一劑量係在該第一投藥週期之最後一個劑量後約8週投與該受試者。在一些實施例中，在第1週之第0天投與該C1D1。在一些實施例中，該IBD係UC。在其他實施例中，該IBD係克羅恩氏病。在一些實施例中，該醫藥組合物之平均唾液酸含量係在每莫耳該IL-22 Fc融合蛋白8至9莫耳唾液酸範圍內。
在另一態樣中，本文提供包含IL-22 Fc融合蛋白之醫藥組合物，其用於治療患有IBD之受試者之方法中，該醫藥組合物之平均唾液酸含量係在每莫耳該IL-22 Fc融合蛋白8至12莫耳唾液酸範圍內，其中該醫藥組合物用於以包含至少第一投藥週期及第二投藥週期之投藥方案投與該受試者，其中：(a) 該第一投藥週期之長度為約8週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約60 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3分別係在該第一投藥週期之第1週、第4週及第8週或約第1週、第4週及第8週投與該受試者；且(b) 該第二投藥週期無限期地繼續或直至臨床緩解為止，且包含每8週(q8w)向該受試者投與約60 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白，其中該第二投藥週期之第一劑量係在該第一投藥週期之最後一個劑量後約8週投與該受試者。在一些實施例中，在第1週之第0天投與該C1D1。在一些實施例中，該IBD係UC。在其他實施例中，該IBD係克羅恩氏病。在一些實施例中，該醫藥組合物之平均唾液酸含量係在每莫耳該IL-22 Fc融合蛋白8至9莫耳唾液酸範圍內。
在另一態樣中，本文提供包含IL-22 Fc融合蛋白之醫藥組合物，其用於治療患有IBD之受試者之方法中，該醫藥組合物之平均唾液酸含量係在每莫耳該IL-22 Fc融合蛋白8至12莫耳唾液酸範圍內，其中該醫藥組合物用於以包含至少第一投藥週期及第二投藥週期之投藥方案投與該受試者，其中：(a) 該第一投藥週期之長度為約8週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約90 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3分別係在該第一投藥週期之第1週、第4週及第8週或約第1週、第4週及第8週投與該受試者；且(b) 該第二投藥週期無限期地繼續或直至臨床緩解為止，且包含每8週(q8w)向該受試者投與約60 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白，其中該第二投藥週期之第一劑量係在該第一投藥週期之最後一個劑量後約8週投與該受試者。在一些實施例中，在第1週之第0天投與該C1D1。在一些實施例中，該IBD係UC。在其他實施例中，該IBD係克羅恩氏病。在一些實施例中，該醫藥組合物之平均唾液酸含量係在每莫耳該IL-22 Fc融合蛋白8至9莫耳唾液酸範圍內。
在前述方法中之任一者中，IL-22 Fc融合蛋白可包括在醫藥組合物中，例如包含IL-22 Fc融合蛋白及醫藥學上可接受之載劑之醫藥組合物。
在前述方法中之任一者中，醫藥組合物之平均唾液酸含量可為每莫耳IL-22 Fc融合蛋白8莫耳唾液酸。在前述方法中任一者之其他實施例中，醫藥組合物之平均唾液酸含量可為每莫耳IL-22 Fc融合蛋白9莫耳唾液酸。在一些實施例中，唾液酸包含N-乙醯基神經胺酸(NANA)。在一些實施例中，醫藥組合物之平均NGNA含量為每莫耳IL-22 Fc融合蛋白少於1莫耳NGNA。
在前述方法中之任一者中，IL-22多肽可經N-醣基化。在一些實施例中，IL-22多肽在對應於SEQ ID NO: 4之胺基酸殘基Asn21、Asn35、Asn64及/或Asn143之一或多個位置經醣基化。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白包含藉由連接體連接至Fc區之醣基化IL-22多肽，其中該IL-22多肽在對應於SEQ ID NO: 4之胺基酸殘基Asn21、Asn35、Asn64及/或Asn143之一或多個位置經醣基化，且其中：(a) 殘基Asn21處之N-醣基化位點佔有百分比係在70至90範圍內；(b) 殘基Asn35處之N-醣基化位點佔有百分比係在90至100範圍內；(c) 殘基Asn64處之N-醣基化位點佔有百分比係在90至100範圍內；及/或(d) 殘基Asn143處之N-醣基化位點佔有百分比係在25至35範圍內。
在前述方法中之任一者中，醫藥組合物可係液體組合物。
在前述方法中之任一者中，(i) IL-22 Fc融合蛋白之最大觀察濃度(Cmax )可為約8,000 ng/mL至約19,000 ng；(ii) IL-22 Fc融合蛋白自時間0至最後可量測時間點之血清濃度-時間曲線下面積(AUClast )可為約7,000天·ng/mL至約25,000天·ng/mL；及/或(iii) IL-22 Fc融合蛋白之清除率(CL)可為約40 mL/kg/天至約140 mL/kg/天。在一些實施例中，在向CD1小鼠靜脈內投與約1,000 μg/kg之IL-22 Fc融合蛋白後評價Cmax 、AUClast 及/或CL。
在前述方法中之任一者中，IL-22多肽可包含具有單觸角、雙觸角、三觸角及/或四觸角結構之N-聚醣。在一些實施例中：(i) 約0.1%至約2%之N-聚醣具有單觸角結構；(ii) 約10%至約25%之N-聚醣具有雙觸角結構；(iii) 約25%至約40%之N-聚醣具有三觸角結構；及/或(iv) 約30%至約51%之N-聚醣具有四觸角結構。在一些實施例中：(i) 0.1%至2%之N-聚醣具有單觸角結構；(ii) 10%至25%之N-聚醣具有雙觸角結構；(iii) 25%至40%之N-聚醣具有三觸角結構；及/或(iv) 30%至51%之N-聚醣具有四觸角結構。
在前述方法中之任一者中，IL-22 Fc融合蛋白可包含含有0個、1個、2個、3個或4個半乳糖部分之N-聚醣。在一些實施例中：(i) 約9%至約32%之N-聚醣包含0個半乳糖部分；(ii) 約10%至約20%之N-聚醣包含1個半乳糖部分；(iii) 約8%至約25%之N-聚醣包含2個半乳糖部分；(iv) 約12%至約25%之N-聚醣包含3個半乳糖部分；及/或(v) 約12%至約30%之N-聚醣包含4個半乳糖部分。在一些實施例中：(i) 9%至32%之N-聚醣包含0個半乳糖部分；(ii) 10%至20%之N-聚醣包含1個半乳糖部分；(iii) 8%至25%之N-聚醣包含2個半乳糖部分；(iv) 12%至25%之N-聚醣包含3個半乳糖部分；及/或(v) 12%至30%之N-聚醣包含4個半乳糖部分。
在前述方法中之任一者中，IL-22 Fc融合蛋白可包含含有0個、1個、2個、3個或4個唾液酸部分之N-聚醣。在一些實施例中：(i) 約12%至約35%之N-聚醣包含0個唾液酸部分；(ii) 約10%至約30%之N-聚醣包含1個唾液酸部分；(iii) 約10%至約30%之N-聚醣包含2個唾液酸部分；(iv) 約10%至約30%之N-聚醣包含3個唾液酸部分；及/或(v) 約1%至約20%之N-聚醣包含4個唾液酸部分。在一些實施例中：(i) 12%至35%之N-聚醣包含0個唾液酸部分；(ii) 10%至30%之N-聚醣包含1個唾液酸部分；(iii) 10%至30%之N-聚醣包含2個唾液酸部分；(iv) 10%至30%之N-聚醣包含3個唾液酸部分；及/或(v) 1%至20%之N-聚醣包含4個唾液酸部分。
在前述方法中之任一者中，(i) IL-22多肽可包含約0%至約10%之包含末端甘露糖部分之N-聚醣；及/或(ii) IL-22多肽可包含約30%至約55%之包含末端N-乙醯基葡糖胺(GlcNAc)部分之N-聚醣。在一些實施例中，(i) IL-22多肽包含0%至10%之包含末端甘露糖部分之N-聚醣；及/或(ii) IL-22多肽包含30%至55%之包含末端GlcNAc部分之N-聚醣。在一些實施例中，IL-22多肽包含0%至10%之包含末端甘露糖部分之N-聚醣。在一些實施例中，IL-22多肽包含30%至55%之包含末端GlcNAc部分之N-聚醣。
在前述方法中之任一者中，N-聚醣可包含1個、2個、3個或4個末端GlcNAc部分。在一些實施例中：(i) 約1%至約20%之N-聚醣包含1個末端GlcNAc部分；(ii) 約1%至約20%之N-聚醣包含2個末端GlcNAc部分；(iii) 約5%至約25%之N-聚醣包含3個末端GlcNAc部分；及/或(iv) 約0%至約15%之N-聚醣包含4個末端GlcNAc部分。在一些實施例中：(i) 1%至20%之N-聚醣包含1個末端GlcNAc部分；(ii) 1%至20%之N-聚醣包含2個末端GlcNAc部分；(iii) 5%至25%之N-聚醣包含3個末端GlcNAc部分；及/或(iv) 0%至15%之N-聚醣包含4個末端GlcNAc部分。
在前述方法中之任一者中，(i) IL-22多肽可包含約20%至約45%之包含末端半乳糖(Gal)部分之N-聚醣；及/或(ii) N-聚醣包含1個、2個或3個末端Gal部分。在一些實施例中，(i) IL-22多肽包含20%至45%之包含末端Gal部分之N-聚醣；及/或(ii) N-聚醣包含1個、2個或3個末端Gal部分。
在前述方法中之任一者中，(i) 約15%至約30%之N-聚醣可包含1個末端Gal部分；(ii) 約1%至約15%之N-聚醣可包含2個末端Gal部分；及/或(iii) 約0.1%至約6%之N-聚醣可包含3個末端Gal部分。在一些實施例中：(i) 15%至30%之N-聚醣包含1個末端Gal部分；(ii) 1%至15%之N-聚醣包含2個末端Gal部分；及/或(iii) 0.1%至6%之N-聚醣包含3個末端Gal部分。
在前述方法中之任一者中，(i) IL-22多肽可包含含有半乳糖N-乙醯基葡糖胺(LacNAc)重複序列之N-聚醣；(ii) IL-22多肽可包含含有岩藻醣基化N-聚醣之N-聚醣；及/或(iii) IL-22多肽可包含含有無岩藻醣基化N-聚醣之N-聚醣。
可使用任一適宜濃度之IL-22 Fc融合蛋白。舉例而言，在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白之濃度為約0.5 mg/mL至約20 mg/mL。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白之濃度為約0.5 mg/mL至約5 mg/mL。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白之濃度為約1 mg/mL。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白之濃度為約8 mg/mL至約12 mg/mL。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白之濃度為約10 mg/mL。
在前述方法中之任一者中，IL-22 Fc融合物可自體積為至少約500 L之生產培養物產生。在前述態樣中任一者之一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白已自體積為約500 L至約5,000 L之生產培養物產生。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白已自體積為約1,000 L至約3,000 L之生產培養物產生。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白已自體積為約1,500 L至約2,500 L之生產培養物產生。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白已自體積為約2000 L之生產培養物產生。
在前述方法中之任一者中，治療可改善IBD之一或多種症狀。舉例而言，在一些實施例中，IBD之該一或多種症狀包括排便頻率、直腸出血或黏膜外觀。在一些實施例中，黏膜外觀包含紅斑、血管模式減少或不存在、易碎性、糜爛、自發性出血及/或潰瘍。
在前述方法中之任一者中，治療可引起臨床緩解。在一些實施例中，治療在自第一劑量約1週、約2週、約3週、約4週、約5週、約6週、約7週、約9週、約10週、約11週、約12週、約14週、約16週、約18週、約20週、約22週、約24週、約26週、約28週、約30週、約32週、約34週、約36週、約38週、約40週、約42週、約44週、約46週、約48週、約50週、約52週、約54週、約56週、約58週、約60週、約62週、約64週、約66週、約68週、約70週、約72週、約74週、約76週、約78週或約80週內引起臨床緩解。在一些實施例中，治療在自第一劑量約10週內引起臨床緩解。在一些實施例中，治療在自第一劑量約6週內引起臨床緩解。在一些實施例中，治療在自第一劑量約6週及在自第一劑量約10週時引起臨床緩解。
在前述方法中任一者之一些實施例中，臨床緩解係修正梅奧診所評分(MCS)小於或等於約2 (例如，約0、約1或約2)且梅奧直腸出血分項評分為0且其他梅奧分項評分小於或等於約1 (例如，約0或約1)。
在前述方法中任一者之一些實施例中，臨床緩解係持續緩解。舉例而言，在一些實施例中，持續緩解係在自第一劑量約10週、約15週、約20週、約25週、約30週、約35週、約40週、約45週、約50週、約52週、約55週、約60週、約65週、約70週、約72週、約75週、約80週、約85週、約90週、約95週、約100週、約102週、約105週或約110週時之臨床緩解。在一些實施例中，持續緩解係在自第一劑量約10週及自第一劑量約30週時之臨床緩解。在一些實施例中，持續緩解之長度為至少約30週或至少約7個月、約8個月、約9個月、約10個月、約11個月或約12個月。
在前述方法中之任一者中，治療可引起臨床反應。在一些實施例中，臨床反應包含受試者mMCS評分相對於基線mMCS評分降低。在一些實施例中，受試者mMCS評分之降低係相對於基線mMCS評分降低至少約1分或更高，例如相對於基線mMCS評分降低約1分或更高、約2分或更高、約3分或更高、約4分或更高、約5分或更高、約6分或更高、約7分或更高、約8分或更高或約9分。在一些實施例中，受試者mMCS評分之降低係相對於基線mMCS評分降低至少約3分或更高。在一些實施例中，臨床反應包含受試者之梅奧直腸出血分項評分相對於基線梅奧直腸出血分項評分降低，或梅奧直腸出血分項評分為0或1。在一些實施例中，受試者之梅奧直腸出血分項評分之降低係相對於基線梅奧直腸出血分項評分降低約1分或更高，例如相對於基線梅奧直腸出血分項評分降低約1分或更高、約2分或更高或約3分。
在前述方法中之任一者中，臨床反應可在自第一劑量約1週、約2週、約3週、約4週、約5週、約6週、約7週、約9週、約10週、約11週、約12週、約14週、約16週、約18週、約20週、約22週、約24週、約26週、約28週、約30週、約32週、約34週、約36週、約38週、約40週、約42週、約44週、約46週、約48週、約50週、約52週、約54週、約56週、約58週、約60週、約62週、約64週、約66週、約68週、約70週、約72週、約74週、約76週、約78週或約80週內存在。在一些實施例中，治療在自第一劑量約30週內引起臨床反應。在一些實施例中，治療在自第一劑量約10週內引起臨床反應。在一些實施例中，治療在自第一劑量約6週內引起臨床反應。在一些實施例中，治療在自第一劑量約6週、約10週及約30週時引起臨床反應。
在前述方法中之任一者中，治療可引起內視鏡癒合。在一些實施例中，內視鏡癒合係梅奧內視鏡分項評分小於或等於約2 (例如，約0、約1或約2)。在一些實施例中，內視鏡癒合係梅奧內視鏡分項評分小於或等於約1。在一些實施例中，內視鏡癒合可在自第一劑量約1週、約2週、約3週、約4週、約5週、約6週、約7週、約9週、約10週、約11週、約12週、約14週、約16週、約18週、約20週、約22週、約24週、約26週、約28週、約30週、約32週、約34週、約36週、約38週、約40週、約42週、約44週、約46週、約48週、約50週、約52週、約54週、約56週、約58週、約60週、約62週、約64週、約66週、約68週、約70週、約72週、約74週、約76週、約78週或約80週內存在。在一些實施例中，治療在自第一劑量約30週內引起內視鏡癒合。在一些實施例中，治療在自第一劑量約10週內引起內視鏡癒合。在一些實施例中，治療在自第一劑量約6週內引起內視鏡癒合。在一些實施例中，治療在自第一劑量約6週、約10週及約30週時引起內視鏡癒合。
在前述方法中之任一者中，治療可引起內視鏡緩解。在一些實施例中，內視鏡緩解係梅奧內視鏡分項評分為零(0)。在一些實施例中，內視鏡緩解可在自第一劑量約1週、約2週、約3週、約4週、約5週、約6週、約7週、約9週、約10週、約11週、約12週、約14週、約16週、約18週、約20週、約22週、約24週、約26週、約28週、約30週、約32週、約34週、約36週、約38週、約40週、約42週、約44週、約46週、約48週、約50週、約52週、約54週、約56週、約58週、約60週、約62週、約64週、約66週、約68週、約70週、約72週、約74週、約76週、約78週或約80週內存在。在一些實施例中，治療在自第一劑量約30週內引起內視鏡緩解。在一些實施例中，治療在自第一劑量約10週內引起內視鏡緩解。在一些實施例中，治療在自第一劑量約6週內引起內視鏡緩解。在一些實施例中，治療在自第一劑量約6週、約10週及約30週時引起內視鏡緩解。
在前述方法中之任一者中，如藉由潰瘍性結腸炎患者報告之結果徵象及症狀(UC-PRO/SS)評分所評價，治療可引起受試者之排便徵象及症狀自基線變化。在一些實施例中，如藉由UC-PRO/SS評分所評價，受試者之排便徵象及症狀自基線之變化可在自第一劑量約1週、約2週、約3週、約4週、約5週、約6週、約7週、約9週、約10週、約11週、約12週、約14週、約16週、約18週、約20週、約22週、約24週、約26週、約28週、約30週、約32週、約34週、約36週、約38週、約40週、約42週、約44週、約46週、約48週、約50週、約52週、約54週、約56週、約58週、約60週、約62週、約64週、約66週、約68週、約70週、約72週、約74週、約76週、約78週或約80週內存在。在一些實施例中，如藉由UC-PRO/SS評分所評價，治療在自第一劑量約30週內引起受試者之排便徵象及症狀自基線變化。在一些實施例中，如藉由UC-PRO/SS評分所評價，治療在自第一劑量約10週內引起受試者之排便徵象及症狀自基線變化。在一些實施例中，如藉由UC-PRO/SS評分所評價，治療在自第一劑量約6週內引起受試者之排便徵象及症狀自基線變化。在一些實施例中，如藉由UC-PRO/SS評分所評價，治療在自第一劑量約6週、約10週及約30週時引起受試者之排便徵象及症狀自基線變化。
在前述方法中之任一者中，如藉由潰瘍性結腸炎患者報告之結果徵象及症狀(UC-PRO/SS)評分所評價，治療可引起受試者之腹部徵象及症狀自基線變化。在一些實施例中，如藉由UC-PRO/SS評分所評價，受試者之腹部徵象及症狀自基線之變化可在自第一劑量約1週、約2週、約3週、約4週、約5週、約6週、約7週、約9週、約10週、約11週、約12週、約14週、約16週、約18週、約20週、約22週、約24週、約26週、約28週、約30週、約32週、約34週、約36週、約38週、約40週、約42週、約44週、約46週、約48週、約50週、約52週、約54週、約56週、約58週、約60週、約62週、約64週、約66週、約68週、約70週、約72週、約74週、約76週、約78週或約80週內存在。在一些實施例中，如藉由UC-PRO/SS評分所評價，治療在自第一劑量約30週內引起受試者之腹部徵象及症狀自基線變化。在一些實施例中，如藉由UC-PRO/SS評分所評價，治療在自第一劑量約10週內引起受試者之腹部徵象及症狀自基線變化。在一些實施例中，如藉由UC-PRO/SS評分所評價，治療在自第一劑量約6週內引起受試者之腹部徵象及症狀自基線變化。在一些實施例中，如藉由UC-PRO/SS評分所評價，治療在自第一劑量約6週、約10週及約30週時引起受試者之腹部徵象及症狀自基線變化。
在前述方法中之任一者中，如藉由發炎性腸病問卷(IBDQ)評分所評價，治療可引起受試者之患者報告健康有關生活品質(QOL)自基線變化。在一些實施例中，如藉由IBDQ評分所評價，受試者之患者報告健康有關QOL自基線之變化可在自第一劑量約1週、約2週、約3週、約4週、約5週、約6週、約7週、約9週、約10週、約11週、約12週、約14週、約16週、約18週、約20週、約22週、約24週、約26週、約28週、約30週、約32週、約34週、約36週、約38週、約40週、約42週、約44週、約46週、約48週、約50週、約52週、約54週、約56週、約58週、約60週、約62週、約64週、約66週、約68週、約70週、約72週、約74週、約76週、約78週或約80週內存在。在一些實施例中，如藉由IBDQ評分所評價，治療在自第一劑量約30週內引起受試者之患者報告健康有關QOL自基線變化。在一些實施例中，如藉由IBDQ評分所評價，治療在自第一劑量約10週內引起受試者之患者報告健康有關QOL自基線變化。在一些實施例中，如藉由IBDQ評分所評價，治療在自第一劑量約6週內引起受試者之患者報告健康有關QOL自基線變化。在一些實施例中，如藉由IBDQ評分所評價，治療在自第一劑量約6週、約10週及約30週時引起受試者之患者報告健康有關QOL自基線變化。
在前述方法中之任一者中，治療可引起黏膜癒合。在一些實施例中，如藉由羅巴茨組織學指數所評價，黏膜癒合係內視鏡癒合及組織學緩解小於或等於約6。在一些實施例中，黏膜癒合可在自第一劑量約1週、約2週、約3週、約4週、約5週、約6週、約7週、約9週、約10週、約11週、約12週、約14週、約16週、約18週、約20週、約22週、約24週、約26週、約28週、約30週、約32週、約34週、約36週、約38週、約40週、約42週、約44週、約46週、約48週、約50週、約52週、約54週、約56週、約58週、約60週、約62週、約64週、約66週、約68週、約70週、約72週、約74週、約76週、約78週或約80週內存在。在一些實施例中，黏膜癒合在自第一劑量約30週內存在。在一些實施例中，黏膜癒合在自第一劑量約10週內存在。在一些實施例中，黏膜癒合在自第一劑量約6週內存在。在一些實施例中，黏膜癒合在自第一劑量約6週、約10週及約30週時存在。
在前述方法中之任一者中，治療可引起受試者之UC內視鏡嚴重程度指數自基線變化。在一些實施例中，受試者之UC內視鏡嚴重程度指數自基線之變化可在自第一劑量約1週、約2週、約3週、約4週、約5週、約6週、約7週、約9週、約10週、約11週、約12週、約14週、約16週、約18週、約20週、約22週、約24週、約26週、約28週、約30週、約32週、約34週、約36週、約38週、約40週、約42週、約44週、約46週、約48週、約50週、約52週、約54週、約56週、約58週、約60週、約62週、約64週、約66週、約68週、約70週、約72週、約74週、約76週、約78週或約80週內存在。在一些實施例中，治療在自第一劑量約30週內引起受試者之UC內視鏡嚴重程度指數自基線變化。在一些實施例中，治療在自第一劑量約10週內引起受試者之UC內視鏡嚴重程度指數自基線變化。在一些實施例中，治療在自第一劑量約6週內引起受試者之UC內視鏡嚴重程度指數自基線變化。在一些實施例中，治療在自第一劑量約6週、約10週及約30週時引起受試者之UC內視鏡嚴重程度指數自基線變化。
在前述方法中之任一者中，治療可引起組織學癒合。在一些實施例中，組織學癒合係如藉由南希組織學指數所評價之南希評分為0或1。在一些實施例中，組織學癒合可在自第一劑量約1週、約2週、約3週、約4週、約5週、約6週、約7週、約9週、約10週、約11週、約12週、約14週、約16週、約18週、約20週、約22週、約24週、約26週、約28週、約30週、約32週、約34週、約36週、約38週、約40週、約42週、約44週、約46週、約48週、約50週、約52週、約54週、約56週、約58週、約60週、約62週、約64週、約66週、約68週、約70週、約72週、約74週、約76週、約78週或約80週內存在。在一些實施例中，治療在自第一劑量約30週內引起組織學癒合。在一些實施例中，治療在自第一劑量約10週內引起組織學癒合。在一些實施例中，治療在自第一劑量約6週內引起組織學癒合。在一些實施例中，治療在自第一劑量約6週、約10週及約30週時引起組織學癒合。
在前述方法中之任一者中，IBD可係UC或克羅恩氏病。在一些實施例中，IBD係UC。在一些實施例中，UC係中度至重度UC。在一些實施例中，中度至重度UC係定義為在治療之前mMCS為5-9且內視鏡分項評分為約2或更高，直腸出血分項評分為約1或更高，且排便頻率分項評分為約1或更高。在一些實施例中，如藉由基線內視鏡檢法所測定，受試者在距肛外緣最少約20 cm患有UC。在其他實施例中，IBD係克羅恩氏病。在一些實施例中，受試者在治療之前患有左側結腸炎、廣泛性結腸炎或全結腸炎。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，在治療結束後至少1個月(例如，至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少5個月、至少6個月、至少7個月、至少8個月、至少9個月、至少10個月、至少11個月、至少12個月或更長時間)維持IBD之一或多種症狀之改善、臨床緩解及/或臨床反應。在一些實施例中，在治療結束後至少3個月維持症狀之改善、臨床緩解及/或臨床反應。
在前述方法中任一者之一些實施例中，受試者對先前免疫抑制劑治療反應不足、反應喪失或不耐受。在一些實施例中，先前免疫抑制劑治療係利用胺基柳酸鹽、免疫調節劑、腫瘤壞死因子(TNF)拮抗劑及/或皮質類固醇之治療。在一些實施例中，儘管在治療之前的5年內利用硫唑嘌呤(AZA)、巰嘌呤(6-MP)及/或胺甲喋呤(MTX)之至少一種12週方案進行治療，但受試者仍具有持續之活動性疾病之徵象或症狀。在一些實施例中，受試者在治療之前的5年內具有對AZA、6-MP或MTX之不耐受史。在一些實施例中，儘管在治療之前的5年內利用至少兩種誘導劑量之英利昔單抗、阿達木單抗或戈利木單抗進行治療，但受試者仍具有持續之活動性疾病之徵象或症狀。在一些實施例中，在對利用英利昔單抗、阿達木單抗或戈利木單抗之誘導療法產生初始反應後，受試者在維持期間具有活動性疾病之徵象或症狀之復發。在一些實施例中，受試者對TNF拮抗劑具有不耐受性。在一些實施例中，(i) 儘管在治療之前的5年內利用至少一種4週誘導方案(包括30 mg/天之口服普賴松(或等效物)持續至少2週或30 mg/天之IV普賴松(或等效物)持續至少1週)進行治療，但受試者仍具有持續之活動性疾病之徵象或症狀；(ii) 受試者有兩次逐漸減少皮質類固醇低於10 mg/天之口服普賴松(或等效物)之失敗嘗試；或(iii) 受試者在治療之前的5年內具有對皮質類固醇之不耐受史。
在前述方法中之任一者中，IL-22 Fc融合蛋白可係下文子部分1中所闡述之任一IL-22 Fc融合蛋白。
在前述方法中任一者之一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白係作為單一療法投與患者。在其他實施例中，IL-22 Fc融合蛋白係作為組合療法投與受試者。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白係與另一治療劑同時投與受試者。在其他實施例中，IL-22 Fc融合蛋白係在投與另一治療劑之前投與受試者。在其他實施例中，IL-22 Fc融合蛋白係在投與另一治療劑之後投與受試者。
在前述方法中任一者之一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白係與另一IBD療法組合投與，該另一IBD療法係選自胺基柳酸鹽、免疫調節劑、腫瘤壞死因子(TNF)拮抗劑、抗整聯蛋白劑、黏膜地址素細胞黏附分子(MAdCAM)拮抗劑、IL-23拮抗劑、IL-12拮抗劑、IL-12/IL-23拮抗劑、抗生素或皮質類固醇。在一些實施例中，該另一IBD療法係胺基柳酸鹽。在一些實施例中，胺基柳酸鹽包含5-胺基柳酸(5-ASA)。在一些實施例中，該另一IBD療法係免疫調節劑(例如，硫唑嘌呤、巰嘌呤、環孢素、他克莫司、西羅莫司、黴酚酸或胺甲喋呤)。在一些實施例中，該另一IBD療法係TNF拮抗劑。在一些實施例中，TNF拮抗劑係抗TNF抗體(例如，英利昔單抗、阿達木單抗、戈利木單抗、聚乙二醇化賽妥珠單抗、其片段或其衍生物)或可溶性TNF受體(例如，依那西普、其片段或其衍生物)。在一些實施例中，該另一IBD療法係抗整聯蛋白劑。在一些實施例中，抗整聯蛋白劑係抗整聯蛋白抗體(例如，抗α4-整聯蛋白抗體(例如，那他珠單抗、維多珠單抗、其片段或其衍生物)。在一些實施例中，MAdCAM拮抗劑係抗MAdCAM抗體(例如PF-00547659或SHP647)。在一些實施例中，IL-23拮抗劑係抗IL-23抗體(例如，巴列津單抗、固賽庫單抗、瑞薩珠單抗、替可珠單抗或優特克單抗)。在一些實施例中，IL-12拮抗劑係抗IL-12抗體(例如，ABT-874/J695)。在一些實施例中，IL-12/IL-23拮抗劑係抗IL-12/IL-23抗體(例如，優特克單抗或巴列津單抗)。
在前述方法中之任一者中，本發明之IL-22 Fc融合蛋白(及任何其他治療劑)可藉由任何適宜方式來投與，包括非經腸、肺內、經表面及鼻內以及(若期望用於局部治療)病灶內投與。非經腸輸注包括肌內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投與。投藥可藉由任一適宜途徑來實施，例如藉由注射(諸如靜脈內或皮下注射)，此部分地取決於投與係快速的抑或長期的。本文涵蓋各種投藥時間表，包括(但不限於)在各個時間點單次或多次投與、濃注投與及脈衝輸注。在一些實施例中，投與係靜脈內投與，例如藉由靜脈內輸注或注射。在其他實施例中，投與係藉由皮下投與，例如注射。
在另一態樣中，提供組合物(例如，IL-22 Fc融合蛋白或其醫藥組合物)，其用作藥劑。在其他態樣中，提供組合物(例如，IL-22 Fc融合蛋白或其醫藥組合物)，其用於治療IBD (包括UC及CD)。在某些實施例中，提供組合物(例如，IL-22 Fc融合蛋白或其醫藥組合物)，其用於治療方法中。在某些實施例中，本發明提供組合物(例如，IL-22 Fc融合蛋白或其醫藥組合物)，其用於治療患有UC或CD之受試者之方法中，該方法包含向該受試者投與有效量之IL-22 Fc融合蛋白。在一個此實施例中，該方法進一步包括向該受試者投與有效量之至少一種其他治療劑。在其他實施例中，本發明提供組合物(例如，IL-22 Fc融合蛋白或其醫藥組合物)，其用於增強上皮增殖、分化及/或遷移。在某些特定實施例中，上皮組織係腸上皮組織。在某些實施例中，本發明提供組合物(例如，IL-22 Fc融合蛋白或其醫藥組合物)，其用於增強受試者之上皮增殖、分化及/或遷移之方法中，該方法包含向該受試者投與有效量之該組合物以增強上皮增殖、分化及/或遷移。
在另一態樣中，本發明提供組合物(例如，IL-22 Fc融合蛋白或其醫藥組合物)之用途，其用於製造或製備藥劑。在一個實施例中，該藥劑用於治療IBD及傷口癒合。在另一實施例中，該藥劑用於治療IBD及傷口癒合之方法中，該方法包括向患有IBD之受試者投與有效量之該藥劑。在一個此實施例中，該方法進一步包括向該受試者投與有效量之至少一種其他治療劑。在另一實施例中，該藥劑用於阻抑腸道上皮細胞中之發炎性反應。在另一實施例中，該藥劑用於增強受試者之上皮增殖、分化及/或遷移之方法中，該方法包括向個體投與有效量之該藥劑以增強上皮增殖、分化及/或遷移。
在另一態樣中，本發明提供用於治療IBD (包括UC及CD)之方法。在一個實施例中，該方法包括向患有IBD之受試者投與有效量之組合物(例如，IL-22 Fc融合蛋白或其醫藥組合物)。在一個此實施例中，該方法進一步包括向該受試者投與有效量之至少一種如下文所闡述之其他治療劑。
在另一態樣中，本發明提供用於增強受試者之上皮增殖、分化及/或遷移之方法。在一個實施例中，該方法包括向該受試者投與有效量之組合物(例如，IL-22 Fc融合蛋白或其醫藥組合物)以增強上皮增殖、分化及/或遷移。
在前述方法、用途及組合物中之任一者中，受試者可係人類。
移植物抗宿主病 (GVHD)
移植物抗宿主病(GVHD)係同種異體造血祖細胞移植中最常見且有可能致命之併發症。其在來自供體來源之免疫活性T細胞將來自接受者來源之抗原識別為外來物時出現。免疫反應使供體T細胞活化且破壞接受者組織。此免疫反應之臨床表現稱為急性及慢性GVHD。急性GVHD (aGVHD)係在同種異體造血祖細胞移植後前幾個月期間之主要致命併發症，而慢性GVHD (cGVHD)佔患者死亡率、發病率及生活品質降低之顯著長期分數。
aGVHD係同種異體造血幹細胞移植(同種異體HSCT)之常見且危及生命之併發症，其對用於預防及治療之有效、非免疫抑制療法具有高度未滿足之需求。aGVHD可彙總為三個階段：來自調理方案(清髓性對非清髓性)之初始組織損害(包括胃腸(GI)道)使宿主抗原呈遞細胞(APC)活化，之後APC使供體T細胞活化，其最終導致宿主組織之破壞，包括皮膚、GI道及肝臟。發生aGVHD之風險因素包括供體與接受者之間人類白血球抗原(HLA)不匹配之程度、供體與接受者之相關性、女性供體-男性接受者、外周血幹細胞移植物之使用及調理方案之強度。
aGVHD之診斷取決於對靶器官之臨床、實驗室及生檢評價。aGVHD嚴重程度可基於格魯克斯伯格量表(Glucksberg scale)(Glucksberg H等人，Transplantation 1974;18(4):295-304)分類為I級至IV級，此取決於皮膚、GI及/或肝臟累及之程度，其中IV級代表最嚴重之疾病。西奈山急性GVHD國際聯合會(Mount Sinai Acute GVHD International Consortium，MAGIC)已更新aGVHD之臨床分期準則，以便採用更標準化之方法進行aGVHD分級(Harris等人，Biol Blood Marrow Transplant 2016;22:4-10)。
與aGVHD相關之徵象及症狀包括皮疹、皮膚炎、肝炎、黃疸、腹痛及腹瀉。aGVHD最常累及皮膚及GI道，其中皮膚為最常見且通常最早之臨床表現。具有GI累及之aGVHD (GI或腸GVHD)最難以治療且與GVHD有關之最高發病率及死亡率相關。
預防係對經歷同種異體HSCT之患者管控之組成組分。迄今為止，尚未批准用於預防aGVHD之藥物療法。儘管對於aGVHD無普遍之預防方案，但大多數中心使用鈣調神經磷酸酶抑制劑(例如，環孢素或他克莫司)及胺甲喋呤之組合。其他預防劑包括西羅莫司、嗎替麥考酚酯(MMF)、抗胸腺細胞抗胸腺球蛋白(ATG)及移植後環磷醯胺。由於其免疫抑制性質，當前之預防劑可引起嚴重感染增加、血液恢復延遲且降低移植物抗腫瘤效應，從而導致復發率增加。儘管使用預防法，但在同種異體HSCT之後，大約35%-50%之患者發生II級至IV級aGVHD，其中大約15%發生重度aGVHD (III級-IV級)。隨後，發生II級至IV級aGVHD之患者中之大約59%-85%將發生慢性GVHD。因此，業內對預防經歷同種異體HSCT之患者之aGVHD及與該疾病相關之顯著長期發病率及死亡率之非免疫抑制有效療法存在顯著未滿足之醫學需求。
cGVHD亦需要新穎治療方式。發生cGVHD之風險增加之患者係接受來自HLA (人類白血球抗原)不匹配之親緣供體或來自HLA匹配之非親緣供體之幹細胞/骨髓之彼等患者、可能已經歷急性GVHD之患者及大齡接受者。慢性GVHD可在同種異體移植後任一時間或在移植後若干年出現。慢性GVHD可在皮膚、肝臟、眼睛、口、肺、胃腸道、神經肌肉系統或泌尿生殖道中發生。
慢性GVHD呈現以下關鍵臨床表現：黏膜皮膚、肌筋膜、肺及「其他」，其基本上影響體內之任一器官系統。特性特徵可包括慢性發炎性變化，其可為涉及相對無細胞之眼、口腔、食管、皮膚、關節及筋膜及生殖器組織。在嚴重受影響之個體中發生臨床上顯著之纖維化進展，其涉及外皮、肌肉骨骼、呼吸消化、胃腸、心肺、生殖及外周神經系統中之多個器官。慢性GVHD之罕見但嚴重之臨床呈現亦可包括多發性漿膜炎(伴心包及胸腔積液)或多發性肌炎伴嚴重肌無力及肌酶水準升高。關於cGVHD之徵象及症狀以及當前治療方式之綜述，參見K.R. Cooke等人，Biol Blood Marrow Transplant 23 (2017) 211-234。
因此，在一些實施例中，本發明提供用於治療或預防受試者之GVHD之方法、投藥方案及投藥週期。舉例而言，上文或本文所述之任一方法、投藥方案及/或投藥週期均可用於治療或預防GVHD之方法中。在一些實施例中，GVHD係慢性GVHD或急性GVHD。在特定實施例中，GVHD係急性GVHD。在一些實施例中，GVHD係腸GVHD。在其他實施例中，GVHD係皮膚GVHD或肝臟GVHD。此等方法可提供針對GVHD之臨床及/或組織學及/或生物化學及/或病理指征(包括症狀及徵象二者)之發生之預防效應，或針對其進展之治療效應。根據本文所述之方法投與IL-22 Fc融合蛋白或其組合物可減少GVHD之一或多種症狀，包括疼痛、皮疹、皮膚厚度、皮膚或眼睛發黃、口乾或潰瘍、味覺異常、眼睛乾澀、感染或體重減輕。
在一態樣中，本發明提供治療或預防受試者之GVHD之方法，其包括以包含投藥週期之投藥方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中該投藥週期包含介於約1個與約20個之間的劑量(例如，約1個、約2個、約3個、約4個、約5個、約6個、約7個、約8個、約9個、約10個、約11個、約12個、約13個、約14個、約15個、約16個、約17個、約18個、約19個或約20個劑量)，且其中在該投藥週期中向該受試者投與總計約1 μg/kg至約2000 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白。
在一態樣中，本發明提供IL-22 Fc融合蛋白，其用於治療或預防受試者之移植物抗宿主病(GVHD)之方法中，其中該IL-22 Fc融合蛋白用於以包含投藥週期之投藥方案投與該受試者，其中該投藥週期包含介於約1個與約20個之間的劑量(例如，約1個、約2個、約3個、約4個、約5個、約6個、約7個、約8個、約9個、約10個、約11個、約12個、約13個、約14個、約15個、約16個、約17個、約18個、約19個或約20個劑量)，且其中在該投藥週期中向該受試者投與總計約1 μg/kg至約2000 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白。
舉例而言，本文提供治療或預防受試者之GVHD之方法，其包括以包含投藥週期之投藥方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中該投藥週期包含介於2個與10個之間的劑量，且其中在該投藥週期中向該受試者投與總計約60 μg/kg至約900 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白。在一些實施例中，該投藥週期之第一劑量係在同種異體造血幹細胞移植(同種異體HSCT)之前約3 (±2)天投與該受試者。在一些實施例中，第二劑量係在同種異體HSCT後第11天或約第11天投與。在一些實施例中，在該投藥週期中向該受試者投與總計約480 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白。在一些實施例中，該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、第三劑量(C1D3)、第四劑量(C1D4)、第五劑量(C1D5)、第六劑量(C1D6)、第七劑量(C1D7)及第八劑量(C1D8)。在一些實施例中，該投藥週期係由該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、第三劑量(C1D3)、第四劑量(C1D4)、第五劑量(C1D5)、第六劑量(C1D6)、第七劑量(C1D7)及第八劑量(C1D8)組成。在一些實施例中，該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5、該C1D6、該C1D7及該C1D8各自介於約15 μg/kg至約90 μg/kg之間。在一些實施例中，該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5、該C1D6、該C1D7及該C1D8各自為約60 μg/kg。在一些實施例中，該投藥週期之長度介於約2週與約20週之間。在一些實施例中，該投藥週期之長度為約96天。
在另一態樣中，本發明係關於IL-22 Fc融合蛋白，其用於治療或預防受試者之移植物抗宿主病(GVHD)之方法中，其中該IL-22 Fc融合蛋白用於以包含投藥週期之投藥方案投與該受試者，其中該投藥週期包含介於2個與10個之間的劑量，且其中在該投藥週期中向該受試者投與總計約60 μg/kg至約900 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白。在一些實施例中，該投藥週期之第一劑量係在同種異體造血幹細胞移植(同種異體HSCT)之前約3 (±2)天投與該受試者。在一些實施例中，第二劑量係在同種異體HSCT後第11天或約第11天投與。在一些實施例中，在該投藥週期中向該受試者投與總計約480 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白。在一些實施例中，該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、第三劑量(C1D3)、第四劑量(C1D4)、第五劑量(C1D5)、第六劑量(C1D6)、第七劑量(C1D7)及第八劑量(C1D8)。在一些實施例中，該投藥週期係由該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、第三劑量(C1D3)、第四劑量(C1D4)、第五劑量(C1D5)、第六劑量(C1D6)、第七劑量(C1D7)及第八劑量(C1D8)組成。在一些實施例中，該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5、該C1D6、該C1D7及該C1D8各自介於約15 μg/kg至約90 μg/kg之間。在一些實施例中，該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5、該C1D6、該C1D7及該C1D8各自為約60 μg/kg。在一些實施例中，該投藥週期之長度介於約2週與約20週之間。在一些實施例中，該投藥週期之長度為約96天。
在另一態樣中，本文提供IL-22 Fc融合蛋白之用途，其用於製備用於治療或預防受試者之移植物抗宿主病(GVHD)之方法中的藥劑，其中該IL-22 Fc融合蛋白用於以包含投藥週期之投藥方案投與該受試者，其中該投藥週期包含介於2個與10個之間的劑量，且其中在該投藥週期中向該受試者投與總計約60 μg/kg至約900 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白。在一些實施例中，該投藥週期之第一劑量係在同種異體造血幹細胞移植(同種異體HSCT)之前約3 (±2)天投與該受試者。在一些實施例中，第二劑量係在同種異體HSCT後第11天或約第11天投與。在一些實施例中，在該投藥週期中向該受試者投與總計約480 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白。在一些實施例中，該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、第三劑量(C1D3)、第四劑量(C1D4)、第五劑量(C1D5)、第六劑量(C1D6)、第七劑量(C1D7)及第八劑量(C1D8)。在一些實施例中，該投藥週期係由該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、第三劑量(C1D3)、第四劑量(C1D4)、第五劑量(C1D5)、第六劑量(C1D6)、第七劑量(C1D7)及第八劑量(C1D8)組成。在一些實施例中，該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5、該C1D6、該C1D7及該C1D8各自介於約15 μg/kg至約90 μg/kg之間。在一些實施例中，該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5、該C1D6、該C1D7及該C1D8各自為約60 μg/kg。在一些實施例中，該投藥週期之長度介於約2週與約20週之間。在一些實施例中，該投藥週期之長度為約96天。
在一些實施例中，將該(等)劑量每週(q1w)、每2週(q2w)、每3週(q3w)、每4週(q4w)、每5週(q5w)、每6週(q6w)、每7週(q7w)、每8週(q8w)、每9週(q9w)、每10週(q10w)、每12週(q12w)、每14週(q14w)、每16週(q16w)、每18週(q18w)或每20週(q20w)投與受試者。舉例而言，在一些實施例中，將該等劑量每週(q1w)、每2週(q2w)、每4週(q4w)或每6週(q6w)投與受試者。在特定實施例中，將該等劑量每2週(q2W)投與受試者。
在一些實施例中，在投藥週期中向受試者投與總計約720 μg/kg之IL-22 Fc融合蛋白(例如，在96天投藥週期中約90 μg/kg q2w)。在一些實施例中，在投藥週期中向受試者投與總計約480 μg/kg之IL-22 Fc融合蛋白(例如，在96天投藥週期中約60 μg/kg q2w)。在一些實施例中，在投藥週期中向受試者投與總計約240 μg/kg之IL-22 Fc融合蛋白(例如，在96天投藥週期中約30 μg/kg q2w)。
舉例而言，在前述方法中任一者之一些實施例中，投藥週期包括約1至約20個劑量、約1至約19個劑量、約1至約18個劑量、約1至約17個劑量、約1至約16個劑量、約1至約15個劑量、約1至約14個劑量、約1至約13個劑量、約1至約12個劑量、約1至約11個劑量、約1至約10個劑量、約1至約9個劑量、約1至約8個劑量、約1至約7個劑量、約1至約6個劑量、約1至約5個劑量、約1至約4個劑量、約1至約3個劑量、約1至約2個劑量、約2至約20個劑量、約2至約19個劑量、約2至約18個劑量、約2至約17個劑量、約2至約16個劑量、約2至約15個劑量、約2至約14個劑量、約2至約13個劑量、約2至約12個劑量、約2至約11個劑量、約2至約10個劑量、約2至約9個劑量、約2至約8個劑量、約2至約7個劑量、約2至約6個劑量、約2至約5個劑量、約2至約4個劑量、約2至約3個劑量、約3至約20個劑量、約3至約19個劑量、約3至約18個劑量、約3至約17個劑量、約3至約16個劑量、約3至約15個劑量、約3至約14個劑量、約3至約13個劑量、約3至約12個劑量、約3至約11個劑量、約3至約10個劑量、約3至約9個劑量、約3至約8個劑量、約3至約7個劑量、約3至約6個劑量、約3至約5個劑量、約3至約4個劑量、約4至約20個劑量、約4至約19個劑量、約4至約18個劑量、約4至約17個劑量、約4至約16個劑量、約4至約15個劑量、約4至約14個劑量、約4至約13個劑量、約4至約12個劑量、約4至約11個劑量、約4至約10個劑量、約4至約9個劑量、約4至約8個劑量、約4至約7個劑量、約4至約6個劑量、約4至約5個劑量、約5至約20個劑量、約5至約19個劑量、約5至約18個劑量、約5至約17個劑量、約5至約16個劑量、約5至約15個劑量、約5至約14個劑量、約5至約13個劑量、約5至約12個劑量、約5至約11個劑量、約5至約10個劑量、約5至約9個劑量、約5至約8個劑量、約5至約7個劑量、約5至約6個劑量、約6至約20個劑量、約6至約19個劑量、約6至約18個劑量、約6至約17個劑量、約6至約16個劑量、約6至約15個劑量、約6至約14個劑量、約6至約13個劑量、約6至約12個劑量、約6至約11個劑量、約6至約10個劑量、約6至約9個劑量、約6至約8個劑量、約6至約7個劑量、約7至約20個劑量、約7至約19個劑量、約7至約18個劑量、約7至約17個劑量、約7至約16個劑量、約7至約15個劑量、約7至約14個劑量、約7至約13個劑量、約7至約12個劑量、約7至約11個劑量、約7至約10個劑量、約7至約9個劑量、約7至約8個劑量、約8至約20個劑量、約8至約19個劑量、約8至約18個劑量、約8至約17個劑量、約8至約16個劑量、約8至約15個劑量、約8至約14個劑量、約8至約13個劑量、約8至約12個劑量、約8至約11個劑量、約8至約10個劑量、約8至約9個劑量、約9至約20個劑量、約9至約19個劑量、約9至約18個劑量、約9至約17個劑量、約9至約16個劑量、約9至約15個劑量、約9至約14個劑量、約9至約13個劑量、約9至約12個劑量、約9至約11個劑量、約9至約10個劑量、約10至約20個劑量、約10至約19個劑量、約10至約18個劑量、約10至約17個劑量、約10至約16個劑量、約10至約15個劑量、約10至約14個劑量、約10至約13個劑量、約10至約12個劑量、約10至約11個劑量、約11至約20個劑量、約11至約19個劑量、約11至約18個劑量、約11至約17個劑量、約11至約16個劑量、約11至約15個劑量、約11至約14個劑量、約11至約13個劑量、約11至約12個劑量、約12至約20個劑量、約12至約19個劑量、約12至約18個劑量、約12至約17個劑量、約12至約16個劑量、約12至約15個劑量、約12至約14個劑量、約12至約13個劑量、約13至約20個劑量、約13至約19個劑量、約13至約18個劑量、約13至約17個劑量、約13至約16個劑量、約13至約15個劑量、約13至約14個劑量、約14至約20個劑量、約14至約19個劑量、約14至約18個劑量、約14至約17個劑量、約14至約16個劑量、約14至約15個劑量、約15至約20個劑量、約15至約19個劑量、約15至約18個劑量、約15至約17個劑量、約15至約16個劑量、約16至約20個劑量、約16至約19個劑量、約16至約18個劑量、約16至約17個劑量、約17至約20個劑量、約17至約19個劑量、約17至約18個劑量、約18至約20個劑量、約18至約19個劑量或約19至約20個劑量。
舉例而言，在前述方法中任一者之一些實施例中，在投藥週期中向受試者投與總計約1 μg/kg至約2000 μg/kg之IL-22 Fc融合蛋白，例如約1 μg/kg、約5 μg/kg、約10 μg/kg、約15 μg/kg、約20 μg/kg、約25 μg/kg、約30 μg/kg、約35 μg/kg、約40 μg/kg、約45 μg/kg、約50 μg/kg、約55 μg/kg、約60 μg/kg、約65 μg/kg、約70 μg/kg、約75 μg/kg、約80 μg/kg、約85 μg/kg、約90 μg/kg、約95 μg/kg、約100 μg/kg、約110 μg/kg、約120 μg/kg、約130 μg/kg、約140 μg/kg、約150 μg/kg、約160 μg/kg、約170 μg/kg、約180 μg/kg、約190 μg/kg、約200 μg/kg、約210 μg/kg、約220 μg/kg、約230 μg/kg、約240 μg/kg、約250 μg/kg、約260 μg/kg、約270 μg/kg、約280 μg/kg、約290 μg/kg、約300 μg/kg、約310 μg/kg、約320 μg/kg、約330 μg/kg、約340 μg/kg、約350 μg/kg、約360 μg/kg、約370 μg/kg、約380 μg/kg、約390 μg/kg、約400 μg/kg、約410 μg/kg、約420 μg/kg、約430 μg/kg、約440 μg/kg、約450 μg/kg、約460 μg/kg、約470 μg/kg、約480 μg/kg、約490 μg/kg、約500 μg/kg、約510 μg/kg、約520 μg/kg、約530 μg/kg、約540 μg/kg、約550 μg/kg、約560 μg/kg、約570 μg/kg、約580 μg/kg、約590 μg/kg、約600 μg/kg、約610 μg/kg、約620 μg/kg、約630 μg/kg、約640 μg/kg、約650 μg/kg、約660 μg/kg、約670 μg/kg、約680 μg/kg、約690 μg/kg、約700 μg/kg、約710 μg/kg、約720 μg/kg、約730 μg/kg、約740 μg/kg、約750 μg/kg、約760 μg/kg、約770 μg/kg、約780 μg/kg、約790 μg/kg、約800 μg/kg、約810 μg/kg、約820 μg/kg、約830 μg/kg、約840 μg/kg、約850 μg/kg、約860 μg/kg、約870 μg/kg、約880 μg/kg、約890 μg/kg、約900 μg/kg、約910 μg/kg、約920 μg/kg、約930 μg/kg、約940 μg/kg、約950 μg/kg、約960 μg/kg、約970 μg/kg、約980 μg/kg、約990 μg/kg、約1000 μg/kg、約1010 μg/kg、約1020 μg/kg、約1030 μg/kg、約1040 μg/kg、約1050 μg/kg、約1060 μg/kg、約1070 μg/kg、約1080 μg/kg、約1090 μg/kg、約1100 μg/kg、約1110 μg/kg、約1120 μg/kg、約1130 μg/kg、約1140 μg/kg、約1150 μg/kg、約1160 μg/kg、約1170 μg/kg、約1180 μg/kg、約1190 μg/kg、約1200 μg/kg、約1210 μg/kg、約1220 μg/kg、約1230 μg/kg、約1240 μg/kg、約1250 μg/kg、約1260 μg/kg、約1270 μg/kg、約1280 μg/kg、約1290 μg/kg、約1300 μg/kg、約1310 μg/kg、約1320 μg/kg、約1330 μg/kg、約1340 μg/kg、約1350 μg/kg、約1360 μg/kg、約1370 μg/kg、約1380 μg/kg、約1390 μg/kg、約1400 μg/kg、約1410 μg/kg、約1420 μg/kg、約1430 μg/kg、約1440 μg/kg、約1450 μg/kg、約1460 μg/kg、約1470 μg/kg、約1480 μg/kg、約1490 μg/kg、約1500 μg/kg、約1510 μg/kg、約1520 μg/kg、約1530 μg/kg、約1540 μg/kg、約1550 μg/kg、約1560 μg/kg、約1570 μg/kg、約1580 μg/kg、約1590 μg/kg、約1600 μg/kg、約1610 μg/kg、約1620 μg/kg、約1630 μg/kg、約1640 μg/kg、約1650 μg/kg、約1660 μg/kg、約1670 μg/kg、約1680 μg/kg、約1690 μg/kg、約1700 μg/kg、約1710 μg/kg、約1720 μg/kg、約1730 μg/kg、約1740 μg/kg、約1750 μg/kg、約1760 μg/kg、約1770 μg/kg、約1780 μg/kg、約1790 μg/kg、約1800 μg/kg、約1810 μg/kg、約1820 μg/kg、約1830 μg/kg、約1840 μg/kg、約1850 μg/kg、約1860 μg/kg、約1870 μg/kg、約1880 μg/kg、約1890 μg/kg、約1900 μg/kg、約1910 μg/kg、約1920 μg/kg、約1930 μg/kg、約1940 μg/kg、約1950 μg/kg、約1960 μg/kg、約1970 μg/kg、約1980 μg/kg、約1990 μg/kg或約2000 μg/kg。
舉例而言，在前述方法中任一者之一些實施例中，在投藥週期中向受試者投與總計約1 μg/kg至約2000 μg/kg、約1 μg/kg至約1900 μg/kg、約1 μg/kg至約1800 μg/kg、約1 μg/kg至約1700 μg/kg、約1 μg/kg至約1600 μg/kg、約1 μg/kg至約1500 μg/kg、約1 μg/kg至約1400 μg/kg、約1 μg/kg至約1300 μg/kg、約1 μg/kg至約1200 μg/kg、約1 μg/kg至約1100 μg/kg、約1 μg/kg至約1000 μg/kg、約1 μg/kg至約900 μg/kg、約1 μg/kg至約800 μg/kg、約1 μg/kg至約750 μg/kg、約1 μg/kg至約700 μg/kg、約1 μg/kg至約650 μg/kg、約1 μg/kg至約600 μg/kg、約1 μg/kg至約550 μg/kg、約1 μg/kg至約500 μg/kg、約1 μg/kg至約450 μg/kg、約1 μg/kg至約400 μg/kg、約1 μg/kg至約350 μg/kg、約1 μg/kg至約300 μg/kg、約1 μg/kg至約250 μg/kg、約1 μg/kg至約200 μg/kg、約1 μg/kg至約150 μg/kg、約1 μg/kg至約100 μg/kg、約1 μg/kg至約50 μg/kg、50 μg/kg至約2000 μg/kg、約50 μg/kg至約1900 μg/kg、約50 μg/kg至約1800 μg/kg、約50 μg/kg至約1700 μg/kg、約50 μg/kg至約1600 μg/kg、約50 μg/kg至約1500 μg/kg、約50 μg/kg至約1400 μg/kg、約50 μg/kg至約1300 μg/kg、約50 μg/kg至約1200 μg/kg、約50 μg/kg至約1100 μg/kg、約50 μg/kg至約1000 μg/kg、約50 μg/kg至約900 μg/kg、約50 μg/kg至約800 μg/kg、約50 μg/kg至約750 μg/kg、約50 μg/kg至約700 μg/kg、約50 μg/kg至約650 μg/kg、約50 μg/kg至約600 μg/kg、約50 μg/kg至約550 μg/kg、約50 μg/kg至約500 μg/kg、約50 μg/kg至約450 μg/kg、約50 μg/kg至約400 μg/kg、約50 μg/kg至約350 μg/kg、約50 μg/kg至約300 μg/kg、約50 μg/kg至約250 μg/kg、約50 μg/kg至約200 μg/kg、約50 μg/kg至約150 μg/kg、約50 μg/kg至約100 μg/kg、約100 μg/kg至約2000 μg/kg、約100 μg/kg至約1900 μg/kg、約100 μg/kg至約1800 μg/kg、約100 μg/kg至約1700 μg/kg、約100 μg/kg至約1600 μg/kg、約100 μg/kg至約1500 μg/kg、約100 μg/kg至約1400 μg/kg、約100 μg/kg至約1300 μg/kg、約100 μg/kg至約1200 μg/kg、約100 μg/kg至約1100 μg/kg、約100 μg/kg至約1000 μg/kg、約100 μg/kg至約900 μg/kg、約100 μg/kg至約800 μg/kg、約100 μg/kg至約750 μg/kg、約100 μg/kg至約700 μg/kg、約100 μg/kg至約650 μg/kg、約100 μg/kg至約600 μg/kg、約100 μg/kg至約550 μg/kg、約100 μg/kg至約500 μg/kg、約100 μg/kg至約450 μg/kg、約100 μg/kg至約400 μg/kg、約100 μg/kg至約350 μg/kg、約100 μg/kg至約300 μg/kg、約100 μg/kg至約250 μg/kg、約100 μg/kg至約200 μg/kg、約100 μg/kg至約150 μg/kg、約150 μg/kg至約2000 μg/kg、約150 μg/kg至約1900 μg/kg、約150 μg/kg至約1800 μg/kg、約150 μg/kg至約1700 μg/kg、約150 μg/kg至約1600 μg/kg、約150 μg/kg至約1500 μg/kg、約150 μg/kg至約1400 μg/kg、約150 μg/kg至約1300 μg/kg、約150 μg/kg至約1200 μg/kg、約150 μg/kg至約1100 μg/kg、約150 μg/kg至約1000 μg/kg、約150 μg/kg至約900 μg/kg、約150 μg/kg至約800 μg/kg、約150 μg/kg至約750 μg/kg、約150 μg/kg至約700 μg/kg、約150 μg/kg至約650 μg/kg、約150 μg/kg至約600 μg/kg、約150 μg/kg至約550 μg/kg、約150 μg/kg至約500 μg/kg、約150 μg/kg至約450 μg/kg、約150 μg/kg至約400 μg/kg、約150 μg/kg至約350 μg/kg、約150 μg/kg至約300 μg/kg、約150 μg/kg至約250 μg/kg、約150 μg/kg至約200 μg/kg、約200 μg/kg至約2000 μg/kg、約200 μg/kg至約1900 μg/kg、約200 μg/kg至約1800 μg/kg、約200 μg/kg至約1700 μg/kg、約200 μg/kg至約1600 μg/kg、約200 μg/kg至約1500 μg/kg、約200 μg/kg至約1400 μg/kg、約200 μg/kg至約1300 μg/kg、約200 μg/kg至約1200 μg/kg、約200 μg/kg至約1100 μg/kg、約200 μg/kg至約1000 μg/kg、約200 μg/kg至約900 μg/kg、約200 μg/kg至約800 μg/kg、約200 μg/kg至約750 μg/kg、約200 μg/kg至約700 μg/kg、約200 μg/kg至約650 μg/kg、約200 μg/kg至約600 μg/kg、約200 μg/kg至約550 μg/kg、約200 μg/kg至約500 μg/kg、約200 μg/kg至約450 μg/kg、約200 μg/kg至約400 μg/kg、約200 μg/kg至約350 μg/kg、約200 μg/kg至約300 μg/kg、約200 μg/kg至約250 μg/kg、約250 μg/kg至約2000 μg/kg、約250 μg/kg至約1900 μg/kg、約250 μg/kg至約1800 μg/kg、約250 μg/kg至約1700 μg/kg、約250 μg/kg至約1600 μg/kg、約250 μg/kg至約1500 μg/kg、約250 μg/kg至約1400 μg/kg、約250 μg/kg至約1300 μg/kg、約250 μg/kg至約1200 μg/kg、約250 μg/kg至約1100 μg/kg、約250 μg/kg至約1000 μg/kg、約250 μg/kg至約900 μg/kg、約250 μg/kg至約800 μg/kg、約250 μg/kg至約750 μg/kg、約250 μg/kg至約700 μg/kg、約250 μg/kg至約650 μg/kg、約250 μg/kg至約600 μg/kg、約250 μg/kg至約550 μg/kg、約250 μg/kg至約500 μg/kg、約250 μg/kg至約450 μg/kg、約250 μg/kg至約400 μg/kg、約250 μg/kg至約350 μg/kg、約250 μg/kg至約300 μg/kg、約300 μg/kg至約2000 μg/kg、約300 μg/kg至約1900 μg/kg、約300 μg/kg至約1800 μg/kg、約300 μg/kg至約1700 μg/kg、約300 μg/kg至約1600 μg/kg、約300 μg/kg至約1500 μg/kg、約300 μg/kg至約1400 μg/kg、約300 μg/kg至約1300 μg/kg、約300 μg/kg至約1200 μg/kg、約300 μg/kg至約1100 μg/kg、約300 μg/kg至約1000 μg/kg、約300 μg/kg至約900 μg/kg、約300 μg/kg至約800 μg/kg、約300 μg/kg至約750 μg/kg、約300 μg/kg至約700 μg/kg、約300 μg/kg至約650 μg/kg、約300 μg/kg至約600 μg/kg、約300 μg/kg至約550 μg/kg、約300 μg/kg至約500 μg/kg、約300 μg/kg至約450 μg/kg、約300 μg/kg至約400 μg/kg、約300 μg/kg至約350 μg/kg、約350 μg/kg至約2000 μg/kg、約350 μg/kg至約1900 μg/kg、約350 μg/kg至約1800 μg/kg、約350 μg/kg至約1700 μg/kg、約350 μg/kg至約1600 μg/kg、約350 μg/kg至約1500 μg/kg、約350 μg/kg至約1400 μg/kg、約350 μg/kg至約1300 μg/kg、約350 μg/kg至約1200 μg/kg、約350 μg/kg至約1100 μg/kg、約350 μg/kg至約1000 μg/kg、約350 μg/kg至約900 μg/kg、約350 μg/kg至約800 μg/kg、約350 μg/kg至約750 μg/kg、約350 μg/kg至約700 μg/kg、約350 μg/kg至約650 μg/kg、約350 μg/kg至約600 μg/kg、約350 μg/kg至約550 μg/kg、約350 μg/kg至約500 μg/kg、約350 μg/kg至約450 μg/kg、約350 μg/kg至約400 μg/kg、約400 μg/kg至約2000 μg/kg、約400 μg/kg至約1900 μg/kg、約400 μg/kg至約1800 μg/kg、約400 μg/kg至約1700 μg/kg、約400 μg/kg至約1600 μg/kg、約400 μg/kg至約1500 μg/kg、約400 μg/kg至約1400 μg/kg、約400 μg/kg至約1300 μg/kg、約400 μg/kg至約1200 μg/kg、約400 μg/kg至約1100 μg/kg、約400 μg/kg至約1000 μg/kg、約400 μg/kg至約900 μg/kg、約400 μg/kg至約800 μg/kg、約400 μg/kg至約750 μg/kg、約400 μg/kg至約700 μg/kg、約400 μg/kg至約650 μg/kg、約400 μg/kg至約600 μg/kg、約400 μg/kg至約550 μg/kg、約400 μg/kg至約500 μg/kg、約400 μg/kg至約450 μg/kg、約450 μg/kg至約2000 μg/kg、約450 μg/kg至約1900 μg/kg、約450 μg/kg至約1800 μg/kg、約450 μg/kg至約1700 μg/kg、約450 μg/kg至約1600 μg/kg、約450 μg/kg至約1500 μg/kg、約450 μg/kg至約1400 μg/kg、約450 μg/kg至約1300 μg/kg、約450 μg/kg至約1200 μg/kg、約450 μg/kg至約1100 μg/kg、約450 μg/kg至約1000 μg/kg、約450 μg/kg至約900 μg/kg、約450 μg/kg至約800 μg/kg、約450 μg/kg至約750 μg/kg、約450 μg/kg至約700 μg/kg、約450 μg/kg至約650 μg/kg、約450 μg/kg至約600 μg/kg、約450 μg/kg至約550 μg/kg、約450 μg/kg至約500 μg/kg、約500 μg/kg至約2000 μg/kg、約500 μg/kg至約1900 μg/kg、約500 μg/kg至約1800 μg/kg、約500 μg/kg至約1700 μg/kg、約500 μg/kg至約1600 μg/kg、約500 μg/kg至約1500 μg/kg、約500 μg/kg至約1400 μg/kg、約500 μg/kg至約1300 μg/kg、約500 μg/kg至約1200 μg/kg、約500 μg/kg至約1100 μg/kg、約500 μg/kg至約1000 μg/kg、約500 μg/kg至約900 μg/kg、約500 μg/kg至約800 μg/kg、約500 μg/kg至約750 μg/kg、約500 μg/kg至約700 μg/kg、約500 μg/kg至約650 μg/kg、約500 μg/kg至約600 μg/kg、約500 μg/kg至約550 μg/kg、約550 μg/kg至約2000 μg/kg、約550 μg/kg至約1900 μg/kg、約550 μg/kg至約1800 μg/kg、約550 μg/kg至約1700 μg/kg、約550 μg/kg至約1600 μg/kg、約550 μg/kg至約1500 μg/kg、約550 μg/kg至約1400 μg/kg、約550 μg/kg至約1300 μg/kg、約550 μg/kg至約1200 μg/kg、約550 μg/kg至約1100 μg/kg、約550 μg/kg至約1000 μg/kg、約550 μg/kg至約900 μg/kg、約550 μg/kg至約800 μg/kg、約550 μg/kg至約750 μg/kg、約550 μg/kg至約700 μg/kg、約550 μg/kg至約650 μg/kg、約550 μg/kg至約600 μg/kg、約600 μg/kg至約2000 μg/kg、約600 μg/kg至約1900 μg/kg、約600 μg/kg至約1800 μg/kg、約600 μg/kg至約1700 μg/kg、約600 μg/kg至約1600 μg/kg、約600 μg/kg至約1500 μg/kg、約600 μg/kg至約1400 μg/kg、約600 μg/kg至約1300 μg/kg、約600 μg/kg至約1200 μg/kg、約600 μg/kg至約1100 μg/kg、約600 μg/kg至約1000 μg/kg、約600 μg/kg至約900 μg/kg、約600 μg/kg至約800 μg/kg、約600 μg/kg至約750 μg/kg、約600 μg/kg至約700 μg/kg、約600 μg/kg至約650 μg/kg、約650 μg/kg至約2000 μg/kg、約650 μg/kg至約1900 μg/kg、約650 μg/kg至約1800 μg/kg、約650 μg/kg至約1700 μg/kg、約650 μg/kg至約1600 μg/kg、約650 μg/kg至約1500 μg/kg、約650 μg/kg至約1400 μg/kg、約650 μg/kg至約1300 μg/kg、約650 μg/kg至約1200 μg/kg、約650 μg/kg至約1100 μg/kg、約650 μg/kg至約1000 μg/kg、約650 μg/kg至約900 μg/kg、約650 μg/kg至約800 μg/kg、約650 μg/kg至約750 μg/kg、約650 μg/kg至約700 μg/kg、約700 μg/kg至約2000 μg/kg、約700 μg/kg至約1900 μg/kg、約700 μg/kg至約1800 μg/kg、約700 μg/kg至約1700 μg/kg、約700 μg/kg至約1600 μg/kg、約700 μg/kg至約1500 μg/kg、約700 μg/kg至約1400 μg/kg、約700 μg/kg至約1300 μg/kg、約700 μg/kg至約1200 μg/kg、約700 μg/kg至約1100 μg/kg、約700 μg/kg至約1000 μg/kg、約700 μg/kg至約900 μg/kg、約700 μg/kg至約800 μg/kg、約700 μg/kg至約750 μg/kg、約750 μg/kg至約2000 μg/kg、約750 μg/kg至約1900 μg/kg、約750 μg/kg至約1800 μg/kg、約750 μg/kg至約1700 μg/kg、約750 μg/kg至約1600 μg/kg、約750 μg/kg至約1500 μg/kg、約750 μg/kg至約1400 μg/kg、約750 μg/kg至約1300 μg/kg、約750 μg/kg至約1200 μg/kg、約750 μg/kg至約1100 μg/kg、約750 μg/kg至約1000 μg/kg、約750 μg/kg至約900 μg/kg、約750 μg/kg至約800 μg/kg、約800 μg/kg至約2000 μg/kg、約800 μg/kg至約1900 μg/kg、約800 μg/kg至約1800 μg/kg、約800 μg/kg至約1700 μg/kg、約800 μg/kg至約1600 μg/kg、約800 μg/kg至約1500 μg/kg、約800 μg/kg至約1400 μg/kg、約800 μg/kg至約1300 μg/kg、約800 μg/kg至約1200 μg/kg、約800 μg/kg至約1100 μg/kg、約800 μg/kg至約1000 μg/kg、約800 μg/kg至約900 μg/kg、約850 μg/kg至約2000 μg/kg、約850 μg/kg至約1900 μg/kg、約850 μg/kg至約1800 μg/kg、約850 μg/kg至約1700 μg/kg、約850 μg/kg至約1600 μg/kg、約850 μg/kg至約1500 μg/kg、約850 μg/kg至約1400 μg/kg、約850 μg/kg至約1300 μg/kg、約850 μg/kg至約1200 μg/kg、約850 μg/kg至約1100 μg/kg、約850 μg/kg至約1000 μg/kg、約850 μg/kg至約900 μg/kg、約900 μg/kg至約2000 μg/kg、約900 μg/kg至約1900 μg/kg、約900 μg/kg至約1800 μg/kg、約900 μg/kg至約1700 μg/kg、約900 μg/kg至約1600 μg/kg、約900 μg/kg至約1500 μg/kg、約900 μg/kg至約1400 μg/kg、約900 μg/kg至約1300 μg/kg、約900 μg/kg至約1200 μg/kg、約900 μg/kg至約1100 μg/kg、約900 μg/kg至約1000 μg/kg、約950 μg/kg至約2000 μg/kg、約950 μg/kg至約1900 μg/kg、約950 μg/kg至約1800 μg/kg、約950 μg/kg至約1700 μg/kg、約950 μg/kg至約1600 μg/kg、約950 μg/kg至約1500 μg/kg、約950 μg/kg至約1400 μg/kg、約950 μg/kg至約1300 μg/kg、約950 μg/kg至約1200 μg/kg、約950 μg/kg至約1100 μg/kg、約950 μg/kg至約1000 μg/kg、約1000 μg/kg至約2000 μg/kg、約1000 μg/kg至約1900 μg/kg、約1000 μg/kg至約1800 μg/kg、約1000 μg/kg至約1700 μg/kg、約1000 μg/kg至約1600 μg/kg、約1000 μg/kg至約1500 μg/kg、約1000 μg/kg至約1400 μg/kg、約1000 μg/kg至約1300 μg/kg、約1000 μg/kg至約1200 μg/kg、約1000 μg/kg至約1100 μg/kg、約1100 μg/kg至約2000 μg/kg、約1100 μg/kg至約1900 μg/kg、約1100 μg/kg至約1800 μg/kg、約1100 μg/kg至約1700 μg/kg、約1100 μg/kg至約1600 μg/kg、約1100 μg/kg至約1500 μg/kg、約1100 μg/kg至約1400 μg/kg、約1100 μg/kg至約1300 μg/kg、約1100 μg/kg至約1200 μg/kg、約1200 μg/kg至約2000 μg/kg、約1200 μg/kg至約1900 μg/kg、約1200 μg/kg至約1800 μg/kg、約1200 μg/kg至約1700 μg/kg、約1200 μg/kg至約1600 μg/kg、約1200 μg/kg至約1500 μg/kg、約1200 μg/kg至約1400 μg/kg、約1200 μg/kg至約1300 μg/kg、約1300 μg/kg至約2000 μg/kg、約1300 μg/kg至約1900 μg/kg、約1300 μg/kg至約1800 μg/kg、約1300 μg/kg至約1700 μg/kg、約1300 μg/kg至約1600 μg/kg、約1300 μg/kg至約1500 μg/kg、約1300 μg/kg至約1400 μg/kg、約1400 μg/kg至約2000 μg/kg、約1400 μg/kg至約1900 μg/kg、約1400 μg/kg至約1800 μg/kg、約1400 μg/kg至約1700 μg/kg、約1400 μg/kg至約1600 μg/kg、約1400 μg/kg至約1500 μg/kg、約1500 μg/kg至約2000 μg/kg、約1500 μg/kg至約1900 μg/kg、約1500 μg/kg至約1800 μg/kg、約1500 μg/kg至約1700 μg/kg、約1500 μg/kg至約1600 μg/kg、約1600 μg/kg至約2000 μg/kg、約1600 μg/kg至約1900 μg/kg、約1600 μg/kg至約1800 μg/kg、約1600 μg/kg至約1700 μg/kg、約1700 μg/kg至約2000 μg/kg、約1700 μg/kg至約1900 μg/kg、約1700 μg/kg至約1800 μg/kg、約1800 μg/kg至約2000 μg/kg、約1800 μg/kg至約1900 μg/kg或約1900 μg/kg至約2000 μg/kg之IL-22 Fc融合蛋白。
舉例而言，在一些實施例中，本發明提供治療或預防受試者之GVHD之方法，其包括以包含投藥週期之投藥方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中該投藥週期包含介於2個與6個之間的劑量，且其中在該投藥週期中向該受試者投與總計約30 μg/kg至約720 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白。在一些實施例中，在該投藥週期中向該受試者投與總計約30 μg/kg至約540 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白。
在前述方法中任一者之一些實施例中，投藥週期之長度介於約1週與約30週之間，例如約1週、約2週、約3週、約4週、約5週、約6週、約7週、約8週、約9週、約10週、約11週、約12週、約13週、約14週、約15週、約16週、約17週、約18週、約19週、約20週、約21週、約22週、約23週、約24週、約25週、約26週、約27週、約28週、約29週或約30週。在一些實施例中，投藥週期之長度為約96天。
舉例而言，在一些實施例中，投藥週期之長度介於約1週與約30週之間、介於約1週約25週之間、介於約1週與約20週之間、介於約1週與約15週之間、介於約1週與約11週之間、介於約1週與約10週之間、介於約1週與約9週之間、介於約1週與約8週之間、介於約1週與約7週之間、介於約1週與約6週之間、介於約1週與約5週之間、介於約1週與約4週之間、介於約1週與約3週之間、介於約1週與約2週、約2週與約30週之間、介於約2週約25週之間、介於約2週與約20週之間,介於約2週與約15週之間、介於約2週與約11週之間、介於約2週與約10週之間、介於約2週與約9週之間、介於約2週與約8週之間、介於約2週與約7週之間、介於約2週與約6週之間、介於約2週與約5週之間、介於約2週與約4週之間、介於約2週與約3週之間、介於約3週與約30週之間、介於約3週約25週之間、介於約3週與約20週之間、介於約3週與約15週之間、介於約3週與約11週之間、介於約3週與約10週之間、介於約3週與約9週之間、介於約3週與約8週之間、介於約3週與約7週之間、介於約3週與約6週之間、介於約3週與約5週之間、介於約3週與約4週之間、介於約4週與約30週之間、介於約4週約25週之間、介於約4週與約20週之間、介於約4週與約15週之間、介於約4週與約11週之間、介於約4週與約10週之間、介於約4週與約9週之間、介於約4週與約8週之間、介於約4週與約7週之間、介於約4週與約6週之間、介於約4週與約5週之間、介於約5週與約30週之間、介於約5週約25週之間、介於約5週與約20週之間、介於約5週與約15週之間、介於約5週與約11週之間、介於約5週與約10週之間、介於約5週與約9週之間、介於約5週與約8週之間、介於約5週與約7週之間、介於約5週與約6週之間、介於約6週與約30週之間、介於約6週約25週之間、介於約6週與約20週之間、介於約6週與約15週之間、介於約6週與約11週之間、介於約6週與約10週之間、介於約6週與約9週之間、介於約6週與約8週之間、介於約6週與約7週之間、介於約7週與約30週之間、介於約7週約25週之間、介於約7週與約20週之間、介於約7週與約15週之間、介於約7週與約11週之間、介於約7週與約10週之間、介於約7週與約9週之間、介於約7週與約8週之間、介於約8週與約30週之間、介於約8週約25週之間、介於約8週與約20週之間、介於約8週與約15週之間、介於約8週與約11週之間、介於約8週與約10週之間、介於約8週與約9週之間、介於約9週與約30週之間、介於約9週約25週之間、介於約9週與約20週之間、介於約9週與約15週之間、介於約9週與約11週之間、介於約9週與約10週之間、介於約10週與約30週之間、介於約10週約25週之間、介於約10週與約20週之間、介於約10週與約15週之間、介於約10週與約11週之間、介於約11週與約30週之間、介於約11週約25週之間、介於約11週與約20週之間、介於約11週與約15週之間、介於約12週與約30週之間、介於約12週約25週之間、介於約12週與約20週之間、介於約12週與約15週之間、介於約13週與約30週之間、介於約13週約25週之間、介於約13週與約20週之間、介於約13週與約15週之間、介於約14週與約30週之間、介於約14週約25週之間、介於約14週與約20週之間、介於約14週與約15週之間、介於約15週與約30週之間、介於約15週約25週之間、介於約15週與約20週之間、介於約20週與約30週之間、介於約20週約25週之間或介於約25週與約30週之間。在一些實施例中，投藥週期之長度介於5週與15週之間。在一些實施例中，投藥週期之長度介於8週與12週之間。在特定實施例中，投藥週期之長度為約8週。在其他特定實施例中，投藥週期之長度為約10週。在其他特定實施例中，投藥週期之長度為約11週。在其他特定實施例中，投藥週期之長度為約12週。在其他特定實施例中，投藥週期之長度為約13週。在其他特定實施例中，投藥週期之長度為約14週。在其他特定實施例中，投藥週期之長度為約15週。
在本文所述之任一方法中，投藥週期之第一劑量可在同種異體造血幹細胞移植(同種異體HSCT)之前投與受試者。投藥週期之第一劑量可在同種異體HSCT之前的任一適宜時間投與。舉例而言，投藥週期之第一劑量可在同種異體HSCT之前約0.5天、約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約8天、約9天、約10天、約11天、約12天、約13天、約14天、約15天、約16天、約17天、約18天、約19天、約20天、約21天、約22天、約23天、約24天、約25天、約26天、約27天、約28天、約29天、約30天、約31天、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約 6個月、約7個月、約8個月、約9個月、約10個月、約11個月或約1年投與。在一些實施例中，投藥週期之第一劑量係在同種異體HSCT之前約3 (±2)天投與受試者。
在含有至少第一劑量及第二劑量之投藥週期中，該第二劑量可在任一適宜時間投與受試者。在一些實施例中，第二劑量係在同種異體HSCT後第1天、第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天、第8天、第9天、第10天、第11天、第12天、第13天、第14天、第15天、第16天、第17天、第18天、第19天、第20天、第21天、第22天、第23天、第24天、第25天、第26天、第27天、第28天、第29天、第30天、第31天或約第1天、第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天、第8天、第9天、第10天、第11天、第12天、第13天、第14天、第15天、第16天、第17天、第18天、第19天、第20天、第21天、第22天、第23天、第24天、第25天、第26天、第27天、第28天、第29天、第30天、第31天投與受試者。舉例而言，在一些實施例中，第二劑量係在同種異體HSCT後第11天或約第11天投與。
在前述方法中任一者之一些實施例中，投藥週期包含IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、第三劑量(C1D3)、第四劑量(C1D4)、第五劑量(C1D5)、第六劑量(C1D6)、第七劑量(C1D7)及第八劑量(C1D8)。在一些實施例中，投藥週期係由IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、第三劑量(C1D3)、第四劑量(C1D4)、第五劑量(C1D5)、第六劑量(C1D6)、第七劑量(C1D7)及第八劑量(C1D8)組成。在一些實施例中，該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5、該C1D6、該C1D7及該C1D8各自介於約15 μg/kg至約90 μg/kg之間。在一些實施例中，該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5、該C1D6、該C1D7及該C1D8各自為約60 μg/kg。
在另一實例中，本文提供包含投藥方案之治療或預防受試者之GVHD之方法，該投藥方案包含每2週(q2w)向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白。
在另一實例中，本文提供IL-22 Fc融合蛋白，其用於治療或預防受試者之GVHD之方法中，其中該IL-22 Fc融合蛋白用於以投藥方案投與該受試者，該投藥方案包含每2週(q2w)向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白。
在另一實例中，本文提供IL-22 Fc融合蛋白，其用於製備用於治療或預防受試者之GVHD之方法中的藥劑，其中該IL-22 Fc融合蛋白用於以投藥方案投與該受試者，該投藥方案包含每2週(q2w)向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白。
在另一實例中，本文提供包含投藥方案之治療受試者之GVHD之方法，該投藥方案包含每2週(q2w)向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，直至該受試者具有GVHD之臨床緩解為止。
在另一實例中，本文提供IL-22 Fc融合蛋白，其用於治療受試者之GVHD之方法中，其中該IL-22 Fc融合蛋白用於以投藥方案投與該受試者，該投藥方案包含每2週(q2w)向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，直至該受試者具有GVHD之臨床緩解為止。
在另一實例中，本文提供IL-22 Fc融合蛋白，其用於製備用於治療受試者之GVHD之方法中的藥劑，其中該IL-22 Fc融合蛋白用於以投藥方案投與該受試者，該投藥方案包含每2週(q2w)向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，直至該受試者具有GVHD之臨床緩解為止。
在前述方法中之任一者中，GVHD可係急性GVHD或慢性GVHD。在特定實施例中，GVHD係急性GVHD。
前述方法中之任一者可係預防GVHD之方法(例如，預防急性GVHD、包括急性腸GVHD之方法)。
在另一實例中，本文提供預防受試者之急性GVHD之方法，其包括以包含長度為約96天之投藥週期之投藥方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、第三劑量(C1D3)、第四劑量(C1D4)、第五劑量(C1D5)、第六劑量(C1D6)、第七劑量(C1D7)及第八劑量(C1D8)，其中該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5、該C1D6、該C1D7及該C1D8各自為約30 μg/kg，其中該C1D1係在同種異體HSCT之前約3 (±2)天投與該受試者，該C1D2係在同種異體HSCT後約11天投與，且該C1D3、該C1D4、該C1D5、該C1D6、該C1D7及該C1D8係在投與該C1D2後每2週(q2w)投與該受試者。
在另一實例中，本文提供預防受試者之急性GVHD之方法，其包括以包含長度為約96天之投藥週期之投藥方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、第三劑量(C1D3)、第四劑量(C1D4)、第五劑量(C1D5)、第六劑量(C1D6)、第七劑量(C1D7)及第八劑量(C1D8)，其中該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5、該C1D6、該C1D7及該C1D8各自為約60 μg/kg，其中該C1D1係在同種異體HSCT之前約3 (±2)天投與該受試者，該C1D2係在同種異體HSCT後約11天投與，且該C1D3、該C1D4、該C1D5、該C1D6、該C1D7及該C1D8係在投與該C1D2後每2週(q2w)投與該受試者。
在另一實例中，本文提供預防受試者之急性GVHD之方法，其包括以包含長度為約96天之投藥週期之投藥方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、第三劑量(C1D3)、第四劑量(C1D4)、第五劑量(C1D5)、第六劑量(C1D6)、第七劑量(C1D7)及第八劑量(C1D8)，其中該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5、該C1D6、該C1D7及該C1D8各自為約90 μg/kg，其中該C1D1係在同種異體HSCT之前約3 (±2)天投與該受試者，該C1D2係在同種異體HSCT後約11天投與，且該C1D3、該C1D4、該C1D5、該C1D6、該C1D7及該C1D8係在投與該C1D2後每2週(q2w)投與該受試者。在一些實施例中，該醫藥組合物之平均唾液酸含量係在每莫耳該IL-22 Fc融合蛋白8至9莫耳唾液酸範圍內。
在另一實例中，本文提供IL-22 Fc融合蛋白，其用於治療或預防受試者之GVHD之方法中，其中該IL-22 Fc融合蛋白用於以包含長度為約96天之投藥週期之投藥方案投與該受試者，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、第三劑量(C1D3)、第四劑量(C1D4)、第五劑量(C1D5)、第六劑量(C1D6)、第七劑量(C1D7)及第八劑量(C1D8)，其中該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5、該C1D6、該C1D7及該C1D8各自為約30 μg/kg，其中該C1D1係在同種異體HSCT之前約3 (±2)天投與該受試者，該C1D2係在同種異體HSCT後約11天投與，且該C1D3、該C1D4、該C1D5、該C1D6、該C1D7及該C1D8係在投與該C1D2後每2週(q2w)投與該受試者。在一些實施例中，該醫藥組合物之平均唾液酸含量係在每莫耳該IL-22 Fc融合蛋白8至9莫耳唾液酸範圍內。
在另一實例中，本文提供IL-22 Fc融合蛋白，其用於治療或預防受試者之GVHD之方法中，其中該IL-22 Fc融合蛋白用於以包含長度為約96天之投藥週期之投藥方案投與該受試者，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、第三劑量(C1D3)、第四劑量(C1D4)、第五劑量(C1D5)、第六劑量(C1D6)、第七劑量(C1D7)及第八劑量(C1D8)，其中該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5、該C1D6、該C1D7及該C1D8各自為約60 μg/kg，其中該C1D1係在同種異體HSCT之前約3 (±2)天投與該受試者，該C1D2係在同種異體HSCT後約11天投與，且該C1D3、該C1D4、該C1D5、該C1D6、該C1D7及該C1D8係在投與該C1D2後每2週(q2w)投與該受試者。在一些實施例中，該醫藥組合物之平均唾液酸含量係在每莫耳該IL-22 Fc融合蛋白8至9莫耳唾液酸範圍內。
在另一實例中，本文提供本文提供IL-22 Fc融合蛋白，其用於治療或預防受試者之GVHD之方法中，其中該IL-22 Fc融合蛋白用於以包含長度為約96天之投藥週期之投藥方案投與該受試者，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、第三劑量(C1D3)、第四劑量(C1D4)、第五劑量(C1D5)、第六劑量(C1D6)、第七劑量(C1D7)及第八劑量(C1D8)，其中該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5、該C1D6、該C1D7及該C1D8各自為約90 μg/kg，其中該C1D1係在同種異體HSCT之前約3 (±2)天投與該受試者，該C1D2係在同種異體HSCT後約11天投與，且該C1D3、該C1D4、該C1D5、該C1D6、該C1D7及該C1D8係在投與該C1D2後每2週(q2w)投與該受試者。在一些實施例中，該醫藥組合物之平均唾液酸含量係在每莫耳該IL-22 Fc融合蛋白8至9莫耳唾液酸範圍內。
在另一實例中，本文提供預防受試者之急性GVHD之方法，其包括以包含長度為約96天之投藥週期之投藥方案向該受試者投與包含IL-22 Fc融合蛋白之醫藥組合物，該醫藥組合物之平均唾液酸含量係在每莫耳該IL-22 Fc融合蛋白8至12莫耳唾液酸範圍內，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、第三劑量(C1D3)、第四劑量(C1D4)、第五劑量(C1D5)、第六劑量(C1D6)、第七劑量(C1D7)及第八劑量(C1D8)，其中該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5、該C1D6、該C1D7及該C1D8各自為約30 μg/kg，其中該C1D1係在同種異體HSCT之前約3 (±2)天投與該受試者，該C1D2係在同種異體HSCT後約11天投與，且該C1D3、該C1D4、該C1D5、該C1D6、該C1D7及該C1D8係在投與該C1D2後每2週(q2w)投與該受試者。在一些實施例中，該醫藥組合物之平均唾液酸含量係在每莫耳該IL-22 Fc融合蛋白8至9莫耳唾液酸範圍內。
在另一實例中，本文提供預防受試者之急性GVHD之方法，其包括以包含長度為約96天之投藥週期之投藥方案向該受試者投與包含IL-22 Fc融合蛋白之醫藥組合物，該醫藥組合物之平均唾液酸含量係在每莫耳該IL-22 Fc融合蛋白8至12莫耳唾液酸範圍內，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、第三劑量(C1D3)、第四劑量(C1D4)、第五劑量(C1D5)、第六劑量(C1D6)、第七劑量(C1D7)及第八劑量(C1D8)，其中該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5、該C1D6、該C1D7及該C1D8各自為約60 μg/kg，其中該C1D1係在同種異體HSCT之前約3 (±2)天投與該受試者，該C1D2係在同種異體HSCT後約11天投與，且該C1D3、該C1D4、該C1D5、該C1D6、該C1D7及該C1D8係在投與該C1D2後每2週(q2w)投與該受試者。在一些實施例中，該醫藥組合物之平均唾液酸含量係在每莫耳該IL-22 Fc融合蛋白8至9莫耳唾液酸範圍內。
在另一實例中，本文提供預防受試者之急性GVHD之方法，其包括以包含長度為約96天之投藥週期之投藥方案向該受試者投與包含IL-22 Fc融合蛋白之醫藥組合物，該醫藥組合物之平均唾液酸含量係在每莫耳該IL-22 Fc融合蛋白8至12莫耳唾液酸範圍內，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、第三劑量(C1D3)、第四劑量(C1D4)、第五劑量(C1D5)、第六劑量(C1D6)、第七劑量(C1D7)及第八劑量(C1D8)，其中該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5、該C1D6、該C1D7及該C1D8各自為約90 μg/kg，其中該C1D1係在同種異體HSCT之前約3 (±2)天投與該受試者，該C1D2係在同種異體HSCT後約11天投與，且該C1D3、該C1D4、該C1D5、該C1D6、該C1D7及該C1D8係在投與該C1D2後每2週(q2w)投與該受試者。在一些實施例中，該醫藥組合物之平均唾液酸含量係在每莫耳該IL-22 Fc融合蛋白8至9莫耳唾液酸範圍內。
在另一實例中，本文提供包含IL-22 Fc融合蛋白之醫藥組合物，其用於治療或預防受試者之GVHD之方法中，該醫藥組合物之平均唾液酸含量係在每莫耳該IL-22 Fc融合蛋白8至12莫耳唾液酸範圍內，其中該IL-22 Fc融合蛋白用於以包含長度為約96天之投藥週期之投藥方案投與該受試者，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、第三劑量(C1D3)、第四劑量(C1D4)、第五劑量(C1D5)、第六劑量(C1D6)、第七劑量(C1D7)及第八劑量(C1D8)，其中該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5、該C1D6、該C1D7及該C1D8各自為約30 μg/kg，其中該C1D1係在同種異體HSCT之前約3 (±2)天投與該受試者，該C1D2係在同種異體HSCT後約11天投與，且該C1D3、該C1D4、該C1D5、該C1D6、該C1D7及該C1D8係在投與該C1D2後每2週(q2w)投與該受試者。在一些實施例中，該醫藥組合物之平均唾液酸含量係在每莫耳該IL-22 Fc融合蛋白8至9莫耳唾液酸範圍內。
在另一實例中，本文提供包含IL-22 Fc融合蛋白之醫藥組合物，其用於治療或預防受試者之GVHD之方法中，該醫藥組合物之平均唾液酸含量係在每莫耳該IL-22 Fc融合蛋白8至12莫耳唾液酸範圍內，其中該IL-22 Fc融合蛋白用於以包含長度為約96天之投藥週期之投藥方案投與該受試者，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、第三劑量(C1D3)、第四劑量(C1D4)、第五劑量(C1D5)、第六劑量(C1D6)、第七劑量(C1D7)及第八劑量(C1D8)，其中該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5、該C1D6、該C1D7及該C1D8各自為約60 μg/kg，其中該C1D1係在同種異體HSCT之前約3 (±2)天投與該受試者，該C1D2係在同種異體HSCT後約11天投與，且該C1D3、該C1D4、該C1D5、該C1D6、該C1D7及該C1D8係在投與該C1D2後每2週(q2w)投與該受試者。在一些實施例中，該醫藥組合物之平均唾液酸含量係在每莫耳該IL-22 Fc融合蛋白8至9莫耳唾液酸範圍內。
在另一實例中，本文提供包含IL-22 Fc融合蛋白之醫藥組合物，其用於治療或預防受試者之GVHD之方法中，該醫藥組合物之平均唾液酸含量係在每莫耳該IL-22 Fc融合蛋白8至12莫耳唾液酸範圍內，其中該IL-22 Fc融合蛋白用於以包含長度為約96天之投藥週期之投藥方案投與該受試者，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、第三劑量(C1D3)、第四劑量(C1D4)、第五劑量(C1D5)、第六劑量(C1D6)、第七劑量(C1D7)及第八劑量(C1D8)，其中該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5、該C1D6、該C1D7及該C1D8各自為約90 μg/kg，其中該C1D1係在同種異體HSCT之前約3 (±2)天投與該受試者，該C1D2係在同種異體HSCT後約11天投與，且該C1D3、該C1D4、該C1D5、該C1D6、該C1D7及該C1D8係在投與該C1D2後每2週(q2w)投與該受試者。在一些實施例中，該醫藥組合物之平均唾液酸含量係在每莫耳該IL-22 Fc融合蛋白8至9莫耳唾液酸範圍內。
在前述方法中之任一者中，IL-22 Fc融合蛋白可包括在醫藥組合物中，例如包含IL-22 Fc融合蛋白及醫藥學上可接受之載劑之醫藥組合物。
在前述方法中之任一者中，醫藥組合物之平均唾液酸含量可為每莫耳IL-22 Fc融合蛋白8莫耳唾液酸。在前述方法中任一者之其他實施例中，醫藥組合物之平均唾液酸含量可為每莫耳IL-22 Fc融合蛋白9莫耳唾液酸。在一些實施例中，唾液酸包含N-乙醯基神經胺酸(NANA)。在一些實施例中，醫藥組合物之平均NGNA含量為每莫耳IL-22 Fc融合蛋白少於1莫耳NGNA。
在前述方法中之任一者中，IL-22多肽可經N-醣基化。在一些實施例中，IL-22多肽在對應於SEQ ID NO: 4之胺基酸殘基Asn21、Asn35、Asn64及/或Asn143之一或多個位置經醣基化。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白包含藉由連接體連接至Fc區之醣基化IL-22多肽，其中該IL-22多肽在對應於SEQ ID NO: 4之胺基酸殘基Asn21、Asn35、Asn64及/或Asn143之一或多個位置經醣基化，且其中：(a) 殘基Asn21處之N-醣基化位點佔有百分比係在70至90範圍內；(b) 殘基Asn35處之N-醣基化位點佔有百分比係在90至100範圍內；(c) 殘基Asn64處之N-醣基化位點佔有百分比係在90至100範圍內；及/或(d) 殘基Asn143處之N-醣基化位點佔有百分比係在25至35範圍內。
在前述方法中之任一者中，醫藥組合物可係液體組合物。
在前述方法中之任一者中，(i) IL-22 Fc融合蛋白之最大觀察濃度(Cmax )可為約8,000 ng/mL至約19,000 ng；(ii) IL-22 Fc融合蛋白自時間0至最後可量測時間點之血清濃度-時間曲線下面積(AUClast )可為約7,000天·ng/mL至約25,000天·ng/mL；及/或(iii) IL-22 Fc融合蛋白之清除率(CL)可為約40 mL/kg/天至約140 mL/kg/天。在一些實施例中，在向CD1小鼠靜脈內投與約1,000 μg/kg之IL-22 Fc融合蛋白後評價Cmax 、AUClast 及/或CL。
在前述方法中之任一者中，IL-22多肽可包含具有單觸角、雙觸角、三觸角及/或四觸角結構之N-聚醣。在一些實施例中：(i) 約0.1%至約2%之N-聚醣具有單觸角結構；(ii) 約10%至約25%之N-聚醣具有雙觸角結構；(iii) 約25%至約40%之N-聚醣具有三觸角結構；及/或(iv) 約30%至約51%之N-聚醣具有四觸角結構。在一些實施例中：(i) 0.1%至2%之N-聚醣具有單觸角結構；(ii) 10%至25%之N-聚醣具有雙觸角結構；(iii) 25%至40%之N-聚醣具有三觸角結構；及/或(iv) 30%至51%之N-聚醣具有四觸角結構。
在前述方法中之任一者中，IL-22 Fc融合蛋白可包含含有0個、1個、2個、3個或4個半乳糖部分之N-聚醣。在一些實施例中：(i) 約9%至約32%之N-聚醣包含0個半乳糖部分；(ii) 約10%至約20%之N-聚醣包含1個半乳糖部分；(iii) 約8%至約25%之N-聚醣包含2個半乳糖部分；(iv) 約12%至約25%之N-聚醣包含3個半乳糖部分；及/或(v) 約12%至約30%之N-聚醣包含4個半乳糖部分。在一些實施例中：(i) 9%至32%之N-聚醣包含0個半乳糖部分；(ii) 10%至20%之N-聚醣包含1個半乳糖部分；(iii) 8%至25%之N-聚醣包含2個半乳糖部分；(iv) 12%至25%之N-聚醣包含3個半乳糖部分；及/或(v) 12%至30%之N-聚醣包含4個半乳糖部分。
在前述方法中之任一者中，IL-22 Fc融合蛋白可包含含有0個、1個、2個、3個或4個唾液酸部分之N-聚醣。在一些實施例中：(i) 約12%至約35%之N-聚醣包含0個唾液酸部分；(ii) 約10%至約30%之N-聚醣包含1個唾液酸部分；(iii) 約10%至約30%之N-聚醣包含2個唾液酸部分；(iv) 約10%至約30%之N-聚醣包含3個唾液酸部分；及/或(v) 約1%至約20%之N-聚醣包含4個唾液酸部分。在一些實施例中：(i) 12%至35%之N-聚醣包含0個唾液酸部分；(ii) 10%至30%之N-聚醣包含1個唾液酸部分；(iii) 10%至30%之N-聚醣包含2個唾液酸部分；(iv) 10%至30%之N-聚醣包含3個唾液酸部分；及/或(v) 1%至20%之N-聚醣包含4個唾液酸部分。
在前述方法中之任一者中，(i) IL-22多肽可包含約0%至約10%之包含末端甘露糖部分之N-聚醣；及/或(ii) IL-22多肽可包含約30%至約55%之包含末端N-乙醯基葡糖胺(GlcNAc)部分之N-聚醣。在一些實施例中，(i) IL-22多肽包含0%至10%之包含末端甘露糖部分之N-聚醣；及/或(ii) IL-22多肽包含30%至55%之包含末端GlcNAc部分之N-聚醣。在一些實施例中，IL-22多肽包含0%至10%之包含末端甘露糖部分之N-聚醣。在一些實施例中，IL-22多肽包含30%至55%之包含末端GlcNAc部分之N-聚醣。
在前述方法中之任一者中，N-聚醣可包含1個、2個、3個或4個末端GlcNAc部分。在一些實施例中：(i) 約1%至約20%之N-聚醣包含1個末端GlcNAc部分；(ii) 約1%至約20%之N-聚醣包含2個末端GlcNAc部分；(iii) 約5%至約25%之N-聚醣包含3個末端GlcNAc部分；及/或(iv) 約0%至約15%之N-聚醣包含4個末端GlcNAc部分。在一些實施例中：(i) 1%至20%之N-聚醣包含1個末端GlcNAc部分；(ii) 1%至20%之N-聚醣包含2個末端GlcNAc部分；(iii) 5%至25%之N-聚醣包含3個末端GlcNAc部分；及/或(iv) 0%至15%之N-聚醣包含4個末端GlcNAc部分。
在前述方法中之任一者中，(i) IL-22多肽可包含約20%至約45%之包含末端半乳糖(Gal)部分之N-聚醣；及/或(ii) N-聚醣包含1個、2個或3個末端Gal部分。在一些實施例中，(i) IL-22多肽包含20%至45%之包含末端Gal部分之N-聚醣；及/或(ii) N-聚醣包含1個、2個或3個末端Gal部分。
在前述方法中之任一者中，(i) 約15%至約30%之N-聚醣可包含1個末端Gal部分；(ii) 約1%至約15%之N-聚醣可包含2個末端Gal部分；及/或(iii) 約0.1%至約6%之N-聚醣可包含3個末端Gal部分。在一些實施例中：(i) 15%至30%之N-聚醣包含1個末端Gal部分；(ii) 1%至15%之N-聚醣包含2個末端Gal部分；及/或(iii) 0.1%至6%之N-聚醣包含3個末端Gal部分。
在前述方法中之任一者中，(i) IL-22多肽可包含含有半乳糖N-乙醯基葡糖胺(LacNAc)重複序列之N-聚醣；(ii) IL-22多肽可包含含有岩藻醣基化N-聚醣之N-聚醣；及/或(iii) IL-22多肽可包含含有無岩藻醣基化N-聚醣之N-聚醣。
可使用任一適宜濃度之IL-22 Fc融合蛋白。舉例而言，在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白之濃度為約0.5 mg/mL至約20 mg/mL。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白之濃度為約0.5 mg/mL至約5 mg/mL。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白之濃度為約1 mg/mL。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白之濃度為約8 mg/mL至約12 mg/mL。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白之濃度為約10 mg/mL。
在前述方法中之任一者中，IL-22 Fc融合物可自體積為至少約500 L之生產培養物產生。在前述態樣中任一者之一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白已自體積為約500 L至約5,000 L之生產培養物產生。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白已自體積為約1,000 L至約3,000 L之生產培養物產生。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白已自體積為約1,500 L至約2,500 L之生產培養物產生。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白已自體積為約2000 L之生產培養物產生。
在前述方法中之任一者中，在一些實施例中，投藥方案進一步包括一或多個其他投藥週期。舉例而言，在一些實施例中，投藥方案進一步包括1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個或20個其他投藥週期。在特定實施例中，投藥方案進一步包含第二投藥週期。
在一些實施例中，將一或多個其他(例如，第二)投藥週期中之該(等)劑量每週(q1w)、每2週(q2w)、每3週(q3w)、每4週(q4w)、每5週(q5w)、每6週(q6w)、每7週(q7w)、每8週(q8w)、每9週(q9w)、每10週(q10w)、每12週(q12w)、每14週(q14w)、每16週(q16w)、每18週(q18w)或每20週(q20w)投與受試者。
在前述方法中任一者之一些實施例中，另一(例如，第二)投藥週期之長度介於約5週與約80週之間，例如約5週、約6週、約7週、約9週、約10週、約11週、約12週、約14週、約16週、約18週、約20週、約22週、約24週、約26週、約28週、約30週、約32週、約34週、約36週、約38週、約40週、約42週、約44週、約46週、約48週、約50週、約52週、約54週、約56週、約58週、約60週、約62週、約64週、約66週、約68週、約70週、約72週、約74週、約76週、約78週或約80週。
舉例而言，在前述方法中任一者之一些實施例中，另一(例如，第二)投藥週期之長度介於約5週與約80週之間、介於約5週與約75週之間、介於約5週與約70週之間、介於約5週與約65週之間、介於約5週與約60週之間、介於約5週與約55週之間、介於約5週與約50週之間、介於約5週與約45週之間、介於約5週與約40週之間、介於約5週與約35週之間、介於約5週與約30週之間、介於約5週與約25週之間、介於約5週與約20週之間、介於約5週與約15週之間、介於約5週與約10週之間、介於約10週與約80週之間、介於約10週與約75週之間、介於約10週與約70週之間、介於約10週與約65週之間、介於約10週與約60週之間、介於約10週與約55週之間、介於約10週與約50週之間、介於約10週與約45週之間、介於約10週與約40週之間、介於約10週與約35週之間、介於約10週與約30週之間、介於約10週與約25週之間、介於約10週與約20週之間、介於約10週與約15週之間、介於約15週與約80週之間、介於約15週與約75週之間、介於約15週與約70週之間、介於約15週與約65週之間、介於約15週與約60週之間、介於約15週與約55週之間、介於約15週與約50週之間、介於約15週與約45週之間、介於約15週與約40週之間、介於約15週與約35週之間、介於約15週與約30週之間、介於約15週與約25週之間、介於約15週與約20週之間、介於約20週與約80週之間、介於約20週與約75週之間、介於約20週與約70週之間、介於約20週與約65週之間、介於約20週與約60週之間、介於約20週與約55週之間、介於約20週與約50週之間、介於約20週與約45週之間、介於約20週與約40週之間、介於約20週與約35週之間、介於約20週與約30週之間、介於約20週與約25週之間、介於約25週與約80週之間、介於約25週與約75週之間、介於約25週與約70週之間、介於約25週與約65週之間、介於約25週與約60週之間、介於約25週與約55週之間、介於約25週與約50週之間、介於約25週與約45週之間、介於約25週與約40週之間、介於約25週與約35週之間、介於約25週與約30週之間、介於約30週與約80週之間、介於約30週與約75週之間、介於約30週與約70週之間、介於約30週與約65週之間、介於約30週與約60週之間、介於約30週與約55週之間、介於約30週與約50週之間、介於約30週與約45週之間、介於約30週與約40週之間、介於約30週與約35週之間、介於約35週與約80週之間、介於約35週與約75週之間、介於約35週與約70週之間、介於約35週與約65週之間、介於約35週與約60週之間、介於約35週與約55週之間、介於約35週與約50週之間、介於約35週與約45週之間、介於約35週與約40週之間、介於約40週與約80週之間、介於約40週與約75週之間、介於約40週與約70週之間、介於約40週與約65週之間、介於約40週與約60週之間、介於約40週與約55週之間、介於約40週與約50週之間、介於約40週與約45週之間、介於約45週與約80週之間、介於約45週與約75週之間、介於約45週與約70週之間、介於約45週與約65週之間、介於約45週與約60週之間、介於約45週與約55週之間、介於約45週與約50週之間、介於約50週與約80週之間、介於約50週與約75週之間、介於約50週與約70週之間、介於約50週與約65週之間、介於約50週與約60週之間、介於約50週與約55週之間、介於約55週與約80週之間、介於約55週與約75週之間、介於約55週與約70週之間、介於約55週與約65週之間、介於約55週與約60週之間、介於約60週與約80週之間、介於約60週與約75週之間、介於約60週與約70週之間、介於約60週與約65週之間、介於約65週與約80週之間、介於約65週與約75週之間、介於約65週與約70週之間、介於約70週與約80週之間、介於約70週與約75週之間或介於約75週與約80週之間。在一些實施例中，另一(例如，第二)投藥週期之長度介於約10週與約40週之間。在一些實施例中，另一(例如，第二)投藥週期之長度介於約15週與約25週之間。在特定實施例中，另一(例如，第二)投藥週期之長度為約20週。
該等方法、投藥方案及投藥週期可用於治療任一器官之GVHD，包括腸、皮膚及肝臟。在一些實施例中，GVHD係腸GVHD。
例如，如藉由MAGIC GVHD靶器官分期(例如，參見Harris等人，Biol. Blood Marrow Transplant. 22(1):4-10, 2016)所評價，本文所述之任一方法均可預防II級至IV級急性GVHD。在一些實施例中，在同種異體HSCT後第100天，如藉由MAGIC GVHD靶器官分期所評價，該等方法、投藥方案及投藥週期預防II級至IV級急性GVHD。
例如，如藉由MAGIC GVHD靶器官分期所評價，本文所述之任一方法均可降低皮膚、腸道及/或肝臟之階段1、階段2、階段3或階段4急性GVHD之發生率。在一些實施例中，在同種異體HSCT後第100天，例如如藉由MAGIC GVHD靶器官分期所評價，該方法可降低皮膚、腸道及/或肝臟之階段1、階段2、階段3或階段4急性GVHD之發生率。
例如，如藉由MAGIC GVHD靶器官分期所評價，本文所述之任一方法均可降低I級、II級、III級或IV級急性GVHD之發生率。在一些實施例中，在同種異體HSCT後第100天，如藉由MAGIC GVHD靶器官分期所評價，該方法可降低I級、II級、III級或IV級急性GVHD之發生率。
本文所述之任一方法均可(i) 提高受試者之無胃腸(GI)急性GVHD存活率；(ii) 提高受試者之總存活期；(iii) 提高受試者之無復發存活率，及/或(iv) 降低受試者之慢性GVHD之發生率。GI急性GVHD存活率可定義為在移植後第180天不存在II級至IV級GI急性GVHD的受試者之比例。總存活期可定義為在移植後第180天或第365天未經歷任何原因之死亡的受試者之比例。無復發存活率可定義為在移植後第180天或第365天未經歷原發性疾病之復發或死亡(以先發生者為準)的受試者之比例。可在移植後第365天根據國立衛生研究院(National Institute of Health) cGVHD評分評價慢性GVHD之發生率(例如，參見Jagasia等人，Biol. Blood Marrow Transplant. 21(3):389-401.e1, 2015)。
IL-22 Fc融合蛋白或其組合物可與另一GVHD療法組合投與，該另一GVHD療法包括(例如)免疫抑制劑(例如，環孢素、嗎替麥考酚酯(MMF)或他克莫司)、mTOR抑制劑(例如，西羅莫司或依維莫司(everolimus))、化學治療劑(例如，伊馬替尼(imatinib)、噴司他丁(pentostatin)、胺甲喋呤或沙立度胺(thalidomide))、TNF拮抗劑(例如，依那西普)、類固醇(例如，普賴蘇濃(prednisolone)、甲基普賴蘇濃、外用類固醇(topical steroid)或類固醇滴眼劑)、光治療(例如，體外光分離置換法)、羥基氯喹、抗纖維化劑(例如，鹵夫酮(halofuginone))、單株抗體(例如，阿倫單抗(alemtuzumab)、英利昔單抗或利妥昔單抗(rituximab))或其組合。在一些實施例中，該另一GVHD療法係免疫抑制劑(例如，環孢素或他克莫司)。在一些實施例中，該另一GVHD療法係用於急性GVHD預防之標準照護(例如，鈣調神經磷酸酶(CN)抑制劑(例如，環孢素或他克莫司) +胺甲喋呤或嗎替麥考酚酯(MMF))。可使用任一適宜標準照護aGVHD預防法(例如，參見Gatza等人，Int. J. Hematol. Oncol. 4(3):113-126, 2015，其係以全文引用的方式併入本文中)。
在前述方法、用途及組合物中之任一者中，受試者可係人類。
其他適應症
應理解，上文所闡述方法、投藥方案及/或投藥週期中之任一者可用於治療化膿性汗腺炎、COPD、非酒精性脂肪酸肝病(例如，NASH)或其他IL-22相關疾病之方法中。
在前述方法、用途及組合物中之任一者中，受試者可係人類。
1. 方法中之例示性IL-22 Fc融合蛋白
任一適宜IL-22 Fc融合蛋白可用於本文所述之方法、用途、製品及套組中。一般而言，IL-22 Fc融合蛋白包括藉由連接體連接至Fc區之IL-22多肽。美國專利第9,815,880號(該專利係以全文引用的方式併入本文中)中所闡述之任一IL-22 Fc融合蛋白可用於本文所述之方法及用途中。在前述IL-22 Fc融合蛋白中任一者之一些實施例中，Fc區未經醣基化。在一些實施例中，如在Fc區之EU索引中，位置297處之胺基酸殘基係Gly。在一些實施例中，如在Fc區之EU索引中，位置297處之胺基酸殘基係Ala。在一些實施例中，如在Fc區之EU索引中，位置299處之胺基酸殘基係Ala、Gly或Val。在一些實施例中，Fc區包含IgG1或IgG4之CH2及CH3結構域。在一些實施例中，Fc區包含IgG4之CH2及CH3結構域。
在前述方法中任一者之一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白包含與選自由SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 14及SEQ ID NO: 16組成之群之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白包含與SEQ ID NO: 8之胺基酸序列具有至少96%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白包含與SEQ ID NO: 8之胺基酸序列具有至少97%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白包含與SEQ ID NO: 8之胺基酸序列具有至少98%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白包含與SEQ ID NO: 8之胺基酸序列具有至少99%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白包含SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10或SEQ ID NO: 16之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白係由SEQ ID NO: 8之胺基酸序列組成。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白係由SEQ ID NO: 10之胺基酸序列組成。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白係由SEQ ID NO: 16之胺基酸序列組成。在一些實施例中，Fc區未經N-醣基化。
前述IL-22 Fc融合蛋白中之任一者可係二聚體IL-22 Fc融合蛋白。在其他實施例中，前述IL-22 Fc融合蛋白中之任一者可係單體IL-22 Fc融合蛋白。
前述IL-22 Fc融合蛋白中之任一者可包括人類IL-22多肽。在一些實施例中，SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。
任一適宜連接體可用於本文所述之IL-22 Fc融合蛋白中。在一些實施例中，連接體包含胺基酸序列RVESKYGPP (SEQ ID NO: 44)。在一些實施例中，連接體係由胺基酸序列RVESKYGPP (SEQ ID NO: 44)組成。
在一些實施例中，本文所述之任一IL-22 Fc融合蛋白均結合至IL-22受體。在一些實施例中，IL-22受體係人類IL-22受體。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白結合至IL-22RA1及/或IL-10R2。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白結合至IL-22RA1。
在一些實施例中，藉由包含以下步驟之方法來產生前述IL-22 Fc融合蛋白中之任一者：在適於表現IL-22 Fc融合蛋白之條件下培養能夠表現IL-22 Fc融合蛋白之宿主細胞。在一些實施例中，該方法進一步包含自細胞培養物或培養基獲得IL-22 Fc融合蛋白之步驟。在一些實施例中，宿主細胞係CHO細胞。
在某些實施例中，本文所述之任一IL-22 Fc融合蛋白均結合至IL-22受體且誘導IL-22受體活性或信號傳導及/或係IL-22受體活性之促效劑。
在另一態樣中，本文所提供之IL-22 Fc融合蛋白包含與SEQ ID NO: 4之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性之多肽。在其他實施例中，該IL-22 Fc融合蛋白包含相對於參照序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性、含有取代(例如，保守取代)、插入或缺失之多肽，但包含該序列之IL-22 Fc融合蛋白保留結合至IL-22受體之能力。在某些實施例中，在SEQ ID NO: 8、10、12、14、16、24或26中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失係在IL-22以外之區中發生(亦即，在Fc中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失可在IL-22 Fc融合蛋白之連接體、鉸鏈、CH2結構域、CH3結構域中。在某些特定實施例中，Fc之C末端Lys殘基缺失。在某些其他實施例中，Fc之C末端Gly及Lys殘基二者均缺失。
在一些實施例中，國際專利申請案第PCT/US2019/015277號中所闡述之IL-22 Fc融合蛋白或其組合物(例如，醫藥組合物)可用於本文所闡述之方法、投藥方案及投藥週期中，該國際專利申請案係以全文引用的方式併入本文中。舉例而言，在一些實施例中，組合物之平均唾液酸含量係在每莫耳IL-22 Fc融合蛋白8至12莫耳(例如，約8、約9、約10、約11或約12莫耳)唾液酸範圍內。在一些實施例中，IL-22多肽經N-醣基化。在一些實施例中，IL-22多肽在對應於SEQ ID NO: 4之胺基酸殘基Asn21、Asn35、Asn64及/或Asn143之一或多個位置經醣基化。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白包含藉由連接體連接至Fc區之醣基化IL-22多肽，其中該IL-22多肽在對應於SEQ ID NO: 4之胺基酸殘基Asn21、Asn35、Asn64及/或Asn143之一或多個位置經醣基化，且其中：(a) 殘基Asn21處之N-醣基化位點佔有百分比係在70至90範圍內；(b) 殘基Asn35處之N-醣基化位點佔有百分比係在90至100範圍內；(c) 殘基Asn64處之N-醣基化位點佔有百分比係在90至100範圍內；及/或(d) 殘基Asn143處之N-醣基化位點佔有百分比係在25至35範圍內。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，組合物之平均唾液酸含量係在每莫耳IL-22 Fc融合蛋白8至9莫耳唾液酸範圍內。在一些實施例中，組合物之平均唾液酸含量為每莫耳IL-22 Fc融合蛋白8或9莫耳唾液酸。在一些實施例中，組合物之平均唾液酸含量為每莫耳IL-22 Fc融合蛋白8莫耳唾液酸。在其他實施例中，組合物之平均唾液酸含量為每莫耳IL-22 Fc融合蛋白9莫耳唾液酸。
在本文所述之任一組合物中，唾液酸可係N-乙醯基神經胺酸(NANA)。
該等組合物中之任一者之平均NGNA含量可為每莫耳IL-22 Fc融合蛋白少於1莫耳NGNA。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，組合物之平均N-羥乙醯基神經胺酸(NGNA)含量為每莫耳IL-22 Fc融合蛋白少於1莫耳NGNA。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，組合物係液體組合物。
在前述態樣中任一者之一些實施例中：(i) IL-22 Fc融合蛋白之最大觀察濃度(Cmax )為約8,000 ng/mL至約19,000 ng；(ii) IL-22 Fc融合蛋白自時間0至最後可量測時間點之血清濃度-時間曲線下面積(AUClast )為約7,000天·ng/mL至約25,000天·ng/mL；及/或(iii) IL-22 Fc融合蛋白之清除率(CL)為約40 mL/kg/天至約140 mL/kg/天。在一些實施例中，在向CD1小鼠靜脈內投與約1,000 μg/kg之IL-22 Fc融合蛋白後評價Cmax 、AUClast 及/或CL。
在任一組合物中，IL-22多肽可包括具有單觸角、雙觸角、三觸角及/或四觸角結構之N-聚醣。在一些實施例中：(i) 約0.1%至約2%之N-聚醣具有單觸角結構；(ii) 約10%至約25%之N-聚醣具有雙觸角結構；(iii) 約25%至約40%之N-聚醣具有三觸角結構；及/或(iv) 約30%至約51%之N-聚醣具有四觸角結構。在一些實施例中：(i) 0.1%至2%之N-聚醣具有單觸角結構；(ii) 10%至25%之N-聚醣具有雙觸角結構；(iii) 25%至40%之N-聚醣具有三觸角結構；及/或(iv) 30%至51%之N-聚醣具有四觸角結構。
在任一組合物中，IL-22 Fc融合蛋白可包括包含0個、1個、2個、3個或4個半乳糖部分之N-聚醣。在一些實施例中：(i) 約9%至約32%之N-聚醣包括0個半乳糖部分；(ii) 約10%至約20%之N-聚醣包括1個半乳糖部分；(iii) 約8%至約25%之N-聚醣包括2個半乳糖部分；(iv) 約12%至約25%之N-聚醣包括3個半乳糖部分；及/或(v) 約12%至約30%之N-聚醣包括4個半乳糖部分。在一些實施例中：(i) 9%至32%之N-聚醣包括0個半乳糖部分；(ii) 10%至20%之N-聚醣包括1個半乳糖部分；(iii) 8%至25%之N-聚醣包括2個半乳糖部分；(iv) 12%至25%之N-聚醣包括3個半乳糖部分；及/或(v) 12%至30%之N-聚醣包括4個半乳糖部分。
在任一組合物中，IL-22 Fc融合蛋白可包括包含0個、1個、2個、3個或4個唾液酸部分之N-聚醣。在一些實施例中：(i) 約12%至約35%之N-聚醣包括0個唾液酸部分；(ii) 約10%至約30%之N-聚醣包括1個唾液酸部分；(iii) 約10%至約30%之N-聚醣包括2個唾液酸部分；(iv) 約10%至約30%之N-聚醣包括3個唾液酸部分；及/或(v) 約1%至約20%之N-聚醣包括4個唾液酸部分。在一些實施例中：(i) 12%至35%之N-聚醣包括0個唾液酸部分；(ii) 10%至30%之N-聚醣包括1個唾液酸部分；(iii) 10%至30%之N-聚醣包括2個唾液酸部分；(iv) 10%至30%之N-聚醣包括3個唾液酸部分；及/或(v) 1%至20%之N-聚醣包括4個唾液酸部分。
在任一組合物中，(i) IL-22多肽可包括約0%至約10%之包括末端甘露糖部分之N-聚醣；及/或(ii) IL-22多肽包括約30%至約55%之包括末端N-乙醯基葡糖胺(GlcNAc)部分之N-聚醣。在一些實施例中，(i) IL-22多肽包括0%至10%之包括末端甘露糖部分之N-聚醣；及/或(ii) IL-22多肽包括30%至55%之包括末端GlcNAc部分之N-聚醣。在一些實施例中，IL-22多肽包括0%至10%之包括末端甘露糖部分之N-聚醣。在一些實施例中，IL-22多肽包括30%至55%之包括末端GlcNAc部分之N-聚醣。
在任一組合物中，N-聚醣可包括1個、2個、3個或4個末端GlcNAc部分。在一些實施例中：(i) 約1%至約20%之N-聚醣包括1個末端GlcNAc部分；(ii) 約1%至約20%之N-聚醣包括2個末端GlcNAc部分；(iii) 約5%至約25%之N-聚醣包括3個末端GlcNAc部分；及/或(iv) 約0%至約15%之N-聚醣包括4個末端GlcNAc部分。在一些實施例中：(i) 1%至20%之N-聚醣包括1個末端GlcNAc部分；(ii) 1%至20%之N-聚醣包括2個末端GlcNAc部分；(iii) 5%至25%之N-聚醣包括3個末端GlcNAc部分；及/或(iv) 0%至15%之N-聚醣包括4個末端GlcNAc部分。
在任一組合物中，(i) IL-22多肽可包括約20%至約45%之包括末端半乳糖(Gal)部分之N-聚醣；及/或(ii) N-聚醣包括1個、2個或3個末端Gal部分。在一些實施例中，(i) IL-22多肽包括20%至45%之包括末端Gal部分之N-聚醣；及/或(ii) N-聚醣包括1個、2個或3個末端Gal部分。
在任一組合物中：(i) 約15%至約30%之N-聚醣可包括1個末端Gal部分；(ii) 約1%至約15%之N-聚醣可包括2個末端Gal部分；及/或(iii) 約0.1%至約6%之N-聚醣可包括3個末端Gal部分。在一些實施例中：(i) 15%至30%之N-聚醣包括1個末端Gal部分；(ii) 1%至15%之N-聚醣包括2個末端Gal部分；及/或(iii) 0.1%至6%之N-聚醣包括3個末端Gal部分。
在任一組合物中：(i) IL-22多肽可包括包含半乳糖N-乙醯基葡糖胺(LacNAc)重複序列之N-聚醣；(ii) IL-22多肽可包括包含岩藻醣基化N-聚醣之N-聚醣；及/或(iii) IL-22多肽可包括包含無岩藻醣基化N-聚醣之N-聚醣。
可使用任一適宜濃度之IL-22 Fc融合蛋白。舉例而言，在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白之濃度可為約0.5 mg/mL至約20 mg/mL。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白之濃度為約0.5 mg/mL至約5 mg/mL。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白之濃度為約1 mg/mL。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白之濃度為約8 mg/mL至約12 mg/mL。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白之濃度為約10 mg/mL。
本文所述之IL-22 Fc融合蛋白可自體積為至少約500 L之生產培養物產生。在前述態樣中任一者之一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白已自體積為約500 L至約5,000 L之生產培養物產生。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白已自體積為約1,000 L至約3,000 L之生產培養物產生。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白已自體積為約1,500 L至約2,500 L之生產培養物產生。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白已自體積為約2000 L之生產培養物產生。
在某些實施例中，提供具有一或多個胺基酸取代之IL-22 Fc融合蛋白變異體。保守取代示於表2中之「較佳取代」標題下。更多實質性變化提供於表2中之「例示性取代」標題下，且如下文參考胺基酸側鏈類別所進一步闡述。可將胺基酸取代引入至IL-22 Fc融合蛋白及經篩選具有期望活性之產物中，該期望活性係(例如)保留/改良之IL-22受體結合、降低之免疫原性或改良之IL-22受體信號傳導。
表 2
可根據常見側鏈性質將胺基酸分組：
(1) 疏水性：正白胺酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile；
(2) 中性親水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln；
(3 )酸性：Asp、Glu；
(4) 鹼性：His、Lys、Arg；
(5) 影響鏈定向之殘基：Gly、Pro；
(6) 芳香族：Trp、Tyr、Phe。
非保守性取代將使得需要將該等類別中一者之成員交換為另一類別。
如Cunningham及Wells (1989)Science , 244:1081-1085中所闡述，用於鑑別蛋白質上可靶向用於誘變之殘基或區之有用方法稱為「丙胺酸掃描誘變」。在此方法中，已鑑別出殘基或靶標殘基組(例如帶電殘基，諸如Arg、Asp、His、Lys及Glu)，且使其經中性或帶負電之胺基酸(例如丙胺酸或多丙胺酸)置換以確定蛋白質與其結合搭配物之相互作用是否受影響。可在對初始取代展示功能敏感性之胺基酸位置處引入其他取代。或者或另外，可使用蛋白質複合物(例如，細胞介素-受體複合物)之晶體結構來鑑別蛋白質與其結合搭配物之間的接觸點。可靶向此等接觸殘基及相鄰殘基作為取代候選物或將其排除。可篩選變異體以確定其是否含有期望性質。
胺基酸序列插入包括胺基末端融合物及/或羧基末端融合物(長度在一個殘基至含有上百或更多殘基之多肽範圍內)，以及單個或多個胺基酸殘基之序列內插入。
本文提供編碼IL-22 Fc融合蛋白之核酸。在一些實施例中，該核酸編碼包含SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 24或SEQ ID NO: 26、較佳SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10或SEQ ID NO: 16、更佳SEQ ID NO: 8之胺基酸序列之IL-22 Fc融合蛋白。在某些其他實施例中，該核酸包含SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 23或SEQ ID NO: 25之多核苷酸序列。在某些特定實施例中，該核酸包含SEQ ID NO: 7或SEQ ID NO: 11、較佳SEQ ID NO: 7之多核苷酸序列。在某些實施例中，經分離核酸包含與SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 13；SEQ ID NO: 23或SEQ ID NO: 25之多核苷酸序列具有至少80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性之多核苷酸序列。在某些實施例中，經分離核酸包含與SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 23或SEQ ID NO: 25之多核苷酸序列具有至少80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性之多核苷酸序列，其中該經分離核酸能夠編碼能夠結合至IL-22R及/或觸發IL-22R活性之IL-22 Fc融合蛋白，且其中該IL-22 Fc融合蛋白之Fc區未經醣基化。在某些實施例中，經分離核酸包含與SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 23或SEQ ID NO: 25之多核苷酸序列具有至少80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性之多核苷酸序列，其中該經分離核酸能夠編碼包含SEQ ID NO: 8、10、12或14之胺基酸序列之IL-22 Fc融合蛋白。在有關態樣中，本發明提供包含上文所述核酸之載體及包含該載體之宿主細胞。在某些實施例中，宿主細胞係原核細胞或真核細胞。在某些特定實施例中，宿主細胞係原核細胞，包括(但不限於)大腸桿菌細胞。在某些其他實施例中，宿主細胞係真核細胞，包括(但不限於) CHO細胞。在某些實施例中，宿主細胞包含含有編碼IL-22 Fc融合蛋白之核酸之載體，該IL-22 Fc融合蛋白包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列。
a) 醣基化變異體
在某些實施例中，改變本文所述之IL-22 Fc融合蛋白以增加或降低融合蛋白或其部分(例如，融合蛋白之Fc部分)醣基化之程度。蛋白質醣基化位點之添加或缺失可藉由改變胺基酸序列以使得產生或去除一或多個醣基化位點來便捷地完成。
倘若融合蛋白包含Fc區，則可改變其所連接之碳水化合物。由哺乳動物細胞產生之天然抗體通常包含通常藉由N-鍵聯連接至Fc區之CH2結構域的Asn297之支鏈、雙觸角寡醣。例如，參見Wright等人，TIBTECH 15:26-32 (1997)。該寡醣可包括各種碳水化合物，例如甘露糖、N-乙醯基葡糖胺(GlcNAc)、半乳糖及唾液酸以及連接至雙觸角寡醣結構「主幹」中之GlcNAc之岩藻糖。在一些實施例中，可修飾抗體或抗體Fc區中之寡醣以產生具有某些改良性質之Fc變異體。
舉例而言，如WO 2008/077546中所闡述，連接至Fc區之CH2結構域之岩藻糖的量可藉由計算如藉由MALDI-TOF質譜法所量測之糖鏈內Asn297處之岩藻糖相對於連接至Asn 297或N297之所有糖結構(例如複雜、雜合及高甘露糖結構)之總和的平均量來測定。Asn297係指位於Fc區中大約位置297 (Fc區殘基之EU編號)處之天冬醯胺殘基；然而，Asn297亦可因抗體中之微小序列變化而位於位置297上游或下游大約± 3個胺基酸處，亦即介於位置294與位置300之間。此等岩藻醣基化變異體可具有改良之ADCC功能。例如，參見美國專利公開案第US 2003/0157108號；第US 2004/0093621號。與「去岩藻醣基化」或「岩藻糖缺乏」抗體變異體有關之出版物之實例包括：US 2003/0157108；WO 2000/61739；WO 2001/29246；US 2003/0115614；US 2002/0164328；US 2004/0093621；US 2004/0132140；US 2004/0110704；US 2004/0110282；US 2004/0109865；WO 2003/085119；WO 2003/084570；WO 2005/035586；WO 2005/035778；WO2005/053742；WO2002/031140；Okazaki等人，J. Mol. Biol. 336:1239-1249 (2004)；Yamane-Ohnuki等人，Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004)。能夠產生去岩藻醣基化抗體之細胞株之實例包括缺乏蛋白質岩藻醣基化之Lec13 CHO細胞(Ripka等人，Arch. Biochem. Biophys. 249:533-545 (1986)；美國專利申請案第US 2003/0157108 A1號；及WO 2004/056312 A1，尤其在實例11中)，及剔除細胞株，諸如α-1,6-岩藻糖基轉移酶基因FUT8 剔除之CHO細胞(例如，參見Yamane-Ohnuki等人，Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004)；Kanda, Y.等人，Biotechnol. Bioeng ., 94(4):680-688 (2006)；及WO2003/085107)。
進一步提供具有二等分寡醣之抗體變異體，例如其中連接至抗體Fc區之雙觸角寡醣由GlcNAc二等分。此等抗體變異體可具有降低之岩藻醣基化及/或改良之ADCC功能。此等抗體變異體之實例闡述於(例如) WO 2003/011878；美國專利第6,602,684號；及US 2005/0123546中。亦提供在連接至Fc區之寡醣中具有至少一個半乳糖殘基之抗體變異體。此等抗體變異體可具有改良之CDC功能。此等抗體變異體闡述於(例如) WO 1997/30087； WO 1998/58964；及WO 1999/22764中。
b) Fc區變異體
在某些實施例中，可將一或多種胺基酸修飾引入至本文所提供Fc融合蛋白之Fc區中，藉此產生Fc區變異體。該Fc區變異體可包含人類Fc區序列(例如，人類IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc區)，該序列在一或多個胺基酸位置包含胺基酸修飾(例如，取代)。舉例而言，鉸鏈可包括Ser至Pro取代，例如如CP P CP之胺基酸序列(SEQ ID NO: 31)中粗體及加下劃線之Pro殘基所示。此一Ser至Pro取代可增加分子之穩定性。
在某些實施例中，本發明涵蓋具有一些但非全部效應功能之Fc變異體，此情況使其成為許多應用之合意候選者，在該等應用中抗體或包含Fc區之融合蛋白之活體內半衰期較為重要，但某些效應功能(諸如補體及ADCC)係不必要或有害的。可進行活體外及/或活體內細胞毒性分析以確認CDC及/或ADCC活性之降低/缺失。舉例而言，可進行Fc受體(FcR)結合分析以確保或Fc缺乏FcγR結合能力(因此可能缺乏ADCC活性)，但保留FcRn結合能力。用於介導ADCC之原代細胞(NK細胞)僅表現FcγRIII，而單核球表現FcγRI、FcγRII及FcγRIII。在Ravetch等人，Annu. Rev. Immunol. 9:457-492 (1991)之第464頁表3中彙總造血細胞上之FcR表現。評價所關注分子ADCC活性之活體外分析之非限制性實例闡述於美國專利第5,500,362號中(例如，參見Hellstrom等人，Proc.Proc Nat. Acad. Sci, USA 83:7059-7063 (1986)及Hellstrom等人，Proc. Nat’l Acad. Sci. USA 82:1499-1502 (1985)；美國專利第5,821,337號(參見Bruggemann等人，J. Exp. Med. 166:1351-1361 (1987))。或者，可採用非放射性分析方法(例如，參見用於流式細胞術之ACTI™非放射性細胞毒性分析(CellTechnology, Inc. Mountain View, CA；及CYTOTOX 96®非放射性細胞毒性分析(Promega, Madison, WI)。用於此等分析之可用效應細胞包括外周血單核細胞(PBMC)及天然殺手(NK)細胞。或者或另外，可在活體內(例如，在諸如Clynes等人，Proc. Nat’l Acad. Sci. USA 95:652-656 (1998)中所揭示之動物模型中)評價所關注分子之ADCC活性。亦可實施C1q結合分析以確認抗體或Fc不能結合C1q且因此缺乏CDC活性。例如，參見WO 2006/029879及WO 2005/100402中之C1q及C3c結合ELISA。為評價補體活化，可實施CDC分析(例如，參見Gazzano-Santoro等人，J. Immunol. Methods 202:163 (1996)；Cragg等人，Blood 101:1045-1052 (2003)；及Cragg等人，Blood 103:2738-2743 (2004))。亦可使用此項技術中已知之方法實施FcRn結合及活體內清除/半衰期測定(例如，參見Petkova等人，Int’l. Immunol. 18(12):1759-1769 (2006))。
具有降低效應功能之抗體包括具有Fc區殘基238、265、269、270、297、327及329中之一或多者之取代的彼等抗體(美國專利第6,737,056號)。此等Fc突變體包括在胺基酸位置265、269、270、297及327中之兩者或更多者處具有取代之Fc突變體，包括在殘基265及297處取代為丙胺酸之所謂的「DANA」Fc突變體(美國專利第7,332,581號)。
闡述與FcR之結合改良或減弱之某些抗體或Fc變異體。(例如，參見美國專利第6,737,056號；WO 2004/056312；及Shields等人，J. Biol. Chem. 9(2): 6591-6604 (2001))。
在某些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白包含具有一或多個降低ADCC之胺基酸取代之Fc變異體，例如在Fc區之位置297處取代以去除N-醣基化位點且仍保留FcRn結合活性(殘基之EU編號)。
在一些實施例中，在Fc區中作出改變，從而減弱C1q結合及/或補體依賴性細胞毒性(CDC)，例如如美國專利第6,194,551號、WO 99/51642及Idusogie等人，J. Immunol. 164: 4178-4184 (2000)中所闡述。
半衰期延長且與新生Fc受體(FcRn) (其負責將母體IgG轉移至胎中) (Guyer等人，J. Immunol. 117:587 (1976)及Kim等人，J. Immunol. 24:249 (1994))之結合改良之抗體闡述於US2005/0014934A1 (Hinton等人)中。彼等抗體包含其中具有一或多個改良Fc區與FcRn結合之取代之Fc區。此等Fc變異體包括在以下Fc區殘基中之一或多者處具有取代之彼等變異體：238、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424或434，例如取代Fc區殘基434 (美國專利第7,371,826號)。
亦參見Duncan & Winter，Nature 322:738-40 (1988)；美國專利第5,648,260號；美國專利第5,624,821號；及關於Fc區變異體之其他實例之WO 94/29351。
c) 半胱胺酸改造之變異體
在某些實施例中，可期望產生半胱胺酸改造之Fc融合蛋白，其中抗體Fc區之一或多個殘基經半胱胺酸殘基取代。在特定實施例中，經取代殘基係在Fc之可及位點處出現。藉由用半胱胺酸取代彼等殘基，反應性硫醇基團藉此位於Fc之可及位點處且可用於使Fc結合至其他部分(諸如藥物部分或連接體-藥物部分)，以產生如本文所進一步闡述之免疫結合物。舉例而言，重鏈Fc區之S400 (EU編號)可經Cys取代。例如，參見美國專利第7,521,541號。
2. 例示性IL-22多肽
本文所述之方法、用途、製品及套組中所用之IL-22 Fc融合蛋白中可包括任一適宜IL-22多肽。舉例而言，在本文所述之任一IL-22 Fc融合蛋白中，IL-22多肽可包括含有包含SEQ ID NO: 71之胺基酸序列之多肽(具有內源性IL-22前導序列之人類IL-22)，或含有與SEQ ID NO: 71具有至少80%序列一致性(例如，至少80%、至少81%、至少82%、至少83%、至少84%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性)之胺基酸序列之多肽。在某些實施例中，IL-22多肽包含含有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列(不具有前導序列之人類IL-22)或含有與SEQ ID NO: 4具有至少80%序列一致性(例如，至少80%、至少81%、至少82%、至少83%、至少84%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性)之胺基酸序列之多肽。在某些實施例中，IL-22多肽包含含有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。
天然IL-22分子以及其核酸及多肽序列之製備可經由熟習此項技術者已知之方法來達成。舉例而言，IL-22多肽可藉由培養經含有IL-22核酸之載體轉型或轉染之細胞來產生。當然，預期可採用此項技術中所眾所周知之替代方法來製備抗IL-22。舉例而言，IL-22序列或其部分可藉由使用固相技術直接肽合成來產生(例如，參見Stewart等人，1969, Solid- Phase Peptide Synthesis, W.H. Freeman Co., San Francisco, Calif. (1969)；Merrifield，J. Am. Chem. Soc., 1963, 85:2149-2154)。可使用手動技術或藉由自動化來實施活體外蛋白質合成。自動化合成可(例如)使用Applied Biosystems肽合成器(Foster City, Calif.)使用製造商之說明書來完成。IL-22之各個部分可單獨化學合成且使用化學或酶促方法組合以產生全長IL-22。
IL-22變異體可藉由將適當核苷酸變化引入至編碼天然序列IL-22多肽之DNA中或藉由合成期望IL-22多肽來製備。熟習此項技術者應瞭解，胺基酸變化可改變IL-22之轉譯後過程，諸如改變醣基化位點之數目或位置或改變膜錨定特性。
舉例而言，可使用(例如)在美國專利第5,364,934號中所述用於保守及非保守突變之任一技術及指導來產生本文所述天然序列IL-22多肽之變化。變化可為一或多個編碼天然序列或變異體IL-22之密碼子之取代、缺失或插入，此使得與相應天然序列或變異體IL-22相比，其胺基酸序列產生變化。視情況，變化係藉由用天然序列IL-22多肽之一或多個結構域中之任何其他胺基酸取代至少一個胺基酸來達成。可藉由比較IL-22之序列與同源已知蛋白質分子之序列且最小化在高度同源性區域中所產生胺基酸序列變化數目來發現關於確定在不會對期望活性造成不利影響之情形下可插入、取代或缺失哪種胺基酸殘基之指導。胺基酸取代可為用一種具有相似結構及/或化學性質之胺基酸置換另一胺基酸之結果，諸如用絲胺酸置換白胺酸，亦即，保守胺基酸置換。插入或缺失可視情況在1至5個胺基酸範圍內。所容許變化可藉由系統性地進行序列中胺基酸之插入、缺失或取代且測試所得變異體之活性(例如，在下文實例中所闡述之活體外分析中)來確定。
在特定實施例中，所關注保守取代示於表2中之較佳取代標題下。若此等取代引起生物學活性改變，則可引入更多實質性改變(表2中命名為例示性取代，或如下文參考胺基酸類別所進一步闡述)，且對產物進行篩選。
本發明範圍內包括之IL-22多肽之另一類型之共價修飾包含改變多肽之天然醣基化模式。出於本文目的，「改變天然醣基化模式」意欲意指缺失一或多個在天然序列IL-22中所發現之碳水化合物部分，及/或添加一或多個在天然序列IL-22中不存在之醣基化位點，及/或改變連接至該(等)醣基化位點之糖殘基之比率及/或組成。
多肽之醣基化通常係N-連接或O-連接。將醣基化位點添加至IL-22多肽可藉由改變胺基酸序列來完成。舉例而言，可藉由向天然序列IL-22添加一或多個絲胺酸或蘇胺酸殘基或藉由一或多個絲胺酸或蘇胺酸殘基進行取代(對於N-連接之醣基化位點)或添加O-連接醣基化之識別序列來進行該改變。IL-22胺基酸序列可視情況經由DNA層面之改變、尤其藉由使編碼IL-22多肽之DNA在預選鹼基處突變，使得產生將轉譯成期望胺基酸之密碼子來改變。
增加IL-22多肽上碳水化合物部分之數量之另一方式係藉由將醣苷化學或酶促偶合至該多肽來實施。此項技術中闡述此等方法，例如WO 87/05330中及Aplin等人，CRC Crit. Rev. Biochem. ，第259-306頁(1981)中。
去除IL-22多肽上所存在之碳水化合物部分可以化學或酶促方式或藉由突變取代編碼用作醣基化靶標之胺基酸殘基之密碼子來完成。化學去醣基化技術為此項技術中所已知，且闡述於(例如) Hakimuddin等人，Arch. Biochem. Biophys . 259:52 (1987)及Edge等人，Anal. Biochem . 118:131 (1981)中。如Thotakura等人，Meth. Enzymol. 138:350 (1987)所闡述，多肽上碳水化合物部分之酶促裂解可藉由使用多種內切及外切醣苷酶來達成。
變化可使用此項技術中已知之方法(諸如寡核苷酸介導之(定點)誘變、丙胺酸掃描及PCR誘變)來進行。可對經選殖DNA實施定點誘變(Carter等人，1986,Nucl. Acids Res . 13:4331；Zoller等人，1987,Nucl. Acids Res . 10:6487)、盒式誘變(Wells等人，1985, Gene 34:315)、限制性選擇誘變(Wells等人，1986, Philos. Trans. R. Soc. London A 317:415)或其他已知技術來產生IL-22變異體DNA。
本文亦提供IL-22多肽之片段。舉例而言，在與全長天然蛋白質相比時，此等片段可在N末端或C末端處截短，或可缺少內部殘基。某些片段缺少對於本發明之IL-22多肽之期望生物學活性非必需之胺基酸殘基。因此，在某些實施例中，IL-22多肽之片段具有生物學活性。在某些實施例中，全長IL-22之片段缺少N末端信號肽序列。
天然序列及變異體IL-22多肽之共價修飾包括在本發明之範圍內。一種類型之共價修飾包括使IL-22之靶向胺基酸殘基與能夠與所選側鏈或IL-22多肽之N末端或C末端殘基發生反應之有機衍生劑進行反應。利用雙官能劑進行衍生化可用於(例如)將IL-22交聯至水不溶性載體基質或表面，以例如用於純化抗IL-22抗體之方法中。常用交聯劑包括(例如) 1,1-雙(重氮-乙醯基)-2-苯基乙烷、戊二醛、N-羥基琥珀醯亞胺酯(例如與4-疊氮基柳酸之酯)、同雙官能亞胺酸酯(包括二琥珀醯亞胺基酯，諸如3,3'-二硫基雙(琥珀醯亞胺基-丙酸酯))、雙官能馬來醯亞胺(諸如雙-N-馬來醯亞胺基-1,8-辛烷)及諸如甲基-3-[(對疊氮基苯基)二硫基]丙醯亞胺酸酯等劑。
其他修飾包括使麩醯胺醯基及天冬醯胺醯基殘基分別去醯胺為相應麩胺醯基及天冬胺醯基殘基、脯胺酸及離胺酸之羥基化、絲胺醯基或蘇胺醯基殘基之羥基之磷酸化、離胺酸、精胺酸及組胺酸側鏈之α-胺基之甲基化(T. E. Creighton，1983, Proteins: Structure及Molecular Properties, W. H. Freeman & Co., San Francisco，第79-86i頁)、N末端胺之乙醯化及任一C末端羧基之醯胺化。
另一類型之IL-22之共價修飾包含以(例如)美國專利第4,640,835號、第4,496,689號、第4,301,144號、第4,670,417號、第4,791,192號或第4,179,337號中所述之方式使IL-22多肽連接至多種非蛋白質性聚合物中之一者(例如聚乙二醇、聚丙二醇或聚氧化烯)。天然序列及變異體IL-22亦可以形成包含與另一異源多肽或胺基酸序列融合之IL-22 (包括IL-22之片段)之嵌合分子的方式進行修飾。
在一個實施例中，此一嵌合分子包含IL-22與標籤多肽之融合體，該標籤多肽提供抗標籤抗體可選擇性地結合之抗原決定基。抗原決定基標籤通常置於IL-22多肽之胺基或羧基末端處。可使用針對標籤多肽之抗體來偵測IL-22多肽之此等加抗原決定基標籤之形式的存在。同樣，提供抗原決定基標籤使得能夠易於藉由親和純化使用抗標籤抗體或另一類型結合至抗原決定基標籤之親和基質來純化IL-22多肽。各種標籤多肽及其各別抗體為此項技術中所眾所周知。實例包括多聚-組胺酸(poly-his)或多聚-組胺酸-甘胺酸(poly-his-gly)標籤；流感HA標籤多肽及其抗體12CA5 (Field等人，1988, Mol. Cell. Biol., 8:2159-2165)；c-myc標籤及其8F9、3C7、6E10、G4及9E10抗體(Evan等人，1985,Mol. Cell. Biol. 5:3610-3616)；及單純疱疹病毒醣蛋白D (gD)標籤及其抗體(Paborsky等人，1990,Protein Engineering 3(6):547-553)。其他標籤多肽包括Flag-肽(Hopp等人，1988,BioTechnology 6:1204-1210)；KT3抗原決定基肽(Martin等人，1992,Science 255:192-194)；α微管蛋白抗原決定基肽(Skinner等人，1991,J. Biol. Chem. 266:15163-15166)；及T7基因10蛋白肽標籤(Lutz-Freyermuth等人，1990,Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 87:6393-6397)。
在另一實施例中，嵌合分子可包含IL-22多肽或其片段與免疫球蛋白或免疫球蛋白之特定區之融合體。對於嵌合分子之二價形式而言，此一融合可為融合至IgG分子之Fc區。該等融合多肽係抗體樣分子，其將異源蛋白質(「黏附素」)之結合特異性與免疫球蛋白恆定結構域之效應功能相組合，且通常稱為免疫黏附素。在結構上，免疫黏附素包含IL-22或其變異體之胺基酸序列與免疫球蛋白恆定結構域序列之融合物。免疫黏附素分子之黏附素部分通常係至少包含受體或配位體之結合位點之鄰接胺基酸序列。免疫黏附素中之免疫球蛋白恆定結構域序列可自任一免疫球蛋白獲得，諸如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4亞型、IgA (包括IgA1及IgA2)、IgE、IgD或IgM。在某些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白展現改進之效應活性。
IL-22多肽或其片段可融合至(例如)免疫球蛋白重鏈恆定區序列以產生IL-22-Ig融合蛋白(例如，IL-22 Fc融合蛋白)。IL-22多肽可係人類或鼠類IL-22。免疫球蛋白重鏈恆定區序列可係人類或鼠類免疫球蛋白重鏈恆定區。
B. 製備用於方法中之IL-22 Fc融合蛋白之方法
本文所述之方法、用途、製品及套組中所用之IL-22 Fc融合蛋白可藉由任一適宜方法來製備，例如培養經含有編碼IL-22 Fc融合蛋白、片段或其變異體之核酸的載體轉型或轉染之細胞。在一些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白係藉由國際專利申請案第PCT/US2019/015277號中所闡述之方法來產生，該臨時專利申請案係以全文引用的方式併入本文中。亦提供包含任一此載體之宿主細胞。可使用任一適宜宿主細胞，例如哺乳動物細胞(例如，CHO細胞)、大腸桿菌或酵母。進一步提供用於產生任一本文所述IL-22 Fc融合蛋白之製程，且一般而言涉及在適於表現期望IL-22 Fc融合蛋白之條件下培養宿主細胞且自細胞培養物回收及視情況純化期望IL-22 Fc融合蛋白。
宿主細胞經本文所述用於IL-22多肽產生之表現或選殖載體轉染或轉型且在習用營養培養基中培養，該營養培養基改良為適於誘導啟動子、選擇轉型株或擴增編碼期望序列之基因。諸如培養基、溫度、pH及諸如此類等培養條件可由熟習此項技術者無需過多實驗即可選擇。一般而言，用於使細胞培養物之生產力最大化之原理、方案及實踐技術可參見Mammalian Cell Biotechnology: A Practical Approach，M. Butler編輯(IRL Press, 1991)及Sambrook等人，上文文獻。
轉染方法為熟習此項技術者所已知，例如藉由CaPO4 及電穿孔。取決於所用宿主細胞，使用適於此等細胞之標準技術來實施轉型。採用氯化鈣之鈣處理(如Sambrook等人，上文文獻中所闡述)或電穿孔通常用於原核生物或含有實質細胞壁屏障之其他細胞。如Shaw等人，Gene, 23:315 (1983)及1989年6月29日公開之WO 89/05859中所闡述，根癌土壤桿菌(Agrobacterium tumefaciens)感染用於某些植物細胞之轉型。對於不含此等細胞壁之哺乳動物細胞而言，可採用Graham及van der Eb，Virology, 52:456-457 (1978)之磷酸鈣沈澱方法。美國專利第4,399,216號中已闡述哺乳動物細胞宿主系統轉型之一般態樣。通常根據Van Solingen等人，J. Bact, 130:946 (1977)及Hsiao等人，Proc. Natl. Acad. Sci. (USA), 76:3829 (1979)之方法來實施至酵母中之轉型。然而，亦可使用將DNA引入至細胞中之其他方法，諸如藉由核顯微注射、電穿孔、細菌原生質體與完整細胞融合或聚陽離子(例如聚凝胺、聚鳥胺酸)。關於轉型哺乳動物細胞之各種技術，參見Keown等人，Methods in Enzymology, 185:527-537 (1990)及Mansour等人，Nature, 336:348-352 (1988)。
可自培養基或自宿主細胞溶解物回收本發明之重組表現多肽。以下程序用於例示適宜純化程序：藉由離子交換管柱上之分級分離；乙醇沈澱；反相HPLC；二氧化矽或陽離子交換樹脂(諸如DEAE)上之層析；層析聚焦；SDS-PAGE；硫酸銨沈澱；使用(例如) Sephadex G-75之凝膠過濾；用以去除污染物(諸如IgG)之蛋白質A瓊脂糖管柱；及用以結合本發明多肽之帶抗原決定基標籤之形式的金屬螯合管柱。可採用蛋白質純化之各種方法，且此等方法為此項技術中所已知且闡述於(例如) Deutscher，Methods in Enzymology, 182 (1990)；Scopes，Protein Purification: Principles and Practice, Springer-Verlag, New York (1982)中。所選純化步驟將端視(例如)所用產生製程及所產生特定多肽之性質而定。
可採用此項技術中眾所周知之替代方法來製備本發明之多肽。舉例而言，可藉由使用固相技術直接肽合成來產生編碼多肽或其部分之序列(例如，參見Stewart等人，1969,Solid-Phase Peptide Synthesis , W.H. Freeman Co., San Francisco, CA；Merrifield，J. 1963,Am. Chem. Soc. , 85:2149-2154)。可使用手動技術或藉由自動化實施活體外蛋白質合成。自動化合成可(例如)使用Applied Biosystems肽合成器(Foster City, CA)使用製造商之說明書來完成。本發明多肽或其部分之各個部分可以化學方式單獨合成且使用化學或酶促方法組合以產生全長多肽或其部分。
在其他實施例中，本發明提供嵌合分子，其包含與異源多肽或胺基酸序列融合之任一本文所述多肽。此等嵌合分子之實例包括(但不限於)與免疫球蛋白之抗原決定基標籤序列或Fc區融合之任一本文所述多肽。
用於在本文載體中選殖或表現DNA之適宜宿主細胞包括原核生物、酵母或高等真核生物細胞。適宜原核生物包括(但不限於)真細菌，諸如革蘭氏(Gram)陰性或革蘭氏陽性生物體，例如腸桿菌科(Enterobacteriaceae)，諸如大腸桿菌。各種大腸桿菌菌株可公開獲得，諸如大腸桿菌K12菌株MM294 (ATCC 31,446)；大腸桿菌X1776 (ATCC 31,537)；大腸桿菌菌株W3110 (ATCC 27,325)及K5 772 (ATCC 53,635)。
除原核生物以外，諸如絲狀真菌或酵母等真核微生物亦係IL-22編碼載體之適宜選殖或表現宿主。啤酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)係常用低等真核宿主微生物。
用於表現醣基化IL-22之適宜宿主細胞係源自多細胞性生物體。無脊椎動物細胞之實例包括昆蟲細胞(諸如果蠅S2 (Drosophila S2)及夜蛾Sf9 (Spodoptera Sf9))以及植物細胞。可用哺乳動物宿主細胞株之實例包括中國倉鼠卵巢(CHO)及COS細胞。更具體實例包括經SV40轉型之猴腎CV1細胞(COS-7, ATCC CRL 1651)；人類胚腎細胞(經亞選殖用於在懸浮培養物中生長之293或293細胞，Graham等人，J. Gen Virol., 36:59 (1977))；中國倉鼠卵巢細胞/-DHFR (CHO，Urlaub及Chasin，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77:4216 (1980))；小鼠賽特利細胞(sertoli cell)(TM4，Mather, Biol. Reprod., 23:243-251 (1980))；人類肺細胞(W138, ATCC CCL 75)；人類肝細胞(Hep G2, HB 8065)；及小鼠乳房腫瘤細胞(MMT 060562, ATCC CCL51)。適當宿主細胞之選擇為熟習此項技術者所熟知。
可將編碼IL-22之核酸(例如，cDNA或基因體DNA)插入至可複製載體中以用於選殖(擴增DNA)或用於表現。各種載體可公開獲得。載體可(例如)呈質體、黏粒、病毒顆粒或噬菌體形式。可藉由多種程序將適當核酸序列插入至載體中。一般而言，使用此項技術中已知之技術將DNA插入至一或多個適當限制內核酸酶位點中。載體組件通常包括(但不限於)以下中之一或多者：信號序列、複製起點、一或多個標記物基因、增強子元件、啟動子及轉錄終止序列。構築含有該等組件中之一或多者之適宜載體採用熟習此項技術者已知之標準連接技術。
IL-22多肽不僅可以重組方式直接產生，且亦可作為與異源多肽之融合多肽以重組方式產生，該異源多肽可為信號序列或在成熟蛋白質或多肽之N末端具有特異性裂解位點之其他多肽，以及IL-22 Fc融合蛋白。一般而言，信號序列可係載體之組件，或其可係插入至載體中之IL-22 DNA之一部分。信號序列可係選自(例如)鹼性磷酸酶、青黴素酶、l pp或熱穩定腸毒素II前導序列之群之原核生物信號序列。對於酵母分泌而言，信號序列可係(例如)酵母轉化酶前導序列、α因子前導序列(包括酵母屬(Saccharomyces)及克魯維酵母菌屬(Kluyveromyces) α-因子前導序列，後者闡述於美國專利第5,010,182號中)、或酸性磷酸酶前導序列、白色念珠菌(C. albicans)葡萄糖澱粉酶前導序列(在1990年4月4日公開之EP 362,179)、或闡述於在1990年11月15日公開之WO 90/13646中之信號。在哺乳動物細胞表現中，哺乳動物信號序列可用於蛋白質之直接分泌，諸如來自相同或相關物種之分泌多肽之信號序列以及病毒分泌前導序列。
表現及選殖載體二者均含有使得載體能夠在一或多種所選宿主細胞中複製之核酸序列。用於多種細菌、酵母及病毒之此等序列係眾所周知的。來自質體pBR322之複製起點適於大多數革蘭氏陰性細菌，2:質體起點適於酵母，且各種病毒起點(SV40、多瘤病毒、腺病毒、VSV或BPV)可用於在哺乳動物細胞中選殖載體。
表現及選殖載體通常將含有選擇基因，亦稱為可選標記物。典型選擇基因編碼具有以下性質之蛋白質：(a) 賦予對抗生素或其他毒素(例如，胺苄青黴素(ampicillin)、新黴素、胺甲蝶呤或四環素)之抗性，(b) 補足營養缺陷型不足，或(c) 供應無法自複合培養基獲得之關鍵營養素，例如編碼桿菌(Bacilli)之D-丙胺酸消旋酶之基因。
哺乳動物細胞之適宜可選標記物之實例係能夠鑑別能接受IL-22核酸之細胞的標記物，諸如DHFR或胸苷激酶。當採用野生型DHFR時，適當宿主細胞係缺乏DHFR活性之CHO細胞株，其按照Urlaub等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77:4216 (1980)所述製備且增殖。用於酵母之適宜選擇基因係存在於酵母質體YRp7中之trp1基因(例如，參見Stinchcomb等人，Nature, 282:39(1979)；Kingsman等人，Gene, 7:141 (1979)；Tschemper等人，Gene, 10:157 (1980))。trp1基因為缺少在色胺酸中生長之能力的酵母突變體菌株(例如，ATCC第44076號或PEP4-1)提供選擇標記物(Jones, Genetics, 85:12 (1977))。
表現及選殖載體通常含有可操作地連接至IL-22核酸序列以引導mRNA合成之啟動子。由多種潛在宿主細胞識別之啟動子係眾所周知的。適用於原核宿主之啟動子包括正交-內醯胺酶及乳糖啟動子系統(例如，參見Chang等人，Nature, 275:615 (1978)；Goeddel等人，Nature, 281:544 (1979))、鹼性磷酸酶、色胺酸(trp)啟動子系統(例如，參見Goeddel，Nucleic Acids Res., 8:4057 (1980)；EP 36,776)及諸如tac啟動子等雜合啟動子(例如，參見deBoer等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 80:21-25 (1983))。用於細菌系統中之啟動子亦將含有可操作地連接至編碼IL-22之DNA之Shine-Dalgarno (S.D.)序列。
用於酵母宿主之適宜啟動子序列之實例包括以下各項之啟動子：3-磷酸甘油酸酯激酶(例如，參見Hitzeman等人，J. Biol. Chem, 255:2073 (1980))或其他醣解酶(例如，參見Hess等人，J. Adv. Enzyme Reg., 7:149 (1968)；Holland, Biochemistry, 17:4900 (1978))，諸如烯醇酶、甘油醛-3-磷酸去氫酶、己醣激酶、丙酮酸去羧酶、磷酸果糖激酶、葡萄糖-6-磷酸異構酶、3-磷酸甘油酸酯變位酶、丙酮酸激酶、磷酸丙糖異構酶、磷酸葡萄糖異構酶及葡萄糖激酶。
其他酵母啟動子係具有藉由生長條件控制轉錄之額外優勢之誘導型啟動子，其為醇去氫酶2、異構細胞色素C、酸性磷酸酯酶、與氮代謝相關之降解酶、金屬硫蛋白、甘油醛-3-磷酸去氫酶及負責麥芽糖與半乳糖利用之酶的啟動子區。用於酵母表現之適宜載體及啟動子進一步闡述於EP 73,657中。
在哺乳動物宿主細胞中自載體轉錄IL-22受(例如)自以下獲得之啟動子控制：病毒基因體，該等病毒諸如多瘤病毒、雞痘病毒(1989年7月5日公開之UK 2,211,504)、腺病毒(諸如腺病毒2)、牛乳頭瘤病毒、禽肉瘤病毒、巨細胞病毒、反轉錄病毒、B型肝炎病毒及猿猴病毒40 (SV40)；異源性哺乳動物啟動子，例如肌動蛋白啟動子或免疫球蛋白啟動子；及熱休克啟動子，前提係此等啟動子與宿主細胞系統相容。
可藉由向載體中插入增強子序列來增加高等真核生物中編碼IL-22多肽之DNA之轉錄。增強子係作用於啟動子以增加其轉錄之DNA的順式作用元件，其通常為約10 bp至300 bp。現已知許多增強子序列來自哺乳動物基因(球蛋白、彈性蛋白酶、白蛋白、α-胎兒蛋白及胰島素)。然而，通常將使用來自真核細胞病毒之增強子。實例包括位於複製起點後側上之SV40增強子(bp 100-270)、巨細胞病毒早期啟動子增強子、位於複製起點後側上之多瘤病毒增強子及腺病毒增強子。增強子可在IL-22編碼序列之5'或3'位置處剪接至載體中，但較佳係位於啟動子之5'位點處。
用於真核宿主細胞(酵母、真菌、昆蟲、植物、動物、人類或來自其他多細胞性生物體之有核細胞)中之表現載體亦可含有終止轉錄及穩定mRNA所需之序列。此等序列通常可自真核生物或病毒DNA或cDNA之5'及(偶爾) 3'非轉譯區獲得。該等區含有在編碼IL-22之mRNA之非轉譯部分中轉錄為多腺苷酸化片段之核苷酸區段。
適用於在重組脊椎動物細胞培養中適應IL-22合成之其他方法、載體及宿主細胞闡述於Gething等人，Nature, 293:620-625 (1981)；Mantei等人，Nature, 281:4046 (1979)；EP 117,060；及EP 117,058中。
可使用經適當標記之探針基於本文所提供之序列直接藉由(例如)習用南方墨點法(Southern blotting)、用以定量mRNA轉錄之北方墨點法(Northern blotting)(例如，參見Thomas，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77:5201-5205 (1980))、斑點墨點法(DNA分析)或原位雜交在樣品中量測基因擴增及/或表現。或者，可採用可識別特異性雙鏈體(包括DNA雙鏈體、RNA雙鏈體及DNA-RNA雜合雙鏈體或DNA-蛋白質雙鏈體)之抗體。該等抗體進而可經標記且可實施分析，其中雙鏈體與表面結合，以便在該表面上形成雙鏈體後，可偵測與雙鏈體結合之抗體之存在。
或者，可藉由免疫方法(諸如對細胞或組織切片進行免疫組織化學染色及分析細胞培養物或體液)來量測基因表現，以直接定量基因產物之表現。可用於免疫組織化學染色及/或樣品流體分析之抗體可係單株或多株，且可在任一哺乳動物中製備。便捷地，可針對天然序列IL-22多肽或針對基於本文所提供DNA序列之合成肽或針對融合至IL-22 DNA且編碼特異性抗體抗原決定基之外源性序列製備抗體。
可自培養基或自宿主細胞溶解物回收IL-22 Fc融合蛋白。若與膜結合，則可使用適宜清潔劑溶液(例如TRITON® X-100)或藉由酶促裂解使其自膜釋放。可藉由各種物理或化學手段(諸如冷凍-解凍循環、音波處理、機械破壞或細胞溶解劑)來破碎用於表現IL-22之細胞。
可期望自重組細胞蛋白質或多肽純化IL-22 Fc融合蛋白。以下程序用於例示適宜純化程序：藉由離子交換管柱上之分級分離；乙醇沈澱；反相HPLC；二氧化矽或陽離子交換樹脂(諸如DEAE)上之層析；層析聚焦；SDS-PAGE；硫酸銨沈澱；使用(例如) Sephadex G-75之凝膠過濾；用以去除污染物(諸如IgG)之蛋白質A瓊脂糖管柱；及用以結合IL-22多肽之帶抗原決定基標籤之形式的金屬螯合管柱。可採用蛋白質純化之各種方法，且此等方法為此項技術中已知且闡述於(例如) Deutscher，Methods in Enzymology, 182 (1990)；Scopes，Protein Purification: Principles and Practice, Springer-Verlag, New York (1982)中。所選擇之一或多個純化步驟將端視(例如)所用產生製程及所產生特定IL-22之性質而定。上文所闡述之一般方法亦可應用於IL-2 Fc融合蛋白之製備。
類似地，IL-22 Fc融合蛋白可使用如(例如)以下文獻中所闡述之重組方法及組合物來產生：Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Sambrook等人，1989, Cold Spring Harbor Laboratory Press)及PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications (Innis等人， 1990. Academic Press, San Diego, CA)。在一個實施例中，提供編碼本文所述IL-22 Fc融合蛋白之經分離核酸。在另一實施例中，提供一或多個包含此核酸之載體(例如，表現載體)。在另一實施例中，提供包含此核酸之宿主細胞。在一個此實施例中，宿主細胞包含(例如，已經其轉型)載體，該載體包含編碼構成IL-22 Fc融合蛋白之胺基酸序列之核酸。在某些實施例中，載體係表現載體。在一個實施例中，宿主細胞係真核細胞，例如中國倉鼠卵巢(CHO)細胞或淋巴樣細胞(例如，Y0、NS0、Sp20細胞)。在一個實施例中，提供製備IL-22 Fc融合蛋白之方法，其中該方法包括在適於表現該Fc融合蛋白之條件下培養如上文所提供之包含編碼該IL-22 Fc融合蛋白之核酸之宿主細胞，且視情況自該宿主細胞(或宿主細胞培養基)回收該Fc融合蛋白。
為重組產生IL-22 Fc融合蛋白，將編碼例如如本文所述之Fc融合蛋白之核酸分離且插入至一或多個載體中以用於在宿主細胞中進一步選殖及/或表現。此核酸可使用習用程序容易地分離且測序(例如，藉由使用能夠特異性結合至編碼融合蛋白之基因的寡核苷酸探針)。在某些實施例中，當製備IL-22 Fc融合蛋白時，可將編碼IL-22多肽或其片段之核酸與編碼免疫球蛋白恆定結構域序列之核酸在恆定結構域上之指定位置處連接以在IL-22之C末端產生Fc融合物；然而，亦可產生N末端融合物。
作為構築IL-22 Fc融合蛋白之實例，編碼IL-22之DNA在編碼IL-22之DNA的3'端或鄰近3'端及在編碼成熟多肽(其中涵蓋使用不同前導序列)之N末端的DNA之點處或其附近或在IL-22全長蛋白質(其中採用天然信號)之N末端編碼區或鄰近該N末端編碼區由限制酶裂解。接著將此DNA片段容易地插入至編碼免疫球蛋白輕鏈或重鏈恆定區之DNA中，且若需要，則藉由缺失誘變進行調整。較佳地，當意欲將融合蛋白用於人類之活體內療法時，此係人類免疫球蛋白。
在一些實施例中，將IL-22-免疫球蛋白嵌合體組裝為單體、異源多聚體或同源多聚體，或組裝為二聚體或四聚體。通常，該等經組裝免疫球蛋白將具有如由以下圖表所表示之已知單元結構。基本四鏈結構單元係IgG、IgD及IgE存在之形式。四鏈單元在較高分子量免疫球蛋白中重複出現；IgM通常以由二硫鍵保持在一起之基本四鏈單元之五聚體形式存在。在血清中，IgA球蛋白及偶爾IgG球蛋白亦可以多聚體形式存在。在多聚體之情形下，每一四鏈單元可相同或不同。亦參見Capon等人，美國專利第5,116,964號，其係以全文引用的方式併入本文中。
編碼免疫球蛋白輕鏈或重鏈恆定區之DNA係已知的或可自cDNA文庫容易地獲得或合成。例如，參見Adams等人，Biochemistry 19:2711-2719 (1980)；Gough等人，Biochemistry 19:2702-2710 (1980)；Dolby等人；P.N.A.S. USA, 77:6027-6031 (1980)；Rice等人，P.N.A.S USA 79:7862-7865 (1982)；Falkner等人；Nature 298:286-288 (1982)；及Morrison等人，Ann. Rev. Immunol. 2:239-256 (1984)。本文提供編碼具有內源性前導序列之人類IL-22之DNA序列(SEQ ID NO: 70)。已知或可自cDNA文庫容易地獲得之編碼其他期望結合搭配物之DNA序列適用於實踐本發明。
將編碼本發明之IL-22 Fc融合蛋白之DNA轉染至宿主細胞中以用於表現。若期望多聚體，則用編碼將構成多聚體之每一鏈之DNA轉型宿主細胞，其中最佳選擇能夠以期望方式組裝多聚體之各鏈之宿主細胞。若宿主細胞在轉染之前產生免疫球蛋白，則僅需要用融合至輕鏈或重鏈之結合搭配物進行轉染以產生異源抗體。上文所提及之具有一或多條攜載結合搭配物結構域之臂及一或多條攜載伴隨可變區之臂的免疫球蛋白產生對結合搭配物配位體及對抗原或治療部分之雙重特異性。利用上文所述之重組方法使用經共轉型之倍增細胞以產生具有多重特異性之多肽，諸如上文所論述之異源四聚體免疫球蛋白。
儘管在本發明之免疫黏附素中無需存在免疫球蛋白輕鏈，但免疫球蛋白輕鏈可以與IL-22-免疫球蛋白重鏈融合多肽共價締合之方式存在。在此情形下，編碼免疫球蛋白輕鏈之DNA通常與編碼IL-22-免疫球蛋白重鏈融合蛋白之DNA共表現。在分泌後，將使雜合重鏈與輕鏈共價締合以提供包含兩個經二硫鍵連接之免疫球蛋白重鏈-輕鏈對之免疫球蛋白樣結構。適於製備此等結構之方法揭示於(例如) 1989年3月28日頒予之美國專利第4,816,567號中。用於選殖或表現編碼靶蛋白之載體的適宜宿主細胞包括本文所述之原核或真核細胞。舉例而言，IL-22 Fc融合蛋白可在細菌中產生，尤其在醣基化及Fc效應功能不需要或有害時。關於在細菌中表現多肽，參見(例如)美國專利第5,648,237號、第5,789,199號及第5,840,523號。亦參見Charlton，Methods in Molecular Biology ，第 248 卷 (B.K.C. Lo編輯，Humana Press, Totowa, NJ, 2003)，第245-254頁，其闡述抗體片段在大腸桿菌中之表現。表現後，可以可溶性部分自細菌細胞團分離Fc融合蛋白且可將其進一步純化。如在實例部分中所例示，其他純化方法包括(但不限於)使用蛋白質A管柱之純化。
除原核生物以外，真核微生物(諸如絲狀真菌或酵母)亦係適宜選殖或表現宿主，包括其醣基化路徑已經「人類化」、從而產生具有部分或完全人類醣基化模式之抗體的真菌及酵母菌株。參見Gerngross，Nat. Biotech. 22:1409-1414 (2004)，及Li等人，Nat. Biotech. 24:210-215 (2006)。
用於表現醣基化蛋白質之適宜宿主細胞亦係源自多細胞生物體(無脊椎動物及脊椎動物)。無脊椎動物細胞之實例包括植物及昆蟲細胞。已鑑別出可結合昆蟲細胞使用、尤其用於轉染草地貪夜蛾(Spodoptera frugiperda )細胞之多種桿狀病毒株。
亦可利用植物細胞培養物作為宿主。例如，參見美國專利第5,959,177號；第6,040,498號；第6,420,548號；第7,125,978號；及第6,417,429號(闡述用於在基因轉殖植物中產生抗體之PLANTIBODIESTM 技術)。
亦可使用脊椎動物細胞作為宿主。舉例而言，可使用適應於在懸浮液中生長之哺乳動物細胞株。可用哺乳動物宿主細胞株之其他實例係由SV40轉型之猴腎CV1株(COS-7)；人類胚腎株(293或293細胞，如(例如) Graham等人，J. Gen Virol. 36:59 (1977)中所述)；幼倉鼠腎細胞(BHK)；小鼠賽特利細胞(TM4細胞，如(例如) Mather，Biol. Reprod. 23:243-251 (1980)中所述)；猴腎細胞(CV1)；非洲綠猴腎細胞(VERO-76)；人類子宮頸癌細胞(HELA)；犬腎細胞(MDCK；布法羅大鼠肝細胞(buffalo rat liver cell) (BRL 3A)；人類肺細胞(W138)；人類肝細胞(Hep G2)；小鼠乳房腫瘤(MMT 060562)；TRI細胞，如(例如) Mather等人，Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44-68 (1982)中所述；MRC 5細胞；及FS4細胞。其他可用之哺乳動物宿主細胞株包括中國倉鼠卵巢(CHO)細胞，包括DHFR- CHO細胞(Urlaub等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216 (1980))；及骨髓瘤細胞株，諸如Y0、NS0及Sp2/0。關於適於抗體產生之某些哺乳動物宿主細胞株之綜述，參見(例如) Yazaki及Wu，Methods in Molecular Biology ，第 248 卷 (B.K.C. Lo編輯，Humana Press, Totowa, NJ)，第255-268頁(2003)。
C. 分析
可藉由此項技術中已知之各種分析來鑑別、篩選或表徵用於本文所述之方法、用途、製品及套組中之組合物(例如，IL-22 Fc融合蛋白或其醫藥組合物)之其物理/化學性質及/或生物學活性。
1. 結合分析及其他分析
在一態樣中，測試IL-22 Fc融合蛋白之其受體結合活性，例如藉由諸如ELISA、西方墨點法(western blotting)分析、Scatchard細胞表面結合、表面電漿子共振等已知方法。在另一態樣中，可使用競爭分析以鑑別與IL-22 Fc融合蛋白競爭結合至IL-22受體之抗體。在另一態樣中，本發明之IL-22 Fc融合蛋白可用於偵測在生物樣品中所存在之IL-22受體或IL22結合蛋白(可溶性受體)之存在或量。在另一態樣中，本發明之IL-22 Fc融合蛋白可用於偵測在生物樣品中所存在之IL-22受體之存在或量。在某些實施例中，首先用非特異性同型對照抗體封阻生物樣品以使樣品中之任何Fc受體飽和。例示性分析闡述於國際專利申請案第PCT/US2019/015268號之實例1中，該國際專利申請案係以全文引用的方式併入本文中。 2. 活性分析
在一態樣中，提供分析以鑑別組合物(例如，IL-22 Fc融合蛋白或其醫藥組合物)之生物學活性。組合物(例如，醫藥組合物)中IL-22多肽或IL-22 Fc融合蛋白之生物學活性可包括(例如)結合至IL-22受體、刺激IL-22信號傳導及誘導STAT3或REG3 (亦稱為PAP或HIP/PAP (肝癌-腸-胰臟/胰臟相關蛋白)表現。此外，在心血管疾病或病狀之情形下，生物學活性可包括影響動脈粥樣硬化斑塊之形成，尤其抑制動脈粥樣硬化斑塊形成之形成。可藉由熟習此項技術者已知之任一適宜成像方法來評價對斑塊形成之抑制。
3. 穩定性分析
在一態樣中，提供分析以測定組合物(例如，IL-22 Fc融合蛋白或其醫藥組合物)之穩定性。舉例而言，可以多種不同方式定性及/或定量地評估組合物(例如，醫藥組合物)，包括評估聚集體形成(例如，使用粒徑篩析層析、藉由量測濁度及/或藉由目視檢測)；評估ROS形成(例如，藉由使用光脅迫分析或2,2'-偶氮雙(2-甲脒基丙烷)二鹽酸鹽(AAPH)脅迫分析)；使蛋白質之特定胺基酸殘基(例如，IL-22 Fc融合蛋白之Met殘基)氧化；藉由使用陽離子交換層析、影像毛細管等電聚焦(icIEF)或毛細管區帶電泳評價電荷異質性；胺基末端或羧基末端序列分析；質譜分析；SDS-PAGE分析以比較還原及完整多肽(例如，IL-22 Fc融合蛋白)；肽圖(例如，胰蛋白酶或LYS-C)分析；評估蛋白質之生物學活性或靶標結合功能(例如，IL-22 Fc融合蛋白與IL-22受體之結合)；及諸如此類。不穩定性可涉及以下中之任一或多者：聚集、去醯胺(例如，Asn去醯胺)、氧化(例如，Met氧化及/或Trp氧化)、異構化(例如，Asp異構化)、剪切/水解/片段化(例如，鉸鏈區片段化)、琥珀醯亞胺形成、未配對半胱胺酸、N末端延伸、C末端處理、醣基化差異及諸如此類。例示性分析闡述於美國臨時專利申請案第62/622,704號之實例1及實例3中，該臨時專利申請案係以全文引用的方式併入本文中。
D. 用於方法中之結合物
在本文所述之任一方法、用途、製品及套組中，IL-22 Fc融合蛋白可係結合物，其包含本文所述之IL-22 Fc融合蛋白結合至一或多種用於偵測、調配、半衰期延長、減輕免疫原性或組織滲透之劑。例示性結合類型包括(但不限於)聚乙二醇化及結合至放射性同位素。
在另一實施例中，結合物包含如本文所述之IL-22 Fc融合蛋白結合至放射性原子以形成放射性結合物。多種放射性同位素可用於產生放射性結合物。實例包括At211 、I131 、I125 、Y90 、Re186 、Re188 、Sm153 、Bi212 、P32 、Pb212 及Lu之放射性同位素。當使用放射性結合物進行偵測時，其可包含用於閃爍法研究之放射性原子，例如tc99m或I123；或用於核磁共振(NMR)成像(亦稱為磁共振成像，MRI)之自旋標記，諸如碘-123(同上)、碘-131、銦-111、氟-19、碳-13、氮-15、氧-17、釓、錳或鐵。
E. 其他治療方法及用途
本發明提供下文所述之其他治療方法及用途。
本文所述之任一方法、劑量方案及投藥週期均可用於治療心血管疾病及病狀、代謝症候群、急性內毒血症及敗血症、皮膚病症(例如，化膿性汗腺炎)、COPD、非酒精性脂肪酸肝病(例如，NASH)及糖尿病。對於預防、治療或降低給定疾病或病狀之嚴重程度而言，本發明組合物之適當劑量將取決於如上文所界定之所治療疾病或病狀之類型、該疾病或病狀之嚴重程度及過程、劑係以預防抑或治療目的投與、先前療法、受試者之病史及對化合物之反應以及主治醫師之決定。將化合物一次性地或經一系列治療適宜地投與受試者。較佳地，期望首先在活體外且接著在人類中測試之前在可用動物模型中測定劑量-反應曲線及本發明之醫藥組合物。本文所述之任一投藥方案及投藥週期均可用於治療心血管疾病及病狀、代謝症候群、急性內毒血症及敗血症及糖尿病。
在一態樣中，本發明提供治療心血管疾病或病症、代謝症候群、急性內毒血症及敗血症、皮膚病症(例如，化膿性汗腺炎)及胰島素有關病症之方法。在一個實施例中，該方法包括向有需要之受試者投與治療有效量之組合物(例如，IL-22 Fc融合蛋白或其醫藥組合物)。在另一態樣中，本發明提供用於延遲或減緩心血管疾病或病症、代謝症候群、皮膚病症(例如，化膿性汗腺炎)及胰島素有關病症之進展的方法。在一個實施例中，該方法包括向診斷為患有該疾病、病狀或病症之受試者投與有效量之組合物(例如，IL-22 Fc融合蛋白或其醫藥組合物)。在另一態樣中，本發明提供用於預防心血管疾病或病症及胰島素有關病症之指征之方法。在一個實施例中，該方法包括向處於該疾病、病狀或病症風險之受試者投與有效量之組合物(例如，IL-22 Fc融合蛋白或其醫藥組合物)，其中該組合物有效對抗該疾病、病狀或病症之指征之發生。
1. 心血管疾病及病狀
在一態樣中，本發明提供其中IL-22 Fc融合蛋白提供對抗受試者心血管疾病或病狀之臨床及/或組織學及/或生物化學及/或病理指征(包括症狀及徵象二者)的發生或進展之治療性、預防性(preventative或prophylactic)效應之方法。本文所述之任一方法、投藥方案及投藥週期均可用於治療受試者之心血管疾病或病狀之方法中。在一個實施例中，疾病或病狀係動脈粥樣硬化。在一個實施例中，指征包括動脈粥樣硬化斑塊樣形成及/或血管發炎。在另一實施例中，受試者處於心血管疾病之風險下。一般而言，處於風險下之受試者先前已患有如本文所述之心血管疾病或病狀，或具有心血管疾病或病狀之遺傳傾向性。
可藉由在評估心血管疾病中常用之各種評價來量測心血管疾病及病狀之治療效能。舉例而言，可評價心血管健康。心血管健康可藉由例如(但不限於)血液測試(例如，總膽固醇、LDL-C、HDL-C、甘油三酯、C-反應蛋白、纖維蛋白原、高半胱胺酸、空腹胰島素、鐵蛋白、脂蛋白及LPS)、血壓、聽診、心電圖、心臟壓力測試、心臟成像(例如，冠狀動脈導管插入術、超音波心動圖、血管內超音波、正電子發射斷層攝影術、電腦斷層攝影血管造影術及磁共振成像)來評估。
2. 代謝症候群
在一態樣中，本文所述之方法、投藥方案或投藥週期提供對抗受試者之代謝症候群(或代謝病症或疾病)之臨床及/或組織學及/或生物化學及/或病理指征(包括症狀及徵象二者)的發生或進展之治療性、預防性(preventative或prophylactic)效應。在一或多個實施例中，受試者處於代謝症候群之風險下。
可藉由在評估代謝症候群中常用之各種評價來量測代謝症候群之治療效能。舉例而言，可量測肥胖症。作為另一實例，可量測高血糖症、異常血脂症、胰島素抗性、慢性脂肪組織發炎及/或高血壓。可量測C-反應蛋白、IL-6、LPS及纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑1中之一或多者之水準降低。可藉由此項技術中眾所周知之任何方法來實施該等量測。
3. 胰島素有關病症
本文所述之任一方法、投藥方案及投藥週期均可用於治療受試者之胰島素有關病症之方法中。對於胰島素有關病症，術語「治療」係指針對該病症之治療性治療及預防性(prophylactic或preventative)措施二者，其中目標係預防或減慢(減輕)靶向病理學病狀或病症。彼等需要治療者包括彼等已患有胰島素有關病症者以及彼等易於患有此一病症者或彼等欲預防該病症者。
在一態樣中，該等方法提供對抗受試者之胰島素有關病症之臨床及/或組織學及/或生物化學及/或病理指征(包括症狀及徵象二者)的發生或進展之預防性(preventative或prophylactic)效應。在一個實施例中，該病症係I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠糖尿病。在一個實施例中，病理學或病理指征包括以下中之一或多者：胰臟(例如，胰島細胞)產生極少胰島素或無胰島素產生、胰島素抗性及高血糖症。在另一實施例中，受試者處於胰島素有關病症之風險下。一般而言，處於風險下之受試者具有胰島素有關病症之遺傳傾向性、已暴露於觸發胰島細胞之自體免疫破壞之病毒(例如，艾司坦-巴爾病毒(Epstein-Barr virus)、柯薩奇病毒(coxsackievirus)、腮腺炎病毒或巨細胞病毒)、肥胖、為糖尿病前(高於正常血糖水準)或患有妊娠糖尿病。
可藉由在評估此等病症中常用之各種評價來量測胰島素有關病症之治療效能。舉例而言，可利用以下中之一或多者來評估I型及II型糖尿病二者：糖化血紅素測試(A1C)、常規血糖測試及空腹血糖測試。亦可藉由測試血液中之自體抗體及/或尿液中之酮來評估I型糖尿病。亦可藉由測試口服葡萄糖耐量來評估II型糖尿病。
4. 急性內毒血症及敗血症
本文所述之任一方法、投藥方案及投藥週期均可用於治療受試者之急性內毒血症或敗血症之方法中。在一態樣中，該等方法提供對抗受試者之急性內毒血症、敗血症或二者之臨床及/或組織學及/或生物化學及/或病理指征(包括症狀及徵象二者)的發生或進展之治療性、預防性(preventative或prophylactic)效應。在一或多個實施例中，受試者處於急性內毒血症、敗血症或二者之風險下。
可藉由在評估急性內毒血症、敗血症或二者中常用之各種評價來量測急性內毒血症、敗血症或二者之治療效能。舉例而言，可量測LPS或發炎性標記物水準之降低。可藉由此項技術中眾所周知之任何方法來實施該等量測。
5. 傷口癒合
本文所述之任一方法、投藥方案及投藥週期均可用於治療受試者傷口之方法中。存在多種用以量測傷口癒合之方式。通常拍攝影像以計算線性尺寸、周長及面積。NIH具有免費程式Image J，其容許自影像量測傷口面積。最終癒合預後可自基於外周向中心遷移之初始癒合率推測出。此係使用多個數學方程式來完成，其中最常用的係修正之吉爾曼方程(Gilman's equation)。除目視檢查以外，亦可藉由光譜方法或MRI來輔助傷口癒合量測。例如，參見Dargaville等人，Biosensors Bioelectronics, 2013, 41:30-42，Tan等人，2007, British J. Radiol. 80:939-48。若癒合緩慢/不足，則可取傷口邊緣之生檢以排除或確定感染及惡性病。在某些實施例中，可藉由比較經IL-22治療及對照傷口中之傷口閉合來評價傷口癒合之加速或改良。在某些實施例中，傷口癒合之加速或改良較對照快至少20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%或優於對照至少20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%。
在某些態樣中，本發明提供用於促進/加速/改良傷口癒合之方法，其中該傷口中具有或不具有活動性感染、微生物污染或定殖。該等方法可用於治療受感染傷口或促進/加速/改良受感染之傷口癒合。在某些實施例中，該等方法可用於在存在感染之情形下治療傷口，或促進/加速/改良傷口癒合。在一些實施例中，該等方法可用於在存在微生物污染或定殖而具有感染風險之情形下治療傷口或促進/加速/改良傷口癒合。在其他實施例中，需要傷口癒合治療之患者可係糖尿病患者。因此，在一些實施例中，傷口係糖尿病傷口，例如糖尿病足潰瘍。在一些其他實施例中，傷口係受感染之糖尿病傷口，例如受感染之糖尿病足潰瘍。
6. 皮膚病症
本文所述之任一方法、投藥方案及投藥週期均可用於治療受試者之皮膚病症(例如，化膿性汗腺炎)之方法中。在一態樣中，該等方法提供對抗受試者之皮膚病症(例如，化膿性汗腺炎)之臨床及/或組織學及/或生物化學及/或病理指征(包括症狀及徵象二者)的發生或進展之治療性、預防性(preventative或prophylactic)效應。在一或多個實施例中，受試者處於皮膚病症(例如，化膿性汗腺炎)之風險下。
可藉由在評估此等皮膚病症中常用之各種評價來量測皮膚病症(例如，化膿性汗腺炎)之治療效能。舉例而言，可量測丘疹、膿腫、瘡、損傷、癤、狼瘡及/或結瘢之數量或嚴重程度之降低。可藉由此項技術中眾所周知之任何方法來實施該等量測。
7. 組合療法
在本文所述之方法、用途、製品及套組中，組合物(例如，IL-22 Fc融合蛋白或其醫藥組合物)可單獨使用或與療法中之其他劑組合使用。舉例而言，本文所述之組合物(例如，IL-22 Fc融合蛋白或其醫藥組合物)可與至少一種其他治療劑共投與。在某些實施例中，其他治療劑係降低發炎性反應之免疫抑制劑，包括(但不限於)胺甲喋呤、TNF抑制劑、TNF拮抗劑、美沙拉秦(mesalazine)、類固醇、地塞米松、硫唑嘌呤及其組合。降低發炎性反應之適宜其他治療劑包括(但不限於) 5-胺基柳酸(5-ASA)、巰嘌呤(亦稱為6-巰嘌呤或6-MP)或其組合。在某些實施例中，組合物(例如，IL-22 Fc融合蛋白或其醫藥組合物)可與降低發炎性反應之一或多種其他治療劑(例如，5-ASA、6-MP或TNF拮抗劑)共投與以供治療IBD。在某些其他實施例中，組合物(例如，IL-22 Fc融合蛋白或其醫藥組合物)可與整聯蛋白拮抗劑(諸如依曲珠單抗(etrolizumab))共投與以供治療IBD。在一個實施例中，組合物(例如，IL-22 Fc融合蛋白或其醫藥組合物)係與IL-22促效劑組合使用。
為加速慢性傷口癒合，諸如為治療糖尿病足潰瘍，可將組合物(例如，IL-22 Fc融合蛋白或其醫藥組合物)之投與與一或多種其他傷口癒合劑組合。適宜其他傷口癒合劑包括(但不限於)生長因子(例如，EGF、FGF、IGF、PDGF、TGF及VEGF)、神經生長因子(NGF)、血管生成因子(例如，HGF、TNF-α、血管生長素、IL-8、血管生成素1及2、Tie-2、整聯蛋白α5、基質金屬蛋白酶、一氧化氮及COX-2)、血小板源生長因子(PDGF)家族之成員(例如，PDGF-A、PDGF-B、PDGF-C及PDGF-D)、胰島素生長因子(IGF)家族之成員(例如，IGF-I及IGF-II)、轉型生長因子(TGF)家族之成員(例如，TGF-α及TGF-β)及合成代謝氧(真空療法)。在某些實施例中，組合物(例如，IL-22 Fc融合蛋白或其醫藥組合物)可與一或多種本文所述之其他傷口癒合劑及/或一或多種適用於經表面投與之抗細菌劑或抗生素共投與。例如，參見WO 2006/138468，其係以全文引用的方式併入本文中。在此等實施例中，抗生素可係硫抗生素，包括(但不限於)磺胺嘧啶銀，亦即silvadeen。共投與之一或多種其他劑可與組合物(例如，IL-22 Fc融合蛋白或其醫藥組合物)同時、交替或依序投與。
在其他例示性實施例中，若目標係預防或治療心血管疾病或病狀或代謝症候群，則組合物(例如，IL-22 Fc融合蛋白或其醫藥組合物)之投與可與以下各項之投與組合或補充以下各項之投與：膽固醇降低劑，諸如他汀類(statin)(例如，洛伐他汀(lovastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、普伐他汀(pravastatin)及斯伐他汀(simvastatin))、膽汁酸結合樹脂(考來替泊(colestipol)、消膽胺蔗糖及考來維侖(colesevelam))、依折麥布(ezetimibe)或依折麥布-斯伐他汀組合；抗血小板劑，諸如環加氧酶抑制劑(例如，阿斯匹林(aspirin))、二磷酸腺苷(ADP)受體抑制劑(例如，氯吡格雷(clopidogrel)、普拉格雷(prasugrel)、替格雷洛(ticagrelor)及噻氯匹定(ticlopidine))、磷酸二酯酶抑制劑(例如，西洛他唑(cilostazol))、醣蛋白IIB/IIIA抑制劑(例如，阿昔單抗(abciximab)、埃替非巴肽(eptifibatide)及替羅非班(tirofiban))、腺苷再攝取抑制劑(例如，雙嘧達莫(dipyridamole))、凝血脂素抑制劑(例如，凝血脂素合酶抑制劑、凝血脂素受體拮抗劑及特魯曲班(terutroban))；β阻斷劑，諸如阿普洛爾(alprenolol)、布新洛爾(bucindolol)、卡替洛爾(carteolol)、卡維地洛(carvedilol)、拉貝洛爾(labetalol)、納多洛爾(nadolol)、氧烯洛爾(oxprenolol)、噴布洛爾(penbutolol)、吲哚洛爾(pindolol)、普萘洛爾(propranolol)、索他洛爾(sotalol)、噻嗎洛爾(timolol)、杜仲皮(eucommia bark)、醋丁洛爾(acebutolol)、阿替洛爾(atenolol)、倍他洛爾(betaxolol)、比索洛爾(bisoprolol)、塞利洛爾(celiprolol)、艾司洛爾(esmolol)、美托洛爾(metoprolol)、奈必洛爾(nebivolol)、布他沙明(butaxamine)、ICI-118,551及SR 59230A；血管收縮肽-轉化酶(ACE)抑制劑，諸如卡托普利(captopril)、佐芬普利(zofenopril)、含二羧酸鹽之劑(例如，依那普利(enalapril)、雷米普利(ramipril)、喹那普利(quinapril)、培哚普利(perindopril)、賴諾普利(lisinopril)、貝那普利(benazepril)、咪達普利(imidapril)及佐芬普利)、含膦酸鹽之劑(例如，福辛普利(fosinopril))、酪激肽(casokinin)、乳激肽(lactokinin)、乳三肽(例如，由益生菌瑞士乳桿菌(Lactobacillus helveticus)產生或衍生自酪蛋白之Val-Pro-Pro及Ile-Pro-Pro)；鈣通道阻斷劑，諸如二氫吡啶(例如，胺氯地平(amlodipine)、阿雷地平(aranidipine)、阿折地平(azelnidipine)、巴尼地平(barnidipine)、貝尼地平(benidipine)、西尼地平(cilnidipine)、氯維地平(clevidipine)、伊拉地平(isradipine)、依福地平(efonidipine)、非洛地平(felodipine)、拉西地平(lacidipine)、樂卡地平(lercanidipine)、馬尼地平(manidipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼伐地平(nilvadipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)及普拉地平(pranidipine))、苯基烷胺(例如，維拉帕米(verapamil))、苯并硫氮呯(例如，地爾硫卓(diltiazem))、米貝地爾(mibefradil)、苄普地爾(bepridil)、氟司必林(fluspirilene)及芬地林(fendiline)；利尿劑，諸如高效能利尿劑(例如，呋塞米(furosemide)、依他尼酸(ethacrynic acid)、托塞米(torsemide)及布美他尼(bumetanide))、噻嗪(例如，氫氯噻嗪酸)、碳酸酐酶抑制劑(例如，乙醯唑胺及醋甲唑胺(methazolamide))、保鉀利尿劑(例如，醛固酮拮抗劑：螺內酯及上皮鈉通道阻斷劑：阿米洛利(amiloride)及胺苯蝶啶(triamterene))及保鈣利尿劑以及上述任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。
對於胰島素有關病症或代謝症候群，組合物(例如，IL-22 Fc融合蛋白或其醫藥組合物)之投與可與各種治療劑之投與組合或補充各種治療劑之投與。在I型糖尿病(胰島素依賴性糖尿病或IDDM)之情形下，本文所述之IL-22 Fc融合蛋白可與常規胰島素替代療法(包括速效及長效胰島素)、免疫抑制治療、胰島移植及幹細胞療法中之一或多者組合。在一個實施例中，常規胰島素替代療法包括(但不限於)常規胰島素(例如，HUMULIN R®、NOVOLIN R®)、低精蛋白胰島素(例如，HUMULIN N®、NOVOLIN N®)、賴脯胰島素(例如，HUMALOG®)、門冬胰島素(例如，NOVOLOG®)、甘精胰島素(例如，LANTUS®)及地特胰島素(insulin detemir)(例如，LEVEMIR®)。在其他實施例中，胰島素替代療法進一步包括普蘭林肽(pramlintide)(SYMLIN®)。
在II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病或NIDDM)或代謝症候群之情形下，本文所述之組合物(例如，包括IL-22 Fc融合蛋白之醫藥組合物)可與胰島素替代療法(如上文所論述)、降低肝臟葡萄糖產生之劑、刺激胰島素之胰臟產生及釋放之劑、阻斷碳水化合物之酶促分解之劑或增加胰島素敏感性之劑中之一或多者組合。在一個實施例中，降低葡萄糖產生之劑係二甲雙胍(例如，GLUCOPHAGE®及GLUMETZA®)。在另一實施例中，刺激胰島素之胰臟產生及釋放之劑係格列吡嗪(glipizide)(例如，GLUCOTROL®及GLUCOTROL XL®)、格列苯脲(glyburide)(例如，DIABETA®及GLYNASE®)或格列美脲(glimepiride)(例如，AMARYL®)。在另一實施例中，阻斷碳水化合物之酶促分解或增加胰島素敏感性之劑係吡格列酮(pioglitazone)(例如，Actos)。在另一實施例中，IL-22 Fc融合蛋白可與二甲雙胍之以下替代物中之一者組合：西他列汀(sitagliptin)(例如，JANUVIA®)、沙格列汀(saxagliptin)(例如，ONGLYZA®)、瑞格列奈(repaglinide)(例如，PRANDIN®)及那格列奈(nateglinide)(例如，STARLIX®)、艾塞那肽(exenatide)(例如，BYETTA®)及利拉魯肽(liraglutide)(例如，VICTOZA®)。在另一實施例中，組合物(例如，包括IL-22 Fc融合蛋白之醫藥組合物)可與口服低血糖劑(例如磺醯脲)組合。
在妊娠糖尿病或代謝症候群之情形下，本文所述之組合物(例如，IL-22 Fc融合蛋白或其醫藥組合物)可與口服血糖控制藥劑組合。在一個實施例中，該藥劑係格列苯脲。
組合療法可提供「協同作用」且證實具有「協同性」，亦即，在一起使用活性成分時所達成之效應大於分開使用化合物所產生效應之總和。在活性成分處於以下情形時可獲得協同效應：(1) 共調配且以組合單位劑量調配物同時投與或遞送；(2) 作為單獨調配物交替或並行遞送；或(3) 藉由一些其他方案。在以交替療法遞送時，可在依序投與或遞送(例如藉由單獨注射器中之不同注射)化合物時獲得協同效應。一般而言，在交替療法期間，依序(亦即連續)投與有效劑量之每一活性成分，而在組合療法中，一起投與有效劑量之兩種或更多種活性成分。
上述此等組合療法囊括組合投與(其中兩種或更多種治療劑包括在同一或分開調配物中)及分開投與(在此情形下，可在投與其他治療劑及/或劑之前、同時及/或之後投與組合物(例如，IL-22 Fc融合蛋白或其醫藥組合物))。在一個實施例中，組合物(例如，IL-22 Fc融合蛋白或其醫藥組合物)之投與及另一治療劑之投與係在彼此約1個月內、或在約1週、2週或3週內、或在約1天、2天、3天、4天、5天或6天內發生。
本文所述之組合物(例如，IL-22 Fc融合蛋白或其醫藥組合物)(及任何其他治療劑)可藉由任何適宜方式來投與，包括非經腸、肺內、經表面及鼻內以及(若期望用於局部治療)病灶內投與。非經腸輸注包括肌內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投與。投藥可藉由任一適宜途徑來實施，例如藉由注射(諸如靜脈內或皮下注射)，此部分地取決於投與係快速的抑或長期的。本文涵蓋各種投藥時間表，包括(但不限於)在各個時間點單次或多次投與、濃注投與及脈衝輸注。
本文所述之組合物(例如，IL-22 Fc融合蛋白或其醫藥組合物)將以與良好醫學實踐相一致之方式調配、投用及投與。在此上下文中需考慮之因素包括所治療之具體病症、所治療之具體哺乳動物、個別患者之臨床病狀、病因、劑之遞送部位、投與方法、投與時間安排及開業醫師所知之其他因素。組合物(例如，IL-22 Fc融合蛋白或其醫藥組合物)不必(但視情況)與一或多種當前用於預防或治療所討論病症之劑一起調配。此等其他劑之有效量端視調配物中所存在融合蛋白之量、病症或治療之類型以及上文所論述之其他因素而定。該等劑通常以相同劑量及如本文所述之投與途徑來使用，或以本文所述劑量之約1%至99%來使用，或以憑經驗/臨床確定適當之任一劑量及任一途徑來使用。
對於疾病之預防或治療，本發明之組合物(例如，IL-22 Fc融合蛋白或其醫藥組合物)之適當劑量(在單獨使用或與一或多種其他額外治療劑組合使用時)將取決於欲治療疾病之類型、Fc區之類型、疾病之嚴重程度及病程、投與融合蛋白係用於預防目的抑或治療目的、先前療法、患者之病史及對IL-22 Fc融合蛋白之反應以及主治醫師之決定。組合物(例如，IL-22 Fc融合蛋白或其醫藥組合物)適宜地一次性或經一系列治療投與患者。端視疾病之類型及嚴重程度，不論(例如)係藉由一或多次分開投與抑或藉由連續輸注來投與，約1 µg /kg至15 mg/kg (例如，0.1 mg/kg - 10 mg/kg)或約0.1 µg/kg至1.5 mg/kg (例如，0.01 mg/kg - 1 mg/kg)之IL-22 Fc融合蛋白可係投與患者之初始候選劑量。端視以上所提及之因素而定，一種典型日劑量可在約1 µg /kg至100 mg/kg或更高之範圍內。對於經若干天或更久之重複投與而言，端視病狀而定，通常將持續治療直至疾病症狀出現期望阻抑為止。IL-22 Fc融合蛋白之一個例示性劑量將在約0.05 mg/kg至約10 mg/kg範圍內。某些其他劑量包括以下範圍：約0.01 mg/kg至約10 mg/kg、約0.02mg/kg至約10 mg/kg及約0.05 mg/kg至約10 mg/kg。因此，可向患者投與約0.01 mg/kg、0.02 mg/kg、0.03 mg/kg、0.04 mg/kg、0.05 mg/kg、0.06 mg/kg、0.07 mg/kg、0.08 mg/kg、0.09 mg/kg、0.1 mg/kg、0.2 mg/kg、0.3 mg/kg、0.4 mg/kg、0.5 mg/kg 、0.6 mg/kg、0.7 mg/kg、0.8 mg/kg 、0.9 mg/kg 、1.0 mg/kg、2.0 mg/kg、3.0 mg/kg、4.0 mg/kg、5 mg/kg、6 mg/kg、7 mg/kg、8 mg/kg、9 mg/kg或10 mg/kg (或其任一組合)之一或多個劑量。對於表面傷口癒合，可向患者投與約0.001 mg/cm2 至約10 mg/cm2 傷口面積、約0.05 mg/cm2 至約5mg/cm2 傷口面積、約0.01 mg/cm2 至約1 mg/cm2 傷口面積、約0.05 mg/cm2 至約0.5 mg/cm2 傷口面積、約0.01 mg/cm2 至約0.5 mg/cm2 傷口面積、約0.05 mg/cm2 至約0.2 mg/cm2 傷口面積或約0.1 mg/cm2 至約0.5 mg/cm2 傷口面積(或其任一組合)之一或多個劑量。在某些實施例中，可向患者投與約0.01 mg/cm2 、0.02 mg/cm2 、0.03 mg/cm2 、0.04 mg/cm2 、0.05 mg/cm2 、0.06 mg/cm2 、0.07 mg/cm2 、0.08 mg/cm2 、0.09 mg/cm2 、0.1 mg/cm2 、0.15 mg/cm2 、0.2 mg/cm2 、0.25 mg/cm2 、0.3 mg/cm2 、0.4 mg/cm2 或0.5 mg/cm2 傷口面積之一或多個劑量。此等劑量可間歇性投與，例如每週或每3週(例如，以使患者接受約2個至約20個或(例如)約6個劑量之IL-22 Fc融合蛋白)。可首先投與較高負荷劑量，之後投與一或多個較低劑量。然而，可使用其他劑量方案。藉由習用技術及分析可容易地監測此療法之進展。
應理解，可使用本發明之結合物代替IL-22 Fc融合蛋白或與IL-22 Fc融合蛋白一起來實施任一上述調配物或治療方法。
F. 醫藥調配物
本發明提供包括IL-22 Fc融合蛋白之組合物(例如，醫藥組合物)，其用於本文所述之方法、用途、製品及套組中。該等組合物中可使用本文所述之任一IL-22 Fc融合蛋白。在一些實施例中，國際專利申請案第PCT/US2019/015268號中所闡述之任一醫藥組合物均可用於本文所述之方法、用途、製品及套組中。
可使用此項技術中已知之標準方法，藉由將具有期望純度之活性成分與一或多種視情況存在之醫藥學上可接受之載劑混合(例如，參見Remington's Pharmaceutical Sciences 第16版，Osol, A.編輯(1980)及Remington's Pharmaceutical Sciences 第20版，編輯A. Gennaro, 2000, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa)以凍乾調配物或水溶液之形式來製備醫藥調配物。醫藥學上可接受之載劑通常在所用劑量及濃度下對接受者無毒，且包括(但不限於)：緩衝劑，例如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑(諸如十八烷基二甲基苄基氯化銨；氯化六甲雙銨；苯紮氯銨(benzalkonium chloride)；苄索氯銨(benzethonium chloride)；苯酚、丁基醇或苄基醇；對羥基苯甲酸烷基酯，諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及間甲酚)；低分子量(少於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯基吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、二醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成鹽相對離子，諸如鈉；金屬錯合物(例如Zn-蛋白質錯合物)；及/或非離子型表面活性劑，諸如聚乙二醇(PEG)。本文之例示性醫藥學上可接受之載劑進一步包括間質性藥物分散劑，諸如可溶性中性活性玻尿酸酶醣蛋白(sHASEGP)，例如，人類可溶性PH-20玻尿酸酶醣蛋白，諸如rHuPH20 (HYLENEX® , Baxter International, Inc.)。某些例示性sHASEGP及使用方法(包括rHuPH20)闡述於美國專利公開案第2005/0260186號及第2006/0104968號中。在一態樣中，將sHASEGP與一或多種其他醣胺聚醣酶(諸如軟骨素酶)組合。
視情況，調配物含有醫藥學上可接受之鹽、較佳地氯化鈉，且較佳地在約生理濃度下。
視情況，本發明之調配物可含有醫藥學上可接受之防腐劑。在一些實施例中，防腐劑濃度在0.1%至2.0%範圍內，通常為v/v。適宜防腐劑包括醫藥技術中已知之彼等防腐劑。苄醇、苯酚、間甲酚、對羥基苯甲酸甲酯、苯紮氯銨及對羥基苯甲酸丙酯係較佳防腐劑。視情況，本發明之調配物可包括(例如)濃度為0.005%至0.02%之醫藥學上可接受之表面活性劑。
本文之調配物亦可視需要含有一種以上用於所治療具體適應症之活性化合物，較佳為互補活性不會對彼此產生不利影響之彼等化合物。此等分子適宜以對預期目的有效之量以組合形式存在。
例示性凍乾調配物闡述於美國專利第6,267,958號中。水性調配物包括美國專利第6,171,586號及WO2006/044908中所闡述之彼等調配物，後者調配物包括組胺酸-乙酸鹽緩衝液。
本文之調配物亦可視需要含有一種以上用於所治療具體適應症之活性成分，較佳為互補活性不會對彼此產生不利影響之彼等成分。舉例而言，可期望進一步提供類固醇、TNF拮抗劑或其他抗發炎性治療劑。此等活性成分適宜以對預期目的有效之量以組合形式存在。
活性成分可分別裝入藉由(例如)凝聚技術或藉由界面聚合製備之微膠囊(例如，羥甲基纖維素或明膠微膠囊及聚-(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊)中、膠質藥物遞送系統(例如，脂質體、白蛋白微球體、微乳液、奈米顆粒及奈米膠囊)或粗滴乳液中。此等技術揭示於Remington's Pharmaceutical Sciences 第16版，Osol, A.編輯(1980)中。
可製備持續釋放製劑。持續釋放製劑之適宜實例包括含有IL-22 Fc融合蛋白之固體疏水性聚合物之半透性基質，該等基質呈成形物件之形式，例如膜或微膠囊。持續釋放基質之實例包括聚酯、水凝膠(例如，聚(甲基丙烯酸-2-羥基乙基酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸(美國專利第3,773,919號)、L-麩胺酸與L-麩胺酸γ乙基酯之共聚物、不可降解之乙烯-乙酸乙烯酯、可降解之乳酸-乙醇酸共聚物(諸如LUPRON DEPOT™ (由乳酸-乙醇酸共聚物及乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)構成之可注射微球體))及聚-D-(-)-3-羥基丁酸。儘管諸如乙烯-乙酸乙烯酯及乳酸-乙醇酸等聚合物使得能夠釋放分子100天以上，但某些水凝膠釋放蛋白質較短時間段。當經囊封之抗體長時間保留在體內時，在37℃下暴露於水分可使其變性或聚集，從而造成生物學活性損失且其免疫原性可能改變。可端視於所涉及之作用機制設計合理策略以保持穩定性。舉例而言，若發現聚集機制係經由硫基-二硫化物互換形成分子間S-S鍵，則穩定化可藉由修飾巰基殘基、自酸性溶液凍乾、控制水分含量、使用適當添加劑及產生特定聚合物基質組合物來達成。
用於經表面投與之醫藥組合物可以(例如)外用凝膠之形式來調配。例如，參見US 4,717,717；US 5,130,298；US 5,427,778；US 5,457,093；US 5,705,485；US 6,331,309；及WO2006/138,468。在某些實施例中，組合物可在纖維素衍生物存在下調配。在某些其他實施例中，外用調配物可在投與之前自凍乾調配物利用足夠之緩衝劑或稀釋劑重構。在某些實施例中，IL-22多肽或IL-22 Fc融合蛋白經調配用於經表面投與具有上皮傷口癒合缺陷之受試者。在某些特定實施例中，上皮傷口癒合發生在皮膚中。在某些其他特定實施例中，受試者係具有傷口癒合缺陷之人類。在某些其他實施例中，包含本發明之IL-22 Fc融合蛋白之外用調配物可用於在內部或外部手術切口後改良傷口癒合。
在本發明之一個實施例中，用於加速、促進或改良傷口癒合之IL-22多肽或IL-22 Fc融合蛋白係在外用凝膠之調配物中，例如在預填充之注射器或容器中，或替代地，本發明之化合物可在即將經表面投與患者之前與凝膠基質混合。在某些實施例中，另一治療劑亦經表面同時或依序投與。亦可視情況使用其他投與途徑，例如藉由任何適宜方式投與，包括(但不限於)非經腸、皮下、腹膜內、肺內、腦脊髓內、皮下、關節內、滑膜內、鞘內、經口及鼻內投與。非經腸輸注包括肌內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投與。
通常，對於傷口癒合而言，IL-22 Fc融合蛋白經調配用於部位特異性遞送。當經表面施加時，IL-22 Fc融合蛋白適宜地與諸如載劑及/或佐劑等其他成分組合。對此等其他成分之性質無限制，惟其必須為醫藥學上可接受的且對其預期投與有效，且不能使組合物之活性成分之活性降格。適宜媒劑之實例包括軟膏劑、乳霜、凝膠、噴霧或懸浮液，其含有或不含純化膠原。亦可視情況以液體或半液體形式將組合物浸漬至無菌敷料、經皮貼劑、硬膏劑及繃帶中。亦可使用經氧化之再生纖維素/膠原基質，例如PROMOGRAN基質傷口敷料或PROMOGRAN PRISMA基質。
為獲得凝膠調配物，可將調配於液體組合物中之IL-22多肽或IL-22 Fc融合蛋白與有效量之水溶性多醣或用以形成凝膠之合成聚合物(例如，膠凝劑)(諸如聚乙二醇)混合以形成欲經表面施加之適當黏度之調配物。可使用之多醣或膠凝劑包括(例如)纖維素衍生物，諸如醚化纖維素衍生物，包括烷基纖維素、羥基烷基纖維素及烷基羥基烷基纖維素，例如甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素及羥丙基纖維素；羧甲基纖維素鈉；POE-POP封阻聚合物：各種等級之泊洛沙姆(poloxamer) USP；玻尿酸；聚丙烯酸，諸如卡波普940 (carbopol 940)；澱粉及分級澱粉；瓊脂；海藻酸及海藻酸鹽；阿拉伯樹膠(gum Arabic)；普魯蘭多醣(pullullan)；瓊脂糖；卡拉膠(carrageenan)；聚葡萄糖；糊精；聚果糖；菊糖；聚甘露糖；聚木糖；聚阿拉伯糖；幾丁聚醣；肝醣；聚葡萄糖；及合成生物聚合物；以及樹膠，諸如黃原膠、瓜爾膠(guar gum)、刺槐豆膠、阿拉伯樹膠、黃蓍膠及刺梧桐樹膠；及其衍生物、組合及混合物。在本發明之一個實施例中，本文之膠凝劑係例如對生物學系統為惰性、無毒、易於製備及/或不過於流動或黏稠之膠凝劑，且將不會使其中所保持之IL-22多肽或IL-22 Fc融合物不穩定。
在本發明之某些實施例中，多醣係醚化纖維素衍生物，在另一實施例中為經充分界定、純化且列示於USP中之多醣，例如甲基纖維素及羥基烷基纖維素衍生物，諸如羥丙基纖維素、羥乙基纖維素及羥丙基甲基纖維素(所有均稱為纖維素劑)。在一些實施例中，多醣係羥乙基甲基纖維素或羥丙基甲基纖維素。
可用於膠凝之聚乙二醇通常係低分子量及高分子量聚乙二醇之混合物以獲得適當黏度。舉例而言，分子量400-600之聚乙二醇與分子量1500之聚乙二醇之混合物在以適當比率混合以獲得膏糊時將對此目的有效。
術語「水溶性」在應用於多醣及聚乙二醇時意欲包括膠質溶液及分散液。一般而言，纖維素衍生物之溶解性係由醚基之取代度決定，且可用於本文中之穩定化衍生物在纖維素鏈中應具有每個脫水葡萄糖單元足夠量之此等醚基以使衍生物具有水溶性。每個脫水葡萄糖單元至少0.35個醚基之醚取代度通常係足夠的。另外，纖維素衍生物可呈鹼金屬鹽之形式，例如Li、Na、K或Cs鹽。
在某些實施例中，在凝膠中採用甲基纖維素，例如其構成凝膠之約1%-5%或約1%、約2%、約3%、約4%或約5%，且IL-22 Fc融合蛋白係以約50-2000 μg/ml凝膠、100-2000 μg/ml凝膠或100-1000 μg/ml凝膠之量存在。在某些實施例中，IL-22 Fc融合蛋白藉由經表面投與用於傷口癒合之有效量可為每cm2 傷口面積約25 μg至約500 μg、約50 μg至約300 μg、約100 μg至約250 μg、約50 μg至約250 μg、約50 μg至約150 μg、約75 μg、約100 μg、約125 μg、約150 μg、約175 μg、約200 μg、約225 μg、約250 μg、約300 μg或約350 μg,。
欲用於活體內投與之調配物通常係無菌的。無菌可容易地例如藉由經由無菌過濾膜過濾實現。
通常藉由靜脈內注射投與用於預防或治療心血管疾病或病狀、代謝症候群、急性內毒血症或敗血症或糖尿病之本發明之化合物。
亦可使用其他投與方法，該等方法包括(但不限於)經表面、非經腸、靜脈內、皮下、腹膜內、肺內、鼻內、經眼、眼內、玻璃體內、病灶內、腦脊髓內、關節內、滑膜內、鞘內、經口或吸入投與。非經腸輸注包括肌內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投與。另外，本文所述之化合物係按照已知方法投與人類受試者，諸如作為濃注靜脈內投與或藉由經一段時間連續輸注。
G. 製品及套組
在本發明之另一態樣中，提供製品或套組，其含有可用於本文所述方法及用途中之材料。該製品可包括本文所提供之任一組合物(例如，IL-22 Fc融合蛋白或其組合物(例如，醫藥組合物))。該等製品及套組可包括容器及位於該容器上或與該容器相連之標籤或包裝插頁。適宜容器包括(例如)瓶、小瓶、注射器、IV溶液袋等。該等容器可自多種材料(諸如玻璃或塑膠)形成。容器容納組合物自身或該組合物與另一有效治療、預防及/或診斷病狀之組合物之組合，且可具有無菌通路埠(例如，容器可為靜脈內溶液袋或小瓶，其具有可藉由皮下注射針刺穿之塞子)。在一些實施例中，組合物中之至少一種活性劑係IL-22 Fc融合蛋白。標籤或包裝插頁指示組合物用於治療所選病狀。在一些實施例中，使製品或容器避光。製品可包括本文所述之任一組合物(例如，醫藥組合物)。
本發明提供套組，其包括本文所述之任一IL-22 Fc融合蛋白及根據本文所述之任一方法向患有IL-22相關疾病或處於IL-22相關疾病風險下之受試者投與IL-22 Fc融合蛋白之說明書，該IL-22相關疾病諸如IBD (例如，UC (例如，中度至重度UC)或克羅恩氏病)、GVHD、化膿性汗腺炎、COPD或非酒精性脂肪酸肝病(例如，NASH)。
舉例而言，本發明提供套組，其包括IL-22 Fc融合蛋白及以如下方法向患有IBD之受試者投與該IL-22 Fc融合蛋白之說明書，該方法包括以包括至少第一投藥週期之投藥方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中該投藥週期包括介於2個與10個之間的劑量，且其中在該第一投藥週期中向該受試者投與總計約60 μg/kg至約900 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白。在一些實施例中，在該第一投藥週期中向該受試者投與總計約90 μg/kg、約180 μg/kg、約270 μg/kg、約360 μg/kg或約540 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白。在一些實施例中，投藥週期之長度介於約5週與約15週之間。在一些實施例中，投藥週期之長度介於8週與12週之間。在一些實施例中，投藥週期之長度為約8週。
在另一實例中，本發明提供套組，其包括IL-22 Fc融合蛋白及以如下方法向患有IBD之受試者投與該IL-22 Fc融合蛋白之說明書，該方法包括以包括投藥週期之投藥方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中該投藥週期包括介於2個與6個之間的劑量，且其中在該投藥週期中向該受試者投與總計約30 μg/kg至約720 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白。在一些實施例中，該投藥週期之長度介於約5週與約15週之間。在一些實施例中，該投藥週期之長度介於8週與12週之間。在一些實施例中，該投藥週期之長度為約10週。
在前述套組中任一者之一些實施例中，欲將該(等)劑量每週(q1w)、每2週(q2w)、每3週(q3w)、每4週(q4w)、每5週(q5w)、每6週(q6w)、每7週(q7w)、每8週(q8w)、每9週(q9w)、每10週(q10w)、每12週(q12w)、每14週(q14w)、每16週(q16w)、每18週(q18w)或每20週(q20w)投與受試者。舉例而言，在一些實施例中，欲將該等劑量每週(q1w)、每2週(q2w)、每4週(q4w)或每6週(q6w)投與受試者。在一些實施例中，在投藥週期中欲向受試者投與總計約540 μg/kg之IL-22 Fc融合蛋白(例如，在10週投藥週期中約54 μg/kg q1w、約90 μg/kg q2w、約180 μg/kg q4w或約270 μg/kg q6w)。在一些實施例中，在投藥週期中欲向受試者投與總計約360 μg/kg之IL-22 Fc融合蛋白(例如，在10週投藥週期中約36 μg/kg q1w、約60 μg/kg q2w、約120 μg/kg q4w或約180 μg/kg q6w)。在一些實施例中，在投藥週期中欲向受試者投與總計約180 μg/kg之IL-22 Fc融合蛋白(例如，在10週投藥週期中約18 μg/kg q1w、約30 μg/kg q2w、約60 μg/kg q4w或約90 μg/kg q6w)。在一些實施例中，在投藥週期中欲向受試者投與總計約90 μg/kg之IL-22 Fc融合蛋白(例如，在10週投藥週期中約9 μg/kg q1w、約15 μg/kg q2w、約30 μg/kg q4w或約45 μg/kg q6w)。
在前述套組中任一者之一些實施例中，投藥週期(例如，第一投藥週期)包括IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)及第二劑量(C1D2)。在一些實施例中，投藥週期係由該C1D1及該C1D2組成。在一些實施例中，該C1D1及該C1D2各自介於約45 μg/kg至約135 μg/kg之間。在一些實施例中，該C1D1及該C1D2各自為約90 μg/kg。在一些實施例中，該方法包括分別在投藥週期之第0週及第6週或約第0週及第6週向該受試者投與該C1D1及該C1D2。
在前述套組中任一者之其他實施例中，投藥週期(例如，第一投藥週期)包括IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)。在一些實施例中，投藥週期係由該C1D1、該C1D2及該C1D3組成。在一些實施例中，該C1D1、該C1D2及該C1D3各自介於約15 μg/kg至約90 μg/kg之間。在一些實施例中，該C1D1、該C1D2及該C1D3各自介於約20 μg/kg至約40 μg/kg之間。在一些實施例中，該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約30 μg/kg。在一些實施例中，該C1D1、該C1D2及該C1D3各自介於約50 μg/kg至約70 μg/kg之間。在一些實施例中，該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約60 μg/kg。在一些實施例中，該C1D3各自為約90 μg/kg。在一些實施例中，該方法包括分別在投藥週期(例如，第一投藥週期)之第0週、第4週及第8週或約第0週、第4週及第8週投與該C1D1、該C1D2及該C1D3。在其他實施例中，該方法包括分別在投藥週期(例如，第一投藥週期)之第1週、第4週及第8週或約第1週、第4週及第8週投與該C1D1、該C1D2及該C1D3。
在前述套組中任一者之其他實施例中，投藥週期(例如，第一投藥週期)包括IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、第三劑量(C1D3)、第四劑量(C1D4)、第五劑量(C1D5)及第六劑量(C1D6)。在一些實施例中，投藥週期係由該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5及該C1D6組成。在一些實施例中，該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5及該C1D6各自介於約30 μg/kg至約90 μg/kg之間。在一些實施例中，該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5及該C1D6各自介於約50 μg/kg至約70 μg/kg之間。在一些實施例中，該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5及該C1D6各自為約60 μg/kg。在一些實施例中，該方法包括分別在投藥週期之第0週、第2週、第4週、第6週、第8週及第10週或約第0週、第2週、第4週、第6週、第8週及第10週投與該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5及該C1D6。
在前述套組中任一者之一些實施例中，投藥方案進一步包括另一(例如，第二)投藥週期。在一些實施例中，該另一投藥週期之長度介於約10週與約40週之間。在一些實施例中，該另一投藥週期之長度介於約15週與約25週之間。在一些實施例中，該另一投藥週期之長度為約20週。在其他實施例中，該第二投藥週期無限期地繼續或直至臨床緩解為止。在一些實施例中，該另一(例如，第二)投藥週期在臨床緩解後停止，且接著在IBD復發後重新開始。在一些實施例中，該另一投藥週期包括IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C2D1)、第二劑量(C2D2)及第三劑量(C2D3)。在一些實施例中，該C2D1、該C2D2及該C2D3各自介於約30 μg/kg至約90 μg/kg之間。在一些實施例中，該C2D1、該C2D2及該C2D3各自介於約50 μg/kg至約70 μg/kg之間。在一些實施例中，該C2D1、該C2D2及該C2D3各自為約60 μg/kg。在一些實施例中，該方法包括分別在該另一投藥週期之第4週、第12週及第20週或約第4週、第12週及第20週投與該C2D1、該C2D2及該C2D3。
在前述套組中任一者之一些實施例中，將另一投藥週期之劑量每8週(q8w)投與受試者。在一些實施例中，另一投藥週期之每一劑量介於約30 μg/kg至約90 μg/kg之間(例如，約30 μg/kg、約35 μg/kg、約40 μg/kg、約45 μg/kg、約50 μg/kg、約55 μg/kg、約60 μg/kg、約65 μg/kg、約70 μg/kg、約75 μg/kg、約80 μg/kg、約85 μg/kg或約90 μg/kg). 在一些實施例中，另一投藥週期之每一劑量為約60 μg/kg。
在前述套組中任一者之一些實施例中，在任兩個投藥週期之間的一定時間段內不向受試者投與IL-22 Fc融合蛋白(例如，在第一投藥週期與另一(例如，第二)投藥週期之間的一定時間段內不向受試者投與IL-22 Fc融合蛋白)。在一些實施例中，在任兩個投藥週期之間(例如，在第一投藥週期與另一(例如，第二)投藥週期之間))約1週、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、13週、14週、15週、16週、17週、18週、19週、20週、21週、22週、23週、24週、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、2年、3年、4年、5年或更長時間之時間段內不向受試者投與IL-22 Fc融合蛋白。
舉例而言，在一些實施例中，另一(例如，第二)投藥週期之第一劑量係在先前(例如，第一)投藥週期之最後一個劑量後約6週至約10週投與受試者。在一些實施例中，另一(例如，第二)投藥週期之第一劑量係在先前(例如，第一)投藥週期之最後一個劑量後約7週至約9週投與受試者。在一些實施例中，另一(例如，第二)投藥週期之第一劑量係在先前(例如，第一)投藥週期之最後一個劑量後約8週投與受試者。
在另一實例中，本發明提供套組，其包括IL-22 Fc融合蛋白及以如下方法向患有IBD之受試者投與該IL-22 Fc融合蛋白之說明書，該方法包括以投藥方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，該投藥方案包含每4週(q4w)向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，直至該受試者具有IBD之臨床緩解為止。在另一實例中，本發明提供套組，其包括IL-22 Fc融合蛋白及以如下方法向患有發炎性腸病(IBD)之受試者投與該IL-22 Fc融合蛋白之說明書，該方法包括以包含長度為約8週之投藥週期之投藥方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約30 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3分別係在該投藥週期之第1週、第4週及第8週或約第1週、第4週及第8週投與該受試者。在一些實施例中，該IBD係UC。在其他實施例中，該IBD係克羅恩氏病。
在另一實例中，本發明提供套組，其包括IL-22 Fc融合蛋白及以如下方法向患有發炎性腸病(IBD)之受試者投與該IL-22 Fc融合蛋白之說明書，該方法包括以包含長度為約8週之投藥週期之投藥方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約60 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3分別係在該投藥週期之第1週、第4週及第8週或約第1週、第4週及第8週投與該受試者。在一些實施例中，該IBD係UC。在其他實施例中，該IBD係克羅恩氏病。
在另一實例中，本發明提供套組，其包括IL-22 Fc融合蛋白及以如下方法向患有發炎性腸病(IBD)之受試者投與該IL-22 Fc融合蛋白之說明書，該方法包括以包含長度為約8週之投藥週期之投藥方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約90 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3分別係在該投藥週期之第1週、第4週及第8週或約第1週、第4週及第8週投與該受試者。在一些實施例中，該IBD係UC。在其他實施例中，該IBD係克羅恩氏病。
在另一實例中，本發明提供套組，其包括IL-22 Fc融合蛋白及以如下方法向患有發炎性腸病(IBD)之受試者投與該IL-22 Fc融合蛋白之說明書，該方法包括以包含至少第一投藥週期及第二投藥週期之劑量方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中：(a) 該第一投藥週期之長度為約8週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約30 μg/kg、約60 μg/kg或約90 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3分別係在該第一投藥週期之第1週、第4週及第8週或約第1週、第4週及第8週投與該受試者；且(b) 該第二投藥週期無限期地繼續或直至臨床緩解為止，且包含每8週(q8w)向該受試者投與約60 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白，其中該第二投藥週期之第一劑量係在該第一投藥週期之最後一個劑量後約8週投與該受試者。在一些實施例中，該IBD係UC。在其他實施例中，該IBD係克羅恩氏病。
舉例而言，本發明提供套組，其包括IL-22 Fc融合蛋白及以如下方法向患有發炎性腸病(IBD)之受試者投與該IL-22 Fc融合蛋白之說明書，該方法包括以包括長度為約10週之投藥週期之投藥方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中該投藥週期包括該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)及第二劑量(C1D2)，其中該C1D1及該C1D2各自為約90 μg/kg，且其中該C1D1及該C1D2分別係在該投藥週期之第0週及第6週或約第0週及第6週投與該受試者。
在另一實例中，本發明提供套組，其包括IL-22 Fc融合蛋白及以如下方法向患有IBD之受試者投與該IL-22 Fc融合蛋白之說明書，該方法包括以包括長度為約10週之投藥週期之投藥方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中該投藥週期包括該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約30 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3分別係在該投藥週期之第0週、第4週及第8週或約第0週、第4週及第8週投與該受試者。
在另一實例中，本發明提供套組，其包括IL-22 Fc融合蛋白及以如下方法向患有IBD之受試者投與該IL-22 Fc融合蛋白之說明書，該方法包括以包括長度為約10週之投藥週期之投藥方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中該投藥週期包括該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約60 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3分別係在該投藥週期之第0週、第4週及第8週或約第0週、第4週及第8週投與該受試者。
在另一實例中，本發明提供套組，其包括IL-22 Fc融合蛋白及以如下方法向患有IBD之受試者投與該IL-22 Fc融合蛋白之說明書，該方法包括以包括長度為約10週之投藥週期之投藥方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中該投藥週期包括該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、第三劑量(C1D3)、第四劑量(C1D4)、第五劑量(C1D5)及第六劑量(C1D6)，其中該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5及該C1D6各自為約60 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5及該C1D6分別係在該投藥週期之第0週、第2週、第4週、第6週、第8週及第10週或約第0週、第2週、第4週、第6週、第8週及第10週投與該受試者。
在另一實例中，本發明提供套組，其包括IL-22 Fc融合蛋白及以如下方法向患有IBD之受試者投與該IL-22 Fc融合蛋白之說明書，該方法包括以包括至少第一投藥週期及第二投藥週期之劑量方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中：(a) 該第一投藥週期之長度為約10週且包括該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)及第二劑量(C1D2)，其中該C1D1及該C1D2各自為約90 μg/kg，且其中該C1D1及該C1D2分別係在該第一投藥週期之第0週及第6週或約第0週及第6週投與該受試者；且(b) 該第二投藥週期之長度為約20週且包括該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C2D1)、第二劑量(C2D2)及第三劑量(C2D3)，其中該C2D1、該C2D2及該C2D3各自為約60 μg/kg，且其中該C2D1、該C2D2及該C2D3分別係在該第二投藥週期之第4週、第12週及第20週或約第4週、第12週及第20週投與。
在另一實例中，本發明提供套組，其包括IL-22 Fc融合蛋白及以如下方法向患有IBD之受試者投與該IL-22 Fc融合蛋白之說明書，該方法包括以包括至少第一投藥週期及第二投藥週期之劑量方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中：(a) 該第一投藥週期之長度為約10週且包括該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約30 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3分別係在該第一投藥週期之第0週、第4週及第8週或約第0週、第4週及第8週投與該受試者；且(b) 該第二投藥週期之長度為約20週且包括該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C2D1)、第二劑量(C2D2)及第三劑量(C2D3)，其中該C2D1、該C2D2及該C2D3各自為約60 μg/kg，且其中該C2D1、該C2D2及該C2D3分別係在該第二投藥週期之第4週、第12週及第20週或約第4週、第12週及第20週投與。
在另一實例中，本發明提供套組，其包括IL-22 Fc融合蛋白及以如下方法向患有IBD之受試者投與該IL-22 Fc融合蛋白之說明書，該方法包括以包括至少第一投藥週期及第二投藥週期之劑量方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中：(a) 該第一投藥週期之長度為約10週且包括該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約60 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3分別係在該第一投藥週期之第0週、第4週及第8週或約第0週、第4週及第8週投與該受試者；且(b) 該第二投藥週期之長度為約20週且包括該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C2D1)、第二劑量(C2D2)及第三劑量(C2D3)，其中該C2D1、該C2D2及該C2D3各自為約60 μg/kg，且其中該C2D1、該C2D2及該C2D3分別係在該第二投藥週期之第4週、第12週及第20週或約第4週、第12週及第20週投與。
在另一實例中，本發明提供套組，其包括IL-22 Fc融合蛋白及以如下方法向患有IBD之受試者投與該IL-22 Fc融合蛋白之說明書，該方法包括以包括至少第一投藥週期及第二投藥週期之劑量方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中：(a) 該第一投藥週期之長度為約10週且包括該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、第三劑量(C1D3)、第四劑量(C1D4)、第五劑量(C1D5)及第六劑量(C1D6)，其中該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5及該C1D6各自為約60 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5及該C1D6分別係在該投藥週期之第0週、第2週、第4週、第5週、第8週及第10週或約第0週、第2週、第4週、第5週、第8週及第10週投與該受試者；且(b) 該第二投藥週期之長度為約20週且包括該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C2D1)、第二劑量(C2D2)及第三劑量(C2D3)，其中該C2D1、該C2D2及該C2D3各自為約60 μg/kg，且其中該C2D1、該C2D2及該C2D3分別係在該第二投藥週期之第4週、第12週及第20週或約第4週、第12週及第20週投與。
在另一實例中，本文提供套組，其包括IL-22 Fc融合蛋白及在治療或預防受試者之移植物抗宿主病(GVHD)之方法中使用該IL-22 Fc融合蛋白之說明書，該方法包括以包含投藥週期之投藥方案向該受試者投與該IL-22 Fc融合蛋白，其中該投藥週期包含介於2個與10個之間的劑量，且其中在該投藥週期中向該受試者投與總計約60 μg/kg至約900 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白。
在另一實例中，本文提供套組，其包括IL-22 Fc融合蛋白及在治療或預防受試者之移植物抗宿主病(GVHD)之方法中使用該IL-22 Fc融合蛋白之說明書，該方法包括以包含長度為約96天之投藥週期之投藥方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、第三劑量(C1D3)、第四劑量(C1D4)、第五劑量(C1D5)、第六劑量(C1D6)、第七劑量(C1D7)及第八劑量(C1D8)，其中該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5、該C1D6、該C1D7及該C1D8各自為約60 μg/kg，其中該C1D1係在同種異體HSCT之前約3 (±2)天投與該受試者，該C1D2係在同種異體HSCT後約11天投與，且該C1D3、該C1D4、該C1D5、該C1D6、該C1D7及該C1D8係在投與該C1D2後每2週(q2w)投與該受試者。
在前述方法中之任一者中，GVHD可係急性或慢性GVHD。在特定實施例中，GVHD係急性GVHD。在特定實施例中，套組包括關於預防GVHD之方法之說明書。在一些實施例中，GVHD係腸GVHD。
應理解，上述製品中之任一者均可包括本發明之結合物代替IL-22 Fc融合蛋白或與IL-22 Fc融合蛋白一起使用。
實例
以下為本發明之方法及組合物之實例。應理解，可鑒於上文所提供之一般說明來實踐各種其他實施例，且該等實例不意欲限制申請專利範圍之範圍。
實例 1 ： IL-22 Fc 融合蛋白作為用於上皮損傷之療法在健康志願者中之安全性、藥物動力學及藥效學
在此首次用於人體之1期研究中，將IL-22 Fc融合蛋白作為單次劑量投與健康志願者以表徵靜脈內(IV)及皮下(SC)投與之安全性、耐受性及藥物動力學(PK)。另外，評價對各種血清PD生物標記物之效應以展示靶標參與之證據。
A. 方法
試驗設計
此試驗(EUDRACT: 2014-002252-10)係一項在比利時健康志願者中單一1期單位下之隨機化、觀察者不知情、安慰劑對照、單次劑量遞增研究。最初，將受試者隨機分配至第一IV劑量同類群組(1 µg/kg)中。在審查每一同類群組之累積臨床及安全性數據(圖1)之後，安全性監測委員會(SMC)為後續同類群組作出劑量遞增決策。受試者不能包括在一個以上之同類群組中。跟蹤受試者57天以監測安全性、藥物動力學及藥效學生物標記物。
篩選、隨機化、盲化及劑量遞增
篩選在隨機化之前28天內進行。使用SAS軟體(9.3版；SAS Institute, Inc., Cary, NC)對受試者進行隨機化，且由現場藥師自主隨機化列表指派獨特識別號。在整個研究中，所有受試者及研究現場人員對治療指派均不知情。使IV同類群組中之受試者限制3天(第-1天直至第2天)，且使SC同類群組中之受試者限制5天(第-1天直至第4天)。在第1天投與單次劑量，且進行隨訪評價直至第57天，此對應於5個半衰期之預測時間。在10 µg/kg (IV)同類群組中之最後一名受試者完成第15天評價後，對前四個IV同類群組之PK樣品進行分析以通知劑量遞增決定。根據經與贊助者之安全性監測委員會、現場研究者及獨立專家磋商之方案視需要作出劑量遞增決定。
參與者
參與者係年齡為18-50歲、身體質量指數(BMI)為18-32 kg/m2 、體重為40-120 kg且具有不明顯病史、12導聯心電圖(ECG)及生命徵象之健康志願者。除非研究者及贊助者二者均認為係可接受的，否則通常不容許合併用藥及非處方補充劑。與靶控皮膚效應及潛在腫瘤啟動有關之關鍵排除準則包括：在過去一年內需要治療之牛皮癬、牛皮癬關節炎或異位性皮膚炎病史；在過去一年內需要治療之任何濕疹性皮膚病症；酒渣鼻或任何其他發炎性皮膚病症；癌症史；或定義為一個一級親屬或兩個二級親屬之已知胃腸癌及/或結腸癌家族史。
安全性結果量測
本研究檢查不良事件(AE)、嚴重AE (SAE)、劑量限制性不良事件及死亡之發生率、性質及嚴重程度。現場研究者監測且記錄生命徵象、體檢發現、臨床實驗室結果及ECG之變化。使用針對搔癢、紅斑及色素過渡沈著之視覺類比量表評價皮膚效應之嚴重程度；以0至10之嚴重程度量表評價耐受性，其中10代表可能最糟糕之發癢或難以忍受之痛苦(Reich等人，J. Immunol. 185:5531-5538, 2010)。研究者亦評估每一事件之位置及總體表面積累及。一些受試者被轉介至本研究皮膚科醫生以進行診斷及治療。在一些受試者中，使用標準皮膚病學技術對受影響皮膚區域進行生檢，且使用標準方法進行組織之局部實驗室固定及染色。
藥物動力學結果量測
在投藥前及在第1天在輸注結束後0.5小時、4小時及8小時及在第2天、第3天、第5天、第8天、第11天、第15天、第22天、第29天、第43天及第57天或在提前結束訪視時收集血清PK樣品。使用定量下限(LLOQ)為6 ng/ml之經驗證之酶聯免疫吸附分析(ELISA)來定量血清IL-22 Fc融合蛋白濃度。下表8中定義且列示源自血清濃度-時間特徵曲線之PK參數。劑量正規化之最大觀察血清濃度(Cmax)及外推至無窮大之濃度-時間曲線下面積(AUCinf)繪製於圖4中且其用於評估劑量成比例性。如下文所闡述評價SC注射後之生體可用率。
使用分層策略評估在IL-22 Fc融合蛋白投與之前及之後多個時間點之血清中抗藥物抗體(ADA)之發生率。首先在經驗證之橋接酶聯免疫吸附分析(ELISA)中篩選血清樣品。藉由與IL-22 Fc融合蛋白之競爭性結合確認陽性樣品，且接著經稀釋用於重複分析中以獲得以效價單位計之值。列示並彙總針對IL-22 Fc融合蛋白之ADA基線盛行率(基線時可評估受試者之ADA陽性比例)及基線後發生率(研究群體中發生治療誘發ADA之比例)。對在研究期間治療之所有受試者評價ADA反應及反應與相關臨床安全性及活性終點之潛在相關性。量測中和內源性IL-22之ADA之分析不可用於此研究。
藥效學 (PD) 結果量測
本研究量測在投藥前及方案所指定之投藥後時間點收集之血清樣品中循環生物標記物CRP、REG3A及SAA以及發炎性細胞介素之基線及治療後水準。
使用藉由免疫比濁法使用Siemens BNII濁度計在Covance實施之CRP高靈敏度分析來定量CRP血清濃度。
藉由限條件之ELISA (qualified ELISA)使用來自Dynabio (Marseille, France)之針對人類開發之市售套組來量測REG3A血清濃度。所有樣品均係根據製造商說明書來操作(LLOQ：150 pg/mL)。藉由經驗證之ELISA (LLOQ：0.563 ng/mL)使用識別SAA之所有同種型之市售套組(Pacific Biomarkers, WA)在血清中定量SAA之循環水準。
為評價血清中發炎性細胞介素之水準，吾人實施SIMPLEPLEX™免疫分析(Protein Simple, San Jose, CA)以偵測IFN-γ、IL-1β、IL-2及TNF-α，且實施IMPACT晶片平台分析(Roche Diagnostics GmbH, Penzberg, Germany)以偵測IL-6、IL-8及IL-10。先前使每一多工免疫分析合格用於來自健康志願者及發炎性腸病(IBD)患者二者之血清。藉由Protein Simple測定SIMPLEPLEX™免疫分析之健康志願者血清中之平均細胞介素水準(IFN-γ、IL-1β、IL-2及TNF-α)。內部測試之IL-6、IL-8及IL-10之平均細胞介素水準分別為2.4 pg/mL、541 pg/mL及22 pg/mL。
研究藥物及劑量選擇
IL-22 Fc融合蛋白(IL-22Fc)係人類IL-22連接至人類免疫球蛋白(Ig) G4之可結晶片段(Fc)以增加其穩定性及活體內半衰期之融合蛋白。將突變(N297G)引入Fc區中以使潛在IgG4效應功能最小化。IL-22 Fc融合蛋白(Genentech, Inc., South San Francisco, CA)係於2-mL小瓶中於10 mM磷酸鈉、240 mM蔗糖、0.02% (w/v)聚山梨醇酯20 (pH 7.1)中以10 mg/mL供應。對於IV投藥，每個同類群組以預定濃度經1小時輸注IL-22 Fc融合蛋白。對於SC投藥，藉由SC注射至腹部中投與IL-22 Fc融合蛋白。
首次用於人體之劑量係基於自食蟹猴中IL-22 Fc融合蛋白之11週、重複劑量毒性研究之無有害效應水準(NOAEL)計算出之安全性因子。
統計學方法
此試驗之樣本大小係基於劑量遞增規則且不基於任何統計學準則。預計來自投用活性藥物之4名受試者之安全性數據提供足夠之資訊以支持劑量遞增決定。篩選足夠數量之受試者以確保每一同類群組中有大約6名受試者，其中4名受試者投用活性藥物。
若適當，則使用連續變數之平均值及標準偏差以及類別變數之比例彙總包括年齡、性別、種族及體重在內之人口統計及基線特性。按照治療組及藥事管理的標準醫學術語集(Medical Dictionary for Regulatory Activities)(第17.0版)系統器官分類及優先項彙總TEAE之頻率(AE之數量、經歷AE之受試者數量及經歷AE之受試者百分比)。統計學彙總係描述性的(例如，平均值、標準偏差及百分位數)。根據實際接受之治療將受試者分組以進行分析。安全性分析包括接受至少一個劑量之研究藥物或安慰劑之所有隨機化受試者。
使用Phoenix WinNonlin軟體(6.4版；Certara, Princeton, NJ)中之標準非分室分析對血清IL-22 Fc融合蛋白濃度-時間數據實施PK評價。使用實際取樣時間。測定以下血清PK參數：最大觀察濃度(Cmax )、達到Cmax 之時間(Tmax )、終末消除半衰期(t1/2 )、直至最後可量測時間點之濃度-時間曲線下面積(AUC0-t )、外推至無窮大之濃度-時間曲線下面積(AUCinf )、對於以SC給予之藥物之清除率(CL)或表觀清除率(CL/F)、對於以SC給予之藥物之分佈體積(V)或表觀V (V/F)以及絕對生體可用率(F)。
藉由比較每一劑量水準下SC與IV投與之間的AUCinf (或若無法計算AUCinf ，則為AUC0-t )來評價SC注射後之絕對生體可用率。針對按照治療同類群組分組之PK參數計算描述性統計，包括觀察次數(n)、平均值及標準偏差(SD)或變異係數(CV)。
B. 結果
研究流程及參與者特性
篩選157名受試者，且68名進入且完成本研究；44名接受IV或SC IL-22 Fc融合蛋白且24名接受安慰劑(圖1B；表3)。彙集之IL-22 Fc融合蛋白同類群組之中值年齡為25歲，且安慰劑組之中值年齡為26歲。所有受試者均為男性白種人且係健康的(表3)。
在2014年11月向第一名受試者投藥，且在2015年12月對最後一名受試者進行安全性隨訪。一般而言，計劃之受試者數隨機分配給每一同類群組，同類群組C及K除外。同類群組C (3 µg/kg SC)多出4名受試者(3名IL-22 Fc融合蛋白:1名安慰劑；圖1B)以在遞增至下一劑量水準之前獲得關於局部皮膚效應之額外資訊。由於認為同類群組J (120 µg/kg IV)中之中度皮膚病學AE具有劑量限制性，因此將受試者隨機分配至接受90 µg/kg IV而非240 µg/kg IV之同類群組L。在同類群組K (120 µg/kg SC)中，按照研究者決定僅對前哨受試者投藥，此乃因此受試者經歷與在90 µg/kg IV同類群組中所觀察到之彼等AE類似之AE，但該等AE不具有劑量限制性。隨後，取消同類群組M (240 µg/kg SC)，此乃因同類群組K未完成(圖1B；參見下文之細節)。


表 3 ： 受試者人口統計




安全性
總而言之，64名受試者在研究期間經歷384次TEAE (表4至表7)。無受試者因TEAE而退出，且無死亡發生。在幾乎所有IL-22 Fc融合蛋白治療之受試者中均發生TEAE：26名IL-22 Fc融合蛋白IV受試者中之25名(96.2%)及18名SC受試者中之18名(100%) (表4)。大多數TEAE係輕度的(97.7%之受試者，264個事件)或中度的(29.5%之受試者，48個事件) (表3)。兩名受試者經歷重度TEAE (1名治療有關；表7)，且幾乎所有TEAE均在至研究完成時消退。
區分IL-22 Fc融合蛋白治療同類群組與安慰劑之主要TEAE係與IL-22藥理學一致之皮膚效應，包括皮膚乾燥、皮膚脫落、紅斑及搔癢以及紅斑、變色及過敏性之注射部位事件。在IL-22 Fc融合蛋白之情形下亦經常發生嘴唇乾燥(表4)。
在IV同類群組中，隨劑量水準增加，AE發生率及皮膚效應之嚴重程度增加(表4)。舉例而言，在IV同類群組中，在30 µg/kg及更高之劑量下，皮膚乾燥事件之頻率及嚴重程度增加(圖2A)。該等事件通常在治療後1週內出現且在大約2週內消退。同類群組J (120 µg/kg IV)中4名受試者中之3名發生可逆之中度皮膚不良反應，但在該劑量水準下亦產生有限耐受性。在第9天至第17天之間2名受試者經歷5次紅斑，2名受試者經歷2次輕度至中度搔癢，且3名受試者經歷多次輕度至中度皮膚感覺過敏。現場研究者利用外用皮質類固醇憑經驗治療該等受試者中之兩名。因此，將同類群組L劑量水準自240 µg/kg IV降低至90 µg/kg IV，其充分耐受。
SC同類群組中之受試者均由於局部IL-22反應而經歷預期之皮膚反應，包括皮膚乾燥(表4；圖2A至圖2C)。每一IL-22 Fc融合蛋白SC治療之受試者均展現局部之紅斑斑塊，其在投藥後5-10天內出現，隨後變為鱗狀，在注射後2-3週達到最大強度(圖2B)，且在至大約60天時消退。充分耐受SC皮膚反應，偶爾有輕度皮膚不適或搔癢，其用局部潤膚劑進行治療。在較高之劑量(≥ 60 µg/kg SC)下，幾名經治療之受試者經歷嘴唇乾燥(表4)，此指示該等SC劑量引起遠離注射部位之反應。
2名受試者經歷4次重度治療期出現之不良事件(TEAE) (表4)。10 µg/kg SC同類群組中之1名受試者經歷3次亦視為SAE但與研究治療無關之事件：跌倒、意識喪失及需要縫合之頭部傷口。在第39天，接受IL-22 Fc融合蛋白(120 µg/kg IV)之第二名受試者經歷治療有關之急性氣喘，其用皮質類固醇注射進行治療且在2天內消退。此受試者具有與運動誘發之氣喘一致之病史，針對該病史並未尋求醫療護理。對於此事件，未在急診科看到該受試者且其未接受枝氣管擴張劑之治療。
至研究完成時，9個TEAE未消退。該等TEAE包括牙痛、白血球尿、膿尿、血尿、結膜炎過敏(眼睛；2次事件)、眼瞼感染、披衣菌屬(chlamydia)感染及注射部位紅斑。僅注射部位紅斑事件(3 µg/kg SC；第11天)視為與研究藥物有關。該事件評價為輕度，且在研究完成時消退。所有剩餘TEAE在至研究完成時均視為消退且不需要進一步隨訪。
19名受試者具有記錄為TEAE之化學測試發現。血液肌酸磷酸激酶(CPK)、鉀、天冬胺酸轉胺酶及葡萄糖量測值之增加主要係輕度的，4次中度CPK升高除外；該等增加係在劇烈運動之前，且均不與研究治療有關。1名受試者具有輕度且臨床上顯著之血容比降低、血紅素減少且紅血球減少，其與研究治療無關。

表 4 ： SAE 之彙總及值得注意之 TEAE 之嚴重程度及發生率




表 5 ：任何治療在 ≥2 名受試者中發生 TEAE 之頻率 ( 全因 )-IV 同類群組



表 7 ：任何治療在 ≥2 名受試者中發生之嚴重 AE 、 AE 之嚴重程度及治療期出現之不良事件之頻率 ( 全因及治療有關 ) ：彙集之 IV 及 SC 同類群組
在諮詢皮膚科醫生後，來自同類群組C (3名受試者)、D (1名受試者)、E (4名受試者)及G (1名受試者)之9名受試者經歷皮膚生檢以進一步評估皮膚病學AE。組織病理學生檢發現與非臨床研究中所觀察到之彼等發現相似，且展示牛皮癬樣表皮增生在淺表真皮中之血管供應可變增加且具有離散、斑片狀輕度血管周圍淋巴漿細胞浸潤(圖2C)。存在正常增殖且不具有異型性。
在同類群組K (120 µg/kg SC)中，接受IL-22 Fc融合蛋白之前哨受試者經歷輕度至中度局部及全身皮膚病學AE及眼睛乾澀。研究者確定該等皮膚病學AE不具有劑量限制性，但與在90 µg/kg IV (同類群組L)下所觀察到之彼等結果類似且因此獲准不再對該同類群組投藥。取消同類群組M (240 µg/kg SC)，此乃因同類群組K (120 µg/kg SC)未完成。
安全性數據(包括血液測試、尿分析、ECG、生命徵象或體重)顯示除CRP (參見下文細節)及纖維蛋白原(其在一些受試者中略微升高)以外，無治療有關之臨床上顯著之異常。與CRP類似且與非臨床結果一致，纖維蛋白原之可逆增加僅在IL-22 Fc融合蛋白治療之受試者中可見，其不視為臨床上顯著的，且有可能係由於直接刺激肝細胞之纖維蛋白原產生所致。
在投藥之前且直至第43天，最低SC劑量組(3 µg/kg)中之1名受試者(2.3%)呈ADA陰性，但在第57天(研究完成)測試為ADA陽性。在基線及投藥後，2名受試者(10 µg/kg SC；安慰劑SC)具有可偵測之ADA，但投藥後ADA效價未超過其各別基線值。吾人觀察到在該等受試者中ADA之存在與安全性或PK參數之間無關係。
藥物動力學
在IL-22 Fc融合蛋白之單次IV或SC劑量投與後之PK參數彙總於表8中。在IV輸注後，IL-22 Fc融合蛋白之藥物動力學展現雙相處置，其具有初始快速分佈相，之後為緩慢消除相(圖3A)。基於最大血清濃度(Cmax )及外推至無窮大之曲線下面積(AUCinf )，全身暴露跨越10-µg/kg至120-µg/kg劑量水準大致劑量成比例(圖4A及圖4B)。最高劑量水準(120 µg/kg)之平均Cmax 及AUCinf 分別為1110 ng/mL及7280 ng*d/mL。跨越10-µg/kg至120-µg/kg劑量，平均半衰期值在6.03天-11.2天範圍內。跨越10-µg/kg至120-µg/kg劑量水準，平均CL值通常相似，範圍為1.26 L/天-1.77 L/天，此指示在此劑量範圍內PK劑量成比例。


表 8 ：藉由 IV 輸注單次劑量投與後 IL-22 Fc 融合蛋白之血清藥物動力學參數之彙總
皮下投與之IL-22 Fc融合蛋白展現以下特徵之藥物動力學：緩慢吸收，之後為緩慢單相下降(圖3B)，且基於Cmax 及AUCinf ，全身暴露亦隨劑量水準增加而增加(圖4C及圖4D)。來自最高劑量同類群組(120 µg/kg；n=1)之所觀察到的Cmax 及AUCinf 分別為335 ng/mL及5820 ng*d/mL。Tmax 中值範圍為4天-6.99天。半衰期值範圍為5.86天-11.1天，且在10 µg/kg下較較高劑量水準下短。對於10 μg/kg、30 μg/kg及60 μg/kg劑量水準，使用比較SC注射後之AUCinf 與IV輸注後之彼等AUCinf 之最小平方均值比率(90%信賴區間[CI])，SC生體可用率分別為72.9% (45.4, 117.0)、52.7% (43.1, 64.4)及78.6% (52.9, 116.7)。
藥效學生物標記物
由於非臨床研究確立REG3A、CRP及SAA作為IL-22R信號傳導之相關PD生物標記物，因此吾人評價其在基線及IL-22 Fc融合蛋白投與後之血清水準。正規化至基線之血清REG3A水準在IV及SC二者劑量之IL-22 Fc融合蛋白後劑量依賴性地增加(圖5A、圖5B及圖6A)。在IV同類群組中，REG3A水準隨時間自基線之平均變化百分比在大約第5天達到峰值，且較高劑量同類群組增加高達300%-400% (圖5A、圖5B及圖6A)。所觀察到之最大增加百分比發生在90 µg/kg下(3/4之受試者增加大約400%或更大；在120 µg/kg下4/4之受試者增加少於400%)。與IV注射相比，在30 µg/kg、60 µg/kg及120 µg/kg SC同類群組中，REG3A增加百分比稍晚在第11天達到峰值(圖5B)。在較低SC劑量水準下發生較大之患者間增加百分比可變性(3 µg/kg及10 µg/kg；圖7)，然而所有SC劑量水準在第8天均顯示與第15天相比相當之增加百分比，但所有SC劑量水準在第8天均顯示與第15天相比相當之增加百分比，60 µg/kg同類群組除外，該同類群組在第11天峰值之後具有較陡之下降(圖5B)。在較高之IL-22 Fc融合蛋白劑量(60 μg/kg及以上)下，所觀察到之隨著劑量水準增加REG3A升高在至研究結束(第8週)時回至接近基線水準。雖然在安慰劑組中未發生變化，但在所有IV及SC IL-22 Fc融合蛋白同類群組中REG3A水準增加(圖5A及圖5B)，其中較低劑量水準顯示約30%-45% (1 µg/kg - 3 µg/kg IV)及約30%-55% (3 µg/kg - 10 µg/kg SC)之相對增加(圖7)。
對於3 µg/kg - 120 µg/kg IV同類群組，正規化至基線之血清SAA及CRP水準在第2天與第3天之間達到峰值(圖5A、圖5C、圖6B及圖6C)。10 µg/kg IV同類群組中之1名受試者在第8天展現另一CRP水準峰，但此與病毒性疾病之徵象同時發生，從而表明此另一尖峰與藥物無關(圖5C及圖6B)。對於10 µg/kg - 120 µg/kg SC同類群組，與IV同類群組相比，SAA峰值較低且通常延遲，在第5天與第8天之間出現(圖5B)。在60-µg/kg至120-µg/kg IL-22 Fc融合蛋白SC同類群組中，CRP之劑量依賴性增加通常在第2天至第8天之間達到峰值(圖5B)。跨越IV及SC治療組中之所有劑量，SAA及CRP之水準分別在至第2週及第4週時回至接近基線(圖5)。安慰劑同類群組及最低IL-22 Fc融合蛋白劑量同類群組(1 µg/kg IV及3 µg/kg SC)均不顯示SAA及CRP之增加(圖5A至圖5C、圖6A至圖6C及圖7)。
CRP之增加與來自非臨床研究之結果一致，且值得注意的是，其係在不存在發炎徵象(諸如發熱、白血球增多及生命徵象變化)下發生。吾人亦檢查與發炎性反應相關之細胞介素IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α及IFN-γ之血清水準(圖8A及圖8B)。重要的是，無細胞介素展示因應於IL-22 Fc融合蛋白之任何劑量依賴性增加，此確證所觀察到之CRP增加之增加係IL-22 Fc融合蛋白投與之靶控劑量依賴性效應。IL-1β、IL-8、IL-6、IL-10及TNF-α水準係在健康志願者之範圍內。所有受試者之IFN-γ及IL-2水準均低於偵測限，10 µg/kg IV同類群組中之1名受試者在第2天具有增加之IL-2水準除外(圖8A及圖8B)。然而，彼時此受試者未展現AE。
C. 結論及討論
在此1a期研究中，藉由IV輸注(1 µg/kg - 90 µg/kg)或SC注射(3 µg/kg - 60 µg/kg)投與之單次劑量之IL-22 Fc融合蛋白在健康男性受試者中充分耐受且展示靶標有關之皮膚效應。由於在4名受試者中之3名中發生中度、可逆之皮膚病學反應，因此120-μg/kg IV劑量水準被視為超過該等健康志願者中之最大耐受劑量。未測定SC同類群組中方案界定之最大耐受劑量，但研究者鑒於與全身IL-22暴露及藥理學一致之AE而停止劑量遞增。IL-22 Fc融合蛋白在單次劑量之IV或SC IL-22 Fc融合蛋白後展現大約1週之半衰期，且總暴露近似劑量成比例地增加。
與來自非臨床研究之結果一致，在3 µg/kg IV及以上之IL-22 Fc融合蛋白治療後皮膚病學效應之增加指示IL-22信號傳導路徑之活化及劑量依賴性之藥理學活性。在藥物投與後大約2週(滯後之實例)發生峰值皮膚AE。投與IL-22 Fc融合蛋白之受試者、尤其藉由SC注射接受IL-22 Fc融合蛋白之彼等受試者之皮膚生檢展示表皮增生，通常具有牛皮癬樣特徵。此組織學外觀與在藉由SC注射投與IL-22 Fc融合蛋白之小型豬中所見者極相似，且與暗示IL-22涉及牛皮癬之發病機制之證據一致。
在較高劑量之IL-22 Fc融合蛋白情形下，外周PD生物標記物REG3A、SAA及CRP之劑量依賴性增加進一步確認靶標參與及藥理學活性。該等生物標記物升高與IL-22 Fc融合蛋白藥物水準相關，且與SC投與相比，在IV後在較高濃度及較早時間點達到峰值。該等增加表明，IV及SC IL-22 Fc融合蛋白二者在各種上皮組織中均具有活性；具體而言，CRP及SAA升高表明肝細胞受刺激，且REG3A增加指示胰臟及/或腸上皮受刺激。儘管120 µg/kg IV劑量下REG3A之增加百分比小於90 µg/kg劑量下之彼等增加百分比，但受試者數量過低而不能得出REG3A水準已達到平台期之結論。SC投與在注射部位(此處IL-22 Fc融合蛋白組織濃度有可能相當高)局部引起明顯之皮膚效應，但吾人亦觀察到在較高劑量下之遠隔效應(例如嘴唇乾燥)。與來自SC同類群組之PK數據及生物標記物之劑量依賴性增加一起，此表明在較高劑量同類群組中SC投與IL-22 Fc融合蛋白引起全身性效應。
雖然CRP在臨床上用作發炎之診斷標記物，但IL-22 Fc融合蛋白誘導之CRP增加並不伴有發炎之徵象或症狀，包括生命徵象、實驗室值或發炎性細胞介素之變化，此指示IL-22 Fc融合蛋白對肝細胞具有直接效應。發炎性細胞介素不增加與食蟹猴中之非臨床研究及顯示健康受試者中之CRP輸注不誘發促炎性效應之研究一致。IL-22 Fc融合蛋白誘導之CRP升高之時間模式可高度再現。在此研究中，自此模式之顯著偏差僅發生在併發性病毒性疾病背景下之1名受試者中。未來在與CRP升高相關之疾病中使用IL-22 Fc融合蛋白應在監測疾病活動時計及IL-22 Fc融合蛋白誘導之CRP升高。
可影響IL-22 Fc融合蛋白活性之一種因子係IL-22結合蛋白(IL-22BP)，其為IL-22R1亞單元之可溶性形式及IL-22信號傳導之重要負調節物。IL-22BP對IL-22之親和力高於受體之膜結合形式，且其在多種組織及細胞類型中之表現水準可不定地干擾IL-22 Fc融合蛋白信號傳導。此干擾可改變不同組織或疾病(諸如發炎性腸病)或甚至個體中之IL-22-路徑活性。在此研究之PK分析中，IL-22BP不干擾IL-22 Fc融合蛋白濃度之量測。此外，IL-22BP之循環水準較此研究中所達成之IL-22 Fc融合蛋白濃度低數個數量級，故IL-22BP不太可能實質上影響IL-22 Fc融合蛋白之全身性水準。
由於IL-22 Fc融合蛋白經由IL-22受體誘導STAT3磷酸化及活化以及隨後之上皮細胞增殖，因此IL-22 Fc融合蛋白可促進預先存在之上皮腫瘤之生長。先前研究報導，IL-22促進上皮腫瘤進展，包括鱗狀細胞及基底細胞癌及結腸直腸癌。在此研究中，吾人未看到腫瘤生長促進之證據，但若受試者存在惡性病或贅瘤前病灶之個人或家族史，則將其排除。
在此單次遞增劑量研究中，ADA發生率較低且無持續之ADA。然而，重複投與可增加ADA之機率。由於ADA不僅可影響PK及/或IL-22 Fc融合蛋白效能，且亦可中和內源性IL-22，因此將在未來研究中監測ADA。缺少IL-22之小鼠係正常且健康的，但可更易受某些細菌或真菌感染。尚未完全瞭解人類中之IL-22缺陷，但其可使患者易患某些黏膜皮膚及/或伺機性感染。
總之，除在健康志願者中提供IL-22R參與及IL-22 Fc融合蛋白之劑量依賴性藥理學活性之證據以外，此1a期研究亦展示令人滿意之安全性及藥物動力學。預期IL-22路徑之活化為涉及上皮損害或功能障礙之疾病提供廣泛之治療優點，該等疾病係例如結腸炎、肝炎、急性腎損傷、胰臟炎及皮膚傷口癒合。IL-22亦可支持其他組織(諸如胸腺)之再生，且可保護免受起源於肺或腸之全身性細菌感染。該等數據支持使用IL-22 Fc融合蛋白用於涉及上皮功能障礙及/或損害之發炎性病狀，諸如IBD (例如，UC (例如，中度至重度UC)及克羅恩氏病)、化膿性汗腺炎、COPD及非酒精性脂肪酸肝病(例如，NASH)。
實例 2 ： IL-22 Fc 融合蛋白與維多珠單抗相比在患有中度至重度 UC 之患者中之安全性、效能及藥物動力學之 II 期研究
為評估IL-22 Fc融合蛋白與維多珠單抗相比在患有中度至重度UC之患者中之安全性、效能及藥物動力學，使患者入選II期、隨機化、平行組、雙盲、雙虛擬、多中心研究。研究之具體目標及相應終點概述於表9中。內視鏡評分係基於主要讀取者之解讀。
表 9 ：例示性目標及相應終點
ADA，抗藥物抗體；IBDQ，發炎性腸病問卷；MCS，梅奧診所評分；NCI CTCAE，國家癌症研究院常見不良事件評價準則；PD，藥效學；PK，藥物動力學；UC-PRO/SS，潰瘍性結腸炎-患者報告之結果徵象及症狀。
注意：內視鏡評分將基於主要讀取者之解讀。
A 修正MCS係三種MCS評價之綜合：排便頻率、直腸出血及集中讀取內視鏡檢法
A. 研究設計
該研究係評估在中度至重度UC之治療中，與維多珠單抗相比IL-22 Fc融合蛋白之效能、安全性及藥物動力學之II期、隨機化、平行組、雙盲、雙虛擬、多中心研究。
此研究包括長達4週之篩選期、由測試臨床緩解之誘導的10週階段(部分A)及測試臨床緩解之耐久性的20週階段(部分B)組成之治療期及8週安全性隨訪期。若合格，則入選此研究之患者有機會參與延伸研究。
如下表10中所概述，將患者以1:1:1:1:1:1:1:1:2比率隨機指派至9個治療小組中之一者中。所指示療法係在所指示週之第一天投與。


表 10 ：用於研究之治療小組
IV，靜脈內輸注；VDZ，維多珠單抗。
研究期間之患者處置係基於患者是否接受如下文所定義之挽救療法或滿足臨床反應或疾病復發(disease flare)之準則。
(i) 挽救療法，定義為與基線(隨機化)相比，起始針對UC之任何治療或增加口服5-胺基柳酸(5-ASA)或口服皮質類固醇之劑量
環孢素、他克莫司、西羅莫司、嗎替麥考酚酯及抗整聯蛋白劑不允許作為挽救療法。
(ii) 臨床反應，定義為滿足以下兩個準則：
(a) 修正梅奧診所評分(mMCS)自基線之降低≥ 3分，該修正梅奧診所評分定義為三種MCS評價之綜合：排便頻率、直腸出血及集中讀取內視鏡檢法；及
(b) 直腸出血分項評分自基線之降低≥ 1分或直腸出血分項評分為0或1；
(iii) 疾病復發，定義為在部分B期間滿足以下準則集中之一者：
(a) 定義為三種MCS評價(排便頻率、直腸出血及醫師之整體評價)之綜合之部分MCS (pMCS)自第10週增加≥ 3分、絕對pMCS ≥ 5且內視鏡檢法分項評分≥ 2；或
(b) 絕對pMCS評分≥ 7且內視鏡檢法分項評分≥ 2。
部分 A
在部分A期間，患者在第0週、第2週、第4週、第6週、第8週及第10週接受IL-22 Fc融合蛋白或IL-22 Fc融合蛋白安慰劑之IV輸注。在第0週、第2週及第6週，患者亦接受維多珠單抗或維多珠單抗安慰劑之IV輸注(參見上文所概述之治療方案)。
在第6週及第10週，患者經歷撓性乙狀結腸鏡檢查術與生檢，且評價全MCS。mMCS及pMCS源自MCS。
如研究者所決定，期待接受挽救療法之患者及患有針對其指示挽救療法之持續或惡化疾病之患者儘快返回至診所進行疾病評估就診，其包括撓性乙狀結腸鏡檢查術及MCS評估。預計在起始挽救療法後不遲於1週進行疾病評估就診。接受挽救療法之患者中斷研究藥物且經歷所有排定的臨床評價直至第10週，若撓性乙狀結腸鏡檢查術已在疾病評估就診時進行，則其除外。完成第10週就診後，該等患者若合格則可入選延伸研究。
在第10週滿足臨床反應準則(未使用挽救療法)之患者繼續進入部分B。不滿足臨床反應準則之患者中斷研究藥物，且若合格則可入選延伸研究。
不合格或選擇不參與延伸研究之患者進入安全性隨訪期。
部分 B
在部分B期間，患者在第14週、第22週及第30週按照上文所概述之治療方案接受IL-22 Fc融合蛋白及維多珠單抗安慰劑(小組1A、2A、3A及4A)、IL-22 Fc融合蛋白安慰劑及維多珠單抗安慰劑(小組1B、2B、3B及4B)或維多珠單抗及IL-22 Fc融合蛋白安慰劑(小組5)之IV輸注。
對於在基線時伴隨服用口服皮質類固醇之患者，在第10週開始逐漸減少皮質類固醇劑量直至中斷。
對於在無UC症狀復發或經歷皮質類固醇戒斷症狀之情形下不能耐受皮質類固醇逐漸減少之患者，可增加皮質類固醇劑量。若皮質類固醇劑量未增加至基線水準以上，則預計該等患者在2週內按照上文方案重新起始皮質類固醇劑量逐漸減少。如研究者所決定，不能耐受第二次逐漸減少之患者可中斷研究藥物，且若合格則可入選延伸研究，或可繼續不知情研究。利用高於基線劑量之皮質類固醇進行治療將視為挽救療法。
如研究者所決定，期待接受挽救療法之患者及患有針對其指示挽救療法之惡化疾病之患者儘快返回至診所進行疾病評估就診，其包括撓性乙狀結腸鏡檢查術及MCS評估。預計在起始挽救療法後不遲於1週進行疾病評估就診。接受挽救療法或經歷疾病復發之患者中斷研究藥物，且若合格則可入選延伸研究。不合格或選擇不參與延伸研究之患者進入安全性隨訪期。
完成部分B (亦即，直至第30週)之患者進入安全性隨訪期。
安全性隨訪期
完成治療期(部分A及B)之患者及中斷研究藥物而未進入延伸研究之患者進入安全性隨訪期，且在其最後一劑研究藥物後4週及8週經歷評價。
完成治療期(部分A及B)及安全性隨訪期之患者若合格則可入選延伸研究。
延伸研究
在第10週或在部分B期間進入延伸研究(亦即，未完成維持治療)之患者接受開放標籤IL-22 Fc融合蛋白之治療。
小組1A、1B、2A、2B、3A、3B、4A及4B中完成治療期(部分A及B)及安全性隨訪期之患者在延伸研究GA40209期間接受盲化維多珠單抗安慰劑。在II期研究解盲後，延伸研究亦解盲，且小組1A、1B、2A、2B、3A、3B、4A及4B中之患者中斷維多珠單抗安慰劑輸注。在延伸研究期間之任一時間經歷疾病復發之患者接受開放標籤IL-22 Fc融合蛋白之治療。
小組5中完成治療期(部分A及B)及安全性隨訪期之患者在延伸研究期間接受盲化維多珠單抗。在II期研究解盲後，小組5中之患者在延伸研究中接受開放標籤維多珠單抗。在延伸研究期間之任一時間經歷疾病復發之患者將中斷維多珠單抗且接受開放標籤IL-22 Fc融合蛋白。
B. 患者數量
跨越全球研究地點，大約300名患者入選本研究。
C. 研究結束
此研究之結束定義為最後一名患者完成最後一次安全性隨訪時之日期。預計研究結束在最後一名患者起始治療後大約38週發生。
D. 研究長度
預計自第一名患者之篩選至研究結束之研究總長度為大約36個月。
E. 研究性醫藥產品
用於此研究之研究性醫藥產品係IL-22 Fc融合蛋白及維多珠單抗(活性比較劑)。
測試產品 ( 研究性藥物 )
藉由IV輸注投與IL-22 Fc融合蛋白或IL-22 Fc融合蛋白安慰劑。
在部分A期間，患者根據以下投藥方案接受IL-22 Fc融合蛋白或IL-22 Fc融合蛋白安慰劑之輸注。
小組1A及1B：在第0週、第2週、第4週、第6週、第8週及第10週60 μg/kg IL-22 Fc融合蛋白
小組2A及2B：在第0週、第4週及第8週60 μg/kg IL-22 Fc融合蛋白；在第2週、第6週及第10週IL-22 Fc融合蛋白安慰劑
小組3A及3B：在第0週、第4週及第8週30 μg/kg IL-22 Fc融合蛋白；在第2週、第6週及第10週IL-22 Fc融合蛋白安慰劑
小組4A及4B：在第0週及第6週90 μg/kg IL-22 Fc融合蛋白；在第2週、第4週、第8週及第10週IL-22 Fc融合蛋白安慰劑
小組5：在第0週、第2週、第4週、第6週、第8週及第10週IL-22 Fc融合蛋白安慰劑
在部分B期間，患者根據以下投藥方案接受IL-22 Fc融合蛋白或IL-22 Fc融合蛋白安慰劑之輸注。
小組1A、2A、3A及4A：在第14週、第22週及第30週60 μg/kgIL-22 Fc融合蛋白
小組1B、2B、3B、4B及5：在第14週、第22週及第30週IL-22 Fc融合蛋白安慰劑
比較劑
藉由IV輸注投與300 mg維多珠單抗或維多珠單抗安慰劑。
在部分A及B期間，小組1至4中之患者在第0週、第2週、第6週、第14週、第22週及第30週接受維多珠單抗安慰劑之輸注。
在部分A及B期間，小組5中之患者在第0週、第2週、第6週、第14週、第22週及第30週接受300 mg維多珠單抗之輸注。
實例 3 ：健康志願者及患有中度至重度 UC 之患者中之臨床試驗
在1期臨床試驗中，利用安慰劑或IL-22 Fc融合蛋白(UTTR1147A)之以下投藥方案中之一者來治療健康志願者及UC患者：每4週60 μg/kg，投與三次(q4w × 3)、每2週60 μg/kg，投與六次(q2w × 6)及每2週90 μg/kg，投與6次(q2w × 6)。在期中分析中，評價患者之臨床反應，以及實例1中所述之其他參數。雖然在接受安慰劑之UC患者中未觀察到臨床反應，但在所有三種投藥方案下接受研究藥物之患者子集中均觀察到臨床反應及/或臨床緩解，此為研究藥物之臨床活性提供早期指示。令人驚訝的是，所觀察到之臨床益處在最後一個劑量(研究結束)後至少直至3個月得以維持，此指示研究藥物可具有長期益處。
實例 4 ：評估 IL-22 Fc 融合蛋白 (UTTR1147A) 與標準照護組合在預防經歷同種異體造血幹細胞移植之患者之急性移植物抗宿主病 (aGVHD) 中之安全性、效能及藥物動力學之多中心研究
此研究將評估在與標準照護(SOC) aGVHD預防法組合給予時，IL-22 Fc融合蛋白(UTTR1147A)相對於安慰劑在經歷同種異體HSCT之患者中預防aGVHD之效能、安全性及藥物動力學。
研究設計
患者將以1:1比率隨機指派接受與標準照護組合之UTTR1147A 60 μg/kg IV或與標準照護aGVHD預防法組合之UTTR1147A安慰劑。所有患者將接受標準照護治療，其如由機構所確定係由以下治療組合中之一者組成：鈣調神經磷酸酶(CN)抑制劑+胺甲喋呤或嗎替麥考酚酯(MMF)。研究藥物(UTTR1147A或安慰劑)之第一劑量將在同種異體HSCT之前3 (± 2)天投與，第二劑量將在第11天投與，且後續劑量將以Q2W投與直至第96天，總計8個劑量之研究藥物。
此研究之主要效能目標係基於以下終點評估與標準照護組合給予之UTTR1147A之效能：
• 根據MAGIC GVHD靶器官分期(例如，參見Harris等人，Biol. Blood Marrow Transplant 22(1):4-10, 2016，其係以全文引用的方式併入本文中)，在移植後第100天II級至IV級aGVHD之發生率。
此研究之次要效能目標係基於以下終點評估與安慰劑加上標準照護相比，UTTR1147A加上標準照護之效能：
• 根據MAGIC GVHD靶器官分期，在移植後第100天皮膚、腸道及肝臟之aGVHD之四個階段中之每一者(亦即，階段1、2、3或4)之發生率
• 根據MAGIC GVHD靶器官分期，在移植後第100天aGVHD之四個等級中之每一者(亦即，I級、II級、III級或IV級)之發生率
• 在移植後第180天無GI aGVHD之存活率，定義為在移植後第180天不存在II級至IV級GI aGVHD的患者之比例
• 在移植後第180天之總存活期(OS)率，定義為在移植後第180天未經歷任何原因之死亡的患者之比例
• 在移植後第365天之OS率，定義為在移植後第365天未經歷任何原因之死亡的患者之比例。
• 在移植後第180天之無復發存活率，定義為在移植後第180天未經歷原發性疾病之復發或死亡(以先發生者為準)的患者之比例
• 在移植後第365天之無復發存活率，定義為在移植後第365天未經歷原發性疾病之復發或死亡(以先發生者為準)的患者之比例
• 在移植後第365天根據國立衛生研究院cGVHD評分之慢性GVHD之發生率
主要效能終點
主要效能終點係在移植後第100天II級至IV級aGVHD之發生率。II級至IV級GVHD之發生率係定義為診斷為患有II級至IV級aGVHD之患者數量，其中aGVHD等級係由不知情研究者使用MAGIC GVHD靶器官分期來評價。
次要效能終點
• 次要效能終點將基於以下計算藉由描述性統計來彙總：在移植後第100天患有器官特異性aGVHD (亦即，皮膚、GI道或肝臟)的患者之比例
• 在移植後第100天具有aGVHD之四個等級中之一者(亦即，I級、II級、III級或IV級)的患者之比例
• 在移植後第180天不存在II級至IV級GI aGVHD的患者之比例
• 在移植後第180天未經歷任何原因之死亡的患者之比例
• 在移植後第365天未經歷任何原因之死亡的患者之比例
• 在移植後第180天未經歷原發性疾病之復發或死亡(以先發生者為準)的患者之比例
• 在移植後第365天未經歷原發性疾病之復發或死亡(以先發生者為準)的患者之比例
• 在移植後第365天患有慢性GVHD的患者之比例
其他實施例
本文所述技術之一些實施例可根據以下編號實施例中之任一者來界定：
1. 一種治療患有發炎性腸病(IBD)之受試者之方法，其包括以包含投藥週期之投藥方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中該投藥週期包含介於2個與6個之間的劑量，且其中在該投藥週期中向該受試者投與總計約30 μg/kg至約720 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白。
2. 如實施例1之方法，其中將該等劑量每週(q1w)、每2週(q2w)、每4週(q4w)或每6週(q6w)投與該受試者。
3. 如實施例1或2之方法，其中在該投藥週期中向該受試者投與總計約540 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白。
4. 如實施例1或2之方法，其中在該投藥週期中向該受試者投與總計約360 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白。
5. 如實施例1或2之方法，其中在該投藥週期中向該受試者投與總計約180 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白。
6. 如實施例1或2之方法，其中在該投藥週期中向該受試者投與總計約90 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白。
7. 如實施例1至6中任一實施例之方法，其中該投藥週期之長度介於約5週與約15週之間。
8. 如實施例7之方法，其中該投藥週期之長度介於8週與12週之間。
9. 如實施例7之方法，其中該投藥週期之長度為約10週。
10. 如實施例1至9中任一實施例之方法，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)及第二劑量(C1D2)。
11. 如實施例10之方法，其中該投藥週期由該C1D1及該C1D2組成。
12. 如實施例10或11之方法，其中該C1D1及該C1D2各自介於約30 μg/kg至約135 μg/kg之間。
13. 如實施例12之方法，其中該C1D1及該C1D2各自為約90 μg/kg。
14. 如實施例11至13中任一實施例之方法，其中該方法包括分別在該投藥週期之第0週及第6週或約第0週及第6週向該受試者投與該C1D1及該C1D2。
15. 如實施例1至10及12至14中任一實施例之方法，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)。
16. 如實施例15之方法，其中該投藥週期由該C1D1、該C1D2及該C1D3組成。
17. 如實施例15或16之方法，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自介於約15 μg/kg至約90 μg/kg之間。
18. 如實施例17之方法，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自介於約20 μg/kg至約40 μg/kg之間。
19. 如實施例18之方法，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約30 μg/kg。
20. 如實施例17之方法，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自介於約50 μg/kg至約70 μg/kg之間。
21. 如實施例20之方法，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約60 μg/kg。
22. 如實施例15至21中任一實施例之方法，其中該方法包括分別在該投藥週期之第0週、第4週及第8週或約第0週、第4週及第8週投與該C1D1、該C1D2及該C1D3。
23. 如實施例1至10、12至15及17至22中任一實施例之方法，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、第三劑量(C1D3)、第四劑量(C1D4)、第五劑量(C1D5)及第六劑量(C1D6)。
24. 如實施例23之方法，其中該投藥週期由該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5及該C1D6組成。
25. 如實施例23或24之方法，其中該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5及該C1D6各自介於約30 μg/kg至約90 μg/kg之間。
26. 如實施例25之方法，其中該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5及該C1D6各自介於約50 μg/kg至約70 μg/kg之間。
27. 如實施例26之方法，其中該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5及該C1D6各自為約60 μg/kg。
28. 如實施例23至27中任一實施例之方法，其中該方法包括分別在該投藥週期之第0週、第2週、第4週、第6週、第8週及第10週或約第0週、第2週、第4週、第6週、第8週及第10週投與該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5及該C1D6。
29. 如實施例1至10、12至15、17至23及25至28中任一實施例之方法，其中該投藥方案進一步包含另一投藥週期。
30. 如實施例29之方法，其中該另一投藥週期之長度介於約10週與約40週之間。
31. 如實施例30之方法，其中該另一投藥週期之長度介於約15週與約25週之間。
32. 如實施例31之方法，其中該另一投藥週期之長度為約20週。
33. 如實施例30至32中任一實施例之方法，其中該另一投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C2D1)、第二劑量(C2D2)及第三劑量(C2D3)。
34. 如實施例33之方法，其中該C2D1、該C2D2及該C2D3各自介於約30 μg/kg至約90 μg/kg之間。
35. 如實施例34之方法，其中該C2D1、該C2D2及該C2D3各自介於約50 μg/kg至約70 μg/kg之間。
36. 如實施例35之方法，其中該C2D1、該C2D2及該C2D3各自為約60 μg/kg。
37. 如實施例33至36中任一實施例之方法，其中該方法包括分別在該另一投藥週期之第4週、第12週及第20週或約第4週、第12週及第20週投與該C2D1、該C2D2及該C2D3。
38. 一種治療患有IBD之受試者之方法，其包括以包含長度為約10週之投藥週期之投藥方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)及第二劑量(C1D2)，其中該C1D1及該C1D2各自為約90 μg/kg，且其中該C1D1及該C1D2欲分別在該投藥週期之第0週及第6週或約第0週及第6週投與該受試者。
39. 一種治療患有IBD之受試者之方法，其包括以包含長度為約10週之投藥週期之投藥方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約30 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3欲分別在該投藥週期之第0週、第4週及第8週或約第0週、第4週及第8週投與該受試者。
40. 一種治療患有IBD之受試者之方法，其包括以包含長度為約10週之投藥週期之投藥方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約60 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3欲分別在該投藥週期之第0週、第4週及第8週或約第0週、第4週及第8週投與該受試者。
41. 一種治療患有IBD之受試者之方法，其包括以包含長度為約10週之投藥週期之投藥方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、第三劑量(C1D3)、第四劑量(C1D4)、第五劑量(C1D5)及第六劑量(C1D6)，其中該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5及該C1D6各自為約60 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5及該C1D6欲分別在該投藥週期之第0週、第2週、第4週、第6週、第8週及第10週或約第0週、第2週、第4週、第6週、第8週及第10週投與該受試者。
42. 一種治療患有IBD之受試者之方法，其包括以包含至少第一投藥週期及第二投藥週期之劑量方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中：
(a) 該第一投藥週期之長度為約10週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)及第二劑量(C1D2)，其中該C1D1及該C1D2各自為約90 μg/kg，且其中該C1D1及該C1D2分別係在該第一投藥週期之第0週及第6週或約第0週及第6週投與該受試者；且
(b) 該第二投藥週期之長度為約20週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C2D1)、第二劑量(C2D2)及第三劑量(C2D3)，其中該C2D1、該C2D2及該C2D3各自為約60 μg/kg，且其中該C2D1、該C2D2及該C2D3分別係在該第二投藥週期之第4週、第12週及第20週或約第4週、第12週及第20週投與。
43. 一種治療患有IBD之受試者之方法，其包括以包含至少第一投藥週期及第二投藥週期之劑量方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中：
(a) 該第一投藥週期之長度為約10週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約30 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3分別係在該第一投藥週期之第0週、第4週及第8週或約第0週、第4週及第8週投與該受試者；且
(b) 該第二投藥週期之長度為約20週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C2D1)、第二劑量(C2D2)及第三劑量(C2D3)，其中該C2D1、該C2D2及該C2D3各自為約60 μg/kg，且其中該C2D1、該C2D2及該C2D3分別係在該第二投藥週期之第4週、第12週及第20週或約第4週、第12週及第20週投與。
44. 一種治療患有IBD之受試者之方法，其包括以包含至少第一投藥週期及第二投藥週期之劑量方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中：
(a) 該第一投藥週期之長度為約10週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約60 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3分別係在該第一投藥週期之第0週、第4週及第8週或約第0週、第4週及第8週投與該受試者；且
(b) 該第二投藥週期之長度為約20週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C2D1)、第二劑量(C2D2)及第三劑量(C2D3)，其中該C2D1、該C2D2及該C2D3各自為約60 μg/kg，且其中該C2D1、該C2D2及該C2D3分別係在該第二投藥週期之第4週、第12週及第20週或約第4週、第12週及第20週投與。
45. 一種治療患有IBD之受試者之方法，其包括以包含至少第一投藥週期及第二投藥週期之劑量方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中：
(a) 該第一投藥週期之長度為約10週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、第三劑量(C1D3)、第四劑量(C1D4)、第五劑量(C1D5)及第六劑量(C1D6)，其中該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5及該C1D6各自為約60 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5及該C1D6欲分別在該投藥週期之第0週、第2週、第4週、第6週、第8週及第10週或約第0週、第2週、第4週、第6週、第8週及第10週投與該受試者；且
(b) 該第二投藥週期之長度為約20週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C2D1)、第二劑量(C2D2)及第三劑量(C2D3)，其中該C2D1、該C2D2及該C2D3各自為約60 μg/kg，且其中該C2D1、該C2D2及該C2D3分別係在該第二投藥週期之第4週、第12週及第20週或約第4週、第12週及第20週投與。
46. 如實施例1至45中任一實施例之方法，其中該治療改善該IBD之一或多種症狀。
47. 如實施例46之方法，其中該IBD之一或多種症狀包括排便頻率、直腸出血或黏膜外觀。
48. 如實施例47之方法，其中黏膜外觀包含紅斑、血管模式減少或不存在、易碎性、糜爛、自發性出血及/或潰瘍。
49. 如實施例1至48中任一實施例之方法，其中該治療引起臨床緩解。
50. 如實施例49之方法，其中該治療在自該第一劑量約10週內引起臨床緩解。
51. 如實施例50之方法，其中該治療在自該第一劑量約6週內引起臨床緩解。
52. 如實施例49至51中任一實施例之方法，其中該臨床緩解為修正梅奧診所評分(MCS)小於或等於約2，且梅奧直腸出血分項評分為0，且其他梅奧分項評分小於或等於約1。
53. 如實施例49至52中任一實施例之方法，其中該臨床緩解為持續緩解。
54. 如實施例53之方法，其中該持續緩解係在自該第一劑量約10週及自該第一劑量約30週時之臨床緩解。
55. 如實施例1至54中任一實施例之方法，其中該治療引起臨床反應。
56. 如實施例55之方法，其中該臨床反應包含該受試者mMCS評分相對於基線mMCS評分降低。
57. 如實施例56之方法，其中該受試者mMCS評分之該降低係相對於該基線mMCS評分降低至少約1分或更高。
58. 如實施例57之方法，其中該受試者mMCS評分之該降低係相對於該基線mMCS評分降低至少約3分或更高。
59. 如實施例55至58中任一實施例之方法，其中該臨床反應包含該受試者之梅奧直腸出血分項評分相對於基線梅奧直腸出血分項評分降低，或梅奧直腸出血分項評分為0或1。
60. 如實施例59之方法，其中該受試者之梅奧直腸出血分項評分之降低係相對於該基線梅奧直腸出血分項評分降低約1分或更高。
61. 如實施例55至60中任一實施例之方法，其中該臨床反應在該第一劑量後約6週存在。
62. 如實施例55至61中任一實施例之方法，其中該臨床反應在該第一劑量後約10週存在。
63. 如實施例55至62中任一實施例之方法，其中該臨床反應在該第一劑量後約30週存在。
64. 如實施例1至63中任一實施例之方法，其中該治療引起內視鏡癒合。
65. 如實施例64之方法，其中該內視鏡癒合為梅奧內視鏡分項評分小於或等於約1。
66. 如實施例63至65中任一實施例之方法，其中該內視鏡癒合在該第一劑量後約6週存在。
67. 如實施例63至66中任一實施例之方法，其中該內視鏡癒合在該第一劑量後約10週存在。
68. 如實施例63至67中任一實施例之方法，其中該內視鏡癒合在該第一劑量後約30週存在。
69. 如實施例1至68中任一實施例之方法，其中該治療引起內視鏡緩解。
70. 如實施例69之方法，其中該內視鏡緩解係梅奧內視鏡分項評分為零。
71. 如實施例69或70之方法，其中該內視鏡緩解在該第一劑量後約6週存在。
72. 如實施例69至71中任一實施例之方法，其中該內視鏡緩解在該第一劑量後約10週存在。
73. 如實施例69至72中任一實施例之方法，其中該內視鏡緩解在該第一劑量後約30週存在。
74. 如實施例1至73中任一實施例之方法，其中如藉由潰瘍性結腸炎患者報告之結果徵象及症狀(UC-PRO/SS)評分所評價，該治療引起該受試者之排便徵象及症狀自基線變化。
75. 如實施例74之方法，其中如藉由該UC-PRO/SS評分所評價，該受試者之排便徵象及症狀自基線之該變化在該第一劑量後約10週存在。
76. 如實施例75之方法，其中如藉由該UC-PRO/SS評分所評價，該受試者之排便徵象及症狀自基線之該變化在該第一劑量後約30週存在。
77. 如實施例1至76中任一實施例之方法，其中如藉由潰瘍性結腸炎患者報告之結果徵象及症狀(UC-PRO/SS)評分所評價，該治療引起該受試者之腹部徵象及症狀自基線變化。
78. 如實施例77之方法，其中如藉由該UC-PRO/SS評分所評價，該受試者之腹部徵象及症狀自基線之該變化在該第一劑量後約10週存在。
79. 如實施例78之方法，其中如藉由該UC-PRO/SS評分所評價，該受試者之腹部徵象及症狀自基線之該變化在該第一劑量後約30週存在。
80. 如實施例1至79中任一實施例之方法，其中如藉由發炎性腸病問卷(IBDQ)評分所評價，該治療引起該受試者之患者報告健康有關生活品質(QOL)自基線變化。
81. 如實施例80之方法，其中如藉由該IBDQ評分所評價，該受試者之患者報告健康有關QOL自基線之該變化在該第一劑量後約10週存在。
82. 如實施例81之方法，其中如藉由該IBDQ評分所評價，該受試者之患者報告健康有關QOL自基線之該變化在該第一劑量後約30週存在。
83. 如實施例1至82中任一實施例之方法，其中該治療引起黏膜癒合。
84. 如實施例83之方法，其中如藉由羅巴茨組織學指數所評價，該黏膜癒合係內視鏡癒合及組織學緩解小於或等於約6。
85. 如實施例83或84之方法，其中該黏膜癒合在該第一劑量後約6週存在。
86. 如實施例83至85中任一實施例之方法，其中該黏膜癒合在該第一劑量後約10週存在。
87. 如實施例83至86中任一實施例之方法，其中該黏膜癒合在該第一劑量後約30週存在。
88. 如實施例1至87中任一實施例之方法，其中該治療引起該受試者之UC內視鏡嚴重程度指數自基線變化。
89. 如實施例87或88之方法，其中該受試者之UC內視鏡嚴重程度指數自基線之該變化在該第一劑量後約6週存在。
90. 如實施例87至89中任一實施例之方法，其中該受試者之UC內視鏡嚴重程度指數自基線之該變化在該第一劑量後約10週存在。
91. 如實施例87至90中任一實施例之方法，其中該受試者之UC內視鏡嚴重程度指數自基線之該變化在該第一劑量後約30週存在。
92. 如實施例1至91中任一實施例之方法，其中該治療引起組織學癒合。
93. 如實施例92之方法，其中如藉由南希組織學指數所評價，該組織學癒合係南希評分為0或1。
94. 如實施例92或93之方法，其中該組織學癒合在該第一劑量後約6週存在。
95. 如實施例92至94中任一實施例之方法，其中該組織學癒合在該第一劑量後約10週存在。
96. 如實施例92至95中任一實施例之方法，其中該組織學癒合在該第一劑量後約30週存在。
97. 如實施例1至96中任一實施例之方法，其中該IBD係潰瘍性結腸炎(UC)或克羅恩氏病。
98. 如實施例97之方法，其中該IBD係UC。
99. 如實施例98之方法，其中該UC係中度至重度UC。
100. 如實施例99之方法，其中該中度至重度UC係定義為在該治療之前mMCS為5-9且內視鏡分項評分為約2或更高，直腸出血分項評分為約1或更高，且排便頻率分項評分為約1或更高。
101. 如實施例97至100中任一實施例之方法，其中如藉由基線內視鏡檢法所測定，該受試者在距肛外緣最少約20 cm患有UC。
102. 如實施例97之方法，其中該IBD係克羅恩氏病。
103. 如實施例97至100中任一實施例之方法，其中該受試者在該治療之前患有左側結腸炎、廣泛性結腸炎或全結腸炎。
104. 如實施例1至103中任一實施例之方法，其中該受試者對先前免疫抑制劑治療反應不足、反應喪失或不耐受。
105. 如實施例104之方法，其中該先前免疫抑制劑治療係利用胺基柳酸鹽、免疫調節劑、腫瘤壞死因子(TNF)拮抗劑及/或皮質類固醇之治療。
106. 如實施例104或105之方法，其中儘管在該治療之前的5年內利用硫唑嘌呤(AZA)、巰嘌呤(6-MP)及/或胺甲喋呤(MTX)之至少一種12週方案進行治療，但該受試者仍具有持續之活動性疾病之徵象或症狀。
107. 如實施例104至106中任一實施例之方法，其中該受試者在該治療之前的5年內具有對AZA、6-MP或MTX之不耐受史。
108. 如實施例104至107中任一實施例之方法，其中儘管在該治療之前的5年內利用至少兩種誘導劑量之英利昔單抗、阿達木單抗或戈利木單抗進行治療，但該受試者仍具有持續之活動性疾病之徵象或症狀。
109. 如實施例104至108中任一實施例之方法，其中在對利用英利昔單抗、阿達木單抗或戈利木單抗之誘導療法產生初始反應後，該受試者在維持期間具有活動性疾病之徵象或症狀之復發。
110. 如實施例104至109中任一實施例之方法，其中該受試者對TNF拮抗劑具有不耐受性。
111. 如實施例104至110中任一實施例之方法，其中：
(i) 儘管在該治療之前的5年內利用至少一種4週誘導方案(包括30 mg/天之口服普賴松(或等效物)持續至少2週或30 mg/天之IV普賴松(或等效物)持續至少1週)進行治療，但該受試者仍具有持續之活動性疾病之徵象或症狀；
(ii) 該受試者有兩次逐漸減少皮質類固醇低於10 mg/天之口服普賴松(或等效物)之失敗嘗試；或
(iii) 該受試者在該治療之前的5年內具有對皮質類固醇之不耐受史。
112. 如實施例1至111中任一實施例之方法，其中該IL-22 Fc融合蛋白包含藉由連接體連接至Fc區之IL-22多肽。
113. 如實施例112之方法，其中該IL-22多肽經醣基化。
114. 如實施例113之方法，其中該IL-22多肽經N-醣基化。
115. 如實施例112至114中任一實施例之方法，其中該Fc區未經醣基化。
116. 如實施例115之方法，其中如在該Fc區之EU索引中，位置297處之胺基酸殘基係Gly。
117. 如實施例115之方法，其中如在該Fc區之EU索引中，位置297處之胺基酸殘基係Ala。
118. 如實施例115至117中任一實施例之方法，其中如在該Fc區之EU索引中，位置299處之胺基酸殘基係Ala、Gly或Val。
119. 如實施例112至118中任一實施例之方法，其中該Fc區包含IgG1或IgG4之CH2及CH3結構域。
120. 如實施例119之方法，其中該Fc區包含IgG4之CH2及CH3結構域。
121. 如實施例1至120中任一實施例之方法，其中該IL-22 Fc融合蛋白包含與SEQ ID NO: 8之胺基酸序列具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。
122. 如實施例121之方法，其中該IL-22 Fc融合蛋白包含與SEQ ID NO: 8之胺基酸序列具有至少96%序列一致性之胺基酸序列。
123. 如實施例122之方法，其中該IL-22 Fc融合蛋白包含與SEQ ID NO: 8之胺基酸序列具有至少97%序列一致性之胺基酸序列。
124. 如實施例123之方法，其中該IL-22 Fc融合蛋白包含與SEQ ID NO: 8之胺基酸序列具有至少98%序列一致性之胺基酸序列。
125. 如實施例124之方法，其中該IL-22 Fc融合蛋白包含與SEQ ID NO: 8之胺基酸序列具有至少99%序列一致性之胺基酸序列。
126. 如實施例1至125中任一實施例之方法，其中該IL-22 Fc融合蛋白包含SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10或SEQ ID NO: 16之胺基酸序列。
127. 如實施例126之方法，其中該IL-22 Fc融合蛋白包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列。
128. 如實施例127之方法，其中該IL-22 Fc融合蛋白由SEQ ID NO: 8之胺基酸序列組成。
129. 如實施例126之方法，其中該IL-22 Fc融合蛋白包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列。
130. 如實施例129之方法，其中該IL-22 Fc融合蛋白由SEQ ID NO: 10之胺基酸序列組成。
131. 如實施例126之方法，其中該IL-22 Fc融合蛋白包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列。
132. 如實施例131之方法，其中該IL-22 Fc融合蛋白由SEQ ID NO: 16之胺基酸序列組成。
133. 如實施例112至132中任一實施例之方法，其中該Fc區未經N-醣基化。
134. 如實施例1至133中任一實施例之方法，其中該IL-22 Fc融合蛋白係二聚體IL-22 Fc融合蛋白。
135. 如實施例1至133中任一實施例之方法，其中該IL-22 Fc融合蛋白係單體IL-22 Fc融合蛋白。
136. 如實施例112至135中任一實施例之方法，其中該IL-22多肽係人類IL-22多肽。
137. 如實施例136之方法，其中該IL-22多肽包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。
138. 如實施例112至137中任一實施例之方法，其中該連接體包含胺基酸序列RVESKYGPP (SEQ ID NO: 44)。
139. 如實施例138之方法，其中該連接體由胺基酸序列RVESKYGPP (SEQ ID NO: 44)組成。
140. 如實施例1至139中任一實施例之方法，其中該IL-22 Fc融合蛋白結合至IL-22受體。
141. 如實施例140之方法，其中該IL-22受體係人類IL-22受體。
142. 如實施例140或141之方法，其中該IL-22 Fc融合蛋白結合至IL-22RA1及/或IL-10R2。
143. 如實施例142之方法，其中該IL-22 Fc融合蛋白結合至IL-22RA1。
144. 如實施例1至143中任一實施例之方法，其中該IL-22 Fc融合蛋白係作為單一療法投與該受試者。
145. 如實施例1至143中任一實施例之方法，其中該IL-22 Fc融合蛋白係作為組合療法投與該受試者。
146. 如實施例145之方法，其中該IL-22 Fc融合蛋白係與另一治療劑同時投與該受試者。
147. 如實施例145之方法，其中該IL-22 Fc融合蛋白係在投與另一治療劑之前投與該受試者。
148. 如實施例145至147中任一實施例之方法，其中該IL-22 Fc融合蛋白係與另一IBD療法組合投與，該另一IBD療法係選自胺基柳酸鹽、免疫調節劑、腫瘤壞死因子(TNF)拮抗劑、抗整聯蛋白劑、黏膜地址素細胞黏附分子(MAdCAM)拮抗劑、IL-23拮抗劑、IL-12拮抗劑、IL-12/IL-23拮抗劑、抗生素或皮質類固醇。
149. 如實施例148之方法，其中該另一IBD療法係胺基柳酸鹽。
150. 如實施例149之方法，其中該胺基柳酸鹽包含5-胺基柳酸(5-ASA)。
151. 如實施例148之方法，其中該另一IBD療法係免疫調節劑。
152. 如實施例151之方法，其中該免疫調節劑係硫唑嘌呤、巰嘌呤、環孢素、他克莫司、西羅莫司、黴酚酸或胺甲喋呤。
153. 如實施例148之方法，其中該另一IBD療法係TNF拮抗劑。
154. 如實施例153之方法，其中該TNF拮抗劑係抗TNF抗體或可溶性TNF受體。
155. 如實施例154之方法，其中該抗TNF抗體係英利昔單抗、阿達木單抗、戈利木單抗或聚乙二醇化賽妥珠單抗。
156. 如實施例154之方法，其中該可溶性TNF受體係依那西普。
157. 如實施例148之方法，其中該另一IBD療法係抗整聯蛋白劑。
158. 如實施例157之方法，其中該抗整聯蛋白劑係抗整聯蛋白抗體。
159. 如實施例158之方法，其中該抗整聯蛋白抗體係抗α4-整聯蛋白抗體。
160. 如實施例159之方法，其中該抗α4-整聯蛋白抗體係那他珠單抗或維多珠單抗。
161. 如實施例148之方法，其中該MAdCAM拮抗劑係抗MAdCAM抗體。
162. 如實施例161之方法，其中該抗MAdCAM抗體係PF-00547659或SHP647。
163. 如實施例148之方法，其中該IL-23拮抗劑係抗IL-23抗體。
164. 如實施例163之方法，其中該抗IL-23抗體係巴列津單抗、固賽庫單抗、瑞薩珠單抗、替可珠單抗或優特克單抗。
165. 如實施例148之方法，其中該IL-12拮抗劑係抗IL-12抗體。
166. 如實施例165之方法，其中該抗IL-12抗體係ABT-874/J695。
167. 如實施例148之方法，其中該IL-12/IL-23拮抗劑係抗IL-12/IL-23抗體。
168. 如實施例167之方法，其中該抗IL-12/IL-23抗體係優特克單抗或巴列津單抗。
169. 如實施例1至168中任一實施例之方法，其中該投與係藉由靜脈內輸注來實施。
170. 如實施例1至168中任一實施例之方法，其中該投與係藉由皮下投與來實施。
171. 如實施例1至170中任一實施例之方法，其中該受試者係人類。
172. 一種套組，其包含IL-22 Fc融合蛋白及按照如實施例1至171中任一實施例之方法向患有IBD之受試者投與該IL-22 Fc融合蛋白之說明書。
認為本說明書足以使得熟習此項技術者能夠實踐本發明。儘管已出於理解清楚之目的藉助說明及實例相當詳細地對上述發明進行闡述，但說明及實例不應解釋為限制本發明之範圍。實際上，除本文所示及所述之彼等修改以外，本發明之各種修改對熟習此項技術者而言自上述說明將變得顯而易見。
圖 1A 及圖 1B 係顯示計劃之劑量遞增方案(圖1A)及研究變化(符號及文本)以及研究流程圖(圖1B)之示意圖。*將四名受試者(3名活性劑:1名安慰劑)加入同類群組C (3 µg/kg SC)。† 將同類群組L之劑量水準自240 µg/kg降低至90 µg/kg；在同類群組K中僅實施前哨投藥；同類群組M被取消(參見實例2)。
圖 2A 至圖 2C 顯示皮膚病學不良事件。IL-22 Fc融合蛋白IV及SC同類群組中皮膚乾燥不良事件之頻率、嚴重程度及持續時間分別示於圖2A-1及圖2A-2中。自投藥後第5天直至第14天，來自同類群組G (30 µg/kg SC)中之兩名受試者之注射部位紅斑及脫屑(scaling)之代表性影像示於圖2B中。線狀比例尺，1 cm。取自IL-22 Fc融合蛋白SC注射部位之皮膚生檢之蘇木素染色及伊紅染色切片示於圖2C中。圖2C之左圖顯示在投藥後17天取自同類群組C (3 µg/kg SC)中之受試者之皮膚生檢。圖2C之左圖展示伴有淺表真皮中之輕度血管周圍發炎性細胞浸潤之輕度/中度表皮增生(箭)。圖2C之右圖顯示在投藥後17天取自同類群組E (10 µg/kg SC)中之受試者之皮膚生檢，且展示中度牛皮癬樣表皮增生，其特徵在於網狀脊之過度向下生長(星號)及角化不全(箭頭)。在淺表真皮中亦存在最低之血管周圍發炎性細胞浸潤(箭)。
圖 3A 及圖 3B 係顯示在藉由IV輸注(圖3A)及SC注射(圖3B)單次劑量投與後，IL-22 Fc融合蛋白之平均血清濃度-時間特徵曲線之一系列圖表。
圖 4A 至圖 4D 係顯示劑量成比例性之視覺評估之一系列圖表，其係基於在單次劑量之IL-22 Fc融合蛋白作為IV輸注(圖4A及圖4B)或SC注射(圖4C及圖4D)投與之後，劑量正規化之Cmax (圖4A及圖4C)及外推至無窮大之濃度-時間曲線下之劑量正規化面積(AUCinf ) (圖4B及圖4D)。由於高於LLOQ (定量下限)之終末PK濃度有限，因此未計算低劑量同類群組(1 µg/kg、3 µg/kg IV；3 µg/kg SC)之AUCinf 。符號代表來自個別受試者之觀察結果。線代表每一劑量水準之中值。
圖 5A 至圖 5C 係顯示IL-22 Fc融合蛋白治療之IV (圖5A)及SC (圖5B)同類群組中REG3A、CRP及SAA血清水準自基線之平均變化百分比之一系列圖表。同類群組D (10 µg/kg IV)中顯示病毒性疾病徵象之一名受試者自圖5A中之曲線圖中排除。圖5C顯示包括此受試者之IV同類群組之曲線圖。誤差槓，圖5A及圖5B之標準誤差(SE)。REG3A及SAA之LLOQ (定量下限)分別為0.15 ng/mL及57 ng/mL。
圖 6A 至圖 6C 係顯示IV同類群組中個別受試者之REG3A (圖6A-1及圖6A-2)、CRP (圖6B-1及圖6B-2)及SAA (圖6C-1及圖6C-2)水準自基線之變化百分比之一系列圖表。
圖 7 係顯示低劑量SC同類群組中REG3A (頂圖)、CRP (中間圖)及SAA (底圖)之自基線之平均變化百分比之一系列圖表。誤差槓，標準誤差(SE)。
圖 8A 及圖8B 係顯示經IL-22 Fc融合蛋白(IV或SC)或安慰劑治療之受試者中血清細胞介素水準之一系列圖表。同類群組D (10 µg/kg IV)同類群組中之一名受試者之IL-2高於定量下限(LLOQ)，但在第2天注意到此受試者沒有AE。黑色虛線，下限LLOQ。
圖 9 顯示來自不同哺乳動物物種之成熟IL-22之胺基酸序列比對：人類(GenBank登錄號Q9GZX6，SEQ ID NO: 4)、黑猩猩(GenBank登錄號XP_003313906，SEQ ID NO: 48)、猩猩(GenBank登錄號XP_002823544，SEQ ID NO: 49)、小鼠(GenBank登錄號Q9JJY9，SEQ ID NO: 50)及狗(GenBank登錄號XP_538274，SEQ ID NO: 51)。

Claims (102)

  1. 一種治療患有發炎性腸病(IBD)之受試者之方法，其包括以包含至少第一投藥週期之投藥方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中該第一投藥週期包含介於2個與10個之間的劑量，且其中在該第一投藥週期中向該受試者投與總計約60 μg/kg至約900 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中將該等劑量每週(q1w)、每2週(q2w)、每4週(q4w)或每6週(q6w)投與該受試者。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項之方法，其中在該第一投藥週期中向該受試者投與總計約90 μg/kg、約180 μg/kg、約270 μg/kg、約360 μg/kg或約540 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之方法，其中該第一投藥週期之長度介於約5週與約15週之間。
  5. 如申請專利範圍第4項之方法，其中該第一投藥週期之長度為約8週。
  6. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之方法，其中該第一投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)。
  7. 如申請專利範圍第6項之方法，其中該第一投藥週期由該C1D1、該C1D2及該C1D3組成。
  8. 如申請專利範圍第6項或第7項之方法，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自介於約15 μg/kg至約90 μg/kg之間。
  9. 如申請專利範圍第8項之方法，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約30 μg/kg。
  10. 如申請專利範圍第8項之方法，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約60 μg/kg。
  11. 如申請專利範圍第8項之方法，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約90 μg/kg。
  12. 如申請專利範圍第6項至第11項中任一項之方法，其中該方法包括分別在該第一投藥週期之第1週、第4週及第8週或約第1週、第4週及第8週投與該C1D1、該C1D2及該C1D3。
  13. 如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之方法，其中該投藥方案進一步包含第二投藥週期。
  14. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該第二投藥週期之長度介於約10週與約40週之間。
  15. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該第二投藥週期無限期地繼續或直至臨床緩解為止。
  16. 如申請專利範圍第15項之方法，其中該第二投藥週期在該臨床緩解後停止，且接著在該IBD復發後重新開始。
  17. 如申請專利範圍第13項至第16項中任一項之方法，其中將該第二投藥週期之該等劑量每週(q1w)、每2週(q2w)、每4週(q4w)、每6週(q6w)、每8週(q8w)、每10週(q10w)或每12週(q12w)投與該受試者。
  18. 如申請專利範圍第17項之方法，其中將該第二投藥週期之該等劑量每8週(q8w)投與該受試者。
  19. 如申請專利範圍第13項至第18項中任一項之方法，其中該第二投藥週期之每一劑量介於約30 μg/kg至約90 μg/kg之間。
  20. 如申請專利範圍第19項之方法，其中該第二投藥週期之每一劑量為約60 μg/kg。
  21. 如申請專利範圍第13項至第20項中任一項之方法，其中該第二投藥週期之第一劑量係在該第一投藥週期之最後一個劑量後約6週至約10週投與該受試者。
  22. 如申請專利範圍第21項之方法，其中該第二投藥週期之第一劑量係在該第一投藥週期之最後一個劑量後約7週至約9週投與該受試者。
  23. 如申請專利範圍第22項之方法，其中該第二投藥週期之第一劑量係在該第一投藥週期之最後一個劑量後約8週投與該受試者。
  24. 一種包含投藥方案之治療患有IBD之受試者之方法，該投藥方案包含每4週(q4w)向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，直至該受試者具有該IBD之臨床緩解為止。
  25. 如申請專利範圍第24項之方法，其中該投藥方案之每一劑量介於約15 μg/kg至約90 μg/kg之間。
  26. 如申請專利範圍第25項之方法，其中該投藥方案之每一劑量為約60 μg/kg。
  27. 一種治療患有IBD之受試者之方法，其包括以包含長度為約8週之投藥週期之投藥方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約30 μg/kg、約60 μg/kg或約90 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3分別係在該投藥週期之第1週、第4週及第8週或約第1週、第4週及第8週投與該受試者。
  28. 一種治療患有IBD之受試者之方法，其包括以包含至少第一投藥週期及第二投藥週期之劑量方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中： (a) 該第一投藥週期之長度為約8週且包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2及該C1D3各自為約30 μg/kg、約60 μg/kg或約90 μg/kg，且其中該C1D1、該C1D2及該C1D3分別係在該第一投藥週期之第1週、第4週及第8週或約第1週、第4週及第8週投與該受試者；且 (b) 該第二投藥週期無限期地繼續或直至臨床緩解為止，且包含每8週(q8w)向該受試者投與約60 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白，其中該第二投藥週期之第一劑量係在該第一投藥週期之最後一個劑量後約8週投與該受試者。
  29. 如申請專利範圍第1項至第28項中任一項之方法，其中(i) 該治療改善該IBD之一或多種症狀；及/或該治療引起臨床緩解。
  30. 如申請專利範圍第29項之方法，其中該IBD之一或多種症狀包括排便頻率、直腸出血或黏膜外觀。
  31. 如申請專利範圍第29項之方法，其中該臨床緩解為修正梅奧診所評分(Mayo Clinic Score，MCS)小於或等於約2，且梅奧直腸出血分項評分為0，且其他梅奧分項評分小於或等於約1。
  32. 如申請專利範圍第29項或第31項之方法，其中該臨床緩解為持續緩解。
  33. 如申請專利範圍第1項至第32項中任一項之方法，其中該治療引起(i) 臨床反應；(ii) 內視鏡癒合；(iii) 內視鏡緩解；(iv) 如藉由潰瘍性結腸炎患者報告之結果徵象及症狀(UC-PRO/SS)評分所評價，該受試者之排便徵象及症狀自基線變化；(v) 如藉由該UC-PRO/SS評分所評價，該受試者之腹部徵象及症狀自基線變化；(vi) 如藉由發炎性腸病問卷(IBDQ)評分所評價，該受試者之患者報告健康有關生活品質(QOL)自基線變化；(vii) 黏膜癒合；(viii) 該受試者之UC內視鏡嚴重程度指數自基線變化；及/或(ix) 組織學癒合。
  34. 如申請專利範圍第33項之方法，其中該臨床反應包含：(i) 該受試者之mMCS評分相對於基線mMCS評分降低；或(ii) 該受試者之梅奧直腸出血分項評分相對於基線梅奧直腸出血分項評分降低，或梅奧直腸出血分項評分為0或1。
  35. 如申請專利範圍第29項至第34項中任一項之方法，其中在治療結束後至少1個月維持IBD之一或多種症狀之改善、臨床緩解及/或臨床反應。
  36. 如申請專利範圍第35項之方法，其中在治療結束後至少3個月維持症狀之改善、臨床緩解及/或臨床反應。
  37. 如申請專利範圍第1項至第36項中任一項之方法，其中該IBD係潰瘍性結腸炎(UC)或克羅恩氏病(Crohn’s disease)。
  38. 如申請專利範圍第37項之方法，其中該IBD係UC。
  39. 如申請專利範圍第38項之方法，其中該UC係中度至重度UC。
  40. 如申請專利範圍第37項之方法，其中該IBD係克羅恩氏病。
  41. 如申請專利範圍第1項至第40項中任一項之方法，其中該受試者對先前免疫抑制劑治療反應不足、反應喪失或不耐受。
  42. 一種治療或預防受試者之移植物抗宿主病(GVHD)之方法，其包括以包含投藥週期之投藥方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中該投藥週期包含介於2個與10個之間的劑量，且其中在該投藥週期中向該受試者投與總計約60 μg/kg至約900 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白。
  43. 如申請專利範圍第42項之方法，其中將該等劑量每週(q1w)、每2週(q2w)、每4週(q4w)或每6週(q6w)投與該受試者。
  44. 如申請專利範圍第42項或第43項之方法，其中將該等劑量每2週(q2w)投與該受試者。
  45. 如申請專利範圍第42項至第44項中任一項之方法，其中該投藥週期之第一劑量係在同種異體造血幹細胞移植(同種異體HSCT)之前約3 (±2)天投與該受試者。
  46. 如申請專利範圍第45項之方法，其中第二劑量係在該同種異體HSCT後第11天或約第11天投與。
  47. 如申請專利範圍第42項至第46項中任一項之方法，其中在該投藥週期中向該受試者投與總計約480 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白。
  48. 如申請專利範圍第42項至第47項中任一項之方法，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、第三劑量(C1D3)、第四劑量(C1D4)、第五劑量(C1D5)、第六劑量(C1D6)、第七劑量(C1D7)及第八劑量(C1D8)。
  49. 如申請專利範圍第48項之方法，其中該投藥週期由該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、第三劑量(C1D3)、第四劑量(C1D4)、第五劑量(C1D5)、第六劑量(C1D6)、第七劑量(C1D7)及第八劑量(C1D8)組成。
  50. 如申請專利範圍第48項或第49項之方法，其中該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5、該C1D6、該C1D7及該C1D8各自介於約15 μg/kg至約90 μg/kg之間。
  51. 如申請專利範圍第48項至第50項中任一項之方法，其中該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5、該C1D6、該C1D7及該C1D8各自為約60 μg/kg。
  52. 如申請專利範圍第42項至第51項中任一項之方法，其中該投藥週期之長度介於約2週與約20週之間。
  53. 如申請專利範圍第52項之方法，其中該投藥週期之長度為約96天。
  54. 一種包含投藥方案之治療受試者之GVHD之方法，該投藥方案包含每2週(q2w)向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，直至該受試者具有該GVHD之臨床緩解為止。
  55. 如申請專利範圍第42項至第54項中任一項之方法，其中該GVHD係慢性GVHD或急性GVHD。
  56. 如申請專利範圍第55項之方法，其中該GVHD係急性GVHD。
  57. 如申請專利範圍第42項至第53項、第55項或第56項中任一項之方法，其中該方法係預防GVHD之方法。
  58. 一種預防受試者之急性GVHD之方法，其包括以包含長度為約96天之投藥週期之投藥方案向該受試者投與IL-22 Fc融合蛋白，其中該投藥週期包含該IL-22 Fc融合蛋白之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、第三劑量(C1D3)、第四劑量(C1D4)、第五劑量(C1D5)、第六劑量(C1D6)、第七劑量(C1D7)及第八劑量(C1D8)，其中該C1D1、該C1D2、該C1D3、該C1D4、該C1D5、該C1D6、該C1D7及該C1D8各自為約60 μg/kg，其中該C1D1係在同種異體HSCT之前約3 (±2)天投與該受試者，該C1D2係在該同種異體HSCT後約11天投與，且該C1D3、該C1D4、該C1D5、該C1D6、該C1D7及該C1D8係在投與該C1D2後每2週(q2w)投與該受試者。
  59. 如申請專利範圍第42項至第58項中任一項之方法，其中該GVHD係腸GVHD。
  60. 如申請專利範圍第42項至第59項中任一項之方法，其中該方法預防II級至IV級急性GVHD。
  61. 如申請專利範圍第60項之方法，其中該方法在該同種異體HSCT後第100天預防II級至IV級急性GVHD。
  62. 如申請專利範圍第60項或第61項之方法，其中藉由MAGIC GVHD靶器官分期來評價該II級至IV級急性GVHD。
  63. 如申請專利範圍第42項至第62項中任一項之方法，其中該方法降低皮膚、腸道及肝臟之階段1、階段2、階段3或階段4急性GVHD之發生率。
  64. 如申請專利範圍第63項之方法，其中藉由該MAGIC GVHD靶器官分期來評價皮膚、腸道及肝臟之階段1、階段2、階段3或階段4急性GVHD之發生率。
  65. 如申請專利範圍第42項至第64項中任一項之方法，其中該方法降低I級、II級、III級或IV級急性GVHD之發生率。
  66. 如申請專利範圍第65項之方法，其中藉由該MAGIC GVHD靶器官分期來評價I級、II級、III級或IV級急性GVHD之發生率。
  67. 如申請專利範圍第42項至第66項中任一項之方法，其中該方法(i) 提高該受試者之無胃腸(GI)急性GVHD存活率；(ii) 提高該受試者之總存活期；(iii) 提高該受試者之無復發存活率，及/或(iv) 降低該受試者之慢性GVHD之發生率。
  68. 如申請專利範圍第1項至第67項中任一項之方法，其中該IL-22 Fc融合蛋白包含藉由連接體連接至Fc區之IL-22多肽。
  69. 如申請專利範圍第68項之方法，其中該IL-22多肽經醣基化及/或該Fc區未經醣基化。
  70. 如申請專利範圍第69項之方法，其中：(i) 如在該Fc區之EU索引中，位置297處之胺基酸殘基係Gly或Ala；及/或(ii) 如在該Fc區之EU索引中，位置299處之胺基酸殘基係Ala、Gly或Val。
  71. 如申請專利範圍第68項至第70項中任一項之方法，其中該Fc區包含IgG1或IgG4之CH2及CH3結構域。
  72. 如申請專利範圍第71項之方法，其中該Fc區包含IgG4之CH2及CH3結構域。
  73. 如申請專利範圍第1項至第72項中任一項之方法，其中該IL-22 Fc融合蛋白包含與SEQ ID NO: 8之胺基酸序列具有至少95%序列一致性之胺基酸序列。
  74. 如申請專利範圍第1項至第73項中任一項之方法，其中該IL-22 Fc融合蛋白包含SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10或SEQ ID NO: 16之胺基酸序列。
  75. 如申請專利範圍第74項之方法，其中該IL-22 Fc融合蛋白包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列或由SEQ ID NO: 8之胺基酸序列組成。
  76. 如申請專利範圍第1項至第75項中任一項之方法，其中該IL-22 Fc融合蛋白係二聚體IL-22 Fc融合蛋白。
  77. 如申請專利範圍第1項至第75項中任一項之方法，其中該IL-22 Fc融合蛋白係單體IL-22 Fc融合蛋白。
  78. 如申請專利範圍第68項至第77項中任一項之方法，其中該IL-22多肽係人類IL-22多肽。
  79. 如申請專利範圍第78項之方法，其中該IL-22多肽包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。
  80. 如申請專利範圍第68項至第79項中任一項之方法，其中該連接體包含胺基酸序列RVESKYGPP (SEQ ID NO: 44)或由胺基酸序列RVESKYGPP (SEQ ID NO: 44)組成。
  81. 如申請專利範圍第1項至第80項中任一項之方法，其中該IL-22 Fc融合蛋白結合至IL-22受體。
  82. 如申請專利範圍第81項之方法，其中該IL-22受體係人類IL-22受體。
  83. 如申請專利範圍第68項至第82項中任一項之方法，其中該IL-22 Fc融合蛋白係以醫藥組合物投與該受試者。
  84. 如申請專利範圍第83項之方法，其中該醫藥組合物之平均唾液酸含量係在每莫耳該IL-22 Fc融合蛋白8至12莫耳唾液酸範圍內。
  85. 如申請專利範圍第84項之方法，其中該醫藥組合物之平均唾液酸含量係在每莫耳該IL-22 Fc融合蛋白8至9莫耳唾液酸範圍內。
  86. 如申請專利範圍第1項至第85項中任一項之方法，其中該IL-22 Fc融合蛋白係作為單一療法投與該受試者。
  87. 如申請專利範圍第1項至第85項中任一項之方法，其中該IL-22 Fc融合蛋白係作為組合療法投與該受試者。
  88. 如申請專利範圍第87項之方法，其中該IL-22 Fc融合蛋白係與另一治療劑同時投與該受試者。
  89. 如申請專利範圍第87項之方法，其中該IL-22 Fc融合蛋白係在投與另一治療劑之前投與該受試者。
  90. 如申請專利範圍第87項至第89項中任一項之方法，其中該IL-22 Fc融合蛋白係與另一IBD療法組合投與，該另一IBD療法係選自胺基柳酸鹽、免疫調節劑、腫瘤壞死因子(TNF)拮抗劑、抗整聯蛋白劑、黏膜地址素細胞黏附分子(MAdCAM)拮抗劑、IL-23拮抗劑、IL-12拮抗劑、IL-12/IL-23拮抗劑、抗生素或皮質類固醇。
  91. 如申請專利範圍第87項至第89項中任一項之方法，其中該IL-22 Fc融合蛋白係與另一GVHD療法組合投與，該另一GVHD療法係選自免疫抑制劑、化學治療劑、TNF拮抗劑、類固醇、光治療、羥基氯喹、抗纖維化劑、單株抗體或其組合。
  92. 如申請專利範圍第91項之方法，其中該另一GVHD療法係免疫抑制劑。
  93. 如申請專利範圍第92項之方法，其中該免疫抑制劑係環孢素或他克莫司(tacrolimus)。
  94. 如申請專利範圍第91項至第93項中任一項之方法，其中該另一GVHD療法係用於急性GVHD預防之標準照護。
  95. 如申請專利範圍第1項至第94項中任一項之方法，其中該投與係藉由靜脈內輸注來實施。
  96. 如申請專利範圍第1項至第94項中任一項之方法，其中該投與係藉由皮下投與來實施。
  97. 一種套組，其包含IL-22 Fc融合蛋白及按照如申請專利範圍第1項至第41項、第68項至第90項、第95項及第96項中任一項之方法向患有IBD之受試者投與該IL-22 Fc融合蛋白之說明書。
  98. 一種套組，其包含IL-22 Fc融合蛋白及按照如申請專利範圍第42項至第89項及第91項至第96項中任一項之方法向患有GVHD或處於GVHD風險之受試者投與該IL-22 Fc融合蛋白之說明書。
  99. 一種IL-22 Fc融合蛋白，其用於治療患有IBD之受試者之方法中，其中該IL-22 Fc融合蛋白用於以包含投藥週期之投藥方案投與該受試者，其中該投藥週期包含介於2個與10個之間的劑量，且其中在該投藥週期中向該受試者投與總計約60 μg/kg至約900 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白。
  100. 一種IL-22 Fc融合蛋白，其用於治療患有IBD之受試者之方法中，其中該IL-22 Fc融合蛋白用於以投藥方案投與該受試者，其中將該IL-22 Fc融合蛋白每4週(q4w)投與該受試者，直至該受試者具有該IBD之臨床緩解為止。
  101. 一種IL-22 Fc融合蛋白，其用於治療或預防受試者之GVHD之方法中，其中該IL-22 Fc融合蛋白用於以包含投藥週期之投藥方案投與該受試者，其中該投藥週期包含介於2個與10個之間的劑量，且其中在該投藥週期中向該受試者投與總計約60 μg/kg至約900 μg/kg之該IL-22 Fc融合蛋白。
  102. 一種IL-22 Fc融合蛋白，其用於治療受試者之GVHD之方法中，其中該IL-22 Fc融合蛋白用於以投藥方案投與該受試者，其中將該IL-22 Fc融合蛋白每2週(q2w)投與該受試者，直至該受試者具有該GVHD之臨床緩解為止。
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