ES2248127T3 - Metodo para regular la transcripcion de genes foraneos en presencia de nigtrogeno. - Google Patents
Metodo para regular la transcripcion de genes foraneos en presencia de nigtrogeno.Info
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Abstract
Una secuencia de promotor aislada para promover la transcripción de un gen foráneo en organismos transgénicos, la cual comprende un promotor inducible por nitrógeno, con o sin secuencia que actúa en cis, para la expresión de dicho gen foráneo y destinada a ser modulada para la expresión transcripcional de dicho gen foráneo por la adición o eliminación de un inductor de nitrógeno; en la que dicho promotor aislado tiene la secuencia de ácido nucleico según se representa en la SEQ ID nº 1 a 13.
Description
Método para regular la transcripción de genes
foráneos en presencia de nitrógeno.
El invento se refiere a un método para regular la
transcripción del transgén en organismos genéticamente modificados.
Más específicamente, el invento se refiere al empleo de vectores de
expresión que albergan la secuencia codificante de un gen de interés
bajo el control transcripcional de secuencias promotoras, por las
que la actividad se regula por la presencia de nitrógeno.
Preferiblemente, estos constructos se emplean en plantas leguminosas
transgénicas (por ejemplo, soja, alfalfa, trébol de prados, trébol
de cuerno, habas, guisantes, cacahuetes) donde el crecimiento no
está impedido por ausencia de nitrógeno mineral, y en las que la
inducción de la expresión puede llevarse a cabo en cualquier momento
durante el desarrollo, a través de la adición de una fuente
apropiada de nitrógeno. En una perspectiva más amplia, el invento
podría usarse para inducir la expresión de cualquier transgén dado a
través de la adición de cualquier fuente de nitrógeno, siempre que
el organismo pueda crecer adecuadamente en ausencia de ese inductor
de nitrógeno; como un ejemplo dentro del reino vegetal, la lenteja
de agua (Lemna minor) puede adaptarse a crecer o sobre
nitrato o sobre amonio como fuente de nitrógeno; la lenteja de agua
transgénica puede, por tanto, crecer sobre nitrato como única fuente
de nitrógeno y la expresión del transgén dispararse por la adición
de amonio, siempre que el casete contenga un promotor de un gen
nativo para el que la expresión se inicia por la adición de amonio.
En consecuencia, el invento proporciona un medio de regular la
expresión de un rasgo transgénico en cualquier organismo, a través
de la adición de varios inductores de nitrógeno.
El nitrógeno es una molécula esencial para la
vida. Todos los organismos vivos necesitan nitrógeno para sintetizar
aminoácidos, los ladrillos de las proteínas, y nucleótidos, los
ladrillos de los ácidos nucleicos. El nitrato de amonio es la forma
preferida de nitrógeno mineral suministrado a las cosechas en forma
de fertilizante. El nitrógeno del nitrato se reduce primero a
nitrito y luego a amonio a través de la actividad de una vía
metabólica común a la mayoría de las plantas herbáceas. Dependiendo
de las especies, parte o todo el nitrato absorbido se transportará a
las células de las hojas a través del xilema antes de reducirse a
amonio. El amonio u otras formas reducidas de nitrógeno también se
absorben (aunque normalmente a velocidades inferiores) por el
sistema radicular, pero su asimilación no precisa reducción. Estas
moléculas de amonio o que contienen amonio recién absorbidas se unen
a la reserva endógena de las células que se forma por ciclación del
amonio por medio de aminoácidos y otras moléculas nitrogenadas.
Algunas especies no metabolizan el nitrógeno del nitrato fácilmente
y, por tanto, no pueden depender del nitrato como única fuente de
nitrógeno; muchas especies de coníferas se encuentran dentro de esta
última categoría. Las legumbres y otras especies de plantas
simbióticas forman una tercera gran clase de utilizadores de
nitrógeno dentro del reino vegetal; forman una alianza metabólica
con un microorganismo a través del cual pueden fijar el nitrógeno
gaseoso. La planta emplea eficazmente este nitrógeno reducido para
crecer y, por tanto, estas cosechas pueden desarrollarse
independientemente de la disponibilidad de nitrógeno mineral en el
suelo.
Muchos microbios y especies de plantas silvestres
se adaptarán ampliamente a la disponibilidad de fuentes de nitrógeno
y pueden, por tanto, completar su ciclo vital en ausencia de una
forma molecular de nitrógeno, que podrían usar de forma exclusiva y
eficaz si estuviese disponible en otro medio ambiente de
crecimiento. Como para la mayoría de las vías asimilatorias, la
asimilación de nitrógeno está estrechamente regulada en las células.
Como ejemplo, la expresión de genes que codifican la nitrato
reductasa (NaR) y la nitrito reductasa (NiR), que son responsables
de la reducción del nitrato a amonio, se han descrito ampliamente en
varias especies microbianas y de plantas (para una revisión,
véase Miflin y Lea, Libros 5 y 12, en The Biochemistry of
plants). Aunque el nitrato no es la única molécula reguladora
implicada en el control de la expresión de NaR y NiR, su presencia
es esencial para iniciar la cascada de transducción que
eventualmente conduce a la transcripción y traducción sostenidas de
estos genes. Se ha mostrado que la expresión de los genes NaR y NiR
está reprimida en las plantas leguminosas cuando crecen en ausencia
de nitrógeno mineral.
Los promotores de NiR se han caracterizado en
algunas especies de plantas (Back et al., 1991, Plant
Molecular Biology 17:9-18; Sander et
al., 1995, Plant Molecular Biology
27:165-177). La inducibilidad de estos
promotores se ha caracterizado también empleando genes marcadores en
plantas transgénicas, donde se demostró que se precisa la
disponibilidad de nitrato para la completa activación de la
transcripción.
También se han descrito las vías de asimilación
de otras fuentes de nitrógeno y también se han caracterizado los
promotores de los genes implicados en algunas de estas vías.
Durante más de 15 años se ha empleado la
transformación genética de microbios para producir moléculas
recombinantes útiles, y en la actualidad se están explotando las
aplicaciones en las industrias farmacéuticas, cosmecéutica y
dermacéutica. Esta tecnología se ha extendido de los microorganismos
a las plantas y los animales en los últimos diez años con el
desarrollo de las técnicas requeridas para adaptar este concepto
general a los organismos eucariotas complejos. Básicamente, un gen
que codifica una proteína de interés o un gen que codifica una
enzima responsable de una modificación de una vía metabólica que
conduce a una molécula de interés está unido de una manera apropiada
a secuencias reguladoras que actúan en cis y trans y se transfiere a
una célula diana donde se incorpora en la maquinaria molecular (de
forma transitoria o estable). La célula transgénica, o un tejido u
organismo regenerado a partir de la célula transgénica, llevarán a
cabo entonces la transcripción y traducción del transgén y, por
tanto, serán capaces de acumular la proteína de interés o de
desarrollar la nueva reacción metabólica a través de la actividad de
la enzima de interés.
La industria emergente del cultivo molecular
(producción de moléculas recombinantes en animales o cosechas) es
una de las industrias más prometedoras del siglo venidero. Su
promesa es proporcionar factorías de moléculas seguras y renovables
para la industria. Entre las aplicaciones que están desarrollándose
actualmente se encuentran la producción de anticuerpos monoclonales
de bajo coste para usos terapéuticos y diagnósticos, la producción
de cantidades ilimitadas de hormonas, citocinas y otras moléculas
bioactivas para el tratamiento de enfermedades crónicas o letales,
la producción de sustitutos de varios componentes sanguíneos seguros
biológicamente, la producción de cantidades ilimitadas de enzimas de
procesamiento para la industria de la alimentación y de la pasta
papelera, la producción de enzimas a bajo coste para tratamientos de
residuos y la producción de moléculas biológicamente activas seguras
para la industria cosmética.
Las limitaciones para la aplicación de esta
tecnología han venido a menudo de la incapacidad de los organismos
transgénicos para acumular cantidades adecuadas del producto
recombinante, como resultado de bajas velocidades de transcripción,
corte y empalme inadecuado del mensajero, inestabilidad del ARNm
foráneo, deficientes velocidades de traducción, hipersusceptibilidad
de la proteína recombinante a la acción de proteasas endógenas o
hipersusceptibilidad del organismo recombinante a la proteína
foránea que da como resultado un crecimiento inadecuado y limitado
o, en los peores casos, fuertes efectos perjudiciales para el
organismo hospedante. La insuficiencia del nivel de producción tiene
un impacto directo en el desarrollo de las aplicaciones cuando los
márgenes de beneficio son estrechos, o cuando el tratamiento y/o la
eliminación de la materia residual causa problemas de bioseguridad o
medioambientales. La mejora del nivel de acumulación del producto
recombinante deseado parece, de ese modo, ser un factor crítico que
garantiza la comercialización de muchas aplicaciones del cultivo
molecular.
Se ha propuesto el empleo de promotores
inducibles, y en algunos casos se han empleado con éxito, para
contrarrestar el efecto combinado de todos los factores
anteriormente mencionados. Promotores fuertes inducibles pueden
conseguir generar altas velocidades de transcripción efímeras que
dan como resultado acumulaciones transitorias elevadas de ARNm
foráneo y de producto de traducción. Como resultado, cuando la
inducibilidad de la expresión se empareja con adecuados
procedimientos sincronizados de recuperación de proteína, el
rendimiento por unidad obtenida es mayor que con el empleo de
expresión constitutiva.
Se han desarrollado varios casetes de expresión
que albergan promotores inducibles para sistemas de producción
microbiana, y algunos se encuentran actualmente disponibles para
investigación. Algunos promotores inducibles se emplean actualmente
en sistemas de plantas (inducibilidad de heridas) o animales
(especificidad para células de las glándulas mamarias, PPL), aunque
ninguno de los sistemas publicados emplea inductores químicos de
bajo coste y bioseguros como las sales de nitrato.
Sería altamente deseable proveerse de un método
de regulación de la transcripción de un transgén en organismos
genéticamente modificados.
Un objetivo del presente invento es proporcionar
un método para regular la transcripción de un transgén en organismos
genéticamente modificados.
Otro objetivo del presente invento es
proporcionar el empleo de vectores de expresión que albergan la
secuencia codificante de un gen de interés bajo el control
transcripcional de secuencias promotoras para las que la actividad
se regula por la presencia de nitrógeno.
El presente invento se refiere al empleo de
casetes de expresión inducibles por nitrógeno para la expresión
controlada de genes foráneos en plantas. Se mostrará por la
siguiente descripción que el aislamiento de tales secuencias
reguladoras puede realizarse de modo que cuando las secuencias que
actúan en cis están apropiadamente asociadas con el marco abierto de
lectura de un gen de interés, su transcripción puede controlarse por
la adición de fuentes de nitrógeno específicas.
En un aspecto de este invento, el sistema fijado
emplea especies de plantas leguminosas, de modo que constructos que
contienen un promotor inducible por nitrato se mantendrán
transcripcionalmente bajos a lo largo del periodo de crecimiento si
la planta transgénica se mantiene en un medio sin nitrato,
permitiendo así el desarrollo de la biomasa de la planta sin
interferencia del rasgo transgénico. Con la adición de nitrato al
medio de crecimiento, la transcripción se inducirá en una proporción
relativamente grande de la biomasa durante los días siguientes. La
optimización del tiempo de inducción y de la acumulación de proteína
tendrá lugar entonces para maximizar la recuperación del producto
recombinante deseado.
Aunque la siguiente descripción aclarará que este
invento puede adaptarse fácilmente a la inducción por nitrato en
plantas leguminosas transgénicas privadas de nitrato, debe
recordarse que este concepto general puede aplicarse también al
desarrollo de otros sistemas de producción, aprovechando la amplia
variedad de sistemas de asimilación de nitrógeno en los reinos
microbiano, vegetal y animal.
En otro aspecto de este invento, la inducibilidad
por nitrógeno también puede usarse para maximizar la producción de
proteína en organismos que no realizan la fijación de nitrógeno a
través de asociación simbiótica, pero que pueden usar fuentes
variables de nitrógeno (reducidas u oxidadas) para crecer, y de ese
modo poseen la capacidad de desarrollarse de forma adecuada aunque
una de sus vías de asimilación de nitrógeno esté inactiva debido a
la ausencia de un sustrato nitrogenado en el medio de crecimiento.
El empleo de casetes de expresión que controlan la transcripción de
cualquier gen en esta vía inactiva para conducir la expresión de un
gen de interés en tal organismo permitirá la expresión inducible de
un rasgo transgénico tras la adición del compuesto nitrogenado
ausente previamente. Como ejemplo, la lenteja de agua es una especie
vegetal que puede crecer alternativamente en nitrato o amonio; este
invento podría usarse para desarrollar un casete de expresión que
alberga un promotor inducible por amonio unido de forma apropiada a
un gen de interés de modo que la inducción se realizaría en plantas
transgénicas de lenteja de agua que han crecido con nitrato.
El presente invento proporciona una secuencia
aislada de promotor de acuerdo con las reivindicaciones
1-4 y los usos de esta secuencia promotora de
acuerdo con las reivindicaciones 5-18.
De acuerdo con una realización preferida del
presente invento, la secuencia que actúa en cis puede aislarse a
partir de la región en 5' respecto de un gen Nir expresado en
alfalfa.
El promotor tiene la secuencia declarada en SEQ
ID nº 1 a 13.
De acuerdo con una realización preferida del
presente invento, el organismo es una planta, más preferiblemente
una planta dicotiledónea.
De acuerdo con una realización preferida del
presente invento, el organismo es alfalfa o tabaco.
De acuerdo con una realización preferida del
presente invento, el inductor de nitrógeno es nitrato.
De acuerdo con una realización preferida del
presente invento, el organismo es una planta, un hongo, una
bacteria, una levadura o un animal.
De acuerdo con una realización preferida del
presente invento, la secuencia que actúa en cis se aísla de una
región en 5' de cualquier gen implicado en una vía de asimilación de
nitrógeno.
De acuerdo con una realización preferida del
presente invento, la secuencia que actúa en cis se aísla de una
región en 5' de cualquier gen para el que la transcripción está
modulada por la disponibilidad de una fuente de nitrógeno dada.
De acuerdo con una realización preferida del
presente invento, la secuencia que actúa en cis es cualquier
secuencia para la que la actividad transcripcional está regulada por
adición o eliminación de cualquier fuente de nitrógeno en o desde
cualquier medio ambiente de un organismo vivo.
De acuerdo con una realización preferida del
presente invento, el organismo a partir del cual la secuencia que
actúa en cis se aísla es cualquier planta, hongo, levadura, bacteria
o animal.
De acuerdo con una realización preferida del
presente invento, se proporciona un promotor para promover la
transcripción de un gen foráneo en organismos transgénicos, el cual
comprende un promotor inducible por nitrógeno con o sin secuencia
que actúa en cis para la expresión de dicho gen y está adaptado a
modularse por la expresión transcripcional de dicho gen por adición
o eliminación de un inductor de nitrógeno; dicho promotor tiene la
secuencia de ácido nucleico según se representa en SEQ ID nº 1 a
13.
De acuerdo con una realización preferida del
presente invento, dicho promotor se emplea en combinación con un
terminador que comprende un sitio terminal con señal de
poliadenilación para inserción en el extremo 3' de dicho gen, en el
que dicho terminador está operacionalmente situado con respecto a
dicho gen y a dicho promotor y, por eso, permite la expresión de
dicho gen.
Preferiblemente, el terminador tiene una
secuencia seleccionada del grupo constituido por SEQ ID nº 14 a
16.
La Fig. 1 ilustra el nivel de expresión de GUS
empleando el promotor Nir (SEQ ID nº 2-13) y el
terminador NOS en las hojas de plantas de tabaco transgénicas antes
(columnas huecas) y después (columnas rellenas) de la fertilización
con nitrato de las plantas. Las plantas de tabaco se transformaron
con el promotor NiR de alfalfa completo y delecionado y con el
terminador NOS situados funcionalmente para controlar la
transcripción y terminación del gen indicador GUS, según se describe
en Métodos. La actividad de GUS se midió de acuerdo con Jefferson
et al. (1987, EMBO J.
13:3901-3907) antes y después de la inducción
por nitrato.
La Fig. 2 ilustra el nivel de expresión de GUS
empleando el promotor Nir (SEQ ID nº 2, 3, 5-6) y
el terminador Nir (SEQ ID nº 15-16) en las hojas de
plantas de tabaco transgénicas antes (columnas huecas) y después
(columnas rellenas) de la fertilización con nitrato de las plantas.
Las plantas de tabaco se transformaron con el promotor NiR de
alfalfa completo y delecionado y con el terminador NiR situados
funcionalmente para controlar la transcripción y la terminación del
gen indicador GUS, según se describe en Materiales y Métodos a
continuación. La actividad de GUS se midió según Jefferson et
al. (1987, EMBO J. 13:3901-3907)
antes y después de la inducción por nitrato.
La Fig. 3 ilustra el nivel de expresión de GUS
empleando el promotor NiR y el terminador NOS en las hojas de
plantas transgénicas de alfalfa noduladas antes (columnas huecas) y
después (columnas rellenas) de la fertilización con nitrato. El
genotipo 11.9 de alfalfa se transformó con los constructos
GC2-E, GC2-B, DC1-D
y 35S situados funcionalmente para conducir la expresión del gen
indicador GUS, según se describió en Khoudi et al. (1997,
Gene 197:343-351). Tras la
regeneración, las plantas transgénicas se transfirieron a
vermiculita estéril y se inocularon con la cepa Balzac de Rhizobium
(Nitragin). Se dejaron crecer las plantas durante 3 semanas con
adiciones repetidas de solución de Hoagland sin nitrato; la
actividad de GUS se midió después en las primeras hojas totalmente
expandidas, según se describió por Jefferson et al. (1987,
EMBO J. 13:3901-3907). Las plantas se
fertilizaron después con 40 mM de nitrato durante 2 días. La
actividad de GUS se midió de nuevo en las primeras hojas totalmente
expandidas. Los datos mostrados en esta memoria son proporciones de
las actividades específicas de GUS posteriores y anteriores a la
inducción por nitrato.
A continuación se presenta una descripción
detallada del método empleado para generar líneas transgénicas de
tabaco y alfalfa que pueden modularse en su expresión de un gen
indicador. Debe recordarse que podrían incorporarse variaciones al
método por las que podrían aislarse promotores inducibles por
nitrógeno, por las que podrían unirse a los ORF en el constructo
empleado para expresión en plantas, por las que diferentes elementos
de los constructos que actúan en cis y trans se emplean y se
disponen espacialmente, por las que la inducibilidad por nitrógeno
se demuestra y emplea, en tanto permanece dentro del alcance de este
invento.
En esta realización, se aisló primero una cadena
de ADNc de NiR a partir de alfalfa mediante RT-PCR
con cebadores deducidos a partir de una secuencia consenso de NiR de
planta. Este ADNc estirado se usó entonces para realizar llevar a
cabo paseo genómico en dirección 5' y 3'. La región promotora de NiR
y deleciones, el 5'UTR y el terminador NiR se colocaron entonces
funcionalmente para controlar la transcripción y la terminación del
gen indicador GUS. Estos constructos se insertaron dentro de
vectores de expresión adecuados para bombardeo de ADN sobre las
hojas de tabaco y alfalfa y para transferencia de ADN mediada por
Agrobacterium, según describió Desgagnés et al. (1995,
Plant Cell Tissue Organ Cult.
42:129-140). Estos dos métodos de
transferencia del ADN se emplearon para demostrar que la expresión
del gen indicador puede modularse por adición o eliminación del
nitrato en el medio de crecimiento.
La cepa DH5-\alpha de E.
coli se empleó para realizar todas las etapas de clonación. El
genotipo 11.9 de alfalfa resistente al frío se empleó para todos los
experimentos que incluyeron transformación estable mediante
infección por A. tumefaciens (Desgagnés et al., 1995,
Plant Cell Tissue Organ Cult.
42:129-140).
El ARN total se extrajo empleando un método de
fenol caliente, esencialmente como se describió por de Vries et
al. (1988, B6 página 1, En: Gevin SB y Shilperoot RA editores,
Plant Molecular Biology Manual, Dordrecht: Kluwer Academic
Publisher).
Se empleó RT-PCR para producir un
fragmento de ADN correspondiente a una especie molecular abundante
de ARNm de NiR a partir de ARNm total de hoja. Se identificó primero
una región conservada a partir de 5 ORF de NiR de planta públicos, a
saber, secuencias de Genbank #AB006032 (ARNm de Nir de
Arabidopsis), #X66145 (ARNm de Nir parcial de tabaco),
#U10419 (cadena codificante completa de Nir de haba), #X07568 (ARNm
de Nir de espinaca) y #U90429 (cadena codificante completa de Nir de
Glycine max). Los oligonucleótidos degenerados se dedujeron a
partir de dos regiones conservadas, a saber, Nir5 - 5'
GATATTGATGTTAGACTCAAGTGGC 3' (SEQ ID nº 17), en el extremo 5' y Nir3
- 5' CACYSATTCCACTTCCTWGGC 3' (SEQ ID nº 18), en el extremo 3' de la
cadena codificante. En primer lugar se llevó a cabo una reacción de
transcripción inversa con 200 unidades de transcriptasa inversa
M-MLV-RT durante una hora a 37ºC
empleando 1 \mug de ARN de hoja total, 4 mM de dNTP (1 mM de
cada), 5 \muM de cebadores hexaméricos aleatorios en un tampón 1X
de M-MLV-RT (50 mM de
Tris-HCl pH 8,3, 75 mM de KCl, 3 mM de MgCl_{2}).
La reacción de PCR se realizó en un sistema de PCR Perkin Elmer
Cetus GenAmp 9600 (EG&G, Wellesley, MA), empleando 2,5 unidades
de ADN polimerasa Taq, 2 \muM de cebador Nir5, 2 \muM de cebador
Nir3, 800 \muM de dNTPs (200 \muM de cada) en un tampón 1X de
PCR (20 mM de Tris-HCl pH 8,4, 50 mM de KCl, 2 mM de
MgCl_{2}). El programa de ciclos empleado fue: 4 min iniciales a
94ºC, 30 ciclos de 1 min a 94ºC, 30 s a 55ºC y 3 min a 72ºC. Se
incluyó en el programa un periodo de extensión de 7 min a 72ºC.
La secuenciación del ADN se llevó a cabo según se
describió por Sanger et al. (1977, P.N.A.S. USA,
74:5643-5647).
El paseo en dirección 5' del fragmento ADNc Nir
de alfalfa clonado a partir de la reacción de RT-PCR
se llevó a cabo empleando el kit Universal Genome Walker de Clontech
Laboratories (Palo Alto, CA) (nº de catálogo
1807-1). Los cebadores a medida de NiR específicos
empleados para amplificar las secuencias en 5' respecto de la
secuencia codificante fueron:
Nir1106r - 5' TTGTCACATCAGCACATCCGTCTTTGC 3' (SEQ
ID nº 19), y
Nir1061r - 5' TCGCCAAGTATCTTGTTTGAGCACTTG 3' (SEQ
ID nº 20).
El fragmento amplificado de 3.775 pb se subclonó
dentro del vector pGEM-T Easy (Promega, Madison, WI)
(nº de catálogo A1360) para análisis posterior. El plásmido
resultante se denominó pGNir4c.
El paseo en dirección 3' se llevó a cabo como el
paseo en dirección 5' empleando los siguientes cebadores específicos
de NiR:
Nir1c - 5' ATGTCTTCCTTCTCAGTACGTTTCCTC 3' (SEQ ID
nº 28), y
Nir138c - 5' CAAGTTGATGCATCAAGGTGGGAGCCTAGA 3'
(SEQ ID nº 29).
El fragmento amplificado de 3.508 pb se subclonó
dentro del vector pGEM-T easy (Promega, Madison, WI)
(nº de catálogo A1360) para análisis posterior. El plásmido
resultante se denominó pGN3'1.
Los casetes para el análisis de expresión
empleando el gen indicador GUS se ensamblaron como sigue. Un casete
de GUS sin promotor se dirigió a partir de pBI101 con HindIII y
EcoRI, y se introdujo dentro de los sitios HindIII y EcoRI del sitio
de policlonación de pUC19. El plásmido resultante se denominó pBI201
y se empleó para otros constructos. Las secuencias en 5' respecto de
Nir se amplificaron por PCR empleando el cebador AP2 del kit
Universal Genome Walker como cebador situado en dirección 5', y
cualquiera de los cebadores diseñados a medida en dirección 3'
terminando con un sitio de restricción SmaI. Los 4 cebadores se
colocaron bien en la región 5'UTR del gen
(Nir-23r-Sma - 5'
AGAGCCCGGGAGAAGAGAGTGTGTTTG 3'(SEQ ID nº 21)), en el extremo de la
secuencia codificante del péptido de tránsito
(Nir51r-Sma - 5' TTCTCCCGGGGGACGAGAGATGGATGGT 3'
(SEQ ID nº 22)), 50 pb después de la secuencia codificante del
péptido de tránsito (Nir103r-Sma - 5'
TTCTCCCGGGGTT
GAA-ACAGGTGCAACTGA 3' (SEQ ID nº 23)) y 100 pb después de la secuencia codificante del péptido de tránsito (Nir158r-Sma - 5' TTCTCCCGGGTAACCATCTTTTTCCTCA 3' (SEQ ID nº 24)). La amplificación se llevó a cabo bajo condiciones estándar con el plásmido pGNir4c como molde.
GAA-ACAGGTGCAACTGA 3' (SEQ ID nº 23)) y 100 pb después de la secuencia codificante del péptido de tránsito (Nir158r-Sma - 5' TTCTCCCGGGTAACCATCTTTTTCCTCA 3' (SEQ ID nº 24)). La amplificación se llevó a cabo bajo condiciones estándar con el plásmido pGNir4c como molde.
Los fragmentos amplificados se digirieron con
enzimas de restricción específicas para producir deleciones 5' del
promotor Nir. El Nir3k-23 se produjo por digestión
del fragmento previamente amplificado por los cebadores AP2 y
Nir-23r-Sma con XmaI, e insertando
el fragmento resultante dentro de pBI201 previamente digerido con
XmaI. Una estrategia similar se empleó para producir los plásmidos
pNir3k51, pNir3k103 y pNir3k158, salvo que los cebadores empleados
en dirección 3' fueron Nir51r-Sma,
Nir103r-Sma y Nir158r-Sma,
respectivamente. El pNir2.2k-23 se produjo a partir
de una digestión SmaI-BglII del fragmento
amplificado AP2 - Nir-23-Sma
insertado dentro del pBI201 previamente digerido con SmaI y BamHI.
La misma estrategia se empleó para producir los plásmidos
pNir2.2k51, pNir2.2k103 y pNir2.2k158, salvo que los cebadores en
dirección 3' usados fueron Nir51r-Sma,
Nir103r-Sma y Nir158r-Sma,
respectivamente. La fidelidad y orientación de las inserciones se
verificaron por digestión con enzimas de restricción. Estos
fragmentos de deleción se ligaron al extremo 5' del gen indicador
GUS en pBI201 y se emplearon para estudios de expresión transitoria
mediante bombardeo de ADN. Tras identificación de los fragmentos de
deleción adecuados, éstos se subclonaron dentro de un vector de
expresión binario de plantas, como el pBI101 (Clonetech).
Para la construcción de los casetes que contienen
el terminador de NiR en 3' respecto del gen GUS en adición al
promotor NiR, se emplearon los siguientes cebadores específicos de
NiR:
Nir2514c-Sac - 5'
AGAAGAGCTCAGTATATAGGTATTTGGTGA 3' (SEQ ID nº 30)
Nir2728c-Sac - 5'
AGAAGAGCTCTTGTACATTTGGATAAGTCA 3' (SEQ ID nº 31)
Nir3029r-Eco - 5'
AGAAGAATTCGTTTTCCCGATACTTCAACT 3' (SEQ ID NO:32).
\newpage
Un fragmento terminador de 617 pb se amplificó
por PCR empleando los cebadores Nir2514c-Sac y
Nir3029r-Eco, y un fragmento terminador de 503 pb se
amplificó por PCR empleando los cebadores
Nir2728c-Sac y Nir3029r-Eco. Los
fragmentos obtenidos se digirieron con Sacl y EcoRI y se insertaron
dentro de los plásmidos que contenían los constructos
NiR-GUS después de eliminar el terminador NOS entre
los sitios SacI y EcoRI.
Estos plásmidos recombinantes se emplearon para
la integración estable a través de infección de A.
tumefaciens, según se describe a continuación.
Los plásmidos recombinantes se introdujeron
dentro de la cepa LBA4404 de Agrobacterium tumefaciens por
electroporación según se describió en Khoudi et al. (1997,
Gene 197:343-351). Las cepas de
Agrobacterium seleccionadas fueron entonces cultivadas junto
con discos de hojas de genotipo C5-1 durante 4 días
en ausencia de presión de selección (kanamicina). Tras este periodo
de incubación, los discos de hojas se lavaron y alimentaron, y
entonces se permitió formar callos en medio B5H. Los callos se
transfirieron durante 21 días a medio SH para la inducción
embrionaria y durante 28 días a BOi2Y para el desarrollo
embrionario. Los embriones con forma de torpedo se retiraron del
Boi2Y y se colocaron en medio MS para regeneración. La kanamicina
estuvo presente en todos los medios de cultivo, salvo durante el
cultivo conjunto y regeneración en MS. Este método se describe en
detalle en Desgagnés et al. (1995, Plant Cell Tissue Organ
Cult. 42:129-140). Plántulas con raíces
se cultivaron hasta su maduración en el invernadero. La integración
del transgén se verificó por amplificación mediante PCR de un
fragmento NiR-GUS a partir de ADN genómico. Los
cebadores empleados fueron:
Nir-102c - 5'
CACACTTCTTCACTCACCTCTCAA 3' (SEQ ID nº 25)
Nir-2016c- 5' ATCTAGGAGGGGCAGACATTG 3' (SEQ ID nº
26) GUS228r – 5' TCGGTATAAAGACTTCGCGCTGAT 3' (SEQ ID nº 27).
Los plásmidos recombinantes se introdujeron en la
cepa LBA4404 de Agrobacterium tumefaciens por electroporación
según se describió en Khoudi et al. (1997, Gene
197:343-351). Las cepas seleccionadas se
cultivaron junto con discos de hojas durante 2 días en medio MS sin
kanamicina. Después de este periodo, los explantes se transfirieron
al medio de selección (MS con kanamicina). Los explantes se
mantuvieron en ese medio durante 3 semanas para permitir la
formación de callos y brotes a partir de las células transfectadas.
Los brotes resistentes a kanamicina se transfirieron dentro del
medio MS para echar raíces. Las plántulas con raíces crecieron hasta
maduración en el invernadero. La integración del transgén se
verificó por amplificación mediante PCR de un fragmento
NiR-GUS a partir de ADN genómico. Los cebadores
empleados fueron:
Nir-102c - 5'
CACACTTCTTCACTCACCTCTCAA 3' (SEQ ID nº 25) Nir-2016c
- 5' ATCTAGGAGGGGCAGACATTG 3' (SEQ ID nº 26) GUS228r - 5'
TCGGTATAAAGACTTCGCGCTGAT 3' (SEQ ID nº 27).
Las plantas de tabaco y alfalfa transgénicas y no
transgénicas se cultivaron en medio vermiculita sin nitrato. El
balance mineral se mantuvo por adiciones repetidas de soluciones de
Hoagland sin nitrato (Hoagland y Vamon, 1950, Circular 347,
California Agr. Exp. Stat. Berkeley). La inducción por
nitrato se llevó a cabo regando las plantas con fertilizador
20-20-20 a concentración de 5 g/l o,
como alternativa, con solución de Hoagland suplementada con 40 mM de
nitrato.
Los promotores derivados de NiR se colocaron en
5' respecto del gen indicador GUS en fusiones transcripcional y
traduccional. Las deleciones 5' del promotor de NiR analizadas en
esta memoria consistieron en 1) un promotor putativo de extensión
completa con 2.813 pb en 5' respecto del ATG inicial de la región
codificante, 2) una versión del promotor de 1.905 pb y 3) una
versión más corta del promotor de 1.111 pb. El extremo 3' del
promotor se fusionó al extremo 5' de la región codificante de GUS
para formar las fusiones transcripcional y traduccional. Las
fusiones traduccionales analizadas permitieron producir la
\beta-glucuronidasa que contenía 1) el péptido de
tránsito NiR del cloroplasto, 2) el péptido de tránsito NiR con 17
aminoácidos adicionales del NiR y 3) el péptido de tránsito NiR con
36 aminoácidos adicionales del NiR. Las doce combinaciones de
deleciones 5' y 3' del promotor de NiR introducidas dentro de
plantas de tabaco se presentan en la Fig. 1.
Los constructos génicos se transfirieron dentro
de las plantas de tabaco empleando el método de transfección mediado
por Agrobacterium (Khoudi et al., 1997, Gene
197:343-351). Las plantas transgénicas se
transfirieron a las cámaras de crecimiento y se analizaron en su
contenido de \beta-glucuronidasa de las hojas
antes y después de la fertilización con nitrato. La Fig. 1 presenta
el nivel medio de la actividad \beta-glucuronidasa
medido en la primera hoja expandida de las plántulas.
Todos los promotores derivados de NiR mostraron
reactividad a la inducción por nitrato. Se observó generalmente una
aumento entre 5 y 10 veces de la expresión de
\beta-glucuronidasa, sin tomar en consideración el
truncamiento del promotor, lo que indica que los elementos
importantes que responden al nitrato están contenidos dentro del
cebador 1,1 kb en 5' respecto del ATG inicial. Ambas deleciones 5' y
3' del promotor NiR condujeron a modificaciones importantes de la
actividad \beta-glucuronidasa. El mayor nivel de
expresión de GUS se obtuvo con el promotor de 2,8 kb, lo que indica
que las regiones en 5' más alejadas tienen un papel regulador del
nivel de expresión de NiR en las hojas.
Las fusiones traduccionales del promotor de la
región codificante de GUS dieron como resultado un nivel de
expresión variable, dependiendo de la extensión del extremo 5' del
promotor. Sin embargo, la fusión más corta (que contenía los 17
aminoácidos del péptido de tránsito de NiR fusionados al extremo
aminoterminal de la \beta-glucuronidasa) dieron
constantemente como resultado el mayor nivel de actividad para los
tres truncamientos en el extremo 5'. Esta corta fusión traduccional,
combinada con las regiones del promotor de mayor extensión en 5'
dieron lugar al promotor más potente (3 kb + 50). Cuando se indujo,
este constructo específico dio como resultado más de 13 veces el
nivel de expresión de GUS obtenido con el constructo
35S-GUS-NOS.
Cuando se considera la extensión 5' más larga del
promotor, la fusión transcripcional del gen GUS (3
kb-5)
fue \sim 7 veces menos eficaz que la fusión traduccional corta (3 kb + 50). Sin embargo, en su estado inducido, el nivel de expresión de GUS en las plantas que albergan la deleción 3 kb-5 del promotor fue más de 1,8 veces la observada en las plantas 35S-GUS-NOS.
fue \sim 7 veces menos eficaz que la fusión traduccional corta (3 kb + 50). Sin embargo, en su estado inducido, el nivel de expresión de GUS en las plantas que albergan la deleción 3 kb-5 del promotor fue más de 1,8 veces la observada en las plantas 35S-GUS-NOS.
En conjunto, los resultados presentados en esta
memoria indican claramente que las secuencias en 5' respecto del gen
NiR de alfalfa tienen la capacidad de conducir una expresión elevada
e inducible de un gen exógeno en las hojas de tabaco.
Las plantas de tabaco se transformaron con
constructos que consistían en el promotor NiR y deleciones (SEQ ID
nº 2, 3, 5 y 6) y 35S, junto con secuencias 3'UTR y terminador (SEQ
ID nº 15 y 16), colocados funcionalmente para conducir la
transcripción y la terminación del gen indicador GUS. Las medidas de
crecimiento, inducción por nitrato y actividad de GUS se realizaron
como para el experimento ilustrado en la Fig. 1. Los resultados
mostrados en la Fig. 2 demuestran que la secuencia terminadora de
Nir permite terminar la transcripción en un ARN mensajero
traducible.
Las plantas transgénicas de alfalfa que contienen
los constructos génicos presentados en la Fig. 3 se obtuvieron
empleando el método de transfección mediado por Agrobacterium
de Desgagnés et al. (1995, Plant Cell Tissue Organ
Cult, 42:129-140). Las plantas in
vitro se transfirieron dentro de la cámara de crecimiento para
permitir un crecimiento vegetativo normal. Esquejes de cada línea
transgénica crecieron en vermiculita y se fertilizaron con medio de
Hoagland sin nitrato. Después de dos semanas, las raíces se
inocularon con Nitragin (LiphaTech inc., Milwaukee, WI). Dos semanas
después de la inoculación se habían desarrollado nódulos en las
raíces. Se permitió que las plantas con nódulos continuasen su
crecimiento vegetativo durante al menos otra semana antes de
llevarse a cabo la medición fluorimétrica de la actividad
\beta-glucuronidasa (antes de la inducción).
Después de la medición, las plantas se regaron con medio de Hoagland
que contenía 40 mmol de KNO_{3}. Dos días después de la inducción,
se midió la actividad \beta-glucuronidasa de la
hoja para evaluar la inducibilidad por nitrato del promotor NiR en
las hojas de alfalfa. Los resultados se presentan en la Fig. 3. Los
resultados muestran que el promotor NiR induce la expresión del gen
indicador GUS tras la adición de nitrato en las plantas de alfalfa
noduladas. En conjunto, esta última serie de resultados demuestra
que la inducibilidad del promotor NiR puede emplearse para regular
positivamente la expresión de un gen foráneo en plantas de alfalfa
cuando se reemplaza la fijación de nitrógeno atmosférico por
asimilación de nitrato.
Aunque el invento se ha descrito en conexión con
realizaciones específicas del mismo, se entenderá que es capaz de
modificaciones adicionales y que esta solicitud pretende cubrir
cualquier variación, uso o adaptación del invento, siguiendo de
manera general, los principios del invento, e incluyendo
desviaciones tales de la descripción presente como las que surgen de
la práctica conocida o habitual dentro de la técnica a la que el
invento corresponde y según pueden aplicarse a las características
esenciales anteriores expuestas, y según sigue en el alcance de las
reivindicaciones anexas.
<110> VÉZINA,
Louis-Philippe
\hskip1cm D'AOUST,
Marc-André
\hskip1cm MEDICAGO INC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Método para regular la transcripción
de genes foráneos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130> 14149-3
"PCT"
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> US 60/157, 133
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
1999-10-04
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 32
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<170> FastSEQ para Windows, versión 3.0
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 3.714
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencias para emplearse como
promotor para regular la expresión de genes foráneos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 2.808
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencias para emplearse como
promotor para regular la expresión de genes foráneos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 2.069
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencias para emplearse como
promotor para regular la expresión de genes foráneos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 1.220
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencias para emplearse como
promotor para regular la expresión de genes foráneos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 2.863
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencias para emplearse como
promotor para regular la expresión de genes foráneos
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<400> 5
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<210> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 2.124
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
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<223> Secuencias para emplearse como
promotor para regular la expresión de genes foráneos
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<400> 6
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<210> 7
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<211> 1.160
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<223> Secuencias para emplearse como
promotor para regular la expresión de genes foráneos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 2.904
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencias para emplearse como
promotor para regular la expresión de genes foráneos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 2.165
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencias para emplearse como
promotor para regular la expresión de genes foráneos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 1.316
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencias para emplearse como
promotor para regular la expresión de genes foráneos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 11
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<211> 2.971
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencias para emplearse como
promotor para regular la expresión de genes foráneos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 11
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<210> 12
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<211> 2.232
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencias para emplearse como
promotor para regular la expresión de genes foráneos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 1.383
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
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<223> Secuencias para emplearse como
promotor para regular la expresión de genes foráneos
\vskip1.000000\baselineskip
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<400> 13
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<210> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 3.472
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencias para emplearse como
terminador para regular la expresión de genes foráneos
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 617
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencias para emplearse como
terminador para regular la expresión de genes foráneos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 502
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencias para emplearse como
terminador para regular la expresión de genes foráneos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 17
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencias para emplearse como
cebadores
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 17
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgatattgatg ttagactcaa gtggc
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 18
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencias para emplearse como
cebadores
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 18
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipcacysattcc acttcctwgg c
\hfill21
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 19
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 27
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<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencias para emplearse como
cebadores
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 19
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipttgtcacatc agcacatccg tctttgc
\hfill27
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 27
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<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencias para emplearse como
cebadores
\vskip1.000000\baselineskip
<4000> 20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptcgccaagta tcttgtttga gcacttg
\hfill27
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 21
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<211> 27
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencias para emplearse como
cebadores
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 21
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipagagcccggg agaagagagt gtgtttg
\hfill27
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 22
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<211> 28
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencias para emplearse como
cebadores
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 22
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipttctcccggg ggacgagaga tggatggt
\hfill28
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 23
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 30
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencias para emplearse como
cebadores
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 23
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipttctcccggg gttgaaacag gtgcaactga
\hfill30
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 24
\vskip0.400000\baselineskip
<212> 28
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencias para emplearse como
cebadores
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 24
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipttctcccggg taaccatctt tttcctca
\hfill28
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 24
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencias para emplearse como
cebadores
\vskip1.000000\baselineskip
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<400> 25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipcacacttctt cactcacctc tcaa
\hfill24
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 26
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 21
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencias para emplearse como
cebadores
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 26
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipatctaggagg ggcagacatt g
\hfill21
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 24
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencias para emplearse como
cebadores
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 27
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptcggtataaa gacttcgcgc tgat
\hfill24
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 27
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencias para emplearse como
cebadores
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 28
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipatgtcttcct tctcagtacg tttcctc
\hfill27
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 29
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 30
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencias para emplearse como
cebadores
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 29
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipcaagttgatg catcaaggtg ggagcctaga
\hfill30
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 30
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 30
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencias para emplearse como
cebadores
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 30
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipagaagagctc agtatatagg tatttggtga
\hfill30
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 31
\vskip0.400000\baselineskip
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<212> ADN
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencias para emplearse como
cebadores
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<400> 31
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipagaagagctc ttgtacattt ggataagtca
\hfill30
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 32
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 30
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencias para emplearse como
cebadores
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 32
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipagaagaattc gttttcccga tacttcaact
\hfill30
Claims (19)
1. Una secuencia de promotor aislada para
promover la transcripción de un gen foráneo en organismos
transgénicos, la cual comprende un promotor inducible por nitrógeno,
con o sin secuencia que actúa en cis, para la expresión de dicho gen
foráneo y destinada a ser modulada para la expresión transcripcional
de dicho gen foráneo por la adición o eliminación de un inductor de
nitrógeno; en la que dicho promotor aislado tiene la secuencia de
ácido nucleico según se representa en la SEQ ID nº 1 a 13.
2. El promotor aislado de la reivindicación 1, en
el que dicho organismo se selecciona del grupo que consiste en una
planta, un hongo, una bacteria, una levadura y un animal.
3. El promotor aislado de la reivindicación 2, en
el que dicha planta es una dicotiledónea.
4. El promotor aislado de la reivindicación 3, en
el que dicha dicotiledónea es alfalfa o tabaco.
5. El uso de un promotor aislado, según se
describe en la reivindicación 1, en la preparación de un organismo
transgénico para la expresión de una proteína recombinante.
6. El uso de la reivindicación 5, que comprende
además la regulación de la transcripción de dicho gen foráneo por
adición o eliminación de un inductor de nitrógeno.
7. El uso de la reivindicación 5, en el que dicho
organismo se selecciona del grupo que consiste en una planta, un
hongo, una bacteria, una levadura y un animal.
8. El uso de la reivindicación 7, en el que dicha
planta es una dicotiledónea.
9. El uso de la reivindicación 8, en el que dicha
dicotiledónea es alfalfa o tabaco.
10. El uso de la reivindicación 1, en el que
dicho inductor de nitrógeno es nitrato.
11. El uso de la reivindicación 5, en el que
dicho promotor está asociado operativamente a al menos un elemento
que actúa en cis o en trans.
12. El uso de la reivindicación 11, en el que
dicho elemento que actúa en cis se aísla a partir de la región en 5'
respecto de cualquier gen implicado en una vía asimilatoria de
nitrógeno.
13. El uso de la reivindicación 11, en el que
dicho elemento que actúa en cis se aísla a partir de la región en 5'
respecto de cualquier gen para el que la transcripción se modula por
disponibilidad de una fuente de nitrógeno.
14. El uso de la reivindicación 11, en el que
dicho elemento que actúa en cis es cualquier secuencia para la que
la actividad transcripcional se modula por adición o eliminación de
cualquier fuente de nitrógeno en o desde cualquier medio de
organismo vivo.
15. El uso de la reivindicación 11, en el que
dicho elemento que actúa en cis se aísla a partir de cualquier
planta, hongo, levadura, bacteria o animal.
16. El uso de la reivindicación 11, en el que
dicho elemento que actúa en cis se aísla a partir de la región en 5'
respecto de un gen Nir expresado en alfalfa.
17. El uso de la reivindicación 5, en el que
dicho promotor se emplea en combinación con un terminador que
comprende un sitio terminal con señal de poliadenilación para la
inserción en el extremo 3' de dicho gen foráneo, en el que dicho
terminador está colocado operativamente con respecto a dicho gen
foráneo y a dicho promotor aislado y, de tal modo, permite la
expresión de dicho gen foráneo.
18. El uso de la reivindicación 17, en el que
dicho terminador tiene una secuencia seleccionada del grupo que
consiste en las SEQ ID nº 14 a 16.
19. Un terminador aislado para regular la
expresión de un gen en un organismo transgénico, en el que la
secuencia de dicho terminador aislado se selecciona del grupo que
consiste en las secuencias según se representa en SEQ ID nº 14 a
16.
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