CN115605184A - 防止胃肠外蛋白质溶液中的可见颗粒形成 - Google Patents
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Abstract
本发明提供防止水性蛋白质制剂中的可见颗粒的形成的方法，以及利用所述方法得到的组合物和医药产品。
Description
本发明涉及用于胃肠外施用水性蛋白质组合物领域，特别是药物抗体制剂，其可稳定地阻止形成可见颗粒。
背景技术
表面活性剂是蛋白质制剂中的关键赋形剂，因为它们保护不稳定的蛋白质免受可能导致蛋白质聚集的界面应力的影响。蛋白质，诸如单克隆抗体(mAb)是通过胃肠外施用的，并且目前批准用于此类制剂的表面活性剂的选择有限。批准用于胃肠外抗体制备物的表面活性剂包括聚山梨醇酯(PS20、PS80)和泊咯沙姆188(参见Kishore RS.Part II:Challenges with Excipients-Polysorbate Degradation and Quality,in Challengesin Protein Product Development.AAPS Advances in the Pharmaceutical SciencesSeries 38.Warne N和Mahler HC编辑Springer 2018,Switzerland.pp.25-62)。然而，聚山梨醇酯(PS20和PS80)可以在产品的保质期内通过氧化降解或酶促水解降解而降解。特别是，后者产生游离脂肪酸(FFA)作为降解产物，其可以在溶液中沉淀，并且随后形成亚可见和可见颗粒(Tarik A Khan等人，Protein-Polydimethylsiloxane Particles in LiquidVial Monoclonal Antibody Formulations Containing Poloxamer 188；J.Pharmaceutical Sciences,于2020年3月16日在线发布)。
因此，需要提供有效的溶液来防止在水性蛋白质溶液中形成可见颗粒，特别是使用聚山梨醇酯作为表面活性剂和用于长期存放的那些水性蛋白质溶液。根据本发明，已经发现特定等级的PS80提供水性蛋白质制剂的长期稳定性。
发明内容
在一个实施方案中，本发明提供了包含如本文所定义的PS80(98)作为表面活性剂的水性蛋白质制剂。
在另一个实施方案中，PS80(98)以从0.01％至1％(w/v)；或从0.01％至0.06％(w/v)；或从0.02％至0.05％(w/v)；或约0.02％(w/v)的范围存在于所述水性蛋白质制剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了PS80(98)用以水性蛋白质制剂的制造中的用途。
在又一个实施方案中，本发明提供了PS80(98)用以防止水性蛋白质制剂中的可见颗粒的形成的用途。
具体实施方式
由于表面活性剂降解，尤其是聚山梨醇酯(PS20和/或PS80)降解，形成由游离脂肪酸(FFA)组成的可见颗粒，这是生物制药行业面临的一项重大挑战，因为在胃肠外蛋白质制剂(诸如例如治疗性抗体的胃肠外制备物)中表面活性剂的选择有限。通过各种方式减少或甚至消除由于聚山梨醇酯降解导致的可见颗粒形成并且从而释放FFA，是在其授权保质期内保持胃肠外医药产品质量的关键。
可商购的聚山梨醇酯(PS20和80)是化学成分多样的混合物，主要含有脱水山梨糖醇POE脂肪酸酯。PS80的主要种类含有一个脱水山梨糖醇头部基团，并从其延伸出4条聚氧乙烯(POE)链。理论上，总共有20个POE单元连接至每个头部基团，但在实践中，最终可能或多或少。通常情况下，POE单元的数量呈类高斯分布，导致形成不均匀的混合物。在连接到脱水山梨糖醇头部基团的四个POE基团中，其中1至3个在其末端被酯化为脂肪酸(FA)，其也可以以伯醇终止。在PS80中发现的FA长为14到18个碳，并且在链上最多可以有3个双键。FA最多的是油酸(>58％，长18个碳，1个双键)，其次是亚油酸(18％，长18个碳，2个双键)。单个脱水山梨糖醇头部基团上的FA取代的数量可以从0到4。PS80还具有0到2个FA取代的异山梨醇头部基团。还存在大量未连接到头部基团的POE-FA。(Journal of PharmaceuticalSciences 109(2020)633-639)。
本发明人惊奇地发现，相对于存在的其他脂肪酸，使用油酸含量至少为98％的PS80可提供长期稳定性，防止在水性胃肠外蛋白质制剂中形成可见颗粒。
比较了来自两家制造商SEPPIC和NOF Corporation(NOF)的不同等级的PS80在商业抗体制备物中防止可见颗粒形成的能力：
PS80,Montanox 80 PPI(SEPPIC)
PS80,HX2(NOF)
PS80(NOF)是根据本发明具有至少98％油酸的PS80。在本文中也将其指定为“PS80(98)”。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了一种稳定的水性组合物，其包含蛋白质以及药用赋形剂，该药用赋形剂为诸如例如缓冲剂、包括抗氧化剂的稳定剂和PS80(98)。
在一个实施方案中，PS80(98)以从0.01％至1％(w/v)；或从0.01％至0.06％(w/v)；或从0.02％至0.05％(w/v)；或约0.02％(w/v)的浓度存在。
在另一个实施方案中，提供了如上定义的组合物，其中所述组合物的pH在5至7的范围内。在一个方面，pH在6左右。
在另一个实施方案中，本发明提供如上文所定义的组合物，其中蛋白质为抗体。在一个方面，抗体为单克隆抗体。在另一个方面，抗体是人或人源化单克隆、单特异性或双特异性抗体。
在另一个实施方案中，本发明提供如上文所定义的组合物，由以下成分组成：180mg/mL托珠单抗、20mmol/L L-组氨酸/L-组氨酸盐酸盐一水合物、100mmol/L L-精氨酸/L-精氨酸盐酸盐、30mmol/L L-蛋氨酸、0.2mg/mL PS80(98)；于pH＝6.0。INN托珠单抗的抗体是技术人员已知的，例如，在商品名
下可商购的。例如，WO92/019759和K.Sato等人Cancer Res 53(4),1993；851-856也披露了托珠单抗。托珠单抗的序列信息也可以根据CAS登记号375823-41-9找到。
在另一个实施方案中，本发明提供了如本文定义的PS80(98)用于制造药物，尤其是用于胃肠外蛋白质-更具体地是肠胃外抗体制备物的制造的用途。在一个实施方案中，胃肠外制备物用于皮下(sc)应用。在另一个实施方案中，胃肠外制备物用于静脉内(iv)应用。
在另一个实施方案中，本发明提供了如本文定义的PS80(98)用以防止胃肠外蛋白质-尤其是抗体制备物中的可见颗粒的形成的用途。在一个实施方案中，胃肠外制备物用于皮下(sc)应用。在另一个实施方案中，胃肠外制备物用于静脉内(iv)应用。
由于如本文定义的PS80(98)的用途，目前的胃肠外蛋白质或抗体制备物是“稳定的”。术语“稳定”是指直至其授权的保质期结束，所述制备物保持几乎不含可见颗粒。在一个方面，该制备物保持不含可见颗粒长达36年、或长达30个月；或长达24个月；或长达18个月。胃肠外蛋白质制备物的稳定性可能会受到技术人员熟知的参数，诸如光(紫外线辐射)、温度和/或摇动所影响。因此，在一个方面，术语“稳定”包括通常建议用于储存包含该胃肠外蛋白质或抗体制备物的产品的条件，例如欧洲药品管理局(EMA)发布的Summary ofProduct Characteristics(SmPC)或该给定产品的包装说明书中所述。在一个实施方案中，术语“稳定”包括在2℃–8℃之间的储存温度下并且基本上避光下长达36个月或长达30个月的储存期。在另一个实施方案中，术语“稳定”包括在约5℃的储存温度下长达36个月或长达30个月的储存期。
根据本发明的术语“几乎不含颗粒”(pffp)用于每个研究的容器，诸如例如，例如小瓶或注射器最多2个可见颗粒，在10个此类容器中最多4个可见颗粒的样品。
在一个实施方案中，术语“可见颗粒”是指包含一种或几种类型的游离脂肪酸的水不溶性颗粒，或在目视检查过程中检测到的脂肪酸与聚二甲基硅氧烷(PDMS)的混合物。在一个方面，游离脂肪酸的类型是那些已知会从聚山梨醇酯的降解中释放出来的脂肪酸，尤其是从PS20或PS80中释放出来的脂肪酸。目视检查是一种概率统计方法，并且可能检测到的单个可见颗粒的大小至少为100μm(40％)或150μm(70％)(参见James A.Melchore,AAPSPharmSciTech；2011；12(1):215–221；于2011年1月4日在线发布)，而较小尺寸(范围<100μm)的多种颗粒的存在可能例如被视为浊度。目视检查可以通过本领域技术人员熟知的方法进行，并且如例如European Pharmacopoeia 6.0(第2.9.20章“Particulatecontamination:visible particles”)中所述的。“颗粒物污染：可见颗粒”)。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种在容器诸如注射器或小瓶中的药物剂型，其包含如本文定义的制备物，例如水性抗体组合物。
术语“赋形剂”是指药物组合物或制备物中除活性成分之外的成分，其对受试者是无毒的。赋形剂包括但不限于缓冲剂、稳定剂(包括抗氧化剂)或防腐剂。
术语“缓冲剂”是有机化学或药物科学领域的技术人员所熟知的，例如药物制备物开发。本文所用的缓冲剂是醋酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、精氨酸、组氨酸、磷酸盐、Tris、甘氨酸、天冬氨酸和谷氨酸缓冲剂体系。而且，在该实施方案中，所述缓冲剂的组氨酸浓度为5-50mM。优选的缓冲剂为游离组氨酸碱基和组氨酸-HCl或醋酸盐或琥珀酸盐和/或天冬氨酸。而且，在该实施方案中，所述缓冲剂的组氨酸浓度为5-50mM。
术语“稳定剂”是有机化学或药物科学领域的技术人员所熟知的，例如药物制备物开发。根据本发明，稳定剂选自由糖、糖醇、糖衍生物或氨基酸组成的组。在一个方面，稳定剂是(1)蔗糖、海藻糖、环糊精、山梨醇、甘露醇、甘氨酸、或/和(2)蛋氨酸、和/或(3)精氨酸、或赖氨酸。在又一个方面，所述稳定剂的浓度分别是(1)500mM以下或(2)5-25mM，或/和(3)350mM以下
本文所用的术语“蛋白质”是指任何治疗相关的多肽。在一个实施方案中，术语蛋白质是指抗体。在另一个实施方案中，术语蛋白质是指免疫缀合物。
术语“抗体”在本文中以最广泛的含义使用并且涵盖各种抗体类别或结构，包括但不限于单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)和抗体片段，只要它们表现出所需的抗原结合活性即可。在一个实施方案中，任何这些抗体是人的或人源化的。在一个方面，抗体选自以下：阿仑单抗(alemtuzumab)
阿特珠单抗(atezolizumab)
贝伐单抗(bevacizumab)
西妥昔单抗(cetuximab)
帕尼单抗(panitumumab)
帕妥珠单抗(pertuzumab)(
2C4)、曲妥珠单抗(trastuzumab)
托西莫单抗(tositumomab)
阿昔单抗(abciximab)
阿达木单抗(adalimumab)
阿泊珠单抗(apolizumab)、阿塞珠单抗(aselizumab)、托珠单抗(atlizumab)、巴匹珠单抗(bapineuzumab)、巴利昔单抗(basiliximab)
巴维妥昔单抗(bavituximab)、贝利木单抗(belimumab)
briankinumab、卡那单抗(canakinumab)
西利珠单抗(cedelizumab)、培戈-赛妥珠单抗(certolizumab pegol)
cidfusituzumab、cidtuzumab、西妥木单抗(cixutumumab)、克拉扎珠单抗(clazakizumab)、克瑞组单抗(crenezumab)、达利珠单抗(daclizumab)
达洛珠单抗(dalotuzumab)、地诺单抗(denosumab)
依库珠单抗(eculizumab)
依法利珠单抗(efalizumab)、依帕珠单抗(epratuzumab)、厄利珠单抗(erlizumab)、艾米希组单抗(emicizumab)
泛维珠单抗(felvizumab)、芳妥珠单抗(fontolizumab)、戈利木单抗(golimumab)
伊匹单抗(ipilimumab)、伊马曲单抗(imgatuzumab)、英夫利昔单抗(infliximab)
拉贝妥珠单抗(labetuzumab)、来瑞组单抗(lebrikizumab)、来沙木单抗(lexatumumab)、林妥珠单抗(lintuzumab)、卢卡木单抗(lucatumumab)、培戈-鲁利珠单抗(lulizumab pegol)、鲁妥珠单抗(lumretuzumab)、马帕木单抗(mapatumumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、美泊利单抗(mepolizumab)、纳武单抗(mogamulizumab)、莫维组单抗(motavizumab)、motovizumab、muronomab、那他珠单抗(natalizumab)
耐昔妥珠单抗(necitumumab)
尼妥珠单抗(nimotuzumab)
nolovizumab、numavizumab、奥洛组单抗(olokizumab)、奥马珠单抗(omalizumab)
奥那妥组单抗(onartuzumab)(也称为MetMAb)、帕利珠单抗(palivizumab)
帕考珠单抗(pascolizumab)、pecfusituzumab、pectuzumab、帕博利珠单抗(pembrolizumab)
培克珠单抗(pexelizumab)、普立昔单抗(priliximab)、ralivizumab、兰尼单抗(ranibizumab)
reslivizumab、瑞替珠单抗(reslizumab)、resyvizumab、罗妥木单抗(robatumumab)、隆利组单抗(rontalizumab)、罗维珠单抗(rovelizumab)、卢利珠单抗(ruplizumab)、西鲁库单抗(sarilumab)、苏金单抗(secukinumab)、瑟瑞妥单抗(seribantumab)、西法木单抗(sifalimumab)、西罗珠单抗(sibrotuzumab)、司妥昔单抗(siltuximab)
西利珠单抗(siplizumab)、索土珠单抗(sontuzumab)、他度组单抗(tadocizumab)、他利珠单抗(talizumab)、替非组单抗(tefibazumab)、托珠单抗(tocilizumab)
托利珠单抗(toralizumab)、tucusituzumab、umavizumab、乌珠单抗(urtoxazumab)、乌司奴单抗(ustekinumab)
维多珠单抗(vedolizumab)
维西珠单抗(visilizumab)、扎木单抗(zanolimumab)、扎鲁木单抗(zalutumumab)。
“抗体片段”是指除了完整抗体以外的分子，其包含完整抗体的一部分且结合完整抗体结合的抗原。抗体片段的实例包括但不限于Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2；双体抗体；线性抗体；单链抗体分子(例如，scFv和scFab)；单结构域抗体(dAb)；以及由抗体片段形成的多特异性抗体。关于某些抗体片段的综述，请参见Holliger和Hudson,NatureBiotechnology 23:1126-1136(2005)。
抗体的“类别”是指抗体的重链所具有的恒定结构域或恒定区的类型。存在五大类抗体：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，并且它们中的一些可以进一步分为亚类(同种型)，例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。在某些方面，抗体为IgG1同种型。在某些方面，抗体为IgG1同种型，其具有P329G、L234A和L235A突变以降低Fc区效应子功能。在其他方面，抗体为IgG2同种型。在某些方面，抗体为IgG4同种型，其在铰链区包含S228P突变以改善IgG4抗体的稳定性。对应于不同类别的免疫球蛋白的重链恒定结构域分别称为a、d、e、g和m。抗体的轻链基于其恒定结构域的氨基酸序列，可以归属于两种类型中的一种，这两种类型称为卡帕(κ)和兰姆达(λ)。
“人抗体”是这样的抗体，该抗体具有的氨基酸序列对应于由人或人细胞产生的抗体的氨基酸序列，或来源于利用人抗体全套库或其他人抗体编码序列的非人源的抗体的氨基酸序列。人抗体的该定义特别地排除了包含非人抗原结合残基的人源化抗体。
“人源化”抗体是指这样的嵌合抗体，其包含来自非人CDR的氨基酸残基和来自人FR的氨基酸残基。在某些方面，人源化抗体将基本上包含所有的至少一个、通常两个可变结构域，其中所有或基本上所有CDR对应于非人抗体的CDR，并且所有或基本上所有的FR对应于人抗体的FR。人源化抗体任选地可以包含来源于人抗体的抗体恒定区的至少一部分。“人源化形式”的抗体，例如，非人抗体，是指已经进行过人源化的抗体。
如本文所用的术语“高变区”或“HVR”是指抗体可变结构域中在序列上高变并确定抗原结合特异性的各个区域，例如“互补决定区”(“CDR”)。通常，抗体包含六个CDR；三个在VH中(CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3)，并且三个在VL中的(CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3)。本文中的示例性CDR包括：
(a)存在于氨基酸残基26-32(L1)、50-52(L2)、91-96(L3)、26-32(H1)、53-55(H2)和96-101(H3)处的高变环(Chothia和Lesk，J.Mol.Biol.196:901-917(1987))；
(b)存在于氨基酸残基24-34(L1)、50-56(L2)、89-97(L3)、31-35b(H1)、50-65(H2)和95-102(H3)处的CDR(Kabat等人，Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest，第5版，Public Health Service，National Institutes of Health，Bethesda，MD(1991))；以及
(c)存在于氨基酸残基27c-36(L1)、46-55(L2)、89-96(L3)、30-35b(H1)、47-58(H2)和93-101(H3)处的抗原接触点(MacCallum等人，J.Mol.Biol.262:732-745(1996))。
除非另有说明，否则CDR根据Kabat等人所述的方法(同上)确定。本领域的技术人员将理解，也可以根据Chothia(同上)、McCallum(同上)所述的方法或任何其他在科学上接受的命名系统来确定CDR名称。
“免疫缀合物”是与一种或多种异源分子(包括但不限于细胞毒性剂)缀合的抗体。
“个体”或“受试者”是哺乳动物。哺乳动物包括但不限于驯养的动物(例如牛、绵羊、猫、犬和马)、灵长类动物(例如人和非人灵长类动物，诸如猴)、兔以及啮齿类动物(例如小鼠和大鼠)。在某些方面，个体或受试者是人。
“分离的”抗体为已从其自然环境的组分中分离的抗体。在一些方面，通过例如电泳(例如，SDS-PAGE、等电聚焦(IEF)、毛细管电泳)或色谱(例如，离子交换或反相HPLC)方法测定，将抗体纯化至大于95％或99％的纯度。关于评定抗体纯度的方法的综述，请参见例如Flatman等人，J.Chromatogr.B 848:79-87(2007)。
术语“药物组合物”或“药物制备物”是指处于允许包含在其中的活性成分的生物活性有效的形式，并且不含对于将被施用药物组合物的受试者具有不可接受的毒性的另外组分的制备物。
“药用载体”是指药物组合物或制备物中除活性成分之外的成分，其对受试者是无毒的。药用载体包括但不限于本文所定义的赋形剂。
嵌合抗体和人源化抗体
在某些方面，本文提供的抗体是嵌合抗体。某些嵌合抗体描述于，例如，美国专利号4,816,567和Morrison等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-6855(1984)中。在一个实例中，嵌合抗体包含非人可变区(例如，源自小鼠、大鼠、仓鼠、兔或非人灵长类动物(诸如猴)的可变区)和人恒定区。在另一个实例中，嵌合抗体为其中类别或亚类已经与亲本抗体的类别或亚类改变的“类别转换”抗体。嵌合抗体包括其抗原结合片段。
在某些方面，嵌合抗体是人源化抗体。通常，将非人抗体人源化以减少对人的免疫原性，同时保留亲本非人抗体的特异性和亲和力。通常，人源化抗体包含一个或多个可变结构域，其中CDR(或其部分)源自非人抗体，并且FR(或其部分)源自人抗体序列。人源化抗体任选地还将包含人恒定区的至少一部分。在一些方面，人源化抗体中的一些FR残基被来自非人抗体(例如，CDR残基所来源于的抗体)的相应残基取代，例如以恢复或改善抗体特异性或亲和力。
人源化抗体及其制备方法，例如在Almagro and Fransson，Front.Biosci.13:1619-1633(2008)中综述，并且进一步描述于例如：Riechmann等人，
Nature 332:323-329(1988)；Queen等人，Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 86:10029-10033(1989)；美国专利号5,821,337、7,527,791、6,982,321和7,087,409；Kashmiri等人，Methods 36:25-34(2005)(记载了特异性决定区(SDR)移植)；Padlan，Mol.Immunol.28:489-498(1991)(记载了“表面重塑”)；Dall’Acqua等人，Methods 36:43-60(2005)(记载了“FR改组”)；以及Osbourn等人，Methods 36:61-68(2005)和Klimka等人，Br.J.Cancer，83:252-260(2000)(记载了FR改组的“引导选择”方法)。
可用于人源化的人框架区包括但不限于：使用“最佳拟合”方法选择的框架区(参见例如Sims等人J.Immunol.151:2296(1993))；来源于轻链或重链可变区的特定亚组的人抗体的共有序列的框架区(参见，例如，Carter等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:4285(1992)；以及Presta等人J.Immunol.,151:2623(1993))；人成熟(体细胞突变)框架区或人种系框架区(参见，例如，Almagro and Fransson,Front.Biosci.13:1619-1633(2008))；以及来源于筛选FR文库的框架区(参见，例如，Baca等人,J.Biol.Chem.272:10678-10684(1997)和Rosok等人,J.Biol.Chem.271:22611-22618(1996))。
B.人抗体
在某些方面，本文提供的抗体是人抗体。可以使用本领域已知的各种技术来产生人抗体。人抗体一般描述于van Dijk and van de Winkel,Curr Opin Pharmacol.5:368-74(2001)和Lonberg,Curr Opin Immunol.20:450-459(2008)中。
可以通过以下方式来制备人抗体：将免疫原施用于转基因动物，所述转基因动物已被修饰以响应于抗原激发而产生具有人可变区的完整人抗体或完整抗体。此类动物通常含有全部或部分人免疫球蛋白基因座，所述全部或部分人免疫球蛋白基因座替代内源性免疫球蛋白基因座，或者在动物的染色体外存在或随机整合至动物的染色体中。在此类转基因小鼠中，内源性免疫球蛋白基因座通常已被灭活。关于从转基因动物得到人抗体的方法的综述，参见Lonberg，Nat.
Biotech.23:1117-1125(2005)。也参见，例如，描述XENOMOUSETM技术的美国专利号6,075,181和6,150,584；描述
技术的美国专利号5,770,429；描述K-M
技术的美国专利号7,041,870，以及描述
技术的美国专利申请公开号US 2007/0061900。可以进一步修饰来自由此类动物产生的完整抗体的人可变区，例如通过与不同的人恒定区组合。
人抗体也可以通过基于杂交瘤的方法制备。已经描述了用于产生人单克隆抗体的人骨髓瘤和小鼠-人杂交骨髓瘤细胞系。(参见例如Kozbor J.Immunol.,133:3001(1984)；Brodeur等人，Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications，第51-63页(Marcel Dekker,Inc.,New York,1987)；以及Boerner等人，J.Immunol.,147:86(1991)。)经由人B细胞杂交瘤技术产生的人抗体也如Li等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，103:3557-3562(2006)中所述。另外的方法包括例如在美国专利号7,189,826(描述了从杂交瘤细胞系产生单克隆人IgM抗体)和Ni,Xiandai Mianyixue,26(4):265-268(2006)(描述了人-人杂交瘤)中描述的那些方法。人类杂交瘤技术(Trioma技术)也描述于Vollmers和Brandlein,Histology and Histopathology,20(3):927-937(2005)和Vollmers和Brandlein,Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology,27(3):185-91(2005)中。
人抗体还可以通过分离选自人源噬菌体展示文库的可变结构域序列产生。然后可以将此类可变结构域序列与预期的人恒定结构域结合。从抗体文库中选择人抗体的技术描述如下。
C.抗体衍生物
在某些方面，本文提供的抗体可被进一步修饰以包含本领域已知的并且容易获得的附加非蛋白质部分。适合于抗体衍生化的部分包括但不限于水溶性聚合物。水溶性聚合物的非限制性示例包括但不限于聚乙二醇(PEG)、乙二醇/丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚-1,3-二氧戊环、聚-1,3,6-三噁烷、乙烯/马来酸酐共聚物、聚氨基酸(均聚物或随机共聚物)和葡聚糖或聚(n-乙烯吡咯烷酮)聚乙二醇、丙二醇均聚物、聚环氧丙烷/环氧乙烷共聚物、聚氧乙烯化多元醇(例如甘油)、聚乙烯醇以及它们的混合物。由于其在水中的稳定性，聚乙二醇丙醛在制造中可具有优势。聚合物可具有任何分子量，并且可以具有支链或不具有支链。附接至抗体的聚合物的数目可变，并且如果附接了多于一个聚合物，那么它们可以为相同或不同的分子。通常，可基于以下考虑因素测定用于衍生化的聚合物的数目和/或类型，包括但不限于抗体待改善的特定特性或功能、抗体衍生物是否将用于限定条件下的疗法等。
D.免疫缀合物
本发明还提供了包含本文抗体的免疫缀合物，该抗体与一种或多种治疗剂如细胞毒剂、化学治疗剂、药物、生长抑制剂、毒素(例如蛋白质毒素，细菌、真菌、植物或动物来源的酶活性毒素，或其片段)或放射性同位素缀合(化学结合)。
一方面，免疫缀合物是抗体-药物缀合物(ADC)，其中抗体缀合至上述一种或多种治疗剂。通常使用连接基将抗体连接至一种或多种治疗剂。Pharmacol Review 68:3-19(2016)中列出了ADC技术的概述，其包括治疗剂、药物和连接基的实例。
在另一个方面，免疫缀合物包含与酶活性毒素或其片段缀合的本文所述的抗体，该酶活性毒素或其片段包括但不限于白喉A链、白喉毒素的非结合活性片段、外毒素A链(来自铜绿假单胞菌)、蓖麻毒蛋白质A链、相思豆毒蛋白质A链、蒴莲根毒素A链、α-帚曲霉素、油桐蛋白、石竹黄素蛋白、美洲商陆抗病毒蛋白(PAPI、PAPII和PAP-S)、苦瓜抑制剂、姜黄素、巴豆素、肥皂草抑制剂、明胶、米托菌素、局限曲霉素、酚霉素、依诺霉素和单端孢菌素。
在另一个方面，免疫缀合物包括与放射性原子缀合以形成放射性缀合物的本文所述的抗体。多种放射性同位素可用于生产放射性缀合物。例如At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212和Lu的放射性同位素。当放射性缀合物用于检测时，它可能包含用于闪烁显像研究的放射性原子，例如，tc99m或I123，或用于核磁共振(NMR)成像(也称为磁共振成像，mri)的自旋标记物，诸如碘-123、碘-131、铟-111、氟-19、碳-13、氮-15、氧-17、钆、锰或铁。
可以使用多种双功能蛋白偶联剂，诸如N-琥珀酰亚氨基-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯(SPDP)、4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸琥珀酰亚胺酯(SMCC)、亚氨基硫杂环戊烷(IT)、亚氨基酯的双官能衍生物(诸如己二酸二甲酯盐酸盐)、活性酯(诸如辛二酸二琥珀酰亚氨基酯)、醛(诸如戊二醛)、双叠氮基化合物(诸如双(对叠氮基苯甲酰基)己二胺)、双重氮衍生物(诸如双-(对重氮苯甲酰基)-乙二胺)、二异氰酸酯(诸如甲苯2,6-二异氰酸酯)和双活性氟化合物(诸如1,5-二氟-2,4-二硝基苯)制备抗体和细胞毒剂的缀合物。例如，可以如Vitetta等人，《科学》(Science)238:1098(1987)中所述制备蓖麻毒蛋白免疫毒素。碳-14标记的1-异硫氰基苄基-3-甲基二亚乙基三胺五乙酸(MX-DTPA)为一种示例性螯合剂，用于将放射性核苷酸缀合至抗体。参见WO 94/11026。连接基可以为促进细胞中细胞毒性药物释放的“可切割连接基”。例如，可以使用对酸不稳定的连接基、肽酶敏感的连接基、对光不稳定的连接基、二甲基连接基或含二硫键的连接基(Chari等人，Cancer Res.52:127-131(1992)；美国专利号5,208,020)。
本文的免疫缀合物或ADC明确考虑但不限于用交联剂制备的此类缀合物，包括但不限于市售的(例如，来自Pierce Biotechnology,Inc.,Rockford,IL.,U.S.A)BMPS、EMCS、GMBS、HBVS、LC-SMCC、MBS、MPBH、SBAP、SIA、SIAB、SMCC、SMPB、SMPH、磺基-EMCS、磺基-GMBS、磺基-KMUS、磺基-MBS、磺基-SIAB、磺基-SMCC、磺基-SMPB和SVSB(琥珀酰亚氨基-(4-乙烯基砜)苯甲酸酯)。
E.多特异性抗体
在某些方面，本文提供的抗体是多特异性抗体，特别是双特异性抗体。“多特异性抗体”是对至少两个不同位点(即，不同抗原上的不同表位或相同抗原上的不同表位)具有结合特异性的单克隆抗体。在某些方面，多特异性抗体具有三种或更多种结合特异性。可以将多特异性抗体制备为全长抗体或抗体片段。
用于制备多特异性抗体的技术包括但不限于具有不同特异性的两种免疫球蛋白重链-轻链对的重组共表达(参见Milstein和Cuello，Nature 305:537(1983))及“杵臼结构”工程化(参见例如，美国专利5,731,168，以及Atwell等人，J.Mol.Biol.270:26(1997))。多特异性抗体还可以通过以下方式来制备：工程化用于制备抗体Fc-异二聚体分子的静电操纵效应(参见例如，WO 2009/089004)；使两个或更多个抗体或片段交联(参见例如，美国专利4,676,980，以及Brennan等人，Science，229:81(1985))；使用亮氨酸拉链来产生双特异性抗体(参见例如，Kostelny等人，J.Immunol.，148(5):1547-1553(1992)和WO 2011/034605)；使用用于避免轻链错配问题的常用轻链技术(参见例如，WO 98/50431)；使用用于制备双特异性抗体片段的“双体抗体”技术(参见例如Hollinger等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，90:6444-6448(1993))；以及使用单链Fv(sFv)二聚体(参见例如Gruber等人，J.Immunol.，152:5368(1994))；以及如Tutt等人J.Immunol.147:60(1991)中所述制备三特异性抗体。
本文还包括具有三个或更多个抗原结合位点的工程化抗体，包括例如“章鱼抗体”或者DVD-Ig(参见例如，WO 2001/77342和WO 2008/024715)。具有三个或更多个抗原结合位点的多特异性抗体的其他示例可以在WO 2010/115589、WO 2010/112193、WO 2010/136172、WO 2010/145792和WO 2013/026831中找到。双特异性抗体或其抗原结合片段还包括“双作用FAb”或“DAF”，其包含结合两种不同抗原或相同抗原的两种不同表位的抗原结合位点(参见例如US 2008/0069820和WO 2015/095539)。
多特异性抗体也可以以不对称形式提供，其中在具有相同抗原特异性的一个或多个结合臂中有结构域互换，即通过交换VH/VL结构域(参见例如，WO 2009/080252和WO2015/150447)、CH1/CL结构域(参见例如，WO 2009/080253)或完整的Fab臂(参见例如，WO2009/080251、WO 2016/016299，还参见Schaefer等人，PNAS,108(2011)1187-1191，以及Klein等人，MAbs 8(2016)1010-20)。在一方面，多特异性抗体包含交叉Fab片段。术语“交叉Fab片段”或“xFab片段”或“交换型Fab片段”是指这样的Fab片段，其中重链和轻链的可变区或恒定区被交换。交叉Fab片段包含由轻链可变区(VL)和重链恒定区1(CH1)组成的多肽链，以及由重链可变区(VH)和轻链恒定区(CL)组成的多肽链。还可以通过将荷电或非荷电的氨基酸突变引入结构域界面以指导正确的Fab配对，以对不对称Fab臂进行工程化。参见例如WO 2016/172485。
多特异性抗体的各种其他分子形式是在本领域中已知的并且包括在本文中(参见例如Spiess等人，Mol Immunol 67(2015)95-106)。
F.重组方法和组合物
可以使用重组方法和组合物来产生抗体，例如，如在US 4,816,567中所述。对于这些方法，提供了编码抗体的一种或多种分离的核酸。
在天然抗体或天然抗体片段的情况下，需要两种核酸，一种用于轻链或其片段，一种用于重链或其片段。此类核酸编码构成抗体的VL的氨基酸序列和/或构成抗体的VH的氨基酸序列(例如抗体的轻链和/或重链)。这些核酸可以在相同的表达载体上或不同的表达载体上。
在具有异源二聚重链的某些双特异性抗体的情况下，需要四种核酸，一种用于第一轻链，一种用于包含第一异单体(heteromonomeric)Fc区多肽的第一重链，一种用于第二轻链，并且一种用于包含第二异单体Fc区多肽的第二重链。四种核酸可包含在一种或多种核酸分子或表达载体中。此类核酸编码构成抗体的第一VL的氨基酸序列和/或构成抗体的包含第一异单体Fc区的第一VH的氨基酸序列和/或构成抗体的第二VL的氨基酸序列和/或构成抗体的包含第二异单体Fc区的第二VH的氨基酸序列(例如抗体的第一轻链和/或第二轻链和/或第一重链和/或第二重链)。这些核酸可以在相同的表达载体上或在不同的表达载体上，通常这些核酸位于两个或三个表达载体上，即一个载体可以包含这些核酸中的多于一种。这些双特异性抗体的示例是CrossMab(参见例如Schaefer,W.等人，PNAS,108(2011)11187-1191)。例如，该异单体重链中的一条包含所谓的“杵突变(knob mutation)”(T366W，以及任选地S354C或Y349C中的一者)，并且该异单体重链中的另一条包含所谓的“臼突变(hole mutation)”(T366S、L368A和Y407V，以及任选地Y349C或S354C)(参见例如Carter，P.等人，Immunotechnol。2(1996)73)，根据EU索引编号。
对于抗体重组生产，将编码抗体的核酸(例如，如上所述)分离并插入至一个或多个载体中以用于在宿主细胞中进一步克隆和/或表达。可以使用常规程序来容易地对此类核酸进行分离和测序(例如，通过使用能够与编码抗体的重链和轻链的基因特异性结合的寡核苷酸探针)，或通过重组方法产生或通过化学合成获得此类核酸。
用于克隆或表达编码抗体的载体的合适宿主细胞包括本文所述的原核或真核细胞。例如，可以在细菌中产生抗体，特别是当不需要糖基化和Fc效应子功能时。关于在细菌中表达抗体片段和多肽，参见例如US 5,648,237、US 5,789,199和US 5,840,523(还参见Charlton,K.A.,在：Methods in Molecular Biology，第248卷，Lo,B.K.C.主编，HumanaPress，Totowa，NJ(2003)，第245-254页中，描述抗体片段在大肠杆菌中的表达。)抗体可在表达后在可溶性级分中从细菌细胞糊中分离，并且可以进一步纯化。
除了原核生物外，诸如丝状真菌或酵母等真核微生物也是用于编码抗体的载体的合适克隆或表达宿主，该真核微生物包括真菌和酵母菌株，其糖基化途径已经“人源化”，从而导致产生具有部分或完全人糖基化模式的抗体。参见Gerngross,T.U.,Nat.Biotech.22(2004)1409-1414；以及Li,H.等人，Nat.Biotech.24(2006)210-215。
用于表达糖基化抗体的合适宿主细胞也来源于多细胞生物(无脊椎动物和脊椎动物)。无脊椎动物细胞的实例包括植物细胞和昆虫细胞。已经鉴定出了可以与昆虫细胞结合使用，特别是用于转染草地夜蛾(Spodoptera frugiperda)细胞的许多杆状病毒株。
植物细胞培养物也可用作宿主。参见例如US 5,959,177、US 6,040,498、US 6,420,548、US 7,125,978和US 6,417,429(描述了用于在转基因植物中产生抗体的PLANTIBODIESTM技术)。
脊椎动物细胞也可用作宿主。例如，适于在悬浮液中生长的哺乳动物细胞系可能是有用的。有用的哺乳动物宿主细胞系的其他实例是由SV40转化的猴肾CV1系(COS-7)；人胚肾细胞系(如在例如Graham,F.L.等人，J.Gen Virol.36(1977)59-74中所述的293或293T细胞)；小仓鼠肾细胞(BHK)；小鼠塞尔托利氏细胞(例如在Mather,J.P.,Biol.Reprod.23(1980)243-252中描述的TM4细胞)；猴肾细胞(CV1)；非洲绿猴肾细胞(VERO-76)；人宫颈癌细胞(HELA)；犬肾细胞(MDCK)；布法罗大鼠肝细胞(BRL 3A)；人肺细胞(W138)；人肝细胞(Hep G2)；小鼠乳腺肿瘤(MMT 060562)；TRI细胞(如例如在Mather,J.P.等人，AnnalsN.Y.Acad.Sci.383(1982)44-68中所述)；MRC 5细胞；以及FS4细胞。其他有用的哺乳动物宿主细胞系包括中国仓鼠卵巢(CHO)细胞，包括DHFR-CHO细胞(Urlaub,G.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77(1980)4216-4220)；以及骨髓瘤细胞系，诸如Y0、NS0和Sp2/0。关于适用于抗体产生的某些哺乳动物宿主细胞系的综述，参见例如Yazaki,P.和Wu,A.M.,Methods in Molecular Biology，第248卷，Lo,B.K.C.(编辑)，Humana Press,Totowa,NJ(2004)，第255-268页。
现在将通过以下非限制性实用示例来进一步说明本发明。
实例
材料和方法
测试抗体制剂
抗体托珠单抗由Chugai Pharmaceutical Co.,Ltd.提供。制备以下水性抗体制剂(于pH 6.0)：
180mg/mL托珠单抗、
20mmol/L L-组氨酸/L-组氨酸盐酸盐一水合物、
100mmol/L L-精氨酸/L-精氨酸盐酸盐、
30mmol/L L-蛋氨酸、
0.2mg/mL PS80(来自NOF或SEPPIC)
包含PS80(SEPPIC)的制剂也指定为批号S7D01，并且包含PS80(NOF、PS80(98))的制剂指定为批号S7D02(参见下表2)。
初级包装材料
将测试抗体制剂填充到配备有柱塞的1mL固定针头玻璃注射器中。此类玻璃注射器例如由Nuova Ompi提供(注射器：1.0mL长，硼硅酸盐玻璃注射器，1型，固定针头：27G x
”套管)；配备有Daikyo Seiko的柱塞(RSH 6.75F RSV D 777-7 RB2-40)。
稳定性研究计划
每种测试抗体制剂的稳定性研究计划、储存条件和检查时间点如表1所示。将样品水平避光保存。
表1：稳定性研究计划
评估方法
目视检查：
根据European Pharmecopoeia 6.0(第2.9.20章“Particulate contamination:visible particles”)对可见颗粒进行检查。“颗粒物污染：可见颗粒”)。
颗粒鉴定：
在使用傅里叶变换红外(FT-IR)光谱分离后进行可见颗粒的鉴定。
分离可见颗粒的程序：
1.通过缓慢拉动柱塞杆来移除注射器的柱塞。
2.从注射器中取样含有可见颗粒的溶液，并且将溶液置于干净的培养皿中。
3.使用来自KEYENCE的数字显微镜VHX-2000拍摄颗粒照片。
4.将可见颗粒放在镍过滤器上。
5.将过滤器上的颗粒用冷水冲洗。
6.用数字显微镜拍摄颗粒照片(模型如步骤3)。
FT-IR光谱在Shimadzu的IR PRESTIGE-21上进行，条件如下
| 测量参数 | 设定值 |
| 波长范围 | 4000cm<sup>-1</sup>–700cm<sup>-1</sup> |
| 分辨率 | 4cm<sup>-1</sup> |
| 测量模式 | 镜面反射 |
结果
分别在25℃和40℃下储存12个月和3个月后，Seppic和NOF样品两者几乎均不含可见颗粒。在5℃储存时，SEPPIC样品在24个月时观察到大量可见颗粒，并且这些样品中可见颗粒的数量随着储存时间超过24个月而显著增加。在24、30和36个月时使用FT-IR进行颗粒鉴定，并且颗粒性质被鉴定为游离脂肪酸。相比之下，从最初到36个月，NOF样品保持几乎不含可见颗粒。观察到的可见粒子的总结见表2。
表2：观察到的可见粒子的总结
pffp是指几乎不含颗粒；pffp用于每个注射器最多2个可见颗粒和10个注射器中最多4个可见颗粒的样品。
Claims (11)
1.一种稳定的水性组合物，其包含蛋白质以及药用赋形剂，所述药用赋形剂为诸如例如缓冲剂、包括抗氧化剂的稳定剂和PS80(98)。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述PS80(98)以0.01％至1％(w/v)；或从0.01％至0.06％(w/v)；或从0.02％至0.05％(w/v)；或约0.02％(w/v)的浓度存在。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的组合物，其中所述蛋白质为抗体。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述抗体是具有INN托珠单抗的抗体。
5.PS80(98)用于制造药物的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述药物包括胃肠外蛋白质制备物。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述蛋白质为抗体。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述抗体是具有INN托珠单抗的抗体。
9.根据权利要求5至8中任一项所述的用途，其中所述药物的特征还在于其保持稳定长达30个月或长达36个月。
10.PS80(98)用以防止胃肠外蛋白质制备物中的可见颗粒的形成的用途。
11.基本上如本文所述的新颖组合物、方法和用途。
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