TWI819011B - 以pd-1 軸結合拮抗劑、鉑劑及拓撲異構酶ii 抑制劑治療肺癌之方法 - Google Patents
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Abstract
本發明提供用於治療個體之肺癌(諸如小細胞肺癌,例如擴散期小細胞肺癌)的方法。該等方法包含向該個體投與PD-1軸結合拮抗劑(諸如抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(atezolizumab))、鉑劑(例如順鉑(cisplatin)或卡鉑(carboplatin))及拓撲異構酶II抑制劑(例如依託泊苷(etoposide))。
Description
本發明涉及藉由與鉑劑(例如卡鉑(carboplatin))及拓撲異構酶II抑制劑(例如依託泊苷(etoposide))組合投與PD-1軸結合拮抗劑(例如阿特珠單抗(atezolizumab))來治療癌症之方法。
肺癌仍然為全球癌症死亡之主要病因;其為男性之最常見癌症,且佔2008年所有新癌症之約13%(Jemal等人,(2011)CA Cancer J.Clin 61:69-90)。據估計,在2012年,歐洲有313,000例肺癌新病例及268,000例肺癌死亡(GLO BOCAN(2012).Estimated cancer incidence:mortality and prevalence Worldwide in 2012.可在如下網址獲得:globocan(dot)iarc(dot)fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx.)。來自美國的類似資料估計,2015年將有221,200例肺癌新病例和158,040例肺癌死亡(Siegel等人,(2015)CA Cancer J Clin.65:5-29)。
小細胞肺癌(SCLC)佔所有肺癌病例之約13%,且與非小細胞肺癌(NSCLC)之區別在於其快速生長時間及轉移性疾病之早期發展(Govindan等人,(2006) J Clin Oncol.24:4539-44)。幾乎所有SCLC病例均可歸因於吸煙(Pesch等人,(2012) Int J Cancer.131:1210-9)。SCLC患者經常呈現廣泛轉移性疾病之症狀,且可經歷快速臨床惡化;因此,需要對此等患者進行快速治療開始。SCLC患者生存期之不良預後因素包括擴散期疾病、不良行為狀態、體重減輕以及與
過量疾病相關之標誌物(例如乳酸脫氫酶)(Yip等人,(2000) Lung Cancer.28:173-85;Foster等人,(2009)Cancer.115:2721-31)。
局限期SCLC患者可用化療及放射治療,且可能長期生存(Stinchcombe等人,(2010)Oncologist.15:187-95)。然而,大多數(約70%)SCLC患者經診斷患有擴散期疾病(ES-SCLC),其具有不良生存前景(中位總生存期[OS]約10個月)(Socinski等人,(2009).J Clin Oncol.27:4787-92.)。胸痛、呼吸困難及咳嗽為肺癌患者所經歷之最常見疾病相關症狀之一。僅進行化療可緩解症狀且延長ES-SCLC患者之生存期,但長期生存率很低(Johnson等人,(2004)Hematol Oncol Clin North Am.18:309-22;Demedts等人,(2010)Eur Respir J.35:202-15)。
患有I期SCLC之人類的五年相對生存率為約31%,然而,在IV期,五年相對生存率下降至約2%(American Cancer Society;Small Cell Lung Cancer Survival Rates,by Stage:www(dot)cancer(dot)org/cancer/small-cell-lung-cancer/detection-diagnosis-staging/survival-rates(dot)html.2018年6月訪問)。因此,此項技術中需要用於治療肺癌之方法,例如提高生存率之方法。
本文所引用之所有參考文獻,包括專利申請案、專利公開案及UniProtKB/Swiss-Prot登錄號,均以全文引用之方式併入本文中,如同各個別參考文獻經特別且個別指示以引用之方式併入一般。
本文提供抗PD-L1抗體用於治療肺癌患者之方法及用途。特定言之,該等方法及用途係基於來自患有先前未治療之擴散期小細胞肺癌(ES-SCLC)的個體中阿特珠單抗(TECETRIQ®)與卡鉑及依託泊苷組合之隨機III期臨床研究的資料。該研究展示,與僅進行化療相比,用TECENTRIQ®(阿特珠單抗)加
化療(卡鉑及依託泊苷)之組合進行初始(一線)治療幫助患有擴散期小細胞肺癌(ES-SCLC)之人類生存得顯著更長久。與僅進行化療相比,基於TECENTRIQ之組合亦降低了疾病惡化或死亡(PFS)之風險。TECENTRIQ與化療組合之安全性似乎與個別藥物之已知安全性特徵一致,且未鑑別到組合之新安全性信號。
在一態樣中,本文提供治療患有肺癌之個體的方法,該等方法包含向個體投與有效量之抗PD-L1抗體、鉑劑及拓撲異構酶II抑制劑,其中該治療延長個體之無進展生存期(PFS)。在一些實施例中,治療延長個體之總生存期(OS)。
在另一態樣中,本文提供治療患有肺癌之個體的方法,該等方法包含向個體投與有效量之抗PD-L1抗體、鉑劑及拓撲異構酶II抑制劑,其中與接受鉑劑及拓撲異構酶II抑制劑治療的患有肺癌之個體相比,該治療延長個體之總生存期(OS)(例如延長至少約0.5、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75或3個月中之任一者)。在一些實施例中,治療使OS延長例如至少約10.5、10.75、11、11.25、11.5、11.75、12、12.25、12.5、12.75、13、13.25、13.5、13.75或14個月中之任一者。在一些實施例中,治療使OS延長超過14個月,例如延長約14.25、14.5、14.75、15、15.25、15.5、15.75個月或超過15.75個月中之任一者。在一些實施例中,治療使OS延長約15.9個月。
在一些實施例中,治療使個體之PFS延長至少約5個月。在一些實施例中,治療使個體之PFS延長至少約5.2個月。在一些實施例中,治療使個體之PFS延長至少約5.5個月。在一些實施例中,治療使個體之PFS延長至少約5.6個月。在一些實施例中,治療使個體之PFS延長至少約6個月。在一些實施例中,治療使個體之OS延長至少約11個月。在一些實施例中,治療使個體之OS延長至少約11.5個月。在一些實施例中,治療使個體之OS延長至少約12個月。在一些實施例中,治療使個體之OS延長至少約12.3個月。
在一些實施例中,抗PD-L1抗體包含:(a)重鏈可變區(VH),其包含有包含胺基酸序列GFTFSDSWIH(SEQ ID NO:1)之HVR-H1、包含胺基酸序列AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:2)之HVR-H2及包含胺基酸RHWPGGFDY(SEQ ID NO:3)之HVR-H3,及(b)輕鏈可變區(VL),其包含有包含胺基酸序列RASQDVSTAVA(SEQ ID NO:4)之HVR-L1、包含胺基酸序列SASFLYS(SEQ ID NO:5)之HVR-L2及包含胺基酸序列QQYLYHPAT(SEQ ID NO:6)之HVR-L3。在一些實施例中,抗PD-L1抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:7之重鏈可變區(VH)及包含胺基酸序列SEQ ID NO:8之輕鏈可變區(VL)。在一些實施例中,抗PD-L1抗體為阿特珠單抗。
在一些實施例中,鉑劑為卡鉑或順鉑(cisplatin)。在一些實施例中,鉑劑為卡鉑。在一些實施例中,拓撲異構酶II抑制劑為依託泊苷、替尼泊苷(teniposide)、阿黴素(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、安吖啶(amsacrine)、玫瑰樹鹼(ellipticine)、金精三羧酸(aurintricarboxylic acid)或HU-331。在一些實施例中,拓撲異構酶抑制劑為依託泊苷。在一些實施例中,鉑劑為卡鉑且拓撲異構酶II抑制劑為依託泊苷。
在一些實施例中,以1200mg之劑量投與抗PD-L1抗體,以足以實現AUC=5mg/ml/min之劑量投與鉑劑,且以100mg/m2之劑量投與拓撲異構酶II抑制劑。在一些實施例中,以四個21天週期投與抗PD-L1抗體、鉑劑及拓撲異構酶II抑制劑,且其中在第1-4週期中各21天週期之第1天以1200mg之劑量投與抗PD-L1抗體,在第1-4週期中各21天週期之第1天以足以實現AUC=5mg/ml/min之劑量投與鉑劑,且在第1-4週期中各21天週期之第1天、第2天及第3天中之每一天以100mg/m2之劑量投與拓撲異構酶II抑制劑。在一些實施例中,在第4週期後再投與抗PD-L1抗體,且其中在第4週期後任何週期之各21天週期之第1天以1200mg之劑量投與抗PD-L1抗體。在一些實施例中,在
第1-4週期之第1天依序投與抗PD-L1抗體、鉑劑及拓撲異構酶II抑制劑。在一些實施例中,在第1-4週期之第1天,在鉑劑之前投與抗PD-L1抗體,且其中在拓撲異構酶II抑制劑之前投與鉑劑。
在一些實施例中,肺癌為小細胞肺癌(SCLC)。在一些實施例中,SCLC為擴散期SCLC(ES-SCLC)。在一些實施例中,個體針對ES-SCLC為治療初治的。在一些實施例中,個體之血液腫瘤突變負荷(bTMB)為至少約10。在一些實施例中,個體之bTMB為至少約16。在一些實施例中,肺癌已轉移至腦。在一些實施例中,肺癌已轉移至肝。在一些實施例中,肺癌已轉移至腎上腺。在一些實施例中,肺癌已轉移至淋巴結。在一些實施例中,肺癌已在肺內(例如在疾病原發位點之外)轉移或轉移至另一肺。在一些實施例中,個體為至少65歲(例如約65至約74歲、約75至約84歲或超過約85歲)。在一些實施例中,個體為PD-L1陰性。在一些實施例中,若例如根據本文所述之分析,獲自個體之樣品中少於1%之腫瘤細胞(TC)及/或腫瘤浸潤性免疫細胞(IC)表現PD-L1,則個體為PD-L1陰性。
在一些實施例中,抗PD-L1抗體、鉑劑及拓撲異構酶II抑制劑各自經靜脈內投與。
在另一態樣中,本文提供治療患有擴散期小細胞肺癌(ES-SCLC)之個體的方法,該等方法包含向個體投與有效量之阿特珠單抗、卡鉑及依託泊苷,其中以1200mg之劑量投與阿特珠單抗,以足以實現AUC=5mg/ml/min之劑量投與卡鉑,且以100mg/m2之劑量投與依託泊苷,且其中該治療延長個體之無進展生存期(PFS)及總生存期(OS)。
在一些實施例中,以四個21天週期投與阿特珠單抗、卡鉑及依託泊苷,且在第4週期後再投與阿特珠單抗,其中在第1-4週期中各21天週期之第1天以1200mg之劑量投與阿特珠單抗,在第1-4週期中各21天週期之第1天以
足以實現AUC=5mg/ml/min之劑量投與卡鉑,且在第1-4週期中各21天週期之第1天、第2天及第3天中之每一天以100mg/m2之劑量投與依託泊苷;且其中在第4週期後任何週期之各21天週期之第1天以1200mg之劑量再投與阿特珠單抗。
在一些實施例中,治療使個體之PFS延長至少約5個月。在一些實施例中,治療使個體之PFS延長至少約5.2個月。在一些實施例中,治療使個體之PFS延長至少約5.5個月。在一些實施例中,治療使個體之PFS延長至少約5.6個月。在一些實施例中,治療使個體之PFS延長至少約6個月。在一些實施例中,治療使個體之OS延長至少約11個月。在一些實施例中,治療使個體之OS延長至少約11.5個月。在一些實施例中,治療使個體之OS延長至少約12個月。在一些實施例中,治療使個體之OS延長至少約12.3個月。
在一些實施例中,個體針對ES-SCLC為治療初治的。在一些實施例中,個體之血液腫瘤突變負荷(bTMB)為至少約10。在一些實施例中,個體之bTMB為至少約16。在一些實施例中,ES-SCLC已轉移至腦。在一些實施例中,ES-SCLC已轉移至肝。在一些實施例中,個體為至少65歲。
在一些實施例中,在第1-4週期中各21天週期之第1天依序投與阿特珠單抗、卡鉑及依託泊苷。在一些實施例中,在第1-4週期中各21天週期之第1天,在卡鉑之前投與阿特珠單抗,且其中在依託泊苷之前投與卡鉑。在一些實施例中,阿特珠單抗、卡鉑及依託泊苷各自經靜脈內投與。
在一些實施例中,個體為人類。
在另一態樣中,本文提供包含用於與鉑劑及拓撲異構酶II抑制劑組合使用之抗PD-L1抗體之套組,其用於根據上文及本文所述方法中之任一者治療患有肺癌之個體。本文亦提供包含用於與卡鉑及依託泊苷組合之阿特珠單抗之套組,其用於根據上文及本文所述方法中之任一者治療患有肺癌之個體。
在另一態樣中,本文提供一種用於治療個體之肺癌的方法中的抗PD-L1抗體,該方法包含向個體投與有效量之抗PD-L1抗體、鉑劑及拓撲異構酶II抑制劑,其中該治療延長個體之無進展生存期(PFS)及/或總生存期(OS)。在一些實施例中,將抗PD-L1抗體用於根據上述或本文所述方法中之任一者的方法中。
在另一態樣中,本文提供一種包含用於治療擴散期小細胞肺癌(ES-SCLC)之方法中的阿特珠單抗之組成物,該方法包含向個體投與有效量之阿特珠單抗、卡鉑及依託泊苷,其中以1200mg之劑量投與阿特珠單抗,以足以實現AUC=5mg/ml/min之劑量投與卡鉑,且以100mg/m2之劑量投與依託泊苷,且其中該治療延長個體之無進展生存期(PFS)及總生存期(OS)。在一些實施例中,將組成物用於根據上述或本文所述方法中之任一者的方法中。
應理解,本文所述各種實施例中之一種、一些或所有性質可組合形成本發明之其它實施例。本發明之此等及其它態樣為熟習此項技術者所顯而易見。以下詳細描述進一步描述本發明之此等及其它實施例。
本專利或申請文件含有至少一幅彩圖。具有彩圖之本專利或專利申請公開案之複本將在請求且支付必要費用後由專利局提供。
圖1提供實例1中所述臨床試驗之研究設計的示意圖。組A包括201名患者。組B包括202名患者。PCI=預防性頭顱照射。PD=疾病進展。
圖2提供組A(阿特珠單抗+卡鉑+依託泊苷)對組B(安慰劑+卡鉑+依託泊苷)中患者之總生存期(OS)的卡普蘭-邁耶圖(Kaplan-Meier Plot)。
圖3提供組A(阿特珠單抗+卡鉑+依託泊苷)對組B(安慰劑+卡鉑+依託泊苷)中患者之無進展生存期(PFS)的卡普蘭-邁耶圖。
圖4提供組A對組B中患者之總反應率(ORR)及反應持續時間(DOR)
的比較。(CR=完全反應;CR/PR=完全反應/部分反應;SD=穩定疾病;PD=進行性疾病)。根據RECIST v1.1標準評估ORR及DOR。
圖5A提供顯示組A(阿特珠單抗+卡鉑+依託泊苷)對組B(安慰劑+卡鉑+依託泊苷)中具有各種基線風險因素之患者的OS的亞組分析的森林圖(Forest Plot)。(P=安慰劑;A=阿特珠單抗)。由KM法估計中值。使用未分層考克斯迴歸(unstratified Cox regression)估計相對於P+CE之危險比及相關信賴區間。肝轉移僅基於標靶病變。
圖5B亦提供顯示組A(阿特珠單抗+卡鉑+依託泊苷)對組B(安慰劑+卡鉑+依託泊苷)中具有各種基線風險因素之患者的OS的亞組分析的森林圖。
圖6A提供顯示組A(阿特珠單抗+卡鉑+依託泊苷)對組B(安慰劑+卡鉑+依託泊苷)中具有各種基線風險因素之患者的PFS的亞組分析的森林圖。(P=安慰劑;A=阿特珠單抗)。由KM法估計中值。使用未分層考克斯回估計相對於P+CE之危險比及相關信賴區間。肝轉移僅基於標靶病變。
圖6B亦提供顯示組A(阿特珠單抗+卡鉑+依託泊苷)對組B(安慰劑+卡鉑+依託泊苷)中具有各種基線風險因素之患者的PFS的亞組分析的森林圖。
圖7B提供組A(阿特珠單抗+卡鉑+依託泊苷)對組B(安慰劑+卡鉑+依託泊苷)中bTMB<16之患者的總生存期的卡普蘭邁耶圖。
圖8B提供組A(阿特珠單抗+卡鉑+依託泊苷)對組B(安慰劑+卡鉑+依託泊苷)中bTMB<10之患者的總生存期的卡普蘭邁耶圖。
圖9B提供組A(阿特珠單抗+卡鉑+依託泊苷)對組B(安慰劑+卡鉑+依託泊苷)中bTMB<16之患者的無進展生存期的卡普蘭邁耶圖。
圖10B提供組A(阿特珠單抗+卡鉑+依託泊苷)對組B(安慰劑+卡鉑+依託泊苷)中bTMB<10之患者的無進展生存期的卡普蘭邁耶圖。
圖11A提供顯示組A(阿特珠單抗+卡鉑+依託泊苷)對組B(安慰劑+卡鉑+依託泊苷)中具有各種基線風險因素之患者的OS的亞組分析的森林圖。
圖11B提供顯示組A(阿特珠單抗+卡鉑+依託泊苷)對組B(安慰劑+卡鉑+依託泊苷)中具有各種基線風險因素之患者的OS的亞組分析的另一森林圖。
圖11C提供顯示組A(阿特珠單抗+卡鉑+依託泊苷)對組B(安慰劑+卡鉑+依託泊苷)中具有各種基線風險因素之患者的OS的亞組分析的另一森林圖。
圖12A提供組A(阿特珠單抗+卡鉑+依託泊苷)對組B(安慰劑+卡鉑+依託泊苷)中BEP1(生物標誌物可評價群體1)中PD-L1表現水準<1%之患者的無進展生存期的卡普蘭邁耶圖。
圖12B提供組A(阿特珠單抗+卡鉑+依託泊苷)對組B(安慰劑+卡鉑+依託泊苷)中BEP2(生物標誌物可評價群體2)中PD-L1表現水準<1%之患者的無進展生存期的卡普蘭邁耶圖。
圖13A提供組A(阿特珠單抗+卡鉑+依託泊苷)對組B(安慰劑+卡鉑+依託泊苷)中BEP1(生物標誌物可評價群體1)中PD-L1表現水準<1%之患者的總生存期的卡普蘭邁耶圖。
圖13B提供組A(阿特珠單抗+卡鉑+依託泊苷)對組B(安慰劑+卡鉑+依託泊苷)中BEP2(生物標誌物可評價群體2)中PD-L1表現水準<1%之患者的總生存期的卡普蘭邁耶圖。
本申請案主張2018年6月23日申請之美國臨時申請案第62/689,105號;2018年8月17日申請之美國臨時申請案第62/719,461號;及2018年9月25日申請之美國臨時申請案第62/736,326號之權益;該等案各自之內容在此以全文引用之方式併入。
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在詳細描述本發明之前,應理解本發明不限於特定組成物或生物系統,其當然可以變化。還應理解,本文使用之術語僅出於描述特定實施例之目的,而不欲為限制性的。
除非內容另外明確規定,否則本說明書及隨附申請專利範圍中使用之單數形式「一」及「該」包括複數提及物。因此,例如,提及「一分子」視情況包括兩種或更多種此類分子及其類似物之組合。
如本文所用之術語「約」係指熟習此項技術領域者容易知曉之各別值的通常誤差範圍。本文中對「約」一值或參數之提及包括(且描述)針對該值或參數本身之實施例。
應瞭解本文所述之本發明之態樣及實施例包括「包含態樣及實施
例」,「由態樣及實施例組成」及「基本上由態樣及實施例組成」。
術語「PD-1軸結合拮抗劑」係指如下分子,其抑制PD-1軸結合搭配物與其結合搭配物中之一種或多種之相互作用,從而去除由PD-1信號傳導軸上之信號傳導引起的T細胞功能異常,因此修復或提高T細胞功能(例如增殖、細胞因子產生、標靶細胞殺滅)。如本文使用,PD-1軸結合拮抗劑包括PD-1結合拮抗劑、PD-L1結合拮抗劑及PD-L2結合拮抗劑。
術語「PD-1結合拮抗劑」係指減少、阻斷、抑制、消除或干擾由PD-1與其結合搭配物諸如PD-L1、PD-L2中之一或多者之相互作用產生的信號轉導的分子。在一些實施例中,PD-1結合拮抗劑為抑制PD-1與其結合搭配物中之一或多者結合的分子。在一特定態樣中,PD-1結合拮抗劑抑制PD-1與PD-L1及/或PD-L2之結合。舉例而言,PD-1結合拮抗劑包括抗PD-1抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽及減少、阻斷、抑制、消除或干擾由PD-1與PD-L1及/或PD-L2中之相互作用產生的信號轉導的其它分子。在一實施例中,PD-1結合拮抗劑降低藉由或經由在T淋巴細胞上表現之經由PD-1介導信號傳導之細胞表面蛋白所介導的負共刺激信號,以使功能異常性T細胞之功能異常減少(例如提高效應子對抗原識別之反應)。在一些實施例中,PD-1結合拮抗劑為抗PD-1抗體。PD-1結合拮抗劑之特定實例如下文所提供。
術語「PD-L1結合拮抗劑」係指減少、阻斷、抑制、消除或干擾由PD-L1與其結合搭配物諸如PD-1、B7-1中之一或多者之相互作用產生的信號轉導的分子。在一些實施例中,PD-L1結合拮抗劑為抑制PD-L1與其結合搭配物結合之分子。在一特定態樣中,PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1與PD-1及/或B7-1之結合。在一些實施例中,PD-L1結合拮抗劑包括抗PD-L1抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽及減少、阻斷、抑制、消除或干擾由PD-L1與其結合搭配物諸如PD-1、B7-1中之一或多者之相互作用產生的信號轉導的其
它分子。在一實施例中,PD-L1結合拮抗劑降低藉由或經由在T淋巴細胞上表現之經由PD-L1介導信號傳導之細胞表面蛋白所介導的負共刺激信號,以使功能異常性T細胞之功能異常減少(例如提高效應子對抗原識別之反應)。在一些實施例中,PD-L1結合拮抗劑為抗PD-L1抗體。PD-L1結合拮抗劑之特定實例如下文所提供。
術語「PD-L2結合拮抗劑」係指減少、阻斷、抑制、消除或干擾由PD-L2與其結合搭配物諸如PD-1中之一或多者之相互作用產生的信號轉導的分子。在一些實施例中,PD-L2結合拮抗劑為抑制PD-L2與其結合搭配物中之一或多者結合之分子。在一特定態樣中,PD-L2結合拮抗劑抑制PD-L2與PD-1之結合。在一些實施例中,PD-L2拮抗劑包括抗PD-L2抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽及減少、阻斷、抑制、消除或干擾由PD-L2與其結合搭配物諸如PD-1中之一或多者之相互作用產生的信號轉導的其它分子。在一實施例中,PD-L2結合拮抗劑降低藉由或經由在T淋巴細胞上表現之經由PD-L2介導信號傳導之細胞表面蛋白所介導的負共刺激信號,以使功能異常性T細胞之功能異常減少(例如提高效應子對抗原識別之反應)。在一些實施例中,PD-L2結合拮抗劑為免疫黏附素。
「持續反應」係指在停止治療後對減少腫瘤生長之持續作用。舉例而言,相較於投與階段開始時之尺寸,腫瘤尺寸可保持相同或更小。在一些實施例中,持續反應之持續時間至少與治療持續時間相同,為治療持續時間長度之至少1.5倍、2.0倍、2.5倍或3.0倍。
術語「醫藥調配物」係指以下製劑,其為使活性成分之生物活性有效之形式,且不含對調配物所將投與之受試者有不可接受毒性之其它組分。此類調配物為無菌的。「醫藥學上可接受」之賦形劑(媒劑、添加劑)為可合理地向受試哺乳動物投與以提供有效劑量之所用活性成分的物質。
如本文所用,術語「治療」係指經設計以改變臨床病理學過程中所治療之個體或細胞的自然進程的臨床干預。適宜治療作用包括降低疾病進展速率,改善或緩和疾病狀態及緩解或改良預後。舉例而言,若減輕或消除與癌症相關之一或多種症狀,包括但不限於減少(或破壞)癌細胞之增殖,減少由疾病引起之症狀,提高該疾病患者之生活質量,減少治療該疾病所需之其它藥物的劑量及/或延長個體之生存期,則成功「治療」了個體。
如本文所用,「延遲疾病之進展」意指推遲、阻礙、減緩、延緩、穩定及/或推遲疾病(諸如癌症)之發展。此延遲可視病史及/或所治療個體而定具有不同時間長度。如熟習此項技術者顯而易見,足夠或顯著延遲在個體不產生該疾病之情況下實際上可涵蓋預防。舉例而言,可延遲晚期癌症,諸如轉移之產生。
「有效量」是實現特定病症之可量測改良或預防所需之至少最小量。本文中之有效量可根據如下因素改變,諸如患者之疾病狀態、年齡、性別及重量,及抗體在個體中引發所需反應之能力。有效量亦為治療之有益作用超過治療之任何毒性或有害作用的量。對於預防用途,有益或所需結果包括以下結果,諸如:消除或降低疾病,包括疾病之生物化學、組織學及/或行為症狀,在疾病發展期間呈現之其併發症及中間病理學表型的風險,減輕其嚴重性或延遲其發作。對於治療用途,有益或所需結果包括以下臨床結果,諸如:減少由疾病產生之一或多種症狀,提高罹患疾病者之生活品質,減少治療疾病所需之其它藥物的劑量,諸如經由靶向提高另一種藥物之作用,延遲疾病之進展及/或延長生存期。在癌症或腫瘤之情況下,有效量之藥物可在以下方面具有作用:減少癌細胞之數目;減小腫瘤尺寸;抑制(亦即在某種程度上減緩或期望地停止)癌細胞浸潤至外周器官中;抑制(亦即在某種程度上減緩且期望地停止)腫瘤轉移;在某種程度上抑制腫瘤生長;及/或在某種程度上緩解癌症相關症狀中之一
或多種。有效量可以在一或多次投與中投與。出於本發明之目的,藥物、化合物或醫藥組成物之有效量為足以直接或間接實現預防或治療性治療之量。如在臨床背景中所理解,藥物、化合物或醫藥組成物之有效量可聯合或可不聯合另一藥物、化合物或醫藥組成物來實現。因此,「有效量」可在投與一或多種治療劑之情況下考慮,且單一藥劑若在聯合一或多種其它藥劑下可實現或實現所需結果,則可認為以有效量給與。
如本文所用,「聯合」係指除一種治療方式外亦投與另一治療方式。因此,「聯合」係指在向個體投與一種治療方式之前、期間或之後投與另一治療方式。
「病症」為將受益於治療之任何病狀,其包括但不限於慢性及急性病症或疾病,包括使哺乳動物易患所述病症之彼等病理學病狀。
術語「細胞增殖性病症」及「增殖性病症」係指與某種程度之異常細胞增殖相關的病症。在一實施例中,細胞增殖性病症為癌症。在一實施例中,細胞增殖性病症為腫瘤。
如本文所用,「腫瘤」係指無論惡性抑或良性,所有贅瘤細胞生長及增殖,及所有癌前及癌細胞及組織。如本文所提及,術語「癌症」、「癌」、「細胞增殖性病症」、「增殖性病症」及「腫瘤」不相互排斥。
術語「癌症」及「癌」係指或描述哺乳動物之生理學病狀,其通常由不受調節之細胞生長表徵。癌症之實例包括但不限於癌瘤、淋巴瘤、母細胞瘤、肉瘤及白血病或淋巴惡性腫瘤。此類癌症之更特定實例包括但不限於鱗狀細胞癌(例如上皮鱗狀細胞癌);肺癌,其包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌及肺鱗狀癌;腹膜癌;肝細胞癌;胃癌,其包括胃腸癌及胃腸基質癌;胰腺癌;膠質母細胞瘤;子宮頸癌;卵巢癌;肝癌;膀胱癌;泌尿道癌;肝癌(hepatoma);乳癌;結腸癌;直腸癌;結腸直腸癌;子宮內膜癌或子宮癌;唾液腺癌;腎癌;
前列腺癌;外陰癌;甲狀腺癌;肝癌(hepatic carcinoma);肛門癌;陰莖癌;黑色素瘤;淺表擴散型黑色素瘤;惡性小痣黑色素瘤;肢端雀斑樣黑色素瘤;結節性黑色素瘤;多發性骨髓瘤及B細胞淋巴瘤(包括低級/卵泡非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma;NHL);小淋巴細胞(SL)性NHL;中級/濾泡性NHL;中級彌漫性NHL;高級免疫母細胞性NHL;高級淋巴母細胞性NHL;高級小型非裂解細胞NHL;大體積疾病NHL;套細胞淋巴瘤;AIDS相關淋巴瘤;及瓦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's Macroglobulinemia));慢性淋巴細胞性白血病(CLL);急性淋巴母細胞性白血病(ALL);毛細胞白血病;慢性骨髓母細胞性白血病;及移植後淋巴組織增殖性病症(PTLD);以及與斑痣性錯構瘤病、水腫(諸如腦腫瘤相關水腫)、梅格斯氏症候群(Meigs' syndrome)、腦癌以及頭頸癌及相關轉移相關之異常血管增殖。在某些實施例中,適合由本發明抗體治療之癌症包括乳癌、結腸直腸癌、直腸癌、非小細胞肺癌、膠質母細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、腎細胞癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌、軟組織肉瘤、卡波西氏肉瘤(kaposi's sarcoma)、類癌、頭頸癌、卵巢癌、間皮瘤及多發性骨髓瘤。在一些實施例中,癌症選自:小細胞肺癌、膠質母細胞瘤、神經母細胞瘤、黑色素瘤、乳癌、胃癌、結腸直腸癌(CRC)及肝細胞癌。
如本文所用之術語「細胞毒性劑」係指對細胞有害(例如導致細胞死亡,抑制增殖或以其它方式阻礙細胞功能)之任何試劑。細胞毒性劑包括但不限於放射性同位素(例如At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212及Lu之放射性同位素);化學治療劑;生長抑制劑;酶及其片段,諸如核苷酸分解酶;及毒素,諸如細菌、真菌、植物或動物來源之小分子毒素或酶活性毒素,包括其片段及/或變異體。例示性細胞毒性劑可選自抗微管劑、鉑配位錯合物、烷化劑、抗生素劑、拓撲異構酶II抑制劑、抗代謝物、拓撲異構酶I抑制劑、激素及激素類似物、信號轉導路徑抑制劑、非受體酪胺酸激酶血管生
成抑制劑、免疫治療劑、促凋亡劑、LDH-A抑制劑、脂肪酸生物合成抑制劑、細胞週期信號傳導抑制劑、HDAC抑制劑、蛋白酶體抑制劑及癌症代謝抑制劑。在一實施例中,細胞毒性劑為紫杉烷(taxane)。在一實施例中,紫杉烷為紫杉醇(paclitaxel)或多西紫杉醇(docetaxel)。在一實施例中,細胞毒性劑為鉑劑。在一實施例中,細胞毒性劑為EGFR之拮抗劑。在一實施例中,EGFR之拮抗劑為N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(例如埃羅替尼(erlotinib))。在一實施例中,細胞毒性劑為RAF抑制劑。在一實施例中,RAF抑制劑為BRAF及/或CRAF抑制劑。在一實施例中,RAF抑制劑為維羅非尼(vemurafenib)。在一實施例中,細胞毒性劑為PI3K抑制劑。
「化學治療劑」包括可用於治療癌症之化合物。化學治療劑之實例包括埃羅替尼(erlotinib)(TARCEVA®,Genentech/OSI Pharm.);硼替佐米(bortezomib)(VELCADE®,Millennium Pharm.);雙硫侖(disultiram);表沒食子兒茶素沒食子酸酯;鹽孢菌素A(salinosporamide A);卡非佐米(carfilzomib);17-AAG(格爾德黴素(geldanamycin));根赤殼菌素(radicicol);乳酸脫氫酶A(LDH-A);氟維司群(fulvestrant)(FASLODEX®,AstraZeneca);舒尼替尼(sunitib)(SUTENT®,Pfizer/Sugen);來曲唑(letrozole)(FEMARA®,Novartis);甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)(GLEEVEC®,Novartis);菲那舒那(finasunate)(VATALANIB®,Novartis);奧沙利鉑(oxaliplatin)(ELOXATIN®,Sanofi);5-FU(5-氟尿嘧啶);亞葉酸(leucovorin);雷帕黴素(Rapamycin)(西羅莫司(Sirolimus),RAPAMUNE®,Wyeth);拉帕替尼(Lapatinib)(TYKERB®,GSK572016,Glaxo Smith Kline);洛那法尼(Lonafamib)(SCH 66336);索拉非尼(sorafenib)(NEXAVAR®,Bayer Labs);吉非替尼(gefitinib)(IRESSA®,AstraZeneca);AG1478;烷化劑,諸如噻替派(thiotepa)及CYTOXAN®環磷醯胺;烷基磺酸酯,諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及保釋芬
(piposulfan);氮丙啶,諸如本多帕(benzodopa)、卡巴醌(carboquone)、米特多帕(meturedopa)及優多帕(uredopa);伸乙基亞胺及甲基蜜胺,包括六甲蜜胺(altretamine)、三伸乙基蜜胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三羥甲基蜜胺;內酯(acetogenin)(尤其布拉它辛(bullatacin)及布拉它辛酮(bullatacinone));喜樹鹼(camptothecin)(包括拓撲替康(topotecan)及伊立替康(irinotecan));苔蘚抑素(bryostatin);凱利他汀(callystatin);CC-1065(包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin)合成類似物);念珠藻素(cryptophycin)(尤其念珠藻素1及念珠藻素8);腎上腺皮質類固醇(包括潑尼松(prednisone)及潑尼松龍(prednisolone));乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate);5α-還原酶,其包括非那雄胺及度他雄胺);伏立諾他(vorinostat);羅米地辛(romidepsin);帕比司他(panobinostat);丙戊酸;莫西司他(mocetinostat);多拉司他汀(dolastatin);阿地介白素(aldesleukin);滑石;倍癌黴素(duocarmycin)(包括合成類似物KW-2189及CB1-TM1);軟珊瑚醇(eleutherobin);潘卡他汀(pancratistatin);匍枝珊瑚醇(sarcodictyin);海綿抑制素(spongistatin);氮芥,諸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯瑪法辛(chlomaphazine)、氯磷醯胺(chlorophosphamide)、雌氮芥(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、二氯甲基二乙胺氧化物鹽酸鹽、美法侖(melphalan)、新恩比興(novembichin)、膽固醇苯乙酸氮芥(phenesterine)、松龍苯芥(prednimustine)、氯乙環磷醯胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥;亞硝基脲,諸如卡莫司汀(carmustine)、吡葡亞硝脲(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)及雷莫司汀(ranimnustine);抗生素,諸如烯二炔抗生素(例如卡里奇黴素(calicheamicin),尤其卡里奇黴素γ1I及卡里奇黴素ω1I(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.1994 33:183-186);達內黴素(dynemicin),包括達內黴素A;雙膦酸鹽,諸如氯膦酸鹽(clodronate);埃斯培拉黴素(esperamicin);
以及新制癌菌素(neocarzinostatin)發色團及相關色蛋白烯二炔抗生素發色團)、阿克拉黴素(aclacinomysin)、放線菌素(actinomycin)、安麯黴素(authramycin)、重氮絲胺酸(azaserine)、博萊黴素(bleomycin)、放線菌素C(cactinomycin)、卡拉比星(carabicin)、洋紅黴素(caminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycinis)、放線菌素D(dactinomycin)、道諾黴素、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-側氧基-L-正白胺酸、ADRIAMYCIN®(阿黴素)、N-嗎啉基阿黴素、氰基(N-嗎啉基)-阿黴素、2-(N-吡咯基)-阿黴素及去氧阿黴素、泛艾黴素(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、艾達黴素(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycin)(諸如絲裂黴素C)、黴酚酸、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、波弗黴素(porfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素(streptonigrin)、鏈脲黴素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他汀(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin);抗代謝物,諸如甲胺喋呤(methotrexate)及5-氟尿嘧啶(5-FU);葉酸類似物,諸如二甲葉酸(denopterin)、甲胺喋呤、喋羅呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate);嘌呤類似物,諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤;嘧啶類似物,諸如環胞苷(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二去氧尿苷、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine);雄激素,諸如二甲睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾內酯(testolactone);抗腎上腺素,諸如胺魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane);葉酸補充劑,諸如弗羅林酸(frolinic acid);乙醯葡醛酯(aceglatone);醛磷醯胺糖苷(aldophosphamide glycoside);胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid);恩尿嘧啶
(eniluracil);安吖啶;倍曲布西(bestrabucil);比生群(bisantrene);依達曲沙(edatraxate);地佛法明(defofamine);地美可辛(demecolcine);地吖醌(diaziquone);伊佛米新(elfomithine);依利醋銨(elliptinium acetate);埃博黴素(epothilone);依託格魯(etoglucid);硝酸鎵;羥基脲;香菇多糖(lentinan);洛尼代寧(lonidainine);類美登醇(maytansinoid),諸如美登素(maytansine)及安絲菌素(ansamitocin);米托胍腙(mitoguazone);米托蒽醌;莫匹達洛(mopidamnol);二胺硝吖啶(nitraerine);噴司他汀(pentostatin);苯來美特(phenamet);吡柔比星(pirarubicin);洛索蒽醌(losoxantrone);足葉草酸(podophyllinic acid);2-乙基醯肼;丙卡巴肼(procarbazine);PSK®多醣複合物(JHS Natural Products,Eugene,Oreg.);雷佐生(razoxane);根黴素(rhizoxin);西索菲蘭(sizofuran);螺旋鍺(spirogermanium);細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid);三亞胺醌(triaziquone);2,2',2"-三氯三乙胺;新月毒素(trichothecene)(尤其T-2毒素、維拉庫林A(verracurin A)、桿孢菌素A(roridin A)及蛇形菌素(anguidine));烏拉坦(urethan);長春地辛(vindesine);達卡巴嗪(dacarbazine);甘露醇氮芥(mannomustine);二溴甘露醇(mitobronitol);二溴衛矛醇(mitolactol);哌泊溴烷(pipobroman);格塞圖辛(gacytosine);阿拉伯糖苷(「Ara-C」);環磷醯胺;噻替派;類紫杉醇(taxoid),例如泰素(TAXOL)(紫杉醇;Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)、ABRAXANE®(不含聚氧乙烯氫化蓖麻油(Cremophor-free))、紫杉醇之白蛋白工程改造奈米粒子調配物(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,IL)及TAXOTERE®(多西紫杉醇、多西他賽(doxetaxel);Sanofi-Aventis);苯丁酸氮芥(chloranmbucil);GEMZAR®(吉西他濱(gemcitabine));6-硫鳥嘌呤;巰基嘌呤;甲胺喋呤;鉑類似物,諸如順鉑及卡鉑;長春花鹼(vinblastine);依託泊苷(VP-16);異環磷醯胺;米托蒽醌;長春新鹼(vincristine);NAVELBINE®(長春瑞濱(vinorelbine));諾安托(novantrone);替尼泊苷(teniposide);依達曲沙(edatrexate);道諾黴素(daunomycin);胺基喋呤;卡
培他濱(capecitabine)(XELODA®);伊班膦酸鹽(ibandronate);CPT-11;拓撲異構酶抑制劑RFS 2000;二氟甲基鳥胺酸(DMFO);類視色素(retinoid),諸如視黃酸(retinoic acid);及以上任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸及衍生物。
化學治療劑亦包括:(i)用於調節或抑制激素對腫瘤之作用的抗激素劑,諸如抗雌激素及選擇性雌激素受體調節劑(SERM),其包括例如他莫昔芬(tamoxifen)(包括NOLVADEX®;檸檬酸他莫昔芬)、雷諾昔酚(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、依朵昔芬(iodoxyfene)、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷諾昔酚(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)及FARESTON®(檸檬酸托瑞米芬(toremifine citrate));(ii)抑制芳香酶之芳香酶抑制劑,其調節腎上腺中之雌激素產生,諸如4(5)-咪唑、胺魯米特、MEGASE®(乙酸甲地孕酮(megestrol acetate))、AROMASIN®(依西美坦(exemestane);Pfizer)、福美斯坦(formestanie)、法屈唑(fadrozole)、RIVISOR®(伏氯唑(vorozole))、FEMARA®(來曲唑;Novartis)及ARIMIDEX®(阿那曲唑(anastrozole);AstraZeneca);(iii)抗雄激素,諸如氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)及戈舍瑞林(goserelin);布舍瑞林(buserelin)、曲普瑞林(tripterelin)、乙酸甲羥孕酮、己烯雌酚、普雷馬林(premarin)、氟羥甲睾酮(fluoxymesterone)、全反式視黃酸、芬維A胺(fenretinide)以及曲沙他濱(troxacitabine)(1,3-二氧雜環戊烷核苷胞嘧啶類似物);(iv)蛋白激酶抑制劑;(v)脂質激酶抑制劑;(vi)反義寡核苷酸,尤其抑制參與異常細胞增殖之信號傳導路徑中的基因表現者,諸如PKC-α、Raf及H-Ras;(vii)核糖核酸酶,諸如VEGF表現抑制劑(例如ANGIOZYME®)及HER2表現抑制劑;(viii)疫苗,諸如基因療法疫苗,例如ALLOVECTIN®、LEUVECTIN®及VAXID®;PROLEUKIN®;rIL-2;拓撲異構酶1抑制劑,諸如LURTOTECAN®;ABARELIX® rmRH;及(ix)以上任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸及衍生物。
化學治療劑亦包括抗體,諸如阿侖單抗(alemtuzumab)(Campath)、貝伐單抗(bevacizumab)(AVASTIN®,Genentech);西妥昔單抗(cetuximab)(ERBITUX®,Imclone);帕尼單抗(panitumumab)(VECTIBIX®,Amgen)、利妥昔單抗(rituximab)(RITUXAN®,Genentech/Biogen Idec)、帕妥珠單抗(pertuzumab)(OMNITARG®,2C4,Genentech)、曲妥珠單抗(trastuzumab)(HERCEPTIN®,Genentech)、托西莫單抗(tositumomab)(Bexxar,Corixia)及抗體藥物結合物吉妥珠單抗-刺孢黴素(gemtuzumab ozogamicin)(MYLOTARG®,Wyeth)。具有作為與本發明化合物組合之藥劑的治療潛力之其它人類化單株抗體包括:阿泊珠單抗(apolizumab)、阿塞珠單抗(aselizumab)、阿力珠單抗(atlizumab)、巴匹珠單抗(bapineuzumab)、比伐珠單抗-美登素(bivatuzumab mertansine)、坎妥珠單抗-美登素(cantuzumab mertansine)、西利珠單抗(cedelizumab)、賽妥珠單抗-聚乙二醇(certolizumab pegol)、次福珠單抗(cidfusituzumab)、次妥珠單抗(cidtuzumab)、達利珠單抗(daclizumab)、依庫珠單抗(eculizumab)、依法珠單抗(efalizumab)、艾波妥珠單抗(epratuzumab)、厄利珠單抗(erlizumab)、非維珠單抗(felvizumab)、芳妥珠單抗(fontolizumab)、吉妥珠單抗-刺孢黴素、奧英妥珠單抗-刺孢黴素(inotuzumab ozogamicin)、伊匹單抗(ipilimumab)、拉美珠單抗(labetuzumab)、林妥珠單抗(lintuzumab)、馬妥珠單抗(matuzumab)、美泊利單抗(mepolizumab)、莫維珠單抗(motavizumab)、莫托珠單抗(motovizumab)、那他珠單抗(natalizumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、諾維珠單抗(nolovizumab)、努馬珠單抗(numavizumab)、奧瑞珠單抗(ocrelizumab)、奧馬珠單抗(omalizumab)、帕利珠單抗(palivizumab)、帕考珠單抗(pascolizumab)、帕福珠單抗(pecfusituzumab)、帕妥珠單抗(pectuzumab)、派利珠單抗(pexelizumab)、拉利珠單抗(ralivizumab)、雷珠單抗(ranibizumab)、瑞利珠單抗(reslivizumab)、瑞斯珠單抗(reslizumab)、瑞維珠單抗(resyvizumab)、羅維珠單抗(rovelizumab)、
盧利珠單抗(ruplizumab)、西羅珠單抗(sibrotuzumab)、西利珠單抗(siplizumab)、索妥珠單抗(sontuzumab)、他珠單抗-替崔斯坦(tacatuzumab tetraxetan)、他度珠單抗(tadocizumab)、他利珠單抗(talizumab)、特非珠單抗(tefibazumab)、托珠單抗(tocilizumab)、托利珠單抗(toralizumab)、妥可妥珠單抗-西莫白介素(tucotuzumab celmoleukin)、圖庫珠單抗(tucusituzumab)、烏瑪珠單抗(umavizumab)、烏珠單抗(urtoxazumab)、優特克單抗(ustekinumab)、維西珠單抗(visilizumab)以及抗介白素-12(ABT-874/J695,Wyeth Research and Abbott Laboratories),其為一種經遺傳修飾以識別介白素-12 p40蛋白之重組專性人類序列全長IgG1 λ抗體。
化學治療劑亦包括「EGFR抑制劑」,其係指與EGFR結合或以其它方式直接相互作用且預防或降低EGFR信號傳導活性之化合物,且替代地稱為「EGFR拮抗劑」。此類試劑之實例包括與EGFR結合之抗體及小分子。與EGFR結合之抗體的實例包括MAb 579(ATCC CRL HB 8506)、MAb 455(ATCC CRL HB8507)、MAb 225(ATCC CRL 8508)、MAb 528(ATCC CRL 8509)(參見美國專利第4,943,533號,Mendelsohn等人)及其變異體,諸如嵌合225(C225或西妥昔單抗;ERBUTIX®)及再成形人類225(H225)(參見WO 96/40210,Imclone Systems Inc.);IMC-11F8,一種完全人類EGFR靶向抗體(Imclone);結合II型突變EGFR之抗體(美國專利第5,212,290號);如美國專利第5,891,996號中所述結合EGFR之人類化及嵌合抗體;及結合EGFR之人類抗體,諸如ABX-EGF或帕尼單抗(參見WO98/50433,Abgenix/Amgen);EMD 55900(Stragliotto等人,Eur.J.Cancer 32A:636-640(1996));EMD7200(馬妥珠單抗),一種針對EGFR之人類化EGFR抗體,其與EGF及TGF-α兩者競爭EGFR結合(EMD/Merck);人類EGFR抗體,HuMax-EGFR(GenMab);稱為E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3及E7.6.3且在US 6,235,883中描述之完全人類抗體;MDX-447(Medarex Inc);及mAb 806或人類化mAb 806(Johns等人,J.Biol.Chem.
279(29):30375-30384(2004))。抗EGFR抗體可與細胞毒性劑結合,從而產生免疫結合物(參見例如EP659439A2,Merck Patent GmbH)。EGFR拮抗劑包括小分子,諸如以下案中所述之化合物:美國專利第5,616,582號、第5,457,105號、第5,475,001號、第5,654,307號、第5,679,683號、第6,084,095號、第6,265,410號、第6,455,534號、第6,521,620號、第6,596,726號、第6,713,484號、第5,770,599號、第6,140,332號、第5,866,572號、第6,399,602號、第6,344,459號、第6,602,863號、第6,391,874號、第6,344,455號、第5,760,041號、第6,002,008號及第5,747,498號以及以下PCT公開案:WO98/14451、WO98/50038、WO99/09016及WO99/24037。特定小分子EGFR拮抗劑包括OSI-774(CP-358774,埃羅替尼,TARCEVA® Genentech/OSI Pharmaceuticals);PD 183805(CI 1033,N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-喹唑啉基]-2-丙烯醯胺二鹽酸鹽,Pfizer Inc.);ZD1839,吉非替尼(IRESSA®)(4-(3'-氯-4'-氟苯胺)-7-甲氧基-6-(3-N-嗎啉基丙氧基)喹唑啉,AstraZeneca);ZM 105180((6-胺基-4-(3-甲基苯基-胺基)-喹唑啉,Zeneca);BIBX-1382(N8-(3-氯-4-氟-苯基)-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2,8-二胺,Boehringer Ingelheim):PKI-166((R)-4-[4-[(1-苯基乙基)胺基]-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-酚);(R)-6-(4-羥基苯基)-4-[(1-苯基乙基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶);CL-387785(N-[4-[(3-溴苯基)胺基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔醯胺);EKB-569(N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基胺基)-2-丁醯胺)(Wyeth);AG1478(Pfizer);AG1571(SU 5271;Pfizer);雙重EGFR/HER2酪胺酸激酶抑制劑,諸如拉帕替尼(TYKERB®、GSK572016或N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6[5[[[2-甲基磺醯基)乙基]胺基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺)。
化學治療劑亦包括「酪胺酸激酶抑制劑」,其包括前一段中提及之EGFR靶向藥物;小分子HER2酪胺酸激酶抑制劑,諸如可購自Takeda之
TAK165;CP-724,714,一種ErbB2受體酪胺酸激酶之口服選擇性抑制劑(Pfizer及OSI);雙重HER抑制劑,諸如EKB-569(可購自Wyeth),其優先結合EGFR但抑制HER2過表達細胞及EGFR過表達細胞兩者;拉帕替尼(GSK572016;可購自Glaxo-SmithKline),口服HER2及EGFR酪胺酸激酶抑制劑;PKI-166(可購自Novartis);泛HER抑制劑,諸如卡奈替尼(canertinib,CI-1033;Pharmacia);Raf-1抑制劑,諸如可購自ISIS Pharmaceuticals之反義試劑ISIS-5132,其抑制Raf-1信號傳導;非HER靶向TK抑制劑,諸如甲磺酸伊馬替尼(GLEEVEC®,可購自Glaxo SmithKline);多靶向酪胺酸激酶抑制劑,諸如舒尼替尼(sunitinib,SUTENT®,可購自Pfizer);VEGF受體酪胺酸激酶抑制劑,諸如瓦他拉尼(vatalanib,PTK787/ZK222584,可購自Novartis/Schering AG);MAPK細胞外調節激酶I抑制劑CI-1040(可購自Pharmacia);喹唑啉,諸如PD 153035、4-(3-氯苯胺基)喹唑啉;吡啶并嘧啶;嘧啶并嘧啶;吡咯并嘧啶,諸如CGP 59326、CGP 60261及CGP 62706;吡唑并嘧啶,4-(苯基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶;薑黃素(二阿魏醯基甲烷、4,5-雙(4-氟苯胺基)鄰苯二甲醯亞胺);含有硝基噻吩部分之酪胺酸磷酸化抑制劑;PD-0183805(Warner-Lamber);反義分子(例如與HER編碼核酸結合之分子);喹喔啉(美國專利第5,804,396號);酪胺酸磷酸化抑制劑(美國專利第5,804,396號);ZD6474(Astra Zeneca);PTK-787(Novartis/Schering AG);泛HER抑制劑,諸如CI-1033(Pfizer);艾菲尼塔(Affinitac)(ISIS 3521;Isis/Lilly);甲磺酸伊馬替尼(GLEEVEC®);PKI 166(Novartis);GW2016(Glaxo SmithKline);CI-1033(Pfizer);EKB-569(Wyeth);司馬沙尼(Semaxinib)(Pfizer);ZD6474(AstraZeneca);PTK-787(Novartis/Schering AG);INC-1C11(Imclone),雷帕黴素(西羅莫司,RAPAMUNE®);或如以下專利公開案中之任一者中所述的物質:美國專利第5,804,396號;WO 1999/09016(American Cyanamid);WO 1998/43960(American Cyanamid);WO 1997/38983(Warner Lambert);WO 1999/06378(Warner
Lambert);WO 1999/06396(Warner Lambert);WO 1996/30347(Pfizer,Inc);WO 1996/33978(Zeneca);WO 1996/3397(Zeneca)及WO 1996/33980(Zeneca)。
化學治療劑亦包括地塞米松(dexamethasone)、干擾素、秋水仙鹼(colchicine)、氯苯胺啶(metoprine)、環孢菌素(cyclosporine)、兩性黴素(amphotericin)、甲硝噠唑(metronidazole)、阿侖單抗、阿利維A酸(alitretinoin)、別嘌呤醇(allopurinol)、阿米福汀(amifostine)、三氧化二砷、天冬醯胺酶、活BCG、貝伐單抗(bevacuzimab)、貝沙羅汀(bexarotene)、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa)、地尼介白素(denileukin)、右雷佐生(dexrazoxane)、阿法依伯汀(epoetin alfa)、埃羅替尼(elotinib)、非格司亭(filgrastim)、乙酸組胺瑞林(histrelin acetate)、替伊莫單抗(ibritumomab)、干擾素α-2a、干擾素α-2b、來那度胺(lenalidomide)、左旋咪唑(levamisole)、美司那(mesna)、甲氧沙林(methoxsalen)、諾龍(nandrolone)、奈拉濱(nelarabine)、諾莫單抗(nofetumomab)、奧普瑞介白素(oprelvekin)、帕利夫明(palifermin)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、培加酶(pegademase)、培門冬酶(pegaspargase)、培非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、普卡黴素(plicamycin)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、阿的平(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、沙格司亭(sargramostim)、替莫唑胺(temozolomide)、VM-26、6-TG、托瑞米芬(toremifene)、維A酸(tretinoin)、ATRA、戊柔比星(valrubicin)、唑來膦酸鹽(zoledronate)及唑來膦酸(zoledronic acid)及其醫藥學上可接受之鹽。
化學治療劑亦包括氫化可的松(hydrocortisone)、乙酸氫化可的松(hydrocortisone acetate)、乙酸可的松(cortisone acetate)、新戊酸托吡酯(tixocortol pivalate)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、曲安西龍醇(triamcinolone alcohol)、莫米松(mometasone)、安西奈德(amcinonide)、布地奈德(budesonide)、地奈德(desonide)、氟西奈德(fluocinonide)、氟輕鬆(fluocinolone acetonide)、倍他米松
(betamethasone)、倍他米松磷酸鈉、地塞米松、地塞米松磷酸鈉、氟考龍(fluocortolone)、氫化可的松-17-丁酸酯、氫化可的松-17-戊酸酯、二丙酸阿氯米松(aclometasone dipropionate)、戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、潑尼卡松(prednicarbate)、氯倍他松-17-丁酸酯(clobetasone-17-butyrate)、氯倍他索-17-丙酸酯、己酸氟考龍、新戊酸氟考龍及乙酸氟潑尼定(fluprednidene acetate);免疫選擇性消炎肽(ImSAID),諸如苯丙胺酸-麩胺醯胺-甘胺酸(FEG)及其D-異構形式(feG)(IMULAN BioTherapeutics,LLC);抗風濕藥,諸如硫唑嘌呤(azathioprine)、環孢素(ciclosporin)(環孢菌素A)、D-青黴胺、金鹽、羥氯喹、來氟米特米諾環素(leflunomideminocycline)、柳氮磺胺吡啶;腫瘤壞死因子α(TNFα)阻斷劑,諸如依那西普(etanercept,Enbrel)、英夫利昔單抗(infliximab,Remicade)、阿達木單抗(adalimumab,Humira)、賽妥珠單抗-聚乙二醇(Cimzia)、戈利木單抗(golimumab,Simponi);介白素1(IL-1)阻斷劑,諸如(阿那白滯素,Kineret);T細胞共刺激阻斷劑,諸如阿巴西普(abatacept,Orencia);介白素6(IL-6)阻斷劑,諸如托珠單抗(ACTEMERA®);介白素13(IL-13)阻斷劑,諸如利伯珠單抗(lebrikizumab);干擾素α(IFN)阻斷劑,諸如羅利珠單抗(Rontalizumab);β7整合素阻斷劑,諸如rhuMAb β7;IgE路徑阻斷劑,諸如抗-M1分泌;分泌型均三聚體LTa3及膜結合之雜三聚體LTa1/β2阻斷劑,諸如抗淋巴毒素α(LTa);放射性同位素(例如At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212及Lu之放射性同位素);其它研究藥劑,諸如硫鉑、PS-341、苯基丁酸酯、ET-18-OCH3或法呢基轉移酶抑制劑(L-739749、L-744832);多酚,諸如槲皮素、白藜蘆醇、白皮杉醇(piceatannol)、表沒食子兒茶素沒食子酸酯、茶黃素、黃烷醇、原花青素、樺木酸及其衍生物;自噬抑制劑,諸如氯喹;δ-9-四氫大麻酚(dronabinol,MARINOL®);β-拉帕醌(beta-lapachone);拉帕醇(lapachol);秋水仙鹼;樺木酸;乙醯基喜樹鹼、東莨菪素(scopolectin)及9-胺基喜樹鹼;鬼臼毒素;替加氟
(tegafur)(UFTORAL®);貝沙羅汀(TARGRETIN®);雙膦酸鹽,諸如氯膦酸鹽(例如BONEFOS®或OSTAC®)、依替膦酸鹽(etidronate,DIDROCAL®)、NE-58095、唑來膦酸/唑來酸鹽(ZOMETA®)、阿侖膦酸鹽(FOSAMAX®)、帕米膦酸鹽(AREDIA®)、替魯膦酸鹽(SKELID®)或利塞膦酸鹽(risedronate)(ACTONEL®);及表皮生長因子受體(EGF-R);疫苗,諸如THERATOPE®疫苗;哌立福辛(perifosine);COX-2抑制劑(例如塞來昔布(celecoxib)或依託昔布(etoricoxib));蛋白酶體抑制劑(例如PS341);CCI-779;替匹法尼(tipifarnib;R11577);歐拉非尼(orafenib),ABT510;Bcl-2抑制劑,諸如奧利默森鈉(oblimersen sodium,GENASENSE®);匹杉群(pixantrone);法呢基轉移酶抑制劑,諸如洛那法尼(lonafarnib)(SCH 6636,SARASARTM);及以上任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物;以及以上兩者或更多者之組合,諸如CHOP,其為環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼及潑尼松龍之組合療法的縮寫;及FOLFOX,其為奧沙利鉑(ELOXATINTM)與5-FU及亞葉酸組合之治療方案的縮寫。
化學治療劑亦包括具有鎮痛、解熱及消炎作用之非類固醇消炎藥。NSAID包括環加氧酶之非選擇性抑制劑。NSAID之特定實例包括阿司匹林(aspirin);丙酸衍生物,諸如布洛芬(ibuprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、奧沙普秦(oxaprozin)及萘普生(naproxen);乙酸衍生物,諸如吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、依託度酸(etodolac)、雙氯芬酸(diclofenac);烯醇酸衍生物,諸如吡羅昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、屈噁昔康(droxicam)、氯諾昔康(lornoxicam)及伊索昔康(isoxicam);芬那酸衍生物,諸如甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、氟芬那酸(flufenamic acid)、托芬那酸(tolfenamic acid);及COX-2抑制劑,諸如塞來昔布、依託昔布、魯米昔布(lumiracoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)及伐地昔布
(valdecoxib)。NSAID可經指示而用於以下病狀之症狀緩解,諸如類風濕性關節炎、骨關節炎、炎性關節病、強直性脊柱炎、牛皮癬性關節炎、萊特爾氏症候群(Reiter's syndrome)、急性痛風、痛經、轉移性骨痛、頭痛及偏頭痛、術後疼痛、炎症及組織損傷所致之輕度至中度疼痛、發熱、腸梗阻及腎絞痛。
在本文使用時,「生長抑制劑」係指在活體外或活體內抑制細胞生長之化合物或組成物。在一實施例中,生長抑制劑為預防或減少表現抗體所結合之抗原的細胞之增殖的生長抑制抗體。在另一實施例中,生長抑制劑可為顯著減少S期中之細胞之百分比的生長抑制劑。生長抑制劑之實例包括阻斷細胞週期進程(在除S期外之位置處)之藥劑,諸如誘導G1停止及M期停止之藥劑。經典M期阻斷劑包括長春花(長春新鹼及長春花鹼)、紫杉烷及拓撲異構酶II抑制劑諸如阿黴素、泛艾黴素、道諾黴素、依託泊苷及博萊黴素。停止G1之彼等藥劑亦擴展至S期停止,例如DNA烷化劑諸如他莫昔芬、潑尼松、達卡巴嗪、二氯甲基二乙胺、順鉑、甲胺喋呤、5-氟尿嘧啶及ara-C。其它資訊可見於以下文獻中:Mendelsohn及Israel編,The Molecular Basis of Cancer,第1章,標題為「Cell cycle regulation,oncogenes,and antineoplastic drugs」,Murakami等人(W.B.Saunders,Philadelphia,1995),例如第13頁。紫杉烷(紫杉醇及多西紫杉醇)為均來源於紫杉樹之抗癌藥。來源於歐洲紫杉之多西紫杉醇(TAXOTERE®,Rhone-Poulenc Rorer)為紫杉醇(TAXOL®,Bristol-Myers Squibb)之半合成類似物。紫杉醇及多西紫杉醇促進由微管蛋白二聚體組裝微管且藉由阻止解聚合來使微管穩定,從而引起細胞中有絲分裂之抑制。
「放射療法」意指使用定向γ射線或β射線來誘導對細胞之足夠損傷,以限制其正常發揮功能之能力或完全破壞該細胞。應瞭解,此項技術中已知多種方式來確定治療之劑量及持續時間。典型治療以一次投與來給予,且典型劑量在每天10至200個單位(戈雷(Gray))範圍內。
出於治療目的之「受試者」或「個體」係指被歸為哺乳動物之任何動物,包括人類、家畜及農場動物,及動物園、運動或寵物動物,諸如犬、馬、貓、牛等。較佳地,哺乳動物為人類。
本文之術語「抗體」以最廣泛意義使用且尤其涵蓋單株抗體(包括全長單株抗體)、多株抗體、多特異性抗體(例如雙特異性抗體)及抗體片段,只要其展現所需生物活性即可。
「經分離」抗體為已鑑別且自其天然環境之組分分離及/或回收的抗體。其天然環境之污染物組分為會干擾抗體之研究、診斷性或治療性用途的物質,且可包括酶、激素及其它蛋白質或非蛋白質溶解物。在一些實施例中,將抗體純化至(1)抗體之大於95重量%,如藉由例如勞瑞法(Lowry method)所測定,且在一些實施例中,純化至大於99重量%,(2)足以藉由使用例如轉杯式測序儀獲得N端或內部胺基酸序列之至少15個殘基的程度,或(3)藉由SDS-PAGE在還原或非還原條件下使用考馬斯藍(Coomassie blue)或銀染色劑測定具有均一性。經分離抗體包括原位處於重組細胞內之抗體,因為抗體天然環境中之至少一種組分將不存在。然而通常,經分離抗體藉由至少一純化步驟來製備。
「原生抗體」通常為具有約150,000道爾頓(dalton)之雜四聚體糖蛋白,其由兩條一致之輕(L)鏈及兩條一致之重(H)鏈組成。各輕鏈由一共價二硫鍵鍵聯至重鏈,而不同免疫球蛋白同型之重鏈之間二硫鍵之數目變化。各重鏈及輕鏈亦具有規則隔開之鏈內二硫橋。各重鏈在一端具有可變域(VH),繼而為多個恆定域。各輕鏈在一端處具有可變域(VL)且在其另一端處具有恆定域;輕鏈之恆定域與重鏈之第一恆定域對準,且輕鏈可變域與重鏈之可變域對準。據信特定胺基酸殘基形成輕鏈可變域與重鏈可變域之間的界面。
術語「恆定域」係指免疫球蛋白分子中之如下部分,其相對於免疫球蛋白中含有抗原結合位點之另一部分(即可變域)具有更保守之胺基酸序列。恆
定域含有重鏈之CH1、CH2及CH3域(統稱為CH)及輕鏈之CHL(或CL)域。
抗體之「可變區」或「可變域」係指抗體重鏈或輕鏈的胺基端域。重鏈之可變域可稱為「VH」。輕鏈之可變域可稱為「VL」。此等域通常為抗體中變化最大之部分且含有抗原結合位點。
術語「可變」係指如下實情,即抗體之間可變域之某些部分的序列廣泛不同,且用於各特定抗體對其特定抗原之結合及特異性中。然而,可變性並非在抗體可變域中均勻分佈。其集中於輕鏈及重鏈可變域兩者中三個稱作高變區(HVR)之區段中。可變域之較高度保守部分稱作構架區(FR)。原生重鏈及輕鏈之可變域各自包含四個FR,該等FR主要採用β-折疊構型,由三個HVR連接,從而形成連接β-折疊結構之環且在一些情況下形成β-折疊結構之一部分。各鏈中之HVR由FR緊密保持在一起且與另一鏈之HVR一起促成抗體之抗原結合位點的形成(參見Kabat等人,Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版,National Institute of Health,Bethesda,Md.(1991))。恆定域未直接參與抗體與抗原之結合,但展現多種效應功能,諸如使抗體參與抗體依賴性細胞毒性。
可基於其恆定域之胺基酸序列將來自任何哺乳動物物種之抗體(免疫球蛋白)的「輕鏈」歸為兩種明顯不同類型(稱作κ(kappa)及λ(lambda))之一。
本文所用之術語IgG「同型」或「亞類」意指藉由其恆定區之化學及抗原特徵來定義之免疫球蛋白之任何亞類。
視抗體(免疫球蛋白)重鏈恆定域之胺基酸序列而定,可將其歸為不同類別。存在五種主要免疫球蛋白類別:IgA、IgD、IgE、IgG及IgM,且此等類別中之數種可進一步分為亞類(同型),例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2。將對應於不同類別之重鏈恆定域分別稱為α、γ、ε、γ及μ。免疫球蛋白不同類別之亞單元結構及三維構型為吾人所熟知,且通常描述於例如Abbas等人,Cellular and Mol.Immunology,第4版(W.B.Saunders,Co.,2000)中。抗體可為較
大融合分子之一部分,該分子通過抗體與一或多種其它蛋白質或肽之共價或非共價締合形成。
術語「全長抗體」、「完整抗體」及「完整抗體」在本文中可互換用於指基本上完整形式之抗體,而不為如下定義之抗體片段。該等術語尤其係指具有含有Fc區之重鏈的抗體。
出於本文目的之「裸抗體」為不與細胞毒性部分或放射性標記結合之抗體。
「抗體片段」包含完整抗體之一部分,較佳包含其抗原結合區。在一些實施例中,本文所述之抗體片段為抗原結合片段。抗體片段之實例包括Fab、Fab'、F(ab')2及Fv片段;雙功能抗體;線性抗體;單鏈抗體分子;及由抗體片段形成之多特異性抗體。
用木瓜蛋白酶消化抗體產生各自具有單一抗原結合位點之稱作「Fab」片段的兩個一致抗原結合片段,及殘餘「Fc」片段,該片段之名稱反映其容易結晶之能力。胃蛋白酶處理產生F(ab')2片段,其具有兩個抗原組合位點,且仍然能夠交聯抗原。
「Fv」為含有完整抗原結合位點之最小抗體片段。在一實施例中,雙鏈Fv物質由一重鏈及一輕鏈可變域緊密、非共價締合之二聚體組成。在單鏈Fv(scFv)物質中,一重鏈及一輕鏈可變域可藉由可撓性肽連接基團共價連接,使得輕鏈及重鏈可以類似於雙鏈Fv物質中之「二聚體」結構締合。在該構型中,各可變域之三個高變區相互作用以在VH-VL二聚體之表面上界定抗原結合位點。總之,六個HVR向抗體賦予抗原結合特異性。然而,即使單一可變域(或僅包含三個特異於抗原之HVR的Fv之一半)亦具有識別及結合抗原之能力,但親和力低於完整結合位點。
Fab片段含有重鏈及輕鏈可變域,且亦含有輕鏈之恆定域及重鏈之第
一恆定域(CH1)。Fab'片段與Fab片段之不同之處在於在重鏈CH1域之羧基端處添加數個殘基,包括來自抗體鉸鏈區之一或多個半胱胺酸。Fab'-SH在本文中為恆定域之半胱胺酸殘基具有遊離硫醇基之Fab'的名稱。F(ab')2抗體片段最初以Fab'片段對之形式產生,該等片段之間具有鉸鏈半胱胺酸。亦已知抗體片段之其它化學偶合。
「單鏈Fv」或「scFv」抗體片段包含抗體之VH及VL域,其中此等域存在於單一多肽鏈中。一般而言,scFv多肽進一步在VH與VL域之間包含多肽連接子,這使得scFv可形成抗原結合所需之結構。關於scFv之評述,參見Plu ckthün,The Pharmacology of Monoclonal Antibodies,第113卷,Rosenburg及Moore編,(Springer-Verlag,New York,1994),第269-315頁。
術語「雙功能抗體」係指具有兩個抗原結合位點之抗體片段,該等片段在同一多肽鏈中包含連接於輕鏈可變域(VL)之重鏈可變域(VH)(VH-VL)。藉由使用過短而使得同一鏈上之兩個域之間不能配對之連接子,迫使該等域與另一鏈之互補域配對且產生兩個抗原結合位點。雙功能抗體可為二價或具有雙特異性。雙功能抗體更充分地描述於以下文獻中,例如EP 404,097;WO 1993/01161;Hudson等人,Nat.Med.9:129-134(2003);及Hollinger等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6444-6448(1993)。三功能抗體及四功能抗體亦描述於Hudson等人,Nat.Med.9:129-134(2003)中。
如本文所用,術語「單株抗體」係指獲自實質上均質抗體之群體的抗體,例如構成該群體之個別抗體除可以微量存在之可能性突變例如天然存在之突變外為一致的。因此,修飾語「單株」指示該抗體之特徵為不為分立抗體之混合物。在某些實施例中,此種單株抗體通常包括包含標靶結合多肽序列之抗體,其中標靶結合多肽序列藉由如下方法獲得,該方法包括自複數個多肽序列中選擇單一標靶結合多肽序列。例如,選擇方法可為自複數個純系中選擇獨
特純系,該複數個純系諸如融合瘤純系、噬菌體純系或重組DNA純系之庫。應瞭解,可進一步改變所選標靶結合序列,例如以改良對標靶之親和力,人類化標靶結合序列,改良其在細胞培養物中之產生,降低其在活體內之免疫原性,產生多特異性抗體等,且包含改變之標靶結合序列的抗體亦為本發明之單株抗體。與通常包括針對不同決定基(抗原決定基)之不同抗體的多株抗體製劑相比,單株抗體製劑之各單株抗體針對抗原上之單一決定基。除特異性外,單株抗體製劑之優點在於其通常不會經其它免疫球蛋白污染。
修飾語「單株」指示抗體之特徵為獲自抗體之實質上均質群體,且不應視為需要藉由任何特定方法來產生抗體。舉例而言,根據本發明使用之單株抗體可藉由各種技術製備,該等技術包括例如融合瘤法(例如Kohler及Milstein,Nature,256:495-97(1975);Hongo等人,Hybridoma,14(3):253-260(1995),Harlow等人,Antibodies:A Laboratory Manual,(Cold Spring Harbor Laboratory Press,第2版,1988);Hammerling等人,Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681(Elsevier,N.Y.,1981))、重組DNA法(參見例如美國專利第4,816,567號)、噬菌體呈現技術(參見例如Clackson等人,Nature,352:624-628(1991);Marks等人,J.Mol.Biol.222:581-597(1992);Sidhu等人,J.Mol.Biol.338(2):299-310(2004);Lee等人,J.Mol.Biol.340(5):1073-1093(2004);Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34):12467-12472(2004);及Lee等人,J.Immunol.Methods 284(1-2):119-132(2004))及用於在具有編碼人類免疫球蛋白序列之人類免疫球蛋白基因座或基因的部分或全部的動物中產生人類或人類樣抗體的技術(參見例如WO 1998/24893;WO 1996/34096;WO 1996/33735;WO 1991/10741;Jakobovits等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:2551(1993);Jakobovits等人,Nature 362:255-258(1993);Bruggemann等人,Year in Immunol.7:33(1993);美國專利第5,545,807號;第5,545,806號;第5,569,825號;第5,625,126號;第5,633,425
號;及第5,661,016號;Marks等人,Bio/Technology 10:779-783(1992);Lonberg等人,Nature 368:856-859(1994);Morrison,Nature 368:812-813(1994);Fishwild等人,Nature Biotechnol.14:845-851(1996);Neuberger,Nature Biotechnol.14:826(1996);及Lonberg及Huszar,Intern.Rev.Immunol.13:65-93(1995))。
本文中之單株抗體尤其包括「嵌合」抗體,其中重鏈及/或輕鏈之一部分與來源於特定物種或屬於特定抗體類別或亞類之抗體中的相應序列一致或同源,而該(等)鏈之剩餘部分與來源於另一物種或屬於另一抗體類別或亞類之抗體中的相應序列一致或同源,以及該等抗體之片段,只要其展現所需生物活性即可(參見例如美國專利第4,816,567號;及Morrison等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81:6851-6855(1984))。嵌合抗體包括PRIMATTZED®抗體,其中抗體之抗原結合區來源於藉由例如用目標抗原免疫獼猴產生之抗體。
非人類(例如鼠類)抗體之「人類化」形式為含有來源於非人類免疫球蛋白之最小序列的嵌合抗體。在一實施例中,人類化抗體為人類免疫球蛋白(接受者抗體),其中來自接受者之HVR的殘基經來自非人類物種(施體抗體)諸如小鼠、大鼠、兔、或具有所需特異性、親和力及/或能力之非人類靈長類之HVR的殘基置換。在一些情況下,人類免疫球蛋白之FR殘基經相應非人類殘基置換。此外,人類化抗體可包含接受者抗體或施體抗體中存在之殘基。可進行此等修飾以進一步改良抗體效能。一般而言,人類化抗體將包含至少一個且通常兩個可變域之實質上全部,其中高變環之全部或實質上全部對應於非人類免疫球蛋白之高變環,且FR之全部或實質上全部為人類免疫球蛋白序列之FR。人類化抗體視情況亦包含免疫球蛋白恆定區(Fc)之至少一部分,通常人類免疫球蛋白恆定區(Fc)之至少一部分。對於其它細節,參見例如Jones等人,Nature 321:522-525(1986);Riechmann等人,Nature 332:323-329(1988);及Presta,Curr.Op.Struct.Biol.2:593-596(1992)。亦參見例如Vaswani及Hamilton,Ann.Allergy,Asthma & Immunol.1:105-115(1998);Harris,Biochem.Soc.Transactions 23:1035-1038(1995);Hurle及Gross,Curr.Op.Biotech.5:428-433(1994);及美國專利第6,982,321號及第7,087,409號。
「人類抗體」為如下抗體,其具有對應於人類所產生抗體之胺基酸序列,及/或使用本文所揭示之用於製備人類抗體之任何技術製備。人類抗體之此定義特定地排除了包含非人類抗原結合殘基之人類化抗體。人類抗體可使用此項技術中已知之各種技術,包括噬菌體呈現文庫產生。Hoogenboom及Winter,J.Mol.Biol.,227:381(1991);Marks等人,J.Mol.Biol.,222:581(1991)。以下文獻中所述之方法亦可用於製備人類單株抗體:Cole等人,Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy,Alan R.Liss,第77頁,(1985);Boerner等人,J.Immunol.,147(1):86-95(1991)。亦參見van Dijk及van de Winkel,Curr.Opin.Pharmacol.,5:368-74(2001)。人類抗體可藉由向轉殖基因動物投與抗原來製備,該轉殖基因動物已經修飾以響應於抗原攻擊產生此類抗體,但其內源基因座已失能,例如經免疫之異種小鼠(關於XENOMOUSETM技術,參見例如美國專利第6,075,181號及第6,150,584號)。關於經由人類B細胞融合瘤技術產生之人類抗體,亦參見例如Li等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,103:3557-3562(2006)。
「物種依賴性抗體」為如下抗體,其對來自第一哺乳動物物種之抗原的結合親和力強於其對該抗原之來自第二哺乳動物物種之同源物。通常,物種依賴性抗體與人類抗原「特異性結合」(例如結合親和力(Kd)值不超過約1×10-7M,較佳不超過約1×10-8M,且較佳不超過約1×10-9M),但對該抗原之來自第二非人類哺乳動物物種之同源物的結合親和力比其對該人類抗原之結合親和力弱至少約50倍,或至少約500倍,或至少約1000倍。物種依賴性抗體可為如上定義之抗體之各種類型中的任一種,但較佳為人類化或人類抗體。
在本文中使用時,術語「高變區」、「HVR」或「HV」係指抗體可
變域中序列高度可變及/或形成結構界定環之區。一般而言,抗體包含六個HVR:三個在VH中(H1、H2、H3),且三個在VL中(L1、L2、L2)。在天然抗體中,H3及L3在六個HVR中呈現出最大多樣性,且H3尤其被認為在賦予抗體優良特異性方面起獨特作用。參見例如Xu等人,Immunity 13:37-45(2000);Johnson及Wu,in Methods in Molecular Biology 248:1-25(Lo編,Human Press,Totowa,N.J.,2003)。實際上,僅由重鏈組成之天然存在之駱駝科抗體在輕鏈不存在下為功能性且穩定的。參見例如Hamers-Casterman等人,Nature 363:446-448(1993);Sheriff等人,Nature Struct.Biol.3:733-736(1996)。
多種HVR描繪可供使用且涵蓋於本文中。Kabat互補決定區(CDR)基於序列可變性且最常用(Kabat等人,Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版,Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991))。替代地,Chothia提及結構環之位置(Chothia及Lesk J.Mol.Biol.196:901-917(1987))。AbM HVR代表Kabat HVR與Chothia結構環之間的折衷,且由Oxford Molecular之AbM抗體建模軟體使用。「contact」HVR基於對可用複雜晶體結構之分析。來自此等HVR中每一者之殘基如下所述。
HVR可包含如下「擴展HVR」:VL中之24-36或24-34(L1)、46-56
或50-56(L2)及89-97或89-96(L3),及VH中之26-35(H1)、50-65或49-65(H2)及93-102、94-102或95-102(H3)。對於此等定義中之每一者,根據以上Kabat等人對可變域殘基進行編號。
HVR可包含如下「擴展HVR」:VL中之24-36或24-34(L1)、46-56或50-56(L2)及89-97或89-96(L3),及VH中之26-35(H1)、50-65或49-65(H2)及93-102、94-102或95-102(H3)。對於此等定義中之每一者,根據以上Kabat等人對可變域殘基進行編號。
「構架」或「FR」殘基為除本文所定義之HVR殘基外的彼等可變域殘基。
術語「如Kabat中之可變域殘基編號」或「如Kabat中之胺基酸位置編號」及其變化形式係指以上Kabat等人中用於抗體編譯之重鏈可變域或輕鏈可變域的編號系統。使用此編號系統,實際線性胺基酸序列可含有較少胺基酸或其它胺基酸,這對應於可變域之FR或HVR的縮短或插入。舉例而言,重鏈可變域可在H2之殘基52後包括單一胺基酸插入(根據Kabat之殘基52a),且在重鏈FR殘基82後包括插入殘基(例如根據Kabat之殘基82a、82b及82c等)。可藉由將抗體序列中具有同源性之區域與「標準」Kabat編號之序列比對來確定給定抗體中殘基之Kabat編號。
當提及可變域中之殘基(大概為輕鏈之殘基1-107及重鏈之殘基1-113)時,通常使用Kabat編號系統(例如Kabat等人,Sequences of Immunological Interest.第5版,Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991))。當提及免疫球蛋白重鏈恆定區中之殘基時,通常使用「EU編號系統」或「EU索引」(例如以上Kabat等人中報告之EU索引)。「如Kabat中之EU索引」係指人類IgG1 EU抗體之殘基編號。
表述「線性抗體」係指Zapata等人,(1995 Protein Eng,
8(10):1057-1062)中所述之抗體。簡言之,此等抗體包含一對串聯Fd區段(VH-CH1-VH-CH1),其與互補輕鏈多肽一起形成一對抗原結合區。線性抗體可為雙特異性或單特異性的。
如本文所用,術語「結合」、「特異性結合」或「特異於」係指可量測且可再現之相互作用,諸如標靶與抗體之間的結合,其在包括生物分子之異質分子群存在下確定標靶之存在。舉例而言,與標靶(其可為抗原決定基)結合或特異性結合之抗體為相對於其與其它標靶結合,與該標靶以更大親和力、親合力、更容易及/或以更長持續時間結合之抗體。在一實施例中,抗體與不相關標靶之結合程度小於抗體與標靶結合之約10%,例如藉由放射免疫分析(RIA)所量測。在某些實施例中,與標靶特異性結合之抗體的解離常數(Kd)為1μM,100nM,10nM,1nM或0.1nM。在某些實施例中,抗體與蛋白質上之抗原決定基特異性結合,所述抗原決定基在來自不同物種之蛋白質之間為保守的。在另一實施例中,特異性結合可包括但不需要排他性結合。
如本文所用,術語「樣品」係指獲自或來源於目標受試者及/或個體之組成物,其含有欲例如基於物理、生物化學、化學及/或生理學特徵進行表徵及/或鑑別之細胞及/或其它分子實體。舉例而言,措辭「疾病樣品」及其變化形式係指獲自目標受試者之任何樣品,預期或已知該樣品含有欲表徵之細胞及/或分子實體。樣品包括但不限於原代或經培養細胞或細胞系、細胞上清液、細胞溶解產物、血小板、血清、血漿、玻璃狀液、淋巴液、滑液、濾泡液、精液、羊水、乳液、全血、血源性細胞、尿液、腦脊髓液、唾液、痰、眼淚、汗水、黏液、腫瘤溶解產物及組織培養基、組織提取物諸如均質化組織、腫瘤組織、細胞提取物及其組合。
「組織樣品」或「細胞樣品」意指獲自受試者或個體之組織的類似細胞之集合。組織或細胞樣品之來源可為如來自新鮮、冷凍及/或經保存器官、
組織樣品、生檢體及/或吸出物之實體組織;血液或任何血液成分,諸如血漿;體液,諸如腦脊髓液、羊水、腹膜液或間隙液;來自受試者妊娠或發育之任何時間的細胞。組織樣品亦可為原代或經培養細胞或細胞系。視情況,組織或細胞樣品獲自疾病組織/器官。組織樣品可含有在自然界中未與該組織天然地混合之化合物,諸如防腐劑、抗凝血劑、緩衝液、固定劑、營養物、抗生素或其類似物。
如本文所用,「參考樣品」、「參考細胞」、「參考組織」、「對照樣品」、「對照細胞」或「對照組織」係指出於比較目的所使用之樣品、細胞、組織、標準或水準。在一實施例中,參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織獲自同一受試者或個體之身體之健康及/或非患病部分(例如組織或細胞)。例如,與患病細胞或組織相鄰之健康及/或非患病細胞或組織(例如與腫瘤相鄰之細胞或組織)。在另一實施例中,參考樣品獲自同一受試者或個體之身體的未經治療組織及/或細胞。在另一實施例中,參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織獲自並非該受試者或個體之個體的身體的健康及/或非患病部分(例如組織或細胞)。在甚至另一實施例中,參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織獲自並非該受試者或個體之個體的身體的未經治療組織及/或細胞。
患者對以藥物治療之「有效反應」或患者對以藥物治療之「反應性」及類似措辭係指賦予具有疾病或病症諸如癌症之風險或罹患疾病或病症諸如癌症之患者的臨床或治療益處。在一實施例中,此類益處包括以下中之任何一或多者:延長生存期(包括總生存期及無進展生存期);產生客觀反應(包括完全反應或部分反應);或改良癌症之病徵或症狀。
對治療「無有效反應」之患者係指無以下中任一者之患者:延長生存期(包括總生存期及無進展生存期);產生客觀反應(包括完全反應或部分反
應);或改良癌症之病徵或症狀。
「功能性Fc區」具有天然序列Fc區之「效應功能」。例示性「效應功能」包括C1q結合;CDC;Fc受體結合;ADCC;吞噬作用;下調細胞表面受體(例如B細胞受體;BCR)等。此類效應功能通常需要Fc區與結合域(例如抗體可變域)組合且可使用例如本文定義中所揭示之各種分析來評估。
「人類效應子細胞」係指表現一或多種FcR且執行效應功能之白血球。在某些實施例中,細胞表現至少FcγRIII且執行ADCC效應功能。介導ADCC之人類白細胞之實例包括外周血單核細胞(PBMC)、自然殺傷(NK)細胞、單核細胞、細胞毒性T細胞及嗜中性粒細胞。效應細胞可自天然來源例如血液分離。
「具有人類效應細胞」之癌症或生物樣品為在診斷測試中樣品中存在人類效應細胞(例如浸潤性人類效應細胞)之癌症或生物樣品。
「具有FcR表現細胞」之癌症或生物樣品為在診斷測試中樣品中具有FcR表現細胞(例如浸潤性FcR表現細胞)之癌症或生物樣品。在一些實施例中,FcR為FcγR。在一些實施例中,FcR為活化性FcγR。
本文提供一種用於治療或延遲個體之肺癌(諸如小細胞肺癌,例如擴散期小細胞肺癌)的進展的方法,該方法包含向個體投與有效量之PD-1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體,諸如阿特珠單抗)、鉑劑(例如卡鉑或順鉑)及拓撲異構酶II抑制劑(例如依託泊苷)。本文亦提供一種用於提高患有肺癌(諸如小細胞肺癌,例如擴散期小細胞肺癌)之個體的免疫功能的方法,該方法包含向個體投與有效量之PD-1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體,諸如阿特珠單抗)、鉑劑(例如卡鉑或順鉑)及拓撲異構酶II抑制劑(例如依託泊苷)。在一些實施例中,治療延長了個體之無進展生存期(PFS)及/或總生存期(OS)。在一些實施例中,與包含投與鉑劑(例如卡鉑或順鉑)及拓撲異構酶II抑制劑(例如依託泊苷)之治療相比,該
治療延長了個體之無進展生存期(PFS)及/或總生存期(OS)。
在一些實施例中,該方法包含藉由向個體投與阿特珠單抗與卡鉑及依託泊苷組合來治療患有擴散期小細胞肺癌(ES-SCLC)之個體,其中投與包含誘導期及維持期,其中誘導期包含在第1-4週期中各21天週期之第1天以1200mg之劑量投與阿特珠單抗,在第1-4週期中各21天週期之第1天以足以實現AUC=5mg/ml/min之劑量投與卡鉑,且在第1-4週期中各21天週期之第1天、第2天及第3天中之每一天以100mg/m2之劑量投與依託泊苷;且其中維持期包含在第4週期後任何週期之各21天週期之第1天以1200mg之劑量投與阿特珠單抗;其中個體針對ES-SCLC為治療初治的;且其中投與延長了個體之無進展生存期(PFS)及總生存期(OS)。
舉例而言,PD-1軸結合拮抗劑包括PD-1結合拮抗劑、PDL1結合拮抗劑及PDL2結合拮抗劑。「PD-1」之替代名稱包括CD279及SLEB2。「PDL1」之替代名稱包括B7-H1、B7-4、CD274及B7-H。「PDL2」之替代名稱包括B7-DC、Btdc及CD273。在一些實施例中,PD-1、PDL1及PDL2為人類PD-1、PDL1及PDL2。
在一些實施例中,PD-1結合拮抗劑為抑制PD-1與其配體結合搭配物結合之分子。在一特定態樣中,PD-1配體結合搭配物為PDL1及/或PDL2。在另一實施例中,PDL1結合拮抗劑為抑制PDL1與其結合搭配物結合之分子。在一特定態樣中,PDL1結合搭配物為PD-1及/或B7-1。在另一實施例中,PDL2結合拮抗劑為抑制PDL2與其結合搭配物結合之分子。在一特定態樣中,PDL2結合搭配物為PD-1。拮抗劑可為抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白或寡肽。
在一些實施例中,PD-1結合拮抗劑為抗PD-1抗體(例如人類抗體、
人類化抗體或嵌合抗體)。
在一些實施例中,抗PD-1抗體為納武單抗(nivolumab,CAS登錄號:946414-94-4)。納武單抗(Bristol-Myers Squibb/Ono),亦稱作MDX-1106-04、MDX-1106、ONO-4538、BMS-936558及OPDIVO®,為WO2006/121168中所述之抗PD-1抗體。在一些情況下,抗PD-1抗體包含重鏈及輕鏈序列,其中:
在一些實施例中,抗PD-1抗體包含來自SEQ ID NO:11及SEQ ID NO:12之六個HVR序列(例如來自SEQ ID NO:11之三個重鏈HVR及來自SEQ ID NO:12之三個輕鏈HVR)。在一些實施例中,抗PD-1抗體包含來自SEQ ID
NO:11之重鏈可變域及來自SEQ ID NO:12之輕鏈可變域。
在一些實施例中,抗PD-1抗體為帕姆單抗(pembrolizumab)(CAS登錄號:1374853-91-4)。帕姆單抗(Merck),亦稱為MK-3475、Merck 3475、拉姆珠單抗(lambrolizumab)、KEYTRUDA®及SCH-900475,為WO2009/114335中所述之抗PD-1抗體。在一些實施例中,抗PD-1抗體包含重鏈及輕鏈序列,其中:
在一些實施例中,抗PD-1抗體包含來自SEQ ID NO:13及SEQ ID NO:14之六個HVR序列(例如來自SEQ ID NO:13之三個重鏈HVR及來自SEQ ID NO:14之三個輕鏈HVR)。在一些實施例中,抗PD-1抗體包含來自SEQ ID
NO:13之重鏈可變域及來自SEQ ID NO:14之輕鏈可變域。
在一些實施例中,抗PD-1抗體為MEDI-0680(AMP-514;AstraZeneca)。MEDI-0680為人類化IgG4抗PD-1抗體。
在一些實施例中,抗PD-1抗體為PDR001(CAS登錄號1859072-53-9;Novartis)。PDR001為人類化IgG4抗PD1抗體,其阻斷PDL1及PDL2與PD-1之結合。
在一些實施例中,抗PD-1抗體為REGN2810(Regeneron)。REGN2810為人類抗PD1抗體。
在一些實施例中,抗PD-1抗體為BGB-108(BeiGene)。在一些實施例中,抗PD-1抗體為BGB-A317(BeiGene)。
在一些實施例中,抗PD-1抗體為JS-001(Shanghai Junshi)。JS-001為人類化抗PD1抗體。
在一些實施例中,抗PD-1抗體為STI-A1110(Sorrento)。STI-A1110為人類抗PD1抗體。
在一些實施例中,抗PD-1抗體為INCSHR-1210(Incyte)。INCSHR-1210為人類IgG4抗PD1抗體。
在一些實施例中,抗PD-1抗體為PF-06801591(Pfizer)。
在一些實施例中,抗PD-1抗體為TSR-042(亦稱為ANB011;Tesaro/AnaptysBio)。
在一些實施例中,抗PD-1抗體為AM0001(ARMO Biosciences)。
在一些實施例中,抗PD-1抗體為ENUM 244C8(Enumeral Biomedical Holdings)。ENUM 244C8為抗PD1抗體,其抑制PD-1功能而不阻斷PDL1與PD-1之結合。
在一些實施例中,抗PD-1抗體為ENUM 388D4(Enumeral Biomedical
Holdings)。ENUM 388D4為抗PD1抗體,其競爭性抑制PDL1與PD-1之結合。
在一些實施例中,PD-1抗體包含來自以下案中所述PD-1抗體之六個HVR序列(例如三個重鏈HVR及三個輕鏈HVR)及/或重鏈可變域及輕鏈可變域:WO2015/112800(申請者:Regeneron)、WO2015/112805(申請者:Regeneron)、WO2015/112900(申請者:Novartis)、US20150210769(受讓於Novartis)、WO2016/089873(申請者:Celgene)、WO2015/035606(申請者:Beigene)、WO2015/085847(申請者:Shanghai Hengrui Pharmaceutical/Jiangsu Hengrui Medicine)、WO2014/206107(申請者:Shanghai Junshi Biosciences/Junmeng Biosciences)、WO2012/145493(申請者:Amplimmune)、US9205148(受讓於MedImmune)、WO2015/119930(申請者:Pfizer/Merck)、WO2015/119923(申請者:Pfizer/Merck)、WO2016/032927(申請者:Pfizer/Merck)、WO2014/179664(申請者:AnaptysBio)、WO2016/106160(申請者:Enumeral)及WO2014/194302(申請者:Sorrento)。
在一些實施例中,PD-1結合拮抗劑為免疫黏附素(例如包含融合至恆定區(例如免疫黏附素序列之Fc區)之PDL1或PDL2之細胞外或PD-1結合部分的免疫黏附素)。在一些實施例中,PD-1結合拮抗劑為AMP-224。AMP-224(CAS登錄號1422184-00-6;GlaxoSmithKline/MedImmune),亦稱為B7-DCIg,為WO2010/027827及WO2011/066342中所述之PDL2-Fc融合可溶性受體。
在一些實施例中,PD-1結合拮抗劑為肽或小分子化合物。在一些實施例中,PD-1結合拮抗劑為AUNP-12(PierreFabre/Aurigene)。參見例如WO2012/168944、WO2015/036927、WO2015/044900、WO2015/033303、WO2013/144704、WO2013/132317及WO2011/161699。
在一些實施例中,PDL1結合拮抗劑為抑制PD-1之小分子。在一些實施例中,PDL1結合拮抗劑為抑制PDL1之小分子。在一些實施例中,PDL1
結合拮抗劑為抑制PDL1及VISTA之小分子。在一些實施例中,PDL1結合拮抗劑為CA-170(亦稱為AUPM-170)。在一些實施例中,PDL1結合拮抗劑為抑制PDL1及TIM3之小分子。在一些實施例中,小分子為WO2015/033301及WO2015/033299中所述之化合物。
在一些實施例中,PD-1軸結合拮抗劑為抗PDL1抗體。本文涵蓋且描述各種抗PDL1抗體。在本文實施例中之任一者中,經分離抗PDL1抗體可與人類PDL1,例如UniProtKB/Swiss-Prot登錄號Q9NZQ7.1中所示之人類PDL1或其變異體結合。在一些實施例中,抗PDL1抗體能夠抑制PDL1與PD-1之間及/或PDL1與B7-1之間的結合。在一些實施例中,抗PDL1抗體為單株抗體。在一些實施例中,抗PDL1抗體為選自由以下組成之群的抗體片段:Fab、Fab'-SH、Fv、scFv及(Fab')2片段。在一些實施例中,抗PDL1抗體為人類化抗體。在一些實施例中,抗PDL1抗體為人類抗體。可用於本發明方法之抗PDL1抗體及其製備方法之實例描述於PCT專利申請案WO 2010/077634 A1及美國專利第8,217,149號中,該等案以引用之方式併入本文中。
在一些實施例中,抗PDL1抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區,其中:
(a)重鏈可變區包含分別具有GFTFSDSWIH(SEQ ID NO:1)、AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:2)及RHWPGGFDY(SEQ ID NO:3)之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3序列,且
(b)輕鏈可變區包含分別具有RASQDVSTAVA(SEQ ID NO:4)、SASFLYS(SEQ ID NO:5)及QQYLYHPAT(SEQ ID NO:6)之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3序列。
在一些實施例中,抗PDL1抗體為MPDL3280A,亦稱為阿特珠單抗及TECENTRIQ®(CAS登錄號:1422185-06-5)。在一些實施例中,抗PDL1抗
體包含重鏈及輕鏈序列,其中:
在一些實施例中,抗PDL1抗體包含重鏈及輕鏈序列,其中:
在一些實施例中,抗PDL1抗體為阿維魯單抗(avelumab)(CAS登錄號:1537032-82-8)。阿維魯單抗,亦稱為MSB0010718C,為人類單株IgG1抗PDL1抗體(Merck KGaA,Pfizer)。在一些實施例中,抗PDL1抗體包含重鏈及輕鏈序列,其中:
在一些實施例中,抗PDL1抗體包含來自SEQ ID NO:15及SEQ ID NO:16之六個HVR序列(例如來自SEQ ID NO:15之三個重鏈HVR及來自SEQ
ID NO:16之三個輕鏈HVR)。在一些實施例中,抗PDL1抗體包含來自SEQ ID NO:15之重鏈可變域及來自SEQ ID NO:16之輕鏈可變域。
在一些實施例中,抗PDL1抗體為度伐魯單抗(durvalumab)(CAS登錄號:1428935-60-7)。度伐魯單抗,亦稱為MEDI4736,為WO2011/066389及US2013/034559中所述之Fc最佳化之人類單株IgG1 κ抗PDL1抗體(MedImmune,AstraZeneca)。在一些實施例中,抗PDL1抗體包含重鏈及輕鏈序列,其中:
在一些實施例中,抗PDL1抗體包含來自SEQ ID NO:17及SEQ ID NO:18之六個HVR序列(例如來自SEQ ID NO:17之三個重鏈HVR及來自SEQ
ID NO:18之三個輕鏈HVR)。在一些實施例中,抗PDL1抗體包含來自SEQ ID NO:17之重鏈可變域及來自SEQ ID NO:18之輕鏈可變域。
在一些實施例中,抗PDL1抗體為MDX-1105(Bristol Myers Squibb)。MDX-1105,亦稱為BMS-936559,為WO2007/005874中所述之抗PDL1抗體。
在一些實施例中,抗PDL1抗體為LY3300054(Eli Lilly)。
在一些實施例中,抗PDL1抗體為STI-A1014(Sorrento)。STI-A1014為人類抗PDL1抗體。
在一些實施例中,抗PDL1抗體為KN035(Suzhou Alphamab)。KN035為由駱駝噬菌體呈現文庫產生之單域抗體(dAB)。
在一些實施例中,抗PDL1抗體包含可裂解部分或連接子,其在裂解(例如由腫瘤微環境中之蛋白酶)時活化抗體抗原結合域以允許其結合其抗原,例如藉由移除非結合空間部分。在一些實施例中,抗PDL1抗體為CX-072(CytomX Therapeutics)。
在一些實施例中,PDL1抗體包含來自以下案中所述PDL1抗體之六個HVR序列(例如三個重鏈HVR及三個輕鏈HVR)及/或重鏈可變域及輕鏈可變域:US20160108123(受讓於Novartis)、WO2016/000619(申請者:Beigene)、WO2012/145493(申請者:Amplimmune)、US9205148(受讓於MedImmune)、WO2013/181634(申請者:Sorrento)及WO2016/061142(申請者:Novartis)。
在另一特定態樣中,抗體還包含人類或鼠類恆定區。在另一態樣中,人類恆定區選自由IgG1、IgG2、IgG2、IgG3、IgG4組成之群。在另一特定態樣中,人類恆定區為IgG1。在另一態樣中,鼠類恆定區選自由IgG1、IgG2A、IgG2B、IgG3組成之群。在另一態樣中,鼠類恆定區為IgG2A。
在另一特定態樣中,抗體具有降低或最小效應功能。在另一特定態
樣中,最小效應功能由「無效應子Fc突變」或去糖基化突變引起。在另一實施例中,無效應子Fc突變為恆定區中之N297A或D265A/N297A取代。在一些實施例中,經分離抗PDL1抗體經去糖基化。抗體之糖基化通常為N連接或O連接的。N連接係指碳水化合物部分連接至天冬醯胺殘基之側鏈。三肽序列天冬醯胺-X-絲胺酸及天冬醯胺-X-蘇胺酸,其中X為除脯胺酸外之任何胺基酸,為用於將碳水化合物部分酶促連接至天冬醯胺側鏈之識別序列。因此,多肽中此等三肽序列中任一者之存在均會產生潛在糖基化位點。O連接之糖基化係指糖N-乙醯半乳糖胺、半乳糖或木糖中之一者連接於羥基胺基酸,最通常為絲胺酸或蘇胺酸,但亦可使用5-羥基脯胺酸或5-羥基離胺酸。藉由改變胺基酸序列使得可移除上述三肽序列(對於N連接之糖基化位點所述)之一可方便地自抗體移除糖基化位點。可藉由用另一胺基酸殘基(例如甘胺酸、丙胺酸或保守取代)取代糖基化位點內之天冬醯胺、絲胺酸或蘇胺酸殘基取代來進行改變。
在另一實施例中,本發明提供包含任何上述抗PDL1抗體以及至少一種醫藥學上可接受之載劑的組成物。
在另一實施例中,本發明提供一種包含組成物,其包含如本文所提供之抗PDL1、抗PD-1或抗PDL2抗體或其抗原結合片段及至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中,向個體投與之抗PDL1、抗PD-1或抗PDL2抗體或其抗原結合片段為包含一或多種醫藥學上可接受之載劑的組成物。可使用本文所述或此項技術中已知之醫藥學上可接受之載劑中的任一者。
鉑劑(諸如順鉑、卡鉑、奧沙利鉑及賽特鉑(staraplatin))為廣泛使用之抗腫瘤藥,其使DNA以單加合物、鏈間交聯物、鏈內交聯物或DNA蛋白交聯物之形式交聯。鉑劑通常作用於鳥嘌呤之相鄰N-7位置,形成1,2鏈內交聯(Poklar
等人,(1996).Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.93(15):7606-11;Rudd等人,(1995).Cancer Chemother.Pharmacol.35(4):323-6)。所得交聯抑制癌細胞中之DNA修復及/或DNA合成。
卡鉑為用於本文所述方法中之例示性鉑配位化合物。卡鉑之化學名稱為(SP-4-2)二氨[1,1-環丁烷二羧根基(2-)-O,O']-鉑,且卡鉑具有以下結構式:
卡鉑為一種結晶粉末,其分子式為C6H12N2O4Pt,且分子量為371.25。其可以約14mg/mL之比率溶於水,且1%溶液之pH為5至7。其幾乎不溶於乙醇、丙酮及二甲基乙醯胺。卡鉑主要產生鏈間DNA交聯,且此作用為細胞週期非特異性的。卡鉑可以如下名稱購得:PARAPLATIN®、BIOCARN、BLASTOCARB、BLASTOPLATIN、CARBOKEM、CARBOMAX、CARBOPA、CARBOPLAN、CARBOTEEN、CARBOTINAL、CYTOCARB、DUCARB、KARPLAT、KEMOCARB、NAPROPLAT、NEOPLATIN、NISCARBO、ONCOCARBIN、TEVACARB、WOMASTIN及其它。
拓撲異構酶II抑制劑(例如依託泊苷(VP-16)、替尼泊苷、阿黴素、道諾黴素、米托蒽醌、安吖啶、玫瑰樹鹼、金精三羧酸及HU-331)亦為廣泛使用之抗腫瘤藥,其在酶介導之DNA斷裂形成後穩定拓撲異構酶II:DNA共價複合物(亦即「裂解複合物」)。此類裂解複合物之積累誘導細胞死亡路徑。
依託泊苷為本文所述方法中使用之例示性拓撲異構酶II抑制劑。依託泊苷通常以前藥磷酸依託泊苷形式投與,其化學名稱為:4'-去甲基表鬼臼毒素9-[4,6-O-(R)-亞乙基-β-D-哌喃葡萄糖苷],4'(磷酸二氫酯)。
磷酸依託泊苷具有以下結構:
磷酸依託泊苷,依託泊苷之磷酸酯,為鬼臼毒素之半合成衍生物,且藉由去磷酸化轉化為依託泊苷。依託泊苷藉由與DNA-拓撲異構酶II相互作用或形成自由基引起DNA鏈斷裂之誘導,從而引起細胞週期停滯(主要在細胞週期之G2期)及細胞死亡。依託泊苷可以如下名稱購得:ETOPOPHOS®、TOPOSARTM、VP-16、VEPESID®、ACTITOP、ASIDE、BIOPOSIDE、CTOP、CYTOP、EPOSED、ESIDE、ETHOPUL、ETOLON、ETONIS、ETOPLAST、ETOSID、ETOVEL、FYTOP、FYTOSID、LASTET、NZYTOP、ONCOSIDE、PLACID、POSID、RETOPSON、TEVASIDE、TOPOK、TOPOSIDE及其它。
本文所述之抗體使用此項技術中可用於產生抗體之技術製備,其例示性方法在以下部分中更詳細地描述。
該抗體係針對目標抗原(例如PD-L1,諸如人類PD-L1)。較佳地,抗原為生物學上重要之多肽,並且向罹患病症之哺乳動物投與抗體可在該哺乳動物中產生治療益處。
在某些實施例中,本文提供之抗體之解離常數(Kd)為1μM,150nM,100nM,50nM,10nM,1nM,0.1nM,0.01nM或0.001nM(例如10-8M或更小,例如10-8M至10-13M,例如10-9M至10-13M)。
在一實施例中,Kd藉由如以下分析所述用目標抗體之Fab型式及其抗原進行放射性標記之抗原結合分析(RIA)來量測。Fab對抗原之溶液結合親和力藉由在滴定系列之未標記抗原存在下,用最小濃度之(125I)標記抗原平衡Fab,接著用抗Fab抗體塗佈之盤捕獲所結合抗原來量測(參見例如Chen等人,J.Mol.Biol.293:865-881(1999))。為了確立分析條件,將MICROTITER®多孔盤(Thermo Scientific)用含5μg/ml捕獲抗Fab抗體(Cappel Labs)之50mM碳酸鈉(pH 9.6)塗佈隔夜,隨後在室溫(約23℃)下用含2%(w/v)牛血清白蛋白之PBS阻斷二至五小時。在非吸附盤(Nunc # 269620)中,將100pM或26pM[125I]-抗原與目標Fab之連續稀釋液混合。接著將目標Fab培育過夜;然而,培育可持續更長時間(例如約65小時)以確保達到平衡。之後,將混合物轉移至捕獲盤中,在室溫下培育(例如一小時)。隨後移除溶液且用含0.1%聚山梨醇酯20(TWEEN-20®)之PBS洗滌盤八次。當盤乾燥時,添加150微升/孔閃爍體(MICROSCINT-20 TM;Packard),且在TOPCOUNT TM γ計數器(Packard)上對盤計數10分鐘。選擇提供小於或等於最大結合之20%的各Fab的濃度來用於競爭結合分析。
根據另一實施例,在25℃下用固定之抗原CM5晶片在約10個反應單位(RU)下使用BIACORE®-2000或BIACORE®-3000(BIAcore,Inc.,Piscataway,NJ)進行表面電漿子共振分析來量測Kd。簡言之,根據供應商說明書用N-乙基-N'-(3-二甲基胺基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)及N-羥基丁二醯亞胺(NHS)活化羧甲基化葡聚糖生物感測器晶片(CM5,BIACORE,Inc.)。用10mM乙酸鈉(pH 4.8)將抗原稀釋至5μg/ml(約0.2μM),隨後以5微升/分鐘之流速注射以達成約10個反應單位(RU)之偶合蛋白。在注射抗原後,注射1M乙醇胺以阻斷未反應之基團。為進行動力學量測,在25℃下以約25μl/min之流速將Fab之兩倍連續稀釋液(0.78nM至500nM)注射於含0.05%聚山梨醇酯20(TWEEN-20TM)界面活性劑(PBST)之PBS中。藉由同時擬合締合及解離傳感圖,使用簡單一對一朗繆
爾結合模型(Langmuir binding model)(BIACORE®評價軟體版本3.2)計算締合速率(kon)及解離速率(koff)。平衡解離常數(Kd)計算為比率koff/kon。參見例如Chen等人,J.Mol.Biol.293:865-881(1999).若藉由以上表面電漿子共振分析獲得之締合速率超過106 M-1 s-1,則可藉由使用螢光淬滅技術來測定締合速率,該技術量測在25℃下,在如在分光計(諸如停流配備分光光度計(Aviv Instruments)或具有攪拌比色皿之8000系列SLM-AMINCOTM分光光度計(ThermoSpectronic))中所量測增加濃度之抗原存在下,含20nM抗抗原抗體(Fab形式)之PBS(pH 7.2)之螢光發射強度(激發=295nm;發射=340nm,16nm帶通)的增加或降低。
視情況結合至其它分子之可溶性抗原或其片段可用作用於產生抗體之免疫原。對於跨膜分子諸如受體,其片段(例如受體之細胞外域)可用作免疫原。或者,表現該跨膜分子之細胞可用作免疫原。此類細胞可來源於天然來源(例如癌細胞系)或可為已藉由重組技術轉型以表現該跨膜分子之細胞。可用於製備抗體之其它抗原及其形式將為熟習此項技術者顯而易見。
多株抗體較佳藉由多次皮下(sc)或腹膜內(ip)注射相關抗原及佐劑在動物中產生。使用雙官能或衍生劑例如順丁烯二醯亞胺基苯甲醯基磺基丁二醯亞胺酯(經由半胱胺酸殘基結合)、N-羥基丁二醯亞胺(經由離胺酸殘基)、戊二醛、丁二酸酐、SOCl2或R1N=C=NR,其中R及R1為不同烷基,使相關抗原與在待免疫物種中具有免疫原性之蛋白質(例如匙孔血藍蛋白、血清白蛋白、牛甲狀腺球蛋白或大豆胰蛋白酶抑制劑)結合可為有用的。
藉由將例如100μg或5μg蛋白質或結合物(分別用於兔或小鼠)與3體積弗氏完全佐劑(Freund's complete adjuvant)組合且在多個位點皮內注射該溶液,使動物對抗原、免疫原性結合物或衍生物免疫。一個月後,藉由在多個位
點皮下注射,用含有肽或結合物原始量之1/5至1/10的弗氏完全佐劑對動物進行加強。7至14天後,採集動物之血液且分析血清之抗體效價。對動物進行加強直至效價平台期。較佳地,用相同抗原之結合物對動物進行加強,但該抗原與不同蛋白質結合及/或經由不同交聯劑結合。結合物亦可以蛋白質融合物形式在重組細胞培養物中製備。此外,聚集劑諸如明礬適用於提高免疫反應。
本發明之單株抗體可使用Kohler等人,Nature,256:495(1975)首次描述且進一步描述於如下關於人類-人類融合瘤之文獻中之融合瘤法製備,例如:Hongo等人,Hybridoma,14(3):253-260(1995),Harlow等人,Antibodies:A Laboratory Manual,(Cold Spring Harbor Laboratory Press,第2版,1988);Hammerling等人,Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681(Elsevier,N.Y.,1981)及Ni,Xiandai Mianyixue,26(4):265-268(2006)。其它方法包括例如美國專利第7,189,826號中關於自融合瘤細胞系產生單株人類天然IgM抗體所述之方法。人類融合瘤技術(三源融合瘤技術)描述於Vollmers及Brandlein,Histology and Histopathology,20(3):927-937(2005)及Vollmers及Brandlein,Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology,27(3):185-91(2005)中。
對於各種其它融合瘤技術,參見例如US 2006/258841;US 2006/183887(完全人類抗體)、US 2006/059575;US 2005/287149;US 2005/100546;US 2005/026229;及美國專利第7,078,492號及第7,153,507號。使用融合瘤法製備單株抗體之例示性方案如下所述。在一實施例中,使小鼠或其它適當宿主動物諸如倉鼠免疫以引發產生或能夠產生與用於免疫之蛋白質特異性結合之抗體的淋巴細胞。通過多次皮下(sc)或腹膜內(ip)注射本發明多肽或其片段及佐劑諸如單磷醯脂質A(MPL)/海藻糖二氰基黴菌酸酯(TDM)(Ribi Immunochem.Research,Inc.,Hamilton,Mont.)在動物中產生抗體。本發明多肽(例如抗原)或其片段可使用此項技術中熟知之方法諸如重組方法製備,該等方法中
之一些如本文中進一步描述。分析來自免疫動物之血清的抗抗原抗體,且視情況投與加強免疫。分離來自產生抗抗原抗體之動物的淋巴細胞。或者,可活體外免疫淋巴細胞。
隨後使用適合融合劑諸如聚乙二醇使淋巴細胞與骨髓瘤細胞融合以形成融合瘤細胞。參見例如Goding,Monoclonal Antibodies:Principles and Practice,第59-103頁(Academic Press,1986)。可使用如下骨髓瘤細胞,其有效融合,支持所選抗體產生細胞穩定高水準地產生抗體,且對培養基諸如HAT培養基敏感。例示性骨髓瘤細胞包括但不限於鼠類骨髓瘤細胞系,諸如來源於可購自Salk Institute Cell Distribution Center,San Diego,Calif.USA之MOPC-21和MPC-11小鼠腫瘤的鼠類骨髓瘤細胞系,及可購自American Type Culture Collection,Rockville,Md.USA之SP-2或X63-Ag8-653細胞。還描述了用於產生人類單株抗體之人類骨髓瘤及小鼠-人類雜骨髓瘤細胞系(Kozbor,J.Immunol.,133:3001(1984);Brodeur等人,Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications,第51-63頁(Marcel Dekker,Inc.,New York,1987))。
將由此製備之融合瘤細胞在適合培養基,例如含有抑制未融合親本骨髓瘤細胞之生長或存活的一或多種物質之培養基中接種且生長。舉例而言,若親本骨髓瘤細胞缺乏酶次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖基轉移酶(HGPRT或HPRT),則用於融合瘤之培養基通常將包括次黃嘌呤、胺基喋呤及胸苷(HAT培養基),該等物質阻止缺乏HGPRT之細胞生長。較佳地,使用無血清融合瘤細胞培養法來減少動物來源之血清諸如胎牛血清之使用,如例如Even等人,Trends in Biotechnology,24(3),105-108(2006)中所述。
作為改良融合瘤細胞培養物生產力之工具的寡肽如Franek,Trends in Monoclonal Antibody Research,111-122(2005)中所述。特定而言,標準培養基富含某些胺基酸(丙胺酸、絲胺酸、天冬醯胺、脯胺酸)或蛋白質水解產物級分,且
可藉由由三至六個胺基酸殘基構成之合成寡肽顯著抑制細胞凋亡。該等肽以毫莫耳濃度或更高濃度存在。
可分析融合瘤細胞所生長之培養基的與本發明抗體結合之單株抗體之產生。由融合瘤細胞產生之單株抗體的結合特異性可藉由免疫沉澱或藉由活體外結合分析,諸如放射性免疫分析(RIA)或酶聯免疫吸附分析(ELISA)來確定。單株抗體之結合親和力可例如藉由斯卡查德分析(Scatchard analysis)來測定。參見例如Munson等人,Anal.Biochem.,107:220(1980)。
在鑑別產生具有所需特異性、親和力及/或活性之抗體的融合瘤細胞之後,該等純系可藉由限制稀釋程序進行亞選殖且藉由標準方法生長。參見例如以上Goding。用於此目的之適合培養基包括例如D-MEM或RPMI-1640培養基。此外,融合瘤細胞可活體內作為動物中之腹水腫瘤生長。可藉由習知免疫球蛋白純化程序,諸如蛋白A-瓊脂糖、羥基磷灰石層析法、凝膠電泳、透析或親和層析法自培養基、腹水或血清中分離由亞純系分泌之單株抗體。用於自融合瘤細胞中分離蛋白質之一種方法描述於US 2005/176122及美國專利第6,919,436號中。該方法包括在結合製程中使用最少量之鹽,諸如易溶鹽,且較佳在洗脫製程中使用少量有機溶劑。
本發明之抗體可藉由針對具有所需活性之抗體篩選組合文庫來分離。舉例而言,此項技術中已知用於產生噬菌體呈現文庫及針對具有所需結合特徵之抗體篩選此類文庫的各種方法,諸如實例3中所述之方法。其它方法如例如Hoogenboom等人,Methods in Molecular Biology 178:1-37(O'Brien等人編,Human Press,Totowa,NJ,2001)中所回顧,且進一步描述於如下文獻中,例如:McCafferty等人,Nature 348:552-554;Clackson等人,Nature 352:624-628(1991);Marks等人,J.Mol.Biol.222:581-597(1992);Marks及Bradbury,Methods in Molecular Biology 248:161-175(Lo編,Human Press,Totowa,NJ,2003);Sidhu等人,J.Mol.Biol.338(2):299-310(2004);Lee等人,J.Mol.Biol.340(5):1073-1093(2004);Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34):12467-12472(2004);及Lee等人,J.Immunol.Methods 284(1-2):119-132(2004)。
在某些噬菌體呈現方法中,藉由聚合酶鏈反應(PCR)分別選殖VH及VL基因之譜系且隨機重組於噬菌體文庫中,可接著篩選該等文庫中之抗原結合噬菌體,如Winter等人,Ann.Rev.Immunol.,12:433-455(1994)中所述。噬菌體通常呈現單鏈Fv(scFv)片段或Fab片段形式之抗體片段。來自免疫來源之文庫提供針對免疫原之高親和力抗體,而無需構築融合瘤。或者,可選殖(例如自人類)天然譜系(naive repertoire)以提供針對大量非自體抗原以及自體抗原之抗體的單一來源而不進行任何免疫,如Griffiths等人,EMBO J,12:725-734(1993)所述。最後,天然文庫亦可藉由以下方式合成製備:自幹細胞選殖未重排V基因區段,及使用含有隨機序列之PCR引子以編碼高度可變CDR3區且在活體外完成重排,如Hoogenboom及Winter,J.Mol.Biol.,227:381-388,1992所述。描述人類抗體噬菌體文庫之專利公開案包括例如:美國專利第5,750,373號及美國專利公開案第2005/0079574號、第2005/0119455號、第2005/0266000號、第2007/0117126號、第2007/0160598號、第2007/0237764號、第2007/0292936號及第2009/0002360號。
自人類抗體文庫分離之抗體或抗體片段在本文中被視為人類抗體或人類抗體片段。
在某些實施例中,本文所提供之抗體為嵌合抗體。某些嵌合抗體如例如美國專利第4,816,567號;及Morrison等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-6855(1984)中所述。在一實例中,嵌合抗體包含非人類可變區(例如來源
於小鼠、大鼠、倉鼠、兔或非人類靈長類諸如猴之可變區)及人類恆定區。在另一實例中,嵌合抗體為「類別轉換」抗體,其中類別或亞類已自親本抗體之類別或亞類改變。嵌合抗體包括其抗原結合片段。
在某些實施例中,嵌合抗體為人類化抗體。通常,將非人類抗體人類化以降低對人類之免疫原性,同時保持親本非人類抗體之特異性及親和力。一般而言,人類化抗體包含一或多個可變域,其中HVR例如CDR(或其部分)來源於非人類抗體,且FR(或其部分)來源於人類抗體序列。人類化抗體視情況亦包含人類恆定區之至少一部分。在一些實施例中,人類化抗體中之一些FR殘基經來自非人類抗體(例如HVR殘基所來源之抗體)之相應殘基取代以例如恢復或改良抗體特異性或親和力。
人類化抗體及其製備方法如例如Almagro及Fransson,Front.Biosci.13:1619-1633(2008)中所評述,且進一步描述於以下文獻中,例如:Riechmann等人,Nature 332:323-329(1988);Queen等人,Proc.Nat'l Acad.Sci.USA 86:10029-10033(1989);美國專利第5,821,337號、第7,527,791號、第6,982,321號及第7,087,409號;Kashmiri等人,Methods 36:25-34(2005)(描述SDR(a-CDR)接枝);Padlan,Mol.Immunol.28:489-498(1991)(描述「再表面化」);Dall'Acqua 等人,Methods 36:43-60(2005)(描述「FR改組」);及Osbourn等人,Methods 36:61-68(2005)及Klimka等人,Br.J.Cancer,83:252-260(2000)(描述FR改組之「引導選擇」法)。
可用於人類化之人類構架區包括但不限於:使用「最佳擬合」法選擇之構架區(參見例如Sims等人,J.Immunol.151:2296(1993));來源於輕鏈或重鏈可變區之特定亞組之人類抗體的一致序列的構架區(參見例如Carter等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:4285(1992);及Presta等人,J.Immunol.,151:2623(1993));人類成熟(體細胞突變)構架區或人類生殖系構架區(參見例如Almagro
及Fransson,Front.Biosci.13:1619-1633(2008));及由篩選FR文庫獲得之構架區(參見例如Baca等人,J.Biol.Chem.272:10678-10684(1997)及Rosok等人,J.Biol.Chem.271:22611-22618(1996))。
在某些實施例中,本文所提供之抗體為人類抗體。人類抗體可使用此項技術中已知之各種技術製備。人類抗體一般性地描述於van Dijk及van de Winkel,Curr.Opin.Pharmacol.5:368-74(2001)及Lonberg,Curr.Opin.Immunol.20:450-459(2008)中。
人類抗體可藉由向已經改造以響應於抗原攻擊而產生完整人類抗體或具有人類可變區之完整抗體的轉殖基因動物投與免疫原來製備。此類動物通常含有人類免疫球蛋白基因座之全部或一部分,其置換內源性免疫球蛋白基因座,或存在於染色體外或隨機整合至動物染色體中。在此類轉殖基因小鼠中,內源性免疫球蛋白基因座一般已失活。對於自轉殖基因動物獲得人類抗體之方法的評述,參見Lonberg,Nat.Biotech.23:1117-1125(2005)。亦參見例如描述XENOMOUSETM技術之美國專利第6,075,181號及第6,150,584號;描述HuMab®技術之美國專利第5,770,429號;描述K-M MOUSE®技術之美國專利第7,041,870號及描述VelociMouse®技術之美國專利申請公開案第US 2007/0061900號。由此類動物產生之完整抗體之人類可變區可進一步例如藉由與不同人類恆定區組合而修飾。
人類抗體亦可藉由基於融合瘤之方法製備。已描述了用於產生人類單株抗體之人類骨髓瘤及小鼠-人類雜骨髓瘤細胞系。(參見例如Kozbor J.Immunol.,133:3001(1984);Brodeur等人,Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications,第51-63頁(Marcel Dekker,Inc.,New York,1987);及Boerner等人,J.Immunol.,147:86(1991))。經由人類B細胞融合瘤技術產生之人類抗體亦描述於Li等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,103:3557-3562(2006)中。
其它方法包括例如美國專利第7,189,826號(描述自融合瘤細胞系產生單株人類IgM抗體)及Ni,Xiandai Mianyixue,26(4):265-268(2006)中所述之方法(描述人類-人類融合瘤)。人類融合瘤技術(三源融合瘤技術)亦描述於Vollmers及Brandlein,Histology and Histopathology,20(3):927-937(2005)及Vollmers及Brandlein,Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology,27(3):185-91(2005)中。
亦可藉由分離選自來源於人類之噬菌體呈現文庫的Fv純系可變域序列來產生人類抗體。此類可變域序列可隨後與所需人類恆定域組合。下文描述用於自抗體文庫選擇人類抗體之技術。
抗體片段可藉由傳統方式諸如酶促消化或藉由重組技術產生。在某些情況下,宜使用抗體片段而非完整抗體。片段之較小尺寸使得可快速廓清,且可改良實體腫瘤之獲取。對於某些抗體片段之評述,參見Hudson等人,(2003)Nat.Med.9:129-134。
已開發多種技術來產生抗體片段。傳統地,此等片段經由完整抗體之蛋白水解消化獲得(參見例如Morimoto等人,Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24:107-117(1992);及Brennan等人,Science,229:81(1985))。然而,此等片段現可直接由重組宿主細胞產生。Fab、Fv及ScFv抗體片段均可在大腸桿菌(E.coli)中表現且自大腸桿菌分泌,因此可容易地產生大量此等片段。可自上述抗體噬菌體文庫分離抗體片段。或者,可直接自大腸桿菌回收Fab'-SH片段且化學偶合以形成F(ab')2片段(Carter等人,Bio/Technology 10:163-167(1992))。根據另一方法,可直接自重組宿主細胞培養物分離F(ab')2片段。包含挽救受體結合抗原決定基殘基之具有延長之活體內半衰期的Fab及F(ab')2片段描述於美國專利第5,869,046號中。用於產生抗體片段之其它技術對
於熟練從業者將為顯而易知的。在其它實施例中,抗體為單鏈Fv片段(scFv)。參見WO 93/16185;美國專利第5,571,894號;及第5,587,458號。Fv及scFv為無恆定區之具有完整組合位點之唯一物質;因此,其可適合於在活體內使用期間減少之非特異性結合。可構築scFv融合蛋白以在scFv之胺基或羧基端產生效應蛋白之融合。參見以上Antibody Engineering,Borrebaeck編。舉例而言,抗體片段亦可為「線性抗體」,例如如例如美國專利第5,641,870號中所述。此類線性抗體片段可為單特異性或雙特異性的。
多特異性抗體對至少兩種不同抗原決定基具有結合特異性,其中該等抗原決定基通常來自不同抗原。儘管此類分子通常僅結合兩種不同抗原決定基(即雙特異性抗體,BsAb),但當在本文中使用時,此表述涵蓋具有額外特異性之抗體,諸如三特異性抗體。雙特異性抗體可以全長抗體或抗體片段(例如F(ab')2雙特異性抗體)形式製備。
用於製備雙特異性抗體之方法為此項技術中所已知。全長雙特異性抗體之傳統產生係基於兩條免疫球蛋白重鏈-輕鏈對之共表達,其中兩條鏈具有不同特異性(Millstein等人,Nature,305:537-539(1983))。由於免疫球蛋白重鏈和輕鏈之隨機組合,此等融合瘤(四源融合瘤)產生10種不同抗體分子之潛在混合物,其中僅一種具有正確雙特異性結構。通常藉由親和層析步驟進行之該正確分子之純化相當麻煩且產物產率低。類似程序如WO 93/08829及Traunecker等人,EMBO J.,10:3655-3659(1991)中所揭示。
此項技術中已知用於製備雙特異性抗體之一種方法為「旋入孔」或「突入腔」法(參見例如美國專利第5,731,168號)。在此方法中,兩種免疫球蛋白多肽(例如重鏈多肽)各自包含一個界面。一免疫球蛋白多肽之界面與另一免疫球蛋白多肽上相應界面相互作用,從而使兩種免疫球蛋白多肽締合。此等界面
可經工程改造以使得位於一免疫球蛋白多肽之界面中的「旋鈕」或「突起」(此等術語在本文中可互換使用)對應於位於另一免疫球蛋白多狀之界面中的「孔」或「腔」(此等術語在本文中可互換使用)。在一些實施例中,孔具有與旋鈕相同或類似之尺寸且經適當定位,使得當兩個界面相互作用時,一界面之旋鈕可定位於另一界面之相應孔中。在不希望受理論束縛之情況下,認為這可穩定雜多聚體且相對於其它物質例如均多聚體有利於雜多聚體之形成。在一些實施例中,可使用此方法促進兩種不同免疫球蛋白多肽之雜多聚化,從而產生包含兩種免疫球蛋白多肽之雙特異性抗體,該等免疫球蛋白多肽對不同抗原決定基具有結合特異性。
在一些實施例中,旋鈕可藉由用大側鏈置換小胺基酸側鏈來構築。在一些實施例中,孔可藉由用較小側鏈置換大胺基酸側鏈來構築。旋鈕或孔可存在於原始界面中,或其可以合成方法引入。舉例而言,可藉由改變編碼界面之核酸序列以用至少一個「引入」胺基酸殘基置換至少一個「原始」胺基酸殘基來以合成方法引入旋鈕或孔。用於改變核酸序列之方法可包括此項技術中熟知之標準分子生物學技術。各種胺基酸殘基之側鏈體積如下 表1 中所示。在一些實施例中,原始殘基具有小側鏈體積(例如丙胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、甘胺酸、絲胺酸、蘇胺酸或纈胺酸),且用於形成旋鈕之引入殘基為天然存在之胺基酸且可包括精胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸及色胺酸。在一些實施例中,原始殘基具有大側鏈體積(例如精胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸及色胺酸),且用於形成孔之引入殘基為天然存在之胺基酸且可包括丙胺酸、絲胺酸、蘇胺酸及纈胺酸。
a 胺基酸分子量減去水之分子量。值來自Handbook of Chemistry and Physics,第43版,Cleveland,Chemical Rubber Publishing Co.,1961。
b 值來自A.A.Zamyatnin,Prog.Biophys.Mol.Biol.24:107-123,1972。
c 值來自C.Chothia,J.Mol.Biol.105:1-14,1975。可及表面積如此參考文獻之圖6-20中所定義。
在一些實施例中,基於雜多聚體之三維結構鑑別用於形成旋鈕或孔之原始殘基。此項技術中已知用於獲得三維結構之技術可包括X射線結晶學及NMR。在一些實施例中,界面為免疫球蛋白恆定域之CH3域。在此等實施例中,人類IgG1之CH3/CH3界面涉及位於四個反向平行β鏈上各域上之十六個殘基。在不希望受理論束縛之情況下,突變殘基較佳位於兩個中心反向平行β鏈上,
以最小化周圍溶劑而非搭配物CH3域中之補償孔可容納旋鈕之風險。在一些實施例中,在兩種免疫球蛋白多肽中形成相應旋鈕及孔之突變對應於 表2 中所提供之一或多個對。
*突變由原始殘基,接著為使用Kabat編號系統之位置,隨後為引入殘基(所有殘基均以單字母胺基酸編碼給出)來表示。多個突變由冒號分隔。
在一些實施例中,免疫球蛋白多肽包含CH3域,該CH3域包含上 表2 中列出之一或多個胺基酸取代。在一些實施例中,雙特異性抗體包含第一免疫球蛋白多肽及第二免疫球蛋白多肽,該第一免疫球蛋白多肽包含有包含 表2 左欄中列出之一或多種胺基酸取代的CH3域,且該第二免疫球蛋白多肽包含有包含 表2 右欄中列出之一或多種相應胺基酸取代的CH3域。
上述DNA突變之後,可使用此項技術中已知之標準重組技術及細胞系統表現及純化編碼具有一或多個形成相應旋鈕或孔之突變之經修飾免疫球蛋白多肽的多核苷酸。參見例如美國專利第5,731,168號;第5,807,706號;第5,821,333號;第7,642,228號;第7,695,936號;第8,216,805號;美國公開案第2013/0089553號;及Spiess等人,Nature Biotechnology 31:753-758,2013。經修飾免疫球蛋白多肽可使用原核宿主細胞諸如大腸桿菌或真核宿主細胞諸如CHO細胞產生。含相應旋鈕及孔之免疫球蛋白多肽可在共培養之宿主細胞中表現,
且以雜多聚體形式一起純化,或其可在單一培養物中表現,分別純化且在活體外組裝。在一些實施例中,使用此項技術中已知之標準細菌培養技術共培養兩種細菌宿主細胞株(一種表現具有旋鈕之免疫球蛋白多肽,另一種表現具有孔之免疫球蛋白多肽)。在一些實施例中,兩種菌株可以特定比率混合,例如以便在培養物中實現相等表現水準。在一些實施例中,兩種菌株可以50:50、60:40或70:30比率混合。在多肽表達後,可將細胞一起裂解,且可提取蛋白質。此項技術中已知之可量測均多聚體與雜多聚體物質之豐度的標準技術可包括尺寸排阻層析法。在一些實施例中,使用標準重組技術分別表現各經修飾免疫球蛋白多肽,且可在活體外將其組裝在一起。可例如藉由純化各經修飾免疫球蛋白多肽,將其以相等質量混合在一起且一起培育,還原二硫化物(例如藉由用二硫蘇糖醇處理),濃縮且再氧化多肽來實現組裝。可使用包括陽離子交換層析法之標準技術純化形成之雙特異性抗體,且使用包括尺寸排阻層析法之標準技術量測。對於此等方法之更詳細描述,參見Speiss等人,Nat Biotechnol 31:753-8,2013。在一些實施例中,可在CHO細胞中分別表現經修飾免疫球蛋白多肽,且使用上述方法在活體外組裝。
根據不同方法,使具有所需結合特異性之抗體可變域(抗體-抗原結合位點)與免疫球蛋白恆定域序列融合。該融合較佳為與免疫球蛋白重鏈恆定域融合,該免疫球蛋白重鏈恆定域包含鉸鏈區、CH2及CH3區之至少一部分。通常在至少一種融合物中存在第一重鏈恆定區(CH1),其含有輕鏈結合所必需之位點。將編碼免疫球蛋白重鏈融合物及必要時免疫球蛋白輕鏈之DNA插入單獨之表現載體中,且共轉染至適合宿主生物體中。在當用於構築之三條多肽鏈的不等比率提供最佳產率時的實施例中,此舉提供了調節三條多肽片段之相互比例的極大靈活性。然而,當以相等比率表現至少兩條多肽鏈產生高產率時或當該等比率不具有特定重要性時,可在一表現載體中插入兩條或所有三條多肽鏈之
編碼序列。
在此方法之一實施例中,雙特異性抗體由一臂中之具有第一結合特異性的雜合免疫球蛋白重鏈及另一臂中之雜合免疫球蛋白重鏈-輕鏈對(提供第二結合特異性)構成。發現此不對稱結構促進所需雙特異性化合物與非所需免疫球蛋白鏈組合之分離,因為雙特異性分子之僅一半中存在免疫球蛋白輕鏈會提供容易之分離方式。此方法揭示於WO 94/04690中。關於產生雙特異性抗體之其它詳情,參見例如Suresh等人,Methods in Enzymology,121:210(1986)。
根據WO96/27011中所述之另一方法,可工程改造一對抗體分子之間的界面以使自重組細胞培養物回收之雜二聚體的百分率達最高。一界面包含抗體恆定域之CH3域的至少一部分。在此方法中,來自第一抗體分子界面之一或多個小胺基酸側鏈經較大側鏈(例如酪胺酸或色胺酸)置換。藉由用較小胺基酸側鏈(例如丙胺酸或蘇胺酸)置換大胺基酸側鏈來在第二抗體分子之界面上產生尺寸與大側鏈相同或類似之補償「空穴」。此提供了一種用於相對於其它非所需終產物諸如均二聚體提高雜二聚體之產率的機制。
雙特異性抗體包括交聯或「雜結合物」抗體。舉例而言,雜結合物中抗體中之一者可與抗生物素蛋白偶合,另一者可與生物素偶合。已提出此類抗體例如使免疫系統細胞靶向非所需細胞(美國專利第4,676,980號),及用於治療HIV感染(WO 91/00360、WO 92/200373及EP 03089)。雜結合物抗體可使用任何便利交聯方法製得。適合交聯劑為此項技術中所熟知,且與多種交聯技術一起揭示於美國專利第4,676,980號中。
文獻中亦已描述用於自抗體片段產生雙特異性抗體之技術。舉例而言,雙特異性抗體可使用化學連接製備。Brennan等人,Science 229:81(1985)描述將完整抗體蛋白水解裂解以產生F(ab')2片段之程序。此等片段在二硫醇複合劑亞砷酸鈉存在下經還原以穩定鄰近二硫醇且防止分子間二硫化物形成。所產
生之Fab'片段接著轉化為硫代硝基苯甲酸鹽(TNB)衍生物。該等Fab'-TNB衍生物中之一者接著藉由用巰基乙胺還原再轉化為Fab'-硫醇且與等莫耳量之另一Fab'-TNB衍生物混合以形成雙特異性抗體。所產生之雙特異性抗體可用作用於酶之選擇性固定之試劑。
最近之進展促進自大腸桿菌定向回收Fab'-SH片段,該等片段可化學偶合以形成雙特異性抗體。Shalaby等人,J.Exp.Med.,175:217-225(1992)描述完全人類化雙特異性抗體F(ab')2分子之產生。各Fab'片段分別自大腸桿菌分泌,且在活體外進行定向化學偶合以形成雙特異性抗體。
亦已描述用於直接自重組細胞培養物製備及分離雙特異性抗體片段之各種技術。舉例而言,使用白胺酸拉鍊產生雙特異性抗體。Kostelny等人,J.Immunol.,148(5):1547-1553(1992)。藉由基因融合使來自Fos及Jun蛋白之白胺酸拉鍊肽與兩種不同抗體之Fab'部分連接。在鉸鏈區使抗體均二聚體還原以形成單體,接著再氧化以形成抗體雜二聚體。此方法亦可用於產生抗體均二聚體。由Hollinger等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6444-6448(1993)描述之「雙功能抗體」技術提供了一種用於製備雙特異性抗體片段之替代機制。該等片段包含藉由連接子連接至輕鏈可變域(VL)之重鏈可變域(VH),該連接子過短而使得同一鏈上之兩個域之間不能配對。因此,迫使一個片段之VH及VL域與另一片段之互補VL及VH域配對,從而形成兩個抗原結合位點。亦已報道用於藉由使用單鏈Fv(sFv)二聚體製備雙特異性抗體片段之另一策略。參見Gruber等人,J.Immunol,152:5368(1994)。
涵蓋超過兩價之抗體。舉例而言,可製備三特異性抗體。Tuft等人,J.Immunol.147:60(1991)。
在一些實施例中,本發明抗體為單域抗體。單域抗體為包含抗體重
鏈可變域之全部或一部分或輕鏈可變域之全部或一部分的單一多肽鏈。在某些實施例中,單域抗體為人類單域抗體(Domantis,Inc.,Waltham,Mass;參見例如美國專利第6,248,516 B1號)。在一實施例中,單域抗體由抗體重鏈可變域之全部或一部分組成。
在一些實施例中,涵蓋本文所述抗體之胺基酸序列修飾。舉例而言,可能需要改良抗體之結合親和力及/或其它生物特性。抗體之胺基酸序列變異體可藉由將適當改變引入編碼抗體之核苷酸序列中或藉由肽合成來製備。此類修飾包括例如自抗體胺基酸序列內之殘基缺失及/或插入該等殘基中及/或取代該等殘基。可製得缺失、插入及取代之任何組合以獲得最終構築體,其限制條件在於該最終構築體具有所需特徵。可在製備序列時在標的抗體胺基酸序列中引入胺基酸改變。
在某些實施例中,提供具有一或多個胺基酸取代之抗體變異體。用於取代突變誘發之目標位點包括HVR及FR。保守取代如 表3 中所示。更多實質性改變如 表3 中在標題「例示性取代」下所提供,且如下文參考胺基酸側鏈類別進一步描述。可將胺基酸取代引入目標抗體中,且針對如下所需活性篩選產物,例如:保留/改良之抗原結合、降低之免疫原性或改良之ADCC或CDC。
可根據常見側鏈特性將胺基酸分組:
a.疏水性:正白胺酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
b.中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
c.酸性:Asp、Glu;
d.鹼性:His、Lys、Arg;
e.影響鏈定向之殘基:Gly、Pro;
f.芳香性:Trp、Tyr、Phe。
非保守性取代將需要將此等類別之一的成員換成另一類別。
一種類型之取代型變異體涉及取代親本抗體(例如人類化抗體或人類抗體)之一或多個高變區殘基。一般地,選用於進一步研究之所得變異體將相對於親本抗體具有某些生物特性之改變(例如改良)(例如提高之親和力、減少之免疫原性),及/或將具有實質上保留之親本抗體之某些生物特性。例示性取代變異體為親和力成熟抗體,其可例如使用基於噬菌體呈現之親和力成熟技術諸如
本文所述之技術便利地產生。簡言之,使一或多個HVR殘基突變,且在噬菌體上呈現變異抗體且針對特定生物活性(例如結合親和力)進行篩選。
可在HVR中進行改變(例如取代),例如以改良抗體親和力。可在HVR「熱點」(亦即由在體細胞成熟過程期間以高頻率經受突變之密碼子編碼的殘基)(參見例如Chowdhury,Methods Mol.Biol.207:179-196(2008))及/或SDR(a-CDR)中進行此類改變,且測試所得變異VH或VL之結合親和力。藉由構築及自二級文庫再選擇進行之親和力成熟已例如如Hoogenboom等人,Methods in Molecular Biology 178:1-37(O'Brien等人編,Human Press,Totowa,NJ,(2001).)中所述。在親和力成熟之一些實施例中,藉由各種方法中之任一者(例如易錯PCR、鏈改組或寡核苷酸定點突變誘發)將多樣性引入選用於成熟之可變基因中。接著產生第二文庫。接著篩選該文庫以鑑別具有所需親和力之任何抗體變異體。另一種引入多樣性之方法涉及HVR定點方法,其中將數個HVR殘基(例如每次4-6個殘基)隨機化。參與抗原結合之HVR殘基可例如使用丙胺酸掃描突變誘發或模型化特定地鑑別。通常尤其靶向CDR-H3及CDR-L3。
在某些實施例中,取代、插入或缺失可出現於一或多個HVR內,只要此類改變不會實質上降低該抗體結合抗原之能力即可。舉例而言,可在HVR中進行不會實質上降低結合親和力之保守改變(例如如本文所提供之保守取代)。此類改變可在HVR「熱點」或SDR以外。在上文所提供之變異體VH及VL序列之某些實施例中,各HVR未改變,或含有不超過一種、兩種或三種胺基酸取代。
用於鑑別抗體中可經靶向而進行突變誘發之殘基或區域的適用方法稱為「丙胺酸掃描突變誘發」,如由Cunningham及Wells(1989)Science,244:1081-1085所述。在此方法中,鑑別一殘基或一組標靶殘基(例如帶電殘基,諸如arg、asp、his、lys及glu)且置換為中性或帶負電荷之胺基酸(例如丙胺酸或
聚丙胺酸)以判定抗體與抗原之相互作用是否受影響。可在對初始取代展示功能敏感性之胺基酸位置處引入其它取代。或者或另外,抗原-抗體複合物之晶體結構鑑別該抗體與該抗原之間的接觸點。此類接觸殘基及相鄰殘基可作為取代之候選者靶向或消除。可篩選變異體以判定其是否含有所需特性。
胺基酸序列插入包括長度在一個殘基至含有一百個或更多殘基之多肽範圍內的胺基及/或羧基端融合物,以及單一或多個胺基酸殘基之序列內插入。末端插入之實例包括具有N端甲硫胺醯基殘基之抗體。該抗體分子之其它插入變異體包括該抗體之N端或C端與酶(例如用於ADEPT)或延長該抗體之血清半衰期的多肽的融合物。
在某些實施例中,對本文所提供之抗體進行改變以提高或降低抗體糖基化之程度。向抗體中添加糖基化位點或使抗體缺失糖基化位點可藉由改變胺基酸序列以便產生或移除一或多個糖基化位點來便利地實現。
在抗體包含Fc區之情況下,可改變附接於該Fc區之碳水化合物。由哺乳動物細胞產生之原生抗體通常包含分支鏈雙觸角寡醣,該寡醣一般藉由N-鍵聯附接於Fc區之CH2域的Asn297。參見例如Wright等人,TIBTECH 15:26-32(1997)。該寡醣可包括各種碳水化合物,例如甘露糖、N-乙醯基葡糖胺(GlcNAc)、半乳糖及唾液酸,以及附接於在雙觸角寡醣結構之「幹」中之GlcNAc的海藻糖。在一些實施例中,可進行本發明抗體中寡醣之修飾以便產生具有某些經改良特性之抗體變異體。
在一實施例中,提供了包含Fc區之抗體變異體,其中與Fc區附接之碳水化合物結構具有減少之海藻糖或缺乏海藻糖,從而可改良ADCC功能。特定言之,本文涵蓋如下抗體,相對於野生型CHO細胞中產生之相同抗體上之海藻糖量,其具有減少之海藻糖。亦即,其特徵在於相較於由天然CHO細胞(例
如產生天然糖基化模式之CHO細胞,諸如含有天然FUT8基因之CHO細胞)產生所具有之海藻糖量,具有較少量之海藻糖。在某些實施例中,抗體為上面之N-連接聚糖中少於約50%、40%、30%、20%、10%或5%包含海藻糖之抗體。例如,此種抗體中海藻糖之量可為1%至80%、1%至65%、5%至65%或20%至40%。在某些實施例中,抗體為上面之N-連接聚糖均不包含海藻糖之抗體,亦即其中抗體完全不含海藻糖,或無海藻糖或經非海藻糖基化。海藻糖之量藉由計算糖鏈內Asn297處之海藻糖相對於如藉由MALDI-TOF質譜分析所量測的附接於Asn 297之所有糖結構(例如複合、雜合及高甘露糖結構)之總和的平均量來確定,如例如WO 2008/077546中所述。Asn297係指位於Fc區中約位置297處之天冬醯胺殘基(Fc區殘基之Eu編號);然而,由於抗體中之微小序列變化,Asn297亦可位於位置297之上游或下游約±3個胺基酸處,亦即位於位置294與300之間。此類海藻糖基化變異體可具有經改良之ADCC功能。參見例如美國專利公開案第US 2003/0157108號(Presta,L.);US 2004/0093621(Kyowa Hakko Kogyo Co.,Ltd)。與「去海藻糖基化」或「缺乏海藻糖」之抗體變異體相關之公開案的實例包括:US 2003/0157108;WO 2000/61739;WO 2001/29246;US 2003/0115614;US 2002/0164328;US 2004/0093621;US 2004/0132140;US 2004/0110704;US 2004/0110282;US 2004/0109865;WO 2003/085119;WO 2003/084570;WO 2005/035586;WO 2005/035778;WO2005/053742;WO2002/031140;Okazaki等人,J.Mol.Biol.336:1239-1249(2004);Yamane-Ohnuki等人,Biotech.Bioeng.87:614(2004)。能夠產生去海藻糖基化抗體之細胞系之實例包括缺乏蛋白質海藻糖基化之Lec13 CHO細胞(Ripka等人,Arch.Biochem.Biophys.249:533-545(1986);美國專利申請案第US 2003/0157108 A1號,Presta,L;及WO 2004/056312 A1,Adams等人,尤其實例11)及基因剔除細胞系,諸如α-1,6-海藻糖基轉移酶基因FUT8剔除之CHO細胞(參見例如
Yamane-Ohnuki等人,Biotech.Bioeng.87:614(2004);Kanda,Y.等人,Biotechnol.Bioeng.,94(4):680-688(2006);及WO2003/085107)。
抗體變異體進一步具有平分寡醣,例如其中附接於抗體Fc區之雙觸角寡醣由GlcNAc平分。此類抗體變異體可具有減少之海藻糖基化及/或改良之ADCC功能。此類抗體變異體之實例如以下文獻中所述,例如WO 2003/011878(Jean-Mairet等人);美國專利第6,602,684號(Umana等人);US 2005/0123546(Umana等人);及Ferrara等人,Biotechnology and Bioengineering,93(5):851-861(2006)。亦提供在附接於Fc區之寡醣中具有至少一個半乳糖殘基之抗體變異體。此類抗體變異體可具有經改良之CDC功能。此類抗體變異體如以下文獻中所述,例如:WO 1997/30087(Patel等人);WO 1998/58964(Raju,S.);及WO 1999/22764(Raju,S.)。
在某些實施例中,包含本文所述Fc區之抗體變異體能夠與FcγRIII結合。在某些實施例中,與包含人類野生型IgG1Fc區之其它方面相同之抗體相比,包含本文所述Fc區之抗體變異體在人類效應細胞存在下具有ADCC活性或在人類效應細胞存在下具有增加之ADCC活性。
在某些實施例中,可將一或多個胺基酸修飾引入本文所提供抗體之Fc區中,從而產生Fc區變異體。Fc區變異體可包含人類Fc區序列(例如人類IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc區),該序列在一或多個胺基酸位置處包含胺基酸修飾(例如取代)。
在某些實施例中,本發明涵蓋具有一些而非所有效應功能之抗體變異體,此使該抗體變異體成為如下應用之適宜候選者,其中抗體之活體內半衰期為重要的,但某些效應功能(諸如補體及ADCC)不必要或有害。可進行活體外及/或活體內細胞毒性分析以確認CDC及/或ADCC活性之減少/耗盡。例如,可
進行Fc受體(FcR)結合分析以確保該抗體缺乏FcγR結合(因此可能缺乏ADCC活性),但保持FcRn結合能力。用於介導ADCC之原代細胞NK細胞僅表現FcγRIII,而單核細胞表現FcγRI、FcγRII及FcγRIII。造血細胞上之FcR表現概述於Ravetch及Kinet,Annu.Rev.Immunol.9:457-492(1991)第464頁之表3中。評估目標分子之ADCC活性的活體外分析之非限制性實例如以下文獻中所述:美國專利第5,500,362號(參見例如Hellstrom,I.等人,Proc.Nat'l Acad.Sci.USA 83:7059-7063(1986))及Hellstrom,I等人,Proc.Nat'l Acad.Sci.USA 82:1499-1502(1985);第5,821,337號(參見Bruggemann,M.等人,J.Exp.Med.166:1351-1361(1987))。或者,可採用非放射性分析方法(參見例如流動式細胞量測術之ACTITM非放射性細胞毒性分析(CellTechnology,Inc.Mountain View,CA);及CytoTox 96®非放射性細胞毒性分析(Promega,Madison,WI))。適用於此類分析之效應細胞包括外周血單核細胞(PBMC)及自然殺手(NK)細胞。或者或另外,目標分子之ADCC活性可在活體內例如在動物模型諸如Clynes等人,Proc.Nat'l Acad.Sci.USA 95:652-656(1998)中揭示之動物模型中評估。亦可進行C1q結合分析以確認該抗體不能結合C1q且因此缺乏CDC活性。參見例如WO 2006/029879及WO 2005/100402中之C1q及C3c結合ELISA。為了評估補體活化,可進行CDC分析(參見例如Gazzano-Santoro等人,J.Immunol.Methods 202:163(1996);Cragg,M.S.等人,Blood 101:1045-1052(2003);及Cragg,M.S.及M.J.Glennie,Blood 103:2738-2743(2004))。亦可使用此項技術中已知之方法(參見例如Petkova,S.B.等人,Int'l.Immunol.18(12):1759-1769(2006))進行FcRn結合及活體內廓清率/半衰期測定。
效應功能減小之抗體包括Fc區殘基238、265、269、270、297、327及329中之一或多者經取代之抗體(美國專利第6,737,056號)。此類Fc突變體包括在胺基酸位置265、269、270、297及327中之二者或更多者處具有取代之的
Fc突變體,包括殘基265及297取代為丙胺酸之所謂「DANA」Fc突變體(美國專利第7,332,581號)。
描述了對FcR具有改良或削弱之結合的某些抗體變異體。(參見例如美國專利第6,737,056號;WO 2004/056312及Shields等人,J.Biol.Chem.9(2):6591-6604(2001))。
在某些實施例中,抗體變異體包含具有改良ADCC之一或多個胺基酸取代,例如Fc區之位置298、333及/或334(殘基之EU編號)處之取代的Fc區。在一例示性實施例中,抗體在其Fc區中包含以下胺基酸取代:S298A、E333A及K334A。
在一些實施例中,在Fc區中進行引起C1q結合及/或補體依賴性細胞毒性(CDC)改變(亦即改良或削弱)之改變,例如如美國專利第6,194,551號、WO 99/51642及Idusogie等人,J.Immunol.164:4178-4184(2000)中所述。
半衰期延長且與負責將母體IgG轉移至胎兒之新生兒Fc受體(FcRn)(Guyer等人,J.Immunol.117:587(1976)及Kim等人,J.Immunol.24:249(1994))之結合改良的抗體如US2005/0014934A1(Hinton等人)中所述。彼等抗體包含如下Fc區,其中具有一或多個取代,從而改良Fc區與FcRn之結合。此類Fc變異體包括在以下Fc區殘基中之一或多者處具有取代之變異體:238、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424或434,該等取代例如Fc區殘基434處之取代(美國專利第7,371,826號)。關於Fc區變異體之其它實例,亦參見Duncan及Winter,Nature 322:738-40(1988);美國專利第5,648,260號;美國專利第5,624,821號;及WO 94/29351。
本發明之抗體可經進一步修飾以含有此項技術中已知且易於獲得之
其它非蛋白質部分。在某些實施例中,適於衍生抗體的部分為水溶性聚合物。水溶性聚合物之非限制性實例包括但不限於聚乙二醇(PEG)、乙二醇/丙二醇之共聚物、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚-1,3-二氧雜環戊烷、聚-1,3,6-三噁烷、乙烯/順丁烯二酸酐共聚物、聚胺基酸(均聚物或無規共聚物)及葡聚糖或聚(n-乙烯基吡咯啶酮)聚乙二醇、聚丙二醇均聚物、聚環氧丙烷/環氧乙烷共聚物、聚氧乙基化多元醇(例如甘油)、聚乙烯醇及其混合物。聚乙二醇丙醛可由於其在水中之穩定性而在製造方面具有優勢。該聚合物可具有任何分子量,且可為分支鏈或無分支鏈的。附接於抗體之聚合物的數目可變化,且若附接超過一種聚合物,則其可為相同或不同分子。一般而言,用於衍生之聚合物之數目及/或類型可基於多種考慮因素確定,該等考慮因素包括但不限於欲改良之抗體之特定特性或功能、抗體衍生物是否將在規定條件下用於療法等。
抗體亦可使用重組方法製備。為了重組產生抗抗原抗體,分離編碼抗體之核酸且將其插入可複製之載體中以進一步選殖(DNA擴增)或表現。編碼抗體之DNA可容易地使用習知程序分離且測序(例如藉由使用能夠特異性結合於編碼抗體重鏈及輕鏈之基因的寡核苷酸探針)。可利用多種載體。載體組分通常包括但不限於以下中之一或多種:信號序列、複製起點、一或多種標誌基因、增強子元件、啟動子及轉錄終止序列。
在另一態樣中,本文提供編碼本文所述抗體中之任一者的核酸。在一些實施例中,核酸還包含適用於表現編碼前述抗PDL1、抗PD-1或抗PDL2抗體中之任一者的核酸的載體。在另一特定態樣中,載體還包含適用於表現核酸之宿主細胞。在另一特定態樣中,宿主細胞為真核細胞或原核細胞。在另一特定態樣中,真核細胞為哺乳動物細胞,諸如中國倉鼠卵巢(CHO)。
在另一實施例中,提供一種經分離核酸,其編碼抗PDL1抗體之輕
鏈或重鏈可變區序列,其中:
(a)重鏈還包含分別與GFTFSDSWIH(SEQ ID NO:1)、AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:2)及RHWPGGFDY(SEQ ID NO:3)具有至少85%序列一致性之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3序列,及/或
(b)輕鏈還包含分別與RASQDVSTAVA(SEQ ID NO:4)、SASFLYS(SEQ ID NO:5)及QQYLYHPAT(SEQ ID NO:6)具有至少85%序列一致性之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3序列。在一特定態樣中,序列一致性為86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%。
抗體或其抗原結合片段可使用此項技術中已知之方法,例如藉由如下方法製備,該方法包含在適合於產生此種抗體或片段之條件下培養含有適用於表現之形式的編碼前述抗PDL1、抗PD-1或抗PDL2抗體或抗原結合片段中之任一者的核酸的宿主細胞,及回收抗體或片段。其它例示性技術及方法如本文所述。
本發明之多狀不僅可以重組方式直接產生,而且可以與異源多肽之融合多肽形式產生,該異源多肽較佳為信號序列或在成熟蛋白質或多肽之N端具有特定裂解位點之其它多肽。較佳選擇之異源信號序列為由宿主細胞識別且加工(亦即由信號肽酶裂解)者。對於不識別且加工天然抗體信號序列之原核宿主細胞,將信號序列用選自例如鹼性磷酸酶、青黴素酶、lpp或熱穩定腸毒素II前導序列之群的原核信號序列取代。對於酵母分泌,天然信號序列可經例如酵母轉化酶前導序列、a因子前導序列(包括酵母(Saccharomyces)及克魯維酵母(Kluyveromyces)α-因子前導序列)或酸性磷酸酶前導序列、白色念珠菌(C.albicans)葡糖澱粉酶前導序列或WO 90/13646中所述之信號序列取代。在哺乳動
物細胞表現中,可獲得哺乳動物信號序列以及病毒分泌前導序列,例如單純皰疹gD信號序列。
表現及選殖載體均含有使載體能夠在一或多種所選宿主細胞中複製之核酸序列。通常,在選殖載體中,此序列為使載體能夠獨立於宿主染色體DNA複製之序列,且包括複製起點或自主複製序列。用於各種細菌、酵母及病毒之此類序列為吾人所熟知。來自質體pBR322之複製起點適用於大多數革蘭氏陰性細菌,2μ質體起點適用於酵母,且各種病毒起點(SV40、多瘤、腺病毒、VSV或BPV)可用於選殖哺乳動物細胞中之載體。通常,哺乳動物表現載體不需要複製起點組分(通常僅使用SV40起點,因為其含有早期啟動子)。
表現及選殖載體可含有選擇基因,該選擇基因亦稱為可選擇標誌物。典型選擇基因編碼如下蛋白質,其(a)賦予對抗生素或其它毒素(例如安比西林(ampicillin)、新黴素(neomycin)、甲胺喋呤或四環素)之抗性,(b)補充營養缺陷,或(c)供應無法自複合培養基獲得之關鍵營養物,例如編碼芽孢桿菌(Bacilli)之D-丙胺酸消旋酶之基因。
選擇機制之一實例利用藥物來阻止宿主細胞之生長。用異源基因成功轉型之彼等細胞產生賦予藥物抗性之蛋白質且因此在選擇方案中存活。此種顯性選擇之實例使用藥物新黴素、黴酚酸及潮黴素(hygromycin)。
用於哺乳動物細胞之適合可選擇標誌物之另一實例為使得能夠鑑別能吸收抗體編碼核酸之細胞的標記物,諸如DHFR、麩胺醯胺合成酶(GS)、胸苷激酶、金屬硫蛋白-I及-II(較佳為靈長類金屬硫蛋白基因)、腺苷去胺酶、鳥胺酸去羧酶等。
舉例而言,用DHFR選擇基因轉型之細胞藉由在含有DHFR之競爭
性拮抗劑甲胺喋呤(Mtx)之培養基中培養轉型體來鑑別。在此等條件下,將DHFR基因與任何其它共轉型核酸一起擴增。可使用缺乏內源性DHFR活性之中國倉鼠卵巢(CHO)細胞系(例如ATCC CRL-9096)。
或者,藉由在含有GS之抑制劑L-甲硫胺酸亞磺醯亞胺(Msx)之培養基中培養轉型體來鑑別用GS基因轉型之細胞。在此等條件下,將GS基因與任何其它共轉型核酸一起擴增。GS選擇/擴增系統可與上述DHFR選擇/擴增系統組合使用。
或者,用編碼目標抗體之DNA序列、野生型DHFR基因及另一可選擇標記物諸如胺基糖苷3'-磷酸轉移酶(APH)轉型或共轉型之宿主細胞(尤其含有內源DHFR之野生型宿主)可藉由在含有用於可選擇標記物之選擇劑的培養基中進行細胞生長來選擇,該選擇劑諸如胺基糖苷抗生素,例如卡那黴(kanamycin)、新黴素或G418。參見美國專利第4,965,199號。
適用於酵母之選擇基因為酵母質體YRp7中存在之trp1基因(Stinchcomb等人,Nature,282:39(1979))。trp1基因為缺乏在色胺酸中生長之能力的酵母突變株例如ATCC第44076號或第PEP4-1號提供選擇標誌物。Jones,Genetics,85:12(1977)。接著,酵母宿主細胞基因組中trp1損傷之存在提供了用於藉由在色胺酸不存在下生長偵測轉型之有效環境。類似地,缺乏Leu2之酵母菌株(ATCC 20,622或38,626)由帶有Leu2基因之已知質體補充。
另外,可將來源於1.6μm環形質體pKD1之載體用於克魯維酵母轉型。或者,報告了用於乳酸克魯維酵母(K.lactis)之用於大規模生產重組小牛凝乳酶之表現系統。Van den Berg,Bio/Technology,8:135(1990)。亦揭示了用於由克魯維酵母之工業菌株分泌成熟重組人類血清白蛋白的穩定多複本表現載體。Fleer等人,Bio/Technology,9:968-975(1991)。
用於在本文載體中選殖或表現DNA之適合宿主細胞為上述原核生物、酵母或高等真核細胞。用於此目的之適合原核生物包括真細菌,諸如革蘭氏陰性或革蘭氏陽性生物體,例如腸桿菌科(Enterobacteriaceae),諸如埃希氏菌(Escherichia)例如大腸桿菌,腸桿菌(Enterobacter),歐文氏菌(Erwinia),克雷伯氏菌(Klebsiella),變形桿菌(Proteus),沙門氏菌(Salmonella)例如鼠傷寒沙門氏菌(Salmonella typhimurium),沙雷氏菌(Serratia)例如黏質沙雷氏菌(Serratia marcescans),及志賀氏菌(Shigella);以及芽孢桿菌,諸如枯草芽孢桿菌(B.subtilis)及地衣芽孢桿菌(B.licheniformis)(例如1989年4月12日公開之DD 266,710中揭示之地衣芽孢桿菌41P);假單胞菌(Pseudomonas),諸如銅綠假單胞菌(P.aeruginosa);及鏈黴菌(Streptomyces)。一種較佳大腸桿菌選殖宿主為大腸桿菌294(ATCC 31,446),但其它菌株諸如大腸桿菌B、大腸桿菌X1776(ATCC 31,537)及大腸桿菌W3110(ATCC 27,325)亦為適合的。此等實例為說明性的而非限制性的。
全長抗體、抗體融合蛋白及抗體片段可在細菌中產生,尤其在不需要糖基化及Fc效應功能時,諸如在治療性抗體與在腫瘤細胞破壞中單獨顯示有效性之細胞毒性劑(例如毒素)結合時。全長抗體在循環中具有較長半衰期。在大腸桿菌中產生較快且較具成本效益。對於抗體片段及多肽在細菌中之表現,參見例如美國專利第5,648,237號(Carter等人)、美國專利第5,789,199號(Joly等人)、美國專利第5,840,523號(Simmons等人),其描述了用於最佳化表現及分泌之轉譯起始區(TIR)及信號序列。亦參見Charlton,Methods in Molecular Biology,第248卷(B.K.C.Lo編,Humana Press,Totowa,N.J.,2003),第245-254頁,其描述了抗體片段在大腸桿菌中之表現。表現之後,可自大腸桿菌細胞糊以可溶性級分分離抗體,且可視同型而定經由例如蛋白A或G管柱純化。最後純化可類似於用於純化例如在CHO細胞中表現之抗體的方法進行。
除原核生物外,真核微生物諸如絲狀真菌或酵母為編碼抗體之載體的適合選殖或表現宿主。釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)或普通烘焙酵母為低等真核宿主微生物中最常用。然而,許多其它屬、種及菌株通常可用於本文中,諸如粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomyces pombe);克魯維酵母宿主,諸如乳酸克魯維酵母(K.lactis)、脆弱克魯維酵母(K.fragilis)(ATCC 12,424)、保加利亞克魯維酵母(K.bulgaricus)(ATCC 16,045)、威克克魯維酵母(K.wickeramii)(ATCC 24,178)、瓦爾提克魯維酵母(K.waltii)(ATCC 56,500)、果蠅克魯維酵母(K.drosophilarum)(ATCC 36,906)、耐熱克魯維酵母(K.thermotoleran)及馬克思克魯維酵母(K.marxianus);耶氏酵母(yarrowia)(EP 402,226);巴斯德畢赤氏酵母(Pichia pastoris)(EP 183,070);念珠菌(Candida);里氏木黴(Trichoderma reesia)(EP 244,234);粗糙脈孢菌(Neurospora crassa);許旺酵母(Schwanniomyces),諸如西方許旺酵母(Schwanniomyces occidentalis);及絲狀真菌,諸如脈孢菌(Neurospora)、青黴(Penicillium)、木黴(Tolypocladium)及麯黴宿主,諸如構巢麯黴(A.nidulans)及黑麯黴(A.niger)。關於討論酵母及絲狀真菌用於產生治療性蛋白質之評述,參見例如Gerngross,Nat.Biotech.22:1409-1414(2004)。
可以選擇某些真菌及酵母菌株,其中糖基化路徑已經「人類化」,從而產生具有部分或完全人類糖基化模式之抗體。參見例如Li等人,Nat.Biotech.24:210-215(2006)(描述在巴斯德畢赤氏酵母中糖基化路徑之人類化);及以上Gerngross等人。
適用於表現糖基化抗體之宿主細胞亦來源於多細胞生物體(無脊椎動物及脊椎動物)。無脊椎動物細胞之實例包括植物及昆蟲細胞。已鑑別多種桿狀病毒株、變異體及來自如下宿主之相應可用昆蟲宿主細胞,諸如:草地夜蛾(Spodoptera frugiperda)(毛蟲)、埃及伊蚊(Aedes aegypti)(蚊子)、白紋伊蚊(Aedes albopictus)(蚊子)、黑腹果蠅(Drosophila melanogaster)(果蠅)及家蠶(Bombyx
mori)。用於轉染之各種病毒株為公眾可獲得的,例如苜蓿銀紋夜蛾(Autographa californica)NPV之L-1變異體及家蠶NPV之Bm-5株,並且此類病毒可用作根據本發明之本文病毒,尤其用於轉染草地夜蛾細胞之病毒。
棉花、玉米、馬鈴薯、大豆、矮牽牛、番茄、浮萍(duckweed)(浮萍(Leninaceae))、苜蓿(蒺藜苜蓿(M.truncatula))及菸草之植物細胞培養物亦可用作宿主。參見例如美國專利第5,959,177號、第6,040,498號、第6,420,548號、第7,125,978號及第6,417,429號描述用於在轉殖基因植物中產生抗體之PLANTIBODIESTM技術)。
脊椎動物細胞可用作宿主,且脊椎動物細胞在培養物(組織培養物)中之增殖已成為常規程序。有用哺乳動物宿主細胞系之實例為由SV40轉型之猴腎CV1細胞系(COS-7,ATCC CRL 1651);人類胚腎細胞系(亞選殖以用於在懸浮培養物中生長之293或293細胞,Graham等人,J.Gen Virol.36:59(1977));小倉鼠腎細胞(BHK,ATCC CCL 10);小鼠足細胞(TM4,Mather,Biol.Reprod.23:243-251(1980));猴腎細胞(CV1 ATCC CCL 70);非洲綠猴腎細胞(VERO-76,ATCC CRL-1587);人類子宮頸癌細胞(HELA,ATCC CCL 2);犬腎細胞(MDCK,ATCC CCL 34);buffalo大鼠肝細胞(BRL 3A,ATCC CRL 1442);人類肺細胞(W138,ATCC CCL 75);人類肝細胞(Hep G2,HB 8065);小鼠乳房腫瘤(MMT 060562,ATCC CCL51);TRI細胞(Mather等人,Annals N.Y.Acad.Sci.383:44-68(1982));MRC 5細胞;FS4細胞;及人類肝癌細胞系(Hep G2)。其它有用哺乳動物宿主細胞系包括中國倉鼠卵巢(CHO)細胞,其包括DHFR-CHO細胞(Urlaub等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77:4216(1980));及骨髓瘤細胞系,諸如NS0及Sp2/0。對於適用於抗體產生之某些哺乳動物宿主細胞系之回顧,參見例如Yazaki及Wu,Methods in Molecular Biology,第248卷(B.K.C Lo編,Humana Press,Totowa,N.J.,2003),第255-268頁。
將宿主細胞用上述表現或選殖載體轉型以進行抗體產生,且在習知營養培養基中培養,適當時將該等營養培養基改良以用於誘導啟動子、選擇轉型體或擴增編碼所需序列之基因。
可在各種培養基中培養用於產生本發明抗體之宿主細胞。市售培養基諸如哈姆氏F10(Ham's F10)(Sigma)、最低必需培養基((MEM),Sigma)、RPMI-1640(Sigma)及杜氏改良伊格爾氏培養基((DMEM),Sigma)適用於培養宿主細胞。另外,Ham等人,Meth.Enz.58:44(1979);Barnes等人,Anal.Biochem.102:255(1980);美國專利第4,767,704號;第4,657,866號;第4,927,762號;第4,560,655號;或第5,122,469號;WO 90/03430;WO 87/00195;或美國專利再審30,985中所述之任何培養基均可用作宿主細胞之培養基。此等培養基中之任一者均可在必要時補充激素及/或其它生長因子(諸如胰島素、轉鐵蛋白或表皮生長因子)、鹽(諸如氯化鈉、氯化鈣、氯化鎂及磷酸鈉、磷酸鈣、磷酸鎂)、緩衝液(諸如HEPES)、核苷酸(諸如腺苷及胸苷)、抗生素(諸如GENTAMYCINTM藥物)、痕量元素(定義為通常以微莫耳濃度範圍內之最終濃度存在的無機化合物)及葡萄糖或等效能源。亦可以熟習此項技術者已知之適當濃度包括任何其它必要補充劑。培養條件,諸如溫度、pH及其類似條件,為先前用於選用於表現之宿主細胞的條件,且對於一般技術者為顯而易見的。
當使用重組技術時,抗體可在細胞內、在周質空間中產生,或直接分泌於培養基中。若在細胞內產生抗體,則作為第一步,例如藉由離心或超濾移出微粒碎片,該微粒碎片為宿主細胞或裂解片段。Carter等人,Bio/Technology 10:163-167(1992)描述一種用於分離分泌至大腸桿菌周質空間之抗體的程序。簡言之,在約30分鐘內在乙酸鈉(pH 3.5)、EDTA及苯基甲基磺醯氟(PMSF)存在
下解凍細胞糊。可藉由離心移出細胞碎片。當抗體分泌至培養基中時,通常首先使用市售蛋白質濃縮過濾器,例如Amicon或Millipore Pellicon超濾單元濃縮來自此類表現系統之上清液。可在前述步驟中之任一者中包括蛋白酶抑制劑諸如PMSF以抑制蛋白質水解,且可包括抗生素以防止外來污染物之生長。
可使用例如羥磷灰石層析法、疏水相互作用層析、層析法、凝膠電泳、透析及親和層析法來純化由細胞製備之抗體組合物,其中親和層析法為通常較佳純化步驟之一。蛋白A作為親和配體之適合性取決於物種及抗體中存在之任何免疫球蛋白Fc域之同型。可使用蛋白A純化基於人類γ1、γ2或γ4重鏈之抗體(Lindmark等人,J.Immunol.Meth.62:1-13(1983))。對於所有小鼠同型及人類γ3,建議使用蛋白G(Guss等人,EMBO J.5:15671575(1986))。親和配體所附接之基質通常為瓊脂糖,但亦可使用其它基質。與可用瓊脂糖實現之結果相比,機械穩定之基質,諸如可控孔徑玻璃或聚(苯乙烯二乙烯基)苯可實現較快流速及較短加工時間。當抗體包含CH3域時,將Bakerbond ABXTM樹脂(J.T.Baker,Phillipsburg,N.J.)用於純化。視待回收之抗體而定,亦可使用其它蛋白質純化技術,諸如離子交換管柱分級分離、乙醇沉澱、反相HPLC、二氧化矽層析法、肝素SEPHAROSETM層析法、陰離子或陽離子交換樹脂層析法(諸如聚天冬胺酸管柱)、聚焦層析法、SDS-PAGE及硫酸銨沉澱。
通常,用於製備用於研究、測試及臨床之抗體的各種方法在此項技術中為公認的,與上述方法一致及/或熟習此項技術者認為適用於特定目標抗體。
可對如上述產生之抗體進行一或多種「生物活性」分析,以根據治療前景選擇具有有益特性之抗體,或選擇保留抗體生物活性之調配物及條件。可測試抗體結合如下抗原之能力,其中該抗體針對該抗原產生。舉例而言,可使用此項技術中已知之方法(諸如ELISA、西方墨點法(Western Blot)等)。
舉例而言,對於抗PDL1抗體,可在偵測結合PDL1之能力的分析中評價抗體之抗原結合特性。在一些實施例中,抗體之結合可藉由例如飽和結合;ELISA;及/或競爭分析(例如RIA)來確定。亦可對抗體進行其它生物活性分析,例如以評價其作為治療劑之有效性。此類分析為此項技術中所已知,且取決於標靶抗原及該抗體之預期用途。舉例而言,可如美國專利8,217,149中所述在CD8+T細胞、淋巴細胞脈絡叢腦膜炎病毒(LCMV)小鼠模型及/或同源腫瘤模型中評估抗體對PD-L1阻斷之生物學效應。
為了篩選結合目標抗原上之特定抗原決定基的抗體(例如阻斷實施例之抗PDL1抗體與PD-L1結合的抗體),可進行常規交叉阻斷分析,諸如Antibodies,A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory,Harlow及David Lane編,(1988)中所述之分析。或者,可例如如Champe等人,J.Biol.Chem.270:1388-1394(1995)中所述進行抗原決定基作圖,來判定抗體是否結合目標抗原決定基。
本文亦提供例如用於治療肺癌(諸如小細胞肺癌,例如擴散期小細胞肺癌)之醫藥組成物及調配物,其包含PD-1軸結合拮抗劑(諸如阿特珠單抗)、鉑劑(諸如卡鉑)及拓撲異構酶II抑制劑(諸如依託泊苷)。在一些實施例中,醫藥組成物及調配物還包含醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中,本文所述之抗PDL1抗體(諸如阿特珠單抗)在如下調配物中,該調配物包含約60mg/mL之量的該抗體、濃度為約20mM之組胺酸乙酸鹽、濃度為約120mM之蔗糖及濃度為0.04%(w/v)之聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20),且調配物之pH為約5.8。在一些實施例中,本文所述之抗PDL1抗體(諸如阿特珠單抗)在如下調配物中,該調配物包含約125mg/mL之量的該抗體、濃度為約20mM之組胺酸乙酸鹽、濃度為約240mM之蔗糖及濃度為0.02%
(w/v)之聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20),且調配物之pH為約5.5。
在製備目標抗體(例如本文詳述且此項技術中已知用於產生可如本文所揭示調配之抗體的技術)後,製備包含其之醫藥調配物。在某些實施例中,待調配抗體未進行預先凍乾,且本文之目標調配物為水性調配物。在某些實施例中,抗體為全長抗體。在一實施例中,調配物中之抗體為抗體片段,諸如F(ab')2,在該情況下,可能需要解決全長抗體可能不會發生之問題(諸如將抗體剪切為Fab)。舉例而言,藉由考慮所需的劑量體積及投與方式來確定調配物中存在之抗體的治療有效量。約25mg/mL至約150mg/mL、或約30mg/mL至約140mg/mL、或約35mg/mL至約130mg/mL、或約40mg/mL至約120mg/mL、或約50mg/mL至約130mg/mL、或約50mg/mL至約125mg/mL、或約50mg/mL至約120mg/mL、或約50mg/mL至約110mg/mL、或約50mg/mL至約100mg/mL、或約50mg/mL至約90mg/mL、或約50mg/mL至約80mg/mL、或約54mg/mL至約66mg/mL為調配物中之例示性抗體濃度。
製備在pH緩衝溶液中包含抗體之水性調配物。在一些實施例中,本發明緩衝液之pH在約5.0至約7.0範圍內。在某些實施例中,pH在約5.0至約6.5範圍內,pH在約5.0至約6.4範圍內,在約5.0至約6.3範圍內,pH在約5.0至約6.2範圍內,pH在約5.0至約6.1範圍內,pH在約5.5至約6.1範圍內,pH在約5.0至約6.0範圍內,pH在約5.0至約5.9範圍內,pH在約5.0至約5.8範圍內,pH在約5.1至約6.0範圍內,pH在約5.2至約6.0範圍內,pH在約5.3至約6.0範圍內,pH在約5.4至約6.0範圍內,pH在約5.5至約6.0範圍內,pH在約5.6至約6.0範圍內,pH在約5.7至約6.0範圍內或pH在約5.8至約6.0範圍內。在一些實施例中,調配物之pH為6.0或約6.0。在一些實施例中,調配物之pH為5.9或約5.9。在一些實施例中,調配物之pH為5.8或約5.8。在一些實施例中,調配物之pH為5.7或約5.7。在一些實施例中,調配物之pH為5.6或約
5.6。在一些實施例中,調配物之pH為5.5或約5.5。在一些實施例中,調配物之pH為5.4或約5.4。在一些實施例中,調配物之pH為5.3或約5.3。在一些實施例中,調配物之pH為5.2或約5.2。將pH控制在此範圍內之緩衝液的實例包括組胺酸(例如L-組胺酸)或乙酸鈉。在某些實施例中,緩衝液含有濃度為約15mM至約25mM之組胺酸乙酸鹽或乙酸鈉。在一些實施例中,緩衝液含有濃度為以下之組胺酸乙酸鹽或乙酸鈉:約15mM至約25mM、約16mM至約25mM、約17mM至約25mM、約18mM至約25mM、約19mM至約25mM、約20mM至約25mM、約21mM至約25mM、約22mM至約25mM、約15mM、約16mM、約17mM、約18mM、約19mM、約20mM、約21mM、約22mM、約23mM、約24mM或約25mM。在一實施例中,緩衝液為組胺酸乙酸鹽或乙酸鈉,其量為約20mM,pH 5.0。在一實施例中,緩衝液為組胺酸乙酸鹽或乙酸鈉,其量為約20mM,pH 5.1。在一實施例中,緩衝液為組胺酸乙酸鹽或乙酸鈉,其量為約20mM,pH 5.2。在一實施例中,緩衝液為組胺酸乙酸鹽或乙酸鈉,其量為約20mM,pH 5.3。在一實施例中,緩衝液為組胺酸乙酸鹽或乙酸鈉,其量為約20mM,pH 5.4。在一實施例中,緩衝液為組胺酸乙酸鹽或乙酸鈉,其量為約20mM,pH 5.5。在一實施例中,緩衝液為組胺酸乙酸鹽或乙酸鈉,其量為約20mM,pH 5.6。在一實施例中,緩衝液為組胺酸乙酸鹽或乙酸鈉,其量為約20mM,pH 5.7。在一實施例中,緩衝液為組胺酸乙酸鹽或乙酸鈉,其量為約20mM,pH 5.8。在一實施例中,緩衝液為組胺酸乙酸鹽或乙酸鈉,其量為約20mM,pH 5.9。在一實施例中,緩衝液為組胺酸乙酸鹽或乙酸鈉,其量為約20mM,pH 6.0。在一實施例中,緩衝液為組胺酸乙酸鹽或乙酸鈉,其量為約20mM,pH 6.1。在一實施例中,緩衝液為組胺酸乙酸鹽或乙酸鈉,其量為約20mM,pH 6.2。在一實施例中,緩衝液為組胺酸乙酸鹽或乙酸鈉,其量為約20mM,pH 6.3。在一實施例中,緩衝液為組胺酸乙酸鹽或乙酸鈉,其量為約25mM,pH 5.2。在一實施例
中,緩衝液為組胺酸乙酸鹽或乙酸鈉,其量為約25mM,pH 5.3。在一實施例中,緩衝液為組胺酸乙酸鹽或乙酸鈉,其量為約25mM,pH 5.4。在一實施例中,緩衝液為組胺酸乙酸鹽或乙酸鈉,其量為約25mM,pH 5.5。在一實施例中,緩衝液為組胺酸乙酸鹽或乙酸鈉,其量為約25mM,pH 5.6。在一實施例中,緩衝液為組胺酸乙酸鹽或乙酸鈉,其量為約25mM,pH 5.7。在一實施例中,緩衝液為組胺酸乙酸鹽或乙酸鈉,其量為約25mM,pH 5.8。在一實施例中,緩衝液為組胺酸乙酸鹽或乙酸鈉,其量為約25mM,pH 5.9。在一實施例中,緩衝液為組胺酸乙酸鹽或乙酸鈉,其量為約25mM,pH 6.0。在一實施例中,緩衝液為組胺酸乙酸鹽或乙酸鈉,其量為約25mM,pH 6.1。在一實施例中,緩衝液為組胺酸乙酸鹽或乙酸鈉,其量為約25mM,pH 6.2。在一實施例中,緩衝液為組胺酸乙酸鹽或乙酸鈉,其量為約25mM,pH 6.3。
在一些實施例中,調配物還包含約60mM至約240mM之量的蔗糖。在一些實施例中,調配物中之蔗糖為約60mM至約230mM、約60mM至約220mM、約60mM至約210mM、約60mM至約200mM、約60mM至約190mM、約60mM至約180mM、約60mM至約170mM、約60mM至約160mM、約60mM至約150mM、約60mM至約140mM、約80mM至約240mM、約90mM至約240mM、約100mM至約240mM、約110mM至約240mM、約120mM至約240mM、約130mM至約240mM、約140mM至約240mM、約150mM至約240mM、約160mM至約240mM、約170mM至約240mM、約180mM至約240mM、約190mM至約240mM、約200mM至約240mM、約80mM至約160mM、約100mM至約140mM或約110mM至約130mM。在一些實施例中,調配物中之蔗糖為約60mM、約70mM、約80mM、約90mM、約100mM、約110mM、約120mM、約130mM、約140mM、約150mM、約160mM、約170mM、約180mM、約190mM、約200mM、約210mM、約220mM、
約230mM或約240mM。
在一些實施例中,調配物中之抗體濃度為約40mg/ml至約125mg/ml。在一些實施例中,調配物中之抗體濃度為約40mg/ml至約120mg/ml、約40mg/ml至約110mg/ml、約40mg/ml至約100mg/ml、約40mg/ml至約90mg/ml、約40mg/ml至約80mg/ml、約40mg/ml至約70mg/ml、約50mg/ml至約120mg/ml、約60mg/ml至約120mg/ml、約70mg/ml至約120mg/ml、約80mg/ml至約120mg/ml、約90mg/ml至約120mg/ml或約100mg/ml至約120mg/ml。在一些實施例中,調配物中之抗體濃度為約60mg/ml。在一些實施例中,調配物中之抗體濃度為約65mg/ml。在一些實施例中,調配物中之抗體濃度為約70mg/ml。在一些實施例中,調配物中之抗體濃度為約75mg/ml。在一些實施例中,調配物中之抗體濃度為約80mg/ml。在一些實施例中,調配物中之抗體濃度為約85mg/ml。在一些實施例中,調配物中之抗體濃度為約90mg/ml。在一些實施例中,調配物中之抗體濃度為約95mg/ml。在一些實施例中,調配物中之抗體濃度為約100mg/ml。在一些實施例中,調配物中之抗體濃度為約110mg/ml。在一些實施例中,調配物中之抗體濃度為約125mg/ml。
在一些實施例中,將界面活性劑添加至抗體調配物中。例示性界面活性劑包括非離子界面活性劑,諸如聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20、80等)或泊洛沙姆(poloxamer)(例如泊洛沙姆188等)。添加之界面活性劑的量使得界面活性劑可減少調配之抗體的聚集及/或使調配物中微粒之形成達最少及/或減少吸附。舉例而言,界面活性劑可以約0.001%至約0.5%(w/v)之量存在於調配物中。在一些實施例中,界面活性劑(例如聚山梨醇酯20)為約0.005%至約0.2%、約0.005%至約0.1%、約0.005%至約0.09%、約0.005%至約0.08%、約0.005%至約0.07%、約0.005%至約0.06%、約0.005%至約0.05%、約0.005%至約0.04%、約0.008%至約0.06%、約0.01%至約0.06%、約0.02%至約0.06%、約0.01%至
約0.05%或約0.02%至約0.04%。在某些實施例中,界面活性劑(例如聚山梨醇酯20)以0.005%或約0.005%之量存在於調配物中。在某些實施例中,界面活性劑(例如聚山梨醇酯20)以0.006%或約0.006%之量存在於調配物中。在某些實施例中,界面活性劑(例如聚山梨醇酯20)以0.007%或約0.007%之量存在於調配物中。在某些實施例中,界面活性劑(例如聚山梨醇酯20)以0.008%或約0.008%之量存在於調配物中。在某些實施例中,界面活性劑(例如聚山梨醇酯20)以0.009%或約0.009%之量存在於調配物中。在某些實施例中,界面活性劑(例如聚山梨醇酯20)以0.01%或約0.01%之量存在於調配物中。在某些實施例中,界面活性劑(例如聚山梨醇酯20)以0.02%或約0.02%之量存在於調配物中。在某些實施例中,界面活性劑(例如聚山梨醇酯20)以0.03%或約0.03%之量存在於調配物中。在某些實施例中,界面活性劑(例如聚山梨醇酯20)以0.04%或約0.04%之量存在於調配物中。在某些實施例中,界面活性劑(例如聚山梨醇酯20)以0.05%或約0.05%之量存在於調配物中。在某些實施例中,界面活性劑(例如聚山梨醇酯20)以0.06%或約0.06%之量存在於調配物中。在某些實施例中,界面活性劑(例如聚山梨醇酯20)以0.07%或約0.07%之量存在於調配物中。在某些實施例中,界面活性劑(例如聚山梨醇酯20)以0.08%或約0.08%之量存在於調配物中。在某些實施例中,界面活性劑(例如聚山梨醇酯20)以0.1%或約0.1%之量存在於調配物中。在某些實施例中,界面活性劑(例如聚山梨醇酯20)以0.2%或約0.2%之量存在於調配物中。在某些實施例中,界面活性劑(例如聚山梨醇酯20)以0.3%或約0.3%之量存在於調配物中。在某些實施例中,界面活性劑(例如聚山梨醇酯20)以0.4%或約0.4%之量存在於調配物中。在某些實施例中,界面活性劑(例如聚山梨醇酯20)以0.5%或約0.5%之量存在於調配物中。
在一實施例中,調配物含有上述試劑(例如抗體、緩衝劑、蔗糖及/或界面活性劑)並且基本上不含一或多種防腐劑,諸如苯甲醇、苯酚、間甲酚、
氯丁醇及苄索氯銨。在另一實施例中,可在調配物中包括防腐劑,尤其在調配物為多劑量調配物之情況下。防腐劑之濃度可在約0.1%至約2%範圍內,較佳在約0.5%至約1%範圍內。可在調配物中包括一或多種醫藥學上可接受之其它載劑、賦形劑或穩定劑,諸如Remington's Pharmaceutical Sciences,第16版,Osol,A.編(1980)中所述之物質,其條件在於其不會不利地影響調配物之所需特徵。可接受之載劑、賦形劑或穩定劑在所用劑量及濃度下對接受者無毒且包括:其它緩衝劑;共溶劑;抗氧化劑,其包括抗壞血酸及甲硫胺酸;螯合劑,諸如EDTA;金屬錯合物(例如鋅-蛋白質錯合物);可生物降解之聚合物,諸如聚酯;及/或成鹽相對離子。本文之醫藥學上可接受之例示性載劑還包括間質藥物分散劑,諸如可溶性中性活性透明質酸酶糖蛋白(sHASEGP),例如人類可溶性PH-20透明質酸酶糖蛋白,諸如rHuPH20(HYLENEX®,Baxter International,Inc.)。某些例示性sHASEGP及使用方法,包括rHuPH20,描述於美國專利公開案第2005/0260186號及第2006/0104968號中。在一態樣中,將sHASEGP與一或多種其它糖胺聚糖酶諸如軟骨素酶組合。
本文之調配物亦可含有超過一種為所治療特定適應症所必需之蛋白質,較佳為具有互補活性且不會不利地影響另一蛋白質之蛋白質。舉例而言,當抗體為抗PDL1(例如阿特珠單抗)時,可將其與另一藥劑(例如化學治療劑及抗腫瘤劑)組合。
如本文所述之醫藥組成物及調配物可藉由將具有所需純度之活性成分(諸如抗體或多肽)與一或多種視情況選用之醫藥學上可接受之載劑(Remington's Pharmaceutical Sciences,第16版,Osol,A.編(1980),Osol,A.編(1980))以凍乾調配物或水溶液形式混合來製備。醫藥學上可接受之載劑在所用劑量及濃度下通常對接受者無毒且包括但不限於:緩衝劑,諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其它有機酸;抗氧化劑,包括抗壞血酸及甲硫胺酸;防腐劑(諸如氯化十八烷基
二甲基苯甲基銨;六甲氯銨;苯紮氯銨;苄索氯銨;苯酚、丁醇或苯甲醇;對羥基苯甲酸烷基酯,諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯;兒茶酚;間苯二酚;環己醇;3-戊醇;及間甲酚);低分子量(少於約10個殘基)多肽;蛋白質,諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白;親水性聚合物,諸如聚乙烯基吡咯啶酮;胺基酸,諸如甘胺酸、谷胺醯胺、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸;單醣、二醣及其它碳水化合物,包括葡萄糖、甘露糖或糊精;螯合劑,諸如EDTA;糖,諸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇;成鹽相對離子,諸如鈉;金屬錯合物(例如鋅-蛋白質錯合物);及/或離子界面活性劑,諸如聚乙二醇(PEG)。本文之醫藥學上可接受之例示性載劑還包括間質藥物分散劑,諸如可溶性中性活性透明質酸酶糖蛋白(sHASEGP),例如人類可溶性PH-20透明質酸酶糖蛋白,諸如rHuPH20(HYLENEX®,Baxter International,Inc.)。某些例示性sHASEGP及使用方法,包括rHuPH20,描述於美國專利公開案第2005/0260186號及第2006/0104968號中。在一態樣中,將sHASEGP與一或多種其它糖胺聚糖酶諸如軟骨素酶組合。
例示性凍乾抗體調配物如美國專利第6,267,958號中所述。水性抗體調配物包括美國專利第6,171,586號及WO2006/044908中所述之水性抗體調配物,後面之調配物包括組胺酸-乙酸鹽緩衝液。
本文之組成物及調配物亦可含有超過一種為所治療特定適應症所必需之活性成分,較佳為具有互補活性且不會不利地彼此影響之活性成分。此類活性成分適合以對預期目的有效之量組合存在。
活性成分可包埋於例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合製備之微膠囊中,例如分別在膠狀藥物遞送系統中(例如脂質體、白蛋白微球、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊)或在巨乳液中之羥基甲基纖維素或明膠-微膠囊及聚-(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊。此類技術揭示於Remington's Pharmaceutical Sciences,第16版,
Osol,A.編(1980)中。
可製備持續釋放製劑。持續釋放製劑之適合實例包括含有抗體之固體疏水性聚合物之半滲透基質,該等基質呈成形物件例如膜或微膠囊之形式。欲用於活體內投與之調配物一般為無菌的。無菌性可易於例如藉由經由無菌過濾膜過濾來達成。
卡鉑及/或依託泊苷之醫藥調配物可購得。舉例而言,已知各種商品名(如本文他處所述)之卡鉑,包括PARAPLATIN®。已知各種商品名(如本文他處所述)之依託泊苷,包括VP-16、ETOPOPHOS®、TOPOSARTM及VEPESID®。在一些實施例中,在單獨之容器中提供卡鉑及/或依託泊苷。在一些實施例中,將卡鉑及/或依託泊苷各自用於及/或經製備以用於向個體投與,如市售產品可獲得之處方資訊中所述。
本文提供用於治療或延遲個體之癌症(諸如肺癌,例如小細胞肺癌,例如擴散期小細胞肺癌)的進展的方法,該方法包含向個體投與有效量之PD-1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體)、鉑劑(例如卡鉑)及拓撲異構酶抑制劑(例如依託泊苷)。在一些實施例中,治療在停止治療後在個體中產生持續反應。在一些實施例中,治療延長了個體之無進展生存期(PFS)及/或總生存期(OS)。本文所述之方法可用於治療需要提高免疫原性之病狀,諸如增加腫瘤免疫原性以治療癌症。本文亦提供用於提高患有癌症(諸如肺癌,例如小細胞肺癌,例如擴散期小細胞肺癌)之個體的免疫功能的方法,該方法包含向個體投與有效量之PD-1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體)、鉑劑(例如卡鉑)及拓撲異構酶抑制劑(例如依託泊苷)。
在一些實施例中,肺癌為小細胞肺癌(SCLC)。在一些實施例中,SCLC為擴散期小細胞肺癌(ES-SCLC),亦稱為4(IV)期SCLC。在一些實施例中,根
據美國退伍軍人署肺癌研究組(Veterans Administration Lung Study Group;VALG)分期系統或如其所定義,SCLC為組織學或細胞學證實之ES-SCLC(參見例如Micke等人,(2002)「Staging small cell lung cancer:Veterans Administration Lung Study Group versus International Association for the Study of Lung Cancer-what limits limited disease」Lung Cancer 37:271-6)。在一些實施例中,若個體不宜手術且不能歸類為患有局限或局限期SCLC(L-SCLC或LS-SCLC),則將SCLC歸類為ES-SCLC。在一些實施例中,ES-SCLC可偵測及/或已擴散至最初影響之肺之外。在一些實施例中,ES-SCLC可偵測及/或已進一步擴散至其它(例如遠端)器官中,諸如(但不限於)肝、腎上腺、淋巴結及/或腦。在一些實施例中,ES-SCLC難以治療。
在一些實施例中,個體具有不良預後。在一些實施例中,個體為治療初治個體。在一些實施例中,治療初治個體為未接受例如癌症、SCLC或ES-SCLC之預先治療的個體。在一些實施例中,治療初治個體為未接受ES-SCLC之預先治療的個體。在一些實施例中,治療初治個體為化療初治之個體,例如未接受用於治療例如癌症、SCLC及/或ES-SCLC之預先化療的個體。在一些實施例中,個體未接受ES-SCLC治療。在一些實施例中,個體未接受ES-SCLC之預先全身性治療。在一些實施例中,個體已以治療意圖接受局限期SCLC(LS-SCLC)之預先放化療,且自ES-SCLC診斷起之最後一個化療、放療或放化療週期以來,已經歷至少6個月之無治療週期。在一些實施例中,個體具有無症狀之幕上或小腦中樞神經系統(CNS)轉移。在一些實施例中,個體不具有向中腦、腦橋、髓質或脊髓之轉移。在一些實施例中,個體患有CNS疾病且不需要CNS疾病之皮質類固醇治療。在一些實施例中,個體具有新無症狀轉移且已接受CNS轉移之放療及/或手術。在一些實施例中,根據RECIST v1.1標準(參見例如Eisenhauer等人,(2009)「New response evaluation criteria in solid tumors:Revised
RECIST guideline(version 1.1).」Eur.J.Cancer.45:228-247)/如該標準所定義,個體患有可量測之疾病。在一些實施例中,個體未接受CD137促效劑或免疫檢查點阻斷療法例如包括但不限於抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體的預先治療。
該等方法中可使用此項技術中已知或本文所述之PD-1軸結合拮抗劑、鉑劑及拓撲異構酶II抑制劑中之任一者。在一些實施例中,PD-1軸結合拮抗劑為阿特珠單抗,鉑劑為卡鉑或順鉑,及/或拓撲異構酶II抑制劑為依託泊苷。
在一些實施例中,治療包含誘導期及維持期(或「維持療法」)。在一些實施例中,誘導期包含在第1-4週期中各21天週期之第1天以1200mg之劑量投與PD-1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體,諸如阿特珠單抗),在第1-4週期中各21天週期之第1天以足以實現初始目標曲線下面積(AUC)=5mg/mL/min之劑量投與鉑劑(例如卡鉑或順鉑),且在第1-4週期中各21天週期之第1天、第2天及第3天中之每一天以100mg/m2之劑量投與拓撲異構酶II抑制劑(例如依託泊苷)。在一些實施例中,維持期包含在第4週期後各21天週期之第1天以1200mg之劑量投與PD-1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體,諸如阿特珠單抗)。下 表4 中提供包含誘導週期和維持週期之例示性給藥及投藥方案:
* 21天週期
在一些實施例中,1200mg劑量之阿特珠單抗等效於15m/kg之基於平均體重之劑量。在一些實施例中,實現5mg/mL/min之AUC所需的卡鉑之劑量根據卡爾維特式(Calvert formula)(參見例如Calvert等人,(1989)「Carboplatin dosage:prospective evaluation of a simple formula based on renal function.」J.Clin.Oncol.7:1748-56;van Warmerdam等人,(1995)J.Cancer Res.Clin.Oncol.121(8):478-486)計算。對於其它詳情,請參見以下實例1。
在一些實施例中,根據如Eisenhauer等人,(2009)「New response evaluation criteria in solid tumors:Revised RECIST guideline(Version 1.1).」Eur J Cancer.45:228-47中所述之RECIST v1.1標準量測個體之無進展生存期(PFS)。在一些實施例中,PFS量測為治療開始至如藉由RECIST v1.1標準所確定第一次發生疾病進展之時段。在一些實施例中,PFS量測為治療開始至死亡時間之時間。在一些實施例中,治療使個體之無進展生存期(PFS)延長至少約4.5、4.75、5、5.25、5.5、5.75或6個月中之任一個(包括此等值之間的任何範圍)。在一些實施例中,治療使個體之無進展生存期(PFS)延長至少約5.6個月。在一些實施例中,與接受鉑劑(例如卡鉑或順鉑)及拓撲異構酶II抑制劑(例如依託泊苷)治療之患有肺癌(諸如小細胞肺癌,例如擴散期小細胞肺癌)的個體相比,該治療使個體之PFS延長至少約0.5、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75或3個月中之任一個(包括此等值之間的任何範圍)。在一些實施例中,與接受鉑劑(例如卡鉑或順鉑)及拓撲異構酶II抑制劑(例如依託泊苷)治療之患有肺癌(諸如小細胞肺癌,例如擴散期小細胞肺癌)的個體相比,該治療使個體之PFS延長至少約1.1個月。
在一些實施例中,總生存期(OS)量測為治療開始至死亡之時段。在一些實施例中,治療使個體之OS延長至少約10.5、10.75、11、11.25、11.5、11.75、12、12.25、12.5、12.75、13、13.25、13.5、13.75或14個月中之任一者(包
括此等值之間的任何範圍)。在一些實施例中,治療使OS延長超過14個月,例如延長約14.25、14.5、14.75、15、15.25、15.5、15.75或超過15.75個月中之任一者(包括此等值之間的任何範圍)。在一些實施例中,治療使OS延長約15.9個月。在一些實施例中,與接受鉑劑(例如卡鉑或順鉑)及拓撲異構酶II抑制劑(例如依託泊苷)治療之患有肺癌(諸如小細胞肺癌,例如擴散期小細胞肺癌)的個體相比,該治療使個體之OS延長至少約0.5、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75或3個月中之任一個(包括此等值之間的任何範圍)。在一些實施例中,與接受鉑劑(例如卡鉑或順鉑)及拓撲異構酶II抑制劑(例如依託泊苷)治療之患有肺癌(諸如小細胞肺癌,例如擴散期小細胞肺癌)的個體相比,該治療使個體之OS延長超過約3個月,例如延長至少約4、4.25、4.5、4.75、5、5.25、5.5、5.75、6、6.25、6.5或6.75個月中之任一個(包括此等值之間的任何範圍)。在一些實施例中,與接受鉑劑(例如卡鉑或順鉑)及拓撲異構酶II抑制劑(例如依託泊苷)治療之患有肺癌(諸如小細胞肺癌,例如擴散期小細胞肺癌)的個體相比,該治療使個體之OS延長約6.6個月。
在一些實施例中,個體為65歲或更年長(例如約65至約74歲、約75至約84歲或85歲)。在一些實施例中,個體之血液腫瘤突變負荷(bTMB)為至少約10、11、12、13、14、15或16。在一些實施例中,個體之血液腫瘤突變負荷(bTMB)大於16。bTMB表示使用熟知方法經由循環腫瘤DNA(ctDNA)之基因組測序計算的腫瘤基因組每個編碼區域之突變總數。
在一些實施例中,個體報告一或多種肺癌相關症狀緩解,例如在治療開始後12週。在一些實施例中,肺癌相關症狀為手臂疼痛、肩痛、胸痛、咳嗽及呼吸困難(即呼吸困難或費力)中之一或多種。
在一些實施例中,個體為人類。
在一些實施例中,個體患有對一或多種PD-1軸拮抗劑具有耐藥性(已
展示具有耐藥性)之癌症。在一些實施例中,對PD-1軸拮抗劑之耐藥性包括癌症或難治性癌症之復發。復發可指治療後在原始位點或新位點再次出現癌症。在一些實施例中,對PD-1軸拮抗劑之耐藥性包括在用PD-1軸拮抗劑治療期間癌症進展。在一些實施例中,對PD-1軸拮抗劑之耐藥性包括對治療無反應之癌症。癌症可在治療開始時具有耐藥性,或可在治療期間變得具有耐藥性。在一些實施例中,癌症處於早期或晚期。
在另一態樣中,個體患有表現(已例如在診斷測試中顯示表現)PD-L1生物標誌物之癌症。在一些實施例中,此種個體為「PD-L1陽性」或患有為「PD-L1陽性癌症」之癌症。在一些實施例中,若在來自個體之樣品中的腫瘤細胞(TC)上(或TC中)偵測到PD-L1表現(例如蛋白質表現),或若在來自個體之樣品中的腫瘤浸潤性免疫細胞(IC)上(或IC中)偵測到PD-L1表現(例如蛋白質表現),則個體為「PD-L1陽性」或患有「PD-L1陽性癌症」。在一些實施例中,個體之TC及/或IC表現低水準之PD-L1生物標誌物。在一些實施例中,個體之TC及/或IC表現高水準PD-L1生物標誌物。在方法、分析及/或套組中之任一者的一些實施例中,若在來自個體之樣品(例如來自個體之含有個體TC及/或IC之樣品)之超過0%中、樣品之至少1%中、樣品之至少5%中或樣品之至少10%中存在(例如偵測到,例如經由IHC)PD-L1生物標誌物,則個體為「PD-L1陽性」或患有為「PD-L1陽性癌症」之癌症。在方法、分析及/或套組中之任一者的一些實施例中,樣品中(例如來自個體之含有個體TC及/或IC之樣品中)PD-L1生物標誌物之存在偵測為樣品中任何水準之染色。
在方法、分析及/或套組中之任一者的一些實施例中,使用選自以下組成之群的方法在樣品中偵測PD-L1生物標誌物:FACS、西方墨點法、ELISA、免疫沉澱、免疫組織化學、免疫螢光、放射免疫分析、點漬法、免疫偵測法、HPLC、表面電漿子共振、光譜學、質譜法、HPLC、qPCR、RT-qPCR、多重qPCR
或RT-qPCR、RNA-seq、微陣列分析、SAGE、MassARRAY技術及FISH及其組合。
在方法、分析及/或套組中之任一者的一些實施例中,藉由蛋白質表現在樣品中偵測PD-L1生物標誌物。在一些實施例中,藉由免疫組織化學(IHC)測定蛋白質表現。在一些實施例中,使用抗PD-L1抗體偵測PD-L1生物標誌物。在一些實施例中,PD-L1生物標誌物藉由IHC偵測為弱染色強度。在一些實施例中,PD-L1生物標誌物藉由IHC偵測為中等染色強度。在一些實施例中,PD-L1生物標誌物藉由IHC偵測為強染色強度。在一些實施例中,在腫瘤細胞、腫瘤浸潤性免疫細胞、基質細胞及其任何組合上偵測PD-L1生物標誌物。在一些實施例中,染色為膜染色、細胞質染色或其組合。
在一些實施例中,使用抗PD-L1兔單株一級抗體偵測PD-L1生物標誌物。在一些實施例中,在福馬林(formalin)固定之石蠟包埋樣品中偵測PD-L1。在一些實施例中,用包含可偵測標記之二級抗體偵測抗PD-L1兔單株一級抗體。在一些實施例中,用於偵測PD-L1之分析為VENTANA PD-L1(SP142)分析(購自VENTANTA®)。
在另一態樣中,個體患有不表現PD-L1生物標誌物或表現極低水準PD-L1生物標誌物之癌症。在一些實施例中,將此種個體稱為「PD-L1陰性」或稱為患有「PD-L1陰性癌症」。在一些實施例中,若在來自個體之樣品中的腫瘤細胞(TC)上(或TC中)未偵測到PD-L1表現(例如蛋白質表現),若在來自個體之樣品中的腫瘤浸潤性免疫細胞(IC)上(或IC中)未偵測到PD-L1表現(例如蛋白質表現),或若在來自個體之樣品中的TC及/或IC上(或TC及/或IC中)偵測到極低水準PD-L1表現(例如蛋白質表現),則個體為「PD-L1陰性」或患有「PD-L1陰性癌症」。<0在方法、分析及/或套組中之任一者的一些實施例中,若在來自個體之樣品中之TC及/或IC中的0%中偵測(例如經由IHC或其它分析)到PD-L1
(例如PD-L1表現),則個體為「PD-L1陰性」或患有「PD-L1陰性癌症」。在方法、分析及/或套組中之任一者的一些實施例中,若在來自個體之樣品中之TC及/或IC中的<1%中偵測(例如經由IHC或其它分析)到PD-L1(例如PD-L1表現),則個體為「PD-L1陰性」或患有「PD-L1陰性癌症」。在方法、分析及/或套組中之任一者的一些實施例中,「PD-L1陰性」意指樣品中,例如來自個體之含有個體TC及/或IC之樣品中無染色。
PD-1軸結合拮抗劑(諸如阿特珠單抗)、鉑劑(諸如卡鉑)及拓撲異構酶II抑制劑(諸如依託泊苷)可以任何次序投與。舉例而言,PD-1軸結合拮抗劑(諸如阿特珠單抗)、鉑劑(諸如卡鉑)及拓撲異構酶II抑制劑(諸如依託泊苷)可依序(在不同時間)或共同(同時)投與。在一些實施例中,PD-1軸結合拮抗劑(諸如阿特珠單抗)、鉑劑(諸如卡鉑)及拓撲異構酶II抑制劑(諸如依託泊苷)在單獨組成物中。在一些實施例中,PD-1軸結合拮抗劑(諸如阿特珠單抗)、鉑劑(諸如卡鉑)及拓撲異構酶II抑制劑(諸如依託泊苷)中之一或多者(或所有三者)在同一組成物中。
PD-1軸結合拮抗劑(諸如阿特珠單抗)、鉑劑(諸如卡鉑)及拓撲異構酶II抑制劑(諸如依託泊苷)可藉由相同投與途徑或藉由不同投與途徑投與。在一些實施例中,靜脈內、肌肉內、皮下、局部、經口、經皮、腹膜內、眼內、藉由植入、藉由吸入、鞘內、心室內或鼻內投與PD-1軸結合拮抗劑。在一些實施例中,靜脈內、肌肉內、皮下、局部、經口、經皮、腹膜內、眼內、藉由植入、藉由吸入、鞘內、心室內或鼻內投與鉑劑(諸如卡鉑)。在一些實施例中,靜脈內、肌肉內、皮下、局部、經口、經皮、腹膜內、眼內、藉由植入、藉由吸入、鞘內、心室內或鼻內投與拓撲異構酶II抑制劑(諸如依託泊苷)。在一些實施例中,經由靜脈內輸注投與PD-1軸結合拮抗劑(諸如阿特珠單抗)、鉑劑(諸如卡鉑)及拓撲異構酶II抑制劑(諸如依託泊苷)。可投與有效量之PD-1軸結合拮抗劑(諸如阿特珠單抗)、鉑劑(諸如卡鉑)及拓撲異構酶II抑制劑(諸如依託泊苷)以預防或治療
疾病。
在一些實施例中,提供一種治療個體(例如針對ES-SCLC為治療初治之個體)之擴散期小細胞肺癌(ES-SCLC)之方法,該方法包含向個體投與有效量之阿特珠單抗、卡鉑及依託泊苷,其中投與包含誘導期及維持期,其中誘導期包含在第1-4週期中各21天週期之第1天以1200mg之劑量投與阿特珠單抗,在第1-4週期中各21天週期之第1天以足以實現初始目標曲線下面積(AUC)5mg/mL/min之劑量投與卡鉑,且在第1-4週期中各21天週期之第1天、第2天及第3天中之每一天以100mg/m2之劑量投與依託泊苷;其中維持期包含。在一些實施例中,維持期包含在第4週期後各21天週期之第1天以1200mg之劑量投與阿特珠單抗。在一些實施例中,該方法延長了個體之PFS(例如延長至少約4.5、4.75、5、5.25、5.5、5.75或6個月中之任一者,包括此等值之間的任何範圍)及/或個體之OS(例如延長至少約10.5、10.75、11、11.25、11.5、11.75、12、12.25、12.5、12.75、13、13.25、13.5、13.75或14個月中之任一者,包括此等值之間的任何範圍)。在一些實施例中,與患有肺癌(諸如小細胞肺癌,例如擴散期小細胞肺癌)且接受鉑劑(例如卡鉑或順鉑)及拓撲異構酶II抑制劑(例如依託泊苷)治療之個體相比,該方法延長了個體之PFS(例如延長至少約0.5、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75或3個月中之任一者,包括此等值之間的任何範圍)及/或個體之OS(例如延長至少約0.5、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75或3個月中之任一者,包括此等值之間的任何範圍)。
在一些實施例中,在第1-4週期中各21天週期之第1天投與阿特珠單抗之後投與卡鉑,且投與卡鉑之後投與依託泊苷,例如如上 表4 所示。
在一些實施例中,在第一21天週期(亦即第1週期)之第1天經60(±15分鐘)靜脈內投與阿特珠單抗,在第一21天週期(亦即第1週期)之第1天經30-60分鐘之時段靜脈內投與卡鉑,且在第一21天週期(亦即第1週期)之第1天、第2
天及第3天經60分鐘之時段靜脈內投與依託泊苷。在一些實施例中,在第2-4週期中各21天週期之第1天經30(±10分鐘)靜脈內投與阿特珠單抗,在第2-4週期中各21天週期之第1天經30-60分鐘之時段靜脈內投與卡鉑,且在第2-4週期中各21天週期之第1天、第2天及第3天經60分鐘之時段靜脈內投與依託泊苷。在一些實施例中,在第4週期後各21天週期之第1天經30(±10分鐘)靜脈內投與阿特珠單抗。
作為一般建議,投與人類之抗體之治療有效量在約0.01至約50mg/kg患者體重範圍內,無論投與一次或多次。在一些實施例中,所用抗體例如每天投與約0.01至約45mg/kg、約0.01至約40mg/kg、約0.01至約35mg/kg、約0.01至約30mg/kg、約0.01至約25mg/kg、約0.01至約20mg/kg、約0.01至約15mg/kg、約0.01至約10mg/kg、約0.01至約5mg/kg或約0.01至約1mg/kg。在一些實施例中,投與15mg/kg抗體。然而,其它劑量方案亦可為有用的。在一實施例中,在21天週期之第1天,以約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg、約1000mg、約1100mg、約1200mg、約1300mg或約1400mg之劑量向人類投與本文所述之抗PDL1抗體。劑量可以單次劑量或以多次劑量(例如2或3次劑量)投與,諸如輸注。與單一治療相比,在組合治療中投與之抗體之劑量可降低。此療法之進展容易藉由習知技術監測。
在一些實施例中,該等方法還可包含其它療法。其它療法可為放射療法、手術(例如腫塊切除術及乳房切除術)、化療、基因療法、DNA療法、病毒療法、RNA療法、免疫療法、骨髓移植術、奈米療法、單株抗體療法或前述之組合。其它療法可為輔助或新輔助療法之形式。在一些實施例中,其它療法為投與小分子酶抑制劑或抗轉移劑。在一些實施例中,其它療法為投與副作用限制劑(例如意欲減輕治療副作用之發生及/或嚴重性之藥劑,諸如抗噁心劑
等)。在一些實施例中,其它療法為放射療法。在一些實施例中,其它療法為手術。在一些實施例中,其它療法為放射療法與手術之組合。在一些實施例中,其它療法為γ照射。
在一些實施例中,其它療法包含CT-011(亦稱為皮迪祖單抗(Pidilizumab)或MDV9300;CAS登錄號1036730-42-3;CureTech/Medivation)。CT-011,亦稱為hBAT或hBAT-1,為WO2009/101611中所述之抗體。在一些實施例中,其它治療劑包含有包含重鏈及輕鏈序列之抗體,其中:
在一些實施例中,其它治療性抗體包含來自SEQ ID NO:19及SEQ
ID NO:20之六個HVR序列(例如來自SEQ ID NO:19之三個重鏈HVR及來自SEQ ID NO:20之三個輕鏈HVR)。在一些實施例中,其它治療性抗體包含來自SEQ ID NO:19之重鏈可變域及來自SEQ ID NO:20之輕鏈可變域。預期用於本文之其它治療性抗體包括但不限於阿侖單抗(Campath)、貝伐單抗(AVASTIN®,Genentech);西妥昔單抗(ERBITUX®,Imclone);帕尼單抗(VECTIBIX®,Amgen)、利妥昔單抗(RITUXAN®,Genentech/Biogen Idec)、帕妥珠單抗(OMNITARG®,2C4,Genentech)、曲妥珠單抗(HERCEPTIN®,Genentech)、托西莫單抗(Bexxar,Corixia)、抗體藥物結合物吉妥珠單抗-刺孢黴素(MYLOTARG®,Wyeth)、阿泊珠單抗、阿塞珠單抗、阿力珠單抗、巴匹珠單抗、比伐珠單抗-美登素、坎妥珠單抗-美登素、西利珠單抗、賽妥珠單抗-聚乙二醇、次福珠單抗、次妥珠單抗、達利珠單抗、依庫珠單抗、依法珠單抗、艾波妥珠單抗、厄利珠單抗、非維珠單抗、芳妥珠單抗、吉妥珠單抗-刺孢黴素、奧英妥珠單抗-刺孢黴素、伊匹單抗、拉美珠單抗、林妥珠單抗、馬妥珠單抗、美泊利單抗、莫維珠單抗、莫托珠單抗、那他珠單抗、尼妥珠單抗、諾維珠單抗、努馬珠單抗、奧瑞珠單抗、奧馬珠單抗、帕利珠單抗、帕考珠單抗、帕福珠單抗、帕妥珠單抗、派利珠單抗、拉利珠單抗、雷珠單抗、瑞利珠單抗、瑞斯珠單抗、瑞維珠單抗、羅維珠單抗、盧利珠單抗、西羅珠單抗、西利珠單抗、索妥珠單抗、他珠單抗-替崔斯坦、他度珠單抗、他利珠單抗、特非珠單抗、托珠單抗、托利珠單抗、妥可妥珠單抗-西莫白介素、圖庫珠單抗、烏瑪珠單抗、烏珠單抗、優特克單抗、維西珠單抗及抗介白素-12(ABT-874/J695,Wyeth Research and Abbott Laboratories)。
在一些實施例中,其它療法為靶向PI3K/AKT/mTOR路徑之療法、HSP90抑制劑、微管蛋白抑制劑、細胞凋亡抑制劑及/或化學預防性藥劑。在一些實施例中,其它療法為CTLA-4(亦稱為CD152),例如阻斷抗體、伊匹單抗(亦
稱為MDX-010、MDX-101或Yervoy®)、曲美木單抗(tremelimumab)(亦稱為替西木單抗(ticilimumab)或CP-675,206);針對B7-H3(亦稱為CD276)之拮抗劑,例如阻斷抗體、MGA271;針對TGFβ之拮抗劑,例如美替木單抗(metelimumab)(亦稱為CAT-192)、福雷木單抗(fresolimumab)(亦稱為GC1008)或LY2157299;包含過繼轉移表現嵌合抗原受體(CAR)之T細胞(例如細胞毒性T細胞或CTL)的治療;包含過繼轉移包含顯性負TGFβ受體例如顯性負TGFβ II型受體之T細胞的治療;包含HERCREEM方案之治療(參見例如ClinicalTrials.gov Identifier NCT00889954);針對CD137(亦稱為TNFRSF9、4-1BB或ILA)之促效劑,例如活化抗體、優瑞路單抗(urelumab)(亦稱為BMS-663513);針對CD40之促效劑,例如活化抗體、CP-870893;針對OX40(亦稱為CD134)之促效劑,例如與不同抗OX40抗體(例如AgonOX)一起投與之活化抗體;針對CD27之促效劑,例如活化抗體、CDX-1127、吲哚胺-2,3-雙加氧酶(IDO)、1-甲基-D-色胺酸(亦稱為1-D-MT);抗體藥物結合物(在一些實施例中,包含美登素或一甲基澳瑞他汀E(monomethyl auristatin E;MMAE)),抗NaPi2b抗體-MMAE結合物(亦稱為DNIB0600A或RG7599),曲妥珠單抗-美坦新(trastuzumab emtansine)(亦稱為T-DM1、ado-曲妥珠單抗-美坦新或KADCYLA®,Genentech),DMUC5754A;靶向內皮素B受體(EDNBR)之抗體-藥物結合物,例如與MMAE結合之針對EDNBR之抗體;血管生成抑制劑;針對VEGF例如VEGF-A之抗體,貝伐單抗(亦稱為AVASTIN®,Genentech);針對血管生成素2(亦稱為Ang2)之抗體,MEDI3617;抗腫瘤劑;靶向CSF-1R(亦稱為M-CSFR或CD115)之藥劑,抗CSF-1R(亦稱為IMC-CS4);干擾素,例如干擾素α或干擾素γ,羅飛隆-A(Roferon-A);GM-CSF(亦稱為重組人類粒細胞巨噬細胞群落刺激因子、rhu GM-CSF、沙格司亭或Leukine®);IL-2(亦稱為阿地介白素或Proleukin®);IL-12;靶向CD20之抗體(在一些實施例中,靶向CD20之抗體為奧奴珠單抗
(obinutuzumab)(亦稱為GA101或Gazyva®)或利妥昔單抗);靶向GITR之抗體(在一些實施例中,靶向GITR之抗體為TRX518)以及癌症疫苗(在一些實施例中,癌症疫苗為肽癌症疫苗,其在一些實施例中為個人化肽疫苗;在一些實施例中,肽癌症疫苗為多價長肽、多肽、肽混合物、雜合肽或肽脈衝之樹突細胞疫苗(參見例如Yamada等人,Cancer Sci,104:14-21,2013))以及佐劑;TLR促效劑,例如Poly-ICLC(亦稱為Hiltonol®)、LPS、MPL或CpG ODN;腫瘤壞死因子(TNF)α;IL-1;HMGB1;IL-10拮抗劑;IL-4拮抗劑;IL-13拮抗劑;HVEM拮抗劑;ICOS促效劑,例如藉由投與ICOS-L,或針對ICOS之促效抗體;靶向CX3CL1之治療;靶向CXCL10之治療;靶向CCL5之治療;LFA-1或ICAM1促效劑;選擇素促效劑;靶向療法;B-Raf抑制劑,維羅非尼(亦稱為Zelboraf®)、達拉非尼(dabrafenib)(亦稱為Tafinlar®)、埃羅替尼(亦稱為Tarceva®);MEK抑制劑,諸如MEK1(亦稱為MAP2K1)或MEK2(亦稱為MAP2K2)、卡比替尼(cobimetinib)(亦稱為GDC-0973或XL-518)、曲美替尼(trametinib)(亦稱為Mekinist®);K-Ras抑制劑;c-Met抑制劑,奧那珠單抗(onartuzumab)(亦稱為MetMAb);Alk抑制劑,AF802(亦稱為CH5424802或阿來替尼(alectinib));磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑,BKM120、艾地立希(idelalisib)(亦稱為GS-1101或CAL-101)、哌立福辛(亦稱為KRX-0401)、Akt、MK2206、GSK690693、GDC-0941;mTOR抑制劑,西羅莫司(亦稱為雷帕黴素)、坦羅莫司(temsirolimus)(亦稱為CCI-779或Torisel®)、依維莫司(everolimus)(亦稱為RAD001)、地磷莫司(ridaforolimus)(亦稱為AP-23573、MK-8669或德羅莫司(deforolimus))、OSI-027、AZD8055、INK128;雙重PI3K/mTOR抑制劑,XL765、GDC-0980、BEZ235(亦稱為NVP-BEZ235)、BGT226、GSK2126458、PF-04691502、PF-05212384(亦稱為PKI-587)。其它療法可為本文所述之化學治療劑中之一或多者。
在一些實施例中,在用PD-1軸結合拮抗劑(例如阿特珠單抗)、鉑劑(例如卡鉑)及拓撲異構酶II抑制劑(例如依託泊苷)治療之前獲得樣品。在一些實施例中,組織樣品為經福馬林固定且經石蠟包埋、已歸檔、新鮮或冷凍組織樣品。
在一些實施例中,樣品為全血。在一些實施例中,全血包含免疫細胞、循環腫瘤細胞及其任何組合。
生物標誌物(例如PD-L1)之存在及/或表現水準/量可基於此項技術中已知之任何適合準則定性及/或定量地測定,包括但不限於DNA、mRNA、cDNA、蛋白質、蛋白質片段及/或基因複本數。在某些實施例中,第一樣品中生物標誌物之存在及/或表現水準/量相較於第二樣品中之存在/不存在及/或表現水準/量增加或升高。在某些實施例中,第一樣品中生物標誌物之存在/不存在及/或表現水準/量相較於第二樣品中之存在及/或表現水準/量減少或降低。在某些實施例中,第二樣品為參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織。本文描述用於確定基因之存在/不存在及/或表現水準/量之額外揭露。
在任何方法之一些實施例中,表現升高係指相較於參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織,藉由標準技術已知方法諸如本文所述方法所偵測,生物標誌物(例如蛋白質或核酸(例如基因或mRNA))之水準總體增加約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或更多中之任一者。在某些實施例中,表現升高係指樣品中生物標誌物之表現水準/量增加,其中增加為參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織中各別生物標誌物之表現水準/量之至少約1.5X、1.75X、2X、3X、4X、5X、6X、7X、8X、9X、10X、25X、50X、75X或100X中之任一者。在一些實施例中,表現升高係指相較於參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞、對照組織或內部對照(例如持家基因),總
體增加大於約1.5倍、約1.75倍、約2倍、約2.25倍、約2.5倍、約2.75倍、約3.0倍或約3.25倍。
在任何方法之一些實施例中,表現降低係指相較於參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織,藉由標準技術已知方法諸如本文所述方法所偵測,生物標誌物(例如蛋白質或核酸(例如基因或mRNA))之水準總體降低約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或更多中之任一者。在某些實施例中,表現降低係指樣品中生物標誌物之表現水準/量降低,其中降低為參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織中各別生物標誌物之表現水準/量之至少約0.9X、0.8X、0.7X、0.6X、0.5X、0.4X、0.3X、0.2X、0.1X、0.05X或0.01X中之任一者。
可藉由多種方法分析樣品中各種生物標誌物之存在及/或表現水準/量,該等方法中之多者為此項技術中已知且由熟練技術人員所瞭解,包括但不限於免疫組織化學(「IHC」)、西方墨點分析、免疫沈澱、分子結合分析、ELISA、ELIFA、螢光活化細胞分選(「FACS」)、MassARRAY、蛋白質組學、基於血液之定量分析(如例如血清ELISA)、生物化學酶活性分析、原位雜交、南方分析、北方分析、全基因組測序、聚合酶鏈反應(「PCR」)(包括定量即時PCR(「qRT-PCR」)及其它擴增型偵測方法,諸如分支DNA、SISBA、TMA及其類似方法)、RNA-Seq、FISH、微陣列分析、基因表現譜分析及/或基因表現系列分析(「SAGE」),以及可藉由蛋白質、基因及/或組織陣列分析進行之多種分析中之任一者。用於評價基因及基因產物狀態之典型方案例如見於Ausubel等人編,1995,Current Protocols In Molecular Biology,第2單元(北方墨點法)、第4單元(南方墨點法)、第15單元(免疫墨點法)及第18單元(PCR分析)中。亦可使用多重免疫分析,諸如可自Rules Based Medicine或Meso Scale Discovery(「MSD」)獲得
之多重免疫分析。
在一些實施例中,使用包含以下之方法來確定生物標誌物之存在及/或表現水準/量:(a)對樣品(諸如受試者癌症樣品)進行基因表現譜分析、PCR(諸如rtPCR或qRT-PCR)、RNA-seq、微陣列分析、SAGE、MassARRAY技術或FISH;及b)確定樣品中生物標誌物之存在及/或表現水準/量。在一些實施例中,微陣列方法包含使用如下微陣列晶片,其具有可在嚴格條件下與編碼上文所提及基因之核酸分子雜交的一或多種核酸分子或具有可與由上文所提及基因編碼之蛋白質中之一或多者結合的一或多種多肽(諸如肽或抗體)。在一實施例中,PCR方法為qRT-PCR。在一實施例中,PCR方法為多重PCR。在一些實施例中,基因表現藉由微陣列量測。在一些實施例中,基因表現藉由qRT-PCR量測。在一些實施例中,表現藉由多重PCR量測。
用於評價細胞中mRNA之方法為吾人所熟知,且包括例如使用互補DNA探針之雜交分析(諸如使用特異於一或多種基因之標記核糖核酸探針之原位雜交、北方墨點及相關技術)及各種核酸擴增測定(諸如使用特異於一或多種基因之互補引子的RT-PCR,及其它擴增型偵測方法,諸如分支DNA、SISBA、TMA及其類似方法)。
可使用北方墨點法、點漬法或PCR分析方便地分析來自哺乳動物之樣品的mRNA。此外,此類方法可包括使人們可確定生物樣品中標靶mRNA之水準的一或多個步驟(例如藉由同時檢查「持家」基因諸如肌動蛋白家族成員之比較性對照mRNA序列之水準)。視情況,可測定經擴增之標靶cDNA之序列。
視情況選用之方法包括藉由微陣列技術檢查或偵測組織或細胞樣品中mRNA諸如標靶mRNA之方案。使用核酸微陣列,將來自測試及對照組織樣品之測試及對照mRNA樣品逆轉錄且標記以產生cDNA探針。接著使該等探針與固定於固體支撐件上之核酸陣列雜交。該陣列經組態以使得已知該陣列各成
員之序列及位置。舉例而言,表現與抗血管生成療法之臨床益處增加或降低相關之所選基因可排列在固體支撐件上。經標記探針與特定陣列成員之雜交指示產生該探針之樣品表現該基因。
根據一些實施例,通過觀察前述基因之蛋白質表現水準來量測存在及/或表現水準/量。在某些實施例中,該方法包含使生物樣品與本文所述之生物標誌物之抗體(例如抗PD-L1抗體)在允許結合生物標誌物之條件下接觸,及偵測抗體與生物標誌物之間是否形成複合物。此種方法可為活體外或活體內方法。在一實施例中,使用抗體選擇適合用PD-L1軸結合拮抗劑治療之受試者,例如用於選擇個體之生物標誌物。
在某些實施例中,使用IHC及染色方案檢查樣品中生物標誌物之存在及/或表現水準/量。已顯示組織切片之IHC染色為確定或偵測樣品中蛋白質之存在的可靠方法。在方法、分析及/或套組中任一者之一些實施例中,PD-L1生物標誌物PD-L1。在一些實施例中,藉由免疫組織化學偵測PD-L1。在一些實施例中,來自個體之樣品中PD-L1生物標誌物之表現升高為蛋白質表現升高,且在另一實施例中,使用IHC來測定。在一實施例中,使用以下方法確定生物標誌物之表現水準,該方法包含:(a)用抗體進行樣品(諸如受試者癌症樣品)之IHC分析;及b)測定樣品中生物標誌物之表現水準。在一些實施例中,相對於參考確定IHC染色強度。在一些實施例中,參考物為參考值。在一些實施例中,參考物為參考樣品(例如來自非癌症患者之對照細胞系染色樣品或組織樣品)。
IHC可與其它技術諸如形態學染色及/或螢光原位雜交組合進行。可使用兩種通用IHC方法;直接及間接分析。根據第一分析,直接測定抗體與標靶抗原之結合。此直接分析使用經標記之試劑,諸如螢光標籤或酶標記之一級抗體,其可在無進一步抗體相互作用下可視化。在典型間接分析中,未結合之一級抗體結合抗原,接著經標記之二級抗體結合一級抗體。當二級抗體與酶標
記結合時,添加顯色或螢光受質以提供抗原之可視化。由於數種二級抗體可與一級抗體上之不同抗原決定基反應而發生信號放大。
用於IHC之一級及/或二級抗體通常以可偵測部分標記。可使用多種標籤,其通常可分組為以下類別:(a)放射性同位素,諸如35S、14C、125I、3H、及131I;(b)膠體金粒子;(c)螢光標記,其包括但不限於稀土金屬螯合物(銪螯合物)、德克薩斯紅(Texas Red)、若丹明(rhodamine)、螢光素、丹磺醯基、麗絲胺、繖形酮、藻紅素、藻藍素或市售螢光團諸如SPECTRUM ORANGE7及SPECTRUM GREEN7,及/或上述任何一或多者之衍生物;(d)可使用各種酶-受質標記,且美國專利第4,275,149號提供其中一些之評述。酶標記之實例包括螢光素酶(例如螢火蟲螢光素酶及細菌螢光素酶;美國專利第4,737,456號)、螢光素、2,3-二氫酞嗪二酮、蘋果酸脫氫酶、脲酶、過氧化酶諸如山葵過氧化酶(HRPO)、鹼性磷酸酶、β-半乳糖苷酶、葡糖澱粉酶、溶菌酶、醣氧化酶(例如葡萄糖氧化酶、半乳糖氧化酶及葡萄糖-6-磷酸脫氫酶)、雜環氧化酶(諸如尿酸酶及黃嘌呤氧化酶)、乳過氧化酶、微過氧化酶及其類似物。
酶-受質組合之實例包括例如山葵過氧化酶(HRPO)與受質過氧化氫酶;鹼性磷酸酶(AP)與顯色受質對硝基苯基磷酸酯;及β-D-半乳糖苷酶(β-D-Gal)與顯色受質(例如對硝基苯基-β-D-半乳糖苷酶)或螢光受質(例如4-甲基繖形酮基-β-D-半乳糖苷酶)。對於此等組合之一般評述,參見美國專利第4,275,149號及第4,318,980號。
在任何方法之一些實施例中,藉由免疫組織化學使用抗PD-L1診斷抗體(亦即一級抗體)偵測PD-L1。在一些實施例中,抗PD-L1診斷抗體特異性結合人類PD-L1。在一些實施例中,抗PD-L1診斷抗體為非人類抗體。在一些實施例中,抗PD-L1診斷抗體為大鼠、小鼠或兔抗體。在一些實施例中,抗PD-L1診斷抗體為單株抗體。在一些實施例中,直接標記抗PD-L1診斷抗體。
可將如此製備之標本安放且加蓋玻片。接著例如使用顯微鏡來確定載玻片評價,且可採用此項技術中常規使用之染色強度標準。在一實施例中,應瞭解,當使用IHC來檢查來自腫瘤之細胞及/或組織時,通常在腫瘤細胞及/或組織中測定或評估染色(與可能存在於樣品中之基質或周圍組織相反)。在一些實施例中,應瞭解,當使用IHC來檢查來自腫瘤之細胞及/或組織時,染色包括在腫瘤浸潤性免疫細胞,包括腫瘤內或腫瘤周圍免疫細胞中測定或評估。
在一些實施例中,對腫瘤或腫瘤樣品評價PDL1表現。如本文所用,腫瘤或腫瘤樣品可涵蓋腫瘤細胞所佔據之腫瘤區域之部分或全部。在一些實施例中,腫瘤或腫瘤樣品還可涵蓋由腫瘤相關之腫瘤內細胞及/或腫瘤相關基質(例如鄰近腫瘤周圍之結締組織增生性基質)佔據之腫瘤區域。腫瘤相關之腫瘤內細胞及/或腫瘤相關之基質可包括緊鄰主腫瘤塊及/或與主腫瘤塊鄰接之免疫浸潤區域(例如如本文所述之腫瘤浸潤性免疫細胞)。在一些實施例中,對腫瘤細胞評價PDL1表現。在一些實施例中,對上述腫瘤區域內之免疫細胞,諸如腫瘤浸潤性免疫細胞評價PDL1表現。
在替代性方法中,樣品可在足以使抗體-生物標誌物複合物形成之條件下與特異於該生物標誌物之抗體接觸,隨後偵測該複合物。生物標誌物之存在可以多種方式,諸如藉由西方墨點法及ELISA程序偵測以分析多種組織及樣品,包括血漿或血清。使用此種分析形式之多種免疫測定技術可供使用,參見例如美國專利第4,016,043號、第4,424,279號及第4,018,653號。此等技術包括非競爭性類型之單位點及雙位點或「三明治」分析,以及傳統競爭性結合分析。此等分析亦包括使標記抗體與標靶生物標誌物直接結合。
組織或細胞樣品中所選生物標誌物之存在及/或表現水準/量亦可經由基於功能或基於活性之分析來檢查。例如,若生物標誌物為酶,則可進行此項技術已知之分析來確定或偵測組織或細胞樣品中給定酶活性之存在。
在某些實施例中,針對所分析生物標誌物之量的差異及所用樣品之質量的可變性兩者以及分析操作之間的可變性對樣品進行正規化。此類正規化可藉由偵測且併入某些正規化生物標誌物(包括熟知之持家基因)之表現來達成。或者,正規化可基於所有分析基因或其大亞組之平均值或中值信號(全域正規化方法)。在逐個基因之基礎上,將所量測之受試者腫瘤mRNA或蛋白質之經正規化之量與參考組中發現之量比較。每名受試者每個測試腫瘤之各mRNA或蛋白質之經正規化之表現水準可表示為參考組中量測之表現水準之百分比。在待分析之特定標的樣品中量測之存在及/或表現水準/量將以某一百分點落此範圍中,該百分點可藉由此項技術中熟知之方法測定。
在一實施例中,樣品為臨床樣品。在另一實施例中,將抗體用於診斷分析中。在一些實施例中,樣品獲自原發性或轉移性腫瘤。通常使用組織生檢獲得腫瘤組織之代表性片。或者,可以已知或認為含有目標腫瘤細胞之組織或流體形式間接獲得腫瘤細胞。例如,肺癌病變知樣品可藉由切除、支氣管鏡檢查、細針抽吸、支氣管刷取或自痰液、胸膜液或血液獲得。基因或基因產物可自癌症或腫瘤組織或自其它身體樣品諸如尿液、痰、血清或血漿偵測。上文關於癌症樣品中標靶基因或基因產物之偵測所論述的相同技術可用於其它身體樣品。癌細胞可自癌症病變脫除且出現於此類身體樣品中。藉由篩選此類身體樣品,可針對此等癌症實現簡單早期診斷。另外,療法之進展可更容易地藉由測試此類身體樣品中之標靶基因或基因產物來監測。
在某些實施例中,參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織為來自同一受試者或個體之單個樣品或組合的多個樣品,其係在一或多個與獲得測試樣品之時間不同的時間點獲得。舉例而言,參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織係在比獲得測試樣品之時間早的時間點從同一受試者或個體獲得。若在癌症之初始診斷期間獲得參考
樣品,且隨後在癌症變成轉移性癌症時獲得測試樣品,則此類參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織可為有用的。
在某些實施例中,參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織為來自不為該受試者或個體之一或多個健康個體之組合多個樣品。在某些實施例中,參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織為來自不為該受試者或個體之患有疾病或病症(例如癌症)之一或多個個體之組合多個樣品。在某些實施例中,參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織為來自不為該受試者或個體之一或多個個體的正常組織或彙集血漿或血清樣品的彙集RNA樣品。在某些實施例中,參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織為來自不為該受試者或個體之一或多個患有疾病或病症(例如癌症)之個的腫瘤組織或彙集血漿或血清樣品的彙集RNA樣品。
在一些實施例中,樣品為來自個體之組織樣品。在一些實施例中,組織樣品為腫瘤組織樣品(例如生檢組織)。在一些實施例中,組織樣品為肺組織。在一些實施例中,組織樣品為腎組織。在一些實施例中,組織樣品為皮膚組織。在一些實施例中,組織樣品為胰腺組織。在一些實施例中,組織樣品為胃組織。在一些實施例中,組織樣品為膀胱組織。在一些實施例中,組織樣品為食道組織。在一些實施例中,組織樣品為間皮組織。在一些實施例中,組織樣品乳房組織。在一些實施例中,組織樣品為甲狀腺組織。在一些實施例中,組織樣品為結腸直腸組織。在一些實施例中,組織樣品為頭頸組織。在一些實施例中,組織樣品為骨肉瘤組織。在一些實施例中,組織樣品為前列腺組織。在一些實施例中,組織樣品為卵巢組織、HCC(肝)、血細胞、淋巴結及/或骨/骨髓組織。在一些實施例中,組織樣品為結腸組織。在一些實施例中,組織樣品為子宮內膜組織。在一些實施例中,組織樣品為腦組織(例如膠質母細胞瘤、神
經母細胞瘤等)。
在一些實施例中,腫瘤組織樣品(術語「腫瘤樣品」在本文中可互換使用)可涵蓋腫瘤細胞所佔據之腫瘤區域的部分或全部。在一些實施例中,腫瘤或腫瘤樣品還可涵蓋由腫瘤相關之腫瘤內細胞及/或腫瘤相關基質(例如鄰近腫瘤周圍之結締組織增生性基質)佔據之腫瘤區域。腫瘤相關之腫瘤內細胞及/或腫瘤相關之基質可包括緊鄰主腫瘤塊及/或與主腫瘤塊鄰接之免疫浸潤區域(例如如本文所述之腫瘤浸潤性免疫細胞)。
在任何方法之一些實施例中,疾病或病症為腫瘤。在一些實施例中,腫瘤為惡性癌性腫瘤(亦即癌症)。在一些實施例中,腫瘤及/或癌症為實體腫瘤或非實體或軟組織腫瘤。軟組織腫瘤之實例包括白血病(例如慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、成人急性淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病、成熟B細胞急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、幼淋巴細胞性白血病或毛細胞白血病)或淋巴瘤(例如非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、皮膚T細胞淋巴瘤或霍奇金氏病)。實體腫瘤包括除血液、骨髓或淋巴系統以外之身體組織的任何癌症。實體腫瘤可進一步分成上皮細胞起源之實體腫瘤及非上皮細胞起源之實體腫瘤。上皮細胞實體腫瘤之實例包括胃腸道、結腸、結腸直腸(例如基底細胞樣結腸直腸癌)、乳房、前列腺、肺、腎、肝、胰臟、卵巢(例如子宮內膜樣卵巢癌)、頭頸部、口腔、胃、十二指腸、小腸、大腸、肛門、膽囊、陰唇、鼻咽、皮膚、子宮、雄性生殖器、泌尿器(例如尿道上皮癌、發育不良尿道上皮癌、移行細胞癌)、膀胱及皮膚之腫瘤。非上皮起源之實體腫瘤包括肉瘤、腦腫瘤及骨腫瘤。在一些實施例中,癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)。在一些實施例中,癌症為二線或三線局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。在一些實施例中,癌症為腺癌。在一些實施例中,癌症為鱗狀細胞癌。在一些實施例中,癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)、膠質母細胞瘤、神經母細胞瘤、
黑色素瘤、乳癌(例如三陰性乳癌)、胃癌、結腸直腸癌(CRC)或肝細胞癌。在一些實施例中,癌症為原發性腫瘤。在一些實施例中,癌症為源自任何上述癌症類型之第二位點的轉移性腫瘤。
在任何方法之一些實施例中,癌症呈現人類效應細胞(例如由人類效應細胞浸潤)。用於偵測人類效應細胞之方法為此項技術中所熟知,該等方法包括例如IHC。在一些實施例中,癌症呈現高水準之人類效應細胞。在一些實施例中,人類效應細胞為NK細胞、巨噬細胞、單核細胞中之一或多者。在一些實施例中,癌症為本文所述之任何癌症。在一些實施例中,癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)、膠質母細胞瘤、神經母細胞瘤、黑色素瘤、乳癌(例如三陰性乳癌)、胃癌、結腸直腸癌(CRC)或肝細胞癌。
在任何方法之一些實施例中,癌症呈現表現FcR之細胞(例如由表現FcR之細胞浸潤)。用於偵測FcR之方法為此項技術中所熟知,該等方法包括例如IHC。在一些實施例中,癌症呈現高水準之表現FcR之細胞。在一些實施例中,FcR為FcγR。在一些實施例中,FcR為活化性FcγR。在一些實施例中,癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)、膠質母細胞瘤、神經母細胞瘤、黑色素瘤、乳癌(例如三陰性乳癌)、胃癌、結腸直腸癌(CRC)或肝細胞癌。
在一些實施例中,使用選自由以下所組成之群之方法在樣品中偵測PD-L1生物標誌物:FACS、西方墨點法、ELISA、免疫沉澱、免疫組織化學、免疫螢光、放射免疫分析、點漬法、免疫偵測法、HPLC、表面電漿子共振、光譜法、質譜法、HPLC、qPCR、RT-qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、RNA-seq、微陣列分析、SAGE、MassARRAY技術及FISH及其組合。在一些實施例中,使用FACS分析偵測PD-L1生物標誌物。在一些實施例中,PD-L1生物標誌物為PD-L1。在一些實施例中,在血液樣品中偵測PD-L1表現。在一些實施例中,在血液樣品中之循環免疫細胞上偵測PD-L1表現。在一些實施例中,循環免疫
細胞為CD3+/CD8+ T細胞。在一些實施例中,在分析之前,從血液樣品中分離免疫細胞。可使用分離/富集此種細胞群之任何適合方法,其包括但不限於細胞分選。在一些實施例中,來自對用PD-L1/PD-1軸路徑抑制劑諸如抗PD-L1抗體治療起反應之個體的樣品中的PD-L1表現升高。在一些實施例中,血液樣品中循環免疫細胞諸如CD3+/CD8+ T細胞上之PD-L1表現升高。
本發明之某些態樣涉及量測樣品中一或多種基因或一或多種蛋白質之表現水準。在一些實施例中,樣品可包括白血球。在一些實施例中,樣品可為外周血樣品(例如來自患有腫瘤之患者)。在一些實施例中,樣品為腫瘤樣品。腫瘤樣品可包括癌細胞、淋巴細胞、白細胞、基質、血管、結締組織、基底層及與腫瘤相關之任何其它細胞類型。在一些實施例中,樣品為含有腫瘤浸潤性白血球之腫瘤組織樣品。在一些實施例中,可處理樣品以分開或分離一或多種細胞類型(例如白血球)。在一些實施例中,可在不分開或分離細胞類型下使用樣品。
腫瘤樣品可藉由此項技術中已知之任何方法自受試者獲得,該方法包括但不限於生檢、內窺鏡檢查或手術程序。在一些實施例中,可藉由諸如冷凍、固定(例如藉由使用福馬林或類似固定劑)及/或包埋於石蠟中之方法製備腫瘤樣品。在一些實施例中,可將腫瘤樣品切片。在一些實施例中,可使用新鮮腫瘤樣品(亦即尚未藉由上述方法製備之樣品)。在一些實施例中,可藉由在溶液中培育來製備腫瘤樣品以保持mRNA及/或蛋白質完整性。
在一些實施例中,樣品可為外周血樣品。外周血樣品可包括白血球、PBMC及其類似物。可使用此項技術中已知用於自外周血樣品分離白血球之任何技術。舉例而言,可抽取血液樣品,可使紅血球裂解,且可分離白細胞沉澱物且用於樣品。在另一實例中,可使用密度梯度分離來自紅血球分離白血球(例如PBMC)。在一些實施例中,可使用新鮮外周血樣品(亦即尚未藉由上述方法製
備之樣品)。在一些實施例中,可藉由在溶液中培育來製備外周血樣品以保持mRNA及/或蛋白質完整性。
在一些實施例中,對治療「起反應」可指以下中之任何一或多者:延長生存期(包括總生存期及無進展生存期);產生客觀反應(包括完全反應或部分反應);或改良癌症之病徵或症狀。在一些實施例中,反應可指根據公開之RECIST指南組改良一或多種因子以用於確定癌症患者中腫瘤之狀態,即反應、穩定或進展。對於此等指南之更詳細討論,參見Eisenhauer等人,Eur J Cancer 2009;45:228-47;Topalian等人,N Engl J Med 2012;366:2443-54;Wolchok等人,Clin Can Res 2009;15:7412-20;及Therasse,P.等人,J.Natl.Cancer Inst.92:205-16(2000)。反應性受試者可指癌症顯示出改良之受試者,例如,根據基於RECIST標準之一或多種因子。非反應性受試者可指癌症未顯示出改良之受試者,例如,根據基於RECIST標準之一或多種因子。
常規反應標準可能不足以表徵免疫治療劑之抗腫瘤活性,免疫治療劑可產生可先於初始表觀放射學進展之延遲反應,包括新病變之出現。因此,已開發了修改之反應標準,其說明了新病變之可能出現且允許在後續評估中證實放射學進展。因此,在一些實施例中,反應可指根據免疫相關反應標準2(irRC)改良一或多種因子。參見例如Wolchok等人,Clin Can Res 2009;15:7412-20。在一些實施例中,新病變增加至指定腫瘤負荷中且例如在後續評估中產生放射學進展。在一些實施例中,非標靶病變之存在包括在完全反應之評估中,且不包括在放射學進展之評估中。在一些實施例中,放射學進展可僅基於可量測之疾病來確定及/或可藉由自首次記錄之日起4週之連續評估來證實。
在一些實施例中,反應可包括免疫活化。在一些實施例中,反應可包括治療功效。在一些實施例中,反應可包括免疫活化及治療功效。
在本發明之另一實施例中,提供一種製品或套組,其包含PD-1軸結合拮抗劑(諸如阿特珠單抗)、鉑劑(諸如卡鉑)及/或拓撲異構酶II抑制劑(諸如依託泊苷)。在一些實施例中,製品或套組還包含包裝插頁,其包含使用PD-1軸結合拮抗劑以及鉑劑(諸如卡鉑)及拓撲異構酶II抑制劑(諸如依託泊苷)來治療或延遲個體之癌症(例如肺癌,諸如小細胞肺癌(SCLC),包括擴散期小細胞肺癌(ES-SCLC))的進展或提高患有癌症(例如肺癌,諸如小細胞肺癌(SCLC),包括擴散期小細胞肺癌(ES-SCLC))之個體的免疫功能。製品或套組中可包括此項技術中已知之PD-1軸結合拮抗劑、鉑劑及拓撲異構酶II抑制劑中之任一者。在一些實施例中,套組包含阿特珠單抗、卡鉑及依託泊苷。
在一些實施例中,PD-1軸結合拮抗劑(諸如阿特珠單抗)、鉑劑(諸如卡鉑)及拓撲異構酶II抑制劑(諸如依託泊苷)在同一容器或單獨容器中。適合容器包括例如瓶子、小瓶、袋及注射器。容器可以由各種材料形成,諸如玻璃、塑料(諸如聚氯乙烯或聚烯烴)或金屬合金(諸如不銹鋼或哈氏合金(hastelloy))。在一些實施例中,容器容納調配物,且容器上或與容器相關聯之標籤可指示使用說明。製品或套組還可包括自商業及使用者觀點適宜之其它物質,包括其它緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針頭、注射器及具有使用說明之包裝插頁。在一些實施例中,製品還包括一或多種其它藥劑(例如化學治療劑及抗腫瘤劑)。一或多種藥劑之適合容器包括例如瓶子、小瓶、袋及注射器。
認為本說明書足以使熟習此項技術者能夠實踐本發明。除本文顯示及描述之內容外,熟習此項技藝者將根據前文之描述明顯瞭解本發明之各種修改,且該等修改屬於隨附申請專利範圍之範疇內。本文引用之所有公開案、專利、專利申請案均出於所有目的在此以全文引用之方式併入。
本發明將藉由參考以下實例更充分理解。然而,該等實例不應視為
限制本發明之範疇。亦應瞭解本文所述之實例及實施例僅出於說明目的,且熟習此項技術者將提出根據該等實施例進行的各種修改或變化,且該等修改或變化欲包括在本申請案之精神及範圍以及隨附申請專利範圍之範疇內。
本研究經設計以評價阿特珠單抗治療患者中可見之抗腫瘤作用是否在與卡鉑及依託泊苷組合使用時在患有化療初治之ES-SCLC的患者中轉化為與安慰劑、卡鉑及依託泊苷相比統計學上顯著且臨床上相關之PFS及OS改良。該研究使得可評價阿特珠單抗在ITT群體中之功效以及可評價探索性免疫終點,諸如但不限於藉由PD-L1表現及其與患者結果之關聯進行之回顧性評價。
本研究之主要功效目標為以下:
●根據RECIST v1.1(參見例如Eisenhauer等人,(2009)「New response evaluation criteria in solid tumors:Revised RECIST guideline(Version 1.1).」Eur J Cancer.45:228-47),評價與安慰劑+卡鉑+依託泊苷相比,阿特珠單抗+卡鉑+依託泊苷在意圖治療(ITT)群體中之功效,該功效由研究者評估之無進展生存期(PFS)量度。
●評價與安慰劑+卡鉑+依託泊苷相比,阿特珠單抗+卡鉑+依託泊苷在ITT群體中之功效,該功效由總生存期(OS)量度。
本研究之次要功效目標為以下:
●根據RECIST v1.1,評價與安慰劑+卡鉑+依託泊苷相比,阿特珠單抗+卡鉑+依託泊苷在ITT群體中之功效,該功效由研究者評估之總反應率(ORR)量度。
●根據RECIST v1.1,評價與安慰劑+卡鉑+依託泊苷相比,阿特珠單抗+卡鉑+依託泊苷在ITT群體中之功效,該功效由研究者評估之反應持續時間(DOR)量
度。
●評價ITT群體各治療組中在6個月及1年時之PFS率。評價ITT群體各治療組中在1年及2年時之OS率。
●使用歐洲癌症研究及治療組織(EORTC)生活品質調查表-核心30(QLQ-C30)及補充之肺癌模塊(QLQ-LC13)確定阿特珠單抗在ITT群體中之與安慰劑+卡鉑+依託泊苷相比用阿特珠單抗+卡鉑+依託泊苷治療之患者中的影響,該影響以患者報告之咳嗽、呼吸困難(單項及多項分量表)、胸痛、臂/肩痛或疲勞之肺癌症狀的惡化時間(TTD)量度。
本研究之安全性目標為以下:
●評價與卡鉑+依託泊苷相比,阿特珠單抗與卡鉑+依託泊苷組合之安全性及耐受性。
●評價針對阿特珠單抗之抗治療性抗體(ATA)之發生率及效價,且探索免疫原性反應與藥物動力學、安全性及功效之潛在關係。
本研究之藥物動力學目標為表徵阿特珠單抗、卡鉑及依託泊苷在患有ES-SCLC之化療初治患者中的藥物動力學。
本研究之探索性目標為以下:
●評價用於ITT群體中含有阿特珠單抗之治療組的研究者評估之PFS、ORR及DOR修改之RECIST。
●評價腫瘤生物標誌物(包括但不限於PD-L1、PD-1、體細胞突變等)之間的關係,如免疫組織化學(IHC)或定量逆轉錄酶-聚合酶鏈反應(qRT-PCR)、下一代測序(NGS)及/或其它方法及功效量度所定義。
●評估歸檔及/或新鮮腫瘤組織、血液、血漿及血清中之預測、預後及藥效動力學探索性生物標誌物及其與疾病狀態、耐藥性機制及/或對研究治療之反應的關聯。
●評價且比較藉由EuroQoL 5維度5水準(EQ-5D-5L)調查表評估之患者的健康狀態,以產生補償用的經濟模型之效用分值。
●確定與安慰劑+卡鉑+依託泊苷相比,阿特珠單抗+卡鉑+依託泊苷之影響,該影響由藉由歐洲癌症研究及治療組織生活品質調查表EORTC QLQ-C30及LC13評估之健康相關生活品質、肺癌相關症狀、身體功能及健康狀態的患者報告結果(PRO)中自基線之變化量度。
●評價誘導療法期間及之後化療(卡鉑及依託泊苷)對外周及腫瘤特異性T細胞群之影響及其與功效及安全性結果之關係。
下文描述了隨機I/III期多中心雙盲安慰劑對照研究之詳情,該研究經設計以評價與用安慰劑+卡鉑+依託泊苷治療相比,阿特珠單抗與卡鉑+依託泊苷組合在患有ES-SCLC且其擴散期疾病為化療初治的患者中的安全性及功效。圖1說明該研究設計。以下圖解提供關於研究設計之其它詳情:
將符合條件之患者按性別(男性與女性)、ECOG(即東部腫瘤協作組)行為狀態(0與1)及腦轉移之存在(是與否)進行分層,且1:1隨機化以接受以下 表5 中所示之治療方案中之一者。關於ECOG行為狀態之其它詳情如Oken等人,(1982)Am J Clin Oncol.5:649-655中所提供。
以21天週期投與誘導治療,持續四個週期。誘導期之後,繼續用阿特珠單抗(組A)或安慰劑(組B)對患者投與維持療法。在維持期,允許根據當地標準護理進行預防性頭顱照射,且在預防性頭顱照射電子病例報告表(eCRF)上報告。不允許進行以治癒意圖或消除殘餘疾病之意圖進行之胸部放射。允許進行姑息性胸部放射。 表5 中治療方案之給藥及投藥方案如下 表6 中所提供:
* 21天週期
若臨床上可行,則建議患者在放射照相術疾病進展時進行腫瘤生檢樣品採集。使用此等資料探查放射照相術結果是否與腫瘤之存在一致。另外,分析此等資料以評價腫瘤組織之變化與臨床結果之間的關聯,且進一步瞭解與僅用化療治療之機制相比,進展及對阿特珠單抗之耐藥性的潛在機制。此探索性生物標誌物評價未用於任何治療相關決定。
無論治療給藥是否延遲,均在基線時及第1週期第1天後每6週(±7天)對所有患者進行一次腫瘤評估持續48週。無論治療給藥是否延遲,完成第48週腫瘤評估之後,之後均需要每9週(±7天)進行一次腫瘤評估。對患者進行腫瘤評估直至根據RECIST v1.1存在放射照相術疾病進展,撤回同意書,主辦者
終止研究或死亡為止,以先發生者為準。
對根據RECIST v1.1存在放射照相術疾病進展之後繼續治療之患者持續每6週(±7天)進行一次腫瘤評估,或在發生症狀惡化時少於六週。對於此等患者,無論處於研究中之何時,均持續每6週(±7天)進行一次腫瘤評估,直至停止研究治療為止。
對出於除根據RECIST v1.1存在放射照相術疾病進展以外之原因(例如毒性、症狀惡化)停止治療的患者繼續進行預定腫瘤評估,其頻率與若患者仍接受研究治療所遵循之頻率相同(亦即第1週期第1天後每6週[±7天]一次持續48週,接著之後每9週[±7天]一次,無論治療給藥是否延遲),直至根據RECIST v1.1存在放射照相術疾病進展,撤回同意書,主辦者終止研究或死亡為止,以先發生者為準,無論患者是否開始新抗癌療法。
在研究提前終止之情況下,根據研究者之判斷,允許用阿特珠單抗繼續治療自用阿特珠單抗治療獲得臨床益處之患者。
本研究之主要功效結果量度為:
●PFS,定義為隨機化至如由研究者使用RECIST v1.1所確定第一次發生疾病進展或因任何原因所致之死亡的時間,以先發生者為準。
●OS,定義為隨機化至因任何原因所致之死亡的時間。
本研究之次要功效結果量度為:
●客觀反應,定義為由研究者根據RECIST v1.1確定之PR或CR。
●反應持續時間(DOR),定義為第一次發生記錄之客觀反應至由研究者使用RECIST v1.1所確定疾病進展之時間或因任何原因所致之死亡的時間間隔,以先發生者為準。
●6個月及1年時之PFS率。
●1年及2年時之OS率。
●患者報告之肺癌症狀之惡化時間(TTD),定義為EORTC QLQ-C30(歐洲癌症研究及治療組織生活品質調查表C30)及EORTC QLQ-LC13症狀分量表(參見Berman等人,(1994)Eur J Cancer.30A(5):635-42)中之每一者上隨機化至惡化(10分變化)的時間,該患者維持兩次評估或一次評估,接著在3週內死於任何原因。
本研究之安全性結果量度為:
●根據美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準(NCI CTCAE)v4.0評定不良事件之發生率、性質及嚴重程度。
●研究治療投與期間及之後生命體征、身體檢查結果及臨床實驗室結果之變化。
●針對阿特珠單抗之抗治療性抗體(ATA)反應之發生率及與PK、藥效動力學、安全性及功效參數之潛在相關性。
本研究之藥物動力學結果量度為:
●輸注後觀察到之最大血清阿特珠單抗濃度(Cmax)。
●以所選週期輸注之前、在治療停止時及在最後一劑阿特珠單抗後120天(±30天)時觀察到之最小血清阿特珠單抗濃度(Cmin)。
●卡鉑之血漿濃度。
●依託泊苷之血漿濃度。
本研究之探索性結果量度為:
●客觀反應、PFS及DOR,其由研究者根據修改之RECIST確定。
●在用阿特珠單抗治療之前、期間或之後或在進展時收集之歸檔及/或新獲得腫瘤組織及血液(或血液衍生物)中PD-L1-、免疫及SCLC相關及其它探索性生物標誌物的狀態,及與疾病狀態及/或對阿特珠單抗之反應的關聯。
●EQ-5D-5L之效用分值(亦即用於量測一般健康狀態之標準化儀器;參見The EuroQol Group(1990)Health Policy 16(3):199-208)。
●藉由EORTC QLQ-C30及QLQ-LC13評估之健康相關生活品質、肺癌相關症狀、身體功能及健康狀態之PRO中自基線的變化。
●誘導療法期間和之後外周及腫瘤特異性T細胞群之水準及類型的變化及其與功效及安全性結果之關係。
若患者為化療初治且患有ES-SCLC,則其適合參與本研究。
主要納入標準為年齡為18歲或以上;ECOG行為狀態為0或1;組織學或細胞學證實之ES-SCLC(根據美國退伍軍人署肺癌研究組(VALG)分期系統;Micke等人,(2002)「Staging small cell lung cancer:Veterans Admlnistration Lung Study Group versus International Association for the Study of Lung Cancer-what limits limited disease?」Lung Cancer 37:271-6);未預先對ES-SCLC進行全身性治療;已接受局限期SCLC之預先放化療的患者必須已以治癒意圖進行治療,且自擴散期SCLC診斷起之最後一個化療、放療或放化療週期以來,必須已經歷至少6個月之無治療時間間隔;具有經治療之無症狀CNS轉移史之患者僅在如下情況下適合:(a)轉移為幕上及/或小腦轉移(亦即未轉移至中腦、腦橋、髓質或脊髓);(b)患者無皮質類固醇作為CNS疾病之療法的正進行的需要,(c)患者無證據表明CNS定向療法與隨機化完成之間存在中期進展,及(d)在篩查掃描時偵測到具有新的無症狀CNS轉移之患者必須接受CNS轉移之放療及/或手術;如由RECIST v1.1所定義之可量測之疾病(先前照射之病變僅在自輻射以來已在該位點明確記錄疾病進展且先前照射之病變並非唯一疾病位點時被視為可量測之疾病);足夠血液學和終末器官功能,其由隨機化前14天內獲得之以下實驗室測試結果定義:
患者需要在隨機化之前或之後4週內提交治療前腫瘤組織樣品。(可提交任何可獲得之腫瘤組織樣品)。
主要排除標準包括:在篩查及預先放射照相術評估期間藉由電腦斷層掃描術(CT)或磁共振成像(MRI)評價確定之活動性或未治療之CNS轉移;未用手術及/或輻射完全治療之脊髓壓迫,或如下脊髓壓迫,其經先前診斷且經治療且尚無證據顯示該疾病已在隨機化之前在臨床上穩定1週;軟腦膜病;需要反復引流程序之不受控之胸膜滲出液、心包滲出液或腹水(每個月一次或更頻繁,但可為具有留置導管(例如PleurX®)之患者而無論引流頻率為何);不受控或症狀性高鈣血症(若適合,則要求在隨機化之前接受地舒單抗(denosumab)之患者停止其使用且在研究期間用雙膦酸鹽替代);隨機化前5年內除SCLC外之惡性腫瘤,其例外為經治療而具有預期治癒結果之轉移或死亡風險可忽略不計(例如預期5年OS>90%)之惡性腫瘤(諸如經充分治療之子宮頸原位癌、基底細胞或鱗狀細
胞皮膚癌、以治癒意圖手術治療之局部前列腺癌、以治癒意圖手術治療之原位導管癌);在研究期間懷孕、哺乳或意欲受孕之婦女;如下自體免疫疾病史,包括但不限於重症肌無力、肌炎、自體免疫性肝炎、全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、發炎性腸病、與抗磷脂症候群相關之血管性血栓形成、韋格納氏肉芽腫(Wegener's granulomatosis)、修格蘭氏症候群(Sjögren's syndrome)、吉蘭-巴雷症候群(Guillain-Barré syndrome)、多發性硬化、血管炎或腎小球腎炎(以甲狀腺替代激素療法之具有自體免疫相關之甲狀腺功能減退史的患者為適合的;採用胰島素方案之患有受控I型糖尿病之患者為適合的);特發性肺纖維化、組織性肺炎(例如閉塞性細支氣管炎)、藥物誘導之肺炎、特發性肺炎史,或篩查胸部CT掃描上證實活動性肺炎(放射場中之放射性肺炎(纖維化)史為允許的);HIV陽性測試結果;具有活性B型肝炎(慢性或急性;定義為在篩查時具有陽性B型肝炎表面抗原[HBsAg]測試結果)或C型肝炎病毒(HCV)之患者;活動性結核;隨機化時之嚴重感染,包括但不限於住院治療感染併發症、菌血症或嚴重肺炎;顯著的心血管疾病,諸如紐約心臟病協會(New York Heart Association)心臟病(II級或更高)、心肌梗塞或隨機化前3個月內之腦血管意外、不穩定型心律不整或不穩定型絞痛(患有已知冠狀動脈疾病、充血性心臟衰竭之患者不符合上述標準,或左心室射血分數<50%之患者需要採用穩定醫療方案,該方案根據治療醫師之意見適當時與心臟病專家商議後最佳化);在隨機化前28天內進行之除用於診斷以外的重大手術程序,或預期在研究過程中需要進行重大手術程序;預先同種異體骨髓移植或實體器官移植;產生某種疾病或病狀之合理懷疑的任何其它疾病、代謝功能障礙、身體檢查結果或臨床實驗室結果,該疾病或病狀禁止使用研究藥物或可能影響結果之解釋或使患者處於治療併發症之高風險下;患有如下疾患或病狀之患者,該等疾患或病狀干擾其理解、遵循及/或遵守研究程序之能力;在隨機化前28天內以治療意圖用任何其它研究劑治療;在隨機化前4週
內投與活減毒疫苗或預期在研究期間需要此種活減毒疫苗;用CD137促效劑或免疫檢查點阻斷療法抗PD-1及抗PD-L1治療性抗體預先治療;在隨機化前1週內用全身免疫抑制藥物(包括但不限於皮質類固醇、環磷醯胺、硫唑嘌呤、甲胺喋呤、沙利度胺(thalidomide)及抗腫瘤壞死因子[抗TNF]劑)治療;對嵌合或人類化抗體或融合蛋白之嚴重過敏、全身過敏或其它高敏反應史;已知對中國倉鼠卵巢細胞中產生之生物藥物或阿特珠單抗調配物中之任何組分高敏或過敏;及對卡鉑或依託泊苷之過敏反應史。
將403名患者隨機化(1:1)以接受用阿特珠單抗+卡鉑+依託泊苷(組A)或安慰劑+卡鉑+依託泊苷(組B)治療。(治療組A及B之詳情如上 表5 所示)。患者處置如下 表7 所示,且患者人數統計及基線特徵如下 表8 所示。(在 表7 及 表8 中,PBO+CE=「安慰劑+卡鉑+依託泊苷」。Atezo+CE=「阿特珠單抗+卡鉑+依託泊苷」)。
若可能,患者在隨機化當天接受第一劑研究藥物。若此不可能,則在隨機化後5天內給與第一劑。阿特珠單抗及安慰劑由主辦者提供。卡鉑及依託泊苷為背景治療,且被認為是非研究性藥物產品(NIMP)。將卡鉑及依託泊苷用於市售調配物中。
研究之誘導期由四週期之阿特珠單抗/安慰劑加化療組成,其中各週期持續21天。參見圖1。在各週期之第1天,按以下次序向所有適合患者投與研究藥物輸注:
組A:阿特珠單抗→卡鉑→依託泊苷
組B:安慰劑→卡鉑→依託泊苷。
在誘導期期間,在第1天以如下方式投與研究治療:
1.阿特珠單抗/安慰劑(1200mg,等效於15mg/kg之基於平均體重之劑量),經60(±15)分鐘(第一次輸注,且後續輸注縮短至30[±10]分鐘)靜脈內投與,接著
2.卡鉑,經30-60分鐘靜脈內投與以實現5mg/mL/min之初始目標濃度-時間曲線下面積(AUC)(卡爾維特式給藥),接著
3.依託泊苷(100mg/m2),經60分鐘靜脈內投與。
使用卡爾維特式(Calvert等人,(1989)J Clin Oncol 7:1748-56)計算AUC為5之卡鉑劑量:
總劑量(mg)=(目標AUC)×(腎小球濾過率[GFR]+25)。
卡爾維特式中用於計算基於AUC之給藥的GFR不超過125mL/min。出於本方案之目的,認為GFR等於肌酸酐廓清率(CRCL)。藉由機構指南或Cockcroft及Gault(1976)Nephron 16:31-41中所述之方法使用下式計算CRCL:
age=患者之年齡,歲
wt=患者之體重,kg
Scr=血清肌酸酐,mg/dL。
對於血清肌酸酐水準異常低之患者,經由使用最低肌酸酐水準0.8mg/dL估計GFR,或估計之GFR上限為125mL/min。建議醫生限制卡鉑之劑量以達到所需暴露(AUC),從而避免由於過量給藥所致之潛在毒性。基於卡鉑標籤中所述之卡爾維特式,最大劑量計算如下:最大卡鉑劑量(mg)=目標AUC(mg×min/mL)×(GFR+25mL/min)。
最大劑量係基於GFR估計值,對於腎功能正常之患者,其上限為125mL/min。不使用更高之估計GFR值。對於目標AUC=5,最大劑量為5×150=750mg。對於目標AUC=4,最大劑量為4×150=600mg。關於卡鉑給藥之其它詳情如:www(dot)fda(dot)gov/aboutfda/centersoffices/officeofmedicalproductsandtobacco/cder/ucm228974.htm中所提供。
在誘導期期間,在第2天及第3天,經60分鐘靜脈內投與依託泊苷(100mg/m2)。未給予化療之週期不計入誘導化療週期之總數。在誘導期後,患
者開始用阿特珠單抗/安慰劑進行維持療法(亦即如上所述,1200mg,輸注,在任何後續21天週期之第1天,參見圖1及上述研究圖解)。不允許對阿特珠單抗/安慰劑進行劑量修改。
篩查評估包括電腦斷層掃描術(CT)掃描(伴有口腔/靜脈造影,除非禁忌)或胸部及腹部之磁共振圖像(MRI)。在篩查時如臨床指示或在後續反應評價時根據當地標準護理需要對骨盆進行CT或MRI掃描。若可能,獲得胸部之螺旋CT掃描,但並非必需。
在篩查時需要頭部之CT(若無禁忌則伴有造影)或MRI掃描以評價所有患者中之CNS轉移。在掃描不明確之情況下,需要對腦進行MRI掃描以證實或反駁基線時之CNS轉移的診斷。具有活動性或未治療CNS轉移之患者不適合於該研究(參見排除標準)。
若在正電子發射斷層掃描術(PET)/CT掃描儀中進行腫瘤評估之CT掃描,則需要CT採集與全造影診斷CT掃描之標準一致。
若臨床指示,亦進行頸部之骨掃描及CT掃描。根據研究者之判斷,使用了根據RECIST v1.1評估可量測疾病之其它方法。
在獲得知情同意書之前且在第1週期第1天之28天內,允許使用作為標準護理進行之腫瘤評估,而非重複測試。需要在篩查時記錄所有已知疾病位點,且在後續各腫瘤評價中重新評估記錄內容。用於在篩查時評估疾病位點之相同放射照相程序應在整個研究期間使用(例如用於CT掃描之相同造影方案)。由研究者使用RECIST v1.1(參見Eisenhauer等人,(2009)New response evaluation criteria in solid tumors:Revised RECIST guideline(Version 1.1).Eur J Cancer.45:228-47)及修改之RECIST標準評估反應。修改之RECIST標準源自RECIST v1.1(Eisenhauer等人;Topalian等人,(2012)N Engl J Med.366:2443-54;
及Wolchok等人,(2009)Clin Can Res 15:7412-20)及免疫相關之反應標準(Wolchoik等人;Nishino等人,(2014)J Immunother Can.2:17;及Nishino等人,(2013)Clin Can Res.19:3936-43)。若可能,由同一評價者進行評估,以確保訪問之內部一致性。研究者在下一個週期給藥前對結果進行評述。
無論治療給藥是否延遲,均在基線時及第1週期第1天後每6週(±7天)對所有患者進行一次腫瘤評估持續48週。無論治療給藥是否延遲,完成第48週腫瘤評估之後,之後均需要每9週(±7天)進行一次腫瘤評估。對患者進行腫瘤評估直至根據RECIST v1.1存在放射照相術疾病進展,撤回同意書,主辦者終止研究或死亡為止,以先發生者為準。對根據RECIST v1.1存在放射照相術疾病進展之後繼續治療之患者持續每6週(±7天)進行一次腫瘤評估,或在發生症狀惡化時少於六週。對於此等患者,無論處於研究中之何時,均持續每6週(±7天)進行一次腫瘤評估,直至停止研究治療為止。
對出於除根據RECIST v1.1存在放射照相術疾病進展以外之原因(例如毒性、症狀惡化)停止治療的患者繼續進行預定腫瘤評估,其頻率與若患者仍接受研究治療所遵循之頻率相同(亦即第1週期第1天後每6週[±7天]一次持續48週,接著之後每9週[±7天]一次,無論治療給藥是否延遲),直至根據RECIST v1.1存在放射照相術疾病進展,撤回同意書,主辦者終止研究或死亡為止,以先發生者為準,無論患者是否開始新的抗癌療法。
研究結果如下表9所呈現:
表9 顯示根據RCECIST v1.1,該研究符合其總生存期(OS)及研究者評估之無進展生存期(PFS)的共同主要終點。總生存期改良為統計學上顯著的且具有臨床意義。
與用安慰劑+CE治療之患者相比,用Atezo+CE治療之患者展示總生存期延長。參見圖2。接受Atezo+CE之患者的6個月OS為85.8%,而接受安慰劑+CE之患者中為82.8%。接受Atezo+CE之患者的12個月OS為51.7%,而接受安慰劑+CE之患者中為38.2%。與用安慰劑+CE治療之患者相比,用Atezo+CE治療之患者亦展示無進展生存期延長。參見圖3。接受Atezo+CE之患者的6個月PFS為30.9%,而接受安慰劑+CE之患者中為22.4%。接受Atezo+CE之患者的12個月PFS為12.6%,而接受安慰劑+CE之患者中為5.4%。
用Atezo+CE治療之患者的一年總生存率為51.7%,而接受安慰劑+CE之患者的一年總生存率為38.2%。
另外,兩個治療組之間的總反應率(ORR)類似,其中證實在接受阿特珠單抗+卡鉑+依託泊苷之患者中ORR為60%,而接受安慰劑+卡鉑+依託泊苷之患者中為64%(CR:在阿特珠單抗+卡鉑+依託泊苷組中為2.5%,而在安慰劑+卡鉑+依託泊苷組中為1%)。參見圖4(CR=完全反應;CR/PR=完全反應/部分反應;SD=穩定疾病;PD=進行性疾病)。亦參見下 表10 。兩個治療組之間的反應持續時間(DOR)亦類似,其中在阿特珠單抗+卡鉑+依託泊苷組中中值DOR為4.2個月,而在安慰劑+卡鉑+依託泊苷組中為3.9個月。根據RECIST v1.1標準評估ORR及DOR。
†將客觀反應定義為完全反應或部分反應,如由研究者根據RECIST v1.1標準所確定。
‡在具有客觀反應之患者中評估反應持續時間(DOR),且定義為第一次發生記錄之客觀反應至由研究者使用RECIST所確定疾病進展之時間或因任何原因所致之死亡的時間,以先發生者為準。
+表示受限觀察值(censored observation);CI表示信賴區間。
在所有分析之亞組中觀察到OS益處及PFS益處。分別參見圖5及圖6。無論血液腫瘤突變負荷(bTMB)如何,均觀察到OS益處。參見圖7A,其顯示bTMB16之各治療組中患者之OS的卡普蘭邁耶圖,以及圖7B,其顯示bTMB<16之各治療組中患者之OS的卡普蘭邁耶圖。亦參見圖8A,其顯示bTMB10之各治療組中患者之OS的卡普蘭邁耶圖,以及圖8B,其顯示bTMB<10之各治療組中患者之OS的卡普蘭邁耶圖。類似地,無論血液腫瘤突變負荷(bTMB)如何,均觀察到PFS益處。參見圖9A,其顯示bTMB16之各治療組中患者之PFS的卡普蘭邁耶圖,以及圖9B,其顯示bTMB<16之各治療組中患者之PFS的卡普蘭邁耶圖。亦參見圖10A,其顯示bTMB10之各治療組中患者之PFS的卡普蘭邁耶圖,以及圖10B,其顯示bTMB<10之各治療組中患者
之PFS的卡普蘭邁耶圖。
接受阿特珠單抗+卡鉑+依託泊苷之患者的安全性特徵與個別治療組分之已知風險一致。未鑑別新安全性信號。兩個治療組之化療暴露類似,表明阿特珠單抗之投與不會損害阿特珠單抗+卡鉑+依託泊苷治療方案中卡鉑+依託泊苷之遞送。兩個治療組之間與骨髓抑制相關之毒性(諸如中性粒細胞減少及血小板減少)一致,且與化療相關之比率一致。
該研究展示,與僅進行化療相比,用阿特珠單抗加化療(卡鉑及依託泊苷)之組合進行初始(一線)治療幫助患有擴散期小細胞肺癌(ES-SCLC)之人類生存得顯著更長久。與僅進行化療相比,阿特珠單抗加化療(卡鉑及依託泊苷)之組合亦降低了疾病惡化或死亡(PFS)之風險。其為在擴散期小細胞肺癌(一種尤其難以治療之疾病類型)之初始治療中以基於免疫療法之組合同時治療的第一陽性生存結果。此外,此為二十多年來顯示在ES-SCLC初始治療中相較於僅化療,總生存期之臨床及統計學上顯著改良的首個研究。阿特珠單抗組中之1年生存率高13%,表明此致命疾病中長期生存益處之潛力。
參與實例1中描述之研究的患者在基線時及之後每三週完成一次歐洲癌症研究及治療組織生活品質調查表C30(EORTC QLQ-C30)及生活品質調查表LC13(QLQ-LC13)。分析包括自基線之變化,至第12週之變化的累積分佈函數曲線及惡化時間(TTD)。臨床意義基於自基線10分之變化(分值範圍0-100)。
在研究之兩個組中,完成率在基線時為85%,且至第75週時為70%。組間基線患者報告結果分值係相當的。兩組中之患者報告早期顯著之症狀改良,其中與安慰劑+CE相比,Atezo+CE具有較大改良數值趨勢。參見 表11 。至第12週時,與接受安慰劑+CE之患者相比,較高比例之接受Atezo+CE之患者報告其肺癌(LC)相關症狀緩解(參見 表11 )。未觀察到咳嗽或胸痛之TTD
的明顯差異,但呼吸困難之TTD的數值延遲偏向接受Atezo+CE之患者(HR 0.75[95% CI 0.55-1.02])。Atezo+CE組中之患者報告改良之身體/角色功能及健康相關生活品質(HRQoL;10分增加),該改良在直至第54週之大多數訪問中持續。組間治療相關症狀(例如腹瀉、噁心/嘔吐)之變化係類似的。
與用安慰劑+CE治療相比,用Atezo+CE一線治療除患者報告之肺癌症狀的即時及切實改良外亦提供了OS及PFS益處。指示持續功能及健康相關生活品質改良且治療毒性影響最小之患者報告結果進一步支持了在一線ES-SCLC中添加Atezo+CE的積極益處:風險。
實例1中關於與安慰劑+卡鉑+依託泊苷相比,阿特珠單抗+卡鉑+依託泊苷在ITT群體中之功效的其它結果如下所述,該功效由總生存期(OS)量度。
如 實例1 中所述,與用安慰劑+CE治療之患者相比,用Atezo+CE治療之患者展示總生存期延長。參見圖2。接受Atezo+CE之患者的6個月OS為85.8%,而接受安慰劑+CE之患者中為82.8%。接受Atezo+CE之患者的12個月OS為51.7%,而接受安慰劑+CE之患者中為38.2%。與用安慰劑+CE治療之患者相比,用Atezo+CE治療之患者亦展示無進展生存期延長。參見圖3。接受Atezo+CE之患者的6個月PFS為30.9%,而接受安慰劑+CE之患者中為22.4%。接受Atezo+CE之患者的12個月PFS為12.6%,而接受安慰劑+CE之
患者中為5.4%。用Atezo+CE治療之患者的一年總生存率為51.7%,而接受安慰劑+CE之患者的一年總生存率為38.2%。
在隨機化後22.9個月進行之另一分析中,用Atezo+CE治療之中值OS為約23.3個月,且用安慰劑+CE治療之患者的中值OS為10.3個月(分層HR(95% CI)=0.755(0.601,0.949);分層對數秩p值-0.0154)。下 表12 中提供了在22.9個月之隨訪中,相對於用安慰劑+CE治療之患者,用Atezo+CE治療之患者的6個月、12個月、18個月及24個月總生存率:
接受Atezo+CE之患者的6個月OS為85.8%,而接受安慰劑+CE之患者中為82.8%,如先前在 實例1 中所述。接受Atezo+CE之患者的12個月OS為51.9%,而接受安慰劑+CE之患者中為39%,亦即,極類似於實例1中所述之結果。接受Atezo+CE之患者的18個月OS為34%,而接受安慰劑+CE之患者中為21%。接受Atezo+CE之患者的24個月OS為22%,而接受安慰劑+CE之患者中為16.8%。
圖11A-圖11C中提供其它更新之亞組分析資料。在所有分析之亞組中,包括例如<65歲、65-74歲、75-84歲及85歲之患者中;在男性及女性患者兩者中;在美洲原住民、阿拉斯加人、亞洲人、黑人、非裔美國人及白人患者
中;在從未使用過菸草、為目前菸草使用者及為以前菸草使用者之患者中;在腦中有或無轉移(納入時)之患者中,在肺中有或無轉移(納入時)之患者中,在肝中有或無轉移(納入時)之患者中,在淋巴結中有或無轉移(納入時)之患者中,及/或在腎上腺中有或無轉移(納入時)之患者中;及在所有患者中,無論bTMB如何,皆證實了實例1中觀察到之OS益處。
疾病未針對PD-L1表現進行選擇之ES-SCLC患者被納入實例1中所述之試驗。如實例1中所述,在可能之情況下,自被納入試驗之患者獲得治療前腫瘤組織樣品來用於分析,以評估腫瘤生物標誌物(例如PD-L1)與對治療之反應之間的關係。可評價生物標誌物之患者中的PD-L1存在率如 表13 中所示。
TC=腫瘤細胞上之PD-L1表現
IC=腫瘤浸潤性免疫細胞上之PD-L1表現。
BEP1係指試驗中之可評價生物標誌物之患者,其具有來自IHC染色前經切片1年之腫瘤組織載玻片之有效PD-L1免疫組織化學(IHC)結果。BEP2
係指試驗中之可評價生物標誌物之患者,其具有來自腫瘤組織載玻片之有效PD-L1免疫組織化學(IHC)結果,而無論IHC染色時載玻片齡期如何。各個截止日時PD-L1存在率百分比係基於BEP1/2。BEP1及BEP2之人數統計及基線特徵在治療組之間大體為平衡的。參見 表14A 及表14B。
SLD=標靶病變(腫瘤)之最長直徑之和
與用安慰劑+CE治療之BEP1及BEP2中之患者相比,用Atezo+CE
治療之BEP1及BEP2中的所有患者均展示PFS益處。如圖12A及12B所示,與接受安慰劑+CE之患者相比,在用Atezo+CE治療之BEP1和BEP中之患者中亦觀察到PFS益處。此外,在PD-L1表現水準<1%之BEP1和BEP2中的患者中,接受Atezo+CE之患者的總反應率(ORR)高於接受安慰劑+CE之患者中的ORR。參見 表15 。
與用安慰劑+CE治療之BEP1及BEP2中之患者相比,用Atezo+CE治療之BEP1及BEP2中的所有患者均展示OS益處。如圖13A及13B所示,與接受安慰劑+CE之患者相比,在用Atezo+CE治療之BEP1及BEP中之患者中亦觀察到PFS益處。
因此,發現與用安慰劑+CE治療之患者相比,PD-L1陰性亞組(亦即,在腫瘤細胞或腫瘤浸潤性免疫細胞上PD-L1表現<1%之患者)自用Atezo+CE治療中獲得臨床益處。此種結果指示all-comer之治療益處。
儘管已出於清晰理解之目的,藉由說明及實例相當詳細地描述了本發明,但該等描述及實例不應視為限制本發明之範圍。本文引用之所有專利及科學文獻的公開內容均以全文引用之方式明確併人。
<110> 美商建南德克公司
<120> 以PD-1軸結合拮抗劑、鉑劑及拓撲異構酶II抑制劑治療肺癌之方法
<130> 14639-20449.41
<140> 尚未分配
<141> 同時隨同提交
<150> US 62/736,326
<151> 2018-09-25
<150> US 62/719,461
<151> 2018-08-17
<150> US 62/689,105
<151> 2018-06-23
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<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
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Claims (20)
- 一種抗PD-L1抗體之用途,其係用以製備治療人類小細胞肺癌(SCLC)之藥物,其中該治療包含投予有效量之該抗PD-L1抗體、鉑劑及拓撲異構酶II抑制劑,其中該抗PD-L1抗體包含:(a)重鏈可變區(VH),其包含有包含胺基酸序列GFTFSDSWIH(SEQ ID NO:1)之HVR-H1、包含胺基酸序列AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:2)之HVR-H2及包含胺基酸RHWPGGFDY(SEQ ID NO:3)之HVR-H3,及(b)輕鏈可變區(VL),其包含有包含胺基酸序列RASQDVSTAVA(SEQ ID NO:4)之HVR-L1、包含胺基酸序列SASFLYS(SEQ ID NO:5)之HVR-L2及包含胺基酸序列QQYLYHPAT(SEQ ID NO:6)之HVR-L3,其中相較於以有效量之鉑劑及有效量之拓撲異構酶II抑制劑治療,該治療延長中位無進展生存期(PFS),及/或其中相較於以有效量之鉑劑及有效量之拓撲異構酶II抑制劑治療,該治療延長中位總生存期(OS)。
- 如申請專利範圍第1項之用途,其中相較於以該鉑劑及該拓撲異構酶II抑制劑治療,以該抗PD-L1抗體、該鉑劑及該拓撲異構酶II抑制劑治療使該中位PFS延長至少約1個月及/或使該中位OS延長至少約2個月。
- 如申請專利範圍第1或2項之用途,其中該抗PD-L1抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:7之重鏈可變區(VH)及包含胺基酸序列SEQ ID NO:8之輕鏈可變區(VL)。
- 如申請專利範圍第3項之用途,其中該抗PD-L1抗體為阿特珠單抗(atezolizumab)。
- 如申請專利範圍第1或2項之用途,其中該鉑劑為卡鉑(carboplatin) 或順鉑(cisplatin)。
- 如申請專利範圍第5項之用途,其中該鉑劑為卡鉑。
- 如申請專利範圍第1或2項之用途,其中該拓撲異構酶II抑制劑為依託泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、阿黴素(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、安吖啶(amsacrine)、玫瑰樹鹼(ellipticine)、金精三羧酸或HU-331。
- 如申請專利範圍第7項之用途,其中該拓撲異構酶抑制劑為依託泊苷。
- 如申請專利範圍第1或2項之用途,其中該抗PD-L1抗體係以1200mg之劑量投予,該鉑劑係以足以實現AUC=5mg/ml/min之劑量投予,且該拓撲異構酶II抑制劑係以100mg/m2之劑量投予。
- 如申請專利範圍第1或2項之用途,其中以四個21天週期投予該抗PD-L1抗體、該鉑劑及該拓撲異構酶II抑制劑,且其中該抗PD-L1抗體係在第1-4週期中各21天週期之第1天以1200mg之劑量投予,該鉑劑係供在第1-4週期中各21天週期之第1天以足以實現AUC=5mg/ml/min之劑量投予,且該拓撲異構酶II抑制劑係在第1-4週期中各21天週期之第1天、第2天及第3天中之每一天以100mg/m2之劑量投予。
- 如申請專利範圍第10項之用途,其中該抗PD-L1抗體係在第4週期後再投予,且其中該抗PD-L1抗體係在第4週期後每一週期之各21天週期之第1天以1200mg之劑量投予。
- 如申請專利範圍第1或2項之用途,其中該SCLC為擴散期SCLC(ES-SCLC)。
- 如申請專利範圍第12項之用途,其中針對ES-SCLC該人類為治療初治(treatment-naïve)者。
- 如申請專利範圍第1或2項之用途,其中該人類之血液腫瘤突變負荷(bTMB)為至少約10。
- 如申請專利範圍第14項之用途,其中該人類之血液腫瘤突變負荷(bTMB)為至少約16。
- 如申請專利範圍第1或2項之用途,其中該SCLC已轉移至腦、肝、淋巴結及/或腎上腺。
- 如申請專利範圍第1或2項之用途,其中該人類為至少65歲。
- 如申請專利範圍第1或2項之用途,其中該人類為PD-L1陰性。
- 如申請專利範圍第1或2項之用途,其中若來自該人類之樣品中少於1%之腫瘤細胞或腫瘤浸潤性免疫細胞表現PD-L1,則該人類為PD-L1陰性。
- 一種包含阿特珠單抗之醫藥組合物之用途,其係用以製備治療人類擴散期小細胞肺癌(ES-SCLC)之藥物,其中該藥物進一步包含卡鉑及依託泊苷,或該藥物與卡鉑及依託泊苷組合使用,其中該治療包含投予有效量之阿特珠單抗、卡鉑及依託泊苷,其中該阿特珠單抗係以1200mg之劑量投予,該卡鉑係以足以實現AUC=5mg/ml/min之劑量投予,且該依託泊苷係以100mg/m2之劑量投予,其中以四個21天週期投予該阿特珠單抗、該卡鉑及該依託泊苷,且在第4週期後再投與該阿特珠單抗,其中該阿特珠單抗係在第1-4週期中各21天週期之第1天以1200mg之劑量投予,在第1-4週期中各21天週期之第1天該卡鉑係以足以實現AUC=5mg/ml/min之劑量投予,且在第1-4週期中各21天週期之第1天、第2天及第3天中之每一天該依託泊苷係以100mg/m2之劑量投予; 其中在第4週期後每一週期之各21天週期之第1天該阿特珠單抗係以1200mg之劑量再投予,且其中相較於以有效量之卡鉑及有效量之依託泊苷治療,該治療延長中位無進展生存期(PFS)及中位總生存期(OS)。
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