JP7475336B2 - トリプルネガティブ乳癌のための診断方法 - Google Patents
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Description
本出願は、電子的に提出されたASCII形式の配列表を含み、その全体は、参照により本明細書に援用される。当該ASCIIの複製は、2019年9月19日に作成され、名称は、51177-023WO4_Sequence_Listing_9.19.19_ST25であり、サイズは、23,454バイトである。
本発明は、これまでにがんの治療を受けていない患者のがんを含む、がん、例えば、乳癌(例えば、局所進行性または転移性トリプルネガティブ乳癌(TNBC))のための診断及び治療方法ならびに組成物を提供する。本発明は、少なくとも部分的には、がんに罹患している患者の診断において、がんを有する患者がPD-1軸結合アンタゴニスト(例えば、抗PD-L1抗体(例えば、アテゾリズマブ)または抗PD-1抗体)及びタキサン(例えば、nab-パクリタキセルまたはパクリタキセル)を含む抗がん療法による治療に応答する可能性が高いかどうかを決定することについて、PD-1軸結合アンタゴニスト(例えば、抗PD-L1抗体(例えば、アテゾリズマブ)または抗PD-1抗体)及びタキサン(例えば、nab-パクリタキセルまたはパクリタキセル)を含む抗がん療法の治療有効性を最適化することについて、PD-1軸結合アンタゴニスト(例えば、抗PD-L1抗体(例えば、アテゾリズマブ)または抗PD-1抗体)及びタキサン(例えば、nab-パクリタキセルまたはパクリタキセル)を含む抗がん療法のための患者選択について、及び/またはPD-1軸結合アンタゴニスト(例えば、抗PD-L1抗体(例えば、アテゾリズマブ)または抗PD-1抗体)及びタキサン(例えば、nab-パクリタキセルまたはパクリタキセル)を含む抗がん療法によるがんに罹患している患者の治療について、患者から得られたサンプル(例えば、腫瘍サンプル)中の本発明のバイオマーカー、例えば、PD-L1、CD8、及び/または間質腫瘍浸潤リンパ球(sTIL)の存在及び/または発現レベル(複数可)の決定が有用であるという発見に基づく。例えば、いくつかの実施形態において、患者は、PD-L1陽性である。いくつかの実施形態において、患者が抗がん療法による治療に応答する可能性が高いかどうかは、無増悪生存期間の観点から決定される。他の実施形態において、患者が抗がん療法による治療に応答する可能性が高いかどうかは、全生存期間の観点から決定される。
本発明を詳述する前に、本発明は、特定の組成物または生物系に限定されず、当然のことながら、変わり得ることを理解されたい。また、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を記載する目的でのみ使用され、限定を意図するものではないことを理解されたい。
100×分数X/Y
式中、Xは、配列アライメントプログラムALIGN-2によって、AとBのプログラムのアライメントで完全な一致としてスコアリングされたアミノ酸残基の数であり、Yは、Bのアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと等しくない場合、Bに対するAのアミノ酸配列同一性%は、Aに対するBのアミノ酸配列同一性%と等しくないことが理解される。特に明記しない限り、本明細書で使用される全てのアミノ酸配列同一性%の値は、直前の段落に記載されるように、ALIGN-2コンピュータープログラムを使用して得られる。
本明細書で提供されるのは、PD-1軸結合アンタゴニスト(例えば、抗PD-L1抗体(例えば、アテゾリズマブ)または抗PD-1抗体)及びタキサン(例えば、nab-パクリタキセルまたはパクリタキセル)を含む抗がん療法による治療に応答する可能性が高い、がん(例えば、乳癌)に罹患している患者を特定するための診断方法である。本明細書で提供されるのはまた、がん(例えば、乳癌)に罹患している患者が、PD-1軸結合アンタゴニスト(例えば、抗PD-L1抗体(例えば、アテゾリズマブ)または抗PD-1抗体)及びタキサン(例えば、nab-パクリタキセルまたはパクリタキセル)を含む抗がん療法による治療に応答する可能性が高いかどうかを予測する方法である。更に、本明細書で提供されるのは、がん(例えば、乳癌)に罹患している患者のための抗がん療法を選択する方法である。いくつかの実施形態において、方法は、本発明の少なくとも1つのバイオマーカー、例えば、PD-L1(例えば、患者から得られた腫瘍サンプル中の腫瘍浸潤免疫細胞(IC)におけるPD-L1発現及び/または患者から得られた腫瘍サンプル中の腫瘍細胞(TC)におけるPD-L1発現)、CD8(例えば、患者から得られた腫瘍サンプル中のCD8発現)の存在もしくはレベル、及び/または間質TIL(sTIL)の存在、例えば、患者から得られた腫瘍サンプル中の存在を決定することを含む。例えば、いくつかの実施形態において、患者は、PD-L1陽性である。いくつかの実施形態において、患者は、局所進行性または転移性乳癌(例えば、局所進行性または転移性TNBC)に罹患している。いくつかの実施形態において、患者は、これまでに局所進行性または転移性乳癌(例えば、局所進行性または転移性TNBC)の治療を受けたことがない。言い換えれば、本明細書で提供される方法は、未治療患者のために、例えば、患者のための一次選択療法を選択するために使用され得る。いくつかの実施形態において、患者が抗がん療法による治療に応答する可能性が高いかどうかは、無増悪生存期間の観点から決定される。他の実施形態において、患者が抗がん療法による治療に応答する可能性が高いかどうかは、全生存期間の観点から決定される。
本明細書で提供されるのは、PD-1軸結合アンタゴニスト(例えば、抗PD-L1抗体(例えば、アテゾリズマブ)または抗PD-1抗体)及びタキサン(例えば、nab-パクリタキセルまたはパクリタキセル)の有効量を個体に投与することを含む、個体における局所進行性または転移性乳癌(例えば、局所進行性または転移性TNBC)を治療するまたはその進行を遅延させるための方法である。いくつかの実施形態において、治療は、治療後、個体に応答をもたらす。いくつかの実施形態において、応答は、部分奏効である。いくつかの実施形態において、応答は、完全奏効である。いくつかの実施形態において、治療は、治療の終了後、個体に持続的な応答(例えば、持続的な部分奏効または完全奏効)をもたらす。例えば、いくつかの実施形態において、患者は、PD-L1陽性である。本明細書に記載される方法は、がんの治療のための腫瘍免疫原性の増加などの免疫原性の向上が望ましい状態を治療することに用途が見出され得る。本明細書で提供されるのはまた、PD-1軸結合アンタゴニスト(例えば、抗PD-L1抗体(例えば、アテゾリズマブ)または抗PD-1抗体)及びタキサン(例えば、nab-パクリタキセルまたはパクリタキセル)の有効量を個体に投与することを含む、局所進行性または転移性乳癌を有する個体の免疫機能を向上させる方法である。これらの方法には、当該技術分野において知られているまたは本明細書に記載されているPD-1軸結合アンタゴニスト及びタキサンのいずれかを使用することができる。
本明細書で提供されるのはまた、PD-1軸結合アンタゴニスト(例えば、抗PD-L1抗体(例えば、アテゾリズマブ)または抗PD-1抗体)及びタキサン(例えば、nab-パクリタキセルまたはパクリタキセル)を別の抗がん剤またはがん療法とともに個体に投与することを含む、個体における乳癌(例えば、局所進行性または転移性乳癌(例えば、局所進行性または転移性TNBC))を治療するまたはその進行を遅延させるための方法である。いくつかの実施形態において、方法は、PD-1軸結合アンタゴニスト(例えば、抗PD-L1抗体(例えば、アテゾリズマブ)または抗PD-1抗体)、タキサン(例えば、nab-パクリタキセルまたはパクリタキセル)、及び追加の治療薬を個体に投与することを含む。
本明細書で提供されるのは、PD-1軸結合アンタゴニスト(例えば、抗PD-L1抗体(例えば、アテゾリズマブ)または抗PD-1抗体)及びタキサン(例えば、nab-パクリタキセルまたはパクリタキセル)を含む抗がん療法による治療に応答する可能性が高い患者を特定する方法である。提供されるのはまた、乳癌(例えば、局所進行性または転移性TNBC)に罹患している患者のための療法、例えば、PD-1軸結合アンタゴニスト(例えば、抗PD-L1抗体(例えば、アテゾリズマブ)または抗PD-1抗体)及びタキサン(例えば、nab-パクリタキセルまたはパクリタキセル)を含む抗がん療法を選択する方法である。本明細書で提供されるのは更に、PD-1軸結合アンタゴニスト(例えば、抗PD-L1抗体(例えば、アテゾリズマブ)または抗PD-1抗体)及びタキサン(例えば、nab-パクリタキセルまたはパクリタキセル)の有効量を個体に投与することを含む、個体における乳癌(例えば、局所進行性または転移性乳癌(例えば、局所進行性または転移性TNBC))を治療するまたはその進行を遅延させるための方法である。例えば、いくつかの実施形態において、患者は、PD-L1陽性である。本明細書で提供されるのはまた、PD-1軸結合アンタゴニスト(例えば、抗PD-L1抗体(例えば、アテゾリズマブ)または抗PD-1抗体)及びタキサン(例えば、nab-パクリタキセルまたはパクリタキセル)の有効量を個体に投与することを含む、乳癌(例えば、局所進行性または転移性乳癌(例えば、局所進行性または転移性TNBC))を有する個体の免疫機能を向上させる方法である。本明細書に記載される方法のいずれも、後述のPD-1軸結合アンタゴニストのいずれかを含み得る。
いくつかの実施形態において、製剤中の抗体は、重鎖及び/または軽鎖配列中に、少なくとも1つのトリプトファン(例えば、少なくとも2つ、少なくとも3つ、または少なくとも4つ)を含む。いくつかの実施形態において、アミノ酸トリプトファンは、抗体のHVR領域、フレームワーク領域及び/または定常領域にある。いくつかの実施形態において、抗体は、HVR領域に、2つまたは3つのトリプトファン残基を含む。いくつかの実施形態において、製剤中の抗体は、抗PD-L1抗体である。PDL1、B7-H1、B7-4、CD274、及びB7-Hとしても知られているPD-L1(プログラム死リガンド1)は、膜貫通タンパク質であり、PD-1とのその相互作用は、T細胞活性化及びサイトカイン産生を阻害する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗PD-L1抗体は、ヒトPD-L1に結合する。本明細書に記載される方法において使用することができる抗PD-L1抗体の例は、PCT特許出願第WO2010/077634A1号及び米国特許第8,217,149号に記載されており、その全体は、参照により本明細書に援用される。
(a)重鎖配列は、重鎖配列:
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSA(配列番号3)
に対して、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有し、
(b)軽鎖配列は、軽鎖配列:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR(配列番号4)
に対して、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する。
(a)HVR-H1配列は、GFTFSX1SWIH(配列番号5)であり、
(b)HVR-H2配列は、AWIX2PYGGSX3YYADSVKG(配列番号6)であり、
(c)HVR-H3配列は、RHWPGGFDY(配列番号7)であり、
更に、式中、X1は、DまたはGであり、X2は、SまたはLであり、X3は、TまたはSである。具体的な一態様において、X1は、Dであり、X2は、Sであり、X3は、Tである。
HC-FR1は、EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(配列番号8)であり、
HC-FR2は、WVRQAPGKGLEWV(配列番号9)であり、
HC-FR3は、RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(配列番号10)であり、
HC-FR4は、WGQGTLVTVSA(配列番号11)である。
(a)HVR-L1配列は、RASQX4X5X6TX7X8A(配列番号12)であり、
(b)HVR-L2配列は、SASX9LX10S(配列番号13)であり、
(c)HVR-L3配列は、QQX11X12X13X14PX15T(配列番号14)であり、
式中、X4は、DまたはVであり、X5は、VまたはIであり、X6は、SまたはNであり、X7は、AまたはFであり、X8は、VまたはLであり、X9は、FまたはTであり、X10は、YまたはAであり、X11は、Y、G、F、またはSであり、X12は、L、Y、FまたはWであり、X13は、Y、N、A、T、G、FまたはIであり、X14は、H、V、P、TまたはIであり、X15は、A、W、R、PまたはTである。また更なる態様において、X4は、Dであり、X5は、Vであり、X6は、Sであり、X7は、Aであり、X8は、Vであり、X9は、Fであり、X10は、Yであり、X11は、Yであり、X12は、Lであり、X13は、Yであり、X14は、Hであり、X15は、Aである。
LC-FR1は、DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号15)であり、
LC-FR2は、WYQQKPGKAPKLLIY(配列番号16)であり、
LC-FR3は、GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号17)であり、
LC-FR4は、FGQGTKVEIKR(配列番号18)である。
(i)HVR-H1配列は、GFTFSX1SWIH(配列番号5)であり、
(ii)HVR-H2配列は、AWIX2PYGGSX3YYADSVKG(配列番号6)であり、
(iii)HVR-H3配列は、RHWPGGFDY(配列番号7)であり、
(b)軽鎖は、HVR-L1、HVR-L2及びHVR-L3を含み、更に、
(i)HVR-L1配列は、RASQX4X5X6TX7X8A(配列番号12)であり、
(ii)HVR-L2配列は、SASX9LX10S(配列番号13)であり、
(iii)HVR-L3配は、QQX11X12X13X14PX15T(配列番号14)であり、
式中、X1は、DまたはGであり、X2は、SまたはLであり、X3は、TまたはSであり、X4は、DまたはVであり、X5は、VまたはIであり、X6は、SまたはNであり、X7は、AまたはFであり、X8は、VまたはLであり、X9は、FまたはTであり、X10は、YまたはAであり、X11は、Y、G、F、またはSであり、X12は、L、Y、FまたはWであり、X13は、Y、N、A、T、G、FまたはIであり、X14は、H、V、P、TまたはIであり、X15は、A、W、R、PまたはTである。具体的な態様において、X1は、Dであり、X2は、Sであり、X3は、Tである。別の態様において、X4は、Dであり、X5は、Vであり、X6は、Sであり、X7は、Aであり、X8は、Vであり、X9は、Fであり、X10は、Yであり、X11は、Yであり、X12は、Lであり、X13は、Yであり、X14は、Hであり、X15は、Aである。更なる別の態様において、X1は、Dであり、X2は、Sであり、X3は、Tであり、X4は、Dであり、X5は、Vであり、X6は、Sであり、X7は、Aであり、X8は、Vであり、X9は、Fであり、X10は、Yであり、X11は、Yであり、X12は、Lであり、X13は、Yであり、X14は、Hであり、X15は、Aである。
(a)重鎖は、GFTFSDSWIH(配列番号19)、AWISPYGGSTYYADSVKG(配列番号20)及びRHWPGGFDY(配列番号21)に対して少なくとも85%の配列同一性をそれぞれ有するHVR-H1、HVR-H2及びHVR-H3配列を更に含み、または
(b)軽鎖は、RASQDVSTAVA(配列番号22)、SASFLYS(配列番号23)及びQQYLYHPAT(配列番号24)に対して少なくとも85%の配列同一性をそれぞれ有するHVR-L1、HVR-L2及びHVR-L3配列を更に含む。
(a)重鎖配列は、重鎖配列:
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS(配列番号25)、
に対して、少なくとも85%の配列同一性を有し、及び/または
(b)軽鎖配列は、軽鎖配列:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR(配列番号4)
に対して、少なくとも85%の配列同一性を有する。
HC-FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS(配列番号29)
HC-FR2 WVRQAPGKGLEWVA(配列番号30)
HC-FR3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(配列番号10)
HC-FR4 WGQGTLVTVSS(配列番号27)。
LC-FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号15)
LC-FR2 WYQQKPGKAPKLLIY(配列番号16)
LC-FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号17)
LC-FR4 FGQGTKVEIK(配列番号28)。
(c)重鎖は、GFTFSDSWIH(配列番号19)、AWISPYGGSTYYADSVKG(配列番号20)及びRHWPGGFDY(配列番号21)に対して少なくとも85%の配列同一性をそれぞれ有するHVR-H1、HVR-H2及びHVR-H3配列を更に含み、及び/または
(d)軽鎖は、RASQDVSTAVA(配列番号22)、SASFLYS(配列番号23)及びQQYLYHPAT(配列番号24)に対して少なくとも85%の配列同一性をそれぞれ有するHVR-L1、HVR-L2及びHVR-L3配列を更に含む。
(a)重鎖配列は、重鎖配列:
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTK(配列番号26)
に対して、少なくとも85%の配列同一性を有し、または
(b)軽鎖配列は、軽鎖配列:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR(配列番号4)
に対して、少なくとも85%の配列同一性を有する。
(a)重鎖配列は、重鎖配列:
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号32)
に対して、少なくとも85%の配列同一性を有し、及び/または
(b)軽鎖配列は、軽鎖配列:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号33)
に対して、少なくとも85%の配列同一性を有する。
いくつかの実施形態において、抗PD-1抗体は、MDX-1106である。「MDX-1106」の代替名には、MDX-1106-04、ONO-4538、BMS-936558、またはニボルマブが含まれる。いくつかの実施形態において、抗PD-1抗体は、ニボルマブ(CAS登録番号:946414-94-4)である。また更なる実施形態において、提供されるのは、配列番号1に由来する重鎖可変領域アミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び/または配列番号2に由来する軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、単離された抗PD-1抗体である。また更なる実施形態において、提供されるのは、重鎖及び/または軽鎖配列を含む、単離された抗PD-1抗体であり、
(a)重鎖配列は、重鎖配列:QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK(配列番号1)、に対して、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有し、(b)軽鎖配列は、軽鎖配列:EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号2)に対して、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する。
また更なる実施形態において、提供されるのは、本明細書に記載される抗体のいずれかをコードする、単離された核酸である。いくつかの実施形態において、核酸は、前述の抗PD-L1抗体のいずれかをコードする核酸の発現に好適なベクターを更に含む。また更なる具体的な態様において、ベクターは、核酸の発現に好適な宿主細胞である。また更なる具体的な態様において、宿主細胞は、真核細胞または原核細胞である。また更なる具体的な態様において、真核細胞は、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞などの哺乳動物細胞である。
本明細書に記載される抗体は、抗体を生成するための当該技術分野において利用可能な技術を使用して調製することができ、例示的な方法は以下のセクションにおいて詳述される。
任意選択により他の分子にコンジュゲートされた、可溶性抗原またはそのフラグメントは、抗体を生成するための免疫原として使用することができる。受容体などの膜貫通分子の場合、これらのフラグメント(例えば、受容体の細胞外ドメイン)を免疫原として使用することができる。あるいは、膜貫通分子を発現する細胞を免疫原として使用することができる。そのような細胞は、天然源(例えば、がん細胞株)から得ることもできるし、組み換え技術によって膜貫通分子を発現するように形質転換された細胞であってもよい。抗体を調製するのに有用な他の抗原及びその型は、当業者には明らかであろう。
ポリクローナル抗体は、好ましくは、関連抗原及びアジュバントの複数回の皮下(s.c.)注入または腹腔内(i.p.)注入によって動物で産生される。関連抗原は、免疫する種において免疫原性であるタンパク質、例えば、キーホールリンペットヘモシアニン、血清アルブミン、ウシサイログロブリンまたはダイズトリプシン阻害剤に、二官能性剤または誘導化剤、例えば、マレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル(システイン残基を介したコンジュゲート)、N-ヒドロキシスクシンイミド(リシン残基を介する)、グルタルアルデヒド、無水コハク酸、SOCl2、またはR1N=C=NR(式中、R及びR1は、異なるアルキル基である)を使用して、コンジュゲートすることが有用であり得る。
本発明の抗体は、所望の活性(複数可)を有する抗体のコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすることによって単離され得る。例えば、ファージディスプレイライブラリーを生成し、所望の結合特徴を持つ抗体について当該ライブラリーをスクリーニングする方法は、様々なものが当該技術分野において知られている。更なる方法は、例えば、Hoogenboom et al.,Methods in Molecular Biology 178:1-37(O’Brien et al.,ed.,Human Press,Totowa,NJ,2001)に概説されており、更に、例えば、McCafferty et al.,Nature 348:552-554;Clackson et al.,Nature 352:624-628(1991);Marks et al.,J.Mol.Biol.222:581-597(1992);Marks and Bradbury,in Methods in Molecular Biology 248:161-175(Lo,ed.,Human Press,Totowa,NJ,2003);Sidhu et al.,J.Mol.Biol.338(2):299-310(2004);Lee et al.,J.Mol.Biol.340(5):1073-1093(2004);Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34):12467-12472(2004);及びLee et al.,J.Immunol.Methods 284(1-2):119-132(2004)に記載されている。
特定の実施形態において、本明細書で提供される抗体は、キメラ抗体である。特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第4,816,567号;及びMorrison et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-6855(1984)に記載されている。一例において、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、またはサルなどの非ヒト霊長類に由来する可変領域)及びヒト定常領域を含む。更なる例において、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のクラスまたはサブクラスから変更されている「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体には、その抗原結合フラグメントが含まれる。
抗体フラグメントは、酵素消化などの従来法、または組み換え技術によって生成され得る。特定の状況では、全抗体ではなく、抗体フラグメントを使用する利点がある。フラグメントのサイズがより小さくなることにより、迅速なクリアランスが可能になり、固形腫瘍へのアクセスの改善がもたらされ得る。特定の抗体フラグメントの概説については、Hudson et al.(2003)Nat.Med.9:129-134を参照されたい。
多重特異性抗体は、少なくとも2つの異なるエピトープに対して結合特異性を有し、エピトープは、通常、異なる抗原に由来する。そのような分子は、通常、2つの異なるエピトープにのみ結合するが(すなわち、二重特異性抗体、BsAb)、本明細書で使用される場合、三重特異性抗体などの更なる特異性を有する抗体もこの発現に包含される。二重特異性抗体は、全長抗体または抗体フラグメント(例えば、F(ab’)2二重特異性抗体)として調製することができる。
変異は、元の残基、次いでKabatナンバリングシステムを使用した位置、続いて移入残基によって示される(残基は全て一文字のアミノ酸コードで示される)。複数の変異は、コロンで分けられている。
いくつかの実施形態において、本発明の抗体は、単一ドメイン抗体である。単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全てもしくは一部分、または軽鎖可変ドメインの全てもしくは一部分を含む、単一ポリペプチド鎖である。特定の実施形態において、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である(Domantis,Inc.,Waltham,Mass.;例えば、米国特許第6,248,516B1号参照)。一実施形態において、単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全てまたは一部分から構成される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗体のアミノ酸配列修飾(複数可)が企図される。例えば、抗体の結合親和性及び/または他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列バリアントは、抗体をコードするヌクレオチド配列に適切な変更を導入することによって、またはペプチド合成によって、調製され得る。そのような修飾には、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基の欠失、及び/または挿入、及び/または置換が含まれる。欠失、挿入、及び置換は、最終的なコンストラクトに到達するように、任意の組み合わせがなされるが、最終的なコンストラクトが所望の特徴を持つことを条件とする。アミノ酸の改変は、配列が作製されるときに、対象の抗体アミノ酸配列に導入され得る。
特定の実施形態において、1つ以上のアミノ酸置換を有する抗体バリアントが提供される。置換型変異導入に関する目的部位には、HVR及びFRが含まれる。保存的置換は、表3中、「保存的置換」という見出しで示される。より実質的な変化は、表3中の「例示的な置換」という見出しで示され、アミノ酸側鎖クラスに関しては、以下に更に記載される。アミノ酸置換は、目的の抗体に導入され、その産物は、所望の活性、例えば、抗原結合の保持/改善、免疫原性の減少、またはADCCもしくはCDCの改善についてスクリーニングされ得る。
a.疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
b.中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
c.酸性:Asp、Glu;
d.塩基性:His、Lys、Arg;
e.鎖配向に影響する残基:Gly、Pro;
f.芳香族:Trp、Tyr、Phe。
特定の実施形態において、本明細書で提供される抗体は、抗体のグリコシル化の程度が増加または減少するように改変される。抗体に対するグリコシル化部位の付加または除去は、1つ以上のグリコシル化部位が創出または除去されるようにアミノ酸配列を改変することによって、簡便に達成され得る。
特定の実施形態において、1つ以上のアミノ酸修飾が本明細書で提供される抗体のFc領域に導入され得、それにより、Fc領域バリアントが生成される。Fc領域バリアントは、アミノ酸修飾(例えば、置換)を1つ以上のアミノ酸位置に含む、ヒトFc領域配列(例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4 Fc領域)を含み得る。
本発明の抗体は、当該技術分野で知られており、容易に入手可能な追加の非タンパク質性部分を含有するように、更に修飾され得る。特定の実施形態において、抗体の誘導体化に好適な部分は、水溶性ポリマーである。水溶性ポリマーの非限定的な例には、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ-1,3-ジオキソラン、ポリ-1,3,6-トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか)、及びデキストランまたはポリ(n-ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロプロピレングリコールホモポリマー、プロリプロピレンオキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えば、グリセロール)、ポリビニルアルコール、ならびにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性により、製造における利点を有し得る。ポリマーは、任意の分子量のものであってもよく、分岐でも非分岐でもよい。抗体に結合されるポリマーの数は様々であり得、1つを超えるポリマーが結合される場合、それらは同じ分子であっても異なる分子であってもよい。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び/または種類は、限定するものではないが、改善される抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が規定の条件下における療法で使用されるのかどうかなどの考慮に基づいて、決定することができる。
抗体はまた、組み換え法を使用して産生することができる。抗抗原抗体の組み換え産生には、抗体をコードする核酸が単離され、更なるクローニング(DNAの増幅)または発現のために複製可能なベクター中に挿入される。抗体をコードするDNAは、従来の手順を使用して(例えば、抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することが可能なオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって)、容易に単離され、配列決定することができる。多数のベクターが利用可能である。ベクター構成要素には、一般に、次の要素:シグナル配列、複製起点、1つ以上のマーカー遺伝子、エンハンサー要素、プロモーター及び転写終結配列のうちの1つ以上が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の抗体は、直接的だけでなく、異種ポリペプチドとの融合ポリペプチドとしても組み換え的に産生され得、好ましくは、異種ポリペプチドは、成熟タンパク質もしくはポリペプチドのN末端に特異的な切断部位を有するシグナル配列または他のポリペプチドである。選択される異種シグナル配列は、好ましくは、宿主細胞によって認識され、プロセシングされる(例えば、シグナルペプチダーゼによって切断される)ものであり得る。天然抗体のシグナル配列を認識せず、プロセシングしない原核生物の宿主細胞の場合、当該シグナル配列は、例えば、アルカリホスファターゼ、ペニシリナーゼ、Ippまたは熱安定性エンテロトキシンIIリーダーの群から選択される原核生物のシグナル配列に置き換えられる。酵母での分泌では、天然シグナル配列は、例えば、酵母インベルターゼリーダー、因子リーダー(Saccharomyces及びKluyveromyces α因子リーダーを含む)、もしくは酸性ホスファターゼリーダー、C.albicansグルコアミラーゼリーダー、またはWO90/13646に記載されるシグナルに置き換えることができる。哺乳動物細胞の発現では、哺乳動物のシグナル配列及びウイルス分泌リーダー、例えば、単純ヘルペスgDシグナルが利用可能である。
発現及びクローニングベクターの両方は、1つ以上の選択された宿主細胞においてベクターの複製を可能にする核酸配列を含有する。一般に、クローニングベクターにおいて、この配列は、宿主染色体DNAとは関係なくベクターの複製を可能にし、複製起点または自己複製配列を含むものである。そのような配列は、様々な細菌、酵母及びウイルスのものがよく知られている。大部分のグラム陰性菌には、プラスミドpBR322由来の複製起点が好適であり、酵母には、2μプラスミド起点が好適であり、哺乳動物細胞でのクローニングベクターには、様々なウイルス起点(SV40、ポリオーマ、アデノウイルス、VSVまたはBPV)が有用である。一般に、哺乳動物発現ベクターには、複製起点構成要素は必要でない(SV40起点は、典型的に、初期プロモーターを含有するという理由でのみ、使用され得る。
発現及びクローニングベクターは、選択マーカーとも呼ばれる選択遺伝子を含有し得る。典型的な選択遺伝子は、(a)抗生物質もしくは他の毒素、例えば、アンピシリン、ネオマイシン、メトトレキサートもしくはテトラサイクリンに対する耐性を付与するタンパク質、(b)栄養要求性欠損を補うタンパク質、または(c)複合培地から得られない重要な栄養素を供給するタンパク質をコードし、例えば、BacilliのD-アラニンラセマーゼをコードする遺伝子である。
発現ベクター及びクローニングベクターは、一般に、宿主生物によって認識され、抗体をコードする核酸に機能的に連結されたプロモーターを含有する。原核生物宿主での使用に好適なプロモーターには、phoAプロモーター、β-ラクタマーゼ及びラクトースプロモーター系、アルカリホスファターゼプロモーター、トリプトファン(trp)プロモーター系、ならびにtacプロモーターなどのハイブリッドプロモーターが含まれる。しかしながら、他の既知の細菌プロモーターも好適である。細菌系に使用されるプロモーターは、抗体をコードするDNAに機能的に連結されたシャイン-ダルガルノ(S.D.)配列も含有する。
高等真核細胞による、本発明の抗体をコードするDNAの転写は、多くの場合、ベクター中にエンハンサー配列を挿入することによって増加する。現在、哺乳動物遺伝子(グロビン、エラスターゼ、アルブミン、α-フェトプロテイン及びインスリン)に由来する多くのエンハンサー配列が知られている。しかしながら、典型的に、真核細胞ウイルス由来のエンハンサーが使用される。例には、複製起点の後期側のSV40エンハンサー(bp100~270)、サイトメガロウイルス初期プロモーターエンハンサー、複製起点の後期側のポリオーマエンハンサー、及びアデノウイルスエンハンサーが挙げられる。また、真核生物プロモーターを活性化するための要素の増大については、Yaniv,Nature 297:17-18(1982)を参照されたい。エンハンサーは、抗体コード配列に対して5’側または3’側の位置でベクターにスプライシングされ得るが、好ましくは、プロモーターから5’側の位置に置かれる。
真核生物の宿主細胞(酵母、真菌、昆虫、植物、動物、ヒトまたは他の多細胞生物に由来する有核細胞)に使用される発現ベクターはまた、転写の終結及びmRNAの安定化に必要な配列を含有する。そのような配列は、真核生物またはウイルスのDNAまたはcDNAの5’非翻訳領域、場合により3’非翻訳領域から一般に入手可能である。これらの領域は、抗体をコードするmRNAの非翻訳部分にポリアデニル化フラグメントとして転写されるヌクレオチドセグメントを含有する。1つの有用な転写終結構成要素は、ウシ成長ホルモンポリアデニル化領域である。WO94/11026及び開示の発現ベクターを参照されたい。
本明細書におけるベクターのDNAクローニングまたはDNA発現に好適な宿主細胞は、上記の原核生物、酵母または高等真核細胞である。この目的に好適な原核生物には、グラム陰性またはグラム陽性微生物などの真正細菌、例えば、EscherichiaなどのEnterobacteriaceae、例えば、E.coli、Enterobacter、Erwinia、Klebsiella、Proteus、Salmonella、例えば、Salmonella typhimurium、Serratia、例えば、Serratia marcescans、及びShigella、ならびにB.subtilis及びB.licheniformisなどのBacilli(例えば、1989年4月12日公開のDD266,710に開示されているB.licheniformis 41P)、P.aeruginosaなどのPseudomonas、ならびにStreptomycesが含まれる。1つの好ましいE.coliクローニング宿主は、E.coli294(ATCC 31,446)であるが、E.coliB、E.coli X1776(ATCC 31,537)、及びE.coli W3110(ATCC 27,325)などの他の株も好適である。これらの例は、限定的なものではなく、例示的なものである。
本発明の抗体を産生するために使用される宿主細胞は、様々な培地中で培養され得る。ハムF10(Sigma)、最小必須培地((MEM)、(Sigma)、RPMI-1640(Sigma)、及びダルベッコ改変イーグル培地((DMEM)、Sigma)などの市販の培地が、宿主細胞の培養に好適である。加えて、Ham et al.,Meth.Enz.58:44(1979)、Barnes et al.,Anal.Biochem.102:255(1980)、米国特許第4,767,704号;同第4,657,866号;同第4,927,762号;同第4,560,655号;もしくは同第5,122,469号;WO90/03430;WO87/00195;または米国再発行特許第30,985号に記載されている培地のいずれかを宿主細胞の培養培地として使用してもよい。これらの培地のいずれも、必要に応じて、ホルモン及び/または他の成長因子(インスリン、トランスフェリンまたは上皮成長因子など)、塩(塩化ナトリウム、カルシウム、マグネシウム及びリン酸塩など)、緩衝剤(HEPESなど)、ヌクレオチド(アデノシン及びチミジンなど)、抗生物質(GENTAMYCIN(商標)剤など)、微量元素(マイクロモル範囲の最終濃度で通常存在する無機化合物として定義される)ならびにグルコースまたは同等のエネルギー源が添加され得る。任意の他の必要な添加物も、当業者に知られているであろう適切な濃度で含めることができる。温度、pHなどの培養条件は、発現用に選択された宿主細胞で以前から使用されているものであり、当業者に明らかであろう。
組み換え技術を使用する場合、抗体は、ペリプラズム中に細胞内産生され得るか、培地中に直接分泌され得る。抗体が細胞内で産生される場合、第1ステップとして、宿主細胞または溶解フラグメントのいずれかである粒子状デブリが、例えば、遠心分離または限外濾過によって除去される。Carter et al,Bio/Technology 10:163-167(1992)は、E.coliのペリプラズムに分泌される抗体を単離するための手順について記載している。簡潔に述べると、酢酸ナトリウム(pH3.5)、EDTA、及びフェニルメチルスルホニルフルオリド(PMSF)の存在下で、細胞ペーストを約30分間かけて解凍する。細胞デブリは、遠心分離によって除去することができる。抗体が培地中に分泌される場合、一般に、かかる発現系の上清を、まず、市販のタンパク質濃度フィルター、例えば、AmiconまたはMillipore Pellicon限外濾過ユニットを使用して濃縮する。PMSFなどのプロテアーゼ阻害剤を前述のステップのいずれかで含めてタンパク質分解を阻害してもよく、抗生物質を含めて偶発的な混入物質の成長を防いでもよい。
上記のように産生された抗体は、治療の観点から有益な特性を有する抗体を選択するために、または抗体の生物活性を保持する製剤及び条件を選択するために、1つ以上の「生物活性」アッセイに供され得る。抗体は、当該抗体が産生された抗原に結合する能力について試験され得る。例えば、当該技術分野において知られている方法(ELISA、ウェスタンブロットなど)が使用され得る。
本明細書で提供されるのはまた、本明細書に記載されるPD-1軸結合アンタゴニスト及び/または抗体(抗PD-L1抗体(例えば、アテゾリズマブ)または抗PD-1抗体など)と、任意選択により、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物及び製剤である。本発明はまた、タキサン、例えば、nab-パクリタキセル(ABRAXANE(登録商標))、パクリタキセル、またはドセタキセルを含む、医薬組成物及び製剤も提供する。
本発明の別の実施形態において、PD-1軸結合アンタゴニスト(例えば、抗PD-L1抗体(例えば、アテゾリズマブ)または抗PD-1抗体)及び/またはタキサン(例えば、nab-パクリタキセルまたはパクリタキセル)を含む製造物品またはキットが提供される。いくつかの実施形態において、製造物品またはキットは、個体における局所進行性または転移性乳癌(例えば、局所進行性または転移性TNBC)を治療するもしくはその進行を遅延させるために、または局所進行性または転移性乳癌(例えば、局所進行性または転移性TNBC)を有する個体の免疫機能を向上させるために、タキサンと併せてPD-1軸結合アンタゴニストを使用するための説明書を含む、添付文書を更に含む。本明細書に記載されるPD-1軸結合アンタゴニスト及び/またはタキサンのいずれかは、製造物品またはキット内に含まれ得る。
転移性トリプルネガティブ乳癌(mTNBC)は、予後不良に関連し、変異率の高さ、腫瘍浸潤リンパ球レベルの増加、及びPD-L1発現レベルの高さを特徴とする。MPDL3280Aは、PD-L1のPD-1への結合を阻害することによって腫瘍特異的T細胞の免疫性を回復させることができるヒト化モノクローナル抗体であり、mTNBCの単独療法として持続的奏効を示している。本試験は、mTNBCの患者におけるチェックポイント阻害剤と化学療法の初めての併用試験である。
多施設多群第Ib相試験の本群では、mTNBCの患者における週1回のnab-パクリタキセルと組み合わせたMPDL3280Aを評価した。主要評価項目は、安全性及び忍容性、副次的評価項目は、PK及び臨床効果であった。主な適格基準には、測定可能病変;米国東海岸がん臨床試験グループ(ECOG)パフォーマンスステータス0または1;及び細胞傷害性レジメンの2以下が含まれた。患者は、アテゾリズマブ800mgを2週間に1回(1日目及び15日目)と、nab-パクリタキセル125mg/m2を週1回3週間(1、8、及び15日目)、4週間サイクルで投与され、臨床上の利益がなくなるまで継続した。nab-パクリタキセルが毒性により中止となった場合、MPDL3280Aは、単独療法として継続できるものとした。ORRは、固形がんの効果判定基準(RECIST)v1.1によって評価された。PD-L1発現は、免疫組織化学(IHC)アッセイにおける腫瘍細胞及び腫瘍浸潤免疫細胞のPD-L1染色に基づいて、4つの診断レベルでスコア付けされた。
11名の患者で、安全性の評価が可能であった。患者は全て女性であり、年齢中央値は58歳(年齢範囲:32~75歳)であった。予期しない毒性または用量制限毒性は、観察されなかった。安全性追跡調査の期間中央値は、88日(範囲:27~182日)であった。有効性評価可能集団は、5名の患者から構成され、1回以上のスキャン及び3ヶ月以上の追跡調査を受けた。患者5名のうち4名の患者が部分奏効(PR)を示し、1名の患者が安定(SD)を示した。観察された結果は、MPDL3280A及びnab-パクリタキセルの組み合わせが、mTNBCの患者に安全かつ有効であることを示している。
実施例2:mTNBCの患者に対する一次選択療法としての抗PD-L1抗体及びnab-パクリタキセル(ABRAXANE(登録商標))の併用治療レジメン
第III相IMpassion130試験(NCT02425891)では、局所進行性または転移性TNBCの患者に対する一次選択治療として、アテゾリズマブ(抗PD-L1)+nab-パクリタキセル(nabPx)をプラセボ+nabPxと比較して評価した。本試験では、治療企図(ITT)患者及び腫瘍浸潤免疫細胞の1%以上がPD-L1を有する(IC+)患者において、そのPFSコプライマリー評価項目を満たした。臨床的に意味のあるOSの利益は、OS中間解析において、とりわけ、PD-L1 IC+腫瘍の患者で認められた(表4)。本実施例は、免疫学的及び臨床的に関係のあるバイオマーカーで定義されたサブグループにおける有効性データを記述する。
患者は、組織学的に確認された転移性または切除不能局所進行性TNBC(米国臨床腫瘍学会/米国病理学会(ASCO-CAP)に基づいて地域評価したもの)を有した。患者は、1:1に無作為に割り付けられ、増悪または毒性が認められるまで、nabPx 100mg/m2 IV(28日サイクルの1、8及び15日目)+アテゾリズマブ840mg IV(A-nabPx)(2週に1回)またはプラセボ(P-nabPx)が投与された。以下のバイオマーカーを中央評価した:VENTANA SP142 IHCアッセイ使用による腫瘍浸潤免疫細胞(IC)及び腫瘍細胞(TC)上のPD-L1、IHCによる腫瘍内CD8、間質腫瘍浸潤リンパ球(sTIL)、ならびにER/PR/HER2の状態。VENTANA SP142 IHCアッセイは、製造元の説明書に従って実施した。IC及びTCのIHC診断基準は、それぞれ表4及び5に記載されている。国際特許出願公開第WO2016/183326号及び同第WO2016/196298号、例えば、実施例1も参照されたい。CD8 IHCは、腫瘍領域の中心部に広がるCD8免疫染色の割合として評価された(例えば、Emens et al.JAMA Oncology doi:10.1001/jamaoncol.2018.4224,2018参照)。sTILは、Salgado et al.Annals of Oncology,26(2):259-271,2015に従って、ヘマトキシリン及びエオシン(H&E)染色された腫瘍スライドで、Histogenexにおいて評価された。
PD-L1 ICは、A-nabPxの有効性を強く予測した(表6)。PD-L1 TC+である腫瘍の大部分もPD-L1 IC+であった。腫瘍内CD8はPD-L1 ICと高い相関性を示したが、sTILはそうではなかった。したがって、CD8は、A-nabPxの有効性をPFS/OSに関して予測したが、sTILはPFSの利益のみを予測した。地域によるTNBC評価と中央によるTNBC評価を比べると、ほとんどの患者で一致した。地域ラボと中央ラボで定義されたTNBC集団を比べると、A-nabPxで同様の利益がみられた。PD-L1 ICの予測性は、PD-L1の状態のPFS評価及びOS評価の両方についての相互作用解析における統計的有意性(p<0.05)によって示される(表7)。表7において、Cox回帰モデルは、次のように使用した:イベントまでの時間(INV-PFSまたはOS)=治療(アテゾリズマブ対プラセボ)+PD-L1の状態(IC0対IC1/2/3)+相互作用(治療×PD-L1の状態)。
これらのデータは、アテゾリズマブ及びnab-パクリタキセルの併用から利益を受ける、これまで未治療の局所進行性または転移性TNBC患者を選択するために評価されたもののなかで、PD-L1 ICの状態が最も頑健な予測バイオマーカーであることを示している。PD-L1 ICの状態を使用して、抗PD-L1抗体及び抗PD-1抗体から選択されるヒトPD-1軸結合アンタゴニストと、nab-パクリタキセルと、を含む、抗がん療法による治療に応答する可能性が高い患者を特定することができる。IMpassion130の探索的有効性解析はまた、地域と中央のER/PR/HER2検査間の一貫性を示唆している。
実施例3に記載されるように、IMpassion130では、一次選択mTNBCにおける、抗PD-L1抗体アテゾリズマブ(アテゾ)+nab-パクリタキセル(nP)をプラセボ+nPと比較して評価した。PFS一次解析では、アテゾ+nPが、プラセボ+nPと比較して、治療企図(ITT)患者及びPD-L1+患者におけるPFSを有意に改善し、PD-L1+集団により有効性が導かれることが分かった。この際に、初回のOS中間解析を実施した。本実施例においては、2回目のOS中間解析を報告する。
実施例3に記載されるように、適格患者は、組織学的に確認されたmTNBC、ECOG PS0~1及びPD-L1検査のための腫瘍組織を有した。患者は、1:1に無作為に割り付けられ、進行が認められるまで、それぞれ28日サイクルの1日目及び15日目でのIVアテゾ840mgまたはプラセボ+1、8、及び15日目でのnP 100mg/m2が投与された(層化因子:先のタキサン、肝転移、腫瘍浸潤免疫細胞のPD-L1[IC])。RECIST1.1 PFS(ITT及びPD-L1+患者)及びOS(ITTと、顕著であれば、PD-L1+患者での検定)がコプライマリー評価項目であった。
OSデータを表8に示す。データカットオフ日(2019年1月2日)の時点で、アテゾ+nP群の患者の9%及びプラセボ+nP群の3%がまだ治療中であった。アテゾ+nP(25.0ヶ月)のPD-L1+患者では、プラセボ+nP(18.0ヶ月)と比較して、OS中央値で7.0ヶ月の延長が観察された(HR:0.71[95%CI:0.54、0.94])。4.5ヶ月の安全性最新情報は、安全性プロファイルが許容範囲内であることを示した。
HRは、層化したCoxモデルに基づいて推定した。a 有意性なし。b ICでPD-L1 1%以上(VENTANA SP142 アッセイ)。
IMpassion130における2回目のOS中間解析は、初回の解析と一致しており、これまで未治療のPD-L1+mTNBCにおけるアテゾリズマブ+nPの臨床的に意味のあるOSの利益が確認された。
無作為化第III相IMpassion130試験において、mTNBCに対して、アテゾリズマブと一次選択のnab-パクリタキセルを併用すると、無増悪生存期間(PFS)が顕著に改善された。PD-L1陽性腫瘍の患者において、より顕著なPFSの改善と、全生存期間(OS;コプライマリー評価項目)に対する臨床的に意味のある効果があった。IMpassion131試験(NCT03125902)では、mTNBCに対する、一次選択のアテゾリズマブとパクリタキセルの併用を評価した。
この二重盲検プラセボ対照無作為化国際第III相試験において、適格患者は、中央で確認された手術不能の測定可能な局所進行性/転移性TNBCを有し、タキサン単独療法に適格であり、mTNBCに対する化学療法または全身標的療法の治療歴がない者であった。先の(ネオ)アジュバント化学療法については、無作為化の12ヶ月以上前に完了している場合、認められた。患者は、28サイクルの1日目及び15日目でのアテゾリズマブ840mgまたはプラセボに2:1に無作為に割り付けられ、病勢進行または許容できない毒性が認められるまで、いずれにも28サイクルの1、8、及び15日目にパクリタキセル90mg/m2が投与された。全ての患者は、パクリタキセルの前に、標準的なコルチコステロイド前投薬を受けた。層化因子は、腫瘍のPD-L1の状態(VENTANA SP142アッセイで中央で試験及び盲検化したIC0[免疫細胞での発現が1%未満]対IC1/2/3[1%以上の発現])、先のタキサン療法、肝転移の存在、及び地理的地域であった。主要評価項目は、PD-L1+集団(IC1/2/3)及び治療企図(ITT)集団における、階層的に検定した治験責任医師の評価によるPFSであった。解析計画は、IMpassion130治験の所見から得たものであり、PFS一次解析については、event-driven試験である。副次的評価項目には、OS、全般的な健康状態/健康関連の生活の質が悪化するまでの時間、12ヶ月のPFS率、客観的奏効率、奏効持続期間、臨床的有効率、及び安全性が含まれる。
本明細書に記載される技術のいくつかの実施形態は、番号を付した以下の実施形態のいずれかに従って定義され得る。
(a)これまでにTNBCの治療を受けたことがない患者から得られた腫瘍サンプル中の腫瘍浸潤免疫細胞におけるPD-L1の発現レベルを決定することでと、
(b)腫瘍サンプルの約1%以上を占める腫瘍浸潤免疫細胞における検出可能なPD-L1の発現レベルに基づいて、(i)抗PD-L1抗体及び抗PD-1抗体から選択されるヒトPD-1軸結合アンタゴニストと、(ii)nab-パクリタキセルと、を含む、前記患者のための抗がん療法を選択することと、を含む、前記方法。
Claims (15)
- (i)アテゾリズマブと、(ii)nab-パクリタキセルと、を含む、抗がん療法による治療に応答する可能性が高い、局所進行性または転移性TNBCに罹患している患者を特定するための方法であって、前記方法は、前記患者から得られた腫瘍サンプル中の腫瘍浸潤免疫細胞におけるPD-L1の発現レベルを決定することを含み、前記患者は、これまでに前記TNBCの治療を受けたことがなく、前記腫瘍サンプルの約1%以上を占める腫瘍浸潤免疫細胞における検出可能なPD-L1の発現レベルにより、前記患者が前記抗がん療法による治療に応答する可能性が高い患者であると特定される、前記方法。
- 局所進行性または転移性TNBCに罹患している患者のための抗がん療法を選択するための方法であって、
前記方法は、
(a)これまでに前記TNBCの治療を受けたことがない前記患者から得られた腫瘍サンプル中の腫瘍浸潤免疫細胞におけるPD-L1の発現レベルを決定することと、
(b)前記腫瘍サンプルの約1%以上を占める腫瘍浸潤免疫細胞における検出可能なPD-L1の発現レベルに基づいて、(i)アテゾリズマブと、(ii)nab-パクリタキセルとを含む前記患者のための抗がん療法を選択することと、を含む、前記方法。 - 前記患者から得られた腫瘍サンプルが、(i)前記腫瘍サンプルの約5%以上または(ii)前記腫瘍サンプルの約10%以上を占める腫瘍浸潤免疫細胞において検出可能なPD-L1の発現レベルを有する、請求項1または2に記載の方法。
- 前記患者が、手術不能の局所進行性または転移性TNBCに対する化学療法または全身標的療法を以前に受けていない、請求項1~3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記局所進行性TNBCが、切除不能である、請求項1~4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記腫瘍サンプルが、ホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)腫瘍サンプル、保管用腫瘍サンプル、新鮮腫瘍サンプル、または凍結腫瘍サンプルである、請求項1~5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記PD-L1の発現レベルが、タンパク質発現レベルである、請求項1~6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記PD-L1のタンパク質発現レベルが、免疫組織化学(IHC)、免疫蛍光法、フローサイトメトリー、またはウェスタンブロットを使用して決定される、請求項7に記載の方法。
- 前記PD-L1のタンパク質発現レベルが、IHCを使用して決定される、請求項8に記載の方法。
- 前記PD-L1のタンパク質発現レベルが、抗PD-L1抗体を使用して検出される、請求項8または9に記載の方法。
- 前記抗PD-L1抗体が、SP142である、請求項10に記載の方法。
- 前記患者が前記抗がん療法による治療に応答する可能性が高いかどうかが、無増悪生存期間の観点から決定される、請求項1~11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者が前記抗がん療法による治療に応答する可能性が高いかどうかが、全生存期間の観点から決定される、請求項1~12のいずれか1項に記載の方法。
- アテゾリズマブを含む、局所進行性または転移性TNBCと診断された患者の治療に使用するための医薬組成物であって、前記治療は、nab-パクリタキセルと組み合わせた前記アテゾリズマブの投与を含み、前記患者は、これまでに前記TNBCの治療を受けたことがなく、前記患者から得られた腫瘍サンプルの約1%以上を占める腫瘍浸潤免疫細胞における検出可能なPD-L1の発現レベルに基づいて、前記アテゾリズマブ及びnab-パクリタキセルを含む抗がん療法に応答する可能性が高いと特定されている、前記医薬組成物。
- (a)前記患者から得られた腫瘍サンプルは、(i)腫瘍サンプルの約5%以上、または(ii)腫瘍サンプルの約10%以上を占める腫瘍浸潤免疫細胞における検出可能なPD-L1の発現レベルを有する;
(b)前記患者が、手術不能の局所進行性または転移性TNBCに対する化学療法または全身標的療法を以前に受けていない;
(c)前記局所進行性TNBCが、切除不能である;
(d)前記腫瘍サンプルは、FFPE腫瘍サンプル、保管用腫瘍サンプル、新鮮腫瘍サンプル、または凍結腫瘍サンプルである;
(e)前記PD-L1の発現レベルは、タンパク質発現レベルであり、PD-L1のタンパク質発現レベルは、IHC、免疫蛍光法、フローサイトメトリー、またはウェスタンブロットを用いて決定されてもよく、PD-L1のタンパク質発現レベルは、IHCを用いて決定されてもよく、さらに、PD-L1のタンパク質発現レベルは、抗PD-L1抗体を用いて検出されてもよく、さらに、抗PD-L1抗体はSP142であってもよい;
(f)前記患者が前記抗がん療法による治療に応答する可能性が高いかどうかが、無増悪生存期間の観点から決定される;および/または
(g)前記患者が前記抗がん療法による治療に応答する可能性が高いかどうかが、全生存期間の観点から決定される、
請求項14に記載の医薬組成物。
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