KR20020057967A - 외래 유전자의 전사를 조절하는 방법 - Google Patents

외래 유전자의 전사를 조절하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 유전자 변형 생물체에서 형질전환 유전자의 전사를 조절하는 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 질소의 존재에 의해 활성이 조절되는 프로모터 서열의 전사적 조절하에서 목적 유전자의 코딩 서열을 포함하는 발현 벡터의 용도에 관한 것이다.

Description

외래 유전자의 전사를 조절하는 방법{Method for regulating transcription of foreign genes}
질소는 생존에 필수적인 분자이다. 모든 살아있는 생물체는 단백질의 구성요소인 아미노산 및 핵산의 구성요소인 뉴클레오타이드의 합성을 위하여 질소를 필요로 한다. 질산 암모늄은 비료의 형태로 농작물에 주어지는 무기질 질소의 형태가 바람직하다. 질산염-질소는 처음 환원되어 질산염이 되고, 대부분의 풀에 일반적인 대사 경로의 활성을 통해 암모늄으로 된다. 종에 따라 흡수되는 질산염의 일부분 또는 전체는 암모늄으로 환원되기 전에 목질부를 통해 잎세포로 이동한다. 암모늄 또는 질소의 다른 환원된 형태는 뿌리 시스템에서 흡수(매우 낮은 속도이지만)되지만, 이들의 흡수가 환원을 필요로 하는 것은 아니다. 이들 새로이 흡수된 암모늄 또는 암모늄-포함 분자들은 아미노산 및 다른 질소함유 분자를 통한 암모늄 사이클링을 의해 형성된 세포들에서 세포내 풀(pools)과 결합한다. 몇몇 종들은 질산염-질소를 쉽게 대사하지 못하여, 유일한 질소원으로 질산염에 의존하지 못한다; 많은 침엽수 종들은 후자의 카테고리에 해당한다. 콩과 식물 및 다른 공생 식물 종들은 식물계 내에서 3번째 부류에 해당한다; 이들은 기체 질소를 고정시킬 수 있는 미생물과 함게 대사 동맹을 형성한다. 상기 환원된 질소는 성장을 위하여 식물에 의해 효율적으로 사용되고, 따라서 이러한 농작물은 토양에서 무기질 질소의 이용도와 무관하게 성장할 수 있다.
많은 미생물 및 야생 식물 종들은 질소원의 이용도에 광범위하게 적응하고, 따라서 단일분자 형태의 질소가 없이도 그들의 생활할 수 있고, 만일 다른 성장 환경에서 가능하면 단일분자 형태의 질소는 배타적으로 및 효율적으로 이용될 수 있다. 대부분의 흡수 경로에서, 질소 흡수는 세포에서 엄격히 조절된다. 예를 들어, 질산염에서 암모늄으로의 환원을 담당하는 질산염 환원효소(nitrate reductase; NaR) 및 아질산염 환원효소(nitrite reductase; NiR)를 인코딩하는 유전자의 발현은 여러 미생물 및 식물에서 보고되어 있다(Miflin and Lea, Books 5 and 12,in The Biochemistry of Plants). 질산염은 NaR 및 NiR 발현의 조절에 관여하는 유일한 조절 분자가 아니지만, 이들의 존재는 이러한 유전자의 지속적인 전사 및 번역의 원인이 되는 신호전달의 캐스캐이드를 시작하게 하는데 필수적이다. 무기질 질소의 결핍되었을 때 성장한 경우, 콩과 식물에서 NaR 및 NiR 유전자의 발현이 억제된다.
NiR 프로모터는 몇몇 식물 종에서 특징이 밝혀졌다(Back et al., 1991,Plant Molecular Biology17:9-18; Sander et al., 1995,Plant Molecular Biology27:165-177). 이러한 프로모터의 유도능은 형질전환 식물에서 마켜 유전자를 사용하여 밝혀졌고, 형질전환 식물은 질산염의 이용성이 전사의 완전한 활성에 필요한 것을 나타낸다.
다른 질소원에 대한 동화 경로도 밝혀졌고, 이러한 몇몇 경로에 관여하는 유전자들에 대한 프로모터가 밝혀졌다.
미생물의 유전자 형질전환은 유용한 재조합 분자를 생산하기 위하여 15년 이상 사용되어 오고 있고, 의약품, 화장품 및 더마슈티컬 산업에 이용되어 지고 있다. 상기 기술은 지난 10년 동안 일반적인 개념을 복잡한 진핵생물에 적용하는데 필요한 기술의 발전과 함께 미생물에서부터 식물 및 동물에 까지 확대되었다. 기본적으로 모적 단백질을 코딩하는 유전자 또는 목적 분자의 생산을 유도하는 대사 경로의 변형을 담당하는 효소를 인코딩하는 유전자는 시스(cis) 및 트랜스(trans)-작용 조절 서열에 적당한 방법으로 연결되어 있고, 타켓 세포에 옮겨져 여기서 분자 기구에(일시적 또는 안정한 방법으로) 통합된다. 형질전환 세포로부터 재생된 형질전환 세포 또는 조직 또는 생물체는 형질전환 유전자의 전사 및 번역을 수행하고, 따라서 목적 단백질의 축적 또는 목적 효소의 활성을 통한 새로운 대사 작용을 수행할 수 있게 한다.
분자농업(동물 또는 농작물에서 재조합 분자의 생산)의 떠오르는 산업은 다가오는 세기의 가장 유망한 산업중의 하나이다. 상기 분자농업의 유망성은 안전하고 재생가능한 산업용 분자 공장을 제공할 것이다. 최근 개발되어진 실용성 중에서는 치료 및 진단용 단일클론 항체의 저가 생산, 만성 또는 치명적인 질병의 치료를 위한 호르몬, 사이토카인 및 다른 생-활성 분자의 무한 생산, 여러 혈액 요소에 대한 안전한 대체체의 생산, 음식 및 펄프 산업에서 공정 효소의 무한적 생산, 쓰레기 처리를 위한 효소의 염가 생산 및 화장품 산업에 대한 생물학적으로 안정한 분자의 생산이 있다.
이러한 기술의 실용성의 한계는 재조합 산물을 충분한 양으로 축적하기 위하여 형질전환 생물체의 무능력으로 기인하고, 적은 전사 속도, 메신저의 부적합한 스플라이싱(splicing)의 결과, 외래 mRNA의 불안정, 낮은 번역 속도, 엔도지너스 프로타제의 작용에 대한 재조합 단백질의 과감수성 또는 외래 단백질에 대한 재조합 생물체의 과감수성은 부적합 및 제한된 성장 또는 최악의 상황을 초래하고, 호스트 생물체에 강력한 해를 끼친다. 이익 마진이 적거나 또는 잔여 물질의 처리 및/또는 폐기가 생물학적 안전 또는 환경 문제를 일으킬 때, 불충분한 생산 수준은 응용 개발에 직접적인 영향을 미친다. 원하는 재조합 산물의 축적 수준의 향상은 분자 농업의 많은 응용의 상용화를 보장하는 중요한 요소일 것이다.
상기 언급한 모든 요소들의 조합된 효과를 중화하기 위하여, 유도 프로모터의 용도가 제안되어 오고 있고, 몇몇 경우에는 성공적으로 사용되었다. 강력한 유도 프로모터는 외래 mRNA 및 번역 산물의 고도의 일시적 축적을 초래하는 고도의 단명 전사 속도를 생성하는데 성공적일 것이다. 결과적으로, 발현의 유도능은 적합한 동시 단백질 회복 절차와 짝지어질 때, 회수 유니트 당 수율은 구조상(constitutive) 발현을 사용한 것 보다 더욱 높다.
유도 프로모터를 포함하는 여러 발현 카세트가 미생물 생산 시스템을 위하여 개발되고 있고, 일부는 현재 연구 목적으로 이용할 수 있다. 일부 유도 프로모터는 식물(상처 유도성) 또는 동물(유선 세포에 특이성, PPL) 시스템에서 현재 사용되고 있으나, 질산염과 같은 저비용 및 안전한 화학 유도자를 사용한 것에 대해서는 아직 보고가 없는 실정이다.
따라서, 유전적으로 변형된 생물체에서 형질전환 유전자의 전사를 조절하는방법을 개발하여야 한다.
본 발명은 유전자 변형 생물체에서 형질전환 유전자의 전사를 조절하는 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 질소의 존재에 의해 활성이 조절되는 프로모터 서열의 전사적 조절하에서 목적 유전자의 코딩 서열을 포함하는 발현벡터의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는 상기 컨스트럭트는 무기물 질소의 결핍에 의해 성장이 손상되지 않는 형질전환 콩과(leguminous) 식물(예를 들면, 대두(soybean), 앨팰퍼(alfalfa), 클로버(clover), 벌노랑이(birdsfoot trefoil), 강남콩(beans), 완두(peas), 땅콩(peanuts))에 사용되고, 상기 식물에서 발현의 유도는 발생 동안 적합한 질소원의 첨가에 의해 어떠한 주어진 시간에 수행되어질 수 있다. 넓은 견해로, 본 발명은 질소 유도자가 없을 때에 충분히 성장할 수 있는 생물체에 질소원의 첨가에 의해 어떠한 주어진 형질전환 유전자의 발현을 유도하는데 사용할 수 있다; 식물계 안에서의 예로, 좀개구리밥(duckweed, Lemnaminor)은 질소원으로 질산염 또는 암모늄에서 성장할 수 있다; 따라서, 형질전환 좀개구리밥은 유일한 질소원으로 질산염 및 암모늄의 첨가에 의해 발현이 시작되는 천연 유전자로부터의 프로모터를 포함하는 카세트를 제공하여 암모늄의 추가에 의해 촉발되는 형질전환 유전자의 발현에 의해 성장할 수 있다. 따라서, 본 발명은 여러 질소 유도자의 추가에 의해 생물체에서 형질전환 된 것의 발현을 조절하는 방법을 제공한다.
도 1은 식물에 질산염 시비 전(빈 막대) 및 시비 후(채워진 막대)에 형질전환 담배 식물의 잎에서 프로모터 Nir(서열번호 2내지서열번호 13) 및 터미네이터NOS를 사용하여 GUS 발현 수준을 나타낸 것이다. 하기 재료 및 방법에 기재된 것과 같이 GUS 리포터 유전자의 전사 및 종결을 조절하기 위하여 기능적으로 위치한 앨팰퍼 NiR 프로모터 및 NOS 터미네이터의 완전한 길이 및 결실된 형태가 담배 식물에 형질전환되어 있다. GUS 활성은 제퍼슨(Jefferson et al., 1987,EMBO J.13:3901-3907)의 방법에 따라 질산염 유도 전 및 후에 측정하였다.
도 2는 식물에 질산염 시비 전(빈 막대) 및 시비 후(채워진 막대)에 형질전환 담배 식물의 잎에서 프로모터 Nir(서열번호 2,서열번호 3,서열번호 5,서열번호 6) 및 터미네이터 Nir(서열번호 15,서열번호 16)을 사용하여 GUS 발현 수준을 나타낸 것이다. 하기 재료 및 방법에 기재된 것과 같이 GUS 리포터 유전자의 전사 및 종결을 조절하기 위하여 기능적으로 위치한 앨팰퍼 NiR 프로모터 및 NiR 터미네이터의 완전한 길이 및 결실된 형태가 담배 식물에 형질전환되어 있다. GUS 활성은 제퍼슨(Jefferson et al., 1987,EMBO J. 13:3901-3907)의 방법에 따라 질산염 유도 전 및 후에 측정하였다.
도 3은 식물에 질산염 시비 전(빈 막대) 및 시비 후(채워진 막대)에 혹이 있는 형질전환 앨팰퍼 식물의 잎에서 프로모터 Nir 및 터미네이터 NOS를 사용하여 GUS 발현 수준을 나타낸 것이다. 하우디(Khoudi et al., 1997,Gene, 197:343-351)의 방법에 따라, 리포터 유전자 GUS의 발현을 유도하기 위하여 기능적으로 위치한 컨스트럭트 GC2-E, GC2-B, DC1-D 및 35S를 앨팰퍼 유전자형 11.9에 형질전환시켰다. 재생 후에, 형질전환 식물을 멸균된 질석에 옮기고, 리조비움 균주 발작(Rhizobium strain Balzac; Nitragin)에 접종하였다. 상기 식물을 질산염이없는 호아그랜드 용액(Hoagrand's solution)을 반복적으로 첨가하며 3주 동안 키웠다. GUS 활성은 제퍼슨(Jefferson et al., 1987,EMBO J. 13:3901-3907)의 방법에 따라 1차 완전 확장된 잎에서 측정하였다. 상기 식물은 이틀 동안 40 mM 질산염으로 시비하였다. GUS 활성을 1차 완전 확장된 잎에서 다시 측정하였다. 여기에 나타낸 데이타는 질산염 유도 후 및 전의 GUS 특이 활성 사이의 비율이다.
본 발명의 목적은 유전자 변형 생물체에서 형질전환 유전자의 전사를 조절하는 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 질소의 존재에 의해 활성이 조절되는 프로모터 서열의 전사 조절하에서 목적 유전자의 코딩 서열을 포함하는 발현벡터의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명은 식물에서 외래 유전자의 조절된 발현을 위한 질소-유도 발현 카세트의 용도에 관한 것이다. 조절 서열의 분리가 가능하여 시스-작용 서열이 목적 유전자의 ORF와 적절히 결합되었을 때 그의 전사는 특정 질소원의 첨가에 의해 조절될 수 있는 것을 하기에 설명하였다.
본 발명에 따르면, 타겟 시스템은 콩과 식물 종에 사용하여, 만일 형질전환 식물이 질산염 없는 배지에서 유지된다면 질산염-유도 프로모터를 포함하는 컨스트럭트는 성장 기간 동안 낮은 전사로 유지되고, 따라서 형질전환체로부터 방해없이 식물 생물자원(biomass)을 개발할 수 있다. 성장 배지에 질산염을 첨가하면, 그 다음날 부터 생물자원이 상대적으로 많은 비율로 전사가 유도된다. 목적 재조합 산물을 최대로 회수하기 위하여, 유도시간 및 단백질 축적의 최적화가 수행되어질 것이다.
하기 설명에서 본 발명이 질산염 유도를 질산염-박탈 형질전환 콩과 식물에 쉽게 적용되는 것을 명확히 하지만, 이러한 일반적인 개념은 미생물, 식물 및 동물계에서 질소 동화 시스템의 여러 가지 이익을 만드는 다른 생산 시스템의 개발에 응용될 수 있다.
본 발명에 따르면, 질소 유도성은 공생 관계를 통해 질소고정을 수행하지 않는 생물체에서 단백질 생산을 최대화하는데 사용할 수 있고, 성장을 위해 여러 (환원된 또는 산화된) 질소원을 사용할 수 있고, 적절히 개발할 수 있는 능력을 포함하고 있으며, 성장 환경에서 이들 질소성 기질의 결핍으로 질소 동화 경로의 하나가 불활성화 된다. 생물체에서 목적 유전자의 발현을 유도하기 위하여, 상기 불활성화 경로에서 어떤 유전자의 전사를 조절하는 발현 카세트를 사용하여, 이전의 결핍된 질소성 화합물을 첨가하여 형질전환체의 유도 발현을 가능하게 할 수 있다. 예를 들어, 좀개구리밥은 질산염 또는 암모늄에서 양자택일로 성장할 수 있는 식물종이다; 본 발명은 목적 유전자가 적절히 연결된 암모늄-유도 프로모터를 포함하는 발현 카세트를 개발하는데 사용될 수 있고, 질산염-성장 형질전환 유전자 좀개구리밥 식물에서 유도가 수행되어진다.
본 발명에 따르면, 형질전환 생물체에서 외래 유전자의 전사를 조절하기 위하여,
a)서열번호 1내지서열번호 13및 그들의 기능적 절편 및 유도체로 구성되는 군으로부터 선택되는 서열을 갖는 하나 이상의 질소-유도 프로모터 및 상기 유전자의 ORF로 구성되는 발현 컨스트럭트를 사용하여 형질전환 생물체를 제조하고, 상기 프로모터는 상기 유전자의 발현을 위하여 상기 유전자와 관련하여 작용할 수 있도록 위치하고 있는 단계;
를 포함하는 외래 유전자의 전사를 조절하는 방법을 제공한다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 형질전환 생물체에서 외래 유전자의 전사를 조절하는 방법은
a) 시스-작용 서열을 있거나 또는 없는 하나 이상의 질소-유도 프로모터, 유전자의 ORF, 및 상기 컨스트럭트의 3'끝에 폴리아데닐레이션(polyadenylation) 신호 끝 위치로 구성되는 발현 컨스트럭트를 제조하고, 상기 프로모터는 상기 유전자의 발현을 위하여 상기 유전자와 관련하여 작용할 수 있도록 위치하고, 질소 유도자를 첨가 또는 제거하여 상기 유전자의 전사적 발현을 위해 조절되는 단계;
b) 단계 a)의 컨스트럭트를 상기 생물체에 적합한 감염벡터에 서브클로닝하는 단계;
c) 상기 벡터를 상기 생물체의 DNA 또는 그의 세포에 전달하는 단계; 및
d) 적합한 배지에서 형질전환된 것을 선별하는 단계를 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 상기 방법은 다음의 단계를 추가로 포함한다.
e) 적합한 아그로박테리아 푸메파시엔스(agrobacterium tumefaciens) 균주에상기 벡터를 도입하는 단계;
f) 단계 a)의 아그로박테리아 균주를 사용하여 T-DNA를 식물 세포에 전달하는 단계;
g) 적합한 배지에서 상기 식물 세포의 형질전환된 것을 선별하는 단계;
h) 상기 형질전환 세포로부터 배아(embryos) 또는 모종(plantlets)을 재생하는 단계; 및
i) 상기 재생된 배아로부터 성숙한 식물을 키우는 단계.
본 발명의 방법에 대한 바람직한 실시예에 따르면, 상기 시스-작용 서열은 앨팰퍼에서 발현된 Nir 유전자의 5' 상위 부위로부터 분리된다.
본 발명의 방법에 대한 바람직한 실시예에 따르면, 상기 프로모터는서열번호 1내지서열번호 13으로 기재되는 서열 및 그들의 기능적 절편 및 유도체를 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 상기 생물체는 식물이고, 보다 바람직하게는 쌍자엽(dicotyledonous) 식물이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 상기 생물체는 앨팰퍼 또는 담배(tobacco)이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 상기 질소 유도자는 질산염이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 상기 DNA 전달 방법은 DNA 충격(bombardment), 전기충격(electroporation), PEG-매개 DNA 전달 및 위스커(whiskers) 등을 포함하는 어떠한 적합한 전달 방법이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 상기 발현 컨스트럭트는 하나 이상의 질소-유도 프로모터 및 하나 이상의 시스(cis) 또는 트랜스(trans) 작용 요소를 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 상기 생물체는 식물, 균류(fungus), 박테리아(bacteria), 효모(yeast) 또는 동물이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 상기 프로모터 또는 시스-작용 서열은 질소 동화 경로에 관여하는 유전자의 5' 상위 부위로부터 분리된다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 상기 프로모터 또는 시스-작용 서열은 주어진 질소원의 이용도에 의해 전사가 조절되는 유전자의 5' 상위 부위로부터 분리된다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 상기 프로모터 또는 시스-작용 서열은 살아있는 생물체의 환경에 있는 또는 상기 환경으로부터 질소원의 첨가 또는 제거에 의해 전사 활성이 조절되는 서열이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 프로모터 또는 시스-작용 서열을 분리한 상기 생물체는 식물, 균류, 효모, 박테리아 또는 동물이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 형질전환 생물체에서 외래 유전자의 전사를 촉진하기 위한 프로모터를 제공하고, 상기 형질전환 생물체는 상기 유전자의 발현을 위한 시스-작용 서열이 있거나 또는 없는 질소-유도 프로모터를 포함하고, 질소 유도자를 첨가 또는 제거하여 상기 유전자의 전사적 발현이 조절되도록 적용되어 있는 프로모터이다.
바람직하게는, 상기 프로모터는서열번호 1내지서열번호 13, 및 그들의 기능적 절편 및 유도체로부터 구성되는 군으로부터 선택되는 서열을 갖는다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 프로모터와의 결합에 사용되는 형질전환 생물체에서 외래 유전자를 발현시키는 터미네이터(terminator)로, 상기 프로모터는 유전자의 3' 끝에 삽입을 위한 폴리아데닐레이션 신호 끝 위치를 포함하고, 상기 터미네이터는 상기 유전자 및 상기 프로모터와 관련하여 작용할 수 있도록 위치하고, 그것에 의해서 상기 유전자를 발현시키도록 하는 터미네이터를 제공한다.
바람직하게는, 상기 터미네이터는서열번호 14내지서열번호 16, 및 그들의 기능적 절편 및 유도체로 구성되는 군으로부터 선택되는 서열을 포함한다.
본 발명의 목적을 위해, 다음 용어들을 하기와 같이 정의한다.
"그들의 기능적 절편 또는 유도체"는 외래 유전자의 발현수준이서열번호 1내지서열번호 13으로 기재되는 본 발명의 프로모터 또는서열번호 14내지서열번호 16으로 기재되는 본 발명의 터미네이터와 비슷한서열번호 1내지서열번호 16으로 기재되는 서열의 유도체 또는 절편을 의미한다.
하기는 리포터 유전자의 발현에서 조절되는 형질전환 담배 및 앨팰퍼를 제조하는데 사용되는 방법에 대한 상세한 설명이다. 본 방법은 질소-유도 프로모터를 분리하거나, 이를 식물에서 발현하는데 사용되는 컨스트럭트의 ORF에 연결하거나, 컨스트럭트의 다른 시스 및 트랜스 요소가 사용되고 공간적으로 배열하거나, 질소에 의한 유도가 증명되고 사용되는데, 본 발명의 범위 내에서 변화가 가능하다.
실시예에서, 상동성이 있는 식물 NiR 서열로 부터 유래된 프라이머로 RT-PCR을 수행하여 앨팰퍼로부터 NiR cDNA 가닥은 분리하였다. 상기 cDNA를 상위/하위 게놈 워킹(genome walking)을 수행하는데 사용하였다. NiR 프로모터 부위 및 결실, 5'UTR 및 NiR 터미네이터는 리포터 유전자 GUS의 전사 및 종결을 조절하기 위하여 기능적으로 위치하였다. 상기 컨스트럭트를 담배 및 앨팰퍼 잎에 DNA 충격을 위하거나 데스카그네스(Desgagnes et al., 1995,Plant Cell Tissue Organ Cult. 42:129-140)의 방법에 따라 아그로박테리아 매개 DNA 전달을 위해 적합한 발현 벡터에 삽입하였다. 이러한 두 DNA 전달 방법은 사용하여 리포터 유전자의 발현이성장 배지에서 질산염의 첨가 또는 제거에 의해 조절되는 것을 증명하였다.
재료 및 방법
생물학적 재료
대장균(E.coli) 균주 DH5-α를 모든 클로닝 단계를 수행하는데 사용하였다. 냉해 저항 앨팰퍼 유전자형 11.9는 A. 투메파시엔스 감염(Desgagnes et al., 1995, Plant Cell Tissue Organ Cult. 42:129-140)을 이용한 안정한 형질전환을 포함하는 모든 실험에 사용하였다.
전체 RNA의 분리
전체 RNA는 브리에 등(de Vries et al., 1988, B6 page 1, In: Gevin SB and Shilperoot RA editors,Plant Molecular Biology Manual, Dordrecht: Kluwer Academic Publisher)에 의해 기재된 열 페놀 방법을 사용하여 추출하였다.
RT-PCR
잎 전체 mRNA로부터 많은 NiR mRNA 분자 종들에 해당하는 DNA 절편을 생산하기 위하여 RT-PCR을 사용하였다. 보존된 부위는 5개의 알려진 식물 NiR ORFs로부터 밝혀졌다; 진뱅크 서열 #AB006032(Arabidopsis Nir mRNA), #X66145(Tobacco partial Nir mRNA), #U10419(Bean complete Nir cds), #X07568(Spinach Nir mRNA), 및 #U90429(Glycine max Nir complete cds). 변성 올리고뉴클레오타이드는 2개의보존되 부위로부터 유추된다; 코딩 가닥의 5'말단에 Nir5 - 5'GATATTGATGTTAGACTCAAGTGGC 3'(서열번호 17), 코딩 가닥의 3'말단에 Nir3 - 5'CACYSATTCCACTTCCTWGGC 3'(서열번호 18). 역전사 반응은 200 유니트의 M-MLV 역전사효소(RT)로 1 ug 전체 잎 RNA, 4 mM dNTP(각각 1 mM), 1X M-MLV-RT 버퍼(50 mM Tris-HCl pH 8.3, 75 mM KCl, 3 mM MgCl2)에서 5 uM 랜덤 헥사머 프라이머를 가지고 37℃에서 1시간 동안 수행하였다. PCR 반응은 1X PCR 버퍼(20 mM Tris-HCl pH 8.4, 80 mM KCl, 2 mM MgCl2)에서 2.5 유니트 Taq DNA 중합효소, 2 uM Nir5 프라이머, 2 uM Nir3 프라이머, 800 uM dNPTs(각각 200 uM)를 사용하여 PCR 시스템(Perkin elmer Cetus GenAmp PCR system 9600; EG&G, Wellesley, MA)에서 수행하였다. 사이클링 프로그램은 다음과 같다: 94℃에서 처음 4분; 94℃에서 1분, 55℃에서 30초, 72℃에서 3분을 30회 반복; 72℃에서 3분. 프로그램에서 72℃에서 7분의 연장 기간을 포함하였다.
DNA 서열분석
DNA 서열분석은 생거(Sanger et al. 1977,P.N.A.S.USA, 74:5643-5647)의 방법에 따라 수행하였다.
게놈 워킹(genome walking)
RT-PCR 반응으로 부터 클론된 앨팰퍼 Nir cDNA 절편의 상위 워킹은킷트(Universal Genome Walker kit; Glontech Laboratories, Palo Alto, CA; Cat. #1807-1)를 사용하여 수행되었다. 코딩 서열의 상위 서열을 증폭하기 위하여, NiR 특이 상용 프라이머를 사용하였다:
Nir1106r - 5' TTGTCACATCAGCACATCCGTCTTTGC 3' (서열번호 19)
Nir1061r - 5' TCGCCAAGTATCTTGTTTGAGCACTTG 3' (서열번호 20)
증폭된 3,775 bp 절편은 더 분석하기 위하여 pGEM-T Easy 벡터(Promega, Madison,Wl)(Cat. #A1360)에 서브클로닝하였다. 그 결과 생성된 플라스미드를 pGNir4c라 명명하였다.
하위 워킹은 하기 NiR 특이 프라이머를 사용하여 상위 워킹과 같이 수행하였다.
Nir1c - 5' ATGTCTTCCTTCTCAGTACGTTTCCTC 3' (서열번호 28)
Nir138c - 5' CAAGTTGATGCATCAAGGTGGGAGCCTAGA 3' (서열번호 29)
증폭된 3,508 bp 절편은 더 분석하기 위하여 pGEM-T Easy 벡터(Promega, Madison,Wl)(Cat. #A1360)에 서브클로닝하였다. 그 결과 생성된 플라스미드를 pGN3'1이라 명명하였다.
발현 카세트 및 벡터의 제조
GUS 리포터 유전자를 사용하여 발현 분석을 위한 카세트는 다음과 같이 제조하였다. 프로모터가 없는 GUS 카세트는 pBl101을 Hind III 및 EcoR I을 가지고 분해하였고, 이를 pUC19 폴리클로닝 위치의 Hind III 및 EcoR I 위치에 삽입하였다.그 결과 생성된 플라스미드를 pBI201이라 명명하였다. Nir 상위 서열은 상위 위치 프라이머로 킷트(Universal Genome Walking Kit)의 AP2 프라이머 및 말단에 Sma I 제한효소 부위를 갖는 상용 하위 프라이머를 사용하여 증폭된 것이다. 4개의 프라이머는 하기 서열에 위치한다; 유전자의 5' UTR 부위(Nir-23r-Sam-5' AGAGCCCGGGAGAAGAGAGTGTGTTTG 3' (서열번호 21)), 트랜짓 펩타이드 코딩 서열의 말단(Nir51r-Sma - 5' TTCTCCCGGGGGACGAGAGATGGATGGT 3' (서열번호 22)), 트랜짓 펩타이드 코딩 서열 후 50 bp (Nir158r-Sma- 5' TTCTCCCGGGGTTGAA-ACAGGTGCAACTGA 3' (서열번호 23)), 트랜짓 펩타이드 코딩 서열 후 100 bp (Nir158r-Sma- 5' TTCTCCCGGGTAACCATCTTTTTCCTCA 3' (서열번호 24)). pGNir4c 플라스미드를 주형으로 하여 정상 조건에서 증폭을 수행하였다.
증폭된 절편은 특정 제한효소로 분해하여 Nir 프로모터의 5' 결실을 생산하였다. pNir3k-23은 Xma I을 가지고 AP2 및 Nir-23r-Sma 프라이머로 이전에 증폭된 절편을 분해하여 생산되었고, 그 절편은 이전에 Xmal로 분해한 pBl201에 삽입하였다. 비슷한 방법으로, 하위 프라이머를 Nir51r-Sma, Nir103r-Sma 및 Nir158r-Sma를 사용하여 각각 pNir3k51, pNir3k103 및 pNir3k158 플라스미드를 제조하였다. pNir2.2k-23은 AP2 - Nir-23-Sma 증폭 절편을 SmaI-BglIII로 분해한 것을 Sma I 및 BamH I으로 분해한 pBl201에 삽입하여 제조되었다. 같은 방법으로 하위 프라이머를 Nir51r-Sma, Nir103r-Sma 및 Nir158r-Sma를 사용하여 각각 pNir2.2k51, pNir2.2k103 및 pNir2.2k158 플라스미드를 제조하였다. 삽입된 것의 충실성과 방향은 제한효소로 절단하여 확인하였다. 이러한 결실 절편은 pBl201의 GUS 리포터유전자의 5'말단에 연결하고, DNA 충격을 이용한 일시적 발현 연구에 사용하였다. 적합한 결실 절편을 확인하면 pBl101(Clontech)과 같은 이진 식물 발현 벡터에 서브클로닝하였다.
NiR 프로모터 이외에 GUS 유전자의 NiR 터미네이터 하위를 포함하는 카세트를 제조하기 위하여, 하기 NiR 특이 프라이머를 사용하였다.
Nir2514c-Sac - 5' AGAAGAGCTCAGTATATAGGTATTTGGTGA 3' (서열번호 30)
Nir2728c-Sac - 5' AGAAGAGCTCTTGTACATTTGGATAAGTCA 3' (서열번호 31)
Nir3029r-Eoc - 5' AGAAGAATTCGTTTTCCCGATACTTCAACT 3' (서열번호 32)
617 bp 터미네이터 절편은 Nir2514c-Sac 및 Nir3029r-Eoc 프라이머를 사용하여 증폭된 것이고, 503 bp 터미네이터 절편은 Nir2728c-Sac 및 Nir3029r-Eoc 프라이머를 사용하여 증폭된 것이다. 상기 절편은 Sac I 및 EcoR I으로 분해하고, Sac I 및 EcoR I 위치의 사이에 NOS 터미네이터를 결실시킨 후 NiR-GUS 컨스트럭트를 포함하는 플라스미드에 삽입하였다.
이러한 재조합 플라스미드는 하기한 바와 같이 A. 투메파시엔스를 통한 안정한 삽입을 위하여 사용되었다.
아르로박테리아-매개 DNA 전달 및 형질전환 앨팰퍼의 재생
재조합 플라스미드를 하우디(Khoudi et al., 1997,Gene, 197:343-351)의 방법에 따라 전기충격법으로 아그로박테리아 투메파시엔스 LBA4404에 삽입하였다. 선별된 아그로박테리아 균주는 유전자형 C5-1으로부터 선별강압(카나마이신) 없이4일 동안 잎 디스크와 공동재배하였다. 이러한 유도 시기 다음에, 잎 디스크를 세척하고 키워, 이를 B5H 배지에서 캘러스가 생성되게 하였다. 캘러스는 배아 유도를 위해서는 21일 동안 SH 배지에서 및 배아 발생을 위해서는 28일 동안 키웠다. 어뢰 모양의 배아는 Boi2Y로부터 잘라내어, 재생을 위하여 MS 배지에 놓았다. 카나마이신은 MS에 공동-재배 및 재생을 위해서는 제외하고는 모든 재배 배지에 존재하였다. 상기 방법은 데스가그네스(Desgagnes et al., 1995,Plant Cell Tissue Organ Cult. 42:129-140)에 기재되었다. 뿌리가 있는 모종은 온실에서 성숙하도록 키웠다. 형질전환 유전자의 삽입은 게놈 DNA로부터 NiR-GUS 절편의 PCR 증폭으로 확인하였다. 하기의 프라이머를 사용하였다.
Nir-102c- 5' CACACTTCTTCACTCACCTCTCAA 3' (서열번호 25)
Nir-2016c- 5' ATCTAGGAGGGGCAGACATTG 3' (서열번호 26)
GUS228r- 5' TCGGTATAAAGACTTCGCGCTGAT 3' (서열번호 27)
아그로박테리아-매개 DNA 전달 및 형질전환 단배의 재생
재조합 플라스미드를 하우디(Khoudi et al., 1997,Gene,197:343-351)의 방법에 따라 전기충격법으로 아그로박테리아 투메파시엔스 균주 LBA4404에 삽입하였다. 선별된 아그로박테리아 균주는 유전자형 C5-1으로부터 카나마이신 없이 2일 동안 잎 디스크와 공동재배하였다. 이 기간 후에 외식체(explants)를 선별 배지(카나마이신이 있는 MS)에 옮겼다. 외식체를 3주 동안 상기 배지에 둬서, 감염된 세포로부터 캘러스 및 싹(shoots)이 형성되게 하였다. 카나마이신 저항 싹은루팅(rooting) MS 배지에 옮겼다. 뿌리가 있는 모종은 온실에서 성숙때 까지 키웠다. 형질전환 유전자의 삽입은 게놈 DNA로부터 NiR-GUS 절편의 PCR 증폭으로 확인하였다. 하기의 프라이머를 사용하였다.
Nir-102c- 5' CACACTTCTTCACTCACCTCTCAA 3' (서열번호 25)
Nir-2016c- 5' ATCTAGGAGGGGCAGACATTG 3' (서열번호 26)
GUS228r- 5' TCGGTATAAAGACTTCGCGCTGAT 3' (서열번호 27)
질산염 유도
형질전환 및 비-형질전환 단배 및 앨팰퍼 식물을 질석(vermiculite) 배지에서 질산염 없이 키웠다. 무기질 균형은 질산염이 없는 호아그랜드 용액(Hoagland and Varnon, 1950, Circular, 347, California Agr. Exp. Stat. Berkeley)을 반복적으로 첨가하여 유지하였다. 질산염 유도는 20-20-20 비료를 5g/L의 농도로 또는 40 mM 질산염이 함유된 호아그랜드 용액으로 식물에 물을 주어 수행하였다.
담배 잎에서 NiR 프로모터 활성
NiR 유래 프로모터를 전사 및 번역 융합에서 GUS 리포토 유전자의 상위에 위치시켰다. 분석된 NiR 프로모터의 5' 결실은 (1) 코딩 부위의 초기 ATG의 2,813 bp를 포함하는 추정되는 완전한 길이의 프로모터, (2) 프로모터의 1,905 bp 버전, 및 (3) 프로모터의 1,905 bp 버전으로 구성된다. 프로모터의 3'끝은 GUS 코딩 부위의 5'끝과 융합하여 전사 및 번역 융합을 형성한다. 분석된 번역 융합은 (1)NiR 클로로플라스트 트랜짓 펩타이드, (2) NiR로부터 추가로 17 아미노산을 갖는 NiR 트랜짓 펩타이드, 및 (3) NiR로부터 추가로 36 아미노산을 갖는 NiR 트랜짓 펩타이드를 포함하는 β-글루쿠로니다제를 생산하게 한다. 담배 식물에 도입한 NiR 프로모터의 5' 및 3' 결실의 12개 조합을 도 1에 나타내었다.
유전자 컨스트럭트를 아그로박테리아 감염 방법(Khoudi et al., 1997,Gene,197:343-351)을 사용하여 담배에 전달하였다. 형질전환 식물은 성장 챔버에 옮기고, 질산염 시비 전 및 후의 그들의 잎 β-글루쿠로니다제 성분을 분석하였다. 도 1은 모종의 1차 확장 잎에서 측정된 β-글루쿠로니다제 활성의 중간 수준을 나타낸 것이다.
모든 NiR 유래 프로모터는 질산염 유도에 반응성을 나타내었다. β-글루쿠로니다제 발현의 5 내지 10 배 사이의 증가가 프로모터의 잘린 것에 상관 없이 보통 관찰되었고, 중요한 질산염 반응 요소가 초기 ATG의 처음 1.1 kb에 포함되어 있다는 것을 나타낸다. NiR 프로모터의 5' 및 3' 결실은 β-글루쿠로니다제 활성의 중요한 변형을 일으킨다. GUS 발현의 최고 수준은 2.8 kb 프로모터에서 나타났고, 이는 상위 부위는 잎에서 NiR 발현의 수준을 조절하는 역할을 한다는 것을 나타낸다.
프로모터의 GUS 코딩 부위에 번역 융합은 프로모터의 5' 끝의 연장에 따라 여러 발현 수준을 나타낸다. 그러나, 가장 짧은 융합(17 아미노산 NiR 트랜짓 펩타이드가 β-글루쿠로니다제의 아미노-말단 끝에 융합)은 모든 3개의 5'끝 잘린 것중에서 가장 높은 활성을 나타낸다. 이러한 짧은 번역 융합은 상위 프로모터 부위의 가장 긴 연장과 결합하여 가장 강력한 프로모터(3 kb + 50)가 생긴다. 유도되었을 때, 이러한 특정 컨스트럭트는 35S-GUS-NOS 컨스트럭트를 가지고 얻은 GUS 발현 수준의 13 배 이상이 나타난다.
프로모터의 가장 긴 5' 연장을 살펴보면, GUS 유전자에 전사 융합(3 kb - 5)은 짧은 번역 융합(3 kb + 50)에 비해 7배 정도 효과가 적다. 그러나, 유도된 상에서는, 3 kb - 5 프로모터 결실을 포함하는 식물에서 GUS 발현 수준은 35S-GUS-NOS 식물에서 관찰되는 것보다 1.8 배 높다.
상기 결과는 앨팰퍼 NiR 유전자의 상위 서열은 담배 잎에서 엑소지너스 유전자를 과-유도 발현시킬 수 있다.
NiR 터미네이터의 효율
담배 식물은 NiR 프로모터 및 결실(서열번호 2,서열번호 3,서열번호 5및서열번호 6), 35S, 3'UTR 서열 및 터미네이터(서열번호 15,서열번호 16)을 포함하며 리포터 유전자 GUS의 전사 및 종결을 유도하게 기능적으로 위치한 컨스트럭트로 형질전환 시켰다. 성장, 질산염 유도 및 GUS 활성 측정은도 1에 나타낸 실험마다 수행하였다.도 2에 나타낸 결과는 Nir 터미네이터 서열은 전사를 종결하여 번역가능한 mRNA가 되게 한다.
앨팰퍼 잎에서 NiR 프로모터 활성
도 3에 나타낸 유전자 컨스트럭트를 포함하는 형질전환 앨팰퍼 식물은 데스가그네스의 아그로박테리아-매개 감염 방법(Desgagnes et al., 1995,Plant Cell Tissue Organ Cult. 42:129-140)을 사용하여 제조하였다. 시험관 내(in vitro) 식물을 성장 챔버로 옮겨 정상적 식물 성장이 되게 하였다. 각각의 형질전환 식물로 부터 잘라낸 것을 질석에서 성장시키고, 질산염 없는 호아그랜드 배지로 시비하였다. 2주 후에, 뿌리를 니트라진(Nitragin, LiphaTech inc., Milwaukee, Wl)으로 접종하였다. 접종 2주 후에, 혹을 뿌리에서 성장시켰다. β-글루쿠로니다제의 형광 측정 전(유도 전)에 뿌리가 있는 식물은 적어도 1주 동안 식물 성장을 지속시켰다. 측정 후에, 식물은 40 mmol KNO3를 포함하는 호아그랜드 배지로 물을 주었다. 유도 2일 후, 잎 β-글루쿠로니다제 활성을 측정하여 앨팰퍼 잎에서 NiR 프로모터의 질산염 유도성을 평가하였다. 결과는 도 3에 나타내었다. 프로모터 NiR은 혹이 있는 앨팰퍼 식물에서 질산염의 첨가로 GUS 리포터 유전자의 발현을 유도한다는 것을 나타낸다. 상기 결과로부터, 대기중 질소의 고정이 질산염 동화로 바뀌면, NiR 프로모터 유도성은 앨팰퍼 식물에서 외래 유전자의 발현을 조절하는데 사용될 수 있다.
실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명은 더 이상의 변형이 가능하고, 이러한 응용은 여러 변화, 용도 또는 본 발명의 개작을 포함하고, 본 발명의 원리 및 본 명세서에 의해 당업자가 알 수 있는 모든 것을 포함한다.

Claims (21)

  1. a)서열번호 1내지서열번호 13및 그들의 기능적 절편 및 유도체로 구성되는 군으로부터 선택되는 서열을 갖는 하나 이상의 질소-유도 프로모터 및 유전자의 ORF로 구성되는 발현 컨스트럭트를 사용하여 형질전환 생물체를 제조하고, 상기 프로모터는 상기 유전자의 발현을 위하여 상기 유전자와 관련하여 작용할 수 있도록 위치하고 있는 것을 특징으로 하는 단계;
    를 포함하는 형질전환 생물체에서 외래 유전자의 전사를 조절하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 질소 유도자를 첨가 또는 제거하여 상기 유전자의 전사적 발현을 조절하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. a) 시스-작용(cis-acting) 서열이 있거나 또는 없는 하나 이상의 질소-유도 프로모터, 유전자의 ORF, 및 상기 컨스트럭트의 3'끝에 폴리아데닐레이션(polyadenylation) 신호 끝 위치로 구성되는 발현 컨스트럭트를 제조하고, 상기 프로모터는 상기 유전자의 발현을 위하여 상기 유전자와 관련하여 작용할 수 있도록 위치하고, 질소 유도자를 첨가 또는 제거하여 상기 유전자의 전사적 발현을 위해 조절되는 것을 특징으로 하는 단계;
    b) 단계 a)의 컨스트럭트를 생물체에 대해 적합한 감염벡터에 서브클로닝하는 단계;
    c) 상기 벡터를 상기 생물체의 DNA 또는 그의 세포에 전달하는 단계; 및
    d) 적합한 배지에서 형질전환된 것을 선별하는 단계;
    를 포함하는 형질전환 생물체에서 외래 유전자의 전사를 조절하는 방법.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 생물체는 식물인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 4항에 있어서,
    e) 적합한 아그로박테리아 푸메파시엔스(Agrobacterium tumefaciens) 균주에 상기 벡터를 도입하는 단계;
    f) 단계 a)의 아그로박테리아 균주를 사용하여 T-DNA를 식물 세포에 전달하는 단계;
    g) 적합한 배지에서 상기 식물 세포의 형질전환된 것을 선별하는 단계;
    h) 상기 형질전환 세포로부터 배아(embryos) 또는 모종(plantlets)을 재생하는 단계; 및
    i) 상기 재생된 배아로부터 성숙한 식물을 키우는 단계;
    를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 3항에 있어서, 상기 시스-작용 서열은 앨팰퍼(alfalfa)에서 발현된 Nir 유전자의 5' 상위 부위에서 분리한 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 3항에 있어서, 상기 프로모터는서열번호 1내지서열번호 13으로 기재되는 서열 및 그들의 기능적 절편 및 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 생물체는 식물, 균류, 박테리아, 효모 및 동물로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 식물체는 쌍자엽 식물인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 쌍자엽 식물은 앨팰퍼 또는 담배(tobacco)인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 1항에 있어서, 상기 질소 유도자은 질산염인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 3항에 있어서, 상기 DNA 전달 방법은 DNA 충격(DNA bombardment), 전기 충격(elctroporation), PEG-매개 DNA 전달 및 위스커(whiskers)를 포함하는 적합한 전달 방법인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 3항에 있어서, 상기 발현 컨스트럭트는 하나 이상의 질소-유도 프로모터 및 하나 이상의 시스 또는 트랜스(trans)-작용 요소를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 3항에 있어서, 상기 프로모터 또는 시스-작용 서열은 질소 동화 경로에 관여하는 어떠한 유전자의 5' 상위 부위로부터 분리되는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 3항에 있어서, 상기 프로모터 또는 시스-작용 서열은 질소원의 이용도에 의해 전사가 조절되는 유전자의 5' 상위 부위로부터 분리되는 것을 특징으로 하는방법.
  16. 제 3항에 있어서, 상기 프로모터 또는 시스-작용 서열은 살아있는 생물체의 환경에 있는 또는 상기 환경으로부터 질소원의 첨가 또는 제거에 의해 전사 활성이 조절되는 서열인 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 3항에 있어서, 프로모터 또는 시스-작용 서열을 분리한 상기 생물체는 식물, 균류, 효모 또는 동물인 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 유전자의 발현을 위하여 시스-작용 서열이 있거나 또는 없는 질소-유도 프로모터를 포함하고, 질소 유도자를 첨가 또는 제거하여 상기 유전자의 전사적 발현이 조절되도록 적용되어 있는 형질전환 생물체에서 외래 유전자의 전사를 촉진하는 프로모터.
  19. 제 18항에 있어서, 상기 프로모터는서열번호 1내지서열번호 3및 그들의 기능적 절편 및 유도체로 구성되는 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 프로모터.
  20. 프로모터와의 결합에 사용되는 형질전환 생물체에서 외래 유전자를 발현시키는 터미네이터(terminator)로, 상기 프로모터는 상기 유전자의 3' 끝에 삽입을 위한 폴리아데닐레이션 신호 끝 위치를 포함하고, 상기 터미네이터는 상기 유전자 및 상기 프로모터와 관련하여 작용할 수 있도록 위치하고, 그것에 의해서 상기 유전자를 발현시키도록 하는 것을 특징으로 하는 터미네이터
  21. 제 20항에 있어서, 상기 터미네이터는서열번호 14내지서열번호 16으로 기재되는 서열 및 그들의 기능적 절편 및 유도체로 구성되는 군으로부터 선택되는 서열인 것을 특징으로 하는 터미네이터.
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