TW202306994A

TW202306994A - 抗ddr2抗體及其用途

Info

Publication number: TW202306994A
Application number: TW111120633A
Authority: TW
Inventors: 高橋徳行; 金森正和; 博杨
Original assignee: 日商中外製藥股份有限公司
Priority date: 2021-06-04
Filing date: 2022-06-02
Publication date: 2023-02-16
Also published as: JP2024520261A; WO2022255440A1; CN117480184A; US20240270853A1; AR126054A1; EP4155321A1

Abstract

本發明提供與DDR2結合之抗DDR2抗體及其使用方法。本發明進一步提供編碼該等抗DDR2抗體之經分離核酸、包含該等經分離核酸之宿主細胞及產生該等抗DDR2抗體之方法。本發明進一步提供該等抗DDR2抗體在藥劑之製造中的用途。

Description

抗DDR2抗體及其用途

本發明係關於抗DDR2抗體及其使用方法。

盤狀結構域受體(DDR)係在哺乳動物細胞中廣泛表現之受體酪胺酸激酶(RTK)。與其他RTK不同，DDR係藉由膠原蛋白而非擴散性細胞介素或生長因子活化，該等膠原蛋白為組織中之主要ECM組分之一(NPL 1)。另外，DDR亦為RTK之獨特群組，此係因為其顯示緩慢且持續之活化/失活動力學(NPL 1，NPL 2)。

DDR家族含有兩個成員：DDR1及DDR2 (NPL 1)。DDR2之細胞外區由N端盤狀結構(DS)域，接著DS樣(DSL)域及細胞外近膜(EJXM)域構成(NPL 3，NPL 4)。已報導DDR2之DS域負責膠原蛋白結合(NPL 5)。然而，其餘細胞外域之生物功能仍為未知的。

DDR2涉及癌症、骨關節炎及各種纖維化疾病(NPL 6，NPL 7)。纖維化為許多慢性疾病之併發症，且進行性纖維化可導致器官衰竭或死亡。纖維化主要特徵為活化纖維母細胞之積聚及細胞外基質組分，尤其膠原蛋白之沈積/降解不平衡(NPL 8)。相比於其他類型，作為膠原蛋白受體，DDR2在間質原始細胞，諸如纖維母細胞中高度表現(NPL 9)。此外，DDR2亦在纖維化發展期間的纖維母細胞增殖、遷移及活化(NPL 10，NPL 11)中起重要作用。已獲得用於癌症治療之針對DDR2的抗體(PTL 1)。然而，DDR2是否為各種纖維化疾病之有效治療目標還未經評價。 引用清單 專利文獻

[PTL 1] WO2008070090 非專利文獻

[NPL 1] W. Vogel, G. D. Gish, F. Alves, T. Pawson, The discoidin domain receptor tyrosine kinases are activated by collagen. Molecular cell 1, 13-23 (1997)。 [NPL 2] A. Shrivastava等人，An orphan receptor tyrosine kinase family whose members serve as nonintegrin collagen receptors. Molecular cell 1, 25-34 (1997)。 [NPL 3] S. Baumgartner, K. Hofmann, R. Chiquet-Ehrismann, P. Bucher, The discoidin domain family revisited: new members from prokaryotes and a homology-based fold prediction. Protein science : a publication of the Protein Society 7, 1626-1631 (1998)。 [NPL 4] M. A. Lemmon, J. Schlessinger, Cell signaling by receptor tyrosine kinases. Cell 141, 1117-1134 (2010)。 [NPL 5] B. Leitinger, Molecular analysis of collagen binding by the human discoidin domain receptors, DDR1 and DDR2. Identification of collagen binding sites in DDR2. The Journal of biological chemistry 278, 16761-16769 (2003)。 [NPL 6] C. M. Borza, A. Pozzi, Discoidin domain receptors in disease. Matrix biology : journal of the International Society for Matrix Biology 34, 185-192 (2014)。 [NPL 7] B. Leitinger, Discoidin domain receptor functions in physiological and pathological conditions. Int Rev Cell Mol Biol 310, 39-87 (2014)。 [NPL 8] T. A. Wynn, T. R. Ramalingam, Mechanisms of fibrosis: therapeutic translation for fibrotic disease. Nat Med 18, 1028-1040 (2012)。 [NPL 9] F. Alves等人，Distinct structural characteristics of discoidin I subfamily receptor tyrosine kinases and complementary expression in human cancer. Oncogene 10, 609-618 (1995)。 [NPL 10] E. Olaso等人，Discoidin Domain Receptor 2 Regulates Fibroblast Proliferation and Migration through the Extracellular Matrix in Association with Transcriptional Activation of Matrix Metalloproteinase-2 *. Journal of Biological Chemistry 277, 3606-3613 (2002)。 [NPL 11] H. Zhao等人，Targeting of Discoidin Domain Receptor 2 (DDR2) Prevents Myofibroblast Activation and Neovessel Formation During Pulmonary Fibrosis. Mol Ther 24, 1734-1744 (2016)。 [NPL 12] K. Roach等人，Evaluation of Pirfenidone and Nintedanib in a Human Lung Model of Fibrogenesis. Front. Pharmacol. 12, 679388 (2021)。 [NPL 13] E. Conte等人，Molecular mechanisms of pirfenidone activity in human lung fibroblasts. European Respiratory Journal 44, P825 (2014)。 [NPL 14] L. Wollin等人，Mode of action of nintedanib in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. European Respiratory Journal 45, 1434-1445 (2015)。 [NPL 15] L. Chen等人，Recent Advances in the Role of Discoidin Domain Receptor Tyrosine Kinase 1 and Discoidin Domain Receptor Tyrosine Kinase 2 in Breast and Ovarian Cancer. Front. Cell Dev. Biol 9, 747314 (2021)。 [NPL 16] S. Jia等人，Discoidin Domain Receptor 2 Signaling Regulates Fibroblast Apoptosis through PDK1/Akt. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 59(3), 295-305 (2018)。 [NPL 17] WA Denny等人，Inhibitors of Discoidin Domain Receptor (DDR) Kinases for Cancer and Inflammation. Biomolecules 11(11), 1671 (2021)。 [NPL 18] J Tashiro等人，Exploring Animal Models that Resemble Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Front Med 4, 118 (2017)。 [NPL 19] T Liu等人，The Bleomycin Model of Pulmonary Fibrosis. Methods Mol Biol 1627, 27-42 (2017)。 [NPL 20] D Toren等人，Systems biology analysis of lung fibrosis-related genes in the bleomycin mouse model. Sci Rep 11, 19269 (2021)。

技術問題

本發明提供抗DDR2抗體及其使用方法。 問題解決方案

本發明提供以下： [A1] 一種結合於盤狀結構域受體2 (DDR2)之經分離抗體。 [A2] 一種結合於DDR2之細胞外區的經分離抗體。 [A3] 一種經分離抗體，其結合於DDR2之盤狀結構域(DS域)、盤狀結構樣域(DSL域)或細胞外近膜域(EJXM域)。 [A4] [A1]至[A3]中任一項之抗體，其中該抗體與人類DDR2及/或小鼠DDR2結合。 [A5] [A1]至[A3]中任一項之抗體，其中該抗體與包含SEQ ID NO: 78中所示之胺基酸序列之人類DDR2及/或包含SEQ ID NO: 77中所示之胺基酸序列之小鼠DDR2結合。 [A6] [A1]至[A5]中任一項之抗體，其中該抗體不與DDR1結合。 [A7] [A1]至[A5]中任一項之抗體，其中該抗體不結合於人類DDR1a、人類DDR1b、人類DDR1c、人類DDR1d、人類DDR1e及/或小鼠DDR1。 [A8] [A6]或[A7]中任一項之抗體，其中該抗體不結合於包含SEQ ID NO: 81中所示之胺基酸序列的人類DDR1a、包含SEQ ID NO: 80中所示之胺基酸序列的人類DDR1b、包含SEQ ID NO: 82中所示之胺基酸序列的人類DDR1c、包含SEQ ID NO: 83中所示之胺基酸序列的人類DDR1d、包含SEQ ID NO: 84中所示之胺基酸序列的人類DDR1e及/或包含SEQ ID NO: 79中所示之胺基酸序列的小鼠DDR1。 [A9] [A1]至[A8]中任一項之抗體，其中該抗體結合於SEQ ID NO: 78之胺基酸22至399之區域。 [A10] [A1]至[A9]中任一項之抗體，其中該抗體結合於SEQ ID NO: 78之胺基酸22至191之區域，或胺基酸32至184之區域，或胺基酸30至185之區域，或胺基酸28至187之區域。 [A11] [A1]至[A9]中任一項之抗體，其中該抗體結合於SEQ ID NO: 78之胺基酸200至367之區域，或胺基酸188至367之區域。 [A12] [A1]至[A9]中任一項之抗體，其中該抗體結合於SEQ ID NO: 78之胺基酸368至399之區域。 [A13] [A1]至[A12]中任一項之抗體，其中該抗體結合於SEQ ID NO: 77之胺基酸24至399之區域或胺基酸22至399之區域。 [A14] [A1]至[A13]中任一項之抗體，其中該抗體結合於SEQ ID NO: 77之胺基酸24至191之區域、或胺基酸32至184之區域、或胺基酸30至185之區域、或胺基酸28至187之區域。 [A15] [A1]至[A13]中任一項之抗體，其中該抗體結合於SEQ ID NO: 77之胺基酸200至367之區域、或胺基酸188至367之區域。 [A16] [A1]至[A13]中任一項之抗體，其中該抗體結合於SEQ ID NO: 77之胺基酸368至399之區域。 [A17] [A1]至[A13]中任一項之抗體，其中該抗體結合於SEQ ID NO: 77之胺基酸201至393之區域。 [A18] [A1]至[A13]中任一項之抗體，其中該抗體結合於SEQ ID NO: 77之胺基酸24至200之區域。 [A19] [A1]至[A18]中任一項之抗體，其中該抗體不結合於SEQ ID NO: 79之胺基酸22至415之區域。 [A20] [A1]至[A19]中任一項之抗體，其中該抗體不結合於SEQ ID NO: 81之胺基酸21至417之區域。 [A21] [A1]至[A20]中任一項之抗體，其中該抗體不結合於SEQ ID NO: 80之胺基酸21至417之區域。 [A22] [A1]至[A21]中任一項之抗體，其中該抗體不結合於SEQ ID NO: 82之胺基酸21至417之區域。 [A23] [A1]至[A22]中任一項之抗體，其中該抗體不結合於SEQ ID NO: 83之胺基酸21至417之區域。 [A24] [A1]至[A23]中任一項之抗體，其中該抗體不結合於SEQ ID NO: 84之胺基酸21至417之區域。 [A25] [A1]至[A24]中任一項之抗體，其中該抗體包含以下(a1)至(a9)中之任一者： (a1) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:3；及HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:4； (a2) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:10；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:11；及HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:12； (a3) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:18；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:19；及HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:20； (a4) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:26；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:27；及HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:28； (a5) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:34；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:35；及HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:36； (a6) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:42；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:43；及HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:44； (a7) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:50；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:51；及HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:52； (a8) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:58；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:59；及HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:60； (a9) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:66；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:67；及HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:68。 [A26] [A25]之抗體，其進一步包含以下(b1)至(b9)中之任一者： (b1) HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:7；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:8； (b2) HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:14；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:15；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:16； (b3) HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:22；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:23；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:24； (b4) HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:30；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:31；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:32； (b5) HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:38；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:39；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:40； (b6) HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:46；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:47；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:48； (b7) HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:54；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:55；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:56； (b8) HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:62；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:63；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:64； (b9) HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:70；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:71；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:72。 [A27] [A1]至[A26]中任一項之抗體，其中該抗體為以下(c1)至(c11)中之任一者： (c1) 包含以下之抗體：HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:3；HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:4；HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:7；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:8； (c2) 包含以下之抗體：HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:10；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:11；HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:12；HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:14；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:15；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:16； (c3) 包含以下之抗體：HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:18；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:19；HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:20；HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:22；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:23；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:24； (c4) 包含以下之抗體：HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:26；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:27；HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:28；HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:30；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:31；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:32； (c5) 包含以下之抗體：HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:34；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:35；HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:36；HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:38；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:39；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:40； (c6) 包含以下之抗體：HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:42；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:43；HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:44；HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:46；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:47；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:48； (c7) 包含以下之抗體：HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:50；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:51；HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:52；HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:54；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:55；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:56； (c8) 包含以下之抗體：HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:58；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:59；HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:60；HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:62；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:63；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:64； (c9) 包含以下之抗體：HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:66；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:67；HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:68；HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:70；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:71；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:72； (c10) 與(c1)至(c9)中之任一者結合於相同抗原決定基的抗體； (c11) 與(c1)至(c9)中之任一者競爭與DDR2結合之抗體。 [A28] [A1]至[A27]中任一項之抗體，其中抗體為以下(d1)至(d10)中之任一者： (d1) 包含以下之抗體：VH序列，其具有胺基酸序列SEQ ID NO:1；及VL序列，其具有胺基酸序列SEQ ID NO:5； (d2) 包含以下之抗體：VH序列，其具有胺基酸序列SEQ ID NO:9；及VL序列，其具有胺基酸序列SEQ ID NO:13； (d3) 包含以下之抗體：VH序列，其具有胺基酸序列SEQ ID NO:17；及VL序列，其具有胺基酸序列SEQ ID NO:21； (d4) 包含以下之抗體：VH序列，其具有胺基酸序列SEQ ID NO:25；及VL序列，其具有胺基酸序列SEQ ID NO:29； (d5) 包含以下之抗體：VH序列，其具有胺基酸序列SEQ ID NO:33；及VL序列，其具有胺基酸序列SEQ ID NO:37； (d6) 包含以下之抗體：VH序列，其具有胺基酸序列SEQ ID NO:41；及VL序列，其具有胺基酸序列SEQ ID NO:45； (d7) 包含以下之抗體：VH序列，其具有胺基酸序列SEQ ID NO:49；及VL序列，其具有胺基酸序列SEQ ID NO:53； (d8) 包含以下之抗體：VH序列，其具有胺基酸序列SEQ ID NO:57；及VL序列，其具有胺基酸序列SEQ ID NO:61； (d9) 包含以下之抗體：VH序列，其具有胺基酸序列SEQ ID NO:65；及VL序列，其具有胺基酸序列SEQ ID NO:69； (d10) 包含以下之抗體：(i)與胺基酸序列SEQ ID NO:1、9、17、25、33、41、49、57及65中之任一者具有至少95%序列一致性之VH序列；(ii)與胺基酸序列SEQ ID NO:5、13、21、29、37、45、53、61及69中之任一者具有至少95%序列一致性之VL序列；或(iii)如(i)中之VH序列及如(ii)中之VL序列。 [A29] [A1]至[A28]中任一項之抗體，其中該抗體為以下(e1)至(e10)中之任一者： (e1) 包含以下之抗體：重鏈，其具有胺基酸序列SEQ ID NO: 85；及輕鏈，其具有胺基酸序列SEQ ID NO: 86； (e2) 包含以下之抗體：重鏈，其具有胺基酸序列SEQ ID NO: 87；及輕鏈，其具有胺基酸序列SEQ ID NO: 88； (e3) 包含以下之抗體：重鏈，其具有胺基酸序列SEQ ID NO: 89；及輕鏈，其具有胺基酸序列SEQ ID NO: 90； (e4) 包含以下之抗體：重鏈，其具有胺基酸序列SEQ ID NO: 91；及輕鏈，其具有胺基酸序列SEQ ID NO: 92； (e5) 包含以下之抗體：重鏈，其具有胺基酸序列SEQ ID NO: 93；及輕鏈，其具有胺基酸序列SEQ ID NO: 94； (e6) 包含以下之抗體：重鏈，其具有胺基酸序列SEQ ID NO: 95；及輕鏈，其具有胺基酸序列SEQ ID NO: 96； (e7) 包含以下之抗體：重鏈，其具有胺基酸序列SEQ ID NO: 97；及輕鏈，其具有胺基酸序列SEQ ID NO: 98； (e8) 包含以下之抗體：重鏈，其具有胺基酸序列SEQ ID NO: 99；及輕鏈，其具有胺基酸序列SEQ ID NO: 100； (e9) 包含以下之抗體：重鏈，其具有胺基酸序列SEQ ID NO: 101；及輕鏈，其具有胺基酸序列SEQ ID NO: 102； (e10) 包含以下之抗體：(i)與胺基酸序列SEQ ID NO: 85、87、89、91、93、95、97、99及101中之任一者具有至少95%序列一致性之重鏈；(ii)與胺基酸序列SEQ ID NO: 86、88、90、92、94、96、98、100及102中之任一者具有至少95%序列一致性之輕鏈；或(iii)如(i)中之重鏈序列及如(ii)中之輕鏈序列。 [A30] [A1]至[A29]中任一項之抗體，其為單株抗體。 [A31] [A1]至[A30]中任一項之抗體，其為人類、人源化或嵌合抗體。 [A32] [A1]至[A31]中任一項之抗體，其為與DDR2結合之抗體片段。 [A33] 一種經分離抗體，其結合於盤狀結構域受體2 (DDR2)且結合於與包含以下中之任一者之抗體相同的抗原決定基： (c1) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:3；及HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:4；及HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:7；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:8； (c2) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:10；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:11；及HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:12；及HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:14；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:15；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:16； (c3) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:18；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:19；及HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:20；及HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:22；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:23；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:24； (c4) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:26；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:27；及HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:28；及HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:30；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:31；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:32； (c5) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:34；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:35；及HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:36；及HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:38；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:39；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:40； (c6) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:42；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:43；及HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:44；及HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:46；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:47；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:48； (c7) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:50；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:51；及HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:52；及HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:54；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:55；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:56； (c8) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:58；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:59；及HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:60；及HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:62；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:63；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:64； (c9) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:66；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:67；及HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:68；及HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:70；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:71；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:72。 [A34] 一種經分離抗體，其結合於盤狀結構域受體2 (DDR2)且與(c1)至(c9)中之任一者競爭結合DDR2： (c1) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:3；及HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:4；及HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:7；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:8； (c2) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:10；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:11；及HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:12；及HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:14；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:15；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:16； (c3) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:18；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:19；及HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:20；及HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:22；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:23；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:24； (c4) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:26；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:27；及HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:28；及HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:30；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:31；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:32； (c5) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:34；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:35；及HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:36；及HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:38；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:39；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:40； (c6) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:42；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:43；及HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:44；及HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:46；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:47；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:48； (c7) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:50；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:51；及HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:52；及HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:54；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:55；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:56； (c8) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:58；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:59；及HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:60；及HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:62；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:63；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:64； (c9) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:66；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:67；及HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:68；及HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:70；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:71；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:72。 [A35] 一種經分離抗體，其結合於盤狀結構域受體2 (DDR2)且結合於與以下抗體相同之抗原決定基： (d1) 包含以下之抗體：VH序列，其具有胺基酸序列SEQ ID NO:1；及VL序列，其具有胺基酸序列SEQ ID NO:5； (d2) 包含以下之抗體：VH序列，其具有胺基酸序列SEQ ID NO:9；及VL序列，其具有胺基酸序列SEQ ID NO:13； (d3) 包含以下之抗體：VH序列，其具有胺基酸序列SEQ ID NO:17；及VL序列，其具有胺基酸序列SEQ ID NO:21； (d4) 包含以下之抗體：VH序列，其具有胺基酸序列SEQ ID NO:25；及VL序列，其具有胺基酸序列SEQ ID NO:29； (d5) 包含以下之抗體：VH序列，其具有胺基酸序列SEQ ID NO:33；及VL序列，其具有胺基酸序列SEQ ID NO:37； (d6) 包含以下之抗體：VH序列，其具有胺基酸序列SEQ ID NO:41；及VL序列，其具有胺基酸序列SEQ ID NO:45； (d7) 包含以下之抗體：VH序列，其具有胺基酸序列SEQ ID NO:49；及VL序列，其具有胺基酸序列SEQ ID NO:53； (d8) 包含以下之抗體：VH序列，其具有胺基酸序列SEQ ID NO:57；及VL序列，其具有胺基酸序列SEQ ID NO:61； (d9) 包含以下之抗體：VH序列，其具有胺基酸序列SEQ ID NO:65；及VL序列，其具有胺基酸序列SEQ ID NO:69。 [A36] 一種經分離抗體，其結合於盤狀結構域受體2 (DDR2)且與(d1)至(d9)中之任一者競爭結合DDR2： (d1) 包含以下之抗體：VH序列，其具有胺基酸序列SEQ ID NO:1；及VL序列，其具有胺基酸序列SEQ ID NO:5； (d2) 包含以下之抗體：VH序列，其具有胺基酸序列SEQ ID NO:9；及VL序列，其具有胺基酸序列SEQ ID NO:13； (d3) 包含以下之抗體：VH序列，其具有胺基酸序列SEQ ID NO:17；及VL序列，其具有胺基酸序列SEQ ID NO:21； (d4) 包含以下之抗體：VH序列，其具有胺基酸序列SEQ ID NO:25；及VL序列，其具有胺基酸序列SEQ ID NO:29； (d5) 包含以下之抗體：VH序列，其具有胺基酸序列SEQ ID NO:33；及VL序列，其具有胺基酸序列SEQ ID NO:37； (d6) 包含以下之抗體：VH序列，其具有胺基酸序列SEQ ID NO:41；及VL序列，其具有胺基酸序列SEQ ID NO:45； (d7) 包含以下之抗體：VH序列，其具有胺基酸序列SEQ ID NO:49；及VL序列，其具有胺基酸序列SEQ ID NO:53； (d8) 包含以下之抗體：VH序列，其具有胺基酸序列SEQ ID NO:57；及VL序列，其具有胺基酸序列SEQ ID NO:61； (d9) 包含以下之抗體：VH序列，其具有胺基酸序列SEQ ID NO:65；及VL序列，其具有胺基酸序列SEQ ID NO:69。 [A37] 一種經分離抗體，其結合於盤狀結構域受體2 (DDR2)且結合於與以下抗體相同之抗原決定基： (e1) 包含以下之抗體：重鏈，其具有胺基酸序列SEQ ID NO: 85；及輕鏈，其具有胺基酸序列SEQ ID NO: 86； (e2) 包含以下之抗體：重鏈，其具有胺基酸序列SEQ ID NO: 87；及輕鏈，其具有胺基酸序列SEQ ID NO: 88； (e3) 包含以下之抗體：重鏈，其具有胺基酸序列SEQ ID NO: 89；及輕鏈，其具有胺基酸序列SEQ ID NO: 90； (e4) 包含以下之抗體：重鏈，其具有胺基酸序列SEQ ID NO: 91；及輕鏈，其具有胺基酸序列SEQ ID NO: 92； (e5) 包含以下之抗體：重鏈，其具有胺基酸序列SEQ ID NO: 93；及輕鏈，其具有胺基酸序列SEQ ID NO: 94； (e6) 包含以下之抗體：重鏈，其具有胺基酸序列SEQ ID NO: 95；及輕鏈，其具有胺基酸序列SEQ ID NO: 96； (e7) 包含以下之抗體：重鏈，其具有胺基酸序列SEQ ID NO: 97；及輕鏈，其具有胺基酸序列SEQ ID NO: 98； (e8) 包含以下之抗體：重鏈，其具有胺基酸序列SEQ ID NO: 99；及輕鏈，其具有胺基酸序列SEQ ID NO: 100； (e9) 包含以下之抗體：重鏈，其具有胺基酸序列SEQ ID NO: 101；及輕鏈，其具有胺基酸序列SEQ ID NO: 102。 [A38] 一種經分離抗體，其結合於盤狀結構域受體2 (DDR2)且與(e1)至(e9)中之任一者競爭結合DDR2： (e1) 包含以下之抗體：重鏈，其具有胺基酸序列SEQ ID NO: 85；及輕鏈，其具有胺基酸序列SEQ ID NO: 86； (e2) 包含以下之抗體：重鏈，其具有胺基酸序列SEQ ID NO: 87；及輕鏈，其具有胺基酸序列SEQ ID NO: 88； (e3) 包含以下之抗體：重鏈，其具有胺基酸序列SEQ ID NO: 89；及輕鏈，其具有胺基酸序列SEQ ID NO: 90； (e4) 包含以下之抗體：重鏈，其具有胺基酸序列SEQ ID NO: 91；及輕鏈，其具有胺基酸序列SEQ ID NO: 92； (e5) 包含以下之抗體：重鏈，其具有胺基酸序列SEQ ID NO: 93；及輕鏈，其具有胺基酸序列SEQ ID NO: 94； (e6) 包含以下之抗體：重鏈，其具有胺基酸序列SEQ ID NO: 95；及輕鏈，其具有胺基酸序列SEQ ID NO: 96； (e7) 包含以下之抗體：重鏈，其具有胺基酸序列SEQ ID NO: 97；及輕鏈，其具有胺基酸序列SEQ ID NO: 98； (e8) 包含以下之抗體：重鏈，其具有胺基酸序列SEQ ID NO: 99；及輕鏈，其具有胺基酸序列SEQ ID NO: 100； (e9) 包含以下之抗體：重鏈，其具有胺基酸序列SEQ ID NO: 101；及輕鏈，其具有胺基酸序列SEQ ID NO: 102。 [A39] [A33]或[A35]或[A37]之抗體，其中抗原決定基藉由X射線繞射分析確定。 [A40] [A1]至[A39]中任一項之抗體，其中該抗體在包含SEQ ID NO: 77或78之胺基酸31至179所定義之序列之全部或一部分的抗原決定基處結合DDR2。 [A41] [A40]之抗體，其中該抗體結合於SEQ ID NO: 77之胺基酸R31、P33、S37、D64、S65、E66、Q103、H106、A107、G108、H110、S145、N146、Y148、D149、V150、F151、L152、D154及R179中之至少一或多者或全部。 [A42] [A41]之抗體，其中該抗體結合於SEQ ID NO: 77之胺基酸P33、S37、D64、S65、E66、Q103、H106、G108、H110、S145、N146、Y148、D149、V150、F151及L152中之至少一或多者或全部。 [A43] [A40]之抗體，其中該抗體結合於SEQ ID NO: 78之胺基酸R31、P33、S37、D64、S65、E66、Q103、H106、A107、G108、H110、S145、N146、Y148、D149、I150、F151、L152、D154及R179中之至少一或多者或全部。 [A44] [A43]之抗體，其中該抗體結合於SEQ ID NO: 78之胺基酸P33、S37、D64、S65、E66、Q103、H106、G108、H110、S145、N146、Y148、D149、I150、F151及L152中之至少一或多者或全部。

本發明亦提供以下： [B1] 一種經分離核酸，其編碼[A1]至[A44]中任一項之抗體。 [B2] 一種宿主細胞，其包含[B1]之核酸。 [B3] 一種產生抗體之方法，其包含培養[B2]之宿主細胞以使得產生該抗體。 [B4] [B3]之方法，其進一步包含自宿主細胞回收抗體。 [B5] 一種免疫結合物，其包含[A1]至[A44]中任一項之抗體及細胞毒性劑。

本發明進一步提供以下： [C1] 一種醫藥調配物，其包含[A1]至[A44]中任一項之抗體及醫藥學上可接受之載劑。 [C2] [A1]至[A44]中任一項之抗體，其係用作藥劑。 [C3] [A1]至[A44]中任一項之抗體，其用於減少受試者中之膠原蛋白1型α 1 (Col1a1) mRNA含量及/或纖維結合蛋白1 (Fn1) mRNA含量。 [C4] [A1]至[A44]中任一項之抗體，其用於治療纖維化疾病。 [C5] [A1]至[A44]中任一項之供使用之抗體，其中纖維化疾病係特發性肺纖維化(IPF)、腎纖維化、肝纖維化、皮膚纖維化、肝硬化、肺纖維化/肺性纖維化、心肌纖維化、眼纖維化、骨髓纖維化、年齡相關性黃斑變性(AMD)、糖尿病性視網膜病變、增生性玻璃體視網膜病變(PVR)、青光眼、糖尿病性黃斑水腫(DME)、乾眼病、硬皮病肺病、中度至重度哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、類風濕性關節炎相關間質性肺病(RA-ILD)、MI後心臟疤痕、心肌症、充血性心臟衰竭、酒精性肝硬化、B型肝炎(HBV)、C型肝炎(HCV)、血吸蟲病、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、原發性膽汁性膽管炎(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、移植腎病變、糖尿病性腎病變、狼瘡性腎炎、局部分葉性腎小球硬化、阿爾波特氏症候群(Alport's syndrome)、間質性纖維化、肥厚性疤痕、瘢痕瘤、硬皮病、腎源性全身性纖維化、慢性移植物抗宿主疾病、動脈粥樣硬化、囊腫性纖維化、手術誘導之纖維化、燒傷誘導之疤痕及攣縮、放射線誘導之纖維化、肌肉萎縮症、發炎性腸病(IBD)、縱隔纖維化或後腹腔纖維化。 [C6] [A1]至[A44]中任一項之供使用之抗體，其中纖維化疾病為特發性肺纖維化(IPF)、肺纖維化/肺性纖維化、硬皮病肺病、中度至重度哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、類風濕性關節炎相關間質性肺病(RA-ILD)或囊腫性纖維化。 [C7] [A1]至[A44]中任一項之供使用之抗體，其中纖維化疾病為腎纖維化、腎病變、糖尿病性腎病變、狼瘡性腎炎、局部分葉性腎小球硬化、阿爾波特氏症候群、間質性纖維化、肥厚性疤痕、瘢痕瘤、硬皮病、腎源性全身性纖維化、囊腫性纖維化、發炎性腸病(IBD)或後腹腔纖維化。 [C8] 一種[A1]至[A44]中任一項之抗體的用途，其用於製造藥劑。 [C9] 一種[A1]至[A44]中任一項之抗體的用途，其用於製造用以減少受試者中之膠原蛋白1型α 1 (Col1a1) mRNA含量及/或纖維結合蛋白1 (Fn1) mRNA含量的藥劑。 [C10] 一種[A1]至[A44]中任一項之抗體的用途，其用於製造供治療纖維化疾病用之藥劑。 [C11] [A1]至[A44]中任一項之用途，其中纖維化疾病係特發性肺纖維化(IPF)、腎纖維化、肝纖維化、皮膚纖維化、肝硬化、肺纖維化/肺性纖維化、心肌纖維化、眼纖維化、骨髓纖維化、年齡相關性黃斑變性(AMD)、糖尿病性視網膜病變、增生性玻璃體視網膜病變(PVR)、青光眼、糖尿病性黃斑水腫(DME)、乾眼病、硬皮病肺病、中度至重度哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、類風濕性關節炎相關間質性肺病(RA-ILD)、MI後心臟疤痕、心肌症、充血性心臟衰竭、酒精性肝硬化、B型肝炎(HBV)、C型肝炎(HCV)、血吸蟲病、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、原發性膽汁性膽管炎(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、移植腎病變、糖尿病性腎病變、狼瘡性腎炎、局部分葉性腎小球硬化、阿爾波特氏症候群、間質性纖維化、肥厚性疤痕、瘢痕瘤、硬皮病、腎源性全身性纖維化、慢性移植物抗宿主疾病、動脈粥樣硬化、囊腫性纖維化、手術誘導之纖維化、燒傷誘導之疤痕及攣縮、放射線誘導之纖維化、肌肉萎縮症、發炎性腸病(IBD)、縱隔纖維化或後腹腔纖維化。 [C12] [A1]至[A44]中任一項之用途，其中纖維化疾病為特發性肺纖維化(IPF)、肺纖維化/肺性纖維化、硬皮病肺病、中度至重度哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、類風濕性關節炎相關間質性肺病(RA-ILD)或囊腫性纖維化。 [C13] [A1]至[A44]中任一項之用途，其中纖維化疾病為腎纖維化、腎病變、糖尿病性腎病變、狼瘡性腎炎、局部分葉性腎小球硬化、阿爾波特氏症候群、間質性纖維化、肥厚性疤痕、瘢痕瘤、硬皮病、腎源性全身性纖維化、囊腫性纖維化、發炎性腸病(IBD)或後腹腔纖維化。 [C14] 一種用於減少個體中之膠原蛋白1型α 1 (Col1a1) mRNA含量及/或纖維結合蛋白1 (Fn1) mRNA含量的方法，其包含向該個體投與有效量之[A1]至[A44]中任一項之抗體。 [C15] 一種治療患有纖維化疾病之個體的方法，其包含向該個體投與有效量之[A1]至[A44]中任一項之抗體。 [C16] [C15]之方法，其中纖維化疾病係特發性肺纖維化(IPF)、腎纖維化、肝纖維化、皮膚纖維化、肝硬化、肺纖維化/肺性纖維化、心肌纖維化、眼纖維化、骨髓纖維化、年齡相關性黃斑變性(AMD)、糖尿病性視網膜病變、增生性玻璃體視網膜病變(PVR)、青光眼、糖尿病性黃斑水腫(DME)、乾眼病、硬皮病肺病、中度至重度哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、類風濕性關節炎相關間質性肺病(RA-ILD)、MI後心臟疤痕、心肌症、充血性心臟衰竭、酒精性肝硬化、B型肝炎(HBV)、C型肝炎(HCV)、血吸蟲病、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、原發性膽汁性膽管炎(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、移植腎病變、糖尿病性腎病變、狼瘡性腎炎、局部分葉性腎小球硬化、阿爾波特氏症候群、間質性纖維化、肥厚性疤痕、瘢痕瘤、硬皮病、腎源性全身性纖維化、慢性移植物抗宿主疾病、動脈粥樣硬化、囊腫性纖維化、手術誘導之纖維化、燒傷誘導之疤痕及攣縮、放射線誘導之纖維化、肌肉萎縮症、發炎性腸病(IBD)、縱隔纖維化或後腹腔纖維化。 [C17] [C15]之方法，其中纖維化疾病為特發性肺纖維化(IPF)、肺纖維化/肺性纖維化、硬皮病肺病、中度至重度哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、類風濕性關節炎相關間質性肺病(RA-ILD)或囊腫性纖維化。 [C18] [C15]之方法，其中纖維化疾病為腎纖維化、腎病變、糖尿病性腎病變、狼瘡性腎炎、局部分葉性腎小球硬化、阿爾波特氏症候群、間質性纖維化、肥厚性疤痕、瘢痕瘤、硬皮病、腎源性全身性纖維化、囊腫性纖維化、發炎性腸病(IBD)或後腹腔纖維化。本發明亦提供以下： [D1] 一種結合於盤狀結構域受體2 (DDR2)之經分離抗體。 [D2] [D1]之經分離抗體，其中該抗體結合於DDR2之細胞外區，尤其其中該抗體結合於DDR2之盤狀結構域(DS域)、盤狀結構樣域(DSL域)或細胞外近膜域(EJXM域)。 [D3] [D1]或[D2]中任一項之抗體，其中該抗體不與DDR1結合。 [D4] [D1]至[D3]中任一項之抗體，其中該抗體在包含SEQ ID NO: 77或78之胺基酸31至179所定義之序列之全部或一部分的抗原決定基處結合DDR2。 [D5] [D4]之抗體，其中該抗體結合於包含以下胺基酸之不連續抗原決定基：SEQ ID NO: 77之R31、P33、S37、D64、S65、E66、Q103、H106、A107、G108、H110、S145、N146、Y148、D149、V150、F151、L152、D154及R179，或SEQ ID NO: 78之R31、P33、S37、D64、S65、E66、Q103、H106、A107、G108、H110、S145、N146、Y148、D149、I150、F151、L152、D154及R179，尤其其中該抗體結合於包含以下胺基酸之不連續抗原決定基：SEQ ID NO: 77之P33、S37、D64、S65、E66、Q103、H106、G108、H110、S145、N146、Y148、D149、V150、F151及L152，或SEQ ID NO: 78之P33、S37、D64、S65、E66、Q103、H106、G108、H110、S145、N146、Y148、D149、I150、F151及L152。 [D6] [D1]至[D5]中任一項之抗體，其中該抗體包含：HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:3；HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:4；HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:7；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:8。 [D7] [D6]之抗體，其包含具有胺基酸序列SEQ ID NO: 1之VH序列及具有胺基酸序列SEQ ID NO: 5之VL序列。 [D8] 一種抗體，其與[D6]或[D7]中之任一項之抗體結合於相同抗原決定基或與[D6]或[D7]中之任一項之抗體競爭結合於DDR2。 [D9] 如技術方案[D1]至[D8]中任一項之抗體，其為人類、人源化或嵌合抗體。 [D10] 一種經分離核酸，其編碼如技術方案[D1]至[D9]中任一項之抗體。 [D11] 一種宿主細胞，其包含[D10]之核酸。 [D12] 一種產生抗體之方法，其包含培養[D11]之宿主細胞以使得產生該抗體。 [D13] [D1]至[D9]中任一項之抗體，其係用作藥劑。 [D14] [D1]至[D9]中任一項之抗體，其用於減少受試者中之膠原蛋白1型α 1 (Col1a1) mRNA含量及/或纖維結合蛋白1 (Fn1) mRNA含量。 [D15] [D1]至[D9]中任一項之抗體，其用於治療纖維化疾病。 [D16] [D15]之供使用之抗體，其中纖維化疾病係特發性肺纖維化(IPF)、腎纖維化、肝纖維化、皮膚纖維化、肝硬化、肺纖維化/肺性纖維化、心肌纖維化、眼纖維化、骨髓纖維化、年齡相關性黃斑變性(AMD)、糖尿病性視網膜病變、增生性玻璃體視網膜病變(PVR)、青光眼、糖尿病性黃斑水腫(DME)、乾眼病、硬皮病肺病、中度至重度哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、類風濕性關節炎相關間質性肺病(RA-ILD)、MI後心臟疤痕、心肌症、充血性心臟衰竭、酒精性肝硬化、B型肝炎(HBV)、C型肝炎(HCV)、血吸蟲病、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、原發性膽汁性膽管炎(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、移植腎病變、糖尿病性腎病變、狼瘡性腎炎、局部分葉性腎小球硬化、阿爾波特氏症候群、間質性纖維化、肥厚性疤痕、瘢痕瘤、硬皮病、腎源性全身性纖維化、慢性移植物抗宿主疾病、動脈粥樣硬化、囊腫性纖維化、手術誘導之纖維化、燒傷誘導之疤痕及攣縮、放射線誘導之纖維化、肌肉萎縮症、發炎性腸病(IBD)、縱隔纖維化或後腹腔纖維化，尤其其中該纖維化疾病為肺纖維化疾病，更尤其特發性肺纖維化(IPF)。

I. 定義接受體人類構架出於本文之目的，「接受體人類構架」為包含來源於如下文所定義之人類免疫球蛋白構架或人類共有構架之輕鏈可變域(VL)構架或重鏈可變域(VH)構架之胺基酸序列的構架。「來源於」人類免疫球蛋白構架或人類共同構架之接受體人類構架可包含與該人類免疫球蛋白構架或人類共有構架相同的胺基酸序列，或其可含有胺基酸序列變化。在一些實施例中，胺基酸變化之數目為10個或更少、9個或更少、8個或更少、7個或更少、6個或更少、5個或更少、4個或更少、3個或更少、或2個或更少。在一些實施例中，VL接受體人類構架與VL人類免疫球蛋白構架序列或人類共有構架序列在序列上一致。

抗體依賴性細胞介導之細胞毒性「抗體依賴性細胞介導之細胞毒性」或「ADCC」係指一種形式之細胞毒性，其中結合於某些細胞毒性細胞(例如NK細胞、嗜中性球及巨噬細胞)上存在之Fc受體(FcR)上之分泌Ig使得此等細胞毒性效應細胞能夠特異性地結合於攜帶抗原之目標細胞且接著用細胞毒素殺滅目標細胞。用於介導ADCC之初級細胞NK細胞僅表現FcγRIII，而單核球表現FcγRI、FcγRII及FcγRIII。FcR在造血細胞上之表現概述於Ravetch及Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9:457-92 (1991)之第464頁之表3中。為了評估相關分子之ADCC活性，可進行活體外ADCC分析，諸如美國專利第5,500,362號或第5,821,337號或美國專利第6,737,056號(Presta)中所述之活體外ADCC分析。可用於此類分析的效應細胞包括PBMC及NK細胞。可替代地或另外，相關分子之ADCC活性可在活體內，例如在諸如揭示於Clynes等人PNAS (USA) 95:652-656 (1998)中之動物模型中評估。

親和力「親和力」係指分子(例如抗體)之單一結合位點與其結合搭配物(例如抗原)之間非共價相互作用總和的強度。除非另外指明，否則如本文所用，「結合親和力」係指反映結合對(例如抗體與抗原)成員之間1:1相互作用之固有結合親和力。分子X對其搭配物Y的親和力一般可由解離常數(Kd)表示。親和力可藉由此項技術中已知之常見方法，包括本文所述之方法量測。用於量測結合親和力之特定說明性及例示性實施例描述於下文中。

親和力成熟「親和力成熟」抗體係指在一或多個高變區(HVR)中具有一或多個變異之抗體，相較於不具有此類變異之親本抗體，此類變異使抗體對抗原之親和力得以改良。

術語「抗DDR2抗體」及「與DDR2結合之抗體」係指能夠以足夠親和力結合DDR2以使得抗體可用作靶向DDR2之診斷劑及/或治療劑之抗體。在一個實施例中，例如藉由放射免疫分析(RIA)所量測，抗DDR2抗體與不相關非DDR2蛋白質之結合程度小於抗體與DDR2之結合的約10%。在某些實施例中，結合於DDR2之抗體的解離常數(Kd)為1 μM或更小、100 nM或更小、10 nM或更小、1 nM或更小、0.1 nM或更小、0.01 nM或更小、或0.001 nM或更小(例如10 ^-8M或更小、例如10 ^-8M至10 ^-13M、例如10 ^-9M至10 ^-13M)。在某些實施例中，抗DDR2抗體與來自不同物種之DDR2中保守的DDR2之抗原決定基結合。

抗體術語「抗體」在本文中以最廣泛意義使用且涵蓋各種抗體結構，包括但不限於單株抗體、多株抗體、多特異性抗體(例如雙特異性抗體)及抗體片段，只要其展現所要抗原結合活性即可。

抗體片段「抗體片段」係指不同於完整抗體，包含完整抗體之一部分，結合完整抗體所結合之抗原的分子。抗體片段之實例包括但不限於Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab') ₂；雙功能抗體；線性抗體；單鏈抗體分子(例如scFv)；及由抗體片段形成之多特異性抗體。

結合於相同抗原決定基之抗體與參考抗體「結合於相同抗原決定基之抗體」係指在競爭分析中，將參考抗體與其抗原之結合阻斷50%或更多的抗體，且相反地，在競爭分析中，參考抗體將該抗體與其抗原之結合阻斷50%或更多。提供一種例示性競爭分析。

抗原結合域「抗原結合域」可具有任何結構，只要其結合相關抗原即可。抗原結合域包括例如抗體重鏈及輕鏈可變區、「單鏈Fv (scFv)」、「單鏈抗體」、「Fv」、「單鏈Fv 2 (scFv2)」、「Fab」、「F(ab')2」及IgG。

嵌合抗體術語「嵌合」抗體係指其中重鏈及/或輕鏈之一部分衍生自特定來源或物種，而重鏈及/或輕鏈之其餘部分衍生自不同來源或物種之抗體。

抗體類別抗體之「類別」係指其重鏈所具有之恆定域或恆定區的類型。存在五個主要抗體類別：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，且此等類別中之若干者可進一步分成子類(同型)，例如IgG ₁、IgG ₂、IgG ₃、IgG ₄、IgA ₁及IgA ₂。對應於不同類別之免疫球蛋白之重鏈恆定域分別稱為α、δ、ε、γ及μ。

補體依賴性細胞毒性「補體依賴性細胞毒性」或「CDC」係指在補體存在下目標細胞的溶解。經典補體路徑之活化係藉由補體系統之第一組分(C1q)與(適當子類之)抗體結合起始，該等抗體與其同源抗原結合。為了評估補體活化，可進行CDC分析，例如如Gazzano-Santoro等人, J. Immunol. Methods 202:163 (1996)中所描述。Fc區胺基酸序列改變(具有變異Fc區之多肽)且C1q結合能力增加或降低之多肽變異體例如描述於美國專利第6,194,551 B1號及WO 1999/51642中。亦參見例如Idusogie等人J. Immunol. 164: 4178-4184 (2000)。

細胞毒性劑如本文所用，術語「細胞毒性劑」係指抑制或阻止細胞功能及/或引起細胞死亡或破壞之物質。細胞毒性劑包括但不限於放射性同位素(例如 ²¹¹At、 ¹³¹I、 ¹²⁵I、 ⁹⁰Y、 ¹⁸⁶Re、 ¹⁸⁸Re、 ¹⁵³Sm、 ²¹²Bi、 ³²P、 ²¹²Pb及Lu之放射性同位素)；化學治療劑或藥物(例如甲胺喋呤(methotrexate)、阿德力黴素(adriamycin)、長春花生物鹼(長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、依託泊苷(etoposide))、小紅莓(doxorubicin)、美法侖(melphalan)、絲裂黴素C (mitomycin C)、氯芥苯丁酸(chlorambucil)、道諾黴素(daunorubicin)或其他插入劑)；生長抑制劑；酶及其片段，諸如溶核酶；抗生素；毒素，諸如小分子毒素或細菌、真菌、植物或動物來源之酶促活性毒素，包括其片段及/或變異體；以及以下所揭示之各種抗腫瘤或抗癌劑。

DDR1 除非另有指示，否則如本文所用，術語「DDR1」係指來自任何脊椎動物來源，包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如人類)及嚙齒動物(例如小鼠及大鼠)之任何原生DDR1。術語涵蓋「全長」未經加工的DDR1以及由細胞中之加工產生的任何形式之DDR1。該術語亦涵蓋天然存在之DDR1變異體，例如剪接變異體或對偶基因變異體。

例示性人類DDR1a (RefSeq號NP_001945.3)之胺基酸序列展示於SEQ ID NO: 81中。例示性人類DDR1b (RefSeq號NP_054699.2)之胺基酸序列展示於SEQ ID NO: 80中。例示性人類DDR1c (RefSeq號NP_054700.2)之胺基酸序列展示於SEQ ID NO: 82中。例示性人類DDR1d (RefSeq號NP_001189450.1)之胺基酸序列展示於SEQ ID NO: 83中。例示性人類DDR1e (RefSeq號NP_001189451.1)之胺基酸序列展示於SEQ ID NO: 84中。例示性小鼠DDR1 (RefSeq號NP_031610.1)之胺基酸序列展示於SEQ ID NO: 79中。

人類DDR1a、人類DDR1b、人類DDR1c、人類DDR1d及人類DDR1e之細胞外區域分別為SEQ ID NO: 81、80、82、83及84之胺基酸21至417的區域。人類DDR1b之盤狀結構(DS)域為SEQ ID NO: 80之胺基酸22至191之區域、或胺基酸31至185之區域、或胺基酸29至187之區域。人類DDR1b之DS樣(DSL)域為SEQ ID NO: 80之胺基酸192至367之區域、或胺基酸188至367之區域。人類DDR1b之細胞外近膜(EJXM)域為SEQ ID NO: 80之胺基酸368至417之區域。

小鼠DDR1之細胞外區域為SEQ ID NO: 79之胺基酸22至415之區域。小鼠DDR1之盤狀結構(DS)域為SEQ ID NO: 79之胺基酸22至186之區域、或胺基酸31至186之區域、或胺基酸32至186之區域。小鼠DDR1之DS樣(DSL)域為SEQ ID NO: 79之胺基酸193至369之區域、或胺基酸188至367之區域。小鼠DDR1之細胞外近膜(EJXM)域為SEQ ID NO: 79之胺基酸370至415之區域、或368至417之區域。

DDR2 除非另有指示，否則如本文所用，術語「DDR2」係指來自任何脊椎動物來源，包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如人類)及嚙齒動物(例如小鼠及大鼠)之任何原生DDR2。術語涵蓋「全長」未經加工的DDR2以及由細胞中之加工產生的任何形式之DDR2。該術語亦涵蓋天然存在之DDR2變異體，例如剪接變異體或對偶基因變異體。

例示性人類DDR2 (RefSeq號NP_001014796.1)之胺基酸序列展示於SEQ ID NO: 78中。例示性小鼠DDR2 (RefSeq號NP_072075.2)之胺基酸序列展示於SEQ ID NO: 77中。

人類DDR2之細胞外區域為SEQ ID NO: 78之胺基酸22至399之區域。人類DDR2之盤狀結構(DS)域為SEQ ID NO: 78之胺基酸22至191之區域、或胺基酸32至184之區域、或胺基酸30至185之區域、或胺基酸28至187之區域。人類DDR2之DS樣(DSL)域為SEQ ID NO: 78之胺基酸200至367之區域、或胺基酸188至367之區域。人類DDR2之細胞外近膜(EJXM)域為SEQ ID NO: 78之胺基酸368至399之區域。

小鼠DDR2之細胞外區域為SEQ ID NO: 77之胺基酸24至399之區域、或胺基酸22至399之區域。小鼠DDR2之盤狀結構(DS)域為SEQ ID NO: 77之胺基酸24至191之區域、或胺基酸32至184之區域、或胺基酸30至185之區域、或胺基酸28至187之區域。小鼠DDR2之DS樣(DSL)域為SEQ ID NO: 77之胺基酸200至367之區域、或胺基酸188至367之區域。小鼠DDR2之細胞外近膜(EJXM)域為SEQ ID NO: 77之胺基酸368至399之區域。

效應功能「效應功能」係指可歸因於抗體之Fc區之生物活性，其因抗體同型而異。抗體效應功能之實例包括：C1q結合及補體依賴性細胞毒性(CDC)；Fc受體結合；抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)；吞噬作用；細胞表面受體(例如B細胞受體)之下調；及B細胞活化。

有效量藥劑，例如醫藥調配物之「有效量」係指在必需劑量下且持續必需時段有效達成所要治療或預防結果之量。

抗原決定基「抗原決定基」可稱為定義抗體與其抗原之間相互作用的一或多個位點。因此，在Nilvebrant J, Rockberg J. An Introduction to Epitope Mapping. Methods Mol Biol. 2018;1785:1-10中，「抗體抗原決定基可概念上分成線性及非線性抗原決定基。線性抗原決定基，亦稱為連續或依序抗原決定基，亦可由短肽序列模擬。其中序列之遠端部分中之胺基酸藉由蛋白質摺疊而結合在一起的抗原決定基稱為非線性、構形或非連續抗原決定基。舉例而言，非連續抗原決定基通常含有可獨立地由抗體結合之連續殘基的短區段」。如本文所用，術語「構形抗原決定基」或「非線性抗原決定基」或「非連續抗原決定基」可互換使用以指由在單一蛋白質鏈或單一多肽鏈中不為連續胺基酸之至少兩個胺基酸構成的抗原決定基。

Fc區在本文中，術語「Fc區」用於定義含有至少一部分恆定區之免疫球蛋白重鏈之C端區。該術語包括原生序列Fc區及變異Fc區。在一個實施例中，人類IgG重鏈Fc區自Cys226、或自Pro230延伸至重鏈之羧基端。然而，Fc區之C端離胺酸(Lys447)或甘胺酸-離胺酸(殘基446-447)可能存在或可能不存在。除非本文中另外規定，否則Fc區或恆定區中胺基酸殘基之編號係根據EU編號系統，亦稱為EU索引，如Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991中所述。

Fc受體術語「Fc受體」或「FcR」係指與抗體之Fc區結合之受體。在一些實施例中，FcR為原生人類FcR。在一些實施例中，FcR為結合IgG抗體(γ受體)且包括FcγRI、FcγRII及FcγRIII子類之受體，包括該等受體之對偶基因變異體及交替剪接形式的FcR。FcγRII受體包括FcγRIIA (「活化受體」)及FcγRIIB (「抑制受體」)，其具有主要在其細胞質域中不同的類似胺基酸序列。活化受體FcγRIIA在其細胞質域中含有基於免疫受體酪胺酸之活化模體(ITAM)。抑制受體FcγRIIB在其細胞質域中含有基於免疫受體酪胺酸之抑制模體(ITIM)。(參見例如Daeron, Annu. Rev. Immunol. 15:203-234 (1997))。FcR綜述於例如Ravetch及Kinet, Annu. Rev. Immunol 9:457-92 (1991)；Capel等人, Immunomethods 4:25-34 (1994)；及de Haas等人, J. Lab. Clin. Med. 126:330-41 (1995)中。其他FcR，包括將來鑑別之FcR，由本文中之術語「FcR」涵蓋。

術語「Fc受體」或「FcR」亦包括新生受體FcRn，其負責將母體IgG轉移至胎兒(Guyer等人, J. Immunol. 117:587 (1976)及Kim等人, J. Immunol. 24:249 (1994))及調節免疫球蛋白之恆定性。量測與FcRn結合之方法為已知的(參見例如Ghetie及Ward., Immunol. Today 18(12):592-598 (1997)；Ghetie等人, Nature Biotechnology, 15(7):637-640 (1997)；Hinton等人, J. Biol. Chem. 279(8):6213-6216 (2004)；WO 2004/92219 (Hinton等人))。

可例如在表現人類FcRn之轉殖基因小鼠或經轉染人類細胞株中或在投與具有變異Fc區之多肽的靈長類動物中分析人類FcRn高親和力結合多肽與人類FcRn的活體內結合及血漿半衰期。WO 2000/42072 (Presta)描述與FcR之結合增加或降低的抗體變異體。亦參見例如Shields等人, J. Biol. Chem. 9(2):6591-6604 (2001)。

構架「構架」或「FR」係指除高變區(HVR)殘基之外的可變域殘基。可變域之FR一般由四個FR域組成：FR1、FR2、FR3及FR4。因此，在VH (或VL)中，HVR及FR序列通常按以下次序出現：FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4。

全長抗體術語「全長抗體」、「完整抗體」及「完全抗體」在本文中可互換使用指結構實質上類似於原生抗體結構或具有含如本文所定義之Fc區之重鏈的抗體。

宿主細胞術語「宿主細胞」、「宿主細胞株」及「宿主細胞培養物」可互換使用且係指已引入外源核酸之細胞，包括此類細胞之後代。宿主細胞包括「轉化體」及「轉化細胞」，其包括初代轉化細胞及自其衍生之後代(不考慮繼代次數)。後代之核酸含量與母細胞可能不完全相同，但可能含有突變。本文中包括具有與在原始轉化細胞中所篩選或選擇的功能或生物活性相同的功能或生物活性之突變後代。

人類抗體「人類抗體」為胺基酸序列對應於由人類或人類細胞產生或衍生自利用人類抗體譜系或其他人類抗體編碼序列之非人類來源的抗體之胺基酸序列的抗體。人類抗體之此定義特定地排除包含非人類抗原結合殘基之人源化抗體。

人類共有構架「人類共有構架」為表示一系列人類免疫球蛋白VL或VH構架序列中最常出現之胺基酸殘基的構架。通常，一系列人類免疫球蛋白VL或VH序列係選自可變域序列之子組。一般而言，序列子組為如Kabat等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest,第五版, NIH出版物91-3242, Bethesda MD (1991), 第1至3卷中之子組。在一個實施例中，對於VL，子組為如Kabat等人, 同上中之子組κI。在一個實施例中，對於VH，子組為如Kabat等人，同上中之子組III。

人源化抗體「人源化」抗體係指包含來自非人類HVR之胺基酸殘基及來自人類FR之胺基酸殘基之嵌合抗體。在某些實施例中，人源化抗體將包含至少一個且通常兩個可變域之實質上全部，其中所有或實質上所有HVR (例如CDR)皆對應於非人類抗體之HVR，且所有或實質上所有FR皆對應於人類抗體之FR。人源化抗體視情況可包含來源於人類抗體之抗體恆定區之至少一部分。抗體，例如非人類抗體之「人源化形式」係指已經歷人源化之抗體。

HVR 如本文所用，術語「高變區」或「HVR」係指抗體可變域中之滿足以下條件之各區域：在序列方面具有高變性(「互補決定區」或「CDR」)，及/或形成結構上定義之環(「高變環」)，及/或含有抗原接觸殘基(「抗原接觸點」)。一般而言，抗體包含六個HVR：三個在VH中(H1、H2、H3)，且三個在VL中(L1、L2、L3)。在本文中，例示性HVR包括： (a) 出現在胺基酸殘基26-32 (L1)、50-52 (L2)、91-96 (L3)、26-32 (H1)、53-55 (H2)及96-101 (H3)處之高變環(Chothia及Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917(1987))； (b) 出現在胺基酸殘基24-34 (L1)、50-56 (L2)、89-97 (L3)、31-35b (H1)、50-65 (H2)及95-102 (H3)處之CDR (Kabat等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991))； (c) 出現在胺基酸殘基27c-36 (L1)、46-55 (L2)、89-96 (L3)、30-35b (H1)、47-58 (H2)及93-101 (H3)處之抗原接觸點(MacCallum等人J. Mol. Biol. 262: 732-745 (1996))；及 (d) (a)、(b)及/或(c)之組合，包括HVR胺基酸殘基46-56 (L2)、47-56 (L2)、48-56 (L2)、49-56 (L2)、26-35 (H1)、26-35b (H1)、49-65 (H2)、93-102 (H3)及94-102 (H3)。除非另外指示，否則在本文中，根據Kabat等人之前述文獻對可變域中之HVR殘基及其他殘基(例如FR殘基)進行編號。

免疫結合物「免疫結合物」為結合於一或多個異源分子，包括但不限於細胞毒性劑之抗體。

個體/受試者「個體」或「受試者」為哺乳動物。哺乳動物包括但不限於家養動物(例如牛、羊、貓、狗及馬)、靈長類動物(例如人類及非人類靈長類動物，諸如猴)、兔及嚙齒動物(例如小鼠及大鼠)。在某些實施例中，個體或受試者為人類。

經分離抗體「經分離」抗體為已與其天然環境之組分分離之抗體。在一些實施例中，藉由例如電泳(例如，SDS-PAGE、等電聚焦(IEF)、毛細電泳法)或層析(例如，離子交換或逆相HPLC)所測定，抗體純化至大於95%或99%之純度。對用於評估抗體純度之方法的綜述參見例如Flatman等人, J. Chromatogr. B 848:79-87 (2007)。

經分離核酸「經分離」核酸係指已與其天然環境之組分分離之核酸分子。經分離核酸包括通常含有核酸分子之細胞中所含的核酸分子，但該核酸分子存在於染色體外或存在於不同於其天然染色體位置之染色體位置處。

「編碼抗DDR2抗體之經分離核酸」係指編碼抗體重鏈及輕鏈(或其片段)之一或多個核酸分子，包括單一載體或分開載體中之此類核酸分子及存在於宿主細胞中一或多個位置處之此類核酸分子。

單株抗體如本文所用，術語「單株抗體」係指獲自實質上均質抗體群體的抗體，亦即構成該群體之個別抗體相同及/或結合相同抗原決定基，但可能存在變異抗體，例如其含有天然存在之突變或在單株抗體製劑產生期間出現，此類變異體一般以少量存在。與通常包括針對不同決定子(抗原決定基)之不同抗體的多株抗體製劑對比，單株抗體製劑之各單株抗體係針對抗原上之單一決定子。因此，修飾語「單株」指示抗體之特徵為自實質上均質之抗體群體獲得，且不應解釋為需要藉由任何特定方法產生該抗體。舉例而言，根據本發明使用之單株抗體可藉由多種技術製得，包括但不限於融合瘤方法、重組DNA方法、噬菌體呈現方法，及利用含有所有或部分人類免疫球蛋白基因座之轉殖基因動物的方法，本文所描述的製得單株抗體之此類方法及其他例示性方法。

裸抗體「裸抗體」係指未與異源部分(例如，細胞毒性部分)或放射性標記結合之抗體。裸抗體可存在於醫藥調配物中。

原生抗體「原生抗體」係指具有不同結構之天然存在之免疫球蛋白分子。舉例而言，原生IgG抗體為約150,000道爾頓(dalton)之雜四聚體醣蛋白，其由經二硫鍵鍵結之兩條相同輕鏈及兩條相同重鏈構成。自N端至C端，各重鏈具有可變區(VH)，亦稱為可變重鏈域或重鏈可變域，隨後為三個恆定域(CH1、CH2及CH3)。類似地，自N端至C端，各輕鏈具有可變區(VL)，亦稱為可變輕鏈域或輕鏈可變域，接著為恆定輕鏈(CL)域。抗體之輕鏈可基於其恆定域之胺基酸序列歸為兩種類型之一，稱為κ及λ。

原生序列Fc區「原生序列Fc區」包含與自然界中發現之Fc區之胺基酸序列一致的胺基酸序列。原生序列人類Fc區包括原生序列人類IgG1 Fc區(非A及A異型)；原生序列人類IgG2 Fc區；原生序列人類IgG3 Fc區；及原生序列人類IgG4 Fc區以及其天然存在之變異體。

藥品說明書術語「藥品說明書」用以指通常包括於治療性產品之商業包裝中的說明書，其含有關於與使用此類治療性產品有關之適應症、用法、劑量、投藥、組合療法、禁忌及/或警告的資訊。

胺基酸序列一致性百分比(%) 相對於參考多肽序列之「胺基酸序列一致性百分比(%)」定義為在比對序列且引入空位(若需要)以達到最大序列一致性百分比之後，且不將任何保守取代視為序列一致性之部分，與參考多肽序列中之胺基酸殘基一致的候選序列中之胺基酸殘基的百分比。出於測定胺基酸序列一致性百分比之目的之比對可以此項技術內之各種方式實現，例如使用公開可用之電腦軟體，諸如BLAST、BLAST-2、ALIGN、Megalign (DNASTAR)軟體或GENETYX (註冊商標) (Genetyx有限公司)。熟習此項技術者可確定用於比對序列之適當參數，包括在所比較序列之全長內達成最大對準所需的任何演算法。

ALIGN-2序列比較電腦程式係由Genentech公司設計，且原始程式碼已在美國版權局(U.S. Copyright Office), Washington D.C., 20559申請使用者文檔，其中其註冊在美國版權註冊(U.S.Copyright Registration)第TXU510087號下。ALIGN-2程式公開可獲自Genentech公司, South San Francisco, California或可自原始程式碼編譯。ALIGN-2程式應經編譯以用於UNIX作業系統，包括數位UNIX V4.0D。所有序列比較參數皆由ALIGN-2程式設定且不變化。在採用ALIGN-2進行胺基酸序列比較之情形下，給定胺基酸序列A相對於、與或針對給定胺基酸序列B之胺基酸序列一致性% (或者，其可表述為相對於、與或針對給定胺基酸序列B具有或包含一定胺基酸序列一致性%之給定胺基酸序列A)如下計算： 100乘以分率X/Y 其中X為在用序列比對程式ALIGN-2比對A與B時由該程式評為一致匹配之胺基酸殘基的數目，且其中Y為B中胺基酸殘基之總數。應瞭解，在胺基酸序列A之長度與胺基酸序列B之長度不相等之情況下，A相對於B之胺基酸序列一致性%與B相對於A之胺基酸序列一致性%係不相等的。除非另外特定陳述，否則本文所用之所有胺基酸序列一致性%值係如剛剛前一段落中所描述使用ALIGN-2電腦程式獲得。

醫藥調配物術語「醫藥調配物」係指呈准許其中所含活性成分之生物活性有效之形式的製劑，且其不含對調配物將投與之受試者具有不可接受毒性之額外組分。

醫藥學上可接受之載劑「醫藥學上可接受之載劑」係指醫藥調配物中之除活性成分以外之對受試者無毒的成分。醫藥學上可接受之載劑包括但不限於緩衝劑、賦形劑、穩定劑或防腐劑。

實質上類似如本文所用，術語「實質上類似」或「實質上相同」係指兩個數值(例如與本發明之抗體相關之一個數值及與參考/比較抗體相關之另一數值)之間具有足夠高的類似度，使得熟習此項技術者將認為在藉由該等值(例如Kd值)量測之生物特徵之情形內，兩個值之間的差異具有極小或無生物及/或統計顯著性。如本文所用，術語「實質上類似」或「實質上相同」亦指在比較兩名受試者時參數(例如本發明之抗體相較於另一抗體之抗原結合特性)之足夠高的類似度，使得熟習此項技術者將認為兩者之間的差異當藉由相同方法評價時在生物特徵之情況下具有極小或無生物顯著性。

治療如本文所用，「治療(treatment)」(及其文法變化形式，諸如「治療(treat)」或「治療(treating)」)係指嘗試改變所治療個體之自然病程的臨床干預且可出於預防或在臨床病理學過程中進行。所需治療作用包括但不限於預防疾病發生或復發，緩解症狀，減輕疾病之任何直接或間接病理性結果，預防轉移，減緩疾病進展速率，改善或緩和疾病病況及緩解或改良預後。在一些實施例中，本發明之抗體用於延遲疾病發展或減慢疾病進展。

可變區術語「可變區」或「可變域」係指抗體重鏈或輕鏈中之涉及抗體與抗原之結合之域。原生抗體之重鏈及輕鏈(分別為VH及VL)可變域一般具有類似的結構，其中各域包含四個保守構架區(FR)及三個高變區(HVR)。(參見例如Kindt等人, Kuby Immunology, 第6版，W.H. Freeman公司, 第91頁(2007)。) 單個VH或VL域可能足以賦予抗原結合特異性。此外，結合特定抗原之抗體可使用來自結合抗原之抗體的VH域或VL域分別篩選互補VL域或VH域之庫來分離。參見例如Portolano等人, J. Immunol. 150:880-887 (1993)；Clarkson等人, Nature 352:624-628 (1991)。

載體如本文所用，術語「載體」係指一種核酸分子，其能夠傳送其所連接之另一核酸。該術語包括作為自複製核酸結構之載體以及併入其已引入之宿主細胞之基因體中的載體。某些載體能夠引導與其可操作地連接之核酸之表現。此類載體在本文中稱為「表現載體」。

II. 組合物及方法在一個態樣中，本發明部分地基於抗DDR2抗體及其用途。在某些實施例中，提供與DDR2結合之抗體。本發明之抗體可用於例如診斷或治療纖維化疾病。

A. 例示性抗DDR2抗體在一個態樣中，本發明提供與DDR2結合之經分離抗體。在某些實施例中，抗DDR2抗體結合於DDR2之細胞外區。在某些實施例中，抗DDR2抗體結合於DDR2之盤狀結構域(DS域)。在某些實施例中，抗DDR2抗體結合於DDR2之盤狀結構樣域(DSL域)。在某些實施例中，抗DDR2抗體結合於DDR2之細胞外近膜域(EJXM域)。

在某些實施例中，抗DDR2抗體與人類DDR2結合。在某些實施例中，抗DDR2抗體與小鼠DDR2結合。在某些實施例中，抗DDR2抗體與人類DDR2及小鼠DDR2兩者結合。在某些實施例中，抗DDR2抗體與SEQ ID NO: 78中所示之人類DDR2結合。在某些實施例中，抗DDR2抗體與SEQ ID NO: 77中所示之小鼠DDR2結合。在某些實施例中，抗DDR2抗體與SEQ ID NO: 78中所示之人類DDR2及SEQ ID NO: 77中所示之小鼠DDR2兩者結合。

在某些實施例中，抗DDR2抗體結合於人類DDR2之細胞外區。在某些實施例中，抗DDR2抗體結合於小鼠DDR2之細胞外區。在某些實施例中，抗DDR2抗體結合於人類DDR2之細胞外區及小鼠DDR2之細胞外區兩者。

在某些實施例中，抗DDR2抗體結合於人類DDR2之盤狀結構域(DS域)。在某些實施例中，抗DDR2抗體結合於小鼠DDR2之盤狀結構域(DS域)。在某些實施例中，抗DDR2抗體結合於人類DDR2之盤狀結構域(DS域)及小鼠DDR2之盤狀結構域(DS域)兩者。

在某些實施例中，抗DDR2抗體結合於人類DDR2之盤狀結構樣域(DSL域)。在某些實施例中，抗DDR2抗體結合於小鼠DDR2之盤狀結構樣域(DSL域)。在某些實施例中，抗DDR2抗體結合於人類DDR2之盤狀結構樣域(DSL域)及小鼠DDR2之盤狀結構樣域(DSL域)兩者。

在某些實施例中，抗DDR2抗體結合於人類DDR2之細胞外近膜域(EJXM域)。在某些實施例中，抗DDR2抗體結合於小鼠DDR2之細胞外近膜域(EJXM域)。在某些實施例中，抗DDR2抗體結合於人類DDR2之細胞外近膜域(EJXM域)及小鼠DDR2之細胞外近膜域(EJXM域)兩者。

在某些實施例中，抗DDR2抗體不結合於DDR1。在某些實施例中，抗DDR2抗體不結合於人類DDR1。在某些實施例中，抗DDR2抗體不結合於人類DDR1a。在某些實施例中，抗DDR2抗體不結合於人類DDR1b。在某些實施例中，抗DDR2抗體不結合於人類DDR1c。在某些實施例中，抗DDR2抗體不結合於人類DDR1d。在某些實施例中，抗DDR2抗體不結合於人類DDR1e。在某些實施例中，抗DDR2抗體不結合於小鼠DDR1。在某些實施例中，抗DDR2抗體不結合於人類DDR1a、人類DDR1b、人類DDR1c、人類DDR1d、人類DDR1e及小鼠DDR1中之任一者。在某些實施例中，抗DDR2抗體不結合於SEQ ID NO: 81中所示之人類DDR1a。在某些實施例中，抗DDR2抗體不結合於SEQ ID NO: 80中所示之人類DDR1b。在某些實施例中，抗DDR2抗體不結合於SEQ ID NO: 82中所示之人類DDR1c。在某些實施例中，抗DDR2抗體不結合於SEQ ID NO: 83中所示之人類DDR1d。在某些實施例中，抗DDR2抗體不結合於SEQ ID NO: 84中所示之人類DDR1e。在某些實施例中，抗DDR2抗體不結合於SEQ ID NO: 79中所示之小鼠DDR1。在某些實施例中，抗DDR2抗體不結合於SEQ ID NO: 81中所示之人類DDR1a、SEQ ID NO: 80中所示之人類DDR1b、SEQ ID NO: 82中所示之人類DDR1c、SEQ ID NO: 83中所示之人類DDR1d、SEQ ID NO: 84中所示之人類DDR1e及SEQ ID NO: 79中所示之小鼠DDR1中之任一者。

在某些實施例中，抗DDR2抗體結合於SEQ ID NO: 78之胺基酸22至399之區域。在某些實施例中，抗DDR2抗體結合於SEQ ID NO: 78之胺基酸22至191之區域。在某些實施例中，抗DDR2抗體結合於SEQ ID NO: 78之胺基酸32至184之區域。在某些實施例中，抗DDR2抗體結合於SEQ ID NO: 78之胺基酸30至185之區域。在某些實施例中，抗DDR2抗體結合於SEQ ID NO: 78之胺基酸28-187之區域。在某些實施例中，抗DDR2抗體結合於SEQ ID NO: 78之胺基酸200至367之區域。在某些實施例中，抗DDR2抗體結合於SEQ ID NO: 78之胺基酸188至367之區域。在某些實施例中，抗DDR2抗體結合於SEQ ID NO: 78之胺基酸368至399之區域。

在某些實施例中，抗DDR2抗體結合於SEQ ID NO: 77之胺基酸24至399之區域。在某些實施例中，抗DDR2抗體結合於SEQ ID NO: 77之胺基酸22至399之區域。在某些實施例中，抗DDR2抗體結合於SEQ ID NO: 77之胺基酸24至191之區域。在某些實施例中，抗DDR2抗體結合於SEQ ID NO: 77之胺基酸32至184之區域。在某些實施例中，抗DDR2抗體結合於SEQ ID NO: 77之胺基酸30至185之區域。在某些實施例中，抗DDR2抗體結合於SEQ ID NO: 77之胺基酸28至187之區域。在某些實施例中，抗DDR2抗體結合於SEQ ID NO: 77之胺基酸200至367之區域。在某些實施例中，抗DDR2抗體結合於SEQ ID NO: 77之胺基酸188至367之區域。在某些實施例中，抗DDR2抗體結合於SEQ ID NO: 77之胺基酸368至399之區域。在某些實施例中，抗DDR2抗體結合於SEQ ID NO: 77之胺基酸201至393之區域。在某些實施例中，抗DDR2抗體結合於SEQ ID NO: 77之胺基酸24至200之區域。

在某些實施例中，抗DDR2抗體不結合於SEQ ID NO: 79之胺基酸22至415之區域。在某些實施例中，抗DDR2抗體不結合於SEQ ID NO: 81之胺基酸21至417之區域。在某些實施例中，抗DDR2抗體不結合於SEQ ID NO: 80之胺基酸21至417之區域。在某些實施例中，抗DDR2抗體不結合於SEQ ID NO: 82之胺基酸21至417之區域。在某些實施例中，抗DDR2抗體不結合於SEQ ID NO: 83之胺基酸21至417之區域。在某些實施例中，抗DDR2抗體不結合於SEQ ID NO: 84之胺基酸21至417之區域。

在某些實施例中，抗DDR2抗體結合於包含SEQ ID NO: 78之胺基酸22至399之DDR2的片段。在某些實施例中，抗DDR2抗體結合於包含SEQ ID NO: 78之胺基酸22至191之DDR2的片段。在某些實施例中，抗DDR2抗體結合於包含SEQ ID NO: 78之胺基酸32至184之DDR2的片段。在某些實施例中，抗DDR2抗體結合於包含SEQ ID NO: 78之胺基酸30至185之DDR2的片段。在某些實施例中，抗DDR2抗體結合於包含SEQ ID NO: 78之胺基酸28-187之DDR2的片段。在某些實施例中，抗DDR2抗體結合於包含SEQ ID NO: 78之胺基酸200至367之DDR2的片段。在某些實施例中，抗DDR2抗體結合於包含SEQ ID NO: 78之胺基酸188至367之DDR2的片段。在某些實施例中，抗DDR2抗體結合於包含SEQ ID NO: 78之胺基酸368至399之DDR2的片段。

在某些實施例中，抗DDR2抗體結合於包含SEQ ID NO: 77之胺基酸24至399之DDR2的片段。在某些實施例中，抗DDR2抗體結合於包含SEQ ID NO: 77之胺基酸22至399之DDR2的片段。在某些實施例中，抗DDR2抗體結合於包含SEQ ID NO: 77之胺基酸24至191之DDR2的片段。在某些實施例中，抗DDR2抗體結合於包含SEQ ID NO: 77之胺基酸32至184之DDR2的片段。在某些實施例中，抗DDR2抗體結合於包含SEQ ID NO: 77之胺基酸30至185之DDR2的片段。在某些實施例中，抗DDR2抗體結合於包含SEQ ID NO: 77之胺基酸28至187之DDR2的片段。在某些實施例中，抗DDR2抗體結合於包含SEQ ID NO: 77之胺基酸200至367之DDR2的片段。在某些實施例中，抗DDR2抗體結合於包含SEQ ID NO: 77之胺基酸188至367之DDR2的片段。在某些實施例中，抗DDR2抗體結合於包含SEQ ID NO: 77之胺基酸368至399之DDR2的片段。在某些實施例中，抗DDR2抗體結合於包含SEQ ID NO: 77之胺基酸201至393之DDR2的片段。在某些實施例中，抗DDR2抗體結合於包含SEQ ID NO: 77之胺基酸24至200之DDR2的片段。

在某些實施例中，抗DDR2抗體不結合於包含SEQ ID NO: 79之胺基酸22至415之DDR1的片段。在某些實施例中，抗DDR2抗體不結合於包含SEQ ID NO: 81之胺基酸21至417之DDR1的片段。在某些實施例中，抗DDR2抗體不結合於包含SEQ ID NO: 80之胺基酸21至417之DDR1的片段。在某些實施例中，抗DDR2抗體不結合於包含SEQ ID NO: 82之胺基酸21至417之DDR1的片段。在某些實施例中，抗DDR2抗體不結合於包含SEQ ID NO: 83之胺基酸21至417之DDR1的片段。在某些實施例中，抗DDR2抗體不結合於包含SEQ ID NO: 84之胺基酸21至417之DDR1的片段。

在某些實施例中，抗DDR2抗體在包含由SEQ ID NO: 77或78之胺基酸31至179定義之序列的全部或一部分的抗原決定基處結合DDR2。在某些實施例中，抗DDR2抗體結合於SEQ ID NO: 77之胺基酸R31、P33、S37、D64、S65、E66、Q103、H106、A107、G108、H110、S145、N146、Y148、D149、V150、F151、L152、D154及R179中之至少一或多者或全部。在某些實施例中，抗DDR2抗體結合於SEQ ID NO: 77之胺基酸P33、S37、D64、S65、E66、Q103、H106、G108、H110、S145、N146、Y148、D149、V150、F151及L152中之至少一或多者或全部。在某些實施例中，抗DDR2抗體結合於SEQ ID NO: 78之胺基酸R31、P33、S37、D64、S65、E66、Q103、H106、A107、G108、H110、S145、N146、Y148、D149、I150、F151、L152、D154及R179中之至少一或多者或全部。在某些實施例中，抗DDR2抗體結合於SEQ ID NO: 78之胺基酸P33、S37、D64、S65、E66、Q103、H106、G108、H110、S145、N146、Y148、D149、I150、F151及L152中之至少一或多者或全部。

在某些實施例中，抗DDR2抗體減少受試者中之膠原蛋白1型α 1 (Col1a1) mRNA含量及/或纖維結合蛋白1 (Fn1) mRNA含量。在某些實施例中，抗DDR2抗體減少患有纖維化之受試者中之膠原蛋白1型α 1 (Col1a1) mRNA含量及/或纖維結合蛋白1 (Fn1) mRNA含量。

在一個態樣中，本發明提供抗DDR2抗體，其包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個選自以下之HVR：(a) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2；(b) HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:3；(c) HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:4；(d) HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6；(e) HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:7；及(f) HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:8。在一個態樣中，本發明提供抗DDR2抗體，其包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個選自以下之HVR：(a) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:10；(b) HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:11；(c) HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:12；(d) HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:14；(e) HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:15；及(f) HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:16。在一個態樣中，本發明提供抗DDR2抗體，其包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個選自以下之HVR：(a) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:18；(b) HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:19；(c) HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:20；(d) HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:22；(e) HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:23；及(f) HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:24。在一個態樣中，本發明提供抗DDR2抗體，其包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個選自以下之HVR：(a) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:26；(b) HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:27；(c) HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:28；(d) HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:30；(e) HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:31；及(f) HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:32。在一個態樣中，本發明提供抗DDR2抗體，其包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個選自以下之HVR：(a) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:34；(b) HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:35；(c) HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:36；(d) HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:38；(e) HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:39；及(f) HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:40。在一個態樣中，本發明提供抗DDR2抗體，其包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個選自以下之HVR：(a) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:42；(b) HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:43；(c) HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:44；(d) HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:46；(e) HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:47；及(f) HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:48。在一個態樣中，本發明提供抗DDR2抗體，其包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個選自以下之HVR：(a) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:50；(b) HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:51；(c) HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:52；(d) HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:54；(e) HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:55；及(f) HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:56。在一個態樣中，本發明提供抗DDR2抗體，其包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個選自以下之HVR：(a) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:58；(b) HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:59；(c) HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:60；(d) HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:62；(e) HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:63；及(f) HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:64。在一個態樣中，本發明提供抗DDR2抗體，其包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個選自以下之HVR：(a) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:66；(b) HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:67；(c) HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:68；(d) HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:70；(e) HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:71；及(f) HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:72。

在一個態樣中，本發明提供包含至少一個、至少兩個或所有三個選自以下之VH HVR序列之抗體：(a) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2；(b) HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:3；及(c) HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:4。在一個實施例中，該抗體包含：HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:4。在另一實施例中，該抗體包含：HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:4；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:8。在另一實施例中，該抗體包含：HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:4；HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:8；及HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:3。在另一實施例中，該抗體包含：(a) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:2；(b) HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:3；及(c) HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:4。在一個態樣中，本發明提供包含至少一個、至少兩個或所有三個選自以下之VH HVR序列之抗體：(a) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:10；(b) HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:11；及(c) HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:12。在一個實施例中，該抗體包含：HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:12。在另一實施例中，該抗體包含：HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:12；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:16。在另一實施例中，該抗體包含：HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:12；HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:16；及HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:11。在另一實施例中，該抗體包含：(a) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:10；(b) HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:11；及(c) HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:12。在一個態樣中，本發明提供包含至少一個、至少兩個或所有三個選自以下之VH HVR序列之抗體：(a) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:18；(b) HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:19；及(c) HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:20。在一個實施例中，該抗體包含：HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:20。在另一實施例中，該抗體包含：HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:20；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:24。在另一實施例中，該抗體包含：HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:20；HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:24；及HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:19。在另一實施例中，該抗體包含：(a) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:18；(b) HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:19；及(c) HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:20。在一個態樣中，本發明提供包含至少一個、至少兩個或所有三個選自以下之VH HVR序列之抗體：(a) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:26；(b) HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:27；及(c) HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:28。在一個實施例中，該抗體包含：HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:28。在另一實施例中，該抗體包含：HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:28；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:32。在另一實施例中，該抗體包含：HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:28；HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:32；及HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:27。在另一實施例中，該抗體包含：(a) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:26；(b) HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:27；及(c) HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:28。在一個態樣中，本發明提供包含至少一個、至少兩個或所有三個選自以下之VH HVR序列之抗體：(a) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:34；(b) HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:35；及(c) HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:36。在一個實施例中，該抗體包含：HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:36。在另一實施例中，該抗體包含：HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:36；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:40。在另一實施例中，該抗體包含：HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:36；HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:40；及HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:35。在另一實施例中，該抗體包含：(a) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:34；(b) HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:35；及(c) HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:36。在一個態樣中，本發明提供包含至少一個、至少兩個或所有三個選自以下之VH HVR序列之抗體：(a) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:42；(b) HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:43；及(c) HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:44。在一個實施例中，該抗體包含：HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:44。在另一實施例中，該抗體包含：HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:44；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:48。在另一實施例中，該抗體包含：HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:44；HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:48；及HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:43。在另一實施例中，該抗體包含：(a) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:42；(b) HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:43；及(c) HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:44。在一個態樣中，本發明提供包含至少一個、至少兩個或所有三個選自以下之VH HVR序列之抗體：(a) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:50；(b) HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:51；及(c) HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:52。在一個實施例中，該抗體包含：HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:52。在另一實施例中，該抗體包含：HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:52；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:56。在另一實施例中，該抗體包含：HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:52；HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:56；及HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:51。在另一實施例中，該抗體包含：(a) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:50；(b) HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:51；及(c) HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:52。在一個態樣中，本發明提供包含至少一個、至少兩個或所有三個選自以下之VH HVR序列之抗體：(a) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:58；(b) HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:59；及(c) HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:60。在一個實施例中，該抗體包含：HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:60。在另一實施例中，該抗體包含：HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:60；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:64。在另一實施例中，該抗體包含：HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:60；HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:64；及HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:59。在另一實施例中，該抗體包含：(a) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:58；(b) HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:59；及(c) HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:60。在一個態樣中，本發明提供包含至少一個、至少兩個或所有三個選自以下之VH HVR序列之抗體：(a) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:66；(b) HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:67；及(c) HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:68。在一個實施例中，該抗體包含：HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:68。在另一實施例中，該抗體包含：HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:68；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:72。在另一實施例中，該抗體包含：HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:68；HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:72；及HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:67。在另一實施例中，該抗體包含：(a) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:66；(b) HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:67；及(c) HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:68。

在另一態樣中，本發明提供包含至少一個、至少兩個或所有三個選自以下之VL HVR序列之抗體：(a) HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:6；(b) HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:7；及(c) HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:8。在一個實施例中，該抗體包含：(a) HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:6；(b) HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:7；及(c) HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:8。在另一態樣中，本發明提供包含至少一個、至少兩個或所有三個選自以下之VL HVR序列之抗體：(a) HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:14；(b) HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:15；及(c) HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:16。在一個實施例中，該抗體包含：(a) HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:14；(b) HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:15；及(c) HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:16。在另一態樣中，本發明提供包含至少一個、至少兩個或所有三個選自以下之VL HVR序列之抗體：(a) HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:22；(b) HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:23；及(c) HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:24。在一個實施例中，該抗體包含：(a) HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:22；(b) HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:23；及(c) HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:24。在另一態樣中，本發明提供包含至少一個、至少兩個或所有三個選自以下之VL HVR序列之抗體：(a) HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:30；(b) HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:31；及(c) HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:32。在一個實施例中，該抗體包含：(a) HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:30；(b) HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:31；及(c) HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:32。在另一態樣中，本發明提供包含至少一個、至少兩個或所有三個選自以下之VL HVR序列之抗體：(a) HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:38；(b) HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:39；及(c) HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:40。在一個實施例中，該抗體包含：(a) HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:38；(b) HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:39；及(c) HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:40。在另一態樣中，本發明提供包含至少一個、至少兩個或所有三個選自以下之VL HVR序列之抗體：(a) HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:46；(b) HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:47；及(c) HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:48。在一個實施例中，該抗體包含：(a) HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:46；(b) HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:47；及(c) HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:48。在另一態樣中，本發明提供包含至少一個、至少兩個或所有三個選自以下之VL HVR序列之抗體：(a) HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:54；(b) HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:55；及(c) HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:56。在一個實施例中，該抗體包含：(a) HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:54；(b) HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:55；及(c) HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:56。在另一態樣中，本發明提供包含至少一個、至少兩個或所有三個選自以下之VL HVR序列之抗體：(a) HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:62；(b) HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:63；及(c) HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:64。在一個實施例中，該抗體包含：(a) HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:62；(b) HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:63；及(c) HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:64。在另一態樣中，本發明提供包含至少一個、至少兩個或所有三個選自以下之VL HVR序列之抗體：(a) HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:70；(b) HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:71；及(c) HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:72。在一個實施例中，該抗體包含：(a) HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:70；(b) HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:71；及(c) HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:72。

在另一態樣中，本發明之抗體包含：(a) VH域，其包含至少一個、至少兩個或所有三個選自以下之VH HVR序列：(i) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:2；(ii) HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:3；及(iii) HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:4；及(b) VL域，其包含至少一個、至少兩個或所有三個選自以下之VL HVR序列：(i) HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:6；(ii) HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:7；及(c) HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:8。在另一態樣中，本發明之抗體包含：(a) VH域，其包含至少一個、至少兩個或所有三個選自以下之VH HVR序列：(i) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:10；(ii) HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:11；及(iii) HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:12；及(b) VL域，其包含至少一個、至少兩個或所有三個選自以下之VL HVR序列：(i) HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:14；(ii) HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:15；及(c) HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:16。在另一態樣中，本發明之抗體包含：(a) VH域，其包含至少一個、至少兩個或所有三個選自以下之VH HVR序列：(i) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:18；(ii) HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:19；及(iii) HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:20；及(b) VL域，其包含至少一個、至少兩個或所有三個選自以下之VL HVR序列：(i) HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:22；(ii) HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:23；及(c) HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:24。在另一態樣中，本發明之抗體包含：(a) VH域，其包含至少一個、至少兩個或所有三個選自以下之VH HVR序列：(i) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:26；(ii) HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:27；及(iii) HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:28；及(b) VL域，其包含至少一個、至少兩個或所有三個選自以下之VL HVR序列：(i) HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:30；(ii) HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:31；及(c) HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:32。在另一態樣中，本發明之抗體包含：(a) VH域，其包含至少一個、至少兩個或所有三個選自以下之VH HVR序列：(i) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:34；(ii) HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:35；及(iii) HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:36；及(b) VL域，其包含至少一個、至少兩個或所有三個選自以下之VL HVR序列：(i) HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:38；(ii) HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:39；及(c) HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:40。在另一態樣中，本發明之抗體包含：(a) VH域，其包含至少一個、至少兩個或所有三個選自以下之VH HVR序列：(i) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:42；(ii) HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:43；及(iii) HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:44；及(b) VL域，其包含至少一個、至少兩個或所有三個選自以下之VL HVR序列：(i) HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:46；(ii) HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:47；及(c) HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:48。在另一態樣中，本發明之抗體包含：(a) VH域，其包含至少一個、至少兩個或所有三個選自以下之VH HVR序列：(i) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:50；(ii) HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:51；及(iii) HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:52；及(b) VL域，其包含至少一個、至少兩個或所有三個選自以下之VL HVR序列：(i) HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:54；(ii) HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:55；及(c) HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:56。在另一態樣中，本發明之抗體包含：(a) VH域，其包含至少一個、至少兩個或所有三個選自以下之VH HVR序列：(i) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:58；(ii) HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:59；及(iii) HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:60；及(b) VL域，其包含至少一個、至少兩個或所有三個選自以下之VL HVR序列：(i) HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:62；(ii) HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:63；及(c) HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:64。在另一態樣中，本發明之抗體包含：(a) VH域，其包含至少一個、至少兩個或所有三個選自以下之VH HVR序列：(i) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:66；(ii) HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:67；及(iii) HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:68；及(b) VL域，其包含至少一個、至少兩個或所有三個選自以下之VL HVR序列：(i) HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:70；(ii) HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:71；及(c) HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:72。

在另一態樣中，本發明提供包含以下之抗體：HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:3；HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:4；HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:7；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:8。例示於實例中之抗體DAB0065包含此等高變區。DAB0065已展示在針對纖維化疾病之小鼠模型中尤其有效(參見實例部分)。因此，在某些實施例中，本發明係關於包含高變區之抗體、結合於相同抗原決定基之抗體，及此等抗體尤其用於治療纖維化疾病之醫療用途。

在另一態樣中，本發明提供包含以下之抗體：HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:10；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:11；HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:12；HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:14；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:15；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:16。在另一態樣中，本發明提供包含以下之抗體：HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:18；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:19；HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:20；HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:22；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:23；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:24。在另一態樣中，本發明提供包含以下之抗體：HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:26；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:27；HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:28；HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:30；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:31；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:32。在另一態樣中，本發明提供包含以下之抗體：HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:34；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:35；HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:36；HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:38；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:39；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:40。在另一態樣中，本發明提供包含以下之抗體：HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:42；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:43；HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:44；HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:46；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:47；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:48。在另一態樣中，本發明提供包含以下之抗體：HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:50；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:51；HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:52；HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:54；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:55；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:56。在另一態樣中，本發明提供包含以下之抗體：HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:58；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:59；HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:60；HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:62；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:63；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:64。在另一態樣中，本發明提供包含以下之抗體：HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:66；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:67；HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:68；HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:70；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:71；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:72。

在以上實施例中之任一者中，抗DDR2抗體經人源化。在一個實施例中，抗DDR2抗體包含如任一以上實施例中之HVR，且進一步包含接受體人類構架，例如人類免疫球蛋白構架或人類共有構架。

在另一態樣中，抗DDR2抗體包含重鏈可變域(VH)序列，其與胺基酸序列SEQ ID NO:1具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性。在某些實施例中，具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之VH序列相對於參考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含該序列之抗DDR2抗體保留結合於DDR2之能力。在某些實施例中，SEQ ID NO:1中總共1至10個胺基酸已經取代、插入及/或刪除。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區域中(亦即，在FR中)。視情況，抗DDR2抗體包含SEQ ID NO:1中之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在一特定實施例中，VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:2；(b) HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:3；及(c) HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:4。在另一態樣中，抗DDR2抗體包含重鏈可變域(VH)序列，其與胺基酸序列SEQ ID NO:9具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性。在某些實施例中，具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之VH序列相對於參考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含該序列之抗DDR2抗體保留結合於DDR2之能力。在某些實施例中，SEQ ID NO:9中總共1至10個胺基酸已經取代、插入及/或刪除。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區域中(亦即，在FR中)。視情況，抗DDR2抗體包含SEQ ID NO:9中之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在一特定實施例中，VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:10；(b) HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:11；及(c) HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:12。在另一態樣中，抗DDR2抗體包含重鏈可變域(VH)序列，其與胺基酸序列SEQ ID NO:17具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性。在某些實施例中，具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之VH序列相對於參考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含該序列之抗DDR2抗體保留結合於DDR2之能力。在某些實施例中，SEQ ID NO:17中總共1至10個胺基酸已經取代、插入及/或刪除。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區域中(亦即，在FR中)。視情況，抗DDR2抗體包含SEQ ID NO:17中之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在一特定實施例中，VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:18；(b) HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:19；及(c) HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:20。在另一態樣中，抗DDR2抗體包含重鏈可變域(VH)序列，其與胺基酸序列SEQ ID NO:25具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性。在某些實施例中，具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之VH序列相對於參考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含該序列之抗DDR2抗體保留結合於DDR2之能力。在某些實施例中，SEQ ID NO:25中總共1至10個胺基酸已經取代、插入及/或刪除。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區域中(亦即，在FR中)。視情況，抗DDR2抗體包含SEQ ID NO:25中之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在一特定實施例中，VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:26；(b) HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:27；及(c) HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:28。在另一態樣中，抗DDR2抗體包含重鏈可變域(VH)序列，其與胺基酸序列SEQ ID NO:33具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性。在某些實施例中，具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之VH序列相對於參考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含該序列之抗DDR2抗體保留結合於DDR2之能力。在某些實施例中，SEQ ID NO:33中總共1至10個胺基酸已經取代、插入及/或刪除。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區域中(亦即，在FR中)。視情況，抗DDR2抗體包含SEQ ID NO:33中之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在一特定實施例中，VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:34；(b) HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:35；及(c) HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:36。在另一態樣中，抗DDR2抗體包含重鏈可變域(VH)序列，其與胺基酸序列SEQ ID NO:41具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性。在某些實施例中，具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之VH序列相對於參考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含該序列之抗DDR2抗體保留結合於DDR2之能力。在某些實施例中，SEQ ID NO:41中總共1至10個胺基酸已經取代、插入及/或刪除。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區域中(亦即，在FR中)。視情況，抗DDR2抗體包含SEQ ID NO:41中之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在一特定實施例中，VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:42；(b) HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:43；及(c) HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:44。在另一態樣中，抗DDR2抗體包含重鏈可變域(VH)序列，其與胺基酸序列SEQ ID NO:49具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性。在某些實施例中，具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之VH序列相對於參考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含該序列之抗DDR2抗體保留結合於DDR2之能力。在某些實施例中，SEQ ID NO:49中總共1至10個胺基酸已經取代、插入及/或刪除。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區域中(亦即，在FR中)。視情況，抗DDR2抗體包含SEQ ID NO:49中之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在一特定實施例中，VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:50；(b) HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:51；及(c) HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:52。在另一態樣中，抗DDR2抗體包含重鏈可變域(VH)序列，其與胺基酸序列SEQ ID NO:57具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性。在某些實施例中，具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之VH序列相對於參考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含該序列之抗DDR2抗體保留結合於DDR2之能力。在某些實施例中，SEQ ID NO:57中總共1至10個胺基酸已經取代、插入及/或刪除。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區域中(亦即，在FR中)。視情況，抗DDR2抗體包含SEQ ID NO:57中之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在一特定實施例中，VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:58；(b) HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:59；及(c) HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:60。在另一態樣中，抗DDR2抗體包含重鏈可變域(VH)序列，其與胺基酸序列SEQ ID NO:65具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性。在某些實施例中，具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之VH序列相對於參考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含該序列之抗DDR2抗體保留結合於DDR2之能力。在某些實施例中，SEQ ID NO:65中總共1至10個胺基酸已經取代、插入及/或刪除。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區域中(亦即，在FR中)。視情況，抗DDR2抗體包含SEQ ID NO:65中之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在一特定實施例中，VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:66；(b) HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:67；及(c) HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:68。轉譯後修飾包括但不限於重鏈或輕鏈之N端中之麩醯胺酸或麩胺酸藉由焦麩胺酸化修飾為焦麩胺酸。

在另一態樣中，提供抗DDR2抗體，其中該抗體包含輕鏈可變域(VL)，其與胺基酸序列SEQ ID NO:5具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性。在某些實施例中，具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之VL序列相對於參考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含該序列之抗DDR2抗體保留結合於DDR2之能力。在某些實施例中，SEQ ID NO:5中總共1至10個胺基酸已經取代、插入及/或刪除。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區域中(亦即，在FR中)。視情況，抗DDR2抗體包含SEQ ID NO:5中之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在一特定實施例中，VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:6；(b) HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:7；及(c) HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:8。在另一態樣中，提供抗DDR2抗體，其中該抗體包含輕鏈可變域(VL)，其與胺基酸序列SEQ ID NO:13具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性。在某些實施例中，具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之VL序列相對於參考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含該序列之抗DDR2抗體保留結合於DDR2之能力。在某些實施例中，SEQ ID NO:13中總共1至10個胺基酸已經取代、插入及/或刪除。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區域中(亦即，在FR中)。視情況，抗DDR2抗體包含SEQ ID NO:13中之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在一特定實施例中，VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:14；(b) HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:15；及(c) HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:16。在另一態樣中，提供抗DDR2抗體，其中該抗體包含輕鏈可變域(VL)，其與胺基酸序列SEQ ID NO:21具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性。在某些實施例中，具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之VL序列相對於參考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含該序列之抗DDR2抗體保留結合於DDR2之能力。在某些實施例中，SEQ ID NO:21中總共1至10個胺基酸已經取代、插入及/或刪除。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區域中(亦即，在FR中)。視情況，抗DDR2抗體包含SEQ ID NO:21中之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在一特定實施例中，VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:22；(b) HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:23；及(c) HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:24。在另一態樣中，提供抗DDR2抗體，其中該抗體包含輕鏈可變域(VL)，其與胺基酸序列SEQ ID NO:29具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性。在某些實施例中，具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之VL序列相對於參考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含該序列之抗DDR2抗體保留結合於DDR2之能力。在某些實施例中，SEQ ID NO:29中總共1至10個胺基酸已經取代、插入及/或刪除。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區域中(亦即，在FR中)。視情況，抗DDR2抗體包含SEQ ID NO:29中之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在一特定實施例中，VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:30；(b) HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:31；及(c) HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:32。在另一態樣中，提供抗DDR2抗體，其中該抗體包含輕鏈可變域(VL)，其與胺基酸序列SEQ ID NO:37具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性。在某些實施例中，具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之VL序列相對於參考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含該序列之抗DDR2抗體保留結合於DDR2之能力。在某些實施例中，SEQ ID NO:37中總共1至10個胺基酸已經取代、插入及/或刪除。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區域中(亦即，在FR中)。視情況，抗DDR2抗體包含SEQ ID NO:37中之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在一特定實施例中，VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:38；(b) HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:39；及(c) HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:40。在另一態樣中，提供抗DDR2抗體，其中該抗體包含輕鏈可變域(VL)，其與胺基酸序列SEQ ID NO:45具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性。在某些實施例中，具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之VL序列相對於參考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含該序列之抗DDR2抗體保留結合於DDR2之能力。在某些實施例中，SEQ ID NO:45中總共1至10個胺基酸已經取代、插入及/或刪除。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區域中(亦即，在FR中)。視情況，抗DDR2抗體包含SEQ ID NO:45中之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在一特定實施例中，VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:46；(b) HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:47；及(c) HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:48。在另一態樣中，提供抗DDR2抗體，其中該抗體包含輕鏈可變域(VL)，其與胺基酸序列SEQ ID NO:53具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性。在某些實施例中，具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之VL序列相對於參考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含該序列之抗DDR2抗體保留結合於DDR2之能力。在某些實施例中，SEQ ID NO:53中總共1至10個胺基酸已經取代、插入及/或刪除。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區域中(亦即，在FR中)。視情況，抗DDR2抗體包含SEQ ID NO:53中之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在一特定實施例中，VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:54；(b) HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:55；及(c) HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:56。在另一態樣中，提供抗DDR2抗體，其中該抗體包含輕鏈可變域(VL)，其與胺基酸序列SEQ ID NO:61具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性。在某些實施例中，具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之VL序列相對於參考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含該序列之抗DDR2抗體保留結合於DDR2之能力。在某些實施例中，SEQ ID NO:61中總共1至10個胺基酸已經取代、插入及/或刪除。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區域中(亦即，在FR中)。視情況，抗DDR2抗體包含SEQ ID NO:61中之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在一特定實施例中，VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:62；(b) HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:63；及(c) HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:64。在另一態樣中，提供抗DDR2抗體，其中該抗體包含輕鏈可變域(VL)，其與胺基酸序列SEQ ID NO:69具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性。在某些實施例中，具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之VL序列相對於參考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含該序列之抗DDR2抗體保留結合於DDR2之能力。在某些實施例中，SEQ ID NO:69中總共1至10個胺基酸已經取代、插入及/或刪除。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區域中(亦即，在FR中)。視情況，抗DDR2抗體包含SEQ ID NO:69中之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在一特定實施例中，VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:70；(b) HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:71；及(c) HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:72。轉譯後修飾包括但不限於重鏈或輕鏈之N端中之麩醯胺酸或麩胺酸藉由焦麩胺酸化修飾為焦麩胺酸。

在另一態樣中，提供抗DDR2抗體，其中該抗體包含如上文所提供之實施例中之任一者中的VH及如上文所提供之實施例中之任一者中的VL。在一個實施例中，該抗體包含分別SEQ ID NO:1及SEQ ID NO:5中之VH及VL序列，視情況包括彼等序列之轉譯後修飾。在一個實施例中，該抗體包含分別SEQ ID NO:9及SEQ ID NO:13中之VH及VL序列，視情況包括彼等序列之轉譯後修飾。在一個實施例中，該抗體包含分別SEQ ID NO:17及SEQ ID NO:21中之VH及VL序列，視情況包括彼等序列之轉譯後修飾。在一個實施例中，該抗體包含分別SEQ ID NO:25及SEQ ID NO:29中之VH及VL序列，視情況包括彼等序列之轉譯後修飾。在一個實施例中，該抗體包含分別SEQ ID NO:33及SEQ ID NO:37中之VH及VL序列，視情況包括彼等序列之轉譯後修飾。在一個實施例中，該抗體包含分別SEQ ID NO:41及SEQ ID NO:45中之VH及VL序列，視情況包括彼等序列之轉譯後修飾。在一個實施例中，該抗體包含分別SEQ ID NO:49及SEQ ID NO:53中之VH及VL序列，視情況包括彼等序列之轉譯後修飾。在一個實施例中，該抗體包含分別SEQ ID NO:57及SEQ ID NO:61中之VH及VL序列，視情況包括彼等序列之轉譯後修飾。在一個實施例中，該抗體包含分別SEQ ID NO:65及SEQ ID NO:69中之VH及VL序列，視情況包括彼等序列之轉譯後修飾。轉譯後修飾包括但不限於重鏈或輕鏈之N端中之麩醯胺酸或麩胺酸藉由焦麩胺酸化修飾為焦麩胺酸。

在另一態樣中，本發明提供一種與本文所提供之抗DDR2抗體結合於相同抗原決定基的抗體。舉例而言，在某些實施例中，提供結合於與以下相同之抗原決定基的抗體：(1)包含分別SEQ ID NO:1及SEQ ID NO:5中之VH及VL序列之抗體；(2)包含分別SEQ ID NO:9及SEQ ID NO:13中之VH及VL序列之抗體；(3)包含分別SEQ ID NO:17及SEQ ID NO:21中之VH及VL序列之抗體；(4)包含分別SEQ ID NO:25及SEQ ID NO:29中之VH及VL序列之抗體；(5)包含分別SEQ ID NO:33及SEQ ID NO:37中之VH及VL序列之抗體；(6)包含分別SEQ ID NO:41及SEQ ID NO:45中之VH及VL序列之抗體；(7)包含分別SEQ ID NO:49及SEQ ID NO:53中之VH及VL序列之抗體；(8)包含分別SEQ ID NO:57及SEQ ID NO:61中之VH及VL序列之抗體；或(9)包含分別SEQ ID NO:65及SEQ ID NO:69中之VH及VL序列之抗體。

舉例而言，在某些實施例中，提供結合於與以下相同之抗原決定基的抗體： (1)包含以下之抗體：HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:3；HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:4；HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:7；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:8； (2)包含以下之抗體：HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:10；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:11；HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:12；HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:14；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:15；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:16； (3)包含以下之抗體：HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:18；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:19；HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:20；HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:22；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:23；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:24； (4)包含以下之抗體：HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:26；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:27；HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:28；HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:30；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:31；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:32； (5)包含以下之抗體：HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:34；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:35；HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:36；HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:38；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:39；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:40； (6)包含以下之抗體：HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:42；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:43；HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:44；HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:46；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:47；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:48； (7)包含以下之抗體：HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:50；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:51；HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:52；HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:54；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:55；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:56； (8)包含以下之抗體：HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:58；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:59；HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:60；HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:62；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:63；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:64；或 (9)包含以下之抗體：HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:66；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:67；HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:68；HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:70；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:71；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:72。

在另一態樣中，本發明提供與本文所提供之抗DDR2抗體競爭結合DDR2之抗體。舉例而言，在某些實施例中，提供與以下競爭結合DDR2之抗體：(1)包含分別SEQ ID NO:1及SEQ ID NO:5中之VH及VL序列之抗體；(2)包含分別SEQ ID NO:9及SEQ ID NO:13中之VH及VL序列之抗體；(3)包含分別SEQ ID NO:17及SEQ ID NO:21中之VH及VL序列之抗體；(4)包含分別SEQ ID NO:25及SEQ ID NO:29中之VH及VL序列之抗體；(5)包含分別SEQ ID NO:33及SEQ ID NO:37中之VH及VL序列之抗體；(6)包含分別SEQ ID NO:41及SEQ ID NO:45中之VH及VL序列之抗體；(7)包含分別SEQ ID NO:49及SEQ ID NO:53中之VH及VL序列之抗體；(8)包含分別SEQ ID NO:57及SEQ ID NO:61中之VH及VL序列之抗體；或(9)包含分別SEQ ID NO:65及SEQ ID NO:69中之VH及VL序列之抗體。

舉例而言，在某些實施例中，提供與以下競爭結合DDR2之抗體： (1)包含以下之抗體：HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:3；HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:4；HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:7；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:8； (2)包含以下之抗體：HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:10；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:11；HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:12；HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:14；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:15；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:16； (3)包含以下之抗體：HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:18；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:19；HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:20；HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:22；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:23；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:24； (4)包含以下之抗體：HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:26；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:27；HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:28；HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:30；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:31；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:32； (5)包含以下之抗體：HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:34；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:35；HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:36；HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:38；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:39；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:40； (6)包含以下之抗體：HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:42；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:43；HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:44；HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:46；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:47；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:48； (7)包含以下之抗體：HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:50；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:51；HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:52；HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:54；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:55；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:56； (8)包含以下之抗體：HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:58；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:59；HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:60；HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:62；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:63；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:64；或 (9)包含以下之抗體：HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:66；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:67；HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:68；HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:70；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:71；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:72。

在本發明之另一態樣中，根據任一以上實施例之抗DDR2抗體為單株抗體，包括嵌合抗體、人源化抗體或人類抗體。在一個實施例中，抗DDR2抗體為抗體片段，例如Fv、Fab、Fab'、scFv、雙功能抗體或F(ab') ₂片段。在另一實施例中，抗體係全長抗體，例如完整IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗體，或如本文所定義之其他抗體類別或同型。

在本發明之另一態樣中，根據上述實施例中之任一者之抗DDR2抗體包含人類抗體恆定區，諸如人類重鏈恆定區SG181 (SEQ ID NO: 73)及人類輕鏈恆定區k0MC (SEQ ID NO: 74)。在另一實施例中，根據上述實施例中之任一者之抗DDR2抗體包含小鼠抗體恆定區，諸如小鼠重鏈恆定區mF18 (SEQ ID NO: 75)及小鼠輕鏈恆定區mk1 (SEQ ID NO: 76)。

在另一態樣中，提供一種抗DDR2抗體，其中抗體之重鏈與SEQ ID NO: 85之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性，且抗體之輕鏈與SEQ ID NO: 86之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性。在一較佳實施例中，抗體分別包含SEQ ID NO: 85及SEQ ID NO: 86中之重鏈及輕鏈序列，視情況包括彼等序列之轉譯後修飾。在一較佳實施例中，本發明提供一種抗體，其與分別包含SEQ ID NO: 85及SEQ ID NO: 86中之重鏈及輕鏈序列的抗DDR2抗體結合於相同抗原決定基。在一較佳實施例中，本發明提供與分別包含SEQ ID NO: 85及SEQ ID NO: 86中之重鏈及輕鏈序列的抗DDR2抗體競爭之抗體。

在另一態樣中，根據任一以上實施例之抗DDR2抗體可併入如以下部分1至7中所描述之單一或組合的特徵中之任一者：

1. 抗體親和力在某些實施例中，本文所提供之抗體的解離常數(Kd)為1 μM或更小、100 nM或更小、10 nM或更小、1 nM或更小、0.1 nM或更小、0.01 nM或更小、或0.001 nM或更小(例如10 ^-8M或更小、例如10 ^-8M至10 ^-13M、例如10 ^-9M至10 ^-13M)。

在一個實施例中，Kd藉由放射性標記抗原結合分析(RIA)量測。在一個實施例中，用相關抗體之Fab形式及其抗原進行RIA。舉例而言，如下量測Fab對抗原之溶液結合親和力：在滴定系列之未標記抗原存在下使Fab與最低濃度之( ¹²⁵I)標記抗原平衡，隨後用經抗Fab抗體塗佈之盤捕獲結合抗原(參見例如，Chen等人, J. Mol. Biol. 293:865-881(1999))。為了確立用於分析之條件，MICROTITER (註冊商標)多孔盤(Thermo Scientific)用含5 μg/ml之捕獲抗Fab抗體(Cappel Labs)之50 mM碳酸鈉(pH 9.6)塗佈隔夜，且隨後在室溫(大約23℃)下用含2% (w/v)牛血清白蛋白之PBS阻斷兩至五小時。在非吸附盤(Nunc #269620)中，100 pM或26 pM [ ¹²⁵I]-抗原與相關Fab之連續稀釋液混合(例如根據Presta等人, Cancer Res. 57:4593-4599 (1997)中抗VEGF抗體Fab-12之評估)。隨後將相關Fab培育隔夜；然而，培育可持續較長時段(例如，約65小時)以確保達至平衡。其後，將混合物轉移至捕獲盤中以在室溫下進行培育(例如持續一小時)。隨後移除溶液，且用含0.1%聚山梨醇酯20 (TWEEN-20 (註冊商標))之PBS洗滌盤八次。當盤乾燥時，添加150微升/孔之閃爍體(MICROSCINT-20 ^TM；Packard)，且在TOPCOUNT ^TMγ計數器(Packard)上對盤計數十分鐘。選擇提供小於或等於20%最大結合之各Fab的濃度以用於競爭性結合分析。

根據另一實施例，Kd使用BIACORE (註冊商標)表面電漿子共振分析量測。舉例而言，在25℃下，用以~10反應單位(RU)固定化的抗原CM5晶片進行使用BIACORE (註冊商標)-2000或BIACORE (註冊商標)-3000 (BIAcore公司, Piscataway, NJ)之分析。在一個實施例中，根據供應商之說明書，用N-乙基-N'-(3-二甲胺基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)及N-羥基丁二醯亞胺(NHS)來活化羧基甲基化聚葡萄糖生物感測器晶片(CM5, BIACORE公司)。抗原用10 mM乙酸鈉(pH 4.8)稀釋至5 μg/ml (~0.2 μM)，之後以5微升/分鐘之流動速率注射以達到大約10反應單位(RU)之偶合蛋白質。在注射抗原後，注射1 M乙醇胺以阻斷未反應之基團。對於動力學量測，在25℃下以大約25 μl/min之流動速率注射Fab於具有0.05%聚山梨醇酯20 (TWEEN-20 ^TM)界面活性劑之PBS (PBST)中之兩倍連續稀釋液(0.78 nM至500 nM)。使用簡單的一比一朗格繆爾結合模型(one-to-one Langmuir binding model) (BIACORE (註冊商標)評價軟體版本3.2)、藉由同時擬合締合及解離感測圖譜來計算締合速率(k _on)及解離速率(k _off)。平衡解離常數(Kd)按比率k _off/k _on來計算。參見例如，Chen等人，J. Mol. Biol. 293:865-881 (1999)。若藉由上文之表面電漿子共振分析來測定的締合速率超過10 ⁶M ^-1s ^-1，則締合速率可藉由使用螢光淬滅技術來測定，該技術在光譜儀(諸如具有攪拌式光析槽的止流裝備型分光光度計(Aviv Instruments)或8000-系列SLM-AMINCO ^TM分光光度計(ThermoSpectronic))中所量測，在增加濃度之抗原存在下、在25℃下量測PBS (pH 7.2)中之20 nM抗-抗原抗體(Fab形式)之螢光發射強度(激發= 295 nm；發射= 340 nm，16 nm帶通)的增加或減少。

2. 抗體片段在某些實施例中，本文所提供之抗體為抗體片段。抗體片段包括但不限於Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab') ₂、Fv及scFv片段以及下文描述之其他片段。關於某些抗體片段之綜述，參見Hudson等人, Nat. Med. 9:129-134 (2003)。關於scFv片段之綜述，參見例如Pluckthun, The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, 第113卷, Rosenburg及Moore編, (Springer-Verlag, New York), 第269-315頁(1994)中；亦參見WO 93/16185；及美國專利第5,571,894號及第5,587,458號。關於包含救助受體結合抗原決定基殘基及具有延長之活體內半衰期之Fab及F(ab') ₂片段的論述，參見美國專利第5,869,046號。

雙功能抗體為其中兩個抗原結合位點可為二價或雙特異性之抗體片段。參見例如EP 404,097；WO 1993/01161；Hudson等人, Nat. Med. 9:129-134 (2003)；及Hollinger等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448 (1993)。三功能抗體及四功能抗體亦描述於Hudson等人，Nat. Med. 9:129-134 (2003)中。

單域抗體為包含抗體之重鏈可變域之全部或一部分或輕鏈可變域之全部或一部分的抗體片段。在某些實施例中，單域抗體為人類單域抗體(Domantis公司, Waltham, MA；參見例如美國專利第6,248,516 B1號)。

抗體片段可藉由各種技術製得，包括但不限於蛋白分解消化完整抗體以及藉由重組宿主細胞(例如大腸桿菌(E. coli)或噬菌體)產生，如本文所描述。

3. 嵌合及人源化抗體在某些實施例中，本文所提供之抗體為嵌合抗體。某些嵌合抗體描述於例如美國專利第4,816,567號；及Morrison等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984))中。在一個實例中，嵌合抗體包含非人類可變區(例如，來源於小鼠、大鼠、倉鼠、兔或非人類靈長類動物(諸如猴)之可變區)及人類恆定區。在另一實例中，嵌合抗體為「類別轉換」抗體，其中類別或子類已自親本抗體改變。嵌合抗體包括其抗原結合片段。

在某些實施例中，嵌合抗體為人源化抗體。通常，可使非人類抗體人源化以降低對人類之免疫原性，同時保留親本非人類抗體之特異性及親和力。一般而言，人源化抗體包含一或多個可變域，其中HVR (例如CDR (或其一部分))來源於非人類抗體，且FR (或其一部分)來源於人類抗體序列。人源化抗體視情況亦將包含人類恆定區之至少一部分。在一些實施例中，人源化抗體中之一些FR殘基經來自非人類抗體(例如，HVR殘基所來源之抗體)之相應殘基取代以例如恢復或提高抗體特異性或親和力。

人源化抗體及其製造方法綜述於例如Almagro及Fransson, Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008)中，且進一步描述於例如Riechmann等人, Nature 332:323-329 (1988)；Queen等人, Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 86:10029-10033 (1989)；美國專利第5,821,337號、第7,527,791號、第6,982,321號及第7,087,409號；Kashmiri等人, Methods 36:25-34 (2005) (描述特異性決定區(SDR)移植)；Padlan, Mol. Immunol. 28:489-498 (1991) (描述「表面再塑」)；Dall'Acqua等人, Methods 36:43-60 (2005) (描述「FR改組」)；及Osbourn等人, Methods 36:61-68 (2005)及Klimka等人, Br. J. Cancer, 83:252-260 (2000) (描述FR改組之「引導選擇」方法)。

可用於人源化之人類構架區包括但不限於：使用「最佳擬合(best-fit)」方法選擇之構架區(參見例如Sims等人, J. Immunol. 151:2296 (1993))；來源於具有輕鏈或重鏈可變區之特定子組之人類抗體的共有序列之構架區(參見例如Carter等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992)；及Presta等人, J. Immunol., 151:2623 (1993))；人類成熟(體細胞突變)構架區或人類生殖系構架區(參見例如Almagro及Fransson, Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008))；及來源於篩選FR庫之構架區(參見例如Baca等人, J. Biol. Chem. 272:10678-10684 (1997)及Rosok等人, J. Biol. Chem. 271:22611-22618 (1996))。

4. 人類抗體在某些實施例中，本文所提供之抗體為人類抗體。可使用此項技術中已知之各種技術產生人類抗體。人類抗體一般描述於van Dijk及van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol. 5: 368-74 (2001)及Lonberg, Curr. Opin. Immunol. 20:450-459 (2008)中。

人類抗體可藉由將免疫原投與至已經修飾以回應於抗原挑戰產生完整人類抗體或具有人類可變區之完整抗體之轉殖基因動物來製備。此類動物通常含有人類免疫球蛋白基因座的全部或一部分，其置換內源性免疫球蛋白基因座，或存在於染色體外或隨機整合至動物染色體中。在此類轉殖基因小鼠中，內源性免疫球蛋白基因座一般已失活。對於自轉殖基因動物獲得人類抗體之方法的綜述，參見Lonberg, Nat. Biotech. 23:1117-1125 (2005)。亦參見例如美國專利第6,075,181號及第6,150,584號，其描述XENOMOUSE ^TM技術；美國專利第5,770,429號，其描述HUMAB (註冊商標)技術；美國專利第7,041,870號，其描述K-M MOUSE (註冊商標)技術；及美國專利申請公開案第US 2007/0061900號，其描述VELOCIMOUSE (註冊商標)技術)。由此類動物產生之完整抗體的人類可變區可例如藉由與不同的人類恆定區組合而經進一步修飾。

人類抗體亦可藉由基於融合瘤之方法製得。用於產生人類單株抗體之人類骨髓瘤及小鼠-人類雜骨髓瘤細胞株已有描述。(參見例如Kozbor J. Immunol., 133: 3001 (1984)；Brodeur等人，Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, 第51-63頁(Marcel Dekker公司，New York，1987)；及Boerner等人，J. Immunol., 147: 86 (1991)。) 經由人類B細胞融合瘤技術產生的人類抗體亦描述於Li等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562 (2006)中。額外方法包括例如美國專利第7,189,826號(描述自融合瘤細胞株產生單株人類IgM抗體)及Ni, Xiandai Mianyixue 26(4):265-268 (2006) (描述人類-人類融合瘤)中所描述之彼等方法。人類融合瘤技術(三源融合瘤技術(Trioma technology))亦描述於Vollmers及Brandlein, Histology and Histopathology, 20(3):927-937 (2005)以及Vollmers及Brandlein, Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology, 27(3):185-91 (2005)中。

人類抗體亦可藉由分離選自人類衍生之噬菌體呈現庫之Fv純系可變域序列產生。此類可變域序列接著可與所要人類恆定域組合。用於自抗體庫選擇人類抗體之技術描述於下文中。

5. 庫源抗體本發明抗體可藉由針對具有一或多種所要活性之抗體篩選組合庫來分離。舉例而言，此項技術中已知用於產生噬菌體呈現庫及針對具有所要結合特徵之抗體篩選此類庫的多種方法。此類方法綜述於例如Hoogenboom等人Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien等人編, Human Press, Totowa, NJ, 2001)中，且進一步描述於例如McCafferty等人, Nature 348:552-554；Clackson等人, Nature 352: 624-628 (1991)；Marks等人, J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992)；Marks及Bradbury, Methods in Molecular Biology 248:161-175 (Lo編, Human Press, Totowa, NJ, 2003)；Sidhu等人, J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004)；Lee等人, J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004)；Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472 (2004)；及Lee等人, J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132(2004)中。

在某些噬菌體呈現方法中，VH及VL基因之譜系分開地藉由聚合酶連鎖反應(PCR)選殖且在噬菌體庫中隨機重組，其接著可針對抗原結合噬菌體進行篩選，如Winter等人, Ann. Rev. Immunol. 12:433-455 (1994)中所述。噬菌體通常以單鏈Fv (scFv)片段或Fab片段形式呈現抗體片段。來自免疫接種來源之庫提供針對免疫原之高親和力抗體而無需構築融合瘤。替代地，可選殖(例如自人類)未處理(naive)譜系以提供針對廣泛範圍之非自體抗原以及自體抗原之單一抗體來源而無需任何免疫接種，如Griffiths等人EMBO J 12: 725-734 (1993)中所描述。最終，未處理庫亦可藉由自幹細胞選殖未經重排之V基因區段，且使用含有隨機序列之PCR引子以編碼高變CDR3區及實現活體外重排來以合成方式製得，如由Hoogenboom及Winter, J. Mol. Biol., 227: 381-388 (1992)所描述。描述人類抗體噬菌體庫之專利公開案包括例如：美國專利第5,750,373號及美國專利公開案第2005/0079574號、第2005/0119455號、第2005/0266000號、第2007/0117126號、第2007/0160598號、第2007/0237764號、第2007/0292936號及第2009/0002360號。

自人類抗體庫分離之抗體或抗體片段在本文中視為人類抗體或人類抗體片段。

6. 多特異性抗體在某些實施例中，本文所提供之抗體為多特異性抗體，例如雙特異性抗體。多特異性抗體為對至少兩個不同位點具有結合特異性之單株抗體。在某些實施例中，結合特異性中之一者係針對DDR2且其他係針對任何其他抗原。在某些實施例中，雙特異性抗體可與DDR2之兩個不同抗原決定基結合。雙特異性抗體亦可用於使細胞毒性劑定位至表現DDR2之細胞。雙特異性抗體可製備為全長抗體或抗體片段。

用於製造多特異性抗體之技術包括但不限於重組型共表現具有不同特異性之兩個免疫球蛋白重鏈-輕鏈對(參見Milstein及Cuello, Nature 305: 537 (1983))，WO 93/08829，及Traunecker等人, EMBO J. 10: 3655 (1991))，及「杵-臼結構(knob-in-hole)」工程改造(參見例如美國專利第5,731,168號)。多特異性抗體亦可藉由以下製造：用於製造抗體Fc-雜二聚分子之工程改造靜電導向效應(WO 2009/089004A1)；使兩種或更多種抗體或片段交聯(參見例如美國專利第4,676,980號及Brennan等人, Science, 229: 81 (1985))；使用白胺酸拉鏈產生雙特異性抗體(參見例如Kostelny等人, J. Immunol., 148(5):1547-1553 (1992))；使用用於製造雙特異性抗體片段之「雙功能抗體」技術(參見例如Hollinger等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448 (1993))；及使用單鏈Fv (scFv)二聚體(參見例如Gruber等人, J. Immunol., 152:5368 (1994))；及如例如Tutt等人, J. Immunol. 147: 60 (1991)中所描述製備三特異性抗體。

本文亦包括具有三個或更多個功能抗原結合位點之經工程改造之抗體，包括「章魚抗體」(參見例如US 2006/0025576A1)。

本文中的抗體或片段亦包括「雙重作用Fab」或「DAF」，其包含結合於DDR2以及另一不同抗原的抗原結合位點(參見例如US 2008/0069820)。

7. 抗體變異體在某些實施例中，考慮本文所提供之抗體之胺基酸序列變異體。舉例而言，可能需要改良抗體之結合親和力及/或其他生物特性。抗體之胺基酸序列變異體可藉由將適當修飾引入至編碼該抗體之核苷酸序列中或藉由肽合成來製備。此類修飾包括例如抗體胺基酸序列內的殘基之缺失及/或插入及/或取代。可進行缺失、插入及取代之任何組合以獲得最終構築體，其限制條件為最終構築體具有所要特徵，例如抗原結合。

a) 取代、插入及缺失變異體在某些實施例中，提供具有一或多個胺基酸取代之抗體變異體。取代型突變誘發之相關位點包括HVR及FR。保守取代展示於表A中之「較佳取代」標題下。更多實質性變化提供於表A中標題「例示性取代」下，且如下文關於胺基酸側鏈類別進一步描述。可將胺基酸取代引入相關抗體中，且針對所要活性篩選產物，該所要活性例如保留/改良之抗原結合、降低之免疫原性或改良之ADCC或CDC。

[表A]

原始殘基	例示性取代	較佳取代
Ala (A)	Val；Leu；Ile	Val
Arg (R)	Lys；Gln；Asn	Lys
Asn (N)	Gln；His；Asp, Lys；Arg	Gln
Asp (D)	Glu；Asn	Glu
Cys (C)	Ser；Ala	Ser
Gln (Q)	Asn；Glu	Asn
Glu (E)	Asp；Gln	Asp
Gly (G)	Ala	Ala
His (H)	Asn；Gln；Lys；Arg	Arg
Ile (I)	Leu；Val；Met；Ala；Phe；正白胺酸	Leu
Leu (L)	正白胺酸；Ile；Val；Met；Ala；Phe	Ile
Lys (K)	Arg；Gln；Asn	Arg
Met (M)	Leu；Phe；Ile	Leu
Phe (F)	Trp；Leu；Val；Ile；Ala；Tyr	Tyr
Pro (P)	Ala	Ala
Ser (S)	Thr	Thr
Thr (T)	Val；Ser	Ser
Trp (W)	Tyr；Phe	Tyr
Tyr (Y)	Trp；Phe；Thr；Ser	Phe
Val (V)	Ile；Leu；Met；Phe；Ala；正白胺酸	Leu

胺基酸可根據共同側鏈特性進行分組： (1)疏水性：正白胺酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile； (2)中性親水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln； (3)酸性：Asp、Glu； (4)鹼性：His、Lys、Arg； (5)影響鏈定向之殘基：Gly、Pro； (6)芳族：Trp、Tyr、Phe。非保守取代將使得此等類別中之一者的成員換成另一類別。

一種類型之取代型變異體涉及取代親本抗體(例如人源化或人類抗體)之一或多個高變區殘基。一般而言，經選擇以用於進一步研究之所得變異體相對於親本抗體而言將在某些生物特性方面具有修飾(例如改良) (例如親和力提高、免疫原性降低)及/或將實質上保持親本抗體之某些生物特性。一種例示性取代型變異體為親和力成熟抗體，其可例如使用基於噬菌體呈現之親和力成熟技術(諸如本文所描述之彼等技術)便利地產生。簡言之，使一或多個HVR殘基突變，且在噬菌體上呈現變異抗體且針對特定生物活性(例如結合親和力)進行篩選。

改變(例如取代)可在HVR中進行以例如改良抗體親和力。可在HVR「熱點」(亦即，在體細胞成熟過程期間經歷高頻率突變之由密碼子編碼之殘基) (參見例如Chowdhury, Methods Mol.Biol. 207:179-196 (2008))及/或接觸抗原之殘基中進行此類改變，測試所得變異VH或VL之結合親和力。藉由構築二級庫及自二級庫再選擇的親和力成熟已描述於例如Hoogenboom等人之Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien等人編, Human Press, Totowa, NJ, (2001))中。在親和力成熟之一些實施例中，藉由多種方法(例如易錯PCR、鏈改組或寡核苷酸定向突變誘發)中之任一者將多樣性引入為了成熟所選之可變基因中。隨後產生二級庫。隨後篩選該庫以鑑別具有所要親和力之任何抗體變異體。另一種引入多樣性之方法涉及將若干HVR殘基(例如，一次4至6個殘基)隨機分組之HVR引導方法。涉及抗原結合之HVR殘基可例如使用丙胺酸掃描突變誘發或模型化來特定鑑別。尤其通常以CDR-H3及CDR-L3為目標。

在某些實施例中，取代、插入或缺失可發生在一或多個HVR內，只要此類改變不實質上降低抗體結合抗原之能力即可。舉例而言，可在HVR中進行不實質上降低結合親和力之保守改變(例如如本文所提供之保守取代)。此類改變例如可發生於HVR中之抗原接觸殘基以外。在上文所提供之變異VH及VL序列之某些實施例中，各HVR未改變或含有不超過一個、兩個或三個胺基酸取代。

可用於鑑別可作為突變誘發之目標之抗體殘基或區域的方法稱為「丙胺酸掃描突變誘發」，如Cunningham及Wells (1989) Science, 244:1081-1085所述。在此方法中，殘基或目標殘基之群(例如，帶電殘基，諸如arg、asp、his、lys及glu)經鑑別出，且經中性或帶負電胺基酸(例如丙胺酸或聚丙胺酸)置換以判定抗體與抗原之相互作用是否受影響。可在對初始取代展現功能敏感性之胺基酸位置處引入其他取代。可替代地或另外，可分析抗原-抗體複合物之晶體結構以鑑別抗體與抗原之間的接觸點。此類接觸殘基及鄰近殘基可作為取代候選目標或排除在取代候選之外。可以篩選變異體以確定其是否含有所要特性。

胺基酸序列插入包括長度在一個殘基至含有一百個或更多個殘基之多肽範圍內的胺基及/或羧基末端融合，以及單個或多個胺基酸殘基之序列內插入。末端插入之實例包括具有N端甲硫胺醯基殘基之抗體。抗體分子之其他插入變異體包括酶(例如用於ADEPT)或增加抗體之血漿半衰期之多肽與抗體之N端或C端的融合體。

b) 醣基化變異體在某些實施例中，對本文提供之抗體進行改變以增加或降低抗體醣基化之程度。向抗體中添加醣基化位點或刪除抗體之醣基化位點可藉由改變胺基酸序列以使得產生或移除一或多個醣基化位點來便利地實現。

在抗體包含Fc區之情況下，可改變連接於其上之碳水化合物。由哺乳動物細胞產生之原生抗體通常包含分支雙觸角寡醣，其通常藉由N鍵聯連接至Fc區CH2域之Asn297。參見例如Wright等人, TIBTECH 15:26-32 (1997)。寡醣可包括各種碳水化合物，例如甘露糖、N-乙醯基葡糖胺(GlcNAc)、半乳糖及唾液酸，以及連接至雙觸寡醣結構之「主幹」中之GlcNAc的岩藻醣。在一些實施例中，可對本發明之抗體中的寡醣進行修飾以便產生具有某些改良之特性的抗體變異體。

在一個實施例中，提供無岩藻醣連接(直接或間接)至Fc區之碳水化合物結構的抗體變異體。舉例而言，此類抗體中之岩藻醣量可為1%至80%、1%至65%、5%至65%，或20%至40%。如例如WO 2008/077546中所述，藉由MALDI-TOF質譜分析所量測，岩藻醣之量係藉由計算糖鏈內Asn297處之岩藻醣之平均量來確定，此量係相對於連接至Asn 297之所有醣結構(例如複合、雜合及高甘露糖結構)的總和而言。Asn297係指位於Fc區中約位置297 (Fc區殘基之EU編號)處的天冬醯胺殘基；然而，歸因於抗體之輕微序列變化，Asn297亦可位於位置297上游或下游約+/- 3個胺基酸處，亦即位置294與300之間。此類岩藻醣基化變異體可具有改良之ADCC功能。參見例如美國專利公開案第US 2003/0157108號(Presta, L.)；第US 2004/0093621號(Kyowa Hakko Kogyo有限公司)。與「去岩藻醣基化」或「岩藻醣缺乏」抗體變異體相關之公開案之實例包括：US 2003/0157108；WO 2000/61739；WO 2001/29246；US 2003/0115614；US 2002/0164328；US 2004/0093621；US 2004/0132140；US 2004/0110704；US 2004/0110282；US 2004/0109865；WO 2003/085119；WO 2003/084570；WO 2005/035586；WO 2005/035778；WO2005/053742；WO2002/031140；Okazaki等人J. Mol. Biol. 336:1239-1249 (2004)；Yamane-Ohnuki等人Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004)。能夠產生去岩藻醣基化抗體之細胞株之實例包括缺乏蛋白質岩藻醣基化之Lec13 CHO細胞(Ripka等人, Arch. Biochem. Biophys. 249:533-545 (1986)；美國專利申請案第US 2003/0157108 A1號，Presta, L；及WO 2004/056312 A1，Adams等人，尤其實例11)，及基因剔除細胞株，諸如α-1,6-岩藻醣基轉移酶基因FUT8基因剔除CHO細胞(參見例如Yamane-Ohnuki等人, Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004)；Kanda, Y.等人, Biotechnol. Bioeng., 94(4):680-688 (2006)；及WO2003/085107)。

抗體變異體進一步具備平分寡醣，例如其中連接於抗體之Fc區的雙觸角寡醣由GlcNAc平分。此類抗體變異體可具有減少之岩藻醣基化及/或改良之ADCC功能。此類抗體變異體之實例描述於例如WO 2003/011878 (Jean-Mairet等人)；美國專利第6,602,684號(Umana等人)；以及US 2005/0123546 (Umana等人)。亦提供寡醣中之至少一個半乳糖殘基與Fc區連接的抗體變異體。此類抗體變異體可具有改良之CDC功能。此類抗體變異體描述於例如WO 1997/30087 (Patel等人)；WO 1998/58964 (Raju, S.)；及WO 1999/22764 (Raju, S.)中。

c) Fc 區變異體在某些實施例中，可將一或多個胺基酸修飾引入本文所提供之抗體的Fc區中，從而產生Fc區變異體。Fc區變異體可包含人類Fc區序列(例如人類IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc區)，其在一或多個胺基酸位置處包含胺基酸修飾(例如取代)。

在某些實施例中，本發明考慮具有一些而非所有效應功能之抗體變異體，此使得該抗體成為對於其中活體內抗體半衰期至關重要，而某些效應功能(諸如補體及ADCC)為不必要或有害的應用合乎需要之候選物。可進行活體外及/或活體內細胞毒性分析以確認CDC及/或ADCC活性之降低/耗盡。舉例而言，可進行Fc受體(FcR)結合分析以確保抗體缺少FcγR結合(因此可能缺少ADCC活性)，但保留FcRn結合能力。用於介導ADCC之初級細胞NK細胞僅表現FcγRIII，而單核球表現FcγRI、FcγRII及FcγRIII。FcR在造血細胞上之表現概述於Ravetch及Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9:457-492 (1991)之第464頁之表3中。用以評估相關分子之ADCC活性之活體外分析之非限制性實例描述於美國專利第5,500,362號(參見例如Hellstrom, I.等人Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 83:7059-7063 (1986))及Hellstrom, I等人, Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 82:1499-1502 (1985)；第5,821,337號(參見Bruggemann, M.等人, J. Exp. Med. 166:1351-1361 (1987))中。替代地，可採用非放射性分析方法(參見例如流式細胞量測術用的ACT1 ^TM非放射性細胞毒性分析(CellTechnology公司Mountain View, CA)；及CytoTox 96 (註冊商標)非放射性細胞毒性分析(Promega, Madison, WI))。可用於此類分析之效應細胞包括外周血液單核細胞(PBMC)及自然殺手(NK)細胞。可替代地或另外，相關分子之ADCC活性可活體內評估，例如在諸如揭示於Clynes等人Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 95:652-656 (1998)中之動物模型中。亦可進行C1q結合分析以確認抗體不能結合C1q且因此不具有CDC活性。參見例如WO 2006/029879及WO 2005/100402中之C1q及C3c結合ELISA。為了評估補體活化，可進行CDC分析(參見例如Gazzano-Santoro等人, J. Immunol. Methods 202:163 (1996)；Cragg, M.S.等人, Blood 101:1045-1052 (2003)；及Cragg, M.S.及M.J. Glennie, Blood 103:2738-2743 (2004))。亦可使用此項技術中已知之方法(參見例如Petkova, S.B.等人, Int'l. Immunol. 18(12):1759-1769 (2006))進行FcRn結合及活體內清除率/半衰期測定。

具有降低之效應功能的抗體包括Fc區殘基238、265、269、270、297、327及329中之一或多者具有取代之彼等抗體(美國專利第6,737,056號)。此類Fc突變體包括具有胺基酸位置265、269、270、297及327中之兩者或更多者處之取代的Fc突變體，包括殘基265及297取代為丙胺酸的所謂「DANA」Fc突變體(美國專利第7,332,581號)。

描述具有增加或降低之FcR結合的某些抗體變異體。(參見例如，美國專利第6,737,056號；WO 2004/056312及Shields等人, J. Biol. Chem. 9(2): 6591-6604 (2001))。

在某些實施例中，抗體變異體包含具有一或多個改良ADCC之胺基酸取代，例如Fc區之位置298、333及/或334 (殘基之EU編號)之取代的Fc區。

在一些實施例中，在Fc區中產生引起C1q結合及/或補體依賴性細胞毒性(CDC)改變(亦即，增加或降低)的改變，例如如美國專利第6,194,551號、WO 99/51642及Idusogie等人J. Immunol. 164: 4178-4184 (2000)中所描述。

半衰期延長且與負責將母體IgG轉移至胎兒之新生Fc受體(FcRn) (Guyer等人, J. Immunol. 117:587 (1976)及Kim等人, J. Immunol. 24:249 (1994))之結合增加的抗體描述於US 2005/0014934A1 (Hinton等人)中。彼等抗體包含其中具有一或多個取代之Fc區，該一或多個取代增加Fc區與FcRn的結合。此類Fc變異體包括在以下Fc區殘基中之一或多者發生取代之彼等變異體：238、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424或434，例如Fc區殘基434之取代(美國專利第7,371,826號)。

關於Fc區變異體之其他實例亦參見Duncan及Winter, Nature 322:738-40 (1988)；美國專利第5,648,260號；美國專利第5,624,821號；以及WO 94/29351。

d) 經半胱胺酸工程改造之抗體變異體在某些實施例中，可能需要產生經半胱胺酸工程改造之抗體，例如「thioMAb」，其中抗體之一或多個殘基經半胱胺酸殘基取代。在特定實施例中，經取代之殘基出現在抗體之可達位點處。藉由用半胱胺酸取代彼等殘基，反應性硫醇基藉此定位於抗體之可達位點處且可用於使抗體與其他部分(諸如藥物部分或連接子-藥物部分)結合以產生如本文中進一步描述之免疫結合物。在某些實施例中，以下殘基中之任一或多者可經半胱胺酸取代：輕鏈之V205 (Kabat編號)；重鏈之A118 (EU編號)；及重鏈Fc區之S400 (EU編號)。可如例如美國專利第7,521,541號中所描述產生經半胱胺酸工程改造之抗體。

e) 抗體衍生物在某些實施例中，可將本文中所提供之抗體進一步修飾以含有此項技術中已知且可易於獲得之額外非蛋白質部分。適用於抗體之衍生化之部分包括但不限於水溶性聚合物。水溶性聚合物之非限制性實例包括但不限於聚乙二醇(PEG)、乙二醇/丙二醇之共聚物、羧甲基纖維素、聚葡萄糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚-1,3-二氧雜環戊烷、聚-1,3,6-三㗁烷、乙烯/順丁烯二酸酐共聚物、聚胺基酸(均聚物或無規共聚物)及聚葡萄糖或聚(n-乙烯吡咯啶酮)聚乙二醇、聚丙二醇均聚物、聚氧化丙烯/氧化乙烯共聚物、聚氧乙基化多元醇(例如甘油)、聚乙烯醇及其混合物。聚乙二醇丙醛因其在水中之穩定性而可在製造中具有優勢。聚合物可具有任何分子量，且可為分支鏈或未分支鏈。連接至抗體之聚合物之數目可變化，且若連接超過一個聚合物，則其可為相同或不同分子。一般而言，用於衍生化之聚合物的數目及/或類型可基於包括但不限於待改良之抗體之特定特性或功能、抗體衍生物是否將用於限定條件下之療法等考慮因素來確定。

在另一實施例中，提供抗體與可藉由暴露於輻射而選擇性地加熱之非蛋白質部分的結合物。在一個實施例中，非蛋白質部分為碳奈米管(Kam等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102: 11600-11605 (2005))。輻射可具有任何波長，且包括但不限於不損害普通細胞，但將非蛋白質部分加熱至殺死抗體-非蛋白質部分近側之細胞之溫度的波長。

B. 重組方法及組合物可使用例如如美國專利第4,816,567號中所述之重組方法及組合物產生抗體。在一個實施例中，提供編碼本文所描述之抗DDR2抗體的經分離核酸。此類核酸可編碼包含抗體之VL之胺基酸序列及/或包含VH之胺基酸序列(例如抗體之輕鏈及/或重鏈)。在另一實施例中，提供一或多種包含此類核酸的載體(例如表現載體)。在另一實施例中，提供包含此類核酸之宿主細胞。在一個此類實施例中，宿主細胞包含(例如，已經以下各者轉化)：(1)包含編碼包含抗體之VL之胺基酸序列及包含抗體之VH之胺基酸序列之核酸的載體；或(2)包含編碼包含抗體之VL之胺基酸序列之核酸的第一載體，及包含編碼包含抗體之VH之胺基酸序列之核酸的第二載體。在一個實施例中，宿主細胞係真核細胞，例如中國倉鼠卵巢(CHO)細胞或淋巴細胞(例如Y0、NS0、Sp2/0細胞)。在一個實施例中，提供製造抗DDR2抗體之方法，其中該方法包含在適合於表現抗體之條件下培養如上文所提供之包含編碼抗體之核酸的宿主細胞，及視情況自宿主細胞(或宿主細胞培養基)回收抗體。

對於抗DDR2抗體之重組產生，分離例如如上文所描述之編碼抗體之核酸且將其插入至一或多個載體中以用於進一步選殖及/或在宿主細胞中表現。此類核酸可以使用習知程序(例如使用能夠特異性地結合於編碼抗體重鏈及輕鏈之基因的寡核苷酸探針)容易地分離及定序。

適用於選殖或表現編碼抗體之載體之宿主細胞包括本文中所描述的原核或真核細胞。舉例而言，抗體可於細菌中產生，在不需要醣基化及Fc效應功能時尤其如此。抗體片段及多肽在細菌中之表現參見例如美國專利第5,648,237號、第5,789,199號及第5,840,523號。(亦參見Charlton, Methods in Molecular Biology, 第248卷(B.K.C. Lo編, Humana Press, Totowa, NJ, 2003), 第245-254頁，其描述抗體片段在大腸桿菌中之表現。) 在表現之後，可以可溶性部分自細菌細胞糊狀物分離抗體且其可進一步經純化。

除原核生物以外，諸如絲狀真菌或酵母之真核微生物為適用於抗體編碼載體的選殖或表現宿主，包括醣基化路徑已經「人源化」，從而使得所產生之抗體具有部分或完全人類醣基化型態的真菌及酵母菌株。參見Gerngross, Nat. Biotech. 22:1409-1414 (2004)及Li等人, Nat. Biotech. 24:210-215 (2006)。

用於表現醣基化抗體之適合宿主細胞亦來源於多細胞生物體(無脊椎動物及脊椎動物)。無脊椎動物細胞之實例包括植物及昆蟲細胞。已鑑別出眾多可與昆蟲細胞聯合使用，尤其用於轉染草地黏蟲(Spodoptera frugiperda)細胞之桿狀病毒株。

植物細胞培養物亦可用作宿主。參見例如美國專利第5,959,177號、第6,040,498號、第6,420,548號、第7,125,978號及第6,417,429號(描述用於在轉殖基因植物中產生抗體的PLANTIBODIES ^TM技術)。

脊椎動物細胞亦可用作宿主。舉例而言，適於在懸浮液中生長之哺乳動物細胞株可為有用的。有用哺乳動物宿主細胞株之其他實例為經SV40轉化之猴腎CV1株(COS-7)；人類胚腎細胞株(如例如在Graham等人, J. Gen Virol. 36:59 (1977)中所描述之293或293細胞)；嬰兒倉鼠腎細胞(BHK)；小鼠塞特利氏細胞(mouse sertoli cell) (如例如在Mather, Biol. Reprod. 23:243-251 (1980)中所描述之TM4細胞)；猴腎細胞(CV1)；非洲綠猴腎細胞(VERO-76)；人類子宮頸癌細胞(HELA)；犬腎細胞(MDCK)；水牛鼠(buffalo rat)肝細胞(BRL 3A)；人類肺細胞(W138)；人類肝細胞(Hep G2)；小鼠乳房腫瘤(MMT 060562)；如例如在Mather等人, Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44-68 (1982)中所描述之TRI細胞；MRC 5細胞；及FS4細胞。其他有用哺乳動物宿主細胞株包括中國倉鼠卵巢(CHO)細胞，包括DHFR ^-CHO細胞(Urlaub等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216 (1980))；及骨髓瘤細胞株，諸如Y0、NS0及Sp2/0。關於適合於產生抗體之某些哺乳動物宿主細胞株的綜述，參見例如Yazaki及Wu, Methods in Molecular Biology, 第248卷(B.K.C. Lo編, Humana Press, Totowa, NJ), 第255-268頁(2003)。

C. 分析可藉由此項技術中已知之各種分析對本文所提供之抗DDR2抗體針對其物理/化學特性及/或生物活性進行鑑別、篩選或表徵。

1. 結合分析及其他分析在一個態樣中，例如藉由已知方法，諸如ELISA、西方墨點法等，測試本發明抗體之抗原結合活性。

在另一態樣中，可使用競爭分析鑑別與以下競爭結合DDR2之抗體：(1)包含分別SEQ ID NO:1及SEQ ID NO:5中之VH及VL序列之抗體；(2)包含分別SEQ ID NO:9及SEQ ID NO:13中之VH及VL序列之抗體；(3)包含分別SEQ ID NO:17及SEQ ID NO:21中之VH及VL序列之抗體；(4)包含分別SEQ ID NO:25及SEQ ID NO:29中之VH及VL序列之抗體；(5)包含分別SEQ ID NO:33及SEQ ID NO:37中之VH及VL序列之抗體；(6)包含分別SEQ ID NO:41及SEQ ID NO:45中之VH及VL序列之抗體；(7)包含分別SEQ ID NO:49及SEQ ID NO:53中之VH及VL序列之抗體；(8)包含分別SEQ ID NO:57及SEQ ID NO:61中之VH及VL序列之抗體；或(9)包含分別SEQ ID NO:65及SEQ ID NO:69中之VH及VL序列之抗體。在某些實施例中，此類競爭抗體結合於由以下所結合之相同之抗原決定基(例如線性或構形抗原決定基)：(1)包含分別SEQ ID NO:1及SEQ ID NO:5中之VH及VL序列之抗體；(2)包含分別SEQ ID NO:9及SEQ ID NO:13中之VH及VL序列之抗體；(3)包含分別SEQ ID NO:17及SEQ ID NO:21中之VH及VL序列之抗體；(4)包含分別SEQ ID NO:25及SEQ ID NO:29中之VH及VL序列之抗體；(5)包含分別SEQ ID NO:33及SEQ ID NO:37中之VH及VL序列之抗體；(6)包含分別SEQ ID NO:41及SEQ ID NO:45中之VH及VL序列之抗體；(7)包含分別SEQ ID NO:49及SEQ ID NO:53中之VH及VL序列之抗體；(8)包含分別SEQ ID NO:57及SEQ ID NO:61中之VH及VL序列之抗體；或(9)包含分別SEQ ID NO:65及SEQ ID NO:69中之VH及VL序列之抗體。

在另一態樣中，可使用競爭分析鑑別與以下競爭結合DDR2之抗體：(1)包含以下之抗體：HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:3；HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:4；HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:7；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:8；(2)包含以下之抗體：HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:10；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:11；HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:12；HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:14；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:15；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:16；(3)包含以下之抗體：HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:18；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:19；HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:20；HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:22；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:23；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:24；(4)包含以下之抗體：HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:26；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:27；HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:28；HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:30；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:31；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:32；(5)包含以下之抗體：HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:34；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:35；HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:36；HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:38；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:39；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:40；(6)包含以下之抗體：HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:42；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:43；HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:44；HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:46；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:47；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:48；(7)包含以下之抗體：HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:50；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:51；HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:52；HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:54；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:55；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:56；(8)包含以下之抗體：HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:58；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:59；HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:60；HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:62；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:63；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:64；或(9)包含以下之抗體：HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:66；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:67；HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:68；HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:70；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:71；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:72。在某些實施例中，此類競爭抗體結合於由以下所結合之相同之抗原決定基(例如線性或構形抗原決定基)：(1)包含以下之抗體：HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:3；HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:4；HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:7；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:8；(2)包含以下之抗體：HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:10；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:11；HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:12；HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:14；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:15；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:16；(3)包含以下之抗體：HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:18；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:19；HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:20；HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:22；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:23；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:24；(4)包含以下之抗體：HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:26；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:27；HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:28；HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:30；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:31；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:32；(5)包含以下之抗體：HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:34；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:35；HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:36；HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:38；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:39；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:40；(6)包含以下之抗體：HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:42；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:43；HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:44；HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:46；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:47；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:48；(7)包含以下之抗體：HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:50；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:51；HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:52；HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:54；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:55；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:56；(8)包含以下之抗體：HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:58；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:59；HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:60；HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:62；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:63；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:64；或(9)包含以下之抗體：HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:66；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:67；HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:68；HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:70；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:71；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:72。用於對抗體所結合之抗原決定基進行定位的詳細例示性方法提供於Morris (1996) 「Epitope Mapping Protocols,」, Methods in Molecular Biology第66卷(Humana Press, Totowa, NJ)中。

在例示性競爭分析中，在溶液中培育固定化DDR2，該溶液包含結合於DDR2之第一經標記抗體(例如，先前段落中所列出之抗體中之任一者)，且測試第二未標記抗體與第一抗體競爭結合於DDR2之能力。第二抗體可存在於融合瘤上清液中。作為對照，在包含第一經標記抗體但無第二未標記抗體之溶液中培育固定化DDR2。在允許第一抗體與DDR2結合之條件下培育之後，移除過量未結合抗體，且量測與固定化DDR2結合之標記的量。若測試樣品中與固定化DDR2結合之標記的量相對於對照樣品實質上減少，則其指示第二抗體與第一抗體競爭結合於DDR2。參見Harlow及Lane (1988) Antibodies: A Laboratory Manual第14章(Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY)。

2. 活性分析在一個態樣中，提供用於鑑別具有生物活性之抗DDR2抗體的分析。生物活性可包括例如減少受試者中之膠原蛋白1型α 1 (Col1a1) mRNA含量及/或纖維結合蛋白1 (Fn1) mRNA含量。亦提供活體內具有此類生物活性之抗體。

在某些實施例中，測試本發明抗體之此類生物活性。

舉例而言，在一個實施例中，在發展進行性腎纖維化之單側輸尿管堵塞(UUO)小鼠模型中評價用以減少膠原蛋白1型α 1 (Col1a1) mRNA含量之抗體之生物活性。在開始處理之前使小鼠(例如6至7週齡之無特定病原體C57BL/6NTac雄性小鼠)適應約1週。動物維持在20至26℃以及12:12小時光/暗循環下且飼餵市售標準飼料(例如，5P75；PMI Nutrition INT'L (LabDiet), Missouri, United States)及不限量自來水。

UUO手術在麻醉條件下(例如使用異氟醚)操作。腹部之左側刮毛，且穿過皮膚切開豎直切口。第二切口穿過腹膜且該皮膚亦回縮以展露腎臟。使用鑷子，使腎臟到達表面且左輸尿管在腎臟下方用手術絲綁兩次。將結紮腎臟輕輕地放回其正確解剖學位置，隨後縫合腹膜及皮膚。加入鎮痛劑以減少動物痛感。在假手術組中，僅切開及縫合腹膜及皮膚。

藉由腹膜內注射兩次，例如在手術操作之後一天及在收集之前一天，投與測試抗體或陰性對照抗體(諸如IC17，一種抗KLH抗體)。對於假手術組，投與媒劑。將動物稱重且隨後藉由在麻醉下放血來殺死。例如自心腔或後大靜脈收集血液樣品且維持在-80℃下直至分析。快速移出腎臟。在液氮中或在乾冰上將腎組織之一部分急凍以用於分子分析。

自腎組織提取總RNA，例如使用RNeasy微型套組(Qiagen)。將小鼠粒線體核糖體蛋白L19 (Mrpl19)或其他適合基因用作各樣品之內源參考物。藉由量測腎臟中膠原蛋白1型α 1 (Col1a1) mRNA含量，比較投與測試抗體之動物的含量與投與陰性對照抗體之動物的含量，來評價抗體之減少膠原蛋白1型α 1 (Col1a1) mRNA含量的生物活性。使用雙δ Ct分析計算相對mRNA表現值。

在另一實施例中，評價博萊黴素(BLM)誘導之小鼠肺纖維化模型(BLM小鼠模型)中，減少膠原蛋白1型α 1 (Col1a1) mRNA含量之抗體之生物活性及減少纖維結合蛋白1 (Fn1) mRNA含量之抗體之生物活性，該模型特徵為白血球浸潤、纖維母細胞增殖及肺組織內膠原蛋白增加。

在開始處理之前使小鼠(例如6至7週齡之無特定病原體C57BL/6NTac雄性小鼠)適應約1週。動物維持在20至26℃以及12:12小時光/暗循環下且飼餵市售標準飼料(例如，5P75；PMI Nutrition INT'L (LabDiet), Missouri, United States)及不限量自來水。

硫酸博萊黴素(可購自Gold Bio, St Louis, US (目錄號B-910-50))或生理鹽水例如經由滲透微型泵(Alzet, Cupertino, CA, USA, 型號1007D)投與。在第0天，微型泵裝載有溶解於適合體積之生理鹽水(例如90微升)中的BLM (50 mg/kg)。非病對照組投與生理鹽水。在植入之前，微型泵在37℃下培育約3至4小時。在麻醉(例如異氟醚)下經由背部切口將泵皮下(s.c.)植入。在適合的時間間隔經過之後(例如，在第10天)，在麻醉下自小鼠移除微型泵。測試抗體或陰性對照抗體(諸如抗KLH抗體IC17dK)例如以25 mg/kg，藉由自第14天每4天至3天一次靜脈內注射投與。將動物稱重且隨後藉由在異氟醚麻醉下放血來殺死。例如自心腔或後大靜脈收集血液樣品且維持在-80℃下直至分析。快速移出肺且稱重。在液氮中或在乾冰上將肺組織之一部分急凍以用於分子分析。

自肺組織提取總RNA，例如使用RNeasy微型套組(Qiagen)。將小鼠粒線體核糖體蛋白L19 (Mrpl19)或其他適合基因用作各樣品之內源參考物。藉由量測肺中膠原蛋白1型α 1 (Col1a1) mRNA含量，比較投與測試抗體之動物的含量與投與陰性對照抗體之動物的含量，來評價抗體之減少膠原蛋白1型α 1 (Col1a1) mRNA含量的生物活性。藉由量測肺中纖維結合蛋白1 (Fn1) mRNA含量，比較投與測試抗體之動物的含量與投與陰性對照抗體之動物的含量，來評價抗體之減少纖維結合蛋白1 (Fn1) mRNA含量的生物活性。使用雙δ Ct分析計算相對mRNA表現值。

3. 抗原決定基定位抗原決定基定位通常描述為鑑別或表徵抗體特異性識別且結合於的抗原上之抗原決定基的過程。抗原決定基一般可歸類為兩個類別：線性(亦稱為連續)或非線性(亦稱為非連續)抗原決定基。用於定位抗體所結合之抗原決定基之詳細例示性方法提供於Rockberg及Nilvebrant (2018) 「Epitope Mapping Protocols, 第三版」, Part of the Methods in Molecular Biology，第1785卷(Humana Press, Totowa, NJ)。鑑別線性抗原決定基中所涉及之胺基酸殘基的技術，亦即線性抗原決定基定位公開已知，例如藉由進行基於陣列之寡肽掃描。

在一個實施例中，涉及抗體與相關抗原結合之胺基酸殘基可藉由進行基於陣列之寡肽掃描來確定。針對抗原決定基定位執行重疊肽掃描的技術公開已知(Yone K等人1995, Geyson, H等人1984, Gey H等人1987)。作為實例(但不限於此)，為了進行寡肽掃描，可製備包含來自相關抗原之重疊及非重疊區段的寡肽序列之庫。在一個實施例中，可製備包含相關抗原之細胞外域之一系列缺失片段的庫。在一個實施例中，可製備非重疊但覆蓋相關抗原之整個細胞外域的一系列線性肽，及/或可製備一或多個胺基酸重疊且覆蓋相關抗原之整個細胞外域的一系列線性肽。在一個實施例中，該系列肽可製備為蛋白質融合肽，諸如GST-融合物、免疫球蛋白-Fc融合物等。可藉由已知方法，使用流式細胞量測術、ELISA、Biacore等量測抗體與庫內各肽之結合，且可相應地確定涉及相關抗原與抗體之結合的胺基酸殘基。

鑑別非線性抗原決定基中所涉及之胺基酸殘基的技術，亦即非線性抗原決定基定位為公開已知的，例如但不限於藉由進行由抗體及相關抗原形成之複合物的晶體結構分析或低溫電子顯微術，藉由引入突變及進行高通量鳥槍突變誘發抗原決定基定位，或藉由進行氫-氘交換質譜分析。

在一個實施例中，涉及抗體與相關抗原之結合的胺基酸殘基可藉由對由抗體及相關抗原形成之複合物進行晶體結構分析來確定。進行晶體結構分析之技術為公開已知的(Padlan等人1989)。舉例而言(但不限於此)，為進行晶體結構分析，在適當緩衝液中製備用於結晶之抗體且純化。使用各種方法，諸如，沉滴式蒸氣擴散方法進行結晶，且獲得抗體及相關抗原之複合物。隨後將複合物之單晶冷凍於液氮中或冷凍保存。隨後進行X射線繞射分析以闡明抗體與相關抗原之複合物的結構。可適當地採用替代方法，諸如低溫電子顯微法、奈秒顯微法或能夠具有相同或實質上相同解析度之其他方法。涉及抗體與相關抗原之結合之胺基酸經由對所獲得之抗體-抗原複合物之分析確定。

如本文所用，片語「涉及抗體與相關抗原之結合」係指其中在形成抗體H鏈或L鏈之胺基酸之主鏈或側鏈之原子與抗原之原子之間以可對結合活性具有影響之距離發生分子間相互作用的條件；或其中某些胺基酸殘基涉及抗原結合之條件，包括當結合於抗原時使CDR環之三維結構穩定化等對構形之間接作用；及滿足兩種彼等條件之條件。

在本說明書中，「其中發生分子間相互作用之條件」可基於由抗原及抗體形成之複合物之晶體結構分析獲得的，例如構成形成抗體H鏈或L鏈之胺基酸之主鏈或側鏈的非氫原子與構成抗原的非氫原子之間的原子間距離來確定。舉例而言，上述原子間距離較佳為3.0 Å、3.2 Å、3.4 Å、3.6 Å、3.8 Å、4.0 Å、4.2 Å、4.4 Å、4.6 Å、4.8 Å或5.0 Å或更小，但不限於此。更佳地，原子間距離之實例為3.6 Å、3.8 Å、4.0 Å或4.2 Å或更小。

在一個實施例中，涉及抗體與相關抗原之結合的胺基酸殘基可藉由進行高通量鳥槍突變誘發來確定。執行高通量鳥槍突變誘發之技術為公開已知的(Davidson E等人, 2014)。舉例而言(但不限於此)，為了進行高通量鳥槍突變誘發，可製備包含相關抗原及相關抗原之複數個變異體的庫。相關抗原之複數個變異體可藉由在相關抗原之每個胺基酸殘基位置引入單一胺基酸取代獲得。相關抗原之各變異體與抗體之結合可藉由已知方法，使用Biacore、流式細胞量測術等量測，且相關抗原之變異體與抗體之結合活性(親和力)計算為KD值。此KD值與相關抗原(亦即未經修飾之抗原(模板))之KD值相比較，且其中單一胺基酸取代使得結合變為超過某一標準之變異體確定為涉及抗體及相關抗原之結合的位點。或者，代替比較KD值，其中單一胺基酸取代在一定程度上改變結合，使得抗體與抗原之間的結合損失(諸如結合完全損失)的變異體確定為涉及抗體及相關抗原之結合的位點。

在本發明中，在確定涉及抗體與相關抗原之結合的胺基酸殘基時，「使得結合變為超過某一標準的胺基酸取代」具有以下意義。舉例而言，作為使用已知方法，諸如Biacore或流式細胞量測術進行量測之結果，各變異體與抗體之結合活性(親和力)計算為KD值，且改變使變異體與抗體之結合力與相關抗原(亦即未經修飾之抗原(模板))與相同抗體之結合力相比改變1/100、1/50、1/25、1/20、1/10、1/9、1/8、1/7、1/6、1/5、1/4、1/3或1/2時，改變之位點確定為涉及與抗體結合之位點，但以上提及之標準為非限制性的。或者，代替比較變異體與相關抗原(亦即未經修飾之抗原(模板))之KD值，各變異體與抗體之結合活性(親和力)計算為KD值，且其中結合力低於10 mM、1 mM、100 μM、10 μM、1 μM、100 nM、10 nM、1 nM、100 pM、10 pM或1 pM，改變之位點確定為涉及與抗體結合之位點，但以上提及之標準為非限制性的。

相關抗原或相關抗原之複數個變異體與抗體之結合活性可藉由適當選擇熟習此項技術者已知之方法(Biacore、流式細胞量測術、ELISA、ECL等)量測。

在另一實施例中，涉及抗體與相關抗原之結合之胺基酸位點可視為除選自不涉及抗體與相關抗原之結合之胺基酸位點中之任一或多個胺基酸位點外的胺基酸位點。然而，在一些情況下，經測定低於某一標準的KD值或所觀測之結合損失可能不指示所研究胺基酸，亦即經取代之胺基酸涉及抗體與相關抗原之結合，而實際上降低之結合力或結合損失係歸因於結構維持損失等。因此，認為熟習此項技術者將容易且可合理地藉由諸如用抗體-抗原複合物之晶體結構分析來補充分析的方法，確定胺基酸殘基是否涉及抗體與相關抗原之結合。

在一個實施例中，涉及抗體與相關抗原之結合的胺基酸殘基可藉由進行氫-氘交換質譜分析來確定。執行氫-氘交換質譜分析之技術為公開已知的(Houde D.等人2011, Karpusas M.等人1997)。舉例而言(但不限於此)，為了進行氫-氘交換質譜分析，相關抗原及抗原二聚體-Fc抗體複合物在將兩種化合物暴露於氫-氘交換的溶液中培育。隨後淬滅氘標記過程，且對所得經氘標記化合物進行胃蛋白酶/胰蛋白酶消化，其隨後經歷質譜分析。獲得未經修飾，亦即未經氘標記(模板)及經氘標記之抗原及抗原複合物的肽質量指紋(peptide mass fingerprint)。涉及抗體與相關抗原之結合的胺基酸係經由比較未經氘標記(模板)與經氘標記之抗原及抗原複合物之間的肽質量指紋來確定。

在一個實施例中，涉及抗DDR2抗體與小鼠DDR2之結合的胺基酸殘基描述於實例6中。用於確定涉及抗DDR2抗體與小鼠DDR2之結合的胺基酸殘基之方法的特定細節可見於所提及實例中，但上述實例為非限制性的。

4. 獲得或篩選抗原結合特性與相關抗體相同或實質上類似之抗體或抗原結合域的方法本發明包括用於獲得或篩選抗原結合特性(諸如抗原決定基一致性、互補位一致性、抗原結合能力等)與相關抗體或不限於此地，如實例6中所描述之抗體相同或實質上類似的抗體或抗原結合域的方法。各種方法(諸如經由競爭性免疫分析之抗原決定基分箱)可用於將抗原結合特性相同或實質上類似的抗體或抗原結合域分選進相同箱，如第0153段中所述。如本文所用，熟習此項技術者應瞭解，用於獲得或篩選抗原結合特性與相關抗體相同或實質上類似之抗體的所描述的方法同樣適用於獲得或篩選抗原結合特性與另一抗原結合域相同或實質上相同的抗原結合域的方法，且該等術語可互換使用。

在一個實施例中，不限於此地，本發明提供一種用於獲得或篩選結合與相關抗體相同之抗原決定基的抗體的方法，其涉及首先鑑別涉及抗原與相關抗體之間的結合的胺基酸殘基，隨後產生包含抗原及抗原之複數個變異體之庫，且最後相對於抗原及其變異體之庫篩選包含抗體及抗原結合域的庫，如下文進一步例示。

在此方法中，首先製備包含相關抗原之複數個變異體的庫。不限於此地，將一或多個胺基酸突變(插入、缺失及/或取代)引入鑑別為涉及抗原與抗體之結合之位點的一或多個胺基酸殘基。在一個實施例中，將單一胺基酸取代引入鑑別為涉及抗原與抗體之結合之位點的一個殘基。

在一個實施例中，製備包含複數個抗原DDR2變異體之庫，其包含在經鑑別為涉及DDR2與抗DDR2抗體之結合的一或多個胺基酸殘基處引入的一或多個胺基酸取代。因此，如實例6中所描述，經鑑別涉及小鼠DDR2與抗DDR2抗體之結合的胺基酸殘基為自N端SEQ ID NO: 77之31至179。鑑別為涉及小鼠DDR2與抗體之結合的胺基酸殘基係自N端SEQ ID NO: 77之R31、P33、S37、D64、S65、E66、Q103、H106、A107、G108、H110、S145、N146、Y148、D149、V150、F151、L152、D154及R179。SEQ ID NO: 77對應於小鼠DDR2 [參考序列號NP_072075.2]。包含複數個DDR2變異體之庫藉由以下方式製備：在SEQ ID NO: 77之胺基酸位置31至179中之一或多者及/或在SEQ ID NO: 77之胺基酸R31、P33、S37、D64、S65、E66、Q103、H106、A107、G108、H110、S145、N146、Y148、D149、V150、F151、L152、D154及R179中之一或多者處引入一或多個胺基酸取代。

在一個實施例中，本發明提供使用公開已知之方法獲得或篩選抗原結合特性與相關抗體或如實例6中所述之抗體相同或實質上類似的抗體的方法。在一個實施例中，現有抗體或抗原結合域或預先存在之庫(噬菌體庫等)，或由藉由使動物免疫接種獲得的融合瘤或免疫接種動物之B細胞製備之庫，例如由免疫細胞，諸如用結合物免疫接種之動物的B細胞製備之抗體或庫，其中相關抗原，諸如小鼠或人類DDR2之細胞外域(ECD)，其可適當地連接於佐劑，諸如高度免疫原性T細胞抗原決定基肽。

在用於篩選抗原結合特性與本發明之相關抗體相同或實質上類似的抗體之方法的一個實施例中，作為庫有可能使用例如噬菌體呈現庫、核糖體呈現庫、mRNA呈現庫、cDNA呈現庫、CIS呈現庫、大腸桿菌呈現庫、革蘭氏陽性細菌呈現庫、酵母呈現庫、哺乳動物細胞呈現庫、病毒呈現庫、及活體外病毒呈現庫。產生上述庫及針對具有所要結合特徵之抗體篩選此類庫的方法為熟知的且亦在第0114段-第0116段中描述。

在一個實施例中，在淘選方法中，其中相關抗原固定至諸如珠粒之載體上。相關抗原可藉由例如以下產生：使經合成以經由連接基團以化學方式連接於生物素的相關抗原與上面固定有鏈黴抗生物素蛋白或中性抗生物素蛋白的珠粒或盤接觸的方法；或藉由疏水相互作用使與諸如牛血清白蛋白(BSA)之佐劑以共價方式連接的相關抗原黏附於珠粒或盤的方法。此等方法已公開已知(J. Immunol. Methods. 2003年9月, 280 (1-2): 139-55; BMC Biotechnol. 2009年1月29日; 9: 6. doi: 10.1186/1472-6750-9-6)。對相關抗原具有結合活性之抗體可藉由收集對固定相關抗原具有結合活性之抗體來製備。

在用於篩選抗原結合特性與本發明之相關抗體相同或實質上類似的抗體之方法的替代實施例中，藉由淘選，可使用螢光標記相關抗原或生物素標記相關抗原及螢光標記鏈黴抗生物素蛋白(或中性抗生物素蛋白或抗生物素蛋白)。對相關抗原具有結合活性之抗體可藉由以下方式製備：使螢光標記相關抗原或生物素標記相關抗原及螢光標記鏈黴抗生物素蛋白(或中性抗生物素蛋白或抗生物素蛋白)與在細胞表面等上呈現之庫接觸，且隨後使用螢光活化細胞分選(FACS)方法。此等方法已經公開已知(Proc Natl Acad Sci U S A. 2000年9月26日; 97 (20): 10701-5)。

以上提及之抗原變異體庫係用於相對於以上提及之抗體庫淘選。抗體與抗原及/或抗原變異體之結合可藉由已知方法，使用Biacore、流式細胞量測術等(但不限於此)量測，且相關抗原變異體與抗體之結合活性(親和力)計算為KD值。為避免疑問，亦可採用其他適合之量測方法，KD值僅作為實例在本文中論述。

測定各抗體針對各抗原及/或抗原變異體之結合力(親和力)，諸如其KD值。舉例而言，KD值或結合力(親和力)之其他適合或等效度量可使用已知方法，諸如Biacore或流式細胞量測術量測，且KD值經測定低於某一標準，諸如少於或小於1 μM、100 nM、10 nM、1 nM、100 pM、10 pM或1 pM或10 ^-13M等的值時，確認抗體與抗原及/或抗原變異體之結合且可由「o (圈)」表示，且否則指示為「x (叉)」。在抗原變異體係由「o (圈)」表示之情況下，在彼抗原變異體中經取代之胺基酸殘基視為涉及抗體與相關抗原之結合的胺基酸，否則抗原變異體係由「x (叉)」表示。

因此，可鑑別與相同抗原及/或抗原變異體共有相同或實質上相同之結合力(親和力)的抗體，如下表B中所示。在一個實例中，Ab#1及Ab#10結合於包含相同胺基酸修飾之抗原且視為共有相同抗原結合特性之抗體。在另一實例中，Ab#1及Ab#7各自與抗原結合，其中抗原包含實質上相同之胺基酸修飾，且視為共有實質上相同之抗原結合特性的抗體。抗體Ab#1、Ab#7及Ab#10視為共有相同或實質上相同抗原結合特性之抗體，或結合於相同抗原決定基之抗體，或識別相同抗原決定基之抗體，或競爭結合於相同抗原決定基之抗體。如本文所用，「共有相同或實質上相同抗原結合特性之抗體」、「結合於相同抗原決定基之抗體」或「競爭結合於相同抗原決定基之抗體」可互換使用。

[表B]

	Ab#	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
胺基酸修飾	WT	o	o	o	o	o	o	o	o	o	o
11X	o	x	x	x	o	x	o	x	o	o
12X	x	o	x	x	x	x	x	o	o	x
13X	x	x	x	x	x	x	x	x	o	x
14X	o	x	o	x	o	o	o	x	o	o
15X	o	o	o	x	o	o	o	o	o	o
16X	x	x	o	o	o	o	x	o	o	x
17X	x	x	o	o	o	o	x	o	x	x
18X	o	x	o	x	o	o	o	o	x	o
19X	o	x	o	x	o	x	o	o	x	o
20X	x	x	x	x	o	x	o	o	o	x

在一個實施例中，以上方法可用於鑑別共有實質上類似抗原結合特性，亦即識別且結合與第一相關抗體的抗原上之相同抗原決定基的替代性抗體，在本文中亦稱為「第二抗體」。舉例而言，第一抗體及第二抗體結合於一或多種抗原或抗原變異體，且其中該(等)抗原或抗原變異體之胺基酸序列具有98.0%、98.1%、98.2%、98.3%、98.4%、98.5%、98.6%、98.7%、98.8%、98.9%、99.0%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6% 99.7%、99.8%、99.9%與彼此的序列一致性。舉例而言，表B中之Ab#1及Ab#7。

本發明提供與相關抗體之相同抗原決定基結合或競爭結合於相關抗體之相同抗原決定基的抗體，其中此類抗體為經由用於篩選抗體之方法所獲得之與相關抗體共有相同或實質上類似抗原結合特性的抗體，該方法篩選之抗體對於結合相關抗原的抗原結合特性與本文所述之相關抗體之抗原結合特性相同或實質上類似。在一個實施例中，本發明包括抗DDR2抗體，其與實例6中針對結合小鼠DDR2所鑑別之抗DDR2抗體之相同抗原決定基結合或競爭結合於相同抗原決定基。非限制性地，藉由執行本文所描述之用於篩選抗原結合特性相同或實質上類似之抗體的方法，熟習此項技術者能夠鑑別結合與相關抗體相同之抗原決定基或競爭結合於相同抗原決定基的抗體。在一較佳實施例中，熟習此項技術者能夠產生且篩選抗DDR2抗體，其與實例6中針對結合小鼠DDR2所鑑別之抗DDR2抗體之相同抗原決定基結合或競爭結合於相同抗原決定基。

在一個實施例中，本發明亦包括結合人類DDR2之抗DDR2抗體。熟習此項技術者根據前述方法將容易地獲得與結合人類DDR2之抗DDR2抗體共有相同或實質上類似之抗原結合特性的替代性抗DDR2抗體。因此，考慮到小鼠與人類DDR2之細胞外區之序列類似性，如實例6中所例示，鑑別為涉及抗DDR2抗體與小鼠DDR2之結合的胺基酸殘基視為對應(correspondent)於且有關於經由相同抗原決定基與人類DDR2結合之替代抗DDR2抗體之進一步鑑別。

D. 免疫結合物本發明亦提供免疫結合物，其包含與一或多種細胞毒性劑結合之本文中之抗DDR2抗體，該一或多種細胞毒性劑諸如化學治療劑或藥物、生長抑制劑、毒素(例如蛋白質毒素、細菌、真菌、植物或動物來源之酶促活性毒素，或其片段)或放射性同位素。

在一個實施例中，免疫結合物為抗體-藥物結合物(ADC)，其中抗體與一或多種藥物結合，該一或多種藥物包括但不限於類美登素(maytansinoid) (參見美國專利第5,208,020號、第5,416,064號及歐洲專利EP 0 425 235 B1)；奧瑞他汀(auristatin)，諸如單甲基阿瑞他汀藥物部分DE及DF (MMAE及MMAF) (參見美國專利第5,635,483號及第5,780,588號及第7,498,298號)；海兔毒素(dolastatin)；卡奇黴素(calicheamicin)或其衍生物(參見美國專利第5,712,374號、第5,714,586號、第5,739,116號、第5,767,285號、第5,770,701號、第5,770,710號、第5,773,001號及第5,877,296號；Hinman等人, Cancer Res. 53:3336-3342 (1993)；及Lode等人, Cancer Res. 58:2925-2928 (1998))；蒽環黴素(anthracycline)，諸如柔紅黴素(daunomycin)或小紅莓(參見Kratz等人, Current Med. Chem. 13:477-523 (2006)；Jeffrey等人, Bioorganic & Med. Chem. Letters 16:358-362 (2006)；Torgov等人, Bioconj. Chem. 16:717-721 (2005)；Nagy等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:829-834 (2000)；Dubowchik等人, Bioorg. & Med. Chem. Letters 12:1529-1532 (2002)；King等人, J. Med. Chem. 45:4336-4343 (2002)；及美國專利第6,630,579號)；甲胺喋呤；長春地辛(vindesine)；紫杉烷(taxane)，諸如多西他賽(docetaxel)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、拉洛他賽(larotaxel)、替司他賽(tesetaxel)及奧他賽(ortataxel)；單端孢黴烯族毒素(trichothecene)；以及CC1065。

在另一實施例中，免疫結合物包含與酶促活性毒素或其片段結合之如本文所述之抗體，該酶促活性毒素或其片段包括但不限於白喉A鏈(diphtheria A chain)、白喉毒素之非結合活性片段、外毒素A鏈(來自綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa))、蓖麻毒素A鏈(ricin A chain)、相思子毒素A鏈(abrin A chain)、莫迪素A鏈(modeccin A chain)、α-帚麴菌素(alpha-sarcin)、油桐(Aleurites fordii)蛋白、康乃馨(dianthin)蛋白、洋商陸(Phytolacca americana)蛋白(PAPI、PAPII及PAP-S)、苦瓜(momordica charantia)抑制劑、麻瘋樹毒蛋白(curcin)、巴豆毒素(crotin)、肥皂草(saponaria officinalis)抑制劑、白樹素(gelonin)、有絲分裂素(mitogellin)、侷限麴菌素(restrictocin)、酚黴素(phenomycin)、伊諾黴素(enomycin)及新月毒素(tricothecenes)。

在另一實施例中，免疫結合物包含與放射性原子結合以形成放射性結合物的如本文所描述之抗體。多種放射性同位素可用於產生放射性結合物。實例包括 ²¹¹At、 ¹³¹I、 ¹²⁵I、 ⁹⁰Y、 ¹⁸⁶Re、 ¹⁸⁸Re、 ¹⁵³Sm、 ²¹²Bi、 ³²P、 ²¹²Pb及Lu之放射性同位素。當放射性結合物用於偵測時，其可包含用於閃爍攝影研究之放射性原子，例如Tc-99m或 ¹²³I；或用於核磁共振(NMR)成像(亦稱磁共振成像，MRI)之自旋標記，又諸如碘-123、碘-131、銦-111、氟-19、碳-13、氮-15、氧-17、釓、錳或鐵。

可使用多種雙功能蛋白質偶合劑製得抗體與細胞毒性劑之結合物，該等雙功能蛋白質偶合劑諸如N-丁二醯亞胺基-3-(2-吡啶基二硫基)丙酸酯(SPDP)、丁二醯亞胺基-4-(N-順丁烯二醯亞胺基甲基)環己烷-1-甲酸酯(SMCC)、亞胺基硫雜環戊烷(IT)、亞胺基酯之雙功能衍生物(諸如二亞胺代己二酸二甲酯HCl)、活性酯(諸如辛二酸二丁二醯亞胺基酯)、醛(諸如戊二醛)、雙疊氮基化合物(諸如雙(對疊氮基苯甲醯基)己二胺)、雙重氮衍生物(諸如雙-(對重氮苯甲醯基)-乙二胺)、二異氰酸酯(諸如甲苯2,6-二異氰酸酯)及雙活性氟化合物(諸如1,5-二氟-2,4-二硝基苯)。舉例而言，蓖麻毒素免疫毒素可如Vitetta等人, Science 238: 1098 (1987)中所述來製備。碳-14標記之1-異硫氰基苯甲基-3-甲基二伸乙三胺五乙酸(MX-DTPA)為用於放射性核種與抗體結合之例示性螯合劑。參見WO94/11026。連接子可為促進細胞毒性藥物在細胞中釋放之「可裂解連接子」。舉例而言，可使用酸不穩定連接子、肽酶敏感連接子、光不穩定連接子、二甲基連接子或含二硫鍵連接子(Chari等人, Cancer Res. 52:127-131 (1992)；美國專利第5,208,020號)。

本文之免疫結合物或ADC明確考慮但不限於用交聯試劑製備之此類結合物，該等交聯試劑包括但不限於BMPS、EMCS、GMBS、HBVS、LC-SMCC、MBS、MPBH、SBAP、SIA、SIAB、SMCC、SMPB、SMPH、磺酸基-EMCS、磺酸基-GMBS、磺酸基-KMUS、磺酸基-MBS、磺酸基-SIAB、磺酸基-SMCC及磺酸基-SMPB，及SVSB (丁二醯亞胺基-(4-乙烯基碸)苯甲酸酯)，該等交聯試劑可市購(例如購自Pierce Biotechnology公司, Rockford, IL., U.S.A)。

E. 用於診斷及偵測之方法及組合物在某些實施例中，本文所提供之抗DDR2抗體中之任一者可用於偵測生物樣品中DDR2之存在。如本文所用，術語「偵測」涵蓋定量或定性偵測。在某些實施例中，生物樣品包含細胞或組織，諸如纖維化疾病，包括特發性肺纖維化(IPF)、腎纖維化、肝纖維化、皮膚纖維化、肝硬化、肺纖維化/肺性纖維化、心肌纖維化、眼纖維化、骨髓纖維化、年齡相關性黃斑變性(AMD)、糖尿病性視網膜病變、增生性玻璃體視網膜病變(PVR)、青光眼、糖尿病性黃斑水腫(DME)、乾眼病、硬皮病肺病、中度至重度哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、類風濕性關節炎相關間質性肺病(RA-ILD)、MI後心臟疤痕、心肌症、充血性心臟衰竭、酒精性肝硬化、B型肝炎(HBV)、C型肝炎(HCV)、血吸蟲病、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、原發性膽汁性膽管炎(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、移植腎病變、糖尿病性腎病變、狼瘡性腎炎、局部分葉性腎小球硬化、阿爾波特氏症候群、間質性纖維化、肥厚性疤痕、瘢痕瘤、硬皮病、腎源性全身性纖維化、慢性移植物抗宿主疾病、動脈粥樣硬化、囊腫性纖維化、手術誘導之纖維化、燒傷誘導之疤痕及攣縮、放射線誘導之纖維化、肌肉萎縮症、發炎性腸病(IBD)、縱隔纖維化及後腹腔纖維化。

在一個實施例中，提供一種用於診斷或偵測方法之抗DDR2抗體。在另一態樣中，提供一種偵測生物樣品中DDR2之存在的方法。在某些實施例中，該方法包含使生物樣品與如本文中所描述之抗DDR2抗體在允許抗DDR2抗體與DDR2結合之條件下接觸，且偵測在抗DDR2抗體與DDR2之間是否形成複合物。此類方法可為活體外或活體內方法。在一個實施例中，抗DDR2抗體用以選擇有資格用抗DDR2抗體治療之受試者，例如其中DDR2為用於選擇患者之生物標記物。

可使用本發明抗體診斷之例示性病症包括特發性肺纖維化(IPF)、腎纖維化、肝纖維化、皮膚纖維化、肝硬化、肺纖維化/肺性纖維化、心肌纖維化、眼纖維化、骨髓纖維化、年齡相關性黃斑變性(AMD)、糖尿病性視網膜病變、增生性玻璃體視網膜病變(PVR)、青光眼、糖尿病性黃斑水腫(DME)、乾眼病、硬皮病肺病、中度至重度哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、類風濕性關節炎相關間質性肺病(RA-ILD)、MI後心臟疤痕、心肌症、充血性心臟衰竭、酒精性肝硬化、B型肝炎(HBV)、C型肝炎(HCV)、血吸蟲病、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、原發性膽汁性膽管炎(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、移植腎病變、糖尿病性腎病變、狼瘡性腎炎、局部分葉性腎小球硬化、阿爾波特氏症候群、間質性纖維化、肥厚性疤痕、瘢痕瘤、硬皮病、腎源性全身性纖維化、慢性移植物抗宿主疾病、動脈粥樣硬化、囊腫性纖維化、手術誘導之纖維化、燒傷誘導之疤痕及攣縮、放射線誘導之纖維化、肌肉萎縮症、發炎性腸病(IBD)、縱隔纖維化及後腹腔纖維化。

在較佳實施例中，可使用本發明抗體診斷之例示性病症包括特發性肺纖維化(IPF)、腎纖維化、肺纖維化/肺性纖維化、硬皮病肺病、中度至重度哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、類風濕性關節炎相關間質性肺病(RA-ILD)、腎病變、糖尿病性腎病變、狼瘡性腎炎、局部分葉性腎小球硬化、阿爾波特氏症候群、間質性纖維化、肥厚性疤痕、瘢痕瘤、硬皮病、腎源性全身性纖維化、囊腫性纖維化、發炎性腸病(IBD)或後腹腔纖維化。

在某些實施例中，提供經標記之抗DDR2抗體。標記包括但不限於直接偵測之標記或部分(諸如螢光、發色、電子緻密、化學發光及放射性標記)，以及例如經由酶反應或分子相互作用間接偵測之部分(諸如酶或配位體)。例示性標記包括但不限於放射性同位素 ³²P、 ¹⁴C、 ¹²⁵I、 ³H及 ¹³¹I；螢光團，諸如稀土螯合物或螢光素及其衍生物；玫瑰紅及其衍生物；丹醯基(dansyl)；傘酮；螢光素酶，例如螢火蟲螢光素酶及細菌螢光素酶(美國專利第4,737,456號)；螢光素；2,3-二氫呔𠯤二酮；辣根過氧化酶(HRP)；鹼性磷酸酶；β-半乳糖苷酶；葡糖澱粉酶；溶菌酶；醣氧化酶，例如葡萄糖氧化酶、半乳糖氧化酶及葡萄糖-6-磷酸去氫酶；雜環氧化酶，諸如尿酸酶及黃嘌呤氧化酶，與採用過氧化氫氧化染料前驅體之酶(諸如HRP、乳過氧化酶或微過氧化酶)偶合的彼等標記；生物素/抗生物素蛋白；自旋標記；噬菌體標記；穩定自由基及其類似標記。

F. 醫藥調配物如本文所描述之抗DDR2抗體的醫藥調配物係藉由將具有所要純度之此類抗體與一或多種視情況選用之醫藥學上可接受之載劑(Remington's Pharmaceutical Sciences第16版, Osol, A.編(1980))呈凍乾調配物或水性溶液形式混合來製備。醫藥學上可接受之載劑在所用劑量及濃度下通常對接受者無毒，且包括但不限於：緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑(諸如氯化十八烷基二甲基苯甲基銨；氯化六羥季銨；苯紮氯銨；苄索氯銨(benzethonium chloride)；苯酚、丁醇或苯甲醇；對羥基苯甲酸烷酯，諸如對羥苯甲酸甲酯或對羥苯甲酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及間甲酚)；低分子量(小於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、雙醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖類，諸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽相對離子，諸如鈉；金屬錯合物(例如Zn-蛋白質錯合物)；及/或非離子界面活性劑，諸如聚乙二醇(PEG)。本文中之例示性醫藥學上可接受之載劑進一步包括間質藥物分散劑，諸如可溶性中性活性玻尿酸酶醣蛋白(sHASEGP)，例如人類可溶性PH-20玻尿酸酶醣蛋白，諸如rHuPH20 (HYLENEX (註冊商標), Baxter International公司)。某些例示性sHASEGP及使用方法，包括rHuPH20，描述於美國專利公開案第2005/0260186號及第2006/0104968號中。在一個態樣中，sHASEGP與一或多種額外醣胺聚醣酶(諸如軟骨素酶)組合。

例示性凍乾抗體調配物描述於美國專利第6,267,958號中。水性抗體調配物包括美國專利第6,171,586號及WO2006/044908中所描述之調配物，後一者中之調配物包括組胺酸-乙酸鹽緩衝液。

本文之調配物亦可含有超過一種為治療特定適應症所必需之活性成分，較佳為彼此間不會產生不利影響之具有互補活性的活性成分。此類活性成分適合地以有效達成預期目的之量組合存在。

活性成分可包覆於例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合所製備之微膠囊中，例如分別為羥基甲基纖維素或明膠微膠囊及聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊；包覆於膠態藥物遞送系統(例如脂質體、白蛋白微球體、微乳液、奈米顆粒及奈米膠囊)中或巨乳液中。此類技術揭示於Remington's Pharmaceutical Sciences第16版, Osol, A.編(1980)中。

可以製備持續釋放型製劑。持續釋放型製劑之適合的實例包括含有抗體之固體疏水性聚合物之半滲透基質，該等基質呈成形物品形式，例如膜或微膠囊。

用於活體內投與之調配物通常為無菌的。無菌性可容易地藉由例如無菌過濾膜過濾來實現。

G. 治療用途、方法及組合物本文所提供之抗DDR2抗體中之任一者可用於治療方法中。

在一個態樣中，提供一種用作藥劑之抗DDR2抗體。在其他態樣中，提供一種用於治療纖維化疾病之抗DDR2抗體。

根據本發明，術語「纖維化疾病」係指具有纖維化組織在受影響器官中不可控及進行性之積聚，引起其功能障礙及最終衰竭之共同特徵的疾病。

在其他態樣中，提供用於治療以下的抗DDR2抗體：特發性肺纖維化(IPF)、腎纖維化、肝纖維化、皮膚纖維化、肝硬化、肺纖維化/肺性纖維化、心肌纖維化、眼纖維化、骨髓纖維化、年齡相關性黃斑變性(AMD)、糖尿病性視網膜病變、增生性玻璃體視網膜病變(PVR)、青光眼、糖尿病性黃斑水腫(DME)、乾眼病、硬皮病肺病、中度至重度哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、類風濕性關節炎相關間質性肺病(RA-ILD)、MI後心臟疤痕、心肌症、充血性心臟衰竭、酒精性肝硬化、B型肝炎(HBV)、C型肝炎(HCV)、血吸蟲病、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、原發性膽汁性膽管炎(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、移植腎病變、糖尿病性腎病變、狼瘡性腎炎、局部分葉性腎小球硬化、阿爾波特氏症候群、間質性纖維化、肥厚性疤痕、瘢痕瘤、硬皮病、腎源性全身性纖維化、慢性移植物抗宿主疾病、動脈粥樣硬化、囊腫性纖維化、手術誘導之纖維化、燒傷誘導之疤痕及攣縮、放射線誘導之纖維化、肌肉萎縮症、發炎性腸病(IBD)、縱隔纖維化或後腹腔纖維化。在較佳實施例中，提供用於治療以下之抗DDR2抗體：特發性肺纖維化(IPF)、腎纖維化、肺纖維化/肺性纖維化、硬皮病肺病、中度至重度哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、類風濕性關節炎相關間質性肺病(RA-ILD)、腎病變、糖尿病性腎病變、狼瘡性腎炎、局部分葉性腎小球硬化、阿爾波特氏症候群、間質性纖維化、肥厚性疤痕、瘢痕瘤、硬皮病、腎源性全身性纖維化、囊腫性纖維化、發炎性腸病(IBD)或後腹腔纖維化。

在某些實施例中，提供一種用於治療方法之抗DDR2抗體。在某些實施例中，本發明提供一種用於治療患有纖維化疾病之個體之方法的抗DDR2抗體，該方法包含向該個體投與有效量之抗DDR2抗體。在某些實施例中，本發明提供一種抗DDR2抗體，其用於治療患有以下的個體之方法中：特發性肺纖維化(IPF)、腎纖維化、肝纖維化、皮膚纖維化、肝硬化、肺纖維化/肺性纖維化、心肌纖維化、眼纖維化、骨髓纖維化、年齡相關性黃斑變性(AMD)、糖尿病性視網膜病變、增生性玻璃體視網膜病變(PVR)、青光眼、糖尿病性黃斑水腫(DME)、乾眼病、硬皮病肺病、中度至重度哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、類風濕性關節炎相關間質性肺病(RA-ILD)、MI後心臟疤痕、心肌症、充血性心臟衰竭、酒精性肝硬化、B型肝炎(HBV)、C型肝炎(HCV)、血吸蟲病、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、原發性膽汁性膽管炎(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、移植腎病變、糖尿病性腎病變、狼瘡性腎炎、局部分葉性腎小球硬化、阿爾波特氏症候群、間質性纖維化、肥厚性疤痕、瘢痕瘤、硬皮病、腎源性全身性纖維化、慢性移植物抗宿主疾病、動脈粥樣硬化、囊腫性纖維化、手術誘導之纖維化、燒傷誘導之疤痕及攣縮、放射線誘導之纖維化、肌肉萎縮症、發炎性腸病(IBD)、縱隔纖維化或後腹腔纖維化，該方法包含向該個體投與有效量之抗DDR2抗體。在一個此類實施例中，該方法進一步包含向該個體投與有效量之至少一種額外治療劑。

在某些實施例中，本發明提供一種用於減少個體中之膠原蛋白1型α 1 (Col1a1) mRNA含量之方法的抗DDR2抗體，該方法包含向該個體投與有效之抗DDR2抗體以減少膠原蛋白1型α 1 (Col1a1) mRNA含量。在某些實施例中，本發明提供一種用於減少個體中之纖維結合蛋白1 (Fn1) mRNA含量之方法中的抗DDR2抗體，該方法包含向該個體投與有效之抗DDR2抗體以減少纖維結合蛋白1 (Fn1) mRNA含量。

根據以上實施例中之任一者之「個體」較佳為人類，且本發明尤其係關於人類患者中纖維化疾病，且尤其上文指定之纖維化疾病之治療。

在另一態樣中，本發明提供抗DDR2抗體在藥劑之製造或製備中的用途。在一個實施例中，藥劑用於治療纖維化疾病。在另一實施例中，藥劑係用於治療纖維化疾病之方法中，該方法包含向患有纖維化疾病之個體投與有效量之藥劑。在一個實施例中，藥劑係用於治療：特發性肺纖維化(IPF)、腎纖維化、肝纖維化、皮膚纖維化、肝硬化、肺纖維化/肺性纖維化、心肌纖維化、眼纖維化、骨髓纖維化、年齡相關性黃斑變性(AMD)、糖尿病性視網膜病變、增生性玻璃體視網膜病變(PVR)、青光眼、糖尿病性黃斑水腫(DME)、乾眼病、硬皮病肺病、中度至重度哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、類風濕性關節炎相關間質性肺病(RA-ILD)、MI後心臟疤痕、心肌症、充血性心臟衰竭、酒精性肝硬化、B型肝炎(HBV)、C型肝炎(HCV)、血吸蟲病、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、原發性膽汁性膽管炎(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、移植腎病變、糖尿病性腎病變、狼瘡性腎炎、局部分葉性腎小球硬化、阿爾波特氏症候群、間質性纖維化、肥厚性疤痕、瘢痕瘤、硬皮病、腎源性全身性纖維化、慢性移植物抗宿主疾病、動脈粥樣硬化、囊腫性纖維化、手術誘導之纖維化、燒傷誘導之疤痕及攣縮、放射線誘導之纖維化、肌肉萎縮症、發炎性腸病(IBD)、縱隔纖維化或後腹腔纖維化。在一較佳實施例中，藥品係用於治療：特發性肺纖維化(IPF)、腎纖維化、肺纖維化/肺性纖維化、硬皮病肺病、中度至重度哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、類風濕性關節炎相關間質性肺病(RA-ILD)、腎病變、糖尿病性腎病變、狼瘡性腎炎、局部分葉性腎小球硬化、阿爾波特氏症候群、間質性纖維化、肥厚性疤痕、瘢痕瘤、硬皮病、腎源性全身性纖維化、囊腫性纖維化、發炎性腸病(IBD)或後腹腔纖維化。在另一實施例中，藥劑用於治療以下之方法中：特發性肺纖維化(IPF)、腎纖維化、肝纖維化、皮膚纖維化、肝硬化、肺纖維化/肺性纖維化、心肌纖維化、眼纖維化、骨髓纖維化、年齡相關性黃斑變性(AMD)、糖尿病性視網膜病變、增生性玻璃體視網膜病變(PVR)、青光眼、糖尿病性黃斑水腫(DME)、乾眼病、硬皮病肺病、中度至重度哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、類風濕性關節炎相關間質性肺病(RA-ILD)、MI後心臟疤痕、心肌症、充血性心臟衰竭、酒精性肝硬化、B型肝炎(HBV)、C型肝炎(HCV)、血吸蟲病、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、原發性膽汁性膽管炎(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、移植腎病變、糖尿病性腎病變、狼瘡性腎炎、局部分葉性腎小球硬化、阿爾波特氏症候群、間質性纖維化、肥厚性疤痕、瘢痕瘤、硬皮病、腎源性全身性纖維化、慢性移植物抗宿主疾病、動脈粥樣硬化、囊腫性纖維化、手術誘導之纖維化、燒傷誘導之疤痕及攣縮、放射線誘導之纖維化、肌肉萎縮症、發炎性腸病(IBD)、縱隔纖維化或後腹腔纖維化，該方法包含向患有相應疾病之個體投與有效量之該藥劑。

在一個此類實施例中，該方法進一步包含向該個體投與有效量之至少一種額外治療劑。在另一實施例中，藥劑用於減少膠原蛋白1型α 1 (Col1a1) mRNA含量。在另一實施例中，藥劑係用於減少個體中之膠原蛋白1型α 1 (Col1a1) mRNA含量之方法中，該方法包含向該個體投與有效量之藥劑以減少膠原蛋白1型α 1 (Col1a1) mRNA含量。在另一實施例中，藥劑用於減少纖維結合蛋白1 (Fn1) mRNA含量。在另一實施例中，藥劑係用於減少個體中之纖維結合蛋白1 (Fn1) mRNA含量的方法中，該方法包含向該個體投與有效量之藥劑以減少纖維結合蛋白1 (Fn1) mRNA含量。根據以上實施例中之任一者之「個體」可為人類。

在另一態樣中，本發明提供一種治療纖維化疾病之方法。在一個實施例中，該方法包含向患有此類纖維化疾病之個體投與有效量之抗DDR2抗體。在一個此類實施例中，該方法進一步包含向該個體投與有效量之至少一種額外治療劑。在另一態樣中，本發明提供一種用於治療以下之方法：特發性肺纖維化(IPF)、腎纖維化、肝纖維化、皮膚纖維化、肝硬化、肺纖維化/肺性纖維化、心肌纖維化、眼纖維化、骨髓纖維化、年齡相關性黃斑變性(AMD)、糖尿病性視網膜病變、增生性玻璃體視網膜病變(PVR)、青光眼、糖尿病性黃斑水腫(DME)、乾眼病、硬皮病肺病、中度至重度哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、類風濕性關節炎相關間質性肺病(RA-ILD)、MI後心臟疤痕、心肌症、充血性心臟衰竭、酒精性肝硬化、B型肝炎(HBV)、C型肝炎(HCV)、血吸蟲病、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、原發性膽汁性膽管炎(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、移植腎病變、糖尿病性腎病變、狼瘡性腎炎、局部分葉性腎小球硬化、阿爾波特氏症候群、間質性纖維化、肥厚性疤痕、瘢痕瘤、硬皮病、腎源性全身性纖維化、慢性移植物抗宿主疾病、動脈粥樣硬化、囊腫性纖維化、手術誘導之纖維化、燒傷誘導之疤痕及攣縮、放射線誘導之纖維化、肌肉萎縮症、發炎性腸病(IBD)、縱隔纖維化或後腹腔纖維化。在一個實施例中，該方法包含向患有以下之個體投與有效量之抗DDR2抗體：特發性肺纖維化(IPF)、腎纖維化、肝纖維化、皮膚纖維化、肝硬化、肺纖維化/肺性纖維化、心肌纖維化、眼纖維化、骨髓纖維化、年齡相關性黃斑變性(AMD)、糖尿病性視網膜病變、增生性玻璃體視網膜病變(PVR)、青光眼、糖尿病性黃斑水腫(DME)、乾眼病、硬皮病肺病、中度至重度哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、類風濕性關節炎相關間質性肺病(RA-ILD)、MI後心臟疤痕、心肌症、充血性心臟衰竭、酒精性肝硬化、B型肝炎(HBV)、C型肝炎(HCV)、血吸蟲病、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、原發性膽汁性膽管炎(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、移植腎病變、糖尿病性腎病變、狼瘡性腎炎、局部分葉性腎小球硬化、阿爾波特氏症候群、間質性纖維化、肥厚性疤痕、瘢痕瘤、硬皮病、腎源性全身性纖維化、慢性移植物抗宿主疾病、動脈粥樣硬化、囊腫性纖維化、手術誘導之纖維化、燒傷誘導之疤痕及攣縮、放射線誘導之纖維化、肌肉萎縮症、發炎性腸病(IBD)、縱隔纖維化或後腹腔纖維化。在一個此類實施例中，該方法進一步包含向該個體投與有效量之至少一種額外治療劑。根據以上實施例中之任一者之「個體」可為人類。

在另一態樣中，本發明提供一種用於減少個體中之膠原蛋白1型α 1 (Col1a1) mRNA含量之方法。在一個實施例中，該方法包含向該個體投與有效量之抗DDR2抗體以減少膠原蛋白1型α 1 (Col1a1) mRNA含量。在另一態樣中，本發明提供一種用於減少個體中之纖維結合蛋白1 (Fn1) mRNA含量的方法。在一個實施例中，該方法包含向該個體投與有效量之抗DDR2抗體以減少纖維結合蛋白1 (Fn1) mRNA含量。在一個實施例中，「個體」為人類。

在另一態樣中，本發明提供包含本文所提供之抗DDR2抗體中之任一者的醫藥調配物，例如以用於上述治療方法中之任一者中。在一個實施例中，醫藥調配物包含本文所提供之抗DDR2抗體中的任一者及醫藥學上可接受之載劑。在另一實施例中，醫藥調配物包含本文所提供之抗DDR2抗體中的任一者及至少一種例如如下文所描述之額外治療劑。

本發明之抗體可單獨或與其他藥劑組合用於療法中。舉例而言，本發明抗體可與至少一種額外治療劑共投與。

上文所提及之此類組合療法涵蓋組合投與(其中兩種或更多種治療劑包括在同一或分開的調配物中)，及分開投與，在此情況下，本發明抗體之投與可在投與一或多種額外治療劑之前、同時及/或之後進行。在一個實施例中，抗DDR2抗體之投與及額外治療劑之投與在距彼此約一個月內；或約一週、兩週或三週內；或約一天、兩天、三天、四天、五天或六天內進行。

本發明之抗體(及任何額外治療劑)可藉由任何適合方式投與，包括非經腸、肺內及鼻內投與及(針對局部治療必要時)病灶內投與。非經腸輸注包括肌肉內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投與。部分地視投藥之短期或長期性而定，給藥可藉由任何適合之途徑(例如藉由注射，諸如靜脈內或皮下注射)來進行。本文考慮各種給藥排程，包括但不限於單次投藥或經各個時間點多次投藥、推注投藥及脈衝式輸注。

本發明抗體將以與良好醫療實務一致之方式調配、給藥及投與。在此情形下考慮之因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個別患者之臨床病狀、病症起因、藥劑之遞送部位、投與方法、投與排程及醫學從業者已知之其他因素。抗體無需但視情況可與一或多種當前用於預防或治療所述病症之藥劑一起調配。此類其他藥劑之有效量視存在於調配物中之抗體之量、病症或治療之類型及如上文所述之其他因素而定。此等藥劑一般以與本文所描述相同之劑量且用如本文所描述之投與途徑使用，或以本文所描述之劑量之約1%至99%使用，或以任何劑量及憑經驗/臨床上確定為適當之任何途徑使用。

為預防或治療疾病，本發明抗體之適當劑量(當單獨或與一或多種其他額外治療劑組合使用時)將視以下而定：待治療疾病之類型、抗體類型、疾病之嚴重程度及病程、出於預防或治療目的投與抗體、先前療法、患者之臨床病史及對抗體之反應及主治醫師之判斷。一次性或歷經一系列治療適合地向患者投與該抗體。視疾病之類型及嚴重程度而定，約1 µg/kg至15 mg/kg (例如0.1 mg/kg至10 mg/kg)之抗體可為用於向患者投與之初始候選劑量，無論係例如藉由一或多次分開投與或藉由連續輸注。視上文所提及之因素而定，一個典型的日劑量可在約1 μg/kg至100 mg/kg之範圍內或更高。對於歷經數日或更長時間之重複投藥，視病狀而定，治療通常將持續至疾病症狀之所要抑制發生為止。抗體之一個例示性劑量將在約0.05 mg/kg至約10 mg/kg範圍內。因此，可向患者投與約0.5 mg/kg、2.0 mg/kg、4.0 mg/kg或10 mg/kg (或其任何組合)之一或多個劑量。此類劑量可例如每週或每三週間歇地投與(例如，使得患者接受約二至約二十個劑量之抗體，或例如約六個劑量之抗體)。初始可投與較高起始劑量，隨後可投與一或多個較低劑量。此療法之進展易於藉由習知技術及分析來監測。

應理解，代替抗DDR2抗體或除抗DDR2抗體之外，可使用本發明之免疫結合物進行上述調配或治療方法中之任一者。

H. 製品在本發明之另一態樣中，提供含有可用於治療、預防及/或診斷上文所描述之病症之材料的製品(或套組)。製品包含容器及容器上的標籤或與容器相關之藥品說明書。適合之容器包括例如瓶子、小瓶、注射器、IV溶液袋等。容器可由多種材料(諸如玻璃或塑膠)形成。容器容納單獨或與可有效治療、預防及/或診斷病狀之另一組合物組合之組合物，且可具有無菌接取口(例如容器可為具有可由皮下注射針刺穿之塞子的靜脈內溶液袋或小瓶)。組合物中之至少一種活性成分為本發明之抗體。標籤或藥品說明書指示組合物用於治療所選病狀。此外，製品可包含(a)其中容納組合物之第一容器，其中該組合物包含本發明之抗體；及(b)其中容納組合物之第二容器，其中該組合物包含另一種細胞毒性劑或另外治療劑。本發明之此實施例中之製品可進一步包含指示組合物可用於治療特定病狀之藥品說明書。可替代地或另外，製品可進一步包含第二(或第三)容器，其包含醫藥學上可接受之緩衝劑，諸如抑細菌性注射用水(BWFI)、磷酸鹽緩衝鹽水、林格氏溶液(Ringer's solution)及右旋糖溶液。其可進一步包括就商業及使用者觀點而言所期望之其他材料，包括其他緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針及注射器。

應理解，代替抗DDR2抗體或除抗DDR2抗體之外，上述製品中之任一者可包括本發明之免疫結合物。

特發性肺纖維化(IPF)為一種慢性疾病，其特徵在於因肺纖維化所致之肺功能喪失，肺纖維化假設為異常細胞外基質(ECM)重塑及纖維母細胞增殖之結果。當前IPF不存在治癒方法，且當前標準照護通常涉及使用僅2種經批准藥物，亦即吡非尼酮(Pirfenidone) (Esbriet (註冊商標))或尼達尼布(Nintedanib) (Ofev(註冊商標))中之任一者減緩IPF之進展。此等藥品為減緩肺中纖維化或瘢痕形成速率之抗纖維化劑，且經批准用於患有輕度、中度及重度IPF之患者(NPL 12)。吡非尼酮抑制TGFβ刺激之膠原蛋白產生且減少纖維母細胞增殖(NPL 13)，而尼達尼布結合PDGFR、FGFR及VEGFR，阻斷此等受體之自體磷酸化，且防止其下游之信號傳導級聯，使得纖維母細胞增殖減少(NPL 14)。同時，盤狀結構域受體(DDR)為受體酪胺酸激酶(RTK)之較不為人所知之家族，其不同於對諸如TGFβ、PDGF、FGF及VEGF之可擴散細胞介素或生長因子起反應的其他RTK，對作為細胞的細胞外基質之一部分的膠原蛋白之結合起反應。已知DDR涉及生理(生長、繁殖、細胞微環境信號傳導)及病理過程(腫瘤、骨惡性病、動脈粥樣硬化及纖維化) (NPL 15)。已有DDR2在纖維化疾病中起作用之報導(NPL 16)，包括使用展現針對肺纖維化之治療功效的針對DDR2之siRNA的研究(NPL 11)，及另一研究，其中DDR2基因剔除使得膠原蛋白產量減少且纖維母細胞增殖減少，但DDR2信號傳導之恢復逆轉表型(NPL 10)。

儘管迄今為止已批准一些經批准之DDR2靶向藥物，但此等靶向藥物為與激酶域結合之小分子抑制劑，且不為與細胞外域結合之單株抗體。此外，此等小分子抑制劑對DDR2不具特異性且亦為DDR1及其他激酶之有效抑制劑，此歸因於DDR2與DDR1激酶域及其他激酶之間的高序列及結構同源性(NPL 17)。另外，儘管已報導在癌症之診斷及治療中展示功效的特異性結合DDR2之單株抗體(PTL1)，但不表明該抗體亦將對纖維化之治療有效。本發明人已研發出結合於DDR2之細胞外域且不結合於DDR1之單株抗體，且另外展示，此等抗體在單側輸尿管堵塞(UUO)模型及博萊黴素(BLM)誘導之小鼠肺纖維化模型中展示減少纖維化之功效，如下文所例示。實例

以下為本發明之方法及組合物之實例。應瞭解，考慮到上文提供之一般說明，可實施各種其他實施例。實例 1

抗 DDR2 抗體產生抗DDR2抗體如下製備、選擇及分析：三隻NZW兔根據製造商說明書藉由Helios基因槍系統(Bio-Rad)，用小鼠DDR1 (NCBI參考序列: NP_031610.1，SEQ ID NO: 79)質體及小鼠DDR2 (NCBI參考序列: NP_072075.2，SEQ ID NO: 77)質體塗佈之金粒子之混合物(1微克(μg) DNA/注射，總共40次注射)免疫接種(Yuxin Chen等人J. Virol. (2013) 87(18):10232)。另外，進行小鼠DDR1質體及小鼠DDR2質體之混合物之皮內投藥(在肩部總計2個部位，200微克DNA/部位)及肌肉內投藥(在兩腿總計2個部位，400微克DNA/部位)的組合。免疫接種每週重複一次，持續8次，隨後收集血液及脾。對於B細胞選擇，收集IgG陽性及小鼠DDR2結合B細胞。使用細胞分選儀分選B細胞且隨後根據WO2016098356A1中所描述之程序塗鋪且培養。培養之後，收集B細胞培養物上清液用於進一步分析，且冷凍保存B細胞集結粒。

藉由流式細胞量測術，使用所選B細胞上清液與穩定表現小鼠DDR1之Ba/F3細胞株及穩定表現小鼠DDR2之Ba/F3細胞株檢查與小鼠DDR2之特異性結合(與小鼠DDR2而非小鼠DDR1結合)。

使用ZR-96快速-RNA套組(ZYMO RESEARCH，目錄號R1053)自冷凍保存之細胞集結粒純化所選B細胞株之RNA。藉由反轉錄PCR擴增所選株中編碼抗體重鏈可變區之DNA且與編碼抗體重鏈恆定區SG181 (SEQ ID NO: 73)之DNA重組。編碼抗體輕鏈可變區之DNA亦藉由反轉錄PCR擴增且與編碼抗體輕鏈恆定區k0MC (SEQ ID NO: 74)之DNA重組。選殖抗體在Expi293 ^TM表現系統(Thermo Fisher Scientific)中表現且自培養物上清液純化。

表1展示所選經鑑別抗體之可變區(包括VH、VL及HVR/CDR)之名稱及SED ID NO以用於進一步評價。

[表1]

抗體名稱	SEQ ID NO
VH	HVR-H1	HVR-H2	HVR-H3	VL	HVR-L1	HVR-L2	HVR-L3
DAB0065	1	2	3	4	5	6	7	8
DAB0048	9	10	11	12	13	14	15	16
DAB0060	17	18	19	20	21	22	23	24
DAB0045	25	26	27	28	29	30	31	32
DAB0069	33	34	35	36	37	38	39	40
DAB0094	41	42	43	44	45	46	47	48
DAB0071	49	50	51	52	53	54	55	56
DAB0009	57	58	59	60	61	62	63	64
DAB0052	65	66	67	68	69	70	71	72

實例 2

抗 DDR2 單株抗體之結合分析為測定抗體與小鼠DDR2之結合，藉由使用穩定表現小鼠DDR2之Ba/F3細胞株進行流式細胞量測分析。製備各分子中含有一個抗體可變區之單臂形式抗體，以按親和力模式評價結合。量測抗DDR2抗體之平均螢光強度(MFI)且結果展示於圖1中。

為了更詳細地定位抗DDR2抗體之結合抗原決定基，製造小鼠DDR2片段，其中自全長小鼠DDR2刪除盤狀結構樣(DSL)域及細胞外近膜(EJXM)區(Gln201-Val393) (小鼠DDR2 δ DSL-EJXM)。製備穩定表現小鼠DDR2 δ DSL-EJXM之Ba/F3細胞株。藉由流式細胞量測術量測抗體與此細胞株之結合且獲取MFI值。結果展示於圖2中。可結合於全長小鼠DDR2但不結合於小鼠DDR2 δ DSL-EJXM的抗體之抗原決定基將為DSL-EJXM區。可結合於全長小鼠DDR2及小鼠DDR2 δ DSL-EJXM之抗體的抗原決定基將為盤狀結構(DS)域。來自此研究之結合結果及估計抗原決定基位置概述於表2中。在表2中，「是」意謂所測試抗體可結合於細胞株且「否」意謂抗體無法結合於細胞株。

在表2中所示之抗體中，亦評價DAB0009、DAB0045、DAB0065、DAB0069及DAB0071與人類DDR2之結合且所有此等抗體展示與人類DDR2之結合。尚未評價DAB0048、DAB0052、DAB0060及DAB0094與人類DDR2之結合，但根據小鼠及人類DDR2之細胞外區之序列類似性，其較可能與人類DDR2結合。此外，考慮到小鼠及人類DDR2之細胞外區之序列類似性，表2中所展示之抗體的結合區被視為在小鼠及人類DDR2中相對應。

[表2]

抗體名稱	與全長小鼠DDR2之結合	與小鼠DDR2 δ DSL-EJXM之結合	結合區(抗原決定基)
DAB0009	是	否	DSL-EJXM
DAB0045	是	是	DS
DAB0048	是	是	DS
DAB0052	是	否	DSL-EJXM
DAB0060	是	是	DS
DAB0065	是	是	DS
DAB0069	是	是	DS
DAB0071	是	否	DSL-EJXM
DAB0094	是	是	DS

實例 3

抗 DDR2 單株抗體之競爭性結合分析藉由即時結合分析使用Octet (Pall ForteBio)進行競爭性抗原決定基分箱實驗。重組小鼠DDR2 ECD-Fc (R&D systems，目錄號7479-DR-050)經生物素標記且捕捉於鏈黴抗生物素蛋白生物感測器尖端(Pall ForteBio)上以作為抗原。將捕獲抗原之尖端浸漬於15或40微克(μg)/mL第一組抗體中300秒。隨後，尖端與15或40 μg/mL之第二組抗體一起培育300秒。為消除抗體解離之影響，第二組中之抗體濃度與第一組中之抗體濃度相同。藉由資料分析HT軟體(Pall ForteBio，版本10.0.1.7)分析結果。第二組抗體之陽性反應指示第二組中之抗體不與第一組中之抗體競爭，換言之，第二組中之抗體結合於不同於第一組中之抗體之抗原決定基；且第二組抗體之陰性反應展示第一組及第二組中之抗體彼此競爭，換言之，第一組及第二組中之抗體結合於相同抗原決定基。

測試結合於小鼠DDR2之DS域的抗體且結果展示於表3中。在表3中，「Ab1」指示第一組中之抗體且「Ab2」指示第二組中之抗體。粗體字意謂對應細胞之Ab1與Ab2彼此競爭且不與抗原「串聯」結合，且因此其位於相同抗原決定基箱中。如表3中所示，將所測試抗體分為3個不同抗原決定基箱：包括DAB0048及DAB0093之箱1，包括DAB0060及DAB0094之箱2，包括DAB0045、DAB0065及DAB0069之箱3。

[表3]

	Ab2
DAB0048	DAB0093	DAB0060	DAB0094	DAB0045	DAB0065	DAB0069
Ab1	DAB0048	0	0.0114	0.82	1.4162	1.2047	1.648	1.5679
DAB0093	-0.0129	0	0.8565	1.4787	1.1299	1.6621	1.4959
DAB0060	1.3094	1.4529	0	0.0985	1.09	1.5112	1.3465
DAB0094	1.4965	1.492	-0.054	0	1.0685	1.552	*1.3398
DAB0045	1.3242	1.4332	0.5914	1.2221	0	0.0398	0.0335
DAB0065	1.4924	1.4955	0.7657	1.3713	-0.0102	0	-0.0058
DAB0069	1.4697	1.4606	0.6147	1.3047	-0.001	0.0322	0

		箱1	箱2	箱3

表3展示抗DDR2抗體之競爭性結合分析的結果。粗體字指示對應於細胞之Ab1與Ab2彼此間競爭。彼此競爭之抗體歸為相同抗原決定基箱。帶*之資料係40微克(μg)/mL之第一組抗體及第二組抗體下獲得實例 4

抗 DDR2 抗體預防 UUO 小鼠模型中之腎纖維化在發展進行性腎纖維化之單側輸尿管堵塞(UUO)小鼠模型中評價單株抗DDR2抗體之活體內功效。

6至7週齡之無特定病原體C57BL/6NTac雄性小鼠購自Invivos Pte有限公司(Singapore)且在開始處理之前適應1週。動物維持在20至26℃以及12:12小時光/暗循環下且飼餵市售標準飼料(5P75；PMI Nutrition INT'L (LabDiet), Missouri, United States)及不限量自來水。

UUO手術在異氟醚麻醉的條件下操作。腹部之左側刮毛，且穿過皮膚切開豎直切口。第二切口穿過腹膜且該皮膚亦回縮以展露腎臟。使用鑷子，使腎臟到達表面且左輸尿管在腎臟下方用手術絲綁兩次。將結紮腎臟輕輕地放回其正確解剖學位置，隨後縫合腹膜及皮膚。加入鎮痛劑以減少動物痛感。在假手術組中，僅切開及縫合腹膜及皮膚。

所有單株抗體藉由腹膜內注射，在手術操作之後一天且在收集前一天投與兩次。對於假手術組，投與媒劑。在第4天動物經稱重且隨後藉由在異氟醚麻醉下放血來殺死。自心腔或後大靜脈收集血液樣品且維持在-80℃下直至分析。快速移出腎臟。在液氮中或在乾冰上將腎組織之一部分急凍以用於分子分析。

使用RNeasy微型套組(Qiagen)自腎組織提取總RNA。將小鼠粒線體核糖體蛋白L19 (Mrpl19)用作各樣品之內源參考物。藉由量測腎臟中之膠原蛋白1型α 1 (Col1a1) mRNA含量來評價抗體之功效。使用雙δ Ct分析計算相對mRNA表現值。

如圖3中所示，UUO小鼠展示Col1a1 mRNA含量之顯著增加。DAB0048及DAB0065展示在UUO小鼠中減少Col1a1 mRNA方面之顯著功效。

資料呈現為平均值+/-平均值之標準誤差(SEM)。使用史都登氏t檢定(Student's t-test)及鄧奈特氏多重比較檢定(Dunnett's multiple comparison test)進行統計分析。當P值＜0.05時，差異視為顯著的。實例 5

抗 DDR2 抗體預防 BLM 小鼠模型中之肺纖維化評價博萊黴素(BLM)誘導小鼠肺纖維化模型(BLM小鼠模型)中抗DDR2單株抗體(DAB)及抗成熟TGF-β抗體(GC1008)之活體內功效，該模型特徵為白血球浸潤、纖維母細胞增殖及肺組織內膠原蛋白增加。此模型為最佳表徵且最廣泛使用的臨床前模型，其再現特發性肺纖維化之許多態樣(NPL 18，NPL 19，NPL 20)。

硫酸博萊黴素(Gold Bio, St Louis, US, 目錄號B-910-50)或生理鹽水經由滲透微型泵(Alzet, Cupertino, CA, USA, 型號1007D)投與。在第0天，微型泵裝載有溶解於90微升(μL)生理鹽水中的BLM (50 mg/kg)。非病對照組投與生理鹽水。在植入之前，微型泵在37℃下培育3至4小時。在異氟醚麻醉下經由背部切口將泵皮下(s.c.)植入。在第10天，在異氟醚麻醉下自小鼠移除微型泵。所有單株抗體自第14天每4至3天一次藉由靜脈內注射投與25 mg/kg。在此研究中，抗KLH抗體IC17dK用作陰性對照物。在第28天動物經稱重且隨後藉由在異氟醚麻醉下放血來殺死。自心腔或後大靜脈收集血液樣品且維持在-80℃下直至分析。快速移出肺且稱重。在液氮中或在乾冰上將肺組織之一部分急凍以用於分子分析。

使用RNeasy微型套組(Qiagen)自肺組織提取總RNA。將小鼠粒線體核糖體蛋白L19 (Mrpl19)或甘油醛-3-磷酸去氫酶(Gapdh)用作各樣品之內源參考物。藉由量測肺中之膠原蛋白1型α 1 (Col1a1)及纖維結合蛋白1 (Fn1) mRNA含量來評價抗體之功效。使用雙δ Ct分析計算相對mRNA表現值。

如圖4A中所示，BLM小鼠展示Col1a1及Fn1 mRNA含量之顯著增加。DAB0065展示在減少BLM小鼠中之Col1a1及Fn1 mRNA方面的顯著功效。另一方面，其餘抗體DAB0045、DAB0069及DAB0048在減少BLM小鼠中之Col1a1及Fn1 mRNA方面未展示顯著功效，如圖4B中所示。

資料呈現為平均值+/-平均值之標準誤差(SEM)。使用史都登氏t檢定進行統計分析。當P值＜0.05時，差異視為顯著的。「ns」：不顯著。實例 6

DAB0065抗體之抗原決定基分析 6-1 小鼠 DDR2 與 DAB0065 抗體之複合物的 X 射線晶體結構分析藉由X射線結晶分析揭露小鼠DDR2與單株抗體DAB0065之複合物之三維結構。

6-2. 小鼠 DDR2 之盤狀結構域 (22-190) (moDDR2 DS 域 ) 的表現及純化使用Expi293表現系統(Thermo Fisher Scientific)短暫表現具有N端His標籤及FLAG標籤的小鼠DDR2之細胞外域(22-190) (His-FLAG-moDDR2)。藉由親和層析(HisTrap ^TMexcel, Cytiva)，隨後藉由尺寸排阻層析(HiLoad 16/600 Superdex 200 pg, Cytiva)純化來自培養基之His-FLAG-moDDR2。在N端處融合之His標籤及FLAG標籤藉由腸激酶(Roche)裂解，且所得moDDR2 DS域藉由用於移除未裂解之蛋白質的抗FLAG M2親和凝膠(Sigma-Aldrich)及凝膠過濾管柱(Superdex ^TM75 Increase 10/300 GL, Cytiva)進一步純化。彙集含有moDDR2 DS域之部分且在-80℃下儲存。

6-3. DAB0065 的 Fab 片段 (DAB0065 Fab) 之製備將用於晶體結構分析之DAB0065短暫轉染且使用Expi293表現系統(Thermo Fisher Scientific)表現。收集培養物上清液，且使用MabSelect SuRe親和層析(Cytiva)接著使用凝膠過濾層析(HiLoad 26/600 Superdex 200 pg Cytiva)自上清液純化DAB0065。DAB0065之Fab片段藉由習知方法，使用FabULOUS (註冊商標) (Genovis)有限消化，接著裝載至蛋白A管柱(MabSlect SuRe, Cytiva)上以移除Fc片段，陽離子交換管柱(HiTrap SP HP, Cytiva)及凝膠過濾管柱(Superdex ^TM75 Increase 10/300 GL, Cytiva)製備。彙集含有DAB0065 Fab之部分且在-80℃下儲存。

6-4. DAB0065 Fab 及 moDDR2 DS 域複合物之結晶、資料收集及結構測定將經純化之moDDR2 DS域與DAB0065 Fab混合。複合物藉由凝膠過濾管柱(Superdex ^TM75 Increase 10/300 GL, Cytiva)利用20 mM HEPES pH 7.1、100 mM NaCl純化。將經純化之複合物濃縮至約8.49 mg/mL，且在4℃下藉由沉滴式蒸氣擴散方法進行結晶。儲集器溶液由27.0 %w/v EDO_P8K、90 mM Morpheus緩衝液3 (pH 8.5)、81 mM Morpheus鹵素(Molecular Dimensions)組成。

藉由BL45XU以SPring-8收集X射線繞射資料。在量測期間，晶體持續置放於100 K之氮氣流中以維持其處於冷凍狀態，且使用連接至光束線之PILATUS3 6M (DECTRIS)，在晶體每次旋轉0.1度的同時，收集總計3600個X射線繞射影像。使用自動PROC程式(Acta. Cryst. 2011, D67: 293-302)、XDS套裝程式(Acta. Cryst. 2010, D66: 125-132)及AIMLESS (Acta. Cryst. 2013, D69: 1204-1214)來確定單元參數、進行繞射點編索引及加工自繞射影像獲得之繞射資料，且最後獲得至多1.437 Å解析度之繞射強度資料。結晶學資料統計資料展示於表4中。

結構藉由以下來確定：用程式Phaser (J. Appl. Cryst. 2007, 40: 658-674)進行分子置換，使用由MOE (Chemical Computing Group)建構的DAB0065的同源性模型及由AlphaFold自UniProt (AF-Q62371-F1)建構的moDDR2 DS域的預測結構作為檢索模型。藉由Coot程式(Acta Cryst. 2010, D66: 486-501)建構模型且用程式PHENIX (Acta Cryst. 2010, D66: 213-221)優化。結構優化統計資料展示於表4中。

[表4] X射線資料收集及優化統計資料

資料收集及優化統計資料
資料收集
X射線源	SPring-8 / BL45XU
波長(Å)	1.00000
空間群	P2 ₁2 ₁2 ₁
單元尺寸 a, b, c(Å)	88.245, 112.178, 139.634
單元尺寸α, β, γ(° )	90.0, 90.0, 90.0
解析度(Å)	87.452 - 1.437 (1.602 - 1.437)*
R _pim	0.030 (0.401)*
CC(1/2)	0.999 (0.796)*
平均 I/ σ( I)	14.6 (1.8)*
總觀測結果	1057696 (53468)*
獨特觀測結果	155813 (7792)*
完整性，球形(%)	62.1 (11.3)*
完整性，橢球形(%)	96.1 (77.5)*
冗餘	6.8 (6.9)*
優化
解析度(Å)	69.82 - 1.44
反射數	155759
R _工作 /R _自由 ^a	20.36 / 23.71
r.m.s.d.鍵長(Å)	0. 006
r. m.s.d.鍵角(° )	0.963
拉曼圖(Ramachandran plot) ^b
離群(%)	0. 00
允許(%)	2.82
有利(%)	97. 18
旋轉異構體離群(%) ^b	0. 20
*括號中之值係針對最高解析度外殼。 ^a R _自由用隨機保留之反射的5%計算。 ^b由程式MolProbity計算。

6-5. DAB0065 Fab 及 moDDR2 DS 域之相互作用位點的鑑別以1.44 Å解析度測定DAB0065 Fab及moDDR2 DS域複合物之晶體結構。DAB0065之Fab片段以1:1比率結合於DS域，且晶體結構之不對稱單元含有兩種複合物，分子-1及分子-2，如圖5A中所描繪。如圖5B中所示，在所有殘基中分子-1及分子-2可以0.313 Å RMSD與Cα原子位置良好對齊。使用分子-1製備此處論述之圖5及圖6。

在圖6A及圖6B中，DAB0065 Fab接觸區之抗原決定基分別在moDDR2 DS域胺基酸序列及晶體結構中定位。抗原決定基包括位於與晶體結構中之DAB0065 Fab之任何部分相距5.0 Å距離內的含有一或多個非氫原子的moDDR2 DS域之胺基酸殘基。

如圖6B中所示，晶體結構分析揭露moDDR2 DS域之平坦表面主要由DAB0065之HCDR3、LCDR1及LCDR2形成之平坦表面識別。另外，亦觀測到由DDR2之Y148及D149形成的小凸面及由HCDR1、2及3形成之淺凸面間之相互作用且認為其係抗體及抗原識別所需。

因此，考慮到小鼠及人類DDR2 (參見SEQ ID NO: 77及78)之細胞外區之DS域的極高序列類似性，如此實例中所例示鑑別為涉及抗DDR2抗體與小鼠DDR2之結合的胺基酸殘基視為對應於抗DDR2抗體經由相同抗原決定基與人類DDR2之結合。

儘管出於清楚理解之目的，已藉助於說明及實例相當詳細地描述前述之本發明，但描述及實例不應解釋為限制本發明之範疇。本文所引用之全部專利及科學文獻之揭示內容均以全文引用之方式明確併入。

[圖1]圖1展示抗體針對小鼠DDR2之結合分析的結果。使用穩定表現全長小鼠DDR2之Ba/F3細胞株藉由流式細胞量測術來量測各抗體之平均螢光強度(MFI)。水平軸線下之名稱為所測試抗體之名稱。IC17dK係用作陰性對照物之抗KLH抗體。 [圖2]圖2展示抗體針對小鼠DDR2 δ DSL-EJXM之結合分析結果。使用穩定表現小鼠DDR2片段之Ba/F3細胞株藉由流式細胞量測術來量測各抗體之平均螢光強度(MFI)，該片段中盤狀結構樣(DSL)域及細胞外近膜(EJXM)區自全長小鼠DDR2刪除(小鼠DDR2 δ DSL-EJXM)。水平軸線下之名稱為所測試抗體之名稱。IC17dK係用作陰性對照物之抗KLH抗體。 [圖3]圖3展示評價腎臟中之膠原蛋白1型α 1 (Col1a1) mRNA含量之結果。在單側輸尿管堵塞(UUO)誘導之小鼠腎纖維化模型(UUO小鼠模型)中評價單株抗體之功效。假手術組表示為無疾病誘導小鼠，作為對照組。UUO小鼠模型中之Col1a1 mRNA藉由用抗DDR2抗體處理抑制。IC17dK係用作陰性對照物之抗KLH抗體。GC1008為抗成熟TGF-β抗體。抗DDR2抗體之名稱以DAB開頭。 [圖4]圖4展示評價肺中膠原蛋白1型α 1 (Col1a1) mRNA及纖維結合蛋白1 (Fn1) mRNA含量的結果。評價博萊黴素(bleomycin，BLM)誘導之小鼠肺纖維化模型(BLM小鼠模型)中之單株抗體功效。生理鹽水組表示為無疾病誘導小鼠，作為對照組。BLM小鼠模型中之Col1a1及Fn1 mRNA藉由用抗DDR2抗體處理抑制。IC17係用作陰性對照物之抗KLH抗體。GC1008為抗泛成熟TGF-β抗體。抗DDR2抗體之名稱以DAB開頭。(A)比較DAB0065與IC17dk及GC1008之作用的實驗。(B)比較各種抗DDR2抗體之作用的實驗。 [圖5]圖5展示結合於moDDR2 DS域之DAB0065 Fab的晶體結構。(A)展示不對稱單元。MoDDR2 DS域以表面表示來展示且DAB0065 Fab以條帶來展示(深灰色：重鏈，淺灰色：輕鏈)。(B)展示重疊之分子-1及分子-2 (深灰色：分子-1，淺灰色：分子-2)。 [圖6]圖6展示moDDR2 DS域上之DAB0065 Fab接觸區的抗原決定基。(A) moDDR2胺基酸序列中之抗原決定基定位(黑色：比4.2 Å更近，傾斜條帶：比5.0 Å更近)。(B)晶體結構中之抗原決定基定位(自表面表示中所展示之DAB0065 Fab，深灰色棒：比4.2 Å更近，淺灰色細棒：比5.0 Å更近)


          <![CDATA[<110>  日商中外製藥股份有限公司(CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA)]]>
          <![CDATA[<120>  抗DDR2抗體及其用途]]>
          <![CDATA[<130>  C1-A2112-TW]]>
          <![CDATA[<150>  JP 2021-094689]]>
          <![CDATA[<151>  2021-06-04]]>
          <![CDATA[<160>  102   ]]>
          <![CDATA[<170>  PatentIn version 3.5]]>
          <![CDATA[<210>  1]]>
          <![CDATA[<211>  124]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  1]]>
          Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Ala 
                      20                  25                  30          
          Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly 
                  35                  40                  45              
          Met Ile Thr Tyr Gly Gly Ser Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Ser Trp Ala 
              50                  55                  60                  
          Asn Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Thr Leu Lys 
          65                  70                  75                  80  
          Met Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Ser Tyr Phe Cys Ala Arg 
                          85                  90                  95      
          Val Tyr Gly Thr Ile Gly Ser Asn Phe Tyr Ser Ile Tyr Ser Phe Asn 
                      100                 105                 110         
          Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 
          <![CDATA[<210>  2]]>
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          Ala Ala Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Pro Val Ser Ala Ala Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Thr Val Ser Ile Ser Cys Gln Ser Ser Lys Ser Val Tyr Asn Ser 
                      20                  25                  30          
          Asn Tyr Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu 
                  35                  40                  45              
          Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Ala Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Arg Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Val 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gly Gly Tyr Ser Ser 
                          85                  90                  95      
          Ser Ser Asp Asn Gly Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210>  6]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  6]]>
          Gln Ser Ser Lys Ser Val Tyr Asn Ser Asn Tyr Leu Ser 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  7]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  7]]>
          Tyr Thr Ser Ala Leu Ala Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  8]]>
          <![CDATA[<211>]]>  11
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  8]]>
          Ala Gly Gly Tyr Ser Ser Ser Ser Asp Asn Gly 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  9]]>
          <![CDATA[<211>  116]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  9]]>
          Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Ile Thr Pro Gly Thr Pro 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ile Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ile Trp Ser Gly Ser Thr Thr Asp Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Ile Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Val Tyr 
                          85                  90                  95      
          Ala Gly Tyr Gly Tyr Gly Ser Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser 
                  115     
          <![CDATA[<210>  10]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  10]]>
          Ile Tyr Tyr Met Ile 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  11]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  11]]>
          Tyr Ile Trp Ser Gly Ser Thr Thr Asp Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  12]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  12]]>
          Val Tyr Ala Gly Tyr Gly Tyr Gly Ser Asp Leu 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  13]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  13]]>
          Ala Ala Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Pro Val Ser Ala Ala Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Thr Val Ser Ile Ser Cys Gln Ser Ser Gln Ser Val Tyr Asn Asn 
                      20                  25                  30          
          Asn Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu 
                  35                  40                  45              
          Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Val 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gly Gly Tyr Ser Thr 
                          85                  90                  95      
          Asn Ser Asp Lys Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  14]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  14]]>
          Gln Ser Ser Gln Ser Val Tyr Asn Asn Asn Trp Leu Ala 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  15]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  15]]>
          Ser Ala Ser Thr Leu Ala Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  16]]>
          <![CDATA[<211>  12]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  16]]>
          Ala Gly Gly Tyr Ser Thr Asn Ser Asp Lys Asn Ala 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210>  17]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  17]]>
          Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Ala 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr Asp 
                      20                  25                  30          
          Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Ile Gly 
                  35                  40                  45              
          Thr Ile Phe Thr Glu Gly Ser Thr Ser Cys Ala Ser Trp Val Lys Gly 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Thr Ile Ser Arg Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Ile Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Val Arg Gly Thr 
                          85                  90                  95      
          Thr Ser Asn Arg Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  18]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  18]]>
          Ser Tyr Asp Met Ser 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  19]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  19]]>
          Thr Ile Phe Thr Glu Gly Ser Thr Ser Cys Ala Ser Trp Val Lys Gly 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  20]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  20]]>
          Gly Thr Thr Ser Asn Arg Leu 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  21]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  21]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Glu Ala Val Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ala Thr Val Thr Ile Arg Cys Gln Ala Ser Glu Ser Ile Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Val Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Tyr Ala Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Cys 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Asn Tyr Phe Ser Ser Ser 
                          85                  90                  95      
          Tyr Ser Tyr Gly Asn Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  22]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  22]]>
          Gln Ala Ser Glu Ser Ile Thr Asn Tyr Leu Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  23]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  23]]>
          Tyr Ala Ser Thr Leu Glu Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  24]]>
          <![CDATA[<211>  14]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  24]]>
          Gln Ser Asn Tyr Phe Ser Ser Ser Tyr Ser Tyr Gly Asn Thr 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210>  25]]>
          <![CDATA[<211>  121]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  25]]>
          Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr Ser 
                      20                  25                  30          
          Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Ile Gly 
                  35                  40                  45              
          Val Ile Asn Thr Ser Asp Ser Ala Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Thr Ile Ser Arg Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Met Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Ala Ile 
                          85                  90                  95      
          Gly Tyr Tyr Gly Ser Gly Trp Gly Ala Cys Tyr Phe Asn Leu Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
          <![CDATA[<210>  26]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  26]]>
          Ser Tyr Ser Met Gly 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  27]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  27]]>
          Val Ile Asn Thr Ser Asp Ser Ala Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  28]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  28]]>
          Ala Ile Gly Tyr Tyr Gly Ser Gly Trp Gly Ala Cys Tyr Phe Asn Leu 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  29]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  29]]>
          Ala Ile Lys Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Val Ser Ala Ala Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Thr Val Thr Val Asn Cys Gln Ala Ser Glu Asp Ile Lys Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Lys Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Cys 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Tyr Gly Thr Ser Thr 
                          85                  90                  95      
          Thr Gly Glu Tyr Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  30]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  30]]>
          Gln Ala Ser Glu Asp Ile Lys Ser Tyr Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  31]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  31]]>
          Ser Ala Ser Thr Leu Ala Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  32]]>
          <![CDATA[<211>  14]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  32]]>
          Gln Ser Tyr Tyr Gly Thr Ser Thr Thr Gly Glu Tyr Asn Ala 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210>  33]]>
          <![CDATA[<211>  115]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  33]]>
          Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly 
                  35                  40                  45              
          Ile Val Tyr Pro Gly Ser Ser Ala Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Gly 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Met Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Gly Ser Ser 
                          85                  90                  95      
          Asn Ser Val Tyr Ser Phe Asn Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ser 
                  115 
          <![CDATA[<210>  34]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序]]>列
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  34]]>
          Asn Tyr Tyr Met Gln 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  35]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  35]]>
          Ile Val Tyr Pro Gly Ser Ser Ala Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Gly 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  36]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  36]]>
          Ser Ser Asn Ser Val Tyr Ser Phe Asn Leu 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  37]]>
          <![CDATA[<211>  110]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  37]]>
          Ala Tyr Asp Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Val Ser Ala Ala Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Glu Ser Ile Tyr Arg Ser 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Thr Leu Thr Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Lys Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Cys 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gly Ser Phe Ser Asn 
                          85                  90                  95      
          Ile Val Asn Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110 
          <![CDATA[<210>  38]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  38]]>
          Gln Ala Ser Glu Ser Ile Tyr Arg Ser Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  39]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  39]]>
          Ser Ala Ser Thr Leu Thr Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  40]]>
          <![CDATA[<211>  12]]>
          <![CDATA[<212>  P]]>RT
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  40]]>
          Gln Gln Gly Gly Ser Phe Ser Asn Ile Val Asn Thr 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210>  41]]>
          <![CDATA[<211>  113]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  41]]>
          Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr Ser 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Val Asn Gly 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Met Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Thr Ala Ser Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Asp Pro 
                          85                  90                  95      
          Gly Tyr Ser Arg Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 
                      100                 105                 110         
          Ser 
          <![CDATA[<210>  42]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  42]]>
          Ser Tyr Ser Val Ala 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  43]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  43]]>
          Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Val Asn Gly 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  44]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  44]]>
          Asp Pro Gly Tyr Ser Arg Asp Leu 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  45]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>9
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  45]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Val Ser Glu Pro Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Lys Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Asn Gly Leu Glu Cys 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Asp Ala Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Ser Ser Tyr Val Gly Val Ser 
                          85                  90                  95      
          His Gly Ser Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 
          <![CDATA[<210>  46]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  46]]>
          Gln Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Tyr Leu Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  47]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  47]]>
          Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  48]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  48]]>
          Gln Ser Ser Tyr Val Gly Val Ser His Gly Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  49]]>
          <![CDATA[<211>  115]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  49]]>
          Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ala Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly 
                  35                  40                  45              
          Trp Ile Asn Thr Gly Gly Ser Ala Tyr Tyr Pro Ser Trp Ala Arg Gly 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Ile Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Ser Asp 
                          85                  90                  95      
          Ala Ser Val His Gln Phe Asn Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ser 
                  115 
          <![CDATA[<210>  50]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  50]]>
          Ala Tyr Tyr Met Gln 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  51]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  51]]>
          Trp Ile Asn Thr Gly Gly Ser Ala Tyr Tyr Pro Ser Trp Ala Arg Gly 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  52]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  52]]>
          Ser Asp Ala Ser Val His Gln Phe Asn Leu 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  53]]>
          <![CDATA[<211>  111]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  53]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Glu Ala Ala Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Glu Ser Ile Gly Asn Ala 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Tyr Ala Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Cys 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Cys Thr Tyr Gly Ser Gly Ser 
                          85                  90                  95      
          Ser Arg Gly Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210>  54]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  54]]>
          Gln Ala Ser Glu Ser Ile Gly Asn Ala Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  55]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  55]]>
          Tyr Ala Ser Thr Leu Glu Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  56]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  56]]>
          Gln Cys Thr Tyr Gly Ser Gly Ser Ser Arg Gly Asn Ala 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  57]]>
          <![CDATA[<211>  114]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  57]]>
          Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Leu Asn Ser His Val 
                      20                  25                  30          
          Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Cys Ile Gly 
                  35                  40                  45              
          Ile Ile Ala Val Ser Gly Asp Ile Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Gly 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Arg Ile Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Gly Ser Pro Thr 
                          85                  90                  95      
          Val Ile Asn Asn Asn Asn Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser 
          <![CDATA[<210>  58]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  58]]>
          Ser His Val Met Gly 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  59]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  59]]>
          Ile Ile Ala Val Ser Gly Asp Ile Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Gly 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  60]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  60]]>
          Pro Thr Val Ile Asn Asn Asn Asn Leu 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  61]]>
          <![CDATA[<211>  113]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  61]]>
          Ala Gln Val Leu Thr Gln Thr Ala Ser Pro Val Ser Ala Ala Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ser Ser Gln Asn Val Tyr Gly Asn 
                      20                  25                  30          
          Asn Tyr Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu 
                  35                  40                  45              
          Leu Ile Tyr Ser Thr Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Cys Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Gly Tyr Asp Cys 
                          85                  90                  95      
          Asn Ile Val Asp Cys Arg Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 
                      100                 105                 110         
          Lys 
          <![CDATA[<210>  62]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  62]]>
          Gln Ser Ser Gln Asn Val Tyr Gly Asn Asn Tyr Leu Ser 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  63]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  63]]>
          Ser Thr Ser Thr Leu Ala Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  64]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  64]]>
          Leu Gly Gly Tyr Asp Cys Asn Ile Val Asp Cys Arg Ala 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  65]]>
          <![CDATA[<211>  116]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  65]]>
          Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Asn Arg Tyr Thr 
                      20                  25                  30          
          Gly Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly 
                  35                  40                  45              
          Ile Ile Ser Ser Asp Asp Arg Thr Trp Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Ile Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Pro Thr Ile Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Asp Val 
                          85                  90                  95      
          Gly Gly Asp Ser Trp Phe Trp Gly Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser 
                  115     
          <![CDATA[<210>  66]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  66]]>
          Arg Tyr Thr Gly Ile 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  67]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  67]]>
          Ile Ile Ser Ser Asp Asp Arg Thr Trp Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  68]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  68]]>
          Asp Val Gly Gly Asp Ser Trp Phe Trp Gly Leu 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  69]]>
          <![CDATA[<211>  113]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  69]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Glu Ala Ala Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Tyr Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Cys 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Asn Tyr Tyr Ser Ser Ser 
                          85                  90                  95      
          Asn Ser Asn Tyr Gly His Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 
                      100                 105                 110         
          Lys 
          <![CDATA[<210>  70]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  70]]>
          Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  71]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  71]]>
          Tyr Ala Ser Thr Leu Ala Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  72]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  72]]>
          Gln Ser Asn Tyr Tyr Ser Ser Ser Asn Ser Asn Tyr Gly His Ala 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  73]]>
          <![CDATA[<211>  328]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  73]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Leu Arg Arg Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                          325             
          <![CDATA[<210>  74]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  74]]>
          Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 
          1               5                   10                  15      
          Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 
                      20                  25                  30          
          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Cys 
              50                  55                  60                  
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 
                          85                  90                  95      
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  75]]>
          <![CDATA[<211>  324]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  75]]>
          Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gln Thr Asn Ser Met Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu 
              50                  55                  60                  
          Ser Ser Ser Val Thr Val Pro Ser Ser Thr Trp Pro Ser Glu Thr Val 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys 
                          85                  90                  95      
          Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Lys 
                      100                 105                 110         
          Glu Val Ser Lys Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu 
                  115                 120                 125             
          Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser 
              130                 135                 140                 
          Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Val His Thr Ala Gln Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 
                          165                 170                 175     
          Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn 
                      180                 185                 190         
          Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro 
                  195                 200                 205             
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln 
              210                 215                 220                 
          Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val 
                          245                 250                 255     
          Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln 
                      260                 265                 270         
          Pro Ile Met Asp Thr Asp Gly Ser Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn 
                  275                 280                 285             
          Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val 
              290                 295                 300                 
          Leu His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Pro Gly Lys 
          <![CDATA[<210>  76]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<21]]>2>  PRT]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;213&gt;  人工序列]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt;]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt;  人工合成之序列]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt;  76]]&gt;
          <br/>
          <br/><![CDATA[Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe 
                      20                  25                  30          
          Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg 
                  35                  40                  45              
          Gln Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser 
              50                  55                  60                  
          Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Arg His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser 
                          85                  90                  95      
          Pro Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  77]]>
          <![CDATA[<211>  854]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  77]]>
          Met Ile Pro Ile Pro Arg Met Pro Leu Val Leu Leu Leu Leu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ile Leu Gly Ser Ala Lys Ala Gln Val Asn Pro Ala Ile Cys Arg Tyr 
                      20                  25                  30          
          Pro Leu Gly Met Ser Gly Gly His Ile Pro Asp Glu Asp Ile Thr Ala 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Gln Trp Ser Glu Ser Thr Ala Ala Lys Tyr Gly Arg Leu Asp 
              50                  55                  60                  
          Ser Glu Glu Gly Asp Gly Ala Trp Cys Pro Glu Ile Pro Val Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Asp Leu Lys Glu Phe Leu Gln Ile Asp Leu Arg Thr Leu His Phe 
                          85                  90                  95      
          Ile Thr Leu Val Gly Thr Gln Gly Arg His Ala Gly Gly His Gly Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Phe Ala Pro Met Tyr Lys Ile Asn Tyr Ser Arg Asp Gly Ser Arg 
                  115                 120                 125             
          Trp Ile Ser Trp Arg Asn Arg His Gly Lys Gln Val Leu Asp Gly Asn 
              130                 135                 140                 
          Ser Asn Pro Tyr Asp Val Phe Leu Lys Asp Leu Glu Pro Pro Ile Val 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Arg Phe Val Arg Leu Ile Pro Val Thr Asp His Ser Met Asn Val 
                          165                 170                 175     
          Cys Met Arg Val Glu Leu Tyr Gly Cys Val Trp Leu Asp Gly Leu Val 
                      180                 185                 190         
          Ser Tyr Asn Ala Pro Ala Gly Gln Gln Phe Val Leu Pro Gly Gly Ser 
                  195                 200                 205             
          Ile Ile Tyr Leu Asn Asp Ser Val Tyr Asp Gly Ala Val Gly Tyr Ser 
              210                 215                 220                 
          Met Thr Glu Gly Leu Gly Gln Leu Thr Asp Gly Val Ser Gly Leu Asp 
          225                 230                 235                 240 
          Asp Phe Thr Gln Thr His Glu Tyr His Val Trp Pro Gly Tyr Asp Tyr 
                          245                 250                 255     
          Val Gly Trp Arg Asn Glu Ser Ala Thr Asn Gly Phe Ile Glu Ile Met 
                      260                 265                 270         
          Phe Glu Phe Asp Arg Ile Arg Asn Phe Thr Thr Met Lys Val His Cys 
                  275                 280                 285             
          Asn Asn Met Phe Ala Lys Gly Val Lys Ile Phe Lys Glu Val Gln Cys 
              290                 295                 300                 
          Tyr Phe Arg Ser Glu Ala Ser Glu Trp Glu Pro Thr Ala Val Tyr Phe 
          305                 310                 315                 320 
          Pro Leu Val Leu Asp Asp Val Asn Pro Ser Ala Arg Phe Val Thr Val 
                          325                 330                 335     
          Pro Leu His His Arg Met Ala Ser Ala Ile Lys Cys Gln Tyr His Phe 
                      340                 345                 350         
          Ala Asp Thr Trp Met Met Phe Ser Glu Ile Thr Phe Gln Ser Asp Ala 
                  355                 360                 365             
          Ala Met Tyr Asn Asn Ser Gly Ala Leu Pro Thr Ser Pro Met Ala Pro 
              370                 375                 380                 
          Thr Thr Tyr Asp Pro Met Leu Lys Val Asp Asp Ser Asn Thr Arg Ile 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Ile Gly Cys Leu Val Ala Ile Ile Phe Ile Leu Leu Ala Ile Ile 
                          405                 410                 415     
          Val Ile Ile Leu Trp Arg Gln Phe Trp Gln Lys Met Leu Glu Lys Ala 
                      420                 425                 430         
          Ser Arg Arg Met Leu Asp Asp Glu Met Thr Val Ser Leu Ser Leu Pro 
                  435                 440                 445             
          Ser Glu Ser Ser Met Phe Asn Asn Asn Arg Ser Ser Ser Pro Ser Glu 
              450                 455                 460                 
          Gln Glu Ser Asn Ser Thr Tyr Asp Arg Ile Phe Pro Leu Arg Pro Asp 
          465                 470                 475                 480 
          Tyr Gln Glu Pro Ser Arg Leu Ile Arg Lys Leu Pro Glu Phe Ala Pro 
                          485                 490                 495     
          Gly Glu Glu Glu Ser Gly Cys Ser Gly Val Val Lys Pro Ala Gln Pro 
                      500                 505                 510         
          Asn Gly Pro Glu Gly Val Pro His Tyr Ala Glu Ala Asp Ile Val Asn 
                  515                 520                 525             
          Leu Gln Gly Val Thr Gly Gly Asn Thr Tyr Cys Val Pro Ala Val Thr 
              530                 535                 540                 
          Met Asp Leu Leu Ser Gly Lys Asp Val Ala Val Glu Glu Phe Pro Arg 
          545                 550                 555                 560 
          Lys Leu Leu Ala Phe Lys Glu Lys Leu Gly Glu Gly Gln Phe Gly Glu 
                          565                 570                 575     
          Val His Leu Cys Glu Val Glu Gly Met Glu Lys Phe Lys Asp Lys Asp 
                      580                 585                 590         
          Phe Ala Leu Asp Val Ser Ala Asn Gln Pro Val Leu Val Ala Val Lys 
                  595                 600                 605             
          Met Leu Arg Ala Asp Ala Asn Lys Asn Ala Arg Asn Asp Phe Leu Lys 
              610                 615                 620                 
          Glu Ile Lys Ile Met Ser Arg Leu Lys Asp Pro Asn Ile Ile Arg Leu 
          625                 630                 635                 640 
          Leu Ala Val Cys Ile Thr Glu Asp Pro Leu Cys Met Ile Thr Glu Tyr 
                          645                 650                 655     
          Met Glu Asn Gly Asp Leu Asn Gln Phe Leu Ser Arg His Glu Pro Leu 
                      660                 665                 670         
          Ser Ser Cys Ser Ser Asp Ala Thr Val Ser Tyr Ala Asn Leu Lys Phe 
                  675                 680                 685             
          Met Ala Thr Gln Ile Ala Ser Gly Met Lys Tyr Leu Ser Ser Leu Asn 
              690                 695                 700                 
          Phe Val His Arg Asp Leu Ala Thr Arg Asn Cys Leu Val Gly Lys Asn 
          705                 710                 715                 720 
          Tyr Thr Ile Lys Ile Ala Asp Phe Gly Met Ser Arg Asn Leu Tyr Ser 
                          725                 730                 735     
          Gly Asp Tyr Tyr Arg Ile Gln Gly Arg Ala Val Leu Pro Ile Arg Trp 
                      740                 745                 750         
          Met Ser Trp Glu Ser Ile Leu Leu Gly Lys Phe Thr Thr Ala Ser Asp 
                  755                 760                 765             
          Val Trp Ala Phe Gly Val Thr Leu Trp Glu Thr Phe Thr Phe Cys Gln 
              770                 775                 780                 
          Glu Gln Pro Tyr Ser Gln Leu Ser Asp Glu Gln Val Ile Glu Asn Thr 
          785                 790                 795                 800 
          Gly Glu Phe Phe Arg Asp Gln Gly Arg Gln Ile Tyr Leu Pro Gln Pro 
                          805                 810                 815     
          Ala Leu Cys Pro Asp Ser Val Tyr Lys Leu Met Leu Ser Cys Trp Arg 
                      820                 825                 830         
          Arg Glu Thr Lys His Arg Pro Ser Phe Gln Glu Ile His Leu Leu Leu 
                  835                 840                 845             
          Leu Gln Gln Gly Ala Glu 
              850                 
          <![CDATA[<210>  78]]>
          <![CDATA[<211>  855]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  78]]>
          Met Ile Leu Ile Pro Arg Met Leu Leu Val Leu Phe Leu Leu Leu Pro 
          1               5                   10                  15      
          Ile Leu Ser Ser Ala Lys Ala Gln Val Asn Pro Ala Ile Cys Arg Tyr 
                      20                  25                  30          
          Pro Leu Gly Met Ser Gly Gly Gln Ile Pro Asp Glu Asp Ile Thr Ala 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Gln Trp Ser Glu Ser Thr Ala Ala Lys Tyr Gly Arg Leu Asp 
              50                  55                  60                  
          Ser Glu Glu Gly Asp Gly Ala Trp Cys Pro Glu Ile Pro Val Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Asp Leu Lys Glu Phe Leu Gln Ile Asp Leu His Thr Leu His Phe 
                          85                  90                  95      
          Ile Thr Leu Val Gly Thr Gln Gly Arg His Ala Gly Gly His Gly Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Phe Ala Pro Met Tyr Lys Ile Asn Tyr Ser Arg Asp Gly Thr Arg 
                  115                 120                 125             
          Trp Ile Ser Trp Arg Asn Arg His Gly Lys Gln Val Leu Asp Gly Asn 
              130                 135                 140                 
          Ser Asn Pro Tyr Asp Ile Phe Leu Lys Asp Leu Glu Pro Pro Ile Val 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Arg Phe Val Arg Phe Ile Pro Val Thr Asp His Ser Met Asn Val 
                          165                 170                 175     
          Cys Met Arg Val Glu Leu Tyr Gly Cys Val Trp Leu Asp Gly Leu Val 
                      180                 185                 190         
          Ser Tyr Asn Ala Pro Ala Gly Gln Gln Phe Val Leu Pro Gly Gly Ser 
                  195                 200                 205             
          Ile Ile Tyr Leu Asn Asp Ser Val Tyr Asp Gly Ala Val Gly Tyr Ser 
              210                 215                 220                 
          Met Thr Glu Gly Leu Gly Gln Leu Thr Asp Gly Val Ser Gly Leu Asp 
          225                 230                 235                 240 
          Asp Phe Thr Gln Thr His Glu Tyr His Val Trp Pro Gly Tyr Asp Tyr 
                          245                 250                 255     
          Val Gly Trp Arg Asn Glu Ser Ala Thr Asn Gly Tyr Ile Glu Ile Met 
                      260                 265                 270         
          Phe Glu Phe Asp Arg Ile Arg Asn Phe Thr Thr Met Lys Val His Cys 
                  275                 280                 285             
          Asn Asn Met Phe Ala Lys Gly Val Lys Ile Phe Lys Glu Val Gln Cys 
              290                 295                 300                 
          Tyr Phe Arg Ser Glu Ala Ser Glu Trp Glu Pro Asn Ala Ile Ser Phe 
          305                 310                 315                 320 
          Pro Leu Val Leu Asp Asp Val Asn Pro Ser Ala Arg Phe Val Thr Val 
                          325                 330                 335     
          Pro Leu His His Arg Met Ala Ser Ala Ile Lys Cys Gln Tyr His Phe 
                      340                 345                 350         
          Ala Asp Thr Trp Met Met Phe Ser Glu Ile Thr Phe Gln Ser Asp Ala 
                  355                 360                 365             
          Ala Met Tyr Asn Asn Ser Glu Ala Leu Pro Thr Ser Pro Met Ala Pro 
              370                 375                 380                 
          Thr Thr Tyr Asp Pro Met Leu Lys Val Asp Asp Ser Asn Thr Arg Ile 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Ile Gly Cys Leu Val Ala Ile Ile Phe Ile Leu Leu Ala Ile Ile 
                          405                 410                 415     
          Val Ile Ile Leu Trp Arg Gln Phe Trp Gln Lys Met Leu Glu Lys Ala 
                      420                 425                 430         
          Ser Arg Arg Met Leu Asp Asp Glu Met Thr Val Ser Leu Ser Leu Pro 
                  435                 440                 445             
          Ser Asp Ser Ser Met Phe Asn Asn Asn Arg Ser Ser Ser Pro Ser Glu 
              450                 455                 460                 
          Gln Gly Ser Asn Ser Thr Tyr Asp Arg Ile Phe Pro Leu Arg Pro Asp 
          465                 470                 475                 480 
          Tyr Gln Glu Pro Ser Arg Leu Ile Arg Lys Leu Pro Glu Phe Ala Pro 
                          485                 490                 495     
          Gly Glu Glu Glu Ser Gly Cys Ser Gly Val Val Lys Pro Val Gln Pro 
                      500                 505                 510         
          Ser Gly Pro Glu Gly Val Pro His Tyr Ala Glu Ala Asp Ile Val Asn 
                  515                 520                 525             
          Leu Gln Gly Val Thr Gly Gly Asn Thr Tyr Ser Val Pro Ala Val Thr 
              530                 535                 540                 
          Met Asp Leu Leu Ser Gly Lys Asp Val Ala Val Glu Glu Phe Pro Arg 
          545                 550                 555                 560 
          Lys Leu Leu Thr Phe Lys Glu Lys Leu Gly Glu Gly Gln Phe Gly Glu 
                          565                 570                 575     
          Val His Leu Cys Glu Val Glu Gly Met Glu Lys Phe Lys Asp Lys Asp 
                      580                 585                 590         
          Phe Ala Leu Asp Val Ser Ala Asn Gln Pro Val Leu Val Ala Val Lys 
                  595                 600                 605             
          Met Leu Arg Ala Asp Ala Asn Lys Asn Ala Arg Asn Asp Phe Leu Lys 
              610                 615                 620                 
          Glu Ile Lys Ile Met Ser Arg Leu Lys Asp Pro Asn Ile Ile His Leu 
          625                 630                 635                 640 
          Leu Ala Val Cys Ile Thr Asp Asp Pro Leu Cys Met Ile Thr Glu Tyr 
                          645                 650                 655     
          Met Glu Asn Gly Asp Leu Asn Gln Phe Leu Ser Arg His Glu Pro Pro 
                      660                 665                 670         
          Asn Ser Ser Ser Ser Asp Val Arg Thr Val Ser Tyr Thr Asn Leu Lys 
                  675                 680                 685             
          Phe Met Ala Thr Gln Ile Ala Ser Gly Met Lys Tyr Leu Ser Ser Leu 
              690                 695                 700                 
          Asn Phe Val His Arg Asp Leu Ala Thr Arg Asn Cys Leu Val Gly Lys 
          705                 710                 715                 720 
          Asn Tyr Thr Ile Lys Ile Ala Asp Phe Gly Met Ser Arg Asn Leu Tyr 
                          725                 730                 735     
          Ser Gly Asp Tyr Tyr Arg Ile Gln Gly Arg Ala Val Leu Pro Ile Arg 
                      740                 745                 750         
          Trp Met Ser Trp Glu Ser Ile Leu Leu Gly Lys Phe Thr Thr Ala Ser 
                  755                 760                 765             
          Asp Val Trp Ala Phe Gly Val Thr Leu Trp Glu Thr Phe Thr Phe Cys 
              770                 775                 780                 
          Gln Glu Gln Pro Tyr Ser Gln Leu Ser Asp Glu Gln Val Ile Glu Asn 
          785                 790                 795                 800 
          Thr Gly Glu Phe Phe Arg Asp Gln Gly Arg Gln Thr Tyr Leu Pro Gln 
                          805                 810                 815     
          Pro Ala Ile Cys Pro Asp Ser Val Tyr Lys Leu Met Leu Ser Cys Trp 
                      820                 825                 830         
          Arg Arg Asp Thr Lys Asn Arg Pro Ser Phe Gln Glu Ile His Leu Leu 
                  835                 840                 845             
          Leu Leu Gln Gln Gly Asp Glu 
              850                 855 
          <![CDATA[<210>  79]]>
          <![CDATA[<211>  911]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  79]]>
          Met Gly Thr Gly Thr Leu Ser Ser Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Val 
          1               5                   10                  15      
          Thr Ile Gly Asp Ala Asp Met Lys Gly His Phe Asp Pro Ala Lys Cys 
                      20                  25                  30          
          Arg Tyr Ala Leu Gly Met Gln Asp Arg Thr Ile Pro Asp Ser Asp Ile 
                  35                  40                  45              
          Ser Val Ser Ser Ser Trp Ser Asp Ser Thr Ala Ala Arg His Ser Arg 
              50                  55                  60                  
          Leu Glu Ser Ser Asp Gly Asp Gly Ala Trp Cys Pro Ala Gly Pro Val 
          65                  70                  75                  80  
          Phe Pro Lys Glu Glu Glu Tyr Leu Gln Val Asp Leu Arg Arg Leu His 
                          85                  90                  95      
          Leu Val Ala Leu Val Gly Thr Gln Gly Arg His Ala Gly Gly Leu Gly 
                      100                 105                 110         
          Lys Glu Phe Ser Arg Ser Tyr Arg Leu Arg Tyr Ser Arg Asp Gly Arg 
                  115                 120                 125             
          Arg Trp Met Asp Trp Lys Asp Arg Trp Gly Gln Glu Val Ile Ser Gly 
              130                 135                 140                 
          Asn Glu Asp Pro Gly Gly Val Val Leu Lys Asp Leu Gly Pro Pro Met 
          145                 150                 155                 160 
          Val Ala Arg Leu Val Arg Phe Tyr Pro Arg Ala Asp Arg Val Met Ser 
                          165                 170                 175     
          Val Cys Leu Arg Val Glu Leu Tyr Gly Cys Leu Trp Arg Asp Gly Leu 
                      180                 185                 190         
          Leu Ser Tyr Thr Ala Pro Val Gly Gln Thr Met Gln Leu Ser Glu Val 
                  195                 200                 205             
          Met Val His Leu Asn Asp Ser Thr Tyr Asp Gly Tyr Thr Ala Gly Gly 
              210                 215                 220                 
          Leu Gln Tyr Gly Gly Leu Gly Gln Leu Ala Asp Gly Val Val Gly Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Asp Asp Phe Arg Gln Ser Gln Glu Leu Arg Val Trp Pro Gly Tyr Asp 
                          245                 250                 255     
          Tyr Val Gly Trp Ser Asn Gln Ser Phe Pro Thr Gly Tyr Val Glu Met 
                      260                 265                 270         
          Glu Phe Glu Phe Asp Arg Leu Arg Thr Phe Gln Thr Met Gln Val His 
                  275                 280                 285             
          Cys Asn Asn Met His Thr Leu Gly Ala Arg Leu Pro Gly Gly Val Glu 
              290                 295                 300                 
          Cys Arg Phe Lys Arg Gly Pro Ala Met Ala Trp Glu Gly Glu Pro Val 
          305                 310                 315                 320 
          Arg His Ala Leu Gly Gly Ser Leu Gly Asp Pro Arg Ala Arg Ala Ile 
                          325                 330                 335     
          Ser Val Pro Leu Gly Gly His Val Gly Arg Phe Leu Gln Cys Arg Phe 
                      340                 345                 350         
          Leu Phe Ala Gly Pro Trp Leu Leu Phe Ser Glu Ile Ser Phe Ile Ser 
                  355                 360                 365             
          Asp Val Val Asn Asp Ser Ser Asp Thr Phe Pro Pro Ala Pro Trp Trp 
              370                 375                 380                 
          Pro Pro Gly Pro Pro Pro Thr Asn Phe Ser Ser Leu Glu Leu Glu Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Arg Gly Gln Gln Pro Val Ala Lys Ala Glu Gly Ser Pro Thr Ala Ile 
                          405                 410                 415     
          Leu Ile Gly Cys Leu Val Ala Ile Ile Leu Leu Leu Leu Leu Ile Ile 
                      420                 425                 430         
          Ala Leu Met Leu Trp Arg Leu His Trp Arg Arg Leu Leu Ser Lys Ala 
                  435                 440                 445             
          Glu Arg Arg Val Leu Glu Glu Glu Leu Thr Val His Leu Ser Val Pro 
              450                 455                 460                 
          Gly Asp Thr Ile Leu Ile Asn Asn Arg Pro Gly Pro Arg Glu Pro Pro 
          465                 470                 475                 480 
          Pro Tyr Gln Glu Pro Arg Pro Arg Gly Thr Pro Pro His Ser Ala Pro 
                          485                 490                 495     
          Cys Val Pro Asn Gly Ser Ala Leu Leu Leu Ser Asn Pro Ala Tyr Arg 
                      500                 505                 510         
          Leu Leu Leu Ala Thr Tyr Ala Arg Pro Pro Arg Gly Pro Gly Pro Pro 
                  515                 520                 525             
          Thr Pro Ala Trp Ala Lys Pro Thr Asn Thr Gln Ala Cys Ser Gly Asp 
              530                 535                 540                 
          Tyr Met Glu Pro Glu Lys Pro Gly Ala Pro Leu Leu Pro Pro Pro Pro 
          545                 550                 555                 560 
          Gln Asn Ser Val Pro His Tyr Ala Glu Ala Asp Ile Val Thr Leu Gln 
                          565                 570                 575     
          Gly Val Thr Gly Gly Asn Thr Tyr Ala Val Pro Ala Leu Pro Pro Gly 
                      580                 585                 590         
          Ala Val Gly Asp Gly Pro Pro Arg Val Asp Phe Pro Arg Ser Arg Leu 
                  595                 600                 605             
          Arg Phe Lys Glu Lys Leu Gly Glu Gly Gln Phe Gly Glu Val His Leu 
              610                 615                 620                 
          Cys Glu Val Glu Asp Pro Gln Asp Leu Val Ser Ser Asp Phe Pro Ile 
          625                 630                 635                 640 
          Ser Val His Lys Gly His Pro Leu Leu Val Ala Val Lys Ile Leu Arg 
                          645                 650                 655     
          Pro Asp Ala Thr Lys Asn Ala Arg Asn Asp Phe Leu Lys Glu Val Lys 
                      660                 665                 670         
          Ile Met Ser Arg Leu Lys Asp Pro Asn Ile Ile Arg Leu Leu Gly Val 
                  675                 680                 685             
          Cys Val Gln Asp Asp Pro Leu Cys Met Ile Thr Asp Tyr Met Glu Asn 
              690                 695                 700                 
          Gly Asp Leu Asn Gln Phe Leu Ser Ala Arg Gln Leu Glu Asn Lys Ala 
          705                 710                 715                 720 
          Thr Gln Gly Leu Ser Gly Asp Thr Glu Ser Asp Gln Gly Pro Thr Ile 
                          725                 730                 735     
          Ser Tyr Pro Met Leu Leu His Val Gly Ala Gln Ile Ala Ser Gly Met 
                      740                 745                 750         
          Arg Tyr Leu Ala Thr Leu Asn Phe Val His Arg Asp Leu Ala Thr Arg 
                  755                 760                 765             
          Asn Cys Leu Val Gly Glu Asn Phe Thr Ile Lys Ile Ala Asp Phe Gly 
              770                 775                 780                 
          Met Ser Arg Asn Leu Tyr Ala Gly Asp Tyr Tyr Arg Val Gln Gly Arg 
          785                 790                 795                 800 
          Ala Val Leu Pro Ile Arg Trp Met Ala Trp Glu Cys Ile Leu Met Gly 
                          805                 810                 815     
          Lys Phe Thr Thr Ala Ser Asp Val Trp Ala Phe Gly Val Thr Leu Trp 
                      820                 825                 830         
          Glu Val Leu Met Leu Cys Arg Ser Gln Pro Phe Gly Gln Leu Thr Asp 
                  835                 840                 845             
          Glu Gln Val Ile Glu Asn Ala Gly Glu Phe Phe Arg Asp Gln Gly Arg 
              850                 855                 860                 
          Gln Val Tyr Leu Ser Arg Pro Pro Ala Cys Pro Gln Thr Leu Tyr Glu 
          865                 870                 875                 880 
          Leu Met Leu Arg Cys Trp Ser Arg Glu Pro Glu Gln Arg Pro Pro Phe 
                          885                 890                 895     
          Ala Gln Leu His Arg Phe Leu Ala Asp Asp Ala Leu Asn Thr Val 
                      900                 905                 910     
          <![CDATA[<210>  80]]>
          <![CDATA[<211>  913]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  80]]>
          Met Gly Pro Glu Ala Leu Ser Ser Leu Leu Leu Leu Leu Leu Val Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Gly Asp Ala Asp Met Lys Gly His Phe Asp Pro Ala Lys Cys Arg 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ala Leu Gly Met Gln Asp Arg Thr Ile Pro Asp Ser Asp Ile Ser 
                  35                  40                  45              
          Ala Ser Ser Ser Trp Ser Asp Ser Thr Ala Ala Arg His Ser Arg Leu 
              50                  55                  60                  
          Glu Ser Ser Asp Gly Asp Gly Ala Trp Cys Pro Ala Gly Ser Val Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Lys Glu Glu Glu Tyr Leu Gln Val Asp Leu Gln Arg Leu His Leu 
                          85                  90                  95      
          Val Ala Leu Val Gly Thr Gln Gly Arg His Ala Gly Gly Leu Gly Lys 
                      100                 105                 110         
          Glu Phe Ser Arg Ser Tyr Arg Leu Arg Tyr Ser Arg Asp Gly Arg Arg 
                  115                 120                 125             
          Trp Met Gly Trp Lys Asp Arg Trp Gly Gln Glu Val Ile Ser Gly Asn 
              130                 135                 140                 
          Glu Asp Pro Glu Gly Val Val Leu Lys Asp Leu Gly Pro Pro Met Val 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Arg Leu Val Arg Phe Tyr Pro Arg Ala Asp Arg Val Met Ser Val 
                          165                 170                 175     
          Cys Leu Arg Val Glu Leu Tyr Gly Cys Leu Trp Arg Asp Gly Leu Leu 
                      180                 185                 190         
          Ser Tyr Thr Ala Pro Val Gly Gln Thr Met Tyr Leu Ser Glu Ala Val 
                  195                 200                 205             
          Tyr Leu Asn Asp Ser Thr Tyr Asp Gly His Thr Val Gly Gly Leu Gln 
              210                 215                 220                 
          Tyr Gly Gly Leu Gly Gln Leu Ala Asp Gly Val Val Gly Leu Asp Asp 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Arg Lys Ser Gln Glu Leu Arg Val Trp Pro Gly Tyr Asp Tyr Val 
                          245                 250                 255     
          Gly Trp Ser Asn His Ser Phe Ser Ser Gly Tyr Val Glu Met Glu Phe 
                      260                 265                 270         
          Glu Phe Asp Arg Leu Arg Ala Phe Gln Ala Met Gln Val His Cys Asn 
                  275                 280                 285             
          Asn Met His Thr Leu Gly Ala Arg Leu Pro Gly Gly Val Glu Cys Arg 
              290                 295                 300                 
          Phe Arg Arg Gly Pro Ala Met Ala Trp Glu Gly Glu Pro Met Arg His 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Leu Gly Gly Asn Leu Gly Asp Pro Arg Ala Arg Ala Val Ser Val 
                          325                 330                 335     
          Pro Leu Gly Gly Arg Val Ala Arg Phe Leu Gln Cys Arg Phe Leu Phe 
                      340                 345                 350         
          Ala Gly Pro Trp Leu Leu Phe Ser Glu Ile Ser Phe Ile Ser Asp Val 
                  355                 360                 365             
          Val Asn Asn Ser Ser Pro Ala Leu Gly Gly Thr Phe Pro Pro Ala Pro 
              370                 375                 380                 
          Trp Trp Pro Pro Gly Pro Pro Pro Thr Asn Phe Ser Ser Leu Glu Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Glu Pro Arg Gly Gln Gln Pro Val Ala Lys Ala Glu Gly Ser Pro Thr 
                          405                 410                 415     
          Ala Ile Leu Ile Gly Cys Leu Val Ala Ile Ile Leu Leu Leu Leu Leu 
                      420                 425                 430         
          Ile Ile Ala Leu Met Leu Trp Arg Leu His Trp Arg Arg Leu Leu Ser 
                  435                 440                 445             
          Lys Ala Glu Arg Arg Val Leu Glu Glu Glu Leu Thr Val His Leu Ser 
              450                 455                 460                 
          Val Pro Gly Asp Thr Ile Leu Ile Asn Asn Arg Pro Gly Pro Arg Glu 
          465                 470                 475                 480 
          Pro Pro Pro Tyr Gln Glu Pro Arg Pro Arg Gly Asn Pro Pro His Ser 
                          485                 490                 495     
          Ala Pro Cys Val Pro Asn Gly Ser Ala Leu Leu Leu Ser Asn Pro Ala 
                      500                 505                 510         
          Tyr Arg Leu Leu Leu Ala Thr Tyr Ala Arg Pro Pro Arg Gly Pro Gly 
                  515                 520                 525             
          Pro Pro Thr Pro Ala Trp Ala Lys Pro Thr Asn Thr Gln Ala Tyr Ser 
              530                 535                 540                 
          Gly Asp Tyr Met Glu Pro Glu Lys Pro Gly Ala Pro Leu Leu Pro Pro 
          545                 550                 555                 560 
          Pro Pro Gln Asn Ser Val Pro His Tyr Ala Glu Ala Asp Ile Val Thr 
                          565                 570                 575     
          Leu Gln Gly Val Thr Gly Gly Asn Thr Tyr Ala Val Pro Ala Leu Pro 
                      580                 585                 590         
          Pro Gly Ala Val Gly Asp Gly Pro Pro Arg Val Asp Phe Pro Arg Ser 
                  595                 600                 605             
          Arg Leu Arg Phe Lys Glu Lys Leu Gly Glu Gly Gln Phe Gly Glu Val 
              610                 615                 620                 
          His Leu Cys Glu Val Asp Ser Pro Gln Asp Leu Val Ser Leu Asp Phe 
          625                 630                 635                 640 
          Pro Leu Asn Val Arg Lys Gly His Pro Leu Leu Val Ala Val Lys Ile 
                          645                 650                 655     
          Leu Arg Pro Asp Ala Thr Lys Asn Ala Arg Asn Asp Phe Leu Lys Glu 
                      660                 665                 670         
          Val Lys Ile Met Ser Arg Leu Lys Asp Pro Asn Ile Ile Arg Leu Leu 
                  675                 680                 685             
          Gly Val Cys Val Gln Asp Asp Pro Leu Cys Met Ile Thr Asp Tyr Met 
              690                 695                 700                 
          Glu Asn Gly Asp Leu Asn Gln Phe Leu Ser Ala His Gln Leu Glu Asp 
          705                 710                 715                 720 
          Lys Ala Ala Glu Gly Ala Pro Gly Asp Gly Gln Ala Ala Gln Gly Pro 
                          725                 730                 735     
          Thr Ile Ser Tyr Pro Met Leu Leu His Val Ala Ala Gln Ile Ala Ser 
                      740                 745                 750         
          Gly Met Arg Tyr Leu Ala Thr Leu Asn Phe Val His Arg Asp Leu Ala 
                  755                 760                 765             
          Thr Arg Asn Cys Leu Val Gly Glu Asn Phe Thr Ile Lys Ile Ala Asp 
              770                 775                 780                 
          Phe Gly Met Ser Arg Asn Leu Tyr Ala Gly Asp Tyr Tyr Arg Val Gln 
          785                 790                 795                 800 
          Gly Arg Ala Val Leu Pro Ile Arg Trp Met Ala Trp Glu Cys Ile Leu 
                          805                 810                 815     
          Met Gly Lys Phe Thr Thr Ala Ser Asp Val Trp Ala Phe Gly Val Thr 
                      820                 825                 830         
          Leu Trp Glu Val Leu Met Leu Cys Arg Ala Gln Pro Phe Gly Gln Leu 
                  835                 840                 845             
          Thr Asp Glu Gln Val Ile Glu Asn Ala Gly Glu Phe Phe Arg Asp Gln 
              850                 855                 860                 
          Gly Arg Gln Val Tyr Leu Ser Arg Pro Pro Ala Cys Pro Gln Gly Leu 
          865                 870                 875                 880 
          Tyr Glu Leu Met Leu Arg Cys Trp Ser Arg Glu Ser Glu Gln Arg Pro 
                          885                 890                 895     
          Pro Phe Ser Gln Leu His Arg Phe Leu Ala Glu Asp Ala Leu Asn Thr 
                      900                 905                 910         
          Val 
          <![CDATA[<210>  81]]>
          <![CDATA[<211>  876]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  81]]>
          Met Gly Pro Glu Ala Leu Ser Ser Leu Leu Leu Leu Leu Leu Val Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Gly Asp Ala Asp Met Lys Gly His Phe Asp Pro Ala Lys Cys Arg 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ala Leu Gly Met Gln Asp Arg Thr Ile Pro Asp Ser Asp Ile Ser 
                  35                  40                  45              
          Ala Ser Ser Ser Trp Ser Asp Ser Thr Ala Ala Arg His Ser Arg Leu 
              50                  55                  60                  
          Glu Ser Ser Asp Gly Asp Gly Ala Trp Cys Pro Ala Gly Ser Val Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Lys Glu Glu Glu Tyr Leu Gln Val Asp Leu Gln Arg Leu His Leu 
                          85                  90                  95      
          Val Ala Leu Val Gly Thr Gln Gly Arg His Ala Gly Gly Leu Gly Lys 
                      100                 105                 110         
          Glu Phe Ser Arg Ser Tyr Arg Leu Arg Tyr Ser Arg Asp Gly Arg Arg 
                  115                 120                 125             
          Trp Met Gly Trp Lys Asp Arg Trp Gly Gln Glu Val Ile Ser Gly Asn 
              130                 135                 140                 
          Glu Asp Pro Glu Gly Val Val Leu Lys Asp Leu Gly Pro Pro Met Val 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Arg Leu Val Arg Phe Tyr Pro Arg Ala Asp Arg Val Met Ser Val 
                          165                 170                 175     
          Cys Leu Arg Val Glu Leu Tyr Gly Cys Leu Trp Arg Asp Gly Leu Leu 
                      180                 185                 190         
          Ser Tyr Thr Ala Pro Val Gly Gln Thr Met Tyr Leu Ser Glu Ala Val 
                  195                 200                 205             
          Tyr Leu Asn Asp Ser Thr Tyr Asp Gly His Thr Val Gly Gly Leu Gln 
              210                 215                 220                 
          Tyr Gly Gly Leu Gly Gln Leu Ala Asp Gly Val Val Gly Leu Asp Asp 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Arg Lys Ser Gln Glu Leu Arg Val Trp Pro Gly Tyr Asp Tyr Val 
                          245                 250                 255     
          Gly Trp Ser Asn His Ser Phe Ser Ser Gly Tyr Val Glu Met Glu Phe 
                      260                 265                 270         
          Glu Phe Asp Arg Leu Arg Ala Phe Gln Ala Met Gln Val His Cys Asn 
                  275                 280                 285             
          Asn Met His Thr Leu Gly Ala Arg Leu Pro Gly Gly Val Glu Cys Arg 
              290                 295                 300                 
          Phe Arg Arg Gly Pro Ala Met Ala Trp Glu Gly Glu Pro Met Arg His 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Leu Gly Gly Asn Leu Gly Asp Pro Arg Ala Arg Ala Val Ser Val 
                          325                 330                 335     
          Pro Leu Gly Gly Arg Val Ala Arg Phe Leu Gln Cys Arg Phe Leu Phe 
                      340                 345                 350         
          Ala Gly Pro Trp Leu Leu Phe Ser Glu Ile Ser Phe Ile Ser Asp Val 
                  355                 360                 365             
          Val Asn Asn Ser Ser Pro Ala Leu Gly Gly Thr Phe Pro Pro Ala Pro 
              370                 375                 380                 
          Trp Trp Pro Pro Gly Pro Pro Pro Thr Asn Phe Ser Ser Leu Glu Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Glu Pro Arg Gly Gln Gln Pro Val Ala Lys Ala Glu Gly Ser Pro Thr 
                          405                 410                 415     
          Ala Ile Leu Ile Gly Cys Leu Val Ala Ile Ile Leu Leu Leu Leu Leu 
                      420                 425                 430         
          Ile Ile Ala Leu Met Leu Trp Arg Leu His Trp Arg Arg Leu Leu Ser 
                  435                 440                 445             
          Lys Ala Glu Arg Arg Val Leu Glu Glu Glu Leu Thr Val His Leu Ser 
              450                 455                 460                 
          Val Pro Gly Asp Thr Ile Leu Ile Asn Asn Arg Pro Gly Pro Arg Glu 
          465                 470                 475                 480 
          Pro Pro Pro Tyr Gln Glu Pro Arg Pro Arg Gly Asn Pro Pro His Ser 
                          485                 490                 495     
          Ala Pro Cys Val Pro Asn Gly Ser Ala Tyr Ser Gly Asp Tyr Met Glu 
                      500                 505                 510         
          Pro Glu Lys Pro Gly Ala Pro Leu Leu Pro Pro Pro Pro Gln Asn Ser 
                  515                 520                 525             
          Val Pro His Tyr Ala Glu Ala Asp Ile Val Thr Leu Gln Gly Val Thr 
              530                 535                 540                 
          Gly Gly Asn Thr Tyr Ala Val Pro Ala Leu Pro Pro Gly Ala Val Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Asp Gly Pro Pro Arg Val Asp Phe Pro Arg Ser Arg Leu Arg Phe Lys 
                          565                 570                 575     
          Glu Lys Leu Gly Glu Gly Gln Phe Gly Glu Val His Leu Cys Glu Val 
                      580                 585                 590         
          Asp Ser Pro Gln Asp Leu Val Ser Leu Asp Phe Pro Leu Asn Val Arg 
                  595                 600                 605             
          Lys Gly His Pro Leu Leu Val Ala Val Lys Ile Leu Arg Pro Asp Ala 
              610                 615                 620                 
          Thr Lys Asn Ala Arg Asn Asp Phe Leu Lys Glu Val Lys Ile Met Ser 
          625                 630                 635                 640 
          Arg Leu Lys Asp Pro Asn Ile Ile Arg Leu Leu Gly Val Cys Val Gln 
                          645                 650                 655     
          Asp Asp Pro Leu Cys Met Ile Thr Asp Tyr Met Glu Asn Gly Asp Leu 
                      660                 665                 670         
          Asn Gln Phe Leu Ser Ala His Gln Leu Glu Asp Lys Ala Ala Glu Gly 
                  675                 680                 685             
          Ala Pro Gly Asp Gly Gln Ala Ala Gln Gly Pro Thr Ile Ser Tyr Pro 
              690                 695                 700                 
          Met Leu Leu His Val Ala Ala Gln Ile Ala Ser Gly Met Arg Tyr Leu 
          705                 710                 715                 720 
          Ala Thr Leu Asn Phe Val His Arg Asp Leu Ala Thr Arg Asn Cys Leu 
                          725                 730                 735     
          Val Gly Glu Asn Phe Thr Ile Lys Ile Ala Asp Phe Gly Met Ser Arg 
                      740                 745                 750         
          Asn Leu Tyr Ala Gly Asp Tyr Tyr Arg Val Gln Gly Arg Ala Val Leu 
                  755                 760                 765             
          Pro Ile Arg Trp Met Ala Trp Glu Cys Ile Leu Met Gly Lys Phe Thr 
              770                 775                 780                 
          Thr Ala Ser Asp Val Trp Ala Phe Gly Val Thr Leu Trp Glu Val Leu 
          785                 790                 795                 800 
          Met Leu Cys Arg Ala Gln Pro Phe Gly Gln Leu Thr Asp Glu Gln Val 
                          805                 810                 815     
          Ile Glu Asn Ala Gly Glu Phe Phe Arg Asp Gln Gly Arg Gln Val Tyr 
                      820                 825                 830         
          Leu Ser Arg Pro Pro Ala Cys Pro Gln Gly Leu Tyr Glu Leu Met Leu 
                  835                 840                 845             
          Arg Cys Trp Ser Arg Glu Ser Glu Gln Arg Pro Pro Phe Ser Gln Leu 
              850                 855                 860                 
          His Arg Phe Leu Ala Glu Asp Ala Leu Asn Thr Val 
          865                 870                 875     
          <![CDATA[<210>  82]]>
          <![CDATA[<211>  919]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  82]]>
          Met Gly Pro Glu Ala Leu Ser Ser Leu Leu Leu Leu Leu Leu Val Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Gly Asp Ala Asp Met Lys Gly His Phe Asp Pro Ala Lys Cys Arg 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ala Leu Gly Met Gln Asp Arg Thr Ile Pro Asp Ser Asp Ile Ser 
                  35                  40                  45              
          Ala Ser Ser Ser Trp Ser Asp Ser Thr Ala Ala Arg His Ser Arg Leu 
              50                  55                  60                  
          Glu Ser Ser Asp Gly Asp Gly Ala Trp Cys Pro Ala Gly Ser Val Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Lys Glu Glu Glu Tyr Leu Gln Val Asp Leu Gln Arg Leu His Leu 
                          85                  90                  95      
          Val Ala Leu Val Gly Thr Gln Gly Arg His Ala Gly Gly Leu Gly Lys 
                      100                 105                 110         
          Glu Phe Ser Arg Ser Tyr Arg Leu Arg Tyr Ser Arg Asp Gly Arg Arg 
                  115                 120                 125             
          Trp Met Gly Trp Lys Asp Arg Trp Gly Gln Glu Val Ile Ser Gly Asn 
              130                 135                 140                 
          Glu Asp Pro Glu Gly Val Val Leu Lys Asp Leu Gly Pro Pro Met Val 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Arg Leu Val Arg Phe Tyr Pro Arg Ala Asp Arg Val Met Ser Val 
                          165                 170                 175     
          Cys Leu Arg Val Glu Leu Tyr Gly Cys Leu Trp Arg Asp Gly Leu Leu 
                      180                 185                 190         
          Ser Tyr Thr Ala Pro Val Gly Gln Thr Met Tyr Leu Ser Glu Ala Val 
                  195                 200                 205             
          Tyr Leu Asn Asp Ser Thr Tyr Asp Gly His Thr Val Gly Gly Leu Gln 
              210                 215                 220                 
          Tyr Gly Gly Leu Gly Gln Leu Ala Asp Gly Val Val Gly Leu Asp Asp 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Arg Lys Ser Gln Glu Leu Arg Val Trp Pro Gly Tyr Asp Tyr Val 
                          245                 250                 255     
          Gly Trp Ser Asn His Ser Phe Ser Ser Gly Tyr Val Glu Met Glu Phe 
                      260                 265                 270         
          Glu Phe Asp Arg Leu Arg Ala Phe Gln Ala Met Gln Val His Cys Asn 
                  275                 280                 285             
          Asn Met His Thr Leu Gly Ala Arg Leu Pro Gly Gly Val Glu Cys Arg 
              290                 295                 300                 
          Phe Arg Arg Gly Pro Ala Met Ala Trp Glu Gly Glu Pro Met Arg His 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Leu Gly Gly Asn Leu Gly Asp Pro Arg Ala Arg Ala Val Ser Val 
                          325                 330                 335     
          Pro Leu Gly Gly Arg Val Ala Arg Phe Leu Gln Cys Arg Phe Leu Phe 
                      340                 345                 350         
          Ala Gly Pro Trp Leu Leu Phe Ser Glu Ile Ser Phe Ile Ser Asp Val 
                  355                 360                 365             
          Val Asn Asn Ser Ser Pro Ala Leu Gly Gly Thr Phe Pro Pro Ala Pro 
              370                 375                 380                 
          Trp Trp Pro Pro Gly Pro Pro Pro Thr Asn Phe Ser Ser Leu Glu Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Glu Pro Arg Gly Gln Gln Pro Val Ala Lys Ala Glu Gly Ser Pro Thr 
                          405                 410                 415     
          Ala Ile Leu Ile Gly Cys Leu Val Ala Ile Ile Leu Leu Leu Leu Leu 
                      420                 425                 430         
          Ile Ile Ala Leu Met Leu Trp Arg Leu His Trp Arg Arg Leu Leu Ser 
                  435                 440                 445             
          Lys Ala Glu Arg Arg Val Leu Glu Glu Glu Leu Thr Val His Leu Ser 
              450                 455                 460                 
          Val Pro Gly Asp Thr Ile Leu Ile Asn Asn Arg Pro Gly Pro Arg Glu 
          465                 470                 475                 480 
          Pro Pro Pro Tyr Gln Glu Pro Arg Pro Arg Gly Asn Pro Pro His Ser 
                          485                 490                 495     
          Ala Pro Cys Val Pro Asn Gly Ser Ala Leu Leu Leu Ser Asn Pro Ala 
                      500                 505                 510         
          Tyr Arg Leu Leu Leu Ala Thr Tyr Ala Arg Pro Pro Arg Gly Pro Gly 
                  515                 520                 525             
          Pro Pro Thr Pro Ala Trp Ala Lys Pro Thr Asn Thr Gln Ala Tyr Ser 
              530                 535                 540                 
          Gly Asp Tyr Met Glu Pro Glu Lys Pro Gly Ala Pro Leu Leu Pro Pro 
          545                 550                 555                 560 
          Pro Pro Gln Asn Ser Val Pro His Tyr Ala Glu Ala Asp Ile Val Thr 
                          565                 570                 575     
          Leu Gln Gly Val Thr Gly Gly Asn Thr Tyr Ala Val Pro Ala Leu Pro 
                      580                 585                 590         
          Pro Gly Ala Val Gly Asp Gly Pro Pro Arg Val Asp Phe Pro Arg Ser 
                  595                 600                 605             
          Arg Leu Arg Phe Lys Glu Lys Leu Gly Glu Gly Gln Phe Gly Glu Val 
              610                 615                 620                 
          His Leu Cys Glu Val Asp Ser Pro Gln Asp Leu Val Ser Leu Asp Phe 
          625                 630                 635                 640 
          Pro Leu Asn Val Arg Lys Gly His Pro Leu Leu Val Ala Val Lys Ile 
                          645                 650                 655     
          Leu Arg Pro Asp Ala Thr Lys Asn Ala Ser Phe Ser Leu Phe Ser Arg 
                      660                 665                 670         
          Asn Asp Phe Leu Lys Glu Val Lys Ile Met Ser Arg Leu Lys Asp Pro 
                  675                 680                 685             
          Asn Ile Ile Arg Leu Leu Gly Val Cys Val Gln Asp Asp Pro Leu Cys 
              690                 695                 700                 
          Met Ile Thr Asp Tyr Met Glu Asn Gly Asp Leu Asn Gln Phe Leu Ser 
          705                 710                 715                 720 
          Ala His Gln Leu Glu Asp Lys Ala Ala Glu Gly Ala Pro Gly Asp Gly 
                          725                 730                 735     
          Gln Ala Ala Gln Gly Pro Thr Ile Ser Tyr Pro Met Leu Leu His Val 
                      740                 745                 750         
          Ala Ala Gln Ile Ala Ser Gly Met Arg Tyr Leu Ala Thr Leu Asn Phe 
                  755                 760                 765             
          Val His Arg Asp Leu Ala Thr Arg Asn Cys Leu Val Gly Glu Asn Phe 
              770                 775                 780                 
          Thr Ile Lys Ile Ala Asp Phe Gly Met Ser Arg Asn Leu Tyr Ala Gly 
          785                 790                 795                 800 
          Asp Tyr Tyr Arg Val Gln Gly Arg Ala Val Leu Pro Ile Arg Trp Met 
                          805                 810                 815     
          Ala Trp Glu Cys Ile Leu Met Gly Lys Phe Thr Thr Ala Ser Asp Val 
                      820                 825                 830         
          Trp Ala Phe Gly Val Thr Leu Trp Glu Val Leu Met Leu Cys Arg Ala 
                  835                 840                 845             
          Gln Pro Phe Gly Gln Leu Thr Asp Glu Gln Val Ile Glu Asn Ala Gly 
              850                 855                 860                 
          Glu Phe Phe Arg Asp Gln Gly Arg Gln Val Tyr Leu Ser Arg Pro Pro 
          865                 870                 875                 880 
          Ala Cys Pro Gln Gly Leu Tyr Glu Leu Met Leu Arg Cys Trp Ser Arg 
                          885                 890                 895     
          Glu Ser Glu Gln Arg Pro Pro Phe Ser Gln Leu His Arg Phe Leu Ala 
                      900                 905                 910         
          Glu Asp Ala Leu Asn Thr Val 
                  915                 
          <![CDATA[<210>  83]]>
          <![CDATA[<211>  508]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  83]]>
          Met Gly Pro Glu Ala Leu Ser Ser Leu Leu Leu Leu Leu Leu Val Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Gly Asp Ala Asp Met Lys Gly His Phe Asp Pro Ala Lys Cys Arg 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ala Leu Gly Met Gln Asp Arg Thr Ile Pro Asp Ser Asp Ile Ser 
                  35                  40                  45              
          Ala Ser Ser Ser Trp Ser Asp Ser Thr Ala Ala Arg His Ser Arg Leu 
              50                  55                  60                  
          Glu Ser Ser Asp Gly Asp Gly Ala Trp Cys Pro Ala Gly Ser Val Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Lys Glu Glu Glu Tyr Leu Gln Val Asp Leu Gln Arg Leu His Leu 
                          85                  90                  95      
          Val Ala Leu Val Gly Thr Gln Gly Arg His Ala Gly Gly Leu Gly Lys 
                      100                 105                 110         
          Glu Phe Ser Arg Ser Tyr Arg Leu Arg Tyr Ser Arg Asp Gly Arg Arg 
                  115                 120                 125             
          Trp Met Gly Trp Lys Asp Arg Trp Gly Gln Glu Val Ile Ser Gly Asn 
              130                 135                 140                 
          Glu Asp Pro Glu Gly Val Val Leu Lys Asp Leu Gly Pro Pro Met Val 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Arg Leu Val Arg Phe Tyr Pro Arg Ala Asp Arg Val Met Ser Val 
                          165                 170                 175     
          Cys Leu Arg Val Glu Leu Tyr Gly Cys Leu Trp Arg Asp Gly Leu Leu 
                      180                 185                 190         
          Ser Tyr Thr Ala Pro Val Gly Gln Thr Met Tyr Leu Ser Glu Ala Val 
                  195                 200                 205             
          Tyr Leu Asn Asp Ser Thr Tyr Asp Gly His Thr Val Gly Gly Leu Gln 
              210                 215                 220                 
          Tyr Gly Gly Leu Gly Gln Leu Ala Asp Gly Val Val Gly Leu Asp Asp 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Arg Lys Ser Gln Glu Leu Arg Val Trp Pro Gly Tyr Asp Tyr Val 
                          245                 250                 255     
          Gly Trp Ser Asn His Ser Phe Ser Ser Gly Tyr Val Glu Met Glu Phe 
                      260                 265                 270         
          Glu Phe Asp Arg Leu Arg Ala Phe Gln Ala Met Gln Val His Cys Asn 
                  275                 280                 285             
          Asn Met His Thr Leu Gly Ala Arg Leu Pro Gly Gly Val Glu Cys Arg 
              290                 295                 300                 
          Phe Arg Arg Gly Pro Ala Met Ala Trp Glu Gly Glu Pro Met Arg His 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Leu Gly Gly Asn Leu Gly Asp Pro Arg Ala Arg Ala Val Ser Val 
                          325                 330                 335     
          Pro Leu Gly Gly Arg Val Ala Arg Phe Leu Gln Cys Arg Phe Leu Phe 
                      340                 345                 350         
          Ala Gly Pro Trp Leu Leu Phe Ser Glu Ile Ser Phe Ile Ser Asp Val 
                  355                 360                 365             
          Val Asn Asn Ser Ser Pro Ala Leu Gly Gly Thr Phe Pro Pro Ala Pro 
              370                 375                 380                 
          Trp Trp Pro Pro Gly Pro Pro Pro Thr Asn Phe Ser Ser Leu Glu Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Glu Pro Arg Gly Gln Gln Pro Val Ala Lys Ala Glu Gly Ser Pro Thr 
                          405                 410                 415     
          Ala Ile Leu Ile Gly Cys Leu Val Ala Ile Ile Leu Leu Leu Leu Leu 
                      420                 425                 430         
          Ile Ile Ala Leu Met Leu Trp Arg Leu His Trp Arg Arg Leu Leu Ser 
                  435                 440                 445             
          Lys Ala Glu Arg Arg Val Leu Glu Glu Glu Leu Thr Val His Leu Ser 
              450                 455                 460                 
          Val Pro Gly Asp Thr Ile Leu Ile Asn Asn Arg Pro Gly Pro Arg Glu 
          465                 470                 475                 480 
          Pro Pro Pro Tyr Gln Glu Pro Arg Pro Arg Gly Asn Pro Pro His Ser 
                          485                 490                 495     
          Ala Pro Cys Val Pro Asn Gly Ser Gly Ala Pro Val 
                      500                 505             
          <![CDATA[<210>  84]]>
          <![CDATA[<211>  767]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  84]]>
          Met Gly Pro Glu Ala Leu Ser Ser Leu Leu Leu Leu Leu Leu Val Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Gly Asp Ala Asp Met Lys Gly His Phe Asp Pro Ala Lys Cys Arg 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ala Leu Gly Met Gln Asp Arg Thr Ile Pro Asp Ser Asp Ile Ser 
                  35                  40                  45              
          Ala Ser Ser Ser Trp Ser Asp Ser Thr Ala Ala Arg His Ser Arg Leu 
              50                  55                  60                  
          Glu Ser Ser Asp Gly Asp Gly Ala Trp Cys Pro Ala Gly Ser Val Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Lys Glu Glu Glu Tyr Leu Gln Val Asp Leu Gln Arg Leu His Leu 
                          85                  90                  95      
          Val Ala Leu Val Gly Thr Gln Gly Arg His Ala Gly Gly Leu Gly Lys 
                      100                 105                 110         
          Glu Phe Ser Arg Ser Tyr Arg Leu Arg Tyr Ser Arg Asp Gly Arg Arg 
                  115                 120                 125             
          Trp Met Gly Trp Lys Asp Arg Trp Gly Gln Glu Val Ile Ser Gly Asn 
              130                 135                 140                 
          Glu Asp Pro Glu Gly Val Val Leu Lys Asp Leu Gly Pro Pro Met Val 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Arg Leu Val Arg Phe Tyr Pro Arg Ala Asp Arg Val Met Ser Val 
                          165                 170                 175     
          Cys Leu Arg Val Glu Leu Tyr Gly Cys Leu Trp Arg Asp Gly Leu Leu 
                      180                 185                 190         
          Ser Tyr Thr Ala Pro Val Gly Gln Thr Met Tyr Leu Ser Glu Ala Val 
                  195                 200                 205             
          Tyr Leu Asn Asp Ser Thr Tyr Asp Gly His Thr Val Gly Gly Leu Gln 
              210                 215                 220                 
          Tyr Gly Gly Leu Gly Gln Leu Ala Asp Gly Val Val Gly Leu Asp Asp 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Arg Lys Ser Gln Glu Leu Arg Val Trp Pro Gly Tyr Asp Tyr Val 
                          245                 250                 255     
          Gly Trp Ser Asn His Ser Phe Ser Ser Gly Tyr Val Glu Met Glu Phe 
                      260                 265                 270         
          Glu Phe Asp Arg Leu Arg Ala Phe Gln Ala Met Gln Val His Cys Asn 
                  275                 280                 285             
          Asn Met His Thr Leu Gly Ala Arg Leu Pro Gly Gly Val Glu Cys Arg 
              290                 295                 300                 
          Phe Arg Arg Gly Pro Ala Met Ala Trp Glu Gly Glu Pro Met Arg His 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Leu Gly Gly Asn Leu Gly Asp Pro Arg Ala Arg Ala Val Ser Val 
                          325                 330                 335     
          Pro Leu Gly Gly Arg Val Ala Arg Phe Leu Gln Cys Arg Phe Leu Phe 
                      340                 345                 350         
          Ala Gly Pro Trp Leu Leu Phe Ser Glu Ile Ser Phe Ile Ser Asp Val 
                  355                 360                 365             
          Val Asn Asn Ser Ser Pro Ala Leu Gly Gly Thr Phe Pro Pro Ala Pro 
              370                 375                 380                 
          Trp Trp Pro Pro Gly Pro Pro Pro Thr Asn Phe Ser Ser Leu Glu Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Glu Pro Arg Gly Gln Gln Pro Val Ala Lys Ala Glu Gly Ser Pro Thr 
                          405                 410                 415     
          Ala Ile Leu Ile Gly Cys Leu Val Ala Ile Ile Leu Leu Leu Leu Leu 
                      420                 425                 430         
          Ile Ile Ala Leu Met Leu Trp Arg Leu His Trp Arg Arg Leu Leu Ser 
                  435                 440                 445             
          Lys Val Leu Glu Ser His Pro Arg Thr Arg Ser Pro Gly Leu Val Gly 
              450                 455                 460                 
          Ile Arg Pro Thr Pro Leu Pro Val Ser Pro Met Ala Leu Val His Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Cys Glu Val Asp Ser Pro Gln Asp Leu Val Ser Leu Asp Phe Pro Leu 
                          485                 490                 495     
          Asn Val Arg Lys Gly His Pro Leu Leu Val Ala Val Lys Ile Leu Arg 
                      500                 505                 510         
          Pro Asp Ala Thr Lys Asn Ala Arg Asn Asp Phe Leu Lys Glu Val Lys 
                  515                 520                 525             
          Ile Met Ser Arg Leu Lys Asp Pro Asn Ile Ile Arg Leu Leu Gly Val 
              530                 535                 540                 
          Cys Val Gln Asp Asp Pro Leu Cys Met Ile Thr Asp Tyr Met Glu Asn 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Asp Leu Asn Gln Phe Leu Ser Ala His Gln Leu Glu Asp Lys Ala 
                          565                 570                 575     
          Ala Glu Gly Ala Pro Gly Asp Gly Gln Ala Ala Gln Gly Pro Thr Ile 
                      580                 585                 590         
          Ser Tyr Pro Met Leu Leu His Val Ala Ala Gln Ile Ala Ser Gly Met 
                  595                 600                 605             
          Arg Tyr Leu Ala Thr Leu Asn Phe Val His Arg Asp Leu Ala Thr Arg 
              610                 615                 620                 
          Asn Cys Leu Val Gly Glu Asn Phe Thr Ile Lys Ile Ala Asp Phe Gly 
          625                 630                 635                 640 
          Met Ser Arg Asn Leu Tyr Ala Gly Asp Tyr Tyr Arg Val Gln Gly Arg 
                          645                 650                 655     
          Ala Val Leu Pro Ile Arg Trp Met Ala Trp Glu Cys Ile Leu Met Gly 
                      660                 665                 670         
          Lys Phe Thr Thr Ala Ser Asp Val Trp Ala Phe Gly Val Thr Leu Trp 
                  675                 680                 685             
          Glu Val Leu Met Leu Cys Arg Ala Gln Pro Phe Gly Gln Leu Thr Asp 
              690                 695                 700                 
          Glu Gln Val Ile Glu Asn Ala Gly Glu Phe Phe Arg Asp Gln Gly Arg 
          705                 710                 715                 720 
          Gln Val Tyr Leu Ser Arg Pro Pro Ala Cys Pro Gln Gly Leu Tyr Glu 
                          725                 730                 735     
          Leu Met Leu Arg Cys Trp Ser Arg Glu Ser Glu Gln Arg Pro Pro Phe 
                      740                 745                 750         
          Ser Gln Leu His Arg Phe Leu Ala Glu Asp Ala Leu Asn Thr Val 
                  755                 760                 765         
          <![CDATA[<210>  85]]>
          <![CDATA[<211>  452]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  85]]>
          Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Ala 
                      20                  25                  30          
          Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly 
                  35                  40                  45              
          Met Ile Thr Tyr Gly Gly Ser Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Ser Trp Ala 
              50                  55                  60                  
          Asn Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Thr Leu Lys 
          65                  70                  75                  80  
          Met Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Ser Tyr Phe Cys Ala Arg 
                          85                  90                  95      
          Val Tyr Gly Thr Ile Gly Ser Asn Phe Tyr Ser Ile Tyr Ser Phe Asn 
                      100                 105                 110         
          Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 
                  115                 120                 125             
          Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly 
              130                 135                 140                 
          Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr 
                          165                 170                 175     
          Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 
                      180                 185                 190         
          Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn 
                  195                 200                 205             
          Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro 
              210                 215                 220                 
          Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Arg Arg Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 
                          245                 250                 255     
          Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 
                      260                 265                 270         
          Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 
                  275                 280                 285             
          Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn 
              290                 295                 300                 
          Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro 
                          325                 330                 335     
          Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 
                      340                 345                 350         
          Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn 
                  355                 360                 365             
          Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 
              370                 375                 380                 
          Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 
          385                 390                 395                 400 
          Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 
                          405                 410                 415     
          Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 
                      420                 425                 430         
          Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 
                  435                 440                 445             
          Ser Leu Ser Pro 
              450         
          <![CDATA[<210>  86]]>
          <![CDATA[<211>  218]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  86]]>
          Ala Ala Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Pro Val Ser Ala Ala Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Thr Val Ser Ile Ser Cys Gln Ser Ser Lys Ser Val Tyr Asn Ser 
                      20                  25                  30          
          Asn Tyr Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu 
                  35                  40                  45              
          Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Ala Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Arg Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Val 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gly Gly Tyr Ser Ser 
                          85                  90                  95      
          Ser Ser Asp Asn Gly Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 
                  115                 120                 125             
          Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 
              130                 135                 140                 
          Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Cys Thr 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 
                      180                 185                 190         
          His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 
                  195                 200                 205             
          Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215             
          <![CDATA[<210>  87]]>
          <![CDATA[<211>  444]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  87]]>
          Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Ile Thr Pro Gly Thr Pro 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ile Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ile Trp Ser Gly Ser Thr Thr Asp Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Ile Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Val Tyr 
                          85                  90                  95      
          Ala Gly Tyr Gly Tyr Gly Ser Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 
                  115                 120                 125             
          Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 
              130                 135                 140                 
          Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 
                          165                 170                 175     
          Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 
                      180                 185                 190         
          Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr 
                  195                 200                 205             
          Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 
              210                 215                 220                 
          Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Arg Arg Gly Pro Ser Val Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 
                          245                 250                 255     
          Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 
                      260                 265                 270         
          Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 
                  275                 280                 285             
          Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 
              290                 295                 300                 
          Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 
                          325                 330                 335     
          Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 
                      340                 345                 350         
          Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 
                  355                 360                 365             
          Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 
              370                 375                 380                 
          Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 
                          405                 410                 415     
          Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 
                      420                 425                 430         
          Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 
          <![CDATA[<210>  88]]>
          <![CDATA[<211>  219]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  88]]>
          Ala Ala Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Pro Val Ser Ala Ala Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Thr Val Ser Ile Ser Cys Gln Ser Ser Gln Ser Val Tyr Asn Asn 
                      20                  25                  30          
          Asn Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu 
                  35                  40                  45              
          Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Val 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gly Gly Tyr Ser Thr 
                          85                  90                  95      
          Asn Ser Asp Lys Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 
                  115                 120                 125             
          Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 
              130                 135                 140                 
          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Cys 
                          165                 170                 175     
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 
                      180                 185                 190         
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 
                  195                 200                 205             
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215                 
          <![CDATA[<210>  89]]>
          <![CDATA[<211>  440]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  89]]>
          Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Ala 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr Asp 
                      20                  25                  30          
          Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Ile Gly 
                  35                  40                  45              
          Thr Ile Phe Thr Glu Gly Ser Thr Ser Cys Ala Ser Trp Val Lys Gly 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Thr Ile Ser Arg Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Ile Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Val Arg Gly Thr 
                          85                  90                  95      
          Thr Ser Asn Arg Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                      100                 105                 110         
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
                  115                 120                 125             
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
              130                 135                 140                 
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
                          165                 170                 175     
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
                      180                 185                 190         
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                  195                 200                 205             
          Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
              210                 215                 220                 
          Pro Ala Pro Glu Leu Arg Arg Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
                          245                 250                 255     
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
                      260                 265                 270         
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                  275                 280                 285             
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
              290                 295                 300                 
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
                          325                 330                 335     
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
                      340                 345                 350         
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                  355                 360                 365             
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
              370                 375                 380                 
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
                          405                 410                 415     
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
                      420                 425                 430         
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440 
          <![CDATA[<210>  90]]>
          <![CDATA[<211>  219]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  90]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Glu Ala Val Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ala Thr Val Thr Ile Arg Cys Gln Ala Ser Glu Ser Ile Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Val Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Tyr Ala Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Cys 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Asn Tyr Phe Ser Ser Ser 
                          85                  90                  95      
          Tyr Ser Tyr Gly Asn Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 
                  115                 120                 125             
          Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 
              130                 135                 140                 
          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Cys 
                          165                 170                 175     
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 
                      180                 185                 190         
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 
                  195                 200                 205             
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215                 
          <![CDATA[<210>  91]]>
          <![CDATA[<211>  449]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  91]]>
          Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr Ser 
                      20                  25                  30          
          Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Ile Gly 
                  35                  40                  45              
          Val Ile Asn Thr Ser Asp Ser Ala Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Thr Ile Ser Arg Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Met Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Ala Ile 
                          85                  90                  95      
          Gly Tyr Tyr Gly Ser Gly Trp Gly Ala Cys Tyr Phe Asn Leu Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 
              130                 135                 140                 
          Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 
                  195                 200                 205             
          Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys 
              210                 215                 220                 
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Arg Arg 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                          245                 250                 255     
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                      260                 265                 270         
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
                  275                 280                 285             
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 
              290                 295                 300                 
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                          325                 330                 335     
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                      340                 345                 350         
          Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser 
                  355                 360                 365             
          Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
              370                 375                 380                 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                          405                 410                 415     
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                      420                 425                 430         
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
                  435                 440                 445             
          Pro 
          <![CDATA[<210>  92]]>
          <![CDATA[<211>  219]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  92]]>
          Ala Ile Lys Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Val Ser Ala Ala Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Thr Val Thr Val Asn Cys Gln Ala Ser Glu Asp Ile Lys Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Lys Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Cys 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Tyr Gly Thr Ser Thr 
                          85                  90                  95      
          Thr Gly Glu Tyr Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 
                  115                 120                 125             
          Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 
              130                 135                 140                 
          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Cys 
                          165                 170                 175     
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 
                      180                 185                 190         
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 
                  195                 200                 205             
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215                 
          <![CDATA[<210>  93]]>
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          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  93]]>
          Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly 
                  35                  40                  45              
          Ile Val Tyr Pro Gly Ser Ser Ala Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Gly 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Met Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Gly Ser Ser 
                          85                  90                  95      
          Asn Ser Val Tyr Ser Phe Asn Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro 
                  115                 120                 125             
          Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val 
              130                 135                 140                 
          Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly 
                          165                 170                 175     
          Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly 
                      180                 185                 190         
          Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys 
                  195                 200                 205             
          Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys 
              210                 215                 220                 
          Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Arg Arg Gly Pro Ser Val Phe Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 
                          245                 250                 255     
          Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys 
                      260                 265                 270         
          Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 
                  275                 280                 285             
          Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 
              290                 295                 300                 
          Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 
                          325                 330                 335     
          Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 
                      340                 345                 350         
          Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 
                  355                 360                 365             
          Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 
              370                 375                 380                 
          Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 
                          405                 410                 415     
          Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 
                      420                 425                 430         
          His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440             
          <![CDATA[<210>  94]]>
          <![CDATA[<211>  217]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成]]>之序列
          <![CDATA[<400>  94]]>
          Ala Tyr Asp Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Val Ser Ala Ala Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Glu Ser Ile Tyr Arg Ser 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Thr Leu Thr Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Lys Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Cys 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gly Ser Phe Ser Asn 
                          85                  90                  95      
          Ile Val Asn Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu 
                  115                 120                 125             
          Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro 
              130                 135                 140                 
          Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Cys Thr Tyr 
                          165                 170                 175     
          Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His 
                      180                 185                 190         
          Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val 
                  195                 200                 205             
          Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215         
          <![CDATA[<210>  95]]>
          <![CDATA[<211>  441]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  95]]>
          Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr Ser 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Val Asn Gly 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Met Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Thr Ala Ser Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Asp Pro 
                          85                  90                  95      
          Gly Tyr Ser Arg Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 
                      100                 105                 110         
          Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser 
                  115                 120                 125             
          Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp 
              130                 135                 140                 
          Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr 
                          165                 170                 175     
          Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln 
                      180                 185                 190         
          Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp 
                  195                 200                 205             
          Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 
              210                 215                 220                 
          Cys Pro Ala Pro Glu Leu Arg Arg Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 
                          245                 250                 255     
          Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 
                      260                 265                 270         
          Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 
                  275                 280                 285             
          Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 
              290                 295                 300                 
          Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 
                          325                 330                 335     
          Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu 
                      340                 345                 350         
          Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 
                  355                 360                 365             
          Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 
              370                 375                 380                 
          Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 
                          405                 410                 415     
          Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 
                      420                 425                 430         
          Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440     
          <![CDATA[<210>  96]]>
          <![CDATA[<211>  216]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  96]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Val Ser Glu Pro Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Lys Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Asn Gly Leu Glu Cys 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Asp Ala Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Ser Ser Tyr Val Gly Val Ser 
                          85                  90                  95      
          His Gly Ser Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys 
                  115                 120                 125             
          Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg 
              130                 135                 140                 
          Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Cys Thr Tyr Ser 
                          165                 170                 175     
          Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys 
                      180                 185                 190         
          Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr 
                  195                 200                 205             
          Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215     
          <![CDATA[<210>  97]]>
          <![CDATA[<211>  443]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  97]]>
          Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ala Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly 
                  35                  40                  45              
          Trp Ile Asn Thr Gly Gly Ser Ala Tyr Tyr Pro Ser Trp Ala Arg Gly 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Ile Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Ser Asp 
                          85                  90                  95      
          Ala Ser Val His Gln Phe Asn Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro 
                  115                 120                 125             
          Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val 
              130                 135                 140                 
          Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly 
                          165                 170                 175     
          Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly 
                      180                 185                 190         
          Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys 
                  195                 200                 205             
          Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys 
              210                 215                 220                 
          Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Arg Arg Gly Pro Ser Val Phe Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 
                          245                 250                 255     
          Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys 
                      260                 265                 270         
          Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 
                  275                 280                 285             
          Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 
              290                 295                 300                 
          Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 
                          325                 330                 335     
          Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 
                      340                 345                 350         
          Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 
                  355                 360                 365             
          Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 
              370                 375                 380                 
          Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 
                          405                 410                 415     
          Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 
                      420                 425                 430         
          His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440             
          <![CDATA[<210>  98]]>
          <![CDATA[<211>  218]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  98]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Glu Ala Ala Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Glu Ser Ile Gly Asn Ala 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Tyr Ala Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Cys 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Cys Thr Tyr Gly Ser Gly Ser 
                          85                  90                  95      
          Ser Arg Gly Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 
                  115                 120                 125             
          Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 
              130                 135                 140                 
          Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Cys Thr 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 
                      180                 185                 190         
          His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 
                  195                 200                 205             
          Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215             
          <![CDATA[<210>  99]]>
          <![CDATA[<211>  442]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  99]]>
          Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Leu Asn Ser His Val 
                      20                  25                  30          
          Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Cys Ile Gly 
                  35                  40                  45              
          Ile Ile Ala Val Ser Gly Asp Ile Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Gly 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Arg Ile Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Gly Ser Pro Thr 
                          85                  90                  95      
          Val Ile Asn Asn Asn Asn Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 
              130                 135                 140                 
          Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 
                      180                 185                 190         
          Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 
                  195                 200                 205             
          Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Arg Arg Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 
                          245                 250                 255     
          Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 
                      260                 265                 270         
          Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 
                  275                 280                 285             
          Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 
              290                 295                 300                 
          Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 
                          325                 330                 335     
          Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 
                      340                 345                 350         
          Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 
                  355                 360                 365             
          Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 
              370                 375                 380                 
          Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 
                          405                 410                 415     
          Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 
                      420                 425                 430         
          Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440         
          <![CDATA[<210>  100]]>
          <![CDATA[<211>  220]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工]]>序列
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  100]]>
          Ala Gln Val Leu Thr Gln Thr Ala Ser Pro Val Ser Ala Ala Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ser Ser Gln Asn Val Tyr Gly Asn 
                      20                  25                  30          
          Asn Tyr Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu 
                  35                  40                  45              
          Leu Ile Tyr Ser Thr Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Cys Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Gly Tyr Asp Cys 
                          85                  90                  95      
          Asn Ile Val Asp Cys Arg Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 
                      100                 105                 110         
          Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 
                  115                 120                 125             
          Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 
              130                 135                 140                 
          Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp 
                          165                 170                 175     
          Cys Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 
                      180                 185                 190         
          Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser 
                  195                 200                 205             
          Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215                 220 
          <![CDATA[<210>  101]]>
          <![CDATA[<211>  444]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  101]]>
          Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Asn Arg Tyr Thr 
                      20                  25                  30          
          Gly Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly 
                  35                  40                  45              
          Ile Ile Ser Ser Asp Asp Arg Thr Trp Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Ile Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Pro Thr Ile Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Asp Val 
                          85                  90                  95      
          Gly Gly Asp Ser Trp Phe Trp Gly Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 
                  115                 120                 125             
          Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 
              130                 135                 140                 
          Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 
                          165                 170                 175     
          Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 
                      180                 185                 190         
          Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr 
                  195                 200                 205             
          Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 
              210                 215                 220                 
          Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Arg Arg Gly Pro Ser Val Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 
                          245                 250                 255     
          Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 
                      260                 265                 270         
          Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 
                  275                 280                 285             
          Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 
              290                 295                 300                 
          Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 
                          325                 330                 335     
          Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 
                      340                 345                 350         
          Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 
                  355                 360                 365             
          Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 
              370                 375                 380                 
          Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 
                          405                 410                 415     
          Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 
                      420                 425                 430         
          Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 
          <![CDATA[<210>  102]]>
          <![CDATA[<211>  220]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  102]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Glu Ala Ala Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Tyr Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Cys 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Asn Tyr Tyr Ser Ser Ser 
                          85                  90                  95      
          Asn Ser Asn Tyr Gly His Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 
                      100                 105                 110         
          Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 
                  115                 120                 125             
          Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 
              130                 135                 140                 
          Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp 
                          165                 170                 175     
          Cys Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 
                      180                 185                 190         
          Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser 
                  195                 200                 205             
          Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215                 220

Claims

一種結合於盤狀結構域受體2 (DDR2)之經分離抗體。
如請求項1之經分離抗體，其中該抗體結合於DDR2之細胞外區，特定而言其中該抗體結合於DDR2之盤狀結構域(DS域)、盤狀結構樣域(DSL域)或細胞外近膜域(EJXM域)。
如請求項1或2中任一項之抗體，其中該抗體不與DDR1結合。
如請求項1至3中任一項之抗體，其中該抗體在包含由SEQ ID NO: 77或78之胺基酸31至179所定義之序列之全部或一部分的抗原決定基處結合DDR2。
如請求項4之抗體，其中該抗體結合於包含以下胺基酸之不連續抗原決定基：SEQ ID NO: 77之R31、P33、S37、D64、S65、E66、Q103、H106、A107、G108、H110、S145、N146、Y148、D149、V150、F151、L152、D154及R179，或SEQ ID NO: 78之R31、P33、S37、D64、S65、E66、Q103、H106、A107、G108、H110、S145、N146、Y148、D149、I150、F151、L152、D154及R179，特定而言其中該抗體結合於包含以下胺基酸之不連續抗原決定基：SEQ ID NO: 77之P33、S37、D64、S65、E66、Q103、H106、G108、H110、S145、N146、Y148、D149、V150、F151及L152，或SEQ ID NO: 78之P33、S37、D64、S65、E66、Q103、H106、G108、H110、S145、N146、Y148、D149、I150、F151及L152。
如請求項1至5中任一項之抗體，其中該抗體包含：HVR-H1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2；HVR-H2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:3；HVR-H3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:4；HVR-L1，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6；HVR-L2，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:7；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SEQ ID NO:8。
如請求項6之抗體，其包含具有胺基酸序列SEQ ID NO: 1之VH序列及具有胺基酸序列SEQ ID NO: 5之VL序列。
一種抗體，其與如請求項6或7中任一項之抗體結合於相同抗原決定基或與如請求項6或7中任一項之抗體競爭結合於DDR2。
如請求項1至8中任一項之抗體，其為人類、人源化或嵌合抗體。
一種經分離核酸，其編碼如請求項1至9中任一項之抗體。
一種宿主細胞，其包含如請求項10之核酸。
一種產生抗體之方法，其包含培養如請求項11之宿主細胞以致產生該抗體。
如請求項1至9中任一項之抗體，其用作藥劑。
如請求項1至9中任一項之抗體，其用於減少受試者中之膠原蛋白1型α 1 (Col1a1) mRNA含量及/或纖維結合蛋白1 (Fn1) mRNA含量。
如請求項1至9中任一項之抗體，其用於治療纖維化疾病。
如請求項15之用途的抗體，其中該纖維化疾病係特發性肺纖維化(IPF)、腎纖維化、肝纖維化、皮膚纖維化、肝硬化、肺纖維化/肺性纖維化、心肌纖維化、眼纖維化、骨髓纖維化、年齡相關性黃斑變性(AMD)、糖尿病性視網膜病變、增生性玻璃體視網膜病變(PVR)、青光眼、糖尿病性黃斑水腫(DME)、乾眼病、硬皮病肺病、中度至重度哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、類風濕性關節炎相關間質性肺病(RA-ILD)、MI後心臟疤痕、心肌症、充血性心臟衰竭、酒精性肝硬化、B型肝炎(HBV)、C型肝炎(HCV)、血吸蟲病、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、原發性膽汁性膽管炎(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、移植腎病變、糖尿病性腎病變、狼瘡性腎炎、局部分葉性腎小球硬化、阿爾波特氏症候群(Alport's syndrome)、間質性纖維化、肥厚性疤痕、瘢痕瘤、硬皮病、腎源性全身性纖維化、慢性移植物抗宿主疾病、動脈粥樣硬化、囊腫性纖維化、手術誘導之纖維化、燒傷誘導之疤痕及攣縮、放射線誘導之纖維化、肌肉萎縮症、發炎性腸病(IBD)、縱隔纖維化或後腹腔纖維化，特定而言其中該纖維化疾病為肺纖維化疾病，更特定而言為特發性肺纖維化(IPF)。